MX2008016004A - 2-anilino-4-(heterociclo)amino-pirimidinas en calidad de inhibidores de la proteina quinasa c-alfa. - Google Patents

2-anilino-4-(heterociclo)amino-pirimidinas en calidad de inhibidores de la proteina quinasa c-alfa.

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Abstract

La presente invención se refiere a inhibidores de 2-arilamino-4-(heterociclo) aminopirimidinas que son inhibidores y, por lo tanto inhiben la Proteína Quinasa C-alfa (PKC-a Los inhibidores de PKC- a de la presente invención son importantes para mejorar el ciclo de calcio intracelular del miocardio, mejorando el comportamiento de contracción y relajación del miocardio y ralentizando de esta manera la progresión de la insuficiencia cardiaca. La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden dichas 2-arilamino-4-(heterociclo) amino-pirimidinas y a métodos para controlar, disminuir o retardar de otra manera el progresión de la insuficiencia cardiaca.

Description

2-ANILINO-4-(HETEROCICLO)AMINO-PlRIMIDINAS EN CALIDAD DE INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA QUINASA C-ALFA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica las ventajas de la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60.813.956, presentada el 15 de junio de 2006. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a 2-arilamino-4-(heterociclo) aminopirimidinas que son inhibidores de la Proteína Quinasa C-alfa (PKC-q Los inhibidores de PKC- q de la presente invención son importantes para mejorar el ciclo del calcio intracelular en el miocardio, mejorando el comportamiento de contracción y relajación del miocardio y ralentizando de esta manera la progresión de la insuficiencia cardiaca. La presente invención además se refiere a composiciones que comprenden dichas 2-arilamino-4-(heterociclo) aminopirimidinas y a métodos para controlar, reducir o ralentizar de otra manera la progresión de la insuficiencia cardiaca. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que muchas sustancias biológicamente activas, por ejemplo, hormonas, neurotransmisores y péptidos ejercen funciones a través de mediadores intracelulares tales como adenosina monofosfato cíclico (AMPc), guanosina monofosfato cíclico (GMPc), diacilglicerol (DAG) y calcio. En muchos casos, estos mediadores activan o inactivan las quinasas o fosfatasas intracelulares que son importantes en la fosforilación/desfosforilación de proteínas, y de esta manera juegan papeles importantes en la regulación de procesos y funciones celulares. La familia de la proteína quinasa C (PKC) de serina-treonina quinasas activadas por calcio y/o lípidos actúa corriente abajo de casi todas las rutas de transducción de señales asociadas con la membrana.1 La familia PKC comprende aproximadamente 12 isozimas diferentes, que se clasifican en general por sus características de activación. Las isozimas PKC convencionales (PKCq, ß?, ß?? y ?) se activan por calcio y lípidos, mientras que las nuevas isozimas (e, ?, ?, y d) e isozimas atípicas (?, i, v, y µ) son independientes de calcio pero se activan por distintos lípidos.2 Por ejemplo, la estimulación de receptores acoplados a proteínas G acopladas a Gaq (GPCR) puede activar la fosfolipasa C (PLC) que, a su vez, media la hidrólisis de fosfolípidos de inositol dando como resultado de generación de inositol 1 ,4,5-trifosfato (IP3) y DAG. El IP3 y el DAG pueden activar las diferentes isoformas de PKC movilizando el calcio (enzimas sensibles a calcio) o activando directamente PKC, respectivamente. Una vez activadas, las isozimas PKC se translocan a localizaciones subcelulares discretas a través de interacciones directas con proteínas de acoplamiento denominadas RACK (Receptor for Activated C Kinases) (Receptor para quinasas C activadas) que permiten el reconocimiento del sustrato específico y !a posterior transducción de señales.3 Se ha sugerido que las alteraciones en la actividad PKC contribuyen a enfermedades humanas, entre otras, diabetes, numerosas formas de cáncer, microalbuminuria, disfunción endotelial, enfermedad cerebrovascular, apoplejía, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cardiovascular y secuelas (por ejemplo, arritmia, muerte súbita, aumento del tamaño de un infarto, insuficiencia cardiaca congestiva, angina), estados isquémicos del miocardio, hipertensión, trastornos de lípidos, lesión de isquemia reperfusión, aterosclerosis, enfermedad de arterias periféricas/vascular, complicaciones microvasculares de la diabetes (neuropatía, nefropatía, retinopatía), reestenosis, enfermedad renal, trastornos de la coagulación sanguínea, enfermedades inflamatorias e insuficiencia cardiaca y en estas situaciones podría usarse la inhibición de PKC para tratar o prevenir la enfermedad humana. Apoyando a la modulación de la PKC en la enfermedad cardiaca, la activación de la PKC se ha asociado con hipertrofia cardiaca, cardiomiopatía dilatada, lesión isquémica y estimulación de mitógenos. La enfermedad cardiaca es la causa principal de muerte en los países industrializados. Históricamente, la insuficiencia cardiaca (HF) ha sido el resultado de hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, trastornos genéticos, deformidades valvulares, diabetes o cardiomiopatía. Aunque la causa primordial de la insuficiencia cardiaca tiene múltiples facetas, generalmente se caracteriza por una alteración de la función diastólica y/o sistólica y puede ir acompañada de un aumento de la cámara que finalmente se manifiesta como insuficiencia cardiaca sintomática (fatiga, edema pulmonar, congestión circulatoria, etc.) El riesgo de muerte debida a insuficiencia cardiaca es de 5-10% al año en pacientes con síntomas leves de insuficiencia cardiaca, y aumenta a 30-40% al año en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, con una tasa de mortalidad total de 50% a los 5 años. El pilar actual de la terapia de la insuficiencia cardiaca son fármacos que actúan en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (ACEI, ARB, inhibidor de aldosterona), diuréticos, digoxina y bloqueantes de receptores ß-adrenérgicos. A pesar del hecho de que para tratar a pacientes con insuficiencia cardiaca se usan múltiples clases de fármacos, están apareciendo nuevos casos de insuficiencia cardiaca en un porcentaje mayor de 10% por año. Los pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada aguda (ADHF) son un desafío de tratamiento para los médicos y pueden presentarse con sobrecarga de volumen y/o reducción del rendimiento cardiaco. Los tratamientos iniciales para los pacientes con ADHF incluyen diuréticos intravenosos, vasodilatadores, péptidos natriuréticos y agentes inotrópicos. A pesar del uso generalizado de estos agentes, se han cuestionado la seguridad a largo plazo y los efectos beneficiosos de estos fármacos. En el caso de los inótropos, se desean fármacos que aumenten el rendimiento cardiaco y la contractilidad cardiaca sin aumentar el consumo de oxígeno por el miocardio o el ritmo cardiaco. A pesar de los tratamientos disponibles para pacientes con ADHF, los porcentajes de readmisión en el hospital son de aproximadamente 50% en un periodo de 6 meses y la mortalidad es de aproximadamente 20-40% en 1 año. La función principal del corazón es generar y mantener una presión sanguínea arterial necesaria para proporcionar una perfusión adecuada de los órganos. Por lo tanto, se ha convertido en un área de investigación intensa descifrar el mecanismo o mecanismos que inician y contribuyen al desarrollo de la insuficiencia cardiaca en lugar de basarse en un medio para tratar los síntomas de la insuficiencia cardiaca sola. A nivel de los cardiomiocitos (células contráctiles cardiacas), la alteración en el ciclo del calcio es un rasgo característico de la insuficiencia cardiaca, ya que es la base de las anomalías contráctiles. El calcio juega un papel clave en la regulación de quinasas, fosfatasas y factores de transcripción que se cree que influyen en el proceso de remodelación, lo que indica que tanto las alteraciones agudas como las alteraciones sostenidas en los niveles de calcio intracelular pueden tener un profundo efecto sobre la función y remodelación cardiaca (es decir, cambios en el espesor de la pared o el volumen de la cámara). Esta teoría apoyaría la propuesta de que el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a la ralentizacion y prevención de la progresión de la enfermedad, quizás sería más eficaz contra la insuficiencia cardiaca que la paliación de la insuficiencia cardiaca. Por lo tanto, existe un medio limitado para tratar a pacientes con diversas formas y fases de insuficiencia cardiaca y hay incentivos para desarrollar tratamientos nuevos, seguros y eficaces para prevenir o tratar a pacientes con síntomas de insuficiencia cardiaca, exacerbación aguda de insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca crónica y otras enfermedades cardiovasculares. Se desea un agente que sea beneficioso para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la insuficiencia cardiaca además de tratar la insuficiencia cardiaca crónica. 1 , Molkentin et al. (2001 ) Annu. Rev. Physiol. 63:391 -426. 2, Dempsey et al. (2000) Am. J. Physiol. Lung Mol. Physiol. 279:247-251. 3, Mochly-Rosen, D. (1995) Science 268:247-251. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención satisface las necesidades mencionadas anteriormente ya que se ha descubierto que ciertas 2-arilamino-4-(heterociclo)aminopirimidinas son eficaces para inhibir la Proteína Quinasa C-alfa (PKCq, mejorando de esta manera la función de contracción y relajación del miocardio y retardando el progreso de la insuficiencia cardiaca. La presente invención incluye cuatro aspectos principales, cada uno de ellos con sus propias categorías, aspectos, casos y ejemplos de casos específicos separados. Los aspectos principales de la presente invención incluyen: i) nuevas composiciones de materia que son eficaces para inhibir PKC-a; i¡) composiciones o composiciones farmacéuticas (matrices) que comprenden dichas composiciones de materia; iii) métodos para tratar, prevenir, controlar, disminuir o aliviar una o más de las causas de la insuficiencia cardiaca progresiva afectada por la administración de un antagonista de PKC-a, tanto si se administra solo como si se administra en una composición o dentro de una composición farmacéutica (matriz); y iv) un proceso para preparar los inhibidores de PKC-a de la presente invención. El primer aspecto de la presente invención, como un todo, se refiere a compuestos que incluyen todas las formas enantioméricas y diastereoméricas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde dichos compuestos tienen la fórmula: en la que R es una unidad heterocíclica sustituida o sin sustituir contiene de 3 a 7 átomos; L es un grupo de unión que tiene la fórmula: -[C(R4aR b)]n-cada R4a y R4b se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; el índice n es de 0 a 4; y R es fenilo sustituido o sin sustituir que tiene la fórmula: R5 es hidrógeno o uno o más sustituyentes elegidos independientemente para hidrógeno. El segundo aspecto principal de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden: a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención; y b) uno o más excipientes aceptables. El tercer aspecto principal de la presente invención se refiere a métodos de uso. Como se describe a continuación en este documento, los inhibidores de PKC-a de la presente invención son importantes para potenciar la función de concentración y relajación del miocardio y retardar de esta manera la progresión de la insuficiencia cardiaca y su administración a seres humanos es, por lo tanto, un tratamiento eficaz para seres humanos que padecen insuficiencia cardiaca aguda. El cuarto aspecto principal de la presente invención se refiere a un proceso para preparar los inhibidores de PKC-a de la presente invención. Estos y otros objetos, características y ventajas serán evidentes para los especialistas en la técnica a partir de la lectura de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones adjuntas. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones de este documento están e peso, a menos que se indique otra cosa. Todas las temperaturas están en grados centígrados (°C) a menos que se indique otra cosa. Todos los documentos citados en la parte pertinente están incorporados en este documento como referencia; la citación de cualquier documento no pretende ser una admisión de que es técnica anterior con respecto a la presente invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a diversas necesidades médicas insatisfechas, ínter alia: 1 ) mejorar los parámetros de contracción/relajación cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca, conduciendo a una reducción de los síntomas; y atenuar el remodelado cardiaco adverso en pacientes con insuficiencia cardiaca, proporcionando en último caso una supervivencia prolongada del paciente. Éstas y otras necesidades médicas insatisfechas se resuelven por los inhibidores de PKC-a de la presente invención, que son capaces de bloquear la Proteína Quinasa C-alfa para que no afecte a la captación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico. Proporcionando un inhibidor de PKC-a a pacientes con insuficiencia cardiaca, se cree que los pacientes obtendrán una mejora en la función cardiaca, dando como resultado de esta manera una función mejorada de contracción y relajación del miocardio pudiendo provocar el retardo del progreso de la insuficiencia cardiaca. La siguiente jerarquía química se usa a lo largo de la memoria descriptiva para describir y posibilitar el alcance de la presente invención y para indicar particularmente y reivindicar claramente las unidades que comprenden los compuestos de la presente invención. El término "hidrocarbilo" se refiere a cualquier unidad basada en átomos de carbono (molécula orgánica), donde dichas unidades contienen opcionalmente uno o más grupos funcionales orgánicos, incluyendo sales que comprenden átomos inorgánicos, inter alia, sales carboxilato y sales de amonio cuaternarias. Dentro del amplio significado del término "hidrocarbilo" están las clases "hidrocarbilo acíclico" e "hidrocarbilo cíclico", cuyas expresiones se usan para dividir las unidades de hidrocarbilo en clases cíclica y no cíclica. En lo que se refiere a las siguientes definiciones, las unidades "hidrocarbilo cíclico" pueden comprender sólo átomos de carbono en el anillo (anillos hidrocarbilo y arilo) o pueden comprender uno o más heteroátomos en el anillo (heterociclilo y heteroarilo). Para los anillos "hidrocarbilo", el número mínimo de átomos de carbono en un anillo son 3 átomos de carbono; ciclopropilo. Para anillos "arilo", el número mínimo de átomos de carbono en un anillo son 6 átomos de carbono; fenilo. Para anillos "heterocíclicos", el número mínimo de átomos de carbono en un anillo es 1 átomo de carbono; diazirinilo, epoxi. Para anillos "heteroarilo", el número mínimo de átomos de carbono en un anillo es 1 átomo de carbono; 1 ,2,3,4-tetrazolilo. A. Hidrocarbilo C1-C20 acíclico sustituido y sin sustituir: Para los propósitos de la presente invención el término "hidrocarbilo C1-C20 acíclico sustituido y sin sustituir" incluye 3 categorías de unidades: 1 ) alquilo C1-C20 lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /'so-butilo (C4), tere-butilo (C4) y similares; alquilo C1-C20 lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen hidroximetilo (C-i), clorometilo (C1), trifluorometilo (C-i), aminometilo (C1), 1-cloroetilo (C2), 2-hídroxietilo (C2), 1 ,2-difluoroetilo (C2), 3-carboxipropilo (C3) y similares. 2) alquenilo C2-C20 lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen eténilo (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4) y similares; alquenilo C2-C20 lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9), 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9) y similares. 3) alquinilo C2-C20 lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), y 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C7); alquinilo C2-C2o lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (Ce), 5-hidroxi-5-etilhept-3-¡nilo (C9) y similares. B. Hidrocarbilo C1-C20 cíclico, sustituido y sin sustituir: Para los propósitos de la presente invención, el término "hidrocarbilo C1-C20 cíclico sustituido y sin sustituir" incluye 5 categorías de unidades: 1 ) El término "carbocíclico" se define en este documento como "que incluye anillos que comprenden de 3 a 20 átomos de carbono, donde los átomos que comprenden dichos anillos están limitados a átomos de carbono, y además cada anillo puede estar sustituido independientemente con uno o más restos capaces de reemplazar a uno o más átomos de hidrógeno." Lo siguiente son ejemplos no limitantes de "anillos carbocíclicos C3-C20 sustituidos y sin sustituir" que incluyen las siguientes categorías de unidades: i) anillos carbocíclicos que tienen un anillo de hidrocarburo unitario, sustituido o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), cicloheptilo (C7), ciclooctanilo (C8), decalinilo (C10), 2,5-dimetilciclopentilo (C5), 3,5-diclorociclohexilo (C6), 4-hidroxiciclohexilo (C6) y 3,3,5-trimetilciclohex-l-ilo (C6). i¡) anillos carbocíclicos que tienen dos o más anillos de hidrocarburo, condensados, sustituidos o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen octahidropentalenilo (C8), octahidro-1H-indenilo (C9), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3/-/-inden-4-ilo (C9), decahidroazulenilo (Cío); biciclo[6.2.0]decanilo (C10), decahidronaftalenilo (C10) y dodecahidro-1/- -fluorenilo (C13). iii) anillos carbocíclicos que son anillos de hidrocarburo bicíclicos, sustituidos o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen biciclo-[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, 1 ,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.3.3]undecanilo. 2) El término "arilo" se define en este documento como "unidades que incluyen al menos un anillo fenilo o naftilo y donde no existe ningún anillo heteroarilo o heterocíclico condensado con el anillo fenilo o naftilo y además cada anillo puede estar sustituido independientemente con uno o más restos capaces de reemplazar a uno o más átomos de hidrógeno." Lo siguiente son ejemplos no limitantes de "anillos arilo C6-C14 sustituido y sin sustituir" que incluyen las siguientes categorías de unidades: i) anillos arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir; anillos fenilo y naftilo sustituidos o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen fenilo (Ce), naftilen-1-ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (Ce), 2-hidroxifenilo (Ce), 3-metilfenilo (Ce), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(A/,A/-dietilamino)fenilo (Ce), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-ferc-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2- ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1 -ilo (C10) y 6-ciano-naftilen-1 -ilo (C10). ii) anillos arilo Ce o C10 condensados con 1 ó 2 anillos saturados, cuyos ejemplos no limitantes incluyen biciclo [4.2.0]octa-1 ,3,5-trienilo (C8) e indanilo (Cg). 3) Los términos "heterocíclico" y/o "heterociclo" se definen en este documento como "unidades que comprenden uno o más anillos C1-C20 que tienen de 3 a 20 átomos donde al menos un átomo en al menos un anillo es un heteroátomo elegido entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), o mezclas de N, O y S, y donde además el anillo que comprende el heteroátomo tampoco es un anillo aromático." Lo siguiente son ejemplos no limitantes de "anillos heterocíclicos C1-C20 sustituidos y sin sustituir" que incluyen las siguientes categorías de unidades: i) unidades heterocíclicas que tienen un anillo unitario que contiene uno o más heteroátomos, cuyos ejemplos no limitantes incluyen diazirinilo (C-i), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), isoxazolilo (C3), tiazolidínilo (C3), ¡sotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolídinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranoilo (C4), pirrolidinilo (C4), 1 -metilpirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), 4-metilmorfolinilo (C4), piperazinilo (C4), 1 -metilpíperazinilo (C4), 1 -acetilpiperazinilo (C4), 1 -metanosulfonil-piperazinílo (C4), piperidinilo (C5), 1-metilpiperidinilo (C5), 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilo (C5), dihidropíranilo (C5), tetrahidropíranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-I H-azepinilo (C6), 2,3-dih¡dro-1 H-indol (C8) y 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (Cg). i¡) unidades heterocíclicas que tienen 2 o más anillos, siendo uno de los cuales un anillo heterocíclico, cuyos ejemplos no limitantes incluyen hexahidro-1 H-pirrolizinilo (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-benzo[d]imidazolilo (C7), 8-azabiciclo[3.2.1]octilo (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indolilo (C8), 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo (Cg) y decahidro-1 H-cicloocta[b]pirrolilo (C10). 4) El término "heteroarilo" se define en este documento como "que incluye uno o más anillos C1-C20 que comprenden de 5 a 20 átomos, donde al menos un átomo en al menos un anillo es un heteroátomo elegido entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), o mezclas de N, O y S, y donde además al menos uno de los anillos que comprenden un heteroátomo es un anillo aromático." Lo siguiente son ejemplos no limitantes de "anillos heterocíclicos C C2o sustituidos y sin sustituir" que incluyen las siguientes categorías de unidades: i) anillos heteroarilo que contienen un anillo unitario, cuyos ejemplos no limitantes incluyen 1 ,2,3,4-tetrazolilo (C-i), [1 .2.3]triazolilo (C2), [1.2.4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1 - -imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), furanilo (C4), tiofenoilo (C4), pirimidinilo (C4), 2-fenilpirimidinilo (C4), piridinilo (C5), 3-metilpiridinilo (C5) y 4-dimetilaminopiridinilo (C5) ii) anillos heteroarilo que contienen 2 o más anillos condensados, siendo uno de ellos un anillo heteroarilo, cuyos ejemplos no limitantes incluyen: 7H-purinilo (C5), 9 - -purinilo (C5), 6-amino-9/-/-purinilo (C5), 5H-pirrolo[3,2-c ]pirimidinilo (C6), 7H-pirrolo[2,3-o]pirimidinilo (C6), pirido[2,3-d]pirimid¡nilo (C7), 2-fenilbenzo[d]tiazolilo (C7), 1/7-indolilo (Ce), 4,5,6,7-tetrahidro-1-H-indolilo (C8), quinoxalinilo (C8), 5-metilquinoxalinilo (Ce), quinazolinilo (Ce), quinolinilo (C9), 8-hidroxi-quinolinilo (Cg) e isoquinolinilo (Cg). 5) unidades hidrocarbilo cíclicas C C6 enlazadas (unidades carbocíclicas C3-C10, unidades C6 o C10, unidades heterocíclicas C1-C10 o unidades heteroarilo C1-C10) que se conectan a otro resto, unidad o núcleo de la molécula por medio de una unidad alquileno C1-C6. Los ejemplos no limitantes de unidades hidrocarbilo enlazadas incluyen bencilo C (C6) que tiene la fórmula: en la que Ra es opcionalmente una o más sustituciones para hidrógeno elegidas independientemente. Otros ejemplos incluyen otras unidades arilo, inter alia, (2-hidroxifenil)hexilo C6-(Ce); naftalen-2-ilmetilo Cr(Cio), 4-fluorobencilo C (C6), 2-(3-hidroxi-fenil)etilo C2-(C6), así como unidades alquilenocarbocíclicas C3-C10, por ejemplo, ciclopropilmetilo C (C3), ciclopentiletilo C2-(Cs) y ciclohexilmetilo Ci-iCeX Dentro de esta categoría se incluyen unidades alquileno-heteroarilo CrCi0 sustituidas y sin sustituir, por ejemplo una unidad 2-picolilo C (C6) que tiene la fórmula: en la que Ra es como se ha definido anteriormente. Además, las unidades hidrocarbilo cíclicas C1-C12 enlazadas incluyen unidades alquilenoheterocíclicas C1-C10 y unidades alquileno-heteroarilo, cuyos ejemplos no limitantes incluyen aziridinilmetilo C (C2) y oxazol-2-ilmetilo C (C3). Para los propósitos de la presente invención, se considerará que las unidades de anillos condensados, así como anillos espirocíclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprenden un heteroátomo unitario, pertenecen a la familia cíclica correspondiente al anillo que contiene heteroátomos. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina que tiene la fórmula: se considera, para los propósitos de la presente invención, una unidad heterocíclica. 6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirimidina que tiene la fórmula: se considera, para los propósitos de la presente invención, una unidad heteroarilo. Cuando una unidad de anillo condensado contiene heteroátomos en el anillo saturado y en un anillo arilo, el anillo arilo predominará y determinará el tipo de categoría que se asigna al anillo. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1.8]naft¡ridina que tiene la fórmula: se considera, para los propósitos de la presente invención, una unidad heteroarilo. El término "sustituido" se usa a lo largo de la memoria descriptiva. El término "sustituido" se define en este documento como "un resto hidrocarbilo, acíclico o cíclico, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente o varios sustituyentes como se define a continuación en este documento." "Las unidades", cuando se sustituyen por átomos de hidrógeno, son capaces de reemplazar a un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno de un resto hidrocarbilo a la vez. Además, estos sustituyentes pueden reemplazar a dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente, nuevo resto o unidad. Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere un reemplazo de un átomo de hidrógeno unitario incluye halógeno, hidroxilo y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes incluye epoxi y similares. Tres reemplazos de hidrógeno incluyen ciano y similares. El término "sustituido" se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva para indicar que un resto hidrocarbilo, inter alia, anillo aromático, cadena alquilo; puede tener uno o más de los átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente. Cuando se dice que un resto está "sustituido", puede reemplazarse cualquier número de átomos de hidrógeno. Por ejemplo, 4-hidroxifenilo es un "anillo carbocíclico aromático sustituido", (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es una "unidad alquilo C8 sustituido", 3-guanidinopropilo es una "unidad alquilo C3 sustituido," y 2-carboxipiridinilo es una "unidad heteroarilo sustituido." Lo siguiente son ejemplos no limitantes de categorías y ejemplos junto con la presente de unidades que pueden sustituir adecuadamente a átomos de hidrógeno en una unidad hidrocarbilo cíclica o acíclica, descritas a continuación en este documento como unidades R5, donde en los ejemplos no limitantes que se proporcionan a continuación en este documento, R12 es hidrógeno, alquilo C-1-C10 lineal o ramificado, alquenilo C2-C10 lineal o ramificado, alquinilo C2-C10 lineal o ramificado y arilo C6 o C10. Las unidades R5 de acuerdo con la presente invención pueden incluir las siguientes sustituciones que comprenden R5 por sí mismo o cuando R5 comprende una unidad R6 que está unida a la unidad fenilo del núcleo por una unidad de unión: i) -NHCOR12; por ejemplo, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOC6H5; ii) -COR12; por ejemplo, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3; iii) -CO2R12; por ejemplo, -C02CH3, -C02CH2CH3, -C02CH2CH2CH3; iv) -OCOR12; por ejemplo, -OCOCH3, -OCOCH2CH3, OCOCH2CH2CH3; v) -C(=NH)NH2; vi) -NHC (=NH)NH2; vii) -N(R12)2; por ejemplo, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3); viii) -NHC6H5; ix) alquilo C C4 lineal, ramificado o cíclico; por ejemplo, metilo, etilo; x) -CON (R12)2; por ejemplo, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3)2; xi) -CONHNH2; xii) -NHCN; xiii) -CN; xiv) halógeno: -F, -Cl, -Br y -I; xv) -NHN (R12)2; por ejemplo, -NHNH2, -NHNHCH3) -NHN (CH3)2; xvi) -OR12; por ejemplo, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3; xvii) -NO2; xviii) -CHmX3-m; donde X es halógeno, m es de 0 a 2; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3 o -CBr3; y xix) -SO2N(R12)2; por ejemplo, -SO2NH2; -SO2NHCH3; -SO2NHC6H5. Para los propósitos de la presente invención, los términos "compuesto" y "análogo" indican igualmente bien las nuevas composiciones de materia descritas en este documento, incluyendo todas las formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sales y similares, y los términos "compuesto" y "análogo" se usan de forma intercambiable a lo largo de la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de la presente invención son 2-arilamino-4-(heterociclicalquileno)-aminopirimidinas que tienen la estructura de núcleo: anillo de núcleo pirimidina que incluye un anillo de núcleo de piridina y un anillo de núcleo de fenilo donde R5 representa uno o más sustituyentes (de 1 a 5) opcionalmente presentes, y seleccionados independientemente, para hidrógeno como se ha indicado anteriormente en este documento y como se describe en las categorías, aspectos, casos, ejemplos y tablas que se muestran a continuación en este documento. En lo que se refiere a señalar particularmente la presente materia de la presente invención, la unidad R1 que contiene el anillo de núcleo de fenilo, puede representarse a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones igualmente bien mediante las siguientes fórmulas generales: ¡) ¡i) iii) en las que R, R1, R5, R6, L, L1 e y se describen adicionalmente a continuación en este documento. Las unidades R son unidades heterocíclicas sustituidas o sin sustituir que contienen de 3 a 7 átomos. La primera categoría de unidades R se refiere a unidades heterocíclicas en las que el grupo de unión L está unido a un átomo de nitrógeno, donde dichas unidades tienen la fórmula: en las que R2 y R3 se toman juntos para formar un heterociclo que tiene de 3 a 7 átomos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes; El primer aspecto de la categoría uno de unidades R se refiere a heterociclos C3, C4 y C5 sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de este aspecto incluyen unidades elegidas entre pirrolidin-1-ilo, pirrolin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, pirazolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y morfolin-4-ilo.
