TW201912639A - Ｓｈｐ２之八氫環戊烷并[c]吡咯別構抑制劑 - Google Patents

Abstract

本發明係關於能夠抑制SHP2活性之化合物。本發明進一步提供一種製備本發明化合物之方法，包含該等化合物之醫藥製劑，以及在管理與SHP2異常活性相關聯之疾病或病症中使用該等化合物及組合物之方法。

Description

SHP2之八氫環戊烷并[C]吡咯別構抑制劑

本發明係關於能夠抑制SHP2活性之化合物。本發明進一步提供一種製備本發明化合物之方法，包含該等化合物之醫藥製劑，以及在管理與SHP2異常活性相關聯之疾病或病症中使用該等化合物及組合物之方法。

Src同源-2磷酸酶(SHP2)為促成多種細胞功能(包括增生、分化、細胞循環維持及遷移)之PTPN11基因編碼之非受體蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2涉及經由Ras有絲***原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT路徑之信號傳導。

SHP2具有兩個N端Src同源2域(N--SH2及C--SH2)、一個催化域(PTP)及一個C端尾端。兩個SH2域控制SHP2之亞細胞定位及功能調節。分子以由包括來自N--SH2及PTP域之殘餘物的結合網狀物穩定之非活性、自抑制構形存在。舉例而言，由細胞激素或生長因子刺激引起催化位點暴露，其導致SHP2之酶活化。

已在數種人類疾病，諸如努南症候群(Noonan Syndrome)、豹皮症候群(Leopard Syndrome)、克魯宗症候群(Crouzon Syndrome)、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓白血病及乳癌、肺癌及結腸癌中鑑別PTPN11基因突變及隨後SHP2突變。因此，SHP2代表研發治療各種疾病之新穎療法之高度具有吸引力的目標。本發明化合物滿足抑制SHP2活性之小分子之需要。

本發明尤其提供一種式A1化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成變數在本文中進行定義。

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。

本發明進一步提供調節(例如抑制) SHP2活性之方法，其包含向個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明進一步提供治療或預防患者之疾病的方法，其包含向需要此類治療或預防之患者投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病係由SHP2活性介導。

本發明亦提供本文所描述之化合物之用途，其係用以製造適用於治療之藥劑。本發明亦提供適用於治療之本文所述化合物。

本發明係關於新穎的八氫環戊烷并[c]吡咯，包括其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦係關於用於製備醫藥組合物之方法、用於製備醫藥組合物之中間產物以及該等化合物用於治療SHP2介導之病症(諸如癌症)的用途。

化合物 本發明提供SHP2之抑制劑，其為式A1化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為O、S或不存在； X¹ 為N或CR^X1 ； X² 為N或CR^X2 ； Y¹ 為N或CR^Y1 ； Y² 為N或CR^Y2 ； 其中X¹ 、X² 、Y¹ 及Y² 中不超過3者同時為N； R¹ 為C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5員至14員雜芳基或4員至14員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ； R^2a 、R^2b 、R^4a 、R^4b 、R^5a 、R^5b 、R^7a 及R^7b 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、胺基、羥基、C_3-8 環烷基及C_1-4 烷基胺基； R³ 及R⁶ 各自獨立地選自H、F或C_1-4 烷基； R⁸ 及R⁹ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-4 鹵烷基、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ； 其中R⁸ 及R⁹ 中之至少一者不為H； R^X1 、R^X2 、R^Y1 及R^Y2 各自獨立地選自H、Cy² 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy² 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ； 各Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5員至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ； 各Cy² 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5員至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ； 各R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5員至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4員至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5員至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4員至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)NR^c7 R^d4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c3 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ； 或R^c1 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)NR^c7 R^d4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c3 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ； 或R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)NR^c7 R^d4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c3 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ； 各R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 獨立地選自H及C_1-4 烷基； 各R^a4 、R^b4 、R^c4 及R^d4 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5員至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4員至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5員至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4員至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；且 各R^e1 、R^e2 、R^e3 及R^e4 獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN， 其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且 其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代。

在一些實施例中，L不存在。

在一些實施例中，L為O。

在一些實施例中，L為S。

在一些實施例中，X¹ 為N。

在一些實施例中，X¹ 為CR^X1 。

在一些實施例中，X² 為N。

在一些實施例中，X² 為CR^X2 。

在一些實施例中，X¹ 為CR^X1 ，且X² 為N。

在一些實施例中，Y¹ 為N。

在一些實施例中，Y¹ 為CR^Y1 。

在一些實施例中，Y² 為N。

在一些實施例中，Y² 為CR^Y2 。

在一些實施例中，X¹ 為CR^X1 ，X² 為N，且Y² 為N。

在一些實施例中，X¹ 為CR^{X1 ，} X² 為N，且Y¹ 為N。

在一些實施例中，X¹ 為CR^X1 ，X² 為N，Y¹ 為N，且Y² 為N。

在一些實施例中，R¹ 為C_6-10 芳基或5員至14員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。

在一些實施例中，R¹ 為苯基或6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。

在一些實施例中，R¹ 為苯基或6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。

在一些實施例中，R¹ 為苯基或6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。

在一些實施例中，R¹ 為視情況經1、2或3個獨立地選自F、Cl、甲基及CF₃ 之取代基取代之苯基。

在一些實施例中，R¹ 為視情況經1、2或3個獨立地選自F、Cl、甲基及CF₃ 之取代基取代之吡啶基。

在一些實施例中，R¹ 為2-氯-3-甲基苯基、2,3-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯吡啶-3-基、3-氯-2-氟苯基或2-氯-3-(三氟甲基)苯基。

在一些實施例中，R³ 及R⁶ 兩者均為H。

在一些實施例中，R^2a 、R^2b 、R^4a 、R^4b 、R^5a 、R^5b 、R^7a 及R^7b 全都為H。

在一些實施例中，R⁸ 及R⁹ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-4 鹵烷基、OR^a2 及NR^c2 R^d2 ，其中該烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、OR^a2 及NR^c2 R^d2 之取代基取代。

在一些實施例中，R⁸ 及R⁹ 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基、OH及NH₂ ，其中該烷基視情況經NH₂ 取代。

在一些實施例中，R⁸ 及R⁹ 各自獨立地選自甲基及NH₂ 。

在一些實施例中，R^X1 、R^X2 、R^Y1 及R^Y2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基及NR^c3 R^d3 ，其中該C_1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy² 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R^X1 係選自H、C_1-6 烷基及NR^c3 R^d3 ，其中該C_1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy² 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R^X1 係選自甲基及NH₂ 。

在一些實施例中，R^X1 為NH₂ 。

在一些實施例中，R^X2 為H。

在一些實施例中，R^Y1 為H。

在一些實施例中，R^Y2 為H。

在一些實施例中，該式A1化合物具有式A2：或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該式A1化合物具有式A2a或式A2b： 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該式A1化合物具有式A3a、式A3b或式A3c：或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該式A1化合物係選自： (3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(2-氯-3-氟苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(2-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(3-氯-2-氟苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5s,6aS)-2-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5s,6aS)-2-(6-胺基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； 6-((3aR,5r,6aS)-5-(胺基甲基)-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺； 6-((3aR,5s,6aS)-5-(胺基甲基)-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(4-胺基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(4-胺基-5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(4-胺基-5-(2-氯-3-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺；以及 (3aR,5r,6aS)-2-(4-胺基-5-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。

本文亦提供式B1化合物：其中R¹ 、L、Y¹ 、Y² 、R⁸ 及R⁹ 根據本文所述實施例中之任一者進行定義。在一些實施例中，R⁸ 及R⁹ 中之一者為甲基，且另一者為胺基。

本文亦提供式C1化合物：其中R¹ 、L、X¹ 、X² 、Y¹ 、R⁸ 及R⁹ 根據本文所述實施例中之任一者進行定義。在一些實施例中，R⁸ 及R⁹ 中之一者為甲基，且另一者為胺基。

本文亦提供式D1化合物：其中R¹ 、L、X¹ 、Y¹ 、Y² 、R⁸ 及R⁹ 根據本文所述實施例中之任一者進行定義。在一些實施例中，R⁸ 及R⁹ 中之一者為甲基，且另一者為胺基。

在一個態樣中，本發明提供式I化合物：其中Y¹ 係選自CH及N； Y² 係選自CR¹² 及N； Y³ 係選自NH及CR⁸ R⁹ ； R¹ 係選自(C₆ -C₁₀ )芳基、(C₃ -C₈ )環烷基、(C₃ -C₈ )環烯基及含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5員至9員雜芳基；其中該芳基或雜芳基視情況經1至5個R¹⁰ 基團取代； R^2a 及R^2b 各自獨立地選自氫、(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、胺基、羥基、(C₃ -C₈ )環烷基、(C₁ -C₄ )烷基-胺基及二(C₁ -C₄ )烷基-胺基； R³ 為氫、氟基或(C₁ -C₄ )烷基； R^4a 及R^4b 各自獨立地選自氫、鹵基、羰基、(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、胺基、羥基、(C₃ -C₈ )環烷基、(C₁ -C₄ )烷基胺基及二(C₁ -C₄ )烷基胺基； R^5a 及R^5b 各自獨立地選自氫、鹵基、羰基、(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、胺基、羥基、(C₃ -C₈ )環烷基、(C₁ -C₄ )烷基胺基及二(C₁ -C₄ )烷基胺基； R⁶ 係選自氫、氟基或(C₁ -C₄ )烷基； R^7a 及R^7b 各自獨立地選自氫、羰基、(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、胺基、羥基、(C₃ -C₈ )環烷基、(C₁ -C₄ )烷基胺基及二(C₁ -C₄ )烷基胺基； R⁸ 係選自氫、(C₁ -C₄ )烷基、(C₃ -C₆ )環烷基、(C_6-10 )芳基及含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5員至9員雜芳基； R⁹ 係選自NH₂ 、(C₁ -C₄ )烷基胺基、二(C₁ -C₄ )烷基胺基、NH₂ -(CH₂ )-、(C₁ -C₄ )烷基-NH-(CH₂ )-及二[(C₁ -C₄ )烷基]N-(CH₂ )-； 各R¹⁰ 獨立地選自鹵基、胺基、羥基、N₃ 、(C₁ -C₄ )烷基、經羥基取代之(C₁ -C₄ )烷基、經鹵基取代之(C₁ -C₄ )烷基、經胺基取代之(C₁ -C₄ )烷基、-C(O)OR¹¹ 及-NHC(O)R¹¹ ； 各R¹¹ 獨立地選自氫、苯基及萘基；其中該苯基視情況經甲氧基取代； R¹² 係選自氫、鹵基、氰基、(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、胺基-羰基、經鹵基取代之(C₁ -C₄ )烷基、經鹵基取代之(C₁ -C₄ )烷氧基、經羥基取代之(C₁ -C₄ )烷基、經胺基取代之(C₁ -C₄ )烷基、-S(=O)R^12a 、-SO₂ R^12a 、-C(=S)R^12a 、-C(=O)NR^12a R^12b 、-C(NH)NR^12a R^12b 及-NR^12a C(=O)R^12b ；其中各R^12a 及R^12b 獨立地選自氫及(C₁ -C₄ )烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之一個態樣係關於式I化合物，其中Y¹ 為N；Y² 為CR¹² ，且R¹² 為氫；Y³ 為CR⁸ R⁹ ；且R¹ 為視情況經一個或兩個R¹⁰ 基團取代之(C₆ -C₁₀ )芳基。

本發明之另一態樣係關於式I化合物，其中各R¹⁰ 基團獨立地為鹵基。

本發明之另一態樣係關於式I化合物，其中各R¹⁰ 基團獨立地為氯基或氟基。

本發明之另一態樣係關於式I化合物，其中Y³ 為CR⁸ R⁹ ；且R⁸ 為氫或(C₁ -C₄ )烷基。

本發明之另一態樣係關於式I化合物，其中Y³ 為CR⁸ R⁹ ；且R⁹ 係選自胺基、胺基-甲基及甲基-胺基。

本發明之一個態樣係關於化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一實施例係關於化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一實施例係關於化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一實施例係關於化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一實施例係關於化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一實施例係關於化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供一種用於製備本發明化合物、其前藥衍生物、受保護衍生物、個別異構體及異構體混合物以及其醫藥學上可接受之鹽的方法。

進一步應瞭解，出於清楚起見而描述於不同實施例之上下文中的某些本發明特徵亦可以組合形式提供於單個實施例中(同時該等實施例意欲以如同重複依賴形式書寫之形式組合)。相反，為了簡便起見而描述於單個實施例之上下文中的各種本發明特徵亦可分開或以任何適合的子組合形式提供。由此設想，描述為本發明化合物之實施例的特徵可以任何合適組合形式組合。

在本說明書中之各種位置，化合物之某些特徵以群組或範圍方式揭示。特定言之，期望此揭示內容包括此類群組及範圍之成員中的各個及每一個別子組合。舉例而言，特定言之，術語「C_1-6 烷基」意欲單獨地揭示(但不限於)甲基、乙基、C₃ 烷基、C₄ 烷基、C₅ 烷基及C₆ 烷基。

除非另外指明，否則上文及下文所使用之一般術語為熟習此項技術者所熟知的，且較佳在本發明之上下文內具有以下含義，其中任何地方所使用之更一般術語可彼此獨立地經更特定定義替換或保持不變，從而定義本發明之更詳細實施例：

其中n為整數之術語「n員」通常描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳環之實例，吡啶基為6員雜芳環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。

在本發明書中至各種位置，可描述定義二價連接基團之變數。特定言之，預期各連接取代基包括該連接取代基之前向及後向形式。舉例而言，-NR(CR'R'')_n -包括-NR(CR'R'')_n -及-(CR'R'')_n NR-，且意欲單獨揭示該等形式中之每一者。當結構需要連接基團時，針對該基團所列出之Markush變數應理解為連接基團。舉例而言，若結構需要連接基團且該變數之Markush基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解，「烷基」或「芳基」分別表示伸烷基連接基團或伸芳基連接基團。

術語「經取代」意謂原子或具有原子之基團作為「取代基」形式上替代氫連接至另一基團。除非另外指明，否則術語「經取代」係指任何程度之取代，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中准許此類取代。獨立地選擇取代基，且取代可位於任何可以化學方式接近的位置。應理解，給定原子處之取代受價數限制。應理解，給定原子處之取代產生化學穩定分子。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂氫原子經移除且經取代基置換。單個二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。

術語「C_n-m 」表示包括端點之範圍，其中n及m為整數且表示碳原子數目。實例包括C_1-4 、C_1-6 及其類似者。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之飽和烴基。術語「C_n-m 烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵經該烷基與化合物其餘部分之連接點置換的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高碳數同源物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基；以及其類似基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵經該烯基與化合物其餘部分之連接點置換的烯烴。術語「C_n-m 烯基」係指具有n至m個碳原子之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳參鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵經該炔基與化合物其餘部分之連接點置換的炔烴。術語「C_n-m 炔基」係指具有n至m個碳原子之炔基。實例炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基以及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。

單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基在形式上對應於兩個C-H鍵經該伸烷基與化合物其餘部分之連接點置換的烷烴。術語「C_n-m 伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括(但不限於)乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基以及其類似基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指具有式-O-烷基之基團，其中該烷基如上文所定義。術語「C_n-m 烷氧基」係指其中烷基具有n至m個碳原子之烷氧基。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。術語「C_n-m 二烷氧基」係指具有式-O-(C_n-m 烷基)-O-之連接基團，其中烷基具有n至m個碳原子。實例二烷氧基包括-OCH₂ CH₂ O-及OCH₂ CH₂ CH₂ O-。在一些實施例中，C_n-m 二烷氧基之兩個O原子可連接至同一B原子以形成5員或6員雜環烷基。

術語「胺基」係指具有式-NH₂ 之基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫成C(O)。

術語「氰基」或「腈」係指具有式-C≡N之基團，其亦可寫成-CN。

單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。

如本文所使用之術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子已經鹵素原子置換之烷基。術語「C_n-m 鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至多達{2(n至m)+1}個鹵素原子之C_n-m 烷基，該等鹵素原子可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。實例鹵烷基包括CF₃ 、C₂ F₅ 、CHF₂ 、CH₂ F、CCl₃ 、CHCl₂ 、C₂ Cl₅ 及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指具有式-O-鹵烷基之基團，其中該鹵烷基如上文所定義。術語「C_n-m 鹵烷氧基」係指其中鹵烷基具有n至m個碳原子之鹵烷氧基。實例鹵烷氧基包括三氟甲氧基以及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。

術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子，其在連接至碳時形成羰基，或連接至雜原子而形成亞碸或碸基團或N -氧化物基團。在一些實施例中，雜環基可視情況經1或2個側氧基(=O)取代基取代。

