CN102746255A - 具有抗肿瘤活性的化合物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的化合物（I）、制备方法、用途，以及含有它们的药物组合物，其中R和X的定义同说明书。药理试验证明本发明的化合物具有优良的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的化合物、制备方法、用途，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题，随着肿瘤分子生物学等学科的快速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质可能是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖，抗肿瘤药物研发的理念也随之发生了重大转变，从传统细胞毒类药物的研究(主要作用于DNA，RNA和微管蛋白)转向寻找针对细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物(参见彭珧，张怡轩，郑更新.新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展.沈阳药科大学学报，2007，24(7)：451-456)。与传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强等特点不同，基于细胞内信号转导通路的靶向抗肿瘤药物能够达到高选择性、低毒性的治疗效果(参见Aggarwal B B，Sethi G，Baladandayuthapani V，et al.Targeting cell signaling pathways for drug discovery：an old lockneeds a new key.J.Cell.Biochem.2007，102：580-592；朱一婧，姜风超.以调控Ras信号传导为靶标的抗肿瘤药物研究进展.药学学报，2009，44(1)：1-10；万博，刘煜.作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂.药学进展，34(6)：256-263)。在分子靶向抗肿瘤药物中，蛋白酪氨酸激酶抑制剂的开发尤为引人注目，伊马替尼(Gleevec)、吉非替尼(Gefitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等药物先后被批准上市，坦度替尼(Tandutinib)、Neratinib等药物等正在临床研究阶段，充分证明了蛋白酪氨酸激酶是一个非常富有前景的抗肿瘤药物靶标(参见茆勇军，李海泓，李剑峰.等.蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物.药学学报.2008，43(4)：323-334；唐海涛，陈国广，方正，等.多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展.中国新药杂志.2009，18(6)：502-506)。
发明内容
本发明公开了一类结构式(I)化合物，药理实验证明，本发明的化合物具有优良的抗肿瘤活性。
本发明的化合物(I)结构式如下：
其中R任选代表卤素、甲基、三氟甲基或硝基；X代表O、CH2、NH、CH3CON、HOCH2CH2N或CH3N。
X优选代表O。
所述卤素优选F、Cl或Br。
本发明的化合物(I)可用下列方法制备得到：
其中R和X的定义同前。
本发明的化合物(I)其药学上可接受的盐具有同样的功效。所述的药学上可接受的盐优选通式(I)化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐或醋酸盐。
化合物(I)或其药学上可接受的盐可以通过添加药学上可接受的载体制成各种制剂。在临床用于口服、注射等。
本发明的化合物(I)临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
本发明优选下列部分化合物：
下面是本发明部分化合物的药效学实验及结果，试验中化合物代号的结构同上：
测定方法及实验结果
(1)MTT法
①采用细胞株：人白血病HL-60细胞；
②将对数生长期的细胞吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板；5×103细胞/孔，每孔培养基100微升，37℃、5％CO2培养箱中培养过夜；
③加入梯度浓度的受试化合物，在培养箱中再培养3天。
④加入5毫克/毫升的MTT液(20微升/孔)；继续培养4小时。
⑤吸出孔内培养液后，加入DMSO液(100微升/孔)，将培养板置于微孔板扳荡器上振荡10分钟，使结晶物溶解。
⑥酶标仪检测各孔OD值(检测波长：570nm)；记录结果；按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(OD对照-OD给药)/OD对照×100％，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。
(2)SRB法
①采用细胞株：人肺癌A549细胞、人表皮癌A431细胞和人乳腺癌MDA-MB-468细胞；
②将对数生长期的细胞消化后，吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板；5×103细胞/孔，每孔培养基200微升，37℃、5％CO2培养箱中培养过夜；
③加入梯度浓度的受试化合物和阳性对照药在培养箱中再培养3天。
④10％三氯醋酸固定1小时。
⑤用双蒸水洗涤，干燥后，每孔加入70微升SRB溶液(4mg/mL)，室温染色20分钟，1％醋酸洗涤，干燥。
