NO328731B1 - Kinazolinforbindelser samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, og farmasoytisk preparat. - Google Patents

Kinazolinforbindelser samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, og farmasoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO328731B1
NO328731B1 NO20043162A NO20043162A NO328731B1 NO 328731 B1 NO328731 B1 NO 328731B1 NO 20043162 A NO20043162 A NO 20043162A NO 20043162 A NO20043162 A NO 20043162A NO 328731 B1 NO328731 B1 NO 328731B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluoro
methoxyquinazoline
mmol
oxy
methoxy
Prior art date
Application number
NO20043162A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043162L (no
Inventor
Laurent Francois Andre Hennequin
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20043162L publication Critical patent/NO20043162L/no
Publication of NO328731B1 publication Critical patent/NO328731B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører kinazolinforbindelser, samt anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, og farmasøytisk preparat.
Normal angiogenese spiller en viktig rolle i en rekke prosesser omfattende embryonisk utvikling, sårheling og mange komponenter innen formeringsfunksjon hos hunkjønn. Uønsket eller patologisk angiogenese er forbundet med sykdomstilstander omfattende diabetisk retinopati, psoriasis, kreft, revmatoid artritt, aterom, Kaposi's sarkom og haemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medisin 1: 27-31). Endring av vaskulær permeabilitet er antatt å spille en rolle i både normale og patologiske fysiologiske prosesser (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Mange polypeptider med in vitro endotel-cellevekst fremmende aktivitet er identifisert omfattende, sure og basiske fibroblast vekstfaktorer (aFGF & bFGF) og vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF). I kraft av begrenset ekspresjon av dens reseptorer, er vekstfaktor aktiviteten til VEGF, i motsetning til den til FGF, relativ spesifikk mot endotelceller. Nyere bevis indikerer at VEGF er en viktig stimulator av både normal og patologisk angiogenese (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Brest Cancer Research and Treatment, 36:139-155) og vaskulær permeabilitet (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonisme av VEGF virkningen ved sekvestrering av VEGF med antistoff kan resultere i hemning av tumorvekst (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844). Basisk FGF (bFGF) er en kraftig stimulator av angiogenese (f.eks. Hayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) og økede nivåer av FGFs er funnet i serum (Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) og urin (Nguyen et al, 1993, J. Nati. Cancer. Inst. 85: 241-242) hos pasienter med kreft.
Reseptor tyrosinkinaser (RTKs) er viktig i transmisjonen av biokjemiske signaler over plasmamembranen av celler. Disse transmembran molekyler består karakteristisk av en ekstracellulær ligand-bindende domene forbundet gjennom et segment i plasmamembranen til en intracellulær tyrosinkinase domene. Binding av ligand til reseptoren resulterer i stimulering av reseptor-assosiert tyrosinkinase aktivitet som fører til fosforylering av tyrosinrester på både reseptoren og andre intracellulære molekyler. Disse endringer i tyrosin fosforylering initierer en signaliserings kaskade hvilket fører til en rekke cellulære responser. Hittil er minst nitten distinkte RTK subfamilier, definert ved aminosyresekvenshomologi, identifisert. En av disse subfamiliene er for tiden omfattet av fms-lignende tyrosinkinase reseptor, Fit-1, kinase insersjon domene-inneholdende reseptor, KDR (også referert til som Flk-1) og en annen fins-lignende tyrosinkinase reseptor, Flt-4. To av disse relaterte RTKs, Flt-1 og KDR, er vist å binde VEGF med høy affinitet (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992,187: 1579-1586). Binding av VEGF til disse reseptorer uttrykt i heterologe celler er forbundet med endringer i tyrosin fosforyleringsstatusen til cellulære proteiner og kalsium fluxer.
Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av at forbindelser som overraskende hemmer virkningene av VEGF, en egenskap verdifull ved behandling av sykdomstilstander forbundet med angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet så som kreft, diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposi's sarkom, haemangiom, lymfeødem, akutte og kroniske nefropaier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, forhøy scardannelse og adhesjoner, endometriose, dysfunksjonen uterin blødning og okulær sykdommer med retinal kar proliferasjon omfattende makuladegenerasj on.
VEGF er en nøkkel stimulus for vaskulogenese og angiogenese. Dette cytokin fremkaller en vaskulær "sprouting" fenotype ved å fremkalle endotel-celleproliferasjon, protease ekspresjon og migrering og påfølgende organisasjon av celler for å danne et kapillarrør (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J. og Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, EN., Hasty, K.EN. og Charles, S.T., Mikrovasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. og Vassalli, J.D., Enzym Protein, 49: 138-162, 1996.). I tillegg, fremkaller VEGF betydelig vaskulær permeabilitet (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.EN., van de Vann, L. og Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bater, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. og Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), fremmer dannelsen av et hyper-permeabelt, umodent vaskulært nettverk som er karakteristisk for patologisk angiogenese.
Det er vist at aktivering av KDR alene er tilstrekkelig for å fremme alle hoved fenotypiske responser til VEGF, omfattende endotel-celleproliferasjon, migrering og overlevelse og induksjon av vaskulær permeabilitet (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C, Buttner, M., Rziha, H-J. og Dehio, C, EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. og Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719,2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. og Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).
Internasjonal patentsøknad publikasjonsnummer WO 00/47212 beskriver VEGF reseptor tyrosinkinase inhibitorer. Forbindelser i WO 00/47212 har aktivitet mot VEGF reseptor tyrosinkinase (RTK) slik at de kan anvendes i en mengde tilstrekkelig for å hemme VEGF RTK men som ikke demonstrerer noen betydelig aktivitet mot EGF RTK. Deres VEGF RTK hemmende aktivitet skyldes både aktivitet mot KDR og mot Flt-1, men generelt er de kraftigere mot KDR. Generelt har de forlenget plasma farmakokinetikk. Noen VEGF RTK inhibitorer er funnet å virke som kalium kanal blokkere og er positive i et hERG forsøk; slik aktivitet kan gi opphav til ECG (elektrokardiogram) endringer in vivo. Forbindelser i WO 00/47212 har overveiende basiske sidekjeder.
Overraskende har vi nå funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er meget kraftige KDR inhibitorer, men har mindre aktivitet mot Flt-1 enn forbindelser i WO 00/47212, har mindre forlenget plasma farmakokinetikk enn forbindelser i WO 00/47212 og er inaktive eller bare svakt aktive i et hERG forsøk. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har overveiende nøytrale sidekjeder. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har en fordelaktig toksikologisk profil sammenlignet med forbindelser i WO 00/47212.
I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelse kjennetegnet ved at den har formel Ild:
hvor
Mer-CH- eller-N-;
R<2c> er koblet til et karbonatom av den 5-leddete ringen og er valgt fra hydrogen og metyl; R<2d> er koblet til et krabonatom av den 6-leddete ringen og er valgt fra hydrogen og fluor;
en av R<2a> og R<2b> er metoksy og den andre er Q<!>0 hvor Q<1> er valgt fra Ci-salkylQ<2> (hvor Q<2> er en heterocyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl,
idet den heterocykliske gruppen bærer en substituent valgt fra C2-salkenyl, C2-5alkynyl, Ci. 4alkanoyl, amino Ci^alkanoyl, Ci^alkylamino Ci_6alkanoyl, di(Ci^alkyl)aminoCi-6alkanoyl, Ci-6fluoralkanoyl, karbamoyl, Ci^alkylkarbamoyl, di(Ci^alkyl)karbamoyl, karbamoylCi. 6alkyl, CMalkylkarbamoylCi.6alkyl, di(Ci^alkyl)karbamoylCi_6alkyl, Ci^alkylsulfonyl og Ci. 4fluoralkylsulfonyl
og i tillegg hvor en hvilken som helst Ci-salkyl gruppe i Q'0- som er koblet til O kan bære en eller flere substituenter valgt fra hydroksy;
eller et salt derav.
I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den er valgt fra: 4-(7-azaindol-5-yloksy)-7-metoksy-6-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propoksy)-kinazolin, 6-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(7-azamdol-5-ylolcsy)-7-metoksykinazolin, 4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-7- {[(25)-1 -isobutyrylpyrrolidin-2-yl]metoksy} -6-metoksykinazolin,
4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-[3-(4-karbamoylpiperazin-l-yl)propoksy]kinazolin, 6-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksykinazolin, 6- [(1 -acetylpiperidin-4-yl)metoksy] -4- [(4-fluor-1 //-indol-5 -yl)oksy] -7-metoksykinazolin, 7 - [2-(4-acetylpiperazin-1 -yl)etoksy] -4-(7-azaindol-5 -yloksy)- 6-metoksykinazolin, 4-(7-azaindol-5-yloksy)-7-[3-(4-karbamoylmetyl)piperazin-l-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin,
4-(7-azamdol-5-ylolcsy)-6-metolcsy-7-[3-(4-prop-2-yn-l-ylpiperazin-l-yl)propoksy]-kinazolin, 7- [l-(A^^-dimetylaminoacetyl)piperidin-4-ylmetoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol)-5-yl-oksy] -6-metoksykinazolin,
og salter derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den er valgt fra: 6- (3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin,
7- (3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propoksy)-kinazolin, 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-metoksy-6-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)-propoksy)kinazolin,
4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-mety^ propoksy)kinazolin,
6- (3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(4-fluorindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin, 7- [(l-acetylpiperidin-4-yl)metoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin,
7-[(25)-1 -acetylpyrrolidin-2-ylmetoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin,
7-[(2/?)-l-acetylpyrrolidin-2-ylmetoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin,
7- {2-[2-(4-acetylpiperazin-1 -yl)etoksy]etoksy} -4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin,
4- [(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5 -yl)oksy] -7 - [(1 -isobutyrylpiperidin-4-yl)metoksy] -6-metoksykinazolin,
4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-7- {[( 2R)-1 -isobutyrylpyrrolidin-2-yl]metoksy} -6-metoksykinazolin,
4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7- {[ 1 -(metylsulfonyl)piperidin-4-yl]-metoksy} kinazolin,
4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yi)oksy]-6-metoksy-7- {[(25)-1 -(metylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy} kinazolin,
4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-{[(2/?)-l-(metylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy} kinazolin,
7-[3-(4-allylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, 4-[(4-fluor-2-metylindol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-{3-[4-(2-propynyl)piperazin-l-yl]-propoksy} kinazolin,
7-[3-(4-acetylpiperazin-1 -yl)propoksy]-4-( l//-indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, 7-[(25)-l-karbamoylpyrrolidin-2-ylmetoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin,
7-{3-[4-karbamoylpiperazin-l-yl]propoksy}-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin,
6- [(1 -acetylpiperidin-4-yl)oksy] -4- [(4-fluor-1 //-indol-5 -y l)oksy] -7-metoksykinazolin, 4-[(4-fluor- l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksy-6- {[ 1 -(metylsulfonyi)piperidin-4-yl]oksy} - kinazolin,
7 - [3 -(4-acetylpiperazin-1 -yl)propoksy] -6-metoksy-4- [(2-metyl-1 //-indol-5 -yl)oksy] -kinazolin, 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-[(4-fluor-l//-ind 7-[3-(4-karbamoylmetylpiperazin-1 -yl)propoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin, 4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-7-{(2/?)-2-hydroksy-3-[4-prop-2-yn-l-ylpiperazin-l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin, 7 - {( 2R)- 3 - [4-acetylpiperazin-1 -yl] -2 -hydroksypropoksy}-4-[(4-fluor-2-metyl-1 //-indol-5 - yl)oksy]-6-metoksykinazolin,
og salter derav.
Videre omfatter oppfinnelsen forbindelsene: 7-(3-(4-acetyl-piperazin-l-yl)propoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin og 7-[2-(4-acetyl-piperazin-l-yl)etoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin og salter derav.
I denne beskrivelsen hvis ikke angitt på annen måte omfatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper men referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" er spesifikke for kun den lineære versjonen. En analoge konvensjon gjelder for andre generiske betegnelser. Hvis ikke annet er angitt angir betegnelsen "alkyl" fordelaktig kjeder med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer. Betegnelsen "alkoksy" som anvendt her, hvis ikke angitt på annen måte omfatter "alkyl"-0- grupper hvor "alkyl" er som ovenfor definert. Betegnelsen "alkanoyl" som anvendt her hvis ikke annet er angitt omfatter formyl og alkylC=0 grupper hvor "alkyl" er som definert ovenfor, for eksempel C2alkanoyl er etanoyl og angir CH3C=0, dalkanoyl er formyl og angir CHO. Butanoyl angir CH3-CH2-CH2-C(0), isobutyryl angir (CH3)2.CH-C(0). I denne beskrivelsen hvis ikke angitt på annen måte omfatter betegnelsen "alkenyl" både lineære og forgrenete alkenylgrupper men referanser til individuell alkenylgrupper så som 2-butenyl er spesifikke for kun den lineære versjonen. Hvis ikke annet er angitt angir betegnelsen "alkenyl" fordelaktig kjeder med 2-5 karbonatomer, fortrinnsvis 3-4 karbonatomer. I denne beskrivelsen hvis ikke angitt på annen måte omfatter betegnelsen "alkynyl" både lineære og forgrenete alkynylgrupper men referanser til individuell alkynylgrupper så som 2-butynyl er spesifikke for kun den lineære versjonen. Hvis ikke annet er angitt angir betegnelsen "alkynyl" fordelaktig kjeder med 2-5 karbonatomer, fortrinnsvis 3-4 karbonatomer. Hvis ikke angitt på annen måte angir betegnelsen "halogenalkyl" en alkylgruppe som definert ovenfor som bærer én eller flere halogengrupper, så som for eksempel trifluormetyl.
Innen foreliggende oppfinnelse skal det forstås at en forbindelse eller et salt derav kan i/iof» ff»nr»mf»nf»t av tfliitnmpriemp no at fr»rmf»1tf»tmintTf»nf» innpn Hpnnp lipolrrii/plepn Van representere bare én av de mulige tautomere former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter hvilken som helst tautomer form som hemmer VEGF reseptor tyrosinkinase aktiviteten og er ikke begrenset bare til hvilken som helst én tautomer form anvendt innen formeltegningene. Formeltegningene innen denne beskrivelsen kan representere bare én av de mulige tautomere former og det skal forstås at beskrivelsen omfatter alle mulig tautomere former av de tegnete forbindelsene og ikke bare de formene som det har vært mulig å vise grafisk her.
Det vil forstås at forbindelsene eller et salt derav kan ha et asymmetrisk karbonatom. Et slikt asymmetrisk karbonatom er også involvert i tautomerismen beskrevet ovenfor og det skal forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst chiral form (omfattende både rene enantiomerer, scalemiske og racemiske blandinger) så vel som hvilken som helst tautomer form som hemmer VEGF reseptor tyrosinkinase aktiviteten og er ikke begrenset bare til hvilken som helst én tautomer form eller chiral form anvendt innen formeltegningene. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle optiske og diastereomerer som hemmer VEGF reseptor tyrosinkinase aktiviteten. Det er videre ytterligere forstått at i navnene på de chirale forbindelsene betyr ( R, S) hvilken som helst scalemisk eller racemisk blanding mens ( R) og ( S) betyr enantiomerene. I fravær av ( R, S), ( R) eller (5) i navnet skal det forstås at navnet angir hvilken som helst scalemisk eller racemisk blanding, hvor en scalemisk blanding inneholder R og S enantiomerer i hvilke som helst relative proporsjoner og en racemisk blanding inneholder RogS enantiomerer i forholdet 50:50.
Det skal også forstås at visse forbindelser med og salter derav kan eksistere i solvaterte så vel som usolvaterte former så som for eksempel hydratiserte former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike solvaterte former som hemmer VEGF reseptor tyrosinkinase aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsene som ovenfor definert så vel som til saltene derav. Salter for anvendelse i farmasøytiske preparater vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være anvendelige ved fremstilling av forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan for eksempel omfatte syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I som ovenfor definert som er tilstrekkelig basisk for å danne slike salter. Slike syreaddisjonssalter omfatter for eksempel salter med uorganiske eller organiske syrer hvilket gir farmasøytisk akseptable anioner så som med hydrogen halogenider (spesielt saltsyre eller bromhydrogensyre hvor saltsyre er spesielt foretrukket) eller med svovelsyre eller fosforsyre eller med trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. I tillegg hvor forbindelsene med formel I er tilstrekkelig sure, kan farmasøytisk akseptable salter dannes med en uorganisk eller organisk base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation. Slike salter med uorganiske eller organiske baser omfatter for eksempel et alkalimetall-salt, så som et natrium- eller kalium-salt, et jordalkalimetall-salt så som et kalsium eller magnesiumsalt, et ammonium-salt eller for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
En forbindelse eller salt derav og andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (som her definert) kan fremstilles ved hvilken som helst prosess kjent å være anvendbar for fremstilling av kjemisk-relaterte forbindelser. Slike prosesser omfatter for eksempel de illustrert i Internasjonal Patent Søknadsnummer WO 00/47212 og i Europeiske Patentsøknader Publikasjon Nos. 0520722, 0566226, 0602851 og 0635498. Slike prosesser omfatter også, for eksempel fastfase syntese. Slike prosesser, er gitt som et ytterligere trekk ifølge foreliggende oppfinnelse og er som beskrevet nedenfor. Nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved standard prosedyrer innen organisk kjemi. Fremstilling av slike utgangsmaterialer er beskrevet i ledsagende Eksempler. Alternative nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved analoge prosedyrer til de illustrert og som er innen vanlig kjennskap for en organisk kjemiker.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 med formel Ild eller et salt derav, kjennetegnet ved at den omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse med formel III:
(hvorR<2>erR2a ogR<2b> er som definert i krav 1, m er 2 og L<1> er en utskiftbar gruppe), med en forbindelse med formel IV: (hvor ring C er den bicykliske heteroaromatiske ringen inneholdende M som definert i krav 1, R<1> erR<2>c ogR2<d> er som definert i krav 1, X er -O- og n er 2); (b) en forbindelse med formel Ild og salter derav, kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel V: (hvor ring C er den bicykliske heteroaromatiske ringen inneholdende M som definert i krav 1, Z er -O-, R<1> er R2c og R<2d> som definert i krav 1, R<2> er R<2a> eller R<2b> som definert i krav 1, n er 2 og X<1> er -O- og ser 1) med en forbindelse ifølge formel VIb: (hvor Q<1> er som definert i krav 1 og L<1> er som definert heri); (c) en forbindelse med formel Ild og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel VII: med én av forbindelsene med formlene Vlllb: (hvor s og L<1> er som definert heri, ring C er den bicykliske heteroaromatiske ringen inneholdende M som definert i krav 1, Z er -O-, R<1> er R2c og R<2d> som definert i krav 1, R<2> er R<2a> eller R<2b> er som definert i krav 1, n er 2, og Q<1> er som definert i krav 1 og X<1> er -0-); d) en forbindelse med formel Ild og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge form IX: (hvor L<1> og s er som definert heri, X<1> er -O-, ring C er den bicykliske heteroaromatiske ringen inneholdende M som definert i krav 1, Z er -O-, R<1> er R2c og R<2d> som definert i krav 1, R<2> er R<2a> eller R<2b> som definert i krav 1 og n er 2) med en forbindelse med formel Xb:
(hvor Q<2> er som definert heri);
og når et salt av en forbindelse med formel Ild er påkrevet, omsetning av forbindelsen oppnådd med en syre eller base for å oppnå det ønskede saltet.
Således, utgjør de følgende prosesser ytterligere trekk ifølge foreliggende oppfinnelse.
Syntese av Forbindelsene
(a) Forbindelser med formel I og salter derav kan fremstilles ved reaksjonen av en forbindelse med formel III: (hvor R<2> og m er som definert ovenfor og L<1> er en utskiftbar gruppe), med en forbindelse med formel IV:
(hvor ring C, R<1>, Z og n er som definert ovenfor) for å oppnå forbindelser med formel I og salter derav. En hensiktsmessig utskiftbar gruppe L<1> er for eksempel en halogen, alkoksy (fortrinnsvis C^alkoksy), aryloksy, alkylsulfanyl, arylsulfanyl, alkoksyalkylsulfanyl eller sulfonyloksygruppe, for eksempel en klor, brom, metoksy, fenoksy, metylsulfanyl, 2-metoksyetylsulfanyl, metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksygruppe.
Reaksjonen blir fordelaktig utført i nærvær av en base. En slik base er for eksempel en organisk aminbase så som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, collidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin, N-metylmorfolin eller diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, tetrametylguanidin eller for eksempel et alkalimetall eller jordalkalimetallkarbonat eller hydroksyd, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Alternativt er en slik base for eksempel et alkalimetallhydrid, for eksempel natriumhydrid eller et alkalimetall eller jordalkalimetall amid, for eksempel natriumamid, natrium bis(trimetylsilyl)amid, kaliumamid eller kalium bis(trimetylsilyl)amid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel en eter så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et aromatisk hydrokarbon løsningsmiddel så som toluen eller et dipolart, aprotisk løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 150°C, fortrinnsvis i området 20 til 90°C.
Hvor R eller R inneholder en heterocyklisk ring med en substituent er det mulig å tilsette substituenten etter prosess (a) ovenfor ved anvendelse av standard prosedyrer innen organisk kjemi. Således kan for eksempel en forbindelse med formel III som definert ovenfor men hvor R2 inneholder en usubstituert heterocyklisk ring omsettes med en forbindelse med formel IV som definert ovenfor, hvilket gir en mellomprodukt forbindelse hvor R<2> inneholder en usubstituert heterocyklisk ring. Mellomprodukt forbindelsen kan deretter bli substituert på den heterocykliske ringen i R<2> ved anvendelse av standard organisk kjemi teknikker, hvilket gir en endelig forbindelse.
Når det er ønsket å oppnå syresaltet, kan den frie basen behandles med en syre så som et hydrogenhalogenid, for eksempel hydrogenklorid, svovelsyre, en sulfonsyre, for eksempel metansulfonsyre eller en karboksylsyre, for eksempel eddiksyre eller sitronsyre, ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre.
En forbindelse med formel Ild og salter derav, kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel V: (hvor ring C er den bicykliske heteroaromatiske ringen inneholdende M som definert i krav 1, Zer-O-, R er R c og R som definert i krav 1, R er R a eller R som definert i krav 1, n er 2 og X<1> er -O- og ser 1) med en forbindelse ifølge formel VIb:
(hvor Q<1> er som definert i krav 1 og L<1> er som definert heri).
En forbindelse med formel Ild og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel VII:
med én av forbindelsene med formlene VHIb: (hvor s og L<1> er som definert heri, ring C er den bicykliske heteroaromatiske ringen inneholdende M som definert i krav 1, Z er -O-, R<1> er R2c og R<2d> som definert i krav 1, R<2> er R<2a> eller R<2b> er som definert i krav 1, n er 2, og Q<1> er som definert i krav 1 og X<1> er -0-).
En forbindelse med formel Ild og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge form IX: (hvor L<1> og s er som definert heri, X<1> er -O-, ring C er den bicykliske heteroaromatiske ringen inneholdende M som definert i krav 1, Z er -O-, R<1> er R2c og R<2d> som definert i krav 1, R<2> er R<2a> eller R<2b> som definert i krav 1 og n er 2) med en forbindelse med formel Xb:
(hvor Q<2> er som definert heri);
og når et salt av en forbindelse med formel Ild er påkrevet, omsetning av forbindelsen oppnådd med en syre eller base for å oppnå det ønskede saltet.
Syntese av Mellomprodukter
(i) Forbindelsene med formel in og salter derav hvor L<1> er halogen kan for eksempel fremstilles ved halogenering av en forbindelse med formel XI:
hvor R2 og m er som ovenfor definert).
Hensiktsmessige halogeneringsmidler omfatter uorganiske syre halogenider, for eksempel tionylklorid, fosfor(III)klorid, fosfor(V)oksyklorid og fosfor(V)klorid. Halogeneringsreaksjonen kan utføres i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som for eksempel et halogenert løsningsmiddel så som metylenklorid, triklormetan eller karbontetraklorid eller et aromatisk hydrokarbon løsningsmiddel så som benzen eller toluen eller reaksjonen kan utføres uten tilstedeværelsen av et løsningsmiddel. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 150°C, fortrinnsvis i området 40 til 100°C.
Forbindelsene med formel XI og salter derav kan for eksempel fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XII:
(hvor R<2>, s og L<1> er som ovenfor definert) med én av forbindelsene med formlene VIIIa-d som ovenfor definert. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en base (som definert
ovenfor i prosess (a)) og fordelaktig i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel (som definert ovenfor i prosess (a)), fordelaktig ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 150°C, hensiktsmessig ved ca. 100°C.