術語「硫離子基」係指作為二價取代基之硫原子，其在連接至碳時形成硫羰基(C=S)。

關於成環N原子之術語「經氧化」係指成環N-氧化物。

關於成環S原子之術語「經氧化」係指成環磺醯基或成環亞磺醯基。

術語「芳族基」係指具有一或多個具有芳族特性(亦即具有(4n + 2)個非定域π (pi)電子，其中n為整數)之多元不飽和環的碳環或雜環。

單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環的(例如具有2個稠合環)。術語「C_n-m 芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基以及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族基」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個包括碳原子之環原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個包括碳原子之環原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳環。實例雜芳基包括(但不限於)吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基(包括1,2-㖠啶、1,3-㖠啶、1,4-㖠啶、1,5-㖠啶、1,6-㖠啶、1,7-㖠啶、1,8-㖠啶、2,3-㖠啶及2,6-㖠啶)、吲哚基、異吲哚基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基以及其類似基團。

五員雜芳環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。

六員雜芳環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、異吲哚基及噠嗪基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化之烷基及烯基。術語「C_n-m 環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環基團(例如具有2、3或4個稠合環)及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳原子(C_3-7 )。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基為C_3-6 單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括亞環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合至環烷基環(亦即與環烷基環具有共同鍵)之芳環的部分，例如環戊烷、環己烷以及其類似基團之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由包括稠合芳族環之成環原子之任何成環原子連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降艸伯基、降蒎基、降蒈烷基(norcarnyl)、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基以及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個作為環結構之部分的伸烯基，具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且具有4至10個環成員、4至7個環成員或4至6個環成員。術語「雜環烷基」內包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環環系統(例如具有兩個稠合或橋接環)或螺環環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基或其他經氧化鍵(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)₂ 、N- 氧化物等)，或氮原子可經四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合至雜環烷基環(亦即與雜環烷基環具有共同鍵)之芳環的部分，例如哌啶、嗎啉、吖庚因等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由包括稠合芳族環之成環原子之任何成環原子連接。

在某些地方，該等定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環形、吡啶環等)。除非另外指明，否則此等環可連接至任何環成員，只要不超出該原子之價數。舉例而言，氮雜環丁烷環可在該環之任何位置處連接，而氮雜環丁烷-3-基環在3-位置處連接。

在與式I化合物有關的一些實施例中，「烷基」係指具有多達20個碳原子之完全飽和分支鏈或非分支鏈烴部分。除非另外提供，否則烷基係指具有1至7個碳原子(C₁ -C₇ 烷基)或1至4個碳原子(C₁ -C₄ 烷基)之烴部分。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及類似基團。經取代之烷基為含有一或多個，諸如一個、兩個或三個選自鹵素、羥基或烷氧基之取代基的烷基。

在與式I化合物有關的一些實施例中，如本文所使用之「羰基」係指官能基C=O且包括醛(H-C=O)-。

在與式I化合物有關的一些實施例中，「鹵素」(或鹵基)較佳表示氯或氟，但亦可為溴或碘。

在與式I化合物有關的一些實施例中，經鹵基取代之烷基及經鹵基取代之烷氧基可為直鏈或分支鏈的，且包括甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基以及其類似基團。

在與式I化合物有關的一些實施例中，「芳基」意謂含有六至十個環碳原子之單環或稠合雙環芳環集合。舉例而言，芳基可為苯基或萘基，較佳為苯基。

在與式I化合物有關的一些實施例中，「伸芳基」意謂衍生自芳基之二價基。芳基視情況經1至5個合適的取代基(諸如烷基或鹵基)取代。

在與式I化合物有關的一些實施例中，「雜芳基」如上文針對芳基所定義，其中環成員中之一或多者為雜原子。舉例而言，(C₅ -C₁₀ )雜芳基為如由碳原子所指示但此等碳原子可經雜原子置換之最少5個成員。因此，(C₅ -C₁₀ )雜芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喏啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。雜芳基視情況經1至5個合適的取代基(諸如烷基或鹵基)取代。

在與式I化合物有關的一些實施例中，「環烷基」意謂含有指定數目個環原子之飽和或部分不飽和單環、稠合雙環或橋接多環環集合。舉例而言，(C₃ -C₁₀ )環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基等。環烷基視情況經1至5個合適的取代基(諸如烷基或鹵基)取代。

在與式I化合物有關的一些實施例中，如在本申請案中所定義，「雜環烷基」意謂環烷基，其限制條件為所指定之一或多個環碳經選自-O-、-N=、-NR-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-或-SO₂ -之部分置換，其中R為氫、(C₁ -C₄ )烷基或氮保護基。舉例而言，如本申請案中所使用之(C₃ -C₈ )雜環烷基描述N-嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啶基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、N-硫代嗎啉基、N-磺胺醯基嗎啉基、N-磺醯基嗎啉基等。雜環烷基視情況經1至5個合適的取代基(諸如烷基或鹵基)取代。

本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指明，否則所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體為預期的。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知自光學非活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如解析外消旋混合物或立體選擇性合成。本文所描述之化合物中亦可存在烯烴、C=N雙鍵及其類似物之多種幾何異構體，且所有該等穩定異構體均涵蓋於本發明中。描述本發明之化合物之順式及反式幾何異構體且可以異構體混合物或分開之異構體形式分離。

化合物之外消旋混合物之解析可藉由眾多此項技術中已知之方法中之任一者進行。一種方法包括使用對掌性解析酸分步再結晶，該對掌性解析酸為光學活性成鹽有機酸。適用於分步再結晶方法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸之D及L形式、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺(例如S 及R 形式或非對映異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃素(norephedrine)、麻黃素(ephedrine)、N -甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。

外消旋混合物之解析亦可藉由經用光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)封裝之管柱溶離來進行。適合之溶離溶劑組合物可藉由熟習此項技術者來確定。

在一些實施例中，本發明化合物具有(R )-組態。在其他實施例中，該等化合物具有(S )-組態。在具有多於一個對掌性中心之化合物中，除非另外指明，否則化合物中之各對掌性中心可獨立地為(R )或(S )。

本發明化合物可具有不對稱碳原子，且可以兩種或更多種立體異構體之形式存在。式I化合物之碳-碳鍵在本文中可使用實線()、實心楔形()或點線楔形()描繪。使用實線描繪連接至不對稱碳原子之鍵意指包括該碳原子處之所有可能立體異構體(例如，特定對映異構體、外消旋混合物等)。使用實心或點線楔形描繪連接至不對稱碳原子之鍵意指僅意欲包括所示之立體異構體。本發明之化合物可能含有超過一個不對稱碳原子。在彼等化合物中，使用實線描繪連接至不對稱碳原子之鍵意欲指示意欲包括所有可能之立體異構體。舉例而言，除非另外說明，否則本發明之化合物意欲可以對映異構體及非對映異構體形式或以外消旋體形式及其混合物形式存在。使用實線描繪連接至本發明化合物中之一或多個不對稱碳原子之鍵且使用實心或點線楔形描繪連接至同一化合物中的其他不對稱碳原子之鍵意指存在非對映異構體之混合物。

應理解，本發明化合物不限於所顯示之特定對映異構體，而是亦包括其所有立體異構體及混合物。

式I化合物之一個視圖具有下式

立體異構體包括本發明化合物之順式及反式異構體、光學異構體(諸如R及S對映異構體)、非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、構形異構體及互變異構體，包括呈現一種以上類型之異構現象的化合物；及其混合物(諸如外消旋體及非對映異構對)。亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中相對離子具有光學活性(例如d-乳酸鹽或l-離胺酸)或外消旋性(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)。

當任一種外消旋物結晶時，可能有兩種不同類型之晶體。第一種類型為上文所提及之外消旋化合物(真實外消旋物)，其中產生的一種均質晶體形式含有等莫耳量之兩種對映異構體。第二種類型為外消旋混合物或聚結物，其中產生等莫耳量之各包含單一對映異構體之兩種晶體形式。

本發明化合物可展現互變異構及結構異構之現象。舉例而言，本發明化合物可以若干互變異構形式存在，包括烯醇與亞胺形式，及酮與烯胺形式，以及其幾何異構體及混合物。所有此類互變異構形式包括在本發明化合物之範疇內。互變異構體以溶液中互變異構體集合之混合物形式存在。在固體形式中，通常以一種互變異構體占主導。儘管可描述一種互變異構體，但本發明包括本發明化合物之所有互變異構體。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態之質子轉移互變異構體。實例質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對以及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1H -及3H -咪唑，1H -、2H -及4H -1,2,4-***，1H -及2H -異吲哚，及1H -及2H -吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定至一種形式。

本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數、但原子質量或質量數不同於自然界中占絕大多數之原子質量或質量數的原子置換。

適合於包含於本發明化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如² H及³ H；碳之同位素，諸如¹¹ C、¹³ C及¹⁴ C；氯之同位素，諸如³⁶ Cl；氟之同位素，諸如¹⁸ F；碘之同位素，諸如¹²³ I及¹²⁵ I；氮之同位素，諸如¹³ N及¹⁵ N；氧之同位素，諸如¹⁵ O、¹⁷ O及¹⁸ O；磷之同位素，諸如³² P；及硫之同位素，諸如³⁵ S。

某些經同位素標記之本發明化合物(例如合併有放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即³ H)及碳-14 (亦即¹⁴ C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於達成此目的。用諸如氘(亦即² H)之較重同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。經正電子發射同位素(諸如¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O及¹³ N)取代適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔用率。

經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術製備，或使用適當的經同位素標記之試劑代替先前使用之非標記試劑，藉由與描述於隨附實例及製備中之製程類似的製程製備。使有機化合物中包括同位素之合成方法係此項技術中已知的(Alan F. Thomas之Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann之The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. 網路版 2007, 7744-7765；James R. Hanson之The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜分析、代謝實驗及/或分析。

用諸如氘之較重同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。(A. Kerekes等人J. Med. Chem. 2011 ,54 , 201-210；R. Xu等人J. Label Compd. Radiopharm. 2015 ,58 , 308-312)。

如本文所用之術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。術語亦意指以任何方式製備，例如以合成方式、經由生物過程(例如代謝或酶轉化)或其組合製備之本發明化合物。

所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如水合物及溶劑合物)，或可經分離。當呈固態時，本文所描述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如呈溶劑合物(包括水合物)之形式。化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外明確指示，否則本說明書中對化合物及其鹽之提及應理解為涵蓋化合物之任何固態形式。

在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富集有本發明化合物之組合物。實質分離可包括組合物含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的化合物、物質、組合物及/或劑型。

如本文中所使用之表達「環境溫度」及「室溫」為此項技術中所理解的，且一般係指例如反應溫度之溫度，其約為在其中進行反應之房間的溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。

本發明亦包括本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機或有機酸形成之母體化合物之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量的適當鹼或酸於水或有機溶劑或兩者之混合物中反應而製備；一般而言，非水介質類醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)為較佳的。適合之鹽之清單發現於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁, Berge等人,J. Pharm. Sci. ,1977 ,66 (1), 1-19中，且發現於Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (Wiley, 2002)中。在一些實施例中，本文所描述之化合物包括N-氧化物形式。

本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽之形式存在，諸如本發明化合物之酸加成鹽及鹼加成鹽。如本文中所使用，除非另外指明，否則片語「醫藥學上可接受之鹽」包括可存在於本發明化合物中之酸性或鹼性基團之鹽。

本發明化合物亦意欲包括此類化合物之N-氧化物及/或其互變異構體。

適合酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。

適合之鹼鹽由形成無毒鹽之鹼來形成。實例包括鋁、精胺酸、苄星青黴素、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽。

亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。

適合鹽之綜述參見Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)。

如本文所使用，術語「式I」及「式I或其醫藥學上可接受之鹽」經定義為包括式I化合物之所有形式，包括其水合物、溶劑合物、異構體、結晶及非結晶形式、同晶型物、多晶型物、代謝物及前藥。

本發明亦係關於本發明化合物之前藥。因此，自身可能具有極少藥理學活性或無藥理學活性之本發明化合物之某些衍生物在投與至體內或體表時可例如藉由水解***轉化成具有所需活性之本發明化合物。該等衍生物稱為「前藥」。使用前藥之其他資訊可在Pro-drugs as Novel Delivery Systems, 第14卷, ACS Symposium Series (T. Higuchi及W. Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (E. B. Roche編, American Pharmaceutical Association)中找到。

本發明之前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知的某些部分(例如在H. Bundgaard之Design of Prodrugs (Elsevier, 1985)中所述之『前部分』)來替換本發明化合物中存在之適當官能基來產生。

根據本發明之前藥之一些非限制性實例包括： (i) 本發明化合物含有經官能化為適合的代謝不穩定基團(酯、胺基甲酸酯等)之甲酸官能基； (ii) 本發明化合物含有經官能化為適合的代謝不穩定基團(醚、酯、胺基甲酸酯、縮醛、縮酮等)之醇官能基；以及 (iii) 本發明化合物含有經官能化為適合的代謝不穩定基團(例如可水解基團(醯胺、胺基甲酸酯、脲、膦酸酯、磺酸酯等))之一級或二級胺基官能基或醯胺。

根據前述實例之置換基團之其他實例及其他前藥類型之實例可見於前述參考文獻中。

此外，某些本發明化合物本身可充當其他本發明化合物之前藥。

在本發明之範疇內亦包括本發明化合物之代謝物，亦即在投與藥物時活體內形成之化合物。

下文提及之所有本發明化合物包括所提及之其鹽、溶劑合物、多組分複合物及液晶以及其鹽之溶劑合物、多組分複合物及液晶。

本發明化合物包括如上文所定義之本發明化合物，包括其所有多晶型物及晶體慣態，如下文所定義之其前藥及異構體(包括光學、幾何及互變異構體)，及標記同位素之本發明化合物。

合成 本發明化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術製備，且可根據眾多可能合成途徑(諸如下文流程中之彼等途徑)中之任一者合成。

用於製備本發明化合物之反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑很容易由熟習有機合成技術者選擇。合適的溶劑在進行反應之溫度(例如：在溶劑之冰點溫度與溶劑之沸點溫度之間範圍內之溫度)下實質上不會與起始物質(反應物)、中間產物或產物反應。指定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可由熟習此項技術者選擇適合於特定反應步驟之溶劑。

本發明之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及脫除保護基。熟習此項技術者很容易決定是否需要保護及脫除保護基，以及選擇適當保護基。保護基之化學性質描述於例如以下文獻中：Kocienski,Protecting Groups , (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry , (Oxford University Press, 2000)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第6版 (Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,J. Chem. Educ ., 1997,74 (11), 1297；及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, (Wiley, 2006)。

反應可根據此項技術中已知的任何適合之方法來加以監測。舉例而言，可藉由光譜法(諸如核磁共振光譜法(例如¹ H或¹³ C)、紅外線光譜法、分光光度計(例如UV-可見光)、質譜)或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))來監測產物形成。

下方流程提供與製備本發明化合物有關的一般指導。熟習此項技術者將理解，可使用有機化學之常識修改或優化流程中展示之製備過程，以製備各種本發明化合物。

可例如根據流程1中所展示之製程製備式A1化合物。 流程1

可使用諸如Suzuki (例如在諸如Xphos Pd G2之鈀環預催化劑存在下)或Stille (例如在諸如(PPh₃ )₂ PdCl₂ 之鈀催化劑及諸如三乙胺之鹼存在下)之交叉偶合，由式S-1 及式S-2 化合物製備氯化物S-3 。化合物S-3 可隨後在鹼(例如碳酸銫)存在下與胺S-4 偶合，得到八氫環戊烷并[c]吡咯S-5 。

另外，本文所描述之化合物可根據以下反應流程及隨附論述來進行製備。除非另外指明，否則上述各式之變數在隨後的反應流程及論述中如上文所定義。一般而言，本發明之化合物可藉由包括與化學技術中已知之彼等過程類似之過程的方法來製得，尤其根據本文所含有之描述。用於製造本發明化合物之某些方法作為本發明之其他特徵而提供，且藉由以下反應流程說明。其他方法可描述於實驗部分中。

在製備本發明化合物時，最初應注意適用於製備本文所描述之化合物之一些製備方法可能需要保護遠端官能基(例如，前驅體中之一級胺、二級胺、羧基)。對此類保護之需要將視遠端官能基之性質及製備方法之條件而不同。熟習此項技術者容易確定對此類保護之需要。此保護/去保護方法之使用亦在此項技術中之技術範圍內。關於保護基之一般描述及其用途，參見T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。