⑥每孔加入100微升10mM Tris-Base溶液使SRB溶解。
⑦酶标仪检测各孔OD值(检测波长：515nm)；记录结果；按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(OD对照-OD给药)/OD对照×100％，并计算IC50。如果受试物的IC50小于阳性对照药物的IC50，则视为可做效果优于阳性对照药的化合物。
表1受试样品对四种人肿瘤细胞的72h增殖抑制作用
由表1可见，对于人白血病HL-60细胞，化合物HSA1～HSA3，HSA5效果均优于阳性药吉非替尼；对于人表皮癌A431细胞和人肺癌A549细胞，化合物HSA1～HSA5，HSA9～HSA10效果均优于阳性药吉非替尼；对于人乳腺癌MDA-MB-468细胞，化合物HSA1～HSA7效果均优于阳性药吉非替尼。
具体实施方式
实施例1
4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺的合成
1.1 2，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成
在三颈瓶中加入2，4-二羟基苯甲酸(10g，0.065mol)、碳酸氢钠(6.5g，0.077mol)、DMF(100mL)，于室温搅拌10min后，加入碘甲烷(13.8g，0.097mol)，于40℃反应10h后，TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1为展开剂]检测显示反应基本完全，冷却，过滤得滤液，加水100mL，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯层，用5％NaHCO3水溶液(3×50mL)，5％NaCl水溶液(3×50mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯后得白色固体9.2g，收率为84.4％，m.p.110.9-112.2℃。
1.2 4-(3-溴丙氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯的合成
在三颈瓶中依次加入2，4-二羟基苯甲酸甲酯(8.0g，0.047mol)、碳酸钾(6.5g，0.047mol)、丙酮(80mL)、TEBAC(0.1g)，搅拌下于60℃反应0.5h后，加入1，3-二溴丙烷(19.0g，0.095mol)，保持60℃搅拌反应8h后，TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝10∶1为展开剂]检测显示反应基本完全，冷却，过滤得滤液，减压回收溶剂后得淡黄色油状物，经硅胶柱色谱分离，石油醚-氯仿(2∶1)为洗脱剂，得白色固体7.6g，收率为55.5％，m.p.72.8-74.5℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：10.97(s，1H，OH)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，6.46(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H，ArH)，4.16(t，J＝5.6Hz，2H，BrCH2CH2 CH 2 O)，3.93(s，3H，COOCH3)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H，BrCH 2 CH2CH2O)，2.37～2.31(m，2H，BrCH2 CH 2 CH2O)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：170.3，164.6，163.7，161.4，131.3，107.7，101.3，65.5，52.0，32.0，29.7；IR(KBr，cm-1)υ：3016.8，2949.9，1673.2，1623.1，1585.1，1509.6，1467.1，1438.3，1351.3，1256.9，1222.7，1187.0，1138.9，1022.5，986.7，952.8，917.4，832.7；ESI-MS for C11H13BrO4∶m/z(M+-H)：286.97。
1.3 4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯的合成
在三颈瓶中加入2-羟基-4-(3-溴丙氧基)-苯甲酸甲酯(7.0g，0.024mol)、吗啉(3.1g，0.036mol)、碳酸氢钠(3.1g，0.037mol)及异丙醇(50mL)，搅拌下于85℃反应6h，TLC检测(展开剂∶乙酸乙酯)至反应基本完全，冷却，过滤得滤液，减压回收异丙醇，得淡黄色油状物，经硅胶柱色谱(洗脱剂∶乙酸乙酯)分离得4.8g，淡黄色油状液体，收率67.6％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.95(s，1H，OH)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.45(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，6.44(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H，ArH)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H，NCH2CH2 CH 2 O)，3.91(s，3H，COOCH3)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H，吗啉环CH 2 OCH 2 )，2.52～2.46(m，6H，吗啉环CH 