Forbindelser med formel XI og salter derav hvor minst én R2 er R5X\ QV, Q<15>W<3 >eller Q<21>W<4>Ci.5alkylX<1>, hvor R5, Q<1>, Q15, W3, Q2<1> og W<4> er som definert ovenfor og hvor X<1 >er -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -C(0)NR<7->, -S02NR<8-> eller -NR<10-> (hvor R<7>, R<8> og R<10> hver uavhengig representerer hydrogen, Ci_3alkyl eller Ci_3alkoksyC2_3alkyi), kan for eksempel også fremstilles ved reaksjonen av en forbindelse med formel XIII:
(hvor R<2>, W<3> og s er som ovenfor definert og X<1> er som ovenfor definert i denne delen) med én av forbindelsene med formlene Vla-d som ovenfor definert. Reaksjonen kan for eksempel utføres som beskrevet for prosess (b) ovenfor. Pivaloyloksymetylgruppen kan deretter bli spaltet ved omsetning av produktet med en base så som for eksempel vandig ammoniakk, trietylamin i vann, et alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksyd eller alkoksyd, fortrinnsvis vandig ammoniakk, vandig natriumhydroksyd eller vandig kaliumhydroksyd, i et polart protisk løsningsmiddel så som en alkohol, for eksempel metanol eller etanol. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området 20 til 100°C, fortrinnsvis i området 20 til 50°C.
Forbindelsene med formel XI og salter derav kan også fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel XIV:
(hvor R2 og m, er som ovenfor definert og A<1> er en hydroksy, alkoksy (fortrinnsvis Ci. 4alkoksy) eller aminogruppe) for å danne en forbindelse med formel XI eller salt derav.
Cykliseringen kan utføres ved omsetning av en forbindelse med formel XIV, hvor A<1> er en hydroksy eller alkoksygruppe, med formamid eller en ekvivalent derav som kan forårsake cyklisering hvorved en forbindelse med formel XI eller salt derav blir oppnådd, så som [3-(dimetylamino)-2-azaprop-2-enyliden]dimetylammoniumklorid. Cykliseringen blir hensiktsmessig utført i nærvær av formamid som løsningsmiddel eller i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som en eter for eksempel 1,4-dioksan. Cykliseringen blir hensiktsmessig utført ved en forhøyet temperatur, fortrinnsvis i området 80 til 200°C. Forbindelsene med formel XI kan også fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel XIV, hvor A<1> er en aminogruppe, med maursyre eller en ekvivalent derav som er effektiv til å forårsake cyklisering hvorved en forbindelse med formel XI eller salt derav blir oppnådd. Ekvivalenter av maursyre som er effektive til å forårsake cyklisering omfatter for eksempel en tri-Ci-4alkoksymetan, for eksempel trietoksymetan og trimetoksymetan. Cyklisering blir hensiktsmessig utført i nærvær av en katalytisk mengde av en vannfri syre, så som en sulfonsyre for eksempel p-toluensulfonsyre og i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som for eksempel et halogenert løsningsmiddel så som metylenklorid, triklormetan eller karbontetraklorid, en eter så som dietyleter eller tetrahydrofuran eller et aromatisk hydrokarbon løsningsmiddel så som toluen. Cyklisering blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 100°C, fortrinnsvis i området 20 til 50°C.
Forbindelser med formel XIV og salter derav kan for eksempel fremstilles ved reduksjonen av nitrogruppen i en forbindelse med formel XV:
(hvor R2, m og A<1> er som ovenfor definert), hvilket gir en forbindelse med formel XIV som ovenfor definert. Reduksjonen av nitrogruppen kan hensiktsmessig utføres ved hvilken som helst av metodene kjent for en slik transformasjon. Reduksjonen kan utføres, for eksempel ved omrøring av en løsning av nitroforbindelsen under hydrogen ved 1 til 4 atmosfærer trykk i nærvær av et inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor i nærvær av et
metall effektivt til å katalysere hydrogeneringsreaksjoner så som palladium eller platina. Et ytterligere reduksjonsmiddel er for eksempel et aktivert metall så som aktivert jern (produsert for eksempel ved vasking av jernpulver med en fortynnet løsning av en syre så som saltsyre). Således kan for eksempel reduksjonen utføres ved oppvarmning av nitroforbindelsen under hydrogen ved 2 atmosfærer trykk i nærvær av det aktiverte metall og et løsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som en blanding av vann og alkohol, for eksempel metanol eller etanol, ved en temperatur i området, for eksempel 50 til 150°C, hensiktsmessig ved ca. 70°C.
Forbindelser med formel XV og salter derav kan for eksempel fremstilles ved reaksjonen av en forbindelse med formel XVI:
(hvor R<2>, s, L<1> og A<1> er som ovenfor definert) med én av forbindelsene med formlene VHIa-d som ovenfor definert, hvilket gir en forbindelse med formel XV. Reaksjonen av forbindelsene med formlene XVI og VHIa-d blir hensiktsmessig utført under betingelser som beskrevet for prosess (c) ovenfor.
Forbindelser med formel XV og salter derav hvor minst én R<2> er R<5>X<1>, Q^X1, Q<15>W<3> eller Q<21>W<4>Ci.5alkylX<1>, hvor R5, Q1, Q15, W3, Q2<1> og W<4> er som definert ovenfor og hvor X<1> er -O-, -S-, -S02-, -C(O)-, -C(0)NR<7->, -S02NR<8-> eller -NR<10-> (hvor R<7>, R<8> og R<10 >hver uavhengig representerer hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyi), kan for eksempel også fremstilles ved reaksjonen av en forbindelse med formel XVII:
(hvor R<2>, s og A<1> er som ovenfor definert og X<1> er som ovenfor definert i denne delen) med én av forbindelsene med formlene Vla-d som ovenfor definert, hvilket gir en forbindelse med
formel XV som ovenfor definert. Reaksjonen av forbindelsene med formlene XVII og Vla-d blir hensiktsmessig utført under betingelser som beskrevet for prosess (b) ovenfor.
Forbindelsene med formel III og salter derav hvor minst én R 9 er R S X 1 og hvor X 1 er - CH2- kan fremstilles for eksempel som beskrevet ovenfor fra en forbindelse med formel XV (hvor R2 er -CH3) eller XIII (hvor HX<1-> er -CH3), ved radikal bromering eller klorering, hvilket gir en -CH2Br eller -CH2C1 gruppe som deretter kan omsettes med en forbindelse med formelen R<5->H under standard betingelser for slik substitusjonsreaksjoner.
Forbindelsene med formel III og salter derav hvor minst én R<2> er R<5>X<!> og hvor X<1> er en direkte binding kan fremstilles for eksempel som beskrevet ovenfor fra en forbindelse med formel XI, hvor R<5> gruppen allerede er til stede i mellomproduktforbindelser (for eksempel i en forbindelse med formel XV) anvendt for å fremstille forbindelsen med formel XI.
Forbindelsene med formel III og salter derav hvor minst én R<2> er R<5>X<!> og hvor X<1> er - NR<6>C(0)- eller -NR<9>S02- kan fremstilles for eksempel fra en forbindelse med formel XIII hvor HX<1-> er en -NHR<6-> eller -NHR<9-> gruppe (fremstilt for eksempel fra en aminogruppe (senere funksjonalisert hvis nødvendig) ved reduksjon av en nitrogruppe) som blir omsatt med et syreklorid eller sulfonylklorid forbindelse med formelen R<5>COCl eller R5SC«2C1.
Forbindelsene med formel III og salter derav hvor minst én R<2> er R<5>X<1>, Q^X<1>, Q<15>W3 eller Q<21>W<4>Ci.5alkylX<1>, hvor R5, Q1, Q15, W3, Q2<1> og W<4> er som definert ovenfor og hvor X<1 >er -O-, -S-, -SO2-, -OC(O)-, -C(0)NR<7->, -S02NR<8-> eller -NR10-(hvor R<7>, R<8> og R<10> hver uavhengig representerer hydrogen, Ci^alkyl eller Ci-3alkoksyC2-3alkyl), kan også fremstilles for eksempel ved omsetning av en forbindelse med formel XVIII:
(hvor R<2>, W<3> og s er som ovenfor definert, X<1> er som ovenfor definert i denne delen og L<2 >representerer en utskiftbar beskyttelsesgruppe) med én av forbindelsene med formlene Vla-d som ovenfor definert, for å oppnå en forbindelse med formel III hvor L<1> er representert ved L<2>.
En forbindelse med formel XVIII blir hensiktsmessig anvendt hvor L<2> representerer en fenoksygruppe som kan om ønsket bære opptil 5 substituenter, fortrinnsvis opptil 2 substituenter, valgt fra halogen, nitro og cyano. Reaksjonen kan bli hensiktsmessig utført under betingelser som beskrevet for prosess (b) ovenfor.
Forbindelsene med formel XVIII og salter derav kan for eksempel fremstilles ved avbeskyttelse av en forbindelse med formel XIX:
(hvor R<2>, W<3>, s og L<2> er som ovenfor definert, P<1> er en beskyttelsesgruppe og X<1> er som ovenfor definert i den delen som beskriver forbindelser med formel XVIII). Valget av beskyttelsesgruppe P<1> er innen standard kunnskap for en kjemiker innen organisk kjemi, for eksempel de omfattet i standard tekster så som "Protective groups in organic synthesis" T.W. Grønn og R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991, omfattende N-sulfonyl-derivater (for eksempel p-toluensulfonyl), karbamater (for eksempel t-butyl karbonyl), N-alkyl-derivater (for eksempel 2-kloretyl, benzyl) og amino acetal derivater (for eksempel benzyloksymetyl). Fjerning av en slik beskyttelsesgruppe kan utføres ved hvilken som helst av metodene kjent for en slik transformasjon, omfattende de reaksjonsbetingelser som angitt i standard tekster så som de angitt ovenfor eller ved en relatert prosedyre. Avbeskyttelsen kan utføres ved teknikker velkjent i litteraturen, for eksempel hvor P<1> representerer en benzylgruppe kan avbeskyttelsen utføres ved hydrogenolyse eller ved behandling med trifiuoreddiksyre.
En forbindelse med formel III kan om ønsket bli omdannet til en annen forbindelse med formel III hvor gruppen L<1> er forskjellig. Således kan for eksempel en forbindelse med formel III hvor L<1> er forskjellig fra halogen, for eksempel eventuelt substituert fenoksy, omdannes til en forbindelse med formel III hvor L<1> er halogen ved hydrolyse av en forbindelse med formel III (hvor L<1> er forskjellig fra halogen), hvilket gir en forbindelse med formel XI som ovenfor definert, fulgt av innføring av halogenid til forbindelsen med formel XI, således oppnådd som ovenfor definert, hvilket gir en forbindelse med formel III hvor L<1> representerer halogen.
(ii) Forbindelser med formel IV og salter derav i hvilken ring C er indolyl kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene kjent på området, så som for eksempel de beskrevet i "Indoles Part I", "Indoles Part II", 1972 John Wiley & Sons Ltd og "Indoles Part III" 1979, John Wiley & Sons Ltd, utgitt av W. J. Houlihan.
Eksempler på fremstilling av indoler er gitt i Eksemplene 1 og 10 nedenfor.
Forbindelser med formel IV og salter derav i hvilken ring C er kinolinyl kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene kjent på området, så som for eksempel de beskrevet i " The Chemistry of Heterocyklic compounds: Quinolines Parts I, II og III", 1982 (Interscience publikasjoner) John Wiley & Sons Ltd, utgitt av G. Jones og i "Comprehensive Heterocyklic Chemistry Vol II av A. R. Katritzky", 1984 Pergamon Press, utgitt av A. J. Boulton og A McKillop.
Forbindelser med formel IV og salter derav i hvilken ring C er indazolyl kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene kjent på området, så som for eksempel de beskrevet i Petitcoles, Bull. Soc. Chim. Fr. 1950,466 og Davies, J. Chem. Soc. 1955,2412.
Forbindelser med formel IV og salter derav i hvilken ring C er azaindolyl kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene kjent på området, så som for eksempel de beskrevet i Heterocyklic groups 50, (2), 1065-1080,1999. De kan også bli dannet i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 2 nedenfor.
I Heterocykles 50, (2), 1065-1080, 1999 er en fremgangsmåte beskrevet, vist i Skjema 1 nedenfor, hvor 7-azaindol er halogenert, hvilket gir 3,3,5-tribrom-2-okso-l,3-dihydropyrrolo[2,3-6]pyridin (12). 12 blir deretter behandlet med sink i eddiksyre, hvilket gir 5-brom-2-okso-l,3-dihydropyrrolo[2,3-é]pyridin (13) og 13 blir deretter behandlet via to trinn, hvilket gir 5-brom-7-azaindol (14). Denne syntese er vist i Skjema 1:
Skjema 1
Overraskende har vi funnet at er det bedre å syntetisere 5-brom-7-azaindol ved tre trinn beskrevet i Skjema 2:
Skjema 2
Skjema 2 er overraskende bedre enn Skjema 1. Skjema 2 krever mindre mengder av reagens og er mer egnet for stor skala fremstilling fordi det er billigere, mer effektiv og mer gunstig for miljøet enn Skjema 1.
Trinn 1:
Reduksjonen kan utføres ved hvilken som helst av metodene kjent for en slik transformasjon. Reduksjonen kan utføres, for eksempel ved behandling av en løsning av 7-azaindol i en alkohol, for eksempel etanol eller et annet løsningsmiddel for eksempel decahydronaftalen, med våt Raney-nikkel og deretter omrøring av blandingen i en hydrogenatmosfære under trykk, for eksempel ved 5 atmosfærer trykk, ved 50 til 150°C, fortrinnsvis ved ca. 95°C, over et tidsrom, for eksempel 2 dager, hvilket gir, etter rensning, 7-azaindolin.
Trinn 2:
Bromeringen kan utføres ved hvilken som helst av metodene kjent for en slik reaksjon. Bromeringen kan utføres, for eksempel ved blanding av 7-azaindolin, p-toluen sulfonsyre monohydrat og l,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin i metylenklorid og omrøring av blandingen ved for eksempel omgivelsestemperatur i en tidsperiode, for eksempel 3 timer. Ekstraksjon og rensning gir 5-brom-7-azaindolin.
Trinn 3:
Oksydasjonen kan utføres ved hvilken som helst av metodene kjent for en slik transformasjon. Oksydasjonen kan utføres, for eksempel ved blanding av 5-brom-7-azaindolin og utfelt, aktiv mangan (IV) oksyd i toluen, deretter oppvarmning av blandingen ved 50 til 150°C, fortrinnsvis ved ca. 90°C, hvilket gir 5-brom-7-azaindol.
I Heterocykles 50, (2), 1065-1080, 1999 blir 5-brom-7-azaindol (986 mg, 5,0 mmol) oppløst, under en inert atmosfære, i en blanding av DMF (32 ml) og metanol (20 ml). Til denne løsningen blir det tilsatt suksessivt natriummetoksyd (14,3 g, 265 mmol) og kobber(I)bromid (1,43 g, 10,0 mmol) ved omgivelsestemperatur. Blandingen blir oppvarmet ved tilbakeløp i 2,5 timer hvilket gir, etter ekstraksjon og rensning, 5-metoksy-7-azaindol (530 mg, 72%).
Vi har funnet at utbyttet for denne reaksjonen blir overraskende og betydelig øket fra 72% til 97% hvis reagensene blir anvendt i forholdsmessig mindre mengder omfattende for eksempel en annen løsningsmiddelblanding. Således i Eksempel 2 nedenfor: "En løsning av 5-brom-7-azaindol (8,6 g, 44 mmol), kobber (I) bromid (12,6 g, 88 mmol) og natriummetoksyd (100 g, 1,85 mol) i en blanding av "avgasset" DMF (260 ml) og metanol (175 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i en nitrogen-atmosfære og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 3,5 timer."
Etter ekstraksjon og partiell rensning ga dette rå fast stoff, 5-metoksy-7-azaindol (6,3 g, 97%), som ble tatt gjennom neste trinn uten ytterligere rensning.
5-hydroksy-7-azaindol kan dannes fra 5-metoksy-7-azaindol ved den følgende prosess.
Tilsetning av bortribromid i metylenklorid til en løsning av 5-metoksy-7-azaindol i metylenklorid avkjølt ved omtrent -30°C. Bandingen blir latt bli varm opptil omgivelsestemperatur og omrøring av denne i et tidsrom, for eksempel natten over. Helling av blandingen på is og vann og justering av pH i den vandige fasen til ca. 6. Separering av den organiske fasen og ytterligere ekstrahering i den vandige fasen med etylacetat. Kombinering av de organiske fasene og vasking av dem med saltvann, tørking av dem, for eksempel over magnesiumsulfat og deretter avdampning av dem. Residuet kan deretter renses, for eksempel ved kolonnekromatografi under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid og metanol, hvilket gir 5-hydroksy-7-azaindol.
Alternativt kan 5-metoksy-7-azaindol suspenderes i metylenklorid, omrøres i en nitrogen-atmosfære, avkjøles i et kaldt vannbad og en 1,0 M løsning av bortribromid i metylenklorid tilsatt dråpevis over et tidsrom, for eksempel 30 minutter. Blandingen blir deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i en tidsperiode, for eksempel 4 timer, før den blir stoppet ved å bringe løsningen til omtrent pH7, for eksempel ved dråpevis tilsetning av 5N natriumhydroksyd. Den resulterende 2 fase blandingen får separere og den organiske fasen blir oppsamlet og inndampet /' vakuum. Residuet kan behandles med den vandige fasen fra ovenfor, blandingen blir regulert til omtrent pH7 én gang til og underkastet en kontinuerlig etylacetat ekstraksjon over et tidsrom for eksempel 18 timer. Den resulterende etylacetat suspensjonen blir deretter inndampet /' vakuum, hvilket gir et produkt som kan renses, for eksempel ved kolonnekromatografi ved anvendelse av Kieselgel 60 silika og metylenklorid/metanol/880 ammoniumhydroksyd (100/8/1) løsningsmiddel, hvilket gir 5-hydroksyazaindol.
(iii) Forbindelser med formel V som ovenfor definert og salter derav kan fremstilles ved avbeskyttelse av forbindelsen med formel XX:
(hvor ring C, Z, R<1>, R2, P<1>, W<3>, n og s er som ovenfor definert og X<1> er som ovenfor definert i delen som beskriver forbindelser med formel V) ved en fremgangsmåte for eksempel som beskrevet i (i) ovenfor.
Forbindelser med formel XX og salter derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formlene XIX og IV som ovenfor definert, under betingelsene beskrevet i (a) fwf*nfr»r Vii/i1tf»t trir f»n fr»rKinrlf»1cf» mpA fr»rmf»1 "V"V f»11f»r cnlt Hptni/
(iv) Forbindelser med formel VII og salter derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XXI: (hvor R<2>, s og hver L<1> er som ovenfor definert og L<1> i 4-stillingen og den andre L<1> i en ytterligere stilling på kinazolinringen kan være like eller forskjellige) med en forbindelse med formel IV som ovenfor definert, idet reaksjonen for eksempel utføres ved en fremgangsmåte som beskrevet i (a) ovenfor. (v) Forbindelser med formel IX som definert ovenfor og salter derav kan for eksempel bli utført ved reaksjonen av forbindelser med formel V som definert ovenfor med forbindelser med formel XXII:
(hvor L<1> er som ovenfor definert), hvilket gir forbindelser med formel IX eller salter derav. Reaksjonen kan utføres for eksempel ved en fremgangsmåte som beskrevet i (b) ovenfor, (vi) Mellomproduktforbindelser hvor X<1> er -SO- eller -SO2- kan fremstilles ved oksydasjon fra de tilsvarende forbindelse hvor X<1> er -S- eller -SO- (når X<1> er -SO2- er nødvendig i sluttproduktet). Konvensjonelle oksydasjonsbetingelser og reagenser for slike reaksjoner er velkjent for fagfolk innen kjemi.
Når et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I er nødvendig, kan denne oppnås, for eksempel ved omsetning av nevnte forbindelse med, for eksempel en syre ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre, idet syren har et farmasøytisk akseptabelt anion.
Mange av mellomproduktene definert her er nye og disse er gitt som et ytterligere trekk ifølge foreliggende oppfinnelse. Fremstilling av disse forbindelser er som beskrevet her og/eller er ved metoder velkjent for personer med kunnskap på området organisk kjemi.
For eksempel er følgelig mellomproduktene 7-benzyloksy-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin og 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin, som begge er beskrevet i Eksempel 7, nye og hver kan anvendes for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og av forbindelser i WO 00/47212. 7-benzyloksy-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin og 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin kan hver anvendes i for fremstilling av forbindelser som hemmer angiogenese og/eller øker vaskulær permeabilitet.
I henhold til én utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes 7-benzyloksy-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin eller et salt derav.
I henhold til én utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin eller et salt derav.
I henhold til én utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremstilling av en anti-cancer effekt i et varmblodig dyr.
I henhold til én utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse med formel Ild eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.
Identifikasjon av forbindelser som hemmer angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet, som potent hemmer tyrosinkinase aktiviteten forbundet med VEGF reseptor KDR og er selektiv for KDR over Flt-1, som har mindre forlenget plasma farmakokinetikk og som er inaktiv eller bare svakt aktiv i hERG forsøk, er ønskelig.
Disse egenskaper kan bedømmes, for eksempel ved anvendelse av én eller flere av metodene angitt nedenfor:
( a ) In vitro Reseptor Tyrosinkinase Hemningstest
Dette forsøket bestemmer evnen som en testforbindelse har til å hemme tyrosinkinase aktiviteten. DNA som koder for VEGF, FGF eller EGF reseptor cytoplasmatiske domener kan oppnås ved total gen syntese (Edwards M, Internasional Biotechnology Lab 5(3), 19-25,1987) eller ved kloning. Disse kan deretter bli uttrykt i et egnet ekspresjonssystem for å oppnå polypeptid med tyrosinkinase aktivitet. For eksempel VEGF, FGF og EGF reseptor cytoplasmatiske domener, som ble oppnådd ved ekspresjen av rekombinant protein i insektceller, ble funnet å utvise intrinsisk tyrosinkinase aktivitet. I tilfellet av VEGF reseptor Flt-1 (Genbank aksesjonsnummer X51602), et l,7kb DNA-fragmentet som koder for mesteparten av det cytoplasmatiske domenet, begynnende med mptinnin 78^ no nmfnttpnrlf» tf»rmitif»rintrotr»r1r»ti lipolrrpi/pt au SViiKiivn f»t ni ( Orr\] fnoe>r\ 1000 5: 519-524), ble isolert fra cDNA og klonet inn i en baculovirus transplacement vektor (for eksempel pAcYMl (se Baculovirus Expresion System: A Laboratory Guide, L.A. King og R. D. Possee, Chapman og Hall, 1992) eller pAc360 eller pBlueBacHis (tilgjengelig fra Invitrogen Corporation)). Denne rekombinante konstruksjonen ble co-transfektert inn i insektceller (for eksempel Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) med viralt DNA (f.eks. Pharmingen BaculoGold) for å fremstille rekombinant baculovirus. (Detaljer av metodene for sammensetningen av rekombinante DNA-molekyler og fremstillingen og anvendelse av rekombinant baculovirus kan finnes i standard tekster for eksempel Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2. Ed., Cold Spring Harbour Laboratory Press og 0'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman og Co, New York). For andre tyrosinkinaser for anvendelse i forsøk, cytoplasmatisk fragmenter ved å starte fra metionin 806 (KDR, Genbank aksesjonsnummer L04947), metionin 668 (EGF reseptor, Genbank aksesjonsnummer X00588) og metionin 399 (FGF RI reseptor, Genbank aksesjonsnummer X51803) kan klones og uttrykkes på lignende måte.
For ekspresjon av cFlt-1 tyrosinkinase aktivitet, ble Sf21 celler infisert med plaque-rene cFlt-1 rekombinant virus ved en infeksjonsmultiplisitet på 3 og høstet 48 timer senere. Høstete celler ble vasket med iskald fosfatbufret saltvannsløsning (PBS) (lOmM natriumfosfat pH7,4, 138mM natriumklorid, 2,7mM kaliumklorid) og deretter resuspendert i iskald HNTG/PMSF (20mM Hepes pH7,5, 150mM natriumklorid, 10% volum/volum glycerol, 1% volum/volum Triton X100, l,5mM magnesiumklorid, ImM etylenglykol-bis(Paminoetyleter) N,N,N',N'-tetraeddiksyre (EGTA), ImM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid); PMSF blir tilsatt like før anvendelse fra en friskt-fremstilt lOOmM løsning i metanol) ved anvendelse av 1 ml HNTG/PMSF pr. 10 million celler. Suspensjonen ble sentrifugert i 10 minutter ved 13,000 rpm ved 4°C, supernatanten (enzym lager) ble fjernet og lagret i aliquoter ved -70°C. Hver ny batch av lagerenzym ble titrert i forsøket ved fortynning med enzym fortynningsmiddel (lOOmM Hepes pH 7,4, 0,2mM natriumortovanadat, 0,1% volum/volum Triton XI00, 0,2mM ditiothreitol). For en typisk batch, blir lagerenzymet fortynnet 1 i 2000 med enzym fortynningsmiddel og 50^1 av fortynnet enzym blir anvendt for hver forsøksbrønn.