舉例而言，某些化合物含有一級胺或羧酸官能基，若無保護，則其可干擾分子之其他位點上之反應。因此，該等官能基可受可在後續步驟中經移除之適當保護基保護。用於胺及羧酸保護之適合保護基包括常用於肽合成之彼等保護基(諸如用於胺及低碳數烷基之N-第三丁氧羰基、苯甲氧羰基及9-茀基亞甲氧基羰基，或用於羧酸之苯甲酯)，其一般在所描述之反應條件下不為化學反應性的，且可通常經移除而無需化學改變化合物中之其他官能基。 流程2流程3流程4

參看流程2，應理解，硼酸酯與鹵基-吡嗪之間的偶合為通用的，涵蓋R¹ 及Y¹ 及Y² 範疇。同樣，X及Z意欲涵蓋R⁸ 及R⁹ 之範疇。

流程3及4大體描述A至F中間產物之製備，該等中間產物可藉由熟習此項技術者熟知之方法轉化成最終產物。

具有對掌性中心之本發明化合物可以立體異構體，諸如外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式存在。製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅體進行對掌性合成，或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)來拆分外消旋體。或者，外消旋體(或外消旋前驅體)可與適合之光學活性化合物(例如醇)反應，或在化合物含有酸性或鹼性部分之情況下與酸或鹼(諸如酒石酸或1-苯乙胺)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者熟知之手段將非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。對掌性化合物(及其對掌性前驅體)可使用層析(通常HPLC)在不對稱樹脂上用移動相來以對映異構性增濃形式獲得，該移動相由烴(通常庚烷或己烷)組成且含有0%至50% (通常2%至20%) 異丙醇及0%至5%烷基胺(通常0.1%二乙胺)。濃縮溶離液得到增濃之混合物。立體異構聚結可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離。參見例如E. L. Eliel之「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley, New York, 1994)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

當本發明化合物含有烯基或伸烯基時，幾何順式/反式(或Z/E)異構體係可能的。順/反異構體可藉由熟習此項技術者熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。本發明之鹽可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。

本質上呈鹼性之本發明化合物能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。儘管該等鹽在向動物投與時必須為醫藥學上可接受的，在實踐中常常需要首先自反應混合物以醫藥學上不可接受之鹽的形式分離本發明之化合物，且隨後藉由用鹼性試劑處理來簡單地將後者(該醫藥學上不可接受之鹽)重新轉化為游離鹼化合物，且隨後將後以游離鹼轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。本發明之鹼性化合物之酸加成鹽可藉由在水性溶劑介質中或在諸如甲醇或乙醇之適合的有機溶劑中，用大體上等量之所選無機或有機酸處理鹼性化合物來製備。在蒸發溶劑之後，獲得所需固體鹽。所需酸之鹽亦可藉由向溶液中添加適當之無機或有機酸而自游離鹼於有機溶劑中之溶液沈澱。

本質上為酸性之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，且尤其鈉及鉀鹽。此等鹽全部藉由習知技術來製備。用作製備本發明之醫藥學上可接受之鹼鹽之試劑的化學鹼係與本發明之酸性化合物形成無毒鹼鹽的鹼。此等鹽可藉由任何適合之方法來製備，例如用無機或有機鹼來處理游離酸，該等鹼諸如胺(一級、二級或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物、或其類似物。此等鹽亦可藉由用含有所需藥理學上可接受之陽離子的水溶液處理相應酸性化合物，且接著較佳在減壓下將所得溶液蒸發至乾燥來製備。或者，其亦可藉由將酸性化合物之較低碳數烷醇溶液與所需鹼金屬醇鹽混合在一起，且隨後以與之前相同之方式將所得溶液蒸發至乾燥來製備。在任一情況下，較佳使用化學計量之試劑以確保反應完成且所需最終產物之產率最大。

若本發明化合物為鹼，則可藉由此項技術中可用之任何適合方法來製備所需醫藥學上可接受之鹽，例如用無機酸或有機酸處理游離鹼，該無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及其類似者，該有機酸諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸、吡喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸)或其類似者。

在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽，其包括例如半鹽酸鹽、單鹽酸鹽、二鹽酸鹽等。

本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由以下三種方法中之一或多者製備： (i)使本發明化合物與所需酸或鹼反應； (ii)使用所需酸或鹼，自本發明化合物之適當前驅體移除酸或鹼不穩定保護基，或使適當的環狀前驅體(例如內酯或內醯胺)開環；或 (iii)經由使本發明化合物之一種鹽與適當的酸或鹼反應或藉助於合適的離子交換柱將其轉化為另一種鹽。

所有三種反應通常均在溶液中進行。所得鹽可沈澱出且藉由過濾來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化範圍內變化。

多晶型物可根據熟習此項技術者熟知之技術製備。

順/反異構體可藉由熟習此項技術者所熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。

用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。

或者，外消旋體(或外消旋前驅體)可與適合的光活性化合物(例如醇，或在本發明化合物含有酸性或鹼性部分的情況下為鹼或酸，諸如1-苯乙胺或酒石酸)反應。所得非對映異構體混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之方法使非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。

本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)可使用層析(通常HPLC)在不對稱樹脂上用移動相來以對映異構性增濃形式獲得，該移動相由烴(通常庚烷或己烷)組成且含有0體積%至50體積% (通常2%至20%) 異丙醇及0體積%至5體積%烷基胺(通常0.1%二乙胺)。濃縮溶離液得到增濃之混合物。

當任一種外消旋體結晶時，可能有兩種不同類型之晶體。第一種類型為上文所提及之外消旋化合物(真實外消旋物)，其中產生的一種均質晶體形式含有等莫耳量之兩種對映異構體。第二種類型為外消旋混合物或聚結物，其中產生等莫耳量之各包含單一對映異構體之兩種晶體形式。

雖然存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式可具有幾乎相同之物理特性，但其與真正外消旋體相比物理特性可不同。外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離，參見例如E. L. Eliel及S. H. Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley, 1994)。

本發明亦包括同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子由具有相同原子數但原子質量或質量數與自然界中常見之原子質量或質量數不同的原子置換。本發明之同位素標記化合物可一般藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當同位素標記試劑代替另外使用的非標記試劑來製備。

本發明之前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知的某些部分(例如在H. Bundgaard之Design of Prodrugs (Elsevier, 1985)中所述之『前部分』)來替換本發明化合物中存在之適當官能基來產生。

SHP2 本發明提供藉由使SHP2與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸來調節(例如抑制) SHP2活性之方法。在一些實施例中，接觸可為向患者投與本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供一種治療動物(較佳人類)疾病之方法，其中調節SHP2活性可預防、抑制或改善疾病之病理學及/或症候學，該方法包含向動物(較佳人類)投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物可單獨、與其他試劑或療法組合或作為輔助或新輔助使用，以用於治療疾病。出於本文中所描述之用途，可使用本發明化合物中之任一者，包括其實施例中之任一者。

在另一態樣中，本發明提供本發明化合物之用途，其係用於製造治療SHP2活性促成疾病之病理學及/或症候學之動物疾病的藥劑。

如本文所使用之「SHP2」意謂「Src同源-2磷酸酶」，且亦稱為SH-PTP2、 SH-PTP3、Syp、PTP1D、PTP2C、SAP-2或PTPN11。

攜帶「PTPN11突變」之癌症包括(但不限於)：N58Y；D61Y/V；E69K；A72V/T/D；E76G/Q/K (ALL)；G60A；D61Y；E69V；F71K；A72V；T73I；E76G/K；R289G；G503V (AML)；G60R；D61Y/V/N；Y62D；E69K；A72T/V；T73I；E76K/V/G/A/Q；E139D；G503A/R；Q506P (JMML)；G60V；D61V；E69K；F71L；A72V；E76A (MDS)；Y63C (CMML)；Y62C；E69K；T507K (神經母細胞瘤)；V46L；N58S；E76V (肺癌)；R138Q (黑素瘤)；E76G (結腸癌)。

在另一態樣中，本發明提供一種治療動物(較佳人類)疾病之方法，其中調節SHP2活性可預防、抑制或改善疾病之病理學及/或症候學，該方法包含向動物(較佳人類)同時或依次投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌治療劑之組合。

Src同源-2磷酸酶(SHP2)為促成多種細胞功能(包括增生、分化、細胞循環維持及遷移)之PTPN11基因編碼之蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2涉及經由Ras有絲***原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT路徑之信號傳導。SHP2介導受體酪胺酸激酶(諸如ErbB1、ErbB2及c-Met)對Erk1及Erk2 (Erk1/2，Erk) MAP激酶之活化。

SHP2具有兩個N端Src同源2域(N--SH2及C--SH2)、一個催化域(PTP)及一個C端尾端。兩個SH2域控制SHP2之亞細胞定位及功能調節。分子以經由包括來自N--SH2及PTP域之殘餘物的結合網狀物抑制其自身活性之非活性構形存在。回應於生長因子刺激，SHP2經由其SH2域結合至對接蛋白(諸如Gab1及Gab2)上之特異性酪胺酸磷酸化位點。此誘導引起SHP2活化之構形變化。

已在數種人類疾病，諸如努南症候群、豹皮症候群、克魯宗症候群、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓白血病及乳癌、肺癌及結腸癌中鑑別PTPN11突變。SHP2為多種受體酪胺酸激酶，包括血小板衍生生長因子(PDGF-R)、纖維母細胞生長因子(FGF-R)及表皮生長因子(EGF-R)之受體之重要下游信號傳導分子。SHP2亦為可導致細胞轉型(罹患癌症之先決條件)之有絲***原活化蛋白(MAP)激酶路徑之活化的重要下游信號傳導分子。阻斷SHP2基因表現顯著抑制具有SHP2突變或EML4/ALK易位之肺癌細胞株之細胞生長以及EGFR擴增乳癌及食道癌。SHP2亦在胃癌、間變性大細胞淋巴瘤及神經膠母細胞瘤中之致癌基因下游活化。

可藉由向有需要之患者投與本發明化合物來治療或預防之疾病及病症包括例如：努南症候群、豹皮症候群、克魯宗症候群、傑克遜-魏斯(Jackson-Weiss)症候群、比亞-史蒂文森回狀皮膚(Beare-Stevenson cutis gyrate)、阿佩爾(Apert)症候群、菲弗爾(Pfeiffer)症候群、明克(Muenke)症候群、類Saethre-Chotzen症候群、軟骨發育不全、SADDAN (伴隨發育遲緩及黑棘皮病之重度軟骨發育不全)、I型致死性發育不良、II型致死性發育不良、軟骨生成減退、卡爾曼(Kallmann)症候群、骨髓增生症候群、青少年骨髓單核細胞性白血病、多發性骨髓瘤、8P11骨髓增生症候群(EMS)、胰腺癌、***癌、星形細胞瘤、膀胱轉移細胞癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、外周T細胞淋巴瘤、精原細胞瘤、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓白血病、慢性髓細胞性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃癌、未分化大細胞淋巴瘤及神經膠母細胞瘤。

努南症候群(NS)及豹皮症候群(LS)--TPN11突變導致LS (多斑、心電圖傳導異常、眼距過寬、肺動脈狹窄、生殖器異常、生長遲緩、感覺神經性聾)及NS (先天性異常，包括心臟缺陷、顱面異常及身材矮小)。兩種病症均為由正常細胞生長及分化所需之RAS/RAF/MEK/ERK有絲***原活化蛋白激酶路徑之組分之生殖系突變所引起的常染色體顯性症候群家族之部分。異常調節此路徑尤其對心臟發育具有深遠影響，導致各種異常，包括瓣膜中隔缺損及/或肥厚性心肌病(HCM)。已將MAPK信號傳導路徑擾動確立為此等病症之中心且已在人類中鑑別沿此路徑之數種候選基因，包括KRAS、NRAS、SOS1、RAF1、BRAF、MEK1、MEK2、SHOC2及CBL之突變。在NS及LS中最常突變之基因為PTPN11。PTPN11 (SHP2)之生殖系突變發現於約50%患有NS之病例及幾乎所有患有與NS共有某些特徵之LS之患者中。對於NS、Y62D及Y63C，蛋白質取代很大程度上恆定且為最常見突變之一。此等突變均在不擾動磷酸酶與其磷酸化信號傳導搭配物之結合之情況下影響SHP2之催化非活性構形。

克魯宗症候群係稱為鰓弓症候群(branchial arch syndrome)之常染色體顯性遺傳病症。此症候群影響上頜骨及下頜骨之前驅體第一鰓弓(或咽弓)。由於鰓弓為成長中胚胎的重要發育特徵，因此其發育干擾產生持久且廣泛的影響。

青少年骨髓單核細胞性白血病(JMML)--PTPN11 (SHP2)之體細胞突變發生於約35%患有JMML (一種兒童骨髓增生性病症(MPD))之患者中。此等功能獲得型突變通常為N--SH2域或磷酸酶域之點突變，其防止催化域與N--SH2域之間的自抑制，從而產生SHP2活性。

急性骨髓白血病--已在約10%兒童急性白血病(諸如骨髓發育不良症候群(MDS))、約7% B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)以及約4%急性骨髓白血病(AML)中鑑別出PTPN11突變。

NS及白血病突變導致位於由呈自抑制SHP2構形之N--SH2及PTP域形成之界面處的胺基酸變化，妨礙抑制性分子內相互作用，導致催化域之機能亢進。

SHP2充當受體酪胺酸激酶(RTK)信號傳導中之正調控劑。含有RTK變化(EGFR^擴增 、Her2^擴增 、FGFR^擴增 、Met^擴增 、易位/活化RTK，亦即ALK、BCR/ABL)之癌症包括食道癌、乳癌、肺癌、結腸癌、胃癌、神經膠質瘤癌、頭頸癌。

食道癌(esophageal cancer/oesophageal cancer)為食道惡性疾病。存在多種亞型，主要為鱗狀細胞癌(＜50%)及腺癌。在食道腺癌及鱗狀細胞癌中存在較高比率之RTK表現。本發明之SHP2抑制劑可因此用於創新治療策略。

乳癌為癌症之主要類型且為女性死亡之主要病因，其中患者產生對當前藥物之抗性。存在乳癌之四種主要亞型，包括管狀A型、管狀B型、類Her2型及三陰性/類基底型。三陰性乳癌(TNBC)為缺乏特定靶向療法之侵襲性乳癌。表皮生長因子受體I (EGFR)作為TNBC之有前景之標靶出現。經由SHP2抑制Her2以及EGFR可為乳癌之有前景之療法。

肺癌--NSCLC目前為癌症相關死亡之主要病因，其佔肺癌(主要為腺癌及鱗狀細胞癌)之約85%。儘管細胞毒性化學療法仍為治療之重要部分，基於腫瘤之基因改變(諸如EGFR及ALK)之靶向療法更可能受益於靶向療法。

結腸癌--已知大約30%至50%結腸直腸腫瘤具有突變(異常) KRAS，且BRAF突變出現於10%至15%結腸直腸癌中。就展現結腸直腸腫瘤過度表現EGFR之患者之子集而言，此等患者展示對抗EGFR療法之有利臨床反應。

胃癌為最流行之癌症類型之一。酪胺酸激酶之異常表現，如由胃癌細胞中之異常酪胺酸磷酸化所反映，在此項技術中已知。三種受體酪胺酸激酶，c-met (HGF受體)、FGF受體2及erbB2/neu在胃癌中頻繁擴增。因此，不同信號路徑之破壞可促進不同類型之胃癌之進展。

神經母細胞瘤為發育交感神經系統之兒科腫瘤，其佔兒童癌症之約8%。已假設間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因之基因組改變促成神經母細胞瘤發病機制。

頭頸鱗狀細胞癌(SCCHN)。較高水準之EGFR表現與不佳預後及對多種癌症，主要頭頸鱗狀細胞癌(SCCHN)之輻射療法之抗性相關。阻斷EGFR信號傳導引起受體刺激抑制、細胞增殖及減少之侵襲性及癌轉移。因此，EGFR為SCCHN之新穎抗癌療法之主要標靶。

在另一態樣中，本發明係關於能夠抑制SHP2活性之化合物。

在另一態樣中，本發明係關於用於製備本發明化合物及包含此類化合物之藥品製劑的方法。

本發明的另一態樣係關於治療SHP2介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量的本發明化合物之步驟。

在某些實施例中，本發明係關於前述方法，其中該等SHP2介導之病症為選自(但不限於)以下之癌症：JMML、AML、MDS、B-ALL、神經母細胞瘤、食道癌、乳癌、肺癌、結腸癌、胃癌、頭頸癌。

本發明化合物亦可適用於治療與SHP2之異常活性相關之其他疾病或病狀。因此，作為另一態樣，本發明係關於一種治療選自以下之病症之方法：NS、LS、JMML、AML、MDS、B-ALL、神經母細胞瘤、食道癌、乳癌、肺癌、結腸癌、胃癌、頭頸癌。

