JP2022502385A - Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物の製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、上述される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキーム：【化１】（式中、Ａ、ＬＧ、ｎ及びｍが、本発明の概要において定義されるとおりである）にしたがって、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることを含む方法に関する。

Description

本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害することが可能な化合物の（薬学的に許容される）塩、及びその多形、並びに前記化合物の遊離塩基形態の多形、及び／又は前記化合物、その（薬学的に許容される）塩及び多形の製造方法に関する。
Ｓｒｃ相同−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持及び遊走を含む複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ又はホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。
式Ｉ
Figure 2022502385
で表される（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンという名称の化合物が、ＳＨＰ２の阻害剤として国際公開第２０１５／１０７４９５ Ａ１号パンフレットに記載され、ここで、さらに様々な治療方法及び処置方法も記載されている。
Ｓｒｃ相同−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持及び遊走を含む複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ又はホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２及びＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端尾部を有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在化及び機能調節を制御する。分子は、Ｎ−ＳＨ２及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定される不活性の自己阻害立体構造で存在する。例えば、サイトカイン又は成長因子による刺激が、触媒部位の露出につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＰＴＰＮ１１遺伝子及び続いてＳＨＰ２における突然変異は、いくつかのヒト疾患、例えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに***、肺及び結腸の癌において同定されている。したがって、ＳＨＰ２は、様々な疾患の治療のための新規な治療法の開発のための非常に魅力的な標的である。本発明にしたがって製造され得る化合物は、ＳＨＰ２の活性を阻害する小分子の必要性を満たす。
国際公開第２０１５／１０７４９５ Ａ１号パンフレットには、以下の反応スキーム１：
Figure 2022502385
によって特徴付けられ得る式Ｉの化合物の製造方法が記載されている。
次に、上記の工程ｇから得られる最後の化合物は、以下のスキーム２：
Figure 2022502385
のように反応された。
このように、式Ｉの化合物が得られる（上記のスキーム２中の最後の化合物）。この合成は、示される少なくとも９つの工程を必要とし、むしろ実験用の量での合成に適している。
この製造は複雑であり、例えば、上記の反応スキーム１の工程ｇにおけるジアステレオマーの分離を必要とする。さらに、中間体の多くが結晶化しないため、それらは結晶化に基づくより高い純度を利用せずに使用される必要がある。
さらに、さらなるクロマトグラフィー工程が、このプロセスにおいて使用される。
さらに、上記のスキーム１中の反応のためのアルデヒド出発材料は、文献から公知の化合物であるが、大量に利用できず（例えばＡｌｄｌａｂ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓからグラム規模でのみ）、これは、いくらかの固有の不安定性を示すため、それは調製され、直ぐに使用されるのが有利である。したがって、大規模な合成（例えば、キログラム又はより大きい規模の製造）のためには、使用するのはより問題がある。
さらに、環化（上記のスキーム１の工程ｄ）は、遊離体、所望の生成物のトシレートを伴い、中程度の収率を有するに過ぎず、さらなる不純物も存在するため、分離が必要とされる。
スキーム１）の工程ｅのケトン基質生成物は、エナンチオ純粋なアルデヒド出発材料が使用される場合でも、部分的にラセミ化され、工程ｆ（実際に２つの工程、凝集及び還元を含む）において４つのジアステレオマーの形成をもたらし、９５：５の比率の２つの主要なジアステレオマーをもたらし、これは、さらなる分離を必要とするであろう。
さらに、この合成は、以下のスキーム：
Figure 2022502385
に示される多くの油性中間体を必要とする。
したがって、このプロセスは、実験規模で容易に実現可能であるが、大規模な製造には理想的でない。
スキーム２中の反応ｂにおいて加えられる化合物は、国際公開第２０１５／１０７４９５ Ａ１号パンフレットにおいて、以下のように「中間体１０」として得られる。
Figure 2022502385
ここでの問題は、スキーム３中の反応ａから得られるアミンの比較的低い収率である。
さらに、国際公開第２０１５／１０７４９５ Ａ１号パンフレットには、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩が得られることを一般に言及されているが、このような塩を得る明確な理由及び塩の具体例は記載されていない。
さらに、式Ｉ中の多くの潜在的に塩を形成する基を考慮すると、明確な化学量論量を有する塩が形成され得るかどうかは全く明らかでない。
第１の態様において、本発明は、上述される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ａが、酸のアニオンであり、ＬＧが脱離基であり、式ＩＩの化合物が電気的に非荷電であるように、ｎ及びｍが、１、２又は３である）にしたがって、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることを含む方法を提供する。
第２の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が、第二級アミノのための保護基であり、ＨＹがキラル酸であり、Ａが、酸のアニオンであり、式ＩＩの化合物が電気的に非荷電であるように、ｎ及びｍが、整数１、２又は３である）にしたがって、式ＩＶの化合物を、式ＨｎＡの酸と反応させて、式ＩＩの化合物を得ることをさらに含む。
第３の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が、第二級アミノのための保護基であり、ＨＹがキラル酸である）にしたがって、式Ｖの化合物、又はその塩を、式ＨＹのキラル酸と反応させて、式ＩＶの化合物を得ることをさらに含む。
第４の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が、第二級アミノのための保護基であり、Ｒ２が、アルキル、特にｔｅｒｔアルキルである）にしたがって、式ＶＩの化合物を反応させて、式Ｖの化合物を得ることをさらに含む。
第５の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が、第二級アミノのための保護基であり、Ｒ２が、アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−アルキルである）にしたがって、式ＶＩＩの化合物を還元させて、式ＶＩの化合物を得ることをさらに含む。
第６の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が、第二級アミノのための保護基であり、Ｒ２が、アルキル、好ましくはｔｅｒｔ．−アルキルである）にしたがって、式ＶＩＩＩの化合物を、式ＩＸの化合物と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得ることをさらに含む。
第７の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が、第二級アミノのための保護基である）にしたがって、式Ｘの化合物を酸化させて、式ＶＩＩＩの化合物を得ることをさらに含む。
第８の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が、第二級アミノのための保護基であり、Ｐｒ１Ｏが脱離基であり、Ｐｒ２が、置換シリル保護基である）にしたがって、式ＸＩの化合物を環化して、式Ｘの化合物を得ることをさらに含む。
第９の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が、第二級アミノのための保護基であり、Ｐｒ１Ｏが、脱離基、特にトルエンスルホニルであり、Ｐｒ２が、置換シリル保護基、特にトリアルキル−又はジフェニルアルキル−シリル基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）にしたがって、式ＸＩＩの化合物を、式Ｐｒ１Ｈの化合物で保護して、式ＸＩの化合物を得ることをさらに含む。
第１０の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が、第二級アミノのための保護基であり、Ｒａが、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリール基であり、Ｐｒ２が、置換シリル保護基、特にトリアルキル−又はジフェニルアルキル−シリル基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）にしたがって、式ＸＩＩＩの化合物を還元させて、式ＸＩＩの化合物を得ることをさらに含む。
第１１の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が、第二級アミノのための保護基であり、Ｒａが、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリール基であり、Ｐｒ２が、置換シリル保護基、特にトリアルキル−又はジフェニルアルキル−シリル基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）にしたがって、式ＸＩＶの化合物を、式ＸＶの化合物と反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得ることをさらに含む。
第１２の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｐｒ２が、置換シリル保護基、特にトリアルキル−又はジフェニルアルキル−シリル基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４がアルキル基である）にしたがって、式ＸＶＩの化合物を還元させて、式ＸＩＶの化合物を得ることをさらに含む。
第１３の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｐｒ２が、置換シリル保護基、特にトリアルキル−又はジフェニルアルキル−シリル基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４がアルキル基であり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル基又は非置換若しくは置換アリール基である）にしたがって、式ＸＶＩＩのエステル化合物を、式Ｒ４ＯＮＨＲ３の化合物と反応させて、式ＸＶＩの化合物を得ることをさらに含む。
第１４の態様において、本発明の方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｐｒ２が、置換シリル保護基、特にトリアルキル−又はジフェニルアルキル−シリル基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、ＨＡＬがハロであり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル基又は非置換若しくは置換アリール基である）にしたがって、式ＸＶＩＩＩの化合物を、式Ｐｒ２ＨＡＬの化合物で保護して、式ＸＶＩＩの化合物を得ることをさらに含む。
本発明の第１５の態様において、特に、本発明の第１の態様にしたがって又は本発明の第２〜第１４の態様のいずれか１つにしたがって得ることが可能であるか又は好ましくは得られる、遊離塩基形態の式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、ＨｒＢが酸であり、ここで、ｒが、整数、好ましくは、１、２、３又は４である）にしたがって、式ＨｒＢの無機又は好ましくは有機酸との反応によって、好ましくは、式Ｉ＊の酸付加塩に転化される。
本発明の第１６の態様において、式ＩＩＩの化合物は、好ましくは、１０℃〜反応混合物の沸点の範囲、例えば１０〜１００℃の温度で、好ましくは、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテル又はＣ１〜Ｃ６アルカノイル−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒、又はこれらの溶媒の２つ以上の混合物中で、式ＸＶＩＩＩの化合物：