Et lager av substratløsning ble fremstilt fra en tilfeldig kopolymer inneholdende tyrosin, for eksempel Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), lagret som 1 mg/ml lager i PBS ved -20°C og fortynnet 1 i 500 med PBS for belegging av plate.
På dagen før forsøket ble 100^1 av fortynnet substratløsning applisert inn i alle brønner av forsøksplater (Nunc maksisorp 96-brønn immunoplater) som ble forseglet og latt stå natten over ved 4°C.
På forsøksdagen ble substratløsningen kastet og forsøksplate brønner ble vasket én gang med PBST (PBS inneholdende 0,05% volum/volum Tween 20) og én gang med 50mM Hepes pH7,4.
Testforbindelser ble fortynnet med 10% dimetylsulfoksyd (DMSO) og 25^1 av fortynnet forbindelse ble overført til brønner i vaskete forsøksplater. "Totale" kontrollbrønner inneholdt 10% DMSO istedenfor forbindelse. Tyvefem mikroliter 40mM mangan(H)klorid inneholdende 8^M adenosin-5'-trifosfat (ATP) ble satt til alle testbrønner bortsett fra "blank" kontrollbrønner som inneholdt mangan(H)klorid uten ATP. For å starte reaksjonene ble 50^1 av frisk fortynnet enzym satt til hver brønn og platene ble inkubert ved omgivelsestemperatur i 20 minutter. Væske ble deretter kastet og brønnene ble vasket to ganger med PBST. 100 mikroliter muse IgG anti-fosfotyrosin antistoff (Upstat Bioteknologi Inc. produkt 05-321), fortynnet 1 i 6000 med PBST inneholdende 0,5% vekt/volum bovint serumalbumin (BSA), ble satt til hver brønn og platene ble inkubert i 1 time ved omgivelsestemperatur før kasting av væske og vasking av brønnene to ganger med PBST. 100 mikroliter pepperrot peroksydase (HRP)-bundet saue anti-muse lg antistoff (Amersham produkt NXA 931), fortynnet 1 i 500 med PBST inneholdende 0,5% vekt/volum BSA, ble tilsatt og platene ble inkubert i 1 time ved omgivelsestemperatur før fjerning av væske og vasking av brønnene to ganger med PBST. 100 mikroliter 2,2'-azino-bis(3-etylbenztiazolin-6-sulfonsyre) (ABTS) løsning, nyfremstilt ved anvendelse av én 50 mg ABTS tablett (Boehringer 1204 521) i 50 ml nyfremstilt 50mM fosfat-citrat buffer pH5,0 + 0,03% natrium perborat (gjort med 1 fosfat citratbuffer med natriumperborat (PCSB) kapsel (Sigma P4922) pr. 100 ml destillert vann), ble satt til hver brønn. Plater ble deretter inkubert i 20-60 minutter ved omgivelsestemperatur inntil den optiske tetthetsverdien i "totale" kontrollbrønner, målt ved 405nm ved anvendelse av et plate avlesnings spektrofotometer, var omtrent 1,0. "Blank" (ingen ATP) og "total"
(ingen forbindelse) kontroll verdier ble anvendt for å bestemme fortynningsområde til testforbindelse som ga 50% inhibisjon av enzym aktiviteten.
( fr) In vitro HUVEC Proliferasionsforsøk
Dette forsøket bestemmer evnen som en testforbindelse har til å hemme vekstfaktor-stimulert proliferasjon av human umbilical vene endotel-celler (HUVEC).
HUVEC celler ble isolert i MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% volum/volum føtalt kalveserum (FCS) og ble platet ut (ved føring 2 til 8), i MCDB 131 + 2% volum/volum FCS + 3ug/ml heparin + l^g/ml hydrocortison, i en konsentrasjon på 1000 celler/brønn i 96 brønn plater. Etter et minimum på 4 timer ble de doset med passende vekstfaktor (dvs. VEGF 3ng/ml, EGF 3ng/ml eller b-FGF 0,3ng/ml) og forbindelse. Kulturene ble deretter inkubert i 4 dager ved 37°C med 7,5% CO2. På dag 4 ble kulturene pulset med l^Ci/brønn av tritiert-thymidin (Amersham produkt TRA 61) og inkubert i 4 timer. Cellene ble høstet ved anvendelse av en 96-brønn plate høster (Tomtek) og deretter undersøkt for innføring av tritium med en Beta plate teller. Innføring av radioaktivitet inn i celler, uttrykt som Cpm, ble anvendt for å måle hemning av vekstfaktor-stimulert celleproliferasjon til forbindelser.
( c) In vivo Fast stoff Tumor Svkdomsmodell
Denne testen måler kapasiteten av forbindelser til å hemme fast stoff tumorvekst.
CaLu-6 tumor xenografter ble etablert i flanken til hunn-athymiske Swiss nu/ nu mus, ved subkutan injeksjon av lxlO6 CaLu-6 celler/mus i lOOul av en 50% (volum/volum) løsning av Matrigel i serum fritt dyrkningsmedium. Ti dager etter cellulær implantat, ble mus plassert i grupper på 8-10, for å oppnå sammenlignbare gjennomsnittlige gruppevolumer. Tumorer ble målt ved anvendelse av vernier calipers og volumer ble beregnet som: (/ x w) x V(/ x w) x (ti/6) , hvor / er den lengste diameter og w diameteren loddrett til den lengste. Testforbindelser ble administrert oralt én gang daglig i minimum 21 dager og kontrolldyr mottok forbindelses fortynningsmiddel. Tumorer ble målt to ganger ukentlig. Nivået av veksthemning ble beregnet ved sammenligning av gjennomsnittlig tumorvolum til kontrollgruppen versus behandlingsgruppen ved anvendelse av en Student T test og/eller en Mann-Whitney Rank Sum Test. Den hemmende virkningen av behandling med forbindelse ble betraktet signifikant når p<0,05.
( d) hERG- encodet Kalium Kanal Hemningstest
Dette forsøket bestemmer evnen som en testforbindelse har til å hemme " tail current" strøming gjennom den humane eter-a-go-go-relaterte-gen (hERG)-kodet kaliumkanalen.
Humane embryoniske nyre (HEK) celler som uttrykker hERG-kodet kanal ble dyrket i Minimum Essensiell Medium Eagle (EMEM; Sigma-aldrich catalogue number M2279), supplert med 10% Føtalt kalveserum (Labtech Internasjonal; produkt number 4-101-500), 10% Ml serum-fri supplement (Egg Technologies; produkt number 70916) og 0,4 mg/ml Geneticin G418 (Sigma-aldrich; catalogue number G7034). En eller to dager før hvert forsøk, ble cellene lløsnet fra vevskulturkolber med Accutase (TCS Biologicals) ved anvendelse av standard vevkultur metoder. De ble deretter plassert på objektglass som hviler i brønner til en 12 brønn plate og dekket med 2 ml voksende media.
For hver registrerte celle, ble et objektglass inneholdende cellene plassert i bunnen av et Perspex kammer inneholdende badløsning (se nedenfor) ved omgivelsestemperatur (-20 °C). Dette kammeret ble fiksert til platen av et invertert, fase-kontrast mikroskop. Umiddelbart etter plasering av objektglasset i kammeret, ble badløsningen perfusert inn i kammeret fra et tyngdekraft-matet reservoir i 2 minutter ved en rate på ~ 2 ml/min. Etter denne tid, ble perfusjonen stanset.
En "patch" pipette dannet fra borosilicat glassrør (GC120F, Harvard Apparat) ved anvendelse av en P-97 mikropipette "puller" (Sutter Instrument Co.) ble fylt med pipetteløsning (se nedenfor). Pipetten ble forbundet med hovedtrinnet til "patch clamp" forsterker (Axopatch 200B, Axon Instrumenter) via en sølv/sølv kloridwire. Hovedtrinns-jordingen ble forbundet med jordelektrode. Denne besto av en sølv/sølv klorid wire innleiret i 3% agar dannet med 0,85% natriumklorid.
Cellen ble registrert i hel cellekonfigurasjon av "patch clamp" teknikken. Etter innkjøringen, som ble utført ved et holdepotensiale på -80 mV (innstilt av forsterkeren) og passende justering av seriemotstanden og kondensatorstyringen, elektrofysiologi programvare { Clampex, Axon Instrumenter) ble anvendt for å stille et holde potensiale (-80 mV) og til å levere en spenningsprotokoll. Denne protokollen ble anvendt hver 15 sekunder og besto av en 1 s trinn til +40 mV fulgt av en 1 s trinn til -50 mV. Strømresponsen på hver påtrykte spenningsprotokoll ble lav pass filtrert av forsterkeren ved 1 kHz. Filtrert signal ble deretter oppnådd, i linje, ved digitalisering av dette analoge signalet fra forsterkeren med en analog til digital omformer. Digitalisert signal ble deretter oppfanget på en datamaskin med Clampex programvare (Axon Instrumenter). Under holde potensialet og trinnet til + 40 mV ble strømmen prøvet(samplet) ved 1 kHz. "Samplingsraten" ble deretter satt til 5 kHz i resten av spenningsprotokollen.
Preparatene, pH og osmolaritet til bad og pipetteløsning er oppført nedenfor.
Amplituden til hERG-kodet kaliumkanal hale strøm etter trinnet fra +40 mV til -50 mV ble registrert on-linje av Clampex programvaren (Axon Instrumenter). Etter stabilisering av hale strøm amplituden, ble badløsning inneholdende konstituenten for testsubstansen påført på cellen. Tilveiebringing av bærer applikasjon hadde ingen betydelig effekt på hale strøm amplituden, og en kumulativ konsentrasjonseffektkurve til forbindelsen ble deretter konstruert.
Effekten av hver konsentrasjon på testforbindelse ble kvantifisert ved å uttrykke hale strøm amplituden i nærvær av en gitt konsentrasjon av testforbindelse som en prosentdel av den i nærvær av konstituent.
Potens til testforbindelsen (IC50) ble bestemt ved å tilpasse verdiene av prosentdel hemning som utgjør konsentrasjons-effekten til en fire parameter Hill ligning ved anvendelse av en standard data-tilpasningspakke. Hvis nivået av hemning som ses ved høyeste testkonsentrasjon ikke oversteg 50%, ble ingen potensverdi produsert og en verdi for prosentdel hemning i den konsentrasjonen ble notert.
Plasma farmakokinetikk kan bedømmes ved å måle plasmahalveringstid in vivo. Dessto lenger plasma halveringstid in vivo dessto mer forlenget er plasmat farmakokinetikken.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har mindre forlenget plasma farmakokinetikk enn forbindelser i WO 00/47212. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har kortere halveringstider in vivo enn forbindelser i WO 00/47212.
Plasmahalveringstid in vivo kan bestemmes ved standardmetoder som er velkjente på området plasma farmakokinetikk. Hvilken som helst art kan anvendes og plasma halveringstid kan bestemmes ved standard metodikk, for eksempel kan plasma halveringstid måles i rotte, hund, ape eller mennesket.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel Ild som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.
Preparatet kan være i en form egnet for oral administrering, for eksempel som en
tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) for eksempel som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering for eksempel som en salve eller krem eller for rektal administrering for eksempel som et suppositorium. Generelt kan preparatene ovenfor fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle tilsetningsmidler.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fordelaktig bli presentert i enhetsdoseform. Forbindelsen vil normalt administreres til et varmblodig dyr i en enhetsdose innen området 5-5000 mg pr. kvadratmeter kroppsområde av dyret, dvs. omtrent 0,1-100 mg/kg. En enhetsdose i området, for eksempel 1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg kommer i betraktning og dette tilveiebringer normalt en terapeutisk-effektiv dose. En enhetsdoseform så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde, for eksempel 1-250 mg av aktiv bestanddel.
Vi har funnet at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer VEGF reseptor tyrosinkinase aktiviteten og er derfor av interesse for deres antiangiogene effekter og/eller deres evne til å forårsake en reduksjon i vaskulær permeabilitet.
Som angitt ovenfor vil størrelsen av dosen nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell sykdomstilstand nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet, administreirngsveien og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Fortrinnsvis blir en daglig dose i området 0,1-50 mg/kg anvendt. Imidlertid vil den daglige dosen nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet, den spesielle administreringsvei og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Følgelig kan den optimale dose bestemmes av behandleren som behandler en hvilken som helst spesiell pasient.
Antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende behandling definert ovenfor kan anvendes som en eneste terapi eller kan involvere, i tillegg til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, én eller flere andre substanser og/eller behandlinger. Slik samlet behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter av behandlingen. I området medisinsk onkologi er det normal praksis å anvende en kombinasjen av forskjellige former av behandling for å behandle hver pasient med kreft. I medisinsk onkologi kan annen komponent(er) av slik ssamlet behandling i tillegg til antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduksjons behandling definert ovenfor kan være: kirurgi, radioterapi eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan omfatte tre hovedkategorier av terapeutisk middel: (i) andre antiangiogene midler så som de som hemmer virkningene av vaskulær endotel-vekstfaktor, (for eksempel anti-vaskulær endotel-cellevekstfaktor antistoff bevacizumab [Avastin™] og de som virker ved andre mekanismer enn de som er definert ovenfor (for eksempel linomid, inhibitorer av integrin avP3 funksjonen, angiostatin, razoxin, thalogenidomid) og som omfatter vaskulære målrettingsmidler (for eksempel combretastatin fosfat og forbindelser beskrevet i internasjonale patentsøknader WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 og WO02/08213 og vaskulært skadende midler beskrevet i internasjonal patentsøknad Publikasjon No. WO 99/02166 idet hele beskrivelsen av dokumentet er inntatt her ved referanse, (for eksempel N-acetylcolchinol-O-fosfat)); (ii) cytostatiske midler så som antiøstrogener (for eksempel tamoxifen,toremifen, raloxifen, droloxifen, jodxyfen), østrogen reseptor ned regulatorer (for eksempel fulvestrant), progestogener (for eksempel megestrolacetat), aromatase inhibitorer (for eksempel anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogener, antiandrogener (for eksempel flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteron acetat), LHRH agonister og antagonister (for eksempel goserelinacetat, luprolid, buserelin), inhibitorer av 5a-reduktase (for eksempel finasterid), anti-invasjonsmidler (for eksempel metalloproteinase inhibitorer som marimastat og inhibitorer av urokinase plasminogen activator reseptor funksjonen) og inhibitorer av vekstfaktor funksjonen, (slike vekstfaktorer omfatter for eksempel blodplate avledet vekstfaktor og hepatocytt vekstfaktor), slike inhibitorer omfatter vekstfaktor antistoffer, vekstfaktor reseptor antistoffer, (for eksempel anti-erbb2 antistoff trastuzumab [Herceptin™] og anti-erbbl antistoff cetuximab [C225]), famesyl transferase inhibitorer, tyrosinkinase inhibitorer for eksempel inhibitorer av epidermal vekstfaktor familien (for eksempel EGFR familien tyrosinkinase inhibitorer så som N-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-amin (erlotinib, OSI-774) og 6-akrylamido-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (CI 1033)) og serin/treonin kinase inhibitorer); og (iii) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt i medisinsk onkologi, så som antimetabolitter (for eksempel antifolater som metotrexat, fluorpyrimidiner som 5-fluoruracil, tegafur, purin og adenosin analoger, cytosinaarbinosid); antitumor antibiotika (for eksempel antracycliner som adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin og idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); platinaderivater (for eksempel cisplatin, karboplatin); alkyleringsmidler (for eksempel nitrogensennep, melphalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosourear, tiotepa); antimitotiske midler (for eksempel vinca alkaloider som vincristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin og taxoider som taxol, taxotere); topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodophyllotoxins som etoposid og teniposid, amsacrin, topotecan, camptothecin og også irinotecan); også enzymer (for eksempel asparaginase); og thymidylatsyntase inhibitorer (for eksempel raltitrexed);
og ytterligere typer av kjemoterapeutisk middel omfatter:
(iv) biologisk respons modifiserende midler (for eksempel interferon); (v) antistoffer (for eksempel edrecolomab); (vi) antisense terapier, for eksempel de som angår mål anagitt ovenfor, så som ISIS 2503, en anti-ras antisense; (vii) gentearpimetoder, omfattende for eksempel metoder for å erstatte avvikende gener så som avvikende p53 eller avvikende BRCA1 eller BRCA2, GDEPT (gen-rettet enzym prodroge terapi) tilnærminger så som de ved anvendelse av cytosin deaminase, thymidin kinase eller et bakterielt nitroreduktase enzym og metoder for å øke pasient toleranse til kjemoterapi eller radioterapi så som multi-medikament resistensgenterapi; og (viii) immunoterapi metoder, omfattende for eksempel ex-vivo og i-vivo metoder for å øke immunogenisiteten til pasient tumorceller, så som transfeksjon med cytokiner så som interleukin 2, interleukin 4 eller granulocytt-makrofag koloni stimulerende faktor, metoder for å redusere T-celle anergy, metoder for anvendelse av transfekterte immunceller så som
Cytokin-transfekterte dendrittiske celler, metoder for anvendelse av cytokin-transfekterte tumorcellelinjer og metoder for anvendelse av anti-idiotypiske antistoffer.
For eksempel kan slik samlet behandling oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av en forbindelse med formel I som definert ovenfor og et vaskulært målrettende middel beskrevet i WO 99/02166 så som N-acetylcolchinol-O-fosfat (Eksempel 1 i WO 99/02166).
Det er kjent fra WO 01/74360 at antiangiogene midler kan kombineres med antihypertensie midler. En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i kombinasjon med et antihypertensivt middel. Et antihypertensivt middel er et middel som senker blodtrykket, se WO 01/74360 som er inntatt herved referanse.
Foretrukne antihypertensive midler er kalsiumkanalblokkere, angiotensin omdannende enzyminhibitorer (ACE inhibitorer), angiotensin II reseptorantagonister (En-II antagonister), diuretika, beta-adrenerge reseptor blokkere (P-blokkere), vasodilatorer og alfa-adrenerge reseptor blokkere (a-blokkere). Spesielle antihypertensive midler er kalsiumkanalblokkere, angiotensin omdannende enzyminhibitorer (ACE inhibitorer), angiotensin II reseptorantagonister (A-II antagonister) og beta-adrenerge reseptor blokkere (P-blokkere), spesielt kalsiumkanalblokkere.
Som angitt ovenfor er forbindelsene definert i foreliggende oppfinnelse av interesse for deres antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets reduksjon av effekter. Slike forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan være anvendelige i et stort område av sykdomstilstander omfattende kreft, diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposi's sarkom, haemangioma, lymphødem, akutt og kronisk nephropathier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, for høy scar dannelse og adhesjoner, endometriose, dysfunksjonen uterin blødning og okulære sykdommer med retinal kar proliferasjon omfattende aldersrelatert makuladegenerasjon. Kreft kan påvirke hvilket som helst vev og omfatter leukemi, multippel myelom og lymfom. Slike forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt forventet å fordelaktig redusere veksten av primære og tilbakevendende faste tumorer i, for eksempel kolon, bryst, prostata, lunger og hud. Mer spesielt er slike forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å hemme hvilken som helst form for kreft forbundet med VEGF omfattende leukemi, mulitple myelom og lymfom og også, for eksempel veksten av de primær og tilbakevendende faste tumorer som er forbundet med VEGF, spesielt de tumorer som er betydelig avhengig av VEGF for deres vekst og spredning, omfattende for eksempel visse tumorer i kolon, bryst, prostata, lunge, vulva og hud.
Det skal forstås at hvor betegnelsen "eter" blir anvendt hvor som helst i denne beskrivelsen angir det dietyleter.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i de følgende Eksempler hvor, hvis ikke annet er angitt:-
(i) avdampninger ble utført ved rotasjonsinndampning i vakuum og opparbeidelses-prosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer så som tørkemidler ved filtrering; (ii) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, som er i området 18-25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon; (iii) kolonnekromatografi (ved flash prosedyre) og medium trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) reversert-fase silika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland; (iv) utbytter er gitt kun for illustrasjon og er ikke nødvendigvis maksimalt oppnåbare; (v) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av et Mettler SP62 automatisk smeltepunkt apparat, et olje-bad apparat eller et Koffler varm plate apparat. (vi) strukturene av slutt-produkter med formel I ble bekreftet ved nukleær (generelt proton) magnetisk resonans (NMR) og massespektrale teknikker; proton magnetiske resonans kjemiske shiftverdier ble målt i delta skala og topp multiplisiteter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multippelt; br, bred; q, kvartett, kin, kvintett; (vii) mellomprodukter ble ikke generelt fullstendig karakterisert og renhet ble bedømt ved tynnskiktskromatografi (TLC), høy-ytelse væskekromatografi (HPLC), infra-rød (IR) eller NMR analyse;
(viii) HPLC ble kjørt under 2 forskjellige betingelser:
1) På en TSK Gel super ODS 2uM 4,6mm x 5 cm kolonne, under eluering med en gradient av metanol i vann (inneholdende 1% eddiksyre) 20 til 100% i 5 minutter. Strømningshastighet 1,4 ml/minutt. Deteksjon: U.V. ved 254 nm og lyssprednings deteksjoner; 2) på en TSK Gel super ODS 2uM 4,6mm x 5 cm kolonne, under eluering med en gradient av metanol i vann (inneholdende 1% eddiksyre) 0 til 100% i 7 minutter. Strømningshastighet 1,4 ml/minutt. Deteksjon: U.V. ved 254 nm og lyssprednings deteksjoner.
(ix) petroleter refererer til den fraksjonen som koker mellom 40-60°C
(x) de følgende forkortelser har vært anvendt:-
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksyd
TFA trifluoreddiksyre
THF tetrahydrofuran
DØDE dietyl-azodikarboksylat
DMA dimetylacetamid
DMAP 4-dimetylaminopyridin
LC/MS HPLC koblet til massespektrometri
Eksempel 1
Dietyl-azodikarboksylat (0,178 g, 1,02 mmol) ble satt til en løsning av 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (0,267 g, 0,787 mmol), trifenylfosfin (0,31 g, 1,18 mmol) og 3-(4-acetylpiperazin-lyl)propan-l-ol (0,176 g, 0,945 mmol) i metylenklorid (10 ml). Etter omrøring i 15 minutter ved omgivelsestemperatur, ble ytterligere trifenylfosfin (0,062 mg, 0,236 mmol) og dietyl-azodikarboksylat (0,041 mg, 0,3 mmol) tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur, ble blandingen hellet i en kolonne av silika og eluert med økende polare blandinger av etylacetat og metylenklorid fulgt av metylenklorid og metanol. Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter og det faste stoffet ble filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum, hvilket gir 6-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin 0,210 g, 60%).
<!>H NMR Spektrum : (DMSOd*, CF3COOD) 2,1 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,4 (dd, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (d, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,45 (dd, 2H), 4,55 (d, 1H), 6,3 (s, 0,3 H, delvis utbyttet), 7,05 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (s,lH), 9,2 (s,lH)
MS-ESI: 508,5 [M+H]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En suspensjen av 1-acetylpiperazin (3,85 g, 30 mmol), kaliumkarbonat (8,3 g, 60 mmol) og 3-brom-l-propanol (4 ml, 45 mmol) i acetonitril (30 ml) ble oppvarmet og omrørt ved 80°C i 5 timer. Etter avkjøling, ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid og etanol. Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet, hvilket gir 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (3,15 g, 56%).
