NO313126B1 - Forbedrede promedikamenter for enzym-formidlet aktivering og farmasöytiske preparater inneholdende disse - Google Patents

Forbedrede promedikamenter for enzym-formidlet aktivering og farmasöytiske preparater inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO313126B1
NO313126B1 NO19943319A NO943319A NO313126B1 NO 313126 B1 NO313126 B1 NO 313126B1 NO 19943319 A NO19943319 A NO 19943319A NO 943319 A NO943319 A NO 943319A NO 313126 B1 NO313126 B1 NO 313126B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
mmol
prodrug
compound
prodrugs
Prior art date
Application number
NO19943319A
Other languages
English (en)
Other versions
NO943319D0 (no
NO943319L (no
Inventor
Klaus Bosslet
Joerg Czech
Dieter Hoffmann
Andrea Vasella
Roland Hoos
Francois Tillequin
Jean-Claude Florent
Michel Azoulay
Claude Monneret
Jean-Claude Jacquesy
Jean-Pierre Gesson
Michel Koch
Original Assignee
Hoechst Sa Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Sa Lab filed Critical Hoechst Sa Lab
Publication of NO943319D0 publication Critical patent/NO943319D0/no
Publication of NO943319L publication Critical patent/NO943319L/no
Publication of NO313126B1 publication Critical patent/NO313126B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
    • A61K47/6899—Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy [ADEPT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører enzymatisk spaltbare promedikamenter med redusert Michaelis-Menten konstant (Km), og farmasøytiske preparater inneholdende disse.
Et promedikament kan defineres som en kjemisk forbindelse som er ikke-toksisk og farmakodynamisk inert, men som kan overføres in vivo til et farmakologisk aktivt legemiddel.
Oppfinnelsen vedrører feltet legemiddel-målretting, som vedrører posisjons-spesifikk avlevering av legemidler in vivo. Posisjons-spesifikk avlevering øker fordelaktig selektiviteten av legemidler og reduserer deres uønskede bivirkninger.
En potensiell fremgangsmåte for å oppnå en posisjons-spesifikk avlevering består i anvendelse av utoksiske promedikamenter som kan aktiveres posisjons-spesifikt til cytotoksiske legemidler ved anvendelse av prelokaliserte promedikamentspaltningskatalysatorer som enzymer, muteiner avledet fra enzymer, katalytiske antistoffer, antistoffenzymkonjugater eller fusjonsproteiner.
Denne fremgangsmåten kombinerer fordelen med legemiddel-avgivelse via promedikamenter (dvs. forøket stabilitet, regulert oppløselighet, forbedret administreringsmåte, mer fordelaktig fordeling, forbedrede farmakokinetiske forhold, by-passing motstand; T. A. Connors, Xenobiotica 16, 975-988, 1986) med den foretrukne tumorspesifikke aktiveringen formidlet ved hjelp av et katalytisk prinsipp. Anvendelsen av eksogene enzymer eller polyklonale antistoffenzymkonjugater for promedikamentaktivering ble først beskrevet av Graffi (tysk utlegningsskrift 22 12 014) og Philpott et al. (J. Immunol. 111, 921, 1973).
I den senere tid ble Graffi og Philpotts opprinnelige lære eksemplifisert og forbedret ved anvendelsen av monoklonale antistoffenzymkonjugater som promedikamentaktiverende katalysatorer (Bagshawe et al., Brit. J. Cancer, 58, 700,
1988; Senter et al., Bioconjugate Chem. 4, 3-9, 1993) eller fusjonsproteiner (Bosslet et al., Brit. J. Cancer, 65, 234-238, 1992; Goshorn et al., Cancer Res. 53, 2123-2127, 1993).
På tross av disse forbedringene har systemene som hittil er beskrevet visse hovedulemper for kliniske anvendelser: a) monoklonale antistoffenzymkonjugater produsert ved kjemisk kobling har som en hovedulempe en sterk immunogenisitet i mennesket på grunn av det xenogeniske opphavet av antistoffenheten og enzymet (Bagshawe et al., Disease Markers 9: 233-238, 1991). Som en følge av denne høye immunogenisiteten er gjentatte anvendelser i mennesket mulig bare i meget begrenset omfang;
b) fusjonsproteiner bestående av ikke-humaniserte bindende enheter og xenogeniske enzymer produsert ved
rekombinant DNA teknologi vil også være immunogeniske 1 mennesket med ulemper sammenlignbare med monoklonale antistoffenzymkonjugater dersom gjentatte anvendelser er påkrevet;
c) fusjonsproteiner bestående av humaniserte bindende enheter og humane enzymer vil sannsynligvis ikke være
svært immunogeniske i mennesket, og sannsynligvis tillate gjentatte behandlingssykler i mennesket. Imidlertid er to hovedulemper ved humane fusjonsproteiner den sannsynligvis lavere turnover-raten (Vmax) av den humane enzymenheten såvel som den sannsynligvis høyere promedikament (substrat) konsentrasjonen som er påkrevet for å oppnå signifi-kant katalyse sammenlignet med xenogeniske enzymer som har en høy turnover-rate og en lav Michaelis-Menten konstant (Km).
Denne begrensningen ved humane fusjonsproteiner (lav Vmax og høy Km) som er gitt ved den intrinsiske naturen av den humane enzymenheten kan overvinnes ved metodologi ifølge teknikkens stand bare i meget begrenset omfang (faktor 4) ved tilfeldig mutagenese i den aktive posisjonen av enzymet (Munir et al., PNAS USA 90:4012-4016, 1993).
Overraskende er det funnet at begrensningen ved en høy Km, en intrinsisk egenskap for de fleste humane enzymer som er anvendelige ved in vivo promedikamentaktivering, kan overvinnes ved hjelp av nye promedikamenter.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig forbindelser som er kjennetegnet ved formelen
hvor R er CH0H-C00H, CH2-C00H eller COOH.