2 NCH 2 and NCH 2 CH2CH2O)，2.00～1.93(m，2H，NCH2 CH 2 CH2O)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：170.4，165.0，163.7，131.2，107.8，105.3，101.2，67.0，66.3，55.3，53.7，51.9，26.2；IR(KBr，cm-1)υ：3416.7，3066.7，2956.4，2861.6，2824.8，2782.8，1663.9，1626.2，1582.0，1508.2，1470.3，1436.9，1402.8，1354.0，1306.9，1259.8，1222.4，1191.1，1144.4，1113.7，1028.4，999.4，973.8，951.4，915.0，860.4，832.7，779.9；ESI-MS for C15H21NO5：m/z(M+-H)：294.26
1.4 4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基苯甲酸的合成
在圆底烧瓶中依次加入2-羟基-4-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酸甲酯(4.0g，0.014mol)、NaOH(0.8g，0.020mmol)、甲醇(20mL)、纯净水(10mL)，室温搅拌6h，TLC[V(氯仿)∶V(甲醇)＝5∶1为展开剂]检测反应完全，减压回收溶剂，冷却后用3mol·L-1盐酸调节pH至5～6，立即有白色沉淀析出，抽滤，水洗，干燥的白色固体3.1g，收率81.6％，m.p.199.8-201.1℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.65(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.38～6.41(m，2H，ArH)，4.08(t，J＝5.6Hz，2H，NCH2CH2 CH 2 O)，3.78(br s，4H，吗啉环CH 2 OCH 2 )，2.98(br s，6H，吗啉环CH 2 NCH 2 andNCH 2 CH2CH2O)，2.07(br s，2H，NCH2CH2CH2O)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：172.4，0164.0，163.8，131.9，106.8，106.7，101.5，65.7，64.6，54.2，52.1，24.2；IR(KBr，cm-1)υ：2949.8，2872.5，1591.6，1504.4，1436.1，1369.4，1263.1，1184.6，1112.7，1083.4，983.1，932.0，866.4，830.3，779.9；ESI-MS for C14H19NO5：m/z(M+-H)：280.19.
1.5 4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺的合成
在园底烧瓶中加入2-羟基-4-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酸(2g，7.1mmol)、二氯亚砜(15mL)、DMF 3d，搅拌下于50℃反应3h，反应溶液浓缩至干，加入干燥的CH2Cl2(10mL)得溶液A备用。
将溶液A移入滴液漏斗，滴入含有间溴苯胺(1.3g，7.6mmol)、三乙胺(2mL，14.4mmol)，CH2Cl2(20mL)三颈瓶中，冰浴条件下30min滴完，继续反应20min，TLC[V(氯仿)∶V(甲醇)＝10∶1为展开剂]检测显示反应基本完全；加水20mL，分取有机层，水层用CH2Cl2(20mL×2)萃取，合并有机层，用水(40mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得黄褐色油状物；经硅胶柱色谱分离，氯仿∶甲醇(20∶1)为洗脱剂，得白色固体1.0g，收率为36.7％，m.p.167.3～168.4℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.15(s，1H，NH)，10.39(s，1H，OH)，8.04(s，1H，ArH)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.65(d，J＝6.4Hz，1H，ArH)，7.32～7.31(m，2H，ArH)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.49(s，1H，ArH)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H，NCH2CH2 CH 2 O)，3.57(br s，4H，吗啉环CH 2 OCH 2 )，2.44～2.38(m，6H，吗啉环CH 2 NCH 2 andNCH 2 CH2CH2O)，1.91～1.84(m，2H，NCH2 CH 2 CH2O)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：167.5，163.7，162.0，140.3，131.1，130.8，126.9，123.6，121.8，120.1，109.5，107.1，102.2，66.6，66.5，55.1，53.7，26.1；IR(KB r，cm-1)υ：3438.2，2923.5，2867.0，1648.2，1588.9，1530.4，1470.6，1439.4，1234.2，1211.6，1113.0，1058.1，988.8，781.6；ESI-MS for C20H23BrN2O4：m/z(M+-H)：433.39.
实施例2
4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基-N-(3-三氟苯基)苯甲酰胺的合成
按实施例1中1.5方法操作，得4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基-N-(3-三氟苯基)苯甲酰胺白色晶体，收率38.9％，m.p.159.2～160.8℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.07(s，1H，NH)，10.48(s，1H，OH)，8.17(s，1H，ArH)，7.97～7.94(m，2H，ArH)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.50(s，1H，ArH)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2CH2 CH 2 O)，3.58(br s，4H，吗啉环CH 2 OCH 2 )，2.45～2.39(m，6H，吗啉环CH 2 NCH 2 andNCH 2 CH2CH2O)，1.90～1.87(m，2H，NCH2 CH 2 CH2O)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：167.7，163.8，162.0，139.5，130.8，130.3，124.9，123.2，120.8，120.7，117.5，109.4，107.2，102.2，66.6，66.5，55.1，53.7，26.1；IR(KBr，cm-1)υ：3298.5，2963.7，2862.3，1662.4，1601.6，1558.7，1508.4，1446.3，1332.5，1289.9，1244.1，1192.7，1161.5，1120.5，1068.6，998.8，759.4，705.0；ESI-MS forC21H23F3N2O4：m/z(M+-H)423.37.
实施例3
4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺的合成反应式
按实施例1中1.5方法操作，得4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺白色晶体，收率37.9％，m.p.166.8～168.7℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.41(s，1H，NH)，10.17(s，1H，OH)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.51(s，1H，ArH)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.48(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2CH2 CH 2 O)，3.58(br s，4H，吗啉环CH2OCH2)，2.45～2.39(m，6H，吗啉环CH2NCH2 and NCH2CH2CH2O)，2.31(s，3H，CH3)，1.93～1.85(m，2H，NCH2CH2CH2O)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：167.5，163.5，162.1，138.4，138.3，130.5，128.9，125.2，122.1，118.8，109.4，107.0，102.2，66.6，66.5，55.1，53.7，26.1，21.6；IR(KBr)υ：3423.9，2921.9，2871.1，1649.4，1592.4，1555.1，1489.9，1439.7，1240.9，1216.9，1169.7，1110.2，1056.0，986.6，900.6，840.6，782.0；ESI-Mass(c+)for C21H26N2O4：m/z(M+-H)369.37.
实施例4
4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺的合成反应式
按实施例1中1.5方法操作，得4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺白色晶体，收率36.5％，m.p.178.3～179.2℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.15(s，1H，NH)，10.36(s，1H，OH)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.90(s，1H，ArH)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，6.57(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H，ArH)，6.49(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H，NCH2CH2 CH 2 O)，3.58(br s，4H，吗啉环CH2OCH2)，2.45～2.39(m，6H，吗啉环CH2NCH2 and NCH2CH2CH2O)，1.93～1.85(m，2H，NCH2CH2CH2O)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：167.5，163.7，161.9，140.2，133.4，130.8，124.1，120.8，119.7，119.6，109.5，107.2，102.2，66.5，55.1，55.0，53.7，26.0；IR(KBr，cm-1)υ：3422.6，2867.2，1650.1，1588.4，1534.3，1469.4，1432.6，1236.6，1112.7，1056.8，990.0，689.0；ESI-MS for C20H23ClN2O4：m/z(M+-H)389.23.
实施例5
4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基-N-(2-氯-4-硝基苯基)苯甲酰胺的合成反应式
按实施例1中1.5方法操作，得4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基-N-(2-氯-4-硝基苯基)苯甲酰胺黄色晶体，收率39.2％，m.p.176.9～178.2℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.65(s，1H，NH)，8.87(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，8.41(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，8.28(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H，ArH)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.52(s，1H，ArH)，4.04(t，J＝6.4Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，3.58(t，J＝4.4Hz，4H，吗啉环CH2OCH2)，2.47～2.43(m，6H，吗啉环CH2NCH2 and NCH2CH2CH2O)，1.92～1.86(m，2H，NCH2CH2CH2O)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：164.4，163.8，159.6，142.5，142.3，133.1，125.2，124.3，122.4，120.8，111.4，107.3，102.3，66.4，66.3，55.0，53.6，25.8；IR(KBr，cm-1)υ：3408.4，3288.5，2918.8，1678.6，1607.5，1546.0，1503.8，1468.7，1397.3，1337.5，1236.6，1114.6；ESI-MS for C20H22ClN3O6：m/z(M+-H)434.22.