<!>H NMR Spektrum (CDC13): 1,7 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 2,6 (dd, 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,6 (dd, 2H), 3,78 (dd, 2H), 4,6 (br s, 1H)
MS-ESI: 187 [M+H]+
En løsning av 6-benzyloksy-4-klor-7-metoksykinazolin (0,39 g, 1,3 mmol), (EP1153920 fremstillingseksempler 28-30), 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (0,24 g, 1,43 mmol) og cesiumkarbonat (1,2 g, 4 mmol) i DMF (4 ml) ble omrørt ved 95°C i 45 minutter. Etter avkjøling, ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat, hvilket gir 6-benzyloksy-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin (0,213 g, 37%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSO de) 2,42 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,35-7,6 (m, 6H), 7,8 (s, 1H), 8,55 (s, 1H)
MS-ESI: 430 [M+H]+
En løsning av 6-benzyloksy-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin (1,32 g, 3 mmol), ammoniumformiat (1,94 g, 30 mmol) og 10% palladium på karbon (0,2 g) i DMF (15 ml) inneholdende vann (2 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter, filtrert, vasket med dietyleter fulgt av vann og tørket under vakuum over P2O5 natten over, <!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,55 (s, 1H)
MS-ESI: 340 [M+H]+
Til en løsning av 2-fluor-4-nitroanisol (9,9 g, 58 mmol) og 4-klorfenoksyacetonitril (10,7 g, 64 mmol) i DMF (50 ml) avkjølt ved -15°C ble det tilsatt kalium terr-butoksyd (14,3 g, 127 mmol) i DMF (124 ml). Etter omrøring i 30 minutter ved -15°C, ble blandingen hellet i avkjølt IN saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med IN natriumhydroksyd, saltvann, tørket (MgSC^) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid. Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol (180 ml) og eddiksyre (24 ml) inneholdende 10 % palladium på trekull (600 mg) og blandingen ble hydrogenert under 3 atmosfærer trykk i 2 timer. Blandingen ble filtrert og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat fulgt av saltvann, tørket (MgSC^) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid, hvilket gir en blanding av 4-fluor-5-metoksyindol og 6-fluor-5-metoksyindol (5,64 g, 59 %) i et forhold 1/2.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-fluor); 6,45 (s, 1H ; 4-fluor); 6,9-7,4 (m, 3H)
En løsning av 4-fluor-5-metoksyindol og 6-fluor-5-metoksyindol i et forhold 1/2 (496 mg, 3 mmol), di-terrt>utyl dikarbonat (720 mg, 3,3 mmol) i acetonitril (12 ml) inneholdende DMAP (18 mg, 0,15 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med IN saltsyre, fulgt av vann, saltvann, tørket (MgSC^) og inndampet, hvilket gir en blanding av 4-fluor-5-metoksy-l-ter/-butoksykarbonylindol og 6-fluor-5-metoksy-l-ter/-butoksykarbonylindol i et forhold 1/2 (702 mg, 88 %).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H) ; 6,6 (d, 1H, 6-fluor); 6,72 (d, 1H, 4-fluor); 7,2 (t, 1H, 6-fluor); 7,4 (d, 1H, 4-fluor); 7,62 (d, 1H, 6-fluor) ; 7,68 (d, 1H, 4-fluor) ; 7,78 (s, 1H, 4-fluor) ; 7,85 (s, 1H, 6-fluor)
Til en løsning av 4-fluor-5-metoksy-l-ter/-butoksykarbonylindol og 6-fluor-5-metoksy-l-ter/-butoksykarbonylindol i et forhold 1/2 (8,1 g, 30,5 mmol) i THF (100 ml) avkjølt ved -65°C ble det tilsatt te^butyllitium (1,7 M) (23 ml, 35,7 mmol). Etter omrøring i 4 timer ved -70°C, ble metyljodid (8,66 g, 61 mmol) tilsatt og blandingen ble latt bli varm-opptil omgivelsestemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCU) og inndampet og ble anvendt direkte i neste trinn.
Råproduktet ble oppløst i metylenklorid (100 ml) og TFA (25 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur, ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat og det organiske laget ble vasket med IN natriumhydroksyd, fulgt av vann, saltvann, tørket (MgSC>4) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med etylacetat/petroleter (3/7), hvilket gir 6-fluor-5-metoksy-2-metylindol (1,6 g) og 4-fluor-5-metoksy-2-metylindol (0,8 g, 48 %). 6-fluor-5-metoksy-2-metylindol:
MS-ESI: 180 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H) ; 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H)
4-fluor-5-metoksy-2-metylindol:
MS-ESI: 180 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H) ; 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H)
Til en løsning av 4-fluor-5-metoksy-2-metylindol (709 mg, 3,95 mmol) i metylenklorid (9 ml) avkjølt ved -30°C ble det tilsatt en løsning av bortribromid (2,18 g, 8,7 mmol) i metylenklorid (1 ml). Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur, ble blandingen hellet i vann og ble fortynnet med metylenklorid. PH i det vandige laget ble regulert til 6. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSC^) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med etylacetat/petroleter (3/7), hvilket gir 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (461 mg, 70 %). MS-ESI: 166 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, lH);10,9(s, 1H)
<13>C NMR Spektrum: (DMSOd6) 13,5 ; 94,0 ; 106,0 ; 112 ; 118,5; 132; 136; 136,5 ; 142,5
Alternativt kan 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol fremstilles som følger:
Til en suspensjen av natriumhydrid (5,42 g, 226 mmol) (forvasket med pentan) i THF (100 ml) avkjølt ved 10°C ble det tilsatt etylacetoacetat (29,4 g, 226 mmol) mens temperaturen ble holdt under 15°C. Etter fullføring av tilsetningen, ble blandingen videre nmrari i 1 ^ mimitt<p>r no m/lrialt til Pn laenintr au 1 9 ^-triflnnr-d-nitrnh<p>nv<p>n f90 a 11^ mmol) i THF (150 ml) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt under 5°C. Blandingen ble deretter latt bli varmet opptil omgivelsestemperatur og omrørt i 24 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom etylacetat og 2N vandig saltsyre. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble oppløst i konsentrert saltsyre (650 ml) og eddiksyre (600 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 15 timer. Etter avkjøling, ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom vandig natriumhydrogenkarbonat (5 %) og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med natriumhydrogenkarbonat, vann, saltvann, tørket (MgSC^) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med etylacetat/petroleter (75/25), hvilket gir 3-acetylmetyl-l,2-difluor-4-nitrobenzen (17,5 g, 72 <%>)<.>
<J>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H)
En løsning av 3-acetylmetyl-l,2-difluor-4-nitrobenzen (500 mg, 2,3 mmol) i metylenklorid (5 ml) inneholdende montmorillonite K10 (1 g) og trimetylortoformiat (5 ml) ble omrørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med metylenklorid og filtratet ble inndampet, hvilket gir l,2-difluor-3-(2,2-dimetoksypropyl)-4-nitrobenzen (534 mg, 88 %).
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H) ; 7,18 (dd, 1H) ; 7,6 (m, 1H)
Til en løsning av benzylalkohol (221 mg, 2,05 mmol) i DMA (1,5 ml) ble det tilsatt 60% natriumhydrid (82 mg, 2,05 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. En løsning av l,2-difluor-3-(2,2-dimetoksypropyl)-4-nitrobenzen (534 mg, 2,05 mmol) i DMA (1,5 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med IN saltsyre (10 ml) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble inndampet og residuet ble oppløst i THF (2 ml) og 6N saltsyre (0,3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSC^) og inndampet. Det faste stoffet ble utgnidd med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum, hvilket gir 3-acetylmetyl-l-benzyloksy-2-fluor-4-nitrobenzen (350 mg, 56 %).
<J>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,35 (s, 3H) ; 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32-7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H)
En løsning av 3-acetylmetyl-l-benzyloksy-2-fluor-4-nitrobenzen (300 mg, 0,99 mmol) i etanol (10 ml) og eddiksyre (1 ml) inneholdende 10 % palladium på trekull (30 mg) ble hydrogenert ved 2 atmosfærer trykk i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat og det organiske laget ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, saltvann og inndampet, hvilket gir 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med etylacetat/petroleter (3/7), hvilket gir 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (63 mg, 30%). Analytiske data som ovenfor.
Alternativt kan 4-fluor-5-metoksy-2-metylindol fremstilles som følger:
En løsning av natriummetoksyd (nyfremstilt fra natrium (1,71 g) og metanol (35 ml)) ble satt til en løsning av l,2-difiuor-3-(2,2-dimetoksypropyl)-4-nitrobenzen (16,2 g, 62 mmol), (fremstilt som beskrevet ovenfor), i metanol (200 ml) avkjølt ved 5°C. Blandingen ble latt bli varm til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 3 dager. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom etylacetat og 2N saltsyre (1 ml). Det organiske laget ble konsentrert til et totalt volum på 100 ml og THF (100 ml) og 6N saltsyre (25 ml)ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSC^) og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med etylacetat/petroleter (3/7), hvilket gir 3-acetylmetyl-2-fluor-l-metoksy-4-nitrobenzen (12,7 g, 90%).
MS-ESI: 250 [MNa]+
<J>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,38 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H) ; 8,05 (d, 1H)
Til en løsning av 3-acetylmetyl-2-fluor-l-metoksy-4-nitrobenzen (11,36 g, 50 mmol) i aceton (200 ml)ble det tilsatt 4M vandig ammoniumacetat (700 ml) fulgt av en løsning av titantriklorid (15% i vann, 340 ml) dråpevis. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved omgivelsestemperatur og blandingen ble ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med 0,5N vandig natriumhydroksyd fulgt av vann, saltvann, tørket (MgS04) og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid, hvilket gir 4-fluor-5-metoksy-2-metylindol (8,15 g, 90%).
<J>H NMR Spektrum: (DMSO) 2,35 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H)
Spaltning av 4-fluor-5-metoksy-2-metylindol med bortribromid, hvilket gir 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol er beskrevet ovenfor.
Eksempel 2
Dietyl-azodikarboksylat (0,09 g, 0,518 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (0,133 g, 0,432 mmol), trifenylfosfin (0,17 g, 0,647 mmol) og 3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (0,115 g, 0,519 mmol) i DMF (4 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av etylacetat og metylenklorid fulgt av metylenklorid og metanol. Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet. Det faste stoffet ble deretter på ny renset ved preparativ LC/MS under eluering med acetonitril/vann (inneholdende 1% eddiksyre). Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet. Residuet ble oppløst i vandig natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid. Den organiske fasen ble separert og tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum over P2O5, hvilket gir 4-(7-azaindol-5-yloksy)-7-metoksy-6-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propoksy)kinazolin (0,09, 40%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4 (dd, 2H), 3,7 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (dd, 2H), 6,6 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)
MS-ESI: 513 [M+H]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Metansulfonylklorid (2,28 ml) ble satt dråpevis til en løsning av \-{ tert-butoksykarbonyl)piperazin (5 g) i metylenklorid (90 ml) inneholdende trietylamin (4,5 ml). Løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Løsningen ble hellet i avkjølt vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir terr-butyl 4-(metylsulfonyl)piperazin-l-karboksylat (7 g).
<!>H NMR Spektrum : (CDC13) 1,45 (s, 9H), 2,75 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 3,5 (m, 4H)
En løsning av tert- butyl 4-(metylsulfonyl)piperazin-l-karboksylat (7 g) i metylenklorid (150 ml) inneholdende TFA (35 ml) ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og den resulterende residue ble fordelt mellom metylenklorid og 2N vandig natriumhydroksyd. Den organiske fasen ble separert og vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir 1-(metylsulfonyl)piperazin (2,18 g).
<!>H NMR Spektrum : (CDC13) 2,9 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,2 (m, 2H)
En suspensjen av l-(metylsulfonyl)piperazin (3 g, 18,3 mmol), 3-brompropan-l-ol (3,3 g, 23,8 mmol) og kaliumkarbonat (3,28 g, 23,8 mmol) i acetonitril (20 ml) ble omrørt ved 70°C i 4 timer. Etter avkjøling, ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med økende polare blandinger av metanol og metylenklorid, hvilket gir 3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (2,93 g, 72%).
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 1,72 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 3,75
(dd, 2H)
MS-ESI: 223 [M+H]+
En løsning av 7-azaindol (20,0 g, 169 mmol) i etanol (200 ml) ble behandlet med våt Raney-nikkel (4 g, 50% vann) og omrørt i en hydrogenatmosfære ved 5 atmosfærer trykk ved 95°C over 2 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og filtratet inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med etylacetat fulgt av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol (mettet med ammoniakk), hvilket gir 7-azaindolin (12,1 g, 79%).
<!>H NMR Spektrum : (CDC13) 3,06 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 4,48 (br s, 1H), 6,50 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,81 (d, 1H)
En løsning av 7-azaindolin (22,7 g, 189 mmol), p-toluen sulfonsyre monohydrat (2,95 g, 15 mmol) og l,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin (27,4 g, 96 mmol) i metylenklorid (1500 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble deretter dekantert fra et sort polymer materiale; vasket med 0,2 M natriumtiosulfat (4 x 250 ml) fulgt av saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet under vakuum, hvilket gir et sort, fast stoff som ble ekstrahert med kokende etylacetat (2 x 800 ml og 2 x 500 ml). De samlede ekstrakter ble oppvarmet ved tilbakeløp i noen få minutter med avfargende trekull, filtrert og inndampet under vakuum, hvilket gir 5-brom-7-azaindolin (16,6 g, 44%).
<!>H NMR Spektrum : (CDC13) 3,07 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,52 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,84 (d, 1H)
En blanding av 5-brom-7-azaindolin (15,6 g, 78 mmol) og utfelt, aktiv mangan (IV) oksyd (21,9 g, 252 mmol) i toluen (300 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 1 time og den varme løsningen ble filtrert gjennom en pute av diatoméjord. Diatoméjord og mangan residuer ble vasket med aceton og disse vaskevæsker ble satt til toluen filtratet. Inndampning av filtratet under vakuum ga 5-brom-7-azaindol (12,1 g, 78%).
<!>H NMR spektrum : (CDC13) 6,47 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,89 (s, 1H)
En løsning av 5-brom-7-azaindol (8,6 g, 44 mmol), kobber (I) bromid (12,6 g, 88 mmol) og natriummetoksyd (100 g, 1,85 mol) i en blanding av "avgasset" DMF (260 ml) og metanol (175 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i en nitrogen-atmosfære og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 3,5 timer. Blandingen ble konsentrert til omtrent det halve av dens opprinnelig volum, avkjølt i et kaldt vannbad og behandlet dråpevis med vann som forårsaker en eksoterm. Den resulterende suspensjonen ble inndampet under vakuum, hvilket gir et brunt, fast stoff som deretter ble behandlet med vann fulgt av ammoniumhydroksyd. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat og de samlede ekstrakter ble vasket med fortynnet ammoniumhydroksyd inntil det ikke ble sett noe blå farge i de vandige vaskevæsker. Etylacetatløsning ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet under vakuum. Dette råe faste stoffet, 5-metoksy-7-azaindol (6,3 g, 97%), ble tatt gjennom neste trinn uten ytterligere rensning.
Bortribromid (0,506ul, 5,35 mmol) i metylenklorid (1 ml) ble satt til en løsning av 5-metoksy-7-azaindol (0,36 g, 2,43 mmol) i metylenklorid (25 ml) avkjølt ved -30°C. Blandingen ble latt bli varm opptil omgivelsestemperatur og ble omrørt natten over. Blandingen ble hellet i is og vann og pH i den vandige fasen ble regulert til 6. Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ble videre ekstrahert med etylacetat. De organiske fasene ble samlet, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid og metanol, hvilket gir 5-hydroksy-7-azaindol (0,23 g, 71%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,05 (br s, 1H)
MS-ESI: 135 [M+H]+
En løsning av 6-benzyloksy-4-klor-7-metoksykinazolin (0,449 g, 1,49 mmol), (EP1153920 fremstillingseksemplene 28-30), 5-hydroksy-7-azaindol (0,22 g, 1,64 mmol) og kaliumkarbonat (0,28 g, 2,02 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved 95°C i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet og tørket natten over under vakuum. Residuet ble utgnidd under metylenklorid og etylacetat og det faste stoffet ble filtrert og tørket under vakuum, hvilket gir 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-benzyloksy-7-metoksykinazolin (0,36 g, 60%). <!>H NMR spektrum (DMSOd6): 4,05 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,55 (s, 1H)
MS-ESI: 399 [M+H]+
En løsning av 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-benzyloksy-7-metoksykinazolin (0,36 g, 0,873 mmol), ammoniumformiat (0,55 g, 8,73 mmol) og 10% palladium på karbon (0,05 g) i DMF (7 ml) inneholdende vann (0,3 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter og det faste stoffet ble filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble utgnidd under vann, filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum over P2O5, hvilket gir 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (0,26 g, 85%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 4,05 (s, 3H), 6,5 (d, 1H), 7,4 (s, 1H),7,6 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 307 [M-H]-
Eksempel 3
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av Eksempel 2, ble 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (0,133 g, 0,432 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 2), omsatt med 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (0,097, 0,51 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1 eller Eksempel 7), hvilket gir 6-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(7-azaindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin (0,11 g, 53%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3 COOD) 2,08 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 1H), 3,35 (dd, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (d, 2H), 4,0-4,05 (m, 1H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (dd, 2H), 4,5 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
MS-ESI: 477 [M+H]+
Eksempel 4
En løsning av 7-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-klor-6-metoksykinazolin (0,285 g, 0,753 mmol), 5-hydroksy-7-azaindol (0,111 g, 0,828 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 2) og kaliumkarbonat (0,114 g, 0,828 mmol) i DMF (1,6 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 95°C under nitrogen i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid og metanol (mettet med ammoniakk). Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter, filtrert og tørket under vakuum, hvilket gir 7-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (0,225 g, 62%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,35 (dd, 2H), 2,4 (dd, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (dd, 2H), 6,47 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 477,6 [M+H]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamid (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149) og Gull's reagens (7,4 g, 0,05 mol) i dioksan (100 ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) og eddiksyre (1,65 ml, 0,029 mol) ble satt til reaksjonsblandingen og den ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. Blandingen ble inndampet, vann ble satt til residuet, det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket (MgSCH). Omkrystallisering fra eddiksyre ga 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (8,7 g, 84%).
10% Palladium på karbon (8,3 g) ble satt til en suspensjen av
7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (50 g, 0,177 mol) i dimetylformamid (800 ml) under nitrogen. Ammoniumformiat (111,8 g, 1,77 mol) ble deretter tilsatt i porsjoner over 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i én time ved omgivelsestemperatur og deretter oppvarmet til 80°C i en ytterligere time. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm gjennom diatoméjord og residuene vasket med dimetylformamid. Filtratet ble deretter konsentrert og residuet suspendert i vann. PH ble regulert til 7,0 ved anvendelse av 2M natriumhydroksyd og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i én time. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket over fosforpentoksyd hvilket gir 7-hydroksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on som et hvitt, fast stoff (20,52 g, 60%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H)
MS-ESI: 193 [M+H]+
Pyridin (20 ml) ble satt til en suspensjen av 7-hydroksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (20,5 g, 107 mmol) i eddiksyreanhydrid (150 ml, 1,6 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C i tre timer, under hvilken tid det faste stoffet ble oppløst. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og deretter hellet i is-vann (900 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i én time og deretter ble det faste stoffet fjernet ved filtrering og tørket over fosforpentoksyd hvilket gir 7-acetoksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on som et hvitt, fast stoff (20,98 g, 84%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,25 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,00 (s, 1H)
MS-ESI: 235 [M+H]+
7-acetoksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (lg, 4,3 mmol) ble suspendert i tionylklorid (10,5 ml). En dråpe av dimetylformamid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i to timer, under hvilken tid det faste stoffet ble oppløst.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tionylklorid ble fjernet /' vakuum. Residuet ble azeotrop-behandlet med toluen før den ble suspendert i metylenklorid. En løsning av 10% ammoniakk i metanol (40 ml)ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 15 minutter. Etter avkjøling ble løsningsmidlene fjernet /' vakuum og residuet gjenoppløst i vann (10 ml) og pH regulert til 7,0 med 2M saltsyre. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket over fosforpentoksyd hvilket gir 4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin som et hvitt, fast stoff (680 mg, 75%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 4,00 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,75 (s, 1H) MS-ESI: 211-213 [M+H]+
Dietyl-azodikarboksylat (0,243 g, 1,396 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (0,245 g, 1,16 mmol), trifenylfosfin (0,396 g, 1,51 mmol) og 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (0,238 g, 1,28 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1 eller Eksempel 7). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time, ble blandingen hellet i silika og eluert med økende polare blandinger av metylenklorid og metanol, hvilket gir 7-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-klor-6-metoksykinazolin (0,29 g, 66%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,35 (dd, 2H), 2,4 (dd, 2H), 2,5 (dd, 2H), 3,45 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,3 (dd, 2H), 7,4 (s,lH), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 379-381 [M+H]+
Eksempel 5
ca ^
En suspensjen av 4-klor-6-metoksy-7-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propoksy)kinazolin (0,25 g, 0,6 mmol), 5-hydroksy-7-azaindol (0,089 g, 0,663 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 2) og kaliumkarbonat (0,091 g, 0,66 mmol) i DMF (3 ml) ble omrørt ved 85°C i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble renset ved preparativ LC/MS under eluering med acetonitril/vann (inneholdende 1% eddiksyre). Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet. Residuet ble oppløst i metylenklorid og vasket med 0,5N vandig ammoniakk fulgt av saltvann, tørket (MgSC^) og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter, filtrert og tørket under vakuum, hvilket gir 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propoksy)kinazolin (0,138 g, 45%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,02 (m, 2H), 2,52 (m, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,3 (dd, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,52 (s, 1H)
MS-ESI: 513,5 [M+H]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i Eksempel 4, ble 4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (0,25 g, 1,19 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), omsatt med 3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (0,29 g, 1,3 mmol), (fremstilt som beskrevet i Eksempel 2), hvilket gir 4-klor-6-metoksy-7-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propoksy)kinazolin (0,339 g, 69%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 2,85 (s, 3H), 3,1 (m 4H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (dd, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)
MS-ESI: 415-417 [M+H]+
Eksempel 6
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av Eksempel 5, ble 4-klor-6-metoksy-7-[2-(A^-metyl-A'-prop-2-yn-l-ylamino)etoksy]kinazolin (0,25 g, 0,817 mmol) omsatt med 5-hydroksy-7-azaindol (0,12 g, 0,899 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 2), hvilket gir 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-[2-(A^-metyl-A^-prop-2-yn-l-ylamino)etoksy]kinazolin (0,156 g, 47%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H), 2,9 (dd, 2H), 3,2 (dd, 1H), 3,45 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,31 (dd, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,52 (s, 1H)
MS-ESI: 404 [M+H]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
6N Vandig natriumhydroksyd (4,2 ml) ble satt til en løsning av 2-(metylamino)etanol (1,42 g, 18,9 mmol), propargylbromid i toluen (1,5 g, 12,6 mmol; 1,6 ml) i dioksan (8 ml). Etter omrøring natten over ved omgivelsestemperatur, ble blandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid og metanol, hvilket gir 2-(7V-metyl-N-prop-2-yn-l-ylamino)etanol (0,794 g, 56%).
<J>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,2 (dd, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,58 (dd, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,6 (dd, 2H)
Dietyl-azodikarboksylat (0,297 g, 1,71 mmol) ble satt til en løsning av 4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (0,3 g, 1,42 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), trifenylfosfin (0,485 g, 1,85 mmol) og 2-(A^-metyl-7V-prop-2-yn-l-ylamino)etanol (0,177 g, 1,56 mmol) i metylenklorid (8 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og hellet i en kolonne av silika og eluert med økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat fulgt av etylacetat, hvilket gir 4-klor-6-metoksy-7-[2-(A^-metyl-7V-prop-2-yn-l-ylamino)etoksy]kinazolin (0,341 g, 78%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,33 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 3,17 (t, 1H), 3,44 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,89 (s, 1H)
Eksempel 7
En løsning av 7-(3-brompropoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (0,25 g, 0,543 mmol) og 1-acetylpiperazin (0,208 g, 1,63 mmol) i DMF (4 ml) ble omrørt ved 80°C i 2,5 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid og metanol. Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter og det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir 7-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (0,25 g, 0,543 mmol). <J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,45 (dd, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H)
MS-ESI: 508 [M+H]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,82 g, 0,01 mol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), tionylklorid (40 ml) og DMF (0,28 ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp i toluen og inndampet til tørrhet, hvilket gir
7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolinhydroklorid (3,45 g).
7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolinhydroklorid (3,35 g) ble oppløst i metylenklorid (250 ml) og vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat inntil pH i den vandige løsningen ble regulert til pH8. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgSC*4) og inndampet, hvilket gir 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin fri base (2,9 g, 96%).
En suspensjen av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin fri base (10 g, 33,2 mmol), 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (5,9 g, 35,7 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1) og kaliumkarbonat (9,2 g, 66,6 mmol) i NMP (100 ml) ble omrørt ved 95°C i 1 time. Etter avkjøling, ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vandig natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Residuet ble utgnidd under acetonitril og suspensjonen ble avkjølt. Fellingen ble filtrert og tørket under vakuum, hvilket gir 7-benzyloksy-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (8,2 g, 57%).
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) : 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3-7,55 (m, 6H), 7,51 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
En suspensjen av 7-benzyloksy-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (8,2 g, 19,1 mmol), ammoniumformiat (12 g, 190 mmol) i DMF (50 ml) inneholdende 10% palladium på karbon (2 g) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og filtrert over diatoméjord. Et fast stoff ble utfelt fra filtratet. Det faste stoffet ble filtrert fra. Filtratet ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, fulgt av saltvann og tørket over magnesiumsulfat. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Det gjenværende faste stoff ble kombinert med det faste stoffet tidligere isolert fra filtratet og ble deretter utgnidd med acetonitril under avkjøling. Fellingen ble filtrert, vasket med acetonitril fulgt av dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (6,48 g, kvant.).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,22 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,38 (s, 1H)
Dietyl-azodikarboksylat (557ul, 3,53 mmol) ble satt til en løsning av 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (lg, 2,95 mmol), trifenylfosfin (1,15 g, 4,42 mmol) og 3-brom-l-propanol (293ul, 3,24 mmol) i metylenklorid (25 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid og metanol. Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter og det faste stoffet ble filtrert, vasket med dietyleter og inndampet, hvilket gir 7-(3-brompropoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (1,35 g, 100%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,75 (dd, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (dd, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,0
(br s, 1H)
MS-ESI: 460-462 [M+H]+
Alternativt kan 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yi)oksy]-6-metoksykinazolin fremstilles som følger:
4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (14 g, 41,3 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i dette eksemplet ovenfor), 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (9,2 g, 49,5 mmol) og trifenylfosfin (12,9 g, 49,5 mmol) ble omrørt sammen i metylenklorid (210 ml). Diisopropyl-azodikarboksylat (9,75 ml, 49,5 mmol)ble tilsatt dråpevis og et is/vannbad ble anvendt for å holde temperaturen på
reaksjonsblandingen mellom 15 og 18°C. Etter slutten av addisjonen ble reaksjonsblandingen oppvarme til omgivelsestemperatur og omrørt i 3 timer. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk og den resulterende viskøse oljen ble oppløst i aceton (280 ml) og omrørt i 45 minutter. Det faste stoffet som ble dannet ble filtrert fra og tørket under vakuum. Det
faste stoffet ble renset ved kromatografi under eluering med metylenkloird/metanol (mettet
med ammoniakk) (96/4), hvilket gir 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-[(4-fluor-2-meryl-l/7-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (12,5 g, 60%) som et hvitt, fast stoff.
MS og NMR detaljer er gitt ovenfor.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
1-acetylpiperazin (15,0 g, 117 mmol) oppløst i acetonitril (200 ml) og kaliumkarbonat (40,4 g, 293 mmol) ble tilsatt fulgt av 3-brom-l-propanol (10,6 ml, 117 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2,5 timer, avkjølt, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende viskøse oljen ble avkjølt i is i 3 timer og det krystallinske produktet som ble dannet ble suspendert i dietyleter og filtrert fra. Det hydroskopiske faste stoffet ble tørket under vakuum (P2O5) natten over, hvilket gir 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (17,3 g, 90%) som et blekgult, fast stoff.
<J>H NMR Spektrum: (CDC13) 1,75 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,51 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 3,47 (br t, 2H); 3,64 (br t, 2H); 3,82 (t, 2H)
MS-ESI: 187 [M+H]+
Alternativt kan 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yi)oksy]-6-metoksykinazolin fremstilles som følger:
En blanding av 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin (20,0 g, 52,3 mmol), 4-fiuor-5-hydroksy-2-metylindol (10,5 g, 63,3 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1) og cesiumkarbonat (34,4 g, 106 mmol) i aceton (500 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og fikk stå natten over. Blandingen ble filtrert og det faste stoffet suspendert i vann og re-filtrert og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (95/5), hvilket gir 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l/r-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (20,4 g, 77%) som et hvitt, fast stoff.
MS og NMR detaljer er gitt ovenfor.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (3 g, 14,2 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (3,2 g, 17,1 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i dette eksemplet ovenfor) og trifenylfosfin (4,5 g, 17,1 mmol) ble omrørt sammen i diklormetan (140 ml). Diisopropyl-azodikarboksylat (3,4 ml, 17,1 mmol) ble tilsatt dråpevis og et is/vannbad ble anvendt for å holde temperaturen på reaksjonsblandingen under 10°C. Etter tilsetningen, fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur og omrørt natten over. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet (2:1 iso-heksan:etylacetat deretter 3% - 5% metanol/diklormetan) ga 7-[3-(4-acetylpiperazin-1 -yl)propoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin (3,96 g, 74%) som et hvitt, fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 5H); 2,34 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,46 (t, 2H); 3,43 (m, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI 379,1 og 381,1 [MH]<+>
Alternativt kan 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yi)oksy]-6-metoksykinazolin fremstilles som følger:
4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (250 mg, 0,74 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i dette eksemplet ovenfor) og kaliumkarbonat (112 mg, 0,81 mmol) ble omrørt sammen i 7V-metylpyrrolidinon (3 ml). 1-acetyl-4-(3-klorpropoksy)piperazin (166 mg, 0,81 mmol) i 7V-metylpyrrolidinon (1 ml)ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (97/3), hvilket gir 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-[(4-lfuor-2-metyl-llT-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (268 mg, 71%) som et hvitt, fast stoff.
MS og NMR detaljer er gitt ovenfor.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 1-acetylpiperazin (1,0 g, 7,8 mmol), l-brom-3-klorpropan (772^1, 7,8 mmol) og kaliumkarbonat (2,7 g, 19,5 mmol) i acetonitril (150 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenkloird/metanol (98/2), hvilket gir l-acetyl-4-(3-klorpropoksy)piperazin (656 mg, 41%) som en fargeløs olje.
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 1,95 (m. 2H); 2,08 (s, 3H); 2,42 (m, 4H), 2,51 (t, 2H); 3,46 (t, 2H); 3,61 (t, 4H)
Eksempel 8
En løsning av 6-(3-brompropoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin (0,3 g, 0,652 mmol) og l-(metylsulfonyl)piperazin (0,322 g, 1,95 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 2), i DMF (4 ml) ble omrørt ved 80°C i 2,5 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid og metanol. Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter og det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-metoksy-6-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propoksy)kinazolin (0,08 g, 23%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4 (dd, 2H), 3,7 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (dd, 2H), 6,25 (s, 0,2H, delvis utbyttet), 7,0 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
MS-ESI: 544 [M+H]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Dietyl-azodikarboksylat (0,847 g, 4,86 mmol) ble satt til en løsning av 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (1,5 g, 4,42 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1), trifenylfosfin (1,74 g, 6,63 mmol) og 3-brom-1 -propanol (0,923 g, 6,63 mmol) i metylenklorid. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur, ble trifenylfosfin (1,16 g) og DØDE (0,770 g) tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter, ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum og residuet ble renset ved kolonne kromatografi under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat, hvilket gir 6-(3-brompropoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin (1,5 g, 73%).
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,75 (dd, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (dd, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,02 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,7 (s, 1H)8,55 (s, 1H) MS-ESI: 460-462 [M+H]+
Eksempel 9
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av Eksempel 8, ble 7-(3-brompropoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (0,25 g, 0,54 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7), omsatt med 1-metylsulfonylpiperazin (0,268 g, 163 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 2), i DMF, hvilket gir 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propoksy)kinazolin (0,14 g, 47%).
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,35 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4 (dd, 2H), 3,7 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,4 (dd, 2H), 6,25 (s, 0,2H, delvis utbyttet), 7,0 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
MS-ESI: 544 [M+H]+
Dietyl-azodikarboksylat (117ul, 0,738 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 4-(4-fluorindol-5-yloksy)-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (0,2 g, 0,615 mmol), trifenylfosfin (0,242 g, 0,92 mmol) og 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (0,137 g, 0,738 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1 eller Eksempel 7), i metylenklorid (5 ml). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time, ble trifenylfosfin (0,032 g), 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (0,022 g) og dietyl-azodikarboksylat (20ul) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat fulgt av metylenklorid og metanol. Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet. Residuet ble på ny renset ved preparativ LC/MS under eluering med økende polare blandinger av acetonitril og vann (inneholdende 1% eddiksyre). Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter og pentan og residuet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket gir 6-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(4-fluorindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin (0,057 g, 19%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,05 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,35 (dd, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (dd, 2H), 4,5 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,12
(s, 1H)
MS-ESI: 494 [M+H]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 6-benzyloksy-4-klor-7-metoksykinazolin (0,88 g, 2,9 mmol), (EP1153920 fremstillingseksemplene 28-30), 4-fluor-5-hydroksyindol (0,53 g, 3,5 mmol) og kaliumkarbonat (0,607 g, 4,39 mmol) i DMF (18 ml) ble omrørt ved 95°C i 2 timer. Etter avkjøling, ble blandingen filtrert og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat, hvilket gir 6-benzyloksy-4-(4-fluorindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin (0,8 g, 67%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 4,05 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,35-7,5 (m, 5H), 7,55 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 11,5 (br s, 1H)
MS-ESI: [M+H]+416
6-benzyloksy-4-(4-fluorindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin (0,75 g, 1,8 mmol), ammoniumformiat (1,14 g, 18 mmol) og 10% palladium på karbon (115 mg) i DMF (8 ml) inneholdende vann (1,5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. Blandingen ble filtrert over diatoméjord og filtratet ble inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter, filtrert, vasket med vann, fulgt av dietyleter og tørket natten over over P2O5, hvilket gir 4-(4-fluorindol-5-yloksy)-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (0,471 g, 80%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6)4,02 (s, 3H), 6,55 (s, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
MS-ESI: 326 [M+H]+
En blanding av 2-fluor-4-nitrofenol (15 gr, 95,5 mmol) og benzylbromid (18 g, 105 mmol) i aceton (125 ml) inneholdende kaliumkarbonat (26,5 gr, 190 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet og residuet ble fordelt mellom 2N saltsyre og etylacetat. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCM) og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Det faste stoffet ble utgnidd med petroleter, hvilket gir 2-fluor-4-nitro-benzyloksybenzen (23 g, 97%).
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,35-7,55 (m, 5H); 8,0( m, 2H)
Til en løsning av kalium tert-butoksyd (1,72 g, 15,4 mmol) i DMF (15 ml) avkjølt ved
-30°C, ble det tilsatt dråpevis en løsning av 2-fluor-4-nitro-benzyloksybenzen (1,73 g, 7 mmol) og 4-klorfenoksyacetonitril (1,29 g, 7,7 mmol) mens temperaturen ble holdt under - 25°C. Etter fullføring av tilsetningen, ble blandingen omrørt i 30 minutter ved -20°C og deretter hellet i en blanding av kald IN saltsyre og eter. Det organiske laget ble separert, vasket med IN natriumhydroksyd, fulgt av vann, saltvann, tørket (MgSC>4). De flyktige
stoffene ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/petroleter (3/1), hvilket gir en blanding av 3-cyanometyl-2-fluor-4-nitrobenzyloksybenzen og 5-cyanometyl-2-fluor-4-nitrobenzyloksybenzen (1,2 g, 60%). <J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 4,22 (s, 2H, 3-cyanometyl isomer); 4,3 (s, 2H, 5-cyanometyl isomer); 5,32 (s, 2H, 5-cyanometyl isomer); 5,36 (s, 2H, 3-cyanometyl isomer); 7,3-7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H, 3-cyanometyl isomer); 8,2 (d, 1H, 5-cyanometyl isomer)
En løsning av en blanding av 3-cyanometyl-2-fluor-4-nitrobenzyloksybenzen og 5-cyanometyl-2-fluor-4-nitrobenzyloksybenzen (23 g, 80,4 mmol) i etanol (220 ml) og eddiksyre (30 ml) inneholdende 10% palladium på trekull (600 mg) ble hydrogenert under 3 atmosfærer trykk inntil hydrogenopptaket opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet under vakuum. Residuet ble renset på kolonnekromatografi ved anvendelse av et Prochrom® utstyr under eluering med metylenklorid/petroleter (20/80), hvilket gir 4-fluor-5-hydroksyindol (2,48 g) og 6-fluor-5-hydroksyindol (3,5 g).
4-fluor-5-hydroksyindol:
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 6,32 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (brs, 1H); 11,05 (brs, 1H)
6-fluor-5-hydroksyindol:
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H) ; 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (br s, 1H)
Eksempel 11
4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (150 mg, 0,34 mmol) suspendert i metylenklorid (5 ml) og diisopropyletylamin (72ul, 0,41 mmol) og acetylklorid (29ul, 0,41 mmol)ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i en halv time ved omgivelsestemperatur, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørket (MgSC^) og konsentrert under redusert trykk. Det
faste stoffet ble suspendert i metanol og filtrert fra, hvilket gir 7-[(l-acetylpiperidin-4-yl)metoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l^-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (117 mg, 71%).
MS-ESI: 479,5 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,22 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 1,99 (s, 3H); 2,13 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 3,06 (m, 1H), 3,85 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,08 (d, 2H); 4,40 (m, 1H); 6,22 (s, 1H); 6,96 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,29 (br s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Mens temperaturen ble holdt i området 0-5°C, ble en løsning av di-ter/-butyl dikarbonat (41,7 g, 0,19 mol) i etylacetat (75 ml) tilsatt i porsjoner til en løsning av etyl 4-piperidinekarboksylat (30 g, 0,19 mol) i etylacetat (150 ml) avkjølt ved 5°C. Etter omrøring i 48 timer ved omgivelsestemperatur, ble blandingen hellet i vann (300 ml). Det organiske laget ble separert, vasket suksessivt med vann (200 ml), 0,1N vandig saltsyre (200 ml), mettet natriumhydrogenkarbonat (200 ml) og saltvann (200 ml), tørket (MgSC>4) og inndampet, hvilket gir etyl 4-(l-(/er/-butoksykarbonyl)piperidin)karboksylat (48 g, 98%).
<J>H NMR Spektrum: (CDC13) l,25(t, 3H); l,45(s, 9H); l,55-l,70(m, 2H); l,8-2,0(d, 2H); 2,35-2,5(m, 1H); 2,7-2,95(t, 2H); 3,9-4,l(br s, 2H); 4,15 (q, 2H)
En løsning av IM litium-aluminiumhydrid i THF (133 ml, 0,133 mol)ble tilsatt i porsjoner til en løsning av etyl 4-(l-(ter/-butoksykarbonyl)piperidin)karboksylat (48 g, 0,19 mol) i tørr THF (180 ml) avkjølt ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i 2 timer, ble vann (30 ml) tilsatt fulgt av 2N natriumhydroksyd (10 ml). Fellingen ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSC^) og inndampet, hvilket gir l-(/er/-butoksykarbonyl)-4-hydroksymetylpiperidin (36,3 g, 89%).
MS (EI): 215 [M.]+
<J>H NMR Spektrum: (CDC13) l,05-l,2(m, 2H); l,35-l,55(m, 10H); l,6-l,8(m, 2H); 2,6-2,8(t, 2H); 3,4-3,6(t, 2H); 4,0-4,2(br s, 2H)
Diisopropyl-azodikarboksylat (139ul, 0,71 mmol) ble satt til en blanding av 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (200 mg, 0,59 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7), trifenylfosfin (186 mg, 0,71 mmol) og 1-(rer/-butoksykarbonyl)-4-hydroksymetylpiperidin, (også kjent som ter/-butyl 4-(hydroksymetyl)piperidin-l-karboksylat), (152 mg, 0,71 mmol) i metylenklorid (3 ml), avkjølt i et is/vannbad. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt natten over. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet renset ved kolonnekromatografi, under eluering med 1% metanol/metylenklorid og 0,1% trietylamin, hvilket gir tert-butyl 4-[(4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin-7-yloksy)metyl]piperidin-l-karboksylat (293 mg inneholdende 13,5 mol% trifenylphospinoksyd, 86%).
MS-ESI: 537,6 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,22 (m, 2H); 1,39 (s, 9H); 1,78 (m, 2H); 2,04 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,76 (m, 2H); 3,97 (m, 5H); 4,07 (d, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,96 (t, 1H); 7,14 (d, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,69 [m, 3,3H (1H + Ph3PO)]; 8,47 (s, 1H); 11,29 (br s, 1H)
terr-butyl 4- [(4- [(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5 -yl)oksy] -6-metoksykinazolin-7-yloksy)metyl]piperidin-l-karboksylat [285 mg (inneholdende 13,5% trifenylphospinoksyd), 0,49 mmol] ble oppløst i 4M hydrogenklorid i dioksan (5 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det faste stoffet suspendert i metylenklorid og filtrert fra. Det faste stoffet ble oppløst i metanol og absorbert på en Isolute SCX kolonne som ble vasket gjennom med metanol og deretter ble produktet eluert med 7N ammoniakk i metanol. Konsentrasjon av fraksjonene ga 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (185 mg, 86%). MS-ESI: 437,5 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 1,34 (m, 2H); 1,85-2,20 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,68 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 4,05 (m, 5H); 6,32 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,30 (s, 1H) 7,63 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,08 (br s, 1H)
Eksempel 12
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av Eksempel 11, ble 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[(25)-pyrrolidin-2-ylmetoksy]kinazolin (120 mg, 0,28 mmol) omsatt med acetylklorid (24ul, 0,34 mmol). Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metanol/metylenklorid
(2/98), hvilket gir 7-[(25)-l-acetylpyrrolidin-2-ylmetoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-m-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (76 mg, 58%).
MS-ESI: 465,6 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (100°C, DMSOde) 2,02 (m, 7H); 2,41 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 4,00 (s, 3H), 4,29 (m, 3H); 6,22 (s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 11,02 (brs, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i Eksempel 11, ble tert- butyl (2S)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-karboksylat (142 mg, 0,71 mmol) omsatt med 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (200 mg, 0,59 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7) og produktet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med metanol/metylenklorid (1/9) inneholdende 0,1% trietylamin, hvilket gir tert- butyl (25)-2-[(4-[(4-fluor-2-me1yl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin-7-yloksy)metyl]pyrrolidin-l-karboksylat (178 mg, 58%).
MS-ESI: 523,3 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,40 (s, 9H); 1,80 (m, 1H); 1,98 (m, 3H); 2,40 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,19 (m, 3H); 6,22 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,43 (br s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,29 (brs, 1H)
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i Eksempel 11, ble tert-butyl (25)-2-[(4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin-7-yloksy)metyl]pyrrolidin-l-karboksylat (170 mg, 0,33 mmol) omsatt med hydrogenklorid i dioksan. Det faste stoffet ble oppløst i metanol og absorbert på en Isolute SCX kolonne som ble vasket gjennom med metanol og deretter ble produktet eluert med 7N ammoniakk i metanol, hvilket gir 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[(25)-pyrrolidin-2-ylmetoksy]kinazolin (128 mg, 93%).
MS-ESI: 423,5 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,53 (m, 1H); 1,71 (m, 2H); 1,88 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 11,30 (br s, 1H)
Eksempel 13
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av Eksempel 11, ble 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[(2/?)-pyrrolidin-2-ylmetoksy]kinazolin (160 mg, 0,38 mmol) omsatt med acetylklorid (32 ul, 0,46 mmol). Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metanol/metylenklorid (2/98), hvilket gir 7-[(2/?)-l-acetylpyrrolidin-2-ylmetoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-lir-indol-5-yl)oksy] -6-metoksykinazolin (82 mg, 46%).
MS-ESI: 465,6 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (100°C, DMSOd6) 2,02 (m, 7H); 2,41 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 4,00 (s, 3H), 4,29 (m, 3H); 6,22 (s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 11,02 (brs, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i Eksempel 11, ble tert-butyl (2Æ)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-karboksylat (1,48 g, 7,37 mmol) omsatt med 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (1,0 g, 2,95 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7) og produktet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med metanol/metylenklorid (1/9) inneholdende 0,1% trietylamin, hvilket gir tert-butyl (2/?)-2-[(4-[(4-fluor-2-me1yl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin-7-yloksy)metyl]pyrrolidin-l-karboksylat (970 mg, 62%).
MS-ESI: 523,3 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,40 (s, 9H); 1,80 (m, 1H); 1,98 (m, 3H); 2,40 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,19 (m, 3H); 6,22 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,43 (br s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,29 (brs, 1H)
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i Eksempel 11, ble tert-butyl (2Æ)-2-[(4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin-7-yloksy)metyl]pyrrolidin-l-karboksylat (960 mg, 1,84 mmol) omsatt med hydrogenklorid i dioksan. Det faste stoffet ble oppløst i metanol og absorbert på en Isolute SCX kolonne som ble vasket gjennom med metanol og deretter ble produktet eluert med 7N ammoniakk i metanol, hvilket gir 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[(2/?)-pyrrolidin-2-ylmetoksy]kinazolin (480 mg, 62%).
MS-ESI: 423,5 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,53 (m, 1H); 1,71 (m, 2H); 1,88 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 11,30 (br s, 1H)
Eksempel 14
4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (180 mg, 0,41 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 11), ble suspendert i tetrahydrofuran (15 ml) og diisopropyletylamin (108ul, 0,45 mmol) og 2,2,2-trifluoretyl trifluormetansulfonat (98 mg, 0,62 mmol)ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Diisopropyletylamin (36ul, 0,21 mmol) og 2,2,2-trifluoretyl trifluormetansulfonat (45 mg, 0,21 mmol)ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og kolonnekromatografi av residuet, under eluering med 1% metanol/metylenklorid ga et klebrig fast stoff. Dette ble utgnidd med dietyleter og filtrert, hvilket gir 4-[(4-fluor-2-metyl-l//- indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[l-(2,2,2-trilfuoretyl)piperidin-4-ylmetoksy]kinazolin (93 mg, 44%).
MS-ESI: 519,1 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,40 (m, 2H); 1,80 (m, 3H); 2,36 (m, 5H); 2,95 (br d, 2H); 3,14 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,06 (d, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,96 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,29 (brs, 1H)
Eksempel 15
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av Eksempel 14, ble 4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-(3-piperazin-1-ylpropoksy)kinazolin (250 mg, 0,54 mmol) omsatt med 2,2,2-trifluoretyl trifluormetansulfonat (128 mg, 0,59 mmol) og renset ved kolonnekromatografi, under eluering med 5% metanol/metylenklorid, hvilket gir en klebrig fast stoff. Det klebrige fast stoff ble oppløst i metanol og absorbert på en Isolute SCX kolonne. Kolonnen ble vasket med metanol og eluert med 7N ammoniakk i metanol. Produktet ble utgnidd i eter/isoheksan og filtrert, hvilket gir 4-[(4-fluor-2-meryl-l/r-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-{3-[4-(2,2,2-trifluoreryl)piperazin-l-yl]propoksy}kinazolin (130 mg, 44%).
MS-ESI: 548,6 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,95 (m, 2H); 2,40 (m, 9H); 2,62 (m, 4H); 3,12 (q, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,96 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 11,29 (brs, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av l-ter/-butoksykarbonylpiperazin (1,0 g, 5,37 mmol), 3-brom-l-propanol (0,49 ml, 5,37 mmol) og kaliumkarbonat (1,86 g, 13,4 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i acetonitril (10 ml) i 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og kolonnekromatografi av residuet, under eluering med 2% metanol/metylenklorid, ga 1- tert-butoksykarbonyl-4-(3-hydroksypropyl)piperazin (1,2 g, 91%).
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 1,46 (s, 9H); 1,74 (m, 2H); 2,46 (m, 4H); 2,61 (t, 2H); 3,43 (m, 4H); 3,80 (t, 2H)
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i Eksempel 11, ble l-tert-butoksykarbonyl-4-(3-hydroksypropyl)piperazin (432 mg, 1,77 mmol) omsatt med 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (500 mg, 1,47 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7). Produktet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med 2%-5% metanol/metylenklorid, hvilket gir tert-butyl 4-[3-(4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin-7-yloksy)propyl]piperazin-l-karboksylat (582 mg, 70%).
LC-MS (ESI) l,67min, 100%, 566,7 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H); 1,97 (m, 2H); 2,24-2,35 (m, 6H); 2,46 (s, 3H); 3,31 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,96 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,29 (brs, 1H)
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i Eksempel 11, ble tert-butyl 4-[3-(4-[(4-fluor-2-metyl-\ H-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin-7-yloksy)propyl]piperazin-l-karboksylat omsatt med hydrogenklorid i dioksan. Råproduktet ble absorbert på en Isolute SCX kolonne, vasking med metanol og under eluering med 7N ammoniakk i metanol, hvilket gir 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-(3-piperazin-l-ylpropoksy)kinazolin (96%) som et blekoransje skum.
MS-ESI 466,5 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,96 (m, 2H); 2,30 (m, 4H); 2,40 (m, 5H); 2,69 (m, 4H), 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,96 (t, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,37 (1H, s); 7,58 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 11,32 (brs, 1H)
Eksempel 16
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av Eksempel 14, ble
2,2,2-trifluoretyltrifluormetansulfonat omsatt med 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-(2-piperazin-l-yletoksy)kinazolin. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med 5% metanol/metylenklorid, hvilket gir et klebrig fast stoff. Det klebrige fast stoffet ble oppløst i metanol og absorbert på en Isolute SCX kolonne, vasket med metanol og eluert med 7N ammoniakk i metanol. Produktet ble konsentrert fra eter, hvilket gir 4-[(4-fluor-2-metyl-l/r-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-{3-[4-(2,2,2-trilfuoretyl)piperazin-l-yl]etoksy}kinazolin.