在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物(或包含本發明化合物之醫藥組合物)之用途，其係用於治療本文中所提及之疾病中之一或多者；其中治療反應為有益的，例如由疾病之一或多種症狀之部分或完全消除直至完全治癒或緩解所證實。

如本文所使用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中將指定部分集合在一起，使得該等部分實體上足夠接近從而相互作用。

可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，其包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。

如本文中所用，術語「治療有效量」係指將在一定程度上減輕所治療之病症之一或多種症狀的所投與化合物之量。就SHP2介導之疾病(諸如癌症)之治療而言，治療有效量係指具有抑制磷酸酶作用之量。

除非另外指明，否則如本文所用，術語「治療」意謂逆轉、減輕、抑制該術語所應用之病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀的發展，或預防該病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀。除非另外指明，否則如本文中所用，術語「治療(treatment)」係指如緊接上文所定義之「治療(treating)」般之治療行為。術語「治療」亦包括對個體之輔助治療及新輔助治療。術語「治療」亦可係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制經歷或顯現某種疾病、病狀或病症之病理學或症候學的個體之該疾病、病狀或病症(亦即，遏制該病理學及/或症候學之進一步發展)；以及(2)改善疾病；例如改善經歷或顯現某種疾病、病狀或病症之病理學或症候學的個體之該疾病、病狀或病症(亦即，逆轉該病理學及/或症候學)，諸如降低疾病之嚴重程度。

在一些實施例中，本發明化合物適用於預防患上本文所提及疾病中之任一者或降低其風險；例如預防可能易患上某種疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯現該疾病之病理學或症候學的個體患上該疾病、病狀或病症或降低其風險。

組合療法 在另一態樣中，本發明係關於尤其在癌症治療中與另一藥理學活性化合物或與兩種或更多種其他藥理學活性化合物有效組合的本發明SHP2抑制劑。舉例而言，如上所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種選自以下之藥劑組合同時、依序或單獨投與：化學治療劑，例如有絲***抑制劑，諸如紫杉烷(taxane)、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)或長春氟寧(vinflunine)；及其他抗癌劑，例如順鉑、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H,3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺(flutamide)或吉西他濱(gemcitabine)。

該等組合可在療法中提供顯著優勢，包括協同活性。

在另一態樣中，本發明係關於治療SHP2介導之病症之方法，其包含以下步驟：向有需要之患者投與治療有效量的化學治療劑與治療有效量的本發明化合物之組合。

在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物與以下化合物之組合： BCR-ABL抑制劑：伊馬替尼(Imatinib) (Gleevec®)；鹽酸伊尼羅替尼(Inilotinib hydrochloride)；尼羅替尼(Nilotinib) (Tasigna®)；達沙替尼(Dasatinib) (BMS-345825)；伯舒替尼(Bosutinib) (SKI-606)；普納替尼(Ponatinib) (AP24534)；巴氟替尼(Bafetinib) (INNO406)；達魯舍替(Danusertib) (PHA-739358)、AT9283 (CAS 1133385-83-7)； 塞卡替尼(Saracatinib) (AZD0530)；及N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(環丁胺基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]胺基]-1,2,3,4-四氫萘-1,4-亞胺-9-基]-2-側氧基乙基]-乙醯胺(PF-03814735，CAS 942487-16-3)；以及LGX818。 ALK抑制劑：PF-2341066 (XALKORI®；克卓替尼(crizotinib))；5-氯-N4-(2-(異丙磺醯基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；GSK1838705A；以及CH5424802。 BRAF抑制劑：維羅非尼(Vemurafanib) (PLX4032)；以及達拉非尼(Dabrafenib)。 FLT3抑制劑：蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate) (以Pfizer之商標Sutent®出售)；以及PKC412 (米哚妥林(midostaurin))。 MEK抑制劑：曲美替尼(trametinib)。 血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑：貝伐單抗(Bevacizumab) (以Genentech/Roche之商標Avastin®出售)、阿西替尼(axitinib) (N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲醯胺，亦稱為AG013736，且描述於PCT公開案第WO 01/002369號中)、丙胺酸布立尼布(Brivanib Alaninate) ((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1--f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸酯，亦稱為BMS-582664)、莫替沙尼(motesanib) (N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，且描述於PCT公開案第WO 02/066470號中)、帕瑞肽(pasireotide) (亦稱為SOM230，且描述於PCT公開案第WO 02/010192號中)、索拉非尼(sorafenib) (以商標Nexavar®出售)； HER2受體抑制劑：曲妥珠單抗(Trastuzumab) (以Genentech/Roche之商標Herceptin®出售)、來那替尼(neratinib) (亦稱為HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺，且描述於PCT公開案第WO 05/028443號中)、拉帕替尼(lapatinib)或二甲苯磺酸拉帕替尼(以GlaxoSmithKline之商標Tykerb®出售)； D20抗體：利妥昔單抗(Rituximab) (以Genentech/Roche之商標Riuxan®及MabThera®出售)、托西莫單抗(tositumomab) (以GlaxoSmithKline之商標Bexxar®出售)、奧伐木單抗(ofatumumab) (以GlaxoSmithKline之商標Arzerra®出售)； 酪胺酸激酶抑制劑：鹽酸埃羅替尼(Erlotinib hydrochloride) (以Genentech/Roche之商標Tarceva®出售)、立尼法尼(Linifanib) (N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，亦稱為ABT 869，獲自Genentech)、蘋果酸舒尼替尼(以Pfizer之商標Sutent®出售)、伯舒替尼(4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，亦稱為SKI-606，且描述於美國專利第6,780,996號中)、達沙替尼(以Bristol-Myers Squibb之商標Sprycel®出售)、阿瑪拉(armala) (亦稱為帕唑帕尼(pazopanib)，以GlaxoSmithKline之商標Votrient®出售)、伊馬替尼及甲磺酸伊馬替尼(以Novartis之商標Gilvec®及Gleevec®出售)； DNA合成抑制劑：卡培他濱(Capecitabine) (以Roche之商標Xeloda®出售)、鹽酸吉西他濱(以Eli Lilly及Company之商標Gemzar®出售)、奈拉濱(nelarabine) ((2R,3S,4R,5R)-2-(2-胺基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇，以GlaxoSmithKline之商標Arranon®及Atriance®出售)； 抗贅生劑：奧沙利鉑(oxaliplatin) (以Sanofi-Aventis之商標Eloxatin®出售，且描述於美國專利案第4,169,846號中)； 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑：吉非替尼(Gefitnib) (以商標Iressa®出售)、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3''S'')-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺(以Boehringer Ingelheim之商標Tovok®出售)、西妥昔單抗(cetuximab) (以Bristol-Myers Squibb之商標Erbitux®出售)、帕尼單抗(panitumumab) (以Amgen之商標Vectibix®出售)；HER二聚抑制劑：帕妥珠單抗(Pertuzumab) (以Genentech之商標Omnitarg®出售)； 人類粒細胞群落刺激因子(G-CSF)調節劑：非格司亭(Filgrastim) (以Amgen之商標Neupogen®出售)； 免疫調節劑：阿夫妥珠單抗(Afutuzumab) (獲自Roche®)、派非格司亭(pegfilgrastim) (以Amgen之商標Neulasta®出售)、來那度胺(lenalidomide) (亦稱為CC-5013，以商標Revlimid®出售)、沙立度胺(thalidomide) (以商標Thalomid®出售)； CD40抑制劑：達西珠單抗(Dacetuzumab) (亦稱為SGN-40或huS2C6，獲自Seattle Genetics, Inc)； 促凋亡受體促效劑(PARA)：杜拉樂明(Dulanermin) (亦稱為AMG-951，獲自Amgen/Genentech)； 豪豬拮抗劑：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲磺醯基)-苯甲醯胺(亦稱為GDC-0449，且描述於PCT公開案第WO 06/028958號中)； PI3K抑制劑：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并-[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(亦稱為GDC 0941且描述於PCT公開案第WO 09/036082號及第WO 09/055730號中)、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]-喹啉-1-基]苯基]丙腈(亦稱為BEZ 235或NVP-BEZ 235，且描述於PCT公開案第WO 06/122806號中)； 磷脂酶A2抑制劑：阿那格雷(Anagrelide) (以商標Agrylin®出售)； BCL-2抑制劑：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-嗎啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺(亦稱為ABT-263且描述於PCT公開案第WO 09/155386號中)； 有絲***原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑：XL-518 (Cas號1029872-29-4，獲自ACC Corp.)； 芳香酶抑制劑：依西美坦(Exemestane) (以Pfizer之商標Aromasin®出售)、來曲唑(letrozole) (以Novartis之商標Femara®出售)、阿那曲唑(anastrozole) (以商標Arimidex®出售)； 拓樸異構酶I抑制劑：伊立替康(Irinotecan) (以Pfizer之商標Camptosar®出售)、鹽酸拓朴替康(topotecan hydrochloride) (以GlaxoSmithKline之商標Hycamtin®出售)； 拓樸異構酶II抑制劑：依託泊苷(etoposide) (亦稱為VP-16及磷酸依託泊苷，以商標Toposar®、VePesid®及Etopophos®出售)、替尼泊苷(teniposide) (亦稱為VM-26，以商標Vumon®出售)； mTOR抑制劑：坦羅莫司(Temsirolimus) (以Pfizer之商標Torisel®出售)、瑞達莫司(ridaforolimus) (正式稱為迪福莫司(deferolimus)，二甲基亞膦酸(1R,2R,4S) -4-[(2R)-2[(1R,9S,12S, 15R,16E,18R, 19R, 21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五側氧基-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.0-.sup.4,9]三十六烷-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己酯，亦稱為AP23573及MK8669，且描述於PCT公開案第WO 03/064383號中)、依維莫司(everolimus) (以Novartis之商標Afinitor®出售)； 破骨骨骼再吸收抑制劑：單水合(1-羥基-2-咪唑-1-基-膦醯乙基)膦酸(以Novartis之商標Zometa®出售)； CD33抗體藥物結合物：吉妥單抗奧唑米星(Gemtuzumab ozogamicin) (以Pfizer/Wyeth之商標Mylotarg®出售)； CD22抗體藥物結合物：伊諾妥珠單抗奧唑米星(Inotuzumab ozogamicin) (亦稱為CMC-544及WAY-207294，獲自Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.)； CD20抗體藥物結合物：替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan) (以商標Zevalin®出售)； 生長抑素類似物：奧曲肽(octreotide) (亦稱為乙酸奧曲肽，以商標Sandostatin®及Sandostatin LAR®出售)； 合成介白素-11 (IL-11)：奧普瑞介白素(oprelvekin) (以Pfizer/Wyeth之商標Neumega®出售)； 合成紅血球生成素：阿法達貝泊汀(Darbepoetin alfa) (以Amgen之商標Aranesp®出售)； 核因子κ B受體活化劑(RANK)抑制劑：德諾單抗(Denosumab) (以Amgen之商標Prolia®出售)； 血小板生成素模擬肽體：羅米司亭(Romiplostim) (以Amgen之商標Nplate®出售)； 細胞生長刺激劑：帕利夫明(Palifermin) (以Amgen之商標Kepivance®出售)； 抗胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)抗體：非吉單抗(Figitumumab) (亦稱為CP-751,871，獲自ACC Corp)、羅妥木單抗(robatumumab) (CAS號934235-44-6)； 抗CS1抗體：埃羅妥珠單抗(Elotuzumab) (HuLuc63，CAS號915296-00-3)； CD52抗體：阿侖單抗(Alemtuzumab) (以商標Campath®出售)； CTLA-4抑制劑：曲美單抗(Tremelimumab) (IgG2單株抗體，獲自Pfizer，先前稱為替西單抗(ticilimumab)，CP-675,206)、伊匹單抗(ipilimumab) (CTLA-4抗體，亦稱為MDX-010，CAS號477202-00-9)； 組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(HDI)：伏立諾他(Voninostat) (以Merck之商標Zolinza®出售)。 烷基化劑：替莫唑胺(Temozolomide) (以Schering-Plough/Merck之商標Temodar®及Temodal®出售)、放線菌素d (dactinomycin) (亦稱為放線菌素-D (actinomycin-D)且以商標Cosmegen®出售)、美法侖(melphalan) (亦稱為L-PAM、L-沙可來新(L-sarcolysin)及***酸芥，以商標Alkeran®出售)、六甲密胺(altretamine) (亦稱為六甲基三聚氰胺(HMM)，以商標Hexalen®出售)、卡莫司汀(carmustine) (以商標BiCNU®出售)、苯達莫司汀(bendamustine) (以商標Treanda®出售)、白消安(busulfan) (以商標Busulfex®及Myleran®出售)、卡鉑(carboplatin) (以商標Paraplatin®出售)、洛莫司汀(lomustine) (亦稱為CCNU，以商標CeeNU®出售)、順鉑(cisplatin) (亦稱為CDDP，以商標Platinol®及Platinol®-AQ出售)、苯丁酸氮芥(chlorambucil) (以商標Leukeran®出售)、環磷醯胺(以商標Cytoxan®及Neosar®出售)、達卡巴嗪(dacarbazine) (亦稱為DTIC、DIC及咪唑甲醯胺，以商標DTIC-Dome®出售)、六甲密胺(亦稱為六甲基三聚氰胺(HMM)，以商標Hexalen®出售)、異環磷醯胺(ifosfamide) (以商標Ifex®出售)、丙卡巴肼(procarbazine) (以商標Matulane®出售)、氮芥(mechlorethamine) (亦稱為氮芥(nitrogen mustard/mustine)及鹽酸氮芥(mechloroethamine hydrochloride)，以商標Mustargen®出售)、鏈脲菌素(streptozocin) (以商標Zanosar®出售)、噻替派(thiotepa) (亦稱為硫代磷醯胺、TESPA及TSPA，以商標Thioplex®出售)； 生物反應調節劑：卡介苗(bacillus calmette-guerin) (以商標theraCys®及TICE® BCG出售)、地尼介白素(denileukin diftitox) (以商標Ontak®出售)； 抗腫瘤抗生素：小紅莓(doxorubicin) (以商標Adriamycin®及Rubex®出售)、博萊黴素(bleomycin) (以商標lenoxane®出售)、道諾黴素(daunorubicin) (亦稱為鹽酸道諾黴素、柔紅黴素(daunomycin)及鹽酸紅比黴素(rubidomycin hydrochloride)，以商標Cerubidine®出售)、道諾黴素脂質體(檸檬酸道諾黴素脂質體，以商標DaunoXome®出售)、米托蒽醌(mitoxantrone) (亦稱為DHAD，以商標Novantrone®出售)、表柔比星(epirubicin) (以商標Ellenc.TM.出售)、艾達黴素(idarubicin) (以商標Idamycin®、Idamycin PFS®出售)、絲裂黴素C (以商標Mutamycin®出售)； 抗微管劑：雌氮芥(Estramustine) (以商標Emcyl®出售)； 組織蛋白酶K抑制劑：奧當卡替(Odanacatib) (亦稱為MK-0822，N-(1-氰基環丙基)-4-氟-N.sup.2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲磺醯基)聯苯-4-基]乙基}-L-白胺醯胺，獲自Lanzhou Chon Chemicals、ACC Corp.及ChemieTek，且描述於PCT公開案第WO 03/075836號中)； 埃坡黴素B (Epothilone B)類似物：伊沙匹隆(Ixabepilone) (以Bristol-Myers Squibb之商標Lxempra®出售)； 熱休克蛋白(HSP)抑制劑：坦螺旋黴素(Tanespimycin) (17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素，亦稱為KOS-953及17-AAG，獲自SIGMA，且描述於美國專利第4,261,989號中)； TpoR促效劑：艾曲波帕(Eltrombopag) (以GlaxoSmithKline之商標Promacta®及Revolade®出售)； 抗有絲***劑：多烯紫杉醇(以Sanofi-Aventis之商標Taxotere®出售)； 腎上腺類固醇抑制劑：胺魯米特(aminoglutethimide) (以商標Cytadren®出售)； 抗雄激素：尼魯米特(Nilutamide) (以商標Nilandron®及Anandron®出售)、比卡魯胺(bicalutamide) (以商標Casodex®出售)、氟他胺(flutamide) (以商標Fulexin™出售)； 雄激素：氟羥甲基睾酮(Fluoxymesterone) (以商標Halotestin®出售)； 蛋白酶體抑制劑：硼替佐米(Bortezomib) (以商標Velcade®出售)； CDK1抑制劑：阿昔迪布(Alvocidib) (亦稱為夫拉平度(flovopirdol)或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基-4-哌啶基]-4-酮，且描述於美國專利第5,621,002號中)； ***釋放激素(GnRH)受體促效劑：亮丙瑞林(Leuprolide)或乙酸亮丙瑞林(以Bayer AG之商標Viadure®、Sanofi-Aventis之商標Eligard®及Abbott Lab之商標Lupron®出售)； 紫杉烷抗贅生劑：卡巴他賽(Cabazitaxel) (1-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉烷-11-烯-2-α,4,13α-三基-4-乙酸-2-苯甲酸-13-[(2R,3S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯基丙酸酯)、拉洛他賽(larotaxel) (苯甲酸(2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-雙(乙醯氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-1-羥基-9-側氧基-5,20-環氧基-7,19-環紫杉-11-烯-2-基酯)； 5HT1a受體促效劑：紮利羅登(Xaliproden) (亦稱為SR57746，1-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶，且描述於美國專利第5,266,573號中)； HPC疫苗：GlaxoSmithKline出售之Cervarix®、Merck出售之Gardasil®； 鐵螯合劑：地拉羅斯(Deferasinox) (以Novartis之商標Exjade®出售)； 抗代謝物：克拉屈濱(Claribine) (2-氯去氧腺苷，以商標leustatin®出售)、5-氟尿嘧啶(以商標Adrucil®出售)、6-硫鳥嘌呤(以商標Purinethol®出售)、培美曲塞(pemetrexed) (以商標Alimta®出售)、阿糖胞苷(cytarabine) (亦稱為阿糖胞苷(arabinosylcytosine) (Ara-C)，以商標Cytosar-U®出售)、阿糖胞苷脂質體(亦稱為脂質體Ara-C，以商標DepoCyt™出售)、地西他濱(decitabine) (以商標Dacogen®出售)、羥基脲(hydroxyurea) (以商標Hydrea®、Droxia™及Mylocel™出售)、氟達拉濱(fludarabine) (以商標Fludara®出售)、氟尿苷(以商標FUDR®出售)、克拉屈濱(cladribine) (亦稱為2-氯去氧腺苷(2-CdA)，以商標Leustatin™出售)、甲胺喋呤(亦稱為胺甲喋呤、甲胺喋呤鈉(MTX)，以商標Rheumatrex®及Trexall™出售)、噴司他汀(pentostatin) (以商標Nipent®出售)； 雙膦酸鹽：帕米膦酸鹽(Pamidronate) (以商標Aredia®出售)、唑來膦酸(zoledronic acid) (以商標Zometa®出售)； 去甲基劑：5-阿紮胞苷(5-azacitidine) (以商標Vidaza®出售)、地西他濱(以商標Dacogen®出售)； 植物鹼：蛋白結合太平洋紫杉醇(以商標Abraxane®出售)、長春鹼(亦稱為硫酸長春鹼、長春花鹼及VLB，以商標Alkaban-AQ®及Velban®出售)、長春新鹼(亦稱為硫酸長春新鹼、LCR及VCR，以商標Oncovin®及VincasarPfs®出售)、長春瑞濱(以商標Navelbine®出售)、太平洋紫杉醇(以商標Taxol及Onxal™出售)； 類視黃素：亞利崔托寧(Alitretinoin) (以商標Panretin®出售)、維甲酸(tretinoin) (全反式視黃酸，亦稱為ATRA，以商標Vesanoid®出售)、異維甲酸(13-順-視黃酸，以商標Accutane®、Amnesteem®、Claravis®、Clarus®、Decutan®、Isotane®、Izotech®、Oratane®、Isotret®及Sotret®出售)、貝瑟羅汀(bexarotene) (以商標Targretin®出售)； 糖皮類固醇：氫皮質酮(亦稱為皮質酮、氫皮質酮丁二酸鈉、氫皮質酮磷酸鈉，且以商標Ala-Cort®、磷酸氫皮質酮、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®及Lanacort®出售)、***(dexamethazone) ((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-3-酮)、潑尼龍(prednisolone) (以商標Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®及Prelone®出售)、潑尼松(prednisone) (以商標Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®及Orasone®出售)、甲基潑尼龍(亦稱為6-甲基潑尼龍、乙酸甲基潑尼龍、甲基潑尼龍丁二酸鈉，以商標Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol®及Solu-Medrol®出售)； 細胞介素：介白素-2 (亦稱為阿地介白素(aldesleukin)及IL-2，以商標Proleukin®出售)、介白素-11 (亦稱為奧普瑞介白素(oprevelkin)，以商標Neumega®出售)、α干擾素α (亦稱為IFN-α，以商標Intron® A及Roferon-A®出售)； ***受體下調劑：氟維司群(Fulvestrant) (以商標Faslodex®出售)； 抗***：他莫昔芬(tamoxifen) (以商標Novaldex®出售)； 托瑞米芬(Toremifene) (以商標Fareston®出售)； 選擇性***受體調節劑(SERM)：雷洛昔芬(Raloxifene) (以商標Evista®出售)； 黃體生成激素釋放激素(LHRH)促效劑：戈舍瑞林(Goserelin) (以商標Zoladex®出售)； 孕酮：甲地孕酮(亦稱為乙酸甲地孕酮，以商標Megace®出售)； 雜項細胞毒性劑：三氧化二砷(以商標Trisenox®出售)、天冬醯胺酶(亦稱為L-天冬醯胺酶、伊文氏桿菌屬L-天冬醯胺酶，以商標Elspar®及Kidrolase®出售)； 在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物與以下輔助療法之組合： 抗噁心藥物：NK-1受體拮抗劑：卡索匹坦(Casopitant) (以GlaxoSmithKline之商標Rezonic®及Zunrisa®出售)；及 細胞保護劑：阿米福汀(Amifostine) (以商標Ethyol®出售)、甲醯四氫葉酸(亦稱為甲醯四氫葉酸鈣、嗜橙菌因子及醛葉酸)。

