KR20080059423A - 신규 피리미딘 유도체 및 요법에서의 이들의 용도 및알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에있어서의 피리미딘 유도체의 용도 - Google Patents

신규 피리미딘 유도체 및 요법에서의 이들의 용도 및알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에있어서의 피리미딘 유도체의 용도 Download PDF

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KR20080059423A
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에르완 아르젤
스테판 베르크
제레미 버로우스
스펜 헬베르크
페르난도 휘르타
토르벤 페데르센
토비아스 라인
디디에르 로티씨
카린 스타프
도미니카 투레크
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Abstract

본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물의 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 합병증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및/또는 권투선수 치매의 치료용 제약 성분으로서의 용도, 이들의 제조 방법 및 이에 사용되는 새로운 중간체에 관한 것이다.
피리미딘 유도체, 알쯔하이머병, 치매

Description

신규 피리미딘 유도체 및 요법에서의 이들의 용도 및 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 피리미딘 유도체의 용도{NEW PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THERAPY AS WELL AS THE USE OF PYRIMIDINE DERIVATIVES IN THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR PRVENTION AND/OR TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE}
본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 신규 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 제제, 및 요법에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.
글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)는 2가지 이소형 (α 및 β)으로 구성된 세린/트레오닌 단백질 키나제로서, 이들 이소형은 별개의 유전자에 의해 코딩되지만 촉매 도메인 내에서는 고도의 상동성이 있다. GSK3은 중추 및 말초 신경계에서 고도로 발현된다. GSK3은 타우, ß-카테닌, 글리코겐 신타제, 피루베이트 데히드로게나제 및 신장 개시 인자 2b (eIF2b)를 비롯한 여러 기질을 인산화시킨다. 인슐린 및 성장 인자는 단백질 키나제 B를 활성화시키고, 이것은 GSK3을 세린 9 잔기에서 인산화하여 실활시킨다.
알쯔하이머병 (AD) 치매 및 타우병증(taupathy)
AD는 인지 감퇴, 콜린성 기능부전 및 뉴런 사멸, 신경원섬유 농축체(neurofibrillary tangle) 및 아밀로이드-β 침착물로 이루어진 노년반(senile plaque)을 특징으로 한다. AD에서 이러한 사건들의 순서는 명확하지 않지만, 이것들이 서로 관련이 있다고 여겨진다. 글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β) 또는 타우 (τ) 인산화 키나제는 AD 뇌에서 과다인산화된 부위의 뉴런의 미세소관-결합 단백질 τ를 선택적으로 인산화시킨다. 과다인산화된 단백질 τ는 미세소관에 대한 친화도가 더 낮아서 짝을 이룬 나선형 필라멘트로서 축적되는데, 이것이 AD 뇌에서 신경원섬유 농축체 및 신경모(neuropil thread)를 구성하는 주성분이다. 이로 인해 미세소관이 탈중합되며, 이는 축삭이 원위부부터 죽어가게 하고(dying back) 신경염 위축을 야기한다. 신경원섬유 농축체는 AD, 근위축성 측삭 경화증, 괌(Guam)의 파킨슨증-치매, 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 권투선수 치매 및 두부 외상, 다운 증후군, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 니만-피크병 및 피크병과 같은 질환에서 일관되게 발견된다. 해마의 초대 배양물에 아밀로이드-β를 첨가하면, GSK3β 활성의 유도를 통해 τ가 과다인산화되고 짝을 이룬 나선형 필라멘트-유사 상태가 나타나며, 이후에는 축삭 이동의 중단 및 뉴런 사멸이 야기된다 (문헌 [Imahori and Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997]). GSK3β는 우선적으로 신경원섬유 농축체를 표지하며, AD 뇌의 예비-농축체(pre-tangle) 뉴런에서 활성인 것으로 밝혀졌다. GSK3 단백질 수준은 또한 AD 환자의 뇌 조직에서 50％ 증가한다. 추가로, GSK3β는 해당(glycolytic) 경로에서의 핵심적인 효소 인 피루베이트 데히드로게나제를 인산화시켜 피루베이트가 아세틸-Co-A로 전환되는 것을 저해한다 (문헌 [Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996]). 아세틸-Co-A는 인지 기능을 갖는 신경전달물질인 아세틸콜린의 합성에 중요하다. 따라서, GSK3β 억제는 알쯔하이머병 및 상기 언급된 다른 질환의 진행 뿐만이 아니라 그와 관련이 있는 인지 결핍의 진행에도 유익한 효과를 나타낼 수 있다.
만성 및 급성 신경변성 질환
PI3K/Akt 경로의 성장 인자-매개 활성화는 뉴런 생존에서 핵심적인 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다. 상기 경로를 활성화시키면 GSK3β가 억제된다. 최근의 연구 (문헌 [Bhat et. al., PNAS 97:11074-11079 (2000)])는, 대뇌 허혈과 같은 신경변성 또는 성장 인자 고갈후의 세포 및 동물 모델에서 GSK3β 활성이 증가함을 보여준다. 예를 들어, 만성 및 급성 퇴행성 질환, 예컨대 알쯔하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 HIV 치매, 허혈성 졸중 및 두부 외상에서 발생한다고 일반적으로 여겨지는 유형의 세포 사멸인 세포자멸(apoptosis)이 일어나기 쉬운 뉴런에서는 활성 부위 인산화가 증가하였다. 리튬은 GSK3β를 억제하는 투여량에서 세포 및 뇌의 세포자멸을 억제하는데 있어서 신경보호성이다. 따라서, GSK3β 억제제는 신경변성 질환의 진행을 지연시키는데 유용할 수 있다.
양극성 장애 (BD)
양극성 장애는 조증 에피소드 및 우울증 에피소드를 특징으로 한다. 리튬은 이것의 기분 안정화 효과를 기초로 하여 BD를 치료하는데 사용된다. 리튬의 단점은 치료 범위가 좁고 리튬 중독을 초래할 수 있는 과잉투여의 위험이 있다는 점이 다. 리튬이 치료 농도에서 GSK3을 억제한다는 최근의 발견으로부터, 상기 효소가 뇌에서의 리튬 작용의 핵심적인 표적을 대표한다는 가능성이 제기되었다 (문헌 [Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996], [Klein and Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996]). 따라서, GSK3β의 억제는 BD 치료 뿐만이 아니라 정동 장애를 갖고 있는 AD 환자의 치료에도 적절한 치료법일 수 있다.
정신분열증
GSK3은 다양한 세포내 과정, 특히 신경 발생 동안의 신호 도입 캐스케이드에 관여한다. 코즐로브스키(Kozlovsky) 등은 정신분열증 환자에서의 GSK3β 수준이 비교 대상체에서보다 41％ 더 낮다는 것을 발견하였다 (문헌 [Am J Psychiatry 2000 May;157(5):831-3]). 이러한 연구는 정신분열증이 신경발생학적 병리와 관련이 있으며, 비정상적인 GSK3 조절이 정신분열증에서 소정의 역할을 할 수 있음을 보여준다. 또한, 정신분열증을 나타내는 환자에서는 β-카테닌 수준의 감소 역시 보고된 바 있다 (문헌 [Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)]).
당뇨병
인슐린은 탈인산화를 통해 글리코겐 신타제를 활성화시켜 골격근에서의 글리코겐 합성을 자극한다. 휴면 조건하에서, GSK3은 글리코겐 신타제를 인산화시키고, 탈인산화를 통해 글리코겐 신타제를 실활시킨다. GSK3은 또한 제II형 당뇨병 환자의 근육에서도 과다발현된다 (문헌 [Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb;49(2):263-71]). GSK3의 억제는 글리코겐 신타제의 활성을 증가시켜서 글루코스를 글리코겐으로 전환시킴으로써 글루코스 수준을 감소시킨다. 따라서, GSK3 억 제는 제I형 및 제II형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증의 치료에 적절한 치료법일 수 있다.
모발 손실
GSK3은 β-카테닌을 인산화시키고 분해한다. β-카테닌은 케라토닌 합성 경로의 효과기(effector)이다. β-카테닌 안정화는 발모를 증가시킬 수 있다. GSK3에 의해 인산화되는 부위의 돌연변이로 인해 안정화된 β-카테닌을 발현하는 마우스에서는 드 노보(de novo) 모발 형태발생과 유사한 과정이 일어난다 (문헌 [Gat et al., Cell 1998 Nov 25;95(5):605-14]). 새로운 모낭에서는, 정상적으로는 배형성(胚形成)시에서만 만들어지는 피지선 및 진피유두가 형성된다. 따라서, GSK3 억제는 대머리 치료법을 제공할 수 있다.
경구 피임제
문헌 [Vijajaraghavan et al., Biol Reprod 2000 Jun; 62(6):1647-54]에는 GSK3이 비-운동성 정자에 비해 운동성 정자에서 높은 것으로 보고되어 있다. 면역세포화학은 GSK3이 편모 및 정자 머리의 앞부분에 존재한다는 것을 밝혀내었다. 이러한 데이타는 GSK3이 부고환에서의 운동 개시 및 성숙한 정자의 기능 조절에 있어서 기초가 되는 핵심 요소일 수 있음을 시사한다. GSK3 억제제는 남성용 피임제로서 유용할 수 있다.
뼈-관련 장애
GSK3 억제제가 뼈-관련 장애의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 예를 들어 문헌 [Tobias et al., Expert Opinion on Therapetic Targets, Feb 2002, pp 41-56]에 논의되어 있다.
본 발명의 목적은 GSK3에 대하여 선택적인 억제 효과가 있을 뿐만이 아니라 생체이용률도 양호한 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 합병증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008031878841-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2NRbRc, C0 - 2알킬C(O)NRbRc, C1 - 4알킬NRbRc, CH2ORh, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
R2 및 R4는 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri, C(O)ORa 및 C(O)Rj로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리 내의 CH2-기의 수소들 중 어느 하나는 옥소, 히드록시 또는 할로로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리 내의 어느 하나의 황 원자는 -SO2-로 임의로 산화되고;
R3 및 R5는 수소, 할로, 시아노, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 CH3, C6알킬, C6알케닐, C6알키닐 및 C6할로알킬로부터 선택되거나; 또는
R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 더 치환되고;
R7은 수소, C1 - 3알킬, 시아노 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 수소, 시아노 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 수소, C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
Rb 및 Rc는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 할로, 시아노, 메탄술포닐-, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1-6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되고;
Rd 및 Re는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
Rd 및 Re는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1-3알콕시로 임의로 더 치환되고;
Rh는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
Ri는 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 할로, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 3할로알킬, C1 - 3알킬, 헤테로시클릴 또는 ORa로 임의로 치환되고;
Rj는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬, ORa, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 합병증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 Ia의 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008031878841-PCT00002
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
R2 및 R4는 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri 및 C(O)Rj로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R5는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 CH3, C6알킬, C6알케닐, C6알키닐 및 C6할로알킬로부터 선택되거나; 또는
R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 더 치환되고;
R7은 C1 - 3알킬, 시아노 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 수소, 시아노 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 수소이고;
Ra는 수소, C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
Rb 및 Rc는 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하 나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1-3알콕시로 임의로 더 치환되고;
Rd 및 Re는 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
Rd 및 Re는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1-3알콕시로 임의로 더 치환되고;
Rh는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
Ri는 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고;
Rj는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬, ORa, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태는
R1이 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, SO2Ri 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
R2 및 R4가 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 3할로알킬, ORa, C(O)NRbRc 및 SO2Ri로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R5가 수소, C1 - 3알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
R6이 CH3, C6알킬 및 C6할로알킬로부터 선택되거나; 또는
R6이 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 더 치환되고;
R7이 C1 - 3알킬, 시아노 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고;
R10이 수소이고;
R8 및 R9가 수소, 시아노 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
Ra가 수소, C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
Rb 및 Rc가 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1-3알콕시로 임의로 더 치환되고;
Ri가 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고;
Rj가 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고 리는 하나 이상의 C1 - 3알킬, ORa, 할로 또는 시아노로 임의로 치환되는 것인
유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I 또는 화학식 Ia에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는
R6이 CH3 및 C6알킬로부터 선택되거나; 또는
R6이 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되는 것인
유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I 또는 화학식 Ia에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는
R1이 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, SO2Ri 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
R2 및 R4가 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 3할로알킬, ORa, C(O)NRbRc 및 SO2Ri로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R5가 수소, C1 - 3알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
R6이 CH3 및 C6알킬로부터 선택되거나; 또는
R6이 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고;
R7이 C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고;
R10이 수소이고;
R8 및 R9가 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
Ra가 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고;
Rb 및 Rc가 수소, C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로 또는 C1 - 3알킬로 임의로 치환되고;
Ri가 C1 - 3알킬이고;
Rj가 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 C1 - 3알킬, ORa, 할로 또는 시아노로 임의로 치환되는 것인
유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I 또는 화학식 Ia에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 추가의 실시양태는
R1이 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C0 - 2알킬C(O)NRbRc, C1 - 4알킬NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
R2 및 R4가 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRc 및 C(O)ORa로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리 내의 CH2-기의 수소들 중 어느 하나는 옥소, 히드록시 또는 할로로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리 내의 어느 하나의 황 원자는 -SO2-로 임의로 산화 되고;
R3 및 R5가 수소, C1 - 3알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
R6이 CH3 및 C6알킬로부터 선택되거나; 또는
R6이 N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬로 임의로 치환되고;
R7이 C1 - 3알킬, 시아노 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고;
R8 및 R9가 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
Ra가 수소, C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
Rb 및 Rc가 수소, C1 - 6알킬 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴은 하나 이상의 시아노, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되고;
Rd 및 Re가 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
Rd 및 Re가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되고;
Ri가 C1 - 6알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 디-(C1 - 4알킬)아미노-, 헤테로시클릴 또는 ORa로 임의로 치환되고;
Rj가 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬로 임의로 치환되는 것인
유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는 R3 및 R5가 수소인 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R8이 수소이고, R9가 수소 또는 플루오로인 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R6이 C6알킬인 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 실시양태는 R6이 테트라히드로피란인 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 추가의 실시양태는 R7이 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 R4가 수소, 할로, NO2, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRc 및 C(O)ORa로부터 선택되는 것인 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 추가의 실시양태에 따라, R4는 C(O)NRbRc이고, Rb 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고, Ra는 C1 - 3알킬이다. 본 발명의 다른 실시양태에 따라, R4는 트리플루 오로메틸이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에 따라, R4는 클로로이다. 본 발명의 다른 실시양태에 따라, Ra는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R2가 수소, 할로, C1 - 3알킬 또는 ORa인 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 실시양태에 따라, R2는 클로로이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C0-2알킬C(O)NRbRc, C1 - 4알킬NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj 및 C(O)Rj로부터 선택되는 것인 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 추가의 실시양태에 따라, R1은 C0 - 2알킬C(O)NRbRc이고, Rb 및 Rc는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 할로, 시아노, 메탄술포닐-, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할 로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환된다. 본 발명의 추가의 실시양태에 따라, Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환된다. 본 발명의 다른 추가의 실시양태에 따라, 상기 헤테로시클릭 고리는 메틸로 치환된다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, R1은 C1 - 4알킬NRbRc이고, Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라, R1은 SO2Ri이고, Ri는 C1 - 6알킬이고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환된다. 본 발명의 추가의 실시양태에 따라, Ri은 메틸이다. 본 발명의 추가의 실시양태에 따라, R1은 SO2NRbRc이고, Rb 및 Rc는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 할로, 시아노, 메탄술포닐 -, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환된다. 본 발명의 다른 추가의 실시양태에 따라, Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환된다. 본 발명의 다른 실시양태에 따라, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1 - 6알킬로 치환된다. 본 발명의 다른 실시양태에 따라, 상기 C1 - 6알킬은 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태는,
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
N-(3,5-디클로로페닐)-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
(4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(페닐)메타논;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{2-메틸-4-[(4-메틸피페라진 -1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-니트로페닐}피리미딘-2-아민;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-{3-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
[4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)페닐](피리딘-2-일)메타논 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[3-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
3-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
(4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(피리딘-2-일)메타논 히드로클로라이드;
4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
N-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(1-모르폴린-4-일에틸)페닐]피리미딘-2-아민;
N-[4-(1-아제티딘-1-일에틸)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]피리미딘-2-아민;
N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴 린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민;
N-(4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]술포닐}페닐)-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
N-{4-[(4-이소프로필피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민;
(N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-({4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드;
N-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
N,N-디에틸-4-({4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드;
N-[4-(아제티딘-1-일술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히 드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
N-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
5-플루오로-N-(4-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]술포닐}페닐)-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
5-플루오로-N-(4-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]술포닐}페닐)-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
N-[4-(아제티딘-1-일술포닐)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
메틸 3-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}벤조에이트;
3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드;
[4-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드;
N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
N-{4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]페닐}-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[3-메틸-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[3-옥산-4-일-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-{4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
에틸 4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트;
N,N-디에틸-4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드 히드로클로라이드;
4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드;
[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 히드로클로라이드;
(4-에틸피페라진-1-일)-[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-메타논 히드로클로라이드;
(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-메타논 히드로클로라이드;
[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-메타논 히드로클로라이드;
4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드;
4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-테트라히드로피란-4-일-벤즈아미드 히드로클로라이드;
[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
N-(2-시아노에틸)-4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드;
N-에틸-4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드;
4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드;
4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드;
N-(2-디메틸아미노에틸)-4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-벤즈아미드 히드로클로라이드;
(4-디메틸아미노-1-피페리딜)-[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-메타논 히드로클로라이드;
[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-메타논 히드로클로라이드;
4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-[2-(1-피페리딜)에틸]벤즈아미드 히드로클로라이드;
4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드;
4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-이소프로필-벤즈아미드 히드로클로라이드;
N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-벤즈아미드 히드로클로라이드;
[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(4-이소프로필피페라진-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미 딘-2-일]아미노페닐]-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-테트라히드로푸란-3-일-벤즈아미드 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]-5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-메틸페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
N-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]피리미딘-2-아민;
N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민;
N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-(1,2-디메틸- 1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
5-플루오로-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐페닐]-4-[3-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[3-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
[4-[5-플루오로-4-[3-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
[4-[5-플루오로-4-[3-테트라히드로피란-4-일-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[3-(메틸술포닐)-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디히드로-4H-티오크로멘-4-온 1,1-디옥시드 히드로클로라이드;
6-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)티오크로만-4-올 1,1-디옥시드 히드로클로라이드;
N-(3-디메틸아미노프로필)-3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피 리미딘-2-일]아미노]벤즈아미드;
N-(3-디메틸아미노프로필)-3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드;
[3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]페닐]-[3-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메타논;
N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
5-플루오로-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
(4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(피리딘-2-일)메탄올;
5-플루오로-N-[4-(이소프로필술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
N-[4-(에틸술포닐)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
5-플루오로-N-{4-[(2-메톡시에틸)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
N-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}페닐)-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
2-{[4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸- 5-일]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}에탄올;
{5-플루오로-4-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-아민;
5-{5-플루오로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴; 및
{5-플루오로-4-[2-메틸-3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐)-페닐]-아민
으로부터 선택된 화학식 I에 따른 화합물의, 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 합병증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 질환은 알쯔하이머병이다.
본 발명은 또한 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008031878841-PCT00003
상기 식에서,
R1은 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2NRbRc, C0 - 2알킬C(O)NRbRc, C1 - 4알킬NRbRc, CH2ORh, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
R2 및 R4는 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, C(O)NRbRc, SO2Ri 및 C(O)ORa로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리 내의 CH2-기의 수소들 중 어느 하나는 옥소, 히드록시 또는 할로로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리 내의 어느 하나의 황 원자는 -SO2-로 임의로 산화되고;
R3 및 R5는 수소, C1 - 3알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 CH3 및 C6알킬로부터 선택되거나; 또는
R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상 의 C1 - 3알콕시로 임의로 더 치환되고;
R7은 수소, C1 - 3알킬, 시아노 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 수소, C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
Rb 및 Rc는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 할로, 시아노, 메탄술포닐-, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1-6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되 고;
Rd 및 Re는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
Rd 및 Re는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1-3알콕시로 임의로 더 치환되고;
Rh는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
Ri는 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 할로, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 3할로알킬, C1 - 3알킬, 헤테로시클릴 또는 ORa로 임의로 치환되고;
Rj는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고 리는 하나 이상의 C1 - 3알킬, ORa, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008031878841-PCT00004
상기 식에서,
R1은 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
R2 및 R4는 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 3할로알킬, ORa, C(O)NRbRc 및 SO2Ri로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R5는 수소, C1 - 3알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 CH3 및 C6알킬로부터 선택되거나; 또는
R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤 테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되고;
R7은 C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고;
R8 및 R9는 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고;
Rb 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로 또는 C1 - 3알킬로 임의로 치환되고;
Rh는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
Ri는 C1 - 3알킬이고;
Rj는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다.