Promedikamentene ifølge oppfinnelsen har den felles egenskap at de spaltes ved hjelp av enzymer ved betydelig lavere molar promedikamentkonsentrasjon enn de naturlige eller standard substratene som anvendes for enzymatisk analyse eller tilsvarende promedikamenter ifølge teknikkens stand (WO 92/19639). De betegnes derfor Km-reduserte promedikamenter. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et farma-søytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse som omtalt ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Ikke innbefattet er p<->D-glukuronid-Z-antracyklinforbindelser:
Enzym i foreliggende søknad kan også bety et katalytisk antistoff. Forbindelsene som her er beskrevet kan fremstilles ved tic.ligere kjente fremgangsmåter.
Km-reduserte promedikamenter, selektive for human p-glukuro-nidasej er beskrevet i de følgende avsnittene. Promedikament A (eksempel 1) kan betraktes som avledet fra det kompetitive p<->gluktronidaseinhibitorsakkarolaktonet:
Eksempel 1:
Promedikament A, B, C:
Promedikament A: R = CHOH-COOH
Promedikament B: R = CH2-C00H
Promedikament C: R = COOH
Eksperimentell fremgangsmåte for promedikament A:
Fremstilling av 1,2,5-tri-0-acetyl-aldehydo-D-glukurono-3,6-1akton (forbindelse 7).
3,6-glukarolakton (forbindelse 5) (45 g) ble langsomt tilsatt til en avkjølt (0-5°C) blanding av tørt pyridin (225 ml) og AC2O (185 ml). Den indre temperaturen ble holdt ved 5°C under
tilsatsen og etter at alt laktonet var oppløst ble reaksjonsblandingen tillatt å omrøres i ytterligere 2 timer. Den fargeløse oppløsningen ble deretter helt i 3 liter av en blanding av vann og knust is og omrørt kraftig i ca. 3 timer. Utfellingen ble samlet og vasket med vann, og etter tørking ble det isolert et fast stoff som inneholdt 70 g av en blanding av a og p tri-O-acetyl-glukuronolakton (forbindelse 7). Denne blandingen ble anvendt direkte i det neste trinnet.
Fremstilling av 2,5-di-0-acetyl-oc-D-glukurono-3,6-lakton-cx-furanosyl bromid (forbindelse 8).
Titanbromid (16,6 g, 45 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av forbindelse 7 (70 g, 23,3 mmol) i diklormetan (200 ml) holdt i mørke og under nitrogenatmosfære. Etter omrøring over natten ble ytterligere TiBr4 tilsatt (8,3 g, 22 mmol). Etter ytterligere 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (150 ml) og den organiske oppløs-ningen ble helt i knust is-vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet under redusert trykk. Dette ga forbindelse 8 (65 g) ren nok for det neste trinnet.
Fremstilling av (2-nitro-4-formylfenyl )-2,5-di-0-acetyl-p-D-glukurono-3,6-lakton furanosid (forbindelse 9).
Det ble fremstilt fra forbindelse 8 (15 g, 50 mmol) og fra 4-hydroksy-3-nitrobenzaldehyd ifølge fremgangsmåten som allerede er beskrevet i WO 92/19639. Dette ga 12 g (61,6 %) av forbindelse 9.
Fremstilling av (2-nitro-4-formylfenyl )-2,3,5-tri-0-acetyl-3-D-glukuronat (forbindelse la).
Til en oppløsning av fast natriumhydroksid (50 mg) i metanol (125 ml), ble forbindelse 9 (10 g) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og Inndampet under redusert trykk. Dette resulterte i en rå blanding som straks ble oppløst i vannfritt pyridin (50 ml). Etter avkjøling til 0°C ble eddiksyreanhydrid (40 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i ytterligere 18 t. Ekstraksjon med diklormetan etterfulgt av vanlig opparbeidelse resulterte i 6,6 g av forbindelse la (65 % samlet utbytte).
Fremstilling av (2-nitro-4-hydroksymetylfenyl)-2,3,5-tri-0-acetyl-p<->D-glukuronat (forbindelse 2a).
Den ble fremstilt ved natriumborhydridreduksjon av forbindelse la (6 g) ifølge fremgangsmåten som allerede er beskrevet i WO 92/19639. Dette ga 5,6 g (95 %) av forbindelse 2a.
Fremstilling av 4-(2,3,5-tri-0-acetyl-p-D-metylglukurono-furanosyl )-3-nitro-p-nitrobenzyloksykarbonat (forbindelse 3a).
Den ble fremstilt ved kobling av forbindelse 2a (6 g) med 4-nitrofenylkloroformiat (utbytte 75 %) ifølge fremgangsmåten som allerede er beskrevet i WO 92/19639.
Fremstilling av promedikament Å:
Promedikament A ble fremstilt fra forbindelse 3a og doksorubicin (utbytte 83 <$ >) etterfulgt av behandling med natriummetoksid i metanol og deretter natriumhydroksid.
Eksempel 2;
Fremstilling av 4-metylumbelliferyl (5R)-5-fosfonyl-p<->D-xylopyranosid (16):
Allyl 6-C-trityl-a-D-glukopyranosid (2). En oppløsning av allyl cx-I-glukopyranosid (1) (fremstilt ifølge R.E. Wing, J.N. BeMiller, Carbohydr. Res., 1969, 10, 441) (12,5 g, 56,8 mmol) og trifenylmetylklorid (20,0 g, 71,7 mmol) I tørr pyridin (120 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og ved 60°C i 1 time. Etter tilsetningen av trifenylmetyl-kloridet (12,0 g, 43,0 mmol) ble oppløsningen omrørt ved 60°C inntil alt utgangsmateriale hadde forsvunnet (3-4 timer). H2O (120 ml) ble tilsatt til den fremdeles varme oppløsningen. Ekstraksjon med EtOAc, ekstraksjon av de kombinerte organiske lagene med 1 M aq. E2SO4 og saltvannsoppløsning, fordampning av det organiske laget og FC (400 g Si02» toluen/aceton 2:1 -t toluen/aceton 1:1) ga 23,3 g (90 <t>) av 2. Grått glassaktig faststoff.