Figure 2022502385
（式中、ＬＧが、脱離基、特にハロ、例えばクロロである）をハロゲン化剤、例えばハロ−スクシンイミド、例えばブロモスクシンイミドでハロゲン化して、式ＸＩＸの化合物：
Figure 2022502385
（式中、ＬＧが、特に上に定義されるような脱離基であり、Ｈａｌが、ハロゲン、特にブロモである）を得て、次に、それを、式ＸＸのメルカプト化合物：
Ｒ６Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＨ （ＸＸ）
（式中、Ｒ６が、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリール、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばエチルである）で置換して；式ＸＸＩの化合物：
Figure 2022502385
（式中、ＬＧが脱離基であり、Ｒ６が、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリール（両方とも好ましくは上に定義されるとおり）である）を得ることによって好ましくは得られる。この反応は、非プロトン性溶媒、例えばエステル、好ましくは環状エステル、例えばジオキサン中で、第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で、貴金属、特にパラジウム、及びリガンド、例えばキサントホスを含む貴金属錯体の存在下で好ましくは行われる。この反応は、例えば約３０℃〜約反応混合物の沸点の、好ましくは高温で進行する。次に、式ＸＸＩの化合物は、アルカリ金属、特にリチウム、カリウム又は最も特にナトリウムのアルコキシレート、特にメトキシレート又はエトキシレートで処理されて、式ＸＸＩＩの化合物：
Figure 2022502385
（式中、Ｍｔが、特に直前で定義されるアルカリ金属である）が得られ、次に、式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物と反応される。この反応は、好ましくは、約０〜約５０℃の範囲の温度で、アルコール、例えばメタノール又はエタノール（特に、アルコキシ基がアルコール中にある有機物と同一であるようにアルコキシレートと適合するアルコールと、エーテル、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテルとの混合物などの溶媒中で好ましくは行われて：
Figure 2022502385
式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022502385
（式中、ＬＧが、式ＩＩＩの化合物について特に上に定義されるような脱離基である）が得られる。
式ＸＸＩＩＩの化合物は、好ましくは、例えば約−８０〜約−５℃の範囲の低温で、非環状又は特に環状エーテル、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、強塩基、特にアルキル−アルカリ金属、例えばｎ−ブチルリチウム、及び窒素塩基、特にジイソプロピルアミン又はジエチルアミンの存在下で、式ＸＸＩＶの化合物：
Figure 2022502385
をヨウ素と反応させることによって好ましくは得ることができる。
式ＸＸＶの得られる化合物：
Figure 2022502385
は、アンモニアで処理されて、式ＸＸＩＩＩの化合物が得られる。次に、この反応は、特に高温で、好ましくは、約３０℃〜反応混合物のおよそ沸点の範囲、例えば約８５〜約９５℃で、気体アンモニア及び不活性極性溶媒、例えばＤＭＳＯの存在下で好ましくは行われる。
式ＸＶＩＩＩの化合物からの合成の代替として、式ＸＩＸの化合物（ここで、Ｈａｌがクロロであり、ＬＧがクロロである）はまた、式ＸＸＶＩの化合物：
Figure 2022502385
をアンモニアで処理して、式ＸＩＸの化合物（ここで、Ｈａｌがクロロである）を得ることによって得ることも可能であり（反応条件は、好ましくは、式ＸＸＶの化合物の反応について直前に記載されるとおりである）、次に、式ＸＸＩ、ＸＸＩＩの化合物を介したさらなる反応によって、及び次に、式ＸＸＩＩＩの化合物（好ましくは上述されるように得られる）との上記のような反応によって反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る（化合物及び反応条件のそれぞれは、好ましくは、上記で好ましいと定義されるとおりである）。
第１７の態様において、直前に記載される式ＸＸＶＩの化合物は、アンモニアと（好ましくは水性媒体中で、及び約０〜約８０℃の範囲の温度で）反応されて、式ＸＩＸの化合物（ここで、Ｈａｌがクロロであり、ＬＧがクロロである）が得られ、次に、それが、式Ｍｔ２Ｓの（好ましくは無水）アルカリ金属硫化物（ここで、Ｍｔが、アルカリ金属、特にナトリウムである）と反応され、次に、式（ａｌｋ）４ＮＺの第四級アンモニウムハロゲン化物（ここで、各ａｌｋが、互いに独立して、アルキル、特にｎ−アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｚが、ハロ、特にクロロ又はより特にブロモである）による後処理（ｗｏｒｋｉｎｇ ｕｐ）により、式ＸＸＶＩＩの化合物：
Figure 2022502385
（式中、ａｌｋが、直前に定義されるとおりである）が得られ、次に、それが、好ましくは、約−２０〜約８０℃、例えば約０〜約４０℃の範囲の温度で、適切な溶媒、例えば水若しくはアルコール又はそれらの混合物、好ましくは、水及び／又はメタノール、エタノール又は特にイソプロパノール中で、好ましくは、ヨウ化銅（Ｉ）錯体、例えばＣｕＩ／フェナントロリンの存在下で、式ＸＸＩＩＩの化合物（好ましくは、上述されるように調製され得る）と反応されて、式ＩＩＩの化合物が得られる。
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（１：１）半水和物、修飾（形態）ＨＡのＸＲＰＤを示す。 （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン塩酸塩のＸＲＰＤを示す。 （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンメシレートのＸＲＰＤを示す。 （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、フマレートのＸＲＰＤを示す。 （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンアジペート（１：１）、修飾ＡのＸＲＰＤを示す。 （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（１：１）、無水形態、修飾ＡのＸＲＰＤを示す。 （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（２：１）、水和物、修飾ＨＡのＸＲＰＤを示す。 （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（２：１）、無水物、修飾ＡのＸＲＰＤを示す。 （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン遊離塩基修飾ＡのＸＲＰＤを示す。 （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンスクシネート（２：１）、水和物、修飾ＨＢのＸＲＰＤを示す。
定義
「ＳＨＰ２」は、「Ｓｒｃ相同−２ホスファターゼ」を意味し、ＳＨ−ＰＴＰ２、ＳＨ−ＰＴＰ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ−２又はＰＴＰＮ１１としても知られている。「ＰＴＰＮ１１突然変異」を有する癌としては、限定はされないが：Ｎ５８Ｙ；Ｄ６１Ｙ、Ｖ；Ｅ６９Ｋ；Ａ７２Ｖ、Ｔ、Ｄ；Ｅ７６Ｇ、Ｑ、Ｋ（ＡＬＬ）；Ｇ６０Ａ；Ｄ６１Ｙ；Ｅ６９Ｖ；Ｆ７１Ｋ；Ａ７２Ｖ；Ｔ７３Ｉ；Ｅ７６Ｇ、Ｋ；Ｒ２８９Ｇ；Ｇ５０３Ｖ（ＡＭＬ）；Ｇ６０Ｒ、Ｄ６１Ｙ、Ｖ、Ｎ；Ｙ６２Ｄ；Ｅ６９Ｋ；Ａ７２Ｔ、Ｖ；Ｔ７３Ｉ；Ｅ７６Ｋ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｑ；Ｅ１３９Ｄ；Ｇ５０３Ａ、Ｒ；Ｑ５０６Ｐ（ＪＭＭＬ）；Ｇ６０Ｖ；Ｄ６１Ｖ；Ｅ６９Ｋ；Ｆ７１Ｌ；Ａ７２Ｖ；Ｅ７６Ａ（ＭＤＳ）；Ｙ６３Ｃ（ＣＭＭＬ）；Ｙ６２Ｃ；Ｅ６９Ｋ；Ｔ５０７Ｋ（神経芽細胞腫）；Ｖ４６Ｌ；Ｎ５８Ｓ；Ｅ７６Ｖ（肺癌）；Ｒ１３８Ｑ（黒色腫）；Ｅ７６Ｇ（結腸癌）が挙げられる。
本発明は、プロセス中、特に上記の実施形態Ａ〜Ｋ中に記載される化合物の全ての好適な同位体変化形態も含む。同位体変化形態は、少なくとも１個の原子が、同じ原子数を有するが自然界で通常見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子で置換されるものとして定義される。組み込まれ得る同位体の例としては、限定はされないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２３Ｉなどの、水素、炭素、窒素及び酸素の同位体が挙げられる。特定の同位体変化形態、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものが、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。特定の例では、３Ｈ及び１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性のために使用され得る。他の例では、２Ｈなどの同位体による置換は、より高い代謝的安定性、例えば、生体内半減期の増加又は投与必要量の減少に起因するいくつかの治療上の利点を提供し得る。同位体変化形態は、一般に、好適な試薬の適切な同位体変化形態を用いて、従来の手順によって調製され得る。
好ましい実施形態の説明
以下の定義は、より一般的な特徴を、好ましいより具体的な方法で定義するものであり、本発明の変形例の実施形態におけるより一般的な特徴の１つ、２つ以上又は全てを、本発明に係るより具体的な実施形態を定義するより具体的な定義で置き換えることが可能である。同じことが、上述される反応実施形態及び上述されるそれらの好ましい形態についても当てはまる。
記載される化合物は、遊離形態で又は塩形成基（イミノ又はアミノなど）が存在する場合はその塩形態、特に酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素、例えばＨＣｌ、硫酸若しくはリン酸などの無機酸との塩、及び／又はスルホン酸、例えばメチルスルホン酸、エチルスルホン酸若しくはトルエンスルホン酸、ホスホン酸又はカルボン酸、例えばアルカン酸、例えば酢酸若しくはクエン酸などの有機酸との塩として存在し得る。
以下において、上述される反応のための好ましい条件が定義される。
化合物ＩＩと、式ＩＩＩの化合物との反応（反応ｈ）（式中、ＬＧが、脱離基、好ましくはハロ、特にクロロ又はブロモである）は、好ましくは高温で、例えば約３０℃〜反応混合物のおよそ沸点の範囲、例えば約５０〜約１００℃で、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−アルカン酸のジアルキルアミド、例えばジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド中で、弱塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属炭酸水素塩の存在下で好ましくは行われる。
式ＩＶの化合物と、式ＩＩの化合物との反応（反応ｉ）は、約０℃〜溶媒のおよそ沸点の範囲の、例えば約１０℃〜（特にＲ２がアシルである場合）約４０℃の好ましい温度で、好ましくは、溶媒、例えばアルコール又はアルコール、例えばイソプロピルアルコール及び／若しくはメタノールの混合物中で、上記及び下記で定義される式ＨｎＡの（アキラル）有機又は好ましくは無機酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸又は好ましくは無機酸、例えば硫酸、リン酸又は特にハロゲン化水素、最も特に塩化水素の存在下で、及び／又は水（特に、Ｒ２が、アシル、特に低級アルカノイル、例えばアセチルである場合）の存在下で好ましくは行われる。
式ＩＶの化合物への、式Ｖの化合物とキラル酸ＨＹとの反応（反応ｊ）は、好ましくは、約１０℃〜反応混合物のおよそ沸点の範囲、例えば約１５〜約７５℃の温度で、非極性、特に非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルなどのニトリルの存在下で好ましくは行われる。キラル酸ＨＹは、好ましくは、キラルカルボン酸又はスルホン酸又はホスホン酸、特に、１つのカルボン酸（−ＣＯＯＨ）基を有するキラルカルボン酸、例えば（−）−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンデル酸、ジベンジル−Ｄ−酒石酸、又はジ−パラ−トルオイル−Ｄ−酒石酸である。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ａは、好ましくは、酸のアニオン、特に、この段落の直前の段落に記載されるような酸のアニオンである。
