BRPI0713696A2 - 2-anilino-4-(heterocìclico) amino-pirimidinas - Google Patents

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Adam Golebiowski
Jack A Hunter
Gary P Shrum
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Abstract

2-ANILINO-4(HETEROCìCLICO)AMINO-PIRIMIDINAS, COMPOSIçãO CONTENDO AS MESMAS E USO. A presnete invenção refere-se a inibidores de 2-arilamino-4-(heterocílclico)aminopirimidinas, que são inibidores e portanto inibem a Proteína Cinase C-alfa (PKC-a). Os inibidores de PKC-a da presente invenção são importantes para melhorar a ciclagem de cálcio intracelular miocárdica, resultando na contração miocárdica melhorada e desempenho de relaxamente e desse modo retardando a progressão da parada cardíaca. A presente invenção também refere-se às composições que compreendem o referido 2-arilamino-4-(heterocíclica)amino-pirimidinas e aos métodos para controlar, enfraquecer ou de outra maneira retardar a progressão da parada cardíaca.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "2-ANILINO-4- (HETEROCÍCLICO)AMINO-PIRIMIDINAS, COMPOSIÇÃO CONTENDO AS MESMAS E USO".
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S. N0 60.813.956, depositado em 15 de junho de 2006.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a 2-arilamino-4-(heterocíclico) aminopirimidinas que são inibidores de Proteína Cinase C-alfa (PKC-α). Os inibidores de PKC-a da presente invenção são importantes para melhorar a ciclagem de cálcio intracelular miocárdica, resultando no desempenho de relaxamento e contração miocárdica melhorados e desse modo retardando o progresso da insuficiência cardíaca. A presente invenção também refere-se às composições compreendendo as referidas 2-arilamino-4-(heterocíclico) amino-pirimidinas e aos métodos para controlar, enfraquecer, ou de outra maneira retardar o progresso de insuficiência cardíaca.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Muitas substâncias biologicamente ativas, por exemplo, hormô- nios, neurotransmissores e peptídeos são conhecidos por mostrar funções por meio de mediadores intracelulares tal como, monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), diacilglicerol (DAG) e cálcio. Em muitos casos, estes mediadores ativam ou inativam as fosfatases ou cinases intracelulares que são importantes na fosforila- ção/desfosforilação de proteína, e assim desempenham papéis importantes na regulação de funções e processos celulares. A família de proteína cinase C (PKC) da função de serina-treonina cinases ativada por lipídeo e/ou cálcio a jusante de quase todas as séries de reações1 de transdução de sinal as- sociadas por membrana. 1Aproximadamente 12 isozimas diferentes compre- endem a família de PKC, que são classificadas amplamente por suas carac- terísticas de ativação. As isozimas de PKC convencionais (PKCa, βΙ, βΙΙ e γ) são ativadas por cálcio e lipídio, enquanto as novas isozimas (ε, θ, η, δ) e isozimas atípicas (ζ, t, υ, μ) são independentes de cálcio, porém ativadas por lipídios distintos2. Por exemplo, a estimulação de receptores acoplados por proteína G acoplada por Gaq (GPCR) pode ativar a fosfolipase C (PLC) que por sua vez medeia a hidrólise de fosfolipídeos de inositol que resultam na geração de 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) e DAG. IP3 e DAG podem ati- var as isoformas diferentes de PKC mobilizando-se cálcio (enzimas sensí- veis ao cálcio) ou ativando-se diretamente PKC1 respectivamente. Logo que ativadas, isozimas de PKC translocam em locais subcelulares discretos atra- vés de interações diretas com proteínas de acoplamento denominadas RACKs (Receptor for Activated C Kinases), que permite o reconhecimento de substrato específico e transdução3 de sinal subsequente.
Alterações na atividade de PKC foram sugeridas para contribuir com doenças humanas, inter alia, diabetes, numerosas formas de câncer, microalbinúria, disfunção endotelial, doença cerebrovascular, acidente vas- cular cerebral, cardiopatia coronária, doença cardiovascular e seqüela (por exemplo, arritmia, morte súbita, intensidade de infarto aumentada, insufici- ência cardíaca congestiva, angina), estados isquêmicos miocárdicos, hiper- tensão, distúrbios lipídicos, lesão de isquemia-reperfusão, aterosclerose, doença vascular/artéria periférica, complicações microvasculares do diabe- tes (neuropatia, nefropatia, retinopatia), reestenose, doença renal, distúrbios de coágulo sangüíneo, doenças inflamatórias e insuficiência cardíaca e inibi- ção de PKC nestas colocações podem ser utilizadas para tratar ou prevenir doença humana. Proporcionando suporte à modulação de PKC em doença cardíaca, a ativação de PKC tem sido associada com hipertrofia cardíaca, cardiomiopatia dilatada, lesão isquêmica e estimulação de mitógeno.
Cardiopatia é a causa principal de morte em nações industriali- zadas. Historicamente, insuficiência cardíaca (HF) foi um produto de hiper- tensão, cardiopatia coronária, distúrbios genéticos, deformidades valvulares, diabetes ou cardiomiopatia. Ao mesmo tempo que a causa de origem de in- suficiência cardíaca é multifacetada, é uniformemente marcada por função diastólica e/ou sistólica prejudicada e pode ser acompanhada por amplifica- ção de câmara que finalmente se manifesta em insuficiência cardíaca sinto- mática (fadiga, edema pulmonar, congestão circulatória, etc.) O risco de morte devido à insuficiência cardíaca é de 5-10% a- nualmente em pacientes com sintomas moderados de insuficiência cardíaca, e aumenta para 30-40% anualmente em pacientes com insuficiência cardía- ca avançada, com uma taxa de mortalidade global de 50% em 5 anos. Os esteios atuais de terapia para insuficiência cardíaca são fármacos que agem no sistema de renina-angiotensina-aldosterona (inibidor de ACEI1 ARB, al- dosterona), diuréticos, digoxina e bloqueadores do receptor β-adrenérgico. Apesar do fato que múltiplas classes de fármaco são utilizadas para tratar os pacientes com insuficiência cardíaca, casos novos de insuficiência cardíaca estão crescendo em mais de 10% por ano.
Pacientes com insuficiência cardíaca descompensada aguda (ADHF) são um desafio de tratamento para médicos e podem apresentar com sobrecarga de volume e/ou débito cardíaco diminuído. Tratamentos ini- ciais para pacientes com ADHF incluem diuréticos intravenosos, vasodilata- dores, peptídeos natriuréticos e agentes inotrópicos. Apesar do uso freqüen- te destes agentes, segurança a longo prazo e benefício destes fármacos foram questionados. No caso de inotrópos, fármacos que aumentam o débito cardíaco e a contratilidade cardíaca sem aumentar o consumo de oxigênio miocárdico ou taxa cardíaca são desejosos. Apesar dos tratamentos dispo- níveis para pacientes com ADHF, taxas de readmissão de hospital são apro- ximadamente 50% dentro de 6 meses e mortalidade é de cerca de 20-40% em 1 ano.
A função primária do coração é gerar e sustentar uma pressão sangüínea arterial necessária para fornecer a perfusão adequada dos ór- gãos. Portanto, se tornou uma área de intensa investigação para decifrar o(s) mecanismo(s) que inicia(m) e contribui(em) para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca em vez de contar com um meio para tratar os sinto- mas apenas de insuficiência cardíaca. No nível de cardiomiócito (células contráteis cardíacas), a ciclagem de cálcio prejudicada é uma marca da insu- ficiência cardíaca como é a base de anormalidades contráteis. Cálcio de- sempenha um papel fundamental na regulação das cinases, fosfatases e fatores de transcrição acreditados influenciar o processo de remodelagem indicando que ambas alterações agudas e contínuas em níveis de cálcio in- tracelulares podem ter efeito profundo sobre a remodelagem e função cardí- aca (isto é, mudanças na espessura da parede ou volume de câmara). Esta teoria suportaria a proposição que o desenvolvimento de novas terapias que tratam a redução e prevenção do progresso da doença, seria talvez mais eficaz contra insuficiência cardíaca do que paliação de insuficiência cardía- ca.
Portanto, há um meio limitado para tratar os pacientes com vá- rias formas e estágios de insuficiência cardíaca e há incentivo em desenvol- ver tratamentos novos, seguros e eficazes para prevenir ou tratar pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca, exacerbação aguda de insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca crônica e outras doenças cardiovasculares. Um agente que tem benefícios no tratamento das exacerbações agudas de insuficiência cardíaca bem como tratamento de insuficiência cardíaca crôni- ca é desejoso.
.1. Molkentin e outro, (2001) Annu. Rev. Physiol. 63:391-426.
.2. Dempsey e outro, (2000) Am. J. Physiol. Lung Moi Physiol. 279:247-251.
.3. Mochly-Rosen, D. (1995) Science 268:247-251. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção satisfaz as necessidades acima menciona- das pelo fato de que foi constatado que certas 2-arilamino-4-(heterocíclico) aminopirimidinas são eficazes para inibir Proteína Cinase C-alfa (PKC-a), desse modo melhorando a contração miocárdica e desempenho de relaxa- mento e retardando o progressão da insuficiência cardíaca.
A presente invenção abrange quatro aspectos principais cada dos quais têm suas próprias categorias separadas, aspectos, repetições, e exemplos iterativos específicos. Os aspectos principais da presente inven- ção incluem:
i) novas composições de matéria que são eficazes na inibição de PKC-a;
ii) composições ou composições farmacêuticas (matrizes) com- preendendo as referidas composições de matéria;
iii) métodos para tratar, prevenir, controlar, enfraquecer ou aliviar uma ou mais das causas de insuficiência cardíaca progressiva que é afetada por administração de um antagonista de PKC-α, seja administrado sozinho ou em uma composição ou dentro de uma composição farmacêutica (ma- triz); e
iv) um processo para preparar os inibidores de PKC-α da pre- sente invenção.
O primeiro aspecto da presente invenção como um todo, refere- se a compostos que incluem todas as formas enantioméricas e diastereomé- ricas e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, os referidos compostos tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R é uma unidade heterocíclica substituída ou não-substituída que contém de 3 a 7 átomos;
L é um grupo Iigador tendo a fórmula:
- [C(R4aR4b)] n- cada R4a e R4b é independentemente escolhido dentre:
i) hidrogênio; ou
ii) C1-C4 alquila linear, ramificada, ou cíclica; o índice η é de 0 a 4; e
R1 é fenila substituída ou não-substituída tendo a fórmula:
R5 é hidrogênio ou um ou mais substituintes independentemente escolhidos para hidrogênio.
O segundo aspecto principal da presente invenção refere-se às composições compreendendo: a) uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção; e
b) um ou mais excipientes aceitáveis.
O terceiro aspecto principal da presente invenção refere-se a métodos de uso. Como descrito abaixo, inibidores de PKC-α da presente invenção são importantes para melhorar a contração miocárdica e desem- penho de relaxamento e desse modo retardando o progressão de insuficiên- cia cardíaca e sua administração a seres humanos é, portanto, um tratamen- to eficaz para seres humanos que sofrem de insuficiência cardíaca aguda. 10 O quarto aspecto principal da presente invenção refere-se a um
processo para preparar os inibidores de PKC-α da presente invenção.
Estes e outros objetivos, características e vantagens ficarão apa- rentes para aqueles de experiência ordinária na técnica de uma leitura da descrição detalhada seguinte e das reivindicações anexas. Todas as porcen- 15 tagens, relações e proporções aqui são em peso, a menos que de outra ma- neira especificado. Todas as temperaturas são em graus Celsius (0C) a me- nos que de outra maneira especificado. Todos os documentos citados são em parte pertinente, incorporados aqui por referência; a citação de qualquer documento não deve ser interpretada como uma admissão que é a técnica 20 anterior com respeito à presente invenção. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção volta-se para várias necessidades médicas não atendidas, interalia:
1) melhorar os parâmetros de contração/relaxamento cardíacos 25 em pacientes com insuficiência cardíaca, levando à redução de sintomas; e
2) enfraquecer a remodelagem cardíaco adversa em pacientes com insuficiência cardíaca, finalmente fornecendo sobrevivência ao paciente prolongada.
Estas e outras necessidades médicas não atendidas são resol- 30 vidas pelos inibidores de PKC-α da presente invenção, que são capazes de bloquear a Proteína Cinase C-alfa de prejudicar a captação de Ca2+ do retí- culo sarcoplásmico. Proporcionando para os pacientes com insuficiência cardíaca um inibidor de PKC-α, acredita-se que os pacientes derivarão de uma melhoria na função cardíaca, desse modo resultando na contração mio- cárdica melhorada e desempenho de relaxamento e poderia resultar na re- dução do progress à insuficiência cardíaca.
A seguinte hierarquia química é utilizada ao longo da especifica- ção para descrever e permitir o escopo da presente invenção e mostrar par- ticularmente e distintamente reivindicar as unidades que compreendem os compostos da presente invenção. O termo "hidrocarbila" representa qualquer unidade com base em átomo de carbono (molécula orgânica), as referidas unidades opcionalmente contendo um ou mais grupos funcionais orgânicos, incluindo átomos inorgânicos que compreendem sais, inter alia, sais de car- boxilato, sais de amônio quaternários. Dentro do amplo significado do termo "hidrocarbila" estão as classes "hidrocarbila acíclica" e "hidrocarbila cíclica", cujos termos são utilizados para dividir as unidades de hidrocarbila em clas- ses cíclicas e não cíclicas.
Visto que refere-se às definições seguintes, unidades de "hidro- carbila cíclica" podem compreender apenas átomos de carbono no anel (a- néis de hidrocarbila e arila) ou podem compreender um ou mais heteroáto- mos no anel (heterocíclico e heteroarila). Para anéis de "hidrocarbila", o nú- mero mais inferior de átomos de carbono em um anel são 3 átomos de car- bono; ciclopropila. Para anéis de "arila", o número mais inferior de átomos de carbono em um anel é 6 átomos de carbono; fenila. Para anéis "heterocícli- cos", o número mais inferior de átomos de carbono em um anel é 1 átomo de carbono; diazirinila, epóxi. Para anéis de "heteroarila", o número mais inferior de átomos de carbono em um anel é 1 átomo de carbono; 1,2,3,4- tetrazolila.
A. C1-C20 hidrocarbila acíclica substituída e não-substituída:
Para os propósitos da presente invenção, o termo "C1-C20 hidro- carbila acíclica substituída e não-substituída" abrange 3 categorias de uni- dades:
1) C1-C20 alquila linear ou ramificada, exemplos não Iimitantes dos quais incluem, metila (C-ι), etila (C2)1 n-propila (C3), iso-propila (C3), n- butila (C4), sec-butila (C4)1 iso-butila (C4)1 terc-butila (C4)1 e similares; C1-C2O alquila linear ou ramificada substituída, exemplos não Iimitantes dos quaais incluem, hidroximetila (C1),clorometila (C1), trifluorometila (C1), aminometila (C1), 1-cloroetila (C2), 2-hidroxietila (C2), 1,2-difluoroetila (C2)1 3-carboxipro- pila (C3)1 e similares.
2) C2-C2O alquenila linear ou ramificada, exemplos não Iimitantes dos quais incluem, etenila (C2), 3-propenila (C3), 1-propenila (da mesma forma 2-metiletenila) (C3), isopropenila (da mesma forma 2-metileten-2-ila) (C3)1 buten-4-ila (C4)1 e similares; C2-C2O alquenila linear ou ramificada subs-
tituída, exemplos não Iimitantes dos quais incluem, 2-cloroetenila (da mesma forma 2-clorovinila) (C2), 4-hidroxibuten-1-ila (C4), 7-hidróxi-7-metiloct-4-en-2-ila (C9), 7-hidróxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ila (C9), e similares.
3) C2-C20 alquinila linear ou ramificada, exemplos não Iimitantes dos quais incluem, etinila (C2), prop-2-inila (da mesma forma propargila) (C3), propin-1-ila (C3), e 2-metil-hex-4-in-1-ila (C7); C2-C2O alquinila linear ou rami- ficada substituída, exemplos não Iimitantes dos quais incluem, 5-hidróxi-5- metilex-3-inila (C7), 6-hidróxi-6-metilept-3-in-2-ila (C8)1 5-hidróxi-5-etilept-3- inila (C9)1 e similares.
B. C1-C2O hidrocarbila cíclica substituída e não-substituída:
Para propósitos da presente invenção o termo "C1-C2O hidrocar- bila cíclica substituída e não-substituída" abrange 5 categorias de unidades:
1) O termo "carbocíclico" é aqui definido como "abrangendo a- néis que compreendem de 3 a 20 átomos de carbono, em que os átomos que compreendem os referidos anéis são limitados a átomos de carbono, e também cada anel pode ser substituído independentemente com uma ou mais porções capazes de substituir um ou mais "átomos de hidrogênio". Os seguintes são exemplos não Iimitantes de "anéis carbocíclicos de C3-C2O substituídos e não-substituídos" que abrange as seguintes categorias de u- nidades:
i) anéis carbocíclicos tendo um único anel de hidrocarboneto substituído ou não-substituído, exemplos não Iimitantes dos quais incluem, ciclopropila (C3), 2-metil-ciclopropila (C3), ciclopropenila (C3), ciclobutila (C4), .2,3-dihidroxiciclobutila (C4)1 ciclobutenila (C4)1 ciclopentila (C5)1 ciclopentenila (C5)1 ciclopentadienila (C5)1 cicloexila (C6)1 cicloexenila (C6)1 cicloeptila (C7)1 ciclooctanila (C8)1 decalinila (Ci0)1 2,5-dimetilciclopentila (C5)1 3,5-dicloro- cicloexila (C6)1 4-hidroxicicloexila (C6)1 e 3,3,5-trimetilcicloex-l-ila (C6).
ii) anéis carbocíclicos tendo dois ou mais anéis de hidrocarbone- to fundidos substituídos ou não-substituídos, exemplos não Iimitantes dos quais incluem, octaidropentalenila (C8)1 octaidro-1H-indenila (C9)1 33,4,5,6,7,7a- hexaidro-3H-inden-4-ila (C9), decaidroazulenila (Ci0); biciclo[6,2,0]deca- nila (Ci0)1 decaidronaftalenila (Ci0)1 e dodecaidro-1H-fluorenila (Ci3).
iii) anéis carbocíclicos que são anéis de hidrocarboneto bicíclicos substituídos ou não-substituídos, exemplos não Iimitantes dos quais incluem, biciclo-[2,1,1]hexanila, biciclo[2,2,1]heptanila, biciclo[3,1,1]heptanila, 1,3- dimetil[2,2,1]heptan-2-ila, biciclo[2,2,2]octanila, e biciclo[3,3,3]undecanila.
2) O termo "arila" é definido aqui como "unidades que abrangem pelo menos um anel de fenila ou naftila e em que não há anéis heterocíclicos ou de heteroarila fundidos ao anel de fenila ou naftila e também cada anel pode ser substituído independentemente com uma ou mais porções capazes de substituir um ou mais átomos de hidrogênio". Os seguintes são exemplos não Iimitantes de "anéis de C6-C14 arila substituídos e não-substituídos" que abrange as seguintes categorias de unidades:
i) anéis de arila substituídos ou não-substituídos de C6 ou C10; anéis de fenila e naftila se substituídos ou não-substituídos, exemplos não Iimitantes dos quais incluem, fenila (C6), naftilen-1-ila (C10), naftilen-2-ila (C10)1 4-fluorofenila (C6)1 2-hidroxifenila (C6)1 3-metilfenila (C6)1 2-amino-4- fluorofenila (C6)1 2-(N,N-dietilamino)fenila (C6)1 2-cianofenila (C6)1 2,6-di-tert- butilfenila (C6), 3-metoxifenila (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ila (C10), 4,5-dimetoxi- naftilen-1-ila (C10), e 6-ciano-naftilen-1-ila (C10).
ii) anéis de arila de C6 ou C10 fundidos com 1 ou 2 anéis satura- dos, exemplos não Iimitantes dos quais incluem, biciclo[4,2,0]octa-1,3,5- trienila (C8), e indanila (C9).
