JP6048406B2 - 新規化合物、医薬組成物及びこれらの使用 - Google Patents
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- C07D213/72—Nitrogen atoms
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
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- C07D213/81—Amides; Imides
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Description
脂質代謝における重要な事象は2種の哺乳類ACC イソ型ACC1 (ACC-アルファ、またACCAと称される) 及びACC2 (ACC-ベータ、またACCBと称される) によるアセチル-CoAのカルボキシル化によるマロニル-CoAの生成である(D Saggerson著, Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72) 。生成されたマロニル-CoAはde novo 脂肪酸合成に使用され、CPT-1 のインヒビターとして作用し、それによりミトコンドリアの脂肪酸酸化を調節する。更に、マロニル-CoAはまた食物摂取を調節するのに中心的に作用すると記載されており、膵臓からのインスリン分泌を調節するのに重要な役割を果たし (GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal著. Pharmacol Rev. 2010;62(2):237-64; D Saggerson 著Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)、更に中間期代謝の調節を調整し得る。
中間期代謝におけるその特有の立場の結果として、ACC の抑制は脂肪生成組織(肝臓及び脂肪組織)中のde novo 脂肪酸生成を抑制することができると同時に酸化性組織(肝臓、心臓、及び骨格筋)中の脂肪酸酸化を刺激することができることを与え、それ故、肥満、糖尿病、インスリン耐性、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)及びメタボリック症候群と関連する多くの心血管リスク因子を、協力様式で、有利に影響するのに魅力的な方法を与える (L. Tong, HJ Harwood Jr. 著, Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006; JW Corbett, JH Jr. Harwood著, Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Nov;2(3):162-80)。
更に、最近のデータは脂質により媒介される細胞毒性(脂質毒性)が糖尿病関連腎障害への罹病性に関係することを示している (総説について、M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma 著; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9 を参照のこと) 。日本人患者における大規模のゲノムワイドの関連研究が9の独立のコホート中で複製された糖尿病性腎障害リスクと関連するACC2遺伝子 (ACACB)中の単一ヌクレオチド多形を同定した。腎臓中で、増大された脂肪酸レベルをもたらす脂肪酸代謝の脱調節が糸球体及び管の機能不全をもたらすと考えられている (M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma 著; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9)。それ故、ACC を脂質酸化に関係する主要分子として標的とするインヒビターが糖尿病性腎障害に有利に影響するのに有益であるという潜在性を有する。
加えて、ACC インヒビターはまた悪性細胞又は侵食生物(それらはそれらの増殖を持続するために内在性脂質合成に依存する)の迅速な成長から生じる疾患の進行に介入するという潜在性を有する。De novo 脂肪生成は多くの腫瘍細胞の増殖に必要とされると知られており、ACC アップレギュレーションが迅速な成長及び増殖のための癌細胞の必要を満たすために脂肪生成を促進する、多くのヒトの癌で認められていた (C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao著 Front Biosci 2010; 2:515-26) 。これが癌細胞で成長停止及び選択的細胞傷害を誘発するACC インヒビターを使用する研究で、また異なる型の癌細胞で成長を抑制し、アポトーシスを誘発するACC のRNA 干渉媒介ノックダウンにより更に実証されている。更に、ACC1は乳癌罹患性遺伝子1 (BRCA1) と関連し、それにより調節される。普通に生じるBRCA1 突然変異がACC1活性化及び乳癌罹患性をもたらす (C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao著 Front Biosci 2010; 2:515-26) 。
予備臨床及び臨床の証拠はケトン体がパーキンソン病、AD、低酸素、虚血、筋萎縮性側索硬化症及びグリオーマのモデルで神経保護効果を与えることができ (LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson著 BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16) 、またアルツハイマー病患者で改善された認知スコアを与えることができる (MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft著 Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)。増大されたケトンレベルの最終結果はミトコンドリアの効率の改善及び反応性酸素種の生成の減少である(総説について、LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson著 BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman 著. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9を参照のこと)。
更に、坑真菌性物質及び坑菌性物質としてのACC インヒビターの潜在性が良く照明されている(L. Tong, HJ Harwood Jr 著. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006) 。加えて、ACC インヒビターはウイルス感染症と闘うのに使用し得る。ウイルスはウイルス複製のためにエネルギー及びビルディングブロックを与えるためにそれらの細胞ホストの代謝ネットワークに頼ることが最近発見された (Munger J, BD Bennett, A Parikh, XJ Feng, J McArdle, HA Rabitz, T Shenk, JD Rabinowitz. Nat Biotechnol. 2008;26:1179-86) 。ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)により誘発される代謝活性の変化を定量するためのフラックス測定アプローチはHCMVによる感染が解糖、トリカルボン酸サイクル及び脂肪酸生合成を含む、重要な炭素代謝の多くによりフラックスを著しく変化することを解明した。脂肪酸生合成の薬理学的抑制が2種の分岐エンベロープウイルス(HCMV及びインフルエンザA)の複製を抑制し、脂肪酸合成がその複製に必須であることを示した。これらの例はアセチル-CoAフラックス及びde novo 脂肪酸生合成がウイルス生存及び増殖に重要であることを示す。何とならば、新たに合成された脂肪酸及びリン脂質がウイルスのエンベロープの生成に重要であるからである。代謝フラックスの変化は利用できるリン脂質の絶対量に影響し、エンベロープの化学組成及び物理的性質がウイルスの増殖及び複製に悪影響する。それ故、脂肪酸代謝に重要な酵素に作用するACC インヒビターは、坑ウイルス薬である潜在性を有する。
本発明の別の目的は新規化合物、特に新規エチン誘導体を提供することであり、これらはACC2に対して活性である。
本発明の更なる目的は新規化合物、特に新規エチン誘導体を提供することであり、これらはin vitro及び/又はin vivo で一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素について抑制効果を有し、かつそれらを薬物として使用するのに適した薬理学的性質及び薬物動態学的性質を有する。
本発明の更なる目的は新規化合物、特に新規エチン誘導体を提供することであり、これらはin vitro及び/又はin vivo で酵素ACC2について抑制効果を有し、かつそれらを薬物として使用するのに適した薬理学的性質及び薬物動態学的性質を有する。
本発明の更なる目的は、特に代謝障害、例えば、肥満及び/又は糖尿病の治療のための、有効なACC インヒビターを提供することである。
本発明の更なる目的は患者における一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素の抑制により媒介される疾患又は症状の治療方法を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の少なくとも一種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の少なくとも一種の化合物と一種以上の付加的な治療薬の組み合わせを提供することである。
本発明の更なる目的は新規化合物、特にエチン誘導体の合成方法を提供することである。
本発明の更なる目的は新規化合物の合成方法に適した出発化合物及び/又は中間体化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は先の記載及び以下の記載並びに実施例により当業者に明らかになる。
本発明の別の局面によれば、以下に記載される一般式 (I)の新規化合物はACC2に対して抑制活性を示すことがわかった。
それ故、本発明の第一の局面において、本発明は一般式 (I)の化合物(その互変異性体及び立体異性体を含む)、又はその塩或いはその溶媒和物もしくは水和物を提供する。
Ar1 はアリール及びヘテロアリールからなる基Ar1-G1から選ばれ、その全てが必要により1個以上の置換基RAで置換されていてもよく、Ar1 の隣接C原子に結合された2個の置換基RAが互いに連結されて、一緒にC3-5-アルキレン橋かけ基(その中の1個、2個又は3個の-CH2- 基はO、C(=O) 、S、S(=O) 、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい)を形成してもよく、そのアルキレンブリッジは必要により1個又は2個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
RAはH、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-アルケニル-O- 、C3-6-アルキニル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C1-6-アルキル-S(=O)- 、C1-6-アルキル-S(=O)2-、C3-10-炭素環-S- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、C3-10-炭素環-C(=O)- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-C(=O)-、 RN1RN2N-S(=O)2-、C1-6-アルキル-C(=O)-NRN1- 、C1-6-アルキル-S(=O)2-NRN1-、C1-6-アルキル-C(=O)-NRN1-C1-3-アルキル-、HO-C(=O)- 、C1-6-アルキル-O-C(=O)- 、複素環、複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-O- 、アリール-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる基RA-G1 から選ばれ、
夫々の炭素環及び複素環は必要により1個以上のC1-4-アルキル(これは必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環は必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
夫々の複素環は必要によりアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基は必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、
RCはF、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-O-, C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)- からなる基RC-G1 から選ばれ、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりF及びOHから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環は必要により1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)- により置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環は必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基は必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、
RN2 はH及びC1-6-アルキルからなる基RN2-G1から選ばれ、かつ
RAlkはH及びC1-6-アルキル(これは1個以上のF原子で置換されていてもよい)からなる基RAlk-G1 から選ばれ、かつ
Ar2 はフェニル及び5員又は6員単環式芳香族炭素環系(N、O、又はSから選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む)からなる基Ar2-G1から選ばれ、前記基の全てが必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、かつ
Xは直鎖C1-3-アルキレン基(これは必要によりC1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-C1-3-アルキルから選ばれた1個以上の基で置換されていてもよい)からなる基X-G1から選ばれ、かつ2個のアルキル置換基は互いに結合され、一緒にC1-5-アルキレン橋かけ基(その中で、1個又は2個の-CH2- 基は互いに独立にO、S、NH又はN(C1-4-アルキル)- から選ばれた基により置換されていてもよい)を形成してもよく、そのC2-5-アルキレン橋かけ基は必要により1個又は2個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
Yは-C(=O)- 及び-S(=O)2-からなる基Y-G1から選ばれ、
RNはH及びC1-3-アルキルからなる基RN-G1 から選ばれ、
TはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C3-10-炭素環-S- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、C1-4-アルキル-S(=O)2-、RN1RN2-N-、RN1RN2-N-C1-3-アルキル-、RN1RN2-N-CO- 、C1-4-アルキル-C(=O)-RN2N-C1-3-アルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる基T-G1から選ばれ、
夫々の炭素環及び複素環中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)-により置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環が必要により1個以上のC1-4-アルキル(これは必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、又は
基T及びRN は互いに連結され、C2-5-アルキレン(これは必要によりF、Cl、Br、OH、CN、C1-4-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、C1-4-アルキル-S(=O)2- 、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)- から選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよい)からなる基T-RN-G1 から選ばれる基を形成してもよく、夫々のアルキル又は炭素環が必要によりRCから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる局面は本発明の一般式 (I)の化合物の塩、特にその医薬上許される塩に関する。
更なる局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、本発明の一般式 (I)の一種以上の化合物又はその一種以上の医薬上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
更なる局面において、本発明は一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者の一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素の活性を抑制することにより媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
本発明の別の局面によれば、一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者の心血管疾患又は障害の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者の神経変性疾患もしくは障害又は中枢神経系の疾患もしくは障害の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者の癌、悪性疾患又は腫瘍形成の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また後に記載される治療方法のための薬物の製造のための一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩の使用が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また後に記載される治療方法のための一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
更なる局面において、本発明はこのような治療を要する患者に治療有効量の一種以上の付加的な治療薬と組み合わせて治療有効量の一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩を投与する工程を含む患者における一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素の抑制により媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
更なる局面において、本発明は一種以上の酵素アセチル-CoAカルボキシラーゼの抑制により媒介される疾患又は症状の治療又は予防のための一種以上の付加的な治療薬と組み合わせての一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
更なる局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩及び一種以上の付加的な治療薬を含む医薬組成物に関する。
本発明のその他の局面は先に、また後に記載される明細書及び実験部分から当業者に明らかになる。
Ar 1 :
Ar1-G1:
基Ar1 は先に、また後に定義される基Ar1-G1から選ばれることが好ましい。
Ar1-G2:
一実施態様において、基Ar1 がフェニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル及び5員もしくは6員単環式環系又は9員もしくは10員二環式環系(N、O、S、又はS(O)r (式中、r = 1 又は2 )から選ばれた1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含み、そのヘテロ原子の少なくとも一つが芳香族環の一部である)からなる基Ar1-G2から選ばれ、前記基の全てが必要により1個以上の置換基RAで置換されていてもよく、特に前記基の全てが必要により置換基RAそして必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、またAr1 の隣接C原子に結合された2個の置換基RAが互いに連結され、一緒にC3-5-アルキレン橋かけ基(その中で、1個、2個又は3個のCH2-基がO、C(=O) 、S、S(=O) 、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい)を形成してもよく、そのアルキレン橋かけ基が必要により1個又は2個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい。
別の実施態様において、基Ar1 がフェニル、ナフチル、ピリジル、2H-ピリジン-2-オンイル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルからなる基Ar1-G3から選ばれ、前記二環式基が二環式基の芳香族環又はヘテロ芳香族環を介して式 (I)のコアー構造の-C≡C- 基に結合されることが好ましく、また前記単環式基及び二環式基の全てが必要により1個以上の置換基RAで置換されていてもよく、特に前記単環式基又は二環式基の全てが必要により置換基RAそして必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
Ar1-G4:
別の実施態様において、基Ar1 がフェニル、ナフチル、ピリジル、2H-ピリジン-2-オンイル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルからなる基Ar1-G4から選ばれ、前記二環式基が二環式基の芳香族環又はヘテロ芳香族環を介して式 (I)のコアー構造の-C≡C- 基に結合されることが好ましく、また前記単環式基及び二環式基の全てが必要により1個以上の置換基RAで置換されていてもよく、特に前記単環式基又は二環式基の全てが必要により置換基RAそして必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
Ar1-G5:
別の実施態様において、基Ar1 が下記の基からなるAr1-G5から選ばれ、
Ar1-G6:
別の実施態様において、基Ar1 が下記の基からなる基Ar1-G6から選ばれ、
基Ar1-G6の員の例は以下のとおりであるが、それに限定されない。
別の実施態様において、基Ar1 が1個又は2個のN原子を含む6員芳香族環からなる基Ar1-G7から選ばれ、前記環が必要により1個以上の置換基RAで置換されていてもよく、特に前記環が必要により置換基RAそして必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。基Ar1-G7の員の例は下記の基であり、
基Ar1-G7の員の好ましい例は下記の基であり、それに限定されない。
RA-G1:
基RAは先に、また後に定義される基RA-G1 から選ばれることが好ましい。
RA-G2:
別の実施態様において、基RAがH、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2 、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-アルケニル-O- 、C3-6-アルキニル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C3-10-炭素環-S- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-C(=O)-、 HO-C(=O)- 、C1-6-アルキル-O-C(=O)- 、複素環, 複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-O- 、アリール-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる基RA-G2 から選ばれ、
複素環が先に、また後に定義され、又は夫々の複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれ、又は下記の基からなる群から選ばれ、
ヘテロアリールが先に、また後に定義され、又は夫々のヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル及びインダゾリルからなる群から選ばれることが好ましく、かつ
夫々の複素環及び炭素環中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk 2)-により置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環が必要により1個以上のC1-3-アルキル(これは以下に定義されるように置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により1個以上のFで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により1個、2個又は3個の置換基RC(これらは互いに独立に先に、また後に定義される基RC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 から選ばれる)で置換されていてもよく、更に好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-及び(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)-並びにC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれ、かつ
夫々のRN1 が先に、また後に定義される基RN1-G1、RN1-G2又はRN1-G3から選ばれ、かつ夫々のRN2 が先に、また後に定義される基RN2-G1又はRN2-G2から選ばれ、かつ
夫々の炭素環又は複素環が必要によりアリール基又はヘテロアリール基、特にフェニル又はピリジルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、Lが先に、また後に定義される基L-G1、L-G2又はL-G3から選ばれる。
別の実施態様において、基RAがC1-6-アルキル-O- 、C3-6-アルケニル-O- 、C3-6-アルキニル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C3-10-炭素環-S- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-S- 、複素環-O- 及び複素環-C1-3-アルキル-O- からなる基RA-G2aから選ばれ、
複素環が先に、また後に定義され、又は夫々の複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から、もしくは下記の基からなる群から選ばれることが好ましく、
夫々の複素環及び炭素環中で、CH2-基が必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk 2)- により置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環が1個以上のC1-3-アルキル(これは先に定義されたように置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により1個、2個又は3個の置換基RC(これらは先に、また後に定義される基RC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 から選ばれる)で置換されていてもよく、更に好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH- 及び(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)-並びにC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれる。
別の実施態様において、基RAがC1-6-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルからなる基RA-G2bから選ばれ、
複素環が先に、また後に定義され、又は夫々の複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から、もしくは下記の基からなる群から選ばれることが好ましく、
ヘテロアリールが先に、また後に定義され、又は夫々のヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル及びインダゾリルからなる群から選ばれることが好ましく、かつ
夫々の複素環及び炭素環中で、CH2-基が必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk 2)-により置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により1個、2個又は3個の置換基RC(これらは先に、また後に定義される基RC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 から選ばれる)で置換されていてもよく、更に好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH- 及び(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)- 並びにC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれ、かつ
夫々の炭素環又は複素環が必要によりアリール基又はヘテロアリール基、特にフェニル又はピリジルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、Lが先に、また後に定義される基L-G1、L-G2又はL-G3から選ばれる。
別の実施態様において、基RAがF、Cl、Br、I、CN、NO2 、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環- 、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-アルケニル-O- 、C3-6-アルキニル-O- 、C1-4-アルキル-S- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、複素環、複素環-C1-3-アルキル、複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)-、フェニル、フェニル-O- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる基 RA-G3から選ばれ、
夫々の複素環がアゼチジニル, ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から、又は下記の基からなる群から選ばれ、
夫々の炭素環、ピロリジニル及びピペリジニル中で、CH2-基が必要により-C(=O)-又は-C(=CRAlk 2)- により置換されていてもよく、かつ
夫々のヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルからなる群から選ばれ、かつ
夫々の炭素環又は複素環が必要により1個以上のC1-3-アルキル(これは以下に定義されるように置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により1個又は2個の置換基RC(これらは先に、また後に定義される基RC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 から選ばれる)で置換されていてもよく、更に好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH- 、(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれ、かつ
夫々のRN1 が基RN1-G1、RN1-G2又はRN1-G3から選ばれ、かつ夫々のRN2 が先に、また後に定義される基RN2-G1又はRN2-G2から選ばれ、かつ
夫々の炭素環及び複素環が必要によりアリール基又はヘテロアリール基、特にフェニル又はピリジルで置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル基及びヘテロアリール基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、Lが先に、また後に定義される基L-G1、L-G2又はL-G3から選ばれる。
別の実施態様において、基RAがF、Cl、Br、I、CN、NO2 、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環- 、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル、C1-5-アルキル-O- 、C3-5-アルケニル-O- 、C3-5-アルキニル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C(=O)-、複素環、複素環-C1-3-アルキル、複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)- 、フェニル、フェニル-O- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる基 RA-G4から選ばれ、
炭素環が先に、また後に定義され、又は夫々の炭素環がC3-6-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選ばれることが好ましく、炭素環がC3-6-シクロアルキルを表すことが最も好ましく、かつ
夫々の複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から、又は下記の基からなる群から選ばれ、
夫々のヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、及びキノリニルからなる群から選ばれ、かつ
夫々の炭素環及び複素環が必要により1個以上のC1-3-アルキル(これは以下に定義されるように置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により1個又は2個の置換基RC(これらは先に、また後に定義される基RC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 から選ばれる)で置換されていてもよく、更に好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH- 、(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれ、かつ
夫々のRN1 が基RN1-G1、RN1-G2又はRN1-G3から選ばれ、かつ夫々のRN2 が先に、また後に定義される基RN2-G1又はRN2-G2から選ばれ、かつ
夫々の炭素環及び複素環が必要によりアリール基又はヘテロアリール基、特にフェニル又はピリジルで置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル基及びヘテロアリール基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、Lが先に、また後に定義される基L-G1、L-G2又はL-G3から選ばれる。
別の実施態様において、基RAがF、Cl、Br、I、CN、C1-5-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-5-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-、フェニル、フェニル-O- 、フェニル-CH2-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-CH2-O- からなる基 RA-G5 から選ばれ、かつ
夫々のシクロアルキルが必要により1個以上のC1-3-アルキル(これは以下に定義されるように置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル基中で、CH2-基が必要により-O- により置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要により1個又は2個の置換基RC(RCが先に、また後に定義される)で置換されていてもよく、好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)- 及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-からなる群から選ばれ、かつ
夫々のRN1 が先に、また後に定義される基RN1-G1、RN1-G2又はRN1-G3から選ばれ、好ましくはRN1 がH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-CH2-及びフェニル-CH2- からなる群から選ばれ、夫々のシクロアルキルが必要により1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、また夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、また夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 及びH2N-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のRN2 が先に、また後に定義される基RN2-G1又はRN2-G2から選ばれ、かつ
ヘテロアリールが先に、また後に定義され、好ましくはヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のフェニル基及びヘテロアリール基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、Lが先に、また後に定義される基L-G1、L-G2又はL-G3から選ばれる。
別の実施態様において、基RAがC1-5-アルキル-O- 、C3-5-アルケニル-O- 、C3-5-アルキニル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- からなる基RA-G5aから選ばれ、
夫々のシクロアルキルが必要により1個以上のC1-3-アルキル(これは以下に定義されるように置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル基中で、CH2-基が必要により-O- により置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要により1個又は2個の置換基RC(RCが先に、また後に定義される)で置換されていてもよく、好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)-及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-からなる群から選ばれる。
別の実施態様において、基RAがC1-5-アルキル、C3-6-シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる基RA-G5bから選ばれ、
夫々のシクロアルキルが必要により1個以上のC1-3-アルキル(これは以下に定義されるように置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル基中で、CH2-基が必要により-O- により置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要により1個又は2個の置換基RC(RCが先に、また後に定義される)で置換されていてもよく、好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)-及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-からなる群から選ばれ、かつ
ヘテロアリールが先に、また後に定義され、好ましくはヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のフェニル基及びヘテロアリール基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、Lが先に、また後に定義される基L-G1、L-G2又はL-G3から選ばれる。
先に、また後に定義されるRAに関する実施態様において、基C3-n-アルケニル-O- 及びC3-n-アルキニル-O- (nは整数である)中の二重結合又は三重結合はその基のO原子と共役しないことが好ましいことが理解されるべきである。
別の実施態様において、基RAがF、Cl、Br、I、CN、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、F3C-、HO-CH2CH2- 、下記の基からなる基RA-G6 から選ばれ、
夫々のフェニル環及びヘテロアリール環が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
RA-G7:
別の好ましい実施態様において、基RAが下記の基からなる基RA-G7 から選ばれ、
R C
RC-G1:
基RCが先に、また後に定義される基RC-G1 から選ばれることが好ましい。
RC-G2:
別の実施態様において、基RCがF、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、C1-3-アルキル-C(=O)-、C1-3-アルキル-S(=O)2- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-からなる基RC-G2 から選ばれ、夫々のアルキル又はシクロアルキルが必要によりF及びOHから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよい。
RC-G3:
別の実施態様において、基RCがF、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N- 、C1-3-アルキル-C(=O)-、C1-3-アルキル-S(=O)2- 、HO-C(=O)- 及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-からなる基RC-G3 から選ばれ、夫々のアルキルが必要により1個以上のF原子で置換されていてもよく、かつ/又はOHで置換されていてもよい。
RN1-G1:
基RN1 が先に、また後に定義される基RN1-G1 から選ばれることが好ましい。
RN1-G2:
別の実施態様において、基RN1 がH、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル、C3-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルからなる基RN1-G2から選ばれ、
炭素環が先に、また後に定義され、又は夫々の炭素環がC3-7-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロフラニルから選ばれることが好ましく、かつ
複素環が先に、また後に定義され、又は夫々の複素環がテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選ばれることが好ましく、かつ
ヘテロアリールが先に、また後に定義され、又はヘテロアリールがピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル及びオキサゾリルを表すことが好ましく、かつ
夫々の炭素環及び複素環が必要により1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環、複素環(ピペラジニル及びモルホリニルを含む)が、必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環、複素環(ピペラジニル及びモルホリニルを含む)が、必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 、H2N-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル及びヘテロアリールが必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
アルケニル基又はアルキニル基、例えば、アミノ基のN原子に結合された、RN1 に関して、二重結合又は三重結合がそのN原子と共役しないことが好ましいことが理解されるべきである。
別の実施態様において、基RN1 がH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-CH2- 、複素環、複素環-CH2- 、フェニル、フェニル-CH2- 、ピリジル、ピリジル-CH2- 及びオキサゾリル-CH2- からなる基 RN1-G3から選ばれ、
複素環が先に、また後に定義され、又は夫々の複素環がテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれることが好ましく、かつ
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要により1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 、H2N-、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル及びヘテロアリール(ピリジル、ピラゾリル及びオキサゾリルを含む)が、1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
アルケニル基又はアルキニル基、例えば、アミノ基のN原子に結合された、RN1 に関して、二重結合又は三重結合がそのN原子と共役しないことが好ましいことが理解されるべきである。
RN2-G1:
基RN2 が先に、また後に定義される基RN2-G1から選ばれることが好ましい。
RN2-G2:
別の実施態様において、基RN2 がH及びC1-4-アルキルからなる基RN2-G2から選ばれる。
R Alk :
RAlk-G1:
基RAlkが先に、また後に定義される基RAlk-G1 から選ばれることが好ましい。
RAlk-G2:
別の実施態様において、基RAlkがH及びC1-3-アルキル(これは1個以上のF原子で置換されていてもよい)からなる基RAlk-G2 から選ばれる。
Ar2-G1:
基Ar2 が先に、また後に定義される基Ar2-G1から選ばれることが好ましい。
Ar2-G2:
別の実施態様において、基Ar2 がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルからなる基Ar2-G2から選ばれ、前記基の全てが必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
Ar2-G3:
別の実施態様において、基Ar2 がフェニル及びピリジルからなる基Ar2-G3から選ばれ、前記基の全てが必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
Ar2-G4:
別の実施態様において、基Ar2 が下記の基からなる基Ar2-G4から選ばれ、
L:
L-G1:
基Lが先に、また後に定義される基L-G1から選ばれることが好ましい。
L-G2:
別の実施態様において、基LがF、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル- 、C1-3-アルキル-O- 、C1-3-アルキル-S- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-及び複素環からなる基L-G2から選ばれ、
夫々のアルキルが必要により1個以上のF原子及び/又はOH、C1-3-アルキル-O- 及びCNから選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環が先に、また後に定義され、又は複素環がC3-6-シクロアルキル環(1個又は2個の-CH2- 基が-O- 、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-から選ばれた基により置換されている)を表すことが好ましく、かつ
アリール基又はヘテロアリール基に結合された2個の置換基Lが互いに結合され、C2-5-アルキレン橋かけ基(その中の1個又は2個の-CH2- 基が互いに独立にO、NH及びN(C1-4-アルキル)-から選ばれた基により置換されていてもよい)を形成してもよく、そのC2-5-アルキレン橋かけ基が必要により1個又は2個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい。
別の実施態様において、基LがF、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル- 、C1-3-アルキル-O- 、C1-3-アルキル-S- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N- 及び複素環からなる基L-G3から選ばれ、
夫々のアルキルが必要により1個以上のF原子及び/又はOH、CH3-O-及びCNから選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環が先に、また後に定義され、又は複素環がC3-6-シクロアルキル環(その中で、1個又は2個の-CH2- 基が-O- 、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-から選ばれた基により置換されている)を表すことが好ましく、かつ
アリール基又はヘテロアリール基の隣接C原子に結合された2個の置換基Lが互いに結合され、-CH2-CH2-O- 、-O-CH2-CH2-O- 又は-O-CH2-O- 橋かけ基(これは必要により1個又は2個のCH3-基により置換されていてもよい)を形成してもよい。
X:
X-G1:
基Xが先に、また後に定義される基X-G1、特に直鎖C1-3-アルキレン基(これは必要によりC1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-C1-3-アルキルから選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよく、更に好ましくは必要により独立にメチル、エチル又はメトキシメチルから選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい)からなる基から選ばれることが好ましく、また2個のアルキル置換基が互いに連結され、一緒にC1-5-アルキレン橋かけ基(その中で、1個又は2個の-CH2- 基がO、S、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい)を形成してもよく、そのC1-5-アルキレン橋かけ基が必要により1個又は2個のC1-3-アルキル 基により置換されていてもよい。
X-G2:
別の実施態様において、基Xが下記の基からなる基X-G2から選ばれ、
実施態様X-GC1 によれば、基Xが-CH2- (これは必要により1個又は2個のC1-3-アルキル基、好ましくは独立にメチル及びエチルから選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい)であり、また2個のアルキル置換基が互いに連結され、一緒にC2-5-アルキレン橋かけ基(その中で、1個又は2個の-CH2- 基がO、S、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい)を形成してもよく、そのC1-5-アルキレン橋かけ基が必要により1個又は2個のC1-3-アルキル 基により置換されていてもよい。
この実施態様の例は下記の基である。
別の実施態様X-GC2 によれば、基Xが-CH2-CH2- (これは必要により1個以上のC1-3-アルキル基、好ましくは独立にメチル及びエチルから選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい)であり、また2個のアルキル置換基が互いに連結され、一緒にC1-5-アルキレン橋かけ基(その中で、1個又は2個の-CH2- 基がO、S、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい)を形成してもよく、そのC1-5-アルキレン橋かけ基が必要により1個又は2個のC1-3-アルキル 基により置換されていてもよい。
この実施態様の例は下記の基である。
別の実施態様X-GC3 によれば、基Xが-CH2-CH2-CH2- (これは必要により1個以上のC1-3-アルキル基、好ましくは独立にメチル及びエチルから選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい)であり、また2個のアルキル置換基が互いに連結され、一緒にC1-5-アルキレン橋かけ基(その中で、1個又は2個の-CH2- 基がO、S、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい)を形成してもよく、そのC1-5-アルキレン橋かけ基が必要により1個又は2個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい。
この実施態様の例は下記の基である。
Y-G1:
基Yが先に、また後に定義される基Y-G1から選ばれることが好ましい。
Y-G2:
別の実施態様において、基Yが-C(=O)- からなる基Y-G2から選ばれる。
Y-G3:
別の実施態様において、基Yが-S(=O)2-からなる基Y-G3から選ばれる。
R N :
RN-G1:
基RNが先に、また後に定義される基RN-G1 から選ばれることが好ましい。
RN-G2:
別の実施態様において、基RNがH、メチル及びエチルからなる基RN-G2 から選ばれる。
T:
T-G1:
基Tが先に、また後に定義される基T-G1から選ばれることが好ましい。
T-G2:
別の実施態様において、基TがC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C3-7-シクロアルキル-S- 、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、RT1RT2-N- 、RT1RT2-N-C1-3-アルキル- 、RT1RT2-N-CO- 、C1-4-アルキル-C(=O)-RT2N-C1-3-アルキル、複素環、フェニル及びヘテロアリールからなる基T-G2から選ばれ、
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要により1個以上のC1-4-アルキル(これは必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
RCが先に、また後に定義されるRC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 からなる群から選ばれ、
RT1 が先に、また後に定義される基RT1-G1又はRT1-G2から選ばれ、かつ
RT2 が先に、また後に定義される基RT2-G1又はRT2-G2から選ばれ、かつ
複素環が先に、また後に定義され、好ましくは複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、かつ
ヘテロアリールがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びチアゾリルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
別の実施態様において、基TがC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-O-、RT1RT2-N- 、複素環、フェニル及びヘテロアリールからなる基T-G3から選ばれ、
夫々のシクロアルキル及び複素環中で、CH2-基が必要により-C(=O)- により置換されていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要により1個以上のC1-4-アルキル(これは必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が1個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
RCが先に、また後に定義されるRC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 からなる群から選ばれ、かつ
RT1 が先に、また後に定義される基RT1-G1又はRT1-G2から選ばれ、好ましくはRT1 がH、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し、かつ
RT2 が先に、また後に定義される基RT2-G1又はRT2-G2から選ばれ、好ましくはRT2 がH又はC1-4-アルキルを表し、かつ
複素環が先に、また後に定義され、好ましくは複素環が下記の基からなる群から選ばれ、
夫々のヘテロアリール基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
T-G4:
別の実施態様において、基TがC1-3-アルキル、C3-5-シクロアルキル、C1-3-アルキル-O-及びRT1RT2-N- からなる基T-G4から選ばれ、
夫々のシクロアルキルが必要により1個以上のC1-3-アルキルで置換されていてもよく、かつ
RT1 及びRT2 が互いに独立にH及びC1-3-アルキルから選ばれる。
基T-G4の好ましい例はH3C-、H3C-O-、(H3C)2N- 、下記の基である。
別の実施態様において、基TがH3C-、H2FC- 、HF2C- 、NC-CH2- 、F3C-CH2-、(H3C)2CF-、H5C2- 、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、H3C-(H3CO)CH- 、H3C-(HO)CH- 、NC-CH2- 、NC-CH2-CH2- 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-CH2- 、下記の基からなる基T-G5から選ばれる。
H3C-O-CH2-、H3C-O-CH2-CH2-、
H3C-O-、
H3C-CH2-CO- 、H3C-SO2-CH2-、
別の好ましい実施態様において、基TがH3C-、H2FC- 、HF2C- 、NC-CH2- 、F3C-CH2-、(H3C)2CF-、H5C2- 、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、H3C-(H3CO)CH- 、H3C-(HO)CH- 、NC-CH2- 、NC-CH2-CH2- 、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-CH2- 、下記の基からなる基T-G6から選ばれることが好ましい。
T- RN-G1:
別の実施態様において、基T及びRNが互いに連結され、先に、また後に定義される基T-RN-G1 から選ばれることが好ましい基を形成する。
T-RN-G2:
別の実施態様において、基T及びRNが互いに連結され、その結果、基
T-RN-G3:
別の実施態様において、基T及びRNが互いに連結され、その結果、基
R T1
RT1-G1:
基RT1 がH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びピリジルからなる基RT1-G1から選ばれることが好ましく、
夫々のシクロアルキルが必要により1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要により1個以上のF原子で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 、C1-3-アルキル-C(=O)- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル基及びピリジル基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
RT1-G2:
別の実施態様において、基RT1 がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、HOOC-CH2- 、H3C-CO- 、フェニル及びピリジニルからなる基RT1-G2から選ばれ、そのフェニル基及びピリジル基が1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
RT2-G1:
基RT2 がH及びC1-4-アルキルからなる基RT2-G1から選ばれることが好ましい。
RT2-G2:
別の実施態様において、基 RT2 がH、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる基RT2-G2から選ばれる。
本発明の好ましい下位概念の実施態様の例が下記の表に示され、夫々の実施態様の夫々の置換基が先に示された定義に従って定義され、また式 (I)の全てのその他の置換基が先に示された定義に従って定義される。
PはN又はCHであり、CHが定義されたLにより必要により置換されていてもよく、かつ
QはN又はCHであり、CHが定義されたLにより必要により置換されていてもよく、かつ
rは0、1又は2であり、かつ
sは0、1又は2である。
本発明の上記式(I.1a)〜(I.1f)及び(I.1) 〜(I.5) の好ましい実施態様が下記の表に示され、夫々の実施態様の夫々の基RA、X、T、Lが先に示された定義に従って定義され、また式 (I)の全てのその他の置換基が先に示された定義に従って定義され、またP、Q、r及びsが先に定義される。
特に好ましい化合物(それらの互変異性体及び立体異性体、これらの塩、又はこれらのあらゆる溶媒和物もしくは水和物を含む)が、以下の実験の節に記載される。
本発明の化合物は当業者に知られており、また有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物は以下に更に充分に説明され、特に実験の節に記載される調製の方法と同様にして得られることが好ましい。
一般式 (I)の化合物は下記の方法により調製し得る。
用語及び定義
本明細書で詳しく定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用されるように、以下の用語は、その逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の通例に従われる。
“この発明の一種以上の化合物”、“式 (I)の化合物”、“本発明の一種以上の化合物”等という用語はそれらの互変異性体、立体異性体及びこれらの混合物並びにこれらの塩、特にこれらの医薬上許される塩、並びにこのような互変異性体、立体異性体及びこれらの塩の溶媒和物及び水和物を含む、このような化合物の溶媒和物及び水和物を含む本発明の式 (I)の化合物を表す。
“措置”及び“措置すること”という用語は予防措置、又は治療、即ち、治癒及び/又は一時的軽減措置の両方を含む。こうして“措置”及び“措置すること”という用語は前記症状を、特に顕著な形態で、既に発生していた患者の治療措置を含む。治療措置は特別な指示の症候を軽減するための対症措置又は指示の症状を反転し、もしくは部分的に反転し、もしくはその疾患の進行を停止もしくは遅延するための原因措置であってもよい。こうして本発明の組成物及び方法は、例えば、時間の或る期間にわたる治療措置としてだけでなく、慢性治療に使用されてもよい。加えて、“措置”及び“措置すること”という用語は予防措置、即ち、前記症状を発生するリスクのある患者の措置を含み、こうして前記リスクを軽減する。
“治療有効量”という用語は (i)特別な疾患又は症状を治療又は予防し、(ii)特別な疾患又は症状の一種以上の症候を軽減、回復、又は排除し、或いは (iii)本明細書に記載された特別な疾患又は症状の一種以上の症候の発生を予防又は遅延する本発明の化合物の量を意味する。
本明細書に使用される、“変調される”もしくは“変調している”、又は“変調する”という用語は、特に示されない限り、本発明の一種以上の化合物による一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ (ACC)酵素の抑制を表す。
本明細書に使用される、“媒介される”もしくは“媒介している”、又は“媒介する”という用語は、特に示されない限り、 (i)特別な疾患又は症状の措置(予防を含む)、(ii)特別な疾患又は症状の一種以上の症候の軽減、回復、又は排除、或いは (iii)本明細書に記載された特別な疾患又は症状の一種以上の症候の発生の予防又は遅延を表す。
本明細書に使用される“置換される”という用語は指定された原子、基又は部分のいずれか一つ以上の水素が示された基からの選択で置換されることを意味するが、但し、その原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が許容し得る程に安定な化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義される基、又は部分中で、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられるサブグループが基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3-アルキル- ”はC1-3-アルキル- 基(これはコアー又はその置換基が結合される基に結合される)に結合されるアリール基を意味する。
本発明の化合物が化学名の形態で、また式として示される場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。
アステリスクは特定されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式中に使用されてもよい。
置換基の原子の数え方はコアー又は置換基が結合されている基に最も近い原子で始まる。
例えば、“3-カルボキシプロピル-基”は下記の置換基を表す。
基の定義において、“夫々のX基、Y基及びZ基が必要により置換されていてもよい”等という用語は夫々別々の基として、又は夫々構成される基の部分としての夫々の基X、夫々の基Y及び夫々の基Zが定義されたように置換されてもよいことを表す。例えば、“Rex がH、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O- を表し、夫々のアルキル基が必要により1個以上のLex で置換されていてもよい”等という定義は、用語アルキルを含む前記基の夫々中で、即ち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル 及びC1-3-アルキル-O- の夫々中で、そのアルキル部分が定義されたようにLex で置換されていてもよいことを意味する。
以下、二環式という用語はスピロ環式を含む。
特別に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等)並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物(このような異性体及び鏡像体が存在する場合)だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩並びにこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益/リスク比と相応するこれらの化合物、物質、組成物、及び/又は投薬形態を表すのに本明細書に使用される。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、エデト酸Ca/エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレート、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る(またPharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記酸以外の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)がまた本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
“C1-n-アルキル”という用語(nは1からnまでの整数である)は、単独で、又は別の基と組み合わせて、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表す。例えば、用語C1-C5-アルキルは基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
“C1-n-アルキレン”という用語(nは1〜nの整数である)は、単独で、又は別の基と組み合わせて、1個からn個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖の2価のアルキル基を表す。例えば、C1-4-アルキレンという用語は-(CH2)- 、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)- 、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
“C2-n-アルケニレン”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも2個が二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも2個の炭素原子を有する“C1-n-アルキレン”の定義に定義される基について使用される。例えば、C2-3-アルケニレンという用語は-CH=CH- 、-CH=CH-CH2- 、-CH2-CH=CH- を含む。
“C2-n-アルキニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも2個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも2個の炭素原子を有する“C1-n-アルキル”の定義に定義される基について使用される。例えば、C2-3-アルキニルという用語は-C≡CH 、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH を含む。
“C2-n-アルキニレン”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも2個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも2個の炭素原子を有する“C1-n-アルキレン”の定義に定義される基について使用される。例えば、C2-3-アルキニレンという用語は-C≡C- 、-C≡C-CH2- 、-CH2-C≡C- を含む。
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“C3-n-シクロアルキル”という用語(nは4〜nの整数である)は3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。その環式基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、最も好ましくは単環式であってもよい。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“C3-n-シクロアルケニル”という用語(nは3〜nの整数である)は、3〜n個のC原子(その少なくとも2個が二重結合により互いに結合されている)を有する環式、不飽和だが非芳香族の非分岐炭化水素基を表す。例えば、C3-7-シクロアルケニルという用語はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロペンタトリエニルを含む。
“複素環”という用語はN、O又はS(O)r (r=0, 1 又は2)から選ばれた飽和又は不飽和、単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、好ましくは単環式、二環式又はスピロ環式環系(これは更にカルボニル基を有してもよい)を意味する。単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“複素環”という用語は、N、O又はS(O)r (r=0, 1 又は2)から選ばれた1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和、更に好ましくは飽和、単環式、二環式又はスピロ環式環系(これは更にカルボニル基を有してもよい)を意味することが更に好ましい。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。このような基の例として、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが挙げられる。
こうして、“複素環”という用語は下記の例示の構造(これらは適当な原子価が維持される限り、夫々の形態がいずれかの原子に共有結合を介して結合されてもよいというような基として示されていない)を含む。
こうして、“ヘテロアリール”という用語は下記の例示の構造(これらは適当な原子価が維持される限り、夫々の形態がいずれかの原子に共有結合を介して結合されてもよいというような基として示されていない)を含む。
薬理学的活性
本発明の化合物の活性が下記のACC2アッセイを使用して実証し得る。
分光光度384 ウェルアッセイ
アセチルCoA カルボキシラーゼによるマロニルCoA 生成はATP の消費に化学量論的に関連している。ACC2活性を対にされた乳酸塩デヒドロゲナーゼ/ピルビン酸塩キナーゼ反応を使用するACC 反応中に生成されるADP を測定するNADH連結型動力学的方法で測定する。
生物学的試験につき、増大された溶解性のためにN末端で128 アミノ酸を欠いているヒトACC2構築物 (GenbankエントリーAJ575592におけるnt 385-6966) をクローニングする。次いでバキュロウイルス発現系を使用してそのタンパク質を昆虫細胞中で発現する。タンパク質精製をアニオン交換により行なう。
次いで適当な希釈液中のhACC2 を用いて、アッセイ反応を100 mM Tris (pH 7.5)、10 mM クエン酸三ナトリウム、25 mM KHCO3 、10 mM MgCl2 、0.5 mg/mL BSA、3.75 mM 還元L-グルタチオン、15 U/mL 乳酸塩デヒドロゲナーゼ、0.5 mM ホスホエノールピルベート、15 U/mL ピルビン酸塩キナーゼ、1%の最終DMSO濃度での異なる濃度の化合物の最終アッセイ濃度(f.c.)で行なう。
次いでその酵素反応をNADH、アセチルコエンザイムA (両方とも200μM f.c.) 及びATP (500 uM f.c.)の混合物の添加により開始する。次いで光学密度の減少 (傾斜S)を分光光度リーダー中で15分間にわたって25℃で340 nmの波長で測定する。
夫々のアッセイミクロタイタプレートが非抑制酵素についての対照として化合物に代えてビヒクルを含むウェル (100% CTL; 'HIGH') 及び非特異的NADH分解についての対照としてのアセチル-CoAを含まないウェル (0% CTL; ’LOW’) を含む。
その傾斜Sを%CTL= (S(化合物)-S(‘LOW’))/(S(‘HIGH’)-S(‘LOW’))*100 の計算に使用する。化合物は100%CTL (非抑制) と0%CTL (完全抑制) の間の値を示すであろう。
IC50値測定につき、低対照の引算後の試験化合物の存在下のサンプル傾斜 (S(化合物)-S(‘LOW‘)) を使用する。
IC50値を非線形回帰曲線フィッティング(式y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))) により低対照の引算後の異なる用量における化合物傾斜 (S(化合物)-S(‘LOW’)) から誘導する。
例えば、本発明の一般式 (I)の化合物は30000 nM 未満、特に1000 nM未満、好ましくは300 nM未満のIC50値を有する。
下記の表中に、本発明の化合物のIC50 (μM) として表される活性が提示され、そのIC50値は前記ACC2アッセイで測定される。“Ex.”という用語は下記の実験の節の実施例番号を表す。
それ故、本発明は薬物としての一般式 (I)の化合物に関する。
更に、本発明は患者、好ましくはヒトにおける一種以上のアセチル-CoA カルボキシラーゼ酵素、特にACC2の抑制により媒介される疾患又は症状の治療及び/又は予防のための一般式 (I)の化合物の使用に関する。
更に別の局面において、本発明はこのような治療を要する患者、好ましくはヒトに治療有効量の本発明の化合物、又はその医薬組成物を投与する工程を含む哺乳類における一種以上のアセチル-CoA カルボキシラーゼ酵素の抑制により媒介される疾患又は症状の予防を含む、治療方法に関する。
アセチル-CoA カルボキシラーゼのインヒビターにより媒介される疾患及び症状は代謝及び/又は心血管及び/又は神経変性の疾患又は症状を含む。
一局面によれば、本発明の化合物は真性糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、及び糖尿病関連疾患、例えば、高血糖、メタボリック症候群、耐糖能異常、糖尿病性神経障害、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、脂質異常症、高血圧、高インスリン血、及びインスリン耐性症候群、肝臓インスリン耐性(血栓症を含む、大血管障害及び微小血管障害を含む、合併症を含む)、高凝固性かつ血栓促進性の状態(動脈及び静脈の)、高血圧、冠状動脈疾患及び心不全、増大された腹部回り、高凝固性、尿酸過剰血、微量アルブミン尿を治療するのに特に適している。
別の局面によれば、本発明の化合物は過剰体重、肥満(臓器(腹部)肥満を含む)、非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD)及び肥満関連疾患、例えば、体重獲得又は体重維持を治療するのに特に適している。
肥満及び過剰体重は一般に体格指数 (BMI)により特定され、これは全体脂肪と相関関係があり、疾患の相対的リスクを推定する。BMI は自乗された身長(m)により割られた体重(キログラム)により計算される(kg/m2)。過剰体重は典型的には25-29.9 kg/m2のBMI と定義され、また肥満は典型的には30 kg/m2 以上のBMI と定義される。
加えて、本発明の化合物はアテローム硬化症、冠状心臓疾患、脳血管障害、真性糖尿病、メタボリック症候群、肥満、インスリン耐性及び/又は心血管疾患を含む、一般に脂質異常症及び更に詳しくは血液及び組織中の上昇された脂質濃度、LDL 、HDL 及びVLDLの脱調節、特に高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度、低いHDL コレステロール濃度、低いapoAリポタンパク質濃度、高いLDL コレステロール濃度、高いapoBリポタンパク質濃度を治療するのに適している。
ACC 抑制は食物摂取時の中枢刺激効果をもたらし得る。それ故、本発明の化合物は食事障害、例えば、神経性食欲不振を治療するのに適しているかもしれない。
アセチル-CoA カルボキシラーゼのインヒビターにより媒介される更なる疾患及び症状は下記のものを含むが、これらに限定されない。
A. 脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害;インスリン耐性が関係する障害;
B. 脂肪肝、肝臓脂肪症、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠の脂肪肝、薬物誘発肝炎、鉄貯蔵疾患、肝臓繊維症、肝硬変、肝癌、ウイルス性肝炎を含む、肝臓疾患及びそれに関連する症状;
C. 皮膚疾患及び症状並びにポリ不飽和脂肪酸と関連する疾患及び症状、例えば、
- 湿疹、アクネ、脂腺疾患、乾癬、ケロイド瘢痕形成又は予防、粘膜脂肪酸組成に関連するその他の疾患;
D. 家族性組織球細網症、リポタンパク質リパーゼ欠乏、高リポタンパク質血、アポリポタンパク質欠乏(例えば、apoCll又はapoE欠乏)後の一次高トリグリセリド血又は二次高トリグリセリド血;
E. 腫瘍形成細胞増殖に関連する疾患又は症状、例えば、良性又は悪性の腫瘍、癌、腫瘍形成、転移、発癌;
F. 神経、精神又は免疫の疾患又は症状に関連する疾患又は症状;
- アテローム硬化症、例えば、狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、卒中、虚血性卒中及び一時的虚血性発作 (TIA)、
- 末梢閉塞性疾患、
- 血管の再狭窄又は再閉塞、
- 慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎、
- 膵臓炎、
- 副鼻腔炎、
- 網膜症、虚血性網膜症、
- 脂肪細胞腫瘍、
- 脂肪腫性癌腫、例えば、脂肪肉腫、
- 充実性腫瘍及び腫瘍形成、例えば、胃腸道、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腺腫瘍、肺、腎臓及び尿管、生殖管の癌腫、前立腺癌、乳癌(特にBRCA1 転移を伴なう乳癌)等(これらに限定されない)、
- ACC がアップレギュレーションされる腫瘍、
- 急性及び慢性の骨髄増殖性疾患及びリンパ腫、血管形成、
- アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇を含む神経変性疾患、
- 紅斑扁平皮膚炎、例えば、乾癬、
- 尋常性座そう、
- PPARにより変調されるその他の皮膚疾患及び皮膚の症状、
- 湿疹及び神経皮膚炎、
- 皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は光接触性皮膚炎、
- 角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、紫外線角化症、光誘発角化症又は毛包角化症、
- ケロイド及びケロイド予防、
- 細菌感染症、
- 真菌感染症、
- コンジローム又は尖形コンジロームを含む、いぼ
- 丘疹性皮膚炎、例えば、扁平苔せん、
- 皮膚癌、例えば、基底細胞癌、メラノーマ又は皮膚T細胞リンパ腫、
- 局所良性表皮腫瘍、例えば、角皮症、表皮系母斑、
- しもやけ、
- 高血圧、
- 多のう胞性卵巣症候群(PCOS)、
- 喘息、
- 膵のう胞性繊維症、
- 骨関節炎、
- エリテマトーデス(LE)又は炎症性リウマチ疾患、例えば、慢性関節リウマチ、
- 脈管炎、
- 消耗病(悪液質)、
- 痛風、
- 虚血/再潅流症候群、
- 急性呼吸困難症候群(ARDS)、
- ウイルス性疾患及び感染症、
- リポジストロフィー及びリポジストロフィー症状(また薬物副作用を治療するため);
- 筋障害及び脂質筋障害(例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI又はII欠乏)である;
H. 筋肉の形成及びやせた生体又は筋肉塊形成
を含むが、これらに限定されない。
実際の治療有効量又は治療用量は、勿論、当業者により知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重度に依存するであろう。いずれの場合にも、組み合わせは治療有効量が患者の特有の症状に基づいて送出されることを可能にする用量及び様式で投与されるであろう。
医薬組成物
式 (I)の化合物を投与するのに適した製剤は当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入剤及び粉末等を含む。一種以上の医薬活性化合物の含量は有利には全体としての組成物の0.1 〜90質量%、例えば、1〜70質量%の範囲である。
好適な錠剤は、例えば、式 (I)の一種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び/又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。
組み合わせ治療
本発明の化合物は更に一種以上、好ましくは一種の付加的な治療薬と組み合わされてもよい。一実施態様によれば、付加的な治療薬がメタボリック疾患又は症状と関連する疾患又は症状、例えば、真性糖尿病、肥満、糖尿病合併症、高血圧、高脂血症の治療に有益な治療薬の群から選ばれる。
それ故、本発明の化合物は坑肥満薬(食欲抑制薬を含む)、血糖を下げる薬剤、坑糖尿病薬、脂質異常症を治療するための薬剤、例えば、脂質低下薬、坑高血圧薬、坑アテローム硬化症薬、坑炎症活性成分、悪性腫瘍の治療のための薬剤、坑血栓薬、心不全の治療のための薬剤及び糖尿病により生じられ、又は糖尿病と関連する合併症の治療のための薬剤からなる群から選ばれた一種以上の付加的な治療薬と組み合わされてもよい。
本発明の組み合わせ局面における使用に好ましい坑肥満薬として、腸選択的MTP インヒビター、CCKaアゴニスト、5HT2c アゴニスト、MCR4アゴニスト、リパーゼインヒビター、オピオイドアンタゴニスト、オレオイル-エストロン、オビネピチド、プラムリンチド(シムリン(登録商標))、テソフェンシン (NS2330) 、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド (Byetta(登録商標))、AOD-9604 (CAS No. 221231-10-3)及びシブトラミンが挙げられる。
好ましい坑糖尿病薬はメトホルミン、グルカゴン様ペプチド1 (GLP-1) アゴニスト(例えば、ByettaTM)、GLP-1 受容体及びグルカゴン受容体コアゴニスト、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)インヒビター、11ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1 (11ベータ-HSD 型1)インヒビター及びDPP-IVインヒビター(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)である。
それ故、別の局面において、本発明は一種以上の酵素アセチル-CoA カルボキシラーゼ、特にACC2の抑制により影響され、又は媒介される疾患又は症状、特に先に、また後に記載される疾患又は症状の治療又は予防のための先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬と組み合わせての本発明の化合物の使用に関する。
更に別の局面において、本発明はこのような措置を要する患者、好ましくはヒトに治療有効量の先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬と組み合わせて治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む患者の一種以上のアセチル-CoA カルボキシラーゼ酵素の抑制により媒介される疾患又は症状の措置(予防を含む)方法に関する。
付加的な治療薬と組み合わせての本発明の化合物の使用は同時又はずれた時間に起こってもよい。
本発明の化合物及び一種以上の付加的な治療薬は一つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル中に一緒に存在してもよく、又は二つの同じもしくは異なる製剤、例えば、所謂パーツのキット中に別々に存在してもよい。
従って、別の局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物及び先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬を含む医薬組成物に関する。
本発明の更なる局面は真菌加害と闘い、かつ/又は予防し、又は穀物に有害であるその他の有害生物、例えば、雑草、昆虫、もしくはダニを防除するための穀物保護剤としての本発明の化合物又はその塩の使用を含む。本発明の別の局面は植物病原性微生物、例えば、植物病原性真菌を防除し、かつ/又は予防するための本発明の化合物又はその塩の使用に関する。それ故、本発明の一局面は殺真菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤及び/又は除草剤としての使用のための式 (I)の化合物又はその塩である。本発明の別の局面は一種以上の好適な担体と一緒に本発明の化合物を含む農業用組成物に関する。本発明の別の局面は一種以上の好適な担体と一緒に少なくとも一種の付加的な殺真菌剤及び/又は系統的に獲得される耐性誘発剤と組み合わせて本発明の化合物を含む農業用組成物に関する。
備考
原則として、1H-NMR 及び/又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。Rf 値を、メルクシリカゲル60 F254プレート及び254 nmにおける紫外線を使用して測定する。
実験パート
下記の略号を先に、また後に使用する。
2.GC
方法 A
分析カラム: SLB-5MS 15 m, ID 100 μM, df 0.10 μM.
平均速度45 cm/s, キャリヤーガス: He, スプリット比: 300 :1, インジェクター温度: 250℃, 注入容積: 1μL.
開始温度: 60℃, 開始時間: 1.0分, 溶媒遅れ: 0.6 分, 速度: 50℃/分, 最終温度: 250 ℃, 最終時間: 1.0 分
出発化合物の調製
中間体 1
4-ヨード-1H-ピリジン-2-オン
C5H4INO(M= 221.0 g/モル),
ESI-MS: 222 [M+H]+
Rf (TLC):0.3 (シリカゲル DCM/MeOH 9/1)
中間体 2
実施例 I2.1 (一般経路)
4-ヨード-N-プロピル-2-ピリドン
C8H10INO(M= 263.1 g/モル)
ESI-MS: 264 [M+H]+
Rt (HPLC):1.51 分(方法 E)
下記の化合物を実施例I2.1と同様にして調製する。
ACN 20 mL 及びDMF 5 mL 中のメチル 5-ヒドロキシピコリネート2.7 g (17.6 ミリモル) にK2CO3 6.09 g (44.1 ミリモル) 及び2-ブロモプロパン5.0 mL (52.9 ミリモル) を添加する。その反応混合物を5時間にわたって還流して撹拌し、室温で一夜撹拌する。その混合物を濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をEtOAc と水の間に分配する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C10H13NO3 (M= 195.2 g/モル)
ESI-MS: 196 [M+H]+
Rt (HPLC):3.34 分(方法 F)
I3b 5-イソプロポキシピコリンアルデヒド
メチル 5-イソプロポキシピコリネート1.3 g (6.56 ミリモル) をトルエン10 mL に添加し、-70 ℃に冷却する。次いでDIBAlH (トルエン中1モル/l) 9.84 mL (9.84 ミリモル)を添加し、撹拌を-70 ℃で1時間続ける。その反応をpH7 の緩衝液の添加により停止し、TBMEで抽出する。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C9H11NO2 (M= 165.2 g/モル)
ESI-MS: 166 [M+H]+
Rf (TLC):0.79 (シリカゲル; PE/EtOAc = 1/1)
中間体 4
実施例 I4.1 (一般経路)
2-エチニル-5-イソプロポキシピリジン
C10H11NO (M= 161.2 g/モル)
ESI-MS: 162 [M+H]+
Rf (TLC):0.28 (シリカゲル, PE/EtOAc 8/2)
下記の化合物を実施例I4.1と同様にして調製する。
実施例I4.2につき、反応条件は室温で4時間である。
実施例I4.3及びI4.4につき、反応条件は室温で16時間である。
C11H12IN (M= 285.1 g/モル)
ESI-MS: 286 [M+H]+
Rt (HPLC):1.77分 (方法 H)
下記の化合物を実施例I5.1と同様にして調製する。
C7H8INO(M= 249.1 g/モル)
ESI-MS: 250 [M+H]+
Rt (HPLC):3.43 (方法 B)
下記の化合物を実施例I6.1と同様にして調製する。
実施例I6.3につき、反応混合物を室温で一夜撹拌する。
実施例I6.4につき、tBuOH を溶媒として使用し、またKOtBu をベンジルアルコールの脱プロトン化に使用する。反応条件は50℃で16時間である。
C8H10INO(M= 263.1 g/モル)
ESI-MS: 264 [M+H]+
Rt (HPLC):2.15分 (方法 E)
中間体 8
4-ヨード-2-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン
C8H10INO2(M= 279.1 g/モル)
ESI-MS: 280 [M+H]+
Rf (TLC):0.9 (シリカゲル, DCM/MeOH 9/1)
中間体 9
実施例 I9.1 (一般経路)
5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン
C8H10BrNO2(M= 232.1 g/モル)
ESI-MS: 232 [M+H]+
Rt (HPLC):1.72分 (方法 E)
下記の化合物を実施例I9.1と同様にして調製する。
実施例I9.2-5につき、その反応混合物を50℃で一夜撹拌する。
実施例I9.4及びI9.5につき、DMF を溶媒として使用する。
C8H10INO(M= 263.1 g/モル)
ESI-MS: 264 [M+H]+
Rt(HPLC):3.72 (方法 Q)
中間体 11
実施例 I11.1 (一般経路)
2-ブロモ-5-エトキシ-ピリジン
C7H8BrNO (M= 202.1 g/モル)
ESI-MS: 202 [M+H]+
Rt (HPLC):1.7 分(方法 AB)
下記の化合物を実施例 I11.1と同様にして調製する。
実施例 I11.4につき、DMF を溶媒として使用し、反応混合物を140 ℃で16時間撹拌する。
5-ブロモピリジン10.0 g (63.0 ミリモル) 、ナトリウムメトキシド6.80 g (125 ミリモル) 及びMeOH 200 mL をシールした管中で110 ℃で一夜撹拌する。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を水に溶解し、DCM で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。
C5H6N2O (M= 110.1 g/モル)
ESI-MS: 111 [M+H]+
Rt (HPLC):0.32分 (方法 AC)
b)
オートクレーブに5-メトキシ-ピリミジン13.1 g (119 ミリモル) 及びメタノール250mlを仕込む。KOH 66.8 g (1.19 モル) を添加し、その混合物を125 ℃で一夜撹拌する。この後、その混合物をAcOHでpH 6-7に中和し、次いで真空で濃縮する。残渣を熱MeCNで4回すり砕き、合わせた抽出液を真空で濃縮する。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc 100%) により精製する。
C4H4N2O (M= 96.09 g/モル)
ESI-MS:95 [M-H]-
中間体 13
5-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-ピリミジン
DMF 5 mL中の4-(ベンジルオキシ)フェノール1.00 g (4.99 ミリモル) 及び5-ブロモ-ピリミジン794 mg (4.99 ミリモル) にCs2CO3 3.25 g (9.99 ミリモル) を添加し、その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で120 ℃で6時間撹拌する。次いでその反応混合物を水で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をHPLC (MeOH/H2O/NH3) により精製する。
C17H14N2O2 (M= 278.3 g/モル)
ESI-MS: 279 [M+H]+
Rt (HPLC):2.02分 (方法 E)
b)
5-(4-ベンジルオキシ-フェノキシ)-ピリミジン250 mg (0.898 ミリモル) 及びTHF 20 mL の混合物にPd/C 20 mgを仕込み、水素の雰囲気 (5 バール) 下で25℃で5.5 時間撹拌する。次いでその反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。
C10H8N2O2(M= 188.2 g/モル)
ESI-MS: 189 [M+H]+
Rt (HPLC):1.16分 (方法 E)
中間体 14
実施例 I14.1 (一般経路)
5-ブロモ-2-シクロペンチルオキシ-ピリミジン
C9H11BrN2O(M= 243.1 g/モル)
ESI-MS: 243 [M+H]+
Rf (TLC):2.07 (方法 AA)
下記の化合物を実施例 I14.1と同様にして調製する。
実施例 I14.3につき、粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, PE/EtOAc 9/1) により精製する。
実施例 I14.4-7につき、THF を溶媒として使用し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
C9H6IN3O(M= 299.1 g/モル)
ESI-MS: 300 [M+H]+
Rt (HPLC):1.63分 (方法 E)
下記の化合物を実施例 I15.1と同様にして調製する。
C10H13IO(M= 276.1 g/モル)
ESI-MS: 276 [M*]+
Rt (HPLC):1.39分 (方法 X)
下記の化合物を実施例 I16.1と同様にして調製する。
実施例 I16.2につき、反応条件は120 ℃で2日間である。
実施例 I16.9につき、反応時間は24時間である。
C11H7F3N2O4S(M= 320.3 g/モル)
ESI-MS: 321 [M+H]+
Rt (HPLC):1.88分 (方法 E)
中間体 18
実施例 I18.1 (一般経路)
2-ヨード-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン
ジオキサン150 mL及びMeOH 50 mL中の5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミン5.00 g (28.7ミリモル) に4-メトキシフェニルボロン酸4.58 g (30.2 ミリモル) 、PdCl2(dppf)xCH2Cl2 0.13 g (0.17 ミリモル) 及び2n Na2CO3 水溶液28.7 mL (57.5 ミリモル) を添加し、その反応混合物を7時間にわたって還流下で撹拌する。溶媒の量を或る程度減少し、EtOAc 及び水を添加し、層を分離する。有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をTBMEですり砕く。
b)
光保護されたフラスコ中で、5-(4-メトキシフェニル)-ピラジン-2-アミン4.10 g (20.4ミリモル) を四塩化炭素140 mLに添加する。0℃に冷却した後、亜硝酸tert-ブチル4.12 mL (34.6 ミリモル) 及びヨウ素6.72 g (26.5 ミリモル) を続いて添加する。次いで冷却を除き、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌する。その反応混合物をDCM で希釈し、Na2S2O5 水溶液及び水で続いて洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をTBMEですり砕き、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル, PE/EtOAc 6/4) により精製する。
C11H9IN2O (M= 312.1 g/モル)
ESI-MS: 313 [M+H]+
Rt (HPLC):3.10分 (方法 G)
下記の化合物を実施例 I18.1と同様にして調製する。
C10H13IO(M= 276.1 g/モル)
EI-MS: 276 [M]+
Rt (GC):4.31分 (方法 A)
下記の化合物を実施例 I19.1と同様にして調製する。
実施例 I16.2につき、その反応混合物を室温で3時間撹拌する。
DMF 10 mL 中の4-ブロモ-3-メトキシ-フェノール1.50 g (7.39 ミリモル) 及び1-ブロモ-プロパン1.36 g (11.1 ミリモル) にK2CO3 2.04 g (14.8 ミリモル) を添加し、その反応混合物を80℃で一夜撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、DCM で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C10H13BrO (M= 245.1 g/モル)
ESI-MS: 245 [M+H]+.
Rt (HPLC):2.12 (方法 E)
b)
1-ブロモ-2-メトキシ-4-プロポキシベンゼン3.64 g (14.9 ミリモル) 及びTHF 100 mLの混合物を-78 ℃に冷却する。BuLi (ヘキサン中の1.6m 溶液) 11.1 mL (17.8 ミリモル) をシリンジにより添加する。その混合物を一定温度で5分間撹拌する。次いでTHF 10 mL 中のI2 5.65 g (22.3 ミリモル) の混合物を黄色が持続するまでシリンジにより添加する。その混合物を室温に到達させる。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/EtOAc 1/1) により精製する。
C10H13IO2(M= 292.1 g/モル)
EI-MS: 292 [M]+.
Rt (GC):4.64 (方法 A)
中間体 21
2-ヨード-5-プロポキシ-ベンズアミド
1-ブロモプロパン2.97 mL (32.7 ミリモル) 及びKI 299 mg (1.80 ミリモル) をK2CO3 3.39 g (24.5 ミリモル) 及びアセトン200 mL の混合物に添加する。その混合物を30分間にわたって還流下で撹拌する。次いでメチル-5-ヒドロキシ-2-ヨードベンゾエート5.00 g (18.0 ミリモル) を添加し、得られる混合物を2時間還流する。もう1当量の1-ブロモプロパン及びK2CO3 を添加し、還流を一夜続ける。その反応を水の添加により停止し、EtOAc で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/EtOAc 100/0 → 60/40)により精製する。
生成物を更に特性決定しないで使用する。
b)
メチル-5-プロポキシ-2-ヨードベンゾエート 4.12 g (12.9 ミリモル) 及びMeOH 60 mLの混合物に2n NaOH水溶液129 mL (258 ミリモル) を仕込む。得られる混合物を50℃で3時間撹拌する。次いでその混合物を1m HCl 水溶液でpH5 に酸性にし、EtOAc (2x)で抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
先のケン化からの粗生成物をTHF 30 mL に添加し、CDI 2.04 g (12.6 ミリモル) を仕込み、室温で1時間撹拌する。更に0.5 当量のCDI を添加し、撹拌を20分続ける。この混合物に水中35% のアンモニア20 mL を滴下して添加し、得られる反応混合物を室温で5分間撹拌する。白色の固体の沈澱が生じるまで溶媒を真空で部分的に除去する。生成物を濾過し、真空で40℃で乾燥させる。
C10H12NIO2(M= 305.1 g/モル)
ESI-MS: 306 [M+H]+
Rt (HPLC):2.98 (方法 Q)
中間体 22
1-ヨード-2-シアノ-4-プロポキシ-ベンゼン
C10H10INO(M= 287.1 g/モル)
EI-MS: 287 [M]+
Rt (GC):4.84 (方法 A)
中間体 23
実施例 I23.1 (一般経路)
2-(4-メトキシフェニル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン
C16H18N2OSi (M= 282.4 g/モル)
ESI-MS: 283 [M+H]+
Rf (TLC):0.6 (シリカゲル; PE/EtOAc 8/2)
下記の化合物を実施例 I23.1と同様にして調製する。
実施例 I23.2、I23.3 及びI23.7 につき、PdCl2(dppf)xCH2Cl2 を触媒として使用する。
実施例 I23.4 -6 及びI23.8 につき、シランを冷却下で添加する。
実施例 I23.5 及びI23.8 につき、フラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要である。
**使用したアリール-ヨージドをWO2004/039780に従って合成し得る。
中間体 24
実施例 I24.1 (一般経路)
2-((tert-ブチルジメチルシリル)エチニル)-5-p-トリルピリジン
C20H25NSi (M= 307.5 g/モル)
ESI-MS: 308 [M+H]+
Rf (TLC):0.4 (シリカゲル, PE/DCM 1/1)
下記の化合物を実施例 I24.1と同様にして調製する。
実施例 I24.2及びI24.3 につき、Pd(dppf)Cl2 を触媒として使用する。
C13H10N2O (M= 210.2 g/モル)
ESI-MS: 211 [M+H]+
Rf (TLC):0.3 (シリカゲル, PE/EtOAc 8/2)
下記の化合物を実施例 I25.1と同様にして調製する。
実施例 I25.7につき、TBAF*3H20 を0℃で添加し、室温で1時間撹拌する。
実施例 I25.6及びI25.8 につき、THF を溶媒として使用する。
C10H8O2(M= 160.2 g/モル)
EI-MS: 160 [M]+
Rf (TLC):0.7 (シリカゲル, CyH/EtOAc 2/1)
下記の化合物を実施例 I26.1と同様にして調製する。
実施例 I26.2につき、K2CO3 に代えて2n NaOH 溶液を使用し、水処理をカラムクロマトグラフィーの前に行なう。
C15H12Br2O2 (M= 384.1 g/モル)
m.p.: 200-203 ℃
Rf (TLC):0.4 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 9/1/0.01)
中間体 28
ビフェニル-4-イル-プロピン酸
C15H10O2(M= 222.2 g/モル)
ESI-MS: 223 [M+H]+
Rf (TLC):0.4 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 5/1/0.01)
中間体 29
実施例 I29.1 (一般経路)
1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン
C9H12BrN(M= 214.1 g/モル)
ESI-MS: 214 [M+H]+
Rf (TLC):0.3 (シリカゲル, DCM/MeOH 9/1)
下記の化合物を実施例 I29.1と同様にして調製する。
C9H8BrN(M= 210.1 g/モル)
Rf (TLC):0.25 (シリカゲル, CyH/EtOAc 9/1)
中間体 31
2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピルアミン
C9H12BrN(M= 214.1 g/モル)
ESI-MS: 214 [M+H]+
Rt (HPLC):1.63分 (方法 E)
中間体 32
2-(6-クロロピリジン-3-イル)-アセトアミド
C7H7ClN2O(M= 170.6 g/モル)
ESI-MS: 171 M+H]+
Rf (TLC):0.45 (シリカゲル, DCM/MeOH 9/1)
中間体 33
2-(6-クロロピリジン-3-イル)-エタンアミン
C7H9ClN2(M= 156.6 g/モル)
ESI-MS: 157 [M+H]+
Rt (HPLC):1.12分 (方法 AB)
中間体 34
N-(1,1-ジメチル-2-フェニル-エチル)-ホルムアミド
C11H15NO(M= 177.2 g/モル)
ESI-MS: 178 [M+H]+
Rf (TLC):0.62 (シリカゲル, DCM/MeOH 9/1)
中間体 35
N-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
C11H14BrNO(M= 256.1 g/モル)
ESI-MS: 256 [M+H]+
Rf (TLC):0.62 (シリカゲル, DCM/MeOH 9/1)
中間体 36
2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
C10H14BrN*HCl(M= 264.6 g/モル)
ESI-MS: 228/300 [M+H]+
Rf (TLC):0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1)
中間体 37
4-(2-(1-フェニルエチルアミノ)-プロピル)フェノール
C17H21NO*HCl(M= 291.8 g/モル)
ESI-MS: 256 [M+H]+
Rt (HPLC):1.83分 (方法 B)
中間体 38
4-(2-アミノ-プロピル)-フェノール
C9H13NO*HCl(M= 187.7 g/モル)
ESI-MS: 152 [M+H]+
Rf (TLC):0.1 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9/1/0.01)
中間体 39
1-(4-ヨードフェニル)-ブタン-2-オン
上記生成物11.7 g (36 ミリモル) をTHF 180 mLに添加し、0℃に冷却する。エチルマグネシウムブロミド (1モル/l) 180 mL (180 ミリモル) を滴下して添加し、その反応液を0℃で1時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液の添加により停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/EtOAc 100/0 → 95/5) により精製する。
C10H11IO(M= 274.1 g/モル)
EI-MS:274 [M]+
中間体 40
1-(4-ヨードベンジル)-プロピルアミン
C10H14IN(M= 275.1 g/モル)
ESI-MS:276 [M+H]+
中間体 41
2-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)-プロパン-1-オール
C9H12INO(M= 277.1 g/モル)
ESI-MS:278 [M+H]+
Rt (HPLC):2.40 (方法 AD)
中間体 42
2-(4-ヨードフェニル)-1-メトキシメチル-エチルアミン
C9H12INO(M= 291.1 g/モル)
ESI-MS:292 [M+H]+
中間体 43
1-(4-ヨードベンジル)ピロリジン-2-オン
C11H12INO(M= 301.1 g/モル)
ESI-MS: 302 [M+H]+
Rf (TLC):0.6 (シリカゲル, DCM/MeOH 9/1)
中間体 44
実施例 I44.1 (一般経路)
N-(1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
DCM 250 mL中の1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン24.7 g (115 ミリモル) 及びTEA 24.2 ml (174 ミリモル) の混合物を0℃に冷却する。塩化アセチル12.4 ml (174 ミリモル) を徐々に滴下し、その混合物を一定温度で15分間撹拌する。その反応混合物を室温に温め、更に2.5 時間撹拌する。その反応混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をジエチルエーテルですり砕き、濾過し、真空で45℃で乾燥させる。
C11H14BrNO(M= 256.1 g/モル)
ESI-MS: 256 [M+H]+
Rt (HPLC):2.60 分(方法 B)
無水酢酸17.0 mL (179.7 ミリモル) を1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン24.2 g (113.03 ミリモル) 及びAcOH 20 mLの混合物に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をTBMEと飽和NaHCO3水溶液の間に分配する。層を分離し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をDIPEですり砕く。
下記の化合物を実施例 I44.1と同様にして調製する。
実施例 I44.6及びI44.9 並びにI44.10につき、DIPEA を塩基として使用する。
実施例I44.11につき、ジメチルカルバミルクロリドをアシル化剤として使用する。
実施例I44.12及びI44.13につき、無水酢酸をアシル化剤として使用し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/EtOAc) により精製する。
実施例I44.14及びI44.15につき、アミン塩基を使用せず、その反応液を室温で一夜撹拌する。
C11H14INO2(M= 319.1 g/モル)
ESI-MS: 320 [M+H]+
Rt (HPLC):1.96分 (方法 E)
中間体 46
3-[2-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-エチル]-1,1-ジメチル-尿素
C12H17IN2O (M= 332.18 g/モル)
ESI-MS: 333 [M+H]+
Rt (HPLC):1.88分 (方法 E)
中間体 47
実施例 I47.1 (一般経路)
N-(4-ヨードフェネチル)アセトアミド
C10H12INO(M= 289.1 g/モル)
ESI-MS: 290 [M+H]+
Rt (HPLC):1.75分 (方法 E)
下記の化合物を実施例 I47.1と同様にして調製する。
C9H11 BrN2O (M= 243.1 g/モル)
ESI-MS: 243 [M+H]+
Rt (HPLC):1.25分 (方法 E)
下記の化合物を実施例 I48.1と同様にして調製する。
実施例 I48.2につき、ピリジン及び無水酢酸を0℃で添加し、粗生成物をHPLC (MeOH/H2O/NH3) により精製する。
C11H15 NO 2 (M= 193.2 g/モル)
ESI-MS: 194 [M+H]+
Rt (HPLC):1.85分 (方法 B)
中間体 50
実施例 I50.1 (一般経路)
tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イルカルバメート
C14H20BrNO2 (M= 314.2 g/モル)
ESI-MS: 314 [M+H]+
Rt (HPLC):1.64分 (方法 O)
下記の化合物を実施例 I50.1と同様にして調製する。
実施例 I50.2及びI50.4 につき、TEA を塩基として使用する。
4-ブロモアセトフェノン20.0 g (100 ミリモル) をジエチルエーテル300 mLに添加し、0℃に冷却する。MeMgBr (ジエチルエーテル中3m) 35.2 mL を滴下ロートにより添加する。冷却を除き、その混合物を室温で一夜撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液150 mL及び水150 mLの慎重な添加により停止する。得られる混合物を20分間撹拌する。層を分離し、有機層を水 (2x) で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C9H11BrO (M= 215.1 g/モル)
EI-MS: 214 [M+H]+
Rf (TLC):0.5分 (シリカゲル, DCM)
b) N-(1-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-エチル)-アセトアミド
ACN 1 L 中の2-(4-ブロモフェニル)-プロパン-2-オール21.0 g (97.6 ミリモル) に濃H2SO4 16.1 mLを滴下して添加し、その間に温度を20℃に保つ。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を水とジエチルエーテルの間に分配する。有機層を水 (2x) 、飽和NaHCO3水溶液 (2x) そして再度水 (1x) で洗浄する。その溶液をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をPEですり砕く。
C11H14BrNO (M= 256.1 g/モル)
EI-MS: 256 [M+H]+
Rt (HPLC):1.08分 (方法 O)
中間体 52
実施例 I52.1 (一般経路)
N-(1-(4-ヨードフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
C11H14INO(M= 303.1 g/モル)
ESI-MS: 304 [M+H]+
Rt (HPLC):2.69分 (方法 Y)
下記の化合物を実施例 I52.1と同様にして調製する。
実施例 I52.5、I52.7 及びI52.9 につき、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。実施例 I52.5につき、反応時間は110 ℃で16時間である。
実施例 I52.10-11につき、反応時間は120 ℃で16時間である。
C12H14 F3NO4S(M= 325.3 g/モル)
ESI-MS: 326 [M+H]+
Rt (HPLC):2.75分 (方法 B)
下記の化合物を実施例 I53.1と同様にして調製する。
C9H12IN(M= 261.1 g/モル)
ESI-MS: 262 [M+H]+
Rt (HPLC):1.44 (方法 AA)
方法 II:
中間体 55
2-(4-ヨード-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
C10H14IN(M= 275.1 g/モル)
ESI-MS: 276 [M+H]+
Rt (HPLC):1.77 (方法 E)
中間体 56
実施例 I56.1 (一般経路)
N-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)エチニル)フェネチル)アセトアミド
C18H27NOSi(M= 301.5 g/モル)
ESI-MS: 302 [M+H]+
Rt (HPLC):2.32分 (方法 E)
下記の化合物を実施例 I56.1と同様にして調製する。
実施例 I56.8につき、アセチレンを最後の段階で添加し、反応時間は室温で1時間である。実施例 I56.5につき、反応時間は0℃で1時間である。
C19H29NOSi(M= 315.5 g/モル)
ESI-MS: 316 [M+H]+
Rf (TLC):0.4 (シリカゲル, PE/EtOAc 2/8)
中間体 58
実施例 I58.1 (一般経路)
N-(4-エチニルフェネチル)アセトアミド
C12H13NO(M= 187.2 g/モル)
ESI-MS: 188 [M+H]+
Rt (HPLC):1.48分 (方法 E)
下記の化合物を実施例 I58.1と同様にして調製する。
実施例 I58.4-9につき、TBAF*3H2O を0℃で添加する。反応時間は室温で1時間である。
実施例I58.10及びI58.11につき、脱シリル化をMeOH中でK2CO3 (0.1当量) で行なう。反応条件は室温で3時間である。
C15H17NO (M= 227.3 g/モル)
ESI-MS: 228 [M+H]+
Rt (HPLC):3.41分 (方法 B)
下記の化合物を実施例 I59.1と同様にして調製する。
C24H29NO3(M= 379.5 g/モル)
ESI-MS: 380 [M+H]+
Rt (HPLC):1.47分 (方法 E)
中間体 61
実施例 I61.1 (一般経路)
{2-[4-(4-プロポキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-プロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
C25H31NO3(M= 393.5 g/モル)
ESI-MS: 394 [M+H]+
Rt (HPLC):2.40分 (方法 E)
下記の化合物を実施例 I61.1と同様にして調製する。
実施例 I61.2につき、ジイソプロピルアミンを塩基として使用する。
C23H27NO3(M= 365.5 g/モル)
ESI-MS: 388 [M+Na]+
Rt (HPLC):2.30分 (方法 S)
中間体 63
1-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェニル)エタンアミン
C18H19NO(M= 265.4 g/モル)
ESI-MS: 249 [M+H-NH3]+
Rt (HPLC):3.14分 (方法 Q)
中間体 64
1-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-アミン塩酸塩
C18H19NO*HCl(M= 315.9 g/モル)
ESI-MS: 280 [M+H]+
Rt (HPLC):2.00分 (方法 M)
中間体 65
2-(4-((4-プロポキシフェニル)エチニル)フェニル)プロパン-1-アミン
C18H19NO*HCl(M= 293.4 g/モル)
ESI-MS: 294 [M+H]+
Rt (HPLC):2.26分 (方法 E)
中間体 66
2-(4-((2-シクロブトキシ-ピリミジン-5-イルエチニル)-フェニル)-プロピルアミン
C19H21N3O(M= 307.4 g/モル)
ESI-MS: 308 [M+H]+
Rt (HPLC):2.15分 (方法 E)
中間体 67
2-(4-((2-メトキシ-ピリミジン-5-イルエチニル)-フェニル)-プロピルアミン
C16H17N3O(M= 267.3 g/モル)
ESI-MS: 268 [M+H]+
Rt (HPLC):1.06分 (方法 O)
中間体 68
2-(4-ヨードフェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
C9H12IN(M= 275.1 g/モル)
ESI-MS: 276 [M+H]+
Rt (HPLC):1.77分 (方法 E)
中間体 69
実施例 I69.1 (一般経路)
N-(1-(4-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
C17H16ClN3O(M= 313.8 g/モル)
ESI-MS: 314 [M+H]+
Rt (HPLC):2.12分 (方法 AA)
下記の化合物を実施例 I69.1と同様にして調製する。
実施例 I69.3及びI69.4 につき、分取HPLCによる追加の精製が必要である。
実施例 I69.5及びI69.6 につき、反応混合物を室温で一夜撹拌する。
C17H16ClN3O(M= 313.8 g/モル)
ESI-MS: 314 [M+H]+
Rt (HPLC):2.11分 (方法 M)
中間体 71
実施例 I71.1 (一般経路)
メチル 3-((4-(2-アセトアミドプロピル)フェニル)エチニル)ベンゾエート
C17H16ClN3OM= 313.8 g/モル)
Rt (HPLC):8.75分(方法 AE)
下記の化合物を実施例 I71.1と同様にして調製する。
C17H16ClN3OM= 313.8 g/モル
ESI-MS: 322 [M+H]+
Rt (HPLC):7.01分 (方法 AE)
下記の化合物を実施例 I72.1と同様にして調製する。
C18H19N3O2 S(M= 341.4 g/モル)
ESI-MS: 342 [M+H]+
Rt (HPLC):2.20分 (方法 B)
中間体 74
実施例 I74.1 (一般経路)
N-(1-(4-((4-ヒドロキシフェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
C19H19NO2(M= 293.4 g/モル)
ESI-MS: 294 [M+H]+
Rt (HPLC):1.27分 (方法 U)
下記の化合物を実施例 I74.1と同様にして調製する。
C5H7NO3(M= 129.1 g/モル)
ESI-MS: 130 [M+H]+
中間体 76
チアゾール-5-カルボン酸 (2-(4-ヨードフェニル)-1-メチルエチル)-アミド
C13H13IN2O3S(M= 372.2 g/モル)
ESI-MS: 373 [M+H]+
Rt (HPLC):2.14 分(方法 AA)
中間体 77
実施例 I77.1 (一般経路)
(4-エチニルフェニル)-モルホリン-4-イル-メタノン
C13H13NO2(M= 215.2 g/モル)
ESI-MS: 216 [M+H]+
下記の化合物を実施例 I77.1と同様にして調製する。
実施例 I77.4につき、粗生成物をHPLCにより精製し、得られる生成物をTFA 塩として単離する。
C16H18ClNO (M= 311.1 g/モル)
ESI-MS: 312 [M+H]+
Rt (HPLC):1.35分 (方法 B)
下記の化合物を実施例 1.1と同様にして調製する。
C23H22N2O(M= 342.1 g/モル)
ESI-MS: 343 [M+H]+
Rt (HPLC):1.35分 (方法 C)
下記の化合物を実施例 2.1と同様にして調製する。
実施例2.32につき、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 10/0 → 8/2) による追加の精製が必要である。
実施例2.43-100につき、アルキンを使用前にTHF に溶解する。反応条件80℃で5時間 (アルキン/アリールヨージド-比= 1/1)
**これらの実施例につき、適当なアリール-ブロミドを使用する。
実施例 3
実施例 3.1 (一般経路)
N-(1-(4-((2,4-ジメトキシフェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
C21H23NO3(M= 337.4 g/モル)
ESI-MS: 338 [M+H]+
Rt (HPLC):2.56分 (方法 D)
下記の化合物を実施例 3.1と同様にして調製する。
C23H27NO2(M= 349.5 g/モル)
ESI-MS: 350 [M+H]+
Rt (HPLC):1.43分 (方法 C)
下記の化合物を実施例 4.1と同様にして調製する。
実施例4.27、4.29、4.34及び4.74につき、BOC 保護アミノ酸をカップリングに使用し、その後にその化合物を室温で30分間にわたってHCl (MeOH中1.25 m) 中で撹拌し(4.27、4.29及び4.34) 、又は室温で2時間にわたってTFA/DCM の1/1 混合物中で撹拌する(4.74)ことによりPGを除去する。
実施例4.76-80 につき、反応混合物を室温で撹拌する。
C22H29NO3S(M= 387.5 g/モル)
ESI-MS: 388 [M+H]+
Rt (HPLC):2.44分 (方法 N)
下記の化合物を実施例 5.1と同様にして調製する。
C27H29N3O2(M= 427.5 g/モル)
ESI-MS: 428 [M+H]+
Rt (HPLC):1.89分 (方法 N)
下記の化合物を実施例 6.1と同様にして調製する。
実施例 6.4につき、エチル保護カルボン酸を使用する。ケン化のために、化合物をエタノール1.5 mLに溶解し、1 m NaOHを仕込み、室温で3時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣をDMF で洗浄する。
C21H24N2O2(M= 336.4 g/モル)
ESI-MS: 337 [M+H]+
Rt (HPLC):2.37 分(方法 N)
下記の化合物を実施例 7.1と同様にして調製する。
C25H28N2O2(M= 388.5 g/モル)
ESI-MS: 389 [M+H]+
Rt (HPLC):1.91分 (方法 L)
下記の化合物を実施例 8.1と同様にして調製する。
実施例8.43-8.48 につき、TEA を塩基として使用し、反応混合物を精製の前にアロックスのプラグにより濾過する。
C24H29NO2(M= 363.5 g/モル)
ESI-MS: 364 [M+H]+
Rt (HPLC):2.46分 (方法 M)
下記の化合物を実施例 9.1と同様にして調製する。
実施例9.10につき、boc-保護アゼチジンをミツノブ反応に使用する。脱保護のために、化合物をMeOHとHCl (MeOH中1.25 モル/l) の2/1 混合物に溶解し、70℃で2時間撹拌する。HPLCにより精製する。
実施例9.13-42 につき、1.5 当量のアルコール、tpp 及びDBADを使用し、16時間後にもう1当量のDBADを添加し、撹拌を更に24時間続ける。
C23H21N3O2(M= 371.4 g/モル)
ESI-MS: 372 [M+H]+
Rt (HPLC):2.22分 (方法 M)
下記の化合物を実施例10.1と同様にして調製する。
10.3の場合、反応混合物を120 ℃で一夜撹拌する。
C21H26N4O2(M= 366.5 g/モル)
ESI-MS: 367 [M+H]+
Rt (HPLC):2.19分 (方法 K)
下記の化合物を実施例11.1と同様にして調製する。
実施例 11.49につき、4当量のアミンを使用し、その反応条件は100 ℃で3時間である。
C19H21N3O2(M= 351.5 g/モル)
ESI-MS: 353 [M+H]+
Rt (HPLC):1.99分 (方法 K)
下記の化合物を実施例12.1と同様にして調製する。
実施例 12.19につき、反応混合物を80℃で5時間撹拌する。
実施例12.58-68につき、反応混合物を室温で3時間撹拌する。
実施例 12.66につき、市販のナトリウムアルコキシドを使用する。
C21H26N4O2(M= 366.5 g/モル)
ESI-MS: 367 [M+H]+
Rt (HPLC):2.06分 (方法 K)
下記の化合物を実施例13.1と同様にして調製する。
実施例13.88-91につき、DMF を溶媒として使用し、その反応時間は室温で3時間であ
C18H19N3OS (M= 325.4 g/モル)
ESI-MS: 651 [2M+H]+
Rt (HPLC):2.80分 (方法 B)
下記の化合物を実施例14.1と同様にして調製する。
C21H26N4O(M= 350.5 g/モル)
ESI-MS: 351 [M+H]+
Rt (HPLC):2.07 (方法 E)
実施例 16
実施例 16.1 (一般経路)
N-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェネチル)プロピオンアミド
C21H23NO2(M= 321.4 g/モル)
ESI-MS: 322 [M+H]+
Rt (HPLC):2.16分 (方法 E)
下記の化合物を実施例16.1と同様にして調製する。
C19H21N3O2(M = 323.4 g/モル)
ESI-MS: 324 [M+H]+
Rt (HPLC):3.00分 (方法 B)
実施例 18
実施例 18.1 (一般経路)
N-{2-[4-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-N-メチル-アセトアミド
C22H25NO2(M = 335.4 g/モル)
ESI-MS: 336 [M+H]+
Rt (HPLC):2.34分 (方法 M)
下記の化合物を実施例18.1と同様にして調製する。
実施例18.2につき、粗生成物をHPLCにより精製した。
C24H27NO2(M = 361.5 g/モル)
ESI-MS: 362 [M+H]+
Rt (HPLC):2.41分 (方法 M)
実施例 20
実施例 20.1 (一般経路)
N-(2-{4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-エチル)-アセトアミド; トリフルオロ酢酸との化合物
C21H24N2O3 x C2HF3O2(M= 466.5 g/モル)
ESI-MS: 353 [M+H]+
Rt (HPLC):2.80分 (方法 B)
下記の化合物を実施例20.1と同様にして調製する。
C25H23NO(M= 353.5 g/モル)
ESI-MS: 354 [M+H]+
Rt (HPLC):3.57分 (方法 B)
実施例 22
N-{2-[4-(3,4-ジメトキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-アセトアミド
C21H23NO3(M= 337.4 g/モル)
ESI-MS: 338 [M+H]+
Rt (HPLC):2.85分 (方法 B)
実施例 23
実施例 23.1 (一般経路)
N-{2-[4-(2-エトキシ-ピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-アセトアミド
C20H22N2O2(M= 332.4 g/モル)
ESI-MS: 323 [M+H]+
Rt (HPLC):2.10分 (方法 E)
下記の化合物を実施例23.1と同様にして調製する。
実施例23.11 、23.14 及び23.15 につき、TEA 及びACN をジイソプロピルアミン及びTHF により置換する。
C22H25NO2(M= 335.4 g/モル)
ESI-MS: 336 [M+H]+
Rt (HPLC):3.32分 (方法 B)
下記の化合物を実施例24.1と同様にして調製する。
実施例24.2及び24.3につき、反応液を90℃で3時間撹拌する。
C23H27NO(M= 333.5 g/モル)
ESI-MS: 334 [M+H]+
Rt (HPLC):3.53分 (方法 B)
実施例 26
N-{2-[5-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-ピリジン-2-イル]-エチル}-アセトアミド
C19H20N2O2(M= 308.4 g/モル)
ESI-MS: 309 [M+H]+
Rt (HPLC):1.97 (E)
実施例 27
実施例 27.1 (一般経路)
N-{2-[4-(2-シクロペンチルオキシ -ピリミジン-5-イルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-アセトアミド
C22H25N3O2(M= 363.5 g/モル)
ESI-MS: 364 [M+H]+
Rt (HPLC):2.27分 (方法 T)
下記の化合物を実施例27.1と同様にして調製する。
実施例27.2及び27.3につき、Pd(dppf)Cl2 を触媒として使用する。
C18H19N3O(M= 293.4 g/モル)
ESI-MS: 294 [M+H]+
Rt (HPLC):1.65 (方法 E)
実施例 29
実施例 29.1 一般経路
{1-[4-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-エチル}-カルバミン酸メチルエステル
C20H21NO3(M= 323.4 g/モル)
ESI-MS: 324 [M+H]+
Rt (HPLC):2.33分 (方法 T)
下記の化合物を実施例29.1と同様にして調製する。
C23H28N4O(M= 376.5 g/モル)
ESI-MS: 377 [M+H]+
Rt (HPLC):3.26分 (方法 B)
実施例 31
実施例 31.1 一般経路
N-(1-メチル-2-(4-(4-(チアゾール-2-イルメトキシ)-フェニルエチニル)-フェニル)-エチル)-アセトアミド
C23H22N2O2S (M= 390.5 g/モル)
ESI-MS: 391 [M+H]+
Rt (HPLC):2.23分 (方法 AA)
下記の化合物を実施例31.1と同様にして調製する。
実施例31.2につき、反応の第二の部分を100 ℃で一夜にわたって進行させる。
C22H25NO2 (M= 335.4 g/モル)
ESI-MS: 336 [M+H]+
Rt (HPLC):2.23分 (方法 E)
下記の化合物を実施例32.1と同様にして調製する。
C23H28N2O2 (M= 364.5 g/モル)
ESI-MS: 365 [M+H]+
Rt (HPLC):2.28分 (方法 E)
下記の化合物を実施例33.1と同様にして調製する。
実施例33.4につき、アミンの代わりに、MeOHに溶解されたNaOMe を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。
C23H22N4O2S(M= 418.5 g/モル)
ESI-MS: 419 [M+H]+
Rt (HPLC):2.30分 (方法 AA)
実施例 35
実施例 35.1 一般経路
N-(1,1-ジメチル-2-(4-(4-プロポキシフェニルエチニル)-フェニル)-エチル)-アセトアミド
C23H22N4O2S(M= 349.5 g/モル)
ESI-MS: 350 [M+H]+
Rt (HPLC):2.33分 (方法 E)
下記の化合物を実施例35.1と同様にして調製する。
実施例35.3につき、THF 及びジイソプロピルアミンに代えてACN 及びTEA を使用し、反応条件は100 ℃で10時間である。
製剤(これらは当業界で知られている方法と同様にして得られてもよい)の下記の実施例が、本発明をこれらの実施例の内容に限定しないで本発明を更に充分に説明するのに利用できる。“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物(これらの塩を含む)を表す。
実施例1: 活性物質50mgを含む錠剤
組成:
(1) 活性物質 50.0 mg
(2) ラクトース 98.0 mg
(3) トウモロコシ澱粉 50.0 mg
(4) ポリビニルピロリドン 15.0 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
215.0 mg
調製:
(1)、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶液で造粒する。(5) を乾燥造粒物質に添加する。この混合物から錠剤をプレスする。両面で刻まれ、一面に分割ノッチを有する2層(biplanar)。
錠剤の直径: 9 mm.