式Ｖの化合物を生じるための式ＶＩの化合物の反応（反応ｋ）は、−５０〜３０℃、例えば−３０〜１０℃の範囲の好ましい温度で、水の存在下又は非存在下で、好ましくは、溶媒、例えばアルコール、例えばアルカノール、例えばメタノール、エタノール又は特にイソプロパノール、又はエステル、例えばアルカン酸アルキル、例えば酢酸イソプロピル、又はそれらの混合物中で、酸、特に強酸、例えば無機酸、例えば硫酸、リン酸又は特にハロゲン化水素酸、好ましくは塩酸の存在下で好ましくは行われ、記載される酸の塩の形態の式Ｖの化合物を生じ、次に、それが、特にそれを連続的に加えることによって、好ましくは、例えば−５０〜１０℃、特に−２０〜０℃の範囲の低温で、好ましくは、有機溶媒、例えばエーテル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＫＯＨ又は特にＮａＯＨと好ましくは反応され、式Ｖの化合物の遊離塩基に変換される。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ２は、好ましくは、ｔｅｒｔ−Ｃ４〜Ｃ６アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルである。
式ＶＩの化合物を生じるための式ＶＩＩの化合物の還元（反応Ｉ）は、好ましくは、例えば約−７８〜約０℃、特に約−５０〜約−２０℃の範囲の低温で、好ましくは、有機溶媒、例えばアルコール、例えばプロパノール、エタノール又は特にメタノール、及び／又はエーテル、特に環状エーテル、例えばテトラヒドロフランの混合物中で、イミノ基、例えば水素化ホウ素リチウムを還元させることが可能な複合水素化物を用いて好ましくは行われる。Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、この段落の直前の段落に定義されるとおりである。
式ＶＩＩの化合物を生じるための、式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物との反応（反応ｍ）は、約２０℃〜反応混合物のおよそ沸点の範囲、例えば約４０〜約８０℃の好ましい温度で、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、特にテトラヒドロフラン中で、縮合のためにカルボニルを活性化するルイス酸、例えばチタン−テトライソプロポネート（ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｐｏｎａｔｅ）又は特にチタンテトラエタノレート（ｔｅｔｒａｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）の存在下で好ましくは行われる。Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、この段落の直前の２つの段落に定義されるとおりである。
式ＶＩＩＩの化合物を生じるための式Ｘの化合物の酸化（反応ｎ）は、好ましくは、約−４０〜約４０℃、例えば約−１０〜約３０℃の範囲の温度で、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中で、酸化剤、例えば、ＴＥＭＰＯ（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル）と漂白剤（特に次亜塩素酸ナトリウム又は次亜塩素酸カリウム）との混合物、ＴＥＭＰＯ及び（ジアセトキシ）ヨードベンゼン又は好ましくはデス・マーチン・ペルヨージナンの存在下で好ましくは行われる。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
式Ｘの化合物を生じるための式ＸＩの化合物の環化（反応ｏ）は、約−２０〜約５０℃、例えば約−５〜約３０℃の範囲の好ましい温度で、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばエーテル、特に環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、相間移動触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの存在下で好ましくは行われる。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ２は、好ましくは、ｔｅｒｔ−Ｃ４〜Ｃ６アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｐｒ１Ｏは、好ましくは、アルキルオキシ又は好ましくはパーフルオロアルキルスルホニルオキシ、トシルオキシ又はメシルオキシであり、Ｐｒ２は、好ましくは、トリアルキル−又はジフェニルアルキル−シリル基、好ましくは、トリアルキルシリル基、より好ましくは、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル又は特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
式ＸＩの化合物を生じるための、式Ｐｒ１Ｈの化合物による式ＸＩＩの化合物の保護（反応ｐ）は、約−５０〜約５０℃、例えば約−１０〜約１０℃の範囲の好ましい温度で、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、塩基、例えばアルカリ金属−ビス（トリアルキル置換シリル）アミド、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で好ましくは行われる。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｐｒ１は、好ましくは、アルキル又は好ましくは、パーフルオロアルキルスルホニル、トシル又はメシルであり、Ｐｒ２は、好ましくは、トリアルキル−又はジフェニルアルキル−シリル基、好ましくは、トリアルキルシリル基、より好ましくは、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル又は特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
式ＸＩＩの化合物への式ＸＩＩＩの化合物の還元（反応ｑ）は、好ましくは、約−５０〜約５０℃、例えば約１０〜約４０℃の範囲の温度で、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、塩化カルシウム又は特に水素化ホウ素リチウムの存在下で、エステル化カルボン酸基を還元させてヒドロキシメチル基にすることが可能な複合水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、Ｒｅｄ−Ａｌ（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）、水素化ホウ素ナトリウムを用いて好ましくは行われる。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒａは、好ましくは、アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばエチルであり、Ｐｒ２は、好ましくは、トリアルキル−又はジフェニルアルキル−シリル基、好ましくは、トリアルキルシリル基、より好ましくは、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル又は特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
式ＸＩＩＩの化合物への、式ＸＩＶの化合物と式ＸＶの化合物との反応（反応ｒ）は、好ましくは、例えば約−７８〜約０℃、例えば約−６０〜約−１８℃の範囲の低温で、好ましくは、非プロトン性溶媒、好ましくはエーテル、例えば環状エーテル、特にテトラヒドロフラン中で、強塩基、例えばリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン又は特にリチウムジイソプロピルアミドの存在下で好ましくは行われる。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒａは、好ましくはアルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばエチルであり、Ｐｒ２は、好ましくは、トリアルキル−又はジフェニルアルキル−シリル基、好ましくは、トリアルキルシリル基、より好ましくは、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル又は特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
式ＸＩＶの化合物を生じるための、式ＸＶＩの化合物の反応（反応ｓ）は、好ましくは、例えば約−１００〜約０℃、例えば約−７８〜約−５０℃の低温で、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばエーテル及び／又はハロゲン化炭化水素、例えば環状エーテル及び／又はハロゲン化アルカン、例えばテトラヒドロフラン及び／又はジクロロメタン中で、ヒドロキシルアミド基を還元させてカルボニル基にすることが可能な還元剤、例えばＲｅｄ−Ａｌ又は特に水素化アルミニウムリチウムの存在下で好ましくは行われる。Ｐｒ２は、好ましくは、トリアルキルシリル基、より好ましくは、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル又は特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、好ましくは、アルキル、より特にメチル又はエチルであり、Ｐｒ２は、好ましくは、トリアルキル−又はジフェニルアルキル−シリル基、好ましくは、トリアルキルシリル基、より好ましくは、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル又は特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
式ＸＶＩの化合物への式ＸＶＩＩの化合物の反応（反応ｔ）は、式Ｒ３−Ｏ−ＮＨ−Ｒ４のヒドヒドロキシルアミン化合物（式中、Ｒ３及びＲ４が、式ＸＶＩの化合物：
Figure 2022502385
について上に定義されるとおりであり、式中、Ｐｒ２が置換シリル保護基であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４がアルキル基であり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル基又は非置換若しくは置換アリール基である）を用いて好ましくは行われる。この反応は、好ましくは式Ｏｒｇ−ＭｇＸのグリニャール試薬（ここで、Ｏｒｇが、特に最大で１０個の炭素原子を有する炭化水素基である）、特にイソプロピルマグネシウムクロリドの存在下で好ましくは行われる。好ましくは、この反応は、約−５０〜約５０℃の範囲、例えば約−２０〜約２０℃の範囲の温度で行われる。Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、互いに独立して、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばエチル又は特にメチルであり、Ｐｒ２は、好ましくは、トリアルキルシリル基、より好ましくは、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル又は特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
式ＸＶＩＩの化合物を生じるために、式Ｐｒ２ＨＡＬの化合物により式ＸＶＩＩＩの化合物を保護すること（反応ｕ）は、約−５０〜約５０℃、特に約−２０〜約２０℃の範囲の好ましい温度で、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、特にジクロロメタン中、第三級窒素塩基、例えばイミダゾールの存在下で好ましくは行われる。
好ましくは、Ｒ５が、フェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は特にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｐｒ２が、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル又は特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。ＨＡＬは、好ましくは、ブロモ又は特にクロロである。
酸ＨｒＢ（好ましくは無機酸、例えばハロゲン化水素酸（ｒ＝２）、例えば塩酸、硫酸（ｒ＝２）若しくはリン酸（ｒ＝３）又は特に有機酸、例えばメチルスルホン酸若しくはアジピン酸（ｒ＝１）、又は特に二炭酸（ｒ＝２）、好ましくは、フマル酸、最も好ましくは、コハク酸である）との、式Ｉ＊の化合物（実際には塩）への式Ｉの化合物の反応は、アセトニトリル、水及び／又は１つ以上のアルコール、例えば（それぞれ任意に水性）メタノール、エタノール若しくはイソプロピルアルコール（又はそれらの２つ若しくは３つの混合物）又はアセトニトリル中で好ましくは行われる。この反応は、約−４０℃〜反応混合物のおよそ沸点の好ましい温度、好ましくは３０〜８０℃で進行し、好ましくは、その後、例えば約−３０〜約３０℃に冷却される。或いは、この塩は、好ましくは、有機溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、約２０〜約７０℃の範囲の温度で、酸ＨｒＢの存在下で、式Ｉの化合物の懸濁液から得てもよい。ＨｒＢは、好ましくは、式ＨｎＡの酸について上記及び下記で定義され、又はより特に、コハク酸、塩酸、メチルスルホン酸、フマル酸、及びアジピン酸からなる群から選択される酸である。好ましいのはコハク酸である。
好ましくは、式Ｉ＊の各塩は、実施例６〜１４において後述されるように得ることが可能な対応する塩をシード添加する（ｓｅｅｄｉｎｇ）ことによって得ることができる。
本発明はまた、以下の本発明に係る実施形態に関する。
実施形態Ａ：本発明はまた、式Ｉ＊：
Figure 2022502385
（式中、ＨｒＢが、コハク酸、塩酸、メチルスルホン酸、フマル酸、及びアジピン酸からなる群から選択される酸である）の、特に結晶形態における、化合物又はむしろ塩に関する。好ましくはコハク酸。
二価酸のための遊離塩基の比率は、好ましくは、範囲（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン：酸（ｍｏｌ：ｍｏｌ）＝１：１〜１：１．５であり、又は２：１であり得る。以下において、式Ｉ＊の化合物は、実質的に、酸のアニオン（例えばスクシネート）を命名することによって命名され、（おおよそ、例えば±４０％、より好ましくは、±３５％のそれぞれの第２の値）化学量論を括弧内に示し、例えば（１：１）（これは、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（「遊離塩基」）の１（±４０％、好ましくは±３５％）分子当たり１分子の酸（例えばコハク酸）を意味する）、又は例えば（２：１）（これは、例えばヘミスクシネートなどの場合、「遊離塩基」の１（±４０％、好ましくは±３５％）分子当たり２分子の酸を意味する）である。
式Ｉ＊の化合物が記載される場合、これは、例えばＮＭＲ分光法による以外の以下に示される特性評価方法のいくつかでは真の塩（ｔｒｕｅ ｓａｌｔ）を超えて区別されない場合がある塩又は共結晶形態に関し得る。好ましくは、塩は記載されている。
実施形態Ｂ：より好ましくは、式Ｉ＊の前記化合物は、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（式Ｉの化合物の遊離形態である）スクシネートである。
実施形態Ｃ：最も好ましくは、本発明は、以下の２θ値：８．１、１６．３、１７．５、２２．５及び２６．８の少なくとも１つ、２つ、３つ又は全てを有するＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折パターン）によって特に特徴付けられる、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンスクシネート（１：１）半水和物形態ＨＡ、（式Ｉ＊に含まれる）に関する。
より好ましくは、ＸＲＰＤは、実施例６中の２θ値表に示される２θピークを示し、さらにより好ましくは、ＸＲＰＤは、図１に示されるとおりである。
１８６℃で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において融点開始を有する、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンスクシネート（１：１）、半水和物形態ＨＡ（式Ｉ＊に含まれる）も好ましく、その特徴は、単独で又は直前に記載されるＸＲＰＤデータと組み合わせて使用され得る。
実施形態Ｄ：本発明はまた、特に、実施例７中の２θ表に示される１つ、２つ、３つ、４つ以上又は全てのＸＲＰＤピークを有する、特に、図２に示されるＸＲＰＤ図を有する、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン塩酸塩（式Ｉ＊に含まれる）に関する。
実施形態Ｅ：本発明はまた、特に、実施例８中の２θ表に示される１つ、２つ、３つ、４つ以上又は全てのＸＲＰＤピークを有する、特に、図３に示されるＸＲＰＤ図を有する、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンメシレート（式Ｉ＊に含まれる）に関する。
実施形態Ｆ：本発明はまた、特に、実施例９中の２θ表に示される１つ、２つ、３つ、４つ以上又は全てのＸＲＰＤピークを有する、特に、図４に示されるＸＲＰＤ図を有する、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンフマレート（式Ｉ＊に含まれる）に関する。
実施形態Ｇ：本発明はまた、実施例１０中の２θ表に示される２θ値を有する１、２、３つ以上又は好ましくは全てのＸＲＰＤピークによって、特に、図５に示されるＸＲＰＤパターンによって、又は１４５．３℃のＤＳＣにおける溶融開始温度によって、又はこれらの特徴の任意の組合せによって好ましくは特徴付けられ得る、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンアジペート（式Ｉ＊に含まれる）に関する。
実施形態Ｈ：本発明はまた、１４．８、１９．２、１９．７、２２．３、２４．８、２５．８の２θ値、又は実施例１１中の２θ表に示される２θ値を有する１、２、３つ以上のＸＲＰＤ又は好ましくは全てのピークによって、特に、図６に示されるＸＲＰＤパターンによって、又は１７５．５℃のＤＳＣにおける溶融開始によって、又はこれらの特徴の任意の組合せによって好ましくは特徴付けられる、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンスクシネート（１：１）、無水物、修飾Ａ、（式Ｉ＊に含まれる）に関する。
実施形態Ｉ：本発明はまた、．１１．５、１９．１、２２．０、２３．７、２４．９°の２θ値、又は実施例１２中の２θ表に示される２θ値を有する１、２、３つ又は好ましくは全てのＸＲＰＤピーク、特に、図７に示されるＸＲＰＤパターンによって、又は１６７．９℃のＤＳＣにおける溶融開始温度によって、又はこれらの特徴の任意の組合せによって好ましくは特徴付けられる、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンスクシネート（２：１）、水和物、修飾ＨＡ、（式Ｉ＊に含まれる）に関する。
実施形態Ｊ：本発明はまた、４．９、１３．３、１６．４、１７．０、１９．６、２０．６、２３．５°の２θ値又は実施例１４中の２θ表に示される２θ値を有する１、２、３つ又は好ましくは全てのピークによって、特に、図８に示されるＸＲＰＤパターンによって、又は１７４．０℃のＤＳＣにおける溶融開始によって、又はこれらの特徴の任意の組合せによって好ましくは特徴付けられる、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンスクシネート（２：１）、無水物、修飾Ａ、（式Ｉ＊に含まれる）に関する。
実施形態Ｋ：本発明はまた、実施例１３中の２θ表に示される２θ値を有する１、２、３つ以上又は好ましくは全てのＸＲＰＤピークによって、特に、図９に示されるＸＲＰＤパターンによって、又は１４５．３℃のＤＳＣにおける溶融開始温度によって、又はこれらの特徴の任意の組合せによって好ましくは特徴付けられ得る、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン遊離塩基、特にその修飾Ａに関する。
実施形態Ｌ：本発明はまた、．４．８、１２．１、１６．４、１７．０、１９．６、２０．６、２３．６°の２θ値又は実施例１５中の２θ表に示される２θ値を有する、特に、図１０に示されるＸＲＰＤパターンを有する１、２、３つ以上のＸＲＰＤピークによって、又は１７１．７℃のＤＳＣ開始温度によって、又はこれらの特徴の任意の組合せによって好ましくは特徴付けられる、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンスクシネート（２：１）、水和物、修飾ＨＢ、（式Ｉ＊に含まれる）に関する。
それぞれ２θ値が示される場合（実施例中も）、それらは（測定誤差を補償するために）°２θ±０．５°２θ、より好ましくは、±０．２°２θにおけるそれぞれの値を意味することに留意されたい。１、２、３つ以上のＸＲＰＤピークが記載される場合、記載される全てのピークを有する形態が最も好ましい。
本発明はまた、式Ｉ＊の化合物：
Figure 2022502385
（式中、ＨｒＢが、コハク酸（最も好ましい）、塩酸、メチルスルホン酸、フマル酸、及びアジピン酸からなる群から選択される酸、より好ましくは、上記の実施形態Ａ〜Ｋのいずれか１つに記載される塩又は塩形態、最も好ましくは、特に上記の実施形態Ｃに定義される（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンモノスクシネート水和形態ＨＡである）を、少なくとも薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、ＳＨＰ２活性の調節が、疾患の病変及び／又は症状を予防、阻害又は改善し得る、動物、特にヒトにおける疾患を治療する方法であって、（特にそれを必要とする）動物に、治療有効量の、前の段落に記載される塩を、単独で又は別の抗癌治療と同時に若しくは連続して組み合わせて投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、ＳＨＰ２活性が、疾患の病変及び／又は症状を予防、阻害又は改善し得る、動物における疾患を治療する方法に使用するための、上記の実施形態Ａ〜Ｋのいずれか１つに記載される塩又は塩形態に関し、前記方法は、前記塩又は塩形態を、温血動物、特にヒト患者に投与することを含む。
本発明はまた、ＳＨＰ”活性が、疾患の病変及び／又は症状に寄与する、動物、特にヒト患者における疾患を治療するための薬剤の製造における、上記の実施形態Ａ〜Ｋのいずれか１つに記載される塩又は塩形態の使用に関する。
全ての実施形態において、スクシネート水和形態ＨＡは、実現するのに最も好ましい塩形態である。
一実施形態において、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ａが、酸のアニオンであり、ＬＧが脱離基であり、式ＩＩの化合物が電気的に非荷電であるように、ｎ及びｍが、１、２及び３から選択される整数である）にしたがって、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることを含む方法である。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が保護基であり、ＨＹがキラル酸であり、Ａが、酸のアニオンであり、式ＩＩの化合物が電気的に非荷電であるように、ｎ及びｍが、１、２及び３から選択される整数である）にしたがって、式ＩＶの化合物を、式ＨｎＡの酸と反応させて、式ＩＩの化合物を得ることをさらに含む。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が保護基であり、ＨＹがキラル酸である）にしたがって、式Ｖの化合物、又はその塩を、式ＨＹのキラル酸と反応させて、式ＩＶの化合物を得ることをさらに含む。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が保護基であり、Ｒ２がアルキルである）にしたがって、式ＶＩの化合物を反応させて、式Ｖの化合物を得ることをさらに含む。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が保護基であり、Ｒ２がアルキルである）にしたがって、式ＶＩＩの化合物を還元させて、式ＶＩの化合物を得ることを含む。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が保護基であり、Ｒ２がアルキルである）にしたがって、式ＶＩＩＩの化合物を、式ＩＸの化合物と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得ることを含む。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が保護基である）にしたがって、式Ｘの化合物を酸化させて、式ＶＩＩＩの化合物を得ることをさらに含む。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が保護基であり、Ｐｒ１Ｏが脱離基であり、Ｐｒ２が、置換シリル保護基である）にしたがって、式ＸＩの化合物を環化して、式Ｘの化合物を得ることをさらに含む。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が保護基であり、Ｐｒ１Ｏが脱離基であり、Ｐｒ２が、置換シリル保護基である）にしたがって、式ＸＩＩの化合物を、式Ｐｒ１Ｈの化合物で保護して、式ＸＩの化合物を得ることを含む。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が保護基であり、Ｒａが、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリール基であり、Ｐｒ２が置換シリル保護基である）にしたがって、式ＸＩＩＩの化合物を還元させて、式ＸＩＩの化合物を得ることをさらに含む。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｒ１が保護基であり、Ｒａが、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリール基であり、Ｐｒ２が置換シリル保護基である）にしたがって、式ＸＩＶの化合物を、式ＸＶの化合物と反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得ることをさらに含む。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｐｒ２が置換シリル保護基であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４がアルキル基である）にしたがって、式ＸＶＩの化合物を還元させて、式ＸＩＶの化合物を得ることをさらに含む。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｐｒ２が置換シリル保護基であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４がアルキル基であり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル基又は非置換若しくは置換アリール基である）にしたがって、式ＸＶＩＩのエステル化合物を、式Ｒ４ＯＮＨＲ３の化合物と反応させて、式ＸＶＩの化合物を得ることをさらに含む。
さらなる実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
（式中、Ｐｒ２が置換シリル保護基であり、ＨＡＬがハロであり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル基又は非置換若しくは置換アリール基である）にしたがって、式ＸＶＩＩＩの化合物を、式Ｐｒ２ＨＡＬの化合物で保護して、式ＸＶＩＩの化合物を得ることをさらに含む。
別の実施形態において、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
にしたがって、式ＨｒＢの無機又は有機酸を用いて、塩形態又は遊離塩基形態における式Ｉの化合物を、式Ｉ＊の酸付加塩に転化することを含む方法である。
別の実施形態において、請求項１に記載の式ＩＩＩの化合物の製造方法であって、式ＸＶＩＩＩの化合物を、ハロゲン化剤：
Figure 2022502385
（式中、ＬＧが脱離基である）でハロゲン化して、式ＸＩＸの化合物：
Figure 2022502385
（式中、ＬＧが脱離基であり、Ｈａｌがハロゲンである）を得て、次に、それを、式ＸＸのメルカプト化合物
Ｒ６Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＨ （ＸＸ）
（式中、Ｒ６が、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリールである）で置換して、式ＸＸＩの化合物
Figure 2022502385
（式中、ＬＧが脱離基であり、Ｒ６が、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリールである）を得ることと；次に、式ＸＸＩの化合物を、アルカリ金属のアルコキシレートで処理して、式ＸＸＩＩの化合物
Figure 2022502385
（式中、Ｍｔがアルカリ金属である）を得て、次に、式ＸＸＩＩの化合物を、式ＸＸＩＩＩの化合物：
Figure 2022502385
と反応させて、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022502385
（式中、ＬＧが脱離基である）を得ることとを含む方法である。
別の実施形態において、式ＸＸＩＩＩの化合物：
Figure 2022502385
の製造方法であって、強塩基の存在下で、式ＸＸＩＶの化合物：
Figure 2022502385
をヨウ素と反応させることと；式ＸＸＶの得られた化合物：
Figure 2022502385
をアンモニアで処理して、式ＸＸＩＩＩの化合物を得ることとを含む方法である。
別の実施形態において、式Ｉ＊の化合物：
Figure 2022502385
（式中、ＨｒＢが、コハク酸、塩酸、メチルスルホン酸、フマル酸、及びアジピン酸からなる群から選択される酸である）、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体である。
さらなる実施形態において、化合物は、結晶形態である。
別の実施形態において、結晶形態における（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンモノスクシネート遊離塩基である。
別の実施形態において、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンスクシネート（１：１）水和形態ＨＡである。
別の実施形態において、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン塩酸塩である。さらなる実施形態において、化合物は、結晶形態である。
さらなる実施形態において、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンメシレートである。さらなる実施形態において、化合物は、結晶形態である。
別の実施形態において、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンフマレートである。さらなる実施形態において、化合物は、結晶形態である。
別の実施形態において、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンアジペートである。さらなる実施形態において、化合物は、結晶形態である。
別の実施形態において、無水形態における（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（１：１）である。
別の実施形態において、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（２：１）水和物である。
別の実施形態において、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（２：１）無水物である。
別の実施形態において、上記の実施形態のいずれか１つに記載の式Ｉ＊の化合物を含む医薬組成物である。
さらなる実施形態において、式Ｉ＊の化合物は、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンスクシネート（１：１）水和形態ＨＡである。
別の実施形態において、治療方法であって、請求項１８〜３２のいずれか１つに記載の式Ｉ＊の化合物を、このような治療を必要とする患者に、ＳＨＰ２の活性によって媒介される疾患又は障害の予防的又は治療的処置に有効な量で投与することを含む方法である。
さらなる実施形態において、ＳＨＰ２の活性によって媒介される疾患又は障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞型リンパ腫及び膠芽細胞腫から選択される、請求項３５に記載の方法。
別の実施形態において、同時の、連続した又は別個の投与のための、上記の実施形態のいずれか１つに記載の式Ｉ＊の化合物と、１つ以上の他の薬理活性化合物、特に抗増殖剤とを含む組合せである。
薬理学及び有用性
Ｓｒｃ相同−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持及び遊走を含む複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされるタンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ又はホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＳＨＰ２は、ＥｒｂＢｌ、ＥｒｂＢ２及びｃ−Ｍｅｔなどの受容体チロシンキナーゼによるＥｒｋｌ及びＥｒｋ２（Ｅｒｋｌ／２、Ｅｒｋ）ＭＡＰキナーゼの活性化を媒介する。
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２及びＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端尾部を有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在化及び機能調節を制御する。分子は、不活性な立体構造で存在し、Ｎ−ＳＨ２及びＰＴＰドメインの両方から残基に関与する結合ネットワークを介して自身の活性を阻害する。成長因子刺激に応答して、ＳＨＰ２は、そのＳＨ２ドメインを介してＧａｂ１及びＧａｂ２などのタンパク質をドッキングすると、特定のチロシン−リン酸化部位に結合する。これは、ＳＨＰ２活性化をもたらす立体構造変化を誘発する。
ＰＴＰＮ１１における突然変異は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに***、肺及び結腸の癌などのいくつかのヒト疾患において同定されている。ＳＨＰ２は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−Ｒ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−Ｒ）及び上皮成長因子（ＥＧＦ−Ｒ）のための受容体を含む様々な受容体チロシンキナーゼのための重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２はまた、癌の発生の必要条件である細胞形質転換をもたらし得る、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路の活性化のための重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２突然変異又はＥＭＬ４／ＡＬＫ転位を有する肺癌細胞系の細胞成長並びにＥＧＦＲ増殖した乳癌及び食道癌を著しく阻害した。ＳＨＰ２はまた、胃癌、未分化大細胞型リンパ腫及び膠芽細胞腫における癌遺伝子の下流において活性化される。
ヌーナン症候群（ＮＳ）及びレオパード症候群（ＬＳ）−ＰＴＰＮ１１突然変異は、ＬＳ（多発性黒子、心電図異常、眼間解離、肺動脈狭窄、性器異常、成長遅滞、感音性難聴）及びＮＳ（心臓欠陥、頭蓋顔面奇形及び低身長を含む先天性異常）を引き起こす。両方の障害は、正常な細胞成長及び分化に必要とされる、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の構成要素における生殖系列突然変異によって引き起こされる常染色体優性症候群ファミリーの一部である。この経路の調節異常は、特に、心臓発達に対して深刻な影響を及ぼし、弁膜中隔（ｖａｌｖｕｌｏｓｅｐｔａｌ）欠損及び／又は肥大型心筋症（ＨＣＭ）を含む様々な異常をもたらす。ＭＡＰＫシグナル伝達経路の撹乱は、これらの障害の中心となるものとして確立されており、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＲＡＦ１、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＳＨＯＣ２、及びＣＢＬにおける突然変異を含む、この経路に沿ったいくつかの候補遺伝子が、ヒトにおいて同定されている。ＮＳ及びＬＳにおいて最も一般的に突然変異している遺伝子は、ＰＴＰＮ１１である。ＰＴＰＮ１１における生殖系列突然変異（ＳＨＰ２）は、ＮＳの症例及びある特徴をＮＳと共有するＬＳを有するほぼ全ての患者の約５０％に見られる。ＮＳについて、タンパク質中のＹ６２Ｄ及びＹ６３Ｃ置換は、ほとんどがインバリアントであり、最も一般的な突然変異の１つである。これらの突然変異は両方とも、そのリン酸化シグナル伝達パートナーへのホスファターゼの結合を撹乱せずにＳＨＰ２の触媒的に不活性な立体構造に影響を及ぼす。
若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）−ＰＴＰＮ１１における体細胞突然変異（ＳＨＰ２）は、ＪＭＭＬ、小児期骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）を有する患者の約３５％において生じる。これらの機能獲得型の突然変異は、典型的に、Ｎ−ＳＨ２ドメイン又はホスファターゼドメインにおける点突然変異であり、それが、触媒ドメインとＮ−ＳＨ２ドメインとの間の自己阻害を防止して、ＳＨＰ２活性をもたらす。
急性骨髄性白血病−ＰＴＰＮ１１突然変異は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）などの小児急性白血病の約１０％；Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）の約７％；及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約４％において同定されている。
ＮＳ及び白血病突然変異は、自己阻害型ＳＨＰ２立体構造におけるＮ−ＳＨ２及びＰＴＰドメインによって形成される境界面に位置するアミノ酸の変化を引き起こし、阻害性分子内相互作用を破壊して、触媒ドメインの活動亢進をもたらす。
ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）シグナル伝達における正の調節因子として作用する。ＲＴＫ変化（ＥＧＦＲａｍｐ、Ｈｅｒ２ａｍｐ、ＦＧＦＲａｍｐ、Ｍｅｔａｍｐ、転位／活性化ＲＴＫ、すなわち、ＡＬＫ、ＢＣＲ／ＡＢＬ）を含有する癌としては、食道癌、乳癌、肺癌、結腸癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌が挙げられる。
食道（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ）癌（又は食道（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ）癌）は、食道の悪性腫瘍である。様々なサブタイプ、主に扁平上皮癌（＜５０％）及び腺癌がある。食道腺癌及び扁平上皮細胞癌においてはＲＴＫの高い発現率がある。したがって、本発明のＳＨＰ２阻害剤は、革新的な治療手法に用いられ得る。
乳癌は、女性における主要なタイプの癌であり、主な死因であり、患者は、現行の薬物に対して耐性を生じる。ルミナルＡ型、ルミナルＢ型、Ｈｅｒ２様、及びトリプルネガティブ／基底細胞様を含む４つの主なサブタイプの乳癌がある。トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、特異的標的療法を欠く侵襲性の乳癌である。上皮成長因子受容体Ｉ（ＥＧＦＲ）は、ＴＮＢＣにおける有望な標的として浮上している。ＳＨＰ２を介したＨｅｒ２並びにＥＧＦＲの阻害は、乳癌において有望な治療法であり得る。
肺癌−ＮＳＣＬＣは、現在、癌関連の死亡の主な原因であり、肺癌（主に腺癌及び扁平上皮癌）の約８５％を占める。細胞傷害性の化学療法は、依然として治療の重要な部分であるが、腫瘍におけるＥＧＦＲ及びＡＬＫなどの遺伝子変化に基づく標的療法は、標的療法から利益を受ける可能性がより高い。
結腸癌−結腸直腸腫瘍の約３０％〜５０％は、突然変異（異常な）ＫＲＡＳを有することが公知であり、ＢＲＡＦ突然変異は、結腸直腸癌の１０〜１５％において生じる。結腸直腸腫瘍がＥＧＦＲを過剰発現することが実証されている患者のサブセットについて、これらの患者は、抗ＥＧＦＲ療法に対して好ましい臨床応答を示す。
胃癌は、最も一般的な癌タイプの１つである。胃癌細胞中の異常なチロシンリン酸化によって反映されるチロシンキナーゼの異常発現は、当該技術分野において公知である。３つの受容体−チロシンキナーゼ、ｃ−ｍｅｔ（ＨＧＦ受容体）、ＦＧＦ受容体２、及びｅｒｂＢ２／ｎｅｕは、胃癌において高頻度で増幅される。したがって、異なるシグナル経路の破壊は、様々なタイプの胃癌の進行に寄与し得る。
神経芽細胞腫は、発達中の交感神経系の小児腫瘍であり、小児期癌の約８％を占める。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子のゲノム変化は、神経芽細胞腫の病因に寄与すると仮定されている。
頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）。高レベルのＥＧＦＲ発現は、様々な癌、主に頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）における予後不良及び放射線療法に対する耐性と相関する。ＥＧＦＲシグナル伝達の遮断は、受容体の刺激、細胞増殖の阻害、並びに侵襲性及び転移の低減をもたらす。したがって、ＥＧＦＲは、ＳＣＣＨＮにおける新たな抗癌療法の主な標的である。
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害することが可能な化合物の塩及び塩形態に関する。
特定の実施形態において、本発明は、上記の方法及び使用に関し、ここで、前記ＳＨＰ２媒介性障害は、限定はされないが：ＪＭＭＬ；ＡＭＬ；ＭＤＳ；Ｂ−ＡＬＬ；神経芽細胞腫；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌、頭頸部癌から選択される癌である。他の障害は、ＮＳ；ＬＳ；ＪＭＭＬ；ＡＭＬ；ＭＤＳ；Ｂ−ＡＬＬ；神経芽細胞腫；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌；頭頸部癌から選択される。
（特に、式Ｉ＊の、最も好ましくは、上記の実施形態Ａ〜Ｋのいずれか１つに記載されるような）本発明のＳＨＰ２阻害剤は、特に、癌の治療において、別の薬理活性化合物、又は２つ以上の他の薬理活性化合物と有用に組み合わされ得る。例えば、上に定義される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、抗増殖剤、例えば抗癌剤又は化学療法剤、例えば、有糸***阻害剤、例えばタキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン又はビンフルニン、及び他の抗癌剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシル又は５−フルオロ−２−４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミド又はゲムシタビンから選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して又は別個に投与され得る。
このような組合せは、治療法において、相乗活性を含む重要な利点を提供し得る。
医薬組成物
別の態様において、本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体（添加剤）及び／又は希釈剤と一緒に配合される、上述される、特に上記の実施形態Ａ〜Ｋに記載される化合物の塩又は形態の１つ以上を治療有効量で含む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、以下のもの：（１）経口投与、例えば、水薬（水性又は非水性液剤又は懸濁液）、錠剤、例えば、口腔、舌下、及び全身吸収を対象としたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内若しくは硬膜外注射によるもの、例えば、滅菌液剤若しくは懸濁液、又は徐放性製剤として；（３）局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、又は徐放パッチ若しくはスプレーとして；（４）腟内若しくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム若しくはフォームとして；（５）舌下；（６）経眼；（７）経皮；（８）経鼻；（９）経肺；又は（１０）髄腔内に合わせて構成されるものを含む固体又は液体形態で投与するために特に製剤化され得る。
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤並びに酸化防止剤も、組成物中に存在し得る。
本発明の製剤（医薬組成物）としては、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内及び／又は非経口投与に好適なものが挙げられる。製剤は、単位剤形で好都合に提供され得、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製され得る。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る有効成分の量は、治療されている宿主、特定の投与方法に応じて変化する。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る有効成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約０．１パーセント〜約９９パーセントの有効成分、好ましくは、約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
一般に、式Ｉ＊の化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に、上述される因子に依存する。一般に、患者のための式Ｉ＊の化合物の経口、静脈内、脳室内及び皮下用量は、示される鎮痛効果のために使用される場合、１日当たり体重キログラム当たり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。
必要に応じて、式Ｉ＊の活性化合物（又は任意の組合せパートナー）の有効な１日用量は、１日を通して適切な間隔で別個に投与される２、３、４、５、６つ又はそれ以上の下位用量として、任意に、単位剤形で投与され得る。好ましい投与は、１日１回の投与である。
特定の実施形態において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、及びポリマー担体、例えば、ポリエステル及びポリ無水物からなる群から選択される賦形剤；並びに本発明の化合物を含む。特定の実施形態において、上記の製剤は、式Ｉ＊の化合物を経口で生体利用可能にする。
経口投与に好適な本発明の製剤は、有効成分として所定量の式Ｉ＊の化合物をそれぞれ含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（風味付けされた基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル剤若しくはシロップとして、又は薬用トローチ（ゼラチン及びグリセロール、又はスクロース及びアカシアなどの不活性な基剤を使用する）及び／又は洗口剤などの形態であり得る。式Ｉ＊の化合物はまた、ボーラス剤、舐剤又はペーストとして投与され得る。
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）において、有効成分（特に上記の実施形態Ａ〜Ｋに記載される塩又は塩形態）は、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又は以下のもの：（１）充填剤若しくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物及び界面活性剤、例えば、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウム；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及び非イオン性界面活性剤；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びそれらの混合物；（１０）着色剤；並びに（１１）徐放剤、例えば、クロスポビドン又はエチルセルロースのいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いた軟質及び硬質シェルゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
錠剤は、任意に、１つ以上の補助成分と圧縮又は成形することによって作製され得る。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤又は分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を適切な機械中で成形することによって作製され得る。
「治療」又は「治療すること」という用語は、特に、予防、治療法及び治癒法も包含することが意図される。
医薬組合せ
本発明は、特に、本明細書に挙げられる疾患の１つ以上の治療における、特に上記の実施形態Ａ〜Ｋに定義される式Ｉ＊の化合物の使用に関し；治療に対する応答は、例えば、完全治癒又は寛解までの疾患の症状の１つ以上の部分的又は完全除去によって実証される際に有益である。
式（Ｉ＊）の化合物はまた、特に、以下の薬物化合物及び治療剤のいずれか１つ以上と組み合わせて使用され得る：
ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；イニロチニブ（Ｉｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）塩酸塩；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；ダサチニブ（ＢＭＳ−３４５８２５）；ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；バフェチニブ（ＩＮＮＯ４０６）；ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、ＡＴ９２８３（ＣＡＳ １１３３３８５−８３−７）；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０）；及びＮ−［２−［（１Ｓ，４Ｒ）−６−［［４−（シクロブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４−イミン−９−イル］−２−オキソエチル］−アセトアミド（ＰＦ−０３８１４７３５、ＣＡＳ ９４２４８７−１６−３）。
ＡＬＫ阻害剤：ＰＦ−２３４１０６６（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）；クリゾチニブ）；５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；ＧＳＫ１８３８７０５Ａ；及びＣＨ５４２４８０２。
ＢＲＡＦ阻害剤：ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆａｎｉｂ）（ＰＬＸ４０３２）；ＬＧＸ８１８及びダブラフェニブ。
ＦＬＴ３阻害剤−リンゴ酸スニチニブ（Ｐｆｉｚｅｒによって商標Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で販売されている）；ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）；タンデュチニブ（ｔａｎｕｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ＫＷ−２４４９、キザルチニブ（ＡＣ２２０）及びクレノラニブ。
ＭＥＫ阻害剤−トラメチニブ。
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤：ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、アキシチニブ、（Ｎ−メチル−２−［［３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧ０１３７３６としても公知であり、ＰＣＴ公開番号国際公開第０１／００２３６９号パンフレットに記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても公知である）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開番号国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）、パシレオチド（ＳＯＭ２３０としても公知であり、ＰＣＴ公開番号国際公開第０２／０１０１９２号パンフレットに記載されている）、ソラフェニブ（商標Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）で販売されている）；
ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドとしても公知であり、ＰＣＴ公開番号国際公開第０５／０２８４４３号パンフレットに記載されている）、ラパチニブ又はジトシル酸ラパチニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）で販売されている）；トラスツズマブエムタンシン（米国において、アドトラスツズマブエムタンシン、商標Ｋａｄｃｙｌａ）−細胞傷害剤メルタンシン（ＤＭ１）に結合されたモノクローナル抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）からなる抗体−薬物コンジュゲート；
ＣＤ２０抗体：リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標Ｒｉｕｘａｎ（登録商標）及びＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）で販売されている）、トシツモマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）で販売されている）、オファツムマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）で販売されている）；
チロシンキナーゼ阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）で販売されている）、リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素、ＡＢＴ ８６９としても公知であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能である）、リンゴ酸スニチニブ（Ｐｆｉｚｅｒによって商標Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で販売されている）、ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても公知であり、米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載されている）、ダサチニブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって商標Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）で販売されている）、アルマラ（ａｒｍａｌａ）（パゾパニブとしても公知であり、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）で販売されている）、イマチニブ及びメシル酸イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商標Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）で販売されている）；
ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（Ｒｏｃｈｅによって商標Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）で販売されている）、ゲムシタビン塩酸塩（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙによって商標Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）で販売されている）、ネララビン（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）及びＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標）で販売されている）；
抗腫瘍薬：オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓによって商標Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）で販売されており、米国特許第４，１６９，８４６号明細書に記載されている）；
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）（商標Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）で販売されている）、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３’’Ｓ’’）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによって商標Ｔｏｖｏｋ（登録商標）で販売されている）、セツキシマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって商標Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）で販売されている）、パニツムマブ（Ａｍｇｅｎによって商標Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）で販売されている）；
ＨＥＲ二量体化阻害剤：パーツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって商標Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標）で販売されている）；
ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）調節剤：フィルグラスチム（Ａｍｇｅｎによって商標Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）；
免疫調節剤：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能である）、ペグフィルグラスチム（Ａｍｇｅｎによって商標Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）で販売されている）、レナリドミド（ＣＣ−５０１３としても公知であり、商標Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）で販売されている）、サリドマイド（商標Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）で販売されている）；
ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０又はｈｕＳ２Ｃ６としても公知であり、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃから入手可能である）；
アポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：デュラネルミン（ＡＭＧ−９５１としても公知であり、Ａｍｇｅｎ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能である）；
ヘッジホッグアンタゴニスト：２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）−ベンズアミド（ＧＤＣ−０４４９としても公知であり、ＰＣＴ公開番号国際公開第０６／０２８９５８号パンフレットに記載されている）；
ＰＩ３Ｋ阻害剤：４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても公知であり、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５又はＮＶＰ−ＢＥＺ ２３５としても公知であり、ＰＣＴ公開番号国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されている）；
ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド（商標Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）で販売されている）；
ＢＣＬ−２阻害剤：４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても公知であり、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）；
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ−５１８（Ｃａｓ番号１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能である）；
アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（Ｐｆｉｚｅｒによって商標Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）で販売されている）、レトロゾール（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商標Ｆｅｍａｒａ（登録商標）で販売されている）、アナストロゾール（商標Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；
トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（Ｐｆｉｚｅｒによって商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、トポテカン塩酸塩（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）で販売されている）；
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（ＶＰ−１６及びリン酸エトポシドとしても公知であり、商標Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）及びＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）で販売されている）、テニポシド（ＶＭ−２６としても公知であり、商標Ｖｕｍｏｎ（登録商標）で販売されている）；
ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒによって商標Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）で販売されている）、リダホロリムス（以前はデフォロリムス（ｄｅｆｅｒｏｌｉｍｕｓ）として公知であり、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ、２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３、２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても公知であり、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商標Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）で販売されている）；
破骨細胞性骨吸収阻害剤：１−ヒドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−ホスホノエチル）ホスホン酸一水和物（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商標Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売されている）；
ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈによって商標Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）で販売されている）；
ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ−５４４及びＷＡＹ−２０７２９４とも呼ばれ、Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｓａｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手可能である）
ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブ・チウキセタン（商標Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）で販売されている）；
ソマトスタチン（Ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）類似体：オクトレオチド（オクトレオチド酢酸塩としても公知であり、商標Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）及びＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）で販売されている）；
合成インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）：オプレルベキン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈによって商標Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売されている）；
合成エリスロポエチン：ダルベポエチンアルファ（Ａｍｇｅｎによって商標Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）で販売されている）；
核内因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）阻害剤：デノスマブ（Ａｍｇｅｎによって商標Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）で販売されている）；