3) Os termos "heterocíclico" e/ou "heterociclo" são definidos aqui como "unidades que compreendem um ou mais anéis de C1-C20 tendo de 3 a 20 átomos em que pelo menos um átomo em pelo menos um anel é um heteroátomo escolhido dentre nitrogênio (N)1 oxigênio (O), ou enxofre (S)1 ou misturas de N, O, e S1 e em que também o anel que compreende o heteroá- tomo não é da mesma forma um anel aromático". Os seguintes são exem- pios não Iimitantes de "anéis heterocíclicos de CrC2O substituídos e não- substituídos" que abrange as seguintes categorias de unidades:
i) unidades heterocíclicas tendo um único anel que contém um ou mais heteroátomos, exemplos não Iimitantes dos quais incluem, diazirinila (Ci), aziridinila (C2)1 urazolila (C2)1 azetidinila (C3)1 pirazolidinila (C3)1 imida- zolidinila (C3)1 oxazolidinila (C3), isoxazolinila (C3)1 isoxazolila (C3)1 tiazolidini- Ia (C3)1 isotiazolila (C3)1 isotiazolinila (C3)1 oxatiazolidinonila (C3)1 oxazolidi- nonila (C3)1 hidantoinila (C3)1 tetraídrofuranila (C4)1 pirrolidinila (C4)1 1-metil- pirrolidinila (C4)1 morfolinila (C4)1 4-metilmorfolinila (C4)1 piperazinila (C4)1 1- metilpiperazinila (C4)1 1-acetilpiperazinila (C4), 1-metanesulfonil-piperazinila (C4)1 piperidinila (C5)1 1-metilpiperidinila (C5)1 2,2,6,6-tetrametil-piperidinila (C5)1 dihidropiranila (C5)1 tetraidropiranila (C5)1 piperidin-2-onila (valerolacta- ma) (C5)1 2,3,4,5-tetraidro-1 H-azepinila (C6), 2,3-dihidro-1H-indol (C8), e 1,2,3,4- tetraidro-quinolina (Cg).
ii) unidades heterocíclicas tendo 2 ou mais anéis, um dos quais é um anel heterocíclico, exemplos não Iimitantes dos quais incluem hexaidro-1H- pirrolizinila (C7)1 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-1H-benzo[d]imidazolila (C7), 8- azabiciclo[3,2,1 Joctila (C7)1 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-1H-indolila (C8)1 1,2,3,4- tetraidroquinolinila (Cg)1 e decaidro-1H-cicloocta[b]pirrolila (C-io).
4) O termo "heteroarila" é aqui definido como "abrangendo um ou mais anéis de C1-C2O compreendendo de 5 a 20 átomos em que pelo me- nos um átomo em pelo menos um anel é um heteroátomo escolhido de ni- trogênio (N)1 oxigênio (O)1 ou enxofre (S)1 ou misturas de N, O, e S, e em que também pelo menos um dos anéis que compreendem um heteroátomo é um anel aromático". Os seguintes são exemplos não Iimitantes de "anéis heterocíclicos de C1-C20 substituídos e não-substituídos" que abrange as seguintes categorias de unidades:
i) anéis de heteroarila contendo um único anel, exemplos não limitantes dos quais incluem, 1,2,3,4-tetrazolila (C1)1 [1,2,3]triazolila (C2), [1,2,4]triazolila (C2)1 triazinila (C3)1 tiazolila (C3)1 1H-imidazolila (C3)1 oxazolila (C3)1 furanila (C4)1 tiofeneila (C4)1 pirimidinila (C4)1 2-fenilpirimidinila (C4)1 piri- dinila (C5)1 3-metilpiridinila (C5)1 e 4-dimetilaminopiridinila (C5) ii) anéis de heteroarila contendo 2 ou anéis anéis fundidos, um dos quais é um anel de heteroarila, exemplos não Iimitantes dos quais inclu- em: 7H-purinila (C5)1 9H-purinila (C5), 6-amino-9H-purinila (C5), 5H-pirrolo [3,2-d]pirimidinila (C6)1 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinila (C6)1 pirido[2,3-d] pirimidi- nila (C7)1 2-fenilbenzo[d]tiazolila (C7)1 1 H-indolila (C8)1 4,5,6,7-tetraidro-1-H- indolila (C8)1 quinoxalinila (C8)1 5-metilquinoxalinila (C8)1 quinazolinila (C8)1 quinolinila (C9), 8-hidróxi-quinolinila (C9)1 e isoquinolinila (C9).
5) unidades de hidrocarbila cíclica ligadas de CrC6 (sejam uni- dades carbocíclicas de C3-Ci0l unidades de C6 ou Ci0 arila, unidades hetero- cíclicas de C1-C10, ou unidades de heteroarila de CrC1O) as quais conecta- das à outra porção, unidade, ou núcleo da molécula por meio de uma unida- de de Ci-C6 alquileno. Exemplos não Iimitantes de unidades de hidrocarbila cíclica ligadas incluem benzila de Cr(C6) tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula> em que Ra é opcionalmente uma ou mais substituições independentemente escolhidas para hidrogênio. Outros exemplos incluem outras unidades de arila, inter alia, (2-hidroxifenil)hexila de C6-(C6); naftalen-2-ilmetila de Cr (C10), 4-fluorobenzila de Cr(C6)1 2-(3-hidróxi-fenil)etila de C2-(C6)1 bem como unidades alquilenocarbocíclicas de C3-C10 substituídas e não-substituídas, por exemplo, ciclopropilmetila de C1-(C3), ciclopentiletila de C2-(C5)1 cicloe- xilmetila de C1-(C6). Incluídos dentro desta categoria são unidades de C1-C10 alquileno-heteroarila substituída e não-substituída, por exemplo, uma unida- de de 2-picolila de C1-(C6) tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula> em que Ra é o mesmo como definido acima. Além disso, unidades de hidro- carbila cíclica ligadas de C1-C12 incluem unidades alquilenoeterocíclicas de C1-C10 e unidades de alquileno-heteroarila, exemplos não Iimitantes dos quais incluem, aziridinilmetila de C1-(C2) e oxazol-2-ilmetila de C1-(C3).
Para propósitos da presente invenção, unidades de anel fundido, bem como anéis espirocíclicos, anéis bicíclicos e similares, que compreen- dem um único heteroátomo serão considerados pertencer à família cíclica que corresponde ao anel contendo heteroátomo. Por exemplo, 1,2,3,4- tetraidroquinolina tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 13</formula> é, para os propósitos da presente invenção, considerado uma unidade hete- rocíclica. 6,7-Diidro-5H-ciclopentapirimidina tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula> é, para os propósitos da presente invenção, considerado uma unidade de heteroarila. Quando uma unidade de anel fundido contém heteroátomos igualmente em um anel saturado e um de arila, o anel de arila predominará e determinará o tipo de categoria a qual o anel é nomeado. Por exemplo, 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridina tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 13</formula> é, para os propósitos da presente invenção, considerado uma unidade de heteroarila.
O termo "substituído" é utilizado ao longo da especificação. O termo "substituído" é definido aqui como "uma porção de hidrocarbila, seja acíclica ou cíclica que tem um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte ou vários substituintes como definido abaixo". As unida- des, quando substituindo para átomos de hidrogênio são capazes de substi- tuir um átomo de hidrogênio, dois átomos de hidrogênio, ou três átomos de hidrogênio de uma porção de hidrocarbila de cada vez. Além disso, estes substituintes podem substituir dois átomos de hidrogênio em dois carbonos adjacentes para formar o referido substituinte, nova porção, ou unidade. Por exemplo, uma unidade substituída que requer uma única substituição de á- tomo de hidrogênio inclui halogênio, hidroxila e similares. Uma substituição de dois átomos de hidrogênio inclui carbonila, oximino e similares. Uma substituição de dois átomos de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes inclui epóxi, e similares. Três substituições de hidrogênio incluem ciano, e similares. O termo substituído é utilizado ao longo da especificação presente para indicar que uma porção de hidrocarbila, inter alia, anel aromático, ca- deia de alquila; pode ter um ou mais dos átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte. Quando uma porção é descrita como "substituído" qual- quer número dos átomos de hidrogênio pode ser substituído. Por exemplo, 4-hidroxifenila é um "anel carbocíclico aromático substituído", (A/,A/-dimetil-5- amino)octanila é uma "unidade de C8 alquila substituída", 3-guanidinopropila é uma "unidade de C3 alquila substituída", e 2-carboxipiridinila é uma "unida- de de heteroarila substituída".
Os seguintes são exemplos não Iimitantes de categorias e e- xemplos em anexo de unidades que podem adequadamente substituir por átomos de hidrogênio em uma unidade de hidrocarbila cíclica ou acíclica, descrita aqui abaixo como unidades de R5, em que nos exemplos não Iimi- tantes fornecidos aqui abaixo, R12 é hidrogênio, C1-C10 alquila linear ou rami- ficada, C2-C10 alquenila linear ou ramificada, C2-C10 alquinila linear ou ramifi- cada, e C6 ou C-io arila.
Unidades de R5 de acordo com a presente invenção podem in- cluir as seguintes substituições compreendendo o R5 propriamente dito ou quando R5 compreende uma unidade de R6 que é ligada à unidade de fenila de núcleo por uma unidade de ligação:
i) -NHCOR12; por exemplo, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOC6H5;
ii) -COR12; por exemplo, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3;
iii) -CO2R12; por exemplo, -CO2CH3, -CO2CH2CH3,-CO2CH2CH2CH3;
iv) -OCOR12; por exemplo, -OCOCH3, -OCOCH2CH3, -OCOCH2CH2CH3;
v) -C(=NH)NH2;
vi) -NHC(=NH)NH2;
vii) -N(R12)2; por exemplo, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2
-NH(CH2CH3);
viii) -NHC6H5;
ix) C1-C4 alquila linear, ramificada ou cíclica; por exemplo, metila,
etila;
x) -CON(R12)2; por exemplo, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2;
xvii) -NO2;
xviii) -CHmX3.m; em que X é halogênio, m é O a 2; por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3l ou -CBr3; e
xix) -SO2N(R12)2; por exemplo, -SO2NH2; -SO2NHCH3; -SO2NHC6H5.
Para propósitos da presente invenção, os termos "composto" e "análogo" permanecem igualmente satisfatórios para as novas composições de matéria descritas aqui, incluindo todas as formas enantioméricas, diaste- reoméricas, sais e similares, e os termos "composto" e "análogo" são inter- cambialmente utilizados ao longo da presente especificação.
Os compostos da presente invenção são 2-arilamino-4-(hetero- ciclicalquileno)-aminopirimidinas tendo o andaime de núcleo:
<formula>formula see original document page 15</formula> que inclui um anel de pirimidina do núcleo e um anel de fenila do núcleo em que R5 representa um ou mais (de 1 a 5) opcionalmente presente, e inde- pendentemente selecionado, substituem por hidrogênio como esboçado aqui acima e descrito nas categorias, aspectos, repetições, exemplos, e tabelas aqui abaixo. Visto que refere-se a mostrar particularmente o assunto objeto da presente invenção, a unidade R1 que contém o anel de fenila do núcleo, pode ser descrita ao longo do relatório e reivindicações igualmente satisfató- rias pelas seguintes fórmulas gerais: i)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R, R1, R5, R6, L, L1 e y são também descritos abaixo.
Unidades de R são unidades heterocíclicas substituídas ou não- substituídas contendo de 3 a 7 átomos.
A primeira categoria de unidades de R refere-se a unidades he- terocíclicas em que o grupo Iigador L é ligado a um átomo de nitrogênio, as referidas unidades tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 17</formula>
em que R2 e R3 são empregados juntos para formar um heterociclo que tem de 3 a 7 átomos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.
O primeiro aspecto da categoria, uma dentre as unidades de R refere-se a heterociclos não-substituídos de C3, C4 e C5. Exemplos não Iimi- tantes deste aspecto incluem unidades escolhidas dentre pirrolidin-1-ila, pir- rolin-1-ila, imidazolidin-1-ila, imidazolin-1-ila, pirazolidin-1-ila, pirazolin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, e morfolin-4-ila.
O segundo aspecto de categoria uma dentre as unidades de R refere-se a heterociclos substituídos por C3, C4 e C5. Exemplos não Iimitan- tes deste aspecto incluem unidades escolhidas a partir de 5,5-di-metil- imidazolin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 4-acetilpiperazin-1-ila, e 4-metano- sulfonil-piperazin-1 -ila.
A segunda categoria dentre unidades de R refere-se a unidades heterocíclicas em que o grupo de ligação L é ligado a um átomo de carbono, o primeiro aspecto das referidas unidades tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 17</formula>
em que R2 e R3 são empregados juntos para formar um heterociclo tendo de 3 a 7 átomos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes; R10 é metila, etila, 1-propila, 2-propila, ou fenila.
Uma interação do primeiro aspecto de categoria duas dentre u- nidades de R refere-se a exemplos não Iimitantes de heterociclos não- substituídos ou substituídos por C3, C4 e C5 dos quais incluem unidades es- colhidas a partir de pirrolidin-2-ila, N-metil-pirrolidin-2-ila, N-metil-pirrolidin-2- ona-5-ila, pirrolin-2-ila, imidazolidin-2-ila, imidazolin-2-ila, pirazolidin-2-ila, pirazolin-2-ila, piperidin-2-ila, N-metilpiperidin-2-ila, morfolin-3-ila, e N-metil- morfolin-3-ila.
Uma outra interação do primeiro aspecto de duas categorias dentre unidades de R refere-se a heterociclos substituídos ou não- substituídos por C3, C4 e C5 tendo um centro quiral nas unidades de R e em que um enantiômero particular é selecionado, por exemplo, uma das duas unidades de R enantioméricas tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
O segundo aspecto da segunda categoria de unidades de R re- fere-se a unidades heterocíclicas em que o grupo de ligação L é ligado a um átomo de carbono, as referidas unidades tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R2 e R3 são empregados juntos para formar um heterociclo tendo de 3 a 7 átomos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes; R10 é metila, etila, 1-propila, 2-propila, ou fenila. Exemplos não Iimitantes deste aspecto incluem pirrolidin-3-ila, N-metil-pirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila, N-metil- 10 piperidin-3-ila, morfolin-2-ila, e N-metilmorfolin-2-ila.
O terceiro aspecto da segunda categoria de unidades de R refe- re-se a unidades heterocíclicas em que o grupo de ligação L é ligado a um átomo de carbono, as referidas unidades tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R2 e R3 são empregados juntos para formar um heterociclo tendo de 15 3 a 7 átomos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes; R10 é metila, etila, 1-propila, 2-propila, ou fenila. Exemplos não Iimitantes deste aspecto incluem piperidin-4-ila, N-metilpiperidin-4-ila, e 2,2,6,6-tetrametil- piperidin-4-ila.
R1 é fenila substituída ou não-substituída tendo a fórmula:
R5 é hidrogênio ou um ou mais substitutos independentemente escolhidos para hidrogênio, R5 tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula> o índice y tem o valor 0 quando L1 estiver ausente, e o valor 1 quando L1 estiver presente;
R6 é uma unidade escolhida a partir de: i) hidrogênio;
ii) halogênio;
iii) nitro;
iv) hidróxi;
v) amino ou mono- ou dissubstituído (CrC4 alquila linear ou ra- mificada)amino;
vi) C1-C4 alquila linear ou ramificada substituída ou não-subs- tituída;
vii) C1-C4 alcóxi linear ou ramificado substituído ou não-subs- tituído;
viii) fenila substituída ou não-substituída;
ix) C2-C5 heterocíclico substituído ou não-substituído;
x) C3-C9 heteroarila substituída ou não-substituída;
xi) ciano; ou
xii) CHmX3.m em que X é halogênio e m é de 0 a 2.
A primeira categoria de R1 refere-se a unidades de fenila substi- tuídas em que L1 está ausente (o índice y é igual a 0) e R5 compreende um ou mais substuintes para hidrogênio cada dos quais é independentemente escolhido a partir de:
ii) halogênio;. -F1 -Cl, -Br, e -I;
iii) nitro; -NO2;
iv) hidróxi; -OH;
v) (C1-C4 alquila linear ou ramificada)amino amino ou mono- ou dissubstituído; entre outros -NH2, -NH(CH3)1 e -N(CH3)2;
vi) C1-C4 alquila linear ou ramificada substituída ou não-subs- tituída;
vii) C1-C4 alcóxi linear ou ramificado substituído ou não-subs- tituído.
O primeiro aspecto da uma categoria de R1 refere-se a unidades que são substituídas por uma ou mais unidades de grupos (ii)-(vii). Exemplos não Iimitantes deste aspecto incluem 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3,4-dicloro- fenila, 3-cloro-4-metilfenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3-trifluo- rometilfenila, 3-trifluorometil-4-cloro-fenila, 3-metoxifenila, 3-metiIfeniIa1 3- etilfenila, e 3-isopropilfenila.
O segundo aspecto de uma categoria de R1 refere-se a unidades que são substituídas por um ou mais átomo de halogênio, por exemplo -F, -Cl, -Br, e -I. Exemplos não Iimitantes deste aspecto incluem 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,3-difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluoro- fenila, 2,6-difIuorofeniIa, 2,3,4-trifluorofenila, 2,3,5-trifluorofenila, 2,3,6-trifluo- rofenila, 2,4,5-trifluorofenila, 2,4,6-trifluorofenila, 2-clorofenila, 2,3-dicloro- fenila, 2,4-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,6-dicloro-fenila, 2,3,4-triclorofe- nila, 2,3,5-triclorofenila, 2,3,6-triclorofenila, 2,4,5-tri-clorofenila, e 2,4,6- triclorofenila.
O terceiro aspecto de uma categoria de R1 refere-se a unidades que são substituídas por uma ou mais CrC4 alquila linear ou ramificada, por exemplo, metila (C1), etila (C2)1 n-propila (C3), iso-propila (C3), n-butila (C4), sec-butila (C4), iso-butila (C4)1 e terc-butila (C4). Exemplos não Iimitantes deste aspecto incluem 2-metilfenila, 4-metilfenila, 2,3-dimetil-fenila, 2,4-dime- tilfenila, 2,5-dimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 3,4-dimetil-fenila, 2,3,4-trimetilfe- nila, 2,3,5-trimetil-fenila, 2,3,6-trimetilfenila, 2,4,5-tri-metilfenila, 2,4,6-trimetil- fenila, 2-etilfenila, 4-etilfenila, 2,3-dietilfenila, 2,4-dietilfenila, 2,5-dietilfenila, 2,6-dietilfenila, 3,4-dietilfenila, 2,3,4-trietil-fenila, 2,3,5-trietilfenila, 2,3,6-trietil- fenila, 2,4,5-trietilfenila, e 2,4,6-trietil-fenila.