MS-ESI: 534,2 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H); 2,55 (m, 4H); 2,63 (m, 4H); 2,79 (t, 2H); 3,13 (q, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,29 (br s, 1H)
Eksempel 17
En blanding av 7-(2-brometoksy)-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (150 mg, 0,36 mmol), l-(2-fluoretyl)piperazin di-trifluoreddiksyresalt (240 mg, 0,67 mmol) og diisopropyletylamin (293 ul, 1,68 mmol) i N-dimetylformamid (3 ml) ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann (x2), tørket (MgSC^) og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet, under eluering med 4% metanol/metylenklorid ga 7-{2-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl]etoksy}-4-[(4-fluor-2-metyl-l/r-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (50 mg, 30%).
MS-ESI: 498,6 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (DMSOde) 2,42 (s, 3H); 2,64 (t, 1H); 2,81 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 4,47 (t, 1H); 4,59 (t, 1H); 6,25 (s, 1H); 6,99 (t, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 11,32 (brs, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En suspensjen av 4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (530 mg, 1,56 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7), i metylenklorid (15 ml) behandlet med trifenylfosfin (570 mg, 2,18 mmol), 2-brometanol (300 mg, 2,40 mmol) og diisopropyl-azodikarboksylat (380 mg, 1,88 mmol) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble applisert på en silikakolonne og eluert ved anvendelse av etylacetat som løsningsmiddel. De relevante fraksjoner ble samlet og inndampet under vakuum, hvilket gir en rest, som ble utgnidd med eter, filtrert og tørket. Dette ga 7-(2-brometoksy)-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yi)oksy]-6-metoksykinazolin som et hvitt, fast stoff (546 mg, 78%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,56 (t, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) og 11,29 (s, 1H)
MS (ESI): 446 og 448 (MH)<+>
En blanding av l-(tert-butoksykarbonyi)piperazin (5 g), l-brom-2-fluoretan (5,11 g), kaliumkarbonat (9,26 g) og acetonitril (60 ml) ble omrørt og ble oppvarmet til 60°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonne chomatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 4-(tert-butoksykarbonyl)-l-(2-fluoretyl)piperazin som et fast stoff (3,7 g).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6 og CD3C02D) 1,37 (s, 9H), 2,34-2,4 (m, 4H), 2,56 (t, 1H), 2,67 (t, 1H), 3,25-3,34 (m, 4H), 4,42 (t, 1H), 4,58 (t, 1H)
Trifluoreddiksyre (20 ml) ble satt til en blanding av 4-(te/7-butoksykarbonyl)-l-(2-fluoretyl)piperazin (3,7 g), trietylsilan (8 ml) og metylenklorid (100 ml) og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det faste stoffet slik oppnådd ble isolert, vasket med dietyleter og tørket, hvilket gir l-(2-fluoretyl)piperazin trifluoreddiksyresalt (6,0 g) som et fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6 og CD3C02D) 3,0-3,31 (m, 10H), 4,59 (m, 1H), 4,75 (m, 1H)
Eksempel 18
En blanding av 7-[2-(2-brometoksy)etoksy]-6-metoksy-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (165 mg, 0,38 mmol) og 1-acetylpiperazin (129 mg, 1,01 mmol) i N, N-dimetylformamid (4 ml) ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann (x2), tørket (MgSC^) og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet, under eluering med 5% 7N ammoniakk i metanol/metylenklorid ga 7-{2-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]etoksy}-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (130 mg, 72%).
MS-ESI: 538,6 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,94 (s, 3H); 2,38 (m, 7H); 3,37 (m, 4H); 3,63 (t, 2H); 3,82 (br t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,33 (br t; 2H); 6,22 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,29 (br s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i Eksempel 11, ble 2-(2-brometoksy)etanol, (600 mg, 3,54 mmol) (J. Org. Chem., 7697, 58, 1993), omsatt med 4-[(4-fluor-2-metyl-l/f-indol-5-yl)oksy]-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (1,0 g, 2,95 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7). Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med metanol/metylenklorid (1/98 fulgt av 2/98), hvilket gir det forventede produkt forurenset av trifenylfosfinoksyd. Dette ble krystallisert fra metanol, hvilket gir 7-[2-(2-brometoksy)etoksy]-6-metoksy-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)kinazolin (675 mg, 47%).
MS-ESI: 492,4 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 2,40 (s, 3H); 3,63 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 3,90 (br t, 2H), 3,98 (s, 3H); 4,34 (br t, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,29 (brs, 1H)
Eksempel 19
Diisopropyletylamin (72 ul, 0,41 mmol) og isobutyrylklorid (44 mg, 0,41 mmol), i metylenklorid (0,5 ml) ble satt til en suspensjen av 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (150 mg, 0,34 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 11), i metylenklorid (4 ml). Etter noen få minutter hadde alt materialet gått i løsning. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet, under eluering med 2% metanol/metylenklorid ga 4-
[(4-fluor-2-metyl-l/T-indol-5-yl)oksy]-7-[(l-isobutyrylpiperidin-4-yl)metoksy]-6-metoksykinazolin (90 mg, 52%).
MS-ESI: 507,5 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (DMSOde) 0,99 (d, 6H); 1,20 (m, 2H); 1,85 (br t, 2H); 2,13 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,58 (br t, 1H); 2,87 (m, 1H); 3,07 (br t, 1H); 3,98 (m, 4H); 4,08 (br d, 2H); 4,44 (br d, 1H); 6,22 (s, 1H); 6,96 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,29
(brs, 1H)
Eksempel 20
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av Eksempel 19, ble 4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[(25)-pyrrolidin-2-ylmetoksy]kinazolin (150 mg, 0,36 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 12), omsatt med isobutyrylklorid (45 ul, 0,43 mmol). Produktet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med metanol/metylenklorid (2/98), hvilket gir 4-[(4-fluor-2-metyl-l/T-indol-5-yl)oksy]-7-{[(25)-l-isobutyrylpyrrolidin-2-yl]metoksy}-6-metoksykinazolin (95 mg, 54%).
MS-ESI: 493,2 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (100°C, DMSOd6) 1,03 (m, 6H); 2,02 (m, 4H); 2,41 (s, 3H); 2,72 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,26 (m, 2H); 4,39 (m, 1H); 6,22 (s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,14 (d, 1H), 7,44 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 11,02 (br s, 1H)
Eksempel 21
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av Eksempel 19, ble 4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[(2/?)-pyrrolidin-2-ylmetoksy]kinazolin (160 mg, 0,38 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 13), omsatt med isobutyrylklorid (48 ul, 0,45 mmol). Produktet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med metanol/metylenklorid (2/98), hvilket gir 4-[(4-fluor-2-metyl-l/T-indol-5-yl)oksy]-7-{[(2if)-l-isobutyrylpyrrolidiii-2-yl]metoksy}-6-metoksykinazolin (120 mg, 64%).
MS-ESI: 493,2 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (100°C, DMSOde) 1,03 (m, 6H); 2,02 (m, 4H); 2,41 (s, 3H); 2,72 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,26 (m, 2H); 4,39 (m, 1H); 6,22 (s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,14 (d, 1H), 7,44 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 11,02 (br s, 1H)
Eksempel 22
Diisopropyletylamin (72 ul, 0,41 mmol) og metansulfonylklorid (32 ul, 0,41 mmol) ble satt til en suspensjen av 4-[(4-fiuor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (150 mg, 0,34 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 11), i metylenklorid (4 ml). Etter noen få minutter var alt materialet gått i løsning. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørket (MgSC^) og konsentrert under redusert trykk. Det faste stoffet ble suspendert i metanol og filtrert, hvilket gir 4-[(4-fluor-2-metyl-l/7-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-{[l-(metylsulfonyl)piperidin-4-yl]metoksy}kinazolin (83 mg, 47%).
MS-ESI: 515,5 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,41 (m, 2H); 1,95 (m, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,77 (br t, 2H); 2,85 (s, 3H); 3,60 (br t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,12 (br d, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 5,59 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,29 (br s, 1H)
Eksempel 23
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av Eksempel 22, ble 4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[(25)-pyrrolidin-2-ylmetoksy]kinazolin (150 mg, 0,36 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 12), omsatt med metansulfonylklorid (33 ul, 0,43 mmol). Produktet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med metanol/metylenklorid (2/98), hvilket gir 4-[(4-fluor-2-metyl-lZT-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-{[(25)-l-(metylsulfoiiyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy}kinazolin (105 mg, 59%).
MS-ESI: 501,6 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (100°C, DMSOd6) 2,02 (m, 4H); 2,41 (s, 3H); 3,38 (br t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,19 (m, 2H); 4,30 (dd, 1H); 6,22 (s, 1H); 6,96 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 11,02 (brs, 1H)
Eksempel 24
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av Eksempel 22, ble 4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[(2/?)-pyrrolidin-2-ylmetoksy]kinazolin (160 mg, 0,38 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 13), omsatt med metansulfonylklorid (35 ul, 0,45 mmol). Produktet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med metanol/metylenklorid (2/98), hvilket gir 4-[(4-fluor-2-metyl-l/T-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-{[(2if)-l-(metylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy}kinazolin (108 mg, 57%).
MS-ESI: 501,6 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (100°C, DMSOd6) 2,02 (m, 4H); 2,41 (s, 3H); 3,38 (br t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,19 (m, 2H); 4,30 (dd, 1H); 6,22 (s, 1H); 6,96 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 11,02 (br s, 1H)
Eksempel 25
En blanding av 7-[3-(4-allylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin (288 mg, 0,76 mmol), 5-hydroksy-7-azaindol (113 mg, 0,84 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 2) og kaliumkarbonat (116 mg, 0,84 mmol) i DMA (8 ml) ble omrørt ved 85°C i 3 timer og fikk avkjøles til omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet under vakuum og residuet renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (100/8/1). De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, hvilket gir et hvitt, fast stoff som ble utgnidd med dietyleter, filtrert og tørket, hvilket gir 7-[3-(4-allylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (280 mg, 77%).
MS-ESI: 475 [MH]+
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,14 (m, 2H); 2,53 (m, 8H); 2,59 (t, 2H), 3,03 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 5,20 (m, 2H); 5,89 (m, 1H); 6,55 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,60(s, 1H); 9,68 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Til en suspensjen av 4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (300 mg, 1,43 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), i metylenklorid (15 ml) ble det tilsatt trifenylfosfin (522 mg, 2,0 mmol), 3-(4-allylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (288 mg, 1,57 mmol), (DE 2755707) og diisopropyl-azodikarboksylat (336 1,71 mmol) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble applisert direkte på en silika kromatografi kolonne og eluert med metylenklorid/metanol (95/5). De flyktige løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, hvilket gir 7-[3-(4-allylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin som en olje som krystallisert ved henstand (480 mg, 89%).
MS-ESI: 377-379 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,12 (m, 2H); 2,51 (m, 8H); 2,57 (t, 2H); 3,01 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 5,16 (m, 2H); 5,87 (m, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
Eksempel 26
l-Prop-2-ynylpiperazin diTFA salt (329 mg, 0,94 mmol) og kaliumkarbonat (258 mg, 1,87 mmol) ble satt til en løsning av 7-(3-brompropoksy)-4-[(4-fluor-2-metylindol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (144 mg, 0,31 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7), i DMA (3,6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 85°C natten over før den ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med økende polare blandinger av ammoniakk/metanol i metylenklorid (1 til 7%). En andre rensning ved kolonnekromatografi under eluering med en blanding av metanol i metylenklorid (1/9) ga 4-[(4-fluor-2-metylindol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-{3-[4-(2-propynyl)piperazin-l-yl]propoksy}kinazolin som et hvitt, fast stoff (115 mg, 73%).
MS-ESI: 504 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,42 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 3,09 (t, 1H); 3,22 (d, 2H); 3,28 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,96 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 11,29 (br s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Kaliumkarbonat (1,04 g, 7,5 mmol) og propargylbromid (654 mg, 5,5 mmol) ble satt til en løsning av tert-butyl-1-piperazinekarboksylat (931 mg, 5,0 mmol) i aceton (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1 time og deretter filtrert for å fjerne uorganiske lag. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket gir et råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi (10-30% etylacetat/heksan) hvilket gir 4-propargylpiperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (894 mg, 80%).
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 1,46 (s, 9H); 2,25 (t, 1H); 2,51 (t, 4H); 3,31 (d, 2H); 3,47 (t, 4H)
Trifluoreddiksyre (5 ml, mmol) ble satt til en løsning av 4-propargylpiperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (559 mg, 2,5 mmol) i metylenklorid (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 40 minutter før løsningsmidlet ble fjernet under høyvakuum. Residuet ble azeotrop-behandlet med etanol hvilket gir 1-prop-2-yn-l-ylpiperazin di-trifluoreddiksyresalt ( 865 mg, 98%) som et hvitt, fast stoff.
MS-EI125 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,91 (t, 4H); 3,20 (t, 4H); 3,45 (t, 1H); 3,64 (d, 2H); 8,88 (br s, 1H)
Eksempel 27
Diisopropylazadikarboksylat (230 ul, 1,17 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 3-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol (203 mg, 1,07 mmol), trifenylfosfin (357 mg, 1,36 mmol) og 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (330 mg, 0,97 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7), i diklormetan (8,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer og deretter applisert direkte på en silikakolonne, under eluering med en blanding av metanol i metylenklorid (11/89), hvilket gir 7-{3-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl]propoksy}-4-[(4-fluor-2-metyl-l/7-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (413 mg, 83%) som et hvitt, fast stoff.
MS-ESI: 512 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,43 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 2,48 (m, 2H); 2,58 (dt, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 4,50 (dt, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,29 (brs, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Kaliumkarbonat (1,85 g, 13,4 mmol) og l-brom-2-fluoretan (440 ul, 5,9 mmol) ble satt til en løsning av tert-butyl-1-piperazinekarboksylat (1 g, 5,4 mmol) i acetonitril (12 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65°C i 3,5 timer hvoretter mer l-brom-2-fluoretan (160 jai, 2,1 mmol)ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 3 timer og deretter filtrert for å fjerne uorganiske faste stoffer. Filtratet ble konsentrert og råproduktet ble renset ved anvendelse av kolonnekromatografi under eluering med etylacetat, hvilket gir 4-(2-fluoretyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (714 mg, 57%).
MS-ESI: 233 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 1,46 (s, 9H); 2,50 (t, 4H); 2,70 (dt, 2H); 3,45 (t, 4H); 4,57 (dt, 2H)
Trifluoreddiksyre (3 ml, 17,5 mmol) ble satt til en løsning av 4-(2-fluoretyl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (350 mg, 1,5 mmol) i metylenklorid (12 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 40 minutter, før løsningsmidlet ble avdampet under høyvakuum. Residuet ble azeotrop-behandlet med toluen, hvilket gir 1-(2-fluoretyl)-piperazin diTFA salt (377 mg, 96%).
MS-EI: 133 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,06 (s, 4H); 3,17 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 4,67 (dt, 2H); 9,03
(brs, 1H)
3-brompropan-l-ol (581 mg, 4,18 mmol) og kaliumkarbonat (2,88 g, 20,9 mmol) ble satt til en løsning av l-(2-fluoretyl)-piperazin diTFA salt (1,5 g, 4,18 mmol) i acetonitril (11 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 85°C i 4 timer og deretter applisert direkte på en kolonne og eluert med en blanding av metanol i metylenklorid (7/93), hvilket gir 3-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl]propan-l-ol (721 mg, 91%).
MS-EI: 191 [MH]<+>
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 1,72 (m, 2H); 2,58 (m, 8H) 2,62 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,79 (t, 2H); 4,55 (dt, 2H)
Eksempel 28
En blanding av 7-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin (12,24 g, 33,5 mmol), 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (5,54 g, 33,5 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1) og kaliumkarbonat (4,64 g, 33,5 mmol) ble oppvarmet i iV-dimetylacetamid (150 ml) ved 85°C i 4 timer. 4-fiuor-5-hydroksy-2-metylindol (33 mg, 0,2 mmol) og kaliumkarbonat (108 mg, 57%)ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 1 time ved 85°C og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (95/5), hvilket gir et hvitt, fast stoff som ble suspendert i aceton (150 ml) og ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og det faste stoffet tørket i luft, hvilket gir 7-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-L&-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (10 g, 60%) som et hvitt, fast stoff.
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,00 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 2,52 (t, 2H); 2,56 (br t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,45 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,25 (s, 1H), 6,99 (t, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 11,32 (br s, 1H)
MS-ESI: 494,3 [M+H]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En suspensjen av 4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (222 mg, 1,05 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), i metylenklorid (12 ml) ble behandlet med trifenylfosfin (389 mg, 1,48 mmol), 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etanol (200 mg, 1,16 mmol) og diisopropyl-azodikarboksylat (255 mg, 1,26 mmol) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble applisert på en silikakolonne og eluert ved anvendelse av metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk)
(92/8). De relevante fraksjoner ble samlet og inndampet under vakuum, hvilket gir en rest, som ble utgnidd med aceton, filtrert og tørket. Dette ga 7-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin som et hvitt, fast stoff (240 mg, 62%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,97 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)
MS-ESI: 365 (MH)<+>
Alternativt kan 7-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin fremstilles som følger:
En blanding av 7-(2-brometoksy)-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (310 mg av en prøve inneholdende trifenylfosfinoksyd (ca. 12% vekt/vekt), 0,61 mmol) og 1-acetylpiperazin (258 mg, 2,02 mmol) i N-dimetylformamid (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (95/5), hvilket gir 7-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l/T-indol-5-yl)oksy] -6-metoksykinazolin (202 mg, 67%) som et hvitt, fast stoff.
MS og NMR detaljer er gitt ovenfor.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En suspensjen av 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (530 mg, 1,56 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7), i metylenklorid (15 ml) ble behandlet med trifenylfosfin (570 mg, 2,18 mmol), 2-brometanol (300 mg, 2,40 mmol) og diisopropyl-azodikarboksylat (380 mg, 1,88 mmol) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble applisert på en silikakolonne og eluert ved anvendelse av etylacetat som løsningsmiddel. De relevante fraksjoner ble samlet og inndampet under vakuum, hvilket gir en rest, som ble utgnidd med eter, filtrert og tørket. Dette ga 7-(2-brometoksy)-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin som et hvitt, fast stoff (546 mg, 78%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,56 (t, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 11,29 (s, 1H)
MS (ESI): 446 og 448 (MH)<+>
Alternativt kan 7-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin fremstilles som følger:
4-[(4-fluor-2-me1yl-l//-indol-5-yl)oksy]-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (300 mg, 0,88 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7), 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etanol (183 mg, 1,06 mmol) og trifenylfosfin (278 mg, 1,06 mmol) ble omrørt sammen i diklormetan (10 ml) og blandingen ble avkjølt i et is/vannbad. Diisopropyl-azodikarboksylat (209ul, 1,06 mmol)ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Ytterligere én mol ekvivalent av 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etanol (172 mg, 1 mmol), trifenylfosfin (262 mg, 1 mmol) og diisopropyl-azodikarboksylat (197 ul, 1 mmol)ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (95/5), hvilket gir et rå fast stoff som ble ytterligere renset ved preparativ HPLC, hvilket gir 7-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l/T-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (75 mg, 17%).
MS og NMR detaljer er gitt ovenfor.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 1-acetylpiperazin (2,5 g, 19,5 mmol), 2-brometanol (1,38 ml, 19,5 mmol) og kaliumkarbonat (6,7 g, 48,8 mmol) i acetonitril (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (9/1), hvilket gir 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etanol (1,89 g, 56%) som en fargeløs olje.
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,09 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,48 (t, 2H); 3,63 (m, 4H)
Alternativt kan 7-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin fremstilles som følger: En blanding av 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (250 mg, 0,74 mmol), l-acetyl-4-(2-kloretyl)piperazin (144 mg, 0,81 mmol) og kaliumkarbonat (112 mg, 0,81 mmol) i 7V-metylpyrrolidinon (6 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og vann ble tilsatt. Etter 30 minutter ble det faste stoffet filtrert fra og tørket under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (96/4), hvilket gir 7-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-llT-iiidol-5-yl)oksy]-6-metoksykiiiazolin (310 mg, 58%) som et hvitt, fast stoff.
MS og NMR detaljer er gitt ovenfor.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etanol (500 mg, 2,90 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i dette eksemplet ovenfor), ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og trietylamin (445ul, 3,19 mmol) og 4-toluensulfonylklorid (609 mg, 3,19 mmol)ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Blandingen ble vasket med saltvann, tørket (MgSC^j) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (98/2), hvilket gir l-acetyl-4-(2-kloretyl)piperazin (300 mg, 54%) som en olje.
<J>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,08 (s, 3H); 2,48 (br t, 2H); 2,52 (br t, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,48 (br t, 2H); 3,59 (t, 2H); 3,63 (br t, 2H)
Eksempel 29
En blanding av 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin (235 mg, 0,62 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7), 5-hydroksyindazol (100 mg, 0,75 mmol) og cesiumkarbonat (303 mg, 0,93 mmol) i aceton (15 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,25 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (96/4). Residuet ble ytterligere renset ved preparativ HPLC, hvilket gir 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-(llT-indazol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (127 mg, 43%) som et hvitt skum.
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 5H); 2,33 (m, 2H); 2,39 (m, 2H); 2,48 (t, 2H); 3,42 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 7,26 (dd, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 13,15 (br s, 1H)
MS -ESI: 477,6 [M+H]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
5-metoksyindazol (1,7 g, 11,5 mmol), (Tetrahedron, 1994, 50, 3529), ble oppløst i metylenklorid (35 ml) og avkjølt i et is/vannbad. Bortribromid (57,4 ml en IM løsning i metylenklorid, 57,4 mmol)ble tilsatt over 10 minutter og deretter fikk blandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter re-avkjølt i et is/vannbad. 2N Natriumhydroksyd ble langsomt tilsatt inntil pH8. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra og tørket under vakuum ved 60°C natten over. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenkloird/metanol (95/5), hvilket gir 5-hydroksyindazol (1,0 g, 65%) som et brunt, fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 6,87 (dd, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); 12,69 (s, 1H)
MS-ESI: 135 [M+H]<+>
Eksempel 30
En blanding av 7-(3-brompropoksy)-4-(l//-indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (200 mg, 0,47 mmol), (WO 00/47212 Al, Eksempel 314) og 1-acetylpiperazin (180 mg, 1,40 mmol) i N-dimetylformamid (4 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med saltvann (x2), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet (5% metanol/diklormetan) ga 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-(l/r-indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (109 mg, 49%) som et hvitt, fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,97 (m, 5H); 2,32 (m, 2H); 2,39 (m, 2H); 2,48 (t, 2H); 3,42 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 6,43 (s, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (m, 3H); 7,58 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 11,17 (brs, 1H)
MS-ESI: 476,6 [MH]<+>
Eksempel 31
4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy^
ylmetoksy]kinazolin (60 mg, 0,14 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 12), oppløst i pyridin (3 ml) og avkjølt til 0°C. Trikloracetylisocyanat (17ul, 0,14 mmol)ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet oppløst i 7N ammoniakk i metanol og omrørt ved omgivelsestemperatur natten over og deretter ved 50°C i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet (2% til 5% metanol/diklormetan) ga 7-[(25)-l-karbamoylpyrrolidin-2-ylmetoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-llT-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (40 mg, 69%) som et gult, fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,80-2,50 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,17 (m, 3H); 5,85 (s, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 11,29 (brs, 1H)
MS-ESI: 466,5 [MH]<+>
Eksempel 32
4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-(3-piperazin-l-ylpropoksy)kinazolin (240 mg, 0,52 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 15), ble oppløst i pyridin (5 ml) og avkjølt til 0°C. Trikloracetylisocyanat (61 ul, 0,52 mmol)ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i 7N ammoniakk i metanol og omrørt ved 45°C i 2,5 timer. Vandig ammoniakk (1 ml)ble tilsatt og blandingen
ble omrørt ved 60°C i 1,5 timer og deretter ved omgivelsestemperatur natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet ved anvendelse av metylklorid/metanol (90/10) fulgt av metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (90/10) ga et fast stoff som ble suspendert i metanol og filtrert, hvilket gir 7-{3-[4-karbamoylpiperazin-l-yl] propoksy} -4- [(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy] -6-metoksykinazolin (120 mg, 46%) som et blekgult, fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,32 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 2,48 (t, 2H); 3,28 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,22 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,29 (br s, 1H)
MS-ESI: 509,6 [MH]<+>
Eksempel 33
En blanding av 6-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-klor-7-metoksykinazolin (235 mg, 0,62 mmol), 5-hydroksyindazol (100 mg, 0,75 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 29) og cesiumkarbonat (303 mg, 0,93 mmol) i aceton (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (95/5), hvilket gir 6-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-(l//- indazol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin (200 mg, 68%) som et blek grønt fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,95 (s, 3H); 2,00 (m, 2H); 2,34 (br t, 2H); 2,41 (br t, 2H); 2,4 (t, 2H); 2,5 (m, 2H); 3,42 (m, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,29 (dd, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (m, 2H); 7,68 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 13,18 (br s, 1H)
MS-ESI: 477,6 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
6-acetoksy-4-klor-7-metoksykinazolin (10,0 g, 39,6 mmol), (WO 01/04102, Tabell VI eksempler), det tilsatt i porsjoner til en omrørt 7N metanolisk ammoniakkløsning (220 ml) og blandingen ble avkjølt til 10°C i et is/vannbad. Initielt ble det faste stoffet oppløst, hvilket gir en gul løsning som deretter deponerte et gult presipitat. Etter omrøring i én time ble fellingen filtrert fra , vasket med dietyleter og tørket grundig under høyvakuum, hvilket gir 4-klor-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (5,65 g, 67,8%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,96 (s, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 8,68 (s, 1H) MS-ESI: 211 [M+H]<+>
Dietyl-azodikarboksylat (991 mg, 5,7 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 4-klor-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (lg, 4,75 mmol), 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (972 mg, 5,22 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1 eller Eksempel 7) og trifenylfosfin (1,74 g, 6,65 mmol) i metylenklorid (25 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsningen ble hellet i silika og eluert med metylenklorid, fulgt av metylenklorid/metanol (97/3 fulgt av 92/8). Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet, hvilket gir 6-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-klor-7-metoksykinazolin (1,3 g, 72%).
NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 2H),2,45 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 379 [M+H]+
Eksempel 34
4-(7-Azaindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperazin-1 -ylpropoksy)kinazolin (200 mg, 0,46 mmol) ble oppløst i pyridin (5 ml) og avkjølt til 0°C. Trikloracetylisocyanat (55 ul, 0,46 mmol)ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i 7N ammoniakk i metanol og omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenkloird/metanol (90/10), hvilket gir 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-[3-(4-karbamoylpiperazin-l-yl)propoksy]kinazolin (95 mg, 43%) som et hvitt, fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 2,01 (m, 2H); 2,35 (br t, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,3 (m, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 5,91 (s, 2H); 6,50 (dd, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,93 (d, 1H): 8,20 (d, 1H); 8,51 (s, 1H): 11,78 (brs, 1H)
MS-ESI: 478,6 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (1,7 g, 0,08 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), tert-butyl 4-(3-hydroksypropyl)piperazin-l-karboksylat (2,17 g, 8,89 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 15) og trifenylfosfin (2,97 g, 11,3 mmol) ble satt til diklormetan (42,5 ml). Diisopropyl-azodikarboksylat (1,91 ml, 9,70 mmol)ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (95/5 fulgt av 92/8), hvilket gir produktet inneholdende en enkel urenhet. En andre kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (96/4) ga tert-butyl 4-{3-[(4-klor-6-metoksykinazolin-7-yl)oksy]propyl}piperazin-l-karboksylat (3,0 g, 99%) som et hvitt, fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 1,46 (s, 9H); 2,12 (m, 2H); 2,42 (t, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,44 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
MS-ESI: 437,1, 439,0 [MH]<+>
tert-butyl 4-{3-[(4-klor-6-metoksykinazolin-7-yl)oksy]propyl}piperazin-l-karboksylat (2,0 g, 4,42 mmol) oppløst i N-dimetylacetamid (60 ml) og 5-hydroksy-7-azaindol (651 mg, 4,86 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 2) og kaliumkarbonat (671 mg, 4,86 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 85°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet (8-10% metanol/diklormetan) ga 4-(7-azaindol-5-yloksy)-7-{3-[4-(tert-butoksykarbonyl)piperazin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin (2,0 g, 85%) som et hvitt, fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 1,47 (s, 9H); 2,14 (m, 2H); 2,44 (t, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,45 (t, 4H); 4,07 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 6,55 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,80 (br s, 1H)
MS-ESI: 535,0 [MH]<+>
4-(7-Azaindol-5-yloksy)-7- {3-[4-(tert-butoksykarbonyl)piperazin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin (1,9 g, 3,55 mmol) suspendert i diklormetan (60 ml) og trifluoreddiksyre (2 ml) ble tilsatt dråpevis. Alt fast stoff ble oppløst på dette tidspunkt hvilket gir en oransje løsning som ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Mer trifluoreddiksyre (4 ml)ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk
og residuet konsentrert fra diklormetan (x3) og toluen for å fjerne trifluoreddiksyre. Residuet ble oppløst i metanol, plassert på en Isolute SCX kolonne, vasket med metanol og deretter eluert med 7N ammoniakk i metanol. Produktet ble deretter renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenkloird/metanol (mettet med ammoniakk) (95/5 fulgt av 93/7), hvilket gir 4-(7-azamdol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperazin-l-ylpropoksy)kinazolin (660 mg, 43%) som et hvitt skum.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,95 (m, 2H); 2,30 (m, 4H); 2,41 (t, 2H); 2,68 (t, 4H); 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H); 6,46 (d, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,76 (brs, 1H)
MS-ESI: 435,6 [MH]<+>
Eksempel 35
En blanding av 4-klor-7-[3-(2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin (200 mg, 0,57 mmol), 4-fluor-5-hydroksy-2-metylindol (113 mg, 0,68 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 1) og cesiumkarbonat (279 mg, 0,86 mmol) i aceton (15 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (97/3 fulgt av 95/5), hvilket gir 7-{3-[2,5-diokso-4-(l-hydroksy-l-metyletyl)imidazolidin-l-yl]propoksy}-4-[(4-fluor-2-meryl-l/7-indol-5-yloksy]-6-metoksykinazolin (87 mg, 28%) som et brunt skum.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,17 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 2,06 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,84 (d, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,78 (s, 1H); 6,25 (s, 1H); 6,99 (t, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 11,32 (br s, 1H)
MS-ESI: 538,6 [M+H]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Imidazolidin-2,4-dion (1,0 g, 9,99 mmol), 3-benzyloksypropan-l-ol (1,9 ml, 12,0 mmol) og trifenylfosfin (3,1 g, 12,0 mmol) ble omrørt i metylenklorid (20 ml) og avkjølt til 0°C. Diisopropyl-azodikarboksylat (2.36ul, 12,0 mmol) i diklormetan (5 ml) ble langsomt tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Blandingen ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (98/2), hvilket gir 3-(3-benzyloksypropyl)imidazolidin-2,4-dion (1,3 g, 53%, inneholdende 7% vekt/vekt trifenylfosfin oksyd) som et blekgult, fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,76 (m, 2H); 3,40 (m, 4H); 3,83 (d, 2H); 4,41 (s, 2H); 7,31 (m, 5H); 7,94 (brs, 1H)
3-(3-benzyloksypropyl)imidazolidin-2,4-dion (1,3 g, 5,26 mmol) ble oppløst i metanol (15 ml) og systemet spylt med nitrogen. 10% Palladium på karbon (130 mg, 10% i masse) og noen få dråper iseddik ble tilsatt og blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære (1 atmosfære) i 3 dager. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (98/2 til 95/5), hvilket gir 3-(3-hydroksypropyl)imidazolidin-2,4-dion (606 mg, 73%) som en viskøs olje som krystalliserte ved henstand.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,65 (m, 2H); 3,39 (m, 4H); 3,88 (s, 2H); 4,44 (t, 1H), 7,96
(brs, 1H)
En blanding av 4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (665 mg, 3,16 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), 3-(3-hydroksypropyl)imidazolidin-2,4-dion (600 mg, 3,79 mmol) og trifenylfosfin i diklormetan (15 ml) ble omrørt og avkjølt til 0°C. Diisopropyl-azodikarboksylat (747ul, 3,79 mmol) i diklormetan (5 ml)ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Initielt gikk alt materiale i løsning men senere ble et presipitat dannet. Blandingen ble konsentrert og det faste residuet suspendert i metanol, filtrert og tørket i luft, hvilket gir 4-klor-7-[3-(2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin (765 mg, 69%) som et blekgult, fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 2,09 (m, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,39 (s, 1H), 7,41 (s, 1H); 7,99 (br s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 351,5 og 353,5 [MH]<+>
Eksempel 36
En blanding av 4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (260 mg, 0,80 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 10), 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etanol (165 mg, 0,96 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 28) og trifenylfosfin (252 mg, 0,96 mmol) i diklormetan (15 ml) ble omrørt og avkjølt i et is/vannbad. Diisopropyl-azodikarboksylat (189ul, 0,96 mmol)ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer og deretter ble ytterligere 0,5 mol ekvivalent av 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etanol, trifenylfosfin og diisopropyl-azodikarboksylat tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenkloird/metanol (95/5), hvilket gir 6-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-[(4-fluor-llT-iiidol-5-yl)oksy]-7-metoksykinazoliii (260 mg, 68%) som et hvitt, fast stoff.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (s, 3H); 2,45 (m, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,83 (t, 2H); 3,43 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 11,52 (brs, 1H)
MS-ESI: 480,1 [MH]<+>
Eksempel 37
4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksy-6-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (210 mg, 0,50 mmol) ble suspendert i diklormetan (7 ml) og diisopropyletylamin (104ul, 0,60 mmol) og acetylklorid (42 ul, 0,60 mmol) ble tilsatt. Alt fast stoff materiale gikk i løsning. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Blandingen ble vasket med saltvann, fulgt av mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket (MgSC^) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med
metylenklorid/metanol (98/2), hvilket gir 6-[(l-acetylpiperidin-4-yl)metoksy]-4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksykinazolin (146 mg, 63%) som et hvitt skum.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,14-1,36 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 2,61 (br t, 1H); 3,09 (br t, 1H); 3,87 (br d, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 4,41 (br d, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 11,49 (brs, 1H)
MS-ESI: 465,1 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (250 mg, 0,77 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 10), tert-butyl 4-(hydroksymetyl)piperidin-l-karboksylat (199 mg, 0,92 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 11) og trifenylfosfin (242 mg, 0,92 mmol) i diklormetan (15 ml) ble omrørt og avkjølt til 0°C. Diisopropyl-azodikarboksylat (182ul, 0,92 mmol) i diklormetan (2 ml)ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer og deretter ble ytterligere 0,5 mol ekvivalent av tert-butyl 4-(hydroksymetyl)piperidin-l-karboksylat, trifenylfosfin og diisopropyl-azodikarboksylat tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med etylacetat/heksan (1/1) fulgt av metylenklorid/metanol (99/1), hvilket gir 6-[l-(tetr-butoksykarbonyl)piperidin-4-yl]metoksy-4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksykinazolin (306 mg inneholdende 10% vekt/vekt trifenylfosfinoksyd) som ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
MS-ESI: 523,1 [MH]<+>
6-[l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yl]metoksy-4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksykinazolin (306 mg inneholdende 10% vekt/vekt trifenylfosfinoksyd) oppløst i 1,4-dioksan (5 ml) og 4M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (5 ml)ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metanol og adsorbert på en Isolute SCX kolonne, vasket med metanol og deretter eluert med 7N ammoniakk i metanol, hvilket gir 4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksy-6-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (215 mg, 66% over to trinn).
<J>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,24 (m, 2H); 1,75 (br d, 2H); 1,93 (m, 1H); 2,98 (br d, 2H); 4,01 (m, 5H); 6,55 (s, 1H); 7,09 (t, 1H), 7,30 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,47 (t, 1H), 7,61 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 11,50 (s, 1H)
MS-ESI: 423,1 [MH]<+>
Eksempel 38
4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksy-6-(piperidin-4-yloksy)kinazolin (215 mg, 0,53 mmol) suspendert i diklormetan (10 ml) og diisopropyletylamin (1lOul, 0,63 mmol) og acetylklorid (45 ul, 0,63 mmoi)ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble vasket med saltvann, fulgt av vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenkloird/metanol (98/2), hvilket gir 6-[(l-acetylpiperidin-4-yl)oksy]-4-[(4-fluor-llT-indol-5-yl)oksy]-7-metoksykinazoliii (128 mg, 54%) som et hvitt skum.
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,67 (m, 1H); 1,79 (m, 1H), 2,09 (m, 5H); 3,35 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,93 (m, 1H); 4,06 (s, 3H); 5,00 (m, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,16 (t, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 11,55 (br s, 1H)
MS-ESI: 451,1 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-6-hydroksy-7-metoksykinazolin (700 mg, 2,15 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 10), tert-butyl 4-hydroksypiperidin-1-karboksylat (520 mg, 2,58 mmol) og trifenylfosfin (677 mg, 2,58 mmol) ble omrørt i diklormetan (20 ml) og avkjølt til 0°C. Diisopropyl-azodikarboksylat (508ul, 2,58 mmol) i diklormetan (3 ml)ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med etylacetat/isoheksan (1/1) fulgt av metylenklorid/metanol (99/1), hvilket gir 6-[(l-tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksykinazolin (933 mg inneholdende 35% vekt/vekt trifenylfosfinoksyd) som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
MS-ESI: 509,2 [MH]<+>
6-[(l-tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yloksy]-4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksykina zolin (933 mg inneholdende 35% vekt/vekt trifenylfosfinoksyd) oppløst i 1,4-dioksan (5 ml) og 4M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (10 ml)ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble
oppløst i metanol og adsorbert på en Isolute SCX kolonne, vasket med metanol og deretter eluert med 7N ammoniakk i metanol, hvilket gir 4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksy-6-(piperidin-4-yloksy)kinazolin (430 mg, 49% over to trinn), omtrent 86% ren. Anvendt uten ytterligere rensning.
MS-ESI: 409,1 [MH]<+>
Eksempel 39
4-[(4-fluor-l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksy-6-(piperidin-4-yloksy)kinazolin (215 mg, 0,53 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 38), suspendert i diklormetan (10 ml) og diisopropyletylamin (HOul, 0,63 mmol) og metansulfonylklorid (49ul, 0,63 mmoi)ble tilsatt. Alt fast stoff materiale gikk i løsning. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble vasket med saltvann, fulgt av vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket (MgSC>4) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenkloird/metanol (98/2), hvilket gir 4-[(4-fluor-l/T-indol-5-yl)oksy]-7-metoksy-6-{[l-(metylsulfonyl)piperidin-4-yl]oksy}kinazolin (168 mg, 66%) som et hvitt skum.
<J>H NMR Spektrum: (DMSOde) 1,85 (m, 2H); 2,12 (m, 2H); 2,91 (s, 3H); 3,19 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,87 (m, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,76 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 11,49 (s, 1H)
MS-ESI: 487,1 [MH]<+>
Eksempel 40
En omrørt løsning av 7-(2-brometoksy)-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (250 mg, 0,56 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i
Eksempel 17), i DMF (2,5 ml) behandlet med 7V-metylpropargylamin (116 mg, 1,68 mmol) og omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og residuet renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (92/8). De relevante fraksjoner ble samlet og inndampet under vakuum, hvilket gir 4- [(4-fluor-2-metyl-lfi-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-{2-[A^-metyl-A^-(2-propynyl)amino]etoksy} kinazolin som et hvitt, fast stoff. (165 mg, 68%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOd6) : 2,32 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,14 (s, 1H), 3,42 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) og 11,29 (s, 1H)
MS-ESI: 435 [M+H}<+>
Eksempel 41
En blanding av 7-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin (224 mg, 0,61 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 28), 5-hydroksy-7-azaindol (91 mg, 0,68 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 2) og kaliumkarbonat (94 mg, 0,68 mmol) i DMA (5 ml) ble omrørt ved 85°C i 2 timer, fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og løsningsmidlet ble inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (95/5), hvilket gir et hvitt, fast stoff. Dette ble utgnidd med aceton, filtrert og tørket, hvilket gir 7-[2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoksy]-4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin (227 mg, 80%)
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,03 (s, 3H), 2,57 (m, 4H), 2,91 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 6,48 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) og 9,59 (s, 1H)
MS -ESI: 463 [M+H]<+>
Eksempel 42
En blanding av 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin (190 mg, 0,50 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), 5-hydroksy-2-metylindol (81 mg, 0,55 mmol), (WO 00/47212, Eksempel48) og kaliumkarbonat (76 mg, 0,55 mmol) i DMA (6 ml) ble omrørt ved 85°C i 3 timer, fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og løsningsmidlet ble inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenkloird/metanol (mettet med ammoniakk)
(92/8), hvilket gir et hvitt, fast stoff. Dette ble utgnidd med en blanding av eter og aceton, filtrert og tørket, hvilket gir 7-[3-(4-acerylpiperazin-l-yl)propoksy]-6-metoksy-4-[(2-metyl-lj<y->indol-5-yl)oksy]kinazolin (130 mg, 53%).
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,02 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 8,00 (br s, 1H) og 8,52 (s, 1H)
MS-ESI: 490 [M+H]<+>
Eksempel 43
En blanding av 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin (190 mg, 0,50 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), 4-fluor-5-hydroksyindol (83 mg, 0,55 mmol), (WO 00/47212, Eksempel 242) og kaliumkarbonat (76 mg, 0,55 mmol) i DMA (6 ml) ble omrørt ved 85°C i 3 timer, fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og løsningsmidlet ble inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenkloird/metanol (mettet med ammoniakk)
(92/8), hvilket gir et hvitt, fast stoff. Dette ble utgnidd med aceton, filtrert og tørket, hvilket
gir 7-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-[(4-lfuor-l/T-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (75 mg, 30%).
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,03 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,44 (br s, 1H) og 8,56 (s, 1H)
MS-ESI: 494 [M+H]<+>
Eksempel 44
En blanding av 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperazin-l-ylpropoksy)kinazolin (87 mg, 0,2 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 34), jodacetamid (41 mg, 0,22 mmol) og 7V-diisopropyletylamin (26 mg, 0,22 mmol) i acetonitril (5 ml) ble omrørt ved tilbakeløp i 1 time og fikk avkjøles til omgivelsestemperatur. Den rå reaksjonsblandingen ble applisert på en silikakolonne og eluert ved anvendelse av metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (92/8) løsningsmiddel. Det relevante fraksjoner ble samlet og inndampet under vakuum, hvilket gir en rest som ble utgnidd med aceton, filtrert og tørket, hvilket gir 4-(7-azaindol-5-yloksy)-7-[3-(4-karbamoylmetyl)piperazin-l-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin (62 mg, 63%).
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,07 (m, 2H), 2,51 (m, 10H), 2,96 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 5,57 (br s, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,96 (br s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,78 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,53 (s, 1H) og 9,37 (s, 1H)
MS-ESI: 492 [M+H]<+>
Eksempel 45
En blanding av 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-(3-piperazin-l-ylpropoksy)kinazolin (370 mg, 0,8 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 15), jodacetamid (162 mg, 0,88 mmol) og N-diisopropyletylamin (230 mg, 1,80 mmol) i acetonitril (10 ml) ble omrørt ved tilbakeløp i 1 time og fikk avkjøles til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk)
(92/8) løsningsmiddel. De relevante fraksjoner ble samlet og inndampet under vakuum, hvilket gir et fast stoff som ble utgnidd med aceton, filtrert og tørket, hvilket gir 7-[3-(4-karbamoylmetylpiperazin-l-yl)propoksy] -4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy] -6-metoksykinazolin (132 mg, 32%).
<J>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,06 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,51 (m, 10H), 2,95 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 5,33 (br s, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H)
MS-ESI: 523 [M+H]<+>
Eksempel 46
En løsning av 4-klor-7-{3-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin (240 mg, 0,63 mmol) i DMA (5 ml) behandlet med kaliumkarbonat (96 mg, 0,69 mmol) og 5-hydroksy-2-metylindol (102 mg, 0,69 mmol), (WO 00/47212, Eksempel48) og omrørt ved 85°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og løsningsmidlet inndampet under vakuum, hvilket gir en rest som ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (92/8). Inndampning av de relevante fraksjoner ga en olje som krystalliserte ved utgnidning med eter, hvilket gir 7-{3-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl]propoksy}-6-metoksy-4-[(2-metyl-llT-indol-5-yl)oksy]kinazoliii (150 mg, 48%).
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,06 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,51 (m, 10H), 2,60 (t, 1H), 2,67 (t, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 4,44 (t, 1H), 4,56 (t, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H)
MS-ESI: 494 [M+H]<+>
Utgangsmateriale ble fremstilt som følger:-
En suspensjen av 4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (202 mg, 0,96 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), i metylenklorid (10 ml) behandlet med trifenylfosfin (352 mg, 1,35 mmol), 3-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl)propan-l-ol (200 mg, 1,06 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 27) og diisopropyl-azodikarboksylat (226 mg, 1,15 mmol) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble applisert på en silikakolonne og eluert ved anvendelse av metylenkloird/metanol (95/5). Det relevante fraksjoner ble samlet og inndampet under vakuum, hvilket gir 4-klor-7-{3-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin (208 mg, 57%) som et hvitt, fast stoff.
<J>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,12 (t, 2H), 2,57 (m, 10H), 2,66 (t, 1H), 2,75 (t, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 4,49 (t, 1H), 4,65 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)
MS-ESI: 383 [M+H]<+>
Eksempel 47
8-klor[l,3]dioksolo[4,5-g]kinazolin (100 mg, 0,48 mmol), (WO 9749688), ble oppløst i dimetylacetamid (2,5 ml). 5-hydroksy-7-azaindol (71 mg, 0,53 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 2) og kaliumkarbonat (73 mg, 0,53 mmol)ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 85 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (91/9), hvilket gir 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6,7-metylendioksykinazolin (92 mg, 63%).
<!>H NMR Spektrum: (DMSOde) 6,30 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H)
MS-ESI: 307 [M+H]+
Eksempel 48
4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[(2/?)-oxiran-2-ylmetoksy]kinazolin (200 mg, 0,5 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (2 ml) og satt til en løsning av l-prop-2-yn-l-ylpiperazin di-trifluoreddiksyresalt (535 mg, 1,5 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 26) og kaliumkarbonat (414 mg, 3 mmol) i dimetylformamid (3 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C og latt stå natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk)
(94/6), hvilket gir 4-[(4-nuor-2-metyl-l/T-indol-5-yl)oksy]-7-{(2i?)-2-hydroksy-3-[4-prop-2-yn-l-ylpiperazin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin (200 mg, 76%).
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H), 2,40 (m, 10H), 3,05 (t, 1H), 3,20 (d, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 11,30 (br s, 1H)
MS-ESI: 520 [M+H]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (339 mg, 1 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 7), ble oppløst i dimetylacetamid (5 ml) under nitrogen. ( 2R) Glycidyltosylat (285 mg, 1,25 mmol) og kaliumkarbonat (345 mg, 2,5 mmol)ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer, deretter oppvarmet til 40°C og latt stå natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet fordelt mellom vann og diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med saltvann og tørket (Na2SC>4). Residuet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med metylenklorid/metanol (97/3), hvilket gir 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[(2Æ)-oxiran-2-ylmetoksy]kinazolin (339 mg, 85%).
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 11,30 (br s, 1H)
MS-ESI: 396 [M+H]+.
Eksempel 49
4-klor-7-{2-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl]etoksy}-6-metoksykinazolin (172 mg, 0,47 mmol) oppløst i dimetylacetamid (5 ml). 5-hydroksy-7-azaindol (69 mg, 0,51 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 2) og kaliumkarbonat (71 mg, 0,51 mmol)ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 85 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (94/6). Fraksjonene
inneholdende det forventede produkt ble inndampet under vakuum og residuet ble suspendert i aceton, filtrert og tørket under vakuum, hvilket gir 4-(7-azaindol-5-yloksy)-7-{2-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl]etoksy}-6-metoksykinazolin (123 mg, 56%).
<J>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,60 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,65 (t, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,70 (br s, 1H)
MS-ESI: 467 [M+H]+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
l-(2-fluoretyl)piperazin diTFA salt (464 mg, 1,29 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 27), ble oppløst i acetonitril (3,5 ml). Kaliumkarbonat (889 mg, 6,44 mmol) og 2-brometanol (95 ul, 1,34 mmol)ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 85°C og latt stå natten over. Mer brometanol (95 ul, 1,34 mmol)ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 85°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (92/8), hvilket gir 2-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl]etanol (151 mg, 66%).