본 발명의 한 실시양태는
R1이 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C0 - 2알킬C(O)NRbRc, C1 - 4알킬NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
R2 및 R4가 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRc 및 C(O)ORa로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리 내의 CH2-기의 수소들 중 어느 하나는 옥소, 히드록시 또는 할로로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리 내의 어느 하나의 황 원자는 -SO2-로 임의로 산화되고;
R3 및 R5가 수소, C1 - 3알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
R6이 CH3 및 C6알킬로부터 선택되거나; 또는
R6이 N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테 로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬로 임의로 치환되고;
R7이 C1 - 3알킬, 시아노 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고;
R8 및 R9가 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
Ra가 수소, C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
Rb 및 Rc가 수소, C1 - 6알킬 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴은 하나 이상의 시아노, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1-6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되고;
Rd 및 Re가 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rd 및 Re가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되고;
Ri가 C1 - 6알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 디-(C1 - 4알킬)아미노-, 헤테로시클릴 또는 ORa로 임의로 치환되고;
Rj가 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬로 임의로 치환되는 것인
유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R3 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R8이 수소이고, R9가 수소 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는 R6이 C6알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 추가의 실시양태에 따라, R6은 테트라히드로피란이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R7이 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 R4가 수소, 할로, NO2, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRc 및 C(O)ORa로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 다른 실시양태에 따라, Rb 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고, Ra는 C1 - 3알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에 따라, R4는 트리플루오로메틸이다. 본 발명의 추가의 실시양태에 따라, R4는 클로로이다. 본 발명의 다른 추가의 실시양태에 따라, Ra는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 한 실시양태는 R2가 수소, 할로, C1 - 3알킬 또는 ORa인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 추가의 실시양태에 따라, R2는 클로로이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R1이 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C0 - 2 알킬C(O)NRbRc, C1 - 4알킬NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj 및 C(O)Rj로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 추가의 실시양태에 따라, R1은 C0 - 2알킬C(O)NRbRc이고, Rb 및 Rc는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 -6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 할로, 시아노, 메탄술포닐-, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환된다. 본 발명의 다른 추가의 실시양태에 따라, Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환된다. 본 발명의 다른 실시양태에 따라, 상기 헤 테로시클릭 고리는 메틸로 치환된다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, R1은 C1 - 4알킬NRbRc이고, Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라, SO2Ri 및 Ri는 C1 - 6알킬이고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환된다. 본 발명의 다른 추가의 실시양태에 따라, Ri는 메틸이다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, R1은 SO2NRbRc이고, Rb 및 Rc는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 할로, 시아노, 메탄술포닐-, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1-4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환 된다. 본 발명의 추가의 실시양태에 따라, Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환된다. 본 발명의 다른 추가의 실시양태에 따라, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1 - 6알킬로 치환된다. 본 발명의 또 다른 추가의 실시양태에 따라, 상기 C1 - 6알킬은 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태는
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
N-(3,5-디클로로페닐)-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
(4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(페닐)메타논;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-니트로페닐}피리미딘-2-아민;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라 히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-{3-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
[4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)페닐](피리딘-2-일)메타논 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[3-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
3-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
(4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(피리딘-2-일)메타논 히드로클로라이드;
4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드; 및
5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 요법에 사용하기 위한 상기 개시된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘;
2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]아닐린;
4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-니트로아닐린;
4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)아닐린;
4-[N-아세틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)]아미노-5-메틸이속사졸;
5-아세틸-2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
(2E)-3-디메틸아미노-1-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
(2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
1-(4-클로로-2-메톡시벤조일)-4-메틸피페라진;
1-[4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조일]-4-메틸피페라진;
4-(N-아세틸-N-시클로헥실)아미노-5-메틸이속사졸;
5-아세틸-1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸;
(2E)-3-디메틸아미노-1-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔 -1-온;
(2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온;
4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
5-아세틸-2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸;
(2E)-3-디메틸아미노-1-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
(2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-브로모-벤젠술포닐)-피페라진;
5-아세틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
(2E)-3-디메틸아미노-1-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
(2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
1-[(4-브로모-2-클로로페닐)술포닐]-4-메틸피페라진;
(3R)-4-[(4-브로모페닐)술포닐]-3-메틸모르폴린;
(1S,4S)-2-[(4-브로모페닐)술포닐]-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄;
메틸 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조에이트;
4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조산;
4-(4-클로로-2-메틸벤질)모르폴린;
리튬 4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트;
1-(4-브로모-2-메틸벤조일)아제티딘;
4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조산;
1-[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘;
2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-(5-메틸이속사졸-4-일)아세트아미드;
1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]에타논;
(2E)-3-(디메틸아미노)-1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
(2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
5-플루오로-4-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
4-[4-브로모-2-(메틸술포닐)벤질]모르폴린;
2-[(4-브로모페닐)술포닐]에틸 메틸 에테르;
2-[(4-브로모페닐)술포닐]에틸 디에틸-아민;
N-(5-메틸-이속사졸-4-일)-N-(테트라히드로-피란-4-일)-포름아미드;
5-아세틸-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸;
(E)-3-디메틸아미노-1-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로페논;
(Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로페논;
5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민; 및
5-{5-플루오로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 상기 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 본 발명을 기재하는데 사용된 각종 용어의 정의를 아래 열거한다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 알킬기와 분지쇄 알킬기 둘다 뿐만이 아니라 시클릭 알킬기 또한 포함한다. 용어 C1 - 3알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 시클로프로필일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 용어 C1 - 6알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, i-헥실, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 용어 C6알킬은 6개의 탄소 원자를 가지며, n-헥실, i-헥실 또는 시클로헥실일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 용어 C1 - 4알킬NRbRc는 -CH2NRbRc, -CH2CH2NRbRc 및 -CH(CH3)NRbRc를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 용어 C0-2알킬C(O)NRbRc는 C(O)NRbRc, -CH2C(O)NRbRc, -CH2CH2C(O)NRbRc 및 -CH(CH3)C(O)NRbRc를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타낸다. 용어 C6알케닐은 6개의 탄소 원자 및 하나의 이중 결합을 가지며, 헥세닐 또는 i-헥세닐일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 나타낸다. 용어 C6알키닐은 6개의 탄소 원자 및 하나의 삼중 결합을 가지며, 헥시닐 또는 i-헥시닐일 수 있으 나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "C1 - 3알콕시"는 직쇄 및 분지쇄 둘다를 포함한다. 용어 "C1 - 3알콕시"는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 i-프로폭시일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 수소 치환기 중 하나 이상이 할로겐 치환기 (이 때의 용어 할로겐은 상기 정의된 바와 같음)으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 그 예로는 트리플루오로메틸- 및 디플루오로메틸-이 있다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 불포화 방향족 고리를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. "아릴"은 C5 - 7시클로알킬 고리와 융합되어 바이시클릭 탄화수소 고리 시스템을 형성할 수 있다. 용어 "아릴"의 예 및 적합한 값으로는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 테트랄리닐이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 갖는 방향족 헤테로고리를 나타낸다. 헤테로아릴기는 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜 (즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (즉 푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 플루오레노닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지며, 다른 실시양태에서는 약 3개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 3개 내지 약 14개, 4개 내지 약 14개, 3개 내지 약 7개, 또는 5개 또는 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 또는 헤테로방향족기는 1개 내지 약 4개, 1개 내지 약 3개, 또는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기 또는 헤테로방향족기는 1개의 헤테로원자를 갖는다.
용어 "헤테로시클릭 고리"는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원 고리를 나타내며, 상기 고리는 포화되거나 부분적으로 포화된 것일 수 있고, 카르보닐 관능기를 임의로 함유할 수 있는 모노- 또는 바이-시클릭 고리일 수 있고, 그 예는 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 1-메틸-1,4-디아제판, 테트라히드로피라닐 또는 티오모르폴리닐일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 헤테로시클릭 고리가 S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 경우, 이들 원자는 임의로는 S (임의로 SO 또는 SO2 포함)와 같은 산화된 형태일 수 있다.
용어 "히드로클로라이드"는 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 트 리히드로클로라이드 및 테트라히드로클로라이드 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은 예를 들어 무기산 또는 유기산 등의 산-부가 염이다. 또한, 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 생리적으로 허용되는 양이온을 생성하는 유기 염기와의 염이다.
일부 화학식 I의 화합물은 입체 중심 및/또는 기하 이성질체 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있으며, 본 발명이 이러한 모든 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 뿐만이 아니라 그의 염의 용도에 관한 것이기도 하다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용되는 염이겠지만, 화학식 I의 화합물의 생성에 다른 염이 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것임을 이해해야 한다.
본 발명의 목적은 치료용 화학식 I의 화합물, 특히 인간을 포함하는 포유동물에서 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)과 관련이 있는 증상의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 GSK-3에 선택적인 친화도를 나타낸다.
제조 방법
본 발명의 다른 측면은
과정 a) 하기 화학식 II의 피리미딘을 하기 화학식 III의 아닐린과 반응시키 는 과정
Figure 112008031878841-PCT00005
(식 중, L은 치환가능한 기임)
Figure 112008031878841-PCT00006
; 또는
과정 b) 하기 화학식 IV의 피리미딘을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 과정
Figure 112008031878841-PCT00007
Figure 112008031878841-PCT00008
(식 중, Y는 치환가능한 기임); 및
이후에 필요에 따라
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 과정;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 과정;
iii) 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 과정
을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 제조 방법 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 달리 특정되지 않는 한 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 제공한다.
L은 치환가능한 기이고, L에 적합한 값은 예를 들면 할로게노 또는 술포닐옥시 기, 예를 들면 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시 기이다.
Y는 치환가능한 기이고, Y에 적합한 값은 예를 들면 할로게노 또는 술포닐옥시 기, 예를 들면 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 기이다. 바람직하게는, Y는 브로모 또는 요오도이다.
상기 반응에 특이적인 반응 조건은 다음과 같다.
과정 a). 화학식 II의 피리미딘 및 화학식 III의 아닐린은, 예를 들면 팔라듐 아세테이트의 존재하에, 적합한 용매 (예를 들면, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌) 중에서, 적합한 염기 (예를 들면, 무기 염기, 예컨대 탄산세슘, 또는 유기 염기, 예컨대 칼륨-t-부톡시드)를 사용하여, 적합한 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 또는 2-디시클로헥실포스피노- 2',4',6'-트리이소-프로필-1,1'-바이페닐의 존재하에, +25 내지 +80 ℃ 범위의 온도에서, 표준 부흐발트-하르트빅(Buchwald-Hartwig) 조건하에서 함께 반응시킬 수 있다 (예를 들면, 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 118, 7215]; [J. Am. Chem. Soc., 119, 8451]; [J. Am. Chem. Soc., 125, 6653]; [J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066]).
R6이 CH3이고, L이 클로로인 화학식 II의 피리미딘은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008031878841-PCT00009
화학식 III의 아닐린은 시판되는 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 과정에 의해 제조할 수 있다.
과정 b) 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 아민은 과정 a)에 기재된 표준 부흐발트 조건하에 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 IV의 피리미딘의 합성은 반응식 2 (Rx는 동일하거나 상이할 수 있으며, C1 - 6알킬이고; T는 존재하지 않음)에 기재되어 있다.
Figure 112008031878841-PCT00010
화학식 V의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 과정에 의해 제조할 수 있다.
R6이 일반 구조식 Ra-CH-Rb (식 중, Ra 및 Rb는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Rx는 동일하거나 상이할 수 있으며, C1 - 6알킬임)을 갖고, R9가 F인 화학식 VI의 화합물은 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008031878841-PCT00011
화학식 VIa, VIb 및 VIc의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 문헌에 공지되 어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 과정에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 과정 a) 및 과정 b)로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물의 각종 고리 치환체 중 특정 것이 표준 방향족 치환 반응으로 도입될 수도 있고, 또는 상기 언급한 과정 이전 또는 상기 과정 직후에 통상적인 관능기 변형으로 생성될 수도 있음을 이해할 것이며, 이러한 내용은 본 발명의 방법 측면에 포함된다. 이러한 반응 및 변형은 예를 들어 방향족 치환 반응, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화에 의한 치환체 도입을 포함한다. 이러한 절차에서의 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특별한 예로는 진한 질산을 사용한 니트로기의 도입, 예를 들어 프리델 크라프츠(Friedel Crafts) 조건하에 아실 할라이드 및 루이스 산 (예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 아실기의 도입, 프리델 크라프츠 조건하에 알킬 할라이드 및 루이스 산 (예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입, 및 할로게노기의 도입 등이 있다. 변형의 특별한 예로는 예를 들어 니켈 촉매를 사용한 촉매적 수소화 또는 가열하면서 염산 존재하에서의 철 처리를 통한 니트로기의 아미노기로의 환원, 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화 등이 있다.
또한, 본원에 언급된 반응 중 일부에서 화합물의 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있음이 이해될 것이다. 보호가 필요 또는 바람직한 경우에 적합한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기는 표준 시행법 (설명을 위해, 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999] 참조)에 따라 사용할 수 있다. 따라서, 반응 물질이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 이는 본원에 언급된 반응 중 일부에서 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 적합한 보호기는, 예를 들면 아실기, 예를 들면 알카노일기 (예컨대, 아세틸), 알콕시카르보닐 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기), 아릴메톡시카르보닐 기 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐), 또는 아로일 기 (예를 들면, 벤조일)이다. 상기 보호기에 사용되는 탈보호 조건은 선택된 보호기에 따라 달라질 것이다. 따라서, 예를 들면 아실기 (예컨대, 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기) 또는 아로일기는, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로의 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 다르게는, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예를 들면 염산, 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리하여 제거할 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들면 탄소-상-팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화 또는 루이스산, 예를 들면 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로의 처리에 의해 제거할 수 있다. 1급 아미노기에 적합한 다른 보호기는, 예를 들면 프탈로일기로, 이는 알킬아민, 예를 들면 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있다.
히드록시기에 적합한 보호기는, 예를 들면 아실기, 예를 들면 알카노일기 (예컨대, 아세틸), 아로일기 (예를 들면, 벤조일) 또는 아릴메틸기 (예를 들면, 벤질)이다. 상기 보호기에 사용되는 탈보호 조건은 선택된 보호기에 따라 달라질 것 이다. 따라서, 예를 들면 알카노일 또는 아로일 기와 같은 아실기는, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로의 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 다르게는, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예를 들면 탄소-상-팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거할 수 있다.
카르복시기에 적합한 보호기는, 예를 들면 에스테르화기 (예를 들면, 메틸 또는 에틸기 (예를 들면, 수산화나트륨과 같은 염기로의 가수분해에 의해 제거할 수 있음), 예를 들면 t-부틸기 (예를 들면, 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리하여 제거할 수 있음), 또는 예를 들면 벤질기 (예를 들면, 탄소-상-팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거할 수 있음))이다.
보호기는 화학 분야에 잘 알려져 있는 통상적인 기술을 이용하여 합성 중 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 최종 생성물을 위한 중간체에 관한 것이다. 이들 중간체는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다. 이들 중간체는 하기 화합물들로 나타내지만, 이에 한정되지는 않는다:
2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘;
2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]아닐린;
4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-니트로아닐린;
4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)아닐린;
4-[N-아세틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)]아미노-5-메틸이속사졸;
5-아세틸-2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
(2E)-3-디메틸아미노-1-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
(2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
1-(4-클로로-2-메톡시벤조일)-4-메틸피페라진;
1-[4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조일]-4-메틸피페라진;
4-(N-아세틸-N-시클로헥실)아미노-5-메틸이속사졸;
5-아세틸-1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸;
(2E)-3-디메틸아미노-1-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온;
(2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온;
4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
5-아세틸-2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸;
(2E)-3-디메틸아미노-1-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
(2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-브로모-벤젠술포닐)-피페라진;
5-아세틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
(2E)-3-디메틸아미노-1-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
(2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
1-[(4-브로모-2-클로로페닐)술포닐]-4-메틸피페라진;
(3R)-4-[(4-브로모페닐)술포닐]-3-메틸모르폴린;
(1S,4S)-2-[(4-브로모페닐)술포닐]-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄;
메틸 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조에이트;
4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조산;
4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조산;
4-(4-클로로-2-메틸벤질)모르폴린;
리튬 4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트;
1-(4-브로모-2-메틸벤조일)아제티딘;
4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조산;
1-[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘;
2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-(5-메틸이속사졸-4-일)아세트아미드;
1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]에타논;
(2E)-3-(디메틸아미노)-1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
(2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
5-플루오로-4-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
4-[4-브로모-2-(메틸술포닐)벤질]모르폴린;
2-[(4-브로모페닐)술포닐]에틸 메틸 에테르;
2-[(4-브로모페닐)술포닐]에틸 디에틸-아민;
N-(5-메틸-이속사졸-4-일)-N-(테트라히드로-피란-4-일)-포름아미드;
5-아세틸-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸;
(E)-3-디메틸아미노-1-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로 페논;
(Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로페논;
5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민; 및
5-{5-플루오로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드.
일반적 방법
사용된 모든 용매는 분석 등급이었고, 반응에는 일반적으로 시판되는 무수 용매를 사용하였다. 반응은 전형적으로 질소 또는 아르곤의 불활성 대기하에 수행되었다.
1H, 19F 및 13C NMR 스펙트럼은 Z-경사(gradient)를 갖는 5 mm BBO 프로브헤드(probehead)가 장착된 배리언 유니티(Varian Unity)+ 400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 60 ㎕ 이중 역류 프로브헤드가 장착된 브루커 아밴스(Bruker Avance) 400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 4-핵 프로브헤드가 장착된 브루커(Bruker) DPX400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 5 mm BBI 프로브헤드가 장착된 브루커 아밴스 600 NMR 분광계 상에서 기록하였다. 실시예에서 구체적으로 기재하지 않는다면, 스펙트럼은 양성자에 대해서는 400 MHz에서, 불소-19에 대해서는 376 MHz에서, 탄소-13에 대해서는 100 MHz에서 기록하였다. 하기 참조 신호가 사용되었다: DMSO-d6 δ2.50 (1H), δ39.51 (13C)의 중앙선, CD3OD δ3.31 (1H) 또는 δ49.15 (13C), CDCl3 δ7.26 (1H)의 중앙선, 및 CDCl3 δ77.16 (13C)의 중앙선 (달리 나타내지 않는다면).
질량 스펙트럼은 알리안스(Alliance) 2795 (LC), 워터스(Waters) PDA 2996 및 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 워터스 LCMS에서 기록하였다. 상기 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 방식으로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (Electrospray Ion Source, ESI)이 장착되어 있었다. 모세관 전압(capillary voltage)은 3 kV였고, 콘 전압(cone voltage)은 30 V였다. 질량 분광계를 m/z 100 내지 700 사이에서 0.3s의 스캔 시간으로 스캐닝하였다. 스캔테크랩(ScantecLab)에서 구한 워터스 X-테라(X-Terra) MS C8 (3.5 ㎛, 50 또는 100 mm×2.1 mm i.d.) 또는 ACE 3 AQ (100 mm×2.1 mm i.d.)에서 분리를 수행하였다. 유속은 각각 1.0 mL/분 또는 0.3 mL/분으로 조절하였다. 컬럼 온도는 +40 ℃로 설정하였다. 100％ A (A: 95:5의 10 mM NH4OAc:MeCN 또는 95:5의 8 mM HCOOH:MeCN)로 출발하여 100％ B (MeOH)로 종결하는 중성 또는 산성 이동상 시스템을 사용한 선형 구배를 적용하였다.