O quarto aspecto de uma categoria de R1 refere-se a unidades que são substituídas por um ou mais C1-C4 alcóxi linear ou ramificado, por exemplo, metóxi (Ci), etóxi (C2), n-propóxi (C3), iso-propóxi (C3), n-butóxi (C4), sec-butóxi (C4), iso-butóxi (C4), e ferc-butóxi (C4). Exemplos não Iimi- tantes deste aspecto incluem 2-metoxifenila, 4-metóxi-fenila, 2,3-dimetoxife- nila, 2,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2,6-di-metoxifenila, 3,4-dimetoxife- nila, 2,3,4-trimetoxifenila, 2,3,5-trimetoxifenila, 2,3,6-trimetóxi-fenila, 2,4,5- trimetoxifenila, e 2,4,6-trimetoxifenila. O quinto aspecto de uma categoria de R1 refere-se a unidades que são substituídas por um ou mais unidades de hidróxi, exemplos não Iimi- tantes deste aspecto incluem 2-hidróxi-fenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila,2,3-diidroxifenila, 2,4-diidroxifenila,2,5-diidroxifenila, 2,6-diidroxifenila, 3,4- diidróxi-fenila, 2,3,4-triidroxifenila, 2,3,5-triidróxi-fenila, 2,3,6-triidroxifenila,2,4,5-triidroxifenila, e 2,4,6-triidroxifenila.
Outros aspectos de uma categoria de R1 incluem combinações de substituintes de R5 que compreendem classes substitutas (ii)-(vii) não especificamente exemplificadas aqui. A segunda categoria de R1 refere-se a unidades de fenila de nú-
cleo substituído em que o índice y é igual a 0 ou 1 e R5 compreende um ou mais substituintes para hidrogênio cada dos quais é independentemente es- colhido a partir de unidades que compreendem:
viii) fenila substituída ou não-substituída; ou ix) unidades de C3-C9 heteroarila substituídas ou não-substi-
tuídas.
Unidades de fenila substituídas ou não-substituídas estão pre- sentes na segunda categoria de R1 quando ligadas às unidades de fenila de núcleo por meio de uma unidade de ligação L1. Os anéis de C3-Cg heteroarila do núcleo da segunda categoria
de R1 abrangem os seguintes exemplos não Iimitantes de anéis substituídos e não-substituídos: triazinila (C3)1 tiazoila (C3)1 1H-imidazoila (C3), furanila (C4), tiofenila (C4), pirimidinila (C4), 2-fenilpirimidinila (C4), piridinila (C5)1 3- metilpiridinila (C5), 4-dimetilamino-piridinila (C5), 7/-/-purinila (C5), 9/-/-purinila (C5), 6-amino-9/-/-purinila (C5), 5/-/-pirrolo[3,2-a(]pirimidinila (C6), 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidinila (C6), pirido[2,3-d]pirimidinila (C7)1 2-fenilbenzo[d]tiazolila (C7), 4,5,6,7-tetraidro-1-H-indolila (C8)1 quinoxalinila (C8), 5-metilquinoxalinila (C8), quinazolinila (C8)1 6,7-diidro-5H-[1]piridina (C8), quinolinila (C9)1 8- hidróxi-quinolinila (Cg), e isoquinolinila (C9). O primeiro aspecto da segunda categoria de R1 refere-se a uni-
dades em que a unidade de ligação L1 está ausente (o índice y é igual a 0), exemplos não Iimitantes dos quais incluem unidades escolhidas a partir de: .2-(pirimidin-2-il)fenila, 2-(pirimidin-3-il)fenila, 2-(pirimidin-4-il)fenila, 3-(pirimi- din-2-il)fenila, 3-(pirimidin-3-il)fenila, 3-(pirimidin-4-il)fenila, 4-(pirimidin-2-il) fenila, 4-(pirimidin-3-il)fenila, 4-(pirimidin-4-il)fenila, 2-(piridin-2-il)fenila, 2- (piridin-3-il)fenila, 2-(piridin-4-il)fenila, 3-(piridin-2-il)fenila, 3-(piridin-3-il)fenila, 3-(piridin-4-il)fenila, 4-(piridin-2-il)fenila, 4-(piridin-3-il)fenila, e 4-(piridin-4- il)fenila.
O segundo aspecto da segunda categoria de R1 refere-se a uni- dades em que L1 é uma unidade tendo a fórmula:
-[CH2]j- em que o índice j é igual a 1 ou 2, exemplos não Iimitantes dos quais inclu- em unidades escolhidas a partir de: 2-[(pirimidin-2-il)fenil]metila, 2-[(pirimidin-3-il) fenil]metila, 2-[(pirimidin-4-il)fenil]metila, 3-[(pirimidin-2-il)fenil]metila, 3- [(pirimidin-3-il)fenil]metila, 3-[(pirimidin-4-il)fenil]metila, 4-[(pirimidin-2-il)fenil] metila, 4-[(pirimidin-3-il)fenil]metila, 4-[(pirimidin-4-il)fenil]metila, 2-[(piridin-2- il)fenil]metila, 2-[(piridin-3-il)fenil]metila, 2-[(piridin-4-il)fenil]metila, 3-[(piridin- 2-il)fenil]metila, 3-[(piridin-3-il)fenil]metila, 3-[(piridin-4-il)fenil]-metila, 4-[(piri- din-2-il)fenil]metila, 4-[(piridin-3-il)fenil]metila, e 4-[(piridin-4-il)fenil]metila.
O terceiro aspecto da segunda categoria de R1 refere-se a uni- dades em que L1 é uma unidade tendo a fórmula:
-0[CH2]k-
em que o índice k é igual a 1 ou 2, exemplos não Iimitantes dos quais inclu- em unidades de R5 escolhidas a partir de: 2-(pirimidin-2-il)fenila, 2-(pirimidin- 3-il)fenila, 2-(pirimidin-4-il)fenila, 3-(pirimidin-2-il)fenila, 3-(pirimidin-3-il)fenila, 3-(pirimidin-4-il)fenila, 4-(pirimidin-2-il)fenila, 4-(pirimidin-3-il)fenila, 4-(pirimi- din-4-il)fenila, 2-(piridin-2-il)fenila, 2-(piridin-3-il)fenila, 2-(piridin-4-il)fenila, 3- (piridin-2-il)fenila, 3-(piridin-3-il)fenila, 3-(piridin-4-il)fenila, 4-(piridin-2-il)fenila, 4-(piridin-3-il)fenila, e 4-(piridin-4-il)fenila.
O quarto aspecto da segunda categoria de R1 refere-se a unida- des em que L1 é uma unidade tendo a fórmula:
-SO2NH-
e R5 é uma unidade escolhida a partir de: i) hidrogênio; ii) C1-C4 alquila Iinearou ramificada;
iii) fenila substituída ou não-substituída; e
iv) heteroarila substituída ou não-substituída.
A primeira interação do quarto aspecto de categoria duas dentre unidades de R1 abrange unidades de R5 que são escolhidas a partir de:
i) hidrogênio; ou
ii) C1-C4 alquila linear ou ramificada.
Exemplos não Iimitantes de unidades de R1 abrangidos dentro desta interação incluem: benzenossulfonamida, /V-metil-benzenossulfona- mida, A/-etil-benzenossulfon-amida, /V-(n-propil)-benzenossulfonamida, N- (/'so-propil)-benzenossulfonamida, A/-(n-butil)-benzenossulfonamida, N-(sec- butil)-benzenossulfonamida, A/-(/'so-butil)-benzenossulfonamida, e N-(terc- butil)-benzenossulfonamida.
A segunda interação do quarto aspecto de duas categorias de unidades de R1 abrange unidades de R5 que são escolhidas:
iii) fenila substituída ou não-substituída; ou
iv) heteroarila substituída ou não-substituída.
Exemplos não Iimitantes de unidades de R1 abrangidos dentro desta interação incluem: /V-fenila-benzenossulfonamida, A/-(pirimidin-2-il)- benzenossulfonamida, /V-(pirimidin-4-il)-benzenossulfonamida, A/-(pirimidin-5-il)-benzenossulfonamida, A/-(píridin-2-il)-benzenossulfonamida, /V-(piridin-3- il)-benzenossulfonamida, e A/-(piridin-4-il)-benzenossulfonamida.
O quinto aspecto da segunda categoria de R1 refere-se a unida- des em que L1 é uma unidade tendo a fórmula: -[C(R7aR7b)]jNR9C(0)[C(R8aR8b)]k-; ou
-[C(R7aR7b)]jC(0)NR9[C(R8aR8b)]k- em que R7a1 R7b1 R8a1 R8b1 e R9 são cada qual independentemente hidrogê- nio, metila, ou etila; o índices j e k são cada qual independentemente de 0 a3.
A primeira interação do quinto aspecto da segunda categoria de
unidades de R1 refere-se a unidades de R1 em que unidades de R6 são liga- das ao anel de fenila por meio de uma unidade de L1 escolhida a partir de unidades tendo a fórmula:
i) -NH(CO)-;
ii) -NH(CO)CH2-; e
iii) -C(O)NH-;
e R6 compreende uma unidade escolhida a partir de: viii) fenila substituída ou não-substituída; ou
x) C3-C9 heteroarila substituída ou não-substituída.
Exemplos não Iimitantes da primeira interação do quinto aspecto da segunda categoria de unidades de R1 incluem unidades de fenila substi- tuídas ou não-substituídas ligadas com unidades de ligação de amida tendo a fórmula -C(O)NH- ou -NH(CO)-. Os seguintes são exemplos de unidades de R5 que são unidades de fenila não-substituídas ou substituídas ligadas por ligação de amida substituídas na posição 3 do anel de fenila de núcleo:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R11 compreende um ou mais das substituições de R12 para hidrogê- nio como definido e exemplificado aqui acima.
A terceira categoria de R1 refere-se a unidades de fenila substi- tuídas em que L1 está ausente (o índice y é igual a 0) e R5 compreende um ou mais substitutos para hidrogênio cada dos quais é independentemente escolhido a partir de unidades que compreendem:
viii) unidades C2-C5 heterocíclicas substituídas ou não-subs- tituídas.
O anel C2-C5 heterocíclico de núcleo da terceira categoria de R1 abrange os seguintes anéis não-substituídos: aziridinila (C2), [1,2,3]triazolila (C2)1 [1,2,4]triazolila (C2), urazolila (C2)1 oxazolila (C3)1 azetidinila (C3)1 pirazo- lidinila (C3), imidazolidinila (C3)1 oxazolidinila (C3), isoxazolinila (C3), oxazolila (C3) isoxazolila (C3), tiazolidinila (C3)1 tiazolila (C3)1 imidazolidinonila (C3), isotiazolila (C3)1 isotiazolinila (C3)1 oxatiazolidinonila (C3)1 oxazolidinonila (C3), hidantoinila (C3)1 tetraidrofuranila (C4)1 pirrolidinila (C4), tetraidrotiopeni- la (C4), morfolinila (C4)1 piperazinila (C4), piperidinila (C4), diidropiranila (C5)1 tetraidropiranila (C5)1 e piperidin-2-onila (valerolactam) (C5). Entretanto, os anéis C2-C5 heterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos com uma ou mais unidades escolhidas a partir de:
i) C1-C4 alquila linear ou ramificada, por exemplo, metila (Ci)1 etila (C2), n-propila (C3), iso-propila (C3)1 n-butila (C4), sec-butila (C4), iso- butila (C4)1 e terc-butila (C4); ou
ii) amino -NH2, mono ou - di-[CrC4 alquila linear ou ramificada] amino substituído, por exemplo
-NH2; -NHCH3; -N(CH3)2; -NH(CH2CH3); -N(CH2CH3)2;
-N(CH3)(CH2CH3); -NH(CH2CH2CH3); -N[CH(CH3)2]2;
-N(CH2CH2CH3)2; -NHfCH(CH3)2]; -N(CH2CH2CH3)[CH(CH3)2];
-N(CH3)(CH2CH2CH3); -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3); -N[C(CH3)3]2;
-N(CH3)ICH(CH3)2]; -N(CH2CH3)[CH(CH3)2]2; -NHfC(CH3)3];
-NH(CH2CH2CH2CH3); -N(CH2CH2CH2CH3)2; -NHfCH2CH(CH3)2];
-N[CH2CH(CH3)2]2; -NHfCH(CH3)CH2CH3]; -NfCH(CH3)CH2CH3J2;
-N(CH2CH2CH2CH3)[CH2CH(CH3)2];
-N(CH2CH2CH2CH3)[C(CH3)3]; e
-N(CH2CH2CH2CH3)[CH(CH3)CH2CH3].
L é uma unidade de ligação tendo a fórmula:
-fC(R4aR4b)]n-
em que cada unidade de R4a e R4b é independentemente escolhida a partir de:
i) hidrogênio; ou
ii) C1-C4 linear, ramificada, ou alquila cíclica; por exemplo, metila
(Ci), etila (C2)1 n-propil(C3), iso-propila (C3), ciclopropila (C3), n-butila (C4),
/'so-butila (C4), sec-butila (C4), e terc-butila (C4);
o índice η é de 1 a 4. O índice η indica o número de unidades que compreende unidades de ligação L, por exemplo, uma unidade de liga- ção tendo a fórmula -CH2- (metileno) teria um índice η igual a 1. Uma unida- de de ligação tendo a fórmula -CH2CH2- (etileno) ou a unidade tendo uma fórmula -CH(CH3)CH2- (1-metiletileno) cada qual tem um índice η igual a 2.
A primeira categoria de unidades de L refere-se a unidades de alquileno não-substituídas escolhidas a partir de:
i) -CH2-, metileno;
ii) -CH2CH2-, etileno;
iii) -CH2CH2CH2-, propileno; e iv) -CH2CH2CH2CH2-, butileno.
O primeiro aspecto da primeira categoria de unidades de L a- brange grupos de ligação que são -CH2CH2CH2-, propileno; como exemplifi- cado na fórmula geral:
<formula>formula see original document page 26</formula>
O segundo aspecto da primeira categoria de unidades de L a - brange grupos de ligação que são -CH2CH2-, etileno.
A segunda categoria de unidades de L refere-se a unidades de alquileno substituídas por alquila escolhidas a partir de:
i)-CH(CH3)CH2-, 1-metiletileno;
ii) -CH2CH(CH3)-, 2-metiletileno;
iii) -CH(CH3)CH2CH2-, 1 -metilpropileno;
iv) -CH2CH(CH3)CH2-, 2-metilpropileno; e
v) -CH2C(CH3)2CH2-, 2,2-dimetilpropileno.
O primeiro aspecto da segunda categoria de unidades de L a- brange grupos de ligação que são -CH(CH3)CH2CH2-, 1-metilpropileno; co- mo exemplificado na fórmula geral:
<formula>formula see original document page 26</formula> em que a fórmula anterior abrange ambos os enantiômeros R e S da unida- de de ligação.
L1 é uma unidade de ligação que quando presente fornece uni- dades de R5 com a formula: <formula>formula see original document page 27</formula>
em que y e igual a 1 quando L1 estiver presente.
L1 é uma unidade de ligação escolhida a partir de:
i) -[C(R7aR7b)]j-;
ii) -[C(R7aR7b)]jO[C(R8aR8b)]k-;
iii)-[C(R7aR7b)]jNR9S02[C(R8aR8b)]k-;
iv) -[C(R7aR7b)]jS02NR9[C(R8aR8b)]k-;
v) - [C( R7a R7b )]j N R9C( O )[C( R8a R8b )]k-;
vi) -[C(R7aR7b)]jC(0)NR9[C(R8aR8b)]k-; ou
vii)-[C(R7aR7b)]jS02NR9[C(R8aR8b)]k-;
R7a, R7b, R8a, R8b, e R9 são cada qual independentemente hidro- gênio, metila, ou etila; o índice j e k são cada qual independentemente de 0 a 3; o índice y é 0 ou 1.
As várias categorias, aspectos, interações, e exemplos de L1 podem ser encontradas nas definições de R1 e nos exemplos e tabelas des- critas e listadas abaixo. PROCEDIMENTO DE SÍNTESE
Os compostos da presente invenção podem ser preparados pelo seguinte procedimento geral, o formulador ajustando as condições de reação quando for necessário e que alguém versado na técnica poderá ser capaz de realizar sem desfazer a experimentação.
Etapa 1: Preparação de intermediário 2-(metiltio)pirimidina-4(3H)-ona. Este composto pode ser utilizado na preparação de cada análogo abrangido pela presente invenção. O procedimento geral segue.
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em uma solução de hidróxido de sódio (8 g, 200 mmols) em H2O (75 mL) em temperatura ambiente é adicionado tiouridina (14,2g, 100 mmols). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Iodeto de metila (6,86 mL, 110 mmols) em THF (10 mL) é adiciona- do gota a gota lentamente e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Um sólido branco forma-se ao acidificar a mistura em pH 5 com ácido acético glacial. Neste momento, a mistura é resfriada em um ba- nho de gelo e permitida repousar durante aproximadamente 2 horas depois das quais o produto final separa-se como um sólido branco e pode ser cole- tado por filtração. Primeira colheita de cristais tipicamente rende o produto desejado em um excesso de 60% de rendimento. 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz): δ 2,45 (s, 3H), 6,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
Etapa 2: Formação de intermediário de 2-anilino.
2-(fenilamino substituído ou não-substituído)pirimidin-4(3H)-ona: em um 2-(metil-tio)pirimidina-4(3H)-ona (14,2 g, 100 mmols) em diglima (60 mL) é adicionado à anilina substituída ou não-substituída a partir da escolha (200 mmols). A mistura resultante é aquecida em refluxo e agitada durante aproximadamente 18 horas. O produto que tipicamente forma-se como um sólido ao resfriar a mistura em temperatura ambiente, é lavado com solvente (pentano, hexano, ou isopentano). Entretanto, solvente pode ser adicionado à mistura de reação para induzir cristalização se necessário.
Etapa 3. Formação de intermediário de 4-cloro-2-anilino.
<formula>formula see original document page 28</formula>
2-(fenilamino substituído ou não-substituído)-4-cloro-pirimidina: em um 2-(fenilamino substituído ou não-substituído)pirimidin-4(3H)-ona (5,02 g, 22,6 mmols) e N,N-dimetil-anilina (450 mL) é adicionado a partir de oxiclo- reto de fósforo (450 mL). A mistura resultante é aquecida em refluxo durante .15 minutos, resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo é neutralizado em pH 7 com 1M de NaOH (aquoso). A camada or- gânica é extraída com EtOAc (3 χ 250 mL). As camadas orgânicas combina- das são secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O resíduo pode ser convenientemente purificado em sílica (5% de EtOAc em hexano) para pro- porcionar o composto desejado.
em uma 2-(fenilamino substituído ou não-substituído)pirimidin-4(3/-/)-ona (3,00 g, 13,5 mmols) em tolueno (30 mL) são adicionados A/,A/-dimetil-anilina (3,57 mL, 28,4 mmols) e oxicloreto de fósforo (1,24 mL, 13,5 mmols). A mis- tura resultante é aquecida em refluxo durante 15 minutos, resfriada em tem- peratura ambiente e neutralizada em pH 7 com 1M de NaOH (aquoso). A camada orgânica é extraída com EtOAc (3 χ 250 mL). As camadas orgâni- cas combinadas são secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O resíduo pode ser convenientemente purificado a partir de sílica (5% de EtOAc em hexano) para proporcionar o composto desejado.
ona formada na Etapa (2) (100 mmols) em THF (500 mL) é adicionada diiso- propiletilamina (200 mmols) seguida pela diamina desejada (200 mmols). A mistura resultante é aquecida em refluxo durante aproximadamente 18 ho- ras. A reação é resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo que forma-se é diluído com água e extraído com solvente. As ca- madas orgânicas combinadas são secadas (MgSO4) e concentradas em vá-
Alternativamente, o intermediário de 4-cloro-2-anilino pode ser sintetizado da seguinte maneira:2-(fenilamino substituído ou não-substituído)-4-cloro-pirimidina:
Etapa 4. Formação de compostos finais (análogos) da presente
invenção. <formula>formula see original document page 29</formula> H cuo. Este resíduo pode ser cristalizado ou purificado em sílica para propor- cionar o composto final.