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,60 (m, 10H), 2,65 (t, 1H), 2,75 (t, 1H), 3,60 (t, 2H), 4,45 (t, 1H), 4,65 (t, 1H)
MS-ESI: 177 [M+H]+
4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (146 mg, 0,69 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), suspendert i diklormetan (7,5 ml). Trifenylfosfin (254 mg, 0,97 mmol) og 2-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl]etanol (134 mg, 0,76 mmol)ble tilsatt. Diisopropylazadikarboksylat (165 ul, 0,83 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,25 timer ved omgivelsestemperatur og deretter applisert direkte på en silikakolonne og eluert med metylenklorid/metanol (92/8), hvilket gir 4-klor-7-{2-[4-(2-fluoretyl)piperazin-l-yl]etoksy}-6-metoksykinazolin (172 mg, 67%).
<!>H NMR Spektrum: (CDC13) 2,65 (10H, m), 2,95 (2H, t), 4,05 (3H, s), 4,30 (2H, t), 4,50 (1H, t), 4,65 (1H, t), 7,30 (1H, s), 7,40 (1H, s), 8,85 (1H, s)
MS-ESI: 369 og 371 [M+H]+
Eksempel 50
4-klor-6-metoksy-7-[3-(4-prop-2-yn-1 -ylpiperazin-1 -yl)propoksy]kinazolin (300 mg, 0,8 mmol) oppløst i dimetylacetamid (10 ml). 5-hydroksy-7-azaindol (118 mg, 0,88 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 2) og kaliumkarbonat (122 mg, 0,88 mmoi)ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 85°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Det resulterende residuet ble preabsorbert på silika og eluert med metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (90/10), hvilket gir 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-[3-(4-prop-2-yn-l-ylpiperazin-l-yl)propoksy]kinazolin (288 mg, 76%).
'HNMR Spektrum: (DMSO-d*) 1,95 (m, 2H), 2,45 (m, 10H), 3,10 (t, 1H), 3,25 (d, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H)
MS-ES: 473 (M<+>H)+
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
l-Prop-2-yn-l-ylpiperazin diTFA salt (704 mg, 2 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 26), ble oppløst i acetonitril (5 ml). Kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) og 3-brompropan-l-ol (180 uL, 2 mmol)ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 85°C i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert, hvilket gir en olje. Dette ble utgnidd med dietyleter, hvilket gir et hvitt, fast stoff, som ble fordelt mellom diklormetan og vann. Den organiske fasen ble deretter tørket (MgSC^) og konsentrert, hvilket gir 3-(4-prop-2-yn-l-ylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (286 mg, 79%).
<!>H NMR Spektrum (CDC13) 1,70 (m, 2H), 2,25 (t, 1H), 2,60 (m, 10H), 3,25 (d, 2H), 3,80 (t, 2H)
MS-ESI: 183 [M+H]+
4-klor-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (300 mg, 1,42 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 4), ble suspendert i diklormetan (15 ml). Trifenylfosfin (523
mg, 2 mmol) og 3-(4-prop-2-yn-l-ylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (267 mg, 1,46 mmol)ble tilsatt. Diisopropylazadikarboksylat (340 ul, 1,71 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,25 timer ved omgivelsestemperatur og deretter applisert direkte på en silikakolonne og eluert med metylenkloird/metanol (90/8 fulgt av 90/10), hvilket gir 4-klor-6-metoksy-7-[3-(4-prop-2-yn-l-ylpiperazin-l-yl)propoksy]kinazolin (409 mg, 77%).
1H NMR Spektrum: (DMSO-d*) 1,95 (m, 2H), 2,45 (m, 10H), 3,10 (t, 1H), 3,20 (d, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,80 (s, 1H)
MS-ESI: 375 og 377 [M+H]+
Eksempel 51
En blanding av 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[(2/?)-oxiran-2-ylmetoksy]kinazolin (200 mg, 0,506 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 48) og l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]decan (195 ul, 1,52 mmol) i DMF (3 ml) ble omrørt ved 70°C urder argon i 3 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og residuet ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenkloird/metanol (95/5 fulgt av 90/10). Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble samlet og inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med dietyleter, filtrert og tørket under vakuum, hvilket gir 7-{(2if)-3-[(l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)]-2-hydroksypropoksy}-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (190 mg, 70%).
1HNMR Spektrum: (DMSOde) 1,65 (t, 4H); 2,43 (s, 3H); 2,49-2,64 (m, 6H); 3,87 (s, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,05 (br s; 1H); 4,13 (dd,lH); 4,26 (dd, 1H); 4,97 (d, 1H); 6,26 (s, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,63 (s,lH ); 8,52 (s,lH); 11,31 (s,lH)
MS-ESI: 539,5 [M+H]+
Eksempel 52
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for fremstilling av Eksempel 51, ble 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-[(2/?)-oxiran-2-ylmetoksy]kinazolin (200 mg, 0,506 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 48), omsatt med 1-acetylpiperazin (195 mg, 1,51 mmol), hvilket gir 7-{(2i?)-3-[4-acetylpiperazin-l-yl]-2-hydroksypropoksy}-4-[(4-fluor-2-metyl-llT-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin (175 mg, 66%).
'HNMR Spektrum: (DMSOd6) 2,00 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,35-2,60 (m, 6H); 3,40-3,52 (m, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,11 (br s, 1H); 4,15 (dd, 1H); 4,27 (dd, 1H); 5,05 (d, 1H); 6,26 (s, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 11,36 (s, 1H)
MS-ESI: 524,5 [M+H]+
Eksempel 53
4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol)-5-yloksy]-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (500 mg, 1,15 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i Eksempel 11), A^A^-dimetylglycin (142 mg, 1,37 mmol) og 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-A^,A^^',A^'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU) (523 mg, 1,37 mmol) ble omrørt i N, N-dimetylformamid (4 ml) og N-diisopropyletylamin (399,, 1, 2,29 mmol)ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time, fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann fulgt av 2N vandig natriumhydroksyd. Det organiske laget ble tørket (MgSC^) og konsentrert under redusert trvkk Residuet ble renset ved knlnnnekrnmatnprafi under ehierinp med
metylenklorid/metanol (mettet med ammoniakk) (98/2), hvilket gir T-Il-CA^-dimetylaminoacetyl)piperidin-4-ylmetoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l^-indol)-5-yloksy]-6-metoksykinazolin (455 mg, 76%) som et hvitt skum.
MS-ESI: 522,1 [MH]<+>
<J>H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,33 (m, 2H); 1,87 (br d, 2H); 2,22 (m, 7H); 2,44 (s, 3H); 2,65 (br t, 1H); 3,10 (m, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (m, 3H); 4,43 (br d, 1H); 6,27 (s, 1H); 7,01 (t, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 11,34 (br s, 1H)
Eksempel 54
Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseformer inneholdende forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (nedenfor forbindelse X), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse hos mennesker:
Anmerkning
Preparatene ovenfor kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer velkjent innen det Farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan bli enterisk belagt ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å gi et belegg av cellulose acetatftalat.

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel Ild: hvor Mer-CH- eller-N-; R<2c> er koblet til et karbonatom av den 5-leddete ringen og er valgt fra hydrogen og metyl; R<2d> er koblet til et krabonatom av den 6-leddete ringen og er valgt fra hydrogen og fluor; en av R<2a> og R<2b> er metoksy og den andre er Q<!>0 hvor Q<1> er valgt fra Ci-salkylQ<2> (hvor Q<2> er en heterocyklisk gruppe valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, idet den heterocykliske gruppen bærer en substituent valgt fra C2-salkenyl, C2-5alkynyl, Ci-4alkanoyl, amino Ci^alkanoyl, Ci^alkylamino Ci-6alkanoyl, di(Ci^alkyl)aminoCi-6alkanoyl, Ci.6fluoralkanoyl, karbamoyl, Ci^alkylkarbamoyl, di(Ci^alkyl)karbamoyl, karbamoylCi. 6alkyl, Ci^alkylkarbamoylCi-6alkyl, di(Ci^alkyl)karbamoylCi-6alkyl, Ci^alkylsulfonyl og Ci. 4fluoralkylsulfonyl og i tillegg hvor en hvilken som helst Ci.5alkyl gruppe i Q<!>0- som er koblet til O kan bære en eller flere substituenter valgt fra hydroksy; eller et salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra: 4-(7-azaindol-5-yloksy)-7-metoksy-6-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propoksy)-kinazolin, 6-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(7-azaindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin, 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-7-{[(25)-l-isobutyrylpyrrolidin-2-yl]metoksy}-6-metoksykinazolin, 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksy^ 6-[2-(4-aceytlpiperazin-l-yl)etoksy]-4-[(4-fl 6- [(l-acetylpiperidin-4-yl)metoksy]-4-[(4-fl^^ 7 - [2-(4-acetylpiperazin-1 -yl)etoksy] -4-(7-azaindol-5 -yloksy)- 6-metoksykinazolin, 4-(7-azamdol-5-ylolcsy)-7-[3-(4-lcarbamoylmetyl)piperazin-l-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin, 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-[3-(4-prop-2-yn-1 -ylpiperazin-1 -yl)propoksy]-kinazolin,
7- [l-(A^^-dimetylaminoace1yl)pipeirdin-4-ylmetoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol)-5-yl-oksy] -6-metoksykinazolin, og salter derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved a t den er valgt fra: 6- (3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin, 7- (3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, 4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)propoksy)-kinazolin, 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-7-metoksy-6-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)-propoksy)kinazolin, 4-(4-fiuor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)-propoksy)kinazolin, 6- (3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy)-4-(4-fluorindol-5-yloksy)-7-metoksykinazolin, 7- [(l-acetylpiperidin-4-yl)metoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin, 7-[(25')-l-ace1ylpyrrolidin-2-ylmetoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin, 7-[(2/?)-l-acetylpyrrolidin-2-ylmetoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin, 7- {2-[2-(4-acetylpiperazin-1 -yl)etoksy]etoksy} -4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin, 4- [(4-fluor-2-metyl-1 //-indol-5 -yl)oksy] -7 - [(1 -isobutyrylpiperidin-4-yl)metoksy] -6-metoksykinazolin, 4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-7- {[( 2R)-1 -isobutyrylpyrrolidin-2-yl]metoksy} -6-metoksykinazolin, 4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7- {[ 1 -(metylsulfonyi)piperidin-4-yi]-metoksy} kinazolin, 4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7- {[(25)-1 -(metylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy} kinazolin, 4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yi)oksy]-6-metoksy-7- {[( 2R)-1 -(metylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy} kinazolin, 7-[3-(4-allylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-(7-azaindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, 4-[(4-fluor-2-metylindol-5-yl)oksy]-6-metoksy-7-{3-[4-(2-propynyl)piperazin-l-yl]-propoksy} kinazolin, 7-[3-(4-acetylpiperazin-1 -yl)propoksy]-4-( l//-indol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin, 7-[(25)-l-karbamoylpyrrolidm-2-ylmetoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin, 7- {3-[4-karbamoylpiperazin-1 -yljpropoksy} -4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin, 6- [(1 -acetylpiperidin-4-yl)oksy] -4- [(4-fluor-1 //-indol-5 -y l)oksy] -7-metoksykinazolin, 4-[(4-fluor- l//-indol-5-yl)oksy]-7-metoksy-6- {[ 1 -(metylsulfonyl)piperidin-4-yl]oksy} - kinazolin, 7 - [3 -(4-acetylpiperazin-1 -yl)propoksy] -6-metoksy-4- [(2-metyl- l//-indol-5 -yl)oksy] -kinazolin, 7- [3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoksy]-4-[(4-lfuor-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksy-kinazolin, 7-[3-(4-karbamoylmetylpiperazin-1 -yl)propoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl- l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin, 4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-7-{(2/?)-2-hydroksy-3-[4-prop-2-yn-l-ylpiperazin-l-yljpropoksy} -6-metoksykinazolin, 7-{( 2R)- 3 - [4-acetylpiperazin-1 -yl] -2 -hydroksypropoksy}-4-[(4-fluor-2-metyl-1 //-indol-5 - yl)oksy]-6-metoksykinazolin, og salter derav.
4.Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 7-(3-(4-acetyl-piperazin-l-yl)propoksy)-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin og salter derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 7-[2-(4-acetyl-piperazin-l-yl)etoksy]-4-[(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yl)oksy]-6-metoksykinazolin og salter derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 med formel Ild eller et salt derav, karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av en forbindelse med formel III: (hvorR<2>erR2a ogR<2b> er som definert i krav 1, m er 2 og L<1> er en utskiftbar gruppe), med en forbindelse med formel IV: (hvor ring C er den bicykliske heteroaromatiske ringen inneholdende M som definert i krav 1, R<1> erR<2c> ogR<2d> er som definert i krav 1, X er -O- og n er 2); (b)en forbindelse med formel Ild og salter derav, kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel V: (hvor ring C er den bicykliske heteroaromatiske ringen inneholdende M som definert i krav 1, Z er -O-, R<1> er R2c og R<2d> som definert i krav 1, R<2> er R<2a> eller R<2b> som definert i krav 1, n er 2 og X<1> er -O- og ser 1) med en forbindelse ifølge formel VIb: (hvor Q<1> er som definert i krav 1 og L<1> er som definert heri); (c)en forbindelse med formel Ild og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel VII: med én av forbindelsene med formlene VUIb: (hvor s og L<1> er som definert heri, ring C er den bicykliske heteroaromatiske ringen inneholdende M som definert i krav 1, Z er -O-, R<1> er R2c og R<2d> som definert i krav 1, R<2> er R<2a> eller R<2b> er som definert i krav 1, n er 2, og Q<1> er som definert i krav 1 og X<1> er -0-); d)en forbindelse med formel Ild og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge form IX: (hvor L<1> og s er som definert heri, X<1> er -O-, ring C er den bicykliske heteroaromatiske ringen inneholdende M som definert i krav 1, Z er -O-, R<1> er R2c og R<2d> som definert i krav 1, R<2> er R<2a> eller R<2b> som definert i krav 1 og n er 2) med en forbindelse med formel Xb: (hvor Q<2> er som definert heri); og når et salt av en forbindelse med formel Ild er påkrevet, omsetning av forbindelsen oppnådd med en syre eller base for å oppnå det ønskede saltet.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse med formel Ild eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.
9. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremstilling av en anti-cancer effekt i et varmblodig dyr.
10.Forbindelse, karakterisert ved at den er 7-benzyloksy-4-(4-fluor-2-metylindol-5-yloksy)-6-metoksykinazolin eller et salt derav.
11 .Forbindelse, karakterisert ved at den er 4-(4-fluor-2-metylindol-5-yl-oksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin eller et salt derav.
NO20043162A 2002-02-01 2004-07-22 Kinazolinforbindelser samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, og farmasoytisk preparat. NO328731B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02290242 2002-02-01
PCT/GB2003/000343 WO2003064413A1 (en) 2002-02-01 2003-01-28 Quinazoline compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043162L NO20043162L (no) 2004-07-22
NO328731B1 true NO328731B1 (no) 2010-05-03

Family

ID=27635895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043162A NO328731B1 (no) 2002-02-01 2004-07-22 Kinazolinforbindelser samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, og farmasoytisk preparat.

Country Status (29)

Country Link
US (3) US7268230B2 (no)
EP (2) EP2292615A1 (no)
JP (2) JP4608215B2 (no)
KR (1) KR101093345B1 (no)
CN (2) CN1625555A (no)
AR (1) AR038476A1 (no)
AT (1) ATE549329T1 (no)
AU (1) AU2003202094B2 (no)
BR (1) BR0307151A (no)
CA (1) CA2473572C (no)
CY (1) CY1112835T1 (no)
DK (1) DK1474420T3 (no)
ES (1) ES2381781T3 (no)
HK (1) HK1070367A1 (no)
HU (1) HUP0402588A3 (no)
IL (2) IL163022A (no)
IS (1) IS7362A (no)
MX (1) MXPA04007459A (no)
MY (1) MY144042A (no)
NO (1) NO328731B1 (no)
NZ (1) NZ534171A (no)
PL (1) PL371486A1 (no)
PT (1) PT1474420E (no)
RU (3) RU2362775C1 (no)
SI (1) SI1474420T1 (no)
TW (1) TWI337866B (no)
UA (1) UA81619C2 (no)
WO (1) WO2003064413A1 (no)
ZA (1) ZA200405908B (no)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
EP1154774B1 (en) * 1999-02-10 2005-06-22 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
SK287401B6 (sk) 1999-11-05 2010-09-07 Astrazeneca Ab Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
EP1274692B1 (en) * 2000-04-07 2006-08-02 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
HN2002000067A (es) * 2001-03-23 2003-10-24 Bayer Healthcare Llc Inhibidores de la rho - quinasa.
RU2362775C1 (ru) * 2002-02-01 2009-07-27 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
RU2350618C2 (ru) 2002-11-04 2009-03-27 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
ATE353888T1 (de) * 2003-09-19 2007-03-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
EP1673085B1 (en) 2003-09-26 2011-11-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7626030B2 (en) 2004-01-23 2009-12-01 Amgen Inc. Compounds and methods of use
CN1933839A (zh) 2004-01-23 2007-03-21 安进公司 化合物和使用方法
KR20070084172A (ko) 2004-10-12 2007-08-24 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
AR054608A1 (es) 2005-08-08 2007-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
EP2824105B1 (en) 2006-02-22 2021-03-31 4Sc Ag Indolopyridines as Eg5 kinesin modulators
JP2009528336A (ja) * 2006-03-02 2009-08-06 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7507736B2 (en) 2007-02-07 2009-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-2-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
US7648979B2 (en) 2007-02-07 2010-01-19 Hoffmann-La Roche Inc. 5-amido-(1H-indol-2-yl)-piperazin-1-yl-methanone derivatives
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
CA2695004C (en) 2007-07-17 2016-01-19 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009058267A2 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 Amgen Inc. Benzomorpholine derivatives and methods of use
MX2010012442A (es) 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
KR101733773B1 (ko) 2009-01-16 2017-05-10 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
WO2010092371A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
NZ594398A (en) 2009-04-03 2014-03-28 Plexxikon Inc Propane-1-sulfonic acid (3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrol [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US20110112127A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2696023T3 (es) 2011-02-07 2019-01-11 Plexxikon Inc Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones para ello
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
AR086411A1 (es) * 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
TWI557109B (zh) * 2011-12-29 2016-11-11 財團法人生物技術開發中心 喹唑啉化合物作為激酶抑制劑及其應用
CN103288756B (zh) * 2012-02-29 2016-04-20 江苏先声药物研究有限公司 一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法
US9242355B2 (en) 2012-04-17 2016-01-26 Black & Decker Inc. Illuminated power tool
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
EP2958895B1 (en) * 2013-02-20 2020-08-19 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) * 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
AU2014341966B2 (en) * 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
BR112018006873A2 (pt) 2015-10-05 2018-11-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias
CN105461718A (zh) * 2016-01-13 2016-04-06 苏州莱安医药化学技术有限公司 一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺
CN113912586B (zh) * 2016-08-31 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
CN107840843A (zh) * 2017-10-17 2018-03-27 浙江工业大学义乌科学技术研究院有限公司 一种西地尼布中间体的合成方法
AU2018351520A1 (en) * 2017-10-20 2020-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. RET9 and VEGFR2 inhibitors
WO2020057403A1 (zh) * 2018-09-18 2020-03-26 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU174215B (hu) 1976-12-15 1979-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piperazina i kislotnykh additivnykh i chetvjortichnykh solej
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
DE4022414A1 (de) * 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5212195A (en) * 1992-05-13 1993-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
RU2137762C1 (ru) 1994-02-23 1999-09-20 Пфайзер Инк. 4-гетероциклил-замещенные производные хиназолина, фармацевтическая композиция
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9505651D0 (en) 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
FR2732969B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AU7340096A (en) 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
US6514971B1 (en) 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE308527T1 (de) 1996-06-24 2005-11-15 Pfizer Phenylamino-substituierte triicyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
PT912559E (pt) 1996-07-13 2003-03-31 Glaxo Group Ltd Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase
AU733551B2 (en) 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
JP4959049B2 (ja) 1997-08-22 2012-06-20 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
AU756556B2 (en) * 1998-10-08 2003-01-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
CN1183114C (zh) 1999-01-22 2005-01-05 麒麟麦酒株式会社 喹啉衍生物及喹唑啉衍生物
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
EP1154774B1 (en) * 1999-02-10 2005-06-22 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
CA2378291A1 (en) 1999-07-07 2001-01-18 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
BR0014843A (pt) 1999-10-19 2002-06-11 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou prevenir o câncer em um mamìfero, uma doença em que a angiogênese está implicada, a vascularização retinal, a retinipatia diabética, a degeneração macular relacionada com a idade, doença inflamatória, uma doença ou condição dependente de tirosina quinase e, patologias relacionadas com o osso, processo para fabricar uma composição farmacêutica, e, método para reduzir ou impedir o dano de tecido que segue um evento isquêmico
SK287401B6 (sk) 1999-11-05 2010-09-07 Astrazeneca Ab Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
JP2003525897A (ja) 2000-03-06 2003-09-02 アストラゼネカ アクチボラグ 治 療
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
EP1274692B1 (en) 2000-04-07 2006-08-02 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
SK52003A3 (en) 2000-07-07 2003-07-01 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the same
AU6623301A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
JP2004505965A (ja) 2000-08-09 2004-02-26 アストラゼネカ　アクチボラグ 化合物
CN1315822C (zh) 2000-08-09 2007-05-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
EP1309587B1 (en) 2000-08-09 2008-12-31 AstraZeneca AB Cinnoline compounds
NZ523702A (en) * 2000-08-21 2004-08-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2002323406A1 (en) 2001-08-30 2003-03-18 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7169788B2 (en) 2001-10-30 2007-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2465068A1 (en) * 2001-11-03 2003-05-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as antitumor agents
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
GB0126879D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
RU2362775C1 (ru) * 2002-02-01 2009-07-27 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения
NZ537753A (en) 2002-08-09 2008-04-30 Astrazeneca Ab Combination of ZD6474, an inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer
GB0305142D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7117615B2 (en) * 2004-05-28 2006-10-10 Nike, Inc. Shoe with reversible upper
GB0519879D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
CY1112835T1 (el) 2016-02-10
HK1070367A1 (en) 2005-06-17
HUP0402588A3 (en) 2009-09-28
CN1625555A (zh) 2005-06-08
IL163022A (en) 2012-10-31
US7268230B2 (en) 2007-09-11
AU2003202094B2 (en) 2009-10-08
ATE549329T1 (de) 2012-03-15
US8293902B2 (en) 2012-10-23
PL371486A1 (en) 2005-06-13
HUP0402588A2 (hu) 2005-05-30
NZ534171A (en) 2007-06-29
ZA200405908B (en) 2005-11-30
JP2005522428A (ja) 2005-07-28
DK1474420T3 (da) 2012-05-21
ES2381781T3 (es) 2012-05-31
RU2362775C1 (ru) 2009-07-27
RU2008100767A (ru) 2009-05-10
MXPA04007459A (es) 2005-09-08
UA81619C2 (ru) 2008-01-25
WO2003064413A1 (en) 2003-08-07
RU2362774C1 (ru) 2009-07-27
PT1474420E (pt) 2012-05-10
RU2004126612A (ru) 2005-07-10
RU2365588C2 (ru) 2009-08-27
EP1474420A1 (en) 2004-11-10
NO20043162L (no) 2004-07-22
KR20040077922A (ko) 2004-09-07
SI1474420T1 (sl) 2012-06-29
TW200302727A (en) 2003-08-16
US20050085465A1 (en) 2005-04-21
EP2292615A1 (en) 2011-03-09
IL210785A0 (en) 2011-03-31
CA2473572A1 (en) 2003-08-07
US20080027069A1 (en) 2008-01-31
JP2010100642A (ja) 2010-05-06
BR0307151A (pt) 2004-12-07
CN101607958A (zh) 2009-12-23
JP4608215B2 (ja) 2011-01-12
MY144042A (en) 2011-07-29
KR101093345B1 (ko) 2011-12-14
TWI337866B (en) 2011-03-01
AR038476A1 (es) 2005-01-19
RU2008100766A (ru) 2009-05-10
IS7362A (is) 2004-07-22
CA2473572C (en) 2011-05-10
EP1474420B1 (en) 2012-03-14
US20090156821A1 (en) 2009-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328731B1 (no) Kinazolinforbindelser samt anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, og farmasoytisk preparat.
RU2262935C2 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
US20120046300A1 (en) Quinazoline Derivatives as Angiogenesis Inhibitors
AU2003202094A1 (en) Quinazoline compounds
JP2004505966A (ja) シンノリン化合物
JP2008515961A (ja) 癌に対する使用のためのキナゾリン誘導体
JP2004505965A (ja) 化合物
MXPA06001394A (es) Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasas de tirosina de receptor vegf.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees