JP5781942B2 - 2,4−ピリミジンジアミン化合物を用いた炎症性障害の治療法 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2009年1月14日に出願された米国特許仮出願第61/144,609号に対する優先権の利益を主張するものであり、前述明細書は、その内容全体が参照により組み込まれる。
インターロイキン23(IL−23)は、2つのサブユニットであるp40およびp19からなる、ヘテロ二量体サイトカインである。IL−23は、感染に対する炎症性応答において役割を果たし、多発性硬化症、炎症性腸疾患および癌の発症に関与するとされてきた。インターロイキン10(IL−10)は、様々な炎症誘発性サイトカインの合成を阻害することができる抗炎症性サイトカインである。
R1は、式(I)で定義されるものと同義であり;
R3はF、CF3、CN、NO2またはCOOCH2CH3を表し;
R6はCF3、Cl、CNまたはOCHF2を表し;ならびに/あるいは
R7は下式:
R1は式(I)で定義されるものと同義であり;
R3はF、CF3、CN、NO2またはCOOCH2CH3を表し;
R6はCF3、Cl、CNまたはOCHF2を表し;ならびに/あるいは
R7は下式:
Xは(CH2)mを表し、mは1〜4までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R0)で置換されており、R0はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
YはN(R1)、OまたはSを表し、式中、R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルを表し;
pは0または1であり;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;かつ
R5は置換アリールまたはヘテロアリールを表す。
R7はH、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、アリール、−SO2−アリール、アリール−SO2−R8、複素環基、−SO2−複素環基、複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10を表し、R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す;あるいは
R6およびR7は組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成する。
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および
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R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルを表し;
zは0または1であり;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
pは0または1であり;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は、CおよびNから独立して選択され;
R6、R7、R100、R101およびR102はH、ハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、アリール、−SO2−アリール、アリール−SO2−R8、複素環基、−SO2−複素環基、複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10から独立して選択される;あるいは
R6、R7、R100、R101およびR102のうち隣接する任意の2つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;かつ
原子価の必要条件を満たすため、R6、R7、R100、R101およびR102のいずれかが存在せず;
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、かつ
R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す。
R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルを表し;
zは0または1であり;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は、CおよびNから独立して選択され;
R6、R7、R100、R101およびR102はH、ハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、アリール、−SO2−アリール、アリール−SO2−R8、複素環基、−SO2−複素環基、複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10から独立して選択される;あるいは
R6、R7、R100、R101およびR102のうち隣接する任意の2つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;かつ
原子価の必要条件を満たすため、R6、R7、R100、R101およびR102のいずれかが存在せず;
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、かつ
R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す。
R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルを表し;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は、CおよびNから独立して選択され;
R6、R7、R100、R101およびR102はH、ハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、アリール、−SO2−アリール、アリール−SO2−R8、複素環基、−SO2−複素環基、複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10から独立して選択される;あるいは
R6、R7、R100、R101およびR102のうち隣接する任意の2つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;かつ
原子価の必要条件を満たすため、R6、R7、R100、R101およびR102のいずれかが存在せず;
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、かつ
R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す。
R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルを表し;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は、CおよびNから独立して選択され;
R6、R7、R100、R101およびR102はH、ハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、アリール、−SO2−アリール、アリール−SO2−R8、複素環基、−SO2−複素環基、複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10から独立して選択されるか;あるいは
R6、R7、R100、R101およびR102のうち隣接する任意の2つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;かつ
原子価の必要条件を満たすため、R6、R7、R100、R101およびR102のいずれかが存在せず;
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、かつ
R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す。
治療され得る呼吸器障害としては、気道の任意の部分を冒し得る呼吸器系の疾患または障害が挙げられる。特定の疾患は呼吸器症状を引き起こすが、こうした疾患は、最初は感染、例えば、感冒ウイルス、気管支炎、肺炎および結核などにより引き起こされる。その他の障害は、例えばアレルゲンなどによる肺組織の刺激により引き起こされる。こうした障害としては、花粉症およびその他の呼吸器アレルギーならびに喘息が挙げられる。特定の実施形態では、受容者は下気道障害の危険性があるか、またはそれに罹患している。これらには、気管支炎、単純性および粘液膿性慢性気管支炎、詳細不明の慢性気管支炎(慢性気管支炎NOS、慢性気管炎および慢性気管気管支炎)、肺気腫、その他の慢性閉塞性肺疾患、喘息、喘息発作重積状態ならびに気管支拡張症が含まれる。
一実施形態では、本発明の化合物を、炎症に関連した心血管障害に罹患している患者に投与する。これらには、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、冠状動脈疾患および狭心症が含まれるが、これらに限定されない。
慢性炎症は多くの増殖性障害の危険因子である。例えば、様々な疾患において、気道平滑筋量が、気道平滑筋細胞の大きさ(肥厚)および数(過形成)の連動した増加により増加する。筋細胞移動も気道平滑筋量調節の役割を果たす。例えば、上皮下線維症および気道平滑筋(ASM)細胞過形成を伴った慢性細胞性炎症および気管壁レモデリングが慢性喘息の特徴である。さらに、心血管障害では血管平滑筋および免疫細胞が刺激される。
別の実施形態では、本発明の化合物を、炎症性障害または関節もしくは結合組織の治療または予防のために投与し得る。このような疾患としては、関節リウマチ、エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症(全身性硬化症)、皮膚筋炎、多発性軟骨炎、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛症、変形性関節症、敗血症性関節炎、線維筋痛症、痛風、偽痛風、強直性脊椎炎、反応性関節炎(ライター症候群)、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎および反応性関節障害のような脊椎関節症、血管炎、例えば結節性多発動脈炎、ヘノッホ‐シェーンライン紫斑病、血清病、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、側頭動脈炎、高安動脈炎、ベーチェット症候群、川崎病(皮膚粘膜リンパ節症候群)およびバージャー病(閉塞性血栓血管炎)などが挙げられる。さらに、自己免疫状態、例えば急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、シェーグレン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血およびウェゲナー肉芽腫症など。
別の実施形態では、本発明の化合物を、糖尿病、糖尿病前症および関連障害の治療予防または開始遅延のために投与し得る。糖尿病の関連障害としては、高血糖症、グルコース恒常性異常、インスリン抵抗性、症候群X、代謝障害、糖尿病性脂質代謝異常が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、治療または予防される疾患は2型糖尿病である。一実施形態では、糖尿病進展の危険性がある患者に、開始を防ぐために予防的治療を施す。糖尿病の患者または糖尿病進展の危険性のある患者は、いくつかの危険因子により特定することができる。重要な危険因子の1つが年齢および肥満である。一般に、45歳以上で体重過多(肥満度指数が25以上)の患者は糖尿病進展の危険性がある。
mL=ミリリットル
s=一重項
d=二重項
t=三重項
q=四重項
m=多重項
dd=二重項の二重項
br=広幅
nM=ナノモル
μg=マイクログラム
ng=ナノグラム
MS=質量スペクトルまたは質量分析法
LC=液体クロマトグラフィー
DMSO=ジメチルスルホキシド
μL=マイクロリットル
mM=ミリモル
rpm=毎分回転数
5−フルオロ−N2−[4−(4−メチルピペラジノ)−3−トリフルオロメチル]フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミンの合成
5−フルオロ−N2−[4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)−3−トリフルオロメチル]フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
5−フルオロ−N2−[4−(4−メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)]フェニル−N4−(1,2,2,5,5−ペンタメチルピロリジン−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
5−フルオロ−N2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)]フェニル−N4−(1,2,2,5,5−ペンタメチルピロリジン−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[3−クロロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)]フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[3−クロロ−4−(4−メチルピペラジノ)]フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[3−クロロ−4−(4−メチルピペラジノ)スルホニル]フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[3−クロロ−4−ピペラジノスルホニル]フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
5−フルオロ−N2−[4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)−3−トリフルオロメチル]フェニル−N4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[4−(4−シクロプロピルスルホニルピペラジノ)−3−トリフルオロメチル]フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[3−シアノ−4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)]フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[3−ジフルオロメトキシ−4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)]フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−(3−ジフルオロメトキシ−4−メトキシ)フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[3−クロロ−4−(4−シクロプロピルスルホニルピペラジノ)]フェニル−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−(2,2−ジフルオロ−4−エチル−ベンゾオキサジン−3−オン−7−イル)−5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
5−エトキシカルボニル−N2−[4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)−3−トリフルオロメチル]フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[3−クロロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)]フェニル−5−エトキシカルボニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[3−クロロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)]フェニル−5−ニトロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
5−シアノ−N2−[4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)−3−トリフルオロメチル]フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[3−クロロ−4−(4−メチルピペラジノ)]フェニル−5−シアノ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−2,4−ピリミジンジアミン
5−フルオロ−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−N2−[4−(ピリジン−4−イル)−3−トリフルオロメチル]フェニル−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)−3−トリフルオロメチル]フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ピリミジンジアミン
N2−[3−クロロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジノ)]フェニル−N4−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ピリミジンジアミン
インビトロでのIL−10およびIL−23アッセイ
略語
THP−1:ヒト急性単球白血病細胞系
IFNγ:インターフェロンガンマ
SAC:熱殺菌およびホルマリン固定したスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)細胞
IKK2VI阻害剤:(5−フェニル−2−ウレイド)チオフェン−3−カルボキサミド
材料
THP−1細胞ならびに1%P/Sおよび10%FBSを含有するRPMI増殖培地
IFNγ(Peprotech、カタログ番号300−02)
白色透明底96ウェルプレート(Fisher、カタログ番号07−200−587、Corning #3903)
SAC(Calbiochem社製12%溶液、カタログ番号507858)
CELL TITER GLO(登録商標)試薬(Promega、カタログ番号G7573)
陽性対照、IKK2VI阻害剤(Calbiochem、カタログ番号401483)
材料
96ウェル高結合不透明白色プレート(Pierce社製、カタログ番号15042)
1×PBS;1×TBST洗浄緩衝液
ブロッキング溶液:PBS中0.5%カゼイン(BDH社製、カタログ番号440203H)
希釈溶液:PBS中1%BSA(Fisher社製10%BSA、カタログ番号37525)
捕捉抗体:ラット抗ヒトIL−23(p19)(e−Biosciences、カタログ番号14−7238−85)
検出抗体:一次マウスビオチン化抗ヒトIL−12(p40/p70)(e−biosciences、カタログ番号13−7129−85);二次HRPコンジュゲートストレプトアビジン(R&D Systems、カタログ番号DY998)
rHuman−IL−23(e−biosciences、カタログ番号34−8239)
(提案される開始濃度=RPMI細胞培地中5ng/mL)
細胞培養上清(IFN□(50ng/mL−1000U/mL)で予備刺激し、0.01%SACで刺激したTHP−1細胞由来、65μL)
SUPERSIGNAL(登録商標)ELISA Pico Chemiluminescent substrate[Pierce、カタログ番号37069]
10.5mLのPBSに抗IL23(p19)捕捉抗体(2.5μg/mL)50μLを加え、十分に混合し、Pierce社製96ウェル白色プレートの各ウェルにコーティング溶液を100μL加え、カバーをして、4℃で一晩インキュベートした。
抗IL23(p19)抗体コーティングプレートを、TBSTを用いて2回洗浄し(プレート洗浄機を使用)、0.5%カゼイン200μLを用いて、室温で1.5〜2時間振盪し、プレートをブロッキングした。
TBSTを用いてプレートを2回洗浄し、上清(65μL/ウェル)を上記予備ブロッキング/IL23(p19)抗体コーティング96ウェルプレートに移し、室温で1.5時間、振盪によりインキュベートした。
材料
96ウェル高結合不透明白色プレート(Pierce社製、カタログ番号15042)
1×PBS;1×TBST洗浄緩衝液
ブロッキング溶液:PBS中0.5%カゼイン(BDH社製、カタログ番号440203H)
希釈溶液:PBS中1%BSA(Fisher社製10%BSA、カタログ番号37525)
捕捉抗体:ウサギ抗ヒトIL−10(e−Biosciences、カタログ番号14−7108−85)
検出抗体:一次マウスビオチン化抗ヒトIL−10(e−biosciences、カタログ番号13−7109−85);二次HRPコンジュゲートストレプトアビジン(R&D Systems、カタログ番号DY998)
rHuman−IL−10(e−biosciences、カタログ番号34−8109)
(提案される開始濃度=RPMI細胞培地中1ng/mL)
細胞培養上清(IFN□(50ng/mL−1000U/mL)で予備刺激し、0.01%SACで刺激したTHP−1細胞由来、90μL)
SUPERSIGNAL(登録商標)ELISA Pico Chemiluminescent substrate[Pierce、カタログ番号37069]
10.5mLのPBSに抗IL10捕捉抗体(2.5μg/mL)50μLを加え、十分に混合し、Pierce社製96ウェル白色プレートの各ウェルにコーティング溶液を100μL加えた。プレートにカバーをして、4℃で一晩インキュベートした。
抗IL10抗体コーティングプレートを、TBSTを用いて2回洗浄し(プレート洗浄機を使用)、0.5%カゼイン200μLを用いて、室温で1.5〜2時間振盪してブロッキングした。
TBSTを用いてプレートを2回洗浄し、上清(100μL/ウェル)を上記予備ブロッキング/IL10抗体コーティング96ウェルプレートに移し、室温で1.5時間、振盪によりインキュベートした。
このアッセイによる化合物のデータを下の表1に報告する:
治療法
A.抗炎症活性を有する本明細書に記載の化合物を適切な方法で特定する。炎症性障害を有する被検体を適切な方法で特定する。選択された投与様式に適した担体中の本明細書に記載の化合物を、炎症性障害の治療に有効な量で投与することにより、被検体をその化合物で治療する。
Claims (26)
- 式:
Xは(CH2)mを表し、mは1〜5までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R0)で置換され、R0はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
YはN(R1)、OまたはSを表し、R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルを表し;
pは0または1を表し;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;かつ
R5は下式:
R6はハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;かつ
R7はH、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、C6〜C14アリール、−SO2−C6〜C14アリール、C6〜C14アリール−SO2−R8、−SO2−C3〜C14複素環基、C3〜C14複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10を表し、R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す;あるいは
R6およびR7は結合して、それらが結合している炭素原子と共に環を形成する)
の1つを表す)
による1つまたは複数の化合物の治療有効量を含む炎症性障害の治療薬。 - 前記化合物が、式:
- 前記化合物が、式:
- R7に包含される複素環基が:
(a)3〜14個の炭素環原子を有し、そのうちの少なくとも1つがO、SまたはN(R01)で置換されており、R01はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す;および/または
(b)アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、2H−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル、フリル、フラザニル、ピラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリルおよびキノリニルからなる群より選択される、
請求項1に記載の治療薬。 - 前記化合物が、式:
- R6がハロゲンまたはC1〜C7ハロアルキルを表す、請求項5に記載の治療薬。
- R6がClまたはCF3を表す、請求項6に記載の治療薬。
- 前記化合物が、式:
- R6がハロゲンまたはC1〜C7ハロアルキルを表す、請求項8に記載の治療薬。
- R6がClまたはCF3を表す、請求項9に記載の治療薬。
- 前記化合物が、式:
R3はF、CF3、CN、NO2またはCOOCH2CH3を表し;
R6はCF3、Cl、CNまたはOCHF2を表し;および/または
R7は下式:H、C1〜C7アルコキシ、
で表される、請求項1に記載の治療薬。 - 前記化合物が、式:
R3はF、CF3、CN、NO2またはCOOCH2CH3を表し;
R6はCF3、Cl、CNまたはOCHF2を表し;および/または
R7は下式:H、C1〜C7アルコキシ、
で表される、請求項1に記載の治療薬。 - R8がメチルまたはシクロプロピルを表す、請求項12に記載の治療薬。
- (a)R3がFを表し;
(b)R2および/またはR4がHを表し;
(c)Xが(CH2)2または(CH2)3を表し、かつYが−N(R1)−を表し;ならびに/あるいは
(d)R1がCH3を表す、
請求項1に記載の治療薬。 - 前記炎症性障害が:(a)乾癬;(b)クローン病;または(c)変形性関節症である、請求項1に記載の治療薬。
- 式:
Xは(CH2)mを表し、mは1〜5までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R0)で置換され、R0がH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
YはN(R1)、OまたはSを表し、R1がH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルを表し;
pは0または1を表し;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;かつ
R5は下式:
R6はハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;かつ
R7はH、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、C6〜C14アリール、−SO2−C6〜C14アリール、C6〜C14アリール−SO2−R8、−SO2−C3〜C14複素環基、C3〜C14複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10を表し、R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す;あるいは
R6およびR7は結合して、それらが結合している炭素原子と共に環を形成する)
の1つを表す)
による1つまたは複数の化合物の治療有効量を含む、IL−23産生を阻害するための治療薬。 - さらにIL−10産生を刺激するものである、請求項16に記載の治療薬。
- 式:
Xは(CH2)mを表し、mは1〜5までの整数であり、かつ1つまたは複数のCH2が任意にO、SまたはN(R0)で置換されており、R0はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
YはN(R1)、OまたはSを表し、R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルを表し;
pは0または1を表し;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;かつ
R5は下式:
R6はハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;かつ
R7はH、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、C6〜C14アリール、−SO2−C6〜C14アリール、C6〜C14アリール−SO2−R8、−SO2−C3〜C14複素環基、C3〜C14複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10を表し、R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す;あるいは
R6およびR7は結合して、それらが結合している炭素原子と共に環を形成する)
の1つを表す)
による1つまたは複数の化合物の治療有効量を含む、IL−10産生を刺激するための治療薬。 - 前記化合物が、IL−23産生を阻害する、請求項1に記載の治療薬。
- 前記化合物が、IL−10産生を増加させる、請求項1に記載の治療薬。
- 前記化合物が、IL−23産生を阻害し、かつIL−10産生を増加させる、請求項1に記載の治療薬。
- 前記化合物が、IL−23産生を阻害し、かつIL−10産生を阻害する、請求項1に記載の治療薬。
- 式(VIII):
(式中、
R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルを表し;
zは0または1であり;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
pは0または1であり;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は、CおよびNから独立して選択され;
R6、R7、R100、R101およびR102はH、ハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、C6〜C14アリール、−SO2−C6〜C14アリール、C6〜C14アリール−SO2−R8、−SO2−C3〜C14複素環基、C3〜C14複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10から独立して選択される;あるいは
R6、R7、R100、R101およびR102のうち隣接する任意の2つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;かつ
原子価の必要条件を満たすため、R6、R7、R100、R101およびR102のいずれかが存在せず;
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、かつ
R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す)
による1つまたは複数の化合物の治療有効量を含む炎症性障害の治療薬。 - 式(IX):
(式中、
R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルを表し;
zは0または1であり;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は、CおよびNから独立して選択され;
R6、R7、R100、R101およびR102はH、ハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、C6〜C14アリール、−SO2−C6〜C14アリール、C6〜C14アリール−SO2−R8、−SO2−C3〜C14複素環基、C3〜C14複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10から独立して選択される;あるいは
R6、R7、R100、R101およびR102のうち隣接する任意の2つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;かつ
原子価の必要条件を満たすため、R6、R7、R100、R101およびR102のいずれかが存在せず;
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、かつ
R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す)
による1つまたは複数の化合物の治療有効量を含む炎症性障害の治療薬。 - 式(X):
(式中、
R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルを表し;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は、CおよびNから独立して選択され;
R6、R7、R100、R101およびR102はH、ハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、C6〜C14アリール、−SO2−C6〜C14アリール、C6〜C14アリール−SO2−R8、−SO2−C3〜C14複素環基、C3〜C14複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10から独立して選択される;あるいは
R6、R7、R100、R101およびR102のうち隣接する任意の2つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;かつ
原子価の必要条件を満たすため、R6、R7、R100、R101およびR102のいずれかが存在せず;
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、かつ
R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す)
による1つまたは複数の化合物の治療有効量を含む炎症性障害の治療薬。 - 式(XI):
(式中、
R1はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し;
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルを表し;
R2はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
R3はH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1〜C7アルコキシ)カルボニル、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシまたはC1〜C7ハロアルコキシを表し;
R4はH、C1〜C7アルキルまたはC2〜C8アルカノイルを表し;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は、CおよびNから独立して選択され;
R6、R7、R100、R101およびR102はH、ハロゲン、シアノ、C1〜C7アルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−SO2−R8、C3〜C8シクロアルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル−SO2−R8、C6〜C14アリール、−SO2−C6〜C14アリール、C6〜C14アリール−SO2−R8、−SO2−C3〜C14複素環基、C3〜C14複素環−SO2−R8基または−SO2−NR9R10から独立して選択される;あるいは
R6、R7、R100、R101およびR102のうち隣接する任意の2つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;かつ
原子価の必要条件を満たすため、R6、R7、R100、R101およびR102のいずれかが存在せず;
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表し、かつ
R10はH、C1〜C7アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルを表す)
による1つまたは複数の化合物の治療有効量を含む炎症性障害の治療薬。
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