다르게는, 질량 스펙트럼을 알리안스 2690 분리 모듈, 워터스 2478 이중 1 흡광 검출기 (220 및 254 nm) 및 워터스 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 워터스 LCMS 상에서 기록하였다. 상기 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 방식 으로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ESI)이 장착되어 있었다. 모세관 전압은 3 kV였고, 콘 전압은 30 V였다. 질량 분광계를 m/z 97 내지 800 사이에서 0.3s 또는 0.8s의 스캔 시간으로 스캐닝하였다. 크로모리쓰 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e (100×4.6 mm)에서 분리를 수행하였다. 95％ A (A: 0.1％ HCOOH (수성))로 출발하여 100％ B (MeOH)로 종결하는 5분 동안의 선형 구배를 적용하였다. 유속: 2.0 mL/분.
다르게는, 아질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)가 공급하는 GC-MS 시스템 (GC 6890, 5973N MSD) 상에서 화합물을 확인하였다. 사용되는 컬럼은 VF-5 MS, ID 0.25 mm×15 m, 0.25 μm (배리언 인크.)였다. 40 ℃ (1 분 체류)에서 출발하여 +300 ℃ (1 분 체류)로 종결하는 선형 온도 구배 (+25 ℃/분)를 적용하였다. 질량 분광계에는 화학적 이온화 (CI) 이온 공급원이 장착되어 있었으며, 반응 기체는 메탄이었다. 질량 분광계에는 전자 충격 (EI) 이온 공급원이 장착되어 있었으며, 전자 전압은 70 eV로 설정하였다. 질량 분광계를 m/z 50 내지 500 사이에서 스캐닝하였으며, 스캔 속도는 3.25 스캔/s로 설정하였다.
마이크로파 가열은 2450 MHz에서의 연속 조사(irradiation)를 생성하는 단일-방식 마이크로파 기기에서 수행하였다.
HPLC 분석을 G1379A 마이크로 진공 탈기기, G1312A 2원 펌프, G1367A 웰 플레이트 자동-샘플러, G1316A 온도조절(thermostatted) 컬럼 구획 및 G1315B 다이오드 어레이 검출기로 이루어진 아질런트(Agilent) HP1000 시스템에서 수행하였다. 컬럼: X-테라 MS, 워터스, 3.0×100 mm, 3.5 ㎛. 컬럼 온도는 +40 ℃로 설정하고, 유속은 1.0 mL/분으로 설정하였다. 다이오드 어레이 검출기는 210 nm 내지 300 nm에서 스캐닝하였고, 단계 및 피크 폭은 각각 2 nm 및 0.05 분으로 설정하였다. 100％ A (95:5의 10 mM NH4OAc:MeCN)로 출발하여 100％ B (B: MeCN)로 종결하는 4분 동안의 선형 구배를 적용하였다.
다르게는, 크로모리쓰 퍼포먼스 RP 컬럼 (C18, 100 mm×4.6 mm)이 장착된 진코텍(Gynkotek) UVD 170S UV-vis.-검출기를 갖는 구배 펌프로 이루어진 진코텍 P580 HPG에서 HPLC 분석을 수행하였다. 컬럼 온도를 +25 ℃로 설정하였다. 밀리큐 워터 (MilliQ Water) 중 0.1 트리플루오로아세트산/MeCN을 사용하는 10％로부터 100％ MeCN으로의 5 분 동안의 선형 구배를 적용하였다. 유속: 3 ml/분.
반응 후의 전형적인 후처리 절차는 용매, 예컨대 에틸 아세테이트를 사용한 생성물의 추출, 물을 사용한 세척 및 이후의 MgSO4 또는 Na2SO4상에서의 유기상의 건조, 진공하에서의 용액의 여과 및 농축으로 이루어졌다.
박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크 TLC-플레이트 (실리카겔 60 F254)에서 수행하였고, UV는 스팟을 가시화하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 RediSep (상표명) 정상 플래쉬 컬럼 또는 머크 실리카 겔 60 (0.040 내지 0.063 mm)을 사용한 콤비 플래시(Combi Flash; 등록상표) 컴패니언(Companion; 상표명)에서 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 사용된 전형적인 용매는 클로로포름/메탄올, 디클로로메탄/메탄올, 헵탄/에틸 아세테이트, 클로로포름/메탄올/암모니아 (수성) 및 디클로로메탄/메탄올/수성 (NH3)의 혼합물이었다. SCX 이온 교환 컬럼은 이솔루트(Isolute; 등록상표) 컬럼에서 수행하였다. 이온 교환 컬럼을 통한 크로마토그래피는 전형적으로 메탄올과 같은 용매 중에서 수행하였다.
정제용 크로마토그래피는 다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스 자동정제 HPLC에서 수행하였다. 컬럼: X-테라 MS C8, 19×300 mm, 10 μM. MeCN/(95:5 0.1M NH4OAc:MeCN)의 좁은 구배를 20 mL/분의 유속으로 사용하였다. 다르게는, 정제는 워터스 시메트리(Waters Symmetry; 등록상표) 컬럼 (C18, 5 μm, 100 mm×19 mm)이 장착된 쉬마주(Shimadzu) SPD-10A UV-vis.-검출기를 갖는 반-정제용 쉬마주 LC-8A HPLC에서 수행하였다. 밀리큐 워터 중 0.1％ 트리플루오로아세트산/MeCN의 좁은 구배를 10 mL/분의 유속으로 사용하였다.
최종 생성물의 히드로클로라이드 염의 형성은 전형적으로 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탈/톨루엔, 디클로로메탄/메탄올 중에서, 이후에 디에틸 에테르 중 1M 염화수소를 첨가하여 수행하였다.
하기 약어를 사용하였다:
aq. 수성;
CHCl3 클로로포름;
CDCl3 중수소화된 클로로포름;
CD3OH 중수소화된 메탄올;
CH2Cl2 디클로로메탄;
Cs2CO3 탄산세슘;
DCM 디클로로메탄;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
DMF N-N-디메틸포름아미드;
DMFDMA 디메틸포름아미드 디메틸아세탈;
DMSO 디메틸 술폭시드;
DMSO-d6 중수소화된 디메틸 술폭시드;
dppp 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판;
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드;
ether 디에틸 에테르;
EtOAc 에틸 아세테이트;
EtOH 에탄올;
H2 수소 기체;
HCOOH 아세트산;
HCl 히드로클로라이드;
HOAc 아세트산;
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸;
(i-Pr)2NEt N-N-디이소프로필에틸아민;
MeCN 아세토니트릴;
MeI 요오드화메틸;
CD3OD 중수소화된 메탄올;
MeOH 메탄올;
Me3SnCl 트리메틸주석 클로라이드;
MgSO4 황산마그네슘;
NaBH3CN 나트륨 시아노보로히드라이드;
NaHCO3 중탄산나트륨;
NaOMe 나트륨 메톡시드;
Na2SO4 황산나트륨;
n-BuOH n-부탄올;
NH3 암모니아;
NH4OAc 암모늄 아세테이트;
NH4OH 수산화암모늄;
Pd/C 탄소 상 팔라듐;
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드;
Pd(t-Bu3P)2 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐;
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐;
Pd(OAc)2 팔라듐 디아세테이트;
r.t. 또는 RT 실온;
셀렉트플루오르 N-플루오로-N'-클로로메틸-트리에틸렌디아민-비스(테트라플루오로보레이트);
t-BuLi tert-부틸리튬;
THF 테트라히드로푸란;
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소-프로필-1,1'-바이페닐.
사용된 출발 물질은 시판처로부터 구입한 것이거나 문헌의 절차에 따라 제조한 것이었고, 보고된 바와 같은 실험 데이타를 갖는다. 제조된 출발 물질의 예는 (4-브로모페닐)(피리딘-2-일)메타논이다 (문헌 [Bruce, R.B. et al., J. Med. Chem. 1968, 5, 1031-1034]).
화합물은, 캐나다 온타리오주 토론토 소재의 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.) (ACD/랩스(ACD/Labs)), www.acdlabs.com, 2004로부터의 ACD/Name, 버전 8.08의 소프트웨어를 사용하거나 오픈아이(Openeye) 렉시켐(lexichem) 버전 1.4 (저작권
Figure 112008031878841-PCT00012
1997-2006 오픈아이 사이언티픽 소프트웨어(OpenEye Scientific Software), 미국 뉴멕시코주 산타페 소재)를 사용하여 IUPAC 명칭을 생성하여 명명하였다.
하기하는 일반적인 방법 A 내지 I에서, R1, R2, R3 및 R4 기는 각각의 구조 내에서 치환의 다양성을 나타내기 위해 독립적으로 사용된다. 당업자에게는, 각 구체예에서의 출발 물질 및 중간체를 기초로 할 때 R1, R2, R3 및 R4가 무엇인지가 명확할 것이다. 예를 들어, 일반적인 방법 E를 언급하는 실시예 39에서, E1은 4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민이어서 R1이 테트라히드로피라닐이고, R3이 메틸이고, R4가 수소이며, E2는 1-브로모-4-(메틸술포닐)벤젠이어서 R2가 술포닐메탄 (할로겐에 대해 파라 위치임)이다.
일반적 방법 A
Figure 112008031878841-PCT00013
(i-Pr)2NEt (2.1 당량), HOBt (1.05 당량), EDC 히드로클로라이드 (1.05 당량) 및 아민 A2 (1.05 당량)를 무수 DMF 중 벤조산 A1 (1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 15 시간 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
일반적 방법 B
Figure 112008031878841-PCT00014
1-부탄올 중 B1 (1.0 당량), 구아니딘 히드로클로라이드 B2 (4.0 당량) 및 나트륨 메톡시드 (4.0 당량)의 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 아르곤 또는 질소 대기하에 10 분 동안 +140 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 필터를 CH2Cl2로 세정하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
일반적 방법 C
Figure 112008031878841-PCT00015
2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 C1 (1.0 당량), 아닐린 C2 (1.1 당량) 및 나트륨 tert-부톡시드 (1.4 당량)를 1,4-디옥산에서 혼합하고, 혼합물을 5 분 동안 아르곤으로 플러슁하였다. Pd(OAc)2 (0.05 당량) 및 Pd(t-Bu3P)2 (0.05 당량)를 첨가하고, 반응물을 +110 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 추출 후에, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 방법 D
Figure 112008031878841-PCT00016
D1 (1.0 당량), D2 (0.85 내지 1.24 당량) 및 나트륨 tert-부톡시드 (1.34 내지 1.46 당량)를 1,4-디옥산에서 혼합하고, 혼합물을 5 내지 10 분 동안 아르곤으로 플러슁한 후에, Pd(OAc)2 (0.04 내지 0.082 당량) 및 Pd(t-Bu3P)2 (0.044 내지 0.06 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러슁한 후에, 밀폐된 튜브에서 반응이 완료될 때까지 (TLC 또는 LC-MS에 의해 모니터링됨) +110 내지 +120 ℃에서 가열하였다. 24 시간 후에 반응이 완료되지 않은 경우, Pd(OAc)2, Pd(t-Bu3P)2 및 나트륨 tert-부톡시드를 더 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배하였다. 추출 후에, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질의 유리 염기를 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다. MeCN을 진공하에 증발시키고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 물로 pH 9에서 (묽은 NaHCO3 용액) 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 에테르 중 1M HCl (1 내지 5 당량 HCl)을 첨가하여 생성물의 HCl-부가물을 용액으로부터 침전시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 동결 건조시켰다.
일반적 방법 E
Figure 112008031878841-PCT00017
E1 (0.85 내지 1.27 당량), E2 (1.0 당량) 및 Cs2CO3 (1.29 내지 2.25 당량)을 무수 1,4-디옥산에서 혼합하고, 혼합물을 5 내지 10 분 동안 아르곤으로 플러슁한 후에, Pd2(dba)3 (0.02 내지 0.08 당량) 및 X-Phos (0.04 내지 0.16 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러슁한 후에, 밀폐된 튜브에서 반응이 완료될 때까지 +90 내지 +100 ℃에서 가열하였다.
후처리 및 정제는 절차 A, B 또는 C에 따라 다음과 같이 수행하였다. 절차 A) 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 넣고, 묽은 NaHCO3 (수성) 또는 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질의 염기 생성물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 절차 B) 반응 혼합물을 H2O 또는 H2O/CHCl3의 혼합물로 희석하고, 생성물을 CHCl3으로 추출하고, 합한 유기상을 필요한 경우에 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 절차 C) 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 넣고, 유기상을 H2O로 세척하였다. Na2SO4로 처리하거나 또는 순수 EtOH를 첨가한 후에 증발시켜 나머지 물을 유기상으로부터 제거하였다. 조질의 염기 생성물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다.
다르게는, 상기 일반적 예를 시약의 첨가 순서를 약간 변화시켜 수행하였다. 예를 들면 Cs2CO3을 E1 및 E2와 함께 첨가한 후에 제1 아르곤 플러슁을 수행할 수 있다.
일반적 방법 F
Figure 112008031878841-PCT00018
F1 (1 당량)을 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시키고, F2 (1.0 내지 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 이를 포화 NaHCO3 (2 mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 F3을 수득하였다.
일반적 방법 G
Figure 112008031878841-PCT00019
G1 (1.0 당량) 및 G2 (6.0 당량)를 약 10 mL 부피의 얇은 벽을 가진 용기 중의 톨루엔 (1 내지 4 mL)에서 혼합하고, 비활성 대기 (Ar 또는 N2)를 확립시켰다. 밀폐된 용기를 오일조 (실온) 또는 드라이아이스/에탄올 욕조 (-70 ℃)에서 냉각시 키고, Al(CH3)3 (톨루엔 중 2M) (10 당량)을 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 1 내지 4 시간 동안 +90 내지 100 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 빙냉 포화 NaHCO3 (수성)에 적가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 처리하거나 순수 EtOH를 첨가한 후에 증발시켜 유기층을 건조시켰다. 생성물의 조질의 염기를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다.
일반적 방법 H
Figure 112008031878841-PCT00020
티오닐 클로라이드 (5 mL)를 H1 (1.0 당량)에 첨가하였다. 무수 DMF 2 방울을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 15 내지 30 분 동안 질소 대기하에 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 (맑은 용액이 수득될 때까지) 용해시켰다. H2 (1.0 당량)를 적가한 후에 트리에틸아민 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 내지 30 분 동안 교반한 후에 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
일반적 방법 I
Figure 112008031878841-PCT00021
I3 형의 술폰을 문헌 [Richard W. Brown, J. Org. Chem. 1991, 56, 4974-4976]으로부터의 변형된 절차에 따라 제조하였다. 물 (0.2M) 중 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (I1, 1 당량), Na2SO3 (1 당량) 및 NaHCO3 (3 당량)을 +90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, I2 (1 내지 3 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 술폰 I3의 형성이 GC-MS 분석에 따라 완료될 때까지 +50 내지 100 ℃에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 추출 후에, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이하, 본 발명의 화합물의 다수의 비-제한적 실시예를 기재한다.
실시예 1
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민
실시예 1(a) 1,2-디메틸-5-(트리메틸스탄닐)-1N-이미다졸
Figure 112008031878841-PCT00022
1,2-디메틸이미다졸 (0.960 g, 10.0 mmol)을 아르곤 대기하에 무수 THF (50 mL)로 희석하고, 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7M, 6.47 mL, 11.0 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 무수 THF (10 mL) 중 트리메틸주석 클로라이드 (2.2 g, 11.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78 ℃으로부터 실온으로 60 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (1.29 g, 50％)을 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008031878841-PCT00023
실시예 1(b) 2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘
Figure 112008031878841-PCT00024
1,2-디메틸-5-(트리메틸스탄닐)-1H-이미다졸 (0.950 g, 3.68 mmol, 실시예 1(a)로부터 수득함) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (0.601 g, 3.60 mmol)을 무수 DMF (20 mL)로 희석하고, 용액을 아르곤으로 탈기시켰다. Pd(PPh3)2Cl2 (0.126 g, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 +80 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 포화 플루오르 화칼륨 (수성, 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.41 g, 50％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00025
실시예 1(c) 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00026
2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 (50 mg, 0.221 mmol, 실시예 1(b)로부터 수득함) 및 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (46 mg, 0.243 mmol)을 사용하고 일반적 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (21 mg, 25％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00027
실시예 2
N-(3,5-디클로로페닐)-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00028
2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 (실시예 1(b)로부터 수득함) (50 mg, 0.221 mmol) 및 3,5-디클로로아닐린 (39 mg, 0.243 mmol)을 사용하고 일반적 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (15 mg, 19％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00029
실시예 3
(4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(페닐)메타논
Figure 112008031878841-PCT00030
2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 (실시예 1(b)로부터 수득함) (80 mg, 0.354 mmol) 및 (4-아미노페닐)(페닐)메타논 (84 mg, 0.424 mmol), Pd(OAc)2 (4.7 mg, 0.021 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (10.7 mg, 0.021 mmol)를 사용하고 일반적 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (56 mg, 41％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00031
실시예 4
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민
실시예 4(a) 2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]아닐린
Figure 112008031878841-PCT00032
N-메틸피페라진 (0.44 mL, 4.0 mmol) 및 4-아미노-3-메틸벤조산 (0.692 g, 3.8 mmol)을 사용하고 일반적 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (0.421 g, 47％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00033
실시예 4(b) 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00034
2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 (실시예 1(b)로부터 수득함) (50 mg, 0.221 mmol) 및 2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]아닐린 (57 mg, 0.243 mmol)을 사용하고 일반적 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (15 mg, 16％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00035
실시예 5
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-니트로페닐}피리미딘-2-아민
실시예 5(a) 4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-니트로아닐린
Figure 112008031878841-PCT00036
N-메틸피페라진 (0.44 mL, 4.0 mmol) 및 4-아미노-2-니트로벤조산 (0.692 g, 3.8 mmol)을 사용하고 일반적 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (0.531 g, 53％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00037
실시예 5(b) 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-니트로페닐}피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00038
2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 (실시예 1(b)로부터 수득함) (50 mg, 0.221 mmol) 및 4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-니트로아닐린 (64 mg, 0.243 mmol, 실시예 5(a)로부터 수득함)을 사용하고 일반적 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (21 mg, 21％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00039
실시예 6
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
실시예 6(a) 4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)아닐린
Figure 112008031878841-PCT00040
N-메틸피페라진 (0.44 mL, 4.0 mmol) 및 4-아미노-3-(트리플루오로메톡시)벤조산 (0.840 g, 3.8 mmol)을 사용하고 일반적 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (0.663 g, 57％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00041
실시예 6(b) 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00042
2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 (실시예 1(b)로부터 수득함) (50 mg, 0.221 mmol) 및 4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (73 mg, 0.243 mmol, 실시예 6(a)로부터 수득함)을 사용하고 일반적 방법 C에 따라 표제 화합물의 염기를 제조하였다. 상기 염기 생성물을 무수 THF (5 mL)에 용해시켜 히드로클로라이드 염을 수득하였으며, 에테르 중 1M HCl의 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 (21 mg, 19％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00043
실시예 7
5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
실시예 7(a) 4-[N-아세틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)]아미노-5-메틸이속사졸
Figure 112008031878841-PCT00044
5-메틸-4-아미노-이속사졸 (문헌 [Reiter, L.A., J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726]) (0.68 g, 5.1 mmol) 및 아세트산 (0.61 g, 10.2 mmol)을 MeOH (20 mL)에 용해시켰다. 테트라히드로-2H-피란-4-온 (0.76 g, 7.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 -5 ℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.32 g, 5.1 mmol)를 -5 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이 때 약하게 열이 발생하고 기체가 방출되었다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에 나트륨 시아노보로히드라이드의 제2 부분 (0.1 g, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 THF (10 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (1.56 g, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 +50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (1.36 g, 78％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00045
실시예 7(b) 5-아세틸-2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸
Figure 112008031878841-PCT00046
중탄산나트륨 (0.8 g, 9.52 mmol)을 EtOH (30 ml) 중 4-[N-아세틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)]아미노-5-메틸이속사졸 (4.8 g, 21.4 mmol, 실시예 7(a)로부터 수득함)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 bar의 Pd/C (10％, 습윤 페이스트, 0.10 g) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 +50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가량의 Pd/C (10％, 습윤 페이스트, 0.15 g)를 첨가하고, 혼합물을 +50 ℃에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 나트륨 메톡시드 (1.70 g, 31.46 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 염화암모늄을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (수성)으로 희석하고, EtOAc로 추출한 후에 CHCl3으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.7 g, 83％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00047
실시예 7(c) (2E)-3-디메틸아미노-1-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온
Figure 112008031878841-PCT00048
5-아세틸-2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸 (3.7 g, 17.79 mmol, 실시예 7(b)로부터 수득함)을 DMFDMA/DMF (1:1, 100 mL)에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.85 g, 82％)을 오일로 수득하였으며, 이를 냉동 장치에서 결정화시켰다.