當向患者投與超過一種醫藥劑時，其可同時、單獨、依序或以組合形式(例如針對多於兩種藥劑)投與。

調配物、劑型及投藥 本發明化合物當用作藥劑時可以醫藥組合物形式投與。由此，本發明提供一種組合物，其包含具有式I、式A1或如本文中所描述之各式中之任一者的化合物(如任一請求項中所列舉及本文中所描述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其實施例中之任一者；及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可視指示局部治療抑或全身治療以及待治療之區域而定，藉由各種途徑投與。

適合於遞送本發明之化合物的醫藥組合物及其製備方法對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類組合物及其製備方法可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)。

本發明化合物之投與可由使得能夠將化合物遞送至作用位點之任何方法來實現。此等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。非經腸投藥可呈單次快速給藥形式，或可為例如連續灌注泵浦。用於表面投與之醫藥組合物及調配物可包括皮膚貼、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、散劑或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合需要的。

在另一態樣中，本發明係關於前述方法，其中該化合物非經腸投與。

在另一態樣中，本發明係關於前述方法，其中該化合物經肌肉內、經靜脈內、經皮下、經口、經肺、經鞘內、經體表或經鼻內投與。

在另一態樣中，本發明係關於前述方法，其中該化合物全身性投與。

在另一態樣中，第一次劑量在未出生時投與(直接投與或投與給母體)。在某些態樣中，第一次劑量在完全形成血腦屏障前投與。在其他態樣中，第一次劑量在個體出生1週內投與。在其他態樣中，第一次劑量在個體出生1個月內投與。在其他態樣中，第一次劑量在個體出生3個月內投與。在其他態樣中，第一次劑量在個體出生6個月內投與。

在某些實施例中，本發明係關於前述方法，其中該患者為哺乳動物。

在某些實施例中，本發明係關於前述方法，其中該患者為靈長類動物。

在某些實施例中，本發明係關於前述方法，其中該患者為人類。

應評估本發明化合物之生物醫藥特性(諸如溶解性及溶液穩定性(跨所有pH值)、滲透率等)，以為治療所提出之適應症而選擇最適當之劑型及投藥途徑。

欲用於醫藥用途的本發明之化合物可以結晶或非晶形產物之形式投與。其可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法以例如固體塞、粉末或薄膜形式獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。

其可單獨投與，或與本發明之一或多種其他化合物組合投與，或與一或多種其他藥物(或以其任何組合形式)組合投與。一般而言，其將以調配物形式與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑聯合投與。術語『賦形劑』在本文中用於描述除本發明化合物以外的任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如特定投藥模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。

製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、***劑、藥囊、扁膠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。

在製備調配物時，在與其他成分組合之前，可將活性化合物研磨以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不可溶，則可將其研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨調整粒徑以提供於調配物中之實質上均一分佈，例如約40目。

可使用諸如濕式研磨之已知研磨步驟來研磨本發明化合物，以獲得適合於錠劑成形及其他調配物類型之粒徑。可藉由此項技術中已知之方法(參見例如WO 2002/000196)製備本發明化合物之細微粉碎(奈米顆粒)製劑。

適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配以在採用此項技術中已知之步驟投與給患者之後提供活性成分之快速、持續或延緩釋放。

在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及本文中所描述之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素以w/w計包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽。

本發明之化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 (2001)中所述之彼等劑型。

在一些實施例中，組合物為持續釋放組合物，其包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種選自以下之組分：微晶纖維素、單水合乳糖、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、單水合乳糖及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、單水合乳糖及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，單水合乳糖為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。

在一些實施例中，使用濕式造粒製程來生產組合物。在一些實施例中，使用乾式造粒製程來生產組合物。

可調整給藥方案以提供最佳所需反應。舉例而言，可單次投與大丸劑，可隨時間分若干次投與多次劑量，或可如治療情況之緊急需要所指示而按比例減少或增加劑量。就給藥之簡便性及劑量之均一性而言，將非經腸組合物調配成單位劑型尤其有利。如本文所使用，單位劑型係指適合以單位劑量用於待治療之哺乳動物個體的實體不連續單元；各單元均含有經計算可產生所需治療效果的預定量之活性化合物與所需醫藥學載劑。

因此，熟習此項技術者應瞭解，基於本文提供之揭示內容，根據治療技術中熟知之方法調整劑量及給藥方案。亦即，可容易確定最大可耐受劑量，且亦可確定向患者提供可偵測治療益處之有效量，亦可確定投與各藥劑的暫時需要以向患者提供可偵測的治療益處。因此，儘管本文中例示某些劑量及投藥方案，但此等實例決不限制在實踐本發明時可向患者提供之劑量及投藥方案。

應注意，劑量值可隨待減輕之病狀的類型及嚴重程度而變化，且可包括單次或多次給藥。此外應瞭解，對任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與的人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的，且不意欲限制所主張之組合物的範疇或實務。舉例而言，可基於藥物動力學或藥效動力學參數來調節劑量，該等參數可包括臨床效應，諸如毒性效應及/或實驗值。因此，本發明涵蓋如熟習此項技術者所確定之患者內劑量遞增。

確定投與活性劑之適當劑量及方案在相關技術中熟知，且一旦提供本文所揭示之教示，則熟習此項技術者應理解該等確定之劑量及方案涵蓋於此教示中。

所投與之本發明化合物的量將視所治療之個體、病症或病狀之嚴重程度、投藥之頻率、化合物之配置及處方醫師之判斷而定。

然而，有效劑量在每天約0.001至約100 mg/kg體重、較佳每天約1至約35 mg/kg範圍內，呈單次或分次劑量。對於70 kg人類，此將相當於每天約0.05至約7 g、較佳每天約0.1至約2.5 g。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量可已完全足夠，而在其他情況下，在不引起任何有害副作用之情況下仍可採用較大劑量，其限制條件為首先將該等較大劑量分成若干較小劑量以在一整天中投與。

本發明化合物可經口投與。經口投藥可涉及吞咽，以使化合物進入胃腸道；及/或經頰、經舌或舌下投藥，藉此使化合物直接自口進入血流。

適合於經口投藥之調配物包括固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多粒子或奈米粒子、液體或散劑之軟性或硬性膠囊；***錠(包括填充液體)；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；薄膜；卵形劑；噴霧劑；及頰內/黏膜黏著貼片。

為了製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均勻組合物時，活性成分通常均勻分散在整個組合物中，以便該組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。

錠劑亦可視情況包含表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及滑動劑(諸如二氧化矽及滑石)。在存在時，表面活性劑可佔錠劑之0.2重量%至5重量%，而滑動劑可佔錠劑之0.2重量%至1重量%。

對錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可佔劑型之1重量%至80重量%，更通常佔劑型之5重量%至60重量%。除藥物之外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳數烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。崩解劑通常將占劑型之1重量%至25重量%，較佳5重量%至20重量%。

錠劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常占錠劑之0.25重量%至10重量%，較佳0.5重量%至3重量%。

其他可能性成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及遮味劑。

黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予內聚品質。適合之黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。

例示性錠劑含有多至約80%之藥物、約10重量%至約90重量%之結合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。

錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。或者錠劑摻合物或摻合物之一部分在製錠之前，進行濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融聚結或擠出。最終調配物可包含一或多個層，且可經塗佈或未經塗佈；其甚至可經囊封。

錠劑之調配物論述於H. Lieberman及L. Lachman之Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第1卷 (Marcel Dekker, New York, 1980)中。

用於人類或獸醫學用途之可食用經口薄膜通常為柔韌之水溶性或水可膨脹性薄膜劑型，其可快速溶解或具有黏膜黏著性，且通常包含本發明化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。調配物之一些組分可進行超過一種功能。

本發明化合物可為水可溶性或不可溶性。水溶性化合物通常佔溶質之1重量%至80重量%，更通常20重量%至50重量%。可溶性較小之化合物佔組合物之比例可較大，通常多高達溶質之88重量%。或者，本發明化合物可呈多微粒珠粒之形式。

成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成親水膠體，且存在量通常在0.01至99重量%之範圍內，更通常在30至80重量%之範圍內。

其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤膚劑、增積劑、消泡劑、界面活性劑及遮味劑。

根據本發明之薄膜通常藉由使塗佈在可剝離之襯底支撐物或紙上的水性薄膜蒸發乾燥來製備。此可在乾燥烘箱或烘道(通常為組合之塗佈乾燥器)中或藉由冷凍乾燥或抽真空來進行。

用於經口投藥之固體調配物可調配為即釋型及/或調釋型。調釋型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。

適用於本發明之目的的調釋型調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合之釋放技術(諸如高能分散體及滲透與塗佈之粒子)的細節可在Verma等人, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)中找到。以口嚼錠達成控制釋放之用法描述於WO 00/35298中。

本發明之化合物可直接投藥至血流、至肌肉或至內部器官中。用於非經腸投藥的適合之手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投藥。適用於非經腸投藥之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。

非經腸調配物典型地為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳緩衝至pH為3至9)，但在一些應用中，非經腸調配物更適合調配為無菌非水性溶液或待與適合媒劑(諸如無菌無熱原質水)結合使用的乾燥形式。

在無菌條件下製備非經腸調配物(例如藉由凍乾來製備)來可使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來容易地實現。

用於製備非經腸溶液之本發明化合物之溶解度可藉由使用諸如併入溶解度增強劑之適當的調配技術來增加。

用於非經腸投與之調配物可調配為立即釋放及/或修飾釋放型。調釋型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。因此，本發明之化合物可調配為懸浮液或固體、半固體、或搖變減黏液體，以作為提供活性化合物之緩釋的植入式儲槽而投與。該等調配物之實例包括經藥物塗佈之血管支架及包含負載藥物之聚(dl-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)微球體的半固體及懸浮液。

本發明之化合物亦可經體表、經真皮(真皮內)或經皮投與至皮膚或黏膜。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫劑、膜、皮膚貼片、粉片、植入物、海綿體、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透增強劑，參見例如Finnin及Morgan之J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (1999年10月)。

體表投藥之其他方式包括藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法及微針或無針(例如Powderject™、Bioject™等)注射來遞送。

用於體表投藥之調配物可調配為立即釋放及/或緩釋調配物。調釋型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。

本發明化合物亦可自鼻內或藉由吸入來投與，其通常呈乾粉形式(單獨；呈混合物形式，例如呈與乳糖之乾燥摻合物形式；或呈混合組分粒子形式，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)自乾粉吸入器投與；在使用或不使用適合推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情況下，以氣溶膠噴霧形式自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學產生細霧之霧化器)或氣霧器投與；或呈經鼻滴劑形式。對於鼻內使用，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。

加壓容器、泵浦、噴霧器、霧化器或氣霧器含有一或多種本發明之化合物的溶液或懸浮液，包括例如乙醇、乙醇水溶液或適用於分散、溶解或延長活性物質釋放的替代性試劑、作為溶劑之推進劑及視情況選用之界面活性劑(諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。

在於乾粉或懸浮液調配物中使用之前，藥品經微米尺寸化至適於藉由吸入來遞送之尺寸(典型地小於5微米)。此可藉由任何適當粉碎方法來達成，諸如螺旋形噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。

