JPH07149667A - 酵素により活性化される改良プロドラッグ - Google Patents
酵素により活性化される改良プロドラッグInfo
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- JPH07149667A JPH07149667A JP6214597A JP21459794A JPH07149667A JP H07149667 A JPH07149667 A JP H07149667A JP 6214597 A JP6214597 A JP 6214597A JP 21459794 A JP21459794 A JP 21459794A JP H07149667 A JPH07149667 A JP H07149667A
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Abstract
壊性スペーサーまたは結合を示し、Sは天然の酵素基質
と比較して少なくとも2倍低いミカエリス−メンテン定
数でZ−S結合が酵素的に切断できるような残基であ
る)の構造を有する酵素によって活性化されるプロドラ
ッグ。 【効果】 本発明のプロドラッグは、酵素分析に用いら
れる天然もしくは標準基質または適当な現技術水準にお
けるプロドラッグの場合より、有意に低いプロドラッグ
モル濃度において、酵素によって切断される。
Description
エリス−メンテン定数(Km)を有するプロドラッグに
関する。プロドラッグは、非毒性で薬動力学的に不活性
であるが、インビボにおいて薬理学的に活性な薬物に変
換可能な化合物と定義できる。本発明は、インビボにお
ける薬物の部位特異的送達を取り扱う薬物標的化の分野
に関するものである。部位特異的送達は好都合に、薬物
の選択性を増大させ、それらの望ましくない副作用を低
減させる。
能性あるアプローチには、その部位に予め局在する酵
素、酵素から誘導されるムテイン、触媒抗体、抗体酵素
接合体または融合蛋白質のようなプロドラッグ切断触媒
を用いて細胞毒性薬物に部位特異的に活性化することが
できる、非毒性プロドラッグの適用がある。このアプロ
ーチは、プロドラッグによる薬物送達の利点(すなわ
ち、安定性の増大、溶解度の調整、投与経路の改良、よ
り好ましい分布、薬物動力学的改良、バイパッシング抵
抗性;T.A. Connors, Xenobiotica, 16, 975-988, 198
6)と、触媒要素によって仲介される好ましい腫瘍特異
的活性化とを兼備させる。プロドラッグの活性化のため
の外因性酵素またはポリクローナル抗体酵素接合体の使
用は、Graffi(ドイツ特許公開明細書22 12 01
4)およびPhilpottら(J. Immunol. 111, 921, 1973)
によってはじめて開拓されたものである。
ttの最初の教示が、例証され、また、プロドラッグ活性
化触媒としてのモノクローナル抗体酵素接合体(Bagsha
weら,Brit. J. Cancer, 58, 700, 1988;Senterら,Bi
oconjugate Chem. 4,3-9, 1993)または融合蛋白質(Bo
ssletら, Brit. J. Cancer, 65, 234-238, 1992;Gosho
rnら, Cancer Res., 53, 2123-2127, 1993)の使用によ
り改良された。
記載されているシステムには、臨床的応用に際して、い
くつかの重大な欠点がある。すなわち、 a) 化学的カップリングで製造されたモノクローナル
抗体酵素接合体は、重大な欠点として、抗体残基と酵素
の外来性起源によりヒトで強力な免疫原性を有する(Ba
gshaweら,Disease Markers, 9:233-238, 1991)。この
高度な免疫原性の結果として、ヒトにおける反復適用は
きわめて限られた程度においてのみ可能である。 b) 組換えDNA技術によって製造された非人化結合
残基および外来性酵素からなる融合蛋白質は同様に、ヒ
トに免疫原性で、反復適用が必要であれば、モノクロー
ナル抗体酵素接合体の場合に匹敵する欠点を有する。
なる融合蛋白質は多分ヒトにそれほど免疫原性を示さ
ず、ヒトにおける反復処置サイクルが許容される可能性
は高いと思われる。しかしながら、ヒト融合蛋白質には
2つの大きな欠点がある。すなわち高いターンオーバー
速度(Vmax)と低いミカエリス−メントン定数(K
m)をもつ外来性酵素に比較して、ヒト酵素残基のかな
り低いと思われるターンオーバー速度と有意な触媒効果
を得るために必要なかなり高いプロドラッグ(基質)濃
度である。
たらされるるヒト融合蛋白質のこの限界(低いVmax
および高いKm)は、現在の技術水準における方法で
は、酵素の活性部位におけるランダムな突然変異誘発
(Munirら,PNAS USA,90:4012-4016, 1993)によっ
て、きわめて限られた程度(ファクター4)しか克服し
得ないのである。
ラッグの活性化に適用可能な大部分のヒト酵素の固有の
性質である高いKmによる限界は、新規なプロドラッグ
によって克服できることが見出されたのである。 これらのプロドラッグは、式I S−Z−W (I) (式中、Wは薬理学的に活性な物質であり、Zは自己破
壊性スペーサーまたは結合を示し、Sは天然の酵素基質
と比較して少なくとも2倍低いミカエリス−メンテン定
数でZ−S結合が酵素的に切断できるような残基であ
る)の構造を有する。
られる天然もしくは標準基質または適当な現技術水準に
おけるプロドラッグ(WO 92/19639)の場合
より有意に低いプロドラッグモル濃度において、酵素に
よって切断されるという共通の特性を有する。したがっ
て、これらは低Kmプロドラッグと命名する。本発明の
プロドラッグの他の共通の性質には、直接またはスペー
サー残基(Z)を介して薬理学的活性物質(W)に連結で
きる重要な構造成分として、修飾された競合的酵素活性
阻害物質(S)を有する。スペーサーは自己破壊性であ
ることが好ましく、S−Z結合の酵素的切断後、薬理学
的に活性な物質を発生させる。自己破壊性スペーサーと
は、2つの結合で2つの分子に結合し、第一の分子との
結合が切断された場合には、それ自体を第二の分子から
も除去する残基と定義される。
シダーゼに対する基質であり、一般式II:
OOH、CH2−COOH、CHOH−COOH、PO3
H2、CH2−PO3H2またはCHOH−PO3H2であ
り、XはNH、OまたはSであり、mは0または1であ
り、Zは自己破壊性スペーサーまたは結合を示し、Wは
薬理学的に活性な物質を意味する。
トラサイクリン化合物:
−グルクロニダーゼに対する基質であり、一般式III
COOH、PO3H2、CH2−PO3H2またはCHOH
−PO3H2であり、XはNH、OまたはSであり、Rは
互いに独立に、F、NH2、HまたはOHであり、mは
0または1であり、
ましくは式 −Y〔−C(=Y)−X−〕p−V(R)n−X−C(=Y)− (式中、Vは、芳香族基もしくはヘテロ芳香族基または
共役二重結合を有する脂肪族基あるいはアミノ酸残基で
あって、グリコシル残基の切断後には循環し、好ましく
は5〜20個の炭素原子および0〜4個のヘテロ原子を
有し、この場合ヘテロ原子はN、OまたはSを意味し、
Rで置換されていて、Rは互いに独立にH、メチル、メ
トキシ、カルボキシ、メチルオキシカルボニル、CN、
ヒドロキシ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、スル
ホニル、スルホンアミドまたはスルホン(C1〜C4)−
アルキルアミドであり、pは、0または1であり、n
は、0〜25の整数、好ましくは1または2であり、X
は、O、NH、メチレンオキシ、メチレンアミノまたは
メチレン(C1〜C4)−アルキルアミノであり、Yは、O
またはNHである)で示される残基であり、
は、ドキソルビシン、4′−エピ−ドキソルビシン、4
−もしくは4′−デソキシ−ドキソルビシン、もしくは
エトポシドのようなアントラサイクリン、N−ビス−
(2−クロロエチル)−4−ヒドロキシアニリン、4−
ヒドロキシシクロホスファミド、ビンデシン、ビンブラ
スチン、ビンクリスチン、テルフェナジン、テルブタリ
ン、フェノテロール、サルブタモール、ムスカリン、オ
キシフェンブタゾン、サリチル酸、p−アミノサリチル
酸、5−フルオロウラシル、5−フルオロシチジン、5
−フルオロウリジン、メトトレキセート、ジクロフェナ
ック、フルフェナム酸、4−メチルアミノフェナゾン、
テオフィリン、ニフェジピン、マイトマイシンC、マイ
トキサントロン、カンプトテシン、m−AMSA、タキ
ソール、ノコダキソール、コルヒチン、シクロホスファ
ミド、ラケルマイシン、シスプラチン、メルファラン、
ブレオマイシン、ナイトロジェンマスタード、ホスホラ
ミドマスタード、ケルセチン、ゲニスタイン、エルブス
タチン、トリホスチン、ロヒツキン誘導体((−)−シス
−5,7−ジヒドロキシ−2−(2−クロロフェニル)
−8−〔4−(3−ヒドロキシ−1−メチル)−ピペリ
ジニル〕−4H−1−ベンゾピラン−4−オン;EP8
9119710.5)、レチノイン酸、酪酸、ホルボー
ルエステル、DSMO、アクラシノマイシン、プロゲス
テロン、ブセレリン、タモキシフェン、ミフェプリスト
ン、オナプリストン、N−(4−アミノブチル)−5−
クロロ−2−ナフタレンスルホンアミド、ピリジニルオ
キサゾール−2−オン、キノリル−、イソキノリル−オ
キサゾロン−2−オン、スタウロスポリン、エタノール
アミン、ベラパミール、フォルスコリン、1,9−ジデ
オキシフォルスコリン、キニン、キニジン、レセルピ
ン、18−O−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ
ベンゾイル)レセルペート、ロニダミン、ブチオニン、
スルフォキシミン、ジエチルジチオカルバメート、シク
ロスポリンA、アザチオプリン、クロラムブシル、N−
(4−トリフルオロメチル)−フェニル−2−シアノ−
3−ヒドロキシ−クロトン酸アミド(WO 91/17
748)、15−デオキシスペルグアリン、FK50
6、イブプロフェン、インドメタシン、アスピリン、ス
ルファサラジン、ペニシラミン、クロロキン、デキサメ
サゾン、プレドニソロン、リドカイン、プロパフェノ
ン、プロカイン、メフェナム酸、パラセタモール、4−
アミノフェナゾン、ムスコシン、オルシプレナリン、イ
ソプレナリン、アミロライド、p−ニトロフェニルグア
ニジノベンゾアートまたはそれらのさらに1個もしくは
2個以上のヒドロキシ、アミノもしくはイミノ基で置換
され、ヒドロキシ、アミノもしくはイミノ基を介してZ
に連結する誘導体である。
トラサイクリン化合物:
する。本明細書に記載された化合物は従来技術の方法に
よって製造できる。ヒトβ−グルクロニダーゼに選択的
な低Kmプロドラッグは、以下の項に記載する。プロド
ラッグA(例1)は、競合的β−グルクロニダーゼ阻害
物質、サッカロラクトン:
5−トリ−O−アセチル−アルデヒド−D−グルクロノ
−3,6−ラクトン(化合物7)の製造
ピリジン(225ml)とAcO2(185ml)の冷却
(0〜5℃)混合物に徐々に加えた。添加時は内温を5
℃に維持し、すべてのラクトンが溶解したのち、反応混
合物をさらに2時間撹拌した。この無色の溶液をつい
で、水と砕氷の混合物3L中に注ぎ、約3時間激しく撹
拌した。沈殿を集め、水で洗浄し、乾燥すると、固体が
単離された。これは、αおよびβトリ−O−アセチル−
グルクロノラクトン(化合物7)の混合物70gを含有
する。この混合物をそのまま次工程に使用した。
クロノ−3,6−ラクトン−α−フラノシルブロミド
(化合物8)の製造 化合物7(70g,23.3ミリモル)のジクロロメタ
ン(200ml)中溶液を撹拌しながら暗所窒素雰囲気下
に保持し、これに臭化チタニウム(16.6g,45ミ
リモル)を添加した。一夜撹拌後、さらにTiBr
4(8.3g,22ミリモル)を加えた。さらに24時間
後に反応混合物をジクロロメタン(150ml)で希釈し、
有機溶液を砕氷−水中に注いだ。有機層を分離し、水で
洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。化合物8(65
g)が次工程に用いるのに十分純粋に得られた。
2,5−ジ−O−アセチル−β−D−グルクロノ−3,6
−ラクトンフラノシド(化合物9)の製造 化合物8(15g,50ミリモル)と4−ヒドロキシ−
3−ニトロベンズアルデヒドから、WO 92/196
39に既に記載されている操作により製造された。この
操作により、12g(61.6%)の化合物9が得られ
た。
2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−グルクロネー
ト(化合物1a)の製造 メタノール(125ml)中固体水酸化ナトリウム(50
mg)の溶液に、化合物9(10g)を加えた。この溶液
を室温で4時間撹拌し、減圧下に蒸発させた。得られた
粗製の混合物を直ちに無水ピリジン(50ml)に溶解し
た。0℃に冷却したのち、無水酢酸(40ml)を加え、
続いて反応混合物をさらに18時間撹拌した。ジクロロ
メタンで抽出し、以下慣用方法により後処理すると、化
合物1a、6.6g(総収率65%)が得られた。
ニル)−2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−グル
クロネート(化合物2a)の製造 化合物1a(6g)を、WO 92/19639に既に
記載されている操作に従い、水素化ホウ素ナトリウムで
還元して製造された。これにより5.6g(95%)の
化合物2aが得られた。
−D−メチルグルクロノフラノシル)−3−ニトロ−p
−ニトロベンジルオキシカルボネート(化合物3a)の
製造
記載されている操作に従い、クロロギ酸4−ニトロフェ
ニルエステルとカップリングさせて(収率75%)製造
した。
は、化合物3aとドキソルビシンから、メタノ−ル中ナ
トリウムメトキシドついで水酸化ナトリウムで処理して
製造された(収率83%)。
−β−D−キシロピラノシド(16)の製造:
(2)。アリルα−D−グルコピラノシド(1)(R.E.
Wing & J.N. BeMiller, Carbohydr. Res., 1969, 10,
441に従って製造)(12.5g,56.8ミリモル)と
トリフェニルメチルクロリド(20.0g,71.7ミリ
モル)の乾燥ピリジン(120ml)中溶液を室温で12
時間、60℃で1時間撹拌した。トリフェニルメチルク
ロリド(12.0g,43.0ミリモル)の添加後、溶液
を、出発原料がすべて消失するまで(3〜4時間)60
℃で1時間撹拌した。まだ温い溶液にH2O(120m
l)を加えた。EtOAcで抽出し、有機層を合せて、
1M H2SO4水溶液および食塩水で抽出し、有機層を
蒸発させ、ついで、FC(SiO2、400g、トルエ
ン/アセトン 2:1→トルエン/アセトン 1:1)に
付すと、23.3g(90%)の2が灰色のガラス状物
質として得られた。
−O−トリチル−α−D−グルコピラノシド(3)。2
(15.9g,34.3ミリモル)の乾燥THF(390
ml)中溶液をNaHの懸濁液(6.9g,約150ミリ
モル)により、室温で10分間処理した。BuBr(2
5.0ml,211ミリモル)およびBu4NI(1.9
g,5.1ミリモル)を添加した。溶液を、TLCによ
って反応の完結が指示されるまで(約12時間)還流下
に加熱した。Et2Oを加えて、溶液をシリカを通して
ろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をFC(SiO2,
600g,Et2O/ヘキサン 1:9→Et2O)に付
すと、21.4g(85%)の3が得られた。Rf(EtOAc
/ヘキサン 1:4)0.36。13C-NMR(75MHz,C6D6):6
3.46(t);68.49(t);71.33(d);72.96(t);75.12(t);7
5.74(t);78.93(d);81.40(d);82.85(d);86.95(s);9
6.44(d);117.21(t);127.29〜129.32(d,数本);134.7
3(d);139.11(s);139.32(s);139.89(s);144.78(s,
3倍の強度)。
−D−グルコピラノシド(4)。MeCN(90ml)中
BF3・OEt2(5.0ml,39.8ミリモル)の溶液
を、乾燥CH2Cl2(150ml)中3(13.4g,1
8.3ミリモル)とEt3SiH(14.5ml,91.5ミ
リモル)の冷(0℃)溶液に滴加した。10分後に、飽
和NaHCO3(100ml)およびH2O(200ml)を
添加した。混合物を激しく振盪し、水層をCH2Cl2で
抽出し、有機層を合せて食塩水で洗浄し、乾燥し(Mg
SO4)、蒸発させた。FC(SiO2,400g,Et
OAc/ヘキサン1:5→EtOAc/ヘキサン 1:
1)に付すと、8.35g(93%)の4が得られた。
Rf(EtOAc/ヘキサン 1:2)0.20。
−D−グルコピラヌロニドtert−ブチルエステル
(5)。DMF/CH2Cl2 4:1(180ml)なら
びにピリジン(11.0ml,142ミリモル)中CrO3
(6.8g,6.8ミリモル)の溶液を予め室温で、30
分間激しく撹拌したのち、これに、4(8.35g,1
7.0ミリモル)のDMF/CH2Cl2 4:1(45m
l)中溶液を添加した。Ac2O(13.0ml,11.8ミ
リモル)、およびtert−BuOH(34.0ml,362
ミリモル)を加えたのち、溶液を室温で9時間撹拌し、
ついでメタノール(30ml)を加えた。30分後に,混
合物の容量を1/4に濃縮して、Et2O(250ml)
で希釈した。Na2SO4およびSiO2(300g)を
通してろ過し、Et2Oで溶出し、蒸発させて、FC
(SiO2,330g,EtOAc/ヘキサン1:9)
に付すと、6.30g(66%)の5が得られた。Rf(E
tOAc/ヘキサン 1:2):0.63。13C-NMR(50MHz,CDC
l3):27.94(q,3倍の強度);68.69(t);71.44(d);
73.43(t);75.89(t);79.51(d);79.73(d);81.45(d);
82.12(s);96.78(d);118.83(t);127.66〜128.50(d,
数本);133.56(d);138.06(s);138.21(s);138.69
(s);168.84(s)。
−D−グルコピラヌロニド(6)。HCOOH(150
ml)中に5(6.52g,11.1ミリモル)を溶解した
液を30分間室温で撹拌した。これをついで蒸発させる
とクロマトグラフィー的に純粋な5.60g(99%)
の6が得られた。Rf(EtOAc/ヘキサン/HCOOH 1:
1:痕跡):0.47。13C-NMR(75MHz,CDCl3):68.88
(t);69.86(d);73.40(t);75.33(t);75.06(t);79.14
(d);79.26(d);81.42(d);96.13(d);118.90(t);127.
77〜128.55(d,数本);133.18(d);137.47(s);137.84
(s);138.46(s);174.18(s)。
4−トリ−O−ベンジル−α−D−キシロピラノシド
(7)。C6H6(50ml)およびピリジン(5ml)中6
(5.60g,11.1ミリモル)の溶液を撹拌しなが
ら、窒素雰囲気下、60℃において、Pb(OAc)
4(16.80g,約32ミリモル)により、25分間処
理した。SiO2を通してろ過し、Et2Oで溶出し、蒸
発させ、FC(SiO2,300g,AcOEt/ヘキ
サン 1:6)に付すと、4.1g(71%)の7が得ら
れた。Rf(EtOAc/ヘキサン 1:4)0.29。IR(CHC
l3):3089w,3067w,3008w,2933w,2874w,1759
s,1497w,1455m,1367m,1248w,1161m,1070
s,1028s,937w。13C-NMR(50MHz,CDCl3):21.16
(q);68.78(t);73.67(t);75.47(t);76.33(t);79.50
(d);80.54(d);81.37(d);90.18(d);95.35(d);119.0
9(t);128.05〜128.84(d, 数本);133.68(d);138.36
(s);138.63(s);139.01(s);169.75(d)。
4−トリ−O−ベンジル−α−D−キシロピラノシド
(8)。CH2Cl2(20ml)中7(553mg,0.9
6ミリモル)の溶液に、−78℃で、DIBAH(トル
エン中20%溶液2.8ml,約2.9ミリモル)を滴下し
た。15分後に、NH4Clの飽和溶液(2ml)を添加
した。混合物を室温まで加温し、H2OおよびH2SO4
の1M溶液(10ml)で希釈した。水層をCH2Cl
2(3×)で抽出し、有機層を合せて食塩水(2×)で
洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、499m
g(98%)の8の結晶が生成し、これはさらに精製し
ないで次工程に用いた。Rf(EtOAc/ヘキサン1:2)
0.32。1H-NMR(300MHz,CDCl3):2.92(br s,OH);
3.33(dd,J=9.2,7.8, H-C(4));3.60(dd,J=9.7,
3.7,H-C(2));3.99(t,J=9.5,H-C(3));4.07(dd
t,J=12.9,6.6, 1.2, 全O);4.23(ddt,J=12.9,5.
2,1.4,全O);4.65(d,J=12.0);4.79(d,J=12.
0,PhCH2);4.78(d,J=3.7,H-C(1));4.81(d,J=1
1.2);4.89(d,J=11.9,PhCH2);4.85(d,J=10.
9);4.93(d,J=10.9,PhCH2);5.06(d,J=7.8,H-C
(5));5.24(dq,J=10.3,1.5,全O);5.34(dq,J=1
7.2,1.5,全O);5.93(dddd,J=17.1,10.3,6.6,5.
2,全O);7.28〜7.42(m,15芳香族H)。
ミジルオキシ−2,3,4−トリ−O−ベンジル−α−D
−キシロピラノシド(9)。粗製の8(200mg,約
0.42ミリモル)とCl3CCN(0.63ml,6.3ミ
リモル)の乾燥ClCH2CH 2Cl(6ml)中溶液を冷
却(−30℃)し、これにMTBD(66μl,0.4
6ミリモル)を添加した。10分後に、溶液をSiO2
を通してろ過し、SiO2をEt2Oで溶出し、ろ液を合
せて蒸発させると、粗製の9が次工程に使用するのに十
分純粋な形で(1H-NMR,TLC)得られた。Rf(Et
OAc/ヘキサン 1:2)0.53。
−2,3,4−トリ−O−ベンジル−α−D−キシロピラ
ノシド(10)およびアリル(5S)−5−ジメチルホ
スホニル−2,3,4−トリ−O−ベンジル−α−D−キ
シロピラノシド(11)。粗製の9(350mg)とP
(OMe)3(240μl,1.26ミリモル)の乾燥Me
CN(6ml)中溶液を冷却(−17℃)し、これにMS
TOTf(83μl,0.46ミリモル)を添加した。
溶液を0℃加温し、この温度に3時間保持し、SiO2
を通してろ過した。SiO2をEt2Oで溶出し、ろ液を
合せて蒸発させた。残留物(396mg)をFC(SiO
2,22g,EtOAc/ヘキサン 1:1)に付すと、
10およびその(5S)異性体11の混合物(147m
g,7から62%)が得られた。この混合物をHPLC
(EtOAc/ヘキサン 2:1)でさらに精製すると
49mg(7から21%)の10および52mg(7から2
2%)の11が得られた。10のデ−タ:Rf(EtOAc/
ヘキサン 1:1)0.12。1H-NMR(500MHz,CDCl3):3.
55(dd,J=9.6,3.6,H-C(2));3.69(d,J=10.8,OM
e);3.80(d,J=10.5,OMe);3.81(dt,J=10.6,8.8,
H-C(4));3.99(t,J=9.1,H-(3));4.00(ddt,J=1
2.8,6.6,1.2,全O);4.05(dd,J=10.5,9.8,H-C
(5));4.16(ddt,J=12.8,5.2,1.4,全O);4.62
(d,J=12.1);4.77(d,J=12.1,PhCH2);4.80(d,
J=10.6);4.89(d,J=10.3,PhCH2);4.81(d,J=4.
7,H-C(2));4.83(d,J=11.2);4.97(d,J=10.9,P
hCH2);5.24(dq,J=10.3,1.1,全O);5.33(dq,J=
17.2,1.6,全O);5.93(dddd,J=17.1,10.3,6.7,
5.2,全O);7.24〜7.35(m,15芳香族H)。13C-NMR
(125MHz,CDCl3):52.74(dq,J(P,C)=6.8);53.88
(dq,J(P,C)=6.5);65.86(dd, J(C,P)=175.1);6
8.73(t);73.46(t);75.26(t);75.90(t);78.40(dd,
J(C,P)=2.7);79.35(dd,J(C,P)=1.0);82.01(d
d,J(C,P)=17.9);96.40(dd,J(C,P)=15.0);118.
66(t);127.63〜128.49(d, 数本);133.28(d);138.00
(s);138.11(s);138.63(s)。31P-NMR(203MHz,CDC
l3):24.60。
チルホスホニル−2,3,4−トリ−O−ベンジル−α−
D−キシロピラノシド(12)。10(257mg,0.
452ミリモル)の乾燥THF(10ml)中溶液を撹拌
しながら、これに、乾燥THF(5ml)中活性化1,5
−シクロオクタジエン−ビス〔メチルジフェニルホスフ
ィン〕−イリジウムヘキサフルオロホスフェート(15
mg)を添加した。TLCが反応の完結を示した2時間後
に、溶液を蒸発させると、57mgの粗製の12が得ら
れ、これを精製することなく、次工程に使用した。R
f(EtOAc/ヘキサン3:1)0.39。
3,4−トリ−O−ベンジル−α−D−キシロピラノ−
ス(13)。粗製の12(57mg)および黄色HgO
(118mg,0.54ミリモル)のH2O/アセトン
1:10溶液(10ml)中溶液を撹拌しながら、これを
H2O/アセトン 1:10(5ml)中HgCl2(14
8mg,0.55ミリモル)の溶液で処理した。反応完了
後、Et2Oを加えた。Et2O層をKIの半飽和溶液と
食塩水で洗浄した。SiO2(2g)を加え、混合物を
蒸発させ、FC(SiO2,15g,EtOAc/ヘキ
サン 3:1→EtOAc/ヘキサン 5:1)に付す
と、216mg(10から90%)の13が得られた。Rf
(EtOAc/ヘキサン 3:1):0.16。
−2,3,4−トリ−O−ベンジル−α−D−キシロピラ
ノシド〕−トリクロロアセトイミデート(14)。乾燥
CH 2Cl2中、13およびCl3CCN(15当量)の
溶液(0.05M)に、−30℃において、MTBD
(1.1当量)を加えた。反応完了後、溶液をSiO2を
通してろ過し、SiO2をEt2Oで溶出し、溶出液を合
せて蒸発させると、粗製の14が得られ、これを精製す
ることなく、次工程に使用した。
−ジメチルホスホニル−2,3,4−トリ−O−ベンジル
−β−D−キシロピラノシド(15)。乾燥MeCN
(0.05M)中粗製の14(1当量)および4−メチ
ルウンベリフェロン(2当量)の溶液を、−20℃にお
いて、BF3OEt2(1当量)で処理した。反応完了
後、H2Oを加えた。水相をEtOAc(3×)で抽出
し、有機相を合せて食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、蒸発させた。残留物をFCに付すと、15が得ら
れた。
−ジメチルホスホニル−β−D−キシロピラノシド(1
6)。15のMeOH(0.05M)中溶液を、Pd/
C 1:10の存在下にH2で処理した〔K. Wallimann,
Helv. Chim. Acta, 1990, 73,1359〕。セライトを通し
てろ過し、蒸発させると粗製の16が得られ、これをF
C(MeOH/EtOAc)で精製した。
−ホスホニル−β−D−キシロピラノシド(17)。C
H2Cl2中16の溶液(0.05M)をN2下0℃でMe
3SiBr(30当量)により処理した〔C.E. McKenn
a,Tetrahedron Lettr., 1977, 155〕。反応完了後、M
eOHを加え混合物を真空中で濃縮し、残留物をH2O
に取り混合物を凍結乾燥した。残留物を陰イオン交換ク
ロマトグラフィーによって精製すると(Dowex 1×8
(HCOO-):0〜0.7M HCOOH)〔K. Walliman
n, Helv. Chim. Acta, 1990, 73, 1359〕、17が得ら
れ、これを直ちに陰イオン交換クロマトグラフィー(Do
wex 50W×4(Na+))によってそのNa塩に変換し
た。
の記載と同様にして合成した。 プロドラッグD:
び改良基質のKmおよびVmax値の比較 KmおよびVmaxの測定には、3′−N−〔4−(β
−D−グルクロニルオキシ)−3−ニトロ−ベンジルオ
キシカルボニル〕−ドキソルビシンおよびプロドラッグ
Aを100mMリン酸塩緩衝液+1mg/ml BSA,pH7.
2中10〜1000μMの範囲に希釈しなければならな
い。酵素的切断は、37℃において、一定量の融合蛋白
質を用いて実施する。切断はHPLCによってモニタリ
ングできる。KmおよびVmax値は、ソフトウエアプ
ログラムGraFit20(Erithacus Software Lt
d.)によって計算できる。
ンプラー(Abimed,231型)、C18逆相シリカゲル
含有ミニカートリッジ(Analytichem)装着自動サンプ
ル抽出システム(AASP,Varian)、勾配ポンプ(Gynkot
ech,480型)、蛍光検出器(Shimazdu RF535,
励起光:495nm,放射光:560nm)から構成され
た。サンプルの注入前に、ミクロカートリッジを2.5m
lのメタノールおよび1.5mlのリン酸塩緩衝液pH6で予
め調整した。逆相シリカゲル上に保持された被検物質を
ついで、バルブスイッチを操作してミニカートリッジを
移動相に連結させることによって溶出した。クロマトグ
ラフィーは逆相充填剤(Nucleosil C18,粒子サイズ
5μm,長さ120mm,I.D. 4.5mm)上、勾配溶出に
よって実施した。溶出は、2成分(A:20mMリン酸pH
3,B:アセトニトリル)からなる勾配によって実施し
た。勾配の時間−濃度像は以下の通りとした。 0分:75%A、25%B 20分:25%A、75%B 30分:25%A、75%B 次の試行を実施する前に、カラムは5分間、開始時条件
に平衡化した。
USA88:11460−11464,1991)に従
い、スチールスリポソーム中に封入することができる。
CD1nu/nuマウスに静脈内注射後、スチールスリ
ポソーム中に封入されたプロドラッグAの血漿クリアラ
ンスは、遊離プロドラッグAの場合の約20分から封入
プロドラッグAの場合の約40時間に延長される。有意
なt1/2β延長により、薬理学的有効性が改善され
る。
Claims (8)
- 【請求項1】 式I S−Z−W (I) で表される化合物。上記式中、 Wは薬理学的に活性な物質であり、 Zは自己破壊性スペーサーまたは結合を示し、 Sは天然の酵素基質と比較して少なくとも2倍低いミカ
エリス−メンテン定数でZ−S結合が酵素的に切断でき
る修飾された競合的酵素阻害物質である。 - 【請求項2】 SとZの間の結合は酵素または触媒抗体
によって切断可能なグリコシド結合である請求項1に記
載の化合物。 - 【請求項3】 結合はヒトグリコシダーゼ、好ましくは
ヒトβ−グルクロニダーゼによって切断可能である請求
項2に記載の化合物。 - 【請求項4】 式II 【化1】 を有する請求項2に記載の化合物。上記式中、 Rは互いに独立に、H、OH、F、NH2、COOH、
CH2−COOH、CHOH−COOH、PO3H2、C
H2−PO3H2またはCHOH−PO3H2であり、 XはNH、OまたはSであり、 mは0または1であり、 Wは薬理学的に活性な物質であり、 Zは自己破壊性スペーサーまたは結合を示す。ただし、
β−D−グルクロニド−Z−アントラサイクリン化合
物: 【化2】 は包含しない。 - 【請求項5】 式III 【化3】 を有する請求項4に記載の化合物。上記式中、 YはCOOH、CH2−COOH、CHOH−COO
H、PO3H2、CH2−PO3H2またはCHOH−PO3
H2であり、 XはNH、OまたはSであり、 Rは互いに独立に、F、NH2、HまたはOHであり、 mは0または1であり、 Zは結合または自己破壊性スペーサー、好ましくは式 −Y〔−C(=Y)−X−〕p−V(R)n−X−C(=Y)− (式中、 Vは、芳香族基もしくはヘテロ芳香族基または共役二重
結合を有する脂肪族基あるいはアミノ酸残基であって、
グリコシル残基の切断後には循環する、好ましくは5〜
20個の炭素原子および0〜4個のヘテロ原子を有し、
この場合ヘテロ原子はN、OまたはSを意味し、Rで置
換されていて、 Rは互いに独立にH、メチル、メトキシ、カルボキシ、
メチルオキシカルボニル、CN、ヒドロキシ、ニトロ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、スルホニル、スルホンアミ
ドまたはスルホン(C1〜C4)−アルキルアミドであ
り、 pは、0または1であり、 nは、0〜25の整数、好ましくは1または2であり、 Xは、O、NH、メチレンオキシ、メチレンアミノまた
はメチレン(C1〜C4)−アルキルアミノであり、 Yは、OまたはNHである)で示される残基であり、 Wは、薬理学的に活性な物質、好ましくは、ドキソルビ
シン、4′−エピ−ドキソルビシン、4−もしくは4′
−デソキシ−ドキソルビシン、もしくはエトポシドのよ
うなアントラサイクリン、N−ビス−(2−クロロエチ
ル)−4−ヒドロキシアニリン、4−ヒドロキシシクロ
ホスファミド、ビンデシン、ビンブラスチン、ビンクリ
スチン、テルフェナジン、テルブタリン、フェノテロー
ル、サルブタモール、ムスカリン、オキシフェンブタゾ
ン、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、5−フルオロ
ウラシル、5−フルオロシチジン、5−フルオロウリジ
ン、メトトレキセート、ジクロフェナック、フルフェナ
ム酸、4−メチルアミノフェナゾン、テオフィリン、ニ
フェジピン、マイトマイシンC、マイトキサントロン、
カンプトテシン、m−AMSA、タキソール、ノコダキ
ソール、コルヒチン、シクロホスファミド、ラケルマイ
シン、シスプラチン、メルファラン、ブレオマイシン、
ナイトロジェンマスタード、ホスホラミドマスタード、
ケルセチン、ゲニスタイン、エルブスタチン、トリホス
チン、ロヒツキン誘導体((−)−シス−5,7−ジヒド
ロキシ−2−(2−クロロフェニル)−8−〔4−(3
−ヒドロキシ−1−メチル)−ピペリジニル〕−4H−
1−ベンゾピラン−4−オン;EP 89119710.
5)、レチノイン酸、酪酸、ホルボールエステル、DS
MO、アクラシノマイシン、プロゲステロン、ブセレリ
ン、タモキシフェン、ミフェプリストン、オナプリスト
ン、N−(4−アミノブチル)−5−クロロ−2−ナフ
タレンスルホンアミド、ピリジニルオキサゾール−2−
オン、キノリル−、イソキノリル−オキサゾロン−2−
オン、スタウロスポリン、エタノールアミン、ベラパミ
ール、フォルスコリン、1,9−ジデオキシフォルスコ
リン、キニン、キニジン、レセルピン、18−O−
(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンゾイル)レ
セルペート、ロニダミン、ブチオニン、スルフォキシミ
ン、ジエチルジチオカルバメート、シクロスポリンA、
アザチオプリン、クロラムブシル、N−(4−トリフル
オロメチル)−フェニル−2−シアノ−3−ヒドロキシ
−クロトン酸アミド(WO 91/17748)、15
−デオキシスペルグアリン、FK506、イブプロフェ
ン、インドメタシン、アスピリン、スルファサラジン、
ペニシラミン、クロロキン、デキサメサゾン、プレドニ
ソロン、リドカイン、プロパフェノン、プロカイン、メ
フェナム酸、パラセタモール、4−アミノフェナゾン、
ムスコシン、オルシプレナリン、イソプレナリン、アミ
ロライド、p−ニトロフェニルグアニジノベンゾアート
またはそれらのさらに1個もしくは2個以上のヒドロキ
シ、アミノもしくはイミノ基で置換され、ヒドロキシ、
アミノもしくはイミノ基を介してZに連結する誘導体で
ある。ただし、β−D−グルクロニド−Z−アントラサ
イクリン化合物: 【化4】 は包含しない。 - 【請求項6】 請求項1に記載の化合物を含有する医
薬。 - 【請求項7】 リポソームに封入した請求項6に記載の
医薬。 - 【請求項8】 プレ標的化された酵素、触媒抗体、免疫
毒素または免疫接合体と配合した請求項6に記載の医
薬。
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ES2257756T3 (es) * | 1996-03-12 | 2006-08-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nuevos profarmacos para la terapia de tumores y enfermedades inflamatorias. |
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JP2001501601A (ja) * | 1996-09-12 | 2001-02-06 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 前立腺ガンの治療において有用な共役体 |
DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
US6127333A (en) * | 1997-07-10 | 2000-10-03 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
US6391305B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-05-21 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
ZA9810974B (en) * | 1997-12-02 | 1999-06-03 | Merck & Co Inc | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
US20040081659A1 (en) * | 1997-12-02 | 2004-04-29 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
NZ504615A (en) * | 1997-12-02 | 2003-05-30 | Merck & Co Inc | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
CA2319836C (en) | 1998-02-06 | 2010-11-23 | De Montfort University | Hydroxylation activated prodrugs |
GB2334256A (en) | 1998-02-12 | 1999-08-18 | Univ Montfort | Hydroxylation activated prodrugs |
AU2531599A (en) * | 1998-02-12 | 1999-08-30 | De Montfort University | Hydroxylation activated drug release |
US6043367A (en) * | 1998-09-30 | 2000-03-28 | Roffler; Steve | Proactive antitumor compounds |
US6174858B1 (en) | 1998-11-17 | 2001-01-16 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
AU772153B2 (en) * | 1999-02-12 | 2004-04-08 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Matrices for drug delivery and methods for making and using the same |
FR2791679B1 (fr) * | 1999-03-31 | 2003-04-11 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Bioprecurseurs aptes a liberer un derive retinoique par mise a profit de l'activite enzymatique de la surface cutanee et compositions pharmaceutiques et/ou cosmetiques |
US6703020B1 (en) * | 1999-04-28 | 2004-03-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF |
DE19925810A1 (de) * | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Paz Arzneimittelentwicklung | Anwendung von Verapamil und Verapamilderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln mit Glucuronidase hemmender Wirkung |
US6734192B1 (en) | 1999-08-23 | 2004-05-11 | Mp-1 Inc. | Treatment of viral infections |
GB2355007A (en) * | 1999-10-08 | 2001-04-11 | Michael Francis Holick | Tamoxifen analogue glycosides and use thereof |
WO2002032400A1 (en) * | 2000-10-16 | 2002-04-25 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of mitoxantrone |
AU2003230750A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-13 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
CA2490626A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Prodrug, medicinal utilization thereof and process for producing the same |
EP1537146B9 (en) | 2002-07-15 | 2011-07-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibodies binding to anionic phospholipids and aminophospholipids and their use in treating viral infections |
WO2004043396A2 (en) * | 2002-11-09 | 2004-05-27 | Nobex Corporation | Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same |
CA2506080A1 (en) | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Syntarga B.V. | Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers |
DE10256982A1 (de) | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Schering Ag | Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Pharmazeutische Verwendung |
EP1581218A1 (en) * | 2002-12-05 | 2005-10-05 | Schering AG | Epothilone analogs for site specific delivery in the treatment of proliferative diseases |
AU2005216251B2 (en) * | 2004-02-23 | 2011-03-10 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
EA016186B1 (ru) * | 2005-09-26 | 2012-03-30 | Медарекс, Инк. | Человеческие моноклональные антитела к cd70 и их применение |
EP1881000A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-23 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Conjugates of 2-fluoro-2-deoxy-glucose and their uses as anti cancer agents |
US8232254B2 (en) | 2006-10-06 | 2012-07-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Colchicine neoglycosides and methods for their synthesis and use |
CA2672468A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Medarex, Inc. | Human antibodies that bind cd70 and uses thereof |
WO2008153394A2 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Academisch Medisch Centrum | Novel anti-inflammatory pro-drugs |
FR2920877B1 (fr) * | 2007-09-10 | 2010-01-22 | Commissariat Energie Atomique | Substrats fluorescents saccharidiques, leur procede de procede de preparation et leurs utisations. |
NZ586053A (en) | 2007-11-09 | 2012-09-28 | Peregrine Pharmaceuticals Inc | Anti-vegf antibody compositions and methods |
CA2716390C (en) | 2008-02-25 | 2016-08-23 | Eyegate Pharma S.A.S. | Enhanced delivery of a therapeutic to ocular tissues through iontophoresis |
CA2793890C (en) | 2010-04-15 | 2017-08-15 | Spirogen Developments Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
FR2960153B1 (fr) | 2010-05-20 | 2012-08-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux bras autoreactifs et prodrogues les comprenant |
EP3812387A1 (en) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
EP2750713B1 (en) | 2011-10-14 | 2015-09-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN104080811B (zh) | 2011-11-04 | 2019-09-27 | 酵活有限公司 | 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计 |
BR112014016870A2 (pt) | 2012-01-09 | 2017-06-27 | Huesken Dieter | composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina |
WO2013177481A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepines and conjugates thereof |
ES2680153T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-09-04 | Adc Therapeutics Sa | Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas |
EP2906297B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-12-06 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
ES2703151T3 (es) | 2012-10-12 | 2019-03-07 | Adc Therapeutics Sa | Conjugados de anticuerpos de pirrolobenzodiazepinas |
EP2906253B9 (en) | 2012-10-12 | 2019-04-10 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine - anti-psma antibody conjugates |
CN105102004B (zh) | 2012-10-12 | 2019-01-25 | Adc疗法责任有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓-抗cd22抗体结合物 |
ME03486B (me) | 2012-10-12 | 2020-01-20 | Medimmune Ltd | Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati |
PT2906296T (pt) | 2012-10-12 | 2018-06-01 | Medimmune Ltd | Conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo |
JP6243918B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-06 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
BR112015014669B1 (pt) | 2012-12-21 | 2023-09-26 | Medimmune Limited | Compostos pirrolobenzodiazepinas, conjugados compreendendo os mesmos e uso destes para tratar uma doença proliferativa |
CN105246894A (zh) | 2012-12-21 | 2016-01-13 | 斯皮罗根有限公司 | 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物 |
EP2958907B1 (en) | 2013-02-19 | 2018-02-28 | Novartis AG | Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders |
EP2968596B1 (en) | 2013-03-13 | 2019-03-06 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
US20160031887A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
BR112015021965B1 (pt) | 2013-03-13 | 2022-05-03 | Medimmune Limited | Conjugados e compostos de pirrolobenzodiazepinas, composição farmacêutica, uso dos mesmos para o tratamento de uma doença proliferativa e método de síntese dos ditos compostos |
CA2905993C (en) | 2013-03-14 | 2022-12-06 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors |
US9950078B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-04-24 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
EP3054983B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-03-20 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
EP3054986B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-03-20 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2015092634A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Novartis Ag | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
ES2699351T3 (es) | 2014-01-17 | 2019-02-08 | Novartis Ag | Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2 |
CN105899493B (zh) | 2014-01-17 | 2019-03-29 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物 |
EP3125943A4 (en) | 2014-04-04 | 2017-12-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphate based linkers for intracellular delivery of drug conjugates |
GB201406767D0 (en) | 2014-04-15 | 2014-05-28 | Cancer Rec Tech Ltd | Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates |
EP3193940A1 (en) | 2014-09-10 | 2017-07-26 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
BR112017011111A2 (pt) | 2014-11-25 | 2017-12-26 | Adc Therapeutics Sa | conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo |
PE20171307A1 (es) | 2014-12-23 | 2017-09-05 | Novartis Ag | Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos |
US10189813B2 (en) | 2015-03-25 | 2019-01-29 | Novartis Ag | Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors |
GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506389D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
JP6718889B2 (ja) | 2015-06-19 | 2020-07-08 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 |
EP3310779B1 (en) | 2015-06-19 | 2019-05-08 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
JP6878316B2 (ja) | 2015-06-19 | 2021-05-26 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 |
WO2017062334A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors |
EP3359194A4 (en) | 2015-10-06 | 2019-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIBODY-ACTIVE CONJUGATE FOR ANTI-INFLAMMATORY APPLICATIONS |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
US10869929B2 (en) | 2016-01-29 | 2020-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphonate linkers and their use to facilitate cellular retention of compounds |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
WO2017149463A1 (en) | 2016-03-01 | 2017-09-08 | Novartis Ag | Cyano-substituted indole compounds and uses thereof as lsd1 inhibitors |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
SI3452465T1 (sl) | 2016-05-04 | 2021-04-30 | Genoscience Pharma | Substituirani derivati 2,4-diamino-kinolina za uporabo v zdravljenju proliferativnih bolezni |
PL3468972T3 (pl) | 2016-06-14 | 2020-11-16 | Novartis Ag | Związki i kompozycje do hamowania aktywności shp2 |
JP2019524872A (ja) | 2016-06-20 | 2019-09-05 | ノバルティス アーゲー | 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物 |
JP2019522049A (ja) | 2016-06-20 | 2019-08-08 | ノバルティス アーゲー | トリアゾロピリジン化合物及びその使用 |
EP3472168B1 (en) | 2016-06-20 | 2024-01-10 | Novartis AG | Crystalline forms of triazolopyrimidine compound |
WO2018005963A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Zoneone Pharma, Inc. | Synthesis of new methylumbelliferone prodrugs and their incorporation into lipid-based drug delivery formulations |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
UA125198C2 (uk) | 2017-02-08 | 2022-01-26 | Ейдісі Терапьютікс Са | Кон'югати піролобензодіазепін-антитіло |
WO2018146506A1 (en) * | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Universitat Politècnica De València | Therapeutic derivatives |
ES2926144T3 (es) | 2017-04-18 | 2022-10-24 | Medimmune Ltd | Conjugados de pirrolobenzodiazepina |
JP7408396B2 (ja) | 2017-04-20 | 2024-01-05 | アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム | 併用療法 |
WO2018229222A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Adc Therapeutics Sa | Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc |
UY37774A (es) | 2017-06-19 | 2019-01-31 | Novartis Ag | Compuestos 5-cianoindol sustituidos y usos de los mismos |
HRP20220311T1 (hr) | 2017-08-18 | 2022-05-13 | Medimmune Limited | Konjugati pirolobenzodiazepina |
TW201912639A (zh) | 2017-09-11 | 2019-04-01 | 美商克魯松藥物公司 | Shp2之八氫環戊烷并[c]吡咯別構抑制劑 |
CN108021787B (zh) * | 2017-12-08 | 2021-10-15 | 华东理工大学 | 一种根据基元反应拓扑结构构建动态代谢网络的方法 |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
KR20240033296A (ko) | 2018-07-25 | 2024-03-12 | 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 | 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액 |
WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
US20200115389A1 (en) | 2018-09-18 | 2020-04-16 | Nikang Therapeutics, Inc. | Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors |
WO2020068867A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
JP2022502496A (ja) | 2018-09-25 | 2022-01-11 | ブラック ダイアモンド セラピューティクス,インコーポレイティド | チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法 |
CN112867512A (zh) | 2018-09-25 | 2021-05-28 | 意大利国际先进加速器应用有限公司 | 联合疗法 |
JP2022502385A (ja) | 2018-09-29 | 2022-01-11 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物の製造方法 |
KR20210146290A (ko) | 2019-02-12 | 2021-12-03 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제 |
US11712433B2 (en) | 2019-03-22 | 2023-08-01 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
AU2020263959A1 (en) | 2019-04-24 | 2021-11-25 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof |
GB201908128D0 (en) | 2019-06-07 | 2019-07-24 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
CN114302878A (zh) | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
BR112022002518A2 (pt) | 2019-08-15 | 2022-07-19 | Black Diamond Therapeutics Inc | Compostos de alquinila quinazolina |
WO2021195206A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Polymorphic forms and related uses |
AR123185A1 (es) | 2020-08-10 | 2022-11-09 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir ezh2 |
WO2022043256A1 (en) | 2020-08-23 | 2022-03-03 | Cobiores Nv | Synergistic combinations of anticancer drugs linked to a tetrapeptidic moiety and immunotherapeutic agents |
WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
EP4204020A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Advanced Accelerator Applications International S.A. | Method of treating psma-expressing cancers |
WO2022043556A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Novartis Ag | Stable radiopharmaceutical composition |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
JP2023554520A (ja) | 2020-12-22 | 2023-12-27 | コビオレス エヌヴイ | テトラペプチド部分を含む化合物 |
AU2021409561A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-07-06 | Nikang Therapeutics, Inc. | Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway |
EP4277901A1 (en) | 2021-01-13 | 2023-11-22 | Monte Rosa Therapeutics, Inc. | Isoindolinone compounds |
WO2022170052A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof |
WO2022167664A1 (en) | 2021-02-07 | 2022-08-11 | Cobiores Nv | Compounds comprising a tetrapeptidic moiety |
TW202309022A (zh) | 2021-04-13 | 2023-03-01 | 美商努法倫特公司 | 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環 |
EP4323349A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Monte Rosa Therapeutics AG | Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1 |
EP4323350A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Monte Rosa Therapeutics AG | Isoindolinone compounds |
TW202317589A (zh) | 2021-07-14 | 2023-05-01 | 美商尼坎醫療公司 | 作為kras抑制劑的伸烷基衍生物 |
US20230303509A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-09-28 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
US20230355792A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-11-09 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Methods of improving the therapeutic index |
WO2023240024A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2212014A1 (de) * | 1971-04-21 | 1972-10-26 | Deutsche Akademie der Wissenschaf ten zu Berlin, χ 1199 Berlin | Verfahren zur fermentativen Spaltung von Transportformen von Chemotherapeutika, insbesondere Cancerostatica |
WO1981001145A1 (en) * | 1979-10-18 | 1981-04-30 | Univ Illinois | Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs |
NZ225599A (en) * | 1987-08-04 | 1991-09-25 | Bristol Myers Co | Antibody-enzyme conjugates and combinations with prodrugs for the treatment of tumour cells |
WO1990003188A1 (en) * | 1988-09-30 | 1990-04-05 | Neorx Corporation | Cleavable linkers for the reduction of non-target organ retention of immunoconjugates |
DE4106389A1 (de) * | 1991-02-28 | 1992-09-03 | Behringwerke Ag | Fusionsproteine zur prodrug-aktivierung, ihre herstellung und verwendung |
DE4002888A1 (de) * | 1990-02-01 | 1991-08-08 | Behringwerke Ag | Anthracyclin-glycosyl-prodrugs, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in kombination mit funktionalisierten tumorspezifischen enzymkonjugaten |
FR2676058B1 (fr) * | 1991-04-30 | 1994-02-25 | Hoechst Lab | Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers. |
-
1993
- 1993-09-09 EP EP93114475A patent/EP0647450A1/en not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-26 ES ES94113388T patent/ES2167343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-26 AT AT94113388T patent/ATE208213T1/de active
- 1994-08-26 EP EP94113388A patent/EP0642799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-26 PT PT94113388T patent/PT642799E/pt unknown
- 1994-08-26 DE DE69428957T patent/DE69428957T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-26 DK DK94113388T patent/DK0642799T3/da active
- 1994-09-07 AU AU71699/94A patent/AU678494B2/en not_active Expired
- 1994-09-08 ZA ZA946920A patent/ZA946920B/xx unknown
- 1994-09-08 JP JP21459794A patent/JP3773120B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-08 KR KR1019940022573A patent/KR100385830B1/ko not_active IP Right Cessation
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