实施例6
4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基-N-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酰胺的合成反应式
按实施例1中1.5方法操作，得4-(3-吗啉丙氧基)-2-羟基-N-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酰胺白色晶体，收率37.2％，m.p.168.3～170.1℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.14(s，1H，NH)，10.39(s，1H，OH)，8.01(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H，ArH)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.65～7.61(m，1H，ArH)，7.44(t，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.56(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H，ArH)，6.49(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，3.57(s，4H，吗啉环CH2OCH2)，2.44～2.38(m，6H，吗啉环CH2NCH2 and NCH2CH2CH2O)，1.91～1.84(m，2H，NCH2CH2CH2O)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：167.5，163.7，162.0，135.9，130.7，129.7，123.0，121.9，121.8，117.4，117.1，107.2，102.2，66.5，55.1，55.0，53.7，26.0；IR(KBr，cm-1)υ：3413.7，2955.7，2862.1，1658.0，1600.8，1546.9，1502.7，1460.9，1433.1，1393.8，1325.3，1238.0，1115.6，1052.8，997.7，817.3；ESI-MS forC20H22ClFN2O4：m/z(M+-H)407.33.
实施例7
4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺的合成
7.14-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯的合成
在三颈瓶中加入2-羟基-4-(3-溴丙氧基)-苯甲酸甲酯(7.0g，0.024mol)、哌啶(3.0g，0.036mol)、碳酸氢钠(3.1g，0.037mol)及异丙醇(50mL)，搅拌下与85℃反应6h，TLC检测(展开剂∶乙酸乙酯)至反应基本完全，冷却，过滤得滤液，减压回收异丙醇，得淡黄色油状物，经硅胶柱色谱(洗脱剂∶乙酸乙酯)分离得4.9g，淡黄色油状液体，收率70.5％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.93(s，1H，OH)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.42(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，4.03(t，J＝6.4Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，3.89(s，3H，COOCH3)，2.51～2.43(m，6H，哌啶环CH2NCH2and NCH2CH2CH2O)，2.02～1.96(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.64～1.58(m，4H，哌啶环CH2)，1.46～1.44(m，2H，哌啶环CH2)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：170.3，165.0，163.7，131.1，107.7，105.3，101.2，66.6，55.6，54.5，51.8，26.4，25.7，24.2；IR(KBr，cm-1)υ：3430.7，2955.8，2874.6，2647.6，1627.5，1587.7，1502.9，1439.3，1364.6，1227.3，1188.2，1149.1，1089.1，975.4，905.3，865.0；ESI-MS for C16H23NO4：m/z(M++H)294.19.
7.24-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基苯甲酸的合成
在圆底烧瓶中依次加入2-羟基-4-(3-哌啶丙氧基)-苯甲酸甲酯(4.1g，0.014mol)、NaOH(0.8g，0.020mmol)、甲醇(20mL)、纯净水(10mL)，室温搅拌6h，TLC[V(氯仿)∶V(甲醇)＝5∶1为展开剂]检测反应完全，减压回收溶剂，冷却后用3M盐酸调节pH至5～6，立即有白色沉淀析出，抽滤，水洗，干燥得2-羟基-4-(3-哌啶丙氧基)-苯甲酸白色固体3.2g，收率82.1％，m.p.180.5-182.2℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.89(s，1H，COOH)，10.87(s，1H，OH)，7.71(d，J＝9.6Hz，1H，ArH)，6.47(d，J＝9.6Hz，2H，ArH)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，3.42(brs，2H，NCH2CH2CH2O)，3.17(t，J＝7.8Hz，2H，哌啶环CH2N)，2.87(br s，2H，哌啶环CH2N)，2.23～2.18(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.79(br s，4H，哌啶环CH2)，1.69～1.40(m，2H，哌啶环CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：172.4，164.2，163.9，132.1，107.3，101.7，65.9，53.7，52.4，23.6，22.8，21.9；IR(KBr，cm-1)υ：3373.0，2954.0，2873.0，1591.5，1505.1，1438.9，1363.0，1265.3，1185.1，1089.0，1049.2，978.8，907.3，830.9，786.9；ESI-MS for C14H19NO5：m/z(M+-H)278.40.
7.44-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺的合成反应式
在园底烧瓶中加入2-羟基-4-(3-哌啶丙氧基)-苯甲酸(2g，7.1mmol)、二氯亚砜(15mL)、DMF 3d，搅拌下于50℃反应3h，反应液浓缩至干，加入干燥的CH2Cl2(10mL)得4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基苯甲酰氯溶液A(溶液A)备用。
将溶液A移入滴液漏斗，滴入含有间溴苯胺(1.3g，7.6mmol)、三乙胺(2mL，14.4mmol)、CH2Cl2(20mL)的三颈瓶中，冰浴条件下30min滴完，继续反应20min，TLC[V(氯仿)∶V(甲醇)＝10∶1为展开剂]检测显示反应基本完全；加水20mL，振摇后，分取有机层，水层用CH2Cl2(20mL×2)萃取，合并有机层，用水(40mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收得黄褐色油状物，经硅胶柱色谱分离，氯仿∶甲醇(20∶1)为洗脱剂，得4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺白色固体1.0g，收率为32.7％，m.p.220.5～222.3℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：10.77(s，1H，OH)，8.03(s，1H，ArH)，7.93(t，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.64～7.62(m，1H，ArH)，7.32～7.28(m，2H，ArH)，6.51(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H，ArH)，6.45(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，4.05(t，J＝5.6Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，3.38(m，6H，哌啶环CH2NCH2 and NCH2CH2CH2O)，1.92～1.88(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.57～1.52(m，4H，哌啶环CH2)，1.42(br s，2H，哌啶环CH2)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：166.9，163.0，162.1，138.1，137.8，130.1，128.4，124.5，121.4，118.1，109.2，106.1，101.8，65.8，55.3，44.8，26.4，21.1；IR(KBr，cm-1)υ：2947.4，1647.4，1578.2，1528.3，1473.6，1435.1，1225.8，986.0，779.7；ESI-MS for C21H25BrN2O3：m/z(M+-H)431.37.
实施例8
4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(3-三氟苯基)苯甲酰胺的合成
按实施例7中7.4方法操作，得4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(3-三氟苯基)苯甲酰胺白色晶体，收率37.5％，m.p.196.7～198.0℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.31(s，1H，NH)，10.61(s，1H，OH)，8.20(s，1H，ArH)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，6.58(d，J＝9.2Hz，2H，ArH)，4.12(t，J＝5.6Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，3.08～3.05(m，6H，哌啶环CH2NCH2 and NCH2CH2CH2O)，2.18～2.14(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.77～1.74(m，4H，哌啶环CH2)，1.52(br s，2H，哌啶环CH2)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：167.7，163.4，161.9，139.5，131.0，130.3，130.0，129.7，125.9，125.0，123.2，120.8，120.7，117.5，109.8，107.0，102.4，65.8，53.8，52.7，23.9，23.1，22.1；IR(KB r，cm-1)υ：3283.4，2947.6，2635.9，1648.2，1598.4，1554.3，1494.3，1447.4，1379.5，1332.4，1249.7，1154.5，1122.6，1071.6，801.2；ESI-MS for C22H25F3N2O3：m/z(M+-H)421.38.
实施例9
4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(3-三氟苯基)苯甲酰胺的合成反应式
按实施例7中7.4方法操作，得4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺白色晶体，收率35.6％，m.p.169.8～171.6℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.48(s，1H，NH)，10.26(s，1H，OH)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.51(t，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，6.56(m，2H，ArH)，4.07(t，J＝5.7Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，2.83(br s，6H，哌啶环CH2NCH2 and NCH2CH2CH2O)，2.31(s，3H，CH3)，2.09～2.03(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.66～1.64(m，4H，哌啶环CH2)，1.47(brs，2H，哌啶环CH2)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ：167.4，163.2，162.1，138.4，138.3，130.7，129.0，125.3，122.1，118.8，109.7，106.9，102.3，65.8，54.0，52.8，24.1，23.4，22.2，21.6；IR(KBr，cm-1)υ：2945.6，1645.8，1597.4，01549.4，1488.2，1438.1，1380.1，1330.6，1244.0，1145.2，1093.2，982.1，850.7，788.0，694.6；ESI-MS for C22H28N2O3：m/z(M+-H)367.33.
实施例10
4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺的合成反应式
按实施例7中7.4方法操作，得4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺，白色固体，收率36.8％，m.p.215.4～217.3℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.59(s，1H，NH)，10.75(s，1H，OH)，7.93～7.91(m，2H，ArH)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，6.52(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H，ArH)，6.45(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，3.34(brs，6H，哌啶环CH2NCH2and NCH2CH2CH2O)，1.92～1.87(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.54～1.51(m，4H，哌啶环CH2)，1.41(br s，2H，哌啶环CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)δ：167.6，163.6，162.4，160.1，136.5，133.4，132.1，130.8，124.0，120.8，119.7，106.9，102.4，66.4，55.0，54.1，25.8，25.3，23.8；IR(KBr，cm-1)υ：3412.6，2945.9，1646.8，1588.4，1532.4，1475.3，1433.8，1327.4，1230.5，1135.0，1096.4，986.8，871.0，690.9；ESI-MS for C21H25ClN2O3：m/z(M+-H)387.29.
实施例11
4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(2-氯-4-硝基苯基)苯甲酰胺的合成
按实施例7中7.4方法操作，得4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(2-氯-4-硝基苯基)苯甲酰胺黄色晶体，收率37.2％，m.p.231.5-232.7℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.90(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，8.38(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，8.26(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H，ArH)，7.93(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，6.47～6.45(m，2H，ArH)，4.04(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，2.96(br s，6H，哌啶环CH2NCH2and NCH2CH2CH2O)，2.06～2.02(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.69～1.65(m，4H，哌啶环CH2)，1.49(br s，2H，哌啶环CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：170.0，168.2，148.1，146.7，137.5，129.9，129.0，127.1，125.5，116.6，115.9，110.6，107.5，70.3，59.0，57.8，29.2，28.5，27.2；IR(KBr，cm-1)υ：2966.0，2703.8，1658.8，1618.5，1587.3，1513.6，1470.3，1413.1，1344.6，1296.3，1220.8，1155.9，1098.0，981.5，846.6；ESI-MS for C21H24ClN3O5：m/z(M++H)434.11.
实施例12
4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酰胺的合成
按实施例7中7.4方法操作，得4-(3-哌啶丙氧基)-2-羟基-N-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酰胺，白色固体，收率37.2％，m.p.214.4～215.7℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：10.81(s，1H，OH)，8.03(m，1H，ArH)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.63～7.58(m，1H，ArH)，7.44(t，J＝8.7Hz，1H，ArH)，6.51(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H，ArH)，6.45(s，1H，ArH)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，3.36(br s，6H，哌啶环CH2NCH2 and NCH2CH2CH2O)，1.94～1.85(m，2H，NCH2CH2CH2O)，1.54～1.51(m，4H，哌啶环CH2)，1.42～1.40(m，2H，哌啶环CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)δ：180.6，169.4，167.5，163.6，136.1，130.7，125.4，122.8，121.7，117.4，117.1，106.7，102.4，66.4，55.1，54.2，26.1，25.5，24.0；IR(KBr，cm-1)υ：3416.7，2944.2，2867.7，1646.3，1594.9，1546.9，1498.6，1436.1，1324.9，1243.7，1212.3，1140.8，1051.7，982.6，859.8；ESI-MS for C21H24ClFN2O3：m/z (M+-H)405.39.
Claims (6)
1.通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R任选代表卤素、甲基、三氟甲基或硝基；x代表O、CH2、NH、CH3CON、HOCH2CH2N或CH3N。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X代表O。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中卤素是F、Cl或Br。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是通式（I）化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐或醋酸盐。
5.一种抗肿瘤药物组合物，其中含有权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗肿瘤药物的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121024 |