用於吸入器或吹入器之膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)、泡殼及濾筒可調配為含有本發明之化合物、適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及效能調節劑(諸如l-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式，較佳為後者。其他適合賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

適用於使用電流體動力學來產生細霧之霧化器的溶液調配物可含有每次致動時1 μg至20 mg的本發明化合物，且致動體積可在1 μl至100 μl範圍內變化。典型調配物可包含本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可代替丙二醇使用之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。

可將適合調味劑(諸如薄荷腦及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至預期用於吸入/鼻內投藥的本發明之彼等調配物中。

用於吸入/鼻內投藥之調配物可使用例如PGLA來調配為立即釋放及/或緩釋調配物。調釋型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。

在乾粉吸入器及氣霧劑之情況下，藉助於傳遞定量之閥門來確定劑量單位。本發明之單元典型地經配置以投與含有.05 g至1 g本發明化合物的定量劑量或「蓬鬆物」。

本發明之化合物可例如以栓劑、子宮托或灌腸形式經直腸或經***投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。

用於經直腸/***投藥之調配物可調配為立即釋放及/或緩釋調配物。調釋型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。

本發明之化合物亦可直接投與至眼睛或耳朵，典型地以等張、pH值經調節之無菌生理鹽水中的微米尺寸化懸浮液或溶液滴劑形式投與。適合於眼部及耳部投與之其他調配物包括軟膏、凝膠、可生物降解(例如可吸收凝膠海綿體、膠原蛋白)及不可生物降解(亦即聚矽氧)植入物、糯米紙囊劑、鏡片及微粒或囊泡系統，諸如非離子表面活性劑囊泡(niosomes)或脂質體。諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如結冷膠)之聚合物可與諸如苯紮氯銨之防腐劑一起併入。該等調配物亦可藉由離子導入療法來傳遞。

用於眼部/耳部投藥之調配物可調配為立即釋放及/或緩釋調配物。緩釋調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放或程控釋放調配物。

本發明之化合物可與可溶性巨分子實體(諸如環糊精及其適合之衍生物、或含有聚乙二醇之聚合物)組合，以改良其在任何前述投藥模式中使用時的溶解性、溶解速率、遮味性、生物可用性及/或穩定性。

舉例而言，發現藥物-環糊精複合物一般適用於多數劑型及投藥途徑。可使用夾雜複合物與非夾雜複合物。作為與藥物直接複合之替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，亦即用作媒劑、稀釋劑或增溶劑。出於此等目的而最常使用的為α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，其實例可見於國際專利申請案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第WO 98/55148號中。

因為本發明之一個態樣係關於用可單獨投與之活性成分的組合來治療本文所述之疾病/病狀，所以本發明亦係關於以套組形式來組合單獨之醫藥組合物。套組包含兩種單獨之醫藥組合物：本發明化合物、其前藥或該化合物或前藥之鹽，及如上文所描述之第二化合物。套組包含用於容納單獨之組合物的手段，諸如容器、分開之瓶或分開之箔片包裝。套組通常包含用於投與單獨之組分的說明書。當各別組分較佳以不同劑型(例如經口及非經腸)投與時、以不同給藥時間間隔投與時或處方醫師需要滴定組合之個別組分時，套組形式為尤其有利的。

此類套組之實例為所謂泡殼包裝。泡殼包裝在封裝工業中為人所熟知，且廣泛用於封裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似劑型)。泡殼包裝一般由用較佳透明之塑膠材料箔片覆蓋的相對剛性材料之薄片組成。在封裝過程期間，在塑膠箔片中形成凹槽。凹槽具有待封裝之錠劑或膠囊的大小及形狀。然後，將錠劑或膠囊置放在凹槽中，且相對於塑膠箔片，在箔片上與形成凹槽之方向相反之一面密封相對剛性材料之薄片。因此，錠劑或膠囊密封在塑膠箔片與薄片之間的凹槽中。較佳地，薄片之強度使得可藉由在凹槽上手動施加壓力，藉此在凹槽置放處薄片中形成開口來自泡殼包裝移除錠劑或膠囊。錠劑或膠囊可隨後藉助於該開口來移除。

套組上可能需要提供記憶輔助，例如以緊鄰錠劑或膠囊之編號形式，其中編號對應於療程中應攝入該等指定之錠劑或膠囊的天數。此類記憶輔助之另一實例為印刷於卡上之日曆，例如如下「第一週星期一、星期二等……第二週星期一、星期二……」等。記憶輔助之其他變型為顯而易見的。「日劑量」可為待於指定日期服用之單一錠劑或膠囊、或若干丸劑或膠囊。另外，本發明化合物之日劑量可由一個錠劑或膠囊組成，而第二化合物之日劑量可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助應反映此情況。

在本發明之另一個特定實施例中，提供經設計以按所期望使用之順序一次一劑分配日劑量的分配器。較佳地，分配器配備有記憶輔助，以進一步促成與療程一致。此類記憶輔助之一個實例為指示已分配之日劑量數目的機械計數器。此類記憶輔助之另一實例為與液晶讀取器或音頻提醒信號耦合的電池供電之微晶片記憶體，該液晶讀取器或音頻提示信號例如讀出服用上一日劑量之日期及/或提醒何時服用下一劑量。

液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可用作軟性或硬性膠囊(例如由明膠或羥基丙基甲基纖維素所製備)中之填充劑，且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由將固體(例如來自藥囊的固體)復原來製備。另外，可併有本發明之化合物及組合物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液；適當調味的糖漿、水溶液或油懸浮液；及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之經調味乳液；以及酏劑及類似醫藥媒劑。

本發明化合物亦可與適合載劑偶合以改良向患者投與時之遞送、穩定性及/或功效。

本申請案中所引用之所有公開案各自以全文引用之方式併入本文中，包括(但不限於)所發佈專利、專利申請案及雜誌文章。

儘管本發明已參照所揭示實施例描述如上，但熟習此項技術者容易瞭解，下文所詳述之特定實驗僅為了說明本發明。應瞭解，可在不背離本發明之精神的情況下進行各種修改。因此，本發明僅由申請專利範圍限定。

在以下實例及製備中，「BOC」、「Boc」或「boc」意謂N-第三丁氧基羰基，「DCM」(CH₂ Cl₂ )意謂二氯甲烷，「DIPEA」或「DIEA」意謂二異丙基乙胺，「DMA」意謂N,N-二甲基乙醯胺，「DMF」意謂N-N-二甲基甲醯胺，「DMSO」意謂二甲亞碸，「DPPP」意謂1,3-雙(二苯膦基)丙烷，「HOAc」意謂乙酸，「IPA」意謂異丙醇。「MTBE」意謂甲基第三丁基醚，「NMP」意謂1-甲基2-吡咯啶酮，「TEA」意謂三乙胺，「TFA」意謂三氟乙酸，「DCM」意謂二氯甲烷，「EtOAc」意謂乙酸乙酯，「MgSO₄ 」意謂硫酸鎂，「NaSO₄ 」意謂硫酸鈉，「MeOH」意謂甲醇，「EtOH」意謂乙醇，「H₂ O」意謂水，「HCl」意謂鹽酸，「POCl₃ 」意謂***，「DMSO」意謂二甲亞碸，「K₂ CO₃ 」意謂碳酸鉀，「N」意謂當量，「M」意謂莫耳，「mL」意謂毫升，「mmol」意謂毫莫耳，「μmol」意謂微莫耳，「eq.」意謂當量，「℃」意謂攝氏度，「Pa」意謂帕斯卡。

實例 本文中所報導之產率係指經純化產物(除非加以指定)。在Merck矽膠60 F₂₅₄ 鋁背襯板上執行分析性TLC。藉由UV光及/或用碘、茚三酮或高錳酸鉀溶液染色接著加熱來使化合物顯現。在矽膠上執行急驟管柱層析。在具有5 mm DUL (雙) 13C探針之Bruker 400 MHz Avance II光譜儀及具有BBFO (寬頻氟觀測)探針之Bruker 400 MHz Avance III HD光譜儀上記錄¹ H-NMR光譜。參考製備樣品之氘化溶劑峰值，以百萬分率(ppm)表達化學位移(Λ )。***型式(splitting pattern)表示為s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)及bs (寬單峰)。

以下溶劑、試劑或科學術語可由其縮寫指代： TLC 薄層層析法 mL 毫升 mmol 毫莫耳 h 小時 min 分鐘 g 公克 mg 毫克 eq 當量 rt或RT 室溫、環境溫度或約25℃ MS 質譜法 SM 起始物質

中間產物 A 及 B ： ((3aR,5s,6aS)-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間產物 A) 及 ((3aR,5r,6aS)-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間產物 B) 之 合成 步驟 1 ： 2,3,3a,4,7,7a- 六氫 -1H- 異吲哚之合成

在0℃下向氫化鋰鋁(44 g，1.15 mol)於THF (2.2 L)中之經攪拌溶液中逐滴添加3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(70 g，0.46 mol)於THF (500 mL)中之溶液。將反應混合物在60℃下攪拌12 h。如藉由TLC所觀測，在起始物質消耗之後，將反應混合物冷卻至0℃，且用THF:水(70 mL，9:1)接著用15% NaOH水溶液(70 mL)及水(140 mL)淬滅2 h。謹慎注意淬滅速率以便維持內部溫度低於25℃。將所得混合物在rt下攪拌1 h，且經由矽藻土床過濾，接著用DCM (3×300 mL)洗滌。在減壓下濃縮所收集之濾液，得到呈棕色半固體狀之2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚(50 g，87%產率)。 MS (ESI +ve)：124.0¹ H NMR (400 MHz, CDC1₃ ) δ 5.29 (s, 2H), 3.88 (bs, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.41-2.19 (m, 4H), 1.96 (m, 2H)。

步驟 2 ： 1,3,3a,4,7,7a- 六氫 -2H- 異吲哚 -2- 甲酸苯甲酯之合成

在0℃下向2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚(90 g，0.73 mol)於DCM (2 L)中之經攪拌溶液中添加Et₃ N (316 mL，2.19 mol)及Cbz-Cl (135 mL)。將反應混合物在rt下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。將反應混合物用冰冷的水(500 mL)稀釋且用EtOAc (3×500 mL)萃取。有機層經分離，用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾且濃縮至乾燥。使用矽膠(100至200目)藉由管柱層析(梯度20% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈棕色半固體狀之1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-異吲哚-2-甲酸苯甲酯(140 g，74%)。 MS (ESI +ve)：258.08¹ H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆ )：δ 7.31-7.42 (m, 5H), 5.62 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.38-3.43 (m,2H), 3.02-3.07 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 4H), 1.79-1.82 (m, 2H)。

步驟 3 ： 2,2'-(1-(( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 吡咯啶 -3,4- 二基 ) 二乙酸之合成

在0℃下向1,3,3a,4,7,7a-六氫-2H-異吲哚-2-甲酸苯甲酯(130 g，0.50 mol)於戊烷(2 L)中之經攪拌溶液中添加高錳酸鉀(239 g，1.51 mol)及溴化四丁基銨(24.4 g，0.077 mol)於水(600 mL)中之溶液。將所得懸浮液在rt下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。經由矽藻土床過濾反應混合物且用水(2 L)洗滌該床。用乙酸乙酯(1 L)洗滌合併之濾液，且分離有機層。所收集之水層用1 N鹽酸溶液酸化以將pH調整為約1，且用乙酸乙酯(3×1L)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色半固體狀之2,2'-(1-((苯甲氧基)羰基)吡咯啶-3,4-二基)二乙酸(132 g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 MS (ESI+ve)：322.15

步驟 4 ： 5- 側氧基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸苯甲酯之合成

在惰性氛圍下向2,2'-(1-((苯甲氧基)羰基)吡咯啶-3,4-二基)二乙酸(132 g，0.411 mol)於乙酸酐(1.3 L)中之經攪拌溶液中添加乙酸鈉(40.4 g，0.493 mol)，且將所得懸浮液在120℃下攪拌5 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。將反應混合物冷卻至rt，且經由過濾分離出固體物質，接著用乙酸乙酯(500 mL)洗滌。在真空下濃縮合併之濾液，得到粗物質，使用100至200目矽膠及30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑，藉由管柱層析法純化該粗物質，得到呈灰白色固體狀之5-側氧基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(57 g，53%)。 MS (ESI +ve)：260.2¹ H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆ )：δ 7.30-7.36 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.17-3.20 (m,2H), 2.89 (s, 2H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.07-2.12 (m, 2H)。

步驟 5 ： 5- 羥基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸苯甲酯之合成

在0℃下於氬氣氛圍下向5-側氧基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(39.6 g，0.15 mol)於EtOH (650 mL)中之經攪拌溶液中分批添加硼氫化鈉(9.8 g，0.26 mol)。將反應混合物在rt下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥，用冰冷的水(550 mL)稀釋，且用EtOAc (3×350 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾且在真空中蒸發，得到呈棕色半固體狀之5-羥基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(44.1 g，粗產物)。 MS (ESI +ve)：262.19¹ H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆ )：δ 7.31-7.36 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.60-4.63 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.30-3.33 (m,2H), 2.54-2.59 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 1.29-1.35 (m, 2H)。

步驟 6 ： 5-(( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸苯甲酯之合成

在0℃下於氬氣氛圍下向5-羥基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(44 g，0.16 mol)於DCM (700 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加Et₃ N (70 mL，0.50 mol)及MsCl (26 mL，0.33 mol)。將反應混合物在rt下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。將反應混合物用冰冷的水(550 mL)稀釋且用DCM (3×350 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾且在真空下蒸發，得到呈棕色半固體狀之5-((甲磺醯基)氧基)六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(55.6 g，粗產物)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 MS (ESI +ve)：340.2¹ H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆ )：δ 7.31-7.36 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.29-3.33 (m,3H), 3.13 (s, 3H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H)。

步驟 7 ： 5- 氰基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸苯甲酯之合成

向5-((甲磺醯基)氧基)六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(55 g，0.16 mol)於DMSO (850 mL)中之經攪拌溶液中添加NaCN (23.8 g，0.48 mol)。將反應混合物在80℃下攪拌6 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。將所得混合物用冰冷的水(850 mL)稀釋且用EtOAc (3×350 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾且濃縮至乾燥。使用15% EtOAc/己烷，藉由管柱層析法純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之5-氰基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(27 g，61%)。 MS (ESI +ve)：271.15¹ H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆ )：δ 7.31-7.35 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 1H), 3.08-3.13 (m,2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H)。

步驟 8 ： 5- 氰基 -5- 甲基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸苯甲酯之合成

在-78℃下在15 min內向5-氰基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(27 g，0.10 mol)於THF (900 mL)之經攪拌溶液中逐滴添加LiHMDS (120 mL，0.12 mol，1 M於THF中)。將反應物質攪拌30 min，隨後添加MeI (18.4 g，0.13 mol)。將所得混合物在rt下攪拌另外2 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。反應混合物用水(500 mL)稀釋且用EtOAc (3×150 mL)萃取。有機層經分離，用鹽水(300 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾且濃縮至乾燥，得到呈棕色半固體狀之5-氰基-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(27.5 g，粗產物)，其為非對映異構體混合物(經由LCMS，比率約3:1)且不經進一步純化即用於下一步驟。 MS (ESI +ve)：285.12¹ H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆ )：δ 7.31-7.35 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.79-2.83 (m,2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.31 (s, 3H)。

步驟 9 及 10 ： 2-(( 苯甲氧基 ) 羰基 )-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 甲酸 之合成

將5-氰基-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(27 g，0.09 mol)於濃HCl (60 mL)中之溶液在110℃下加熱16 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。將反應混合物濃縮至乾燥，得到殘餘物，將該殘餘物溶解於丙酮/水(30 mL，1:1)中，且在0℃下添加Na₂ CO₃ (49.9 g，0.47 mol)，接著添加Cbz-Cl (17.5 mL，0.12 mol)。將反應混合物在rt下攪拌7 h。如藉由TLC所觀測，在起始物質消耗之後，將反應混合物在真空中濃縮以移除丙酮，用EtOAc (3×250 mL)洗滌以移除非極性雜質。水層用檸檬酸(pH約3)酸化且用DCM (5×50 mL)萃取。有機層經分離，用鹽水(300 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾且在真空中蒸發，得到呈灰白色固體狀之2-((苯甲氧基)羰基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-甲酸(14 g，粗產物)，其呈非對映異構體混合物(經由LCMS，比率約3:1)且不經進一步純化即用於下一步驟。 MS (ESI -ve)：302.0¹ H-NMR (400 MHz; DMSO-d6 )：δ 12.19 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.64-2.66 (m, 1H), 2.31-2.35 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.19 (s, 3H)。

步驟 11 ： 5-( 疊氮基羰基 )-5- 甲基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸苯甲酯之合成

在-20℃下向2-((苯甲氧基)羰基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-甲酸(14.1 g，0.04 mol)於THF (280 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加Et₃ N (16.2 mL，0.11 mol)及氯甲酸乙酯(6.64 mL，0.06 mol)。將反應物質在-20℃下攪拌10 min，隨後逐滴添加NaN₃ (7.56 g，0.11 mol)於水(30 mL)中之溶液。將所得混合物在rt下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。反應混合物用水(250 mL)稀釋且用EtOAc (3×150 mL)萃取。有機層經分離，用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾且在真空中蒸發，得到呈半固體狀之5-(疊氮基羰基)-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(13.3 g，粗產物)，其呈非對映異構體混合物(約3:1比率)且不經進一步純化即用於下一步驟。 MS (ESI +ve)：329.1

步驟 12 及 13 ： (3aR,5s,6aS)-5-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-5- 甲基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸苯甲酯及 (3aR,5r,6aS)-5-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-5- 甲基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸苯甲酯之合成

將5-(疊氮基羰基)-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(13.2 g，0.04 mol)於甲苯(132 mL)中之溶液在80℃下加熱2 h。隨後向反應混合物中添加t-BuOH (66 mL)及PTSA (0.69 g，0.004 mol)，且在相同溫度下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。反應混合物經濃縮，用水(250 mL)稀釋且用EtOAc (3×150 mL)萃取。有機層經分離，用鹽水(250 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾且在真空中蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC (根據表3中所提供之條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3aR,5s,6aS)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)- 甲酸苯甲酯(2.5 g)及呈白色固體狀之(3aR,5r,6aS)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(9.5 g)。藉由2D-NOESY測定兩者之立體化學。(3aR,5s,6aS)-5-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-5- 甲基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸苯甲酯之分析性資料 MS (ESI+ve)：375.16¹ H-NMR (400 MHz; DMSO-d6 )：δ 7.31-7.35 (m, 5H), 6.57 (bs, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.33-2.36 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.14-1.18 (m, 2H)。(3aR,5r,6aS)-5-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-5- 甲基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸苯甲酯之分析性資料 MS (ESI +ve)：375.19¹ H-NMR (400 MHz; DMSO-d6 )：δ 7.31-7.35 (m, 5H), 6.78 (bs, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.19 (s, 3H)。

步驟 14 ： ((3aR,5s,6aS)-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間產物 A) 之合成

在N₂ 氛圍下向(3aR,5s,6aS)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(2.5 g，0.006 mol)於MeOH (25 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C (0.73 g，30% w/w)。將反應混合物在rt下於H₂ 氛圍下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。反應混合物經由矽藻土床過濾且用MeOH (80 mL)洗滌。在真空下蒸發濾液，得到呈灰白色固體狀之((3aR,5s,6aS)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間產物 A ，1.36 g，85%)。 MS (ESI+ve)：241.0¹ H-NMR (400 MHz; CD₃ OD)：δ 2.69-2.74 (m, 6H), 2.31-2.36 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.10-1.15 (m, 2H)。¹³ C-NMR (400 MHz; DMSOd6 )：154.4, 76.9, 62.5, 53.5, 45.0, 42.7, 28.3, 23.8

步驟 15 ： ((3aR,5r,6aS)-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 -A) 之合成

在N₂ 氛圍下向(3aR,5r,6aS)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(8.2 g，0.02 mol)於MeOH (82 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C (2.4 g，30% w/w)。將反應混合物在rt下於H₂ 氛圍下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。反應混合物經由矽藻土床過濾且用MeOH (250 mL)洗滌。將濾液在真空下蒸發至乾燥。用***及戊烷濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之((3aR,5r,6aS)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間產物 B ，5.06 g，96%)。 MS (ESI+ve)：241.0¹ H-NMR (400 MHz; CD₃ OD)：δ 2.79-2.82 (m, 2H), 2.69-2.74 (m, 2H), 2.63-2.65 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.27 (s, 3H)。¹³ C-NMR (400 MHz; DMSOd6 )：154.4, 76.9, 59.9, 53.3, 44.8, 41.6, 28.3, 24.5

實例 1 ： (3aR,5r,6aS)-2-(6- 胺基 -5-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 吡嗪 -2- 基 )-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 胺鹽酸鹽之合成

步驟 1 ： 2-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦及 (2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 酸之合成

向1-溴-2-氯-3-甲基苯(2 g，9.73 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之經攪拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦) (3.7 g，14.6 mmol)及乙酸鉀(2.86 g，29.1 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣10 min。隨後添加Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ ( 1.02 g，1.45 mmol)，且在攪拌下在85℃下加熱12 h。反應混合物顏色自黃色變成紅色，且最後變為黑色。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。將反應混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土過濾，接著用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。在減壓下將濾液濃縮至乾燥，得到呈紅色油狀物之產物混合物(1.5 g，在LCMS中60%純)，其直接用於下一步驟。

步驟 2 ： 6- 氯 - 3-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 吡嗪 -2- 胺 之合成

向3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(0.3 g，1.43 mmol)於THF:H₂ O (20 ml，9:1)及酸與酯(0.3 g，粗產物)之混合物中之經攪拌溶液中添加碳酸鈉(0.46 g，4.31 mmol)。反應混合物用氬氣脫氣10分鐘，且添加Pd(PPh₃ )₄ (0.16 g，0.14 mmol)。反應混合物再次用氬氣脫氣，且在攪拌下在80℃下加熱12 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫并濃縮。殘餘物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析[矽膠(100至200目)，梯度4%至6%乙酸乙酯/己烷]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-氯-3-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-胺(0.28 g，76%)。 MS (ESI + ve)：253.92¹ H-NMR (400 MHz; DMSO-d6 )：δ 7.82 (s, 1H), 7.44-7.46 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.32-7.36 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.22 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.51 (bs, 2H), 2.40 (s, 3H)。

步驟 3 ： ((3aR,5r,6aS)-2-(6- 胺基 -5-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 吡嗪 -2- 基 )-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯之合成

向6-氯-3-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-胺(0.22 g，0.92 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加((3aR,5r,6aS)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間產物 B ，0.24 g，0.96 mmol)及碳酸銫(0.89 g，2.74 mmol)。將反應混合物在140℃下加熱16小時。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗(注意：Boc保護基部分去除)。將反應混合物冷卻至室溫，且用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併之有機溶液經無水硫酸鹽乾燥，且在真空中濃縮，得到標題化合物((3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-基)胺基甲酸第三丁酯(42%)以及(3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺鹽酸鹽(實例1之化合物；16%)。混合物之產量為380 mg，其不經進一步純化即進行至下一階段。 MS (ESI + ve)：458.12

步驟 4 ： (3aR,5r,6aS)-2-(6- 胺基 -5-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 吡嗪 -2- 基 )-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 胺鹽酸鹽之合成

將步驟3之粗產物混合物(0.37 g)於DCM (15 mL)中之溶液用HCl (g)沖洗20 min。藉由LCMS監測反應物質，其顯示起始物質之消耗。在減壓下移除揮發物，用MTBE (20 mL)濕磨，且藉由製備型HPLC (表3中提及之製備型HPLC方法)純化所得殘餘物，得到標題化合物(57 mg)。 MS (ESI+ve)：358.27¹ H-NMR (400 MHz; CD₃ OD)：δ 7.43-7.45 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.33-7.37 (t,J = 7.56 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.55-3.59 (m, 4H), 3.03-3.04 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.19-2.24 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.42 (s, 3H)。

以與實例1類似的方式自中間產物 B 製備實例2至6之化合物。除中間產物 A 用作起始胺外，以與實例1類似的方式製備實例7及8之化合物。實例2至8之光譜資料提供於表1中。表 1 ： *根據實例1中所提供之步驟，使用6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(來自實例9步驟1)代替實例1步驟3中之6-氯-3-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-胺來製備此化合物。

實例 9 ： 6-((3aR,5r,6aS)-5-( 胺基甲基 )-5- 甲基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-3-(2,3- 二氯苯基 ) 吡嗪 -2- 胺 及 6-((3aR,5s,6aS)-5-( 胺基甲基 )-5- 甲基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-3-(2,3- 二氯苯基 ) 吡嗪 -2- 胺

步驟 1 ： 6- 氯 - 3-(2,3- 二氯苯基 ) 吡嗪 -2- 胺 之合成

向3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(2 g，9.61 mmol)於ACN:H₂ O (20 ml，9:1)中之經攪拌溶液中添加(2,3-二氯苯基)酸(2 ，2.7 g，14.2 mmol)、磷酸三鉀(6.10 g，28.8 mmol)。反應混合物用氬氣脫氣10 min，且添加Pd(dppf)Cl₂ CH₂ Cl₂ ( 0.78 g，0.96 mmol)。反應混合物再次用氬氣脫氣，且在攪拌下在130℃下加熱18 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。殘餘物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析[矽膠(100至200目)，梯度10-12%乙酸乙酯/己烷]純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(1.0 g，38%)。 MS (ESI+ve)：274.12¹ H-NMR (400 MHz; CDCl₃ )：δ 8.02 (s, 1H), 7.58-7.60 (d,J = 8.02 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 4.63 (bs, 2H)。

步驟 2 ： (3aR,6aS)-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 甲腈之合成

在N₂ 氛圍下向(3aR,6aS)-5-氰基-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苯甲酯(1 g，3.51 mol；來自中間產物A及B之合成，步驟8)於EtOH (30 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C (0.3 g，30% w/w)。將反應混合物在室溫下於H₂ 氛圍下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之完全消耗。反應混合物經由矽藻土床過濾，接著用EtOH (80 mL)洗滌。將濾液在真空下蒸發至乾燥。用***濕磨殘餘物，得到呈黏性棕色固體非對映異構混合物(LCMS顯示比率約3:1)之(3aR,6aS)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-甲腈(0.5 g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 MS (ESI+ve)：151.1

步驟 3 ： (3aR,6aS)-2-(6- 胺基 -5-(2,3- 二氯苯基 ) 吡嗪 -2- 基 )-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 甲腈之合成

向(3aR,6aS)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-甲腈(0.32 g，2.16 mmol)於DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加6-氯-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(0.65 g，2.38 mmol)及碳酸銫(2.11 g，6.49 mmol)。將反應混合物在140℃下加熱12 h。藉由TLC及粗產物LCMS監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。所得物質用水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之有機溶液經無水硫酸鹽乾燥，且在真空下濃縮。使用100至200目矽膠及10-20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑，藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體非對映異構混合物(0.26 g，產率：31%；¹ H NMR顯示比率約3:1)之(3aR,6aS)-2-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-甲腈，其不經進一步非對映異構體分離即用於下一步驟。 MS (ESI+ve)：388.10¹ H-NMR (400 MHz; CD₃ OD)：δ 7.58-7.59 (d,J = 4 Hz, 1H), 7.30-7.48 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H ), 7.22 (s, 1H), 3.58-3.60 (m, 4H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.30-2.32(m, 2H), 1.50-1.52 (m, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.43 (s, 3H)。

步驟 4 ： 6-((3aR,6aS)-5-( 胺基甲基 )-5- 甲基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-3-(2,3- 二氯苯基 ) 吡嗪 -2- 胺 之合成

在0℃下向LAH (48 mg，1.23 mmol)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加(3aR,6aS)-2-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-甲腈(5 ，0.24 g，0.61 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將反應混合物在rt下攪拌1 h。如藉由TLC所觀測，在SM消耗之後，將反應混合物冷卻至0℃，且用THF:水(9 mL，9:1)接著用15% NaOH水溶液(2 mL)及水(3 mL)淬滅30 min。謹慎注意淬滅速率以便維持內部溫度低於20℃。將所得混合物在rt下攪拌1 h，且經由矽藻土床過濾，接著用DCM:EtOH (40 mL，1:1)洗滌。在減壓下濃縮所收集之濾液，得到呈棕色固體狀、非對映異構比率約2:1之(3aR,6aS)-2-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-甲腈(6 ，粗產物220 mg)，使用Lux Amylose管柱、移動相CO₂ /0.2% DEA/EtOH (60:40)及反相，經由SFC純化該粗產物，得到呈TFA鹽形式之化合物 9a (主要產物，20 mg，LCMS顯示98%)及呈TFA鹽形式之化合物 9b (次要產物，12 mg，LCMS顯示91%)。表3中獲得反相純化細節。 6-((3aR,5r,6aS)-5-( 胺基甲基 )-5- 甲基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-3-(2,3- 二氯苯基 ) 吡嗪 -2- 胺 (9a ) ： MS (ESI +ve)：392.26¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.62-7.65 (dd,J = 1.24 Hz, 7.92 Hz, 1H), 7.40-7.43 (t,J = 7.76 Hz, 1H), 7.35-7.37 (dd,J = 1.32 Hz, 7.72 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.04-3.06 (m, 2H), 2.96 (s, 2H),1.90-1.95 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.15 (s, 3H)。6-((3aR,5s,6aS)-5-( 胺基甲基 )-5- 甲基六氫環戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-3-(2,3- 二氯苯基 ) 吡嗪 -2- 胺 (9b ) ： MS (ESI +ve)：392.13¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.63-7.65 (dd,J = 1.32 Hz, 6.42 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 2.94-2.96 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 2H), 1.22 (s, 3H)。

實例 10 ： (3aR,5r,6aS)-2-(4- 胺基 -5-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 胺鹽酸鹽之合成

步驟 1 ： 2- 氯 -5-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 嘧啶 -4- 胺 之合成

向5-溴-2-氯嘧啶-4-胺(0.5 g，2.39 mmol)於THF:H₂ O (15 ml，9:1)之經攪拌溶液中添加(2-氯-3-甲基苯基)酸(2 ，0.61 g，3.58 mol)、碳酸鈉(0.71 g，7.17 mmol)。反應混合物用氬氣脫氣10 min，且添加Pd(PPh₃ )₄ ( 0.27g，0.24 mmol)。反應混合物再次用氬氣脫氣，且在攪拌下在85℃下加熱16 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。殘餘物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析[矽膠(100至200目)，梯度6-8%乙酸乙酯/己烷]純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-氯-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-4-胺(0.4 g，67%)。 MS (ESI + ve)：254.14¹ H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆ )：δ 7.82 (s, 1H), 7.44-7.46 (d,J = 7.20 Hz, 1H), 7.32-7.36 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.20 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)。

步驟 2 ： ((3aR,5r,6aS)-2-(4- 胺基 -5-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯之合成

向2-氯-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-4-胺(0.22 g，0.91 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加((3aR,5r,6aS)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-基)胺基甲酸第三丁酯(中間產物 B ，0.24 g，0.96 mmol)及碳酸銫(0.89 g，2.74 mmol)。將反應混合物在140℃下加熱16 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質之消耗(注意：Boc保護基部分去除)。將反應混合物冷卻至室溫，且用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機溶液經無水硫酸鹽乾燥，且在真空中濃縮，得到13%的(3aR,5r,6aS)-2-(4-胺基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺以及23%的(3aR,5r,6aS)-2-(4-胺基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺(實例化合物，348 mg粗產物LCMS)，其不經純化即用於下一步驟。

步驟 3 ： (3aR,5r,6aS)-2-(4- 胺基 -5-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲基八氫環戊烷并 [c] 吡咯 -5- 胺鹽酸鹽之合成

在0℃向來自步驟2之粗產物(0.34 g)於DCM (25 mL)中之經攪拌溶液中，用HCl氣體沖洗20 min。使所得混合物達到室溫，且在減壓下移除揮發物，接著用MTBE (20 mL)濕磨。藉由製備型HPLC純化由此獲得的殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3aR,5r,6aS)-2-(4-胺基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺HCl鹽(15 mg)。製備型HPLC方法在表3中提及。 MS (ESI + ve)：358.21¹ H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆ )：δ¹ H-NMR (400 MHz; CD₃ OD)：δ 7.59 (s, 1H), 7.32-7.34 (d,J = 8.00 Hz, 1H), 7.25-7.28 (t,J = 7.60 Hz, 1H), 7.12-7.14 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 3.55-3.64 (m, 4H), 2.93-2.95 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14-2.19 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。