組成:
(1) 活性物質 350.0 mg
(2) ラクトース 136.0 mg
(3) トウモロコシ澱粉 80.0 mg
(4) ポリビニルピロリドン 30.0 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 4.0 mg
600.0 mg
調製:
(1)、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶液で造粒する。(5) を乾燥造粒物質に添加する。この混合物から錠剤をプレスする。両面で刻まれ、一面に分割ノッチを有する2層。
錠剤の直径: 12mm
実施例3: 活性物質50mgを含むカプセル
組成:
(1) 活性物質 50.0 mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉 58.0 mg
(3) 粉末ラクトース 50.0 mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
160.0 mg
調製:
(1) を(3) ですり砕く。このすり砕いたものを(2) と(4) の混合物に激しく混合しながら添加する。この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ3硬質ゼラチンカプセルに詰める。
組成:
(1) 活性物質 350.0 mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉 46.0 mg
(3) 粉末ラクトース 30.0 mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 4.0 mg
430.0 mg
調製:
(1) を(3) ですり砕く。このすり砕いたものを(2) と(4) の混合物に激しく混合しながら添加する。この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ0硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例5: 2 ml当り活性物質35mgを含む乾燥アンプル
組成:
活性物質 35.0 mg
マンニトール 100.0 mg
注射用の水 2.0 ml添加
調製:
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、その溶液を凍結乾燥する。すぐに使用できる溶液を生成するために、その生成物を注射用の水に溶解する。
Claims (15)
- 式I
[式中、
Ar1 はアリール又はヘテロアリールであり、その全てが必要により1個以上の置換基RAで置換されていてもよく、Ar1 の隣接C原子に結合された2個の置換基RAが互いに連結されて、一緒にC3-5-アルキレンブリッジ(その中の1個、2個又は3個の-CH2- 基はO、C(=O) 、S、S(=O) 、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置き換えられていてもよい)を形成してもよく、そのアルキレンブリッジは必要により1個又は2個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
RAはH、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-アルケニル-O- 、C3-6-アルキニル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C1-6-アルキル-S(=O)- 、C1-6-アルキル-S(=O)2-、C3-10-炭素環-S- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、C3-10-炭素環-C(=O)- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-C(=O)-、 RN1RN2N-S(=O)2-、C1-6-アルキル-C(=O)-NRN1- 、C1-6-アルキル-S(=O)2-NRN1-、C1-6-アルキル-C(=O)-NRN1-C1-3-アルキル-、HO-C(=O)- 、C1-6-アルキル-O-C(=O)- 、複素環、複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-O- 、アリール-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる群から選ばれ、
夫々の炭素環及び複素環中で、-CH2- 基は必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk 2)-により置き換えられていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環は非芳香族であり、必要により1個以上のC1-4-アルキル(これは必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環は必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
夫々の複素環は必要によりアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、かつ 夫々のアリール基及びヘテロアリール基は必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、
RCはF、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-O-, C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2- 、HO-C(=O)- 又はC1-4-アルキル-O-C(=O)- であり、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりF及びOHから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
RN1 はH、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルからなる群から選ばれ、
夫々の炭素環及び複素環は非芳香族であり、必要により1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)- により置き換えられていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環は必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基は必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、
RN2 はH又はC1-6-アルキルであり、かつ
RAlkはH又はC1-6-アルキル(これは1個以上のF原子で置換されていてもよい)であり、かつ
Ar2 は、
であり、かつ
LはF、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-S(=O)2-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH- 、(C1-4-アルキル)2N- 及び非芳香族の複素環からなる群から選ばれ、夫々のアルキルは必要により1個以上のF原子及び/又はOH、C1-3-アルキル-O- 及びCNから選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつアリール基又はヘテロアリール基に結合された2個の置換基Lは互いに結合され、C2-5-アルキレンブリッジ(その中で、1個又は2個の-CH2- 基が互いに独立にO、S、NH及びN(C1-4-アルキル)- から選ばれた基により置き換えられていてもよい)を形成してもよく、そのC2-5-アルキレンブリッジは必要により1個又は2個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
Xは直鎖C1-3-アルキレン基(これは必要によりC1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-C1-3-アルキルから選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい)であり、かつ
Yは-C(=O)-であり、かつ
RNはH又はC1-3-アルキルであり、
TはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル、H 3 C-O-、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C3-7-シクロアルキル-S- 、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-S-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、RT1RT2-N- 、RT1RT2-N-C1-3-アルキル- 、RT1RT2-N-CO- 、C1-4-アルキル-C(=O)-RT2N-C1-3-アルキル、複素環、フェニル及びヘテロアリール(キノリンを除く)からなる群から選ばれ、
夫々のシクロアルキル及び複素環中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)-により置き換えられていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要により1個以上のC1-4-アルキル(これは必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要により1個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
RT1はH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びピリジルからなる群から選ばれ、
夫々のシクロアルキルが必要により1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要により1個以上のF原子で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 、C1-3-アルキル-C(=O)- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル基及びピリジル基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、
RT2はH又はC1-4-アルキルであり、
複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、かつ
ヘテロアリールがピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びチアゾリルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のフェニル及びヘテロアリール基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
ただし以下の化合物は除かれる
- Ar1 がフェニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル及び5員もしくは6員単環式環系又は9員もしくは10員二環式環系(N、O、S、又はS(O)r (式中、r = 1 又は2 )から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含み、そのヘテロ原子の少なくとも一つが芳香族環の一部である)からなる群から選ばれ、かつ前記基の全てが必要により1個以上の置換基RAで置換されていてもよく、またAr1 の隣接C原子に結合された2個の置換基RAが互いに連結され、一緒にC3-5-アルキレンブリッジ(その中で、1個、2個又は3個の-CH2-基がO、C(=O) 、S、S(=O) 、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル) により置き換えられていてもよい)を形成してもよく、そのアルキレンブリッジが必要により1個又は2個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつRA が請求項1に定義されたとおりである、請求項1記載の化合物。
- RAがH、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2 、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-アルケニル-O- 、C3-6-アルキニル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C3-10-炭素環-S- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-C(=O)-、 HO-C(=O)- 、C1-6-アルキル-O-C(=O)- 、複素環、複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-O- 、アリール-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる群から選ばれ、
複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群又は下記の基からなる群から選ばれ、
ヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル及びインダゾリルからなる群から選ばれ、かつ
夫々の複素環基及び/又は炭素環基中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk 2)-により置き換えられていてもよく、かつ
夫々の炭素環基及び/又は複素環基が必要により1個以上のC1-3-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により1個以上のF原子で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により1個、2個又は3個の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環又は複素環が必要によりアリール基又はヘテロアリール基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、
夫々のL、RC、RN1 、RN2 が請求項1に定義されたとおりである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - RAがF、Cl、Br、I、CN、NO2 、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C1-5-アルキル-O- 、C3-5-アルケニル-O- 、C3-5-アルキニル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C(=O)-、複素環、複素環-C1-3-アルキル、複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)- 、フェニル、フェニル-O- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる群から選ばれ
夫々の複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から、又は下記の基からなる群から選ばれ、
かつ、夫々のシクロアルキル及び複素環中で、CH2-基が必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk 2)-により置換されていてもよく、かつ
夫々のヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、及びキノリニルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要により1個以上のC1-3-アルキル(これは以下に定義されるように置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要により1個又は2個の置換基RCで置換されていてもよく、RCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH- 、(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれ、かつ
夫々のRN1 がH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-CH2- 、複素環、複素環-CH2- 、フェニル、フェニル-CH2- 、ピリジル、ピリジル-CH2- 及びオキサゾリル-CH2- からなる群から選ばれ
夫々の複素環がテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれ、かつ、
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要により1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 、H2N-、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル及びヘテロアリールが、1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、かつ
夫々の基RN2 がH及びC1-4-アルキルから選ばれ、かつ
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要によりフェニル又はピリジルで置換されていても良く、かつ
夫々のフェニル及びヘテロアリールが必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、Lは請求項1において定義される通りである、
請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。 - Ar1 がフェニル、ナフチル、ピリジル、2H-ピリジン-2-オンイル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルからなる群から選ばれ、
前記二環式基が二環式基の芳香族環又はヘテロ芳香族環を介して式 (I)のコアー構造の-C≡C- 基に結合され、かつ
前記単環式基又は二環式基の全てが必要により置換基RAそして必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、
RAがF、Cl、Br、I、CN、C1-5-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-5-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-、フェニル、フェニル-O- 、フェニル-CH2-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-CH2-O- からなる群から選ばれ、かつ
夫々のシクロアルキルが必要により1個以上のC1-3-アルキル(これは以下に定義されるように置換されていてもよい)で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル基中で、CH2-基が必要により-O- により置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要により1個又は2個の置換基RCで置換されていてもよく、RCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)- 及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-からなる群から選ばれ、かつ
夫々のRN1 がH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-CH2-及びフェニル-CH2- からなる群から選ばれ、夫々のシクロアルキルが必要により1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、また夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりFから選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、また夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 及びH2N-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のRN2 がH及びC1-4-アルキルからなる基RN2-G2から選ばれ、かつ
ヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のフェニル基及びヘテロアリール基が必要により1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、
LがF、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル- 、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-S- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N- 及び複素環からなる群から選ばれ、
夫々のアルキルが必要により1個以上のF原子及び/又はOH、CH3-O-及びCNから選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環がC3-6-シクロアルキル環(その中で、1個又は2個の-CH2- 基が-O- 、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-から選ばれた基により置換されている)を表し、かつ
アリール基又はヘテロアリール基の隣接C原子に結合された2個の置換基Lが互いに結合され、-CH2-CH2-O- 、-O-CH2-CH2-O- 又は-O-CH2-O- 橋かけ基(これは必要により1個又は2個のCH3-基により置換されていてもよい)を形成してもよく
Ar2 は
であり、
Xは下記の基からなる群から選ばれ、
Yは-C(=O)-であり、
RNはH、メチル又はエチルであり、かつ
TがH3C-、H2FC- 、HF2C- 、NC-CH2- 、F3C-CH2-、(H3C)2CF-、H5C2- 、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、H3C-(H3CO)CH- 、H3C-(HO)CH- 、NC-CH2- 、NC-CH2-CH2- 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-CH2- 、
H2C=CH- 、H3C-CH=CH-、(H3C)2C=CH- 、H2C=CH-CH2- 、HO-CH2- 、HO-CH2-CH2- 、(CH3)2CH-(HO)CH-、H3C-(HO)CH-、H3C-O-CH2-、H3C-O-CH2-CH2-、H3C-O-、H3C-CH2-CO- 、H3C-SO2-CH2-、
から選ばれる、
請求項1に記載の化合物又はその医薬上許される塩。 - 基Ar1 が
からなる群から選ばれ、
その環式基の右側のアステリスクは式 (I)のコアー構造の-C≡C- 基に連結される結合を示し、またその環式基の左側のアステリスクは置換基RA又はHに連結される結合を示し、加えて前記環式基が必要により1個以上の更なる置換基RAで置換されていてよく、
基RAは
からなる群から選ばれ、
夫々のアルキル基又はシクロアルキル基が必要により1個以上のF原子で置換されていてもよく
基Ar2 が
であり、
基Xが
からなる群から選ばれ
基Yが-C(=O)-であり、
基RN がHであり、かつ
基TがH3C-、H2FC- 、HF2C- 、NC-CH2- 、F3C-CH2-、(H3C)2CF-、H5C2- 、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、H3C-(H3CO)CH- 、H3C-(HO)CH- 、NC-CH2- 、NC-CH2-CH2- 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-CH2- 、
からなる群から選ばれる、
請求項1に記載の化合物又はその医薬上許される塩。 - 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物の医薬上許される塩。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 治療を要する患者の一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素の活性を抑制することにより媒介される疾患又は症状を治療する為の請求項12に記載の医薬組成物。
- 糖尿病又は肥満の治療の為の請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩及び一種以上の付加的な治療薬を含むことを特徴とする医薬組成物。
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