El segundo aspecto de la categoría uno de unidades R se refiere a heterociclos C3, C4 y C5 sustituidos. Los ejemplos no limitantes de este aspecto incluyen unidades elegidas entre 5,5-di-metil-imidazolin-l-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo y 4-metano-sulfonil-piperazin-1-ilo. La segunda categoría de unidades R se refiere a unidades heterocíclicas en las que el grupo de unión L está unido a un átomo de carbono, donde dichas unidades tienen la fórmula: en la que R2 y R3 se toman juntos para formar un heterociclo que tiene de 3 a 7 átomos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes; R10 es metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, o fenilo. Un caso del primer aspecto de la categoría dos de unidades R se refiere a heterociclos C3, C4 y C5 sustituidos o sin sustituir, cuyos ejemplos no limitantes incluyen unidades elegidas entre pirrolidin-2-ilo, /S/-metil-pirrolidin-2-ilo, A/-metil-pirrolidin-2-ona-5-ilo, pirrolin-2-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolin-2-ilo, pirazolidin-2-ilo, pirazolin-2-ilo, piperidin-2-ilo, A/-metilpiperidin-2-ilo, morfolin-3-ilo y A/-metilmorfolin-3-ilo. Un caso adicional del primer aspecto de la categoría dos de unidades R se refiere a heterociclos C3, C4 y C5 sustituidos o sin sustituir que tienen un centro quiral en las unidades R y donde se selecciona un enantiomero particular, por ejemplo, una de las dos unidades R enantioméricas que tienen la fórmula: El segundo aspecto de la segunda categoría de unidades R se refiere a unidades heterocíclicas en las que el grupo de unión L está unido a un átomo de carbono, donde dichas unidades tienen la fórmula: en la que R2 y R3 se toman juntos para formar un heterociclo que tiene de 3 a 7 átomos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes; R10 es metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, o fenilo. Los ejemplos no limitantes de este aspecto incluye pirrolidin-3-ilo, A/-metil-pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, N-metilpiperidin-3-ilo, morfolin-2-ilo y /V-metilmorfolin-2-ilo. El tercer aspecto de la segunda categoría de unidades R se refiere a unidades heterocíclicas en las que el grupo de unión L está unido a un átomo de carbono, donde dichas unidades tienen la fórmula: en la que R2 y R3 se toman juntos para formar un heterociclo que tiene de 3 a 7 átomos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes; R 0 es metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, o fenilo. Los ejemplos no limitantes de este aspecto incluyen piperidin-4-ilo, A/-metilpiperidin-4-ilo y 2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-ilo. R1 es fenilo sustituido o sin sustituir que tiene la fórmula: hidrógeno o uno o más sustituyentes elegidos independientemente para hidrógeno, R5 tiene la fórmula: -(L1)y-R6 el índice y tiene el valor 0 cuando L1 está ausente, y el valor 1 cuando L1 está presente; R6 es una unidad elegida entre: i) hidrógeno; ¡i) halógeno; ¡ii) nitro; iv) hidroxi; v) amino o (alquil C1-C4 lineal o ramificado) amino mono- o disustituido; vi) alquilo C-1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; vii) alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; viii) fenilo sustituido o sin sustituir; ix) heterociclilo C2-C5 sustituido o sin sustituir; x) heteroarilo C3-C9 sustituido o sin sustituir; xi) ciano; o xii) CHmX3-m donde X es halógeno y m es de 0 a 2; La primera categoría de R1 se refiere a unidades fenilo sustituido en las que L1 está ausente (el índice y es igual a 0) y R5 comprende uno o más sustituyentes para hidrógeno, donde cada uno de ellos se elige independientemente entre: ii) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I; iii) nitro; -N02; iv) hidroxi; -OH; v) amino o (alquil C1-C4 lineal o ramificado) amino mono- o disustituido; ínter alia, -NH2) -NH (CH3) y -N (CH3)2, vi) alquilo C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; vii) alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; El primer aspecto de la categoría uno de R1 se refiere a unidades que están sustituidas con una o más unidades de los grupos (p)-(?' · Los ejemplos no limitantes de este aspecto incluyen 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometil-4-cloro-fenilo, 3-metoxifenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo y 3-isopropilfenilo. El segundo aspecto de la categoría uno de R1 se refiere a unidades que están sustituidas con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, -F, -Cl, -Br y -I. Los ejemplos no limitantes de este aspecto incluyen 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-tri-clorofenilo y 2,4,6-triclorofenilo. El tercer aspecto de la categoría uno de R se refiere a unidades que están sustituidas con uno o más alquilo C1-C4 lineal o ramificado, por ejemplo, metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4) y tere-butilo (C4). Los ejemplos no limitantes de este aspecto incluyen 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetil-fenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetil-fenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-tri-metilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2- etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 2,3,4-trietil-fenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo y 2,4,6-trietil-fenilo. El cuarto aspecto de la categoría uno de R1 se refiere a unidades que están sustituidas con uno o más alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, por ejemplo, metoxi (Ci), etoxi (C2), n-propoxi (C3), /'so-propoxi (C3), n-butoxi (C4), sec-butoxi (C4), /so-butoxi (C4) y ferc-butoxi (C4). Los ejemplos no limitantes de este aspecto incluyen 2-metoxifenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-di-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxi-fenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo y 2,4,6-trimetoxifenilo. El quinto aspecto de la categoría uno de R1 se refiere a unidades que están sustituidas con una o más unidades hidroxi, y los ejemplos no limitantes de este aspecto incluyen 2-hidroxi-fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxi-fenilo, 2,3,4-trihidroxifenilo, 2,3,5-trihidroxi-fenilo, 2,3,6-trihidroxifenilo, 2,4,5-trihidroxifenilo y 2,4,6-trihidroxifenilo. Otros aspectos de la categoría uno de R1 incluyen combinaciones de sustituyentes R5 que comprenden las clases de sustituyentes (ii)-(vii) no ejemplificadas específicamente en este documento. La segunda categoría de R1 se refiere a unidades de núcleo de fenilo sustituido en las que el índice y es igual a 0 ó 1 y R5 comprende uno o más sustituyentes para hidrógeno, cada uno de ellos elegido independientemente entre unidades que comprenden: viii) fenilo sustituido o sin sustituir; o ix) unidades C3-C9 heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Las unidades fenilo sustituido o sin sustituir están presentes en la segunda categoría de R1 cuando se unen a las unidades de núcleo de fenilo mediante una unidad de unión L1. Los anillos de núcleo de heteroarilo C3-C9 de la segunda categoría de R1 incluyen los siguientes ejemplos no limitantes de anillos sustituidos y sin sustituir: triazinilo (C3), tiazoilo (C3), 1 -/-imidazoilo (C3), furanilo (C4), tiofenilo (C4), pirimidinilo (C4), 2-fenilpirimidinilo (C ), piridinilo (Cs), 3-metilpiridinilo (C5), 4-dimetilamino-piridinilo (C5), 7 -/-purinilo (C5), 9H-purinilo (Cs), 6-amino-9H-purinilo (C5), 5/-/-pirrolo[3,2-c ]pirimidinilo (C6), 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo (Ce), pirido[2,3-djpirimidinilo (C7), 2-fenilbenzo[d]tiazolilo (C7), 4,5,6,7-tetrahidro-1 -H-indolilo (C8), quinoxalinilo (Ce), 5-metilquinoxalinilo (Ce), quinazolinilo (Ce), 6,7-dihidro-5 - -[1]piridina (C8), quinolinilo (Cg), 8-hidroxi-quinolinilo (C9) e isoquinolinilo (C9). El primer aspecto de la segunda categoría de R1 se refiere a unidades en las que la unidad de unión L1 está ausente (el índice y es igual a 0), cuyos ejemplos no limitantes incluyen unidades elegidas entre: 2-(pirimidin-2-il)fenilo, 2-(pirimidin-3-il)fenilo, 2-(pirimidin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-2-il)fenilo, 3-(pirimidin-3-il)fenilo, 3-(pirimidin-4-il)fenilo, 4-(pirimidin-2-il)fenilo, 4-(pirimidin-3-il)fenilo, 4-(pirimidin-4-il)fenilo, 2-(piridin-2-il)fenilo, 2-(pirid¡n-3-il)fenilo, 2-(piridin-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo y 4-(piridin-4-il)fenilo. El segundo aspecto de la segunda categoría de R se refiere a unidades en las que L1 es una unidad que tiene la fórmula: -[CH2]r en la que el índice k es igual a 1 ó 2, cuyos ejemplos no limitantes incluyen unidades R5 elegidas entre: 2-[(pirimidin-2-il)fenil]metilo, 2-[(pirimidin-3- il)fenil]metilo, 2-[(pirimidin-4-il)fenil]metilo, 3-[(pirimidin-2-il)fenil]metilo, 3-[(pirim¡d¡n-3-¡l)fenil]metilo, 3-[(pirimidin-4-il)fenil]metilo, 4-[(pirimidin-2-il)fenil]metilo, 4-[(pirimidin-3-il)fenil]metilo, 4-[(pirimidin-4-il)fenil]metilo, 2-[(piridin-2-il)fenil]metilo, 2-[(piridin-3-il)fenil]metilo, 2-[(piridin-4-il)fenil]metilo, 3-[(piridin-2-il)fenil]metilo, 3-[(piridin-3-il)fenil]metilo, 3-[(piridin-4-il)fenil]-metilo, 4-[(piridin-2-il)fenil]metilo, 4-[(piridin-3-il)fenil]metilo y 4-[(piridin-4-il)fenil]metilo. El tercer aspecto de la segunda categoría de R1 se refiere a unidades en las que L1 es una unidad que tiene la fórmula: -O[CH2]k- en la que el índice k es igual a 1 ó 2, cuyos ejemplos no limitantes incluyen unidades R5 elegidas entre: 2-(pirimidin-2-il)fenilo, 2-(pirimidin-3-il)fenilo, 2-(pirimidin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-2-il)fenilo, 3-(pirimidin-3-¡l)fenilo, 3-(pirimidin-4-il)fen¡lo, 4-(pir¡midin-2-il)fenilo, 4-(pirimidin-3-il)fenilo, 4-(pirimidin-4-il)fenilo, 2-(piridin-2-il)fenilo, 2-(piridin-3-il)fenilo, 2-(piridin-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 4-(piridin-2-il)fen¡lo, 4-(piridin-3-il)fenilo y 4-(piridin-4-¡l)fen¡lo. El cuarto aspecto de la segunda categoría de R se refiere a unidades en las que L1 es una unidad que tiene la fórmula: -SO2NH-y R5 es una unidad elegida entre: i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C4 lineal o ramificado; iii) fenilo sustituido o sin sustituir; y iv) heteroarilo sustituido o sin sustituir. El primer caso del cuarto aspecto de la categoría dos de unidades R1 incluye unidades R5 que se eligen entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal o ramificado. Los ejemplos no limitantes de unidades R1 incluidos dentro de este caso incluyen: benceno-sulfonamida, N-metil-bencenosulfonamida, /V-etil-bencenosulfon-amida, A/-(n-propil)-bencenosulfonamida, A/-(/'so-propil)-bencenosulfonamida, A -(n-butil)-bencenosulfonamida, A/-(sec-butil)-bencenosulfonamida, A/-(/so-butil)-benceno-sulfonamida y /V-(terc-butil)-bencenosulfonamida. El segundo caso del cuarto aspecto de la categoría dos de unidades R incluye unidades R5 que se eligen entre: iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o iv) heteroarilo sustituido o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de unidades R1 incluidos dentro de este caso incluyen: /V-fenil-benceno-sulfonamida, A/-(pirimidin-2-il)-bencenosulfonamida, /V-(pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida, A/-(pirimidin-5-il)-bencenosulfonamida, /V-(pirid¡n-2-il)-bencenosulfonamida, A/-(piridin-3-il)-bencenosulfonamida y /V-(piridin-4-il)-bencenosulfonamida. El quinto aspecto de la segunda categoría de R1 se refiere a unidades en las que L1 es una unidad que tiene la fórmula: v -[C(R7aR7b)]jNR9C(O)[C(R8aR8b)]k-; o -[C(R7aR7b)]jC(0)NR9[C(R8aR8b)]k- en la que cada uno de R7a, R7b, R8a, R8b y R9 es independientemente hidrógeno, metilo o etilo; cada uno de los índices j y k es independientemente de 0 a 3; El primer caso del quinto aspecto de la segunda categoría de unidades R1 se refiere a unidades R1 en las que las unidades R6 se unen al anillo fenilo mediante una unidad L1 elegida entre unidades que tiene la fórmula: i) -NH(CO)-; ii) -NH(CO)CH2-; y iii) -C(O)NH-; y R6 comprende una unidad elegida entre: viii) fenilo sustituido o sin sustituir; o x) heteroarilo C3-C9 sustituido o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes del primer caso del quinto aspecto de la segunda categoría de unidades R1 incluye unidades fenilo sustituido o sin sustituir unidas con unidades de unión con un enlace amida que tienen la fórmula -C(O) NH- o -NH (CO)-. Lo siguiente son ejemplos de unidades R5 que son unidades fenilo sustituido o sin sustituir unidas a un enlace amida sustituidas en la posición 3 del anillo de núcleo de fenilo: donde R11 comprende una o más de las sustituciones R12 para hidrógeno como se ha definido y ejemplificado anteriormente en este documento. La tercera categoría de R1 se refiere a unidades fenilo sustituido donde L1 está ausente (el índice y es igual a 0) y R5 comprende uno o más sustituyentes para hidrógeno, cada uno de ellos elegido independientemente entre unidades que comprenden: viii) unidades heterocíclicas C2-C5 sustituidas o sin sustituir.
Los anillos de núcleo heterocíclico C2-C5 de la tercera categoría de R1 incluyen los siguientes anillos sin sustituir: aziridinilo (C2), [1.2.3]triazolilo (C2), [1.2.4]triazolilo (C2), urazolilo (C2), oxazolilo (C3), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), oxazolilo (C3) isoxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), tiazolilo (C3), imidazolidinonilo (C3), isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranoilo (C4), pirrolidinilo (C4), tetrahidrotiopenilo (C4), morfolinilo (C4 piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5) y piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5). Sin embargo, los anillos heterocíclicos C2-C5 descritos en este documento pueden estar sustituidos con una o más unidades elegidas entre: i) alquilo C1-C4 lineal o ramificado, por ejemplo, metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /'so-butilo (C4) y ferc-butilo (C4); o ii) amino -NH2) o amino mono- o di-[alquil C1-C4 lineal o ramificado]sustituido, por ejemplo, -NH2; -NHCH3; -N(CH3)2; -NH(CH2CH3); -N(CH2CH3)2; -N(CH3)(CH2CH3); -NH(CH2CH2CH3); -N[CH(CH3)2]2; N(CH2CH2CH3)2; -NH[CH(CH3)2]; -N(CH2CH2CH3)[CH(CH3)2]; N(CH3)(CH2CH2CH3); -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3); -N[C(CH3)3]2; N(CH3)[CH(CH3)2]; -N(CH2CH3)[CH(CH3)2]2; -NH[C(CH3)3]; -NH(CH2CH2CH2CH3); -N(CH2CH2CH2CH3)2; -NH[CH2CH(CH3)2]; -N[CH2CH(CH3)2]2; NH[CH(CH3)CH2CH3]; -N[CH(CH3)CH2CH3]2; -N(CH2CH2CH2CH3)[CH2CH(CH3)2]; -N(CH2CH2CH2CH3)[C(CH3)3]; y -N(CH2CH2CH2CH3)[CH(CH3)CH2CH3]. L es una unidad de unión que tiene la fórmula: -[C(R aR4b)]n- en la que cada unidad R4a y R b se elige independientemente entre: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; por ejemplo, metilo (C-i), etilo (C2), n-propil(C3), /'so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), /'so-butilo (C4), sec-butilo (C4) y tere-butilo (C4); el índice n es de 1 a 4; El índica n indica el número de unidades que comprenden las unidades de unión L, por ejemplo, una unidad de unión que tiene la fórmula -CH2- (metileno) tendría un índice n igual a 1. Una unidad de unión que tiene la fórmula -CH2CH2- (etileno) o la unidad que tiene la fórmula -CH(CH3)CH2-(1-metiletileno) tiene cada una un índice n igual a 2. La primera categoría de unidades L se refiere a unidades alquileno sin sustituir elegidas entre: i) -CH2-, metileno; ii) -CH2CH2-, etileno; iii) -CH2CH2CH2-, propileno; y iv) -CH2CH2CH2CH2-, butileno. El primer aspecto de la primera categoría de unidades L incluye grupos de unión que son -CH2CH2CH2-, propileno; como se ejemplifica en la fórmula genérica: El segundo aspecto de la primera categoría de unidades L incluye grupos de unión que son -CH2CH2-, etileno. La segunda categoría de unidades L se refiere a unidades alquileno sustituido con alquilo elegidas entre: i) -CH(CH3)CH2-, 1-metiletileno; ii) -CH2CH(CH3)-, 2-metiletileno; iii) -CH(CH3)CH2CH2-, 1-metilpropileno; iv) -CH2CH(CH3)CH2-, 2-metilpropileno; y v) -CH2C(CH3)2CH2-, 2,2-dimetilpropileno. El primer aspecto de la segunda categoría de unidades L incluye grupos de unión que son -CH (CH3)CH2CH2-, 1-metilpropileno; como se ejemplifica en la fórmula genérica: donde la fórmula anterior incluye los enantiómeros R y S de la unidad de unión. L1 es una unidad de unión que cuando está presente proporciona unidades R5 con la fórmula: en la que y es igual a 1 cuando L1 está presente. L1 es una unidad de unión elegida entre: i) -[C(R7AR7B)]R; ii) -[C(R7AR7b)]jO[C(R8AR8B)]K-; iii) -[C(R7aR7b)]jNR9S02[C(R8aR8 )]k-; iv) -[C(R7aR7b)]jS02NR9[C(R8aR8b)]k-; v) -[CÍR^R^^NR^ÍOJtCÍR^R813)]^; vi) -[C(R7aR7b)]jC(0)NR9[C(R8aR8b)]k-; o vii) -[C(R7aR7b)]jSO2NR9[C(R8aR8b)]k-; cada uno de R7a, R7b, R8a, R8b y R9 es independientemente hidrógeno, metilo o etilo; cada uno de los índices j y k es independientemente de 0 a 3; el índice y es 0 ó 1. Las diversas categorías, aspectos, casos y ejemplos de L1 pueden encontrarse en las definiciones de R1 y en los ejemplos y tablas que se describen y muestran a continuación en este documento. PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por el siguiente procedimiento general, ajustando el formulador las condiciones de reacción cuando sea necesario y que un especialista en la técnica será capaz de realizar sin experimentación excesiva. Etapa 1 : Preparación del intermedio 2-(metiltio) pirimidina-4(3H)-ona. Este compuesto puede usarse en la preparación de cada análogo incluido por la presente invención. El procedimiento general es el siguiente.
A una solución de hidróxido sódico (8 g, 200 mmol) en H2O (75 mi) a temperatura ambiente se le añade tiouridina (14.2 g, 100 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añade gota a gota lentamente yoduro de metilo (6.86 mi, 110 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se forma un sólido blanco después de acidificar la mezcla a un valor de pH de 5 con ácido acético glacial. En este momento, la mezcla se enfría en un baño de hielo y se deja en reposo durante aproximadamente 2 horas, después de lo cual el producto final se separa en forma de un sólido blanco y puede recogerse por filtración. Típicamente, el primer cultivo de cristales produce el producto deseado en un exceso de rendimiento de 60%. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.45 (s, 3H), 6.07 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1 H). Etapa 2: Formación del intermedio 2-anilino. 2-(Fenilamino sustituido o sin sustituir)pirimidin-4(3H)-ona: A una 2-(metil-tio)pirimidina-4(3/-/)-ona (14.2 g, 100 mmol) en diglime (60 mi) se le añade la anilina sustituida o sin sustituir deseada (200 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo y se agita durante aproximadamente 18 horas. El producto que se forma típicamente en forma de un sólido después de la refrigeración de la mezcla a temperatura ambiente, se lava con disolvente (pentano, hexano o isopentano). Sin embargo, a la mezcla de reacción se le puede añadir disolvente para inducir la cristalización si es necesario. Etapa 3: Formación del intermedio 4-cloro-2-anilino. 2-(Fenilamino sustituido o sin sust¡tu¡r)-4-cloro-pirimidina: A una 2-(Fenilamino sustituido o sin sustituir)pirimidin-4(3/-/)-ona (5.02 g, 22.6 mmol) y A/,A/-dimetil-anilina (450 mi) se les añade oxicloruro de fósforo (450 mi). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 15 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se neutraliza a un valor de pH de 7 con NaOH 1 M (acuoso). La capa orgánica se extrae con EtOAc (3 x 250 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo puede purificarse convenientemente sobre sílice (EtOAc al 5% en hexanos) para producir el compuesto deseado. Como alternativa, el intermedio 4-cloro-2-anilino puede sintetizarse de la siguiente manera: 2-(Fenilamino sustituido o sin sustituir)-4-cloro-pirimidina: A una 2-(fenilamino sustituido o sin sustituir)pirimidin-4(3/- )-ona (3.00 g, 13.5 mmol) en tolueno (30 mi) se le añaden A/,A/-dimetil-anilina (3.57 mi, 28.4 mmol) y oxicloruro de fósforo (1.24 mi, 13.5 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 15 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza a un valor de pH de 7 con NaOH 1 M (acuoso). La capa orgánica se extrae con EtOAc (3 x 250 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo puede purificarse convenientemente sobre sílice (EtOAc al 5% en hexanos) para producir el compuesto deseado. Etapa 4: Formación de los compuestos finales (análogos) de la presente invención.
A la 2-(Fenilam¡no sustituido o sin sustituir)pirimidin-4(3/-/)-ona formada en la Etapa (2) (100 mmol) en THF (500 mi) se le añade diisopropiletilamina (200 mmol) seguido de la diamina deseada (200 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante aproximadamente 18 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo que se forma se diluye con agua y se extrae con disolvente. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. Este residuo puede cristalizarse o purificarse sobre sílice para producir el compuesto final. Los Esquemas l-IV que se muestran a continuación en este documento proporcionan ejemplos ilustrativos de la preparación de compuestos incluidos en las diversas categorías de la presente invención. Los análogos (compuestos) de la presente invención se organizan en diversas categorías para facilitar al formulador la aplicación de una estrategia sintética racional para la preparación de análogos que no se ejemplifican expresamente en este documento. La ordenación en categorías no implica una eficacia aumentada o disminuida de ninguna de las composiciones de materia descritas en este documento. CATEGORÍAS DE ANÁLOGOS Los compuestos que constituyen la Categoría I de la presente invención son 2,4-di-aminopirimidinas que tienen la fórmula: en la que el grupo de unión L es una unidad propileno (-CH2CH2CH2-) y las unidades R son unidades heterocíclicas unidas a la estructura del núcleo mediante un átomo de nitrógeno del anillo. El primer aspecto de la Categoría I incluye unidades R1 que son unidades fenilo sustituidas con una o más unidades R5 elegidas entre: i) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I; ii) nitro; -NO2; iii) hidroxi; -OH; iv) amino o amino mono- o di-(alquil Ci-C4)sust¡tuido; ínter alia, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2, v) alquilo C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; vi) alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; que se ejemplifican adicionalmente a continuación en este documento en la Tabla I. TABLA I 7 Piperidin-1-ilo 3-clorofenilo 8 Piperazin-1-ilo 3-clorofenilo 9 4-metilpiperazin-1 -¡lo 3-clorofenilo 10 Morfolin-4-ilo 3-clorofenilo 11 Pirrolidin-1-ilo 4-clorofenilo 12 pirrolin-1-ilo 4-clorofenilo 13 ¡midazolidin-1-ilo 4-clorofenilo 14 imidazolin-1-ilo 4-clorofenilo 15 pirazolidin-1-ilo 4-clorofenilo 16 Pirazolin-1-ilo 4-clorofenilo 17 Piperidin-1-ilo 4-clorofenilo 18 Piperazin-1-ilo 4-clorofenilo 19 4-metilpiperazin-1 -ilo 4-clorofenilo 20 Morfolin-4-ilo 4-clorofenilo 21 pirrolidin-1-ilo 3,4-diclorofenilo 22 Pirrolin-1-ilo 3,4-diclorofenilo 23 imidazolidin-1-ilo 3,4-diclorofenilo 24 ¡midazolin-1-ilo 3,4-diclorofenilo 25 pirazolidin-1-ilo 3,4-diclorofenilo 26 Pirazol¡n-1-ilo 3,4-diclorofenilo 27 Piperidin-1-ilo 3,4-diclorofenilo 28 Piperazin-1-ilo 3,4-diclorofenilo 29 4-metilpiperazin-1 -ilo 3,4-diclorofenilo 30 Morfolin-4-ilo 3,4-diclorofenilo 31 pirrolidin-1-ilo 3-cloro-4-metilfenilo 32 Pirrolin-1-ilo 3-cloro-4-metilfenilo 33 imidazolidin-1-ilo 3-cloro-4-metilfenilo 34 ¡midazolin-1-ilo 3-cloro-4-metilfenilo 35 pirazolidin-1-ilo 3-cloro-4-meti If e n i lo 36 P¡razol¡n-1-ilo 3-cloro-4-metilfenilo 37 Piperidin-1-ilo 3-cloro-4-metilfenilo 38 Piperazin-1-ilo 3-cloro-4-metilfenilo 39 4-metilpiperazin-1 -No 3-cloro-4-met¡lfenilo 40 Morfolin-4-ilo 3-cloro-4-metilfen¡lo 41 pirrolidin-1-ilo 3-cloro-4-fluorofenilo 42 Pirrolin-1-ilo 3-cloro-4-fluorofenilo 43 imidazolidin-1-ilo 3-cloro-4-fluorofen¡lo 44 imidazolin-1-ilo 3-cloro-4-fluorofenilo 45 pirazolidin-1-ilo 3-cloro-4-fluorofen¡lo 46 Pirazol¡n-1-ilo 3-cloro-4-fluorofen¡lo 47 Piperidin-1-ilo 3-cloro-4-fluorofenilo 48 Piperazin-1-ilo 3-cloro-4-fluorofenilo 49 4-metilpiperazin-1 -No 3-cloro-4-fluorofenilo 50 Morfolin-4-ilo 3-cloro-4-fluorofenilo 51 pirrolidin-1-ilo 3,4-difluorofenilo 52 Pirrolin-1-ilo 3,4-difluorofenilo 53 imidazolidin-1-?? 3,4-difluorofenilo 54 imidazolin-1-ilo 3,4-difluorofenilo 55 pirazolidin-1-?? 3,4-difluorofenilo 56 pirazolin-1-?? 3,4-difluorofenilo 57 piperidin-1-?? 3,4-difluorofenilo 58 piperazin-1-?? 3,4-difluorofenilo 59 4-met¡lp¡peraz¡n-1 -No 3,4-difluorofenilo 60 morfotin-4-ilo 3,4-difluorofenilo 61 pirrolidin-1-ilo 3- CF3-fenilo 62 Pirrolin-1-?? 3- CF3-fenilo 63 ¡midazolidin-1-ilo 3- CF3-fenilo 64 im¡dazolin-1-No 3- CF3-fenilo 65 pirazolidin-1-ilo 3- CF3-fenilo 66 pirazolin-1-?? 3- CF3-fenilo 67 piperidin-1-ilo 3- CF3-fenilo 68 piperazin-1-ilo 3- CF3-fenilo 69 4-metilpiperaz¡n-1 -ilo 3- CF3-fenilo 70 morfolin-4-?? 3- CF3-fenilo 71 pirrolidin-1-ilo 3-CF3-4-CI-fenilo 72 Pirrolin-1-ilo 3-CF3-4-CI-fenilo 73 imidazolidin-1-ilo 3-CF3-4-CI-fenilo 74 imidazolin-1-ilo 3-CF3-4-CI-fenilo 75 pirazolidin-1-ilo 3-CF3-4-CI-fenilo 76 pirazol¡n-1-ilo 3-CF3-4-CI-fenilo 77 piperidin-1 -ilo 3-CF3-4-CI-fenilo 78 piperazin-1-ilo 3-CF3-4-CI-fenilo 79 4-metilpiperazin-1 -No 3-CF3-4-CI-fenilo 80 morfolin-4-ilo 3-CF3-4-CI-fenilo 81 pirrolidin-1-ilo 3-metilfenilo 82 Pirrolin-1-ilo 3-metilfenilo 83 ¡m¡dazolidin-1-ilo 3-metilfenilo 84 imidazolin-1-ilo 3-metilfenilo 85 pirazolidin-1-ilo 3-metilfenilo 86 pirazolin-1-ilo 3-metilfenilo 87 piperidin- -ilo 3-metilfenilo 88 piperazin-1-ilo 3-metilfenilo 89 4-metilpiperazin-1 -ilo 3-metilfenilo 90 morfolin-4-ilo 3-metilfenilo 91 pirrolidin-1-ilo 3-metoxifenilo 92 Pirrolin-1-ilo 3-metoxifenilo 93 imidazolidin-1-ilo 3-metoxifenilo 94 imidazolin-1-ilo 3-metoxifenilo 95 pirazolidin-1-ilo 3-metoxifenilo 96 pirazolin-1-ilo 3-metoxifenilo 97 piperidin-1 -ilo 3-metoxifenilo 98 piperazin-1-ilo 3-metoxifenilo 99 4-metilpiperazin-1 -ilo 3-metoxifenilo 00 morfolin-4-ilo 3-metoxifenilo 101 pirrolidin-1-ilo 3-etilfenilo 102 Pirrolin-1-ilo 3-etilfenilo 103 imidazolidin-1-ilo 3-etilfenilo 104 imidazolin-1-ilo 3-etilfenilo 105 pirazolidin-1-ilo 3-etilfenilo 106 pirazolin-1-ilo 3-etilfenilo 107 piperidin-1-ilo 3-etilfenilo 108 piperazin-1-ilo 3-etilfenilo 109 4-metilpiperazin-1 -ilo 3-etilfenilo 110 morfolin-4-ilo 3-etilfenilo 111 pirrolidin-1-ilo 3-isopropilfenilo 112 Pirrolin-1-ilo 3-isopropilfenilo 113 ¡midazolidin-1-ilo 3-isopropilfeniIo 114 imidazolin-1-ilo 3-isopropilfenilo 115 pirazolidin-1-ilo 3-isopropilfenilo 116 pirazolin-1-ilo 3-isopropilfenilo 117 piperidin-1-ilo 3-isopropilfenilo 118 piperazin-1-ilo 3-isopropilfenilo 119 4-metilpiperazin-1-ilo 3-isopropilfenilo 120 morfolin-4-ilo 3-isopropilfenilo Los compuestos que constituyen la Categoría I de la presente invención pueden prepararse por el procedimiento que se indica a continuación en este documento en el Esquema I.
Esquema I 1 Reactivos y condiciones: (a) NaOH, THF, H2O, Mel, ta, 8 h. 1 2 Reactivos y condiciones: (b) diglime, temperatura de reflujo, 18 h. 3 10 Reactivos y condiciones (c): POCI3, /V,A/-dimetilanilina, temperatura de reflujo, 15 min. 3 4 Reactivos y condiciones (d): DIPEA, THF, 80°C, 24 h 20 EJEMPLO 1 ^-(S-clorofeni -A^-ÍS-morfolin^-il-propi -pirimidina^^-diamina (4) Preparación de 2-(metiltio) pirimidina-4(3 - )-ona (1 ): A una solución de hidróxido sódico (6.24 g, 156.07 mmol) en H2O (55 mi) a temperatura ambiente se le añade tiouridina (10 g, 78.03 mmol). La mezcla resultante se agita -25 a temperatura ambiente durante 20 min. Se añade gota a gota lentamente yoduro de metilo (5.45 mi, 87.40 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se forma un sólido blanco después de acidificar la mezcla a un valor de pH de 5 con ácido acético glacial. La mezcla se deja en reposo a 0°C (baño de hielo) durante 2 horas y se filtra para producir 7,4 g (rendimiento de 67%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.45 (s, 3H), 6.07 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1 H). Preparación de 2-(3-clorofenilamino)pirimidin-4(3/-/)-ona (2): A 2-(metil-tio)pirimidina-4(3H)-ona, 1 , (4.88 g, 34.37 mmol) en diglime (20 mi) se le añade 3-cloroanilina (4.3 mi, 68.74 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo y se agita durante 18 horas. Se forma un sólido después de la refrigeración de la mezcla a temperatura ambiente. El sólido se lava con hexanos para producir 5.0 g (rendimiento de 66%) del compuesto deseado. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 5.91 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.11 (s a, 1 H), 7.32 (t, J = 7.8, 15.9 Hz, 1 H), 7.45(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H). Preparación de 4-cloro-A/-(3-clorofenil)pirimidin-2-amina (3): A una 2-(fenilamino sustituido o sin sustituir)pirimidin-4(3H)-ona (3.00 g, 13.5 mmol) en tolueno (30 mi) se le añaden ?/,/V-dimetil-anilina (3.57 mi, 28.4 mmol) y oxicloruro de fósforo (1.24 mi, 13.5 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 15 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza a un valor de pH de 7 con NaOH 1 M (acuoso). La capa orgánica se extrae con EtOAc (3 x 250 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo se purifica sobre sílice (EtOAc al 5% en hexanos) para producir 2.0 g (rendimiento de 61 %) del compuesto deseado. RMN 1H (DMSO-d6) 300 MHz): d 7.06-7.04 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.1 , 1 H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H). Preparación de ^-(S-clorofeni -A^-ÍS-morfolin^-il-propi -pirimidina-2,4-diamina (4): A 4-cloro-A/-(3-clorofen¡l)pirimidin-2-amina, 3, (0.2 g, 0.84 mmol) en THF (4 mi) se le añade diisopropiletilamina (0.29 mi, 1.67 mmol) seguido de 3-morfolino-propilamina (0.245 mi, 1.67 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 6 horas. Se añaden 2 equivalentes más de 3-morfolinopropilamina (0.245 mi, 1.67 mmol) y la reacción se calienta a reflujo y se agita durante 18 horas. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con 5 mi de agua y se extrae con EtOAc (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS0 ) y se concentran al vacío. El residuo se diluye con 5 mi de agua y se extrae con EtOAc (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS0 ) y se concentran al vacío. Este residuo se purifica sobre sílice (MeOH al 6% en CH2CI2 con Et3N al 0.7%) para producir 0.120 g (rendimiento de 41 %) del compuesto deseado. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.68-1.75 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 6H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 4H), 5.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.80 (s a, 1 H), 8.13 (s a, 1 H), 9.19 (s a, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 348 (M+1 ). Lo siguiente son ejemplos no limitantes de compuestos que constituyen el primer aspecto de la Categoría I de la presente invención, cuya caracterización ayudará al formulador a establecer las fórmulas químicas de los compuestos que no se ejemplifican específicamente en este documento. Como alternativa, estos compuestos también pueden sintetizarse por la ruta sintética o los métodos que se describen más adelante en el Esquema II. A/^S-Fluorofeni -A^-ÍS-morfolin^-il-propi -pirimidina^^-diamina: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.83 (c, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47-2.57 (m, 6H), 3.47 (s a, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.88 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.68 (tt, J = 3.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.70 (s a, 1 H), 7.81 (dt, J = 12.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 1 H); HRMS calc. para C17H22FN5O, 332,1887 m/z (M+H)+; observado 332,1887 m/z. ^-(S-Nitrofeni -A^-ÍS-morfolin^-il-propi -pirimidina^^-diamina. Rendimiento 96 mg (66%) 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.87 (m, 2H), 2.54 (m, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.77 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 5.94 (d, J = 6.0 Hz, H), 6.37 (m, 1 H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1 H). HRMS calc. para C17H22N603, 343,1882 m/z (M+H)+; observado 343,1895 m/z. ^-(S-BromofenilJ-A^-iS-morfolin^-il-propi -pirimidina^^-diamina. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz): d 1.84 (m, 2H), 2.53 (m, 6H), 3.49 (s a, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.88 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.318 (s a, 1 H), 7.13 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H). HRMS calc. para C17H22N50Br, 392,1086 m/z (M+H)+; observado 392,1090 m/z. ^-(S-AminofenilJ-A^-ÍS-morfolin^-il-propi -pirimidina^^-diamina. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz): d 1.83 (m, 2H), 2.52 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.71 (s a, 2H), 3.79 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 5.83 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.12 (s a, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1 H). HRMS calc. para C17H24N6O, 329,2090 m/z (M+H)+; observado 329,2085 m/z. {3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-H^ 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.72 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30-2,41 (m, 6H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 4.45 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.92 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.80 (s a, 2H), 8.90 (s, 1H); HRMS calc. para C18H25N5O2, 344,2087 m/z (M+H)+; observado 344,2084 m/z. ^-(S-Fenoxifeni -Z^-ÍS-morfolin^-il-propi -pirimidina^^-diamina. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.62 (m, 2H), 2.31 (m, 6H), 2.52 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 5.92 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.80 (m, 1 H), 9.10 (s a, 1 H). HRMS calc. para C23H27N5O2, 406,2243 m/z (M+H)+; observado 406,2252 m/z. N2-(3-Clorofen¡l)- v4-[3-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-propil]-p¡rim¡dina-2,4-diamina: RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.65-1.74 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.30-2.38 (m, 10H), 3.32-3.34 (m, 2H), 5.97 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.2 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s a, 1 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.80 (s a, 1 H), 8.12 (s a, 1 H), 9.19 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 361 (M+1 ). /^-^-(Bencilox -S-clorofenil)-^ 2,4-diamina. Rendimiento 118 mg (46%) 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.89 (m, 6H), 2.64 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.84 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.41 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.90 (m, 2H). HRMS calc. para C^eNsOCI, 438,2061 m/z (M+H)+; observado 438,2077 m/z. ^-(S-Nitrofeni -A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propilJ-pirimidina^^-diamina. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.87 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 6.29 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.968 (m, 2H), 8.98 (s, 1 H). HRMS cale, para C17H22N6O2, 343,1882 m/z (M+H)+; observado 343,1895 m/z. /^-(S-Clorofeni -A^-iS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.71 (m, 6H), 2.50 (m, 6H), 3.37 (m, 3H), 5.98 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 9.2 (s, 1 H). HRMS cale, para C17H22N5CI, 332,1642 m/z (M+H)+; observado 332,1655 m/z. /^-(S-Metilfeni -A^-iS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina: 1H RMN (DMSO-c/6, 300 MHz) d 1.78-2.06 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.85-3,00 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 4H), 6.27 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 9.34 (s a, 1 H), 10.59 (s, 1 H), 10.77 (s a, 1 H); HRMS cale, para C18H27N5CI, 312,2188 m/z (M+H)+; observado 312,2191 m/z. /^-[S-MetoxifenilJ-Zv^-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.80-2.10 (m, 6H), 2.87-3.02 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 9.29 (s a, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 10.78 (s a, 1 H); HRMS cale, para C^HzsNsO, 328,2137 m/z (M+H)+; observado 328,2149 m/z. /^-[3-Trifluorometil-fenilJ-N4-^^ 1H RMN (DMSO-c/6, 300 MHz) d 1.77-2.04 (m, 6H), 2.83-3.00 (m, 2H), 3.03-3.20 (m, 2H), 3.31-3.70 (m, 4H), 6.32 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J =7.2 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.8 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 9.40 (s a, 1 H), 10.73 (s a, 1 H), 11.00 (s, 1 H); HRMS cale, para Ci8H24N5F3CI, 366,1906 m/z (M+H)+; observado 366,1906 m/z.
Hidrocloruro de /^-(S-clorofeni -A^-p-O -met¡lpiperidin-4-il)-metil]-p¡rimidina-2,4-diam¡na. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 1.53-1.58 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 4H), 6.31 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.27-7.48 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.83 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 332 (M+1 ). /^-(S-lsopropilfenilJ-A^S-morfolin^-il-^^ 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) 1.20 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.69-1.77 (m, 2H), 2.34-2.37 (m, 6H), 2.78-2.85 (m, 1 H), 3.34 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 4H), 5.91 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.53 (s a, 1 H), 7.77 (s a, 2H), 8.84 (s, 1 H). HRMS cale, para C20H29N5O, 356,2450, m/z (M+H)+; observado 356,2463 m/z. /V2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/^ 2,4-diamina: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 2.12-2.22 (m, 2H), 3.13-3.27 (m, 4H), 3.49 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (s, 2H); HRMS cale, para Ci9H21F6N50, 450,1729 m/z (M+H)+; observado 450,1743 m/z. /^-(S-Morfolin^-il-propi -A^-ÍS-trifl^ diamina: MS (ESI, ion pos.) m/z: 398 (M+1 ). /^-(S-Morfolin^-il-propi -A/^tS-íl .l ^^-tetrafluoro-etoxiHenil]-pirimidina-2,4-diamina: MS (ESI, ion pos.) m/z: 430 (M+1 ). Otros compuestos que se incluyen dentro del primer aspecto de la Categoría I de la presente invención pero que no se ejemplifican totalmente incluyen: ^-(S-Clorofeni -A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propilJ-pirimidina^^-diamina; /^-(S-ClorofenilJ-Z^-ÍS-pirrolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S-Clorofeni -Z^-ÍS-imidazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Clorofeni -A^-ÍS-imidazolin-l-il^ropi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Clorofeni -A^-ÍS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Fluorofeni -A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Fluorofeni -A^-ía-pirrolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Fluorofeni -A^-ÍS-imidazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S-Fluorofeni -A^-ÍS-imidazolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Fluorofeni -A^-ÍS-piperidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Fluorofeni -Z^-ÍS-piperazin-l-N-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Fluorofeni -A^-ÍS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-MetilfenilJ-A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Metilfeni -^-ÍS-pirrolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; A/^S-Metilfeni -A^-ÍS-imidazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S-MetilfeniO-A^-ÍS-imidazo /^-(S-Metilfeni -A^-ÍS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Metilfeni -A^-ÍS-piperidin-l-il-propilJ-pirimidina^. -diamina; /^-(S-Metilfeni -A^-ÍS-piperazin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S-Metoxifeni -A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S-Metoxifeni -A^-ÍS-pirrolin-l-il-propilJ-pirimidina^^-diamina; /^-(S-Metoxifeni -A^S-imidazolidin-l-^ ^-(S-Metoxifeni -A^-ÍS-imidazolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Metoxifeni -A^-ÍS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; -(S-Metoxifeni -A^-ÍS-piperidin-^ A^-ÍS-Metoxifeni -A^-ÍS-piperazin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Trifluorometilfeni -A^^ A/2-(3-Trifluorometilfen¡l)-/v4-(3-pirrolin-1-il-prop¡l)-pirim¡d¡na-2,4-d ^-(S-Trifluorometilfeni -A/^S-imid^ ^-(S-Trifluorometilfeni -A/^S-imidazolin-^^ ^-(S-Trifluorometilfeni -A^S-pirazolidin-l^^ ví-(3-Trifluorometilfenil)-/v4-(3-p¡perid¡n-1-il-propil)-p¡rimidm y ^-(S-Trifluorometilfeni -A/^S-piperazin^ Los compuestos que constituyen el segundo aspecto de la Categoría I de la presente invención son 2,4-di-aminopirimidinas que tienen la fórmula: en la que las unidades fenilo R están sustituidas con una o más unidades R5 elegidas entre: x) unidades heteroarilo C3-C9 sustituidas o sin sustituir; que se ejemplifican adicionalmente a continuación en este documento en la Tabla II. TABLA II 125 pirazolidin-1-ilo 2-(p¡ridin-2-il)fenilo 126 pirazolin-1-ilo 2-(piridin-2-il)fenilo 127 piperidin-1-ilo 2-(piridin-2-il)fenilo 128 piperazin-1-ilo 2-(piridin-2-il) fenilo 129 4-metilpiperazin-1 -ilo 2-(piridin-2-il) fenilo 130 morfolin-4-ilo 2-(piridin-2-il) fenilo 131 pirrolidin-1-?? 2-(piridin-3-il) fenilo 132 pirrolin-1-ilo 2-(piridin-3-il) fenilo 133 imidazolidin-1-ilo 2-(piridin-3-il)fenilo 134 ¡midazolin-1-ilo 2-(piridin-3-il)fenilo 135 pirazolidin-1-ilo 2-(piridin-3-il)fenilo 136 pirazolin-1-?? 2-(piridin-3-il)fenilo 137 piperidin-1-ilo 2-(piridin-3-il)fenilo 138 piperazin-1-ilo 2-(piridin-3-il)fenilo 139 4-met¡lpiperazin-1 -ilo 2-(piridin-3-il)fenilo 140 morfolin-4-ilo 2-(piridin-4-il)fenilo 141 pirrolidin-1 -ilo 2-(piridin-4-il)fenilo 142 pirrolin-1-ilo 2-(piridin-4-il)fenilo 143 imidazolidin-1-ilo 2-(piridin-4-il)fenilo 144 imidazolin-1-ilo 2-(piridin-4-il)fenilo 145 pirazolidin-1-ilo 2-(piridin-4-il)fenilo 146 pirazolin-1-ilo 2-(piridin-4-il)fenilo 147 piperidin-1-ilo 2-(piridin-4-il)fenilo 148 piperazin-1-ilo 2-(piridin-4-il)fenilo 49 4-metilpiperazin-1 -ilo 2-(piridin-4-il)fenilo 150 morfolin-4-ilo 2-(piridin-4-il)fenilo 151 pirrolidin-1 -ilo 3-(piridin-2-il)fenilo 152 pirrolin-1-ilo 3-(piridin-2-il)fenilo 153 imidazolidin-1-ilo 3-(piridin-2-il)fenilo 154 imidazolin-1-ilo 3-(piridin-2-il)fenilo 155 pirazolidin-1-ilo 3-(piridin-2-il)fenilo 156 pirazolin-1-ilo 3-(piridin-2-il)fenilo 157 piperidin-1-ilo 3-(piridin-2-¡l)fenilo 158 piperazin-1-ilo 3-(piridin-2-il)fenilo 159 4-met¡lp¡perazin-1-ilo 3-(p¡r¡din-2-il)fen¡lo 160 morfolin-4-ilo 3-(piridin-2-¡l)fenilo 161 pirrolidin-1-ilo 3-(pir¡din-3-il)fenilo 162 pirrolin-1-ilo 3-(piridin-3-¡l)fenilo 163 ¡midazolidin-1-ilo 3-(piridin-3-il)fen¡lo 164 ¡midazolin-1-ilo 3-(pirid¡n-3-¡l)fen¡lo 165 pirazolidin-1-ilo 3-(pirid¡n-3-il)fenilo 166 pirazolin-1-ilo 3-(piridin-3-il)fenilo 167 piperidin-1-ilo 3-(pir¡din-3-il)fenilo 168 piperazin-1-ilo 3-(piridin-3-il)fen¡lo 169 4-metilpiperazin-1-ilo 3-(piridin-3-il)fen¡lo 170 morfolin-4-ilo 3-(piridin-4-¡l)fen¡lo 171 pirrolidin-1-ilo 3-(pirid¡n-4-il)fenilo 172 pirrolin-1-ilo 3-(piridin-4-il)fen¡lo 173 imidazol¡din-1-ilo 3-(pirid¡n-4-¡l)fen¡lo 174 im¡dazolin-1-ilo 3-(piridin-4-il)fenilo 175 p¡razolidin-1-ilo 3-(piridin-4-il)fenilo 176 pirazol¡n-1-ilo 3-(piridin-4-il)fenilo 177 piperidin-1-ilo 3-(pir¡din-4-il)fenilo 178 piperazin-1-ilo 3-(piridin-4-il)fenilo 179 4-metilpiperazin-1 -¡lo 3-(piridin-4-il)fenilo 180 morfolin-4-ilo 3-(piridin-4-il)fenilo 181 pirrolidin-1-ilo 4-(p¡ridin-2-¡l)fenilo 182 pirrolin-1-ilo 4-(piridin-2-il)fen¡lo 183 imidazolidin-1-ilo 4-(p¡ridin-2-il)fen¡lo 184 imidazolin-1-ilo 4-(piridin-2-il)fenilo 185 pirazolidin-1-ilo 4-(piridin-2-il)fenilo 186 pirazolin-1-ilo 4-(pir¡din-2-¡l)fenilo 187 piperidin-1-ilo 4-(piridin-2-il)fen¡lo 188 piperazin-1-ilo 4-(pirid¡n-2-il)fen¡lo 189 4-met¡lp¡peraz¡n-1 -¡lo 4-(piridin-2-il)fenilo 190 morfolin-4-¡lo 4-(piridin-2-il)fenilo 191 pirrolidin-1-ilo 4-(piridin-3-il)fenilo 192 pirrolin-1-ilo 4-(piridin-3-il)fenilo 193 ¡midazolidin-1-ilo 4-(piridin-3-il)fenilo 194 ¡midazolin-1-ilo 4-(piridin-3-il)fenilo 195 pirazolidin-1-ilo 4-(pirid¡n-3-il)fenilo 196 pirazolin-1-ilo 4-(piridin-3-il)fenilo 197 pipendin-1-ilo 4-(piridin-3-il)fenilo 198 piperazin-1-ilo 4-(piridin-3-il)fenilo 199 4-metilpiperazin-1 -ilo 4-(piridin-3-il)fenilo 200 morfolin-4-ilo 4-(piridin-4-il)fenilo 201 pirrolidin-1-ilo 4-(piridin-4-il)fenilo 202 p¡rrol¡n-1-¡lo 4-(pir¡din-4-il)fenilo 203 imidazolidin-1-ilo 4-(piridin-4-il)fenilo 204 imidazolin-1-ilo 4-(piridin-4-il)fenilo 205 pirazolidin-1-ilo 4-(piridin-4-il)fenilo 206 pirazolin-1-ilo 4-(piridin-4-il)fenilo 207 piperidin-1-ilo 4-(piridin-4-il)fenilo 208 piperazirv1-ilo 4-(piridin-4-il)fenilo 209 4-metilpiperazin-1 -ilo 4-(piridin-4-il)fenilo 210 morfolin-4-ilo 4-(piridin-4-il)fenilo 211 pirrolidin-1-?? 3-(pirimidin-2-il)fenilo 212 pirrolin-1-ilo 3-(pirimidin-2-il)fenilo 213 imidazolidin-1-ilo 3-(pirimidin-2-il)fenilo 214 ¡midazolin-1-ilo 3-(pirimidin-2-il)fenilo 215 pirazolidin-1-ilo 3-(pirimidin-2-il)fenilo 216 pirazolin-1-ilo 3-(pirimidin-2-il)fenilo 217 piperidin-1-ilo 3-(pirimidin-2-il)fenilo 218 piperazin-1-ilo 3-(pirimidin-2-il)fenilo 219 4-metilpiperazin-1 -ilo 3-(pirimidin-2-il)fenilo 220 morfolin-4-ilo 3-(pirimidin-2-il)fenilo 221 pirrolidin-1-ilo 3-(pirimidin-3-il)fen¡lo 222 pirrolin-1-ilo 3-(pirimidin-3-¡l)fenilo 223 ¡midazolidin-1-ilo 3-(p¡rimidin-3-il)fen¡lo 224 ¡midazolin-1-ilo 3-(pir¡m¡d¡n-3-il)fenilo 225 pirazolidin-1-ilo 3-(pirimid¡n-3-il)fenilo 226 pirazolin-1-ilo 3-(pirimidin-3-il)fen¡lo 227 p¡per¡d¡n-1-¡lo 3-(pir¡m¡din-3-il)fenilo 228 piperazin-1-ilo 3-(pirim¡din-3-il)fenilo 229 4-metilpiperazin-1 -¡lo 3-(p¡rim¡din-3-il)fenilo 230 morfolin-4-¡lo 3-(pirim¡din-4-¡l)fenilo 231 pirrolidin-1-ilo 3-(pirimidin-4-¡l)fen¡lo 232 pirrolin-1-ilo 3-(p¡rimidin-4-il)fenilo 233 imidazolidin-1-ilo 3-(pirimid¡n-4-il)fenilo 234 imidazolin-1-ilo 3-(p¡rimidin-4-il)fenilo 235 pirazolidin-1-ilo 3-(pir¡midin-4-il)fen¡lo 236 p¡razol¡n-1-ilo 3-(p¡rimid¡n-4-il)fen¡lo 237 piperidin-1-ilo 3-(pirimidin-4-il)fen¡lo 238 piperazin-1-ilo 3-(pirimidin-4-il)fenilo 239 4-metilpiperaz¡n-1 -ilo 3-(pirimidin-4-il)fen¡lo 240 morfolin-4-ilo 3-(pirimidin-4-¡l)fen¡lo Los compuestos que constituyen el segundo aspecto de la Categoría I de la presente invención pueden prepararse por el procedimiento que se indica a continuación en este documento en el Esquema II y en el Ejemplo 2. Esquema II Reactivos y condiciones: (a) n-BuOH, H20, DIPEA; ta, 18 h. 6 Reactivos y condiciones (b): NaCO3, Pd(PPh3)4, EtOH/tolueno/H2O; 80°C, 18 h. 5 6 7 Reactivos y condiciones (c): EtOH/H20, HCI; 80°C, 18 h. EJEMPLO 2 /^-[S-ÍPiridin-S-ilHenin-Zv^S-morf (7) Preparación de 2-cloro-N-(3-morfolinopropil) pirimidin-4-amina (5): A 2,4-dicloropirimidina (5.0 g, 33.5 mmol) y diisopropiletilamina (5.85 mi, 33.5 mmol) en 50 mi de una mezcla 1 :1 de n-butanol y agua se les añade 3-morfolinopropan-1 -amina (4.90 mi, 33.5 mmol). La mezcla resultante se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentra al vacío, se diluye con 30 mi de agua y se extrae , con EtOAc (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 saturado (2 x 20 mi) y NaCI saturado (2 x 20 mi) y después se secan sobre sulfato de magnesio. El residuo se purifica sobre sílice (EtOAc al 25% en Hexanos) para producir 4.5 g (rendimiento de 51 %) del producto deseado. 1H RMN (CDCI3) 300 MHz): d (ppm) 1.83 (c, J = 2.0 Hz, 2H), 2.54 (m, 6H), 3.53 (s a, 2H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 6.24 (d, J = 5.67 Hz, 1 H), 6.92 (s a, 1 H), 7.99 (s a, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 257 (M+1 ). Preparación de 3-(piridin-3-il) bencenamina (6): A 3-bromoanilina (513.1 mg, 2.983 mmol) se le añaden etanol/tolueno (1 :1 , 20 mi), ácido 3-piridinilborónico (397.3 mg, 3.232 mmol), carbonato sódico (1.85 g, 17.45 mmol) en 9 mi de agua y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (504.3 mg, 0.439 mmol). La mezcla resultante se calienta a 80°C y se agita durante 16 h. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con 10 mi de agua y se extrae con EtOAc (3 x 25 mi). Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con 10 mi de agua y NaCI acuoso saturado (2 x 10 mi), después se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío para dar un aceite pardo. El aceite se purifica sobre sílice (MeOH al 0-5% en CH2CI2) para producir 345 mg (rendimiento de 68%) del compuesto deseado. MS (ESI, ion pos.) m/z: 171 (M+1 ). Preparación de /^-(S-Ípiridin-S-ilHeni -A^-ÍS-morfolin^-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina (7): A 2-cloro-N-(3-morfolinopropil)pirimidin-4-amina, 5, (105.7 mg, 0.4117 mmol) en 3 mi de EtOH/agua (1 :1 ) se le añaden 3-(piridin-3-il)bencenamina (84.0 mg, 0.4941 mmol) y 2 gotas de HCI concentrado. La mezcla resultante se calienta a 80°C con agitación durante 3 días. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El producto se diluye con 5 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con EtOAc (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con 20 mi de agua y NaCI acuoso saturado (2x 10 mi), después se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. El residuo se purifica sobre sílice (MeOH al 5-8% en CH2CI2) para producir 61 mg (rendimiento de 38%) del compuesto deseado. RMN 1H (DMSO-d6) 300 MHz): d 1.63-1.77 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 6H), 3.30-3.47 (m, 2H), 3.54 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 5.96 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.12-7.28 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.78 (s a, 1 H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.29 (s a, 1 H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H). HRMS cale, para C22H26N60, 391 ,2246 m/z (M+H)+; observado 391 ,2242 m/z. Lo siguiente son ejemplos no limitantes de compuestos que constituyen el segundo aspecto de la Categoría I de la presente invención, cuya caracterización ayudará al formulador a establecer las fórmulas químicas de los compuestos que no se ejemplifican específicamente en este documento. Como alternativa, estos compuestos también pueden sintetizarse por las rutas sintéticas o los métodos descritos anteriormente en el Esquema I. /v^-[3-(Benzo[a0tiazol-2-il)-fen¡l]-/^ 2,4-diamina. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.71-1.76 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 6H), 2.52 (s, 2H), 3.51 (m, 4H), 6.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.29 (s a, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.84 (m, 1 H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.86 (s a, 1 H), 9.28 (s, H). HRMS cale, para C24H26N6OS, 447,1967 m/z (M+H)+; observado 447,1976 m/z. /v -[3-(1 H-lndol-2-il)-fenil]-^ diamina: HRMS cale, para C25H28N6O, 429,2397 m/z (M+H)+; observado 429,2395 m/z.
/V2-[3-(1 H-lndol-4-il)-fenil]-^ HRMS cale, para C^s^gNeO, 429,2397 m/z (M+H)+; observado 429,2406 m/z. /^-[S-ÍPiridin^-i -fenil]^^ HRMS cale, para C22H27N6O, 391 ,2246 /77/z (M+H)+; observado 391 ,2255 m/z. N^P-O H-Indol-e-i -fenilJ-N^S-m^ HRMS cale, para C25H29N6O, 429,2403 m/z (M+H)+; observado 429,2412 m/z. Otros compuestos que se incluyen dentro del segundo aspecto de la Categoría II de la presente invención pero que no se ejemplifican totalmente incluyen: /^-[S-ÍPiridin^-i -fenilJ-A/^S-morfoli^^ /^-[S-O H-Indol-S-ilJ-fenilJ-^-ÍS-morfo ?/2-[3-(1 H-Indol^-i -feniíj-A^-ÍS-pirrolidin-l -il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; /^-[S- H-Indol-S-ilHenilJ-A/4-^^ A/2-[3-(Benzo[c/]tiazol-2-il)-fenil]-^ A ^^-ÍPiridin^-i -fenill-A^-ÍS-pirrolin- -il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; ^-[S-ÍPiridin-^i -fenill-A^- S-pirrolin-l -il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; A^-p-ÍI H-Indol^-ilHenilj-A^-ÍS-pirrolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /\^-[3-(1/V-lndol-3-il)-fenil]-A^(3-p¡^^^ /v -[3-(Benzo[c ]tiazol-2-il)-fen¡l]-A/^ ^-[S-ÍPiridin^-i -fenin-A^-ÍS-imidazolidin-l-il-propilJ-pirimidina^^-diamina; /^-[S-iPiridin^-ilHenilJ-A^-iS-imidazolidin-l-il-propi -pirim^ /^-[S-ÍI H-Indol-S-ilHenilJ-A^-ÍS-imidazolidin-l-il-propi -pirimidin /v^-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]-/v4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-piri diamina; ^-[S-ÍPiridin^-i -fenill-A^-ÍS-imidazolin-l-il-propi -pirimidm A^-[3-(Pirid¡n-4-il)-fenil]-/V^ /\^-[3-(1H-lndol-2-il)-fenil]-A^(3-im^ /^-[S- H-Indol-S-ilHenilj-A^S-im^ /V2-[3-(Benzo[c]t¡azol-2-¡l)-fen¡l]-A^ rf-[3-(P\rd\n-2 \)-ieri\\]-N-(3-p\ra^ /V^tS-ÍPiridin-^i -fenilJ-A^-ÍS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-[S-ÍIH-Indol^-ilHenilJ-ZV^S-pir^^ ^-[S-ÍIH-Indol-S-i -fenilJ-A^-ÍS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; A/2-[3-(Benzo[a(]t¡azol-2-¡l)-fen¡l]-^ /^-[S-ÍPiridin^-ilJ-fenill-ZV^S-pirazoN^ /V2-[3-(Piridin-4-il)-fenil]-/V-(3-pirazol¡n-1-il-propil)-pirim¡dina-2,4-d¡am /V^P- H-lndol^-i -fenill-A/^S-pirazolm^ ^-[S- H-Indol-S-i -fenil^/ ^S-pirazolm^ A^-ÍS-ÍBenzotc tiazol^-ilHenilJ-A^ /^-[S-ÍPiridin^-i -fenilJ-A^-CS-piperidin-l-il-propi -pirimi rf-[3-(P\riá\n-4 \)-feri\\]-N*-(3-w ^-[S- H-Indol^-i -fenilJ-A/4^ A^-fS-ÍIH-Indol-S-ilJ-fenill-A^-ÍS-piper^ /^-[S-ÍBenzofofltiazol^-i -feni^ A^-tS-ÍPiridin^-i -fenilJ-A^-ÍS-piperazin-l-il-propi -pirimidina^^-d ^-[S-iPiridin^-ilHenilJ V^ ^-[S-ÍIH-Indol^-i -fenill-A^-ÍS-piperazin-l-il-propi -pirimidin A^S- H-Indol-S-ilHenilJ-A/4-^^ A^-ÍS-ÍBenzoícfltiazol^-i -fenil]-^ /^-[S-ÍPiridin^-i -fenil]-/^ A^-[3-(Piridin-4-¡l)-fenil]-^ /^-[a-CIH-Indol^-i -fenilH^-p-^ diamina; A^- -ÍI H-Indol-S-ilHenilj-A^-fS^-metilpiperazin-l-i -propill-pirimidina diamina; y A/2-[3-(Benzo[d]t¡azol-2-¡l)-fen¡l]-diamina. El tercer aspecto de la Categoría I de la presente invención son 2,4-di-amino-pirimidinas que tienen la fórmula: en la que las unidades fenilo R1 están sustituidas con una o más unidades R5 elegidas entre: viii) fenilo sustituido o sin sustituir; que se ejemplifican adicionalmente a continuación en este documento en la Tabla III.
TABLA III 244 imidazolin-1-ilo bifenil-3-ilo 245 pirazolidín-1 -ilo bifenil-3-ilo 246 pirazolin-1-ilo bifenil-3-ilo 247 piperidin-1-ilo bifenil-3-ilo 248 piperazin-1-ilo bifenil-3-ilo 249 4-met¡lpiperazin-1 -ilo bifenil-3-ilo 250 morfolin-4-ilo bifenil-3-ilo 251 pirrolidin-1-ilo bifen¡l-4-ilo 252 pirrolin-1-ilo bifenil-4-ilo 253 imidazolidin-1-ilo bifenil-4-ilo 254 imidazolin-1-ilo bifenil-4-ilo 255 pirazolidin-1-ilo bifenil-4-ilo 256 pirazolin-1-ilo bifenil-4-ilo 257 piperidin-1-ilo bifenil-4-ilo 258 piperazin-1-ilo bifenil-4-ilo 259 4-metilpiperazin-1 -ilo bifenil-4-ilo 260 morfolin-4-ilo bifenil-4-ilo 261 pirrolidin-1-ilo 4'-fluoro-bifenil-3-ilo 262 pirrolin-1-ilo 4'-fluoro-bifenil-3-ilo 263 imidazolidin-1-ilo 4'-fluoro-bifenil-3-ilo 264 imidazolin-1-ilo 4'-fluoro-bifenil-3-ilo 265 pirazolidin-1-ilo 4'-fluoro-bifenil-3-ilo 266 pirazolin-1-ilo 4'-fluoro-bifenil-3-ilo 267 piperidin-1-ilo 4'-fluoro-bifenil-3-ilo 268 piperazin-1-ilo 4'-fluoro-bifenil-3-ilo 269 4-metilpiperazin-1 -ilo 4'-fluoro-bifenil-3-ilo 270 morfolin-4-ilo 4'-fluoro-bifenil-3-ilo 271 pirrolidin-1-ilo 4'-cloro-bifenil-3-ilo 272 pirrolin-1-ilo 4'-cloro-bifenil-3-ilo 273 imidazolidin-1-ilo 4'-cloro-bifenil-3-ilo 274 imidazolin-1-ilo 4'-cloro-bifenil-3-ilo 275 pirazolidin-1-ilo 4'-cloro-bifenil-3-ilo 276 pirazolin-1-ilo 4'-cloro-b¡fenil-3-ilo 277 piperidin-1-ilo 4'-cloro-bifenil-3-ilo 278 piperazin-1-ilo 4'-cloro-bifen¡l-3-ilo 279 4-metilp¡perazin-1-¡lo 4'-cloro-b¡fen¡l-3-ilo 280 morfolin-4-ilo 4'-cloro-bifenil-3-¡lo Esquema III Reactivos y condiciones: (a) diglime, temperatura de reflujo, 18 h. 10 Reactivos y condiciones (c): DI PEA, THF, temperatura de reflujo, 18 h EJEMPLO 3 /N^-Bifenil-S-il-A^-ÍS-morfolin-^il-propi -pirimidina^^-diamina (10) Preparación de 2-(3-bifenilamino) pirimidin-4(3H)-ona (8): A 2-(metiltio)-pirimidina-4(3 - )-ona (790 mg, 5.5 mmol) en 5 mi de diglime se le añade 3-amino-bifenilo (1.91 g, 11.2 mmol). La mezcla resultante se agita a la temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añaden hexanos para formar un precipitado que se recoge por filtración para producir 1.34 g (rendimiento de 92%) del compuesto deseado que se usa sin purificación. MS (ESI, ion pos.) m/z: 264 (M+1 ). Preparación de 4-cloro-/S/-(3-bifenil) pirimidin-2-amina (9): A 2-(3-bifenil-amino) pirimidin-4(3/-/)-ona (1.34 g, 5.0 mmol) y A/,A/-dimetilanilina (1.5 mi) se les añaden 10 mi de oxicloruro de fósforo. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se neutraliza con NaOH 1 M (acuoso). Los extractos orgánicos se extraen con porciones de EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04) y se concentran al vacío. El residuo se purifica sobre sílice (EtOAc al 5% en hexanos) para producir 780 mg (rendimiento de 54%) del compuesto deseado. MS (ESI, ion pos.) m/z: 282 (M+1 ). Preparación de v^-bifenil-S-il-A^-ÍS-morfolin^-il-propilJ-pirimidina-2,4-diamina (10): A 4-cloro-/V-(3-bifenil) pirimidin-2-amina (301.0 mg, 1 .07 mmol) en 5 mi de THF se le añade carbonato potásico (396 mg, 2.15 mmol) seguido de 3-morfolinopropil-amina (0.3 mi, 2.05 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 96 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se diluye con 15 mi de agua y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO.j) y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica sobre sílice (MeOH al 5% en CH2CI2) para producir 362 mg (rendimiento de 87%) del compuesto deseado. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.69 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 6H), 3.38 (m, 2H), 3.54 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 5.95 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.21 (s a, 1 H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (s a, 1 H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.23 (s a, 1 H), 9.05 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 390 (M+1 ). Lo siguiente son ejemplos no limitantes de compuestos que constituyen el tercer aspecto de la Categoría I de la presente invención, cuya caracterización ayudará al formulador a establecer las fórmulas químicas de los compuestos que no se ejemplifican específicamente en este documento. Como alternativa, estos compuestos también pueden sintetizarse por las rutas sintéticas o los métodos descritos anteriormente en el Esquema II. ^-(S'-Nitrobifenil-S-i -A^-ÍS-morfolin^-il-propi -pirimidina^^-diamina: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.80-1.88 (m, 2H), 2.52 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 (s a, 2H), 3.76 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, H), 7.29 (s, 1 H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.47 (s a, 1 H), 7.58 (s a, 1 H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (s a, 1 H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (s a, 1H); HRMS cale, para C23H26N6O3, 435,2145 m/z (M+H)+; observado 435,2125 m/z. Otros compuestos que se incluyen dentro del tercer aspecto de la Categoría II de la presente invención pero que no se ejemplifican totalmente incluyen: N2-(3'-Ntro-btfen\\-34\)-N*-(3-pino\^ t^-(3'^tro-bfen\\-3-\\)-N^-(3-p\rro¼ /^-(S'-Nitro-bifenil-S-i -A/4^^ ^-(S'-Nitro-bifenil-S-i -Z ^S-imidazo N2-(3'-N¡tro-bifen¡l-3-il)-/^ ^-(S'-Nitro-bifenil-S-i -A^-ÍS-piperidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S'-Nitro-bifenil-S-i -A^-ÍS-piperazin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S'-Nitro-bifenil-S-i -ZV^S-pira^^ ^-(S'-Cloro-bifenil-S-i -A/^S-pi^ ^-(S'-Cloro-bifenil-S-i -A^-ÍS-pirrolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S'-Cloro-bifenil-S-i -A/^S-imidazolidi^^ A/2-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-A^(3-imidazolm^ ^-(S'-Cloro-bifenil-S-i -^-ÍS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S'-Cloro-bifenil-S-i -A^-ÍS-piperidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; A/2-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-A/^ A^-^-Cloro-bifenil-S-i -A^ -pira^^ ^-(S'-Cloro-bifenil-S-i -A^-ÍS-morfolin-^il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S'-Fluoro-bifenil-S-i' -A/4-^^ /^-^'-Fluoro-bifenil-S-i -A/^S-pirro^^ /V2-(3'-Fluoro-bifen¡l-3-¡l)-A^(3-im^ ^-(S'-Fluoro-bifenil-S-ilHV-^^^ /^-(S'-Fluoro-bifenil-S-i -A/^S-pira^^ ^-(S'-Fluoro-bifenil-S-i -A^-ÍS-pip^^^ /^-^'-Fluoro- ifenil-S-i -A^S-pipera^^^ N2- (3' -Fluoro-bifenil-S-i -A^-ÍS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- (3' -Fluoro-bifenil-S-il^A^-ÍS-morfolin^-il-propilJ-pirimidina^^-diamina^ Ñ2- (3' -Metil-bifenil-3-il) - '-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- (3' -Metil-bifenil-3-il) -/^-(S-pirrolin-l-il-propilJ-pirimidina^^-diamina; N2- (3' -Metil-bifenil-3-il) -/^-(S-imidazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- (3' -Metil-bifenil-3-il) -/^-(S-imidazoiin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- (3' -Metil-bifenil-3-il) -/^-(S-pirazolidin-l-il-propi' -pirimidina^^-diamina; Ñ2- (3' -Metil-bifenil-3-il) -/^-(S-piperidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; N2- (3' -Metil-bifenil-3-il) -/^-(S-piperazin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- (3' -Metil-bifenil-3-il) -^-(S-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- (3' -Metil-bifenil-3-il) -/^-(S-morfolin- -il-propi -pirimidina^^-diamina; N2- (3' -Metoxi-bifenil-3- ¡ -A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; N2- (3' -Metoxi-bifenil-3- ¡ -A^-ÍS-pirrolin- -il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- (3* -Metoxi-bifenil-3- ilJ-A^-iS-imidazolidin-l-il-propilJ-pirimidina^^-diamina; Ñ2- (3' -Metoxi-bifenil-3- i -A^-ÍS-imidazolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- [3' -Metoxi-bifenil-3- ilJ-A^-ÍS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- [3* -Metoxi-bifenil-3- ¡ -A '-ÍS-piperidin-l-il-propil^pirimidina^^-diamina; ?/2-| 3' -Metoxi-bifenil-3- ilJ-A^-iS-piperazin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ?/2-| [3' -Metoxi-bifenil-3- i -A^-iS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /V2-! ;3' -Metoxi-bifenil-3- ¡ -A^-ÍS-morfolin-^il-propi -pirimidina^^-diamina; ?/2-? -Dimetilamino-bifenil-S-iO-A/^S-pi^ ?/2-? -Dimetilamino-bifenil-S-i -A/^S-piro^^ ?2- -Dimetilamino-bifenil-a-i -A^-ÍS-imidazolidin-l -il-propi -pirimidin diamina; A/^^-Dimetilamino-bifenil-S-il)^^ /^-(S'-Dimetilamino-bifenil-S-^ /^-(S'-Dimetilamino-bifenil-S-i ^ ^-[(-(S'-Dimetilamino-bifenil-S-il)- ^ diamina; /v^-(3'-Dimetilamino-bifenil-3-il)-A^(3-pirazolidm^ y ^-(S'-Dimetilamino-bifenil-S-ilJ-A^-ÍS-morfolin-^il-propi -pirimidina^^-diamina. Los compuestos que constituyen la Categoría II de la presente invención son 2,4-di-aminopirimidinas que tienen la fórmula: en la que R es una unidad heterocíclica unida a la estructura del núcleo mediante un átomo de nitrógeno y R1 es una unidad fenilo sustituida con una categoría diferente de unidades R5 que tienen la fórmula: -L1-R6 y L1 y R6 se definen adicionalmente a continuación en este documento en la Tabla IV.
TABLA IV 284 imidazolin-1-ilo -S02NH- H 285 pirazolidin-1-ilo -SO2NH- H 286 pirazolin-1-ilo -SO2NH- H 287 piperidin-1 -ilo -SO2NH- H 288 piperazin-1-ilo -S02NH- H 289 4-metilpiperazin- 1 -ilo -SO2NH- H 290 morfolin-4-ilo -SO2NH- H 291 pirrolidin-1-ilo -S02NH- -CH3 292 pirrolin-1-ilo -SO2NH- -CH3 293 imidazolidin-1-ilo -S02NH- -CH3 294 ¡midazolin-1-ilo -SO2NH- -CH3 295 pirazolidin-1-ilo -S02NH- -CH3 296 pirazol¡n-1-ilo -SO2NH- -CH3 297 piperid¡n-1-ilo -SO2NH- -CH3 298 piperazin-1-ilo -SO2NH- -CH3 299 4-metilpiperazin-1 -ilo -S02NH- -CH3 300 morfolin-4-ilo -S02NH- -CH3 301 pirrolidin-1-ilo -S02NH- fenilo 302 pirrolin-1-ilo -SO2NH- fenilo 303 ¡midazolidin-1-ilo -SO2NH- fenilo 304 ¡m¡dazolin-1-¡lo -SO2NH- fenilo 305 pirazolidin-1-ilo -SO2NH- fenilo 306 pirazotin-1-ilo -SO2NH- fenilo 307 piperidin-1-ilo -SO2NH- fenilo 308 piperazin-1-ilo -S02NH- fenilo 309 4-metilp¡peraz¡n-1 -ilo -S02NH- fenilo 310 morfolin-4-ilo -S02NH- fenilo 311 pirrolidin- -ilo -S02NH- piridin-3-ilo 312 pirrolin-1-ilo -SO2NH- piridin-3-ilo 313 imidazolidin-1-ilo -SO2NH- piridin-3-ilo 314 imidazolin-1-ilo -SO2NH- piridin-3-ilo 315 pirazolidin-1-ilo -SO2NH- piridin-3-ilo 316 pirazolin-1-ilo -S02NH- piridin-3-ilo 317 piperidin-1-ilo -S02NH- piridin-3-ilo 318 piperazin-1-ilo -S02NH- piridin-3-ilo 319 4-metilpiperazin-1 -¡lo -S02NH- piridin-3-ilo 320 morfolin-4-ilo -S02NH- piridin-3-ilo 321 pirrolidin-1-ilo -NHC(O)- fenilo 322 pirrolin-1-ilo -NHC(O)- fenilo 323 imidazolidin-1-ilo -NHC(O)- fenilo 324 ¡midazolin-1-ilo -NHC(O)- fenilo 325 pirazolidin-1-ilo -NHC(O)- fenilo 326 pirazolin-1-ilo -NHC(O)- fenilo 327 piperidin-1-ilo -NHC(O)- fenilo 328 piperazin-1-ilo -NHC(O)- fenilo 329 4-metilpiperazin-1-ilo -NHC(O)- fenilo 330 morfolin-4-ilo -NHC(O)- fenilo 331 pirrolidin-1-ilo -NHC(O)- piridin-3-ilo 332 pirrolin-1-ilo -NHC(O)- piridin-3-ilo 333 imidazolidin-1-ilo -NHC(O)- piridin-3-ilo 334 imidazolin-1-ilo -NHC(O)- piridin-3-ilo 335 pirazolidin-1-ilo -NHC(O)- piridin-3-ilo 336 pirazolin-1-ilo -NHC(O)- piridin-3-ilo 337 piperidin-1-ilo -NHC(O)- piridin-3-ilo 338 piperazin-1-ilo -NHC(O)- piridin-3-ilo 339 4-metilpiperaz¡n-1 -ilo -NHC(O)- piridin-3-ilo 340 morfolin-4-ilo -NHC(O)- piridin-3-ilo 341 pirrolidin-1-ilo -C(0)NH- piridin-3-ilo 342 pirrolin-1-ilo -C(0)NH- piridin-3-ilo 343 imidazolidin-1-ilo -C(0)NH- piridin-3-ilo 344 imidazolin-1-ilo -C(0)NH- piridin-3-ilo 345 p¡razolidin-1-¡lo -C(0)NH- piridin-3-ilo 346 pirazolin-1-ilo -C(0)NH- piridin-3-ilo 347 piperidin-1-ilo -C(0)NH- piridin-3-ilo 348 piperazin-1-ilo -C(0)NH- piridin-3-ilo 349 4-metilpiperazin-1 -ilo -C(0)NH- piridin-3-ilo 350 morfolin-4-ilo -C(0)NH- piridin-3-ilo 351 pirrolidin-1-ilo -CH2CH2- piridin-3-ilo 352 pirrolin-1-ilo -CH2CH2- piridin-3-ilo 353 ¡midazolidin-1-ilo -CH2CH2- piridin-3-ilo 354 imidazolin-1-ilo -CH CH2- piridin-3-ilo 355 pirazolidin-1-ilo -CH2CH2- piridin-3-ilo 356 pirazolin-1-ilo -CH2CH2- piridin-3-ilo 357 piperidin-1-?? -CH2CH2- piridin-3-ilo 358 piperazin-1-ilo -CH2CH2- piridin-3-ilo 359 4-met¡lpiperaz¡n-1 -ilo -CH2CH2- piridin-3-ilo 360 morfolin-4-ilo -CH2CH2- piridin-3-ilo Los compuestos que constituyen la Categoría II de la presente invención pueden prepararse por el procedimiento que se indica a continuación en este documento en el Esquema IV y en el Ejemplo 4. Esquema IV Formación del intermedio de bencenosulfonato 12 1 1 Reactivos y condiciones: (a) K2C03, THF, 50°C 18 h.
Reactivos y condiciones: (b) SnCI2, THF, microondas a 135°C, 15 min. Preparación del Inhibidor de PKC-a 13 Reactivos y condiciones: (c) n-BuOH, H2O, DIPEA, ta, 18 h. 13 12 14 Reactivos y condiciones (d): EtOH/H2O (1 :1 ), HCI, 70°C 18 h. EJEMPLO 4 /V-{3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilam¡no]-fenil}-bencenosulfonamida (14) El intermedio, 3-amino-A/-fenilbencenosulfonamida (12), puede prepararse convenientemente mediante las siguientes etapas a partir de anilina y cloruro de 3-nitrobenceno-1-sulfonilo. Otros intermedios de sulfonamida pueden prepararse de una manera similar, realizando el formulador ajustes en las condiciones de reacción que se conocen bien por los especialistas en la técnica. Preparación de 3-nitro-/V-fenilbencenosulfonamida (11 ): A cloruro de 3- nitrobenceno-1-sulfonilo (296.9 mg, 1.340 mmol) se le añaden THF (20 mi), anilina (134.8 mg, 1.447 mmol) y carbonato potásico (408.5 mg, 2.955 mmol). La mezcla resultante se calienta a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría posteriormente y se concentra al vacío, después de lo cual el residuo se trata con 10 mi de H2O y se extrae con EtOAc (75 mi). La capa orgánica se lava con NaCI acuoso saturado (2 x 75 mi), se seca (MgSO4) y se concentra al vacío. El residuo se purifica sobre sílice (CH2CI2) para producir 257 mg (rendimiento de 69%) del compuesto deseado. MS (ESI, ion pos.) m/z: 279 (M+1 ). Preparación de 3-amino-N-fenilbencenosulfonamida (12): A 3-nitro-/V-fenilbencenosulfonamida (255.5 mg, 0.919 mmol) en 4 mi de THF se le añade SnCI2 dihidrato (1.015 g, 4.486 mmol). La mezcla resultante se calienta en un reactor de microondas a una potencia de 75 Watios y a 135°C durante 1 min y después a 15 Watios y a 135°C durante 14 min. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (20 mi), se lava con NaHCO3 acuoso saturado (10 mi) y se deja en agitación durante aproximadamente 12 horas. Después, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc (75 mi). La capa orgánica se lava con H2O (75 mi) y NaCI acuoso saturado (2 x 75 mi), se seca (MgSO4) y se concentra al vacío para producir un residuo amarillo. Este residuo se purifica sobre sílice (MeOH al 0-4% en CH2CI2) para producir 178 mg (rendimiento de 78%) del compuesto deseado. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 5.57 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 10.12 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 249 (M+1 ). Preparación de 2-cloro-/V-(3-morfolinopropil) pirimidin-4-amina (13): A 2,4-dicloropirimidina (5.0 g, 33.5 mmol) y diisopropiletilamina (5.85 ml, 33.5 mmol) en 50 mi de una mezcla 1 :1 de />BuOH-H2O (1 :1 ) se les añade 3-morfoÍinopropan-1 -amina (4.90 ml, 33.5 mmol). La mezcla resultante se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentra al vacío, se diluye con 30 ml H2O y se extrae con EtOAc (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 75 ml) y NaCI acuoso saturado (2 x 75 ml), y se secan (MgSO4). El residuo se purifica sobre sílice (EtOAc al 25% en hexanos) para producir 4.5 g (rendimiento de 53%) del compuesto deseado. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz): d 1.81 (m, 2H), 2.43-2.62 (m, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.79-3.94 (m, 4H), 6.23 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.92 (s a, 1 H), 7.99 (s a, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 257 (M+1 ). Preparación de A/-{3-[4-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-bencenosulfonamida (14): A 2-cloro-A/-(3-morfolinopropil)pirimidin-4-amina, 13, (103.1 mg, 0.4016 mmol) en 30 ml de EtOH-H2O (1 :1 ) se le añaden 3-amino-A/-fenilbencenosulfonamida, 12, (116.5 mg, 0.4697 mmol) y 4 gotas de HCI concentrado. La mezcla resultante se calienta a 70°C con agitación suficiente durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El producto se extrae con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con H2O (2 x 75 ml) y NaCI acuoso saturado (2 x 75 ml), se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice (MeOH al 5-10% en CH2CI2) para producir 157 mg (rendimiento de 83%) del compuesto deseado. RMN 1H (DMSO-d6, 300 ???): d 1.72 (m, 2H), 2.34-2.39, (m, 6H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.55-59 (m, 4H), 5.99 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.1 1 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18-7.28 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.81 (s a, 2H), 8.56 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 10.24 (s a, 1 H). HRMS cale, para C23H28N6O3, 469,2022 m/z (M+H)+; observado 469,2020 m/z. Lo siguiente son ejemplos no limitantes de compuestos que constituyen la Categoría II de la presente invención, cuya caracterización ayudará al formulador a establecer las fórmulas químicas de los compuestos que no se ejemplifican específicamente en este documento. Como alternativa, estos compuestos también pueden sintetizarse por las rutas sintéticas o los métodos descritos anteriormente en el Esquema I. /^-[S-ÍI H-lmidazol-l-ilmetilHenilj-A^-ÍS-morfolin^-il-propil)-pirimidina- 2,4-diamina: H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.84 (c, J = 6.3 Hz, 2H), 2.27- 2.37 (m, 2H), 2.48-2.56 (m, 4H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.77 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 5.14 (s, 2H), 5.86 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.27 (s a, 1 H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.1 1 (s, 1 H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1 H); HRMS cale, para Cz-iHsyNrO, 394,2355 m/z (M+H)+; observado 394,2371 m/z. 3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilam¡no]-/\/-(piridin-3-ilmetil)-bencenosulfonamida. RMN 1H (DMSO-d6) 300 MHz): d 1.62-1.77 (m, 2H), 2.28- 2.40 (m, 6H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 4H), 4.05 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.75-7.95 (m, 2H), 8.15 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H). HRMS cale, para C23H29N7O3S, 484,2131 m/z (M+H)+; observado 484,2148 m/z. /ví-[3-(1 H-lndol-2-¡lmet¡l)-fen¡l]-/v4-(3-morfol¡n-4-¡l-propil)-pir¡mW 2,4-diamina. 3-[4-(3-Morfolin-4-¡l-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonam 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.01-2.12 (m, 2H), 2.96-3.12 (m, 2H), 3.14-3.19 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.79-4.10 (m, 4H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.49 (s, 2H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.34 (s a, 1 H), 1 1 .01 (s, 1 H); HRMS cale, para C 7H24N6O3S, 393,1709 m/z (M+H)+; observado 393,1719 m/z. N-(3-Clorofenil)-3-[4-(3-pirrol¡d¡n-1 -¡l-propilamino)-pir¡mid¡n-2-ilamino]-benzamida: HRMS cale, para C24H27N6OCI, 451 ,2013 m/z (M+H)+; observado 451 ,2016 m/z. A/-{3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-benzamida. 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 1 .67 (m, 2H), 2.18-2.34 (m, 6H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 5.93 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.08-7.25 (m, 3H), 7.45 (s a, 1 H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.74-7.85 (m, 1 H), 7.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.29 (s a, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H). HRMS cale, para C^sNeOz, 433,2352 m/z (M+H)+; observado 433,2357 m/z. A/-lsoprop¡l-3-[4-(3-p¡rrolid¡n-1 -il-prop¡lamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida: HRMS cale, para C2iH3oN60, 383,2559 m/z (M+H)+; observado 383,2564 m/z. A/2-[3-(4-Met¡l-piperazina-1 -sulfonil)fenil]-/v4-(3-morfolin-4-ilprop¡l)-pir¡midina-2,4-diam¡na. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 1 .67-1 .78 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.28-2.45 (m, 10H), 2.85-2.98 (m, 4H), 3.32-3.47 (m, 2H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 6.08 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.49 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.92 (s a, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