以與實例10類似的方式製備實例11、12及13之化合物，且分析性資料提供於表2中。表 2 ：

製備型HPLC純化條件提供於表3中。表 3 ：製備型 HPLC 純化方法

評估本發明化合物選擇性抑制SHP2活性之能力。本文所述之本發明化合物之抑制特性可藉由在以下分析中之任一者中測試來證明。

實例 A ： SHP2 抑制分析 SHP2經由將雙酪胺醯基磷酸化肽結合至其Src同源2 (SH2)域而別構活化。後一活化步驟引起SHP2之自身抑制界面釋放，其又使得SHP2 PTP具有活性，且可供用於基質識別及反應催化。使用瞬時螢光分析格式之代替基質DiFMUP監控SHP2之催化活性。更特定言之，使用25 µL之最終反應物體積及以下分析緩衝液條件，在室溫下於384孔黑色聚苯乙烯板平底低法蘭非結合性表面(Corning，目錄號3575)上進行磷酸酶反應：60 mM HEPES、pH 7.2、75 mM NaCl、75 mM KCl、1 mM EDTA、0.05% P-20、5 mM DTT。使用如下分析監測所測試化合物(濃度自0.003 µM變化至100 µM)對SHP2之抑制，其中將0.5 nM SHP2與0.5 µM肽IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222 (序列H2N-LN(pY)IDLDLV-(dPEG8) LST(pY) ASINFQK-醯胺) (SEQ. ID NO 1)一起培育。在25℃下培育30至60 min後，向反應物中添加代替基質DiFMUP (Invitrogen，目錄號D6567，200 µM)，且在25℃下培育30 min (殘餘物2-593添加200 µM，殘餘物1-525構築體添加100 µM)。

隨後藉由添加5 µL之160 μM bpV(Phen) (Enzo Life Sciences目錄號ALX-270-204)溶液將反應物淬滅。使用微板讀取器2101多標記讀取器(PerkinElmer Envision)監控螢光信號。將抑制百分比藉由總ERK信號正規化且與DMSO媒劑對照相比較。

實例 B ： SHP2 別構 抑制分析 SHP2經由將雙酪胺醯基磷酸化肽結合至其Src同源2 (SH2)域而別構活化。後一活化步驟引起SHP2之自身抑制界面釋放，其又使得SHP2蛋白酪胺酸磷酸酶(PTP)具有活性且可用於基質識別及反應催化。使用瞬時螢光分析格式之代替基質DiFMUP監控SHP2之催化活性。

更特定言之，使用25 µL之最終反應物體積及以下分析緩衝液條件，在室溫下於384孔黑色聚苯乙烯板平底低法蘭非結合性表面(Corning，目錄號3575)上進行磷酸酶反應：60 mM HEPES、pH 7.2、75 mM NaCl、75 mM KCl、1 mM EDTA、0.05% P-20、5 mM DTT。

使用如下分析監測本發明化合物(濃度自0.003 µM變化至100 µM)對SHP2之抑制，其中將0.5 nM SHP2與0.5 µM肽IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222 (序列：H2N- LN(pY) IDLDLV (dPEG8) LST(pY)ASINFQK-醯胺) (SEQ ID NO 1)一起培育。參見例如美國專利公開案2017/204080 SEQ ID NO:1。在25℃下培育30-60分鐘之後，向反應物中添加代替基質DiFMUP (Invitrogen，目錄號D6567)且在25℃下培育30分鐘。隨後藉由添加5 µl之160 μM bpV(Phen) (Enzo Life Sciences目錄號ALX-270-204)溶液將反應物淬滅。使用微板讀取器(Envision，Perki-Elmer)使用激勵及分別為340 nm及450 nm之發射波長監控螢光信號。可使用與基於對照之正規化擬合之正規化IC50回歸曲線分析抑制劑劑量反應曲線。

實例 C ： p-ERK 細胞分析 p-ERK細胞分析使用AlphaScreen® SureFir.TM. 二氧磷基ERK 1/2套組(PerkinElmer)：KYSE-520細胞(每孔30,000個細胞)生長於96孔培養板中隔夜且用20 μM、6.6 μM、2.2 μM、0.74 μM、0.24 μM、0.08 μM、0.027 μM之濃度之Shp2抑制劑在37℃下處理2小時。藉由添加與SureFire二氧磷基-細胞外信號調節激酶(pERK)分析套組(PerkinElmer)一起供應之30 μL溶解緩衝液(PerkinElmer)終止培育。根據製造商之指導處理樣品。使用2101多標記讀取器(Perkin Elmer Envision)一式兩份量測來自pERK之螢光信號。將抑制百分比藉由總ERK信號正規化且與DMSO媒劑對照相比較。

實例 D ： 群落形成分析及細胞增生分析 將KYSE-520細胞(每孔1500個細胞)接種至24孔培養板上300 μL培養基(含有10% FBS之RPMI-1640，Lonza)中。就藥物處理而言，在細胞接種之後24小時及5天，添加各種濃度(20 μM、10 μM、5 μM、2.5 μM、1.25 μM)之本發明化合物。在第11天，將群落用0.2%結晶紫(MP Biomedicals)染色且隨後溶解於20%乙酸中以便使用Spectramax讀取器(Thermo Scientific)定量。在細胞增生分析中，將細胞(每孔1500個細胞)接種至96孔培養板上100 μL培養基(含有10% FBS之RPMI-1640，Lonza)中。在第6天，添加50 µL Celltiter-Glo試劑(Promega)，且根據供應商之指示(Promega)測定發光信號。

實例 E ： 蛋白質酪胺酸磷酸酶 (PTP) 分析及抑制劑之 IC₅₀ 量測 使用螢光分析格式之代替基質DiFMUP監控SHP2之磷酸酶活性。使用100 µL之最終反應物體積及以下分析緩衝液條件，在室溫下於96孔黑色聚苯乙烯培養盤、平底培養盤上進行磷酸酶反應：60 mM HEPES、pH 7.2、75 mM NaCl、75 mM KCl、1 mM EDTA、0.05% Tween-20、5 mM DTT。

為了測定化合物之IC₅₀ ，一式兩份產生八點劑量反應曲線。將濃度介於0 µM至10 µM範圍內之化合物與100 ng/mL之人類重組SHP2及0.5 μM之活化肽IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222 (序列H2N-LN(pY)IDLDLV-(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-醯胺) (SEQ ID NO 1)一起培育。在室溫(23至27℃)下培育30 min後，向反應物中添加代替基質DiFMUP (200 μM)且在室溫下培育30 min。使用微板讀取器(Spectramax M5e，Molecular Dynamics)使用激勵及分別為340 nm及450 nm之發射波長監控螢光信號。使用SoftmaxPro v5.2軟體分析抑制劑劑量反應曲線。

根據上述分析，發現實例1、2、4、5、7、8、11及12之化合物為IC₅₀ 小於9 μM之SHP2抑制劑。根據上述分析，發現實例13之化合物之IC₅₀ 大於10 μM。

除本文所述之彼等修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修改亦意欲處於所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻以全文引用的方式併入本文中，包括(但不限於)所有專利、專利申請案及公開案。

Claims (50)

1. 一種式A1化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為O、S或不存在； X¹ 為N或CR^X1 ； X² 為N或CR^X2 ； Y¹ 為N或CR^Y1 ； Y² 為N或CR^Y2 ； 其中X¹ 、X² 、Y¹ 及Y² 中不超過3者同時為N； R¹ 為C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5員至14員雜芳基或4員至14員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ； R^2a 、R^2b 、R^4a 、R^4b 、R^5a 、R^5b 、R^7a 及R^7b 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、胺基、羥基、C_3-8 環烷基及C_1-4 烷基胺基； R³ 及R⁶ 各自獨立地選自H、F或C_1-4 烷基； R⁸ 及R⁹ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-4 鹵烷基、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ； 其中R⁸ 及R⁹ 中之至少一者不為H； R^X1 、R^X2 、R^Y1 及R^Y2 各自獨立地選自H、Cy² 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy² 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ； 各Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5員至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ； 各Cy² 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5員至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ； 各R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5員至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4員至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5員至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4員至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)NR^c7 R^d4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c3 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ； 或R^c1 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)NR^c7 R^d4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c3 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ； 或R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)NR^c7 R^d4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c3 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ； 各R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 獨立地選自H及C_1-4 烷基； 各R^a4 、R^b4 、R^c4 及R^d4 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5員至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4員至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5員至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4員至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；且 各R^e1 、R^e2 、R^e3 及R^e4 獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN， 其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且 其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代。
2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L不存在。
3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為O。
4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為S。
5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹ 為N。
6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹ 為CR^X1 。
7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X² 為N。
8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X² 為CR^X2 。
9. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹ 為CR^X1 且X² 為N。
10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹ 為N。
11. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹ 為CR^Y1 。
12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y² 為N。
13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y² 為CR^Y2 。
14. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹ 為CR^X1 ，X² 為N，且Y² 為N。
15. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹ 為CR^X1 ，X² 為N，且Y¹ 為N。
16. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹ 為CR^X1 ，X² 為N，Y¹ 為N，且Y² 為N。
17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為C_6-10 芳基或5員至14員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。
18. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為苯基或6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。
19. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為苯基或6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy¹ 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。
20. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為苯基或6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。
21. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為視情況經1、2或3個獨立地選自F、Cl、甲基及CF₃ 之取代基取代之苯基。
22. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為視情況經1、2或3個獨立地選自F、Cl、甲基及CF₃ 之取代基取代之吡啶基。
23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 及R⁶ 兩者均為H。
24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^2a 、R^2b 、R^4a 、R^4b 、R^5a 、R^5b 、R^7a 及R^7b 全都為H。
25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁸ 及R⁹ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-4 鹵烷基、OR^a2 及NR^c2 R^d2 ，其中該烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、OR^a2 及NR^c2 R^d2 之取代基取代。
26. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁸ 及R⁹ 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基、OH及NH₂ ，其中該烷基視情況經NH₂ 取代。
27. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁸ 及R⁹ 各自獨立地選自甲基及NH₂ 。
28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X1 、R^X2 、R^Y1 及R^Y2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基及NR^c3 R^d3 ，其中該C_1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy² 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。
29. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X1 係選自H、C_1-6 烷基及NR^c3 R^d3 ，其中該C_1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy² 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。
30. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X1 係選自甲基及NH₂ 。
31. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X2 為H。
32. 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y1 為H。
33. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y2 為H。
34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其具有式A2：或其醫藥學上可接受之鹽。
35. 如請求項1或33中任一項之化合物，其具有式A2a或式A2b： 或其醫藥學上可接受之鹽。
36. 如請求項1至33中任一項之化合物，其具有式A3a、式A3b或式A3c：或其醫藥學上可接受之鹽。
37. 如請求項1之化合物，其選自： (3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(2-氯-3-氟苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(2-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(3-氯-2-氟苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(6-胺基-5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5s,6aS)-2-(6-胺基-5-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5s,6aS)-2-(6-胺基-5-(2-氯-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； 6-((3aR,5r,6aS)-5-(胺基甲基)-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺； 6-((3aR,5s,6aS)-5-(胺基甲基)-5-甲基六氫環戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(4-胺基-5-(2-氯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(4-胺基-5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； (3aR,5r,6aS)-2-(4-胺基-5-(2-氯-3-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺；以及 (3aR,5r,6aS)-2-(4-胺基-5-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲基八氫環戊烷并[c]吡咯-5-胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
39. 一種治療或預防患者之疾病之方法，其包含向需要此類治療或預防之該患者投與治療有效量的如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病係由SHP2活性介導。
40. 如請求項39之方法，其中該疾病係選自：努南(Noonan)症候群、豹皮症候群(Leopard Syndrome)、克魯宗(Crouzon)症候群、傑克遜-魏斯(Jackson-Weiss)症候群、比亞-史蒂文森回狀皮膚(Beare-Stevenson cutis gyrate)、阿佩爾(Apert)症候群、菲弗爾(Pfeiffer)症候群、明克(Muenke)症候群、類Saethre-Chotzen症候群、軟骨發育不全、SADDAN (伴隨發育遲緩及黑棘皮病之重度軟骨發育不全)、I型致死性發育不良、II型致死性發育不良、軟骨生成減退、卡爾曼(Kallmann)症候群、骨髓增生症候群、青少年骨髓單核細胞性白血病、多發性骨髓瘤、8P11骨髓增生症候群(EMS)、胰腺癌、***癌、星形細胞瘤、膀胱轉移細胞癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、外周T細胞淋巴瘤、精原細胞瘤、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓白血病、慢性髓細胞性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃癌、未分化大細胞淋巴瘤及神經膠母細胞瘤。
41. 一種式I化合物：其中Y¹ 係選自CH及N； Y² 係選自CR¹² 及N； Y³ 係選自NH及CR⁸ R⁹ ； R¹ 係選自(C₆ -C₁₀ )芳基、(C₃ -C₈ )環烷基、(C₃ -C₈ )環烯基及含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5員至9員雜芳基；其中該芳基或雜芳基視情況經1至5個R¹⁰ 基團取代； R^2a 及R^2b 各自獨立地選自氫、(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、胺基、羥基、(C₃ -C₈ )環烷基、(C₁ -C₄ )烷基胺基及二(C₁ -C₄ )烷基胺基； R³ 為氫、氟基或(C₁ -C₄ )烷基； R^4a 及R^4b 各自獨立地選自氫、鹵基、羰基、(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、胺基、羥基、(C₃ -C₈ )環烷基、(C₁ -C₄ )烷基胺基及二(C₁ -C₄ )烷基胺基； R^5a 及R^5b 各自獨立地選自氫、鹵基、羰基、(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、胺基、羥基、(C₃ -C₈ )環烷基、(C₁ -C₄ )烷基胺基及二(C₁ -C₄ )烷基胺基； R⁶ 係選自氫、氟基或(C₁ -C₄ )烷基； R^7a 及R^7b 各自獨立地選自氫、羰基、(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、胺基、羥基、(C₃ -C₈ )環烷基、(C₁ -C₄ )烷基胺基及二(C₁ -C₄ )烷基胺基； R⁸ 係選自氫、(C₁ -C₄ )烷基、(C₃ -C₆ )環烷基、(C_6-10 )芳基及含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5員至9員雜芳基； R⁹ 係選自NH₂ 、(C₁ -C₄ )烷基胺基、二(C₁ -C₄ )烷基胺基、NH₂ -(CH₂ )-、(C₁ -C₄ )烷基-NH-(CH₂ )-及二[(C₁ -C₄ )烷基]N-(CH₂ )-； 各R¹⁰ 獨立地選自鹵基、胺基、羥基、N₃ 、(C₁ -C₄ )烷基、經羥基取代之(C₁ -C₄ )烷基、經鹵基取代之(C₁ -C₄ )烷基、經胺基取代之(C₁ -C₄ )烷基、-C(O)OR¹¹ 及-NHC(O)R¹¹ ； 各R¹¹ 獨立地選自氫、苯基及萘基；其中該苯基視情況經甲氧基取代； R¹² 係選自氫、鹵基、氰基、(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、胺基-羰基、經鹵基取代之(C₁ -C₄ )烷基、經鹵基取代之(C₁ -C₄ )烷氧基、經羥基取代之(C₁ -C₄ )烷基、經胺基取代之(C₁ -C₄ )烷基、-S(=O)R^12a 、-SO₂ R^12a 、-C(=S)R^12a 、-C(=O)NR^12a R^12b 、-C(NH)NR^12a R^12b 及-NR^12a C(=O)R^12b ；其中各R^12a 及R^12b 獨立地選自氫及(C₁ -C₄ )烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
42. 如請求項41之化合物，其中Y¹ 為N；Y² 為CR¹² ，且R¹² 為氫；Y³ 為CR⁸ R⁹ ；且R¹ 為視情況經一個或兩個R¹⁰ 基團取代之(C₆ -C₁₀ )芳基。
43. 如請求項42之化合物，其中各R¹⁰ 基團獨立地為鹵基。
44. 如請求項43之化合物，其中各R¹⁰ 基團獨立地為氯基或氟基。
45. 如請求項44之化合物，其中Y³ 為CR⁸ R⁹ ；且R⁸ 為氫或(C₁ -C₄ )烷基。
46. 如請求項45之化合物，其中Y³ 為CR⁸ R⁹ ；且R⁹ 係選自NH₂ 、(C₁ -C₄ )烷基胺基、二(C₁ -C₄ )烷基胺基。
47. 如請求項45之化合物，其中Y³ 為CR⁸ R⁹ ；且R⁹ 係選自NH₂ -(CH₂ )-、(C₁ -C₄ )烷基-NH-(CH₂ )-及二[(C₁ -C₄ )烷基]N-(CH₂ )-。
48. 一種醫藥組合物，其包含如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
49. 一種治療方法，其包含向需要此類治療之個人投與有效量的如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，供防治性治療或治療性治療由SHP2活性介導之疾病或病症。
50. 如請求項49之方法，其中由SHP2活性介導之該疾病或病症係選自：努南症候群、豹皮症候群、克魯宗症候群、青少年骨髓單核細胞性白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神經母細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、胃癌、未分化大細胞淋巴瘤及神經膠母細胞瘤。