Esquemas I-IV aqui abaixo fornecem exemplos ilustrativos da preparação de compostos abrangidos pelas várias categorias da presente invenção.
Os análogos (compostos) da presente invenção são dispostos em várias categorias para ajudar o formulador aplicar uma estratégia sintéti- ca racional para a preparação de análogos que não são expressamente e- xemplificados aqui. A disposição em categorias não indica eficácia aumenta- da ou diminuída por quaisquer das composições da matéria descrita aqui. CATEGORIAS ANÁLOGAS
Os compostos que compreendem Categoria I da presente inven- ção são 2,4-di-aminopirimidinas tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula> em que grupo de ligação L é uma unidade de propileno (-CH2CH2CH2-) e unidades de R são unidades heterocíclicas ligadas à sustentação de núcleo por meio de um átomo de nitrogênio de anel.
Categoria I abrange as unidades R1 que são unidades fenila substituídas por uma ou mais unidades R5 selecionadas a partir de: i) halogênio; -F，-Cl, -Br e -I; ii) nitro; -NO2; iii) hidróxi; -OH; iv) amino ou mono- ou di-(CrC4 alquila substituída)amino; inter alia, -NH2, -NH(CH3) e -N(CH3)2, v) C1-C4 alquila linear ou ramificada substituída ou não-subs-
tituída;
vi) C1-C4 alcóxi linear ou ramificado substituído ou não-subs- tituído;
que também são exemplificados abaixo na Tabela I.
TABELA I
<table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> Os compostos que compreendem a Categoria I da presente in venção podem ser preparados pelo procedimento esboçado abaixo no Es quema I. Esquema I
<formula>formula see original document page 35</formula>
Reagentes e condições: (a) NaOH1 THF1 H2O, Mel, temperatura ambiente,18 horas.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Reagentes e condições: (b) diglima, refluxo, 18 horas.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Reagentes e condições (c): POCI3, N,N-dimetilanilina, refluxo, 15 minutos.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Reagentes e condições (d): DIPEA, THF, 80°C, 24 horas, EXEMPLO 1
<formula>formula see original document page 35</formula>4)
Preparação de 2-(metiltio)pirimidina-4(3H)-ona (1): em uma so- lução de hidróxido de sódio (6,24 g, 156,07 mmols) em H2O (55 mL) em temperatura ambiente é adicionada tiouridina (10 g, 78,03 mmols). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Iodeto de metila (5,45 mL, 87,40 mmols) em THF (10 mL) é adicionado gota a gota lentamente, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 ho- ras. Uma sólida branca forma-se ao acidificar a mistura em pH 5 com ácido acético glacial. A mistura é permitida repousar a 0°C (banho de gelo) durante2 horas e filtrada para proporcionar 7,4 g (67% rendimento) do composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): δ 2,45 (s, 3H), 6,07 (d, J = 6,6 Hz1 1H), 7,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
Preparação de 2-(3-clorofenilamino)pirimidin-4(3H)-ona (2): em 2-(metil-tio)pirimidina-4(3H)-ona, 1, (4,88 g, 34,37 mmols) em diglima (20 mL) é adicionada 3-cloroanilina (4,3 mL, 68,74 mmols). A mistura resultante é aquecida em refluxo e agitada durante 18 horas. Um sólido forma-se ao resfriar a mistura em temperatura ambiente. O sólido é lavado com hexano para proporcionar 5,0 g (66% rendimento) do composto desejado. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): δ 5,91 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,5Hz, 1H),7,11 (br s, 1H), 7,32 (t, J= 7,8, 15,9 Hz,1H),7,45(d, J =7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H).
Preparação de 4-cloro-N-(3-clorofenil)pirimidin-2-amina (3): em um 2-(fenilamino substituído ou não-substituído)pirimidin-4(3/-/)-ona (3,00 g, 13,5 mmols) em tolueno (30 mL) são adicionados /V,/V-dimetil-anilina (3,57 mL, 28,4 mmols) e oxicloreto de fósforo (1,24 mL, 13,5 mmols). A mistura resultante é aquecida em refluxo durante 15 minutos, resfriada em tempera- tura ambiente e neutralizada em pH 7 com 1M de NaOH (aquoso). A cama- da orgânica é extraída com EtOAc (3 χ 250 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas (MgSO,*) e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado de sílica (5% de EtOAc em hexano) para proporcionar 2,0 g (61% de rendimento) do composto desejado. 1H RMN (DMSO-Gf6, 300 MHz): δ7,06 - 7,04 (m, 2H), 7,34 (t, J = 8,1, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,93 (m, 1H),8,50 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 10,26 (s, 1H). Preparação de /^-(S-clorofeniO-A^-ÍS-morfolin^-il-propiO-pirimi-
dina-2,4-diamina (4): em 4-cloro-/\/-(3-clorofenil)pirimidin-2-amina, 3, (0,2 g,0,84 mmol) em THF (4 mL), é adicionada diisopropiletilamina (0,29 mL, 1,67 mmol) seguida por 3-morfolino-propilamina (0,245 mL, 1,67 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 6 horas. Outros 2 equivalentes de3-morfolinopropilamina (0,245 mL, 1,67 mmol) são adicionados, e a reação aquecida em refluxo e agitada durante 18 horas. A mistura resultante é a- quecida em refluxo durante 18 horas. A reação é resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo é diluído com 5 mL de água e extraído com EtOAc (3 χ 25 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O resíduo é diluído com 5 mL de água e extraído com EtOAc (3 χ 25 mL). As camadas orgânicas combi- nadas são secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. Este resíduo é puri- ficado em sílica (6% de MeOH em CH2CI2 com 0,7% de Et3N) para propor- cionar 0,120 g (41% de rendimento) do composto desejado. 1H RMN (DM- SO-de, 300 MHz): δ 1,68 - 1,75 (m, 2H), 2,34 - 2,40 (m, 6H), 3,30 - 3,35 (m,2H), 3,55 - 3,58 (m, 4H), 5,97 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,2Hz, 1H),7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,80 (br s, 1H), 8,13 (br s, 1H),9,19 (br s, 1H). MS (ESI, íon pos.)m/z: 348 (M+1).
Os seguintes são exemplos não Iimitantes de compostos que compreendem o primeiro aspecto da Categoria I da presente invenção, a caracterização a qual ajudará o formulador no estabelecimento das fórmulas químicas de compostos que especificamente não estão aqui exemplificados. Alternativamente, estes compostos podem da mesma forma ser sintetizados pela via sintética ou métodos descritos mais tarde no Esquema II.
/^-(S-FluorofeniO-A^-ÍS-morfolin^-il-propiO-pirimidina^^- diamina: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,83 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,47 - 2,57 (m, 6H), 3,47 (bs, 2H), 3,78 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,68 (tt, J= 3,3, 1,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,70 (bs, 1H), 7,81 (dt, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H); HRMS cal- culada para C17H22FN5O, 332,1887 m/z (M+H)+; observado 332,1887 m/z.
A/^S-NitrofeniO-A^-ÍS-morfolin^-il-propiO-pirimidina^^-diamina. Rendimento 96 mg (66%) 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 1,87 (m, 2H), 2,54 (m, 6H), 3,59 (s, 2H), 3,77 (t, J = 4,5Hz, 4H), 5,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,37 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), .7,97 (d, J = 5,1 Hz, 1H). HRMS calculada para C17H22N6O3, 343,1882 m/z (M+H)+; observado 343,1895 m/z.
<formula>formula see original document page 38</formula> diamina. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 1,84 (m, 2H), 2,53 (m, 6H), 3,49 (bs, 2H), 3,78 (t, J = 4,8 Hz1 4H), 5,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,318 (bs, 1H), 7,13 (m, 3H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). HRMS calculada para C17H22N5OBr, 392,1086 m/z (M+H)+; observado 392,1090 m/z.
<formula>formula see original document page 38</formula> diamina. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 1,83 (m, 2H), 2,52 (m, 6H), 3,45 (m, 2H), 3,71 (bs, 2H), 3,79 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 5,83 (d, J = 6,0 Hz，1H), 6,12 (bs, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,0 Hz, 1H). HRMS calculada para C17H24N6O1 329,2090 m/z (M+H)+; observado 329,2085 m/z. {3-[4-(3-Morfolin-4-il-propNamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-
metanol: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,72 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30 - 2,41 (m, 6H), 3,30 - 3,38 (m, 2H), 3,58 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 4,45 (d, J = 4,8 Hz, 2H),5,10 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H),7,16 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,80 (bs, 2H), 8,90 (s, 1H); HRMS calculada para C18H25N5O2, 344,2087 m/z (M+H)+; observado 344,2084 m/z.
<formula>formula see original document page 38</formula> diamina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,62 (m, 2H), 2,31 (m, 6H), 2,52 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 5,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 8,1 Hz1 1H), 7,21 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 9,10 (bs, 1H). HRMS calculada para C23H27N5O2, 406,2243 m/z (M+H)+; observado 406,2252 m/z.
<formula>formula see original document page 38</formula> (Μ+1).
/V2-(^(Benziloxi)-S-Clorofenil)-Az4-(S-PirroItdin-I-Il-ProPiI)- pirimidina-2,4-diamina. Rendimento 118 mg (46%) 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 1,89 (m, 6H), 2,64 (m, 4H), 2,70 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,84 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,41 (m,3H), 7,49 (m, 2H), 7,90 (m, 2H). HRMS calculada para C24H28N5OCI1438,2061 m/z (M+H)+; observado 438,2077 m/z.
/V2-(S-Nitrofenil)-Az4-(S-PirroIidin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina. 1H RMN (DMSO-Cfa 300 MHz): δ 1,87 (m, 2H), 2,01 (m, 4H), 3,00 (m, 2H),3,22 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 6,29 (d, J = 6,6 Hz1 1H), 7,68 (t, J = 8,4 Hz, 1H),7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,968 (m, 2H), 8,98 (s, 1H). HRMS calculada para C17H22N6O2, 343,1882 m/z (M+H)+; observado 343,1895 m/z.
/V2-(S-Clorofenil)-Zv4-(S-PirroIidin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4- diamina. 1H RMN (DMSO-cfa 300 MHz): δ 1,71 (m, 6H), 2,50 (m, 6H), 3,37 (m, 3H), 5,98 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,61 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,2 (s, 1H). HRMS calculada para C17H22N5CI, 332,1642 m/z (M+H)+; observado 332,1655 m/z.
/V2-(S-Metilfenil)-Az4-(S-PirroIidin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^, 4-diamina: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,78 - 2,06 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 3,10 - 3,18 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 4H), 6,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H),7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,42 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,34 (bs, 1H), 10,59 (s, 1H), 10,77 (bs, 1H); HRMS calcula- da para C18H27N5CI, 312,2188 m/z (M+H)+; observado 312,2191 m/z.
A/2-[3-Metoxifenil]-AZ4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina: 1H RMN (DMSO-cfa 300 MHz) δ 1,80 - 2,10 (m, 6H), 2,87 - 3,02 (m,2H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (m,4H),3,79 (s, 3H), 6,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz1 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,34 (m,2H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,29 (bs,1H),10,60 (s, 1H), 10,78 (bs, 1H); HRMS calculada para C18H25N5O, 328,2137 m/z (M+H)+; observado328,2149 m/z.
A/^tS-Trifluorometil-fenin-A^-ÍS-pirrolidin-l-il-propiO-pirimidina-2,4-diamina 1H RMN (DMSO-Gf6, 300 MHz) δ 1,77 - 2,04 (m, 6H), 2,83 - 3,00 (m, 2Η), 3,03 - 3,20 (m,2H), 3,31 - 3,70 (m, 4H), 6,32 (d, J = 6,3 Hz1 1H),7,50 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,40 (bs, 1H), 10,73 (bs, 1H), 11,00 (s, 1H); HRMS calculada para C18H24N5F3CI1 366,1906 m/z (M+H)+; observado 366,1906 m/z.
Cloridrato de ^-(S-clorofenil^A^-p-tl-metilpiperídin-^-iO-metil]- pirimidina-2,4-diamina. 1H RMN (CD30D, 300 MHz): δ 1,53 - 1,58 (m, 2H),2,04 - 2,09 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,98 - 3,05 (m, 2H), 3,46 - 3,59 (m, 4H),6,31 (d, 1H,J = 7,2 Hz), 7,27 - 7,48 (m, 3H), 7,25 (d, 1H,J = 7,2 Hz), 7,83 (s,1H). MS (ESI, íon pos.) m/z\ 332 (M+1).
<formula>formula see original document page 40</formula> diamina: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm) 1,20 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,69 - 1,77 (m, 2H), 2,34 - 2,37 (m, 6H), 2,78 - 2,85 (m, 1H),3,34 (m, 2H), 3,55 - 3,58(m, 4H), 5,91 (d, J = 6,0Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8Hz,1H), 7,09 - 7,15 (m, 2H), 7,53 (bs, 1H), 7,77 (bs, 2H), 8,84 (s, 1H). HRMS calculada para C20H29N5O, 356,2450, m/z (M+H)+; observado 356,2463 m/z.
<formula>formula see original document page 40</formula> pirimidina-2,4-diamina: 1H RMN (CD3OD1 300 MHz) δ 2,12 - 2,22 (m, 2H),3,13 - 3,27 (m, 4H), 3,49 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,3 Hz1 2H), 3,83 (t, J= 12,3 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 2H); HRMS calcd forCi9H21 F6N5O,450,1729 m/z (M+H)+; observado 450,1743 m/z.
<formula>formula see original document page 40</formula>2,4-diamina: MS (ESI, íon pos.) m/z: 398 (M+1).
<formula>formula see original document page 40</formula> pirimidina-2,4-diamina: MS (ESI, íon pos.) m/z: 430 (M+1).
Outros compostos que estão abrangidos dentro do primeiro as- pecto de Categoria I da presente invenção, porém que não são completa- mente exemplificados, incluem: <formula>formula see original document page 40</formula> A/^S-Clorofenil^/V^^S-imidazolin-l -il-propil)-pirim(dina-2,4-diamina; A/^S-ClorofeniO-A/^S-pirazolidin-l-il-propi^ ZV^S-FluorofeniO-A/^S-pirrolidin-l-il-propi^ ^-(S-FluorofeniO-A^-ÍS-pirrolin-l-il-propiO-pirimidina^^-diamina; ZV^S-FluorofeniO-ZV^S-imidazolidin-l-il-prop^
^-(S-FluorofeniO-A^-ÍS-imidazolin-l-il^ropil^irimidina^^-diamina; /V2-(S-Fluorofenil)-AZ4-(S-PiPeridin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina; A/^S-FluorofeniO-A^-ÍS-piperazin-l-il-propiO-pirimidina^^-diamina; ^-(S-FluorofeniO-^S-pirazolidin-l-il-propiO-pirimidina^^-diamina; /V2-(S-MetiIfeniI)-ZV4-(S-Pirrc)Iidin-I -il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; Az2-(S-Metilfenil)-Az4-(S-PirroIin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina; /V2-(S-Metilfenil)-Az4-(S-ImidazoIidin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina; /V2-(S-Metilfenil)-Az4-(S-ImidazoIin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina; Zv2-(S-Metilfenil)-Zv4-(S-PirazoIidin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^, 4-diamina; ZV^S-MetilfeniO-ZV^S-piperidin-l -il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; /V2-(S-Metilfenil)-Az4-(S-PiPerazin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina; Az2-(S-Metoxifenil)-Zv4-(S-PirroIidin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina; A/^S-MetoxifeniO-A^-ÍS-pirrolin-l-il-propiO-pirimidina^,4-diamina; /V2-(S-Metoxifenil)-Zv4-(S-ImidazoIidin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^, 4-diamina; /V2-(S-Metoxifenil)-Az4-(S-ImidazoIin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina; ZV^ÍS-MetoxifeniO-ZS^-ÍS-pirazolidin-l-il-propiO-pirimidina^^-diamina; A/^S-MetoxifeniO-Z^-ÍS-piperidin-l-il-propiO-pirimidina^,4-diamina; /V2-(S-Metoxifenil)-Zv4-(S-PiPerazin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina; /V2-(S-Trifluorometilfenil)-Zv4-(S-PirroIidin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina; /V2-(S-Trifluorometilfenil)-Az4-(S-PirroIin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina;
/^-(S-TrifluorometilfeniO-ZV^-ÍS-imidazolidin-l-il-propiO-pirimidina^,4-diamina; /V2-(S-Trifluorometilfenil)-Az4-(S-ImidazoIin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina; /V2-(S-Trifluorometilfenil)-Az4-(S-PirazoIidin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^, 4-diamina; A^-(3-Trifluorometilfenil)-A^-(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; e /V2-(S-Trifluorometilfenil)-Zv4-(S-PiPerazin-I-Il-ProPiI)-Pirimidina^,4-diamina.
Os compostos que compreendem o segundo aspecto de Cate- goria I da presente invenção são 2,4-di-aminopirimidinas tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 42</formula>
em que unidades R1 fenila são substituídas por uma ou mais unidades R5 selecionadas a partir de:
x) unidades C3-C9 heteroarila substituídas ou não-substituídas; que também são exemplificados abaixo na Tabela II.
TABELA Il
<table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> Os compostos que compreendem o segundo aspecto de Cate- goria I da presente invenção podem ser preparados pelo procedimento es- boçado abaixo no Esquema Il e Exemplo 2. Esquema Il
Y
,N
O HN.
-N Cl
T ♦
H2N.
Cl
,N N.
O
Reagentes e condições: (a) n-BuOH, H2O1 DIPEA; temperatura ambiente, 18 horas.
B(OH)2
H7N
+ Il
N
H7N
Br
6
Reagentes e condições (b): NaCO3, Pd(PPh3)4, EtOH/tolueno/H20; 80°C, 18 horas.
NL .Cl
H7N
N HN.
O
5 6 7
Reagentes e condições (c): Et0H/H20, HCI; 80°C, 18 horas. EXEMPLO 2
<formula>formula see original document page 47</formula>)
Preparação de 2-cloro-N-(3-morfolinopropil)pirimidin-4-amina (5): em 2,4-dicloropirimidina (5,0 g, 33,5 mmols), diisoproiletilamina (5,85 ml,33,5 mmols) em 50 ml de uma mistura 1:1 de n-butanol e água, é adicionada 3-morfolinopropan-1- amina (4,90 ml, 33,5 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura é em seguida concentrada em vácuo, diluída com 30 mL água e extraída com EtOAc (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCOa satu- rado (2 χ 20 ml) e NaCI saturado (2 χ 20 ml), em seguida secadas em sulfato de magnésio. O resíduo é purificado em sílica (25% de EtOAc em Hexano) para proporcionar 4,5g (51% de rendimento) do produto desejado. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm) 1,83 (q, J = 2,0Hz, 2H), 2,54 (m, 6H), 3,53 (bs, 2H), 3,79 (t, J = 4,7Hz, 4H), 6,24 (d, J = 5,67Hz, 1H), 6,92 (bs, 1H), 7,99 (bs, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z\ 257 (M+1).
Preparação de 3-(piridin-3-il)benzenamina (6): em 3-bromo- anilina (513,1 mg, 2,983 mmols) foram adicionados etanol/tolueno (1:1, 20 mL), ácido 3-piridinilborônico (397,3 mg, 3,232 mmols), carbonato de sódio (1,85 g, 17,45 mmols) em 9 mL de água, e tetracis(trifenilfosfina)paládio (504,3 mg, 0,439 mmol). A mistura resultante é aquecida a 80°C e agitada durante 16 horas. A mistura reacional é resfriada, diluída com 10 mL de á- gua e extraída com EtOAc (3 χ 25 ml). Os orgânicos foram combinados e, lavados com 10 mL de água e NaCI saturado aquoso (2x10 mL), em segui- da secados em sulfato de magnésio e concentrados em vácuo até um óleo marrom. O óleo é purificado em sílica (0-5% de MeOH em CH2Cb) para pro- porcionar 345 mg (68% de rendimento) do composto desejado. MS (ESI, íon pos.) m/z：171 (M+1).
Preparação de ^-(S-Ípiridin-S-ilHeniO-A^-ÍS-morfolin^-il-propil)- pirimidina-2,4-diamina(7): em 2-cloro-N-(3-morfolinopropil)pirimidin-4-amina,5, (105,7 mg, 0,4117 mmol) em 3 mL de EtOH/água (1:1) são adicionados 3- (piridin-3-il)benzenamina (84,0 mg, 0,4941 mmol) e 2 gotas de HCI concen- trado. A mistura resultante é aquecida a 80°C com agitação durante 3 dias. A mistura reacional é resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O produto foi diluído com 5 ml_ de solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e extraído com EtOAc (3x10 ml). Os orgânicos combina- dos são lavados com 20 ml de água e NaCI saturado aquoso (2x 10 ml), em seguida secados em sulfato de magnésio e concentrados em vácuo. O resí- duo é purificado em sílica (5-8% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 61 mg (38% de rendimento) do composto desejado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,63 - 1,77 (m, 2H), 2,20 - 2,40 (m, 6H), 3,30 - 3,47 (m, 2H), 3,54 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 5,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,12 - 7,28 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz1 1H), 7,50 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,78 (bs, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d,J = 7,8 Hz, 1H), 8,29 (bs, 1H), 8,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,10 (s, 1H). HRMS calculada para C22H26N6O, 391,2246 m/z (M+H)+; observado 391,2242 m/z.
Os seguintes são exemplos não Iimitantes de compostos que compreendem o segundo aspecto de Categoria I da presente invenção, a caracterização a qual ajudará o formulador no estabelecimento das fórmulas químicas de compostos que especificamente não estão aqui exemplificados. Alternativamente, estes compostos podem ser da mesma forma sintetizados pela rotina sintética ou métodos descritos mais cedo no Esquema I. A/2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]-/^-(3-morfolin-4-il-propil)-
pirimidina-2,4-diamina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,71 - 1,76 (m, 2H),2,25 - 2,34 (m, 6H), 2,52 (s, 2H), 3,51 (m,4H),6,00 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,29 (bs, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H),8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,86 (bs, 1H),9,28 (s, 1H). HRMS calculada para C24H26N6OS, 447,1967 m/z (M+H)+; observado 447,1976 m/z.
A/^^-ÍIH-Indol^-ilHenilj-A^-ÍS-morfolin^-il-propiO-pirimidina-2,4-diamina: HRMS calculada para C25H28N6O, 429,2397 m/z (M+H)+; obser- vado 429,2395 m/z.
/^-[S-ÍIH-Indol^-iO-fenilj-A^-ÍS-morfolin^-il-propiO-pirimidina- 2,4-diamina: HRMS calculada para C25H29N6O, 429,2397 m/z (M+H)+; obser- vado 429,2406 m/z.
^-[S-ÍPiridin^-iO-fenilj-A^-ÍS-morfolin^-il-propiO-pirimidina^^- diamina: HRMS calculada para C22H27N6O, 391,2246 m/z (M+H)+; observado 391,2255 m/z.
N2-[3-(1H,Indol-6-il)-fenil]-N4-(3-morfolin-4-il-propil)-pirimidina- 2,4-diamina: HRMS calculada para C25H29N6O, 429,2403 m/z (M+H)+; obser- vado 429,2412 m/z.
Outros compostos que estão abrangidos dentro do segundo as- pecto de Categoria II da presente invenção, porém que não são exemplifica- dos completamente incluem:
N2-[3-(Piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-morfolin-4-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina;
N2-[3-(1H-Indol-3-iO-fenil]-N4-(3-morfolin-4-il-propil)-pirimidina2,4-diamina;
N2-[3-(1H-Indol-2-il)-fenil]-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina;
N2-[3-(1H-Indol-3-il)-fenil]-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diam
N2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina;
N2-[3-(Piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina;
N2-[3-(1H-Indol-3-iO-fenil]-N4-(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina2,4-diamina;
N2-[3-(1H-Indol-2-il)-fenil]-N4-(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina;
N2-[3-(1H-Indol-3-il)-fenil]-N4-(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina;
N2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]-N4-(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina;
N2-[3-(Piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina;
N2-[3-(Piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina;
N2-[3-(1H-Indol-2-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina;
N2-[3-(1H-Indol-3-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina;
N2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina;
N2-[3-(Piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-imidazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina;
N2-[3-(Piridin-4-il)-fenil]-N4-(3-imidazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina;
N2-[3-(1H-Indol-2-il)-fenil]-N4-(3-imidazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina;
N2-[3-(1H-Indol-3-il)-fenil]-N4-(3-imidazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; <formula>formula see original document page 50</formula> Λ/2-[3-(1 H-lndol-3-il)-fenil]-/V4-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propil]-pirimidina-2,4- diamina; e
/V2-[3-(Benzo[c/]tiazol-2Hl)-fenil]-^2,4-diamina.
O terceiro aspecto de Categoria I da presente invenção é 2,4-di-
amino-pirimidinas tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 51</formula> H
íY^'
γ
"Λ
R
em que as unidades R1 fenila são substituídas por uma ou mais unidades R5 selecionadas a partir de:
viii) fenila substituída ou não-substituída; que também são exemplificadas abaixo na Tabela III.
TABELA Ill
<table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table>
Esquema III
<formula>formula see original document page 52</formula>
Reagentes e condições: (a) diglima, refluxo, 18 horas. <formula>formula see original document page 53</formula>
8 9
Reagentes e condições (b): POCI3, A/,/V-dimetilanilina, refluxo, 15 minutos.
<formula>formula see original document page 53</formula>
9 10
Reagentes e condições (c): DIPEA, THF1 refluxo, 18 horas, EXEMPLO 3
<formula>formula see original document page 53</formula> (10)
Preparação de 2-(3-bifenilamino)pirimidin-4(3H)-ona (8): em 2- (metiltio)-pirimidina-4(3/7)-ona (790 mg, 5,5 mmols) em 5 mL de diglima é adicionado 3-amino-bifenila (1,91 g, 11,2 mmols). A mistura resultante é agi- tada em refluxo durante 18 horas. A mistura é resfriada em temperatura am- biente e hexano é adicionado para formar um precipitado que é coletado por filtração para proporcionar 1,34 g (92% de rendimento) do composto deseja- do que é utilizado sem purificação. MS (ESI, íon pos.) m/z: 264 (M+1).
Preparação de 4-cloro-N-(3-bifenil)pirimidin-2-amina (9): em 2- (3-bifenil-amino)pirimidin-4(3H)-ona (1,34 g, 5,0 mmols) e N,N-dimetilanilina (1,5 mL) são adicionados 10 mL de oxicloreto de fósforo. A mistura resultan- te é aquecida em refluxo durante 1 hora, resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo é neutralizado com 1M de NaOH (aquo- so). Os orgânicos são extraídos em porções de EtOAc (2 χ 50 mL). As ca- madas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado em sílica (5% de EtOAc em hexano) para proporcionar 780 mg (54% de rendimento) do composto desejado. MS (ESI, íon pos.) m/z: 282 (M+1).
Preparação de A^-bifenil-S-il-A^-ía-morfolin-^il-propiO-pirimidina-2,4- diamina (10): em 4-cloro-N-(3-bifenil)pirimidin-2-amina (301,0 mg, 1,07 mmol) em 5 mL de THF é adicionado carbonato de potássio (396 mg, 2,15 mmols) seguido por 3-morfolinopropil-amina (0,3 mL, 2,05 mmols). A mistura resultante é aquecida em refluxo durante 96 horas. A reação é resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo é diluído com 15 mL de água e extraído com EtOAc (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas com- binadas são lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4) e concentra- das em vácuo. O produto bruto é purificado em sílica (5% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 362 mg (87% de rendimento) do composto dese- jado. 1H RMN (DMSO-c/e, 300 MHz): δ 1,69 (m, 2H), 2,26 - 2,32 (m, 6H), 3,38 (m, 2H), 3,54 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 5,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (d,J = 7,5 Hz,1H), 7,21 (bs, 1H), 7,29 - 7,39 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,73 (bs, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,23 (bs, 1H), 9,05 (s,1H). MS (ESI, íon pos.) m/z: 390 (M+1).
Os seguintes são exemplos não Iimitantes de compostos que compreendem o terceiro aspecto de Categoria I da presente invenção, a ca- racterização a qual ajudará o formulador no estabelecimento das fórmulas químicas de compostos que especificamente não estão aqui exemplificados. Alternativamente, estes compostos podem ser da mesma forma sintetizados pela rotina sintética ou métodos descritos mais cedo no Esquema II.
<formula>formula see original document page 54</formula> diamina: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,80 - 1,88 (m, 2H), 2,52 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,56 (bs, 2H), 3,76 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 5,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (bs, 1H), 7,58 (bs, 1H), 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,15 (bs, 1H), 8,23 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,52 (bs, 1H); HRMS calculada para C23H26N6O3, 435,2145 m/z (M+H)+; observado 435,2125 m/z.
Outros compostos que estão abrangidos dentro do terceiro as- <formula>formula see original document page 55</formula> <formula>formula see original document page 56</formula> Os compostos que compreendem Categoria Il da presente in- venção são 2,4-di-aminopirimidinas tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 57</formula> em que R é uma unidade heterocíclica ligada ao andaime de núcleo por meio de um átomo de nitrogênio e R1 é uma unidade fenila substituída por categoria diferente de unidades R5 que têm a fórmula:
<table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> Os compostos que compreendem a Categoria Il da presente in- venção podem ser preparados pelo procedimento esboçado abaixo no Es- quema IV e Exemplo 4. Esquema IV
Formação de intermediário 12 de benzenossulfonato
<formula>formula see original document page 60</formula>
Reagentes e condições: (a) K2CO3, THF1 50°C 18 horas.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Reagentes e condições: (b) SnCI2, THF, microondas a 135°C, 15 minutos.
Preparação de Inibidor de PKC-a
<formula>formula see original document page 60</formula>
Reagentes e condições: (c) n-BuOH, H2O1 DIPEA1 temperatura ambiente, 18 horas.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Reagentes e condições (d): EtOH/H2O (1:1), HCI, 70°C 18 horas. EXEMPLO 4
<formula>formula see original document page 61</formula> O intermediário, 3-amino-N-fenilbenzenossulfonamida (12), pode ser convenientemente preparado pelas seguintes etapas a partir de anilina e cloreto de 3-nitrobenzeno-1-sulfonila. Outros intermediários de sulfonamida podem ser preparados de uma maneira similar, o formulador fazendo ajustes às condições de reação as quais são conhecidas por aqueles versados na técnica.
Preparação de 3-nitro-A/-fenilbenzenossulfonamida (11): em clo-
reto de 3-nitrobenzeno-1-sulfonila (296,9 mg, 1,340 mmol) são adicionados THF (20 mL), anilina (134,8 mg, 1,447mmol) e carbonato de potássio (408,5 mg, 2,955 mmols). A mistura resultante é aquecida a 50°C durante 16 horas. A mistura reacional é subseqüentemente resfriada e concentrada em vácuo depois disso, o resíduo é tratado com 10 ml de H2O e extraído com EtOAc (75 mL). A camada orgânica é lavada com NaCI aquoso saturado (2 χ 75 mL), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado em sílica (CH2CI2) para proporcionar 257 mg (69% de rendimento) do composto desejado. MS (ESI, íon pos.) m/z: 279 (M+1).
Preparação de 3-amino-N-fenilbenzenossulfonamida (12): em 3- nitro-N-fenilbenzenossulfonamida (255,5 mg, 0,919 mmol) em 4 mL de THF1 é adicionado diidrato de SnCI2 (1,015 g, 4,486 mmols). A mistura resultante é aquecida em um reator de microondas a uma força de 75 Watts e 135°C durante 1 min, em seguida a 15 Watts e 135°C durante 14 minutos. A reação é resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc (20 mL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e permitida agitar durante cerca de 12 horas. A mistura reacional é em seguida extraída com EtOAc (75 mL). A camada orgânica é lavada com H2O (75 mL), NaCI aquoso saturado (2 χ 75 mL), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir um resíduo amarelo. Este resíduo é purificado em sílica (0-4% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 178 mg (78% de rendimento) do composto desejado. 1H RMN (DMSO-Gf6, 300 MHz): δ 5,57 (s, 2H), 6,69 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz1 1 Η), 6,95 (s, 1 Η), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1 Η), 7,07 (d, J= 8,1 Hz1 2Η),7,12 (t, J = 8,1 Hz, 1Η), 7,21 (t, J = 8,1 Hz, 2Η), 10,12 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z: 249 (M+1).
Preparação de 2-cloro-A/-(3-morfolinopropil)pirimidin-4-amina (13): em 2,4-dicloropirimidina (5,0 g, 33,5 mmols), diisopropiletilamina (5,85 ml, 33,5 mmols) em 50 ml_ de uma mistura 1:1 de ^-BuOH-H2O (1:1), é adi- cionado 3-morfolinopropan-1-amina (4,90 mL, 33,5 mmols). A mistura resul- tante é agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura é em seguida concentrada em vácuo, diluída com 30 mL de H2O e extraída com EtOAc (3 χ 75 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 75 mL), NaCI aquoso saturado (2 χ 75 mL), e secadas (MgS04). O resíduo é purificado em sílica (25% de EtOAc em he- xano) para proporcionar 4,5 g (53% de rendimento) do composto desejado.1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 1,81 (m, 2H), 2,43 - 2,62 (m, 6H), 3,30 (m, 2H),3,79 - 3,94 (m, 4H), 6,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,92 (bs, 1H), 7,99 (bs, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z: 257 (M+1).
Preparação de N-{3-[4-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2- ilamino]-fenil}-benzenossulfonamida (14): em 2-cloro-N-(3-morfolinopropil) pirimidin-4-amina, 13, (103,1 mg, 0,4016 mmol) em 30 mL de EtOH-H2O (1:1) é adicionado 3-amino-N-fenilbenzenossulfonamida, 12, (116,5 mg,0,4697 mmol) e 4 gotas de HCI concentrado. A mistura resultante é aquecida a 70°C com agitação suficiente durante 16 horas. A mistura reacional é res- friada em temperatura ambiente em seguida e concentrada em vácuo. O produto é extraído com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com H2O (2 χ 75 mL) e NaCI saturado aquoso (2 χ 75 mL), se- cadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado em sílica (5-10% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 157 mg (83% de rendimento) do composto desejado. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,72 (m, 2H), 2,34 - 2,39, (m, 6H), 3,30 - 3,41 (m, 2H), 3,55-59 (m, 4H), 5,99 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,18 - 7,28 (m, 4H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (bs, 2H), 8,56 (s, 1H), 9,33 (s, 1H),10,24 (bs, 1H) HRMS calculada para C23H28N6O3, 469,2022 m/z (M+H)+; ob- servado 469,2020 m/z.
Os seguintes são exemplos não limitantes de compostos que compreendem a Categoria II da presente invenção, a caracterização a qual ajudará o formulador no estabelecimento das fórmulas químicas de compos- tos que especificamente não estão aqui exemplificados. Alternativamente, estes compostos podem ser da mesma forma sintetizados pela rotina sintéti- ca ou métodos descritos mais cedo no Esquema I.
N2-[3-(1/H-Imidazol-1-ilmetil)-fenil]-N4-(3-morfolin-4-il-propil)- pirimidina-2,4-diamina: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,84 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,27 - 2,37 (m, 2H), 2,48 - 2,56 (m, 4H), 3,36 - 3,44 (m, 2H), 3,77 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,27 (bs, 1H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 - 7,31 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 5,7 Hz, 1H); HRMS calculada para C21H27N7O, 394,2355 m/z{M+H)+; observado 394,2371 m/z.
3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(piridin-3- ilmetil)-benzenossulfonamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,62 - 1,77 (m, 2H), 2,28 - 2,40 (m, 6H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 3,52 - 3,57 (m, 4H), 4,05 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 3H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,95 (m, 2H), 8,15 (t,J = 6,0 Hz1 1H), 8,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,33 (s, 1H) HRMS calcu- lada para C23H29N7O3S, 484,2131 m/z(M+H)+; observado 484,2148 m/z.
N2-[3-(1H-Indol-2-ilmetil)-fenil]-N4-(3-morfolin-4-il-propil)- pirimidina-2,4-diamina.
3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenos- sulfonamida 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,01 - 2,12 (m, 2H), 2,96 - 3,12 (m, 2H), 3,14 - 3,19 (m, 2H), 3,36 - 3,43 (m, 2H), 3,48 - 3,56 (m, 2H), 3,79 - 4,10 (m, 4H), 6,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,58 - 7,65 (m, 3H), 7,92 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,34 (bs, 1H), 11,01 (s, 1H); HRMS calcula- do para C17H24N6O3S, 393,1709 m/z (M+H)+; observado 393,1719 m/z.
N-(3-Clorofenil)-3-[4-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-pirimidin-2- ilamino]-benzamida: HRMS calculada para C24H27N6OCl, 451,2013 m/z (M+H)+; observado 451,2016 m/z. <formula>formula see original document page 64</formula> 3-[4-(3-Morfolin-4-i1-propi1amino)-pirimidin-2-ilamino]-N-fenil- benzenossulfonamida: HRMS calculada para C2SHagN6O3S1 469,2022 m/z (M+H)+; observado 469,2020 m/z.
3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-piridin- 3-il-etil)-benzenossulfonamida: HRMS calculada para C24H32N7O3S, 498,2287 m/z (M+H)+; observado 498,2300 m/z.
N-{3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}- isonicotinamida: HRMS calculada para C23H2SN7O2, 434,2304 m/z (M+H)+; observado 434,2317 m/z.
N2-[3-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-N4-(3-morfolin-4-il-propil)- pirimidina-2,4-diamina: HRMS calculada para C21H31N604S, 463,2128 m/z (M+H)+; observado 463,2135 m/z.
Os compostos que compreendem a Categoria III da presente invenção são 2,4-di-aminopirimidinas tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 65</formula>
em que R é uma unidade heterocíclica selecionada a partir de:
i)
<formula>formula see original document page 65</formula>
ii)
<formula>formula see original document page 65</formula>
iii)
<formula>formula see original document page 65</formula>
em que R2, R3, e R10 são, cada qual definido acima. O primeiro aspecto da Categoria Ill refere-se a unidades R1 que são unidades fenila substituídas por uma ou mais unidades R5 selecionadas a partir de:
ii) halogênio; -F, -Cl, -Br e -I;
iii) nitro; -NO2;
iv) hidróxi; -OH;
v) amino ou (C1-C4 alquila linear ou ramificada)amino mono- ou
dissubstituído; interalia -NH2, -NH(CH3) e -N(CH3)2,
vi) C1-C4 alquila linear ou ramificada substituída ou não-
substítuída;
vii) C1-C4 alcóxi linear ou ramificado substituído ou não-
substituído;
que também são exemplificados abaixo na Tabela V e nos seguintes exem- plos.
TABELA V <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> Os compostos que compreendem o primeiro aspecto da Catego- ria Ill da presente invenção podem ser preparados pelo procedimento esbo- çado abaixo no Esquema V e Exemplo 5. Esquema V
<formula>formula see original document page 69</formula> EXEMPLO 5
N2-(3-Clorofenil)-N4-piperidin-2-ilmetil-piriidina-2,4-diamina (16)
Preparação de terc-Butil éster de ácido 2-{[2-(3-clorofenilamino) pirimidin-4-ilamino]metil}-piperidina-1-carboxílico (15): em uma solução de 4- 5 cloro-N-(3-clorofenil)pirimidin-2-amiria (300 mg, 1,25 mmol) e 2-(aminometil)- piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (540 mg, 2,50 mmols) em THF (10 mL) é adicionado diisopropiletil-amina (0,43 mL, 2,50 mmols). A reação é aqueci- da em refluxo durante 18 horas e em seguida resfriada em temperatura am- biente. A reação bruta é dividida entre EtOAc e -NaHCO3 sat. A camada or- 10 gânica é secada (MgSO4), concentrada em vácuo, e purificada em sílica (MeOH/CH2CI2) para proporcionar 268 mg (51% de rendimento) do compos- to desejado: MS (ESI, íon pos.) m/z: 418 (M+1).
Preparação de N2-(3-clorofeniO-N4-piperidin-2-ilmetil-pirimidina- 2,4-diamina (16): terc-Butil éster de ácido 2-{[2-(3-clorofenilamino)pirimidin-4- ilamino]metil}-piperidina-1-carboxílico, 15, é dissolvido em ácido trifluoroacé- tico liquido (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação é concentrada em vácuo, e o resíduo dividido entre EtOAc e - NaHCOa sat. A camada orgânica é secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada em sílica (MeOH/CH2CI2) para proporcionar 7 mg (7% de rendi- mento) do composto desejado: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,50 - 1,63 (m, 1H), 1,70 - 1,92 (m, 4H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,88 (dt,J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,52 (d, J =12,0 Hz, 1H), 3,61 -3,70 (m, 1H), 3,87 (d, J = 15,3 Hz, 1H) 6,01 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,6 Hz1 1H), 7,96 (t, J = 25 1,8 Hz, 1H); HRMS calculada para C16H20CIN5, 318,1485 m/z (M+H)+; obser- vado 318,1481 m/z.
Os seguintes são exemplos não Iimitantes de compostos que compreendem o primeiro aspecto de Categoria III da presente invenção, a caracterização a qual ajudará o formulador no estabelecimento das fórmulas químicas de compostos que especificamente não estão aqui exemplificados. Alternativamente, estes compostos podem ser da mesma forma sintetizados pela rotina sintética ou métodos descritos mais cedo no Esquema II. <formula>formula see original document page 71</formula>
diamina: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 1,31 - 1,50 (m, 2H), 1,60 - 1,70 (m,2H), 1,75 - 1,88 (m, 2H), 2,28 - 2,40 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,96 (dt, J = 11,7,2,7 Hz, 1H), 3,42 - 3,49 (m, 1H), 3,79 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,1, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88 (t, J= 1,8 Hz, 1H); HRMS cal- culada para Ci7H22CIN5, 332,1642 m/z (M+H)+; observado 332,1631 m/z.
<formula>formula see original document page 71</formula>
.1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 - 1,44 (m, 2H), 1,66 - 1,80 (m, 1H), 1,95 -2,04 (m, 2H), 2,14 - 2,28 (m, 1H), 2,76 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 12,9,3,3 Hz, 1H), 3,36 - 3,45 (m, 2H), 3,51 (dd, J = 13,8, 6,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J =6,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz1 1H), 7,38 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H); HRMS calculada para C16H20CIN5, 318,1485 m/z (M+H)+; observado 318,1483 m/z.
<formula>formula see original document page 71</formula>
diamina: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 1,00 - 1,17 (m, 1H), 1,58 - 1,73 (m,1H), 1,78 - 1,85 (m, 1H), 1,85 -2,20 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,95 (d, J= 11,1 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,30 - 3,39 (m, 1H), 6,00 (d, J = 5,7 Hz,1H), 6,95 (ddd, J = 7,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H); HRMS calculada para C17H22CIN5, 332,1642 m/z (M+Hf; observado 332,1637 m/z.
<formula>formula see original document page 71</formula>
.1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 1,53 - 1,58 (m,2H), 2,04 - 2,09 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,98 - 3,05 (m, 2H), 3,46 - 3,59 (m, 4H), 6,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,27 - 7,48 (m, 3H), 7,25 (d, IH1J= 7,2 Hz),7,83 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z: 332 (M+1).
<formula>formula see original document page 71</formula> diamina: HRMS calculada para Ci7H22N5CI, 332,1642 m/z (M+H)+; observa- do 332,1638 m/z.
<formula>formula see original document page 71</formula>
pirimidina-2,4-diamina: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,82 - 2,88 (m, 1H),2,98 - 3,03 (m,1H), 3,14 - 3,30 (m, 4H), 3,71 (t, J =12,0 Hz, 2H), 3,87 - 3,93 (m, 1 Η), 4,01 (d, J = 12,3 Hz, 1Η), 7,11 (d, J = 8,1 Hz1 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1 Η), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,33 (s, 3H), 8,58 (bs, 1H), 9,07 (bs, 2H), 10,30 (bs, 1H); HRMS calculada para Ci5H18N5CIO, 320,1278 m/z (M+H)+; observado 320,1277 m/z.
N2-(3-Clorofenil)-N4(8-metilr8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)- pirimidina-2,4-diamina 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,63 - 1,70 (m, 2H), 1,78 - 1,90 (m,2H), 1,95 - 2,08 (m, 2H), 2,11 - 2,20 (m, 2H), 3,27 - 3,33 (m, 2H), 4,56 - 4,63 (m, 1H), 5,85 (d, J = 5,7 Hz1 1H), 6,95 (bs, 1H), 6,98 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H); HRMS calculada para C18H22N5CI1 344,1642 m/z (M+H)+; observado 344,1644 m/z.
N2-(3-Cloro-fenil)-N4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-pirimidina- 2,4-diamina: (ESI, íon neg.) m/z: 395 (M-1).
N2-Cloro-fenil)-N4-(1-piperidin-4-ilmetil-pirimidina-2,4-diamina.
N2-(3-Cloro-fenil)-N4-(1-isopropil-piperidin-3-ilmetil)-pirimidina- 2,4-diamina: (ESI, íon pos.) m/z: 360 (M+1).
O segundo aspecto de Categoria III refere-se a unidades R que compreendem um átomo de carbono quiral. O Esquema Vl abaixo e os se- guintes exemplos ilustram este segundo aspecto de Categoria Ill da presen- te invenção.
Esquema VI
<formula>formula see original document page 72</formula>
Reagentes e condições (a): DIPEA, THF, refluxo, 18 horas, Reagentes e condições (b): LAH1 THF1 temperatura ambiente, 24 horas, EXEMPLO 6
/V2-(3-Clorofenil)-A/4-(f(2S)-1-metilpirrolidin-2-illmetil)pirimidina-2.4-dia (17}
Preparação de (2S)-2-[({2-[(3-clorofenil)amino]pirimidin-4-il} ami-
no)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (16): em uma solução de 4- cloro-N-(3-clorofenil)pirimidin-2-amina, 3, (300 mg, 1,25 mmol) e (2S)-2- (aminometil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,50 mmols) em THF (10 ml_) é adicionada diisopropiletilamina (0,43 mL, 2,50 mmols). A rea- ção foi aquecida em refluxo durante 18 horas, e em seguida resfriada em temperatura ambiente. A reação bruta é em seguida dividida entre EtOAc e NaHCOa sat. A camada orgânica é secada (MgS04), concentrada em vácuo e purificada em sílica (MeOHZCH2Cfe), para proporcionar 160 mg (32% de rendimento) do produto desejado: MS (ESI, íon pos.) m/z: 404 (M+1). Preparação de /V2-(S-ClorofeniI)-ZV4-(PS)-I-metilpirrolidin-2-il]
metil}pirimidina-2,4-diamína (17): em uma solução de (2S)-2-[({2-[(3-cloro- fenil)amino]pirimidin-4-il}amino)metil]pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila (160 mg, 0,40 mmol) em THF (3 mL) é adicionado hidreto de alumínio de lítio (2 M em THF, 0,6 mL, 1,19 mmol). A reação é agitada em temperatura am- biente durante 24 horas, e em seguida extinguida com NaOH (1 N, 2 mL) e agitada durante uma hora adicional. A solução de reação é dividida entre EtOAc e NaHCO3 sat. A camada orgânica é secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada em sílica (MeOH/CH2CI2) para proporcionar 22 mg (17% de rendimento) do composto desejado: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,58- 1,68 (m, 1H), 1,70 - 1,83 (m, 2H), 1,99-2,11 (m, 1H), 2,29 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,48-2,58 (m, 1H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,29 (t, J = 6,3 Hz, 1Η), 3,77 (d, J = 11,7 Hz, 1 Η), 6,01 (d, J = 6,0 Hz, 1Η), 6,94 (ddd, J =8,1, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 7,23 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,4, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 2,1 Hz, 1H); HRMS calculada para C16H20CIN5, 318,1485 m/z(M+H)+; observado 318,1491 m/z. O enatiômero (2R) pode ser preparado da mesma maneira como descrito acima. Esquema V<formula>formula see original document page 74</formula>
Reagentes e condições (a): TFA, CH2Cl2, temperatura ambiente, 24 horas, EXEMPLO 7
<formula>formula see original document page 74</formula>)
<formula>formula see original document page 74</formula> Esquema VIII
<formula>formula see original document page 75</formula>
Reagentes e condições (a): DIPEA1 THF, refluxo, 18 horas,
<formula>formula see original document page 75</formula>
Reagentes e condições (b): LAH1 THF, temperatura ambiente, 24 horas,
EXEMPLO 8
N2-(3-Clorofenil)-N4-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]metil}pirimidina-2,4-diamina (20)
Preparação de (3S)-3-[({2-[(3-clorofenil)amino]pirimidin-4-il) ami- no)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (19): em uma solução de 4- cloro-N-(3-clorofenil)pirimidin-2-amina (500 mg, 2,08 mmols) e (3S)-3- (amino-metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (625 mg, 3,12 mmols) em THF (10 mL) é adicionada diisopropiletilamina (0,73 mL, 4,16 mmols). A rea- ção é aquecida em refluxo durante 18 horas e em seguida resfriada em tem- peratura ambiente. A reação bruta é dividida entre EtOAc e NaHCOa sat. A camada orgânica é secada (MgSO,*), concentrada em vácuo e purificada em sílica (MeOH/CH2CI2) para proporcionar 356 mg (42% de rendimento) do composto desejado: MS (ESI, íon pos.) m/z: 404 (M+1).
Preparação de N2-(S-clorofenil)-N4-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il] metil}pirimidina-2,4-diamina (20): em uma solução de (3S)-3-[({2-[(3- clorofenil)-amino]pirimidin-4-il}amino)metil]pirrolidina-1 -carboxilato de terc- butila, 19, (356 mg, 0,88 mmol) em THF (2 mL) é adicionado hidreto de alu- mínio de Iftio (2 M em THF1 1,32 mL, 2,64 mmols). A reação é aquecida a50°C durante 3 dias, resfriada em temperatura ambiente, extinguida com NaOH (1 N, 2 mL) e agitada durante uma hora adicional. A mistura reacional é extraída com EtOAc (2 χ 25 mL), e as camadas orgânicas combinadas são secadas (MgSO4), concentradas em vácuo e purificadas em sílica (Me- OH/CH2CI2) para proporcionar 190 mg (68% de rendimento) do produto de- sejado: 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 1,40 - 1,50 (m, 1H), 1,86 - 1,96 (m,1H), 2,23 (s, 3H), 2,25 - 2,33 (m, 1H), 2,34 - 2,41 (m, 1H), 2,42 - 2,54 (m,5H), 5,96 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,89 (dt, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (bs, 1H), 7,57 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,74-7,85 (m, 2H), 8,15 (bs, 1H), 9,21 (s, 1H); HRMS calculada para C16H20CIN5, 318,1485 m/z (M+H)+; observado 318,1485 m/z. Em alguns exemplos, o formulador achará necessário sintetizar
várias unidades R abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Es- quemas IX e X e Exemplos 9 e 10 abaixo descrevem exemplos de compos- tos que têm unidades heterocíclicas substituído para R. Esquema IX
^H /CN
ν r χ
-H3Cv^N
O O
21
Reagentes e condições: (a) CH2=CHCN, MeOH, 0°C em temperatura ambi- ente.
.CN
N' ^^ N' v 'NH7
Y
O O
21 22 Reagentes e condições: (b) H2/Ni de Raney, NH3, NH4OH1 EtOH; temperatu- ra ambiente, 18 horas. <formula>formula see original document page 77</formula> Reagentes e condições: (c) THF1 DIPEA; refluxo, 12 horas. EXEMPLO 9
1-(4-(3-r2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino1-propil)-piperazin-1-il)- etanona (23)
Preparação de 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propanenitrila (21): em 1- (piperazin-l-il)etanona (5 g, 39 mmols) em MeOH (50 mL) a O0C é adiciona- da acrilonitrila (2,57 mL, 39 mmols) em uma porção. A reação resultante é agitada durante 12 horas ao mesmo tempo que permitindo a reação aquecer em temperatura ambiente. A mistura reacional é concentrada em vácuo, e o resíduo resultante diluído com 5 mL de água e extraído com EtOAc (3 χ 25 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas (MgS04) e concentra- das em vácuo. O resíduo é purificado em sílica (2% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 6,4 g (91% de rendimento) do composto desejado. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 2,08 (s, 3H), 2,46 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,51 - 2,53 (m, 4H), 2,71 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 5,1 Hz,2H). MS (ESI, íon pos.) m/z: 182 (M+1).
Preparação de 1-(4-(3-aminopropil)piperazin-1-il)etanona (22): um vaso de hidrogenação de Parr é carregado com etanol (200 mL) e pur- gado com nitrogênio durante 10 minutos. Catalisador de níquel de Raney (20 g), 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propanonitrila, 21, (4,12 g, 22,64 mmols) dissolvi- do em etanol (138 mL), e NH4OH (98 mL) são adicionados. O frasco é em seguida resfriado a 0°C e purgado com gás de amônia durante 15 minutos. Gás de hidrogênio é em seguida introduzido, e o vaso de reação agitado durante 18 horas a 2,81 kg/cm2 de hidrogênio. Uma vez concluída, a solução reacional é filtrada através de celite, e o soluto concentrado em vácuo e utili- zado sem outra purificação. MS (ESI, íon pos.) m/z: 186 (M+1).
Preparação de 1 -(4-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-ilami- no]-propil}-piperazin-1-il)-etanona (23): em 4-cloro-A/-(3-clorofenil)pirimidin-2- amina (0,5 g, 2,09 mmols) em THF (13 mL) é adicionado DIPEA (0,73 mL,4,18 mmols) seguido por 1-(4-(3-aminopropil)-piperazin-1-il)etanona, 22, (0,77 g, 4,18 mmols). A mistura resultante é refluxada durante 12 horas, de- pois disso a mistura reacional é resfriada em temperatura ambiente, e o sol- vente removido em vácuo. Ao resíduo resultante é adicionada água (50 mL), e a solução é lavada com EtOAc (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas com- binadas são secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O resíduo que é obtido é purificado em sílica (10% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar0,173 g (10% de rendimento) do composto desejado. 1H RMN (DMSO-de,300 MHz) δ 1,67 - 1,75 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,27 - 2,40 (m, 6H), 3,37 - 3,42 (m, 6H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (bs, 1H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,80 (bs, 1H), 8,13 (bs, 1H), 9,19 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z: 389 (M+1) HRMS calculado para C19H25CIN6O, 389,1857 m/z(M+H)+; observado 389,1851 m/z. Esquema X
V^ J -- \ J
s: v ^s;
lsO h^c ^
24
Reagentes e condições: (a) CH2=CHCN1 MeOH, 0°C em temperatura ambi- ente.
.CN . ^ _
f N N v NH,
γΟ —-
H3C" ^ H3C"\
24 25
Reagentes e condições: (b) H2/Ni de Raney, NH3, NH4OH, EtOH; temperatu- ra ambiente, 18 horas. <formula>formula see original document page 79</formula>
Reagentes e condições: (c) THF1 DIPEA; refluxo, 12 horas. EXEMPLO 10
N2-(S-Cloro-fenil)-N4-[3-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-propil]-pirimidina- 2,4-diamina (26)
Preparação de 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)propanonitrila (24): em 1-(metilsulfonil)piperazina (1 g, 6,09 mmols) em MeOH (11 mL) a 0°C é adicionado acrilonitrila (0,402 mL, 6,09 mmols). A mistura reacional é concentrada em vácuo, e o resíduo resultante diluído com 5 mL de água e extraído com EtOAc (3 χ 25 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado em sílica (2% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 1,1 g (99% de rendimento) do composto desejado. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 2,56 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,76 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,30 (t, J = 4,8 Hz, 4H). MS (ESI, íon pos.) m/z: 218 (M+1).
Preparação de 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)propan-1 -amina (25): um vaso de hidrogenação de Parr é carregado com etanol (200 mL) e purgado com nitrogênio durante 10 minutos. Catalisador de níquel Raney (4,5 g), 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)propanonitrila, 24, (1,1 g, 5,07 mmols) dissolvido em etanol (50 mL), e NH4OH (98 mL) é adicionado. O frasco é em seguida resfriado a 0°C e purgado com gás de amônia durante 15 minutos. Gás de hidrogênio é em seguida introduzido, e o vaso reacional agitado durante 18 horas a 2,81 kg/cm2 (40 psi) de hidrogênio. Uma vez concluída, a solução reacional é filtrada através de celite, e o soluto concen- trado em vácuo e utilizado sem outra purificação. 1H RMN (MeOD, 300 MHz) δ 1,70 (m, 2H), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 2,71 (t, 7 =6,6 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,25 (t, J = 4,8, 4H).
Preparação de A/2-(3-Cloro-fenil)-/\/4-[3-(4-metanossulfonil-pipera- zin-1-il)-propil]-pirimidina-2,4-diamina (26): em 4-cloro-N-(3-clorofeníl) pirimi- din-2-amina (0,2 g, 0,837 mmol) em THF (10 mL) é adicionado DIPEA (0,29 mL, 1,67 mmol) seguido por 3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)propan-1-amina,25, (0,0,369 g, 1,67 mmol). A mistura resultante é refluxada durante 12 ho- ras, depois disso a mistura reacional é resfriada em temperatura ambiente, e o solvente removido em vácuo. Ao resíduo resultante é adicionada água (50 mL), e a solução é lavada com EtOAc (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas (MgSO^ e concentradas em vácuo. O resíduo que é obtido é purificado em sílica (10% de MeOH em CH2Cb) para proporcionar 0,129 g (50% de rendimento) do composto desejado. 1H RMN (DMSO-d6,300 MHz) δ 1,71 (m, 2H), 2,39 - 2,45 (m, 6H), 2,84 (s, 3H), 3,08 (m, 4H),3,38 (m, 2H), 5,96 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,27 (m, 2H), 7,58 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,81 (bs, 1H), 8,12 (bs, 1H), 9,18 (s, 1H). MS (ESI, íon pos.) m/z: 425 (M+1) HRMS calculado para C18H25CIN6O2S,425,1526 m/z (M+H)+; observado 425,1512 m/z. Os compostos da presente invenção são inibidores de Proteína Cinase C-alfa (PKC-α), portanto, eles são inibidores de PKC-α que são ca- pazes de melhorar a contração miocárdica e desempenho de relaxamento retardar a progressão da parada cardíaca. Certos compostos exemplificados podem da mesma forma potencialmente inibir as isoformas adicionais de PKC convencional, tal como PKC-β ou PKC-γ. Isto não é indesejável e pode conduzir a efeitos farmacológicos aumentados.
O nível da doença, por exemplo, o grau relativo de parada cardí- aca devido à atividade de PKC-α variará de paciente para paciente, e será determinado por outras circunstâncias exacerbantes, inter alia, presença de outras condições de doença (diabetes, pressão alta, e similares), ou os paci- entes podem sofrer de outras condições tal como obesidade. Portanto, o formulador podem ser exigido para empregar quantidades ou níveis diferen- tes dos compostos aqui descritos para obter um nível terapêutico. O formu- Iador pode determinar esta quantidade por quaisquer dos procedimentos de teste conhecidos, conhecidos pelo técnico. FORMULAÇÕES
A presente invenção também refere-se às composições ou for-
mulações que compreendem os inibidores de PKC-δ de acordo com a pre- sente invenção. Em geral, as composições da presente invenção compreen- dem:
a) uma quantidade eficaz de um ou mais 2-arilamino-4-(heterocí- D clica)amino-pirimidinas ou sais destes de acordo com a presente invenção,
que são eficazes para inibir PKC-α; e
b) um ou mais excipientes.
Para os propósitos da presente invenção, o termo "excipiente" e "veículo" são intercanbiavelmente utilizados ao longo da descrição da pre- sente invenção. Um aspecto do excipiente e veículo refere-se à sua defini- ção em termos de um medicamento, os referidos termos são definidos a es- se respeito como, "ingredientes que são utilizados na prática de formular uma composição farmacêutica eficaz e segura".
O formulador entenderá que excipientes são principalmente utili- zados para servir na liberação de um farmacêutico forte, estável e funcional, não só servindo como parte do veículo global para liberação, porém, da mesma forma como um meio para alcançar a absorção eficaz pelo recipiente do ingrediente ativo. Um excipiente pode preencher um papel como simples e direto como sendo uma carga inerte, ou um excipiente como utilizado aqui pode fazer parte de um sistema de estabilização de pH ou revestimento para garantir a liberação dos ingredientes seguramente ao estômago. O formula- dor pode da mesma forma tirar proveito do fato dos compostos da presente invenção terem melhorado a potência celular, propriedades farmacocinéti- cas, bem como biodisponibilidade oral melhorada.
Exemplos não Iimitantes de composições de acordo com a pre- sente invenção incluem:
a) de cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg de um ou mais ini- bidores de PKC-α de acordo com a presente de invenção; e
b) um ou mais excipientes.
Outra modalidade de acordo com a presente invenção refere-se às seguintes composições:
a) de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg de um ou mais inibi- dores de PKC-α de acordo com a presente de invenção; e
b) um ou mais excipientes.
Uma modalidade adicional de acordo com a presente invenção refere-se as seguintes composições:
a) de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg de um ou mais inibido- res de PKC-α de acordo com a presente de invenção; e
b) um ou mais excipientes.
O termo "quantidade eficaz" quando aqui utilizado significa "uma quantidade de um ou mais inibidores de PKC-α", eficaz em dosagens e du- rante períodos de tempo necessário para alcançar o resultado desejado". Uma quantidade eficaz pode variar de acordo com fatores conhecidos na técnica, tal como o estado de doença, idade, sexo, e peso do ser humano ou animal a ser tratado. Embora regimes de dosagem particulares possam ser descritos em exemplos aqui, uma pessoa versada na técnica evidenciará que o regime de dosagem pode ser alterado para fornecer resposta terapêu- tica ideal. Por exemplo, várias doses divididas podem ser administradas dia- riamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida como indicado pe- las exigências da situação terapêutica. Além disso, as composições da pre- sente invenção podem ser administradas tão freqüentemente quanto neces- sário para alcançar uma quantidade terapêutica.
MÉTODO DE USO
A presente invenção da mesma forma refere-se a um método para melhorar parâmetros de contração/relaxamento cardíacos em pacientes com insuficiência cardíaca e/ou remodelagem cardíaca adversa atenuante e prevenir ou reduzir a progressão da piora de insuficiência cardíaca. O pre- sente método compreende a etapa de administrar a um mamífero superior ou humano uma quantidade eficaz de uma composição que compreende um ou mais dos inibidores de PKC-α de acordo com a presente de invenção.
O método presente compreendeu um método para tratar ou pre- venir uma doença ou condição médica selecionada dentre diabetes, nume- rosas formas de câncer, microalbinúria, disfunção endotelial, doença cere- brovascular, acidente vascular cerebral, cardiopatia coronária, doença cardi- ovascular e seqüela (por exemplo, arritmia, morte súbita, intensidade de in- farto aumentada, insuficiência cardíaca congestiva, angina), estados isquê- micos miocárdicos, hipertensão, distúrbios lipídicos, lesão de isquemia- reperfusão, aterosclerose, doença vascular/artéria periférica, complicações microvasculares do diabetes (neuropatia, nefropatia, retinopatia), reesteno- se, doença renal, distúrbios de coágulo sangüíneo, doenças inflamatórias, hipertrofia cardíaca, cardiomiopatia dilatada, lesão isquêmica e estimulação de mitógeno sub-ideal, o referido método compreendido das etapas de ad- ministrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapêutica de um inibidor de PKC-α como descrito aqui.
A presente invenção da mesma forma refere-se-se ao uso de 2- arilamino-4-(heterocíclico)-amino-pirimidinas ou sais destes, de acordo com a presente invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de cardiopatia em que a inibição de PKC-α fornece um benefício. PROCEDIMENTOS
Avaliação de Atividade Inibidora de PKC-α
Medida da atividade de enzima de PKCa é realizada utilizando uma enzima PKCa humana de tamanho natural (Upstate Biotechnology) em uma concentração final de 0,12 μg/ml em um tampão de ensaio de cinase (0,09 mg/ml de albumina de soro bovino (BSA), 210 μΜ de ácido etilenodia- minatetraacético (EDTA), 360 μΜ de CaCI2, 1mM de Tris-HCI1 pH=7,5, 0,5 mM de MgCI2, 0,015 mg/ml de fosfatidilserina e 0,015 mg/ml de diacilglice- rol). A reação é iniciada por adição de trifosfato de adenosina (ATP; concen- tração final de 45 μΜ) e um substrato de peptídeo que consiste em 28-43 aminoácidos (Ala-Ala-Lys-Ile-Gln-Ala-Ser-Phe-Arg-Gly-His-Met-Ala-Arg-Lys- Lys) de neurogranina (Promega; concentração final de 22 μΜ). Depois de uma incubação de 30 minutos a 24°C, a reação é terminada adicionando-se .5 μl da mistura reacional em 50 μΙ_ de solução matriz MALDI (5mg/ml de ácido a-ciano-4-hidróxi-cinâmico em 50% de Acetonitrila/H20, 0,1% de TFA, 5mM de fosfato de amônia). Dois microlitros da mistura reacional interrompi- da são transferidos em uma placa alvo de espectrômetro de massa MALDI- TOF.
Todos os espectros são coletados em um Applied Biosystems 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS equipado com um laser de Nd:YAG (355 nm, largura de pulso de 3 ns, taxa de repetição de 200 Hz) em modo de refletor de íon negativo. O sistema é operado com software 4700 Explorer, versão 3,0. Parâmetros de aquisição automatizados são ajustados para capturar e calcular a média apenas daqueles espectros individuais den- tro de critérios de sucesso definidos. Especificamente, intensidades de sinal para o peptídeo de substrato são fixadas em um limiar mínimo de 3000 con- tagens e uma intensidade máxima de 65.000 contagens. Isto garantiu que nem espectros nulos nem espectros saturados são calculados dentre a mé- dia na leitura final. Entre disparos de laser de 1000 e 1500 é calculada a média para cada amostra. Dados são coletados em triplicata a partir de 3 dias sucessivos para capturar a variabilidade máxima referida à preparação da reação de enzima, transferência das amostras em placas alvo MALDI, coleta de dados, e extração de dados.
As áreas de agrupamento de isótopo para cada substrato de peptídeo e picos de produto são extraídos em uma folha de trabalho de Mi- crosoft Excel de disposição 10 χ 10 de dados espectrais simultaneamente utilizando a função de análise automatizada fornecida dentro do software 4700 Explore. A área de agrupamento de isótopo é definida pelo algoritmo de software com base no peso molecular e na composição elementar geral dos peptídeos. O percentual de conversão (% de C) de substrato para o pro- duto é calculado como a área de agrupamento do produto (P) dividida pela soma das áreas de agrupamento do substrato (S) e o produto multiplicado por 100 como representado pela equação seguinte:
<formula>formula see original document page 84</formula> Para estudos de inibição dependentes de dose, a inibição é plo- tada como uma % de Atividade Máxima (% de MA). Equação um é uma me- dida da relação de produto para substrato em seguida resolvendo para o % de C. Entretanto, para medir a inibição da atividade de enzima, alguém tem que medir o grau ao qual esta atividade (% de C) é reduzida. Desse modo, os dados de inibição dependentes de dose são plotados como a % de MA onde a atividade máxima é a % de C medida em reações de controle sem inibidor como representado pela seguinte equação:
<formula>formula see original document page 85</formula> Avaliação de Inibidores de PKCa em Cardiomiócitos.
A determinação da atividade de PKCa em células é determinada utilizando-se as células do músculo cardíaca atriais HL-1 de murino. No dia 1, as células HL-1 são semeadas em 18.000 células/cavidade em uma pica de cultura de tecido de 96 cavidades. As células são cultivadas em meio de crescimento Claycomb de 0,1 mL (sem norepinefrina) suplementado com 10% de soro bovino fetal, 200mM de glutamina e 1% de antibióti- co/antimicótico. No dia 2, as células são lavadas 1x com 100 μΙ de solução salina tamponada de fosfato (PBS) e o meio é substituído com 100 μΙ de meio Claycomb sem soro suplementado com 200mM de glutamina. Para testagem do composto, o meio é removido e substituído com meio Claycomb sem soro suplementado com 200mM de glutamina contendo concentrações diferentes de composto em um volume final de 50 μΙ. Compostos são dissol- vidos em 100% de dimetilsulfóxido (DMSO) e concentrações de DMSO finais são mantidas a 0,5%. As placas são, em seguida, incubadas durante 30 mi- nutos a 37°C em um incubador de CO2 a 5%. O meio é. em seguida, remo- vido e as placas são enxaguadas 1x com 100 μΙ de PBS frio. O PBS é remo- vido e substituído com 10 μΙ de tampão de Iise frio consistindo em detergen- te de B-PERII (Pierce) diluído 1:1 em água destilada e incluindo uma con- centração final de 0,3% de β-mercaptoetanol, 50 Mg/ml de fenilmetilsulfonil- fluoreto (PMSF) 10mM de benzamidina, 10nM de ácido ocadáico, 20 μο/ml de Ieupeptina e 20 Mg/ml de inibidor de tripsina de soja. As placas são sua- vemente misturadas durante 10-20 minutos a 4°C. Em seguida, 90 μΙ de tampão de coativação, consistindo em 0,1 mg/ml de BSA, 250 μΜ de EDTA1 400 μΜ de CaCI2, são adicionados a cada cavidade. Vinte e cinco microlitros da solução de tampão de coativação/lisado celular são removidos de cada cavidade e a atividade de enzima medida por adição de 25 μΙ de solução de substrato, consistindo em 0,1 mg/ml de albumina de soro bovino, 235 μΜ de EDTA, 400 μΜ de CaCI2, 1mM de Tris-HCI1 pH=7,5, 0,5 mM de MgCI2, 0,015 mg/ml de fosfatidilserina e 0,015 mg/ml de diacilglicerol, 20 μΜ de ATP e 2 μΜ de um fragmento de octapeptídeo do receptor de EGF (Arg-Lys-Arg-Thr- Leu-Arg-Arg-Leu). Depois de uma incubação de 30 minutos a 24°C, a reação é terminada adicionando-se 5 μί da mistura reacional em 50 μί de solução matriz MALDI (5mg/ml de ácido a-ciano-4-hidroxicinâmico em 50% de Ace- tonitrila/H20, 0,1% de TFA, 5mM de fosfato de amônio). Dois microlitros da mistura reacional interrompida são transferidos em uma placa alvo de espec- trômetro de massa MALDI-TOF. Inibição dependente de dose é medida por espectrometria de massa como % de atividade máxima como descrito acima para os ensaios de inibição de PKCa isolados. Avaliação In Vivo de Inibidores de PKCa no Rato Anestesiado.
Inibidores de PKCa selecionados são avaliados em ratos com insuficiência cardíaca aguda (HF) depois de infarto miocárdico (Ml) para efei- tos sobre a contratilidade cardíaca e hemodinâmicas. Ratos Sprague- Dawley, machos são anestesiados com isoflurano, intubados, colocados em ventiladores e mantidos em um plano cirúrgico de anestesia durante o curso da experiência. Os animais são instrumentados, para a medida da função ventricular esquerda (+dP/dt, LVDP), pressão sangüínea arterial, e o ECG é monitorado para a incidência de arritmias. Uma toracotomia é realizada no quarto espaço intercostal para visualizar o coração, o pericárdio é aberto e uma sutura é colocada ao redor da artéria coronária descente anterior es- querda (LAD) aproximadamente 3-4 mm de sua origem. Quando valores hemodinâmicos são estabilizados, o LAD é permanentemente ligado para induzir um infarto miocárdico. Arritmia severa é tratada com a administração de Iidocaína. Tipicamente, função cardíaca estabilizou-se em aproximada- mente 40-60 min depois da ligação e valores hemodinâmicos padrões são medidos. <formula>formula see original document page 87</formula>,100 e 300 nmols/kg/min durante 10 min cada dose, e parâmetros hemodi- nâmicos são medidos depois de cada dose. Os efeitos de tratamento são normalizados em valores padrões de pré-tratamento e expressos como uma porcentagem. Significação estatística (p < 0,05) é avaliada utilizando ANO- VA unidirecional e teste de comparação múltiplo de Dunnett. Avaliação In Vivo de Inibidores de PKCa no Rato Anestesiado.
Inibidores de PKCa selecionados são avaliados em ratos com infarto miocárdico (Ml) para efeitos sobre a contratilidade cardíaca e hemo- dinâmicas.
Ratos Sprague-Dawley ou Lewis, machos pesando entre 225- 500 gm são anestesiados com isoflurano e um Ml é induzido como segue. Uma toracotomia é realizada no quarto espaço intercostal para visualizar o coração, o pericárdio é aberto e uma sutura é colocada ao redor da artéria coronária descente anterior esquerda (LAD) aproximadamente 3-4 mm de sua origem. Quando valores hemodinâmicos são estabilizados, o LAD é permanentemente ligado para induzir um infarto miocárdico. Arritmias seve- ras são tratadas com a administração de lidocaína. Tipicamente, a função cardíaca estabilizou-se em aproximadamente 40-60 min depois da ligação e valores hemodinâmicos padrões são medidos.
Os efeitos de inibidores sobre a contratilidade cardíaca e hemo- dinâmicas são avaliados em ratos com Ml como segue. Os animais são a- nestesiados com isoflurano. Uma artéria femoral é isolada e canulada para a medida da pressão sangüínea sistêmica. Uma veia jugular é isolada e canu- lada para a infusão intravenosa do inibidor. A artéria carótida direita é isola- da e um cateter de condutância Millar é inserido ao ventrículo esquerda (LV) do coração. A pressão sistólica de LV, pressão diastólica final, + dP/dtmáX, - dP/dtmín, e taxa de coração são derivada da forma de onda da pressão de LV. Pressão sangüínea arterial é derivada da forma de onda de pressão sangüínea sistêmica. Dados são registrados continuamente e derivados utili- zando o software de aquisição de dados computadorizados (Notocord ou Powerlab).
Depois de um período de estabilização, inibidores de PKC-α são infundidos nas seguintes doses de infusão em ratos com Ml: 10, 30, 100,300 e 1000 nmols/kg/min. A infusão de cada dose é permitida conduzir du- rante pelo menos cinco minutos. Ao término das infusões de teste, 5,0 pg/kg/min de dobutamina são infundidos. Os efeitos de tratamento são nor- malizados em valores padrão de pré-tratamento e expressos como uma por- centagem. A significância estatística (p < 0,05) é avaliada utilizando um ANOVA unidirecional e teste de comparação múltiplo de Dunnett. A Tabela Vl fornece exemplos não Iimitantes de valores de IC50 de PKC-α para compostos representantes da presente invenção.
TABELA Vl
<table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table>
Ao mesmo tempo que as modalidades particulares da presente invenção foram ilustradas e descritas, seria óbvio para aqueles versados na técnica que podem ser feitas várias outras mudanças e modificações sem afastar-se do espírito e escopo da invenção. Pretende-se portanto que a- branjam nas reivindicações anexas, todas as tais mudanças e modificações que estão dentro do escopo desta invenção.