HRMS cale, para C22H33N7O3S 476,2444 m/z (M+H)+; observado 476,2449 m/z. /V-{3-[4-(3-Morfol¡n-4-il-prop¡lam¡no)-pirimid¡n-2-ilamino]-fenil}- nicotinamida. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.62-1.73 (m, 2H), 2.20-2.33 (m, 6H), 3.29-3.40 (m, 2H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 5.93 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.08-7.24 (m, 3H), 7.46 (s a, 1 H), 7.56 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H). HRMS cale, para C23H27N7O2, 434,2304 m/z (M+H)+; observado 434,2300 m/z. N-(3-Cloro-fen¡l)-3-[4-(3-p¡rrolid¡n-1-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida: HRMS cale, para C24H28N6OCI, 451 ,2013 m/z (M+H)+; observado 451 ,2016 m/z. A-Bencil-3-[4-(3-pirrolidin-1-¡l-prop¡lamino)-pir¡midin-2-ilamino]-benzamida: HRMS cale, para C25H31N6O, 431 ,2559 m/z (M+H)+; observado 431 ,2561 m/z. 4-Dimetilamino- V-{3-[4-(3-morfol¡n-4-¡l-propilam¡no)-pir¡m¡din-2-ilam¡no]-fenil}-benzamida: HRMS cale, para C26H34N7O2, 476,2774 m/z (M+H)+; observado 476,2787 m/z. 3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-p¡rimidin-2-ilamino]- /-fenil-bencenosulfonamida: HRMS cale, para C^^gNeOsS, 469,2022 m/z (M+H)+; observado 469,2020 m/z. 3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-p¡rim¡d¡n-2-¡lam¡no]-/V-(2-piridin-3-i etil)-bencenosulfonamida: HRMS cale, para C24H32N7O3S, 498,2287 m/z (M+H)+; observado 498,2300 m/z. /V-{3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirim¡din-2-ilamino]-fenH isonicotinamida: HRMS cale, para C23H28N7O2, 434,2304 m/z (M+H)+; observado 434,2317 m/z. /^-[S-ÍMorfoline^-sulfonilHenin-A^-ÍS-morfolin^-il-propil)-pir¡m¡dina-2,4-d¡am¡na: HRMS cale, para C21H31N6O4S, 463,2128 m/z (M+H)+; observado 463,2135 m/z. Los compuestos que constituyen la Categoría III de la presente invención son 2,4-di-aminopirimidinas que tienen la fórmula: en la que R es una unidad heterocíclica elegida entre: ') iii) donde cada uno de R2, R3 y R10 es como se ha definido anteriormente en este documento. El primer aspecto de la Categoría III se refiere a unidades R1 que son unidades fenilo sustituidas con una o más unidades R5 elegidas entre: ii) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I; iii) nitro; -NO2; iv) hidroxi; -OH; v) amino o (alquil C1-C4 lineal o ramificado) amino mono-sustituido; ínter alia, -NH2, -NH (CH3) y -N (CH3)2, vi) alquilo C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; vii) alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; que se ejemplifican adicionalmente a continuación en documento en la Tabla V y en los siguientes ejemplos. TABLA V 381 -CH2CH2- pirrolidin-3-ilo 3-cloro 382 -CH2CH2- A/-metilpirrolidin-3-ilo 3-cloro 383 -CH2CH2- morfolin-2-ilo 3-cloro 384 -CH2CH2- morfolin-3-ilo 3-cloro 385 -CH2- piperidina-2-ilo 3-fluoro 386 -CH2- /V-metilpiperidina-2-ilo 3-fluoro 387 -CH2- piperidina-3-ilo 3-fluoro 388 -CH2- /V-metilpiperidina-3-ilo 3-fluoro 389 -CH2- piperidina-4-ilo 3-fluoro 390 -CH2- A/-metilpiperidina-4-ilo 3-fluoro 391 -CH2- pirrolidin-2-ilo 3-fluoro 392 -CH2- A/-metilpirrolidin-2-ilo 3-fluoro 393 -CH2- pirrolidin-3-ilo 3-fluoro 394 -CH2- A/-metilpirrolidin-3-ilo 3-fluoro 395 -CH2- morfolin-2-ilo 3-fluoro 396 -CH2- morfolin-3-ilo 3-fluoro 397 -CH2CH2- piperidina-2-ilo 3-fluoro 398 -CH2CH2- /V-metilpiperidina-2-ilo 3-fluoro 399 -CH2CH2- piperidina-3-ilo 3-fluoro 400 -CH2CH2- A/-metilpiperidina-3-ilo 3-fluoro 401 -CH2CH2- piperidina-4-ilo 3-fluoro 402 -CH2CH2- A/-metilpiperidina-4-ilo 3-fluoro 403 -CH2CH2- pirrolidin-2-ilo 3-fluoro 404 -CH2CH2- A/-metilpirrolidin-2-ilo 3-fluoro 405 -CH2CH2- pirrolidin-3-ilo 3-fluoro 406 -CH2CH2- A/-metilpirrolidin-3-ilo 3-fluoro 407 -CH2CH2- morfolin-2-ilo 3-fluoro 408 -CH2CH2- morfolin-3-ilo 3-fluoro 409 -CH2- piperidina-2-ilo 3-metilo 410 -CH2- A/-metilpiperidina-2-ilo 3-metilo 411 -CH2- piperidina-3-ilo 3-metilo 412 -CH2- A -metilpiperidina-3-ilo 3-metilo 413 -CH2- piperidina-4-ilo 3-metilo 414 -CH2- A/-metilpiperidina-4-ilo 3-metilo 415 -CH2- pirrolidin-2-ilo 3-metilo 416 -CH2- /V-metilpirrolidin-2-ilo 3-metilo 417 -CH2- pirrolidin-3-ilo 3-metilo 418 -CH2- /V-metilpirrolidin-3-ilo 3-metilo 419 -CH2- morfolin-2-ilo 3-metilo 420 -CH2- morfolin-3-ilo 3-metilo 421 -CH2CH2- piperídina-2-ilo 3-metilo 422 -CH2CH2- /V-metilpiperidina-2-ilo 3-metilo 423 -CH2CH2- piperidina-3-ilo 3-metilo 424 -CH2CH2- A/-metilpiperidina-3-ilo 3-metilo 425 -CH2CH2- piperidina-4-ilo 3-metilo 426 -CH2CH2- A/-metilpiperidina-4-ilo 3-metilo 427 -CH2CH2- pirrolidin-2-ilo 3-metilo 428 -CH2CH2- A -metilpirrolidin-2-ilo 3-metilo 429 -CH2CH2- pirrolidin-3-ilo 3-metilo 430 -CH2CH2- A/-metilpirrolidin-3-ilo 3-metilo 431 -CH2CH2- morfolin-2-ilo 3-metilo 432 -CH2CH2- morfolin-3-ilo 3-metilo 433 -CH2- piperidina-2-ilo 3-metoxi 434 -CH2- /V-metilpiperidina-2-ilo 3-metoxi 435 -CH2- piperidina-3-ilo 3-metoxi 436 -CH2- /V-metilpiperidina-3-ilo 3-metoxi 437 -CH2- piperidina-4-ilo 3-metoxi 438 -CH2- A/-metilpiperidina-4-ilo 3-metoxi 439 -CH2- pirrolidin-2-ilo 3-metoxi 440 -CH2- /V-metilpirrolidin-2-ilo 3-metoxi 441 -CH2- pirrolidin-3-ilo 3-metoxi 442 -CH2- A/-metilpirrolidin-3-ilo 3-metoxi 443 -CH2- morfolin-2-ilo 3-metoxi 444 -CH2- morfolin-3-ilo 3-metoxi 445 -CH2CH2- piperidina-2-ilo 3-metox¡ 446 -CH2CH2- /V-metilpiperidina-2-ilo 3-metox¡ 447 -CH2CH2- piperidina-3-ilo 3-metox¡ 448 -CH2CH2- A/-metilpiperidina-3-ilo 3-metox¡ 449 -CH2CH2- piperidina-4-ilo 3-metoxi 450 -CH2CH2- A/-metilpiperidina-4-ilo 3-metox¡ 451 -CH2CH2- pirrolidin-2-ilo 3-metox¡ 452 -CH2CH2- A/-metilpirrolidin-2-ilo 3-metoxi 453 -CH2CH2- pirrolidin-3-ilo 3-metoxi 454 -CH2CH2- A/-metilpirrolidin-3-ilo 3-metoxi 455 -CH2CH2- morfolin-2-¡lo 3-metoxi 456 -CH2CH2- morfolin-3-ilo 3-metoxi Los compuestos que constituyen el primer aspecto de la Categoría III de la presente invención pueden prepararse por el procedimiento que se indica a continuación en este documento en el Esquema V y en el Ejemplo 5. Esquema V 15 Reactivos y condiciones (a): DIPEA, THF, temperatura de reflujo, 18 h 15 16 EJEMPLO 5 ^-(S-Clorofeni -A^-piperidin^-ilmetil-pirimidina^^-diamina (16) Preparación de éster terc-butílico del ácido 2-{[2-(3- clorofen¡lam¡no)pirim¡din-4-ilamino]metil}-piper¡d¡na-1-carboxílico (15): A una solución de 4-cloro-A/-(3-clorofenil)pirimidin-2-amina (300 mg, 1.25 mmol) y 2-(aminometil)-piperidina-l-carboxilato de íerc-butilo (540 mg, 2.50 mmol) en THF (10 mi) se le añade diisopropiletil-amina (0.43 mi, 2.50 mmol). La reacción se calienta a reflujo durante 18 horas y después se enfría a temperatura ambiente. La reacción bruta se reparte entre EtOAc y NaHC03 sat. La capa orgánica se seca (MgS04), se concentra al vacío y se purifica sobre sílice (MeOH/CH2CI2) para producir 268 mg (rendimiento de 51 %) del compuesto deseado: MS (ESI, ion pos.) m/z: 418 (M+1 ). Preparación de /^-(S-clorofeni -A^-piperidin^-ilmetil-pirimidina^^-diamina (16): Se disuelve éster terc-butílico del ácido 2-{[2-(3-clorofenilamino) pirimidin-4-ilamino] meti!}-piperidina-1-carboxílico, 15, en ácido trifluoroacético puro (3 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentra al vacío y el residuo se reparte entre EtOAc y NaHCO3 sat. La capa orgánica se seca (MgSO4), se concentra al vacío y se purifica sobre sílice (MeOH/CH2Cl2) para producir 7 mg (rendimiento de 7%) del compuesto deseado: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.50-1.63 (m, 1 H), 1.70-1.92 (m, 4H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.88 (dt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.30-3.40 (m, 1 H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.61-370 (m, 1 H), 3.87 (d, J = 15.3 Hz, 1 H) 6.01 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.02 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.96 (t, J = 1 ,8 Hz, 1 H); HRMS cale, para C16H2oCIN5, 318,1485 m/z (M+H)+; observado 318,1481 m/z. Lo siguiente son ejemplos no limitantes de compuestos que constituyen el primer aspecto de la Categoría III de la presente invención, cuya caracterización ayudará al formulador a establecer las fórmulas químicas de los compuestos que no se ejemplifican específicamente en este documento. Como alternativa, estos compuestos también pueden sintetizarse por las rutas sintéticas o los métodos descritos anteriormente en el Esquema II. /^-(S-ClorofenilJ-A^-íl-metilpiperidin^-ilmeti -pirimidina^^-diamina: H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 1.31-1.50 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.96 (dt, J = 11.7, 2.7 Hz, 1 H), 3.42-3.49 (m, 1 H), 3.79 (d, J = 2.6 Hz, H), 6.03 (d, J = 6.3 Hz, H), 6.95 (ddd, J = 8.1 , 1.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, H), 7.80 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.88 (t, J = 1.8 Hz, 1 H); HRMS cale, para C17H22CIN5, 332,1642 m/z (M+H)+; observado 332,1631 m/z. ^-(S-Clorofeni -A^-piperidin-S-ilmetil-pirimidina^^-diamina: 1H RMN (CDCI3> 300 MHz) d 1.26-1.44 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 1 H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 1 H), 2.76 (t, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.90 (dt, J = 12.9, 3.3 Hz, 1 H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H); HRMS cale, para Ci6H2oCIN5, 318,1485 m/z (M+H)+; observado 318,1483 m/z. ^-(S-Clorofeni -A^-íl-metilpiperidin-S-ilmetilJ-pirimidina^^-diamina: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 1.00-1.17 (m, 1 H), 1.58-1.73 (m, 1 H), 1.78-1.85 (m, 1 H), 1.85-2.20 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.95 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.30-3.39 (m, 1 H), 6.00.(d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.95 (ddd, J = 7.8, 1.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H); HRMS calc. para C17H22CIN5, 332,1642 m/z (M+H)+; observado 332,1637 m/z. Sal hidrocloruro de ^-(S-clorofeni -A^-íl-metilpiperidin^-il-metil)-p¡r¡m¡dina-2,4-d¡amina. H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 1.53-1.58 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 4H), 6.31 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.27-7.48 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.83 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 332 (M+1 ). ^-(S-Clorofeni -Z^-^-íl-metilpirrolidin^-i -etilJ-pirimidina^^-diamina: HRMS calc. para C 7H22N5CI, 332,1642 m/z (M+H)+; observado 332,1638 m/z. Sal trifluoroacetato de ^-(S-clorofeni -A^-morfolin^-ilmetil-pirimidina-2,4-diamina: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.82-2.88 (m, 1 H), 2.98- 3.03 (m,1 H), 3.14-3.30 (m, 4H), 3.71 (t, J =12.0 Hz, 2H), 3.87-3.93 (m, 1 H), 4.01 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 7.1 1 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 9.33 (s, 3H), 8.58 (s a, 1 H), 9.07 (s a, 2H), 10.30 (s a, 1 H); HRMS calc. para C^H^NsCIO, 320,1278 m/z (M+H)+; observado 320,1277 m/z. ^-(S-Clorofeni -A^-ÍS-metil-e-azabiciclotS^.lloct-S-i -pirimidina-2,4-diamina. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.63-1.70 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 4.56-4.63 (m, 1 H), 5.85 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.95 (s a, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.1 , 1.2 Hz, 1 H), 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1 H); HRMS calc. para C18H22N5CI, 344,1642 m/z (M+H)+; observado 344,1644 m/z.
A/2-(3-Cloro-fen¡l)-A/4-(2,2,6,6-tetrametil-p¡per¡d¡n-4-il)^¡rim¡din (ESI, ion neg.) m/z: 395 (M-1 ). /^-(S-Cloro-feni -A^-piperidin^ ^-(S-Cloro-fenilJ-N^I-isopropH^^ (ESI, ion pos.) m/z: 360 (M+1 ). El segundo aspecto de la Categoría III se refiere a unidades R que comprenden un átomo de carbono quiral. El Esquema VI que se muestra a continuación en este documento y los siguientes ejemplos ilustran este segundo aspecto de la Categoría III de la presente invención. Esquema VI 3 16 Reactivos y condiciones (a): DIPEA, THF, temperatura de reflujo, 18 h Reactivos y condiciones (b): LAH, THF, ta, 24 h EJEMPLO 6 /V2-(3-Clorofenil)-/V4-{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il] metil} Pirim¡d¡na-2,4-d¡amina (17) Preparación de (2S)-2-[({2-[(3-clorofenil)amino]pirimidin-4- il}amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (16) : A una solución de 4-cloro-/V-(3-clorofenil)pirimidin-2-am¡na, 3, (300 mg, 1 ,25 mmol) y (2S)-2-(aminometil)pirrolidina-l-carboxilato de íerc-butilo (500 mg, 2.50 mmol) en THF (10 mi) se le añade diisopropiletilamina (0.43 mi, 2.50 mmol). La reacción se calienta a reflujo durante 18 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Después, la reacción bruta se reparte entre EtOAc y NaHCO3 sat. La capa orgánica se seca (MgS04), se concentra al vacío y se purifica sobre sílice (MeOH/CH2CI2) para producir 160 mg (rendimiento de 32%) del producto deseado: S (ESI, ion pos.) m/z: 404 (M+ ). Preparación de A/2-(3-clorofenil)-A/4-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}pirimidina-2,4-diamina (17): A una solución de (2S)-2-[({2-[(3-clorofenil)amino]pirimidin-4-il}amino)metil]pirrolidina-1 -carboxilato de íerc-butilo (160 mg, 0.40 mmol) en THF (3 mi) se le añade hidruro de litio y aluminio (2 M en THF, 0.6 mi, 1.19 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y después se interrumpe con NaOH (1 N, 2 mi) y se agita durante una hora más. La solución de reacción se reparte entre EtOAc y NaHCÜ3 sat. La capa orgánica se seca (MgSO4), se concentra al vacío y se purifica sobre sílice (MeOH/CH2Cl2) para producir 22 mg (rendimiento de 17%) del compuesto deseado: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.58-1.68 (m, 1 H), 1.70-1.83 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 1 H), 2.29 (c, J = 8.7 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 1 H), 3.04-3.12 (m, 1 H), 3.29 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 11 ,7 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.94 (ddd, J = 8.1 , 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J = 8.4, 2.1 , 0.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H); HRMS cale, para Ci6H2oCIN5, 318,1485 m/z (M+H)+; observado 318,1491 m/z. El enantiómero (2f?) puede prepararse de la misma manera que se ha descrito anteriormente en este documento. Esquema VII 16 18 Reactivos y condiciones (a): TFA, CH2CI2, ta, 24 h EJEMPLO 7 Ay2-(3-Clorofenil)-A/4-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil] pirimidina-2,4-diamina (18) Preparación de A/2-(3-clorofenil)-/V4-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]pir¡midina-2,4-diamina (18): A una solución de (2S)-2-[({2-[(3-clorofenil)amino]-p¡rimidin-4-il}amino)metil]p¡rrolidina-1 -carboxílato de íerc-butilo, 15, (150 mg, 0.37 mmol) en CH2CI2 (5 mi) se le añade ácido trifluoroacético (3 mi). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y después se reparte entre EtOAc y NaHC03 sat. La capa orgánica se seca (MgSO ), se concentra al vacío y se purifica sobre sílice (MeOH/CH2CI2) para producir 36 mg (rendimiento de 32%) del material deseado: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.43-1.56 (m, 1 H), 1.70-1.91 (m, 2H), 1.93-2.06 (m, 1 H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16-3.29 (m, 1 H), 3.41-3.52 (m, 1 H), 3.54-3.66 (m, 1 H), 5.71 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.91 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,96 (ddd, J = 7.8, 5.7, 0.9 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.26-7.32 (m, 1 H), 7.57 (s a, 1 H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1H); HRMS cale, para C15H18CIN5, 304,1329 m/z (M+H)+; observado 304,1319 m/z. Esquema VIII 3 19 Reactivos y condiciones (a): DIPEA, THF, temperatura de reflujo, 18 h 19 20 Reactivos y condiciones (b): LAH, THF, ta, 24 h EJEMPLO 8 A/2-(3-Clorofenil)-/V4-{[(3S)-1 -metilpirrolidin-3-il] metil} pirimidina-2,4-diamina (20) Preparación de (3S)-3-[({2-[(3-clorofenil)amino]pirimidin-4-il}amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (19): A una solución de 4-cloro-A -(3-clorofenil)pirimidin-2-amina (500 mg, 2.08 mmol) y (3S)-3-(amino- metil)pirrolid¡na-1-carbox¡lato de tere-butilo (625 mg, 3.12 mmol) en THF (10 mi) se le añade düsopropiletilamina (0.73 mi, 4.16 mmol). La reacción se calienta a reflujo durante 18 horas y después se enfría a temperatura ambiente. La reacción bruta se reparte entre EtOAc y NaHC03 sat. La capa orgánica se seca (MgS04), se concentra al vacío y se purifica sobre sílice (MeOH/ChbCb) para producir 356 mg (rendimiento de 42%) del compuesto deseado: MS (ESI, ion pos.) m/z: 404 (M+1 ). Preparación de A/^S-clorofeni -A^-Í^SSJ-l-metilpirrolidin-S-il] metil} pirimidina-2,4-diamina (20): A una solución de (3S)-3-[({2-[(3-clorofenil)-amino] pirimidin-4-il} amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo, 19, (356 mg, 0.88 mmol) en THF (2 mi) se le añade hidruro de litio y aluminio (2 M en THF, 1.32 mi, 2.64 mmol). La reacción se calienta a 50°C durante 3 días, se enfría a temperatura ambiente, se interrumpe con NaOH (1 N, 2 mi) y se agita durante una hora más. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2 x 25 mi) y las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04), se concentran al vacío y se purifican sobre sílice (MeOH/C^C ) para producir 190 mg (rendimiento de 68%) del producto deseado: 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d 1.40-1.50 (m, 1 H), 1.86-1.96 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 1 H), 2.34-2.41 (m, 1 H), 2.42-2.54 (m, 5H), 5.96 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.89 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (s a, 1 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.74-7.85 (m, 2H), 8.15 (s a, 1 H), 9.21 (s, 1 H); HRMS cale, para C16H2oCIN5, 318,1485 m/z (M+H)+; observado 318,1485 m/z. En algunos casos, el formulador encontrará necesario sintetizar diversas unidades R incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los Esquemas IX y X y los Ejemplos 9 y 10 que se muestran a continuación en este documento describen ejemplos de compuestos que tienen unidades heterocíclicas sustituidas para R. Esquema IX 21 Reactivos y condiciones: (a) CH2=CHCN, MeOH, de 0°C a ta. 21 22 Reactivos y condiciones: (b) H2/Ni Raney, NH3, NH4OH, EtOH; ta, 18 h. 22 23 Reactivos y condiciones: (c) THF, DIPEA; temperatura de reflujo, 12 h. EJEMPLO 9 1-(4-{3-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-piperaz¡n-1-il)-etanona (23) Preparación de 3-(4-acetilpiperazin-1-il) propanonitrilo (21 ): A 1- (piperazin-1-il) etanona (5 g, 39 mmol) en MeOH (50 ml) a 0°C se le añade en una porción acrilonitrilo (2.57 ml, 39 mmol). La reacción resultante se agita durante 12 horas mientras la reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se diluye con 5 ml de agua y se extrae con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo se purifica sobre sílice (MeOH al 2% en CH2CI2) para producir 6.4 g (rendimiento de 91%) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 2.08 (s, 3H), 2.46 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.51-2.53 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.1 Hz, 2H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 182 (M+1 ). Preparación de 1-(4-(3-aminopropil) piperazin-1-il) etanona (22): Un recipiente de hidrogenación Parr se carga con etanol (200 ml) y se purga con nitrógeno durante 10 minutos. Se añaden catalizador níquel Raney (20 g), 3-(4-acetilpiperazin-1-il) propanonitrilo, 21 , (4.12 g, 22.64 mmol) disuelto en etanol (138 ml) y NH4OH (98 ml). Después, el matraz se enfría a 0°C y se purga con gas amoniaco durante 15 minutos. Después, se introduce gas hidrógeno y el recipiente de reacción se agita durante 18 horas a 275.79 kPa (40 psi) de hidrógeno. Cuando se completa, la solución de reacción se filtra a través de celite y el soluto se concentra al vacío y se usa sin purificación adicional. MS (ESI, ion pos.) m/z: 186 (M+1 ). Preparación de 1 -(4-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-piperazin-1-il)-etanona (23): A 4-cloro-N-(3-clorofenil)pirimidin-2-amina (0.5 g, 2.09 mmol) en THF (13 ml) se le añade DIPEA (0.73 ml, 4.18 mmol) seguido de 1 -(4-(3-aminoprop¡l)-piperazin-1 -il)etanona, 22, (0.77 g, 4.18 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 12 horas, después de cual la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se retira al vacío. Al residuo resultante se le añade agua (50 mi) y la solución se lava con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo que se obtiene se purifica sobre sílice (MeOH al 10% en CH2CI2) para producir 0.173 g (rendimiento de 10%) del compuesto deseado. 1H RMN (DMSO-ofe, 300 MHz) d 1 .67-1 .75 (m, 2H), 1 .97 (s, 3H), 2.27-2.40 (m, 6H), 3.37-3.42 (m, 6H), 5.96 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s a, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.80 (s a, 1 H), 8.13 (s a, 1 H), 9.19 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 389 (M+1 ). HRMS cale, para C19H25CIN6O, 389,1857 m z (M+H)+; observado 389,1851 m/z. Esquema X 24 Reactivos y condiciones: (a) CH2=CHCN, MeOH, de 0°C a ta. 24 25 Reactivos y condiciones: (b) H2/Ni Raney, NH3, NH4OH, EtOH; ta, 18 h. 25 26 Reactivos y condiciones: (c) THF, DIPEA; temperatura de reflujo, 12 h. EJEMPLO 10 ^-(S-Cloro-feni -A^-fS-i^metanosulfonil-piperazin-l-i -propilJ-pirimidina^^-diamina (26) Preparación de 3-(4-(metilsulfonil) piperazin-1-il) propanonitrilo (24): A l-(metilsulfonil) piperazina (1 g, 6.09 mmol) en MeOH (11 mi) a 0°C se le añade acrilonitrilo (0.402 mi, 6.09 mmol). La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo resultante se diluye con 5 mi de agua y se extrae con EtOAc (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo se purifica sobre sílice (MeOH al 2% en CH2CI2) para producir 1.1 g (rendimiento de 99%) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3l 300 MHz) d 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.30 (t, J = 4.8 Hz, 4H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 218 (M+1 ). Preparación de 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)propan-1 -amina (25): Un recipiente de hidrogenación Parr se carga con etanol (200 mi) y se purga con nitrógeno durante 10 minutos. Se añaden catalizador níquel Raney (4.5 g), 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)propanonitrilo, 24, (1.1 g, 5.07 mmol) disuelto en etanol (50 mi) y NH4OH (98 mi). Después, el matraz se enfría a 0°C y se purga con gas amoniaco durante 15 minutos. Después, se introduce gas hidrógeno y el recipiente de reacción se agita durante 18 horas a 275.79 kPa (40 psi) de hidrógeno. Cuando se completa, la solución de reacción se filtra a través de celite y el soluto se concentra al vació y se usa sin purificación adicional. 1H RMN (MeOD, 300 MHz) d 1.70 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.25 (t, J = 4.8, 4H). Preparación de A/2-(3-Cloro-fenil)-/V4-[3-(4-metanosulfonil-piperazin- 1-il)-propil]-pirimidina-2,4-diamina (26): A 4-cloro-N-(3-clorofenil)pirimidin-2-amina (0.2 g, 0.837 mmol) en THF (10 mi) se le añade DIPEA (0.29 mi, 1.67 mmol) seguido de 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)propan-1 -amina, 25, (0.0.369 g, 1.67 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 12 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se retira al vacío. Al residuo resultante se le añade agua (50 mi) y la solución se lava con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran al vacío. El residuo que se obtiene se purifica sobre sílice (MeOH al 10% en CH2CI2) para producir 0.129 g (rendimiento de 50%) del compuesto deseado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.71 (m, 2H), 2.39-2.45 (m, 6H), 2.84 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 5.96 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.81 (s a, 1 H), 8.12 (s a, 1H), 9.18 (s, 1 H). MS (ESI, ion pos.) m/z: 425 (M+1 ). HRMS cale, para C18H25CIN6O2S, 425,1526 m z (M+H)+; observado 425,1512 m/z. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la Proteína Quinasa C-alfa (PKC-a por lo tanto, son inhibidores de PKC-a que son capaces de mejorar la función de concentración y relajación del miocardio y retardar la progresión de la insuficiencia cardiaca. Ciertos compuestos ejemplificados también pueden inhibir potencialmente isoformas adicionales de PKC convencionales, tales como PKC-ß o PKC-?. Esto no es indeseable y puede producir mayores efectos farmacológicos. El niel de enfermedad, por ejemplo, el grado relativo de insuficiencia cardiaca debido a la actividad de PKC-a variará de paciente a paciente y puede predecirse por otras circunstancias de empeoramiento, entre otras, la presencia de otras patologías (diabetes, presión sanguínea elevada y similar) o los pacientes pueden padecer otras afecciones tales como obesidad. Por lo tanto, el formulador puede requerir el empleo de diferentes niveles o cantidades de los compuestos descritos en este documento para obtener un nivel terapéutico. El formulador puede determinar esta cantidad mediante cualquiera de los procedimientos de ensayo conocidos por el especialista. FORMULACIONES La presente invención también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden los inhibidores de PKC-a de acuerdo con la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención comprenden: a) una cantidad eficaz de una o más 2-arilamino-4-(heterociclo)amino-pirimidinas o sales de las mismas de acuerdo con la presente invención que son eficaces para inhibir la PKC-a; y b) uno o más excipientes. Para los propósitos de la presente invención, los términos "excipiente" y "vehículo" se usan indistintamente a lo largo de la descripción de la presente invención. Un aspecto del excipiente y el vehículo se refieren a su definición en términos de un medicamento, definiéndose dichos términos a este respecto como "ingredientes que se usan en la práctica de la formulación de una composición farmacéutica segura y eficaz." El formulador entenderá que los excipientes se usan principalmente para administrar un agente farmacéutico seguro, estable y funcional, utilizándose no sólo como parte del vehículo total para la administración, sino también como un medio para conseguir la absorción eficaz por el receptor del ingrediente activo. Un excipiente puede tener un papel tan sencillo y directo como ser una carga inerte, o un excipiente como se usa en este documento puede ser parte de un sistema estabilizador del pH o recubrimiento para asegurar la liberación de los ingredientes de manera segura en el estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente invención tengan mejor potencia celular, propiedades farmacocinéticas, así como mejor biodisponibilidad oral. Los ejemplos no limitantes de composiciones de acuerdo con la presente invención incluyen: a) de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg de uno o más inhibidores de PKC-a de acuerdo con la presente invención; y b) uno o más excipientes. Otra realización de acuerdo con la presente invención, se refiere a las siguientes composiciones: a) de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más inhibidores de PKC-a de acuerdo con la presente invención; y b) uno o más excipientes. Una realización adicional de acuerdo con la presente invención, se- refiere a las siguientes composiciones: a) de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg de uno o más inhibidores de PKC-a de acuerdo con la presente invención; y b) uno o más excipientes. La expresión "cantidad eficaz", como se usa en este documento, significa "una cantidad de uno o más inhibidores de PKC-a, eficaz a dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios para conseguir el resultado deseado." Una cantidad eficaz puede variar de acuerdo con factores conocidos en la técnica tales como el estado de enfermedad, la edad, el sexo y el peso del ser humano o animal que se está tratando. Aunque en los ejemplos de este documento pueden describirse regímenes de dosificación particulares, una persona especialista en la técnica apreciará que los regímenes de dosificación pueden alterarse para proporcionar una respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas diariamente o la dosis puede reducirse proporcionalmente cuando lo indican las exigencias de la situación terapéutica. Además, las composiciones de la presente invención pueden administrarse tan frecuentemente como sea necesario para conseguir una cantidad terapéutica. MÉTODO DE USO La presente invención también se refiere a un método para mejorar los parámetros de contracción/relajación cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca y/o para atenuar la remodelación cardiaca adversa y prevenir o ralentizar la progresión del empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. El presente método comprende la etapa de administrar a un ser humano o mamífero superior una cantidad eficaz de una composición que comprende uno o más de los inhibidores de PKC-a de acuerdo con la presente invención. El presente método comprende un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección médica seleccionada entre diabetes, numerosas formas de cáncer, microalbuminuria, disfunción endotelial, enfermedad cerebrovascular, apoplejía, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cardiovascular y secuelas (por ejemplo, arritmia, muerte súbita, aumento del tamaño del infarto, insuficiencia cardiaca congestiva, angina), estados isquémicos de miocardio, hipertensión, trastornos de lípidos, lesión de isquemia-reperfusión, aterosclerosis, enfermedad de arterias periféricas/vascular, complicaciones microvasculares de la diabetes (neuropatía, nefropatía, retinopatía), reestenosis, enfermedad renal, trastornos de la coagulación sanguínea, enfermedades inflamatorias, hipertrofia cardiaca, cardiomiopatía dilatada, lesión isquémica y estimulación de mitógenos subóptima, comprendiendo dicho método las etapas de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéutica de un inhibidor de PKC-a como se describe en este documento. La presente invención también se refiere al uso de las 2-arilamino-4-(heterociclo)-amino-pírimidinas o sales de las mismas de acuerdo con la presente invención, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiacas en las que proporciona un efecto beneficioso la inhibición de PKC-a. PROCEDIMIENTOS Evaluación de la Actividad Inhibidora de PKC-a La medición de la actividad enzimática PKCa se realiza usando enzima PKCa humana de longitud completa (Upstate Biotechnology) a una concentración final de 0.12 pg/ml en un tampón de ensayo quinasa (0.09 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA), ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) 210 µ?, CaCI2 360 µ?, Tris-HCI 1 mM, pH = 7.5, MgCI2 0.5 mM, 0.015 mg/ml de fosfatidilserina y 0.015 mg/ml de diacilglicerol). La reacción se inicia mediante la adición de adenosina trifosfato (ATP; concentración final 45 µ?) y un sustrato peptídico consistente en los aminoácidos 28-43 (Ala-Ala-Lys-lle-GIn-Ala-Ser-Phe-Arg-Gly-His-Met-Ala-Arg-Lys-Lys) de neurogranina (Promega; concentración final 22 µ?). Después de una incubación de 30 minutos a 24°C, la reacción se termina añadiendo 5 µ? de la mezcla de reacción en 50 µ? de solución de matriz MALDI (5 mg/ml de ácido a-ciano-4-hidroxicinámico en acetonitrilo al 50%/H2O, TFA al 0.1 %, fosfato amónico 5 mM). Se transfieren dos microlitros de la mezcla de reacción interrumpida a la placa diana de un espectrómetro de masas MALDI-TOF. Todos los espectros se recogen en un Applied Biosystems 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS equipado con un láser Nd: YAG (355 nm, amplitud de pulso de 3 ns, velocidad de repetición 200 Hz) en modo reflector de ion negativo. El sistema se hace funcionar con el software 4700 Explorer, versión 3.0. Los parámetros de adquisición automáticos se ajustan para capturar y promediar sólo los espectros individuales dentro de criterios de éxito definidos. Específicamente, las intensidades de las señales para el sustrato peptídico se fijan a un umbral mínimo de 3000 cuentas y una intensidad máxima de 65.000 cuentas. Con esto se aseguraba que en la lectura final no se promediaban ni los espectros nulos ni los espectros saturados. Para cada muestra se promedian entre 1000 y 1500 disparos láser. Los datos se recogen por triplicado en 3 días sucesivos para capturar la variabilidad máxima relacionada con la preparación de la reacción enzimática, transferencia de muestras a placas diana MALDI, recogida de datos y extracción de datos. Las áreas de agrupamiento de isótopos para cada pico de sustrato peptídico y producto se extraen en una hoja de cálculo Microsoft Excel a partir de la serie 10 x 10 de datos espectrales simultáneamente usando la función de análisis automático proporcionada dentro del software 4700 Explore. El área de agrupamiento de isótopos se define por el algoritmo del software basándose en el peso molecular y la composición elemental general de los péptidos. El porcentaje de conversión (%C) de sustrato en producto se calcula como el área de agrupamiento del producto (P) dividida por la suma de las áreas de agrupamiento del sustrato (S) y el producto multiplicado por 100 como se representa en la siguiente ecuación: % C = — x 100 P + S Para los estudios de inhibición dependientes de la dosis, la inhibición se representa como % de Actividad Máxima (% MA). La ecuación uno es una medida de la relación entre producto y sustrato que resuelve %C. Sin embargo, para medir la inhibición de la actividad enzimática, se debe medir el grado en el que se reduce la actividad (%C). De esta manera, los datos de inhibición dependiente de la dosis se representan como % MA cuando la actividad máxima es %C medido en reacciones de control sin inhibidor como se representa por la siguiente ecuación: = %% ( C con inhibidor „ i nn % C sin inhibidor Evaluación de Inhibidores de PKCa en Cardiomiocitos. La determinación de la actividad PKCa en las células se realiza usando células de músculo cardiaco auricular HL-1 murinas. El día 1 , se cultivan células HL-1 en placas a 18.000 células/pocilio en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocilios. Las células se cultivan en 0.1 mi de medio de crecimiento Claycomb (sin norepinefrina) suplementado con suero bovino fetal al 10%, glutamina 200 mM y antibiótico/antimicótico al 1 %. El día 2, las células se lavan 1 x con 100 µ? de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y el medio se reemplaza con 100 µ? de medio Claycomb sin suero suplementado con glutamina 200 mM. Para el ensayo del compuesto, se retira el medio y se reemplaza por medio Claycomb sin suero suplementado con glutamina 200 mM que contenía diferentes concentraciones de compuesto a un volumen final de 50 µ?. Los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO) y se mantienen concentraciones finales de DMSO a 0.5%. Después, las placas se incuban durante 30 minutos a 37°C en un incubador con 5% de CO2. El medio después se retira y las placas se aclaran 1 x con 100 µ? de PBS enfriada con hielo. La PBS se retira y se reemplaza por 10 µ? de tampón de lisis enfriado con hielo que consiste en detergente B-PERII (Pierce) diluido 1 :1 en agua destilada y que incluye una concentración final de ß-mercaptoetanol al 0.3%, 50 pg/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) benzamidina 10 mM, ácido okadaico 10 nM, 20 g/ml de leupeptina y 20 pg/ml de inhibidor de tripsina de soja. Las placas se mezclan suavemente durante 10-20 minutos a 4°C. Después se añaden a cada pocilio 90 µ? de tampón de coactivación, que consiste en 0.1 mg/ml de BSA, EDTA 250 µ?, CaCI2 400 µ?. Se retiran veinticinco microlitros del lisado celular/solución de tampón de coactivación de cada pocilio y la actividad enzimática se mide mediante la adición de 25 µ? de solución de sustrato, que consiste en 0.1 mg/ml de albúmina de suero bovino, EDTA 235 µ?, CaCI2 400 ?, Tris-HCI 1 mM, pH = 7.5, MgCI2 0.5 mM, 0.015 mg/ml de fosfatidilserina y 0.015 mg/ml de diacilglicerol, ATP 20 µ? y una concentración 2 µ? de un fragmento octapeptídico del receptor de EGF (Arg-Lys-Arg-Thr-Leu-Arg-Arg-Leu). Después de una incubación de 30 minutos a 24°C, la reacción se termina añadiendo 5 µ? de la mezcla de reacción en 50 µ? de solución de matriz MALDI (5 mg/ml de ácido a-ciano-4-hidroxicinámico en acetonitrilo al 50%/H2O, TFA al 0.1 %, fosfato amónico 5 mM). Se transfieren dos microlitros de la mezcla de reacción interrumpida a la placa diana de un espectrómetro de masas MALDI-TOF. Se mide la inhibición dependiente de la dosis por espectrometría de masas como % de actividad máxima como se ha descrito anteriormente para los ensayos de inhibición de PKCa aislada. Evaluación In Vivo de Inhibidores de PKCa en Rata Anestesiada. Se evalúan inhibidores de PKCa seleccionados en ratas con insuficiencia cardiaca (HF) aguda después de un infarto de miocardio (MI) para determinar los efectos sobre la contractilidad cardiaca y la hemodinámica. Se anestesian ratas Sprague-Dawley macho con isoflurano, se intuban, se ponen en ventiladores y se mantienen en un plano quirúrgico de anestesia durante el transcurso del experimento. A los animales se les ponen los instrumentos necesarios para medir la función del ventrículo izquierdo (+dP/dt, LVDP) y la presión sanguínea arterial y se controla el ECG para determinar la incidencia de arritmias. Se realiza una toracotomía en el cuatro espacio intercostal para visualizar el corazón, se abre el pericardio y se realiza una sutura alrededor de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) aproximadamente a 3-4 mm de su origen. Cuando se estabilizan los valores hemodinámicos, la LAD se liga permanentemente para inducir un infarto de miocardio. Las arritmias severas se tratan con la administración de lidocaína. Típicamente, la función cardiaca se estabiliza aproximadamente 40-60 min después del ligamiento y se miden los valores hemodinámicos básales. Se administra N2-(3-clorofenil)-N -(3- (dimetilamino) propil) pirimidina-2,4-diamina, 100 y 300 nmol/kg/min durante 10 min en cada dosis, y se miden los parámetros hemodinámicos después de cada dosis. Los efectos del tratamiento se normalizan a los valores básales antes del tratamiento y se expresan como un porcentaje. El significado estadístico (p<0,05) se evalúa usando ANOVA de una vía y un ensayo de comparación múltiple de Dunnett. Evaluación In Vivo de Inhibidores de PKCa en Rata Anestesiada. Los inhibidores de PKCa seleccionados se evalúan en ratas con infarto de miocardio (MI) para determinar los efectos sobre la contractilidad cardiaca y la hemodinámica. Se anestesian con isoflurano ratas Sprague-Dawley o Lewis macho que pesan entre 225 y 500 g y se induce un MI como se indica a continuación. Se realiza una toracotomía en el cuatro espacio intercostal para visualizar el corazón, se abre el pericardio y se realiza una sutura alrededor de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) aproximadamente a 3-4 mm de su origen. Cuando se estabilizan los valores hemodinámicos, la LAD se liga permanentemente para inducir un infarto de miocardio. Las arritmias severas se tratan con la administración de lidocaína. Típicamente, la función cardiaca se estabiliza aproximadamente 40-60 min después del ligamiento y se miden los valores hemodinámicos básales. Los efectos de los inhibidores sobre la contractilidad cardiaca y la hemodinámica se evalúan en ratas MI como se indica a continuación. Los animales se anestesian con isoflurano. Se aisla una arteria femoral y se cánula para medir la presión sanguínea sistémica. Se aisla una vena yugular y se cánula para la infusión intravenosa de inhibidor. Se aisla la arteria carótida derecha y se inserta un catéter de conductancia Millar en el ventrículo izquierdo (LV) del corazón. La presión sístólica del LV, la presión diastólica final, + dP/dtmax, - dP/dtmin, y el ritmo cardiaco se obtienen a partir de la forma de onda de la presión LV. La presión sanguínea arterial media se obtiene a partir de la forma de onda de la presión sanguínea sistémica. Los datos se registran de manera continua y se obtienen usando un software de adquisición de datos computarizado (Notocord o Powerlab). Después de un periodo de estabilización, se infunden inhibidores de PKC-a a las siguientes dosis de infusión en ratas MI: 10, 30, 100, 300 y 1000 nmol/kg/min. Se deja que la infusión de cada dosis continúe durante al menos cinco minutos. Al final de las infusiones de ensayo, se infunden 5.0 pg/kg/min de dobutamina. Los efectos del tratamiento se normalizan a los valores básales antes del tratamiento y se expresan como un porcentaje. El significado estadístico (p<0.05) se evalúa usando un ANOVA de una vía y un ensayo de comparación múltiple de Dunnett. La Tabla VI proporciona ejemplos no limitantes de valores de Cl50 de PKC-a para los compuestos representativos de la presente invención. TABLA VI Aunque se han ilustrado y descrito realizaciones particulares de la presente invención, será obvio para los especialistas en la técnica que pueden realizarse otros cambios y modificaciones diversas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, en las reivindicaciones adjuntas pretenden incluirse todos estos cambios y modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (41)

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto que tiene la fórmula: en la que R es una unidad heterocíclica sustituida o sin sustituir que contiene de 3 a 7 átomos, L es un grupo de unión que tiene la fórmula: -[C(R4aR b)]n- cada R4a y R4b se elige independientemente entre: i) hidrógeno, o ii) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico, el índice n es de 0 a 4; y R1 es fenilo que tiene la fórmula:
R5 es hidrógeno o uno o más sustituyentes elegidos independientemente para hidrógeno. 2.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R es una unidad que tiene la fórmula:
R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo que contiene de 3 a 7 átomos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. 3.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R se elige entre pirrolidin-1-ilo, pirrolin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, pirazolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1- ilo, morfolin-4-ilo, 4-acetilpiperazin-1-¡lo y 4-metanosulfonil-piperazin-1-ilo. 4. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R es pirrolidin-1-ilo o morfolin-4-ilo. 5. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R es una unidad que tiene la fórmula: H R'° N— R2 N— R2
R3 O R3
R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo que contiene de 3 a 7 átomos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes; R10 es metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo o fenilo.
6. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R se elige entre pirrolidin-2-ilo, A/-metil-pirrolidin-2-ilo, /V-metilpirrolidin-2-on-5-ilo, pirrolin-2-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolin-2-ilo, pirazolidin-2-ilo, pirazolin-2-ilo, piperidin-2-ilo, /V-metil-piperidin-2-ilo, piperazin-2-ilo, 1-metilpiperazin-2-ilo, 4-metilpiperazin-2-ilo, 1 ,4-dimetilpiperazin-2-ilo, morfolin-3-ilo y A/-metilmorfolin-3-ilo.
7. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R es una unidad que tiene la fórmula: 0 en la que R2 y R3 se toman juntos para formar un heterociclo que tiene de 3 a 7 átomos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R10 es metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo o fenilo.
8.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R se elige entre piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo y morfolin-2-ilo.
9. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R se elige entre A/-metil-pirrolidin-3-ilo, /V-metilpiperidin-3-ilo, A/-(2-propil)-piperidin-3-ilo y A/-metilmorfolin-3-ilo.
10. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R es una unidad que tiene la fórmula: la que R2 y R3 se toman juntos para formar un heterociclo que tiene de 3 a 7 átomos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R10 es metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo o fenilo.
11.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R se elige entre piperidin-4-ilo, A/-metil-piperidin-4-ilo, 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo, A/-metil-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo o A/-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
12. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que L es una unidad elegida entre -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2-.
13. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R5 representa una o más sustituciones para hidrógeno elegidas independientemente, R5 que tiene la fórmula: iv) hidroxi; v) amino, (alquil C1-C4 lineal o ramificado)amino mono- o di-sustituido; vi) alquilo C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; vii) alcoxi CrC4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; viii) fenilo sustituido o sin sustituir; ix) heterociclilo C2-C5 sustituido o sin sustituir;x) heteroarilo C3-C9 sustituido o sin sustituir; xi) ciano; xii) o CHmX3-m donde X es halógeno y m es de 0 a 2; L1 es una unidad de unión elegida entre: i) -[C(R7aR7b)]r; ¡i) -[C(R7aR7b)]jO[C(R8aR8b)]k-; iii) -[C(R7aR7b)]jNR9S02[C(R8aR8 )]k-; iv) -[C(R7aR7b)]jS02NR9[C(R8aR8b)]k- v) [C(R7aR7b)]jNR9C(0)[C(R8aR8b)]k-; vi) -[C(R7aR7b)]jC(0)NR9[C(R8aR8b)]k-; o vii) - [C(R7aR7b)]jSO2[C(R8aR8b)]k-; cada uno de R7a, R7b, R8a, R8 y R9 es independientemente hidrógeno, metilo o etilo; cada uno de los índices j y k es independientemente de 0 a 3; y el índice y es 0 ó 1 ,
14. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R1 se elige entre 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometil-4-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo o 3-isopropilfenilo.
15. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R se elige entre 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo o 2,4,6-triclorofenilo.
16. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R1 se elige entre 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetil-fenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-díetilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietílfenilo, 2,4,5-trietilfenilo o 2,4,6-trietilfenilo.
17. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R1 se elige entre 2- metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxi-fenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxi-fenilo, 2,3,4-trihidroxifenilo, 2,3,5-trihidroxi-fenilo, 2,3,6-trihidroxifenilo, 2,4,5-trihidroxifenilo o 2,4,6-trihidroxifenilo.
18. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que L1 tiene la fórmula: -[Chkjj-el índice j es 0, 1 ó 2; y R6 se elige entre fenilo, piperidin-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo.
19. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R1 se elige entre 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, bifenil-3-ilo o 3-(piperidin-1-ilmetil)fenilo.
20. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que L1 tiene la fórmula: -O [Chblk-el índice k es 1 ó 2; y R6 se elige entre fenilo, piperidin-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo.
21. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que L1 tiene la fórmula: -S02NH[CH2]k-el índice k es 0, 1 ó 2; y R6 se elige entre: i) hidrógeno; ii) alquilo CrC4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; iii) fenilo sustituido o sin sustituir; y iv) heteroarilo C3-C9 sustituido o sin sustituir.
22. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 , en el que R se elige entre benceno-sulfonamida, /V-metil-bencenosulfonamida, A/-etil-bencenosulfonamida, /V-(n-propil)-bencenosulfonamida, A-( so-propil)- bencenosulfonamida, A/-(n-but¡l)-bencenosulfonamida, /V-(sec-butil)- bencenosulfonamida, /V-(/'so-butil)-benceno-sulfonamida y /V-(tere-butil)- bencenosulfonamida.
23. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 , en el que R1 se elige entre /V-fenil-benceno-sulfonamida, A/-(pirimidin-2-il)-bencenosulfonamida, /V-(pirimidin-4-il)-bencenosulfonamida, A/-(pirimidin-5-il)-bencenosulfonamida, A/-(piridin-2-il)-bencenosulfonamida, A/-(piridin-3-il)-bencenosulfonamida y A/-(piridin-4-il)-bencenosulfonamida.
24. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que L1 tiene la fórmula: -NHC(O)-; R5 se elige entre: i) hidrógeno; ii) alquilo C C4 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir; iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o iv) heteroarilo C3-C9 sustituido o sin sustituir.
25. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que R5 se elige entre fenilo, piperidin-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo.
26. - Compuesto que tiene la fórmula: en la que R5 tiene la fórmula: -(l_1)y-R6 R6 es una unidad elegida entre: i) hidrógeno; ii) halógeno; iii) nitro; iv) hidroxi; v) amino o (alquil C1-C4 lineal o ramificado)amino mono- o di- sustituido; vi) alquilo C C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; vii)alcox¡ C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; viii) fenilo sustituido o sin sustituir; ix) heterociclilo C2-C5 sustituido o sin sustituir; y x) heteroarilo C3-C9 sustituido o sin sustituir; xi) ciano; o xii) CHmX3-m donde X es halógeno y m es de 0 a 2; L1 es una unidad de unión elegida entre: i) -[CH2]j-; i¡) -O[CH2]k-; ¡¡¡) -SO2NH-; iv) -NHC(O)-; o v)-C(O)NH-; el índice j es 0, 1 ó 2 y el índice k es 0 ó 1.
27.- Compuesto que tiene la fórmula: en la que R es una unidad que tiene la fórmula: R2 R3 R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo que contiene de 3 a 7 átomos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes; R5 tiene la fórmula: -(l_1)y-R6 R6 es una unidad elegida entre: i) hidrógeno; ii) halógeno; iii) nitro; iv) hidroxi; v) amino o (alquil C1-C4 lineal o ramificado)amino mono- o disustituido; vi) alquilo C C lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; vii) alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; viii) fenilo sustituido o sin sustituir; ix) heterociclilo C2-C5 sustituido o sin sustituir;x) heteroarilo C3-C8 sustituido o sin sustituir;xi) ciano; o xii)CHmX3-m donde X es halógeno y m es de 0 a 2; L es una unidad de unión elegida entre: i) -[Chyj-; ii) -O[CH2]k-; i¡¡) - SO2NH-; iv)-NHC(O)-; o v)-C(0)NH-; el índice j es 0, 1 ó 2 y el índice k es 0 ó 1.
28.- Compuesto que tiene la fórmula: en la que R es una unidad que tiene la fórmula: R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo que contiene de 3 a 7 átomos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R5 tiene la fórmula: -(L1)y-R6 R6 es una unidad elegida entre: i) hidrógeno; ii) halógeno; iii) nitro; iv) hidroxi; v) amino o (alquil C1-C4 lineal o ramificado)amino mono- o disustituido; vi) alquilo C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; vii) alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; viii) fenilo sustituido o sin sustituir; ix) heterociclilo C2-C5 sustituido o sin sustituir; y x) heteroarilo C3-C9 sustituido o sin sustituir; xi) ciano; o xii) CHmX3-m donde X es halógeno y m es de 0 a 2; L1 es una unidad de unión elegida entre: i) -[CH2]j-; ii) -0[CH2]k-; ¡i¡) -SO2NH-; iv) -NHC(O)-; o v)-C(O)NH-; el índice j es 0, 1 ó 2 y el índice k es 0 ó 1.
29.- Compuesto que tiene la fórmula: en la que R es una unidad heterocíclica elegida entre: ¡) H R 10 N— R2 N— R2 R1 o ; R3 iii) R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo que contiene de 3 a 7 átomos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes; R5 tiene la fórmula: "(L1)y-R6 R6 es una unidad elegida entre: i) hidrógeno; i¡) halógeno; iii) nitro; iv) hidroxi; v) amino o (alquil C1-C4 lineal o ramificado)amino mono- o disustituido; vi) alquilo C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; vii) alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir; viii) fenilo sustituido o sin sustituir; ix) heterociclilo C2-C5 sustituido o sin sustituir;x) heteroarilo C3-C9 sustituido o sin sustituir; xi) ciano; o xii) CHmX3-m donde X es halógeno y m es de 0 a 2; L1 es una unidad de unión elegida entre: i) -[Chklj-; ii) -O[CH2]k-; i¡¡) - S02NH-; iv) -NHC(O)-; o v) -C(0)NH-; el índice j es 0, 1 ó 2, el índice k es 0 ó 1 ; y R10 es metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo o fenilo.
30.- Compuesto elegido entre: /^-(S-Clorofeni -A^-ÍS-morfolin-^il-propi -pirimidina^^-diamina; A/2-(3-Fluorofenil)-A/4-(3-morfolin-4-il-propil)-pir¡midina-2,4-d¡amina; A/^S-Nitrofeni -A^-ÍS-morfolin^-il-propi -pirimidina^^-diamina; A/^S-Bromofeni -A^-ÍS-morfolin^-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S-Aminofeni -A^-ÍS-morfolin^-il-propi -pirimidina^^-diamina; {3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-feriil}-metanol; A/^S-Fenoxifeni -A^-ÍS-morfolin^-il-propi -pirimidina^^-diamina; /V2-(3-Clorofenil)-/V4-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propil]-pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(Benciloxi)-3-clorofenil)-/V4-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-pirimidina-2,4-diamina ^-(S-Nitrofeni -N'-ÍS-pirrolidin-l -il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S-Clorofeni -A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S-Metilfeni - '-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-[S-Metoxifenill-A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /V2-[3-Trifluorometil-fenil]-A^(3-piro^ A/^ÍS-lsopropilfeni -A^-ÍS-morfolin^-il-propilJ-pirimidina^^-diamina; A/2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/S/4-(3-morfolin-4-il-propil)-pirimidina-2,^ /^-[S-ÍPiridin-S-i -fenilJ-A/^S-morfon^ /^-[S-ÍBenzo^tiazol^-ilHenilJ-A^S-m /^-[S-ÍI H-Indol^-i -fenilJ-A^-ÍS-morfolin^-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-[S-ÍIH-Indol^-i -fenilJ-A/^S-mor^ A/^Bifenil-S-il- '-ÍS-morfolin^-ií-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S'-Nitro-bifenil-S-i -ZV4-^^^ /V-{3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-benceno sulfonamida; /V^P-O H-lmidazol-l-ilmeti -fe^ diamina; 3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-/V-(piridin-3-i bencenosulfonamida; 3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-{3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-ben /V-lsopropil-3-[4-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-ben^^ A/2-[3-(4-Metil-piperazina-1 -sulfonil)fenil]-/V4-(3-morfolin-4-ilpropil)-piri diamina; N-{3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-feni!}-n ^-(S-ClorofenilJ-A^-piperidin^-ilmetil-pirimidina^^-diamina; /V2-(3-Clorofenil)-A^(1 -metilpiperidin-2-ilm ^-(S-ClorofenilJ-A^-piperidin-S-ilmetil-pirimidina^^-diamina; ^-(S-ClorofenilJ-A ^l-metilpiperidin-S-ilm ^-(S-Clorofeni -A^-il-metilpiperidin^-ilmetilJ-pirimidina^^-diam /^-(S-ClorofenilJ-A^^-O-metilpirrolidin^ A^-ÍS-ClorofenilJ-A^-morfolin^-ilmetil-pirimidina^^-diamina; y / -(S-Clorofeni -A/^S-meW /V2-(3-Cloro-fenil)-A/ -(2>216,6-tetrametil-piperidin-4-il)-pirimidina-^ A/-Bencil-3-[4-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]- 3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]- V-fenil-b^ 3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-/V-(2-piri^ bencenosulfonamida; /^-(S-Cloro-feni -A^-piperidin^ ^-(S-Morfolin-^il-propi -A/2^ /^-(S-Cloro-fenil^/V^I -metil-p^ ^-(S-Cloro-fenilJ-A^-íl-isopropil-piperidin-S-ilmeti -pirimidina^^-diamina; /V-{3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-isonicotina A^-p-iMorfoline^-sulfoni -fen^ 1-(4-{3-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-piperazin-1 -il)-etanona N2-[3-(1 H-lndol-6-il)-fenil]-A^(3-morf^^^ /V2-(3-Cloro-fenil)-/V4-[3-(4-metanosulfonil-piperazin-1 -il)-propil]-pirimidina-2 diamina; /^-(S-Morfolin^-il-propi -N2-^-^ /^-(S-Morfolin^-il-propilJ-A -p-O ,1 ,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina; 4-Dimetilamino-/V-{3-[4-(3-morfolin-4-i^ benzamida; A/-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benza
31.- Compuesto elegido entre /^-(S-ClorofeniO-A/^S-pirrolidi /^-(S-ClorofenilJ-A^-ÍS-pirrolin-^ /^-(S-Clorofeni -A^S-imidazolidin-l-N^ A^- -Clorofeni -A^S-imidazolin-l-^ ^-(S-ClorofenilJ-A^-ÍS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Fluorofeni -A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-FluorofenilJ-A^-ÍS-pirrolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S-FluorofenilJ-A^-ÍS^midazolidin^ /^-(S-FluorofenilJ-A^S-imidazolin^ /^-(S-Fluorofeni -A^-ÍS-piperidin-l-il-propilJ-pirimidina^^-diamina; ^-(S-Fluorofeni -A^-ÍS-piperazin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Fluorofeni -A^-ÍS-pirazolidin-l-il-propilJ-pirimidina^^-diamina; ^-(S-Metilfeni -A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S-Metilfeni -A^-ÍS-pirrolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Metilfeni -A^-ÍS-imidazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; A/^S-Metilfeni -AT'-ía-imidazoNn-l-il-propi -pirirnidina^^-diamina; A/^S-Metilfeni -A^-iS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S-Metilfeni -A^-ÍS-piperidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S-Metilfeni -A^-ÍS-piperazin- -il-propi -pirimidina^^-diamina; A/2-(3-Metox¡fen¡l)-/V4-(3-pirrolidin-1-¡l-prop¡l)-pirimidina-2,4-di^ ^-(S-Metoxifeni -Z^-ÍS-pirrolin-l-il-propi -pinmidina^^-diamina; ^-(S-Metoxifeni' -A/^S-imidazo^^ /^-(S-MetoxifenilJ-A^-ÍS-imidazolin-l-il-propi -pirimidina- ^-diamina; /^-(S-Metoxifeni -A^S-pirazolidin^^ /^-(S-Metoxifeni -A^-ía-piperidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; A^-ÍS-MetoxifeniO-ZV^S-piperazin-l^^ /^-(S-Trifluorometilfeni -A/4-^^ ^-(S-Trifluorometilfenil)-^ /^-(S-Trifluorometilfeni -ZV-^ ^-(S-Trifluorometilfeni -A^S-imi^^ /^-(S-Trifluorometilfeni -ZV4-^ /^-(S-Trifluorometilfeni -A^S-pip^ y /^-(S-Trifluorometilfenil)-^
32.- Compuesto elegido entre: ^-[S-ÍPiridin^-i -fenil]-^^ A^-p-OH-Indol-S-i -fenill-A/4^ /V^3-(Piridin-4-N)-fenil]-A^^ ^-[a-ÍIH-lndol^-tlJ-fenill-A^-ÍS-pirroIidin-l-il-propilJ-pirimi^ /^-[S-OW-Indol-S-i -fenilJ-A^-ÍS-p^^ ^-[S-ÍBenzo^tiazol^-i -fenilJ-A/4-^^ /^-[S-ÍPiridin^-iO-fenill-A^-ÍS-pi ^-[S-ÍPiridin^-ilHenill-A^-ÍS-pirrolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; A^-fS-ÍIH-Indol^-ilJ-fenill-A/^S-pirrol^ /^-^-(IH-lndol-S-ilHenill-A^-iS-pirrolin-l-il-propi -pirimidi /V2-[3-(Benzo[c0tiazol-2-il)-fenil]-/^(3-pirro^^ ^-[S-ÍPiridin^-i -fenilJ-A/4-^^ A^-tS-ÍPiridin^-i -fenill-A/4-^-!^^ ^-[S-ÍIH-Indol^-i -feniO-A^-ÍS-imidazolidin-l-il-propi -pirimidina^ /V2-[3-(1H-lndol-3-il)-fenil]-A^(3-imidazolid¡^^^ A/2-[3-(Benzo[cfltiazol-2-il)-fenil]-/\^-(3-im¡dazol¡d¡n-1-il-prop¡l)-pir¡midi diamina; /^-[S-ÍPiridin^-ilHenill-A/4^ /^-[S-ÍPiridin^-i -fenill-A/4-^-^ A^-p-ÍIH-Indol^-i -fenilJ-A^-ÍS-irntá^ ^-[S- H-Indol-S-i -fenill-A^-ÍS-imidazoN^ A/2-[3-(Benzo[ fltiazol-2-¡l)-fenil]-/V -(3-imidazolin-1-il-prop¡l)-pirimidina^^ ^-[S-ÍPiridin^-i -fenilJ-A/^S-pirazol ^ N2-[3 Tiridin^-i -fenilH^- -pira^ hf-[3-< IH-Indol-S-i -fenill-A^-ÍS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ*-[3- Benzotc Jtiazol^-ilHenill-A/^S-pirazoH^ N2-[3 Piridin^-i -fenilJ-A^-ÍS-pirazolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; N2-[3 Piridin-4-il)-fenil]-/V -(3-pirazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; ^-[3- IH-Indol-S-ilHenill-A^-ÍS-pirazolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-[3 Benzotc tiazol^-i -fenilJ-A^-ÍS-pirazolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; N2-[3- Piridin^-i -fenilJ-A^-ÍS-piperidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; N2-[3- Piridin^-i -fenill-A^^S-piperidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; hf-[3 I H-Indol^-i -fenill-A^-ÍS-piperidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-[3 IH-Indol-S-ilHenilJ-A ^S-piperidin-l^^^ ?^-[3 Benzo[<^tiazol-2-il)-fenil]-A^(3-piperidm^^ ^-[3 Piridin^-i -fenin-A^-ÍS-piperazin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; N -[3- IH-Indol^-ilHenilJ-A^-ÍS-piperazin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-[3- IH-Indol-S-i -fenill-A^-ÍS-piperazin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; A/2-[3- BenzofdJtiazol^-i -fenilJ-A/^-piperazin^^ N -[3- P¡r¡din-2-¡l)-fenil]-/\Tl-[3-(4-met¡lpiperaz¡n-1-il)-prop¡l]-pirimid¡na-2I4-diam hf-[3-i Piridin-4-¡l)-fenil]- V -[3-(4-metilpiperaz¡n-1-¡l)-prop¡l]-pir¡m¡d¡na-2,4-d Ñ -[3 1H-lndol-2-il)-fen¡l]-/V4-[3-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-propil]-pir¡midina-2,4-diamina; A^-[3-(1H-lndol-3-il)-fenil]-^ diamina; y A/2-[3-(Benzo[c]tiazol-2-il)-fenil]-/\ -[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-pirim diamina.
33.- Compuesto elegido entre: Ñ2 3'-Nitro-bifenil-3-il ^-(S-imidazolidin-l-il-propilJ-pirimidina^^-diamina; N2 3'-Nitro-bifenil-3-il -^-(S-imidazolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- 3'-Nitro-bifenil-3-il -^-(S-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- 3'-Nitro-bifenil-3-il -/^-(S-piperidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; N2- 3'-Nitro-bifenil-3-il -/^-(S-piperazin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- 3'-Nitro-bifenil-3-il -/^-(S-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ?2· 3'-Cloro-bifenil-3-il ^/^-(S-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; N2- 3'-Cloro-bifenil-3-i ^/^-(S-pirrolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2- 3'-Cloro-bifenil-3-il ^/^-(S-imidazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; 3'-Cloro-bifenil-3-il )-A^(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2 diamina; Ñ2 3'-Cloro-bifenil-3-il J-A^-ÍS-piperidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2 3'-Cloro-bifenil-3-il J-A^-ÍS-piperazin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2 3'-Cloro-bifenil-3-il ^/^-(S-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2 3'-Cloro-bifenil-3-il ^/^-(S-morfolin^-il-propi -pirimidina- . -diamina; N2 S'-Fluoro-bifenil-S-ilJ-A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; Ñ2 S^FIuoro-bifenil-S-i -A^-iS-pirrolin-l-il-propilJ-pirimidina^^-d ¡amina; Ñ2- 3'-Fluoro-bifenil-3-il)-A/-(3-¡midazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; Ñ2- S'-Fluoro-bifenil-S-i -A^-ÍS-imidazolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /V2-! S'-Fluoro-bifenil-S-i -A^-ÍS-pirazolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S'-FJuoro-bifenil-S-i -A/4^ ^-(S'-Fluoro-bifenil-S-i -A/4^^ /^-(S'-Fluoro-bifenil-S-i -A/-^ A^-(3'-Fluoro-b¡fenil-3-il)-/\^(3-mor^ /^-(S'-Metil-bifenil-S-i -ZV^S-pirro^^ A^-ía'-Metil-bifenil-S-i -A^-ÍS-pirrolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S'-Metil-bifenil-S-i -A^-ÍS-imidazolidin-l-il-propi -pirimid /^-(S'-Metil-bifenil-S-iO-^ -imidazoli /^-(S'-Metil-bifenil-S-i -A^S-pirazoItá^ /^-(S'-Metil-bifenil-S-i -A^S-piperid^ /^-(S'-Metil-bifenil-S-i -AA^-piper^ N2-(3'-Metil-bifenil-3-il)-A^-(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; A^-^-Metil-bifenil-S-i -A^ -mor^ /^-(S'-Metoxi-bifenil-S-i -A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; /^-(S'-Metoxi-bifenil-S-i -A^-ÍS-pirrolin-l-il-propi -pirimidina^^-diamina; ^-(S'-Metoxi-bifenil-S-ilHV-^ ^-(S'-Metoxi-bifenil-S-i -A/4-^-^ /^-(S'-Metoxi-bifenil-S-i -A^-ÍS-piraz^ / -(S'-Metoxi-bifenil-S-i -A^-ÍS-piperidin-l-il-propi -pirimidin A^-P'-Metoxi-bifenil-S-i -A/-^^^ ^-(S'-Metoxi-bifenil-S-i -A^-ÍS-pira^ ^-(S'-Metoxi-bifenil-a-i -A^-ía-morfolin^-il-propi' -pirimidi ^-(S'-Dimetilamino-bifenil-S-il)-/^^ /^-(S'-Dimetilamino-bifenil-S-il)-^ A/2-(3'-D¡metilamino-bifenil-3-il)-V-(3-im¡dazolidin-1-¡l-prop¡ diamina; A^-^-Dimetilamino-bifenil-S-il)^^ /^-(S'-Dimetilamino-bifenil-S-il)-^ /^-(S'-Dimetilamino-bifenil-S-il)-/^ /V¾-(3'-Dimetilamino-bifenil-3-il)-^ diamina; A/2-(3'-D¡metilam¡no-bifenil-3-il)-/^ y /^-(S'-DimetHamino-bifenil-S-iO-A ^S-mor^^^^
34. - Composición que comprende: A) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ; y B) el resto vehículos y excipientes.
35. - Método para mejorar los parámetros de contracción/relajación cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca que comprende administrar a un ser humano que padece de insuficiencia cardiaca aguda una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
36. - Método para tratar o prevenir una enfermedad o afección médica seleccionada entre diabetes, numerosas formas de cáncer, microalbuminuria, disfunción endotelial, enfermedad cerebrovascular, apoplejía, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cardiovascular y secuelas (por ejemplo, arritmia, muerte súbita, aumento del tamaño del infarto, insuficiencia cardiaca congestiva, angina), estados isquémicos de miocardio, hipertensión, trastornos de lípidos, lesión de isquemia-reperfusión, aterosclerosis, enfermedad de arterias periféricas/vascular, complicaciones microvasculares de la diabetes (neuropatía, nefropatía, retinopatía), reestenosis, enfermedad renal, trastornos de la coagulación sanguínea, enfermedades inflamatorias, hipertrofia cardiaca, cardiomiopatía dilatada, lesión isquémica y estimulación de mitógenos subóptima, comprendiendo dicho método las etapas de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéutica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
37. - Método para tratar la insuficiencia cardiaca aguda, que comprende administrar a un ser humano una cantidad eficaz de una composición que comprende uno o más de los inhibidores de PKC-a de acuerdo con la reivindicación 1.
38. - Método para tratar la insuficiencia cardiaca crónica, que comprende administrar a un ser humano una cantidad eficaz de una composición que comprende uno o más de los inhibidores de PKC-a de acuerdo con la reivindicación 1.
39. - Método para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca aguda o crónica, donde dicho método comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo junto con un fármaco seleccionado que actúa en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, un diurético, digoxina o bloqueantes de los receptores ß-adrenérgicos, péptidos natriuréticos y agentes inotrópicos.
40. - Método de la reivindicación 37, en el que el fármaco usado junto con un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es un sistema renina-angiotensina- aldosterona seleccionado entre un inhibidor de ACEI, ARB o aldosterona.
41. - Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento.
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