Allyl 2,3,4-tri-0-benzyl-6-0-trityl-cx-D-glukopyranosid (3). En oppløsning av 2 (15,9 g, 34,3 mmol) i tørr THF (390 ml) ble behandlet med en suspensjon av NaH (6,9 g, ca. 150 mmol) ved romtemperatur i 10 min. BnBr (25,0 ml, 211 mmol) og BU4NI (1,9 g, 5,1 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp inntil TLC indikerte avslutning av reaksjonen (ca. 12 timer). Et20 ble tilsatt, og oppløsningen ble filtrert gjennom silisiumoksid. Filtratet ble fordampet og resten ble underkastet FC (600 g Si02, Et20/heksan 1:9 -* Et20) for å gi 21,4 g (85 %) av 3. Rf (EtOAc/heksan 1:4) 0,36. <12>C-NMR (75 MHz, C6D6): 63,46 t); 68,49 (t); 71,33 (d); 72,96 (t); 75,12 (t); 75,74 (t); 78,93 (d); 81,40 (d); 82,85 (d); 86,95 (s); 96,44 (d); 117,21 (t);
127,29-129,32 (flere d); 134,73 (d); 139,11 (s); 139,32 (s); 139,89 (s); 144,78 (s, trippel Intensitet).
Allyl 2 ,3 ,4-tri-O-benzyl-cx-D-glukopyranosid (4). En oppløs-ning av BF3-0Et2 (5,0 ml, 39,8 mmol) i MeCN (90 ml) ble tilsatt dråpevis til en avkjølt (0°C) oppløsning av 3 (13,4 g, 18,3 mmol) og Et3SiH (14,5 ml, 91,5 mmol) i tørr CH2C12 (150 ml). Etter 10 minutter ble en mettet vandig oppløsning av NaHC03 (100 ml) og H20 (200 ml) tilsatt. Blandingen ble ristet kraftig, det vandige laget ble ekstrahert med CE2C12, de kombinerte organiske lagene ble ekstrahert med saltvanns-oppløsning, tørket (MgSO^ og inndampet. FC (400 g Si02, EtOAc/heksan 1: 5 -+ EtOAc/hek san 1:1) ga 8,35 g (93 %) av 4. Rf (EtOAc/heksan 1:2) 0,20.
Allyl 2 ,3,4-tri-O-benzyl-cx-D-glukopyranuronid tert.-butyl-ester (5). En oppløsning av 4 (8,35 g, 17,0 mmol) i DMF/CH2C12 4:1 (45 ml) ble tilsatt til en oppløsning av Cr03 (6,8 g, 6,8 mmol) i DMF/CH2C12 4:1 (180 ml) og pyridin (11,0 ml, 142 mmol) som var omrørt kraftig 1 30 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av Ac20 (13,0 ml, 11,8 mmol)
og tert.-BuOH (34,0 ml, 362 mmol) ble oppløsningen omrørt i 9 timer ved romtemperatur før MeOH (30 ml) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble blandingen konsentrert til en fjerdedel av
volumet og fortynnet med Et20 (250 ml). Filtrering gjennom Na2SC>4 og Si02 (300 g), eluering med Et20, inndampning og FC (330 g Si02, AcOEt/heksan 1:9) ga 6,30 g (66 %) av 5. Rf (EtOAc/heksan 1:2) 0,63. <13>C-NMR (50 MHz, CDC13): 27,94 (q, trippel intensitet); 68,69 (t); 71,44 (d); 73,43 (t);
75,89 (t); 79,51 (d); 79,73 (d); 81,45 (d); 82,12 (s);
96,78 (d); 118,83 (t); 127,66 - 128,50 (flere d); 133,56 (d); 138,06 (s); 138,21 (s); 138,69 (s); 168,84 (s).
Allyl 2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glukopyranuronid (6). En oppløsning av 5 (6,25 g, 11,1 mmol) i HCOOH (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Fordampning ga 5,60 g (99 %) iav kromatografisk rent 6. Rf (EtOAc/heksan/HCOOH l:l:spo:r) 0,47. <13>C-NMR (75 MHz, CDC13): 68,88 (t); 69,86 (d); 73,40 (t); 75,33 (t); 75,06 (t); 79,14 (d); 79,26 (d); 81,42 (d); 96,13 (d); 118,90 (t); 127,77 - 128,55 (flere d); 133,18 (d); 137,47 (s); 137,84 (s); 138,46 (s); 174,18 (s).
Allyl ( 5R )-5-acetoksy-2 ,3 ,4-tri-O-benzyl-oc-D-xylopyranosid (7) . En omrørt oppløsning av 6 (5,60 g, 11,1 mmol) i C^H^ (50 ml) og pyridin (5 ml) ble behandlet med Pb(0Ac)4 (16,80 g, ca. 32 ramol) under N2 ved 60"C i 25 minutter. Filtrering gjennom Si02, eluering med Et20, fordampning og FC (300 g Si02, AcOEt/heksan 1:6) ga 4,1 g (71 %) av 7. Rf (EtOAc/heksan 1:4) 0,29. IR (CHCI3): 3089w, 3067w, 3008w, 2933w, 2874w, 1759s, 1497w, 1455m, 1367m, 1248w, 1161m, 1070s, 1028s, 937w. <13>C-NMR (50 MHz, CDCI3): 21,16 (q); 68,78 (1:); 73,67 (t); 75,47 (t); 76,33 (t); 79,50 (d); 80,54 (d); 81,37 (d); 90,18 (d); 95,35 (d); 119,09 (t); 128,05-128,84 (flere d); 133,68 (d); 138,36 (s); 138,63 (s); 139,01 (s); 169,75 (s).
Allyl (5S )-5-hydroksy-2 ,3,4-tri-O-benzyl-cx-D-xylopyranosid (8) . Ved -78°C ble DIBAH (2,8 ml av en 20 % oppløsning i toluen, ca. 2,9 mmol) dråpevis tilsatt til en oppløsning av 7 (553 mg, 0,96 mmol) i CH2C12 (20 ml). Etter 15 minutter ble en mettet oppløsning av NH4CI (2 ml) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med H20 og en 1 M oppløsning av H2S04 (10 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2C12 (3 x), de kombinerte organiske lagene ble ekstrahert med saltvannsoppløsning (2 x), tørket (MgS04) og inndampet for å gi 499 mg (98 <&) av krystallinsk 8 som ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinnet. Rf (EtOAc/heksan 1:2) 0,32. ^H-NMR (300 MHz, CDCI3): 2,92 (bred s, OH); 3,33 (dd, J = 9,2, 7,8, H-C (4)); 3,60 (dd, J = 9,7, 3,7, H-C (2)); 3,99 (t, J= 9,5, H-C (3)); 4,07 (ddt, J - 12,c, 6,6, 1,2, 0A11); 4,23 (ddt, J = 12,9, 5,2, 1,4, 0A11); 4,65 (d, J = 12,0), 4,79 (d, J = 12,0, PhCH2); 4,78 (d, J = 3,7, H-C (1)); 4,81 (d, J = 11,2), 4,89 (d, J = 11,9, PhCH2); 4,85 (d, J = 10,9), 4,93 (d, J = 10,9, PhCH2); 5,06 (d, J = 7,8, H-C (5)); 5,24 (dq, J = 10,3, 1,5, 0A11); 5,34 (dq, J = 17,2, 1,5, 0A11); 5,93 (dddd, J = 17,1, 10,3, 6,6, 5,2, 0A11); 7,28-7,42 (m, 15 arom. H).
Allyl ( 5S)-5-trikloracetimidyloksy-2 ,3 ,4-tri-O-benzyl-cx-D-xylopyranosid (9). MTBD (66 pl, 0,46 mmol) ble tilsatt til en avkjølt (-30°C) oppløsning av rå 8 (200 mg, ca. 0,42 mmol) og C13CCN (0,63 ml, 6,3 mmol) i tørr C1CH2CH2C1 (6 ml). Etter 10 minutter ble oppløsningen filtrert gjennom Si02, SI02 ble eluert med Et20, og de kombinerte filtratene ble fordampet for å gi rå 9 som var tilstrekkelig rent (^-H-NMR, TLC) til å anvendes i det neste trinnet. Rf (EtOAc/heksan 1:2) 0,53.
Allyl (5R)-5-dimetylfosfonyl-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-xylopyranosid (10) og allyl (5S)-5-dimetylfosfonyl-2,3,4-tri-O-benzyl-cx-D-xylopyranosid (11). TMSOTf (83 pl, 0,46 mmol) ble tilsatt til en avkjølt (-17°C) oppløsning av rå 9 (350 mg) og P(0Me)3 (240 pl, 1,26 mmol) i tørt MeCN (6 ml). Oppløsningen ble oppvarmet til 0°C, holdt ved denne temperaturen i 3 timer og filtrert gjennom Si02. Si02 ble eluert med Et20, og de kombinerte filtratene ble inndampet. Resten (396 mg) ble utsatt for FC (22 g Si02, EtOAc/heksan 1:1) for å gi en blanding av 10 og dets (5S) isomer 11 (147 mg, 62 $ fra 7). Denne blandingen ble ytterligere renset ved hjelp av HPLC (EtOAc/heksan 2:1) for å gi 49 mg (21 $ > fra 7) av 10 og 52 mg (22 1o fra 7) av 11. Data for 10: Rf (EtOAc/heksan 1:1) 0,12. 1-H-NMR (500 MHz, CDCI3): 3,55 (dd, J = 9,6, 3,6, H-C (2)); 3,69 (d, J = 10,8, OMe); 3,80 (d, J = 10,5, OMe), 3,81 (dt, J = 10,6, 8,8, H-C (4)); 3,99 (t, J = 9,1, H-(3)); 4,00 (ddt, J = 12,8, 6,6, 1,2 0A11); 4,05 (dd, J = 10,5, 9,8 H-C (5)); 4,16 (ddt, J = 12,8, 5,2, 1,4,, 0A11); 4,62 (d, J = 12,1), 4,77, (d, J = 12,1, PhCH2); 4,80 (d, J = 10,6), 4,89 (d, J = 10,3 PhCH2); 4,81 (d, J = 4,7, H-C (2)); 4,83 (d, J = 11,2), 4,97 (d, J = 10,9, PhCH2); 5,24 (dq, J = 10,3, 1,1, OA11); 5,33 (dq, J = 17,2, 1,6, 0A11); 5,93 (dddd, J = 17,1, 10,3, 6,7, 5,2, 0A11); 7,24-7,35 (m, 15 arom. H). <:13>C-NMR (125 MHz, CDC13): 52,74 (dq, J(P,C) = 6,8); 53,38 (dq, J(P,C) = 6,5); 65,86 (dd, J(C,P) = 175,1); 68,73 (t); 73,46 (t); 75,26 (t); 75,90 (t); 78,40 (dd, J(C,P) - 2,7); 79,35 (dd, J(C,P) = 1,0); 82,01 (dd, J(C,P) = 17,9; 96,40 (dd, J(C,P) = 15,0); 118,66 (t); 127,63-128,49 (flere d); 133,28 (d); 138,00 (s); 138,11 (s); 138,63 (s). <31>P-NMR (203 MHz, CDCI3): 24,60.