Figure 112008031878841-PCT00049
실시예 7(d) (2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온
Figure 112008031878841-PCT00050
셀렉트플루오르(Selectfluor) (7.75 g, 21.87 mmol)를 MeOH (100 mL) 중 (2E)-3-디메틸아미노-1-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온 (3.85 g, 14.58 mmol, 실시예 7(c)로부터 수득함)의 교반된 용액에 실온에서 나누어 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물 을 얼음/아세톤에서 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 넣었다. 이를 수성 암모니아, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 15:1)에 의해 정제하였다. 이 때 반응이 완료되지 않아 다시 셀렉트플루오르 (1.5 당량)를 사용하여 반응을 반복한 후에 동일하게 후처리하였다. 표제 화합물 (1.47 g, 36％)을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00051
실시예 7(e) 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00052
구아니딘 카르보네이트를 사용하는 것을 제외하고는 일반적 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. (2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-온 (1.47 g, 5.22 mmol, 실시예 7(d)로부터 수득함) 및 구아니딘 카르보네이트 (2.35 g, 13.06 mmol)를 사용하고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 20:1)에 의해 정제한 후에 표제 화합물 (1.21 g, 84％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00053
실시예 7(f) 5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00054
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/수성 NH3 200:10:1)에 의해 정제한 후에 정제용 HPLC로 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (0.075 g, 0.27 mmol, 실시예 7(e)로부터 수득함), 1-(4-브로모-벤젠술포닐)-4-메틸피페라진 (WO 2003004472에 기재되어 있음) (0.108 g, 0.338 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.036 g, 0.38 mmol), Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.054 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (0.14 g, 0.027 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (0.018 g, 11％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00055
실시예 8
5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00056
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/수성 NH3 200:10:1)에 의해 정제한 후에 정제용 HPLC로 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (0.075 g, 0.27 mmol), 1-(4-브로모벤조일)-4-메틸피페라진 (0.115 g, 0.405 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.036 g, 0.38 mmol), Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.054 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (0.14 g, 0.027 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (0.023 g, 18％)를 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00057
실시예 9
5-플루오로-N-{3-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸 -1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
실시예 9(a) 1-(4-클로로-2-메톡시벤조일)-4-메틸피페라진
Figure 112008031878841-PCT00058
티오닐 클로라이드 (5 mL)를 4-클로로-2-메톡시벤조산 (0.501 g, 2.68 mmol)에 첨가하였다. 무수 DMF를 1 방울 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30 분 동안 질소 대기하에 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 (맑은 용액을 수득할 때까지) 용해시켰다. N-메틸피페라진 (0.31 mL, 2.81 mmol)을 적가한 후에 트리에틸아민 (0.39 mL, 2.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후에 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성), 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다. 단리된 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008031878841-PCT00059
실시예 9(b) 5-플루오로-N-{3-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00060
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/수성 NH3 200:10:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (0.075 g, 0.27 mmol), 1-(4-클로로-2-메톡시벤조일)-4-메틸피페라진 (0.065 g, 0.24 mmol, 실시예 9(a)로부터 수득함), Cs2CO3 (176 mg, 0.54 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0.013 mmol) 및 X-Phos (13 mg, 0.027 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (105 mg, 67％)를 백색 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00061
실시예 10
5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
실시예 10(a) 1-[4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조일]-4-메틸피페라진
Figure 112008031878841-PCT00062
티오닐 클로라이드 (5 mL)를 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조산 (0.50 g, 1.67 mmol)에 첨가하였다. 무수 DMF를 1 방울 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30 분 동안 질소 대기하에 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 (맑은 용액을 수득할 때까지) 용해시켰다. N-메틸피페라진 (0.195 mL, 1.75 mmol)를 적가한 후에 트리에틸아민 (0.243 mL, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후에, 이를 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성), 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다. 단리된 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008031878841-PCT00063
실시예 10(b) 5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00064
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/수성 NH3 200:10:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (67 mg, 0.242 mmol), 1-[4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조일]-4-메틸피페라진 (70 mg, 0.194 mmol, 실시예 10(a)로부터 수득함), Cs2CO3 (71 mg, 0.22 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.012 mmol) 및 X-Phos (10 mg, 0.021 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (0.100 g, 92％)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00065
실시예 11
5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00066
표제 생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 20:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (32 mg, 0.116 mmol), 1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-4-메틸-피페라진 (WO 2003004472에 기재되어 있음) (0.042 g, 0.104 mmol), Cs2CO3 (38 mg, 0.12 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (5 mg, 0.011 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (38 mg, 61％)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00067
실시예 12
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00068
표제 생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 30:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.126 mmol), 1-(4-브로모-벤젠술포닐)-피롤리딘 (33 mg, 0.113 mmol), Cs2CO3 (41 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.007 mmol) 및 X-Phos (6 mg, 0.012 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (54 mg, 98％)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00069
실시예 13
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00070
표제 생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 30:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (30 mg, 0.108 mmol), 4-(4-브로모-벤젠술포닐)-모르폴린 (0.032 g, 0.103 mmol), Cs2CO3 (38 mg, 0.116 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (5 mg, 0.011 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (52 mg, 정량적 수율)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00071
실시예 14
[4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)페닐](피리딘-2-일)메타논 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00072
표제 생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 30:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.126 mmol), (4-브로모페닐)(피리딘-2-일)메타논 (문헌 [Bruce R.B. et al., J. Med. Chem. 1968, 11, 1031-1034]) (32 mg, 0.103 mmol), Cs2CO3 (44 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.007 mmol) 및 X-Phos (6 mg, 0.013 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (53 mg, 96％)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00073
실시예 15
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00074
반응물을 20 시간 동안 더 +100 ℃로 가열하고, 생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 15:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.126 mmol), 4-(4-브로모벤질)-모르폴린 (0.031 g, 0.120 mmol), Cs2CO3 (44 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.007 mmol) 및 X-Phos (6 mg, 0.013 mmol)를 사용하 여, 표제 화합물의 염기 (28 mg, 49％)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00075
실시예 16
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00076
표제 화합물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 25:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.126 mmol), 1-(4-브로모벤조일)피페리딘 (0.042 g, 0.157 mmol), Cs2CO3 (46 mg, 0.14 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.008 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.014 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (52 mg, 89％)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00077
실시예 17
4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
실시예 17(a) 4-(N-아세틸-N-시클로헥실)아미노-5-메틸이속사졸
Figure 112008031878841-PCT00078
생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 1:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 실시예 7(a)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-메틸-4-아미노-이속사졸 (문헌 [Reiter, L.A, J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726]) (2.5 g, 25.48 mmol) 및 시클로헥사논 (2.74 g, 28 mmol)을 사용하여, 표제 화합물 (4.35 g, 77％)을 고체로 수득하였다.
MS (ESI) m/z 223 (M+1).
실시예 17(b) 5-아세틸-1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸
Figure 112008031878841-PCT00079
생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 20:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 실시예 7(b)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-(N-아세틸-N-시클로헥실)아미노-5-메틸이속사졸 (4.35 g, 19.6 mmol, 실시예 17(a)로부터 수득함)을 사용하여, 표제 화합물 (1.2 g, 30％)을 황색 오일로 수득하였다.
MS (ESI) m/z 207 (M+1).
실시예 17(c) (2E)-3-디메틸아미노-1-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112008031878841-PCT00080
생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 25:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 실시예 7(c)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-아세틸-1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸 (1.2 g, 5.80 mmol, 실시예 17(b)로부터 수득함)을 사용하여, 표제 화합물 (1.4 g, 93％)을 오일로 수득하였으며, 이를 정치시켰을 때 고체화되었다.
Figure 112008031878841-PCT00081
실시예 17(d) (2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112008031878841-PCT00082
표제 화합물을 다음과 같이 변형시킨 실시예 7(d)의 일반적 방법에 따라 제조하였다. 출발 물질을 완전하게 전환시키기 위해 반응을 2회 반복하였다 (처음에 1.5 당량의 셀렉트플루오르를 사용하고, 이어서 0.7 당량을 사용함). 셀렉트플루오르로 처리할 때마다 그 후에 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 30:1 → 20:1)에 의해 정제하였다. (2E)-3-디메틸아미노-1-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온 (1.39 g, 5.32 mmol, 실시예 17(c)로부터 수득함)으로부터 출발하여 표제 화합물 (0.42 g, 28％)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 280 (M+1).
실시예 17(e) 4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00083
구아니딘 카르보네이트를 사용하는 것을 제외하고는 일반적 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. (2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-온 (0.42 g, 1.50 mmol, 실시예 17(d)로부터 수득함) 및 구아니딘 카르보네이트 (0.68 g, 3.76 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (0.35 g, 85％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00084
실시예 17(f) 4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00085
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 구배; 20:1 → 10:1)에 의해 정제한 후에 정제용 HPLC로 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (0.075 g, 0.270 mmol, 실시예 17(e)로부터 수득함), 1-(4-브로모벤조일)-4-메틸피페라진 (0.115 g, 0.405 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.036 g, 0.38 mmol), Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.054 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (0.14 g, 0.027 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (0.040 g, 31％)를 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00086
실시예 18
4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00087
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/수성 NH3 200:10:1)에 의해 정제한 후에 정제용 HPLC로 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (실시예 17(e)로부터 수득함) (0.075 g, 0.270 mmol), 1-(4-브로모-벤젠술포닐)-4-메틸피페라진 (WO 2003004472에 기재되어 있음) (0.105 g, 0.320 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.036 g, 0.38 mmol), Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.054 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (0.14 g, 0.027 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (0.018 g, 14％)를 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00088
실시예 19
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
실시예 19(a) 5-아세틸-2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸
Figure 112008031878841-PCT00089
5-메틸-4-아미노-이속사졸 (문헌 [Reiter, L.A, J. Org. Chem., 1987, 52, 2714-2726]) (0.61 g, 10.2 mmol), N-메틸피페리딘-4-온 (0.63 g, 5.6 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.32 g, 5.1 mmol + 0.1 g, 1.6 mmol)로부터 출발하여 실시예 7(a)의 일반적 방법에 따라 중간체 아세트아미드 (N-(1-아미노피페리딘-4-일)-N-이속사졸-4-일아세트아미드)를 제조하였다. 조질의 중간체 아세트아미드 (N-(1-아미노피페리딘-4-일)-N-이속사졸-4-일아세트아미드)를 사용하고 실시예 7(b)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/수성 NH3 150:10:1)에 의해 정제한 후에 표제 화합물 (0.40 g, 45％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00090
실시예 19(b) (2E)-3-디메틸아미노-1-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온
Figure 112008031878841-PCT00091
5-아세틸-2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸 (2.1 g, 9.50 mmol, 실시예 19(a)로부터 수득함)을 사용하고 실시예 7(c)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/수성 NH3 구배: 200:10:1 → 200:15:1.5)에 의해 정제한 후에, 표제 화합물 (1.92 g, 73％)을 황색 오일로 수득하였으며, 이를 정치시켰을 때 고체화되었다.
Figure 112008031878841-PCT00092
실시예 19(c) (2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온
Figure 112008031878841-PCT00093
셀렉트플루오르 (2.50 g, 6.95 mmol)를 MeOH (30 mL) 중 (2E)-3-디메틸아미노-1-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온 (1.92 g, 6.95 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 5 분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 실온에서 90 분 동안 교반한 후에, 셀렉트플루오르 (1.25 g, 3.5 mmol)를 더 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었을 때, 이를 진공하에 농축시키고, NH3 (3％, 수성, 50 mL)으로 희석하고, CHCl3 (300 mL, 5％ MeOH 함유)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/수성 NH3 200:10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.68 g, 33％)을 오일로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00094
실시예 19(d) 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00095
구아니딘 카르보네이트를 사용하는 것을 제외하고는 일반적 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. (2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온 (0.68 g, 2.31 mmol, 실시예 19(c)로부터 수득함) 및 구아니딘 카르보네이트 (1.05 g, 5.78 mmol)를 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/수성 NH3 구배: 200:10:1 → 100:10:1)에 의해 정제한 후에 표제 화합물 (0.372 g, 55％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00096
실시예 19(e) 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이 드
Figure 112008031878841-PCT00097
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/수성 NH3, 500:30:3)에 의해 정제한 후에 정제용 HPLC로 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (0.075 g, 0.256 mmol, 실시예 19(d)로부터 수득함), 1-(4-브로모벤조일)-4-메틸피페라진 (0.087 g, 0.307 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.036 g, 0.38 mmol), Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.054 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (0.14 g, 0.027 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (0.027 g, 21％)를 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00098
실시예 20
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00099
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/수성 NH3 200:10:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 19(d)로부터 수득함) (40 mg, 0.136 mmol), 1-(4-브로모-벤젠술포닐)-피롤리딘 (43 mg, 0.149 mmol), Cs2CO3 (50 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.008 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.015 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (58 mg, 85％)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00100
실시예 21
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00101
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 40:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.126 mmol), 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.031 g, 0.139 mmol), Cs2CO3 (92 mg, 0.28 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.008 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.014 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (50 mg, 92％)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00102
실시예 22
5-플루오로-N-[3-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00103
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 25:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실 시예 7(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.126 mmol), 1-브로모-3-(메틸술포닐)벤젠 (0.030 g, 0.126 mmol), Cs2CO3 (92 mg, 0.28 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.008 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.014 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (44 mg, 81％)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00104
실시예 23
5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00105
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 20:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.126 mmol), 1-클로로-4-(메틸술포닐)벤젠 (0.0215 g, 0.113 mmol), Cs2CO3 (92 mg, 0.28 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.008 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.014 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (45 mg, 94％)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00106
실시예 24
3-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00107
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 40:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.126 mmol), 3-브로모벤조니트릴 (0.023 g, 0.126 mmol), Cs2CO3 (92 mg, 0.28 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.008 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.014 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (44 mg, 92％)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00108
실시예 25
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
실시예 25(a) 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00109
2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 (0.295 g, 1.30 mmol) (실시예 1(b)로부터 수득함)을 마이크로파 용기에서 1-프로판올 (3.0 mL)에 용해시켰다. 수산화암모늄 (28％, 1.0 mL)을 첨가하고, 용기를 밀폐시키고, 혼합물을 마이크로파 오븐 (+140 ℃, 4 시간)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 1M 수성 HCl 사이에 분배하였다. 생성물을 함유하는 수성상을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 에탄올과 함께 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 구배: 100:1 → 94:6)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.210 g, 78％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00110
실시예 25(b) 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00111
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (21 mg, 0.10 mmol, 실시예 25(a)로부터 수득함), 4-(4-브로모벤질)모르폴린 (28 mg, 0.11 mmol), Cs2CO3 (58 mg, 0.18 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.007 mmol) 및 X-Phos (8 mg, 0.017 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기를 고체로 수득하였다. 유기상 세척시 묽은 NaHCO3 대신 묽은 수산화암모늄을 사용하는 것을 제외하고는 일반적 방법 D에 따라 표제 화합물의 히드로클로라이드를 제조하였다. 유기상을 증발전에 Na2SO4로 건조시키는 대신 순수 에탄올과 함께 증발시키고, 침전된 염을 여과에 의해 수집하고, 물에 다시 용해시킨 후에 동결 건조시켜 표제 화합물 (28 mg, 61％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00112
실시예 26
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00113
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (실시예 25(a)로부터 수득함) (23 mg, 0.11 mmol), 1-[(4-브로모페닐)술포닐]-4-메틸피페라진 (37 mg, 0.11 mmol), Cs2CO3 (59 mg, 0.18 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (6 mg, 0.013 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 실시예 25(b)에 기재된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물 (33 mg, 57％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00114
실시예 27
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00115
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 4-(1,2-디메틸-1H-이미다 졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (실시예 25(a)로부터 수득함) (25 mg, 0.12 mmol), 1-(4-브로모벤조일)피페리딘 (33 mg, 0.12 mmol), Cs2CO3 (66 mg, 0.20 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.007 mmol) 및 X-Phos (6 mg, 0.013 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 실시예 25(b)에 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물 (35 mg, 61％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00116
실시예 28
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00117
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (실시예 25(a)로부터 수득함) (18 mg, 0.089 mmol), 1-(4-브로모벤조일)-4-메틸피페라진 (25 mg, 0.089 mmol), Cs2CO3 (42 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0.004 mmol) 및 X-Phos (4 mg, 0.009 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 실시예 25(b)에 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물 (28 mg, 64％)을 황색 고체로 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00118
실시예 29
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00119
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (실시예 25(a)로부터 수득함) (19 mg, 0.091 mmol), 1-(4-브로모벤질)-4-메틸피페라진 (문헌 [Organ, M.G. et al, J. Comb. Chem. 2001, 3, 473-476]) (28 mg, 0.10 mmol), Cs2CO3 (42 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (4 mg, 0.009 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 실시예 25(b)에 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물 (28 mg, 61％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00120
실시예 30
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00121
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (실시예 25(a)로부터 수득함) (18 mg, 0.084 mmol), 1-(3-클로로벤조일)-4-메틸피페라진 (21 mg, 0.87 mmol), Cs2CO3 (43 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0.004 mmol) 및 X-Phos (4 mg, 0.009 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 실시예 25(b)에 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물 (13 mg, 32％)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00122
실시예 31
(4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(피리딘-2-일)메타논 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00123
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (실시예 25(a)로부터 수득함) (23 mg, 0.11 mmol), (4-브로모페닐)(피리딘-2-일)메타논 (29 mg, 0.11 mmol), Cs2CO3 (72 mg, 0.22 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.007 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.016 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 실시예 25(b)에 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물 (28 mg, 상기 화합물은 비-화학량론적 염인 것으로 나타남, 55％의 수율로 추정됨)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00124
실시예 32
4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00125
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 30:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.126 mmol), 4-클로로벤조니트릴 (15.5 g, 0.113 mmol), Cs2CO3 (92 mg, 0.28 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.008 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.014 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (38 mg, 88％)를 고체로 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00126
실시예 33
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
실시예 33(a) 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-브로모-벤젠술포닐)-피페라진
Figure 112008031878841-PCT00127
N-boc-피페라진 (0.5 g, 2.68 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.69 g, 5.36 mmol)을 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (10 mL) 중 4-브 로모-페닐술포닐 클로라이드 (0.68 g, 2.68 mmol)를 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (2×20 mL), 염수로 세척한 후에 건조시키고 (Na2SO4), 농축 건조시켰다. 고체 잔류물을 헵탄/EtOAc 혼합물 (2:1)로부터 재결정화시키고, 여과하고, 차가운 헵탄으로 세척하였다. 표제 화합물 (0.8 g, 74％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00128
실시예 33(b) 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00129
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (45 mg, 0.162 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-브로모-벤젠술포닐)-피페라진 (62 mg, 0.154 mmol)을 디옥산 (3 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘 (105 mg, 0.324 mmol)을 첨가하고, 질소 기체를 2 내지 3 분 동안 교반된 현탁액을 통해 버블링시킨 후에 Pd2(dba)3 (7.5 mg, 0.0081 mmol) 및 X-Phos (7.7 g, 0.0162 mmol)를 첨가하였다. 용기를 닫고, +90 ℃로 가열하고, 이 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 클로로포름 (15 ml) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 수성층을 분리하고, 클로로포름 (20 mL)으로 추출 하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액으로 CH2Cl2/MeOH (40:1) 사용)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, MeOH (20 mL)에 용해시키고, HCl (37％ 수성, 0.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축 건조시켰다. 클로로포름 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 수성층을 분리하고, 클로로포름 (3×20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액으로 CH2Cl2/MeOH/수성 NH3 (150:10:1 → 100:10:1) 사용)에 의해 정제하여 염기 (22 mg, 28％)를 오일로 수득하였다. 표제 화합물의 염기를 클로로포름/에테르 (1:1)에 용해시키고, 에테르 중 1M HCl로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물 (13 mg)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00130
실시예 34
5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
실시예 34(a) 5-아세틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸- 1H-이미다졸
Figure 112008031878841-PCT00131
5-메틸-4-아미노-이속사졸 (1.7 g, 17.25 mmol) 및 아세트산 (1.1 g, 19 mmol)을 메탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 테트라히드로-2H-피란-4-온 (1.9 g, 19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 -5 ℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.812 g, 12.9 mmol)를 -5 ℃에서 반응 혼합물에 나누어 첨가하였으며, 이 때 약하게 열이 발생하고 기체가 방출되었다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 메탄올을 반응 혼합물로부터 진공 증류에 의해 제거하고, 중간체 아민을 에틸 아세테이트 (3×80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축 건조시키고, 톨루엔에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 조 중간체 아민을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고, 피리딘 (2 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (4.35 g, 20.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 계속 교반한 후에 물 및 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2×30 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축 건조시켜 제2의 조 중간체인 4-[N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)]-N-트리플루오로아세틸-아미노-5-메틸이속사졸을 수득하였다. MS (ES) m/z 279 (M++1). 중간체 4-[N-(테 트라히드로-2H-피란-4-일)]-N-트리플루오로아세틸-아미노-5-메틸이속사졸 (최대 17.25 mmol)을 사용하여, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 3:2)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 실시예 7(b)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (3.03 g, 67％)을 오일로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00132
실시예 33(b) (2E)-3-디메틸아미노-1-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온
Figure 112008031878841-PCT00133
생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 실시예 7(c)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-아세틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (3.03 g, 11.55 mmol, 실시예 34(a)로부터 수득함)을 사용하여 표제 화합물 (3.2 g, 87％)을 오일로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00134
실시예 34(c) (2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온
Figure 112008031878841-PCT00135
셀렉트플루오르 (0.370 g, 1.04 mmol)를 MeCN (20 mL) 중 (2E)-3-디메틸아미노-1-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온 (0.300 g, 0.946 mmol, 실시예 34(b)로부터 수득함)의 교반된 용액에 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후에, 셀렉트플루오르 (0.050 g, 0.14 mmol)를 더 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 3％ 수성 NH3 (20 mL)으로 희석하고, CHCl3 (3 ×20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc (1:2) → 순수 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.170 g, 53％)을 오일로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00136
실시예 34(d) 5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00137
구아니딘 카르보네이트를 사용하는 것을 제외하고는 일반적 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. (2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온 (0.330 g, 1.0 mmol, 실시예 34(c)로부터 수득함) 및 구아니딘 카르보네이트 (0.45 g, 2.50 mmol)를 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 1:2)에 의해 정제한 후에, 표제 화합물 (0.170 g, 51％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00138
실시예 34(e) 5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00139
표제 화합물을 실시예 33(b)의 일반적 방법에 따라 제조하였다. 5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (33 mg, 0.100 mmol, 실시예 34(d)로부터 수득함) 및 1-(4-브로모-벤젠술포닐)-4-메틸피페라진 (WO 2003004472에 기재되어 있음) (29 mg, 0.090 mmol)을 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 30:1 → 15:1)에 의해 정제한 후에 표제 화합물의 염기 (48 mg, 94％)를 수득하였다. 표제 화합물의 히드로클로라 이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00140
실시예 35
N-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00141
무수 디옥산 (2.3 mL) 중 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (50 mg, 180 μmol, 실시예 7(e)로부터 수득함) 및 1-(4-브로모페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (38.6 mg, 180 μmol)을 10 분 동안 Ar (기체)로 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (8.3 mg, 9 μmol), X-Phos (8.6 mg, 18 μmol) 및 Cs2CO3 (102 mg, 289 μmol)을 첨가하고, Ar (기체)를 5 분 동안 혼합물을 통해 버블링시킨 후에 +90 ℃에서 47 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH 9:1 → 4:1)에 의해 정제하여 생성물 50 mg (68％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00142
실시예 36
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(1-모르폴린-4-일에틸)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00143
무수 디옥산 (2.3 mL) 중 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (50 mg, 180 μmol, 실시예 7(e)로부터 수득함) 및 4-[1-(4-브로모페닐)에틸]모르폴린 (실시예 36(a)로부터 수득함) (48.7 mg, 180 μmol)을 10 분 동안 Ar (기체)로 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (8.3 mg, 9 μmol), X-Phos (8.6 mg, 18 μmol) 및 Cs2CO3 (102 mg, 289 μmol)을 첨가하고, Ar (g)을 5 분 동안 혼합물을 통해 버블링시킨 후에 +90 ℃에서 45 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH 20:1 및 EtOAc/MeOH 40:1 → 20:1)에 의 해 2회 정제하여 표제 화합물 53 mg (63％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00144
실시예 36(a) 4-[1-(4-브로모페닐)에틸]모르폴린
Figure 112008031878841-PCT00145
DIPEA (1.98 mL, 11.4 mmol) 및 모르폴린 (398 ㎕, 4.56 mmol)을 무수 MeCN (2.5 mL) 중 1-브로모-4-(1-클로로에틸)벤젠 (문헌 [Woolman et al. J. Chem. Soc. 1943, 99-101]) (500 mg, 2.28 mmol)에 첨가하고, 용액을 +60 ℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, CH2Cl2로 희석하였다. 유기물을 물, 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물 616 mg (100％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00146
실시예 37
N-[4-(1-아제티딘-1-일에틸)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로- 2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00147
무수 디옥산 (2.3 mL) 중 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (50 mg, 180 μmol, 실시예 7(e)로부터 수득함) 및 1-[1-(4-브로모페닐)에틸]아제티딘 (실시예 37(a)로부터 수득함) (43.3 mg, 180 μmol)을 10 분 동안 Ar (기체)로 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (8.3 mg, 9 μmol), X-Phos (8.6 mg, 18 μmol) 및 Cs2CO3 (102 mg, 289 μmol)을 첨가하고, Ar (g)을 5 분 동안 혼합물을 통해 버블링시킨 후에 +90 ℃에서 51 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH 9:1 → 3:1)에 의해 정제하여 생성물 40 mg (51％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00148
실시예 37(a) 1-[1-(4-브로모페닐)에틸]아제티딘
Figure 112008031878841-PCT00149
DIPEA (1.98 mL, 11.4 mmol) 및 아제티딘 (307 ㎕, 4.56 mmol)을 무수 MeCN (2.5 mL) 중 1-브로모-4-(1-클로로에틸)벤젠 (문헌 [Woolman et al. J. Chem. Soc. 1943, 99-101]) (500 mg, 2.28 mmol)에 첨가하고, 용액을 +60 ℃에서 74 시간 동안 가열하였다. 아제티딘 (100 ㎕, 1.48 mmol)을 더 첨가한 후에 23 시간 동안 더 가열하였다. 아제티딘 (100 ㎕, 1.48 mmol) 및 DIPEA (500 ㎕, 2.87 mmol)를 더 많이 첨가하고, 혼합물을 27 시간 동안 더 가열하였다. 냉각 및 농축시킨 후에, 조 물질을 CH2Cl2로 희석하였다. 유기물을 물, 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물 481 mg (87％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00150
실시예 38
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N- [4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00151
무수 디옥산 (2.3 mL) 중 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (50 mg, 180 μmol, 실시예 7(e)로부터 수득함) 및 4-[2-(4-브로모페닐)에틸]모르폴린 (문헌 [King et al. Tet. Lett. 2005, 46, 1471-1474]) (48.7 mg, 180 μmol)을 10 분 동안 Ar (기체)로 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (8.3 mg, 9 μmol), X-Phos (8.6 mg, 18 μmol) 및 Cs2CO3 (102 mg, 289 μmol)을 첨가하고, Ar (g)을 5 분 동안 혼합물을 통해 버블링시킨 후에 +90 ℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 20:1 → 5:1)에 의해 정제하고, 잔류물을 CHCl3에 용해시키고, 단단하게 패킹된 유리 직물을 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 41 mg (49％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00152
실시예 39
N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00153
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 39(a)로부터 수득함) (60.4 mg, 0.233 mmol), 1-브로모-4-(메틸술포닐)벤젠 (54.8 mg, 0.233 mmol), Cs2CO3 (152 mg, 0.466 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.012 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (48 mg, 50％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00154
실시예 39(a) 4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일] 피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00155
(2E)-3-디메틸아미노-1-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온 (WO 2005101997에 기재되어 있음) (1.824 g, 6.925 mmol) 및 구아니딘 카르보네이트 (3.12 g, 17.31 mmol)를 n-BuOH (31 mL)에 용해시키고, MeONa (1.50 g, 27.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 +125 ℃ (오일조 온도)에서 20 시간 동안 가열하였다. 포화 NH4Cl (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3×30 mL)로 추출하였다. 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 25:1 → 20:1 → 15:1)에 의해 정제하여 고체 (1.3 g, 72％)를 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00156
실시예 40
N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피 란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00157
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (64.6 mg, 0.249 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 1-[(4-브로모페닐)술포닐]-4-메틸피페라진 (WO 2003004472에 기재되어 있음) (79.5 mg, 0.249 mmol), Cs2CO3 (162 mg, 0.498 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.013 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (54 mg, 43％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00158
실시예 41
N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00159
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아 민 (64.5 mg, 0.249 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 1-(4-브로모벤조일)-4-메틸피페라진 (WO 2003004472에 기재되어 있음) (70.4 mg, 0.249 mmol), Cs2CO3 (162 mg, 0.497 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.012 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (42 mg, 37％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00160
실시예 42
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00161
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (65.8 mg, 0.254 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 4-(4-브로모벤질)모르폴린 (65.0 mg, 0.254 mmol), Cs-2CO3 (165 mg, 0.508 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.013 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합 물을 제조하여 표제 화합물 (24 mg, 21％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00162
실시예 43
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00163
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (66.5 mg, 0.256 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 4-[(4-브로모페닐)술포닐]모르폴린 (78.5 mg, 0.256 mmol), Cs2CO3 (167 mg, 0.513 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.013 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (30 mg, 24％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00164
실시예 44
N-(4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]술포닐}페닐)-4-[2-메틸-1-(테트라히 드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00165
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (76.0 mg, 0.293 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 1-[(4-브로모페닐)술포닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 (106.5 mg, 0.293 mmol, 실시예 44(a)로부터 수득함), Cs2CO3 (191 mg, 0.586 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.007 mmol) 및 X-Phos (9 mg, 0.015 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (41 mg, 26％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00166
실시예 44(a) 1-[(4-브로모페닐)술포닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진
Figure 112008031878841-PCT00167
4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (201.7 mg, 0.789 mmol) 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진 (113.8 mg, 0.789 mmol)을 사용하고 일반적 방법 F에 따라 표제 화합 물을 제조하여 표제 화합물 (277 mg, 97％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00168
실시예 45
N-{4-[(4-이소프로필피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00169
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (72.4 mg, 0.279 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 1-[(4-브로모페닐)술포닐]-4-이소프로필피페라진 (실시예 45(a)에 기재된 바와 같이 제조됨) (97.0 mg, 0.279 mmol), Cs2CO3 (182.0 mg, 0.559 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.007 mmol) 및 X-Phos (8 mg, 0.014 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하 여 표제 화합물 (35 mg, 24％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00170
실시예 45(a) 1-[(4-브로모페닐)술포닐]-4-이소프로필피페라진
Figure 112008031878841-PCT00171
4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (272.5 mg, 1.067 mmol) 및 1-이소프로필피페라진 (136.7 mg, 1.067 mmol)을 사용하고 일반적 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (360 mg, 97％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00172
실시예 46
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00173
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (62.4 mg, 0.241 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 1-[(4-브로모페닐)술포닐] 피롤리딘 (69.8 mg, 0.241 mmol), Cs2CO3 (156.8 mg, 0.481 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.012 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (58 mg, 51％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00174
실시예 47
(N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-({4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112008031878841-PCT00175
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (71.5 mg, 0.276 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 4-브로모-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드 (실시예 47(a)로부터 수득함) (91.9 mg, 0.276 mmol), Cs2CO3 (179.7 mg, 0.552 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.007 mmol) 및 X-Phos (8 mg, 0.014 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합 물 (61 mg, 43％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00176
실시예 47(a) 4-브로모-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure 112008031878841-PCT00177
4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (200.5 mg, 0.785 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민 (89.6 mg, 0.785 mmol)을 사용하고 일반적 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (245 mg, 94％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00178
실시예 48
N-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00179
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (53.0 mg, 0.204 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 1-[(4-브로모페닐)술포 닐]-4-메틸-1,4-디아제판 (WO 2003004472에 기재되어 있음) (75.6 mg, 0.204 mmol), Cs2CO3 (199.8 mg, 0.613 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (6 mg, 0.010 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (15 mg, 15％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00180
실시예 49
N,N-디에틸-4-({4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드
Figure 112008031878841-PCT00181
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (54.9 mg, 0.212 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 4-브로모-N,N-디에틸벤젠술폰아미드 (문헌 [J. Med. Chem., 2000, 43, 3878]에 기재되어 있음) (61.9 mg, 0.212 mmol), Cs2CO3 (138.0 mg, 0.423 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (6 mg, 0.011 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하 여 표제 화합물 (69 mg, 69％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00182
실시예 50
N-[4-(아제티딘-1-일술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00183
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (59.2 mg, 0.228 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 1-[(4-브로모페닐)술포닐]아제티딘 (실시예 50(a)로부터 수득함) (63.0 mg, 0.228 mmol), Cs2CO3 (148.8 mg, 0.457 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.011 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (28 mg, 27％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00184
실시예 50(a) 1-[(4-브로모페닐)술포닐]아제티딘
Figure 112008031878841-PCT00185
4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (314.4 mg, 1.230 mmol) 및 아제티딘 (70.3 mg, 1.230 mmol)을 사용하고 일반적 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (315 mg, 93％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00186
실시예 51
N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00187
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (60.1 mg, 0.232 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 1-[(3-브로모페닐)술포닐]-4-메틸피페라진 (실시예 51(a)로부터 수득함) (74.0 mg, 0.232 mmol), Cs2CO3 (151.0 mg, 0.464 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.012 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (65 mg, 57％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00188
실시예 51(a) 1-[(3-브로모페닐)술포닐]-4-메틸피페라진
Figure 112008031878841-PCT00189
3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (357.1 mg, 1.398 mmol) 및 1-메틸피페라진 (153.9 mg, 1.537 mmol)을 사용하고 일반적 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (393 mg, 100％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00190
실시예 52
N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히 드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00191
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (59.0 mg, 0.228 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 1-[(4-브로모-2-클로로페닐)술포닐]-4-메틸피페라진 (실시예 52(a)로부터 수득함) (80.5 mg, 0.228 mmol), Cs2CO3 (148.3 mg, 0.455 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.011 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (59 mg, 49％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00192
실시예 52(a) 1-[(4-브로모-2-클로로페닐)술포닐]-4-메틸피페라진
Figure 112008031878841-PCT00193
4-브로모-2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (326.0 mg, 1.124 mmol) 및 1-메틸피페라진 (123.9 mg, 1.234 mmol)을 사용하고 일반적 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (406 mg, 100％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00194
실시예 53
N-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00195
4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (60.1 mg, 0.232 mmol, 실시예 39(a)로부터 수득함), 1-[(4-브로모-2-메틸페닐)술포닐]-4-메틸피페라진 (실시예 53(a)로부터 수득함) (77.2 mg, 0.232 mmol), Cs2CO3 (151.0 mg, 0.463 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.012 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합 물 (49 mg, 41％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00196
실시예 53(a) 1-[(4-브로모-2-메틸페닐)술포닐]-4-메틸피페라진
Figure 112008031878841-PCT00197
4-브로모-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (332.6 mg, 1.234 mmol) 및 1-메틸피페라진 (135.9 mg, 1.357 mmol)을 사용하고 일반적 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (411 mg, 100％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00198
실시예 54
5-플루오로-N-(4-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]술포닐}페닐)-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00199
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (52.0 mg, 0.188 mmol, 실시예 7(e)로부터 수득함), (3R)-4-[(4-브 로모페닐)술포닐]-3-메틸모르폴린 (실시예 54(a)로부터 수득함) (60.0 mg, 0.188 mmol), Cs2CO3 (122.2 mg, 0.375 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.009 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (24 mg, 25％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00200
실시예 54(a) (3R)-4-[(4-브로모페닐)술포닐]-3-메틸모르폴린
Figure 112008031878841-PCT00201
4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (294.9 mg, 1.154 mmol) 및 (3R)-3-메틸모르폴린 (128.4 mg, 1.269 mmol)을 사용하고 일반적 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (368 mg, 99％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00202
실시예 55
5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1- (테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00203
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (54.6 mg, 0.202 mmol, 실시예 7(e)로부터 수득함), 1-[(4-브로모-2-메틸페닐)술포닐]-4-메틸피페라진 (실시예 53(a)로부터 수득함) (67.3 mg, 0.202 mmol), Cs2CO3 (131.6 mg, 0.404 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (6 mg, 0.010 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (46 mg, 43％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00204
실시예 56
5-플루오로-N-(4-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]술포닐}페닐)-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미 딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00205
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (53.3 mg, 0.197 mmol, 실시예 7(e)로부터 수득함), (1S,4S)-2-[(4-브로모페닐)술포닐]-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄 (실시예 56(a)로부터 수득함) (65.3 mg, 0.197 mmol), Cs2CO3 (128.5 mg, 0.394 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (6 mg, 0.010 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (60 mg, 57％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00206
실시예 56(a) (1S,4S)-2-[(4-브로모페닐)술포닐]-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄
Figure 112008031878841-PCT00207
4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (309.0 mg, 1.209 mmol), (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄 히드로브로마이드 (364.5 mg, 1.330 mmol)를 사 용하고, Et3N (367.1 mg, 3.628 mmol)도 첨가하여 일반적 방법 F에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (400 mg, 100％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00208
실시예 57
4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
Figure 112008031878841-PCT00209
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (54.1 mg, 0.200 mmol, 실시예 7(e)로부터 수득함), 4-브로모-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (52.9 mg, 0.200 mmol), Cs2CO3 (130.4 mg, 0.400 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (6 mg, 0.010 mmol)를 사용하고 일반적 방 법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (44 mg, 47％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00210
실시예 58
N-[4-(아제티딘-1-일술포닐)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00211
5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (54.3 mg, 0.201 mmol, 실시예 7(e)로부터 수득함), 1-[(4-브로모페닐)술포닐]아제티딘 (55.5 mg, 0.201 mmol, 실시예 50(a)로부터 수득함), Cs2CO3 (130.9 mg, 0.402 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (6 mg, 0.010 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (38 mg, 40％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00212
실시예 59
메틸 3-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}벤조에이트
Figure 112008031878841-PCT00213
2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘 (49 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량, 실시예 1(b)로부터 수득함), 메틸-3-아미노벤조에이트 (38 mg, 0.25 mmol, 1.15 당량) 및 Cs2CO3 (0.11 g, 0.33 mmol, 1.5 당량)를 1,4-디옥산 (2 mL)에서 혼합하고, 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 플러슁하였다. Pd2(dba)3 (11 mg, 0.012 mmol, 054 당량) 및 X-Phos (11 mg, 0.022 mmol, 0.10 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 더 플러슁한 후에 반응물을 아르곤 대기하에 +90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 넣고, 유기상을 H2O로 세척하였다. 나머지 물을 순수 EtOH를 첨가한 후에 증발시켜 유기상으로부터 제거하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ CH2Cl2 → CH2Cl2 중 5％ MeOH)에 의해 정제하여 고체 (48 mg, 60％)를 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00214
실시예 60
3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00215
표제 화합물을 일반적 방법 G에 따라 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ EtOAc → EtOAc 중 5％ MeOH)로 정제하여 제조하였다. 메틸 3-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}벤조에이트 (44.5 mg, 0.13 mmol, 실시예 59로부터 수득함), Al(CH3)3 (94 mg, 1.3 mmol, 톨루엔 중 2.0M) 및 3-메톡시프로판-1-아민 (68.9 mg, 0.78 mmol)을 사용하여, 표제 화합물의 염기 (26 mg, 46％)를 고체로 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00216
실시예 61
[4-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]-2-(트 리플루오로메톡시)페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00217
표제 화합물을 일반적 방법 G에 따라 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ 디클로로메탄 → 디클로로메탄 중 10％ MeOH)로 정제하여 제조하였다. 메틸 4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}-2-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (실시예 61(b)로부터 수득함) (33 mg, 0.078 mmol), Al(CH3)3 (56 mg, 0.78 mmol, 톨루엔 중 2.0M) 및 1-메틸피페라진 (47 mg, 0.47 mmol)을 사용하여, 표제 화합물의 염기 (18 mg, 40％)를 고체로 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00218
실시예 61(a) 메틸 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
Figure 112008031878841-PCT00219
4-브로모-1-요오도-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 (0.340 g, 0.93 mmol), Pd(OAc)2 (0.011 g, 0.049 mmol), dppp (0.020 g, 0.048 mmol) 및 트리에틸아민 (0.218 g, 2.15 mmol)을 300 mL 유리 용기 중의 MeOH (10 mL)에 현탁시켰다. 용기 를 비우고, 질소 기체를 충전시킨 후에 (3회 반복) 다시 비우고 CO 기체를 충전시켜 (2회 반복) 약 3.5 bar의 균질한 CO 기체 대기를 확립시켰다. 오일조에서 90 분 동안 +65 ℃에서 가열한 결과 GCMS에 의해 출발 물질이 약 50％ 전환된 것으로 나타났다. Pd(OAc)2 (0.009 g, 0.040 mmol), dppp (0.018 g, 0.044 mmol) 및 트리에틸아민 (0.58 g, 0.57 mmol)을 더 첨가한 후에, CO 기체 대기를 상기 기재된 바와 같이 확립시키고, +65 ℃에서 130 분 동안 더 반응시켰다. 혼합물을 냉각 (실온)시켰을 때, 이를 규조토를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ 헵탄 → 헵탄 중 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.068 g, 24.5％)을 맑은 액체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00220
실시예 61(b) 메틸 4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}-2-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
Figure 112008031878841-PCT00221
조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ 헵탄 → 100％ EtOAc)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E (후처리 절차 A)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (실시예 25(a)로부터 수득함) (38 mg, 0.18 mmol), 메틸 4-브로모-2-(트리플루오로메 톡시)벤조에이트 (실시예 61(a)로부터 수득함) (64 mg, 0.21 mmol), Cs2CO3 (90 mg, 0.28 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.009 mmol) 및 X-Phos (8 mg, 0.017 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (33 mg, 42％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00222
실시예 62
N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00223
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ DCM → DCM 중 5％ MeOH)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E (후처리 절차 C)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (53 mg, 0.19 mmol), 1-(4-클로로벤조일)아제티딘 (문헌 [J. Org. Chem., 1974, 39(13), 1973]) (39 mg, 0.20 mmol), Cs2CO3 (95 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.009 mmol) 및 X-Phos (10 mg, 0.02 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (52 mg, 62％)를 고체로 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 제조하 였다.
Figure 112008031878841-PCT00224
실시예 63
N-{4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]페닐}-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00225
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ CH2Cl2 → CH2Cl2 중 5％ MeOH)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E (후처리 절차 C)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (49 mg, 0.18 mmol), 1-(4-클로로벤조일)-3,3-디플루오로아제티딘 (44 mg, 0.19 mmol), Cs2CO3 (104 mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0.010 mmol) 및 X-Phos (10 mg, 0.02 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (68 mg, 64％)를 고체로 수득하였다. 히드로클 로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00226
실시예 63(a) 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure 112008031878841-PCT00227
티오닐 클로라이드 (5 mL)를 4-클로로-벤조산 (0.49 g, 3.1 mmol)에 첨가하였다. 무수 DMF를 2 방울 첨가한 후에, 반응 혼합물을 약 15 분 동안 질소 대기하에 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켰다. 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (0.42 g, 3.3 mmol)를 첨가한 후에 트리에틸아민 (0.91 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 15 분 동안 교반한 후에 CH2Cl2로 희석하고, i) 포화 NaHCO3 (수성) 및 ii) 물로 세척하였다. 유기상에 순수 EtOH를 (맑은 용액을 수득할 때까지) 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 고체로 수득하였다 (94％ 수율). 단리된 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008031878841-PCT00228
실시예 64
5-플루오로-N-[3-메틸-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드 로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00229
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ CH2Cl2 → CH2Cl2 중 6％ MeOH)에 의해 정제한 후에 정제용 HPLC로 최종 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E (후처리 절차 C)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (70 mg, 0.25 mmol), 4-(4-클로로-2-메틸벤질)모르폴린 (실시예 64(a)로부터 수득함) (60 mg, 0.27 mmol), Cs2CO3 (136 mg, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0.014 mmol) 및 X-Phos (15 mg, 0.031 mmol)를 사용하여 표제 화합물의 염기를 제조하고, 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 히드로클로라이드로 변형시켜 생성물 (67 mg, 53％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00230
실시예 64(a) 4-(4-클로로-2-메틸벤질)모르폴린
Figure 112008031878841-PCT00231
MeOH (5 mL) 중 4-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (0.23 g, 1.5 mmol)의 교반된 냉각 (0 ℃) 용액에 모르폴린 (0.15 g, 1.7 mmol), NaCNBH3 (0.49 g, 7.8 mmol) 및 HOAc (0.063 g, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc/1M NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ 펜탄 → 펜탄 중 10％ EtOAc)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물 (0.120 g, 35％)을 맑은 액체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00232
실시예 65
5-플루오로-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[3-옥산-4-일-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00233
표제 화합물을 일반적 방법 E 및 후처리 절차 B에 따라 제조하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 20:1)에 의해 정제하였다. 5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 34(d)로부터 수득함) (38 mg, 0.115 mmol), 4-(4-브로모벤질)-모르폴린 (0.028 g, 0.11 mmol), Cs2CO3 (75 mg, 0.23 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.0086 mmol) 및 X-Phos (8.2 mg, 0.017 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (42 mg, 76％)를 고체로 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00234
실시예 66
5-플루오로-N-{4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00235
무수 DMF (0.5 mL) 중 리튬 4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트 (실시예 66(a)로부터 수득함) (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 HBTU (56 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (22 mg, 0.16 mmol)를 첨가한 후에 DIPEA (65 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 조질의 염기 생성물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하고, 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 히드로클로라이드로 변형시켜 표제 화합물 (37 mg, 54％)을 고체로 수득하 였다.
Figure 112008031878841-PCT00236
실시예 66(a) 리튬 4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트
Figure 112008031878841-PCT00237
에틸 4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트 (실시예 67로부터 수득함) (1.16 g, 2.73 mmol) 및 LiOH×H2O (115 mg, 2.74 mmol)를 EtOH (15 mL) 및 H2O (4.4 mL)에서 슬러리화시켰다. 슬러리를 +50 내지 60 ℃에서 아르곤 대기하에 20 시간 동안 가열한 후에 반응 혼합물을 실온에 6 일 동안 방치하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF/H2O 9:1에서 슬러리화시키고, +60 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 에스테르의 전환은 더 이상 관찰되지 않았다 (LCMS). LiOH×H2O (59 mg, 1.16 mmol)를 2 부분으로 첨가하고, 슬러리를 +60 ℃에서 약 20 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 (1.17 g)을 고체로 수득하였다. 단리된 물 질을 추가로 정제하지 않고 아미드화 반응에 사용하였다.
Figure 112008031878841-PCT00238
실시예 67
에틸 4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트
Figure 112008031878841-PCT00239
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ CH2Cl2 → CH2Cl2 중 5％ MeOH)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E (후처리 절차 C)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (794 mg, 2.86 mmol), 에틸 4-요오도벤조에이트 (820 mg, 2.97 mmol), Cs2CO3 (1.48 g, 4.54 mmol), Pd2(dba)3 (59 mg, 0.064 mmol) 및 X-Phos (63 mg, 0.13 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (1.16 g, 95％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00240
실시예 68
N,N-디에틸-4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00241
무수 DMF (0.5 mL) 중 리튬 4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트 (실시예 66(a)로부터 수득함) (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 HBTU (56 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 디에틸 아민 (13 mg, 0.18 mmol)을 첨가한 후에 DIPEA (48 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 조질의 염기 생성물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하고, 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 히드로클로라이드 로 변형시켜 표제 화합물 (34 mg, 56％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00242
실시예 69 내지 91
하기 실시예 화합물은 각각의 경우에 사용되는 DIPEA의 양을 출발 아민이 유리 염기, 모노 염 또는 보다 고차원의 염인지에 따라 조정하는 것을 제외하고는 실시예 66 및 68에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 유리 염기의 아민에 대해 3 당량의 DIPEA를 사용하고, 모든 부가 염에 대해 추가로 1 당량을 첨가하였다. R 기 는 아미드를 형성하는 질소를 통해 연결된 아민이다.
Figure 112008031878841-PCT00243
Figure 112008031878841-PCT00244
Figure 112008031878841-PCT00245
Figure 112008031878841-PCT00246
Figure 112008031878841-PCT00247
Figure 112008031878841-PCT00248
Figure 112008031878841-PCT00249
Figure 112008031878841-PCT00250
Figure 112008031878841-PCT00251
실시예 92
5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00252
5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (66 mg, 0.2 mmol, 실시예 34(d)로부터 수득함) 및 4-브로모페닐 메틸 술폰 (47 mg, 0.2 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (43 mg, 44％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00253
실시예 93
N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]-5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (66 mg, 0.2 mmol, 실시예 34(d)로부터 수득함) 및 1-(4-브로모벤조일)아제티딘 (실시예 93(a)로부터 수득함) (48 mg, 0.2 mmol)을 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (48 mg, 49％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00255
실시예 93(a) 1-(4-브로모벤조일)아제티딘
Figure 112008031878841-PCT00256
DCM (10 mL) 중 4-브로모벤조일 클로라이드 (1.0 g, 4.56 mmol)에 아제티딘 (275 mg, 4.82 mmol)을 적가한 후에 Et3N (0.66 mL, 4.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후에, 이를 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성), 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 → 헵탄:EtOAc 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물 (765 mg, 70％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00257
실시예 94
N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5- 일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00258
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (26 mg, 0.125 mmol, 실시예 25(a)로부터 수득함) 및 1-(4-브로모-2-클로로벤조일)아제티딘 (실시예 94(a)로부터 수득함) (35 mg, 0.127 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (17 mg, 34％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00259
실시예 94(a) 1-(4-브로모-2-클로로벤조일)아제티딘
Figure 112008031878841-PCT00260
4-브로모-2-클로로벤조산 (0.75 g, 3.19 mmol) 및 아제티딘 (192 mg, 3.36 mmol)을 사용하고 일반적 방법 H에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (800 mg, 91％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00261
실시예 95
N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-메틸페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00262
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.145 mmol, 실시예 25(a)로부터 수득함) 및 1-(4-브로모-2-메틸벤조일)아제티딘 (실시예 95(a)로부터 수득함) (37 mg, 0.145 mmol)를 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (32 mg, 58％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00263
실시예 95(a) 1-(4-브로모-2-메틸벤조일)아제티딘
Figure 112008031878841-PCT00264
4-브로모-2-메틸벤조산 (1.0 g, 3.93 mmol) 및 아제티딘 (225 mg, 3.94 mmol)을 사용하고 일반적 방법 H에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (670 mg, 67％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00265
실시예 96
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00266
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.193 mmol, 실시예 25(a)로부터 수득함) 및 4-브로모페닐 메틸 술폰 (47 mg, 0.20 mmol)을 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (21 mg, 30％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00267
실시예 97
N-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루 오로피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00268
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.193 mmol, 실시예 25(a)로부터 수득함) 및 4-브로모-2-클로로페닐 메틸 술폰 (실시예 97(a)로부터 수득함) (54 mg, 0.20 mmol)을 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (21 mg, 27％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00269
실시예 97(a) 4-브로모-2-클로로페닐 메틸 술폰
Figure 112008031878841-PCT00270
4-브로모-2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (960 mg, 3.3 mmol)를 H2O (5 mL) 중 Na2SO3 (460 mg, 3.6 mmol) 및 NaHCO3 (555 mg, 6.6 mmol)의 용액에 +75 ℃에서 나누어 첨가하였다. +75 ℃에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, MeI (1 mL, 16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐 (+100 ℃, 2 분)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하였다. 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (450 mg, 50％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00271
실시예 98
N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00272
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.193 mmol, 실시예 25(a)로부터 수득함) 및 1-[(4-브로모-2-클로로페닐)술포닐]-4-메틸피페라진 (실시예 52(a)로부터 수득함) (70 mg, 0.198 mmol)을 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (29 mg, 31％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00273
실시예 99
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진 -1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00274
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.193 mmol, 실시예 25(a)로부터 수득함) 및 1-[(4-브로모-2-메틸페닐)술포닐]-4-메틸피페라진 (실시예 53(a)로부터 수득함) (66 mg, 0.198 mmol)을 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (32 mg, 36％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00275
실시예 100
N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00276
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.193 mmol, 실시예 25(a)로부터 수득함) 및 1-[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘 (실시예 100(c)로부터 수득함) (64 mg, 0.197 mmol)을 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (29 mg, 34％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00277
실시예 100(a) 메틸 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
Figure 112008031878841-PCT00278
MeOH (50 mL) 중 4-브로모-1-요오도-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 (2.0 g, 5.45 mmol), Pd(OAc)2 (121 mg, 0.54 mmol), dppp (222 mg, 0.54 mmol) 및 Et3N (2.3 mL, 16.3 mmol)에 CO (g)를 2.5 bar의 압력으로 도입하였다. 혼합물을 2.5 bar 및 +65 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 → 헵탄:EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 55％)을 액체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00279
실시예 100(b) 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure 112008031878841-PCT00280
LiOH 일수화물 (75 mg, 1.79 mmol)을 THF:H2O (9:1, 5 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (400 mg, 1.34 mmol, 실시예 100(a)로부터 수 득함)에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐 (+120 ℃, 10 분)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 및 H2O로 희석하였다. 2M HCl을 pH가 1이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 수상을 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 79％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00281
실시예 100(c) 1-[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘
Figure 112008031878841-PCT00282
4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조산 (300 mg, 1.05 mmol, 실시예 100(b)로부터 수득함) 및 아제티딘 (70 mg, 1.22 mmol)을 사용하고 일반적 방법 H에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (200 mg, 59％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00283
실시예 101
5-플루오로-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐페닐]-4-[3-메틸-2-(트리플루 오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00284
5-플루오로-4-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 101(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.135 mmol) 및 1-[(4-브로모페닐)술포닐]-4-메틸피페라진 (WO 2003004472에 기재되어 있음) (38 mg, 0.12 mmol)을 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (47 mg, 78％)을 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00285
실시예 101(a) 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-(5-메틸이속사졸-4-일)아세트아미드
Figure 112008031878841-PCT00286
CH2Cl2 (100 mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물 (10 mL, 71 mmol)을 DCM (200 mL) 중 N,5-디메틸이속사졸-4-아민 (문헌 [Reiter, L.A., J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726]) (6.68 g, 59.6 mmol) 및 피리딘 (6 mL, 74 mmol)에 0 ℃에 서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, H2O 및 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (12.4 g, 100％)을 고체로 수득하였다.
MS (ESI) m/z 208 (M+).
실시예 101(b) 1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]에타논
Figure 112008031878841-PCT00287
EtOH (30 ml) 중 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-(5-메틸이속사졸-4-일)아세트아미드 (12.4 g, 59.6 mmol, 실시예 1(a)로부터 수득함)를 50 psi의 Pd/C (10％, 1.0 g) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 +50 ℃에서 밤새 교반하였다. 나트륨 메톡시드 (5.0 g, 87.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.1 g, 52％)을 오일로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00288
실시예 101(c) (2E)-3-(디메틸아미노)-1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온
Figure 112008031878841-PCT00289
1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]에타논 (6.0 g, 31 mmol, 실시예 101(b)로부터 수득함)을 DMFDMA/DMF (1:1, 46 mL)에 용해시키고, 혼합물을 +100 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출 (3회)하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (7.11 g, 93％)을 고체로 수득하였다.
MS (ESI) m/z 247 (M+); MS (ESI) m/z 248 (M + 1).
실시예 101(d) (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온
Figure 112008031878841-PCT00290
셀렉트플루오르 (10.9 g, 30.8 mmol)를 CH3CN (250 mL) 중 (2E)-3-(디메틸아 미노)-1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온 (7.0 g, 28.3 mmol, 실시예 101(c)로부터 수득함)의 교반된 용액에 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출 (3회)하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 임의로 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI) m/z 265 (M+); MS (ESI) m/z 266 (M + 1).
실시예 101(e) 5-플루오로-4-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00291
1-부탄올 (250 mL) 중 (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온 (283 mmol, 실시예 101(d)로부터의 조 물질), 구아니딘 카르보네이트 (13.5 g, 75 mmol) 및 NaOMe (6.5 g, 120 mmol)의 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 2.5 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc 1:1 → 헵탄:EtOAc 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.76 g, 21％) 을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00292
실시예 102
5-플루오로-4-[3-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00293
5-플루오로-4-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 101(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.135 mmol) 및 4-(4-브로모벤질)-모르폴린 (34 mg, 0.134 mmol)을 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (48 mg, 83％)을 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00294
실시예 103
[4-[5-플루오로-4-[3-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2- 일]아미노페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)-메타논 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00295
5-플루오로-4-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 101(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.135 mmol) 및 1-(4-브로모벤조일)-4-메틸피페라진 (36 mg, 0.127 mmol)을 사용하고 일반적 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 (30 mg, 51％ 수율)을 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00296
실시예 104
[4-[5-플루오로-4-[3-테트라히드로피란-4-일-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)-메타논 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00297
표제 화합물을 일반적 방법 E 및 후처리 절차 B에 따라 제조하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 30:1 → 20:1 → 15:1)에 의해 정제하였다. 5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸- 5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 34(d)로부터 수득함) (33 mg, 0.1 mmol), 1-(4-브로모벤조일)-4-메틸피페라진 (0.027 g, 0.095 mmol), Cs2CO3 (65 mg, 0.2 mmol), Pd2(dba)3 (6.8 mg, 0.0075 mmol) 및 X-Phos (7 mg, 0.015 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (35 mg, 70％)를 고체로 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00298
실시예 105
5-플루오로-N-[3-(메틸술포닐)-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00299
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ CH2Cl2 → CH2Cl2 중 6％ MeOH)에 의해 정제한 후에 정제용 HPLC로 최종 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E (후처리 절차 C)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (35 mg, 0.13 mmol), 4-[4-브로모-2-(메틸술포닐)벤질]모르폴 린 (실시예 105(a)로부터 수득함) (46 mg, 0.14 mmol), Cs2CO3 (66 mg, 0.20 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.006 mmol) 및 X-Phos (8 mg, 0.017 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (23 mg, 32％)를 고체로 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00300
실시예 105(a) 4-[4-브로모-2-(메틸술포닐)벤질]모르폴린
Figure 112008031878841-PCT00301
MeOH (1.5 mL) 중 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤즈알데히드 (0.20 g, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 모르폴린 (0.073 g, 0.84 mmol), NaCNBH3 (0.072 g, 1.1 mmol) 및 HOAc (0.091 g, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc/1M NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ 헵탄 → 헵탄 중 40％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.088 g, 35％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00302
실시예 106
5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00303
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ EtOAc → EtOAc 중 10％ MeOH)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E (후처리 절차 C)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (40 mg, 0.14 mmol), 4-브로모-1-(메틸술포닐)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (43 mg, 0.14 mmol), Cs2CO3 (85 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.009 mmol) 및 X-Phos (9 mg, 0.018 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (64 mg, 83％)를 고체로 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00304
실시예 107
6-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디히드로-4H-티오크로멘-4-온 1,1-디옥시드 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00305
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 [(i) 구배 100％ EtOAc → EtOAc 중 10％ MeOH, (ii) 구배 헵탄/CH2Cl2 7:3 → 헵탄 중 3％ MeOH/CH2Cl2 7:3]에 의해 2회 정제한 후에 톨루엔을 첨가하여 MeOH/CH2Cl2 1:3 용액으로부터 침전시키는 것을 제외하고는 일반적 방법 E (후처리 절차 C)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (51 mg, 0.18 mmol), 6-클로로-2,3-디히드로-4H-티오크로멘-4-온 1,1-디옥시드 (46 mg, 0.20 mmol), Cs2CO3 (95 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0.010 mmol) 및 X-Phos (10 mg, 0.021 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (20 mg, 23％)를 고체로 수득하였다. 염을 CH3CN/CH2Cl2 용액으로부터 침전시키는 것을 제외하고는 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 히드로클로라이드를 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00306
실시예 108
6-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)티오크로만-4-올 1,1-디옥시드 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00307
생성물의 염기를 플래쉬 크로마토그래피 (구배 100％ CH2Cl2 → CH2Cl2 중 5％ MeOH)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 일반적 방법 E (후처리 절차 C)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (52 mg, 0.18 mmol), 6-클로로티오크로만-4-올 1,1-디옥시드 (문헌 [Boissier, Jacques R.; Ratouis, Roger, Fr. M. (1970), FR 7499]) (46 mg, 0.20 mmol), Cs2CO3 (95 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.009 mmol) 및 X-Phos (9 mg, 0.019 mmol)를 사용하여, 표제 화합물의 염기 (10 mg, 12％)를 고체로 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00308
실시예 109
N-(3-디메틸아미노프로필)-3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]벤즈아미드
Figure 112008031878841-PCT00309
표제 화합물을 일반적 방법 G에 따라 정제용 HPLC (구배 0％ → 40％ 암모늄 아세테이트 완충액 중 아세토니트릴)에 의해 정제하여 제조하였다. 메틸 3-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}벤조에이트 (44 mg, 0.129 mmol, 실시예 59로부터 수득함), Al(CH3)3 (54 mg, 0.75 mmol, 톨루엔 중 2.0M) 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (0.89 mg, 0.87 mmol)을 사용하여, 표제 화합물 (45 mg, 84％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00310
실시예 110
N-(3-디메틸아미노프로필)-3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112008031878841-PCT00311
표제 화합물을 일반적 방법 G에 따라 정제용 HPLC (구배 5％ → 45％ 암모늄 아세테이트 완충액 중 아세토니트릴)에 의해 정제하여 제조하였다. 메틸 3-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}벤조에이트 (51 mg, 0.149 mmol, 실시예 59로부터 수득함), Al(CH3)3 (107 mg, 1.49 mmol, 톨루엔 중 2.0M) 및 N,N',N'-트리메틸프로판-1,3-디아민 (0.89 mg, 0.87 mmol)을 사용하여, 표제 화합물의 염기 (38 mg, 51％)를 고체로 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적 방법 D에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008031878841-PCT00312
실시예 111
[3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]페닐]-[3-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메타논
Figure 112008031878841-PCT00313
표제 화합물을 일반적 방법 G에 따라 정제용 HPLC (구배 10％ → 50％ 암모늄 아세테이트 완충액 중 아세토니트릴)에 의해 정제하여 제조하였다. 메틸 3-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}벤조에이트 (53 mg, 0.155 mmol, 실시예 59로부터 수득함), Al(CH3)3 (108 mg, 1.50 mmol, 톨루엔 중 2.0M) 및 3-피페리딜메탄올 (0.102 mg, 0.89 mmol)을 사용하여, 표제 화합물 (56 mg, 85％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00314
실시예 112
N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-5-플루오로-4-[2-메틸 -1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00315
표제 화합물을 일반적 방법 E (후처리 절차 C)에 따라 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (33.1 mg, 0.119 mmol), 1-(2,4-디클로로벤조일)-4-메틸피페라진 (33.0 mg, 0.120 mmol), Cs2CO3 (62.0 mg, 0.190 mmol), Pd2(dba)3 (6.0 mg, 0.0065 mmol) 및 X-Phos (7.0 mg, 0.015 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (34.1 mg, 56％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00316
실시예 113
5-플루오로-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00317
표제 화합물을 일반적 방법 E (후처리 절차 C)에 따라 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (32.3 mg, 0.116 mmol), 1-(3-클로로벤조일)-4-메틸피페라진 (28.0 mg, 0.117 mmol), Cs2CO3 (60.0 mg, 0.184 mmol), Pd2(dba)3 (6.0 mg, 0.0065 mmol) 및 X-Phos (7.0 mg, 0.015 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (31.0 mg, 56％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00318
실시예 114
(4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(피리딘-2-일)메탄올
Figure 112008031878841-PCT00319
{4-[4-(2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-피리딘-2-일-메타논 (실시예 31로부터 수득함) (10 mg, 0.025 mmol)을 0 ℃에서 EtOH (2 mL) 중 NaBH4 (10 mg, 0.264 mmol)로 처리하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하여 표제 화합물 (2 mg, 20％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00320
실시예 115
5-플루오로-N-[4-(이소프로필술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00321
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (0.05 g, 0.18 mmol), 1-브로모-4-(프로판-2-술포닐)-벤젠 (0.048 g, 0.18 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0.54 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (4 mg, 0.009 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (16 mg, 20％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00322
실시예 116
N-[4-(에틸술포닐)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00323
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (0.05 g, 0.18 mmol), 1-브로모-4-에탄술포닐-벤젠 (0.039 g, 0.18 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0.54 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (4 mg, 0.009 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (21 mg, 26％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00324
실시예 117
5-플루오로-N-{4-[(2-메톡시에틸)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00325
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1- (테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (0.05 g, 0.18 mmol), 2-(4-브로모페닐)술포닐 에틸 에테르 (실시예 117(a)로부터 수득함) (0.05 g, 0.18 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0.54 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (4 mg, 0.009 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (21 mg, 26％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00326
실시예 117(a) 2-[(4-브로모페닐)술포닐]에틸 메틸 에테르
Figure 112008031878841-PCT00327
표제 화합물을 일반적 방법 I에 따라 제조하였다. 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (0.256 g, 1 mmol), Na2SO3 (0.126 g, 1 mmol), NaHCO3 (0.252 g, 3 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.28 mL, 3 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (0.132 g, 50％)을 오일로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00328
실시예 118
N-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}페닐)-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00329
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (0.05 g, 0.18 mmol), [2-(4-브로모-벤젠술포닐)-에틸]-디에틸-아민 (실시예 118(a)로부터 수득함) (0.058 g, 0.18 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0.54 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (4 mg, 0.009 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (50 mg, 54％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00330
실시예 118(a) 2-[(4-브로모페닐)술포닐]에틸 디에틸-아민
Figure 112008031878841-PCT00331
표제 화합물을 일반적 방법 I에 따라 제조하였다. 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (0.256 g, 1 mmol), Na2SO3 (0.126 g, 1 mmol), NaHCO3 (0.252 g, 3 mmol) 및 2-브로모에틸 디에틸 아민 히드로브로마이드 (0.52 g, 2 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (0.06 g, 19％)을 오일로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00332
실시예 119
2-{[4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}에탄올
Figure 112008031878841-PCT00333
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (0.05 g, 0.18 mmol), 2-[(4-브로모-페닐)술포닐]에탄올 (DE3530710에 기재되어 있음) (0.048 g, 0.18 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0.54 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (4 mg, 0.009 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (40 mg, 44％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00334
실시예 120
{5-플루오로-4-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-아민
Figure 112008031878841-PCT00335
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 120(e)로부터 수득함) (0.1 g, 0.38 mmol), 1-[(4-브로모페닐)술포닐]-4-메틸피페라진 (0.111 g, 0.349 mmol), Cs2CO3 (247 mg, 0.76 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol) 및 X-Phos (18 mg, 0.038 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 (155 mg, 88％)을 오일로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00336
실시예 120(a) N-(5-메틸-이속사졸-4-일)-N-(테트라히드로-피란-4-일)-포름아미드
Figure 112008031878841-PCT00337
생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 실시예 7(a)에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-메틸-4-아미노-이속사졸 (문헌 [Reiter, L.A, J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726]) (2.5 g, 25.48 mmol), 테트라히드로-피란-4-온 (0.26 ml, 28.03 mmol) 및 포름산 (3.2 g, 15.3 mmol)을 사용하여, 표제 화합물 (3.8 g, 71％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00338
실시예 120(b) 5-아세틸-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸
Figure 112008031878841-PCT00339
생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 20:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 실시예 7(b)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. N-(5-메틸-이속사졸-4-일)-N-(테트라히드로-피란-4-일)-포름아미드 (3.8 g, 18.1 mmol, 실시예 120(a)로부터 수득함)를 사용하여 표제 화합물 (2.7 g, 77％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00340
실시예 120(c) (E)-3-디메틸아미노-1-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로페논
Figure 112008031878841-PCT00341
생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 25:1)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 실시예 7(c)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 5-아세틸-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸 (2.7 g, 13.9 mmol, 실시예 120(b)로부터 수득함)을 사용하여 표제 화합물 (3.2 g, 92％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00342
실시예 120(d) (Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로페논
Figure 112008031878841-PCT00343
생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 실시예 7(d)의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. (E)-3-디메틸아미노-1-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로페논 (3.2 g, 12.85 mmol, 실시예 120(d)로부터 수득함)을 사용하여 표제 화합물 (0.68 g, 20％)을 오일로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00344
실시예 120(e) 5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민
Figure 112008031878841-PCT00345
구아니딘 카르보네이트를 사용하는 것을 제외하고는 일반적 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. (Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로페논 (0.67 g, 2.51 mmol, 실시예 120(d)로부터 수득함) 및 구아니딘 카르보네이트 (1.13 g, 6.27 mmol)를 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 20:1)에 의해 정제한 후에 표제 화합물 (0.48 g, 73％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00346
실시예 121
5-{5-플루오로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴
Figure 112008031878841-PCT00347
5-{5-플루오로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (실시예 121(a)로부터 수득함) (34 mg, 0.064 mmol)를 포름산 (1 mL) 중 NH2OHㆍHCl (5 mg, 0.077 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 완전히 전환될 때까지 LC로 모니터링하였다. 이어서, 혼합물을 추출하고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 64％)을 수득하였다.
MS (ES) m/z 527 (M+1).
실시예 121(a) 5-{5-플루오로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
Figure 112008031878841-PCT00348
{5-플루오로-4-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-아민 (실시예 120로부터 수득함) (0.315 g, 0.629 mmol)을 저온 (-60 내지 -30 ℃)에서 30 분 동안 THF (10 mL) 중 n-BuLi (1.8 mL, 헥산 중 1.6M 용액, 2.83 mmol)로 처리하였다. 이어서, DMF (0.137 mg, 1.89 mmol)를 -70℃에서 혼합물에 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 생성된 혼합물을 NH4Cl (포화 용액)로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 20:1)에 의해 정제한 후에 표제 화합물 (0.1 g, 30％)을 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00349
실시예 122
{5-플루오로-4-[2-메틸-3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐)-페닐]-아민
Figure 112008031878841-PCT00350
표제 화합물을 일반적 방법 E에 따라 제조하였다. 5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 7(e)로부터 수득함) (0.05 g, 0.18 mmol), 2-(4-브로모-벤젠술포닐메틸)-테트라히드로-피란 (실시예 122(a)로부터 수득함) (0.057 g, 0.18 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0.54 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (4 mg, 0.009 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (21 mg, 23％)을 고체로 수득하였다.
Figure 112008031878841-PCT00351
실시예 122(a) 2-(4-브로모-벤젠술포닐메틸)-테트라히드로-피란
Figure 112008031878841-PCT00352
표제 화합물을 일반적 방법 I에 따라 제조하였다. 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (0.256 g, 1 mmol), Na2SO3 (0.126 g, 1 mmol), NaHCO3 (0.252 g, 3 mmol) 및 2-브로모메틸-테트라히드로-피란 (0.128 mL, 1 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.06 g, 19％)을 오일로 수득하였다.`
MS (ES) m/z 321 (M+1).
제약 조성물
본 발명의 한 측면에 따라, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 예를 들면 정제와 같이 경구 투여에 적합한 형태일 수도 있고, 또는 멸균 용액제 또는 현탁액제와 같이 비경구 주사에 적합한 형태일 수도 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 제약상 담체 또는 희석제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 인간을 비롯한 포유동물의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 적합한 일일 투여량은 경구 투여시에는 대략 0.01 내지 250 mg/kg(체중)이고, 비경구 투여시에는 약 0.001 내지 250 mg/kg(체중)이다. 활성 성분의 통상적 인 일일 투여량은 광범위하게 달라지는데, 이는 관련 징후, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 다양한 요인에 의존할 것이며, 의사가 결정할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물은 그 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 0.05 내지 99 중량％, 예를 들면 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 이 때 모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 한다.
부형제, 희석제 또는 담체는 물, 수성 폴리에틸렌 글리콜, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당 (예컨대, 락토스), 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 미정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 또는 코코아 버터를 포함한다.
본 발명의 조성물은 정제 또는 주사가능한 형태일 수 있다. 정제는 또한 붕해제를 포함할 수 있고/있거나 코팅 (예를 들면, 장용성 코팅 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 코팅제로의 코팅)될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물의 예는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또 는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물, 및 멸균수, 필요에 따라서는 최종 조성물의 pH를 약 pH 5로 만들기 위한 수산화나트륨 또는 염산, 임의로는 용해를 돕는 계면활성제를 함유하는 주사용 용액제이다.
의학적 용도
놀랍게도, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서의 본 발명에 정의된 화합물이 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)을 억제하는데 매우 적합한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제-3 활성과 관련된 증상의 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 기대되며, 즉 상기 화합물을 사용하여 위와 같은 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에서 GSK3의 억제 효과를 생성시킬 수 있다.
GSK3은 중추 및 말초 신경계 및 다른 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중추 및 말초 신경계에서의 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상의 예방 및/또는 치료에 매우 적합할 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 구체적으로 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 합병증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료에 적합할 것으로 기대된다.
다른 증상은 근위축성 측삭 경화증, 피질기저핵 변성, 다운 증후군, 헌팅톤병, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 니만-피크병, 졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 모발 손실 및 피임제 투약 (contraceptive medication)으로 이루어진 군으로 부터 선택된다.
다른 증상은 치매전 상태(predemented state), 경증 인지 장애, 노화-관련 기억 장애, 노화-관련 인지 감퇴, 치매를 수반하지 않는 인지 장애(Cognitive Impairement No Dementia), 경증 인지 감퇴, 경증 신경인지 감퇴, 노년형 건망증(Late-Life Forgetfulness), 기억 장애 및 인지 장애, 혈관성 치매, 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 전측두엽 치매 및 안드로겐성 탈모 및 제I형 및 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병-관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 치매 및 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 뼈-관련 장애의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.
특정 질환의 치료적 또는 예방적 처치에 필요한 투여량은 물론 치료될 숙주, 투여 경로 및 치료될 질병의 중증도에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법"은 또한 반대되는 특정한 지시가 없는 한 "예방"까지 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료상"도 이와 같이 해석되어야 한다.
본 발명은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상의 치료 및/또는 예 방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료상 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
비-의학적 용도
치료용 의약으로서의 용도 이외에도, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서의 화학식 I의 화합물은 또한 새로운 요법제에 대한 조사의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서 GSK3 관련 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어 약리학적 수단으로 유용하다.
약리
섬광 근접(Scintillation Proximity) GSK3β 분석으로의 ATP 경쟁 측정.
GSK3β 섬광 근접 분석.
경쟁 실험은 투명-바닥 미량역가 플레이트 (발락(Wallac), 핀란드)에서 10가지 상이한 농도의 억제제를 사용하여 2회 수행하였다. 1 mU 재조합 인간 GSK3β (던디 유니버시티(Dundee University), 영국), 12 mM 모르폴린프로판술폰산 (MOPS) (pH 7.0), 0.3 mM EDTA, 0.01％ β-머캅토에탄올, 0.004％ Brij 35 (천연 디터전트), 0.5％ 글리세롤 및 0.5 ㎍ BSA/25 ㎕를 함유하는 분석 완충액에 비오티닐화된 펩티드 기질인 비오틴-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (아스트라제네카(AstraZeneca), 룬트 소재)를 1 μM의 최종 농도로 첨가하 였다. 0.04 μCi [γ-33P]ATP (아머샴(Amersham), 영국) 및 표지되지 않은 ATP (최종 농도 1 μM)를 25 ㎕의 분석 부피로 첨가하여 반응을 개시시켰다. 실온에서 20 분 동안 인큐베이션한 후에, 5 mM EDTA, 50 μM ATP, 0.1％ 트리톤(Triton) X-100 및 스트렙타비딘 코팅된 섬광 근접 분석 (SPA) 비드 (아머샴, 영국) 0.25 mg을 함유하는 정지 용액 25 ㎕를 첨가하여 각각의 반응을 종결시켰다. 6 시간 후에, 액체 섬광 계수기 (1450 마이크로베타 트릴룩스(1450 MicroBeta Trilux), 발락)에서 방사성을 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism; 미국)을 사용하는 비-선형 회귀법으로 억제 곡선을 분석하였다. GSK3β에 대한 ATP의 Km 값은 다양한 화합물의 억제 상수 (Ki)를 계산하는데 사용되며, 그 값은 20 μM였다.
다음과 같은 약어가 사용되었다:
MOPS 모르폴린프로판술폰산
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
BSA 소 혈청 알부민
ATP 아데노신 트리포스페이트
SPA 섬광 근접 분석
GSK3 글리코겐 신타제 키나제 3
결과
본 발명의 화합물에 대한 전형적인 Ki 값은 약 0.001 내지 약 10,000 nM 범 위이다. Ki에 대한 다른 값은 약 0.001 내지 약 1000 nM 범위이다. Ki에 대한 또 다른 값은 약 0.001 nM 내지 약 300 nM 범위이다.
표본 분석 결과
실시예 번호 Ki (nM) n
1 10 3
17 14 4
22 22 3
29 126 2

Claims (69)

  1. 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 합병증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 I의 화합물의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008031878841-PCT00353
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2NRbRc, C0 - 2알킬C(O)NRbRc, C1 - 4알킬NRbRc, CH2ORh, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
    R2 및 R4는 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri, C(O)ORa 및 C(O)Rj로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리 내의 CH2-기의 수소들 중 어느 하나는 옥소, 히드록시 또는 할로로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리 내의 어느 하나의 황 원자는 -SO2-로 임의로 산화되고;
    R3 및 R5는 수소, 할로, 시아노, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 CH3 및 C6알킬, C6알케닐, C6알키닐 및 C6할로알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 더 치환되고;
    R7은 수소, C1 - 3알킬, 시아노 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 수소, 시아노 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra는 수소, C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
    Rb 및 Rc는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 할로, 시아노, 메탄술포닐-, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1-6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되고;
    Rd 및 Re는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
    Rd 및 Re는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 3알킬 또는 C1 -3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1-3알콕시로 임의로 더 치환되고;
    Rh는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
    Ri는 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 할로, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 3할로알킬, C1 - 3알킬, 헤테로시클릴 또는 ORa로 임의로 치환되고;
    Rj는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬, ORa, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된다.
  2. 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 합병증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예 방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 Ia의 화합물의 용도.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008031878841-PCT00354
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
    R2 및 R4는 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri 및 C(O)Rj로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R5는 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 CH3 및 C6알킬, C6알케닐, C6알키닐 및 C6할로알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤 테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 더 치환되고;
    R7은 C1 - 3알킬, 시아노 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 수소, 시아노 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 수소이고;
    Ra는 수소, C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
    Rb 및 Rc는 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성 할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1-3알콕시로 임의로 더 치환되고;
    Rd 및 Re는 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
    Rd 및 Re는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1-3알콕시로 임의로 더 치환되고;
    Rh는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
    Ri는 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고;
    Rj는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬, ORa, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이
    R1이 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, SO2Ri 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
    R2 및 R4가 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 3할로알킬, ORa, C(O)NRbRc 및 SO2Ri로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R5가 수소, C1 - 3알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 CH3, C6알킬 및 C6할로알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6이 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 더 치환되고;
    R7이 C1 - 3알킬, 시아노 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고;
    R10이 수소이고;
    R8 및 R9가 수소, 시아노 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra가 수소, C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
    Rb 및 Rc가 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1-3알콕시로 임의로 더 치환되고;
    Ri가 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고;
    Rj가 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬, ORa, 할로 또는 시아노로 임의로 치환되는 것인
    유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I 또는 화학식 Ia에 따른 화합물인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
    R6이 CH3 및 C6알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6이 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되는 것인
    유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I 또는 화학식 Ia에 따른 화합물인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
    R1이 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, SO2Ri 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
    R2 및 R4가 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 3할로알킬, ORa, C(O)NRbRc 및 SO2Ri로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R5가 수소, C1 - 3알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 CH3 및 C6알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6이 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되고;
    R7이 C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고;
    R10이 수소이고;
    R8 및 R9가 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra가 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고;
    Rb 및 Rc가 수소, C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하 나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로 또는 C1 - 3알킬로 임의로 치환되고;
    Ri가 C1 - 3알킬이고;
    Rj가 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬, ORa, 할로 또는 시아노로 임의로 치환되는 것인
    유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I 또는 화학식 Ia에 따른 화합물인 용도.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    R1이 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C0 - 2알킬C(O)NRbRc, C1 - 4알킬NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
    R2 및 R4가 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRc 및 C(O)ORa로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리 내의 CH2-기의 수소들 중 어느 하나는 옥소, 히드록시 또는 할로로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리 내의 어느 하나의 황 원자는 -SO2-로 임의로 산화되고;
    R3 및 R5가 수소, C1 - 3알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 CH3 및 C6알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6이 N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬로 임의로 치환되고;
    R7이 C1 - 3알킬, 시아노 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra가 수소, C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
    Rb 및 Rc가 수소, C1 - 6알킬 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기 서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴은 하나 이상의 시아노, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되고;
    Rd 및 Re가 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
    Rd 및 Re가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되고;
    Ri가 C1 - 6알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 디-(C1 - 4알킬)아미노-, 헤테로시클릴 또는 ORa로 임의로 치환되고;
    Rj가 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고 리는 하나 이상의 C1 - 3알킬로 임의로 치환되는 것인
    유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I에 따른 화합물인 용도.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 R3 및 R5가 수소인 화학식 I에 따른 화합물인 용도.
  8. 제7항에 있어서, R8이 수소이고, R9가 수소 또는 플루오로인 용도.
  9. 제8항에 있어서, R6이 C6알킬인 용도.
  10. 제8항에 있어서, R6이 테트라히드로피란인 용도.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 메틸 또는 트리플루오로메틸인 용도.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 할로, NO2, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRc 및 C(O)ORa로부터 선택되는 것인 용도.
  13. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C(O)NRbRc이고, Rb 및 Rc가 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고, Ra가 C1 - 3알킬인 용도.
  14. 제12항에 있어서, R4가 트리플루오로메틸인 용도.
  15. 제12항에 있어서, R4가 클로로인 용도.
  16. 제12항에 있어서, Ra가 트리플루오로메틸인 용도.
  17. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 할로, C1 - 3알킬 또는 ORa인 용도.
  18. 제17항에 있어서, R2가 클로로인 용도.
  19. 제17항에 있어서, R1이 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C0 - 2알킬C(O)NRbRc, C1 - 4알킬NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj 및 C(O)Rj로부터 선택되는 것인 용도.
  20. 제19항에 있어서,
    R1이 C0 - 2알킬C(O)NRbRc이고;
    Rb 및 Rc가 수소, C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 할로, 시아노, 메탄술포닐-, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1-4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되는 것인 용도.
  21. 제20항에 있어서, Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되는 것인 용도.
  22. 제21항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리가 메틸로 치환되는 것인 용도.
  23. 제19항에 있어서, R1이 C1 - 4알킬NRbRc이고, Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 용도.
  24. 제19항에 있어서, R1이 SO2Ri이고, Ri가 C1 - 6알킬이고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되는 것인 용도.
  25. 제24항에 있어서, Ri이 메틸인 용도.
  26. 제19항에 있어서,
    R1이 SO2NRbRc이고;
    Rb 및 Rc가 수소, C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 할로, 시아노, 메탄술포닐-, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1-4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되는 것인 용도.
  27. 제26항에 있어서, Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클 릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되는 것인 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리가 C1 - 6알킬로 치환되는 것인 용도.
  29. 제28항에 있어서, 상기 C1 - 6알킬이 메틸인 용도.
  30. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    N-(3,5-디클로로페닐)-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    (4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(페닐)메타논;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-니트로페닐}피리미딘-2-아민;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일) 카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-{3-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    [4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)페닐](피리딘-2-일)메타논 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[3-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    3-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    (4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(피리딘-2-일)메타논 히드로클로라이드;
    4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클 로라이드;
    N-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(1-모르폴린-4-일에틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    N-[4-(1-아제티딘-1-일에틸)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민;
    N-(4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]술포닐}페닐)-4-[2-메틸-1-(테트라히 드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-{4-[(4-이소프로필피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민;
    (N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-({4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N,N-디에틸-4-({4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-[4-(아제티딘-1-일술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]술포닐}페닐)-4-[2-메틸-1-(테 트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]술포닐}페닐)-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
    N-[4-(아제티딘-1-일술포닐)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    메틸 3-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}벤조에이트;
    3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드;
    [4-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드;
    N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    N-{4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]페닐}-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이 드;
    5-플루오로-N-[3-메틸-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[3-옥산-4-일-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-{4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    에틸 4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트;
    N,N-디에틸-4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 히드로클로라이드;
    (4-에틸피페라진-1-일)-[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-메타논 히드로클로라이드;
    (2,6-디메틸모르폴린-4-일)-[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-메타논 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-메타논 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-테트라히드로피란-4-일-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
    N-(2-시아노에틸)-4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    N-에틸-4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드;
    N-(2-디메틸아미노에틸)-4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    (4-디메틸아미노-1-피페리딜)-[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-메타논 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-메타논 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-[2-(1-피페리딜)에틸]벤즈아미드 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-이소프로필-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(4-이소프로필피페라진-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-테트라히드로푸란-3-일-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2- (트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]-5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-메틸페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]피리미딘-2-아민;
    N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민;
    N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐페닐]-4-[3-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[3-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-N-[4-(모르폴린- 4-일메틸)페닐]-피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-[3-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-[3-테트라히드로피란-4-일-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[3-(메틸술포닐)-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    6-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디히드로-4H-티오크로멘-4-온 1,1-디옥시드 히드로클로라이드;
    6-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)티오크로만-4-올 1,1-디옥시드 히드로클로라이드;
    N-(3-디메틸아미노프로필)-3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]벤즈아미드;
    N-(3-디메틸아미노프로필)-3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    [3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]페닐]- [3-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메타논;
    N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    (4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(피리딘-2-일)메탄올;
    5-플루오로-N-[4-(이소프로필술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-[4-(에틸술포닐)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-N-{4-[(2-메톡시에틸)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}페닐)-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    2-{[4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}에탄올;
    {5-플루오로-4-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-아민;
    5-{5-플루오로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4- 일}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴; 및
    {5-플루오로-4-[2-메틸-3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐)-페닐]-아민
    으로부터 선택된 화합물의, 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 합병증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.
  31. 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008031878841-PCT00355
    상기 식에서,
    R1은 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2NRbRc, C0 - 2알킬C(O)NRbRc, C1 - 4알킬NRbRc, CH2ORh, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
    R2 및 R4는 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, C(O)NRbRc, SO2Ri 및 C(O)ORa로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리 내의 CH2-기의 수소들 중 어느 하나는 옥소, 히드록시 또는 할로로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리 내의 어느 하나의 황 원자는 -SO2-로 임의로 산화되고;
    R3 및 R5는 수소, C1 - 3알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 CH3 및 C6알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 더 치환되고;
    R7은 수소, C1 - 3알킬, 시아노 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 수소 및 할로로 부터 독립적으로 선택되고;
    Ra는 수소, C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
    Rb 및 Rc는 수소, C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 할로, 시아노, 메탄술포닐-, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1-4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되고;
    Rd 및 Re는 수소, C1 - 6알킬 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
    Rd 및 Re는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 더 치환되고;
    Rh는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
    Ri는 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 할로, 시아노, 디-(C1 - 4알킬)아미노-, C1 - 3할로알킬, C1 - 3알킬, 헤테로시클릴 또는 ORa로 임의로 치환되고;
    Rj는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬, ORa, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된다.
  32. 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 Ib의 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure 112008031878841-PCT00356
    상기 식에서,
    R1은 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
    R2 및 R4는 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 3할로알킬, ORa, C(O)NRbRc 및 SO2Ri로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R5는 수소, C1 - 3알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 CH3 및 C6알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C1-3할로알킬로 임의로 치환되고;
    R7은 C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra는 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고;
    Rb 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로 또는 C1 - 3알킬로 임의로 치환되고;
    Rh는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 여기서 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
    Ri는 C1 - 3알킬이고;
    Rj는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다.
  33. 제31항에 있어서,
    R1이 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C0 - 2알킬C(O)NRbRc, C1 - 4알킬NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj 및 C(O)Rj로부터 선택되고;
    R2 및 R4가 수소, 할로, 시아노, NO2, C1 - 4알킬, C1 - 3할로알킬, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRc 및 C(O)ORa로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리 내의 CH2-기의 수소들 중 어느 하나는 옥소, 히드록시 또는 할로로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리 내의 어느 하나의 황 원자는 -SO2-로 임의로 산화되고;
    R3 및 R5가 수소, C1 - 3알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 CH3 및 C6알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6이 N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬로 임의로 치환되고;
    R7이 C1 - 3알킬, 시아노 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra가 수소, C1 - 3알킬 및 C1 - 3할로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 3알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
    Rb 및 Rc가 수소, C1 - 6알킬 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴은 하나 이상의 시아노, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1-4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되고;
    Rd 및 Re가 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    Rd 및 Re가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되고;
    Ri가 C1 - 6알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 디-(C1 - 4알킬)아미노-, 헤테로시클릴 또는 ORa로 임의로 치환되고;
    Rj가 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 C1 - 3알킬로 임의로 치환되는 것인
    유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화합물.
  34. 제31항에 있어서, R3 및 R5가 수소인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R8이 수소이고, R9가 수소 또는 플루오로인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R6이 C6알킬인 화합물.
  37. 제35항에 있어서, R6이 테트라히드로피란인 화합물.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 할로, NO2, C1 - 4알킬, C1 -3할로알킬, ORa, SO2Ri, C(O)NRbRc 및 C(O)ORa로부터 선택되는 것인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R4가 C(O)NRbRc이고, 여기서 Rb 및 Rc는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되고, Ra는 C1 - 3알킬인 화합물.
  41. 제39항에 있어서, R4가 트리플루오로메틸인 화합물.
  42. 제39항에 있어서, R4가 클로로인 화합물.
  43. 제39항에 있어서, Ra가 트리플루오로메틸인 화합물.
  44. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 할로, C1 - 3알킬 또는 ORa인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R2가 클로로인 화합물.
  46. 제44항에 있어서, R1이 수소, 시아노, C1 - 3할로알킬, SO2NRbRc, C0 - 2알킬C(O)NRbRc, C1 - 4알킬NRbRc, SO2Ri, C(O)ORa, CH(OH)Rj 및 C(O)Rj로부터 선택되는 것인 화합물.
  47. 제46항에 있어서,
    R1이 C0 - 2알킬C(O)NRbRc이고,
    Rb 및 Rc가 수소, C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 할로, 시아노, 메탄술포 닐-, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1-4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되는 것인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되는 것인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리가 메틸로 치환되는 것인 화합물.
  50. 제46항에 있어서, R1이 C1 - 4알킬NRbRc이고, Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  51. 제46항에 있어서, R1이 SO2Ri이고, Ri가 C1 - 6알킬이고, 여기서 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 ORa로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  52. 제51항에 있어서, Ri가 메틸인 화합물.
  53. 제46항에 있어서,
    R1이 SO2NRbRc이고;
    Rb 및 Rc가 수소, C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1 - 6할로알킬은 하나 이상의 C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 할로, 시아노, 메탄술포닐-, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 디-(C1-4알킬)아미노-, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 이 때 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시 또는 ORa로 임의로 더 치환되는 것인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리가 C1 - 6알킬로 치환되는 것인 화합물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 C1 - 6알킬이 메틸인 화합물.
  57. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    N-(3,5-디클로로페닐)-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    (4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페 닐)(페닐)메타논;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-니트로페닐}피리미딘-2-아민;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-{3-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    [4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)페닐](피리딘-2-일)메타논 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[3-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    3-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    (4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(피리딘-2-일)메타논 히드로클로라이드;
    4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조니트릴 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피페라진-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드; 및
    5-플루오로-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
    로부터 선택된 화합물.
  58. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    N-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(1-모르폴린-4-일에틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    N-[4-(1-아제티딘-1-일에틸)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민;
    N-(4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]술포닐}페닐)-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-{4-[(4-이소프로필피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]피리미딘-2-아민;
    (N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-({4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N,N-디에틸-4-({4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-[4-(아제티딘-1-일술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]술포닐}페닐)-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-N-(4-{[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]술포닐}페닐)-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
    N-[4-(아제티딘-1-일술포닐)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    메틸 3-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미 노}벤조에이트;
    에틸 4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트;
    5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]-5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-메틸페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)페닐]피리미딘-2-아민;
    N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}피리미딘-2-아민;
    N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-(1,2-디메틸- 1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-(3-디메틸아미노프로필)-3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]벤즈아미드;
    [3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]페닐]-[3-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메타논;
    N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    (4-{[4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}페닐)(피리딘-2-일)메탄올;
    5-플루오로-N-[4-(이소프로필술포닐)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-[4-(에틸술포닐)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-N-{4-[(2-메톡시에틸)술포닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    N-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}페닐)-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    2-{[4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸- 5-일]피리미딘-2-일}아미노)페닐]술포닐}에탄올;
    {5-플루오로-4-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-아민;
    5-{5-플루오로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴; 및
    {5-플루오로-4-[2-메틸-3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일}-[4-(테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐)-페닐]-아민,
    또는 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
  59. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드;
    [4-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드;
    N-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    N-{4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]페닐}-5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[3-메틸-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드 로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[3-옥산-4-일-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-{4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    N,N-디에틸-4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤즈아미드 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(1,4-옥사제판-4-일)메타논 히드로클로라이드;
    (4-에틸피페라진-1-일)-[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-메타논 히드로클로라이드;
    (2,6-디메틸모르폴린-4-일)-[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-메타논 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-메타논 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-테트라히드로피란-4-일-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
    N-(2-시아노에틸)-4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    N-에틸-4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드;
    N-(2-디메틸아미노에틸)-4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    (4-디메틸아미노-1-피페리딜)-[4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-메타논 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-메타논 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-[2-(1-피페리딜)에틸]벤즈아미드 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-이소프로필-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(4-이소프로필피페라진-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
    4-[5-플루오로-4-(2-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]아미노-N-테트라히드로푸란-3-일-벤즈아미드 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐페닐]-4-[3-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-4-[3-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-[3-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2- 일]아미노페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
    [4-[5-플루오로-4-[3-테트라히드로피란-4-일-2-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일]아미노페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)-메타논 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[3-(메틸술포닐)-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    5-플루오로-N-[4-(메틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민 히드로클로라이드;
    6-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)-2,3-디히드로-4H-티오크로멘-4-온 1,1-디옥시드 히드로클로라이드;
    6-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)티오크로만-4-올 1,1-디옥시드 히드로클로라이드; 및
    N-(3-디메틸아미노프로필)-3-[[4-(2,3-디메틸이미다졸-4-일)-5-플루오로-피리미딘-2-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드
    로부터 선택된, 유리 염기 또는 그의 다른 염으로서의 화합물.
  60. 제31항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  61. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 알쯔하이머병인 용도.
  62. 2-클로로-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘;
    2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]아닐린;
    4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-니트로아닐린;
    4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)아닐린;
    4-[N-아세틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)]아미노-5-메틸이속사졸;
    5-아세틸-2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    (2E)-3-디메틸아미노-1-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
    (2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    1-(4-클로로-2-메톡시벤조일)-4-메틸피페라진;
    1-[4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조일]-4-메틸피페라진;
    4-(N-아세틸-N-시클로헥실)아미노-5-메틸이속사졸;
    5-아세틸-1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸;
    (2E)-3-디메틸아미노-1-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-온;
    (2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일) 프로프-2-엔-1-온;
    4-(1-시클로헥실-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    5-아세틸-2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸;
    (2E)-3-디메틸아미노-1-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
    (2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
    5-플루오로-4-[2-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-브로모-벤젠술포닐)-피페라진;
    5-아세틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
    (2E)-3-디메틸아미노-1-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
    (2Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
    5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    1-[(4-브로모-2-클로로페닐)술포닐]-4-메틸피페라진;
    (3R)-4-[(4-브로모페닐)술포닐]-3-메틸모르폴린;
    (1S,4S)-2-[(4-브로모페닐)술포닐]-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄;
    메틸 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조에이트;
    4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조산;
    4-(4-클로로-2-메틸벤질)모르폴린;
    리튬 4-({5-플루오로-4-[2-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트;
    1-(4-브로모-2-메틸벤조일)아제티딘;
    4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조산;
    1-[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘;
    2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-(5-메틸이속사졸-4-일)아세트아미드;
    1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]에타논;
    (2E)-3-(디메틸아미노)-1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
    (2Z)-3-(디메틸아미노)-2-플루오로-1-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-엔-1-온;
    5-플루오로-4-[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민;
    4-[4-브로모-2-(메틸술포닐)벤질]모르폴린;
    2-[(4-브로모페닐)술포닐]에틸 메틸 에테르;
    2-[(4-브로모페닐)술포닐]에틸 디에틸-아민;
    N-(5-메틸-이속사졸-4-일)-N-(테트라히드로-피란-4-일)-포름아미드;
    5-아세틸-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    (E)-3-디메틸아미노-1-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로페논;
    (Z)-3-디메틸아미노-2-플루오로-1-[3-(테트라히드로-피란-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로페논;
    5-플루오로-4-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일]피리미딘-2-아민; 및
    5-{5-플루오로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드로부터 선택된 화합물.
  63. 제31항 또는 제32항에 정의된 화학식 I 또는 화학식 Ib의 화합물의 제조에 있어서의 제62항에 따른 화합물의 용도.
  64. 활성 성분으로서의 치료상 유효량의 제31항 내지 제59항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 제 제.
  65. 치매전 상태(predemented state), 경증 인지 장애, 노화-관련 기억 장애, 노화-관련 인지 감퇴, 치매를 수반하지 않는 인지 장애(Cognitive Impairement No Dementia), 경증 인지 감퇴, 경증 신경인지 감퇴, 노년형 건망증(Late-Life Forgetfulness), 기억 장애 및 인지 장애, 혈관성 치매, 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 전측두엽 치매 및 안드로겐성 탈모 및 제I형 및 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병-관련 장애의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 제31항 내지 제59항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  66. 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 합병증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료상 유효량의 제31항 내지 제59항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 합병증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료 방법.
  67. 제66항에 있어서, 질환이 알쯔하이머병인 방법.
  68. 치매전 상태, 경증 인지 장애, 노화-관련 기억 장애, 노화-관련 인지 감퇴, 치매를 수반하지 않는 인지 장애, 경증 인지 감퇴, 경증 신경인지 감퇴, 노년형 건망증, 기억 장애 및 인지 장애, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전측두엽 치매 및 안드로겐성 탈모 및 제I형 및 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병-관련 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료상 유효량의 제31항 내지 제59항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치매전 상태, 경증 인지 장애, 노화-관련 기억 장애, 노화-관련 인지 감퇴, 치매를 수반하지 않는 인지 장애, 경증 인지 감퇴, 경증 신경인지 감퇴, 노년형 건망증, 기억 장애 및 인지 장애, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전측두엽 치매 및 안드로겐성 탈모 및 제I형 및 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병-관련 장애의 예방 및/또는 치료 방법.
  69. a) 하기 화학식 II의 피리미딘을 하기 화학식 III의 아닐린과 반응시키는 과정
    <화학식 II>
    Figure 112008031878841-PCT00357
    (식 중, L은 치환가능한 기임)
    <화학식 III>
    Figure 112008031878841-PCT00358
    ; 또는
    b) 하기 화학식 IV의 피리미딘을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 과정
    <화학식 IV>
    Figure 112008031878841-PCT00359
    <화학식 V>
    Figure 112008031878841-PCT00360
    (식 중, Y는 치환가능한 기임); 및
    이후에 필요에 따라
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 과정;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 과정;
    iii) 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 과정
    을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 제조 방법 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 달리 특정되지 않는 한 화학식 I에 정의된 바와 같음).
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