Claims (41)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 91</formula> em que R é uma unidade heterocíclica substituída ou não-substituída que contém de 3 a 7 átomos; R5 é hidrogênio ou um ou mais substitutos independentemente selecionados para hidrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é uma unidade que tem a fórmula: R2 e R3 são empregados juntos para formar um anel que contém de 3 a 7 átomos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de pirrolidin-1-ila, pirrolin-1-ila, imidazoli- din-1-ila, imidazolin-1-ila, pirazolidin-1-ila, pirazolin-1-ila, piperidin-1-ila, pipe- razin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-acetilpiperazin-1-ila e 4- metanossulfonil-piperazin-1-ila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R é pirrolidin-1-ila ou morfolin-4-ila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é uma unidade que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 92</formula> R2 e R3 são empregados juntos para formar um anel que contém de 3 a 7 átomos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes; R10 é metila, etila, 1-propila, 2-propila ou fenila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de pirrolidin-2-ila, N-metil-pirrolidin-2-ila, N-metilpirrolidin-2-em-5-ila, pirrolin-2-ila, imidazolidin-2-ila, imidazolin-2-ila, pirazolidin-2-ila, pirazolin-2-ila, piperidin-2-ila, N-metil-piperidin-2-ila, pipera- zin-2-ila, 1-metilpiperazin-2-ila, 4-metilpiperazin-2-ila, 1,4-dimetilpiperazin-2- ila, morfolin-3-ila e N-metilmorfolin-3-ila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é úma unidade que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 92</formula> em que R2 e R3 são empregados juntos para formar um heterociclo que tem de 3 a 7 átomos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes; R10 é metila, etila, 1-propila, 2-propila ou fenila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de piperidin-3-ila, pirrolidin-3-ila e morfo- lin-2-ila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de N-metil-pirrolidin-3-ila, N-metilpipe- ridin-3-ila, N-(2-propil)-piperidin-3-ila e N-metilmorfolin-3-ila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é uma unidade que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 93</formula> em que ReR são empregados juntos para formar um heterociclo que tem de 3 a 7 átomos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes; R10 é metila, etila, 1-propila, 2-propila ou fenila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de piperidin-4-ila, /V-metil-piperidin- .4-ila, 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ila, A/-metil-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4- ila, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ila ou /V-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é uma unidade selecionada a partir de -CH2CH2- CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 representa um dentre a maior parte das substituições independentemente selecionadas para hidrogênio, R5 que tem a fórmula: -(L1)y-R6 R6 é uma unidade selecionada a partir de: i) hidrogênio; ii) halogênio; iii) nitro; iv) hidróxi; v) amino ou (C1-C4 alquila linear ou ramificada)amino mono- ou dissubstituído; vi) C1-C4 alquila linear ou ramificada substituída ou não-substi- tuída; vii) C1-C4 alcóxi linear ou ramificado substituído ou não-substi- tuído; viii) fenila substituída ou não-substituída; ix) C2-C5 heterocíclico substituído ou não-substituído; x) C3-C9 heteroarila substituída ou não-substituída; xi) ciano; ou xii) CHmX3.m, em que X é halogênio e m é dentre 0 a 2; L1 é uma unidade de ligação selecionada a partir de: i) -[C(R7aR7b)Jr; ii) -[C(R7aR7b)]jO[C(R8aR8b)]k-; iii) -[C(R7aR7b)]jNR9S02[C(R8aR8b)]k-; iv) -[C(R7aR7b)]jS02NR9[C(R8aR8b)]k-; v) -[C(R7aR7b)]jNR9C(0)[C(R8aR8b)]k-; vi) -[C(R7aR7b)]jC(0)NR9[C(R8aR8b)]k-; ou vii) -[C(R7aR7b)]jS02[C(R8aR8b)]k-; R7a1 Rrb1 R8a1 R8b e R9 são cada qual independentemente hidro- gênio, metila ou etila; os índices j e k são cada qual independentemente de 0 a 3; o índice y é 0 ou 1.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3,4- diclorofenila, 3-cloro-4-metilfenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3- trifluorometilfenila, 3-trifluorometil-4-clorofenila, 3-metoxifenila, 3-metilfenila, .3-etilfenila ou 3-isopropilfenila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4- fluorofenila, 2,3-difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,6-difluo- rofenila, 2,3,4-trifluorofenila, 2,3,5-trifluorofenila, 2,3,6-trifluorofenila, 2,4,5- trifluorofenila, 2,4,6-trifluorofenila, 2-clorofenila, 2,3-diclorofenila, 2,4-dicloro- fenila, 2,5-diclorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,3,4-triclorofenila, 2,3,5-tricloro- fenila, 2,3,6-triclorofenila, 2,4,5-triclorofenila ou 2,4,6-triclorofenila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de 2-metilfenila, 4-metilfenila, 2,3- dimetilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 3,4-dimetil- fenila, 2,3,4-trimetilfenila, 2,3,5-trimetil-fenila, 2,3,6-trimetilfenila, 2,4,5-trime- tilfenila, 2,4,6-trimetilfenila, 2-etilfenila, 4-etilfenila, 2,3-dietilfenila, 2,4-dietilfe- nila, 2,5-dietilfenila, 2,6-dietilfenila, 3,4-dietilfenila, 2,3,4-trietilfenila, 2,3,5- trietilfenila, 2,3,6-trietilfenila, 2,4,5-trietilfenila ou 2,4,6-trietilfenila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de 2-metoxifenila, 4-metoxifenila, .2.3-dimetoxifenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2,6-dimetoxifenila,3.4-dimetoxifenila, 2,3,4-trimetoxifenila, 2,3,5-trimetoxifenila, 2,3,6-trimetóxi- fenila, 2,4,5-trimetoxifenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidroxifenila, 3-hidroxi- fenila, 4-hidroxifenila, 2,3-diidroxifenila, 2,4-diidroxifenila, 2,5-diidroxifenila,2,6-diidroxifenila, 3,4-diidróxi-fenila, 2,3,4-triidroxifenila, 2,3,5-triidróxi-fenila,2,3,6-triidroxifenila, 2,4,5-triidroxifenila ou 2,4,6-triidroxifenila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que L1 tem a fórmula: -[CH2]j. o índice j é 0, 1 ou 2; e R6 é selecionado a partir de fenila, piperidin-1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de 3-(piridin-2-il)fenila, 3-(piridin-3- il)fenila, 3-(piridin-4-il)fenila, 3-(piridin-2-il)fenila, bifenil-3-ila ou 3-(piperidin-1- ilmetil)fenila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que L1 tem a fórmula: -0[CH2]k- o índice k é 1 ou 2; e R6 é selecionado a partir de fenila, piperidin-1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que L1 tem a fórmula: -S02NH[CH2]k- o índice k é 0, 1 ou 2; e R6 é selecionado a partir de: i) hidrogênio; ii) C1^ alquíla linear ou ramificada substituída ou não-substi- tuída; iii) fenila substituída ou não-substituída; e iv) C3-Cg heteroarila substituída ou não-substituída.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de benzenossulfonamida, A/-metil- benzenossulfonamida, /V-etil-benzenossulfonamida, /V-(n-propil)-benzenos- sulfonamida, A/-(/'so-propil)-benzenossulfonamida, /V-(n-butil)-benzenossulfo- namida, A/-(sec-butil)-benzenossulfonamida, A/-(/'so-butil)-benzenossulfona- mida e A/-(terc-butil)-benzenossulfonamida.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de /V-fenil-benzenossulfonamida, A/-(pirimidin-2-il)-benzenossulfonamida, A/-(pirimidin-4-il)-benzenossulfona- mida, /V-(pirimidin-5-il)-benzenossulfonamida, A/-(piridin-2-il)-benzenossulfo- namida, A/-(piridin-3-il)-benzenossulfonamida e A/-(piridin-4-il)-benzenossulfo- namida.
24. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que L1 tem a fórmula: -NHC(O)-; R5 é selecionado a partir de: i) hidrogênio; ii) C1-C4 alquila linear ou ramificada substituída ou não-substi- tuída; iii) fenila substituída ou não-substituída; ou iv) C3-C9 heteroarila substituída ou não-substituída.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir de fenila, piperidin-1-ila, piridin-2- ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila.
26. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: <formula>formula see original document page 96</formula> em que R5 tem a fórmula: -(L1)y-R6 R6 é uma unidade selecionada a partir de: i) hidrogênio; ii) halogênio; iii) nitro; iv) hidróxi; v) amino ou (C1-C4 linear ou ramificada alquil)amino mono- ou dissubstituído; vi) C1-C4 alquila linear ou ramificada substituída ou não-substi- tuida; vii) C1-C4 alcóxi linear ou ramificado substituído ou não-substi- tuido; viii) fenila substituída ou não-substituída; ix) C2-C5 heterocíclico substituído ou não-substituído; e x) C3-C9 heteroarila substituída ou não-substituída; xi) ciano; ou Xii) CHmX3-mi em que X é halogênio e m é de 0 a 2; L1 é uma unidade de ligação selecionada a partir de: i) -[CH2Jj-; ii) -0[CH2]k-; iii) -SO2NH-; iv) -NHC(O)-; ou v) -C(O)NH-; o índice j é O, 1 ou 2, o índice k é O ou 1.
27. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: em que R é uma unidade que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 98</formula>2 3 ReR são empregados juntos para formar um anel que contém de 3 a 7 átomos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes; R5 tem a fórmula: -(L1)y-R6 R6 é uma unidade selecionada a partir de: i) hidrogênio; ii) halogênio; iii) nitro; iv) hidróxi; v) amino ou (C1-C4 linear ou ramificada alquil)amino mono- ou dissubstituído; vi) CrC4 alquila linear ou ramificada substituída ou não-substi- tuída; vii) CrC4 alcóxi linear ou ramificado substituído ou não-substi- tuído; viii) fenila substituída ou não-substituída; ix) C2-C5 heterocíclico substituído ou não-substituído; x) C3-C9 heteroarila substituída ou não-substituída; xi) ciano; ou xii) CHmX3.m em que X é halogênio e m é de 0 a 2; L1 é uma unidade de ligação selecionada a partir de: i)-[CH2Jj.; ii) -0[CH2]k-; iii) -SO2NH-; iv) -NHC(O)-; ou v) -C(O)NH-; o índice j é O, 1 ou 2, o índice k é O ou 1.
28. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la: <formula>formula see original document page 99</formula> iii) -SO2NH-; iv) -NHC(O)-; ou ν) -C(O)NH-; o índice j é 0, 1 ou 2, o índice k é O ou 1.
29. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la: <formula>formula see original document page 100</formula> em que R é uma unidade heterocíclica selecionada a partir de: i) <formula>formula see original document page 100</formula> ii) <formula>formula see original document page 100</formula> iii) <formula>formula see original document page 100</formula> R2 e R3 são empregados juntos para formar um anel que contém de 3 a 7 átomos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes; R5 tem a fórmula: -(L1)y-R6 R6 é uma unidade selecionada a partir de: i) hidrogênio; ii) halogênio; iii) nitro; iv) hidróxi; <formula>formula see original document page 101</formula>
30.Composto,caracyerizadopelo fato de ser selecionda a par- tie de: <formula>formula see original document page 102</formula> N2-(3-Clorofenil)-N4-morfolin-2-ilmetil-pirimidina-2,4-diamina; e N2-(3-Clorofeni)-N4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Cloro-fenil)-N4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-pirimidina-2,4-diamina; N-Benzil-3-[4-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida; .3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-fenil- benzenossuifonamida; .3-[4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-piridin-3-il-etil)- benzenossulfonamida; N2-(3-Cloro-feniO)-N4-piperidin-4-ilmetil-pirimidina-2,4-diamina; N4-(3-Morfolin-4-il-propil)-N2-(3-piridin-4-il-fenil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Cloro-fenil)-N4-sopropil-piperidi <formula>formula see original document page 103</formula>
31. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a par- tir de N2-(3-Clorofeni)-N4-(3-pirrolidin-l-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Clorofenil)-N4-(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Clorofenil)-N4-(3-imidazolidin-1-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Clorofenil)-N4-(3-imidazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Clorofenil)-N4-(3-irazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Fluorofenil)-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Fluorofenil)-N4-(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Fluorofenil)-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Fluorofenil)-N4-(3-imidazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Fluorofenil)-N4-(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Fluorofenil)-N4-(3-Piperazir)-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Fluorofenil)-N4-(3-Pirazolidin-1-il-propil)-Pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-Pirrolin-1-il-propil)-Pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-imidazolin-1-il-propil)-Pihmidina-2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-piperidin-1-il-propil)-Pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-piperazin-1-il-propil)-Pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-pirrolin-1-il-propil)-Pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-Imidazolidin-1-il-propil)-Pirimidina-2, 4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-imidazolin-1-il-propil)-Pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-pirazolidin-1-il-propil)-Pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Metilfenil)-N4-(3-piperazin-1-il-propil)-Pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Trifluorometilfenil)-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Trifluorometilfenil)-N4-(3-pirrolir)-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Trifluorometilfenil)-N4-(3-Imidazolidin-1-il-propil)-Pirimidina-2,4-diamina N2-(3-Trifluorometilfenil)-N4-(3-imidazolin-1-il-propi)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Trifluorometilfenil)-N4-(3-pirazolidin-1-il-propil)-Pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Trifluorometilfenil)-N4-(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; e N2-(3-Trifluorometilfenil)-N4-(3-piPerazin-1-il-propil)-Pirimidina-2,4-diamina.
32. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a par- tir de: N2-[3-(piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-morfolin-4-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1H-lndol-3-il)-fenil]-N4-(3-morfolin-4-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-4-il)-fenil]-N4-(3-morfolin-4-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1H-lndol-2-il)-fenil]-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1H-lndol-3-il)-fenil]-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-4-il)-fenil]-N4-(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1H-lndol-2-il)-fenil]-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(1H-lndol-2-il)-fenil]-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1H-lndol-2-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(1H-lndol-3-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-4-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1H-lndol-2-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(1H-lndol-3-il)-fenil]-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-pirazolodin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-4-il)-fenil]-N4-(3-pirazolodin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1H-lndol-2-il)-fenil]-N4-(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(1H-lndol-3-il)-fenil]-N4-(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]N4-(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-pirazolodin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-4-il)-fenil]-N4-(3-pirazolodin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1H-lndol-3-il)-fenil]-N4-(3-pirazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(1H-lndol-3-il)-fenil]-N4-(3-pirazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]N4-(3-pirazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-4-il)-fenil]-N4-(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1H-lndol-2-il)-fenil]-N4-(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(1H-lndol-3-il)-fenil]-N4-(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]N4-(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diami N2-[3-(piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-piperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-4-il)-fenil]-N4-(3-piperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1H-lndol-2-il)-fenil]-N4-(3-piperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(1H-lndol-3-il)-fenil]-N4-(3-piperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]N4-(3-piperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diami N2-[3-(piridin-2-il)-fenil]-N4-(3-metilpiperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(piridin-4-il)-fenil]-N4-(3-metilpiperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1H-lndol-2-il)-fenil]-N4-(3-mentilpiperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(1H-lndol-3-il)-fenil]-N4-(3-mentilpiperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N2-[3-(Benzo[d]tiazol-2-il)-fenil]N4-(3-mentilpiperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diami
33. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a par- tir de: N2-(3'-Nitro-bifenil-3-il)-N4-(3-pirra!idin-1-il-propil)-pinmidína-2,4-diamina; N2-(3'-Nitro-bifenil-3-il)- N4-(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Nitro-bifenil-3-il)-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4diamina; N2-(3'-Nitro-bifenil-3-il)-N4-(3-imidazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4diamina; N2-(3'-Nitro-bifenil-3-il)-N4-(3-imidazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Nitro-bifenil-3-il)-N4-(3-pirazoIidin-1 -il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Nitro-bifenil-3-il)-N4-(3-piperidin-1-il-propil-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Nitro-bifenil-3-il)-N4-(3-piperazin-1-il-propil)-pirimidiria-2,4-diamina; N2-(3'-Nitro-bifenil-3-il)-N4-pirazolidin-1-il-propil0-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-N4-(3-midazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-N4-(3-midazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-N4-(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-N4-(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-N4-(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-N4-(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Cloro-bifenil-3-il)-N4-(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Flúor-bifenil-3-il)-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Flúor-bifenil-3-il)-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Flúor-bifenil-3-il)-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Flúor-bifenil-3-il)-N4-(3-imidazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Flúor-bifenil-3-il)-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Flúor-bifenil-3-il)-N4-(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Flúor-bifenil-3-il)-N4-(3-piperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Flúor-bifenil-3-il)-N4-(3-perazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Flúor-bifenil-3-il)-N4-(3-morfolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Metil-bifenil-3-il)-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Metil-bifenil-3-il)-N4-(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Metil-bifenil-3-il)-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Metil-bifenil-3-il)-N4-(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Metil-bifenil-3-il)-N4-(3-imidazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N2-(3'-Metil-bifenil-3-il)-N4-(3-pirazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N^2-(3'-Metil-bifenil-3-il)-N^4(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N^2-(3'-Metil-bifenil-3-il)-N^4(3-piperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N^2-(3'-Metil-bifenil-3-il)-N^4(3-pirazolodin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N^2-(3'-Metil-bifenil-3-il)-N^4(3-morfolin-4-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina; N^2-(3'-Metóxi-bifenil-3-il)-N^4(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N^2-(3'-Metóxi-bifenil-3-il)-N^4(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N^2-(3'-Metóxi-bifenil-3-il)-N^4(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N^2-(3'-Metóxi-bifenil-3-il)-N^4(3-imidazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N^2-(3'-Metóxi-bifenil-3-il)-N^4(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N^2-(3'-Metóxi-bifenil-3-il)-N^4(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N^2-(3'-Metóxi-bifenil-3-il)-N^4(3-piperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N^2-(3'-Metóxi-bifenil-3-il)-N^4(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N^2-(3'-Metóxi-bifenil-3-il)-N^4(3-morfolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4-diamina N^2-(3'-Dimetilamino-bifenil-3-il)-N^4(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina N^2-(3'-Dimetilamino-bifenil-3-il)-N^4(3-pirrolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina N^2-(3'-Dimetilamino-bifenil-3-il)-N^4(3-imidazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina N^2-(3'-Dimetilamino-bifenil-3-il)-N^4(3-imidazolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina N^2-(3'-Dimetilamino-bifenil-3-il)-N^4(3-pirazolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina N^2-(3'-Dimetilamino-bifenil-3-il)-N^4(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina N^2-(3'-Dimetilamino-bifenil-3-il)-N^4(3-piperazin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina N^2-(3'-Dimetilamino-bifenil-3-il)-N^4(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina N^2-(3'-Dimetilamino-bifenil-3-il)-N^4(3-morfolin-1-il-propil)-pirimidina-2,4- diamina
34. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: A) um composto como definido na reivindicação 1; e B) os excipientes e veículos em equilíbrio.
35. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição para melho- rar os parâmetros de contração/relaxamento cardíaco em pacientes com parada cardíaca.
36. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição para tratar ou prevenir uma doença ou condição médica selecionada a partir de diabe- tes, numerosas formas de câncer, microalbinuria, disfunção endotelial, do- ença cerebrovascular, acidente vascular cerebral, cardiopatia coronária, do- ença cardiovascular e seqüela (por exemplo, arritmia, morte súbita, intensi- dade de infarto aumentada, insuficiência cardíaca congestiva, angina), esta- dos isquêmicos miocárdicos, hipertensão, distúrbios lipídicos, lesão de is- quemia-reperfusão, aterosclerose, doença vascular/artéria periférica, compli- cações microvasculares do diabetes (neuropatia, nefropatia, retinopatia), reestenose, doença renal, distúrbios de coágulo sangüíneo, doenças infla- matórias, hipertrofia cardíaca, cardiomiopatia dilatada, lesão isquêmica e estimulação de mitógeno sub-ideal.
37. Uso de um ou mais dos inibidores de PKC-α como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição para tratar parada cardíaca aguda.
38. Uso de um ou mais do inibidores de PKC-α como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma com- posição para tratar parada cardíaca crônica.
39. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal terapeuticamente aceitável em combinação com um fármaco sele- cionado, que age no sistema de renina-angiotensina-aldosterona, um diuré- tico, digoxina ou um bloqueador de receptor β-adrenérgico, peptídeos na- triuréticos e agentes inotrópicos, caracterizado pelo fato de ser na prepara- ção de uma composição para tratar ou prevenir parada cardíaca aguda ou crônica.
40. Uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o fármaco utilizado em combinação com um composto como de- finido na reivindicação 1, é um sistema de renina-angiotensina-aldosterona selecionado a partir de um ACEI1 ARB ou inibidor de aldosterona.
41. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento.
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