Prop-l-enyl (5R )-5-dimetylfosf onyl-2 ,3 ,4-tri-O-benzyl-cx-D-xylopyranosid (12). En oppløsning av aktivert 1,5-cyklo-oktadien-bis[metyldifenylfosfin]-iridium heksafluorfosfat (15 mg) i tørr THF (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 10 (257 mg; 0,452 mmol) i tørr THF (10 ml). Etter 2 timer indikerte TLC at reaksjonen var fullført og oppløsningen ble inndampet for å gi 57 mg av rå 12 som ble anvendt uten rensing I det neste trinnet. Rf (EtOAc(heksan 3:1) 0,39.
(5R)-5-dimetylfosfonyl-2 ,3,4-tri-0-benzyl-a-D-xylopyranose (13). En omrørt oppløsning av rå 12 (57 mg) og gul HgO (118 mg; 0,54 mmol) i H20/aceton 1:10 (10 ml) ble behandlet med en oppløsning! av HgCl2 (148 mg; 0,55 mmol) i H20/aceton 1:10 (5 ml). Etter at reaksjonen var fullført, ble Et20 tilsatt. Et20 laget ble vasket med en halvmettet oppløsning av Kl og med saltvannsoppløsning. S102 (2 g) ble tilsatt, blandingen ble inndampet og underkastet FC (15 g SI02, EtOAc/heksan 3:1 -► EtOAc/heksan 5:1) for å gi 216 mg (90 £ fra 10) av 13. Rf (EtOAc/heksan 3:1) 0,16.
0-[(5R)-5-dimetylfosfonyl-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-xylopyranosid]-trikloracetimidat (14). Ved -30°C ble MTBD (1,1 ekvivalent) tilsatt til en oppløsning (0,05 M) av 13 og CI3CCN (15 ekvivalenter) i tørr CH2C12. Etter at reaksjonen var fullfcirt, ble oppløsningen filtrert gjennom Si02, Si02 ble eluert med Et20, og de kombinerte eluatene ble inndampet
for å gi rå 14 som ble anvendt uten rensing i det neste trinnet.
4-metylumbelliferyl (5R)-5-dimetylfosfonyl-2,3,4-tri-O-benzyl-p<->D-xylopyranosid (15). En oppløsning av rå 14 (1 ekvivalent) og 4-metylumbelliferon (2 ekvivalenter) i tørr MeCN (0,05 M) ved -20°C ble behandlet med BF30Et2 (1 ekvivalent). Etter at reaksjonen var fullført ble H20 tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3x), de kombinerte organiske fasene ble vasket med saltvannsoppløs-ning, tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble underkastet FC for å gi 15.
4-metylumbelliferyl (5R)-5-dimetylfosfonyl-p<->D-xylopyranosid (16). En oppløsning av 15 i MeOH (0,05 M) ble behandlet med H2 i nærvær av Pd/C 1:10 [K. Wallimann, Heiv. Chim. Acta 1990, 73, 1359]. Filtrering gjennom celitt og inndampning ga rå 16 som ble renset ved hjelp av FC (MeOH/EtOAc).
4-metylumbelliferyl (5R)-5-fosfonyl-p<->D-xylopyranosid (17). En oppløsning av 16 i CH2C12 (0,05 M) ble behandlet under N2 ved 0°C med Me3SiBr (30 ekvivalenter) [CE. McKenna, Tetrahedron Lettr. 1977, 155]. Etter at reaksjonen var fullført, ble MeOH tilsatt, blandingen ble konsentrert i.v., resten ble opptatt i H20, og blandingen ble lyofilisert. Rensing av resten ved hjelp av anionbytterkromatografi (Dowex 1x8 (HC00~): 0-0,7 M HCOOH) [K. Wallimann, Heiv. Chim. Acta 1990, 73, 1359] ga 17 som straks ble transformert til dens Na-salt ved anionbytterkromatografi (Dowex 50 W x 4 (Na<+>)).
Promedikament D ble syntetisert analogt beskrivelsen i WO 92/19639.
Promedikament D:
Eksempel 3:
Sammenligning av Km- og Vmax- verdier for naturlig og forbedret substrat for antistoff g- glukuronidase fusjonsprotein
For Km- og Vmax-bestemmelse bør 3'-N-[4-(beta-D-glukuronyloksy)-3-nitro-benzyloksykarbonyl]-doksorubicin og promedikament A fortynnes i området på 10-10.000 pM i 100 mM fosfatbuffer + 1 mg/ml BSA, pH 7,2. Enzymatisk spaltning bør utføres med konstante mengder av fusjonsprotein ved 37°C. Spaltning kan overvåkes ved hjelp av HPLC analyse. Km- og Vmax-verdier kan beregnes med datamaskinprogrammet Grafit 2.0 (Erithacus Software Ltd.).
HPLC analyse:
HPLC apparaturen besto av en "autosampler" (Abimed, modell 231), et automatisk prøveekstraksjonssystem (AASP, Varlan) utstyrt med minipatroner inneholdende C 18 reversert fase silikagel (Analytichem), en gradientpumpe (Gynkotek, modell 480), en fluorescensdetektor (Shimazdu RF 535, eksitasjon: 495 nm, emisjon: 560 nm). Før prøveinjeksjon ble minipatronene forkondisjonert med 2,5 ml metanol og 1,5 ml fosfatbuffer, pH 6. Analytter som ble holdt tilbake på silikagelen med reversert fase ble deretter eluert ved hjelp av ventIIomkobl ing og forbindelse til minipatronene til den mobile fasen. Kromatografi ble utført på reversert fase materiale ("Nucleosil C 18", 5 pm partikkelstørrelse, 120 mm lengde, 4,5 mm I.D.) og gradienteluering. Eluering ble utført ved hjelp av en gradient bestående av 2 komponenter (A: 20 mM fosfat, pH 3, B: acetonitril). Gradienten ble kjørt med følgende tid-konsentrasjonsprofil:
Før det neste forsøket ble startet, ble kolonnen tillatt å ekvilibrere ved utgangsbetingelser i 5 minutter.
Eksempel 4:
Promedikament A kan innkapsles i henhold til D. Papahadjo-poulos et al. (PNAS, USA 88: 11460-11464, 1991) i skjulte liposomer. Etter i.v. injeksjon i CD1 nu/nu mus skulle plasma clearance av promedikament A innkapslet i skjulte liposomer være forlenget fra 2 20 minutter for det frie promedikament A til £ 40 timer for det innkapslede promedikament A. Den betydelige tl/2<p> forlengelsen fører til forbedret farmakologisk virkningsfullhet.

Claims (4)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvori R er CHOH-COOH, CH2-C00H eller COOH.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at den farmasøytiske akseptable bæreren er et liposom.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2,karakterisert ved at det videre omfatter et forhånds-målrettet enzym, et katalytisk antistoff, et immunotoksin eller et immunokonjugat.
NO19943319A 1993-09-09 1994-09-08 Forbedrede promedikamenter for enzym-formidlet aktivering og farmasöytiske preparater inneholdende disse NO313126B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93114475A EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1993-09-09 Improved prodrugs for enzyme mediated activation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO943319D0 NO943319D0 (no) 1994-09-08
NO943319L NO943319L (no) 1995-03-10
NO313126B1 true NO313126B1 (no) 2002-08-19

Family

ID=8213248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19943319A NO313126B1 (no) 1993-09-09 1994-09-08 Forbedrede promedikamenter for enzym-formidlet aktivering og farmasöytiske preparater inneholdende disse

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5621002A (no)
EP (2) EP0647450A1 (no)
JP (1) JP3773120B2 (no)
KR (1) KR100385830B1 (no)
AT (1) ATE208213T1 (no)
AU (1) AU678494B2 (no)
CA (1) CA2131662C (no)
DE (1) DE69428957T2 (no)
DK (1) DK0642799T3 (no)
ES (1) ES2167343T3 (no)
NO (1) NO313126B1 (no)
PT (1) PT642799E (no)
ZA (1) ZA946920B (no)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
DE19512484A1 (de) 1995-04-04 1996-10-17 Bayer Ag Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika
ES2257756T3 (es) * 1996-03-12 2006-08-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nuevos profarmacos para la terapia de tumores y enfermedades inflamatorias.
ATE365562T1 (de) * 1996-05-03 2007-07-15 Immunomedics Inc Zielgerichtete kombinations-immuntherapie für krebs
DE19631288A1 (de) * 1996-08-02 1998-02-05 Hoechst Ag Neue Inhibitoren der ß-Glucuronidase
JP2001501601A (ja) * 1996-09-12 2001-02-06 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 前立腺ガンの治療において有用な共役体
DE19720312A1 (de) * 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
US6127333A (en) * 1997-07-10 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6391305B1 (en) 1997-09-10 2002-05-21 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
ZA9810974B (en) * 1997-12-02 1999-06-03 Merck & Co Inc Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20040081659A1 (en) * 1997-12-02 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
NZ504615A (en) * 1997-12-02 2003-05-30 Merck & Co Inc Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
CA2319836C (en) 1998-02-06 2010-11-23 De Montfort University Hydroxylation activated prodrugs
GB2334256A (en) 1998-02-12 1999-08-18 Univ Montfort Hydroxylation activated prodrugs
AU2531599A (en) * 1998-02-12 1999-08-30 De Montfort University Hydroxylation activated drug release
US6043367A (en) * 1998-09-30 2000-03-28 Roffler; Steve Proactive antitumor compounds
US6174858B1 (en) 1998-11-17 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
AU772153B2 (en) * 1999-02-12 2004-04-08 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Matrices for drug delivery and methods for making and using the same
FR2791679B1 (fr) * 1999-03-31 2003-04-11 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Bioprecurseurs aptes a liberer un derive retinoique par mise a profit de l'activite enzymatique de la surface cutanee et compositions pharmaceutiques et/ou cosmetiques
US6703020B1 (en) * 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
DE19925810A1 (de) * 1999-06-07 2000-12-14 Paz Arzneimittelentwicklung Anwendung von Verapamil und Verapamilderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln mit Glucuronidase hemmender Wirkung
US6734192B1 (en) 1999-08-23 2004-05-11 Mp-1 Inc. Treatment of viral infections
GB2355007A (en) * 1999-10-08 2001-04-11 Michael Francis Holick Tamoxifen analogue glycosides and use thereof
WO2002032400A1 (en) * 2000-10-16 2002-04-25 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of mitoxantrone
AU2003230750A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-13 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
CA2490626A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Prodrug, medicinal utilization thereof and process for producing the same
EP1537146B9 (en) 2002-07-15 2011-07-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibodies binding to anionic phospholipids and aminophospholipids and their use in treating viral infections
WO2004043396A2 (en) * 2002-11-09 2004-05-27 Nobex Corporation Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same
CA2506080A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
DE10256982A1 (de) 2002-12-05 2004-06-24 Schering Ag Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Pharmazeutische Verwendung
EP1581218A1 (en) * 2002-12-05 2005-10-05 Schering AG Epothilone analogs for site specific delivery in the treatment of proliferative diseases
AU2005216251B2 (en) * 2004-02-23 2011-03-10 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
EA016186B1 (ru) * 2005-09-26 2012-03-30 Медарекс, Инк. Человеческие моноклональные антитела к cd70 и их применение
EP1881000A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-23 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Conjugates of 2-fluoro-2-deoxy-glucose and their uses as anti cancer agents
US8232254B2 (en) 2006-10-06 2012-07-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Colchicine neoglycosides and methods for their synthesis and use
CA2672468A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Medarex, Inc. Human antibodies that bind cd70 and uses thereof
WO2008153394A2 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Academisch Medisch Centrum Novel anti-inflammatory pro-drugs
FR2920877B1 (fr) * 2007-09-10 2010-01-22 Commissariat Energie Atomique Substrats fluorescents saccharidiques, leur procede de procede de preparation et leurs utisations.
NZ586053A (en) 2007-11-09 2012-09-28 Peregrine Pharmaceuticals Inc Anti-vegf antibody compositions and methods
CA2716390C (en) 2008-02-25 2016-08-23 Eyegate Pharma S.A.S. Enhanced delivery of a therapeutic to ocular tissues through iontophoresis
CA2793890C (en) 2010-04-15 2017-08-15 Spirogen Developments Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
FR2960153B1 (fr) 2010-05-20 2012-08-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux bras autoreactifs et prodrogues les comprenant
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EP2750713B1 (en) 2011-10-14 2015-09-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN104080811B (zh) 2011-11-04 2019-09-27 酵活有限公司 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计
BR112014016870A2 (pt) 2012-01-09 2017-06-27 Huesken Dieter composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
EP2906297B1 (en) 2012-10-12 2017-12-06 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
ES2703151T3 (es) 2012-10-12 2019-03-07 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos de pirrolobenzodiazepinas
EP2906253B9 (en) 2012-10-12 2019-04-10 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine - anti-psma antibody conjugates
CN105102004B (zh) 2012-10-12 2019-01-25 Adc疗法责任有限公司 吡咯并苯并二氮杂卓-抗cd22抗体结合物
ME03486B (me) 2012-10-12 2020-01-20 Medimmune Ltd Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
PT2906296T (pt) 2012-10-12 2018-06-01 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
BR112015014669B1 (pt) 2012-12-21 2023-09-26 Medimmune Limited Compostos pirrolobenzodiazepinas, conjugados compreendendo os mesmos e uso destes para tratar uma doença proliferativa
CN105246894A (zh) 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
EP2958907B1 (en) 2013-02-19 2018-02-28 Novartis AG Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
EP2968596B1 (en) 2013-03-13 2019-03-06 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US20160031887A1 (en) 2013-03-13 2016-02-04 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112015021965B1 (pt) 2013-03-13 2022-05-03 Medimmune Limited Conjugados e compostos de pirrolobenzodiazepinas, composição farmacêutica, uso dos mesmos para o tratamento de uma doença proliferativa e método de síntese dos ditos compostos
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
US9950078B2 (en) 2013-10-11 2018-04-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054986B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
EP3125943A4 (en) 2014-04-04 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphate based linkers for intracellular delivery of drug conjugates
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates
EP3193940A1 (en) 2014-09-10 2017-07-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112017011111A2 (pt) 2014-11-25 2017-12-26 Adc Therapeutics Sa conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo
PE20171307A1 (es) 2014-12-23 2017-09-05 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos
US10189813B2 (en) 2015-03-25 2019-01-29 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506389D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
JP6718889B2 (ja) 2015-06-19 2020-07-08 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
WO2017062334A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
EP3359194A4 (en) 2015-10-06 2019-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIBODY-ACTIVE CONJUGATE FOR ANTI-INFLAMMATORY APPLICATIONS
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
US10869929B2 (en) 2016-01-29 2020-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphonate linkers and their use to facilitate cellular retention of compounds
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017149463A1 (en) 2016-03-01 2017-09-08 Novartis Ag Cyano-substituted indole compounds and uses thereof as lsd1 inhibitors
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
SI3452465T1 (sl) 2016-05-04 2021-04-30 Genoscience Pharma Substituirani derivati 2,4-diamino-kinolina za uporabo v zdravljenju proliferativnih bolezni
PL3468972T3 (pl) 2016-06-14 2020-11-16 Novartis Ag Związki i kompozycje do hamowania aktywności shp2
JP2019524872A (ja) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
JP2019522049A (ja) 2016-06-20 2019-08-08 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリジン化合物及びその使用
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
WO2018005963A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 Zoneone Pharma, Inc. Synthesis of new methylumbelliferone prodrugs and their incorporation into lipid-based drug delivery formulations
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
UA125198C2 (uk) 2017-02-08 2022-01-26 Ейдісі Терапьютікс Са Кон'югати піролобензодіазепін-антитіло
WO2018146506A1 (en) * 2017-02-10 2018-08-16 Universitat Politècnica De València Therapeutic derivatives
ES2926144T3 (es) 2017-04-18 2022-10-24 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina
JP7408396B2 (ja) 2017-04-20 2024-01-05 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム 併用療法
WO2018229222A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc
UY37774A (es) 2017-06-19 2019-01-31 Novartis Ag Compuestos 5-cianoindol sustituidos y usos de los mismos
HRP20220311T1 (hr) 2017-08-18 2022-05-13 Medimmune Limited Konjugati pirolobenzodiazepina
TW201912639A (zh) 2017-09-11 2019-04-01 美商克魯松藥物公司 Ｓｈｐ２之八氫環戊烷并[c]吡咯別構抑制劑
CN108021787B (zh) * 2017-12-08 2021-10-15 华东理工大学 一种根据基元反应拓扑结构构建动态代谢网络的方法
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
KR20240033296A (ko) 2018-07-25 2024-03-12 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
US20200115389A1 (en) 2018-09-18 2020-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
WO2020068867A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
JP2022502496A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法
CN112867512A (zh) 2018-09-25 2021-05-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
JP2022502385A (ja) 2018-09-29 2022-01-11 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物の製造方法
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
AU2020263959A1 (en) 2019-04-24 2021-11-25 Heidelberg Pharma Research Gmbh Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
BR112022002518A2 (pt) 2019-08-15 2022-07-19 Black Diamond Therapeutics Inc Compostos de alquinila quinazolina
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043256A1 (en) 2020-08-23 2022-03-03 Cobiores Nv Synergistic combinations of anticancer drugs linked to a tetrapeptidic moiety and immunotherapeutic agents
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP2023554520A (ja) 2020-12-22 2023-12-27 コビオレス エヌヴイ テトラペプチド部分を含む化合物
AU2021409561A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
EP4277901A1 (en) 2021-01-13 2023-11-22 Monte Rosa Therapeutics, Inc. Isoindolinone compounds
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
WO2022167664A1 (en) 2021-02-07 2022-08-11 Cobiores Nv Compounds comprising a tetrapeptidic moiety
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
EP4323350A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone compounds
TW202317589A (zh) 2021-07-14 2023-05-01 美商尼坎醫療公司 作為ｋｒａｓ抑制劑的伸烷基衍生物
US20230303509A1 (en) 2022-03-28 2023-09-28 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
US20230355792A1 (en) 2022-04-07 2023-11-09 Heidelberg Pharma Research Gmbh Methods of improving the therapeutic index
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2212014A1 (de) * 1971-04-21 1972-10-26 Deutsche Akademie der Wissenschaf ten zu Berlin, χ 1199 Berlin Verfahren zur fermentativen Spaltung von Transportformen von Chemotherapeutika, insbesondere Cancerostatica
WO1981001145A1 (en) * 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
NZ225599A (en) * 1987-08-04 1991-09-25 Bristol Myers Co Antibody-enzyme conjugates and combinations with prodrugs for the treatment of tumour cells
WO1990003188A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-05 Neorx Corporation Cleavable linkers for the reduction of non-target organ retention of immunoconjugates
DE4106389A1 (de) * 1991-02-28 1992-09-03 Behringwerke Ag Fusionsproteine zur prodrug-aktivierung, ihre herstellung und verwendung
DE4002888A1 (de) * 1990-02-01 1991-08-08 Behringwerke Ag Anthracyclin-glycosyl-prodrugs, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in kombination mit funktionalisierten tumorspezifischen enzymkonjugaten
FR2676058B1 (fr) * 1991-04-30 1994-02-25 Hoechst Lab Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers.

Also Published As

Publication number Publication date
AU678494B2 (en) 1997-05-29
JP3773120B2 (ja) 2006-05-10
DE69428957D1 (de) 2001-12-13
CA2131662A1 (en) 1995-03-10
AU7169994A (en) 1995-03-23
JPH07149667A (ja) 1995-06-13
ZA946920B (en) 1995-04-12
DK0642799T3 (da) 2002-02-25
KR100385830B1 (ko) 2003-08-19
NO943319D0 (no) 1994-09-08
CA2131662C (en) 2008-09-02
KR950007874A (ko) 1995-04-15
NO943319L (no) 1995-03-10
DE69428957T2 (de) 2002-06-06
US5621002A (en) 1997-04-15
EP0642799B1 (en) 2001-11-07
ES2167343T3 (es) 2002-05-16
EP0647450A1 (en) 1995-04-12
ATE208213T1 (de) 2001-11-15
PT642799E (pt) 2002-04-29
EP0642799A1 (en) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313126B1 (no) Forbedrede promedikamenter for enzym-formidlet aktivering og farmasöytiske preparater inneholdende disse
JP4115514B2 (ja) Ｃｂ １９５４およびその類似体を細胞障害性の形態に還元するための細菌のニトロリダクターゼ
US5760072A (en) Paclitaxel prodrugs, method for preparation as well as their use in selective chemotherapy
US20060120960A1 (en) Multivalent complexes, their production and method of use
US6365379B1 (en) Zinc finger peptide cleavage of nucleic acids
JP2001510038A (ja) 新規ポリケチドを生成する方法
KR101200571B1 (ko) 테라박터 속 유래의 신규한 진세노시드 글리코시다제 및 이의 용도
de Bont et al. Synthesis and biological activity of β-glucuronyl carbamate-based prodrugs of paclitaxel as potential candidates for ADEPT
KR101098027B1 (ko) 로다노박터 진세노시디뮤탄스 ｋｃｔｃ２２２３１ｔ 유래의 진세노시드 글리코시다제 및 이의 용도
US20020068329A1 (en) Fusion proteins for prodrug activation
Chernyak et al. Synthesis of the Lewis b hexasaccharide and squarate acid–HSA conjugates thereof with various saccharide loadings
Kaeothip et al. Preparation of p-nitrophenyl β-L-arabinofuranoside as a substrate of β-L-arabinofuranosidase
Leenders et al. β-Glucuronyl carbamate based pro-moieties designed for prodrugs in ADEPT
CA2035385A1 (en) Glycosyl prodrugs of anthracyclines, a process for the preparation thereof and the use thereof in combination with unctionalized tumor -specific enzyme conjugates
US6710189B2 (en) Method to produce novel polyketides
US5302707A (en) 5-fluorouridine nucleoside phosphate compounds
Wimmer et al. Synthesis of neoglycoproteins containing D-glycero-D-talo-oct-2-ulopyranosylonic acid (Ko) ligands corresponding to core units from Burkholderia and Acinetobacter lipopolysaccharide
Aucagne et al. Synthetic approaches to C-glucosinolates
Sawai et al. Synthesis of oligoinosinates with 2'-5'internucleotide linkage in aqueous solution using Pb2+ ion.
Asai et al. An interaction between S• tag and S• protein derived from human ribonuclease 1 allows site-specific conjugation of an enzyme to an antibody for targeted drug delivery
Gueyrard et al. A convenient synthesis of fluoroalkyl and fluoroaryl glycosides using Mitsunobu conditions
Jiang et al. Chemoenzymatic synthesis of 6′-sialolactose-modified nanobody
Liav et al. Stereoselective synthesis of farnesylphosphoryl β-d-arabinofuranose
Holmquist et al. On the Specificity of Neuraminidase. Synthesis and Properties of the 2-Aminoethyl α-and the 2-Pyridyl α-and β-Ketosides of Ν-Acetyl-D-neuraminic Acid
JP2826435B2 (ja) 触媒抗体によるプロドラッグの活性化

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired