TW200815424A - 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines - Google Patents
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Description
200815424 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於2-芳基胺基_4_(雜環基)胺基嘧啶,其係蛋 白激酶C-a (PKC-α)之抑制劑。本發明2PKC_a抑制劑對於 改善心肌細胞内鈣循環、產生改善心肌收縮及舒張性能進 而減緩心力衰竭進展甚為重要。本發明進一步係關於包含 该等2-芳基胺基-4-(雜環基)胺基_嘧啶之組合物及用於控 制、消除或者減緩心力衰竭進展之方法。 【先前技術】 已知許多生物活性物質(例如,激素、神經遞質及肽)可 藉由諸如單磷酸環腺苷(cAMP)、單磷酸環鳥苷(cGMp)、 二醯甘油(DAG)及鈣等細胞内調節劑發揮作用。在許多情 形中,此等調節劑可活化或滅活在蛋白質磷酸化/去磷酸 化中具有重要作用且因此在調節細胞過程及功能方面起著 重要作用的細胞内激酶或磷酸酶。鈣及/或脂質_活化的絲 月女酸-蘇胺酸激酶蛋白激酶C(PKC)家族在近乎所有膜締合 之^ 5虎傳導途徑下游起作用1。PKC家族包括約12種不同的 同功酶,該等同功酶大致藉由其活化特性劃分。習用PKC 同功酶(PKCa、βΐ、βη及可受到鈣及脂質活化,而新穎 同功酶(ε、θ、η及S)及非典型同功酶(ζ、ρ υ及幻不依賴於 鈣但可藉由不同的脂質活化2。舉例而言,刺激偶聯 之蛋白偶聯受體(GPCR)可活化磷脂酶C(PLC),而此磷 曰酶C可凋節肌醇磷脂水解,產生丨,4,5_三磷酸肌醇及 DAG。IP3及DAG可分別藉由遷移鈣(鈣敏感酵素)或直接活 121550.doc 200815424 化PKC來活化不同的PKC同種型。在被活化後,PKC同功 酶藉由與稱為RACK(活化C激酶之受體)之停靠蛋白直接相 互作用來移位至分離亞細胞位置,此有利於特異性受質識 別及後續信號傳導1 2 3 4。 人們已提出:PKC活性改變可引起若干人類疾病,尤其 是糖尿病、諸多形式之癌症、微白蛋白尿、内皮功能紊 亂細血g疾病、中風、冠心病、心血管疾病及後遺症 (例如,心律不整、猝死、梗塞面積增大、充血性心力衰 竭、心絞痛)、心肌缺血狀態、高血壓、脂質異常、局部 缺血-再灌注損傷、動脈粥樣硬化、外周動脈/血管疾病、 糖j病之微血管併發症(神經病變、腎病、視網膜病卜再 狹乍症、腎臟疾病、血液凝固障礙、炎症性疾病及心力衰 竭且在此等情形中可藉助抑制p K C來治療或預防人類疾 病作為對心臟病中PKC調節之支持,PKC活化與心臟肥 大擴張型心肌病症、局部缺血損傷及促細胞***素刺激 相關聯。 121550.doc 1 業化國豕中,心臟病係引發死亡之主要原因。在歷 2 ^ 力衰竭(HF)冒為高血壓、冠心病、遺傳障礙、瓣 3 膜變形、糖尿病或心肌病症之產物。儘管造成心力衰竭之 4 :f ^ m係多方面的’但其共同特徵為舒張及/或收縮功 200815424 中,由心力衰竭引發死亡之年度風險率增加至3(M〇%,其 中在第5年時’總死亡率為5()%。當前對心力衰竭療法之 主要支持係作用於腎素-血管緊張素-緩激肽系統之藥物 (ACEI、ARB、醛留酮抑制劑)、利尿劑、地高辛(digoxin) =β-腎上腺素能受體阻斷劑。儘管事實上已經使用諸多種 樂物來治療心力衰竭患者,但新穎心力衰竭病例仍以跳 以上每年之速率增長。 具有失代償性急性心力衰竭(ADHF)之患者對於醫師而 言係一治療挑戰且該等患者可能呈現容量過度負荷及/或 減少心輸出量。ADHF患者之初治藥包括靜脈輸注利尿 劑、血管舒張劑、利鈉肽及影響收縮力之藥劑。儘管已經 廣泛地使用此等藥劑,但此等藥物之長期安全性及益處仍 受到質疑。倘若為收縮影響劑,貝I]需要在不會增加心肌氧 耗里或〜搏率時可增加心輸出量及增強心臟收縮性的藥 物^盡管具有ADHF之患者可治療,但在6個月内再入院比 率係約50。/。且在1年内死亡率係約2〇_4〇0/〇。 心臟之主要功能係產生並維持可提供器官足夠灌注所必 需之動脈血壓。因&,對引發及導致心力衰竭形成的機制 加以解釋而不是僅僅依賴於用於治療心力衰竭症狀之方法 已成為受到廣泛研究之領域。在心肌細胞(心臟收縮細胞) 水平,受損鈣循環因可導致收縮異常而成為心力衰竭之標 誌。鈣在調節被認為可影響重塑過程之激酶、磷酸酶及轉 錄因子方面起關鍵作用,此表明:細胞内鈣水平之急劇及 持續變化均可對心臟功能及重塑(即,改變壁厚度或室體 121550.doc 200815424 積)產生深遠影響。此理論可證實如下提議:所研發的旨 在減緩及阻止該疾病進展之新穎療法較心力衰竭減輕療法 可能會更有效地抵抗心力衰竭。 因此,用以治療具有各種形式心力衰竭及處於心力衰竭 各階段之患者的方法有限進而激發人們研發用以預防或治 療具有心力衰竭症狀(心力衰竭急劇惡化及慢性心力衰竭 及其他心血管疾病)之患者的新穎、安全及有效的治療。 需要一種有助於治療心力衰竭急劇惡化以及治療慢性心力 衰竭之藥劑。 1· Molkentin等人(2001)心亂 户办心,63:391-426· 2· Dempsey 等人(2000) 乂 M〇/
Physiol 279:247-251. 3. Mochly-Rosen, D. (1995) Science 268:247-251. 【發明内容】 本發明可滿足上述需求在於發現了某些2_芳基胺基_4_ (雜環基)胺基嘧啶可有效地抑制蛋白激酶c_a(PKC_a)進而 改善心肌收知及舒張性能並減緩心力衰竭進展。 本發明涵蓋4個主要態樣,每一態樣具有其自身單獨的 類別、態樣、闡釋、及特定闡釋性實例。本發明之主要態 樣包括: Ο可有效地抑制PKC-a之物質的新穎組合物; u)包含該等物質之組合物的組合物或醫藥組合物(基 質); 用於治療、預防、控制、消除、或緩和可受pKC_a 121550.doc 200815424 醫藥組合物 一種或多種 枯抗劑投樂(早獨或以組合物或包含0 (基質)中投與)影響之進行性心力衰竭之 原因的方法;及 iv) —種用於製備本發明之ΡΚ(%〇^ρ制劑的方法。 本發明之第-態樣整體上係關於包括其所有對映異構體 及非對映異構體形式及其醫藥上可接受之鹽在内的化合 物,該等化合物具有下式:
ί 其中R係含有3個至7個原子之經取代或未經取代雜環單 元; L係具有下式之鏈接基團·· _[C(R4aR,]n_ R41 R4b各自獨立地選自·· i)氫;或 k u) C「C4直線型、具支鏈、或環狀烷基; 下標η為〇至4 ;且 R係具有下式之經取代或未經取代苯基:
R係氫或一個或多個獨立地選擇之氫取代基。 本發明之第二個主要態樣係關於包含下列之組合物: a)有效量的一種或多種本發明之化合物;及 121550.doc 200815424 b) 一種或多種可接受之賦形劑。 本發明之第三個主要態樣係關於使用方法。如下文所 述’本發明之PKC-α抑制劑對於改善心肌收縮及舒張性能 進而減緩心力衰竭進展而言甚為重要,因此將該等PKC-a 抑制劑投與人類可有效地治療患有急性心力衰竭之人。 本發明之第四個主要態樣係關於一種用於製備本發明之 PKC-a抑制劑的方法。 彼等一般技術者自閱讀下列實施方式及隨附申請專利範 圍將易知此等及其他目標、特徵及優點。除非另有說明, 否則本文中所有百分比、比率及比例均以重量計。除非另 有說明,否則所有溫度均以攝氏度fC )計。所引用所有文 獻以引用方式併入本文之相關部分中;不應將任一文獻之 引用證釋為該文獻係本發明之先前技術。 【實施方式】 本發明尤其可解決若干未實現的醫療需求: 1) 改善心力衰竭患者之心臟收縮/舒張參數,減少症 狀;及 2) 減弱心力衰竭患者之不良心臟重塑,最終延長患者 存活時間。 此等及其他未實現的醫療需求可藉由本發明之ρκ(%α抑 制劑解決,此等PKC-a抑制劑能夠阻止蛋白激酶c-a妨礙 肌質網Ca2+吸收。藉由對心力衰竭患者提供ρκ(>α抑制 劑’吾人認為該等患者可獲得改善之心臟功能,進而改善 心肌收縮及舒張性能並可能減緩心力衰竭進展。 121550.doc -11 - 200815424 在整個說明書中使用下万丨I /μ風么 下歹j化予糸統來闡述及限定本發明 之範圍並具體指出及明確主張包含於本發明化合物中之單 元。^吾烴基,’代表任一基於碳原子之單元(有機分子), -亥等單7Ό視If況3有一個或多個包含無機原子之有機官能 基’包括鹽,尤其是幾酸鹽、第四錢鹽。在該術語之廣泛 含義内,”烴基”係”非環狀烴基"及”環狀烴基,,類型,該等 術语用於將經基單元劃分為環狀類型及非環狀類型。 f /提及下列疋義時,"環狀烴基"單元在環(烴基環及芳基 T)中可僅匕括奴原子或者在環(雜環基及雜芳基)中可包括 :固或夕個雜原子。對於"烴基"環而言,一環中最低碳原 子數係3個碳原子;環丙基。對於,,芳基,,環而言,一環中 最心反原子數係6個碳原子;苯基。對於"雜環基"環而 :、,Γ環中最低碳原子㈣1個碳原子;二氮雜環丙烯 基、環氧基。對於”雜关其山 基衣而a,一環中最低碳原子數 係1個碳原子;1,2,3,4-四唑基。 A.經取代及未經取代Ci_C2。非環狀煙基: a ;本發月之目# ’術語"經取代及未經取代非 裱狀烴基”涵蓋3個單元類別: U Ci_C2〇直線型或具去拿 叉鏈烷基,其非限制性實例包括甲 = %)、乙基(c2)、正.丙基(c3)、異_丙基⑹)、正-丁 (;?:)、第二-丁基⑹、異-丁基⑹、第三-丁基 及諸如此類,經取代Ci_C2〇直線型或具支鏈烷 土,其非限制性實例包括經基甲基叫、氣甲基(C1)、 二既甲基(Cl)、胺基甲基⑹、卜氣乙基(w基 121550.doc 200815424 乙基(C2)、1,2-二氟乙基(c2)、3·羧基丙基(C3)、及諸 如此類。 2) 直線型或具支鏈烯基,其非限制性實例包括乙 烯基(C2)、3-丙烯基(C:3)、丨_丙烯基(亦稱作2_甲基乙烯 基)(C3)、異丙烯基(亦稱作2_甲基乙烯_2_基)(c3)、丁 烯-4-基(C4)、及諸如此類;經取代C2_CM直線型或具 支鏈烯基,其非限制性實例包括2_氯乙烯基(2_ chloroethenyl,亦稱作 2-chl〇r〇vinyl)(C2)、心經基丁 烯-1-基(C4)、7-羥基甲基辛_4_烯—2_基(C9)、7_羥基_ 7-甲基辛-3,5-二烯-2-基(C9)、及諸如此類。 3) 直線型或具支鏈炔基,其非限制性實例包括乙 炔基(C2)、丙-2-炔基(亦稱作炔丙基)(Cs)、丙炔_丨·基 (C3)、及2-甲基-己-‘炔-卜基⑴?);經取代C2_CM直線 型或具支鏈炔基,其非限制性實例包括5_羥基_5•甲基 己-3-炔基(C7)、6_羥基-6_甲基庚_3·炔_2_基、5·羥 土 5乙基庚_3_快基(C9)、及諸如此類。 B·經取代及未經取代Ci-C2g環狀烴基: 出於本發明之目的,術語,,經取代及未經取代Ci_C2〇環 狀煙基’’涵蓋5個單元類別: 1) f本文中將術語"碳環基"定義為"涵蓋包含3個至2 0個 ^原子之%,其中該等環所含原子僅限於碳原子而且 母一%可獨立地經一個或多個能夠置換一個或多個氫 原子的部分取代"。下列係涵蓋下列單元類別之"經取 代及未經取代G-Cm碳環,,之非限制性實例: 121550.doc -13- 200815424 1)具有單一經取代或未經取代烴環之碳環,其祚限 制性實例包括環丙基(C3)、2-甲基-環丙基(c3)、環丙 烯基(C3)、環丁基(C4)、2,3_二羥基環丁基(q)、環丁 烯基(CO、環戊基(Cs)、環戊烯基((:5)、環戊二烯基 (C5)、環己基(c6)、環己烯基(c6)、環庚基(^)、環辛 基(C8)、萘烷基(Cl0)、2,5-二甲基環戊基(c5)、3,5-二 氯環己基(C6)、4-羥基環己基(Co、及3,3,5_三曱基環 己小基(C6)。 ⑴具有兩個或更多個經取代或未經取代稠合烴環的 碳環其非限制性實例包括人氫戊搭稀基(c8)、八氫_ 茚基(C9)、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3/f-茚 _4_ 夷(C )、十 氫甘菊藍基(Cl。);二環[6.2.0]癸基(c二十:萘基 (c10)、及十二氫」扒苐基(Ci3)。 二環狀烴環之碳環,其#限
個或夕個氫原子的部分取代,, 犬貝別之1里取代及未經取代c6-c ‘。下列係涵蓋下列單元 C14芳基環”的非限制性實 iu)係經取代或未經取代 制性實例包括二環-[21. 基、二瑗η 1 11免Μ # 經取代或未經 ίο經取代或未經取代芳基環 121550.doc -14- 200815424 取代之苯環及萘環,其非限制性實例包括苯基、 萘-1-基(C丨〇)、萘-2-基(c10)、4-氟苯基(c6)、2_經基苯 基(C6)、3-甲基苯基(c6)、2_胺基_4_氟苯基 (Mi二乙基胺基)苯基(c6)、2_氰基苯基(C6)、2,6_二_ 第三-丁基苯基(C6)、3-甲氧基苯基(CO、8_羥基萘_2_ 基(c10)、4,5_二甲氧基萘小基(Ci〇)、及卜氰基-蔡」基 (C10)。 ii)與1個或2個飽和環稠合之C6或CiQ芳基環,盆非限 制性實例包括二環[4.2.0]辛三稀基(C8)及;;氯節々 基(C9) 〇 3)在本文中將術語”雜環基,,及/或,,雜環"定義為,,包含一個 或多個具有3個至20個原子之Ci_C2〇環的單元,其中至 少-個環中之至少一個原子係選自氮⑼、氧⑼、或 硫(s)之雜原子,或為N、〇及8之組合,而且其中包含 雜原子之環亦“芳族環”。下列係涵蓋下列單元類: 之經取代及未經取代雜環基環,,的非限_ 例: Τ 〇具有含有一個或多個雜原子之單環的雜環單元, 其非限制性實例包括二氮雜環丙稀基(Ci)、氮丙咬基 (c2)、尿唑基(C2)、氮雜環丁基(c3)、吼唑啶基 乂坐定基(C3)、噁唑啶基(Cs)、異噁唑啉基(C3)、異口亞 唑基(C3)、噻唑啶基(C3)、異噻唑基(C3)、異噻唑啉2 广)H心定酮基(c3)…惡σ坐咬酉同基(C3)、内酿脈基 C3)、四虱呋喃基⑴4)、吡咯啶基(C4)、卜甲基吡咯啶 121550.doc 15 200815424 基(CO、嗎啉基(CO、4-曱基嗎啉基(CO、哌嗪基 (CO、1·甲基哌嗪基(Co、卜乙醯基哌嗪基((^)、卜甲 烷磺醯基-哌嗪基(C4)、六氫吼啶基丨_甲基六氳 口比啶基(Cs)、2,2,6,6-四曱基-六氫吡啶基(C1)、二氫吡 喃基(CO、四氫吡喃基((:1)、六氫吡啶-2_酮基(戊内醯 胺)(C5)、2,3,4,5-四氫氮呼基(C6)、2,3·二氮-u 引口木(C8)、及1,2,3,4_四氫,口奎琳(c9)。 Π)具有2個或更多個環(其中一個係雜環基環)之雜環 單元,其非限制性實例包括六氫·丨队,比咯嗪基⑴?)、 3a,4,5,6,7,7a-六氫-If苯并[d]咪唑基(c?)、8_氮雜二環 [3.2.1]辛基(C7)、3a,4,5,6,7,7a_ 六氫秦十朵基 a)、 1,2,3,4-四氫喹啉基(eg)、及十氫]扒環辛㈨吡咯基 (C10)。 & 4)在本文中將術語”雜芳基"定義為,,涵蓋一個或多個包含 -16- 1 個至20個原子之CA。環,其中至少-個環中之至少 一個原子係選自氮(N)、氧⑼、或硫⑻之雜原子,或 :二、〇及S之組合,而且至少一個包含雜原子之環係 芳族環。"下列係涵蓋下列單元類別之"經取代及未經 取代雜環基環”的非限制性實例·· i)包含單環之雜芳基環,其非限制性實例包括 i,2,3,4,^(Cl)、[1,2,3]^^2)、n,2,4b^ (C2)、三唤基⑹)、㈣基(C3)、⑻咪β坐基⑹、噁唑 基(C3)、咬喃基(C4)、售吩基⑹)、〇^基⑹)、/苯 基哺咬基(c4)m⑹、3_甲基㈣基(C5)44_ 121550.doc 200815424 二甲基胺基吡啶基(c5)。 =^_或更多個稠合環(其中_個係雜芳基環)之 Q:…其非限制性實例包括:嗓呤基(c5)、 -嗓呤基(c5)、6·胺基抓D票吟基(C5)、W各并 基(w料并咬基(C6)…比 啶开[2,3刈嘧啶基(C7)、2_苯基苯并[d]噻唑基(⑸、 r 基(C8)、5-甲基啥嗓琳基(c8)、啥唾琳基、啥琳基 (C9)、8-羥基-喹啉基(C9)、及異喹啉基(c9)。 可藉由CrC6伸烷基單元連接至該分子之另一部分、單 凡或核心的CrC6連接環狀烴基單元(C3_Cig碳環單元、 Q或c1G芳基單元、Cl_ClG雜環單元、或Ci_CiG雜芳基 單70 )。連接環狀烴基單元之非限制性實例包括具有下 式之卡基Ci_(C6) ·
其中Ra視情況係一個或多個獨立地選擇之氫取代基。 其他實例尤其包括其他芳基單元,(2_羥基苯基)己基 C6-(C6)、萘-2-基甲基 chCm)、4-氟苄基(ν((:6)、2- (3-羥基-苯基)乙基C2_(C6)以及經取代及未經取代c3-C10伸烷基碳環單元,例如,環丙基甲基Cl-(c3)、環戊 基乙基Cr(C5)、環己基甲基Cl_(c6);此類別包含經取 代及未經取代Ci-C1G伸烷基-雜芳基單元,例如,具有 下式之2-吡啶甲*Cr(C6)單元: 121550.doc -17- 200815424 ”中R係與上文定義相同。另外,Ci_Ci2連接環狀烴 土單元包括C^-Cio伸烷基雜環單元及伸烷基_雜芳基單 疋,其非限制性實例包括氮丙啶基甲基及噁唑-2-基甲基q jc3)。 / 出於本發明之目的,包含單個雜原子之稠合環單元以及 螺環狀環、二環狀環及諸如此類將被視為屬於對應於含有 〆雜原子之%的環基家族。舉例而言,出於本發明之目 的/、有下式之1,2,3,4-四氫喹琳:
將被視為雜環單元。出於本發明之目的,具有下式之 6,7_二氫-5仏環戊基嘧啶:
中:被視為_基單元。#稠合環單元在飽和環及芳基環 $ 斑原子時,芳基環將佔優勢並決定該環所屬類別之 ^牛例而吕,出於本發明之目的,具有下式之1,2,3,4-四虱-[1,8]萘咬:
將被視為雜芳基單元。 "經取代::通篇中使用術語”經取代"。在本文中將術語 多個可/義為”非環狀或環狀烴基部分,其具有-個或 夕個可經一個 八 八I或右干個如下文所定義取代基置換的 121550.doc -18- 200815424 二原子”:當取代氫原子時,該等單元煙基部分。個氫原 斤2個虱原子或3個氫原子能夠在同時被置換。另外,此 等取代基可置換位於2舰鄰碳上之2個氫原子以形成該取 代物、新賴部分或單元。舉例而言,需要單一氣原子置換 =經取代單元包㈣素、經基、及諸如此類。兩個氫原子 :包括幾,、厢基、及諸如此類。蛾鄰碳原子之兩氫原 換包括環氧基及諸如此類。三個氫置換包括氰基及諸 如此類。在本說明書通篇中使用術語,,經取代,,以表示可具 ^個❹個可經取代基置換之氫原子的煙基部分,尤其 芳私%、燒基鏈。當將一部分闡述為"經取代"時,可置 數量之氫原子。舉例而言’ 4_羥基苯基係"經取代 ":衣基% ,(N,N-二甲基_5_胺基)辛烷基係"經取代C8 烷基早7L”,3-胍基丙基係"經取代C3烷基單元"且2_羧基吡 啶基係"經取代雜芳基單元"。 i 气歹丨係本文所用可適當地取代環狀或非環狀烴基單元上 ?原子之單7〇 (如下文所述R5單元)之類別和實例的非限制 性實例’其中在下文所提供非限制性實例中,r12係氫、 ci-c丨。直線型或具支鏈烷基、C2_C1。直線型或具支鏈烯 基、C2-ClG直線型或具支鏈炔基、及芳基。 本發明之1"5單元可包括下列取代,包括R5自身或當R5包 括藉由鏈接單元鍵結至核心苯基單元之r6單元時: 0 -nhcork ;例如, -NHCOCH3 ' -NHCOCH2CH3 ^ -NHCOC6H5 ; U> -COR12;例如, 121550.doc -19· 200815424 -COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3 ; iii) -C02R12 ;例如, -C02CH3、-C02CH2CH3、-C02CH2CH2CH3 ; iv) -OCOR12 ;例如, OCOCH3、-OCOCH2CH3、-OCOCH2CH2CH3 ; v) -C(=NH)NH2 ; vi) -NHC(=NH)NH2 ; vii) -N(R12)2 ;例如, -NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3); viii) -NHC6H5 ; ix) CrG直線型、具支鏈或環狀烷基;例如,曱基、 乙基; X) -CON(R12)2 ;例如, -CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2 ; xi) -CONHNH2 ; xii) -NHCN ; xiii) -CN ; xiv) 鹵素:-F、-Cl、-Br、及-I ; xv) -NHN(R12)2 ;例如, -NHNH2、-NHNHCH3、-NHN(CH3)2 ; xvi) -OR12 ;例如, -OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3 ; xvii) -N〇2 ; xviii) -CHmX3_m ;其中X係鹵素,m為0至2 ;例如, 121550.doc -20- 200815424 -CH2F、-CHF2、-CF3、-CC13、或-CBr3 ;及 xix) -S〇2N(R12)2 ;例如, -S02NH2 ; -S02NHCH3 ; -S〇2NHC6H5。 出於本發明之目的,術語”化合物”及”類似物,,(包括所有 對映異構體形式、非對映異構體形式、鹽、及諸如此類) 同樣地代表本文所述物質之新穎組合物,且術語"化合物,, 及’·類似物’’在本說明書通篇中可互換使用。
本發明之化合物係具有下述核心構架之2_芳基胺基_4_ (雜環基伸烧基)-胺基嘧啶:
核心苯環 其包括核心嘧啶環及核心苯環,其中R5表示一個或多個 (自1個至5個)視情況存在且獨立地選擇之氫取代基,如上 文所概述及於下文_、態樣、_、實例及表中所述。 由於其涉及特別指出的本發明標題物質,故含有核心苯環 之單元R1可藉由下列通式同樣地繪示於整個說明書及申請 專利範圍中: i) ϋ) 121550.doc 21 - 200815424
H〆、L 及y進一步闡述於下文中 口口 " > /丨單』地π卜又丫。 元 R早tl係含有3個至7個原子之經取代或未經取代雜環』 〇 R單元之第-類別係關於其中鏈接基團l鍵結至氮原 之雜環單元,該等單元具有下式: r R2 子 、R3 其中R2及R3-起形成具有3個至7個原子並視情況經一個或 多個取代基取代之雜環。 < R單元第一類別之第一態樣係關於a、q及Cs未經取代 雜環。此態樣之非限制性實例包括選自下列之單元:咣咯 啶-1-基、吡咯啉-1-基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑 啶-1-基、吡唑啉-1-基、六氫吡啶基、哌嗪4_基、及嗎 琳-4-基。 ' R單元第一類別之第二態樣係關於Cs、G及Cs經取代雜 環。此態樣之非限制性實例包括選自下列之單元:5,5、— 曱基-咪唑啉-1-基、4-曱基哌嗪-1-基、4-乙醯基哌嗪 121550.doc •22- 200815424 基、及4 -甲烧-石黃酿基辰嗓-1-基。 R單元之第二類別係關於其中鏈接基團L鍵結至碳原子 之雜環單元,該等單元之第一態樣具有下式:
其中R2及R3—起形成具有3個至7個原子且視情況經一個或 多個取代基取代之雜環;R1G係甲基、乙基、1-丙基、2-丙 基、或苯基。 R單元第二類別之第一態樣的一個闡釋係關於經C3、C4 及C5取代或未經取代雜環,其非限制性實例包括選自下列 之早兀· °比洛。定-2 -基、7V-甲基-11比洛咬-2 -基、7V-甲基-比洛 σ定-2 -明-5 -基、σ比洛琳-2 _基、味嗤。定-2 -基、111米°坐琳-2 -基、 0比嗤咬-2-基、σ比吐琳-2-基、六氳σ比咬-2-基、7V-曱基六氫 吡啶-2-基、嗎啉-3-基、及甲基嗎啉-3-基。 R單元第二類別之第一態樣的另一闡釋係關於具有位於 R單元中之對掌性中心的經C3、C4及C5取代或未經取代雜 環且其中特定對映異構體係選自(例如)具有下式之兩個對 映異構體R單元中的一個:
R單元第二類別之第二態樣係關於其中鏈接基團L鍵結 至一碳原子之雜環單元,該等單元具有下式:
121550.doc -23- 200815424 其中R及R —起形成具有3個至7個原 夕加%卜好 且現情況經一個或 夕個取代基取代之雜環;r1〇係甲基、 〆 苴—、—甘 土、L丙基、2-丙 基、或本基。此態樣之非限制性實例包括 _ ^ υ 合口足- «3 -基、7V- 甲基·吡咯啶-3-基、六氫吡啶_弘基、 甘 ν Τ基六氫吡啶-3· 基、嗎啉-2-基、及尽甲基嗎啉_2•基。 -K>vK3 R單元第二類別之第三態樣係關於其中鏈接基團L鍵社 至一碳原子之雜環單元,該等單元具有下式: ^ N〜Ri〇
R3 R2 其中R及R3 —起形成具有3個至7個原 T 丁业視情況經一個戋 多個取代基取代之雜環;Ri〇係甲基、 G丞、1-丙基、2-丙 基、或苯基。此態樣之非限制性實例包括六氫㈣冰基' W基六氫终4-基、及2,2,6,6_四甲基_六氫终4如 R係具有下式之經取代或未經取代笨基: R係氮或一個或多個獨立从;竖链1 ^ 又W 0旬立地選擇之虱取代基,R5具有 式: -(L^y-R6 且當L1存在時 下標y 當L1不存在時,下標7具有數值〇, 具有數值1 ; R6係選自下列之單元·· i) 氫; ii) 鹵素; iii) 硝基; 121550.doc -24· 200815424 iv) 羥基; v) =基或者單或雙取代之(Ci_C4直線型或具支鍵烧 基)胺基; 經取代或未經取代G-C4直線型或具支鏈烷基; 川)經取代或未經取代Ci_c4直線型或具支鍵烧氧基; V111)經取代或未經取代苯基; lx)經取代或未經取代c2-c5雜環基; X) 經取代或·未經取代c3-c9雜芳基; xi)氰基;或 XU) ,其中X係鹵素且瓜為〇至2 ; r1之第一類別係關於經取代苯基單元,其中l1不存在 (下標y等於gUr5包括—個或多個各自獨立地選自下列之 氫取代基: 11) S 素;-F、-Cl、-Br、及-I ; iii) 硝基;-N02 ; iv) 羥基;-OH ; v) 胺基或單·或雙-取代之(Cl-C4直線型或具支鏈烷基) 胺基,尤其是-NH2、-NH(CH3)、及-N(CH3)2 ; vi) 經取代或未經取代CrC4直線型或具支鏈烷基; vii) 經取代或未經取代Cl-C4直線型或具支鏈烷氧基。 R苐一類別之第一態樣係關於經一個或多個選自基團 (u)-vii)之單元取代的單元。此態樣之非限制性實例包括^ 氣苯基、4_氣苯基、3,4_二氣苯基、3_氯_4_甲基苯基、3_ 氣-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3_三氟甲基苯基、%三氟甲 121550.doc -25- 200815424 基-4-氣-苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、 及3_異丙基苯基。
Rl第一類別之第二態樣係關於經一個或多個鹵素原子 (例如,-F、-C1、_Br、及…取代之單元。此態樣之非限制 性實例包括2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯 基、2,4_二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3,4_ 二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,4,5-三氟 笨基、2,4,6-三氟苯基、2-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二 氯苯基、2,5-二氣苯基、2,6-二氯-苯基、2,3,4-三氣苯基、 2.3.5- 三氣苯基、2,3,6_三氯苯基、2,4,5·三氣苯基、及 2.4.6- 三氯苯基。 R1第一類別之第三態樣係關於經一個或多個CrC*直線 型或具支鏈烷基(例如,甲基(c〇、乙基(CO、正-丙基 (c3)、異-丙基(c3)、正-丁基(c4)、第二-丁基(c4)、異-丁 基(C4)、及第三-丁基(C4))取代之單元。此態樣之非限制性 實例包括2-甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基-苯基、 2,4 -二曱基苯基、2,5 -二曱基苯基、2,6 -二甲基苯基、3,‘ 一甲基-苯基、2,3,4 -三甲基苯基、2,3,5-三甲基·苯基、 2.3.6- 三甲基苯基、2,4,5_三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯 基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2,3-二乙基苯基、2,4-二乙 基苯基、2,5-二乙基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二乙基苯 基、2,3,4-三乙基-苯基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6_三乙基 苯基、2,4,5-三乙基苯基、及2,4,6_三乙基-苯基。 R1第一類別之第四態樣係關於經一個或多個Crq直線 121550.doc •26- 200815424 型或具支鏈烷氧基(例如,甲氧基(Ci)、乙氧基(c2)、正·丙 氧基(C3)、異-丙氧基(c:3)、正-丁氧基(C4)、第二-丁氧基 (CU)、異-丁氧基(C4)、及弟二-丁氧基(C4))取代之單元。 此態樣之非限制性實例包括2-甲氧基苯基、‘甲氧基_苯 基、2,3-二甲氧基苯基、2,4·二甲氧基苯基、2,5_二甲氧基 苯基、2,6-二-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,3,4-三甲 氧基苯基、2,3,5-三甲氧基苯基、2,3,6_三甲氧基_苯基、 2,4,5-三甲氧基苯基、及2,4,6_三甲氧基苯基。 R1第一類別之第五態樣係關於經一個或多個羥基單元取 代之單元,此態樣之非限制性實例包括⑼基·苯基、㈣ 基苯基、4-經基苯基、2,3-二經基苯基、2,二羥基苯基、 2,5-二羥基苯基、2,6_二羥基苯基、3,4_二羥基_苯基、 2,3,4-三羥基苯基、2,3,5_三羥基_苯基、2,3,6_三羥基苯 基、2,4,5-三羥基苯基、及2,4,6_三羥
Rl第一類別之其他態樣包括本文未明確列示之包含取代 類別(U)-(Vii)之R5取代基的組合。 二之二二類別係關於經取代核心苯基單元,…標Υ 或1且'包括一個或多個各自獨立地選自包含下列之 早凡的氫取代基: V111)經取代或未經取代笨基;或 1經取代或未經取代c3_c9雜芳基單元。 ::由鏈接早疋L鏈接至核心苯基 經取,笨基單元存於R1之第二類別中。 未 *類別之核心c3-c9雜芳基環涵蓋下列經取代及未 121550.doc •27- 200815424 經取代環之非限制性實例··三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、If 咪唑基(C3)、呋喃基(c4)、苯硫基(c4)、嘧啶基(c4)、2-苯 基嘧啶基(CO、π比啶基(Cs)、3_甲基,比啶基(c5)、4_二甲基 胺基_吡啶基(C5)、7//-嘌呤基(C5)、9仏嘌呤基(C5)、6_胺 基_9好_嘌呤基(c5)、5/^吡咯并[3,u]嘧啶基、7好_吡 咯并[2,3d]嘧啶基(co、,比啶并[2,3-刃嘧啶基、2_苯基 本并[d]嗟嗤基(c7)、4,5,6,7-四氫-1 -//-τι引嗓基(c8)、啥。若琳 / \
基(c8)、5-甲基喹喏啉基(c8)、喹唑啉基(c8)、6,7_二氫_ 5好[1]吼啶((^)、喹琳基(C9)、8-羥基-喹琳基(c9)、及異喹 啉基(C9)。 R第二類別之第一態樣係關於其中鏈接單元。不存在之 單7L (下標y等於〇),其非限制性實例包括選自下列之單 70 · 2-(嘧啶_2_基)苯基、2_(嘧啶_3_基)苯基、2气嘧啶 基)苯基、3_(喷啶_2_基)苯基、3_(哺啶I基)苯基、%(哺 K基)苯基、4_(喷咬_2_基)苯基、4十密咬_3_基)苯基、‘ (街定‘基)苯基、2十比咬_2·基)苯基、2个比π定-3-基)笨 基、2十比咬-4-基)苯基、3十比啶|基)苯基、3十比啶_3_ 基)苯基、3十比咬_4_基)苯基、4个比咬冬基)苯基、4个比 啶_3-基)苯基、及4_(咄啶_4_基)苯基。 R第一類別之第二態樣係關於其中Ll係具有下式之單元 的單元: -[CH2]r /一、中下‘j等於1或2,其非限制性實例包括選自下列之單 2 [(密欠-2·基)笨基]曱基、哺咬·3_基)苯基]甲基、 121550.doc -28- 200815424 [(:“基)苯基]甲基、3伽 [(…基⑽甲基、3恤_4_基)苯基]甲 : 基)苯基]甲基、4_[(嘧。定·3·基)苯基]甲基、4伽咬 “)苯基]甲基、2·[(Μ-2-基)苯基]甲基、2_[(吼咬_3_ 基)苯基]▼基、2_[(m基)苯基]甲基、3_[(m基) U]f 基)苯基]甲基' 3·[(㈣-4-基)苯 基]-甲基、4·[(料·2.基)苯基]甲基、4_[(㈣冬基)苯基] 甲基、及4_[(吡啶-4-基)苯基]甲基。
Rl第二類別之第三態樣係關於其中L1係具有下式之單元 的單元: •0[CH2]k- 其中下標k等於1或2,該態樣之非限制性實例包括選自下 列之R5單元:2-(嘧啶-2·基)苯基、2-(嘧啶-3-基)苯基、2-(嘧啶-4-基)苯基、3-(嘧啶-2-基)苯基、3-(嘧啶-3-基)苯 基' 3-(嘧啶-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-3-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基、2-(π比啶-2-基)苯基、2+比 σ定-3-基)苯基、2-(ϋ比咬-4·基)苯基、3-(。比咬-2-基)苯基、3_ (吡啶_3-基)苯基、3-(吼啶-4_基)苯基、4-(吼啶基)苯 基、4 - (^比咬-3 -基)苯基、及4 ·(吼°定-4 -基)苯基。 R1第二類別之第四態樣係關於其中L1係具有下式之單元 的單元: -S Ο 2ΝΗ- 且R5係選自下列之單元: i)氫; 121550.doc -29- 200815424 n) (C!-C4)直線型或具支鏈烷基; 111)經取代或未經取代苯基,·及 lv)經取代或未經取代雜芳基。 ^早凡第二類別之第四態樣的第釋涵蓋選自下列之 0 虱;或 ⑴(Ci_C4)直線型或具支鏈烷基。
斤㊉盍R早兀之非限制性實例包括: 胺、,甲基-苯磺醯脸A/ r A # * 本只醯 只醯、沁乙基-本磺醯胺、唇(正-丙基)1 N(當一 丙基)-苯續醯胺、沁(正-丁基苯磺醯胺、 :一一-丁基)-苯磺醯胺、,(異-丁基)-苯磺醯胺、及^ (第三-丁基)-苯磺醯胺。 R5=元第二類別之第四態樣的第二閣釋涵蓋選自下列之
Hi)經取代或未經取代苯基;或 iv)經取代或未經取代雜芳基。 此闡釋内所涵蓋Rl單元之非限制性實例包括:iV-苯基_ 苯’、酿胺ΛΓ-(,啶-;2_基)_苯磺醯胺、#-(嘴啶冬基)_苯磺 酿胺K哺咬_5_基苯磺醯胺、#_(吼啶基)_苯磺醯 胺比啶基)·苯磺醯胺、及比啶-4-基)_苯磺醯 胺。 第一類別之第五態樣係關於其中Ll係具有下式之單元 的單元: -[C(R7aR7b)]jNR9c(〇)[c(R8aR8bu 121550.doc -30- 200815424 -[〇(Κ7&Κ^)]3〇(〇)ΝΚ9[0(Κ8^8^]^ 其中R7a、R7b、R8a、R8b、及R9各自獨立地為氫、曱基、 或乙基;下標j及k各自獨立地為自0至3。 R單元弟一類別之第五態樣的第一闡釋係關於其中R6單 元藉由選自具有下式之單元的L1單元鏈接至苯環的尺1單 i) -NH(CO)_ ; ii) -nh(co)ch2_ ;及 iii) -C(0)NH-; 且R6包括選自下列之單元: viii)經取代或未經取代苯基;或 X) 經取代或未經取代C3-C9雜芳基。 R1單元第二類別之第五態樣之第一闡釋的非限制性實例
其中R11包括一個或多個 個或多個Rl2氫取代,如上文所定義及列 包括與具有式_C(0)NH_或-NH(CO)-之醯胺鍵結鏈接單元
單元之實例: 下經取代苯基單元:其中L1不存 一個或多個各自獨立地選自包含 R1之第三類別係關於如 在(下標y等於〇)且!^包括 下列之單元的氫取代基·· 121550.doc •31- 200815424 viii)經取代或未經取代eyes雜環單元。 R1第三類別之核心C^C:5雜環基環涵蓋下列未經取代 環··氮丙啶基(C,)、[1,2,3]***基(C2)、π,2,4]***基 (C2)、尿唑基(C2)、噁唑基(C3)、氮雜環丁基(c3)、。比唑啶 基(C3)、咪唑啶基(C:3)、噁唑啶基(c3)、異噁唑啉基(c3)、 噁唑基(C3)異噁唑基(C3)、噻唑啶基(c3)、噻唑基(c3)、 咪唑啶酮基(C3)、異噻唑基(C3)、異噻唑啉基(c3)、噁噻唑 啶酮基(C3)、噁唑啶酮基(C3)、内醯脲基(c3)、四氫呋喃基 (C〇、吨咯啶基(C4)、四氫苯硫基(c4)、嗎啉基(c4)、哌嗪 基(C〇、六氫吼啶基(C4)、二氫吼喃基(c5)、四氫u比喃基 (C5)、及六氫吡啶-2-酮基(戊内醯胺)(c5)。然而,本文所 述C2-Cs雜環基環可經一個或多個選自下列之單元取代: i) C「C4直線型或具支鏈烷基,例如,甲基(Ci)、乙基 (C2)、正-丙基(c3)、異-丙基(c3)、正-丁基(c4)、第 二-丁基(c4)、異·丁基(c4)、及第三-丁基(c4);或 Π)胺基-NH2、或單-或二-[Ci-Q直線型或具支鏈烷基] 取代之胺基,例如,-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、 -NH(CH2CH2CH3) > -N[CH(CH3)2]2 ' -N(CH2CH2CH3)2 > -NH[CH(CH3)2] ^ -N(CH2CH2CH3)[CH(CH3)2] ' -N(CH3)(CH2CH2CH3)、-N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、 -n[c(ch3)3]2、-n(ch3)[ch(ch3)2]、-n(ch2ch3) [ch(ch3)2]2、-nh[c(ch3)3]…nh(ch2ch2ch2ch3) 、-n(ch2ch2ch2ch3)2、-nh[ch2ch(ch3)2]、 -32- 121550.doc 200815424 -n[ch2ch(ch3)2]2、-NH[CH(CH3)CH2CH3]、 -n[ch(ch3)ch2ch3]2、-N(CH2CH2CH2CH3)[CH2CH(CH3)2] 、-n(ch2ch2ch2ch3)[c(ch3)3]、及-N(CH2CH2CH2CH3) [ch(ch3)ch2ch3] 〇 L係具有下式之鏈接單元: -[C(R4aR4b)]n-其中R4a&R4b單元各自獨立地選自: i) 氫;或 ii) C!-C4直線型、具支鏈、或環狀烷基;例如,甲基 (Ci)、乙基(c2)、正_丙基、異-丙基、環丙 基(C3)、正 _ 丁基(c4)、異-丁基(c4)、第二·丁基 (c4)、及第三-丁基(c4); 下標η為1至4。下標n表示包含匕鏈接單元之單元數目,例 如,具有式_CH2_(亞甲基)之鏈接單元可具有等於丨之下標 η。具有式- CHAH2·(伸乙基)之鏈接單元或具有式 _CH(CH3)CH2_(i_甲基伸乙基)之單元各自具有等於2之下標 η 〇 L單元之第-類別係、關於選自τ狀未經取代伸烷基單 元: i) -CH2·,亞曱基; ii) -CH2CH2-,伸乙基; iii) -CH2CH2CH2-,伸丙基;及 iv) -CH2CH2CH2CH2-,伸 丁基。 L單兀之第-類別之第-態樣涵蓋係韻仰仰广,伸 121550.doc 33- 200815424 丙基之鏈接基團;如以下列通式所列示者:
R L單元之第一類別之第二態樣涵蓋係-CH2CH2-,伸乙基 之鏈接基團。 L單元之第二類別係關於選自下列之經烷基取代之伸烷 基單元: i) -CH(CH3)CH2-,1-曱基伸乙基; ii) -CH2CH(CH3)-,2-甲基伸乙基; iii) -CH(CH3)CH2CH2-,1-甲基伸丙基; iv) -CH2CH(CH3)CH2_,2_ 甲基伸丙基;及 v) -CH2C(CH3)2CH2-,2,2-二甲基伸丙基。 L單元第二類別之第一態樣涵蓋係-CH(CH3)Ch2CH2_, 1 -甲基伸丙基之鏈接基團;如以下列通式所列示者:
其中上式涵盍該鏈接單元之尺及s對映異構體。 L1係一當存在時可提供具有下式之R5單元的鍵接單元: _(LVr6 121550.doc •34- 200815424 其中當L存在時’ y等於1。 L1係選自下列之鏈接單元: i) -[C(R7aR7b)]r ; ii) -[C(R7aR7b)]j〇[C(R8aR8b)]k-; iii) _[C(R7aR7b)]jNR9S02[C(R8aR8b)]k-; iv) -[C(R7aR7b)]jS〇2NR9[C(R8aR8b)]k-; v) -[C(R7aR7b)]jNR9C(〇)[c(R8aR8b)]ke . vi) -[C(R7aR7b)]jC(〇)NR9[C(R8aR8b)]k-;或 vii) -[C(R7aR7b)]jS〇2NR9[C(R8aR8b)]k-; R7a、R7b、R8a、R8b、及R9各自獨立地為氳、甲基、或乙 基;下標j及k各自獨立地為〇至3 ;下標y係〇或1。 L1之各類別、態樣、闡釋、及實例可發現於…之定義及 下文所闡述及列示之實例和表格中。 合成程序 本發明之化合物可藉由下列一般程序來製備,調配者可 按照需要調節反應條件且熟習此項技術者能夠在無需過多 實驗時完成此製備。 合物可用於製備本發明所涵蓋每一類似物。 步驟1 :中間體2-(甲硫基)嘧啶酮之製備。此化 一般程序係如
於至/皿下’向氣氧化麵Μ吉9〇吝
12l550.doc -35- 200815424 混合物在至溫下棍拌20分鐘。緩慢地逐滴添加存於thf (10毫升)中之碘甲烷(6.86毫升,110毫莫耳)並將該混合物 於室溫下攪拌1 8小時。在用冰醋酸將該混合物酸化至pH 5 時,形成白色固體。此時,將該混合物在冰浴中冷卻並使 其靜置約2小時,此後分離白色固體狀最終產物並可藉由 過濾收集之。第一批晶體通常以60%以上之產率產生期望 產物。4 NMR (DMSO-心,300 ΜΗζ): δ 2·45 (s,3H),6.07 (d,》/- 6·6 Ηζ,1Η),7·85 (d,《/ = 6.6 Hz, 1Η) 〇
步驟2 : 2-苯胺基中間體之形成
〇
2-(經取代或未經取代苯基胺基)嘧啶4(37/)-酮:向2-(甲 基-硫基)嘧啶-4(3//)-酮(14.2克,1〇〇毫莫耳)存於二乙二醇 二甲醚(60毫升)之混合物中添加選擇經取代或未經取代苯 胺(200毫莫耳)。將所得混合物加熱至回流並撥拌約丨8小 時。在將該混合物冷卻至室溫時,通常形成固體狀產物, 使用溶劑(戊烷、己烷、或異戊烷)洗滌該固體狀產物。然 而,若需要,則可向該反應混合物中添加溶劑以引發結 晶0 4-氣-2-苯胺基中間體之形成
步驟3. 2-(經取代或未經取代苯基胺基)-4-氣-鳴唆:向2_(經取 代或未經取代苯基胺基)喊唆-4(3J7)-_(5.〇2克,22.6毫莫 121550.doc -36- 200815424 耳)及W-二甲基-苯胺(450毫升)中添加填醯氣(450毫升)。 將所得混合物加熱至回流1 5分鐘,冷卻至室溫並在真空中 濃縮。使用1 M NaOH (水性)將殘留物中和至pH 7。使用 EtOAc(3x250毫升)萃取有機層。乾燥(MgS〇4)合併有機層 並在真空中濃縮。可使用二氧化矽(5〇/。EtOAc存於己烷中) 方便地純化殘留物以獲得期望化合物。 或者,4-氣-2-苯胺基中間體可以如下方式合成·· 2-(經取代或未經取代苯基胺基)_4_氣-嘧啶:向經取 代或未經取代苯基胺基)嘧啶_4(3丑)_酮(3〇()克,13·5毫莫 耳)存於甲苯(30毫升)之混合物中加入愚沁二曱基-苯胺 (3.57宅升’28.4毫莫耳)及磷醯氯(124毫升,13.5毫莫 耳)。將所彳于混合物加熱至回流1 5分鐘,冷卻至室溫並使 用1 M NaOH (水性)中和至ρΗ 7。使用Et〇Ac(3x25〇毫升) 萃取有機層。乾燥(MgSCU)合併有機層並在真空中濃縮。 可使用二氧化矽(5% EtOAc存於己烷中)方便地純化殘留物 以獲得期望化合物。 步驟4.本發明最終化合物(類似物)之形成
向在步驟(2)中形成的2•(經取代或未經取代苯基胺基)鳴 啶-4(3月> 酮(1〇〇毫莫耳)存於THF(5〇〇毫升)之 次加入二異丙基乙基胺(2〇〇毫莫耳)及所需二 之混合物中依 二胺(200毫莫 121550.doc -37- 200815424 耳)。將所得混合物加熱至回流約18小時。將反應物冷卻 至室溫並在真空中濃縮。使用水稀釋所形成殘留物並用溶 劑萃取之。乾燥(MgSCU)合併有機層並在真空中濃縮。此 殘留物可結晶或使用二氧化矽純化以獲得最終化合物。 下文反應圖I-IV提供本發明各類別所涵蓋化合物之製備 的說明性實例。 將本發明之類似物(化合物)劃分成若干類別以辅助調配 者應用合理的合成策略來製備本文未明確例示之類似物。 劃分成若干類別並非意味著可提高或降低本文所述物質之 任一組合物的效能。 類似物類別 構成本發明第I類的化合物係具有下式之2,4_二-胺基嘴 啶: Η
a、r1
R 其中鏈接基團L係伸丙基(-CH2CH2CH2-)單元且R單元係藉 由環氮原子連接至核心構架之雜環單元。第j類之第一態 樣涵蓋係經一個或多個選自下列之R5單元取代之苯基單元 的R1單元: 0 鹵素;-F、-Cl、-Br、及-I ; ii) 硝基;-N〇2 ; iii) 羥基;-OH ; 121550.doc _ n〇 200815424 iv)胺基或單-或二-(經取代(^-(:4烷基)胺基;尤其 是-NH2、-NH(CH3)、A_N(CH3)2, V)經取代或未經取代Ci-Q直線型或具支鏈烷基; vi)經取代或未經取代直線型或具支鏈烷氧基; 下文將該R1單元進一步例示於表I中。
表I 編號 R R1 1 17比咯咬-1 _基 3-氯苯基 2 17比嗜"嚇1 -基 3-氣苯基 3 味嗤唆-1-基 3-氣苯基 4 味嗅琳-1·基 3-氯苯基 5 Π比。坐α定-1-基 3-氯苯基 6 σ比峻琳-1-基 3-氯苯基 7 六鼠0比0定-1-基 3-氯苯基 8 口辰噃-1-基 3-氯苯基 9 4-甲基哌嗪小基 3-氯苯基 10 嗎琳-4-基 3-氣苯基 11 吼哈唆-1-基 4-氯苯基 12 口比鳴^嚇1 -基 4-氯苯基 13 口米σ坐咬-1-基 4-氣苯基 14 口米0坐琳-1-基 4-氯苯基 15 π比嗤咬-1-基 4-氯苯基 16 口比。坐琳-1-基 4-氯苯基 17 六氮12比咬-1-基 4-氯苯基 18 派嗓-1-基 4-氯苯基 19 4·曱基哌嗪-1-基 4-氯苯基 20 嗎琳-4-基 4-氯苯基 21 σ比咯11定-1-基 3,4-二氯苯基 121550.doc -39- 200815424 22 ϋ比洛琳-1-基 3,4-二氣苯基 23 味嗤。定-1-基 3,4-二氯苯基 24 口米峻琳-1-基 3,4-二氣苯基 25 11比。坐咬-1-基 3,4-二氣苯基 26 11比唾琳-1-基 3,4-二氣苯基 27 六鼠°比0定-1-基 3,4-二氯苯基 28 旅唤-1-基 3,4-二氯苯基 29 4-甲基哌嗪-1-基 3,4-二氯苯基 30 嗎嚇^4-基 3,4-二氣苯基 31 σ比洛。定-1-基 3-氯-4-甲基苯基 32 0比鳴^嚇^-1-基 3-氣-4-甲基苯基 33 咪唑啶-1-基 3-氣-4-甲基苯基 34 口米吐琳-1-基 3-氣-4-甲基苯基 35 ϋ比嗤咬-1-基 3-氯-4-甲基苯基 36 °比°坐1^木-1 ·基 3·氣-4-甲基苯基 37 六鼠σ比唆-1-基 3-氯-4-甲基苯基 38 0辰嗓-1_基 3-氣-4-甲基苯基 39 4-曱基旅嗓-l-基 3-氣-4-曱基苯基 40 嗎嚇^-4-基 3-氣·4-甲基苯基 41 口比略^定-1_基 3-氣-4-氣苯基 42 口比咯4木-1-基 3-氯-4-氟苯基 43 口米峻咬-1-基 3-氯-4-氟苯基 44 咪唾琳-1-基 3-氯-4-氟苯基 45 π比ϋ坐咬-μ基 3-氯-4-氣苯基 46 °比峻嚇^-1-基 3-氯-4-氟苯基 47 六氮σ比唆-1-基 3-氯-4-氟苯基 48 口辰嗪-1-基 3-氯-4-氟苯基 49 4-甲基哌嗪-1-基 3-氣-4-氟苯基 50 嗎琳-4-基 3-氯-4-氟苯基 51 吼洛咬-1-基 3,4-二氟苯基 121550.doc -40- 200815424 52 0比洛淋-1 -基 3,4-二氟苯基 53 口米σ坐淀-1-基 3,4-二氟苯基 54 口米嗤琳-1-基 3,4-二氟苯基 55 σ比嗤唆-1-基 3,4-二氟苯基 56 σ比峻琳-1-基 3,4-二氟苯基 57 六比a定-1-基 3,4-二氟苯基 58 旅嗪-1-基 3,4-二氟苯基 59 4-甲基0辰嗓-1-基 3,4-二氟苯基 60 嗎嚇Ά-基 3,4-二就苯基 61 11比嘻σ定-1-基 3-。巧-苯基 62 11比洛琳-1 -基 3- CFr苯基 63 咪吐唆-1-基 3- CFr苯基 64 口米嗅琳-1-基 3-。尸3-苯基 65 11比口坐咬-1-基 3- CFr苯基 66 °比唆琳-1-基 3- CFr苯基 67 六鼠吼17定-1-基 3- 0卜苯基 68 旅嗪-1-基 3- CFr苯基 69 4-甲基略嗪小基 3- CF3-苯基 70 嗎嚇^-4-基 3- CF3-苯基 71 口比嘻。定-1-基 3-CFr4-Cl-苯基 72 π比洛琳-1-基 3-CFr4-Cl·苯基 73 口米0坐0定-1-基 3-CFr4-Cl-苯基 74 口米唆琳-1-基 3-CFr4-Cl-苯基 75 17比定-1-基 3-CFr4-Cl-苯基 76 °比嗤琳-1-基 3-CFr4-Cl-苯基 77 六鼠0比咬-1_基 3-CFr4-Cl-苯基 78 旅嗓-1-基 3-CFr4-Cl-苯基 79 4-甲基旅嗓-1-基 3-CFr4-Cl·苯基 80 嗎琳-4-基 3-CFr4-Cl-苯基 81 3-曱基苯基 121550.doc -41 - 200815424 82 吼洛淋-1 _基 3-曱基苯基 83 咪嗤唆-l-基 3-曱基苯基 84 味吐淋-1-基 3-甲基苯基 85 σ比峻σ定-1-基 3-甲基苯基 86 。比吐淋-1-基 3-甲基苯基 87 六鼠吼唆-1-基 3-甲基苯基 88 娘嗪-1-基 3-甲基苯基 89 4-甲基哌嗪-1-基 3-甲基苯基 90 嗎琳-4-基 3-甲基苯基 91 17比洛α定-1 -基 3-甲氧基苯基 92 吼洛琳-1-基 3-曱氧基苯基 93 咪°坐^定-1-基 3-曱氧基苯基 94 口米σ坐淋-1 -基 3-曱氧基苯基 95 吼峻咬-1-基 3-曱氧基苯基 96 吼也琳-1-基 3-甲氧基苯基 97 六鼠吼咬-丨-基 3-甲氧基苯基 98 口辰唤-1-基 3-甲氧基苯基 99 4-甲基旅嗓-1-基 3-甲氧基苯基 100 嗎4木-4-基 ,3-甲氧基苯基 101 11比咯。定·!·-基 3-乙基苯基 102 0比鳴^木-1 -基 3-乙基苯基 103 咪峻唆-l-基 3-乙基苯基 104 1:7米σ坐淋-1-基 3-乙基苯基 105 吼嗤唆-l-基 3-乙基苯基 106 比吐淋-1-基 3-乙基苯基 107 六氮。比17定-1-基 3-乙基苯基 108 旅嗓-1-基 3-乙基苯基 109 4-甲基哌嗪-1-基 3-乙基苯基 110 嗎啉-4-基 3-乙基苯基 111 吼洛咬-1-基 3-異丙基苯基 112 吼口各琳-1-基 3-異丙基苯基 121550.doc -42- 200815424 _ 咪唑啶-1-基 114___哺唑啉-1-基 °比°坐°定-1-基 吼唆淋-1-基 117 六鼠°比咬-1-基 口辰唤-1-基 4-曱基哌嗪-1-基 嗎琳-4-基 構成本發明第I類的化合物可藉由 述程序加以製備。 反應圖I Η'丫 ^2务丙基苯基 Μ丙基苯基 丙基苯基 土j:丙基苯基 15^苯基 j:吾丙基苯基 3丙基苯基 3丙基苯基 下文在反應圖I中所概 ,ΝΗ CH, Ο Ο 試劑及條件:⑷NaOH,THF,H2〇, MeI,室溫,18小時"/2NXJC— cwci ο ο 2 试劑及條件:(b)二乙二醇二甲醚,回流,i 8小時Vx7cl — ί ν· Χ7 Ο 2 C1 3 試劑及條件(c) : POCI3,#,-二甲基笨胺,回流,15分鐘。 121550.doc -43- 200815424
試劑及條件(d) : DIPEA、THF, 8(TC,24小時。 實例1 #2·(3-氣苯基)_Λ^(3-嗎啉-4-基-丙基)_嘧啶_2,4_二胺(4) 2-(甲硫基)嘧啶-4(3//)-酮(1)之製備:於室溫下,向氫氧 化鈉(6.24克,156.07毫莫耳)存於Η2〇(55毫升)之溶液中加 入硫代尿苷(10克,78.03毫莫耳)。將所得混合物於室溫下 攪拌20分鐘。緩慢地逐滴添加存於THF(1〇毫升)中之碘甲 烷(5.45毫升,87.40毫莫耳)並將該混合物於室溫下攪拌18 小時。在使用冰醋酸將該混合物酸化至pH 5時,形成白色 固體。使該混合物於〇°C (冰浴)下靜置2小時並過濾以獲得 7·4克(67%產率)白色固體狀期望化合物。lH nmr (Dms〇_ A,300 MHz)·· δ 2.45 (s,3H),6.07 (d,6.6 Hz,1H),7·85 (d,/ = 6·6 Hz,1H) 〇 2-(3 -氯苯基胺基)喷咬(3月r)_酮(2)之製備:向2_(甲基一 硫基)嘧啶-4(3Λ>酮,1,(4.88克,34.37毫莫耳)存於二乙 二醇二甲醚(2〇毫升)之混合物中加入夂氣苯胺(4·3毫升, 6 8 ·74宅莫耳)。將所得混合物加熱至回流並攪拌18小時。 在將該混合物冷卻至室溫時形成固體。用己烷洗滌固體以 121550.doc -44 - 200815424 獲得5.0克(66%產率)期望化合物。111^]^111(〇]\48〇*^,3 00 MHz): δ 5.91 (d? J = 5.7 Hz? 2H)? 7.05 (d5 J = 7.5Hz5 1H)? 7.11 (br s,1H),7.32 (t,7.8,15.9 Hz,1H),7.45(d,J = 7·8 Hz,1H),7.86 (d,4.5 Hz, 1H),7.94 (s,1H)。 心氯j-(3-氣苯基)嘧啶_2_胺(3)之製備··向2_(經取代或 未經取代苯基胺基)嘧啶_4(3好> 酮(3〇〇克,13·5毫莫耳)存 於甲本(30¾升)之混合物中加入二甲基-苯胺(3 57毫 升,28.4毫莫耳)及磷醯氯(1.24毫升,13·5毫莫耳)。將所 得混合物加熱至回流15分鐘,冷卻至室溫並用丨Μ
NaOH(水性)中和至ρΗ 7。使用EtOAc(3x250毫升)萃取有機 層。乾燥(MgSCU)合併有機層並在真空中濃縮。使用二氧 化矽(5% EtOAc存於己烷中)純化殘留物以獲得2 〇克(61% 產率)期望化合物。巾NMR (DMSO_< 300 MH汁δ 7.04 (m5 2H), 7.34 (t5 J = 8.1, 1H)5 7.65-7.61 (m5 1H)5 7.93(m,1H),8.50 (d,5·1 Hz,1H),10.26 (s,1H)。 # (3氣本基)·# -(3-嗎琳_4_基_丙基)_喊唆_2,4_二胺(4) 之製備··向4-氣-1(3-氯苯基)嘧啶_2_胺,3,(〇·2克,〇·84 毫莫耳)存於THF(4毫升)之混合物中依次加入二異丙基乙 基胺(〇·29毫升,1.67毫莫耳)及3-嗎啉基_丙基胺(〇 245毫 升1 ·67毫莫耳)。將所得混合物加熱至回流6小時。再加 入2當量3_嗎啉基丙基胺(〇·245毫升,167毫莫耳)並將該反 應物加熱至回流並攪拌18小時。將所得混合物加熱至回流 18小時。將該反應物冷卻至室溫並在真空中濃縮。使用5 耄升水稀釋殘留物並用Et〇Ac(3x25毫升)萃取之。乾燥 121550.doc -45- 200815424 (MgS〇4)合併有機層並在真空中濃縮。使用5毫升水稀釋殘 留物並用EtOAc(3x25毫升)萃取之。乾燥(]^§8〇4)合併有機 層並在真空中濃縮。使用二氧化矽(存於CH2C12中之6% 1^011及0.7%£4>〇純化此殘留物以獲得〇12〇克(41%產率) 期望化合物。4 NMR (DMSO-A,300 ΜΗζ): δ 1.68-1.75 (m5 2H), 2.34-2.40 (m, 6H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.55-3.58 (m,4H),5.97 (d,J= 5·7 Hz,1H),6.88 (d,7·2Ηζ,1H), 7.19-7.28 (m,2H),7.59 (d,7.2 Hz,1H),7.80 (br s,1H), 8.13 (br s,1H),9.19 (br s,1H)。MS (ESI,陽離子)m/z: 348 (M+l)。 下列係構成本發明弟I類之第一態樣之化合物的非限制 性實例’其表徵將有助於調配者構建本文未明確列示之化 合物的化學式。或者’此等化合物亦可藉由稍後在反應圖 II中所述合成途徑或方法加以合成。 #-(3 -氣本基)·Ύ -(3*"嗎琳-4-基-丙基)-喊咬_2,4 -二胺: H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.83 (q5 J = 6.3 Hz, 2H) 2.47-2.57 (m,6H),3.47 (bs,2H),3.78 (t,4·8 Hz,1H), 5.88 (d,6.0 Hz,1H),6.68 (tt,《/= 3.3, 1_0 Hz,1H),7.12 (d,8·1 Hz,1H),7.20 (t,J= 6·3 Hz,1H),7.70 (bs,1H), 7.81 (dt, J = 12.0, 2.4 Hz? 1H)5 7.96 (d5 J = 5.4 Hz, 1H); HRMS計算值C17H22FN5〇,332.1887 m/z (M+H)+;觀測值 332.1887 m/z。 7V2-(3-确基苯基嗎琳-4-基-丙基)-嘴咬-2,4_二 胺。產量 96毫克(66%) 4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ 1.87 121550.doc -46- 200815424 (m,2H),2.54 (m,6H),3·59 (s,2H),3·77 (t,J= 4.5Hz,4H), 5.94 (d,J = 6.0 Hz,1H),6·37 (m,1H),7.42 (t,8.1 Hz, 1H),7.67 (m,1H),7.81 (m,1H),7.91 (s,1H),7·97 (d,J = 5·1 Hz,1H)。HRMS計算值 C17H22N603,343.1882 m/z (M+H)+ ;觀測值343.1895 m/z。 #-(3-溴苯基)-#4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶_2,4_二胺。 4 NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1·84 (m,2H),2.53 (m,6H), 3.49 (bs,2H),3.78 (t,J = 4·8 Hz,4H),5.88 (d,/ = 6·0 Hz, 1H),6.318 (bs,1H),7.13 (m,3H),7.38 (d,《/= 7·2 Hz,1H), 7.94 (d,J = 4_8 Hz,1H),8.12 (s,1H)。 HRMS計算值 C17H22N50Br,392.1086 m/z (M+H)+;觀測值 392.1090 m/z o #2-(3-胺基苯基)-7V4-(3-嗎琳-4-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺。1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1·83 (m,2H),2·52 (m, 6Η),3.45 (m,2Η),3.71 (bs,2Η),3·79 (t,= 4·5 Ηζ,4Η), 5.83 (d,J = 6.0 Ηζ,1Η),6_12 (bs,1Η),6·35 (m,1Η), 6·87 (s? 1H)5 6.94 (m5 1H), 7.09 (t? J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t5 J = 2·4 Hz,1H),7.93 (d,J = 6.0 Hz,1H)。HRMS計算值 C17H24N60, 329.2090 m/z (M+H)+ ;觀測值 329.2085 m/z。 {3-[4-(3-嗎琳-4-基-丙基胺基)-p密唆-2_基胺基]-本基}-甲 醇:4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.72 (q,J = 7·2 Hz,2H), 2.30-2.41 (m,6H),3.30-3.38 (m,2H),3.58 (t,·/= 4·5 Hz, 4H),4.45 (d,·/= 4.8 Hz,2H),5.10 (t,5·7 Hz,1H),5.92 (d? J = 5.7 Hz5 1H)? 6.83 (d5 J = 7.5 Hz3 1H)5 7.16 (t5 J = 121550.doc -47- 200815424 7.8 Hz,2H),7·62 (d,《7 = 7.2 Hz,1H),7.80 (bs,2H),8·90 (s5 1H); HRMS 計算值 C18H25N502,344.2087 m/z (M+H)+; 觀測值 344.2084 m/z 〇 #2-(3-苯氧基苯基)-#4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺。1H NMR (DMSO-必,300 MHz): δ 1.62 (m,2H),2.31 (m,6H),2.52 (s,2H),3.56 (m,4H),5·92 (d,J = 5·7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d5 J = 8.1 Hz, 2H), 7·10 (t,/ = 8.1 Hz,1H),7.21 (m,2H),7.37 (m,2H),7·80 (m,1H),9.10 (bs,1H)。HRMS計算值 C23H27N502, 406.2243 m/z (M+H)+ ;觀測值 406.2252 m/z。 W2-(3-氯苯基)-#4·[3-(4•甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2,4-二胺:4 NMR (DMSO-A,300 MHz): 51.65-1.74 (m,2H), 2.14 (s,3H),2.30-2.38 (m,10H),3.32-3.34 (m,2H),5·97 (d5 J= 5.7 Hz, 1H)5 6.88 (d? 7.8 Hz, 1H), 7.2 (t3 J= 8.1
Hz,1H),7.28 (br s,1H),7.69 (d,8·1 Hz,1H),7.80 (br s,1H),8·12 (br s,1H),9.19 (s,1H)。MS (ESI,陽離子) m/z: 361 (M+l) o #2-(4·(苄氧基)-3-氯苯基)-#4-(3-吼咯啶-1-基-丙基)-嘧 啶 _2,4-二胺。產量 118 毫克(46%) 4 NMR (CDC13,300 ΜΗζ): δ 1.89 (m5 6H)3 2.64 (m5 4H)3 2.70 (t? J = 6.6 Hz, 2H),3.49 (m,2H),5.15 (s,2H),5.84 (d,《7 = 5·7 Hz,1H), 6.20 (s,1H),7.25 (m,1H),7.41 (m,3H),7.49 (m,2H),7.90 (m,2H)。HRMS計算值 C24H28N50C1,438.2061 m/z (M+H)+ ; 觀測值438.2077 m/z 〇 121550.doc -48 - 200815424 #2-(3-硝基苯基)_7V4-(3-吼咯啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺。1H NMR (DMSO成 300 ΜΗζ): δ 1.87 (m,2H),2.01 (m,4H),3.00 (m,2H),3.22 (m,2H),3.55 (m,4H),6.29 (d, J = 6.6 Hz5 1H), 7.68 (t, J = 8.4 Hz5 1H)5 7.86 (d? J = 7.2 Hz,1H),7.968 (m,2H),8.98 (s,1H)。 HRMS計算值 C17H22N6025 343.1882 m/z (M+H)+ ;觀測值 343.1895 m/z 〇
Y - ( 3 -氣苯基)-TV - (3 -11比洛ϋ定-1 -基-丙基)ϋ定-2,4 -二 胺。1H NMR (DMSO-i/l 300 ΜΗζ): δ 1.71 (m,6Η),2.50 ( (m,6Η),3·37 (m,3Η),5·98 (d,/ = 5·7 Ηζ,1Η),6·90 (d,J =9.0 Hz,1H),7.22 (t,J= 8.1 Hz,1H),7.30 (s,1H),7.61 (d,J = 8·1 Hz,1H),8.15 (s,1H),9.2 (s,1H)。 HRMS計算 值 C17H22N5C1,332.1642 m/z (M+H)+;觀測值 332.1655 m/z ° JV2 - (3 -甲基苯基)-TV4 - (3 -11比洛唆-1-基-丙基 胺:iH NMR (DMSO-dl 300 MHz) δ 1.78-2.06 (m,6H), 2·35 (s,3H),2.85-3.00 (m,2H),3.10-3.18 (m,2H),3.40-、 3.55 (m,4H),6.27 (d,J = 7.5 Hz,1H),7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H),7.32 (t,7.5 Hz,1H),7.37-7.42 (m,2H),7.84 (d,J =7.2 Hz,1H),9.34 (bs,1H),10.59 (s,1H),10.77 (bs,1H); HRMS計算值 C18H27N5C1,312.2188 m/z (M+H)+;觀測值 312.2191 m/z 〇 #2-[3-甲氧基苯基]-#4-(3-吡咯啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺:4 NMR (DMSO-ί^,300 MHz) δ 1.80-2.10 (m,6H), 2.87-3.02 (m,2Η),3.10-3.20 (m,2Η),3.40-3.55 (m,4Η), 121550.doc -49- 200815424 3.79 (s? 3H)? 6.27 (d5 J = 7.2 Hz, 1H)5 6.76 (d, J = 8.1 Hz? 1H)? 7.12 (d? J= 8.4 Hz5 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.85 (d, J =7.2 Hz,1H),9.2'9 (bs,1H),10.60 (s,1H),10.78 (bs,1H); HRMS計算值 C18H25N50,328.2137 m/z (M+H)+;觀測值 328.2149 m/z。 #2·[3-三氟曱基-苯基]-ΛΓ4-(3-吼咯啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4·二胺:4 NMR (DMSO-dl 300 ΜΗζ) δ 1.77-2.04 (m, 6H),2·83_3·00 (m,2H),3.03-3.20 (m,2H),3.31-3.70 (m, 4H)5 6.32 (d3 J = 6.3 Hz? 1H), 7.50 (d5 J =7.2 Hz5 1H)5 7.65 (t? J = 6.6 Hz3 1H)5 7.8 (d5 J = 7.0 Hz? 1H), 7.89 (d? J = 7.0 Hz, 1H),8.15 (s,1H),9·40 (bs,1H),10.73 (bs5 1H),11.00 (s, 1H); HRMS 計算值 C18H24N5F3C1, 366.1906 m/z (M+H)+;觀測值 366.1906 m/z。 氫氣酸7V2-(3-氯苯基)-#4-[3-(l-甲基六氫吼啶_4-基)-甲 基],嘧啶 _2,4_ 二胺。1HNMR(CD3OD,300 MHz):δl·53-1.58 (m,2H),2.04-2.09 (m,3H),2.87 (s,3H),2.98-3.05 (m5 2H)5 3.46-3.59 (m? 4H)? 6.31 (d, 1H, J = 7.2 Hz)? 7.27- 7.48 (m,3H),7·25 (d,1H,J = 7.2 Hz),7·83 (s,1H)。MS (ESI,陽離子332 (M+l)。 #2-(3_異丙基苯基)j4-(3-嗎啉-4_基·丙基)-嘧啶_2,4·二 胺:4 NMR (CD(^13, 300MHz)·· δ(ρρηι) 1·20 (d,J = 2·1Ηζ, 3Η),1.22 (d,/= 2·1Ηζ,3Η),1.69-1.77 (m,2Η),2.34-2.37 (m,6Η),2.78-2.85 (m,1Η),3·34 (m,2Η), 3.55-3.58(m, 4H),5·91 (d,/= 6.0Hz,1H),6.75 (d,7.8Hz,1H),7.09- 121550.doc -50- 200815424 7.15 (m,2H),7.53 (bs,1H),7.77 (bs,2H),8.84 (s,1H)。 HRMS計算值 C20H29N5O,356.2450,m/z (M+H)+;觀測值 356.2463 w/z o #2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-#4-(3_嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶· 2,4-二胺:iH NMR (CD3OD,300 ΜΗζ) δ 2.12-2.22 (m,
/ v 2Η)? 3.13-3.27 (m5 4Η)5 3.49 (d5 J= 12.3 Hz? 2H), 3.65 (t? J =6.3 Hz? 2H), 3.83 (t5 J = 12.3 Hz? 2H), 4.07 (d5 J = 12.3 Hz,2H),6.43 (d,7·2 Hz,1H),7.83 (d,/= 7.2 Hz,1H), 7.85 (s,1H),8.32 (s,2H); HRMS 計算值 C19H21F6N50, 450.1729 m/z (M+H)+ ;觀測值45〇·1743 w/z 0 #_(3-嗎啉-4-基.丙基)_妒_(3_三氟甲氧基_苯基)_嘧啶_ 2,4-一胺· MS (ESI,陽離子)m/z: 398 (Μ+1)。 嗎琳冰基,丙基)-#2-[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯 基]“密咬 _2,心二胺:MS (ESI,陽離子)m/z: 430 (Μ+1}。 涵蓋於本發明第I類 λ, μ丄 , 一 之苐一悲樣中但未全面例示出的其 他化合物包括: π比咯啶·1-基-丙基)-嘧啶·2,4. 氯苯基)^4^3 胺; # -(3-氯苯基)省4 (夂吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2,4· 胺; #2-(3-氣笨基),4 f _(3-咪唑啶-^基-丙基兴嘧啶-2,4_ 胺; #2-(3-氯苯基w f 咪唑啉-1-基-丙基)_嘧啶_2,4_ 胺; 121550.doc -51 · 200815424 #2-(3-氯苯基)-7V4-(3-吡唑啶-1_基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; 7V2-(3-氟苯基)-7V4-(3-吼咯咬-1-基-丙基)-嘧淀-2,4-二 胺; #2-(3-氟苯基)_7V4-(3-吼咯琳-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; #2-(3-氟苯基)-#4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; 7V2-(3-氟苯基)-7V4-(3-咪唑琳-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; ΛΓ2-(3-氟苯基)-#4-(3-六氫吡啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; #2-(3-氟苯基)-7V4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; #2-(3-氟苯基)-iV4-(3-。比唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; #2-(3-甲基苯基)-7V4-(3-吡咯啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; #2-(3-甲基苯基)-#4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶·2,4-二 胺; #2_(3_甲基苯基)·#4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; #2-(3-甲基苯基)-7V4-(3-咪唑啉-1-基丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; #2-(3-甲基苯基)-7V4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 121550.doc -52- 200815424 胺; TV2- (3 -甲基苯基)-TV4-(3 -六鼠。比唆-1 -基-丙基)-嘴°定-2,4 _ 二胺; 7V2 - (3 -甲基苯基)-Λ^4 - (3 _旅嗓-1 -基-丙基)-♦咬-2,4 -二 胺; #2 - (3 -甲氧基苯基)-iV - (3 -17比洛。定-1 -基-丙基)-口密°定-2,4 -二胺; TV? - (3 -甲乳基苯基)_ TV* - (3 -σ比洛4木-1 ·基-丙基)-口密σ定-2,4 -二胺; #2-(3-甲氧基苯基)-7V4-(3-咪唑啶-1·基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; 7V2- (3 -甲乳基苯基)-Λ^4_(3 -σ米ϋ坐琳-1 -基-丙基)_, σ定-2,4 _ 二胺; 7V2 - (3 -甲乳基苯基)-- ( 3 - 口比σ坐咬-1 -基-丙基)_唯、唆-2,4 _ 二胺; 7V2-(3-甲氧基苯基)-7V4-(3-六氫吼啶-1-基·丙基)-嘧啶-2,4_ 二胺; 7V2-(3-甲氧基苯基)-#4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; 7V2 - (3 -二亂曱基苯基)-7V4 _ (3 -11比洛σ定-1 -基-丙基)-嘴σ定-2,4·二胺; #2 - (3 -二氣甲基苯基)· Α^4 - (3 -11比洛4木-1 -基-丙基)-,鳴_ 2,4-二胺; 7V2 - (3 -二氣曱基苯基)-7V4 - (3 -味17坐唆 1 -基丙基)-17密σ定_ 121550.doc -53 - 200815424 2.4- 二胺; ( 氣甲基苯基)-iV4-(3-味峻淋-l-基-丙基密咬 2,4_二胺; 鼠甲基苯基)-jY4_(3-。比吐唆-1-基-丙基)_喷咬 2.4- 二胺; 氣甲基本基)-TV4 _(3_六氯σ比咬-1-基-丙基)定 2.4- 二胺;及 TV〗-(3 _ 二友 f 氣甲基苯基)_#4-(3 -旅嘹-1-基-丙基)-,17定_2,4 二胺0 構成本發明第1類之第二態樣之化合物係具有下式之2,4-二-胺基ϋ密σ定:
…中R本基早元經一個或多個選自下列之r5單元取」 X)經取代或未經取代C3_C9雜芳基單元; 下文將R本基早元進—步例示於表II中。
表II 編號 ^ --~~—— _121 _R;_ 122 2-(吡啶-2-基)苯基 ------ 123 2十比啶-2-基)苯基 2七比啶_2_基)苯基 ---—- 2十比啶-2-基)苯基 121550.doc -54 200815424 125 σ比峻咬-1·基 2-(吨啶-2-基)苯基 126 。比吐琳-1-基 2十比啶-2-基)苯基 127 六氮基 2-(吼啶-2-基)苯基 128 旅嗓-1-基 2十比啶-2-基)苯基 129 4-甲基哌嗪小基 2-(吼啶-2-基)苯基 130 嗎嚇^-4-基 2十比啶-2-基)苯基 131 。比嘻0定-1 -基 2十比啶_3_基)苯基 132 °比洛^^-1-基 2-(吼啶-3-基)苯基 133 咪吐咬-1-基 2-(吼啶-3-基)苯基 134 咪唑啉-1-基 2七比啶-3-基)苯基 135 口比唆。定-1-基 2-(吼啶-3-基)苯基 136 σ比吐琳-1-基 2十比啶-3-基)苯基 137 六氮^比。定-1-基 2十比啶-3-基)苯基 138 派嗓-l-基 2十比啶_3_基)苯基 139 4-曱基哌嗪-1-基 2-(吼啶-3-基)苯基 140 嗎啉-4-基 2-(0比咬_4-基)苯基 141 σ比洛咬-1-基 2十比啶-4-基)苯基 142 ϋ比洛琳-1-基 2·(υ比0定-4·基)苯基 143 咪唑啶-1-基 2-〇t啶-4-基)苯基 144 口米唆琳-1-基 2-(吼啶-4-基)苯基 145 口比吐咬-1-基 2·(α比咬-4-基)苯基 146 0比唆琳-1-基 2-(σΛσ定-4-基)苯基 147 六氮°比17定-1-基 ^-(。比咬-冬基丨苯基 148 派嗓_1·基 2十比啶-4-基)苯基 149 4-甲基旅嘻-1·基 2七比啶-4-基)苯基 150 嗎琳-4-基 2十比啶-4-基)苯基 151 ϋ比洛π定-1-基 3-(0比咬-2-基)苯基 152 σ比口各琳-1-基 定-2-基)苯基 153 咪嗤咬-1-基 3-(°比咬-2-基)苯基 154 味峻琳-1-基 3-(ntb^-2-基)苯基 121550.doc -55- 200815424 155 吼嗤唆-1-基 3十比啶-2-基)苯基 156 。比吐琳-1-基 3-(σ比σ定-2-基)苯基 157 六氫ϋ比σ定小基 3基)苯基 158 旅唤-1-基 3十比啶-2-基)苯基 159 4-甲基哌嗪-1·基 3-(^比11 定-2-基)苯基 160 嗎嚇^-4-基 3-(。比啶-2-基)苯基 161 11比口各唆-1·基 3十比啶-3-基)苯基 162 17比洛咐^-1-基 3-(。比啶-3-基)苯基 163 咪唑啶-1-基 3十比啶-3-基)苯基 164 咪唑啉-1-基 3十比啶-3-基)苯基 165 σ比唆咬-1-基 3-〇b啶-3-基)苯基 166 口比峻琳-1-基 3七比啶-3-基)苯基 167 六鼠°比咬-1-基 3十比啶-3-基)苯基 168 旅嗓-1-基 3十比啶-3-基)苯基 169 4-甲基旅嗓-l-基 3-(π比ϋ定-3-基)苯基 170 嗎嚇^-4-基 3七比啶冰基)苯基 171 ^比^^^定-!·-基 3-(。比啶-4-基)苯基 172 °比鳴^木-1-基 3-(0比咬-4-基)苯基 173 咪唆唆-1-基 3-(11比σ定_4-基)苯基 174 咪唑啉-1-基 3-(°比σ定-4-基)苯基 175 σ比吐咬-l-基 3十比咬-4-基)苯基 176 11比吐琳-1-基 3·(σΛ^-4-基)苯基 177 六氫°比唆小基 3十比啶冰基)苯基 178 旅嗪-1-基 3十比啶-4-基)苯基 179 4_曱基旅嗓-1-基 3-(0比。定-4-基)苯基 180 嗎琳-4-基 3-(°比0定-4-基)苯基 181 17比洛咬-1-基 4-(σΛσ定-2-基)苯基 182 0比洛嚇^-1-基 4十比啶-2-基)苯基 183 咪唆唆-1-基 4-(σ比°定-2-基)苯基 184 口米唆琳-1-基 4十比啶-2-基)苯基 121550.doc -56- 200815424 185 σ比嗤17定-1-基 4-(吼啶-2-基)苯基 186 。比。坐琳-1-基 4十比咬-2-基)苯基 187 六鼠0比咬-1-基 4十比啶-2-基)苯基 188 旅嗓-1-基 4-(ntb^-2-基)苯基 189 4-曱基旅嗓-1-基 4十比啶-2-基)苯基 190 嗎嚇^-4-基 4十比啶-2-基)苯基 191 。比嘻。定-1-基 4十比啶-3-基)苯基 192 〇比4木-1 -基 基)苯基 193 咪唑啶-1-基 4十比啶-3-基)苯基 194 口米嗤嚇^-1-基 4十比啶-3-基)苯基 195 Π比峻ϋ定-1-基 4-(吼啶-3-基)苯基 196 °比嗤琳-1-基 4七比啶-3-基)苯基 197 六氮。比。定-1-基 4十比啶-3-基)苯基 198 旅嗪-1-基 4-(σΛσ定-3-基)苯基 199 4-曱基哌嗪-1-基 4-(吼啶-3-基)苯基 200 嗎嚇^-4-基 4七比啶-4-基)苯基 201 ^比鳴^定-丨-基 4-(吡啶-4-基)苯基 202 ϋ比鳴^木-1-基 4十比咬-4-基)苯基 203 咪唑啶-1-基 4十比啶-4-基)苯基 204 口米唆琳-1·基 4-(吼淀-4-基)苯基 205 °比唆咬-1-基 4-(ϋ比σ定-4-基)苯基 206 °比吐淋-1-基 4十比咬-4-基)苯基 207 六氯σ比u定-1-基 4-(1¾0定-4-基)苯基 208 口底嗪·1·基 4-(°比ϋ定-4·基)苯基 209 4-甲基旅嗓-1-基 4十比啶-4·基)苯基 210 嗎琳-4-基 4-(π比σ定-4-基)苯基 211 比口各咬_1_基 3-(喷π定-2-基)苯基 212 ^比1^咐►· 1 -基 3-(σ密σ定-2-基)苯基 213 咪°坐咬-1-基 3-(哺σ定-2-基)苯基 214 咪嗅琳-1-基 3-(嘴啶-2-基)苯基 121550.doc -57- 200815424 215 。比。坐唆-1-基 3-(嘧啶-2-基)苯基 216 口比唾嚇1 -基 3-(喊σ定-2-基)苯基 217 六鼠11比11定-1-基 3-(σ密σ定-2-基)苯基 218 旅喚-l-基 3-(。密σ定-2-基)苯基 219 4-甲基哌嗪-1-基 3-(σ密咬-2-基)苯基 220 嗎琳_4_基 3七密唆-2-基)苯基 221 °比^§^定-1_基 3-(嘧啶-3-基)苯基 222 ϋ比洛琳-1 -基 3-(υ密α定-3-基)苯基 223 咪唑啶-1-基 定-3-基)苯基 224 口米吐琳-1-基 3-(喊σ定-3-基)苯基 225 σ比唾咬-1-基 3-(♦定-3-基)苯基 226 ϋ比〇坐嚇^_ 1 -基 3十密σ定-3-基)苯基 227 六鼠ϋΛσ定-1-基 3-(σ密ϋ定-3-基)苯基 228 口底嗪-1-基 3-(嘴σ定-3-基)苯基 229 4-甲基哌嗪小基 3-(σ^σ定-3-基)苯基 230 嗎琳-4-基 3-(哺咬-4_基)苯基 231 ϋ比洛17定-1-基 3-(,π定-4-基)苯基 232 11比鳴^木-1 -基 3-(喊咬-4-基)苯基 233 味唆唆-1-基 3-(喷π定-4-基)苯基 234 口米ϋ坐4木-1 -基 3_(嘴唆-4-基)苯基 235 °比唾咬-1-基 3-(嘴。定-4-基)苯基 236 17比σ坐琳-1-基 3·(鳴σ定-4-基)苯基 237 六氮σ比淀-1-基 3十密σ定-4-基)苯基 238 旅嘻-1·基 3_(哺。定-4-基)苯基 239 4-甲基派唤-1-基 3_(嘴淀-4-基)苯基 240 嗎嚇^4-基 3-( 口密唆-4-基)苯基 構成本發明第i類之第二態樣的化合物可藉由下文在反 應圖II及實例2中所概述程序加以製備。 121550.doc -58- 200815424
反應圖II
5 試劑及條件:(a)正-BuOH、H20、DIPEA ;室溫,18小時。
6 試劑及條件(b) : NaC03、Pd(PPh3)4、EtOH/ 甲苯 /H20 : 80 °C,1 8小時。
5 6 7 試劑及條件(c) : EtOH/H20, HC1 ; 80°C,18小時。 實例2 ΛΓ2-[3-(。比啶-3-基)·苯基]-7V4-(3·嗎啉-4-基-丙基)·嘧啶-2,4 胺⑺ 121550.doc -59- 200815424 2- 氣-N-(3-嗎啉基丙基)嘧啶-4·胺(5)之製備··向存於正_ 丁醇及水之50毫升1:1混合物中的2,4_二氯嘧啶(5〇克, 33.5毫莫耳)、二異丙基乙基胺(5.85毫升,33.5毫莫耳)中 加入3-嗎琳基丙-1-胺(4.90毫升,33.5毫莫耳)。將所得混 合物在室溫下攪拌18小時。隨後在真空中濃縮該混合物, 用30毫升水稀釋並用EtOAc(3x50毫升)萃取。使用飽和 NaHC〇3(2x20毫升)及飽和NaCl(2x20毫升)洗滌合併有機 層,隨後用硫酸鎂乾燥。使用二氧化矽(25% Et〇Ac存於己 烧中)純化殘留物以獲得4·5克(5 1 %產率)期望產物。ιΗ NMR (CDC135 300MHz): 5(ppm) 1.83 (q5 J = 2.0Hz5 2H)? 2.54 (m,6H),3·53 (bs5 2H),3.79 (t,J = 4·7Ηζ,4H),6.24 (d5 J = 5.67Hz, 1H)? 6.92 (bs5 1H)3 7.99 (bs5 1H) 〇 MS (ESI,陽離子)m/z: 257 (M+l) 〇
3- (ϋ比啶_3-基)苯胺(6)之製備:向3_溴苯胺(5131毫克, 2.983毫莫耳)中加入乙醇/甲苯(1:1,2〇毫升),%。比啶基硼 酸(397.3毫克,3.232毫莫耳)、碳酸鈉(1·85克,17·45毫莫 耳)存於9毫升水之混合物及肆(三苯基膦)鈀(5〇4·3毫克, 0.439宅莫耳)。將所得混合物加熱至8〇。〇並擾拌16小時。 將該反應混合物冷卻,用10毫升水洗滌並fflEt〇Ac(3x25毫 升)萃取。合併各有機部分並用1〇毫升水及飽和NaC1水溶 液(2x10毫升)洗滌,隨後用硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮成 棕色油狀物。使用二氧化矽(〇·5% Me〇H存於CH2C12中)純 化該油狀物以獲得345毫克(68%產率)期望化合物。MS (ESI,陽離子)m/z: 171 (M+1)。 121550.doc -60- 200815424 #2-(3_(吼啶-3-基)-苯基)j4-(3-嗎啉-4·基-丙基)-嘧啶-2,4·二胺(7)之製備:向2-氣-N-(3-嗎啉基丙基)嘧啶-4-胺, 5 (105.7毫克,0.4117毫莫耳)存於3毫升EtOH/水(1:1)之混 合物中加入3-(吡啶-3-基)苯胺(84.0毫克,0.4941毫莫耳)及 2滴濃HC1。邊攪拌邊將所得混合物加熱至8(rC,保持3 天。將該反應混合物冷卻至室温並在真空中濃縮。使用5 毫升飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋該產物並用EtOAc(3xlO毫 升)萃取。使用20毫升水及飽和NaCl水溶液(2x10毫升)洗滌 合併有機部分,隨後用硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。使用 二氧化矽(5_8% MeOH存於CH2Cl2t )純化殘留物以獲得61 毫克(38%產率)期望化合物。4 NMR (DMSOA,300 ΜΗζ): δ 1.63-1.77 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 6H), 3.30-3.47 (m, 2H), 3.54 (t? J — 4.2 Hz, 4H), 5.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.12-7.28 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.8,7.8 Hz,1H),7.78 (bs,1H),7.82 (d,= 7.8 Hz,1H), 8.01 (d5 J = 7.8 Hz, 1H)5 8.29 (bs, 1H), 8.58 (d5 J = 4.8 Hz5 1H),8·85 (s,1H),9.10 (s,1H)。HRMS 計算值 C22H26N60, 391.2246 m/z (M+H)+ ;觀測值 391.2242 m/z。 下列係構成本發明第I類之第二態樣之化合物的非限制 性實例,其表徵將有助於調配者構建本文未明確例示出之 化合物的化學式。或者,此等化合物亦可藉由先前在反應 圖I中所述合成途徑或方法加以合成。 #2-[3-(苯并间噻唑-2-基)·苯基]·#4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺。4 NMR (DMSO·必,300 ΜΗζ): δ 1.71-121550.doc -61 - 200815424 1.76 (m,2H),2.25-2.34 (m,6H),2·52 (s,2H),3.51 (m, 4H),6·00 (d,/ = 6.0 Hz,1H),7·29 (bs,1H),7.45 (m,2H), 7.54 (m,2H),7.84 (m,1H),8·06 (d,/ = 8.1 Hz,1H),8.15 (d,= 7·5 Hz, 1H),8.86 (bs,1H),9.28 (s,1H)。 HRMS計 算值 C24H26N6OS,447.1967 m/z (M+H)+;觀測值 447.1976 m/z 〇 #2_[3-(l孖-吲哚-2-基)·苯基]-iV4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺:HRMS 計算值 C25H28N60,429.2397 m/z (M+H)+ ;觀測值429.2395 m/z。 #2-[3_(1/Μ丨哚-4-基)-苯基]-7V4-(3_嗎啉-4-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺:HRMS 計算值 C25H29N60,429.2397 m/z (M+H)+;觀測值429.2406 m/z。 #2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-#4·(3-嗎啉-4-基-丙基)·嘧啶-2,4-二胺:HRMS 計算值 C22H27N60,391.2246 m/z (1^+11)+;觀測值 391.225 5 111^。 #2_[3-(177-吲哚-6·基)-苯基]-#4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺:HRMS 計算值 C25H29N60,429.2403 m/z (M+H)+ ;觀測值429.2412 m/z。 涵蓋於本發明第II類之第二態樣中但未全面例示出的其 他化合物包括: #2-[3-(吡啶_2_基)-苯基]_7V4-(3-嗎啉-4-基-丙基)_嘧啶-2,4-二胺; 吲哚-3-基)-苯基]·#4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; 121550.doc -62- 200815424 #2-[3-( 17/-吲哚-2-基)-苯基]-7V4-(3-吼咯啶-1-基-丙基)-嘧 咬-2,4 _ 二胺, #2-[3-(1丑-吲哚-3-基)-苯基]-#4-(3-吼咯啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; 7V2-[3_(苯并[刃噻唑-2-基)-苯基]-#4-(3-啦咯啶-1-基-丙 基)-嘧啶-2,4-二胺; 7V2-[3-〇b啶-2-基)-苯基]-7V4-(3-啦咯啉-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; TV〗-[3 - (°比σ定-4 -基)-苯基]-#4 - (3 -ϋ比洛琳-1 -基-丙基)-。密ϋ定- 2.4- 二胺; Α^·[3-(1β-吲哚-2-基)-苯基]-#4-(3-吼咯啉-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; #2_[3-(1//-叫丨哚-3-基)-苯基]-7V4-(3-吼咯啉-1-基-丙基)-嘧 σ定-2,4 -二胺, 7V2-[3-(苯并[刃噻唑-2-基)-苯基]-iV4-(3-吼咯啉-1·基-丙 基)-,咬-2,4-二胺, 7V2-[3-(吡啶-2-基)_苯基]-#4-(3-咪唑啶-1_基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; 7V2-[3-(吼啶-4-基)-苯基]-#4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; #2-[3-(1/^吲哚-2-基)-苯基]-#4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(l//-叫|哚-3-基)-苯基]-7V4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; 121550.doc -63- 200815424 ΑΓ2-[3-(苯并[刃噻唑-2-基)-苯基]-7V4-(3-咪唑啶-1-基-丙 基)-tr密σ定-2,4 -二胺, #2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-#4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; ΛΓ2_[3-(吼啶-4-基)-苯基]-iV4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; 7V2-[3-(l孖-叫|哚-2·基)-苯基]-7V4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧 唆-2,4 -二胺, #2-[3-(1孖-叫丨哚-3-基)-苯基]-#4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧 咬-2,4 -二胺, 7V2-[3-(苯并[刃噻唑-2-基)-苯基]-7V4-(3-咪唑啉-1-基-丙 基)-嘧啶_2,4_二胺; #2-[3-(吼啶-2-基)-苯基]-#4-(3-吨唑啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; #2-[3-(吡啶-4·基)-苯基]-7V4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; 7V2-[3-(l//-吲哚-2-基)-苯基]比唑啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; #2-[3-(1丑-吲哚-3-基)-苯基]-#4-(3-啦唑啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(苯并[刃噻唑-2-基)-苯基]-#4-(3-吼唑啶-1-基-丙 基)-。密σ定-2,4 -二胺, TV2σ定-2-基)-苯基]-TV4- (3-0比唆琳-1-基-丙基)_喷σ定- 2.4- 二胺; 121550.doc -64- 200815424 #2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-7V4-(3-吼唑啉-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; #2·[3·(1//_吲哚-2-基)-苯基]-7V4-(3-吼唑啉-1-基-丙基)_嘧 啶-2,4-二胺; 叫|哚-3-基)-苯基]-7V4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; A^2 - [3-(苯弁[t/] °塞ϋ坐· 2 ·基)-苯基]-TV* - (3 -0比°坐琳-1 -基-丙 基)-嘧啶-2,4-二胺; 7V2-[3-〇b啶-2-基)-苯基]-7V4-(3-六氫吨啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; A^2-[3-(吼淀-4-基)-苯基]-TV -(3 -六鼠σ比17定-1 -基-丙基)-♦ 啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(l//-吲哚-2-基)-苯基]-iV4-(3-六氫吼啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; #2-[3-(1//-吲哚-3-基)-苯基]-#4-(3-六氫吼啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-7V4-(3-六氫吼啶-1-基-丙 基)·嘧啶-2,4-二胺; Λ^2 - [ 3 - (ntt* σ定-2 -基)苯基]-JV - ( 3 ·派 0秦-1 -基-丙基)-喷咬- 2.4- 二胺; TV? - [ 3 - (11 比 ^定-4 -基)-苯基]-7V _ ( 3 - ^秦-1 -基-丙基)-哺 ^定- 2.4- 二胺; 7V2-[3-(l/f-吲哚-2-基)-苯基]-7V4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; 121550.doc -65- 200815424 吲哚-3_基)-苯基]-W4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧 咬-2,4-二胺; Y [3 (本弁[^/]°塞唾-2 -基)-苯基]-7V4- (3 -旅嗓-1-基-丙基)_ °密咬-2,4_二胺; #2-[3十比啶_2-基)_苯基]j4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-哺咬-2,4-二胺; #2-[3-(°比啶-4-基)-苯基]-妒-[3-(4·曱基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2,4-二胺;
#2-[3·(1/^吲哚-2_基)_苯基]^4_[3_(4_甲基哌嗪-^基)-丙 基l·嘧啶-2,4-二胺; #243气17/-吲哚-3-基)-苯基]-#t[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙 基l·嘧啶-2,4-二胺;及 #2-[3气苯并[刃噻唑-2-基)-苯基]-#4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)_丙基卜嘧咬_2,4-二胺。 本發明第I類之第三態樣係具有下式之2,4_二-胺基-嘧 啶: \
V
其中R本基單元經—個或多個選自下列之尺5單元取代 viii)經取代或未經取代苯基; 步例示於表III中 下文將該R1苯基單元進一 121550.doc -66- 200815424 表III 編號 R R1 241 口比洛^定-1-基 聯苯_3-基 242 σ比洛琳-1-基 聯苯-3-基 243 咪唑啶-1-基 聯苯-3-基 244 味峻琳-1-基 聯苯-3-基 245 0比°坐°定-1-基 聯苯-3_基 246 °比峻淋-1-基 聯苯-3-基 247 六氮0比唆-1-基 聯苯-3-基 248 旅嗓-1-基 聯苯-3-基 249 4-甲基哌嗪小基 聯苯-3-基 250 嗎嚇^-4-基 勝苯-3-基 251 σ比定-1-基 聯苯-4-基 252 聯苯-4-基 253 聯苯-4-基 254 1:1 米唾琳-1-基 聯苯-4-基 255 σ比峻淀-1-基 聯苯-4-基 256 0比。坐嚇1-基 聯苯-4-基 257 六鼠^比^定-1-基 聯苯-4-基 258 旅嗓-1-基 聯苯-4-基 259 4-甲基旅嗓-1-基 聯苯-4-基 260 嗎4木-4-基 聯苯-4-基 261 °比哈淀-1 -基 4*-亂-聯苯-3-基 262 11比嚇1 -基 4’-氣-聯苯-3-基 263 咪唑啶-1-基 4f-象-聯苯-3-基 264 口米。坐嚇^-1·基 4’-氣-聯苯-3-基 265 11比吐咬-1-基 4’-氣-聯苯-3-基 266 。比唆琳_1_基 4*-氣-聯苯-3-基 267 六氮^比17定-1-基 4’-氣-聯苯-3-基 121550.doc •67- 200815424 268 旅嗓-1-基 4’-氣-聯苯-3-基 269 4-甲基哌嗪-1-基 4’-氟-聯苯-3-基 270 嗎嚇^-4-基 4’-氣-聯苯-3-基 271 0比洛唆-1-基 4匕氯聯苯-3-基 272 1 -基 4’-氣-聯苯-3-基 273 味吐11 定-1-基 4’-氣·聯苯-3-基 274 味唾琳-1-基 4’-氣-聯苯-3-基 275 Π比唾σ定-1-基 4’-氣-聯苯-3-基 276 °比唾琳小基 4’-氣-聯苯-3-基 277 六氮ϋ比唆-1-基 4’-氣-聯苯-3-基 278 旅嗓-1-基 4匕氣-聯苯-3-基 279 4-甲基旅嗓-1-基 41-氣-聯苯-3-基 280 嗎啉-4-基 4’-氣-聯苯-3-基
反應圖III
試劑及條件(b) : P0C13、二甲基苯胺,回流,15分鐘。 121550.doc -68 - 200815424
試劑及條件(c) : DIPEA、THF,回流,18小時。 實例3 jV2-聯苯-3-基-A^4-(3-嗎琳-4-基-丙基)_嘴咬_2,4_二胺(1〇) 2-(3-聯苯基胺基)哺唆-4(3/7)-酮(8)之製備:向2_(曱硫 基)-嘧啶-4(3//)-酮(790毫克,5.5毫莫耳)存於5毫升二乙二 醇二曱醚之混合物中加入3-胺基-聯苯基(1·91克,112毫莫 耳)。將所得混合物於回流下攪拌18小時。將該混合物冷 卻至至溫並加入己烧以形成沉殿,藉由過滤收集之以獲得 1.34克(92°/◦產率)期望化合物,其無需純化即可使用。MS (ESI,陽離子)w/z: 264 (M+1)。 4-氯聯苯基)嘧啶_2·胺(9)之製備:向2-(3-聯苯-胺 基)喷咬-4(3/〇-酮(1.34克,5·〇毫莫耳)及^_二甲基苯胺 (1.5毫升)中加入10毫升磷醯氣。將所得混合物於回流下加 熱1小時’冷卻至室溫並在真空中濃縮。用1 M Na〇H(水 性)中和殘留物。使用若干份EtOAc (2x50毫升)萃取有機部 分。用鹽水洗滌合併有機層、乾燥(MgS04)並於真空中濃 縮。使用二氧化矽(5% EtOAc存於己烷中)純化殘留物以獲 付780¾克(54%產率)期望化合物。ms (ES][,陽離子) 121550.doc -69- 200815424 282 (M+l) 〇 ,%笨3_基_#_(3-嗎琳_4_基_丙基)_鳴咬_2,4_二胺(I。) 之製備:向4-氣_,(3·聯苯基)嘧啶_2·胺(3〇1〇毫克,1〇7 毫莫耳)存於5毫升THF之混合物中依次加入碳酸鉀(396毫 克,2.15¾莫耳)及嗎啉基丙基_胺(〇3毫升,2〇5毫莫 耳)。將所得混合物於回流下加熱96小時。將該反應物冷 部至室溫並在真空中濃縮。用15毫升水稀釋殘留物並用 EtOAc(3x20^升)萃取。用水及鹽水洗滌合併有機層,乾 燥(MgSCU) ’過濾並於真空中濃縮。使用二氧化矽(5〇/〇 MeOH存於CHWl2中)純化粗製產物以獲得362毫克(87%產 率)期望化合物。4 NMR (DMSO-4 300 ΜΗζ)·· δ1·69 (m, 2H),2.26-2.32 (m,6H),3.38 (m,2H),3.54 (t,4.2 Hz, 4H),5.95 (d,J = 6.0 Hz,1H),7.15 (d,J = 7.5 Hz,1H), 7.21 (bs,1H),7.29-7.39 (m,2H),7.47 (t,《/= 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d,8·1 Hz,2H),7.73 (bs,1H),7.81 (d,J= 6.0 Hz, 1H),8.23 (bs,1H),9·05 (s,1H)。 MS (ESI,陽離子)m/z: 390 (M+l)。 下列係構成本發明第第I類之第三態樣之化合物的非限 制性實例,其表徵將有助於調配者構建本文未明確例示出 之化合物的化學式。或者,此等化合物亦可藉由先前在反 應圖II中所述合成途徑或方法加以合成。 #2-(3’-硝基聯苯-3-基)-#4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺:4 NMR (CDC13,300 ΜΗζ) δ 1.80-1.88 (m,2H), 2.52 (t5 J- 4.5 Hz, 4H)5 2.55 (t5 6.3 Hz, 2H), 3.56 (bs5 121550.doc -70- 200815424 2H),3.76 (t,J= 4·5 Hz,4H), 5·90 (d,6·0 Hz,1H),7.28 (d,J = 7·8 Hz,1H),7.29 (s,1H),7.44 (t5 = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (bs,1H),7·58 (bs,1H),7·64 (t,7.5 Hz,1H),7.93 (d,/= 6·0 Hz,1H),7.97 (d,/= 7.5 Hz,1H),8.15 (bs,1H), 8.23 (d,J = 7.5 Hz,1H),8.52 (bs,1H); HRMS計算值C23H26N603, 43 5.2145 m/z (M+H)+ ;觀測值 43 5.2125 m/z。 涵蓋於本發明第Π類之第三態樣中但未全面例示出的其 他化合物包括: ί 2 # _(3f-硝基聯苯_3_基)-岁比咯啶-丨·基丙基)_嘧啶_ 2.4- 二胺; # (3 -硝基-聯苯-3-基)-#4-(3-吼嘻琳-1·基-丙基)_哺咬· 2,4·二胺; #2_(3、硝基-聯苯基)_妒-(3_咪唑啶-丨-基-丙基)_嘧啶一 2.4- 二胺; # (3 β碩基-聯苯-3-基)-#4-(3_咪嗤琳-1-基-丙基)_喷咬_ 2.4- 二胺; , V 硝基-聯苯_3·基)i4-(3-吡唑啶-i_基-丙基)_嘧啶· 2,4_ 二胺; # (3 -硝基-聯苯-3-基)-iV4-(3-六氫π比啶_ι_基-丙基)_嘧 啶-2,4-二胺; #2-(3’_硝基·聯苯·3_基)_#、(3·哌嗪-丨-基·丙基>嘧啶_2,心 —胺 ; #2_(3’·硝基-聯苯_3_基吡唑啶-^基·丙基)_嘧啶· 2.4- 二胺; 121550.doc -71 - 200815424 A^2- (3’ -氣-聯苯-3-基)-TV -(3-ϋ比洛σ定-1 -基-丙基)-嘴σ定-2,4-二胺; # -(3’-氣-聯苯-3-基) #4 (3-°比嘻琳-1 -基-丙基)-嘴σ定-2,4· 二胺; Y -(31-氣-聯苯-3-基)-TV# - (3 - 口米唾σ定-1 ·基-丙基)-哺咬-2,4 _ 二胺; # -(31-氣-聯苯-3-基)-(3-0米唾琳-1 _基·丙基)-哺唆-2,4_ 二胺; #2-(3’-氯-聯苯-3-基)-7V4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; 7V2- (3*·氣-聯苯-3-基)-JV4- (3 -六氮π比ϋ定-1-基-丙基)-嘴。定_ 2,4-二胺; # -(31-氣-聯苯-3-基)-7V -(3-派嗓-1 -基-丙基)-嘴咬-2,4-二 胺; 7V2- (3’ -氣-聯苯-3-基)-#4-(3-σ比°坐σ定-1 -基-丙基)-。密咬-2,4 二胺; Α^2- (3’-氣-聯苯-3-基)-Λ^4-(3-嗎琳-4-基-丙基)-嘲 °定-2,4-二 胺; 7V2- (3’ -氣-聯苯-3-基)-TV4- 基-丙基)-嘴。定-2,4_ 二胺; # - (3 ’ -氣-聯苯-3 -基)· V - (3 - °比洛4木-1 基-丙基)-口密。定-2,4 _ 二胺; Y -(3’ -氣-聯苯-3-基)-7V"4-(3-1:1米唾咬-1 -基-丙基)-♦咬-2,4_ 二胺; 121550.doc -72- 200815424 #2-(3’-氟-聯苯-3·基)-7V4-(3-咪唑淋-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; 7V2- (3’ -氣-聯苯-3-基)- (3_π比唆11 定-1-基-丙基)_嘴咬-2,4_ 二胺; 7V2- (3’-氣-聯苯-3-基)-7V -(3-六鼠°比咬-1 -基-丙基)-吻°定_ 2,4_ 二胺; 7V2- (3’ -氣-聯苯-3-基)--(3-旅嗓-1 -基-丙基)-痛 °定-2,4-二 胺; #2_(3f-氟-聯苯-3-基)-7V4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4· 二胺; 氟-聯苯-3-基)-7V4-(3-嗎琳-4-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; Α^2 - (3 ’ -甲基-聯苯-3 -基)-Λ^4 - (3 -ϋ比洛σ定-1 -基-丙基)-°密°定-2,4_ 二胺; iV2 - (31 -甲基-聯苯-3 -基)-iV4 - (3 -11比洛琳-1 -基-丙基)·喊咬- 2.4- 二胺; 7V2-(3’-甲基-聯苯-3-基)-7V4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; 7V2-(3L甲基-聯苯-3-基)-iV4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; TV: - (31 -甲基-聯苯-3 -基) - (3 -吼σ坐σ定-1 -基-丙基)-喊〇定- 2,4·二胺; TV:-(3f-甲基-聯苯-3 -基)-7V -(3 -六戴i ntt*淀-1 -基-丙基)-哺 啶-2,4-二胺; 121550.doc -73- 200815424 - ( 3 ’ -甲基-聯苯-3 -基)-TV - ( 3 -旅嗓-1 -基-丙基)-哺咬-2,4 -二胺; 7\τ2 _ (3 ’ -曱基-聯苯-3 -基)-Λ^4 - (3 -ϋ比°坐σ定-1 -基-丙基)-嘴咬- 2.4- 二胺; Λ^2 - ( 3 ’ -甲基·聯苯-3 -基)-7V - ( 3 -嗎嚇► - 4 -基-丙基)-口密σ定-2,4 -二胺; #2-(3’-甲氧基-聯苯-3-基)-7V4-(3-吡咯啶-1-基-丙基)-嘧 ϋ定-2,4 -二胺, #2·(3’_甲氧基-聯苯-3-基)-7V4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; #2-(3’-曱氧基-聯苯-3_基)-#4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; iV2 · ( 3 ’ -甲氧基-聯苯-3 -基)-- ( 3 -17米0坐琳-1 -基-丙基)-♦ 啶-2,4-二胺; #2-(3’-甲氧基-聯苯-3-基)-7V4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; Λ^2-(3’-曱氧基-聯苯-3 -基)-7V -(3 -六鼠σ比。定-1 -基-丙基)-嘴 σ定-2,4 -二胺, 7V2- (3* -曱氧基-聯苯-3-基)-7V4-(3-旅嘻-1-基-丙基)-喊ϋ定_ 2.4- 二胺; Λ^2 - (3 ’ -甲氧基-聯苯-3 -基)-- (3 · ^比°坐唆-1 -基-丙基)-鳴 。定-2,4 -二胺, iV2 _ (3匕曱氧基-聯苯-3 -基)-TV4 - ( 3 -嗎琳-4 -基-丙基)-癌σ定_ 2,4-二胺; 121550.doc -74- 200815424 Λ^2 - (3* -二甲基胺基-聯苯-3-基)-Λ^4 - (3-π比洛唆-1-基-丙基)-嘧啶_2,4_二胺; 7V2 - (3’ -二甲基胺基-聯苯-3 -基)-7V4 - (3 - °比洛琳-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; #2-(3’-二甲基胺基-聯苯-3-基)-岁-(3_咪唑啶-1_基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; #2-(3’-二甲基胺基-聯苯-3-基)-7V4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; • Λ^2 - (3f-二甲基胺基-聯苯-3_基)-TV4 - 基-丙基)_ 嘧啶-2,4-二胺; #2-(3’-二甲基胺基-聯苯-3-基)-7V4-(3-六氫吡啶-1-基-丙 基)-σ密σ定-2,4 -二胺, 妒-[(-(3’-二曱基胺基-聯苯-3-基)-iV4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; TV2 - (31-二甲基胺基-聯苯-3-基)-Λ^4 - (3-π比°坐口定-1-基-丙基)_ 鳴唆-2,4-二胺;及 #2-(3’-二甲基胺基-聯苯-3-基)嗎啉-4-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺。 構成本發明第II類之化合物係具有下式之2,4-二·胺基嘧 啶:
R 121550.doc -75- 200815424 其中R係藉由氮原子連接至核心構架之雜環單元且R1係經 具有下式之不同類別R5單元取代的苯基單元: ϋ 且下文將L1及R6進一步闡述於表IV中。
表IV 編號 R L1 R6 281 ϋ比洛咬-1-基 -SO2NH- -Η 282 口比洛琳-1-基 -so2nh- -Η 283 口米唆17定-1-基 -S02NH- -Η 284 味嗤琳-1-基 -S02NH- -Η 285 σ比嗤淀-l-基 -S02NH- -Η 286 0比唆琳-1-基 -S02NH- -Η 287 六氮啦咬-!·-基 -S02NH· -Η 288 旅唤-1-基 -S02NH- -Η 289 4-甲基旅嗓-1-基 -S02NH- -Η 290 嗎嚇基 -S02NH- -Η 291 吼洛11定-1-基 -S02NH· -ch3 292 °比洛琳-1-基 -S02NH- -ch3 293 味唆。定-1-基 -S02NH- -ch3 294 口米唾琳-1-基 -S02NH- -ch3 295 p比唑啶-1-基 -S02NH" -ch3 296 °比唾琳-1-基 -S02NH- -ch3 297 六鼠^比咬-丨-基 -S02NH- -ch3 298 旅嗓-1-基 -S02NH- -ch3 299 4-甲基哌嗪-1-基 -S02NH- -ch3 300 嗎嚇^4-基 -S02NH- -ch3 301 17比嘻17定-1-基 -S02NH- 苯基 302 嘻嚇^-1-基 -S02NH· 苯基 121550.doc -76- 200815424 303 口米唾唆-l-基 -SO2NH- 苯基 304 17米峻琳-1-基 -so2nh- 苯基 305 σ比峻。定-1-基 -S02NH- 苯基 306 σ比唾琳-1-基 -S02NH- 苯基 307 六氮吨17定-1-基 -S02NH- 苯基 308 旅唤-1-基 -S02NH- 苯基 309 4-甲基哌嗪-1-基 -S02NH- 苯基 310 嗎嚇^-4-基 -S02NH- 苯基 311 ϋ比鳴^定-1·基 -so2nh- σ比。定-3-基 312 σ比鳴*嚇1-基 -so2nh- 11比。定-3-基 313 咪唑啶-1-基 -so2nh- 口比17定-3-基 314 口米唾嚇^ 1 -基 -S02NH- °比咬-3-基 315 11比唾咬-1-基 -S02NH- ^比17定-3-基 316 比嗤琳-1-基 -S02NH- σ比咬-3-基 317 六鼠比σ定-1-基 "S02NH- 外匕11定-3·基 318 旅嗓-1-基 -so2nh- 0比口定-3-基 319 4-曱基哌嗪-1-基 _so2nh- ϋ比σ定-3-基 320 嗎嚇^4-基 -so2nh_ υ比唆-3-基 321 。比咯咬-]·-基 -NHC(O)- 苯基 322 σ比洛琳-1-基 -NHC(O)- 苯基 323 咪唑咬-1-基 -NHC(O)- 苯基 324 口米。坐琳-1-基 -NHC(O)- 苯基 325 ϋ比峻咬-1-基 -NHC(O)- 苯基 326 吼。坐琳-1-基 -NHC(O)- 苯基 327 六氮17比σ定-1-基 -NHC(O)- 苯基 328 口辰嗓-1-基 -NHC(O)- 苯基 329 4-曱基哌嗪-1-基 -NHC(O)- 苯基 330 嗎嚇^-4-基 -NHC(O)- 苯基 331 -NHC(O)· 吼。定-3-基 332 17比鳴·嚇1 ·基 -NHC(O)- 11比。定-3-基 121550.doc -77- 200815424 333 咪唑啶-1-基 -NHC(O)- 11比σ定-3-基 334 口米吐琳-1-基 -NHC(O)- 。比11 定-3-基 335 吡唑啶_1-基 -NHC(O)- 口比11 定-3-基 336 口比唆琳-1-基 -NHC(O)- ϋ比17定-3-基 337 六氮吼11定-1-基 -NHC(O)- ^比17定-3-基 338 旅嗪-1-基 -NHC(O)- σ比咬-3-基 339 4-甲基旅嗓-1·基 -NHC(O)- 口比17定-3-基 340 嗎嚇^-4-基 -NHC(O)- 〇比。定-3-基 341 ϋ比洛咬-1-基 -C(0)NH- ϋ比σ定-3-基 342 °比略嚇^-1-基 -C(0)NH- °比。定-3-基 343 口米ϋ坐淀-1-基 -C(0)NH- 外匕17定-3-基 344 咪。坐琳-1-基 -C(0)NH_ 口比〇定-3-基 345 °比嗅唆-1-基 -C(0)NH- σ比咬-3-基 346 σ比吐琳-1-基 -C(0)NH- 11比唆-3-基 347 六氣σΛσ定-1·基 - C(0)NH- σ比σ定-3-基 348 口底嗓-1-基 -C(0)NH- 。比。定-3-基 349 4-甲基哌嗪-1_基 -C(0)NH- 外匕咬-^-基 350 嗎嚇^-4-基 -C(0)NH- 11比0定-3-基 351 ϋ比嘻σ定-1-基 -CH2CH2- 11比咬-3-基 352 σ比洛嚇^-1-基 -ch2ch2- 0比咬-3·基 353 口米唾σ定-1 -基 -ch2ch2- 口比咬^-基 354 味唆琳-1_基 -ch2ch2- 11比咬-3_基 355 -ch2ch2- 口比咬-3-基 356 口比嗤琳-1-基 -ch2ch2- 口比17定-3-基 357 六氮σ比咬-l-基 -ch2ch2- 口比11定-3-基 358 旅唤-1-基 -ch2ch2- 吡啶-3-基 359 4-甲基哌嗪_1-基 -ch2ch2- ϋ比咬-3-基 360 嗎嚇^-4-基 -ch2ch2- 。比17定-3-基 構成本發明第II類之化合物可藉由下文於反應圖IV及實 例4中所概述程序加以製備。 121550.doc -78- 200815424 反應圖ιν 苯磺醯胺中間體12之形成
11 試劑及條件:(a) K2C03、THF、50°c 18小時。
11 12 試劑及條件:(b) SnCl2、THF,在135°C下微波處理,15分鐘。 \ PKC-α抑制劑之製備
13 試劑及條件:(c)正-BuOH,H20、DIPEA,室溫,18小時。
13 12 14 121550.doc -79 200815424 試劑及條件(d) : Et0H/H20 (1:1)、HC 卜 7(rc 18小時。 實例4 #-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基胺基)-嘧啶基胺基]-苯基卜苯磺 醯胺(14) 中間體,3-胺基-ΛΓ-苯基苯績醯胺(丨2)可藉由下列步驟自 笨胺及3-硝基苯_ 1 -磺醯氯方便地製備。其他磺醯胺中間體 可以類似方式加以製備,調配者可調節為彼等熟習此項技 術者熟知之反應條件。 3-硝基苯基苯磺醯胺(π)之製備:向3_硝基苯―丨―磺醯 氣(296.9毫克,1.340毫莫耳)中加入THF(20毫升)、苯胺 (134.8毫克,1.447毫莫耳)及碳酸鉀(408.5毫克,2.955毫 莫耳)。將所得混合物於50°C下加熱16小時。接下來,冷 卻該反應混合物並在真空中濃縮,此後使用10毫升h2〇處 理該殘留物並用EtOAc(75毫升)萃取。用飽和NaC1 (2χ75毫 升)水溶液洗滌有機層,乾燥(MgS〇4)並在真空中濃縮。使 用二氧化矽(CHWl2)純化殘留物以獲得257毫克(69%產率) 期望化合物。MS(ESI,陽離子)W/Z:279 (M+1)0 3-胺基-N-苯基苯磺醯胺(12)之製備:向3_硝基-苯基 苯磺醯胺(255.5毫克,0.919毫莫耳)存於4毫升THF之混合 物中加入SnCh二水合物(1〇15克,4·486毫莫耳)。將所得 混合物於微波反應器中在75 Watts功率及135°C下加熱1分 鐘’隨後在15 Watts及135°C下加熱14分鐘。將該反應物冷 部至室溫,用EtOAc (20毫升)稀釋,用飽和NaHC03水溶液 (10毫升)洗滌並攪拌約12小時。隨後用EtOAc(75毫升)萃取 121550.doc -80- 200815424
該反應混合物。用HA (75毫升)、飽和NaCl水溶液(2x75毫 升)洗滌有機層,乾燥(MgSCU)並在真空中濃縮以產生黃色 殘留物。使用二氧化矽(0-4% MeOH存於CH2C12中)純化此 殘留物以獲得178毫克(78%產率)期望化合物。NMR (DMSO-心,300 MHz): δ 5·57 (s,2H),6·69 (d,J = 8.1 Hz, 1H),6_84 (d,J = 7.5 Hz,1H),6.95 (s,1H),6·99 (t,J = 7.5 Hz,1H),7.07 (d,8.1 Hz,2H),7.12 (t,J = 8·1 Hz,1H), 7.21 (t,/= 8.1 Hz,2H),10.12 (s,1H)。MS (ESI,陽離子) m/z: 249 (M+l) 〇 2-氯-7V-(3-嗎琳基丙基)哺淀-4-胺(13)之製備:向存於正_ BuOH · H20 (1:1)之50毫升1:1混合物中的2,4-二氣喷咬(5.〇 克,33.5毫莫耳)、二異丙基乙基胺(5·85毫升,33 5毫莫 耳)中加入3 -嗎琳基丙-1-胺(4.90¾升,33.5毫莫耳)。將所 得混合物在室温下攪拌1 8小時。隨後在真空中濃縮該混合 物,用30毫升稀釋並用EtOAc(3x75毫升)萃取。用飽和
NaHC03水溶液(2x75毫升)、飽和NaCl水溶液(2x75毫升)洗 滌合併有機層並乾燥(MgS04)。使用二氧化矽(25〇/〇 Et〇Ac 存於己烷中)純化殘留物以獲得4.5克(53%產率)期望化合 物。1H NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ 1.81 (m,2H),2.43-2.62 (m,6Η),3.30 (m, 2Η),3.79-3.94 (m,4Η),6.23 (d,J = 5.4 Hz’ 1H), 6.92 (bs,1H),7.99 (bs,1H)。MS (ESI,陽離子) m/z: 257 (M+l)。 #-{3-[4-(3-嗎啉基-丙基胺基)_嘧啶_2_基胺基]_苯基卜 苯磺醯胺(14)之製備:向2_氯-嗎啉基丙基)嘧啶_4_ 121550.doc -81 - 200815424 胺,13 (1〇3·1毫克,〇·4〇16毫莫耳)存於3〇毫升Εί〇Η-Η2〇 (1:1)之混合物中加入3-胺基苯基苯磺醯胺,12(116.5毫 克,0.4697毫莫耳)及4滴濃HC1。邊充分地攪拌邊將所得 混合物於70°C下加熱16小時。將該反應混合物冷卻至室 溫,並在真空中濃縮。使用EtOAc( 100毫升)萃取產物。用 H2〇(2x75毫升)及飽和NaCl水溶液(2x75毫升)洗滌合併有 機層,乾燥(MgSCU)並在真空中濃縮。使用二氧化矽(5-10% MeOH存於CHWh中)純化所得殘留物以獲得157毫克 (83%產率)期望化合物。NMR (DMSO-A,300 ΜΗζ): δ 1.72(m,2H),2.34-2.39,(m,6H),3.30-3.41(m,2H),3.55-59 (m,4H),5.99 (d,/ = 5.7 Hz,1H),7.00 (t,J = 7.5 Hz, 1H),7.11 (d,/ = 7.5 Hz,2H),7·18_7·28 (m,4H),7.36 (t,J =7.8 Hz, 1H),7.81 (bs,2H),8.56 (s,1H),9.33 (s,1H), 10.24 (bs,1H)。HRMS計算值 C23H28N603,469.2022 (M+H);觀測值469,2020 m/z。 下列係構成本發明第II類之化合物的非限制性實例,其 表徵將有助於調配者構建本文未明確例示出之化合物的化 學式。或者,此等化合物亦可藉由先前於反應圖I中所述 合成途徑或方法加以合成。 咪唑-丨-基曱基)-苯基]-ΑΓ4-(3-嗎啉·4-基-丙基)_
嘧啶-2,4-二胺:4 NMR (CDC13, 300 MHz) 5 1.84 (q, J -6.3 Hz5 2H), 2.27-2.37 (m3 2H)5 2.48-2.56 (m, 4H)? 3.36-3.44 (m,2H),3·77 (t,J = 4·5 Hz,4H),5·14 (s,2H),5·86 (d,6.0 Hz,1H),6.27 (bs,1H),6.80 (d,7.5 Hz,1H), 121550.doc -82 - 200815424 6.96 (s,1H),7.11 (s,1H),7.24-7.31 (m,2H),7·45 (d,·/ = 7.8 Hz5 1H)5 7.60 (d5 J = 5.4 Hz, 2H)? 7.90 (d, J = 5.7 Hz? 1H); HRMS計算值 C21H27N70, 394.2355 m/z (M+H)+ ;觀測 值 394.2371 m/z ° 3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基胺基)_嘧啶-2-基胺基]-#-(吡啶-3-基甲基)-苯磺醯胺。1HNMR(DMS(M 300 MHz):δl.62-1.77 (m5 2H)? 2.28-2.40 (m, 6H)5 3.35-3.42 (m? 2H)5 3.52-3.57 (m,4H),4.05 (d,J = 5·4 Hz,2H),6.00 (d,/ = 5.4 Hz, 1H)? 7.28-7.34 (m5 3H)5 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J =7.8 Hz5 1H)3 7.75-7.95 (m? 2H)5 8.15 (t5 J= 6.0 Hz, 1H)5 8.44 (d,6.0 Hz,1H),8.45 (s,1H),8·59 (s,1H),9.33 (s, 1H)。HRMS 計算值 C23H29N703S,484.2131 m/z (M+H)+ ;觀 測值 4 8 4.2 14 8 m/z。 7V2-[3-(l孖-吲哚-2-基曱基)_苯基]-ΛΓ4·(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺. 3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-苯磺醯胺 !H NMR (DMSO-^5 300 MHz) & 2.01-2.12 (m5 2H)5 2.96-3.12(m,2H),3.14-3.19(m,2H),3.36_3.43(m,2H),3.48-3.56 (m,2H),3.79-4.10 (m,4H),6·32 (d,7.2 Hz,1H), 7.49 (s,2H),7.58-7.65 (m,3H),7.92 (d,《/= 7.2 Hz,1H), 8.49 (s,1H),9.34 (bs,1H),11.01 (s,1H);計算值 C17H24N603S,393.1709 m/z (M+H)+ ;觀測值 393.1719 m/z ° #-(3-氣苯基)-3-[4-(3-吼咯啶-1-基-丙基胺基)-嘧啶-2-基 121550.doc -83- 200815424 胺基]-苯甲醯胺:HRMS 計算值 C24H27N60C1,451.2013 m/z (M+H)+ ;觀測值 451.2016 m/z。 #-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-苯甲醯胺NMR (DMSO-A,300 ΜΗζ): 1·67 (m,2H), 2.18-2.34 (m,6H),3.29-3.42 (m,2H),3.53 (t,= 4·5 Hz, 4H),5.93 (d,/ = 5_7 Hz,1H),7.08-7.25 (m,3H),7·45 (bs, 1H),7.50-7.59 (m,3H),7·74-7·85 (m,1H),7·96 (d,J = 6.9 Hz,2H),8.29 (bs,1H),8·96 (s,1H), 10.15 (s,1H) 〇 HRMS 計算值 C24H28N602,433.2352 m/z (M+H)+ ;觀測值 433.2357 m/z ° iV-異丙基-3 -[4-(3-σ比洛σ定-1-基-丙基胺基)-嘴咬-2-基胺 基]-苯甲醯胺:HRMS計算值 C21H30N6O,383.2559 m/z (M+H)+ ;觀測值 383.2564 m/z。 TV2 - [3-(4-甲基-旅嗓-1·石黃酿基)苯基]-TV4 - (3•嗎琳-4-基丙 基)-嘧啶-2,4-二胺。b NMR (DMSO-A,300 ΜΗζ): δΙ^Τ-υΟ, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.28-2.45 (m, 10H), 2·85-2·98 (m, 4H),3.32-3.47 (m,2H),3.58 (t,J = 4.5 Hz,4H),6.08 (d5 J = 5.7 Hz5 1H)? 7.19 (d5 J = 8.1 Hz, 1H)3 7.30 (s, 1H)5 7.49 (t? J = 8.1 Hz, 1H)5 7.83 (d, J = 5.7 Hz5 1H)5 7.92 (bs, 1H),8.53 (s,1H),9.40 (s,1H)。HRMS 計算值 C22H33N703S 476.2444 m/z (M+H)+ ;觀測值476.2449 m/z。 iV- {3-[4-(3-嗎琳-4-基-丙基胺基密唆-2 -基胺基]-苯基}_ 菸醯胺。1H NMR (DMSO-A,300 ΜΗζ): δ 1·62-1·73 (m, 2Η)? 2.20-2.33 (m5 6Η)? 3.29-3.40 (m5 2Η), 3.53 (t5 J= 4.5 121550.doc -84- 200815424
Hz,4H),5.93 (d,J = 6.0 Hz,1H),7.08-7.24 (m,3H),7.46 (bs,1H),7.56 (dd,J = 4.8,8.1 Hz,1H),7.80 (d,J = 6.0 Hz,1H),8·29 (d,/ = 8·1 Hz,2H),8.76 (d,J = 4.8 Hz,1H), 8.99 (s,1H),9·10 (s,1H),10.35 (s,lH^HRMS計算值 C23H27N702, 434.2304 m/z (M+H)+ ;觀測值434.2300 m/z。 (3 -氯-苯基)-3-[4-(3-°比洛唆-1·基-丙基胺基)_嘴咬基 胺基]-苯甲醯胺:HRMS 計算值 C24H28N60C1,451.2013 m/z (M+H)+ ;觀測值 451.2016 m/z。 ,苄基-3-[4-(3-吼咯啶-1-基·丙基胺基)_嘧啶-2-基胺基]_ 苯甲醯胺:HRMS 計算值 C25H31N60,431.2559 m/z (M+H)+ ;觀測值431.2561 m/z。 4-二甲基胺基1-{3-[4-(3-嗎淋-4-基-丙基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-苯基}苯甲醯胺·· HRMS計算值C26H34N702, 476.2774 m/z (M+H)+ ;觀測值476.2787 m/z 〇 3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-TV-苯基-苯 磺醯胺:HRMS 計算值 C23H29N603S, 469.2022 m/z (M+H)+ ;觀測值469.2020 m/z。 3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-#-(2-吡啶-3-基-乙基)_苯磺醯胺:HRMS計算值C24H32N703S, 498.2287 m/z (M+H)+ ;觀測值498.2300 m/z。 嗎啉-4-基-丙基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-異菸醯胺醯胺:HRMS計算值C23H28N702,434.2304 m/z (M+H)+ ;觀測值 434.2317 m/z。 #2-[3-(嗎啉-4-磺醯基)-苯基]-iV4_(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧 121550.doc -85- 200815424 咬-2,4-二胺:HRMS 計算值 C21H31N604S,463.2128 m/z (M+H)+ ;觀測值463.2135 m/z。 構成本發明第III類之化合物係具有下式之2,4-二_胺基嘧 啶:
R 其中R係選自下列之雜環單元: i) H R1、0 Ν—R2 Ν—R2 ϋ)
iii) 'KR3,i'KR3
及 ?10 其中R2、R3及R10各自係如上文所定義。第III類之第一態 樣係關於係經一個或多個選自下列之R5單元取代之苯基單 元的R1單元: ii) i 素;-F、-C卜-Br、及-I ; iii) 硝基;-N02 ; iv) 羥基;-OH ; ν)胺基或單-或雙-取代之(C1-C4直線型或具支鍵烧基) 胺基;尤其是-NH2、-NH(CH3)、及-N(CH3)2, 121550.doc -86- 200815424 vi) 經取代或未經取代CKC4直線型或具支鏈烷基; vii) 經取代或未經取代直線型或具支鏈烷氧基; 下文將該R5單元進一步例示於表V及以下實例中。
表V 編號 L R R5 361 -CHr 六氮吼17定-2-基 3-氯 362 -CHr 曱基六鼠°比咬-2-基 3-氯 363 -ch2- 六氮ϋ比淀-3-基 3-氯 364 -ch2- iV-甲基六鼠°比唆_3_基 3-氣 365 -CHr 六氮σ比唆-4-基 3-氯 366 -CHr 7V·甲基六氮°比咬-4-基 3,氯 367 -CH2- °比哈淀-2-基 3-氯 368 -ch2- 7V-甲基吡咯啶-2-基 3-氣 369 -ch2- 咕洛17定-3-基 3-氣 370 -ch2- 7V-甲基吡咯啶·3-基 3-氯 371 -CHr 嗎咐^-2-基 3-氣 372 -ch2- 嗎嚇^-3-基 3-氯 373 -CH2CH2- 六氮0比0定-2-基 3-氯 374 -CH2CH2- 甲基六風^比咬·〗-基 3-氯 375 -ch2ch2- 六氮π比0定-3-基 3-氯 376 -CH2CH2- Α^·甲基六氣°比咬-3-基 3-氣 377 -CH2CH2- 六氫11比17定-4-基 3·氯 378 -ch2ch2- TV-甲基六鼠。比唆-4-基 3_氯 379 -ch2ch2- °比洛咬基 3-氣 380 -CH2CH2- 甲基吡咯啶-2-基 3-氯 381 -CH2CH2- 。比洛唆·^-基 3-氣 382 -ch2ch2- 7V-甲基吡咯啶-3-基 3-氣 383 -ch2ch2- 嗎咐^-2-基 3-氣 384 -CH2CH2- 嗎琳-3-基 3-氯 121550.doc -87- 200815424 385 -ch2- 六氮ϋ比17定-2-基 3-氟 386 -ch2- TV-甲基六氮°比鳴基 3-氟 387 -CH2- 六氮°比。定-3-基 3_氟 388 ch2- 7V·甲基六氯吼11定-3-基 3_氟 389 -ch2- 六鼠吼17定-4-基 3-氟 390 ch2- TV-曱基六鼠啦11定-4-基 3-氣 391 -ch2- σ比洛σ定-2-基 3-敗 392 -ch2- 7V-甲基吡咯啶-2-基 3-氟 393 -ch2- 口比洛11定-3-基 3-氟 394 -ch2- 甲基ϋ比洛。定_3-基 3-氟 395 -ch2- 嗎琳-2-基 3-氣 396 -ch2- 嗎啉-3-基 3-氟 397 -CH2CH2- 六鼠17比σ定-2-基 3_氟 398 -ch2ch2- 甲基六氮^比17定-2-基 3-氟 399 -ch2ch2- 六氫σ比咬-3-基 3_氟 400 -CH2CH2- 7V-曱基六氮0比咬-3-基 3_氣 401 -CH2CH2- 六氮°比咬-4_基 3_氟 402 -CH2CH2- 尽甲基六氮0比咬-4-基 3·氟 403 -ch2ch2- 口比洛σ定-2-基 3-氟 404 -CH2CH2- 甲基吼洛σ定-2-基 3_氟 405 -CH2CH2- 0比洛。定-3-基 3-氟 406 -ch2ch2- 7V·甲基吡咯啶-3·基 3-敗 407 -CH2CHr 嗎嚇^2-基 3-氟 408 -ch2ch2- 嗎琳-3-基 3-氟 409 -ch2- 六鼠σ比0定-2-基 3-甲基 410 -CHr 尽甲基六氮吼17定-2-基 3-甲基 411 -ch2- 六氮a比唆-3-基 3-甲基 412 -ch2- 7V-甲基六鼠σ比咬-3-基 3-甲基 413 -ch2- 六氮0比0定-4·基 3-曱基 414 ch2- iV-甲基六氯^比咬_4_基 3-曱基 121550.doc •88- 200815424 415 -ch2- °比洛。定-2-基 3-甲基 416 -ch2- TV-甲基吡咯啶-2-基 3-甲基 417 -ch2- °比洛唆-3-基 3-甲基 418 -ch2- 7V-甲基吡咯啶-3-基 3-甲基 419 ch2· 嗎嚇^-2-基 3-甲基 420 -ch2- 嗎琳-3-基 3-甲基 421 -ch2ch2- 六鼠吼17定-2-基 3-甲基 422 -ch2ch2- 曱基六鼠0比咬-2-基 3-甲基 423 -ch2ch2- 六鼠°比咬-3-基 3-曱基 424 -ch2ch2- 尽甲基六風比σ定-3-基 3-甲基 425 -ch2ch2- 六鼠11比0定-4-基 3-甲基 426 -ch2ch2- 甲基六鼠°比σ定-4-基 3-甲基 427 -ch2ch2- 17比洛咬-2-基 3-曱基 428 -ch2ch2- iV-甲基ϋ比洛0定-2-基 3-曱基 429 -ch2ch2- 3-甲基 430 -ch2ch2- 尽曱基吡咯啶-3_基 3-甲基 431 -ch2ch2- 嗎嚇^2-基 3-甲基 432 -ch2ch2- 嗎4木-3-基 3-甲基 433 -ch2- 六鼠吼0定-2-基 3-甲氧基 434 -ch2- 甲基六鼠0比117定-2-基 3-甲氧基 435 -CH2- 六氯^比。定-3_基 3-曱氧基 436 -ch2- 曱基六氫吡啶-3-基 3-甲氧基 437 -ch2- 六鼠π比°定-4-基 3-甲氧基 438 -ch2- 7V-甲基六鼠^比11 定-4-基 3-甲氧基 439 CHr σ比洛唆-2-基 3-甲氧基 440 -ch2- 7V-甲基吡咯啶-2-基 3-甲氧基 441 -ch2- 口比洛咬-3-基 3-曱氧基 442 -ch2- 7V-甲基吡咯啶-3-基 3-甲氧基 443 -ch2- 嗎嚇^-2-基 3-甲氧基 444 -ch2- 嗎琳-3-基 3-甲氧基 121550.doc -89 - 200815424 445 -CH2CH2- 六氮ϋ比唆-2-基 3-甲氧基 446 -ch2ch2- 甲基六氮定-2-基 3-甲氧基 447 -ch2ch2- 六鼠°比0定-3-基 3-甲氧基 448 -ch2ch2- 甲基六氫吡啶-3-基 3-曱氧基 449 -ch2ch2- 六氮基 3-甲氧基 450 -ch2ch2- 甲基六鼠0比唆-4-基 3-曱氧基 451 -ch2ch2- °比鳴^咬_-2-基 3-曱氧基 452 -ch2ch2- 甲基ntb洛ϋ定-2-基 3-甲氧基 453 -ch2ch2- 外匕洛。定-3 ·基 3-甲氧基 454 -ch2ch2- iV-甲基^比嘻σ定-3-基 3-甲氧基 455 -ch2ch2- 嗎嚇^-2-基 3-甲氧基 456 -ch2ch2- 嗎啉-3-基 3-甲氧基 構成本發明第III類之第一態樣的化合物可藉由下文於反 應圖V及實例5中所概述程序加以製備。
反應圖V
3 15 試劑及條件(a) : DIPEA、THF,回流,18小時。
15 16 121550.doc -90- 200815424 實例5 #2-(3-氯苯基)-#4-六氫,比啶-2_基甲基_嘧啶_2,4_二胺(16) 2· {[2-(3-氣苯基胺基)嘧啶_4_基胺基]甲基卜六氫^比啶 甲酸第三-丁基酯(15)之製備:向4-氯氯苯基)嘧啶-2-胺(300¾克,1·25毫莫耳)及2-(胺基甲基)_六氫吡啶_;μ甲酸 第二-丁基酯(540毫克,2.50毫莫耳)存於THF (10毫升)之溶 液中加入二異丙基乙基-胺(〇·4 3毫升,2.50毫莫耳)。將該 反應物於回流下加熱1 8小時且隨後冷卻至室溫。使該粗製 反應物在EtOAc與飽和NaHC03之間分配。乾燥(MgS04)有 機層,在真空中濃縮並使用二氧化矽(Me〇H/CH2Cl2)純化 以獲得268毫克(51%產率)期望化合物:MS (ESI,陽離子) m/z: 41 8 (M+1)。 # -(3 -氣本基)-TV"4 -六氮π比唆_2_基甲基-哺u定·2,4 -二胺(16) 之製備:將2-{[2-(3-氯苯基胺基)嘧啶-4-基胺基]甲基卜六 氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯,15溶於純淨三氟乙酸(3毫升) 並於室溫下攪拌3小時。將該反應物在真空中濃縮並使殘 留物於EtOAc與飽和NaHC03之間分配。乾燥(MgS04)有機 層,在真空中濃縮並使用二氧化矽(MeOH/CH2Cl2)純化以 獲得7毫克(7°/。產率)期望化合物:4 NMR (CDC13,300 MHz) δ 1·5(Μ·63 (m,1H),1.70-1.92 (m,4H),1.95-2.10 (m, 2H),2.88 (dt,J = 12·0,3.6 Hz,1H),3.30-3.40 (m,1H), 3.52 (d5 J = 12.0 Hz5 1H), 3.61-3.70 (m5 1H)5 3.87 (d5 J = 15.3 Hz,1H) 6.01 (d,= 6·6 Hz,1H),7.02 (dt,J = 7.5, 1·8 Hz,1H),7.22 (t,J = 7.8 Hz,1H),7·25 (t,= 1·8 Hz,1H), 121550.doc -91- 200815424 7·75 (d,J= 6.6 Hz,1H),7.96 (t,/= 1·8 Hz,1H); HRMS計 算值 C16H2〇ClN5,3 18.1485 w/z (m+H)+;觀測值 318.1481 m/z。 下列係構成本發明第III類之第一態樣之化合物的非限制 性實例,其表徵將有助於調配者構建本文未明確例示出之 化合物的化學式。或者,此等化合物亦可藉由先前於反應 圖II中所述合成途徑或方法加以合成。 #2-(3-氣苯基)-#4-(1-甲基六氫。比啶-2-基甲基)-嘧啶-2,4_ 二胺:NMR (CD3OD,300 ΜΗζ) δ 1.31-1.50 (m,2H), 1.60-1.70 (m,2Η),1.75-1.88 (m,2Η),2.28-2.40 (m,2Η), 2.47 (s5 3H)5 2.96 (dt5 J= 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.42-3.49 (m? 1H)5 3.79 (d5 J = 12.6 Hz, 1H)5 6.03 (d? J = 6.3 Hz, 1H)? 6.95 (ddd,J = 8.1,1.8,0.9 Hz,1H),7.24 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.1 Hz5 1H)? 7.80 (d? J= 5.7 Hz, 1H)? 7.88 (t,/= 1.8 Hz,1H); HRMS 計算值 C17H22C1N5, 332.1642 m/z (M+H)+ ;觀測值 332.1631 m/z。 #2-(3-氣苯基六氫吡啶-3-基甲基-嘧啶-2,4-二胺: !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.26-1.44 (m? 2H)? 1.66-1.80 (m,1H),1.95-2.04 (m,2H),2.14-2.28 (m,1H),2.76 (t,J = 12.0 Hz,1H),2.90 (dt,12.9, 3.3 Hz,1H),3.36-3.45 (m, 2H),3.51 (dd,/ = 13.8, 6.0 Hz,1H),6.14 (d,= 6·6 Hz, 1H)5 7.10 (d5 7.2 Hz, 1H)3 7.3 3 (t5 J= 7.8 Hz5 1H)5 7.3 8 (d5 J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d5 J = 6.6 Hz, 1H), 7.98 (s5 1H); HRMS計算值 C16H20C1N5,3 18.1485 m/z (M+H)+;觀測值 121550.doc -92- 200815424 3 1 8· 1483 m/z 〇 #2-(3-氣苯基)-妒-(1_甲基六氫吡啶-3_基甲基)_嘧啶-2,4_ 二胺:4 NMR (CD3OD5 300 MHz) δ 1.00-1.17 (m,1H), 1.58-1.73 (m,1H),1.78-1.85 (m,1H),1.85-2.20 (m,5H), 2.38 (s,3H),2·95 (d,/= 11.1 Hz,1H),3.08 (d,《/= 9_9 Hz, 1H),3.30-3.39 (m,1H),6.00 (d,5·7 Hz,1H),6.95 (ddd, = 7·8, 1·8, 0·9 Hz,1H),7.24 (t,J = 8.1 Hz,1H),7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H)5 7.77 (d, J = 6.0 Hz5 1H)5 8.09 (S) 1H); / ; HRMS計算值 C17H22C1N5,332.1642 m/z (M+H)+ ;觀測值 332.1637 m/z 〇 #2-(3-氯苯基)-TV4-(l-甲基六氫啦咬-4-基-甲基)_嘧咬- 2.4- 二胺氫氯酸,q1HNMR(CD3OD,300 MHz):S1.53- 1.58 (m,2H),2.04-2.09 (m,3H),2.87 (s,3H),2.98-3.05 (m? 2H)5 3.46-3.59 (m5 4H), 6.31 (d5 1H, 7.2 Hz), 7.27- 7.48 (m,3H),7.25 (d,1H,= 7.2 Hz),7.83 (s,1H)。MS (ESI,陽離子)m/z: 332 (M+l)。 ^ #2-(3-氯苯基)-#4-[2-(l-甲基吡咯啶-2-基)-乙基]-嘧啶- 2.4- 二胺:HRMS 計算值 C17H22N5C1, 332.1642 m/z (]^+11)+;觀測值 33 2.163 8 111^。 #-(3-氣苯基)-#4-嗎啉-2-基甲基-嘧啶-2,4-二胺三氟乙 酸鹽:4 NMR (DMSO-M,300 ΜΗζ) δ 2.82-2.88 (m,1H), 2.98-3.03 (m,lH),3·14·3·30 (m,4H),3·71 (t,《7=12.0 Hz, 2H),3.87-3.93 (m,1H),4.01 (d,12·3 Hz,1H),7·11 (d, J = 8.1 Hz, 1H)5 7.37 (t5 J = 7.8 Hz5 1H)5 7.53 (d, J = 8.1 121550.doc -93- 200815424
Hz,1H),7.90 (d,J = 6·0 Ηζ,1Η),9·33 (s,3H),8·58 (bs, 1H),9.07 (bs,2H), 10.30 (bs, 1H); HRMS 計算值 C15H18N5C10, 320.1278 m/z (M+H)+ ;觀測值 320.1277 m/z。 #2-(3-氣苯基)-7V4-(8-曱基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-嘧 啶-2,4-二胺1H NMR (CDC13,300 ΜΗζ) δ 1.63-1.70 (m,
2Η),1.78-1.90 (m,2H),1.95-2.08 (m,2Η),2·11-2·20 (m, 2H),3.27-3.33 (m,2H),4.56-4.63 (m,1H),5.85 (d,《/= 5.7 Hz,1H),6.95 (bs,1H),6.98 (dd,·/= 7.5, 0·6 Hz,1H),7.23 (t5 J= 7.8 Hz5 1H)? 7.35 (dd5 J= 8.15 1.2 Hz, 1H)? 7.86 (t5 J =1·8 Hz,1H),7.90 (d,J = 5·1 Hz,1H); HRMS計算值 Cl8H22N5C1,344.1642 m/z (M+H)+ ;觀測值344.1644 m/z。 #2-(3-氯-苯基)-#4-(2,2,6,6-四曱基-六氫吡啶_4_基)-嘧 啶-2,4-二胺:(ESI,neg. ion) m/z: 395 (M-1)。 #2-(3 -氣-苯基)-iV4 -六負^比咬-4-基甲基-嘴咬-2,4-二胺. #2-(3-氣-苯基)-#4-(1-異丙基-六氫吡啶-3-基甲基)-嘧啶_ 2,4-二胺:(ESI,陽離子)m/z: 360 (M+1)。 第III類之第二態樣係關於包含對掌性碳原子之r單元。下 文之反應圖VI及下列實例闡明本發明第ΙΠ類之此第二態樣。
121550.doc -94- 200815424 試劑及條件(a) : DIPEA、THF,回流,18小時。
試劑及條件(b) : LAH,THF,室溫,24小時。 實例6 #2-(3-氯苯基)-#-{[(25>1-甲基吼咯啶_2_基]甲基}嘧啶-2,4_ 二胺(17) (25)-2-[({2-[(3-氣苯基)胺基]嘧啶-4_基)胺基)曱基]α比洛 啶-1-甲酸第三-丁基酯(16)之製備:向4-氣-#-(3-氯苯基)嘧 啶-2-胺,3,(300毫克,us毫莫耳)及(2幻_2_(胺基甲基) 吡咯啶-1-甲酸第三· 丁基酯(5〇〇毫克,2·5〇毫莫耳)存於 THF (10毫升)之溶液中加入二異丙基乙基胺(〇·43毫升, 2.50宅莫耳)。將該反應物於回流下加熱18小時且隨後冷卻 至室溫。隨後使粗製反應物在Et〇Ac與飽和NaHC〇3之間分 配。乾燥(MgS〇4)有機層,在真空中濃縮並使用二氧化矽 (MeOH/Ct^Ch)純化以獲得16〇毫克(32%產率)期望產物: MS(ESI,陽離子)w/z: 404 (M+1) 〇 # _(3_氣苯基甲基η比咯啶-2-基]甲基}嘧啶-2,4-二胺(17)之製備:向(25>2-[({2-[(3_氯苯基)胺基]嘧啶_ 4-基}胺基)甲基]吡咯啶_丨_甲酸第三-丁基酯(丨6〇毫克, 〇·40毫莫耳)存於THF(3毫升)之溶液中加入氫化鋰鋁(2 μ存 121550.doc -95- 200815424 於THF中,0·6毫升,1.19毫莫耳)。將該反應物於室溫下 攪拌24小時且隨後使用NaOH (1 N,2毫升)淬滅並再攪拌1 小時。使該反應溶液在EtOAc與飽和NaHC〇3之間分配。乾 燥(MgS04)有機層,在真空中濃縮並使用二氧化矽 (MeOH/CH2Cl2)純化以獲得22毫克(17%產率)期望化合物: 4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.58-1.68 (m,1H),1.70-1.83 (m,2H),1.99-2.11 (m5 1H),2.29 (q,8.7 Hz,1H),2.43 (s,3H),2.48-2.58 (m,1H),3.04-3.12 (m,1H),3.29 (t,/ = 6.3 Hz, 1H), 3.77 (d? 11.7 Hz, 1H)5 6.01 (d5 J= 6.0 Hz, 1H)? 6.94 (ddd? J = 8.1 5 2.45 0.9 Hz? 1H), 7.23 (t5 J = 7.8 Hz,1H),7.49 (ddd,J = 8.4, 2.1,0·9 Hz,1H),7·78 (d,/ = 6.0 Hz,1H)9 7.89 (t3 J = 2.1 Hz, 1H); HRMS計算值 C16H20C1N5, 3 18.1485 m/z (M+H)+ ;觀測值 318.1491 m/z。 (2i〇對映異構體可以與如上文所述相同的方式加以製 備。
反應圖VII
16 18 試劑及條件(a) : TFA、CH2C12,室溫,24小時 實例7 #2-(3-氣苯基)44·[(2幻-π比咯啶_2_基甲基]喷唆_2,4_二胺(18) 121550.doc -96- 200815424 #2-(3_氯苯基)_tv4-[(2*S>吡咯啶-2·基甲基]嘧啶-2,4-二胺 (18)之製備:向(25>2_[({2-[(3-氯苯基)胺基]-嘧啶-4-基}胺 基)甲基]吼咯啶-1-甲酸第三-丁基酯,15,(150毫克,0·37 毫莫耳)存於CHei2 (5毫升)之溶液中加入三氟乙酸(3毫 升)。將該反應物於室溫下攪拌24小時,隨後使之在EtOAc 與飽和NaHC03之間分配。乾燥(MgS04)有機層,在真空中 濃縮並使用二氧化矽(MeOH/CH2Cl2)純化以獲得36毫克 (32% 產率)期望材料:hNMRCCDChdOOMK^SlJS-1.56 (m,1H),1.70-1.91 (m,2H),1.93-2.06 (m,1H),2.97 (t, J = 6.9 Hz,2H),3.16-3.29 (m,1H),3.41-3.52 (m,1H), 3.54-3.66 (m5 1H)5 5.71 (t5 J = 5.1 Hz, 1H)5 5.91 (d5 J = 6.0 Hz, 1H),6.96 (ddd,= 7·8, 5.7, 0.9 Hz,1H),7.20 (t,J = 8.1 Hz,1H),7.26-7.32 (m,1H),7.57 (bs,1H),7.91 (d,J = 5.7 Hz, 1H),7.99 (s,1H); HRMS 計算值 C15H18C1N5, 304.1329 m/z (M+H)+ ;觀測值304· 1319 m/z。
反應圖VIII
3 19 試劑及條件(a) : DIPEA、THF,回流,18小時。 121550.doc -97- 200815424
試劑及條件(b) : LAH,THF,室溫,24小時。 實例8 #-(3-氣苯基)-岁-{[(35>1_甲基吼咯啶_3_基]甲基}嘧啶-2,4- 二胺(20) (35>3·[({2-[(3·氯苯基)胺基]癌啶-4-基}胺基)甲基]吼咯 啶-1-甲酸第三-丁基酯(19)之製備:向4-氯-#-(3-氯苯基)嘧 啶-2-胺(500毫克,2·08毫莫耳)及(35>3-(胺基-甲基)吼咯 啶-1-曱酸第三-丁基酯(625毫克,3.12毫莫耳)存於THF (10 毫升)之溶液中加入二異丙基乙基胺(〇·73毫升,4.16毫莫 耳)。將該反應物於回流下加熱1 8小時且隨後冷卻至室 溫。使該粗製反應物在EtOAc與飽和NaHC03之間分配。乾 燥(MgSOO有機層,在真空中濃縮並使用二氧化矽 (MeOH/CHzCl2)純化以獲得356毫克(42%產率)期望化合 物· MS (ESI,陽離子)w/z: 404 (M+1) 〇 #2-(3_氣苯基)-#4-{[(35>1-曱基η比咯啶_3_基]甲基丨嘧啶_ 2,4-二胺(20)之製備:向(3^_3·[({2_[(3_氣苯基)_胺基]嘧 啶-4-基}胺基)甲基]π比咯啶小甲酸第三·丁基酯,Η,(356 耄克’ 0.88¾莫耳)存於THF(2毫升)之溶液中加入氫化鐘鋁 (2 Μ存於THF中,:1.32毫升,2·64毫莫耳)。將該反應物加 121550.doc -98- 200815424 熱至50°C,保持3天,冷卻至室溫,用Na〇H (1 N,2毫升) 泮滅並再撥摔1小時。用EtOAc(2x25毫升)萃取該反應混合 物並乾燥(MgSCU)合併有機層,在真空中濃縮並使用二氧 化矽(MeOH/CK^Cl2)純化以獲得190毫克(68%產率)期望產 物:1^^]^(〇]^〇,300]^2)5 1.40-1.50 (111,111),1.86-1.96 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.34-2.41 (m,1H),2.42-2.54 (m,5H),5.96 (d,J = 5·7 Hz,1H),6·89 (dt,7.5,0.9 Hz,1H),7.22 (t5 J= 8·4 Hz,1H),7.39 (bs, 1H),7.57 (d,7.8 Hz,1H),7.74-7.85 (m,2H),8.15 (bs, 1H),9·21 (s,1H); HRMS 計算值 C16H20C1N5, 3 18.1485 所/z (M+H)+ ;觀測值 318.1485 m/z。
在某些情況下,調配者將發現必需合成涵蓋於本發明範 圍内之各種R單元。下文反應圖IX和X及實例9和1〇揭示具 有具有R經取代雜環單元之化合物的實例D
反應圖IX Ύ h3c
如
Y h3c
21 試劑及條件:(a) CH2=CHCN、MeOH,(TC至室溫。
21 22 試劑及條件:(b) H2/拉尼鎳,NH3、NH4OH、EtOH ;室溫, 1 8小時。 121550.doc -99- 200815424
H3C
ο Ο
nh2
Cl HN
23 22 試劑及條件:(c) THF,DIPEA ;回流,12小時。
實例9 l-(4_{3-[2-(3-氯-苯基胺基嘧啶_4_基胺基卜丙基卜哌嗪 基)-乙酮(23) 3-(心乙酿基派嗪-1·基)丙腈(21)之製備:於0°C下,向1-(哌嗪-1-基)乙酮(5克,39毫莫耳)存於MeOH(50毫升)之混 合物中加入一份丙烯腈(2·57毫升,39毫莫耳)。將所得反 應物擾拌12小時同時使該反應物升溫至室溫。在真空中濃 縮該反應混合物並使用5毫升水稀釋所得殘留物且用Et〇Ac (3x25毫升)萃取。乾燥(MgS〇4)合併有機層並在真空中濃 縮。使用二氧化矽(2〇/〇 MeOH存於CH2C12中)純化殘留物以 獲得ό·4克(91%產率)期望化合物。iH NMR (CDC13,300 MHz) δ 2.08 (s,3H),2.46 (t,/= 5·1 Hz,2H),2.51-2.53 (m, 4H),2·71 (t,J = 6.9 Hz,2H),3.48 (t,= 5·1 Hz,2H),3.26 (t,5·1 Hz,2H)。MS (ESI,陽離子)w/z: 182 (M+l)。 1-(4-(3-胺基丙基)哌嗪a·基)乙酮(22)之製備:使用乙醇 (200宅升)填充帕爾氲化容器(parr hydrogenation vessel)並 121550.doc -100- 200815424 用氮吹掃10分鐘。將拉尼鎳觸媒(2〇克)、3_(4_乙醯基哌嗪_ 1-基)丙腈,21,(4·12克,22.64毫莫耳)溶於乙醇(138毫 升)中並加入ΝΗ4〇Η(98毫升)。隨後使該燒瓶冷卻至並 用氨氣吹掃15分鐘。隨後導入氫氣並將該反應容器於4〇 psi氫氣壓下搖動18小時。當完成時,經由矽藻土過濾反 應溶液並在真空中濃縮溶質且其無需進一步純化即可使 用。MS (ESI,陽離子)m/z: 186 (M+1) 〇 1 (4 {3-[2-(3 -氣-本基胺基)_ ♦淀-4-基胺基]-丙基卜旅嗅― 1-基)-乙酮(23)之製備·向4_氯_N-(3 -氣苯基)嘴咬-2-胺(0.5 克,2.09毫莫耳)存於THF(13毫升)之混合物中依次加入
DIPEA(0.73毫升,4.18毫莫耳)及1-(4-(3-胺基丙基)_哌嗪_ 1-基)乙酮,22,(0.77克,4· 18毫莫耳)。將所得混合物回 流12小時,此後將該反應混合物冷卻至室溫並在真空中去 除溶劑。向所得殘留物中加入水(50毫升)並用Et0Ac(3x 100¾升)洗滌該溶液。乾燥(MgSCU)合併有機層並在真空 中濃縮。使用二氧化矽(1〇〇/0 MeOH存於CH2C12中)純化所 得殘留物以獲得0.173克(10%產率)期望化合物。NMR (DMSO-4 300 MHz) δ 1.67-1.75 (m,2H),1.97 (s,3H), 2·27-2·40 (m,6H),3.37-3.42 (m,6H),5·96 (d,= 6.0 Hz, 1H)? 6.87 (d5 J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t5 J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (bs,1H),7.58 (d,7.2 Hz,1H),7·80 (bs,1H),8.13 (bs, 1H),9.19 (s,IH^MS (ESI,陽離子)m/z: 389 (M+1)o HRMS 計算值 C^HuClN6。,389·1857 m/z (M+H)+;觀測值 389.1851 m/z 〇 121550.doc -101 - 200815424 反應圖x
24 試劑及條件:(a) CH2=CHCN、MeOH,0°C至室溫。 vON〜CN— 24 25 f \ h3c^Sv σ式劑及條件:(b) 拉尼鎳,丽3、ΝΗ4〇Η、EtOH ;室溫, 1 8小時。
25 試劑及條件 26 (c) THF、DIPEA ;回流,12小時。 ,(3_氣~笨基 [3-(4-曱烷磺醯基-哌嗪_1_基)_丙基]_嘧啶_ 2,4-二胺(26) L(4-(甲基石戈
土灵酸基)哌嗪-1·基)丙腈(24)之製備:於(TC 「 呵1、(曱其廿 ηι吝也、土蜻醯基)哌嗪(1克,6.09毫莫耳)存於MeOH I η笔升)之沪人 % 3物中加入丙烯腈(0·402毫升,6 〇9毫莫 121550.doc 200815424 耳)。在真空中濃縮該反應混合物並使用5毫升水稀釋所得 殘留物且用EtOAc(3x25毫升)萃取。乾燥(MgS04)合併有機 層並在真空中濃縮。使用二氧化矽(2% MeOH存於CH2C12 中)純化殘留物以獲得1·1克(99%產率)期望化合物。巾 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.56 (t,6.9 Ηζ,2Η),2.66 (t, 4.8 Hz,4H),2·76 (t,6.9 Hz, 2H),2·81 (s,3H),3·30 (t,/ = 4·8 Hz,4H)。MS (ESI,陽離子)m/z: 218 (M+l)。 3-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)丙-1-胺(25)之製備:使用 乙醇(200毫升)填充帕爾氫化容器並用氮吹掃1〇分鐘。將拉 尼鎳觸媒(4·5克)、3-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)丙腈, 24,(1.1克,5.07毫莫耳)溶於乙醇(50毫升)中並加入 NH4OH (98毫升)。隨後將該燒瓶冷卻至〇°C並用氨氣吹掃 15分鐘。隨後導入氫氣並將該反應容器於40 psi氫氣壓下 % 搖動18小時。當完成時,經由矽藻土過濾該反應溶液,並 在真空中濃縮溶質且其無需進一步純化即可使用。lpj NMR (MeOD,300 MHz) δ 1.70 (m,2H),2.48 (t5 7.2 Hz 2H),2.59 (t,4.2 Hz, 4H),2·71 (W= 6.6 Hz,2H),2·86 (s,3H),3.25 (t,/= 4.8, 4H)。 #2-(3 -氣-苯基)-#4-[3_(4_甲烧續醯基底嗪-^基)_丙基]_ 定-2,4-一胺(26)之製備:向4_氯-Ν-(3·氣苯基)嘴咬_2_胺 (0·2克,0.837毫莫耳)存於THF(10毫升)之混合物中依次加 入DIPEA(0.29毫升,1_67毫莫耳)及3-(4-(曱基磺醯基)旅 嗓-1-基)丙·1-胺,25,(0.0.3 69克,1.67毫莫耳)。將所得 混合物回流12小時,此後將該反應混合物冷卻至室溫並在 121550.doc -103- 200815424 真空中去除溶劑。向所得殘留物中加入水(50毫升)並用 EtOAc(3xlOO毫升)洗滌該溶液。乾燥(MgSCU)合併有機層 並在真空中濃縮。使用二氧化石夕(10% MeOH存於CH2C12 中)純化所得殘留物以獲得0.129克(50%產率)期望化合物。 4 NMR (DMSO-4 300 ΜΗζ) δ 1.71 (m,2H),2.39-2.45 (m,6H),2·84 (s,3H),3.08 (m,4H),3.38 (m,2H),5.96 (d, J = 5.7 Hz? 1H)5 6.87 (d, J =: 7.8 Hz? 1Η)? 7.18-7.27 (m, 2H),7.58 (d,7·5 Hz,1H),7.81 (bs,1H),8.12 (bs,1H), 9· 18 (s,1H)。MS (ESI,陽離子)w/z: 425 (M+l)。HRMS 計算值 C18H25C1N602S,425.1526 m/z (M+H)+ ;觀測值 425.1512 m/z。 本發明之化合物係蛋白激酶C-a(PKC-a)之抑制劑,因 此,其係能夠改善心肌收縮及舒張性能並減緩心力衰竭進 展之PKC-a抑制劑。某些例示化合物亦可能抑制習知pKc 之其他同型,例如PKC-β或PKC-γ。此並非為不期望者且 可提高藥理效應。 疾病程度,舉例而言,由PKC_a活性引起之心力衰竭的 相對嚴重程度在患者與患者之間可能會有所不同且可根據 其他加重疾病之情況來預測,尤其是其他病狀(糖尿病、 高血壓及諸如此類)之存在或者患者可能患有諸如肥胖症 等其他病;兄。因,匕’可能需要調配者使用+同濃度或數量 之本文所述化合物以獲得治療程度。調配者可藉由熟習此 項技術者所知的任一已知測試程序來確定此數量。 121550.doc -104- 200815424 調配物 本發明亦係關於包括本發明 令七月之PKC-α抑制劑的組合物或 調配物。一般而言,本發明之組合物包含: Θ有效量的一種或多種可有效地抑制PKC-a之本發明 2-芳基胺基-4-(雜環基)胺基_嘧啶或其鹽;及 b) —種或多種賦形劑。 出於本發明之目的,術語"賦形劑”及”載劑"在本發明之
整個說时中可互換使用。賦形劑及載劑之—個態樣係與 其在醫樂中之定義相關,續笼/J- ^ JU Λ 關荔4術浯在該態樣中之定義為 可在调配一種安全且有效的醫邀 的诸柰組合物之操作中使用的 成份π。 調配者應理解:賦形劑主要用於遞送安全、穩定及功能 藥物’其不僅用作整個遞送用媒劑之—部分而且可作為一 種用於使受試者有效地吸收活性成份之方b賦形劑可簡 單2直接地用作惰性填錢,或如本文所__可為阳 ,定系統或包衣之-部分以確保將各成份安全地遞送至 胃。調配者亦可制本發明化合物具有改善之細胞效能、 藥物動力學性質以及改善之口服生物利用度之優勢。 本發明之組合物的非限制性實例包含: a) 自約0.0(H毫克至約觸毫克的—種或多種本發明之 PKC_a抑制劑;及 b) —種或多種賦形劑。 本發明之另一實施例涉及下列組成·· θ自約〇.〇1毫克至約100毫克的一種或多種本發明之 121550.doc -105- 200815424 PKC-α抑制劑;及 b) —種或多種賦形劑。 本發明之又一實施例涉及下列組成: a) 自約0.1毫克至約10毫克的一種或多種本發明之pKC_ α抑制劑;及 b) —種或多種賦形劑。
本文所用術語’,有效量,,意指,,一種或多種PKC-α抑制劑在 劑量及達成期望結果所需時間方面達到有效的數量,,。有 效量可依照此項技術中已知因素(例如,疾病狀況、年 齡、性別及接受治療之人或動物的重量)而有所變化。儘 官本文實例中閣述了特定劑量方案,但熟習此項技術者應 理解可改變該劑量方案以提供最佳治療反應。舉例而言了 母日可投與若干分開劑量或者該劑量可依照治療情形之緊 急程度所示按比例減少。另夕卜,本發明之組合物可按照需 要頻繁地投與以達成治療量。 使用方法 本發明亦係關於一種用於改善心力衰竭患者之心臟收縮/ 舒張參數及/或減弱嚴重心臟重塑及防止或減緩心力衰竭 惡化=展的方法。本發明方法包括向人類或高級動物投與 有A里的包含-種或多種本發明pKc_a抑制劑之組合物的 步驟。 本發明方法包括一種用於治療或預防選自下列之疾病或 醫療病況的方法:糖尿病、諸多形式的癌症、微白蛋白 尿、内皮功能奮亂、腦血管疾病、中風、冠心病、心血管 121550.doc 200815424 疾病及後遺症(例如,心律不整、猝死、梗塞面積增大、 充血性心力衰竭、心絞痛)、心肌缺血狀態、高血壓、脂 質異常、局部缺血_再灌注損傷、動脈粥樣硬化、外周動 脈/血管疾病、糖尿病之微血管併發症(神經病變、腎病、 視網膜病)、再狹窄症、腎臟疾病、血液凝固障礙、炎症 性疾病、心臟肥大、擴張型心肌病症、局部缺血損傷及最 適度下之促細胞***素刺激,該方法包括對需要其之患者 投與治療量之本文所揭示PKC-α抑制劑。 依照本發明,本發明亦係關於2_芳基胺基_4_(雜環基)_胺 基_嘧啶或其鹽在製備用於治療心臟病之藥物中的用途, 其中PKC-a之抑制可提供益處。 程序 PKC-a抑制活性之評定 使用以0.12微克/毫升之最終濃度存於激酶試驗緩衝劑 (0.09宅克/¾升牛血清白蛋白(BSA)、21〇 μΜ乙二胺四乙 酸(EDTA)、360 μΜ CaCl2、1 mM Tris-HCl,ρΗ=7·5、0·5 mM MgCh、〇·〇ΐ5毫克/毫升磷脂醯絲胺酸及〇·〇15毫克/毫 升二醯甘油)中之全長人類PKCa酵素(Upstate Bi〇techn〇1〇gy) 實施PKC α酵素活性量測。藉由添加下列物質來開始該反 應·二磷酸腺苷(ΑΤΡ ;最終濃度45 μΜ)及包含神經顆粒素 之胺基酸28-43 (Ala-Ala-Lys-Ile-Gln-Ala-Ser-Phe-Afg-Gly-His-Met-Ala-Arg-Lys-Lys)的肽受質(Promega ;最終濃度 22 μΜ)。在24 C下培育30分鐘後,藉由向50微升MALDI基質 溶液(5毫克/毫升α_氰基羥基-肉桂酸存於5〇%乙腈/Η2〇、 121550.doc -107- 200815424 0.1% TFA、5 mM磷酸銨中)中添加5微升反應混合物來終 止該反應。將2微升反應終止後之反應混合物轉移至 MALDI-TOF質譜儀靶板。 使用配備有Nd:YAG雷射(3 55奈米,3 ns脈衝寬度,200 Hz 重複頻率)之 Applied Biosystems 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS以陰離子反射器模式收集所有光 譜。使用47〇0 Explorer軟體(第3.0版)操作該系統。調整自 動化採集參數以便僅獲取成功標準所界定範圍内之彼等個 別光譜並取其平均值。特定言之,將受質肽之信號強度設 定如下··最小臨限值為3000計數且最大強度為65,〇〇〇計 數。此可確保無效光譜及飽和光譜均不會被平均至最終讀 出值中。對於每一試樣,在1〇〇〇雷射輻照與15〇〇雷射輻照 之間取平均值。按一式三份收集連續3天之數據以獲取與 酵素反應物製備、試樣至遍咖乾板之轉移、數據收集、 及數據提取相關的最大可變性。 使用4700 Exp丨。城體内所提供自動化分析功能將每一 肽又質之同位素蔟面積及產物峰值自腕叫列光譜數據 同時提取至Microsoft Excei工作表。藉由基於該等肽之分 子夏及常見元素組份之軟體算法來界定同位素竊面積。按 照下列計算受質?吝輪+ # & " …、 之轉化百分比(%C):產物簇面積 (P)除以受貝族面積(s)盘 # 、 由下列等式所表示: 如错 %c
P + S 100 對於劑量依賴性抑制研究,可以%最大活性(%M增製 121550.doc 200815424 抑制曲線。等式1係產物與受質 、又貝 < 比例的®度,隨後解得 。然而’為了量測酵素活性抑制,吾人必須量測活性 間縮減之程度。因此,可以%MA繪製劑量依賴性抑制 數據曲線,其中最大活性係在不含抑制劑之對照反應物中 量測得%c ’如藉由下列等式所表示: 100 % MA = c with inhibitor
不含抑制劑時之%C \ PKCa抑制劑於心肌細胞中之評定 使用鼠類HL-1心房心肌細胞實施細胞中pKC ^活性之測 定。在第1天,將若干HL-1細胞以18,000個細胞/孔置於%_ 孔組織培養平板中。於補充有10%胎牛血清、2〇〇 mM麩胺 醯胺及1%抗生素/抗真菌劑之O.i毫升clayc〇mb生長培養基 (不含去甲腎上腺素)中培養細胞。第2天,使用1〇〇微升磷 酸緩衝鹽溶液(PBS)(xl)洗條細胞並使用補充有2〇〇 mM楚 胺醯胺之100微升無血清Claycomb培養基代替該培養基。 對於化合物測試而言,移除該培養基並使用補充有2〇〇 mM麩胺醯胺且含有不同濃度化合物(最終體積為5〇微升) 之無血清Claycomb培養基代替之。將化合物溶於100。/〇二 甲基亞颯(DMSO)並將最終DMSO濃度保持在0.5%。隨後將 平板在37°C下於5% C02培養箱中培育30分鐘。隨後移除該 培養基並用冰冷100微升PBS沖洗(xl)該等平板。移除PBS 並使用10微升冰***菌缓衝液代替之,該溶菌緩衝液含有 以1:1在蒸餾水中稀釋之B-PERII清潔劑(Pierce)且包括最終 濃度為0.3%之β-巯基乙醇、50微克/毫升苯基甲基磺醯氯 121550.doc -109· 200815424 (PMSF)、10 mM苯曱脒、10 nM岡田酸、20微克/毫升亮抑 蛋白酶肽及20微克/毫升大豆胰蛋白酶抑制劑。將該等平 板於4°C下輕柔地混合10-20分鐘。接下來,向每個孔中加 入90微升共活化緩衝液,其包含〇·1毫克/毫升BSA、250 μΜ EDTA、400 μΜ CaCl2。自每個孔中取出25微升細胞裂 解物/共活化缓衝溶液並藉由添加25微升受質溶液來量測 酵素活性,該受質溶液包含0.1毫克/毫升牛血清白蛋白、 235 μΜ EDTA、400 μΜ CaCl2、1 mM Tris-HCl,ρΗ=7·5、 0.5 mM MgCl2、〇_〇15毫克/毫升磷脂醯絲胺酸及〇·〇15毫克/ 毫升二醯甘油、20 μΜ ATP及2 μΜ EGF受體之辛肽片段 (Arg-Lys-Arg-Thr-Leu-Arg-Arg-Leu)。在 24°C 下培育 30 分 鐘後,藉由將5微升反應混合物添加至50微升MALDI基質 溶液(5毫克/毫升α-氰基-4-羥基肉桂酸存於50%乙腈/H20、 0.1% TFA、5 mM磷酸銨中)中來終止該反應。將2微升反 應終止後之反應混合物轉移至MALDI-TOF質譜儀靶板。 可藉由質譜儀以%最大活性量測劑量依賴性抑制’如上文 對分離PKCcx抑制試驗所述。 PKCat抑制劑於經麻醉大鼠中之體内評定 在具有急性心力衰竭(HF)之大鼠出現心肌梗塞(MI)後評 定所選PKCa抑制劑對心臟收縮性及血液動力學的影響。 用異氟烧麻醉雄性sPrague_Dawley大鼠,插管並置於通風 機上且在實驗過程期間保持在外科麻醉水平。給該等動物 裝備儀器以量測左心室功能(+dp/dt,LVDP)、動脈血壓並 檢測ECG之心律不整發生率。在第四肋間隙實施胸廓切開 121550.doc -110- 200815424 術以目測心臟,打開圍心膜並在左前降支(LAD)冠狀動脈 附近(距其起源約3-4毫米)實施縫合。當血液動力學數值穩 疋時,永久連接該LAD以引發心肌梗塞。藉助投與利多卡 因來治療嚴重心律不整。通常,心臟功能在連接後約4〇_ 6 〇刀鐘穩疋並里測基線血液動力學數值。在每次投藥後量 測^-(3-氯苯基)44·(3_(二甲基胺基)丙基)嘧啶_2,仁二胺 (100奈莫耳/公斤/分鐘及3〇〇奈莫耳/公斤/分鐘,每次投藥 持續10分鐘)及血液動力學參數。將治療效果歸一化為治 療前基線數值並以百分比表示。使用單向變方分析(oneway ANOVA) 及 Dunnett’s 多 重對照 測試評 定統計 顯著性 (ρ<0·05) 〇 PKCa抑制劑於經麻醉大鼠中之體内評定 在具有心肌梗塞(MI)之大鼠t評定所選PKCa抑制劑對 心臟收縮性及血液動力學的影響。 使用異氟烷麻醉重量介於225_5〇〇 §111間之雄性Sprague_ Dawley或Lewis大鼠並按照下列引發MI。在第四肋間隙實 施胸廓切開術以目測心臟,.丁開圍心膜並在左前降支 (LAD)冠狀動脈附近(距其起源約3·4毫米)實施縫合。當血 液動力學數值穩定時’永久連接該lad以引發心肌梗塞。 藉助技與利夕卡因來治療嚴重心律不整。通常,心臟功能 在連接後約40-60分鐘穩定並量測基線血液動力學數值。 按照下列#定抑制劑在MI大鼠中對^臟收縮性及血液動 力子的衫I。使用異氟烷麻醉該等動物。分離股動脈並插 入V官以里測全身血壓。分離頸靜脈並***導管以便靜脈 121550.doc •111- 200815424 輸注抑制劑。分離右頸動脈並將Millar電導導管***心臟 之左心室(LV)。LV收縮壓、舒張末期壓、+dP/dtmax、 -dP/dtmin及心搏率源自LV壓波形。平均動脈血壓源自全身 血壓波形。使用計算機化數據獲取軟體(Notocord或 Powerlab)連續地記錄及獲得數據。 在穩定一段時間後,以下列輸注劑量對MI大鼠輸注 PKC-α抑制劑:10奈莫耳/公斤/分鐘、30奈莫耳/公斤/分 鐘、100奈莫耳/公斤/分鐘、300奈莫耳/公斤/分鐘及1000 奈莫耳/公斤/分鐘。每一劑量持續輸注至少5分鐘。在測試 輸注末期,輸注5.0微克/公斤/分鐘多巴酚丁胺。將治療效 果歸一化為治療前基線數值並以百分比表示。使用單向變 方分析(one-way ANOVA)及Dunnett、多重對照測試評定統 計顯著性(ρ<0·05)。 表VI提供本發明代表性化合物之PKC-α IC5G數值的非限 制性實例。
表VI 化合物 PKC-a IC5〇 (nM) iV2-(3-氣苯基)·Ύ-(3-嗎琳-4-基-丙基)-♦唆_2,4_二胺 2 ^V2-(3-氣苯基曱基旅唤-1-基)-丙基]_嘴唆-2,4_ 二胺 5 1-{3-[2-(3-氯苯基胺基)-嘴淀-4-基胺基]-丙基}-0比洛°定 -2-酮 710 二氣曱基-苯基]洛咬-1-基-丙基定-2,4_ 二胺 0.5 121550.doc -112- 200815424 比洛咬-1-基-丙基)-7V -[3-甲基苯基]-11密咬-2,4-二胺 40 #-(3-吼咯啶小基-丙基HV2-[3-曱氧基苯基]-嘧啶-2,4- 二胺 16 # -(3-氣苯基甲基°比鳴^定-2-基)-乙基]定· 2,4-二胺 0.4 #2-(3-氣苯基嗎琳-2-基甲基密咬-2,4-二胺 23 Υ -(3-氣苯基)-7\^-(3_。比嘻。定_1_基-丙基)-口密11 定-2,4-二胺 3 TV -(3-氣苯基)-7V^-(l-曱基六氮0比咬-4-基甲基)_。密σ定-2,4_ 二胺 30 Α^2-(3-氣苯基)-A^-(8-甲基-8-鼠雜二壞[3.2.1]辛_3_基)-。密 啶-2,4-二胺 4 Λ^2-(4-(卡氧基)-3·氯苯基)_7\^-(3-°比洛唆-1 -基-丙基)-嘴σ定_ 2,4-二胺 40 TV -(3-石肖基苯基)-7\^-(3-嗎琳-4-基丙基)-。密咬-2,4_二胺 1 #-(3·硝基苯基)-#-(3-吼咯啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺 2 Α^2-(3->臭苯基)-Α^-(3-嗎琳-4-基-丙基定-2,4-二胺 1 7ν2-(3-異丙基苯基)-Λ^-(3-嗎淋-4-基-丙基)-喊唆-2,4-二胺 80 7V2-聯苯-3-基-A^-(3-嗎琳-4-基-丙基密唆-2,4-二胺 3 TV -(3,5-雙-二氣甲基-苯基)-7\^-(3-嗎琳-4-基·丙基定_ 2,4-二胺 21 #-[3十比啶-3-基)-苯基]-#-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2,4- 二胺 28 ^V-{3-[4-(3-嗎琳-4-基-丙基胺基)-ϋ_σ定-2-基胺基]-苯基}_ 苯磺醯胺 23 #-[3-(7\^^二甲基胺基)-苯基]-Α^(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺 53 # -(3-氣苯基)_7\^-(3_嗎琳-4-基-丙基)_嘴唆_2,4_二胺 64 121550.doc -113- 200815424 Υ-(3·硝基-聯苯-3-基)-Λ^(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶_2,4_ 二胺 182 3-[4-(3-嗎啉-4-基丙基胺基)-嘧啶-2-基胺基]吡啶_3_ 基甲基)-苯磺醯胺 52 #2-[3-(1//-吲哚_2·基甲基)-苯基]-/-(3-嗎啉冰基-丙基)_ 嘧啶-2,4-二胺 18 {3-[4-(3-嗎琳-4-基-丙基胺基)·^σ定-2-基胺基]-苯基卜甲 醇 465 #-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基HV4#-嗎啉-4_基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺 40 3-[4-(3-嗎琳-4-基-丙基胺基)-癌唆-2-基胺基]•苯續酿胺 14 尽(3_氣苯基)-3_[4-(3_吨洛σ定_1_基·丙基胺基)_哺咬_2_基 胺基]-苯曱醯胺 12 尽{3-[4-(3·嗎琳-4-基-丙基胺基)-。密°定-2-基胺基]-苯基 苯甲醯胺 25 尽異丙基-3·[4-(3-吡咯啶-1-基-丙基胺基)-嘧啶-2-基胺 基]-苯甲醯胺 344 iV2-(3 -苯氧基苯基)-7\^-(3 -嗎琳_4·基·丙基)癌咬-2,4-二胺 50 #2-(3-氯苯基HV4-六氫ϋ比咬·4_基曱基-癌咬-2,4-二胺 37 #2-(3-氣苯基)_Λ^(1-曱基六氫吡啶-3-基甲基)-癌啶-2,4- 二胺 4 iV2-(3-氯苯基六氫吡啶_3_基曱基·。密啶-2,4-二胺 25 7V2-(3-氣苯基)·Α^[(35>1-曱基吼咯啶-3-基甲基]-嘧啶· 2,4-二胺 13 #2-(3-氣苯基)-A^[(3i?)小曱基吼咯啶-3-基曱基]-嘧啶- 2,4_ 二胺 7 Λ^3·(4-甲基-哌嗪小磺醯基)苯基]K3-嗎啉-4•基丙 基)-嘴咬-2,4-二胺 83 121550.doc -114- 200815424 #-{3-[4-(3-嗎琳-4-基-丙基胺基)-♦咬-2-基胺基]-苯基}- 112 菸醯胺 iV2 - [3-(1//』弓卜朵-4-基> 苯基啉冰基-丙基)_嘴唆- '^^- 12 _____ 2,4- 一胺 儘管已闡釋並闡述了本發明之具體實施例,但對彼等熟 μ此項技術者而言應顯而易見,在不背離本發明精神及範 圍之情況下可做出各種其他改變及修改。因而,在隨附直 中思欲涵蓋在本發明範圍内的所有此等改變及 修改。 t艾汉 121550.doc -115-
Claims (1)
- 200815424 十、申請專利範圍: 1· 一種具有下式之化合物 Η〆 -Ν、 Η I ,Ν、 R 其中R係含有3個至7個原子之經取代或未經取代雜環單 元; L係具有下式之鏈接基團: -[C(R4aR4b)]n_ R及R4b各自獨立地選自: 0 氫;或 u) CrC*直線型、具支鏈、或環狀烧基; 下標η為〇至4 ;且 Rl係具有下式之苯基··R係氫或氫之一個或多個獨立選擇之取代基 cfe ττχγ “ .如明求項1之化合物,其中R係具有下式之單元· 2 +< R及R—起形成含有3個至 個取代基取代之環。 且们月況經-個或多 3.如請求項2之化合物’其中酬 啉小基、咪唑嗦7 I , 各定小基、吡咯 口坐琳小基、六Γ基、㈣嚇+基"比㈣小基…比 基、嗎啉_4_A / * 基哌唤+ 基、4_乙醯基派嗔小基、及4-f貌石黃醯基· 121550.doc 200815424 哌嗪-1·基。 4.如請求項3之化合物,丨中♦比略。定+基或嗎琳I 基。 5·如請求項1之化合物,其中R係具有下式之星斧· H R( 、〜平 TO · N—R2 N—R2 2 3 n 或n R2及R3—起形成含有3個至7個原子且視情況經一個或多 個取代基取代之環;妙係曱基、乙基、卜丙基、2_丙 基、或笨基。 6·如請求項5之化合物,其中R係選自吡咯啶_2_基、#_甲 基-啦咯啶_2_基、烙甲基吼洛唆n5-基、吡略琳·2_ 基、咪唑啶_2·基、咪唑啉基、吡唑啶_2_基、吡唑啉_ 土 氫吼咬-2_基、;ν·甲基-六氫0比咬基、旅嗓 基^甲基哌嗪-2-基、4-甲基哌嗪-2-基、ι,4-二甲基哌 秦2基、嗎琳_3_基、及甲基嗎琳_3_基。 R1 7.如睛求項1之化合物,其中R係具有下式之單元: Η或 其中R及R3—起形成具有3個至7個原子且視情況經一個 或夕個取代基取代之雜環;R2 3 1係曱基、乙基、1-丙基、 2-丙基、或苯基。 121550.doc 1 、3物,其中R係選自,甲基·吡咯啶-3- 2 ·如請求項7之化合物,其中g 選自六氫吡啶-3-基、吡洛 啶_3_基、及嗎啉基。 3 ·如請求項7 $彳Η人心 200815424 基、象甲基六氫吡啶_3_基 ’甲基嗎啉-3-基。 、’(2_丙基)_六氫吡啶-3-基及 10·如明求項丨之化合^其中尺係具有下式之 -KTVh -^TVR1。 . R3 r2 或 R3 R2 = 及R起形成具有3個至7個原子且視情況經一個 或多個取代基取代之雜環;r10係甲基、乙基、卜丙基、 2-丙基、或苯基。 土11·如晴求項10之化合物,其係選自六氫吧咬_心基、沁 曱基-六氫口比咬-心基、2,2,6,6_四甲基-六氣吼咬_4_基、 I甲基-2,2,6,6-四甲基-六氫吼咬+基、8-氮雜二環 [3·2·1]辛-3-基或尽甲基氮雜二環[3 21]辛_3_基。 12·如請求則之化合物’其中[係選自謂2CHnH仰仰厂 、及-ch2ch2ch2ch2-之單元。 13 ·如明求項i之化合物,其中R5表示一個或多個獨立選擇 之氫取代基,R5具有下式·· -(L^y-R6 R6係選自下列之單元: 0 氫; ϋ) _ 素; iii) 硝基; iv) 羥基; v) 胺基、單-或雙-取代之(C^C4直線型或具支鏈烷基) 胺基; vi) 經取代或未經取代C1-C4直線型或具支鏈燒基; 121550.doc 200815424 v|i)經取代或未經取代Cl-C4直線型或具支鍵烧氧基; V111)經取代或未經取代苯基; lx)經取代或未經取代〇2_(:5雜環基; X) 經取代或未經取代C3_C9雜芳基; xi) 氰基;或 XII) CHmX3_m ’其中X係鹵素且瓜為❹至二; L1係選自下列之鏈接單元: i) -[C(R7aR7b)]r ; ii) -[C(R7aR7b)]j〇[C(R8aR8b)]k.; Hi) '[C(R7aR7b)]jNR9S02[C(R8aR8b)]k.; iv) -[C(R7aR7b)]jS〇2NR9[C(R8aR8b)]k« ; v) -[C(R7aR7b)]jNR9C(0)[C(R8aR8b)]k-; vi) Wai^bAC^CONRqcWaR815)]^ ;或 vii> -[C(R7aR7b)]jS〇2[C(R8aR8b)]k-; R7a、R7b、R8a、R8b、及R9各自獨立地為氫、甲基、或乙 基;下標j及k各自獨立地為自〇至3 ;下標y係0或1。 14·如請求項13之化合物,其中Ri係選自3_氣苯基、4_氣苯 基 4 -二氣苯基、3 -氣-4-曱基苯基、3 -氯-4-氣苯基、 3,4_二氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氣苯 基、甲氧基苯基、3-曱基苯基、3_乙基苯基、或3-異 丙基苯基。 15·如請求項13之化合物,其中Ri係選自2-氟苯基、3-氟苯 基、‘氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟 苯基、2,6-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯 121550.doc -4- 200815424 基、2,3,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、 2-氣笨基、2,3-二氣苯基、2,4-二氣苯基、2,5-二氯苯 基 二氯苯基、2,3,4_三氣苯基、2,3,5_三氯苯基、 2,3,6·三氣苯基、2,4,5-三氯苯基、或2,4,6_三氯苯基。 16·如請求項13之化合物,其中Rl係選自2_甲基苯基、4_甲 基苯基、2,3_二甲基苯基、2,4_二甲基苯基、2,5_二曱基 苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基-苯基、2,3,4-三甲基 苯基、2,3,5_三甲基-苯基、2,3,6-三甲基苯基、2,4,5-三 甲基本基、2,4,6 -三甲基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯 基、2,3·二乙基苯基、2,4-二乙基苯基、2,5-二乙基苯 基、2,6_二乙基苯基、3,4_二乙基苯基、2,3,仁三乙基苯 基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6-三乙基苯基、2,4,5-三乙基 苯基、或2,4,6-三乙基苯基。 17·如請求項13之化合物,其中Ri係選自2•甲氧基苯基、4_ 曱氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二曱氧基苯基、 2,5-二甲氧基苯基、2,6_二甲氧基苯基、3,4_二曱氧基苯 基、2,3,4-三甲氧基苯基、2,3,5-三曱氧基苯基、2,3,6-三 曱氧基-苯基、2,4,5-三甲氧基苯基、2,4,6·三甲氧基笨 基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2,3-二羥基 苯基、2,4-二羥基苯基、2,5·二羥基苯基、2,6-二羥基苯 基、3,4-二羥基-苯基、2,3,4-三羥基苯基、2,3,5_三羥基_ 苯基、2,3,6-三羥基苯基、2,4,5-三羥基苯基、或2,4,6-三 羥基苯基。 18·如請求項13之化合物,其中L1具有下式: 121550.doc 200815424 -[CH2]j- 下標j係0、1、或2 ;且 V係選自苯基、六氫吼啶-i-基、n比啶_2_基、。比啶·3_ 基、或吡啶-4-基。 19.如請求項18之化合物,其中Ri係選自3_(吡啶_2_基)苯 基、3十比唆_3_基)苯基、3十比κ基)苯基、3十比啶j· 基)笨基、聯苯-3-基、或3-(六氫吡啶基曱基)苯基。 2〇·如睛求項Π之化合物,其中L1具有下式· \-〇[CH2]k_ 下標k係1或2 ;且 R係選自苯基、六氫吡啶_ι_基、吡啶_2_基、吡啶-3-基、及吡啶-4-基。 21·如請求項13之化合物,其中L1具有下式: -S02NH[CH2]k-下標k係〇、1或2 ;且 R6係選自: 0 氫; 〇 、、、二取代或未經取代Ci_C4直線型或具支鏈烷基; iii)經取代或未經取代苯基;及 1V)經取代或未經取代c3-c9雜芳基。 22.如睛求項21之化合物,其中選自苯續酿胺、#_甲基_ 苯續醢m基-苯續醯胺j•(正·丙基)_苯確酿胺、 ^(異-丙基)-苯續醯胺、尽(正.丁基)_苯續酿胺、則# 丁基)笨&醯胺、八(異_丁基)_苯續醯胺、及#·(第三- 121550.doc 200815424 丁基)-苯磺醯胺。 23.如請求項21之化合物,其中Rl係選自w苯基-苯磺醯胺啶-3-基苯磺醯胺、及#_(σ比啶-4_基)_苯磺醯胺 24·如請求項丨3之化合物,其中乙1具有下式: NHC(O)·; R5係選自: 0 氫; II) 經取代或未經取代Cl_C4直線型或具支鏈烷基; III) 經取代或未經取代苯基;或 iv)經取代或未經取代c3_c9雜芳基。 25·如請求項24之化合物,其中R5係選自苯基、六氫β比啶_卜 基、吡啶-2-基、吡啶·3·基、及吡啶基。 26. —種具有下式之化合物:其中R5具有下式: "(L^y-R R6係選自下列之單元: i) 氫; 121550.doc 200815424 ιι) 鹵素; iii) 硝基; iv) 羥基; v) 胺基或單-或雙-取代之(C^C:4直線型或具支鏈烷基) 胺基; vi) 經取代或未經取代CrC4直線型或具支鏈烷基; VII)經取代或未經取代CrC4直線型或具支鏈烷氧基; viii)經取代或未經取代苯基; lx) 經取代或未經取代C2-C5雜環基;及 X) 經取代或未經取代C3-C9雜芳基; χί) 氰基;或 xii) CHmX3.m ’其中X係鹵素且^為〇至2; L1係選自下列之鏈接單元: i) -[CH2]j-; ϋ) -〇[CH2]k-; iii) -S02NH-; iv) -NHC(O)-;或 v) -C(〇)NH-; 下標j係0、1或2,下標k係0或1。 27. —種具有下式之化合物:R 121550.doc 200815424 其中R係具有下式之單元: ,Λ2 2 +〜 之$成含有3個至7個原子且視情況經一個或多 個取代基取代之環; r5具有下式: -(L^y-R6 R係選自下列之單元: i) 氫; f ii) 鹵素 iii) 硝基 ίν) 羥基 或具支鏈烷基) ν)胺基或單-或雙-取代之(Cl_C4直線型 胺基; Vi)經取代或未經取代Ci_C4直線型或具支 叫經取代或未經取代Cl_C4直線型或具支鍵^美 νηι)經取代或未經取代苯基; 土 lx)經取代或未經取代(:2-(:5雜環基; x) 經取代或未經取代C3_C9雜芳基; xi) 氰基;或 xu) CHmX3_m,其中χ係幽素且切為〇至2 ; L1係選自下列之鏈接單元: i) _[CH2]r ; U) _〇[CH2]k-; iii) -S〇2NH-; 121550.doc 200815424 iv) -NHC(O)-;或 v) -C(〇)NH-; 下標j係0、1或2,下標k係〇或1 28· —種具有下式之化合物:Η H3C 其中R係具有下式之單元: 或Κ: -κ R2及R3—起形成含有 個取代基取代之環; R具有下式: R6係 選自下列之單元 i) 氫; ϋ) 鹵素; iii) 硝基; iv) 羥基; v) 胺基或單-或雙 胺基; vi) 經取代或未經写 vii) 經取代、或未經耳 视情況經一個或多 _(lVr6 121550.doc 200815424 viii) 經取代或未經取代苯基; ix) 經取代或未經取代(:2-C5雜環基;及 X) 經取代或未經取代C3-C9雜芳基; xi) 氰基;或 X11) CHmX3-m,其中X係鹵素且m為0至2 ; L1係選自下列之鏈接單元: i) -[CH2]r ; H) -°[CH2]k.; ( iii) -S02NH-; iv) -NHC(O)-;或 v) -C(〇)NH-; 下標j係0、1或2,下標以系〇或i。 29· —種具有下式之化合物:其中R係選自下列之雜環單元·· i)121550.doc 200815424 R3 R2'或 — •Rio R及R3—起形成含有3個至7個原子且 個取代基取代之環; 視情況經 一個或多 r5具有下式: -(L^y-R6 R6係選自下列之單元: i) 氫; ϋ) 鹵素; iii) 硝基; iv) 羥基; v) =或單_錢.取狀(以4直線型^支鍵燒基) vi) vii) viii) 經取代或未經取代cvc4直線型或具支鍵燒基,· 經取代或未經取代Cl.C4直線型或具支鏈燒氧基; 經取代或未經取代苯基; i ’ ix) 經取代或未經取代C2_C5雜環基; x) 經取代或未經取代(:3_(:9雜芳基; xi) 氰基;或 xii) CHmX3-m,其中χ係鹵素且瓜為〇至2 ,· L係選自下列之鏈接單元: i) "[CH2]r ; ϋ) •〇[CH2]k_ ; iii) -S02NH-; iv) -NHC(O)-;或 121550.doc 200815424 v) -C(0)NH-; 下標j係0、1或2,下標k係0或1 ; R1G係甲基、乙基、1 -丙基、2 -丙基、或苯基。 30. —種選自下列之化合物: TV2 - (3-氯苯基)-7V4 - (3 _嗎琳-4-基-丙基)-喊咬-2,4 -二胺, - (3-氣苯基)·Ύ4 - ( 3 -嗎琳-4-基-丙基)-^ σ定-2,4 -二胺, 7V2 - (3 -石肖基苯基)-#4 - (3 -嗎琳-4 -基-丙基)-嘴咬-2,4 -二胺, 7V2-(3-溴苯基)-#4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; 7V2 - (3 -胺基苯基)-TV# - ( 3 -嗎琳-4 -基-丙基)-♦咬-2,4 -二胺, {3-[4-(3 -嗎琳-4-基-丙基胺基丨-嘴唆^-基胺基卜苯基丨-甲 醇; 7V2-(3-苯氧基苯基)-7V4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; 7V2-(3-氯苯基)-#4-[3-(4-曱基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2,4-二胺; #2-(4-(苄氧基)-3-氣苯基)-7V4-(3-吼咯啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; TV? - (3 -石肖基苯基)-Λ^4 - (3 -117比洛。定-1 基-丙基)· °密°定-2,4 ·二 胺; #2-(3-氯苯基)-#4-(3·吼咯啶-1-基-丙基)·嘧啶-2,4-二胺; #2-(3-甲基苯基)-7V4-(3-吡咯啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; #2-[3-甲氧基苯基]-#4-(3-吡咯啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; 121550.doc -13- 200815424 - [ 3 -二氣甲基·苯基]-A^4 · (3 - °比洛σ定-1 -基-丙基)-哺咬- 2.4- 二胺; Λ^2-(3-異丙基苯基-(3-嗎琳-4-基-丙基)-。密唆-2,4-二 胺; #2 - (3,5 -雙-二氣i甲基-苯基)-Λ^4 _ ( 3 -嗎琳-4 -基-丙基)· ♦咬- 2.4- 二胺; #2-[3-〇b啶-3-基)-苯基]-#4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; Λ^2 - [ 3 -(苯弁[^/]嗟σ圭-2 -基)-苯基]-#4 - ( 3 -嗎琳-4 -基-丙基)_ 嘧啶-2,4-二胺; TV] - [ 3 - (1 ϋ引 11朵-2 -基)-苯基]-TV* - ( 3 -嗎嚇► - 4 -基-丙基)-♦ 啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(l//-吲哚-4-基)-苯基]-7V4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; jy2 -聯苯-3 -基-#4 - (3 -嗎琳-4 -基-丙基)-♦ 17定-2,4 -二胺, #2-(3’-硝基-聯苯-3-基)-7V4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; TV- {3-[4-(3-嗎琳-4-基-丙基胺基)-17密σ定-2-基胺基]-苯基}· 苯磺醯胺; TV2 - [ 3 _ (1 //- 口米0坐· 1 基甲基)-苯基]-Λ^4 - (3 -嗎琳-4 -基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; 3-[4-(3-嗎琳_4-基-丙基胺基)-哺唆-2-基胺基]- JV-(°比ΰ定-3_ 基曱基)-苯磺醯胺; 3-[4-(3 -嗎琳-4-基-丙基胺基)-π密唆-2-基胺基]-苯確酉& 121550.doc -14- 200815424 胺; iV- {3-[4-(3-嗎淋-4-基-丙基胺基)-嘴ϋ定-2-基胺基]-苯基}_ 苯曱醯胺; 異丙基-3 - [ 4 - (3 -。比洛0定-1 -基-丙基胺基)-嘴σ定-2 -基胺 基]-苯甲醯胺; 7V2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺醯基)苯基]-#4-(3-嗎啉-4-基丙 基)-嘧啶-2,4-二胺; TV- {3-[4-(3-嗎琳-4-基-丙基胺基)-哺唆-2-基胺基]-苯基}_ 菸醯胺; ^2-(3-氯苯基)-7\^4-六氮11比°定-2-基甲基-17密11定-2,4-二胺, #2-(3-氯苯基)-TV4-(l-甲基六氫批啶-2-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺; A^2 - (3 -氯苯基)-#4 -六氮°比。定-3-基曱基-嘴11定-2,4_二胺, #2-(3-氣苯基)-iV4-(l-曱基六氫吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺: #2-(3-氯苯基)-7V4-(l-曱基六氫吼啶-4-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺; -(3-氣苯基)-7V4- [2-(1·甲基°比洛咬-2-基)-乙基]-。密σ定- 2.4- 二胺; #2-(3-氯苯基)-#4_嗎啉-2-基甲基-嘧啶_2,4_二胺;及 ^-(3-氯苯基)-7V4-(8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-嘧 啶-2,4-二胺; iV2-(3-氣-苯基)-_(2,2,6,6_四甲基-六鼠口比唆-4-基)-哺σ定· 2.4- 二胺; 121550.doc -15- 200815424 f苄基-3-[4-(3-吼咯啶基-丙基胺基)_嘧啶-2_基胺基]_ 苯甲醯胺; 3-[4-(3-嗎啉_心基-丙基胺基)_嘧啶_2_基胺基]-7V-苯基-苯 石黃酸胺; 3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基胺基)_嘧啶-2-基胺基]_7v_(2_吡啶-3_基-乙基)-苯磺醯胺; #2-(3-氯-苯基)-iV4_六氫吡啶-ζμ基甲基-嘧啶-2,4-二胺; #4-(3_嗎啉基-丙基咣啶-4_基苯基)-嘧啶_2,4_ 二胺; # -(3 -氯-苯基)-;ν4_(ι_甲基比咯啶_3_基甲基)_嘧啶_2,心 二胺; # -(3-氯-苯基)-#4-(1_異丙基-六氫吡啶-3_基曱基)_嘧啶_ 2,4-二胺; #-{3-[4-(3-嗎琳-4-基_丙基胺基)-。密咬_2-基胺基]-苯基卜 異菸醯胺; #2-[3-(嗎啉-4·磺醯基)-苯基]_λΛ(3-嗎啉-4-基_丙基)_嘧 啶-2,4-二胺; 1-(4-{3-[2-(3-氯-苯基胺基)-嘧啶-4-基胺基]—丙基卜哌嗪_ 1 -基)-乙_ ; #2-[3-(1孖-吲哚_6_基)_苯基嗎啉_4_基_丙基)_嘧 啶-2,4-二胺; #2-(3-氯-笨基)j4-[3-(4-曱烷磺醯基-哌嗪-^基)·丙基] 喷°定-2,4-二胺; 7V4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-#2-(3-三氟甲氧基-苯基)_嘧啶 121550.doc -16 · 200815424 2,4-二胺; Λ^4-(3 -嗎琳-4 -基-丙基)-TV -[3-(l,l,2,2_四亂-乙乳基)-苯 基]-嘴u定_2,4-二胺, 4 -二甲基胺基-TV- {3-[4-(3-嗎琳-4 -基-丙基胺基)-嘴唆-2 * 基胺基]-苯基}-苯甲醯胺; #-(3-氣-苯基)-3-[4-(3 -0比洛17定-1 -基-丙基胺基)-嘴咬-2-基 胺基]-苯甲醯胺。 3 1. —種選自下列之化合物: Λ^2 - (3 -氣苯基)-7V - (3 - ^比洛0定-1 -基-丙基)-0密°定-2,4 -二胺, TV! - (3 -氣苯基)_ JV - (3 -ϋ比洛嚇^ -1 -基-丙基)-°密σ定-2,4 -二胺, #2-(3-氯苯基)-7\^4-(3-1[7米吐11定-1-基-丙基)-0密咬-2,4-二胺, # -(3-氣苯基)-7V -(3-味11坐琳-1 -基-丙基)-嘴σ定-2,4-二胺, #2-(3-氯苯基)-#4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; TV2 - (3 -氣苯基)-7V4 - ( 3 -11比洛°定-1 _基-丙基)-嘴σ定· 2,4 -二胺, 7V2 - (3 ·氣苯基)· TV4 - (3 -π比略琳-1 -基-丙基)-。密咬-2,4 -二胺, _ (3 -氣苯基)-#4 - (3 -米吐。定-1 -基-丙基)-嘴唆-2,4 -二胺, #2-(3-氣苯基)-7\^4-(3-1[7米11坐琳-1-基-丙基)-。密17定-2,4-二胺, (3 -氣苯基)-7V4-(3 -六氮11比σ定-1 -基-丙基)-。密淀-2,4·二 胺; #2-(3-氣苯基)-7\^4-(3-旅嘻-1-基-丙基)_11密17定-2,4-二胺; TV! - (3 ·氣苯基) TV* - (3 -ϋ比唾唆· 1 -基-丙基)-嘴17定-2,4 -二胺, JV - (3 -甲基苯基)-7V - ( 3 -11比洛。定-1 -基-丙基)-♦咬-2,4 -二 胺; 7V - (3 -甲基苯基)-Α^4 (3 °比洛嚇^ -1 基-丙基)-♦ σ定-2,4 ·二 121550.doc -17- 200815424 胺; iV2 - ( 3 -曱基苯基)-- (3 - 口米。坐ϋ定-1 -基-丙基)-嘴咬· 2,4 -二 胺; #2-(3-甲基苯基)-7V4-(3-咪唑啉_1_基·丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; 7V2-(3-甲基苯基)-#4-(3-。比唑啶-1-基-丙基)_嘧啶-2,4-二 胺; #2-(3-甲基苯基)-#4-(3-六氫吡啶-1_基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; TV2 - (3 -曱基苯基)-TV# - (3 -娘嗓-1 -基-丙基)-嘴°定-2,4 -二胺, # - ( 3 -曱乳基苯基)-iV - (3 - °比洛σ定-1 -基-丙基)-。密17定-2,4 -二 胺; #2 - (3 -甲氧基苯基)-iV - ( 3 -π比略4木-1 -基-丙基)σ密σ定-2,4 -二 胺; 7V2-(3-甲氧基苯基)-#4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; #2-(3 -甲氧基苯基)-7V4-(3-咪唑琳-1-基-丙基)-嘧啶-2,4·二 胺; #2-(3 -甲氧基苯基)-#4-(3·吡唑啶-1·基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; Α^2 - (3 -甲氧基苯基)-7V4 - (3 -六鼠口比σ定-1 基-丙基)-♦ σ定· 2,4 _ 二胺; iV2-(3-曱氧基苯基)-iV4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; 121550.doc -18- 200815424 7V2-(3-三氟甲基苯基)-#4-(3-吡咯啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; iV -(3-二亂曱基苯基)-7V4 - (3 - °比哈琳-1 -基-丙基定-2,4_ 二胺; 7V2-(3-三氟甲基苯基)-#4-(3-咪唑啶-1·基-丙基)-嘧啶-2,4· 二胺; #2-(3-三氟甲基苯基)-#4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; 7V2-(3-三氟甲基苯基)-#4-(3-吼唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; 7V2-(3-三氟甲基苯基)-7V4-(3-六氫啦啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺;及 #2-(3-三氟甲基苯基)-#4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺。 32. —種選自下列之化合物: 7V2-[3-( 口比啶-2-基)-苯基]-iV4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; Τν2·[3-(1//-吲哚-3-基)-苯基]-#4-(3·嗎啉-4-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; - [ 3 - ( 口比σ定-4 -基)苯基]-#4 (3 -嗎嚇^ - 4 基-丙基)-嘴口定_ 2.4- 二胺; 7V2-[3-(1//-吲哚-2-基)-苯基]-7V4-(3-吨咯啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; #2-[3-(1//-叫|哚-3-基)-苯基]-#4-(3-吼咯啶-1-基-丙基)-嘧 121550.doc -19- 200815424 啶-2,4-二胺; ΑΓ2-[3-(苯并[刃噻唑-2-基)-苯基]-iV4-(3-吨咯啶-1-基-丙 基)-嘧啶-2,4-二胺; TV] - [ 3 - (°比σ定-2 -基)-苯基]-7V - (3 -11比洛4木-1 -基-丙基)-嘴°定- 2.4- 二胺; #2 - [ 3 - (σ比17定-4 -基)_苯基]_ 7V - (3 -12比洛4木-1 _基-丙基)_σ密σ定- 2.4- 二胺; 7V2-[3-(li/-吲哚-2-基)-苯基]-#4-(3-吼咯啉-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; TV〗-[3 - (1 口引ΰ朵-3 -基)-苯基]-#4 - ( 3 -外匕洛嚇► -1 -基-丙基)-口密 啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(苯并[刃噻唑-2-基)-苯基]_#4-(3-。比咯啉-1·基-丙 基)-,ϋ定-2,4 -二胺, 7V2-[3-(u比啶-2-基)_苯基]·#4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; #2 - [ 3 -(外匕- 4 -基)-苯基]· - (3 - 口米嗤咬-1 -基-丙基)-嘴σ定_ 2.4- 二胺; 7V2-[3-(li/-吲哚-2-基)-苯基]-iV4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(l/f-吲哚-3-基)-苯基]-7V4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-#4-(3-咪唑啶-1-基-丙 基)-,σ定-2,4 -二胺, 7V -[3-(^比σ定-2-基)_苯基]-TV -(3-17米嗤嚇^ -1 -基-丙基)-喊°定- -20- 121550.doc 200815424 2.4- 二胺; iV2-[3-〇t啶-4-基)-苯基]-#-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; 7V2-[3-(17/·吲哚-2-基)-苯基]-7V4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; Τν2-[3·(1//-吲哚-3-基)-苯基]-7V4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(苯并[刃噻唑-2-基)-苯基]咪唑啉-1-基-丙 基)-。密σ定-2,4 - 一胺, #2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-7\/4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; #2-[3-(批啶-4-基)-苯基]-#4-(3-吨唑啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; #2-[3-(1//-叫丨哚-2-基)-苯基]-#4-(3-。比唑啶-1-基-丙基)-嘧 咬-2,4 -二胺, 7V2-[3-(l//-叫丨哚-3-基)-苯基]-7V4-(3-吼唑啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; #2-[3-(苯并[刃噻唑-2-基)-苯基]-#4-(3-处唑啶-1-基-丙 基)-u密η定-2,4 -二胺, 7V、[3-(吼啶-2-基)-苯基]-7V4-(3-u比唑啉-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; 7V2-[3-〇b σ定-4-基)-苯基]-#4-(3-°比峻琳_1-基-丙基)-嘴咬- 2.4- 二胺; 引哚-2_基)_苯基]-#4-(3-吼唑啉-1-基-丙基)-嘧 121550.doc -21 - 200815424 啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(l/i-叫丨哚-3-基)-苯基]-Τν4-(3·吡唑啉-1-基-丙基)-嘧 17定-2,4 -二胺, 7V2-[3_(苯并μ]噻唑-2-基)-苯基]-7V4_(3-吼唑啉-1-基-丙 基)-XI密σ定-2,4 -二胺, 7V2-[3-(吼啶-2-基)_苯基]-7V4-(3-六氫吼啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(吼啶-4-基)-苯基]-妒-(3·六氫吼啶-1-基-丙基)-嘧 。定-2,4 -二胺, #2-[3-(17/-吲哚-2-基)-苯基]-#4-(3-六氫咕啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; #2-[3-(1//-吲哚-3-基)-苯基]-#4-(3-六氫啦啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; 7V、[3-(苯并μ]噻唑-2-基)-苯基]-7V4-(3-六氫。比啶-1-基-丙 基)-P密σ定-2,4 -二胺, #2-[3-(吼。定-2-基)-苯基]_#4-(3-旅嗓-1-基-丙基)-嘧咬- 2.4- 二胺; #2-[3-(°比唆-4-基)-苯基]-#4-(3-旅嗓-1-基-丙基)·嘧咬- 2.4- 二胺; TV2-[3-(1//-吲哚-2-基)-苯基]-#-(3-哌嗪-1-基丙基)-嘧 啶_2,4-二胺; iV2-[3-(l//-叫丨哚-3-基)-苯基]-#4-(3-哌嗪-1-基丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; #2-[3_(苯并[刃噻唑-2-基)·苯基]-7V4-(3-哌嗪-1-基-丙基)_ 121550.doc -22- 200815424 嘧啶-2,4-二胺; #2-[3-(吼啶-2-基)-苯基]-#4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(吼啶-4·基)-苯基]-#4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2,4-二胺; #2-[3-(1//-叫丨哚-2-基)_苯基]-#4·[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙 基]-嘧啶-2,4-二胺; 7V2-[3-(177-。弓丨哚-3-基)-苯基]-Τν4-[3-(4·甲基哌嗪-1-基)-丙 基]-嘧啶-2,4·二胺;及 #2-[3_(苯并[闳噻唑-2-基)-苯基]-7V4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-11密11定-2,4-二胺。 33. —種選自下列之化合物: #2-(3’-硝基-聯苯-3-基)-7V4-(3-吡咯啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; 7V2 - (3 * -石肖基-聯苯-3 _基)_ TV* - (3 -σ比洛琳-1 -基-丙基)-唯σ定- 2.4- 二胺; #2-(3’-硝基-聯苯-3-基)-7V4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; Λ^2 - (3 ’ -硝基-聯苯-3 _基)-TV# - (3 - p米嗤琳-1 -基-丙基)-13密17定_ 2.4- 二胺; #2-(3’-硝基-聯苯-3-基)-7V4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; #2-(3’-硝基-聯苯-3-基)-#4-(3-六氫吡啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; 121550.doc -23 - 200815424 Λ^2 - (3 ’ -石肖基-聯苯-3 -基)-TV# - (3 -旅嗓-1 -基-丙基)-喊°定-2,4 -二胺; #2 - (3 * _石肖基·聯苯-3 -基)_ #4 - (3 -σ比嗤咬-1 -基-丙基)-。密0定- 2.4- 二胺; - (3’ -氣-聯苯-3·基)-TV# - ( 3 - 匕洛 口定-1 -基-丙基)-♦咬-2,4 二胺; #2- (31-氣-聯苯-3-基)--(3-σ比略淋-1 -基-丙基)-嘴咬-2,4_ 二胺; #2-(3’-獻j -聯苯-3-基)-7V -(3-ρ米峻σ定-1 -基-丙基)-喊σ定-2,4-二胺; 7V2 - (3 * -氣-聯苯-3 -基) 7V4 - (3 -味嗤琳-1 -基-丙基)-。密σ定-2,4 _ 二胺; - (3 ’ -鼠-聯苯-3 -基)-7V - (3 -σ比峻唆-1 -基-丙基)-口密ϋ定-2,4 二胺; 7V2- (3,-氯-聯苯-3-基)-TV4- (3 -六氮基-丙基)-嘴°定_ 2.4- 二胺; TV: - ( 3 ’ -鼠-聯苯-3 -基)-TV* - (3 -旅唤-1 _ 基-丙基)-。密 ϋ定-2,4 -二 胺; #2-(3’-氯-聯苯-3-基)-#4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; Λ^2 - (3 ’ -氣-聯苯-3 -基)-- (3 -嗎 4木-4 -基-丙基)-♦ σ定-2,4 -二 胺; TV: - ( 3 ’ -氣-聯苯-3 -基)-- (3 -σ比略σ定-1 -基-丙基)-哺咬-2,4 _ 二胺; 121550.doc -24- 200815424 #2-(3’-氟-聯苯-3-基)·7ν4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; # -(3’ -亂-聯苯-3-基)-TV -(3-喘嗤ϋ定-1 -基-丙基)-喷唆-2,4_ 二胺; #2-(3’-氟-聯苯-3-基)-7V4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; #2-(3’-氟-聯苯-3-基)-#4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4- 二胺; (· 7V2_(3’_氟-聯苯-3-基)-7V4-(3-六氫吡啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; #2-(3’-氟-聯苯-3-基)-#4·(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二 胺; 氟-聯苯-3-基)-iV4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; Λ^2- (3* -亂-聯苯-3-基)- A^4-(3-嗎琳-4-基-丙基)-。密唆-2,4-二 胺; #2-(3’-甲基-聯苯-3-基)-7V4-(3-吡咯啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; 7V - (31 -甲基-聯苯-3 基)-7V - (3 -ϋ比洛嚇^ -1 -基-丙基)_喊ϋ定_ 2.4- 二胺; 7V2-(3’-甲基-聯苯-3-基)-7V4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; #2-(3’-甲基-聯苯-3-基)-7V4-(3-咪唑琳-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; 121550.doc -25- 200815424 Α^2 - (3 ’ -曱基-聯苯-3 -基)-JV - (3 -σ比ϋ坐咬-1 -基-丙基)-口笛咬- 2.4- 二胺; 7V2 _(3’_甲基-聯苯-3-基)-Λ^4 - (3 -六鼠口比咬-1-基-丙基)-♦ 啶-2,4-二胺; #2_(3’_甲基-聯苯-3-基)-7V4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; #2-(3’-甲基-聯苯-3-基)-7V4-(3-吼唑啶-1-基-丙基)-嘧啶- 2.4- 二胺; A^2 - (3 ^甲基-聯苯-3 -基)· i\^4 - (3 -嗎4木-4 -基-丙基)-哺咬-2,4 _ 二胺; #2-(3’-甲氧基-聯苯-3-基)-#4-(3-吡咯啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; #2-(3’-曱氧基-聯苯-3-基)-iV4-(3-吼咯琳-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; #2-(3’-甲氧基-聯苯-3-基)-#4·(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧 唆-2,4 -二胺, #2-(3’-甲氧基-聯苯-3-基)_#4-(3-咪唑琳-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; #2-(3’-甲氧基-聯苯-3-基)-#4-(3-吨唑啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; 7V2 - (3’ -曱氧基-聯苯-3 -基)-TV4 - (3 -六氮基-丙基)-痛 啶-2,4-二胺; 7V2 - (3 ’ -曱氧基-聯苯-3 -基)-7V4 - ( 3 -旅嗓-1 -基-丙基)_11密11 定_ 2.4- 二胺; 121550.doc -26- 200815424 iV2-(3’-甲氧基-聯苯-3-基)-7V4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺; TV2 - (31-甲氧基-聯苯-3-基)-7V4 - (3 -嗎琳-4-基-丙基)-^^-2,4-二胺; #2-(3’-二曱基胺基-聯苯-3-基)-7V4-(3-吡咯啶-1·基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; TV2 - (31-二甲基胺基-聯苯-3-基)-7V4 - (3 - °比嘻琳-1-基-丙基)_ 嘧啶-2,4-二胺; #2-(3’-二甲基胺基-聯苯-3-基)-7V4-(3-咪唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; #2-(3*-二甲基胺基-聯苯-3-基)-7\^4-(3-1:7米0坐琳-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; #2-(3’·二甲基胺基-聯苯-3-基)-7V4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺; #2-(3’-二甲基胺基-聯苯-3-基)-#4-(3-六氫吡啶-1·基-丙 基)-嘧啶-2,4-二胺; 7V2 - [(-(3’ -二甲基胺基-聯苯-3·基)-7V4 - ( 3 - 旅唤-l-基-丙基)_ 嘧啶-2,4-二胺; #2-(3’-二曱基胺基-聯苯-3-基)-7V4-(3-吡唑啶-1-基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺;及 Λ^2-(3^二曱基胺基-聯苯-3-基)-iV -(3-嗎琳-4-基-丙基)-口密 啶-2,4-二胺。 3 4 · —種組合物,其包含: A) 如請求項1之化合物;及 121550.doc -27- 200815424 B)其餘為載劑及賦形劑。 +月袁員1之化合物在製備用於改善心力衰竭患者 之心臟收縮/舒張參數之藥物中的用途。 36·種乂如明求項J之化合物在製備用於治療或預防選自 下列之疾病或醫學病況之藥物中的用途:糖尿病、諸多 形式之癌症、料6疋A !=» ,、 ^白蛋白尿、内皮功能紊亂、腦血管疾 病中風、甩心病、心血管疾病及後遺症(例如’心律不 整、猝死、梗塞面積增大、充血性心力衰竭、心絞痛)、 :肌缺血狀g、高血壓、脂質異常、局部缺血·再灌注損 ::、動脈粥樣硬化、外周動脈/血管疾病、糖尿病之微血 5併&症(神經病變、腎病、視網膜病)、再狹窄症、腎 臟疾f液凝固障礙、炎症性疾病、心臟肥大、擴張 型心肌病症、局部缺血損傷及最適度下之促細胞***素 刺激。 37_ -種如請求項i之化合物在製備用於治療急性心力衰竭 之藥物中的用途。 38. -種如請求項i之化合物在製備用於治療慢性心力衰竭 之藥物中的用途。 39·種如叫求項!之化合物或其治療上可接受之鹽在製備 用於治療或預防急性或慢性心力衰竭之藥物中的用途, 其中該藥物與作用於腎素-企管緊張素·㈣嗣系統之選 擇樂物、利尿劑、地高辛或β_腎上腺素能受體阻斷劑、 利納狀及影響收縮力之藥劑聯合使用。 4〇.如請求項39之料,其中該與如請求項i之化合物聯合 121550.doc -28- 200815424 使用之藥物係選自ACEI、ARB、或醛甾酮抑制劑之腎 素-血管緊張素-盤留酮系統藥物。 4 1 · 一種以如請求項1之化合物在製備藥物中的用途。 121550.doc -29- 200815424 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:121550.doc
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