トロンボポエチン模倣薬ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）：ロミプロスチム（Ａｍｇｅｎによって商標Ｎｐｌａｔｅ（登録商標）で販売されている；
細胞成長刺激剤：パリフェルミン（Ａｍｇｅｎによって商標Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標）で販売されている）；
抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）抗体：フィギツムマブ（ＣＰ−７５１，８７１としても公知であり、ＡＣＣ Ｃｏｒｐから入手可能である）、ロバツムマブ（ＣＡＳ番号９３４２３５−４４−６）；
抗ＣＳ１抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ番号９１５２９６−００−３）；
ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（商標Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）で販売されている）；
ＣＴＬＡ−４阻害剤：トレメリムマブ（以前はチシリムマブ、ＣＰ−６７５、２０６として公知である、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても公知である、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９）；
ＰＤ１阻害剤：例えば、米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示され、その中に開示される配列（又はそれと実質的に同一若しくは類似の配列、例えば、米国特許第８，００８，４４９号明細書において規定される配列に対する少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれ以上の同一性を有する配列）を有するニボルマブ（本明細書においてＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ０９３６５５８とも呼ばれる、ＣＡＳ登録番号９４６４１４−９４−４）；例えば、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示され、その中に開示される配列（又はそれと実質的に同一若しくは類似の配列、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットにおいて規定される配列に対する少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれ以上の類似性を有する配列）を有するペンブロリズマブ（本明細書においてランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５又はＫＥＹＴＲＵＤＡとも呼ばれる）；イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ−Ｌｌ又はＰＤ−Ｌ２の細胞外又はＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン；ピディリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である（ピディリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている）；及び国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレット）に開示されているＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）は、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用をブロックするＰＤ−Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体である；他のＰＤ−１阻害剤、例えば、米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、及び／又は米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書に開示されている抗ＰＤ１抗体。
ＰＤＬ１阻害剤：ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも呼ばれる；Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合し、例えば、国際公開第２０１３／０１７９１７４号パンフレットに開示されている（及びそれと実質的に同一若しくは類似の配列、例えば、国際公開第２０１３／０１７９１７４号パンフレットにおいて規定される配列に対する少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれ以上の同一性を有する配列を有する）モノクローナル抗体であり；ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）から選択される抗ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である（ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示されている）；ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、又はＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９としても公知であるＭＤＸ−１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌｌ抗体であり；抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌｌである）。
ＬＡＧ−３阻害剤：ＢＭＳ−９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６とも呼ばれる；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、ＬＡＧ−３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６及び他のヒト化抗ＬＡＧ−３抗体は、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号明細書、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、及び国際公開第２０１４／００８２１８号パンフレットに開示されている。
ＧＩＴＲアゴニスト：例示的なＧＩＴＲアゴニストとしては、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載されているＧＩＴＲ融合タンパク質、又は例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、ＰＣＴ公開番号国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、ＰＣＴ公開番号国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、及びＰＣＴ公開番号国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載されている抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）：ボリノスタット（Ｖｏｎｉｎｏｓｔａｔ）（Ｍｅｒｃｋによって商標Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）で販売されている）。
抗ＣＴＬＡ４抗体としては、トレメリムマブ（以前はチシリムマブ、ＣＰ−６７５、２０６として公知である、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体）；及びイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても公知である、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９）が挙げられる。
抗ＴＩＭ−３抗体又はその抗原結合フラグメント。
アルキル化剤：テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋによって商標Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）で販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても公知であり、商標Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、及びフェニルアラニンマスタードとしても公知であり、商標Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知であり、商標Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売されている）、カルムスチン（商標ＢｉＣＮＵ（登録商標）で販売されている）、ベンダムスチン（商標Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）で販売されている）、ブスルファン（商標Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、カルボプラチン（商標Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても公知であり、商標ＣｅｅＮＵ（登録商標）で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても公知であり、商標Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）及びＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱで販売されている）、クロラムブシル（商標Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、シクロホスファミド（商標Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）及びＮｅｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミドとしても公知であり、商標ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知であり、商標Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売されている）、イホスファミド（商標Ｉｆｅｘ（登録商標）で販売されている）、プロカルバジン（商標Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）で販売されている）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチン及びメクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）塩酸塩としても公知であり、商標Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、ストレプトゾシン（商標Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡとしても公知であり、商標Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）で販売されている；
生体応答調節剤：カルメット−ゲラン桿菌（商標ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）及びＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧで販売されている）、デニロイキンディフチトクス（商標Ｏｎｔａｋ（登録商標）で販売されている）；
抗腫瘍抗生物質：ドキソルビシン（商標Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）及びＲｕｂｅｘ（登録商標）で販売されている）、ブレオマイシン（商標ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシン（ダウノルビシン（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ）塩酸塩、ダウノマイシン、及びルビドマイシン塩酸塩としても公知であり、商標Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、商標ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても公知であり、商標Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、エピルビシン（商標Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）で販売されている）、イダルビシン（商標Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標）で販売されている）、マイトマイシンＣ（商標Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）で販売されている）；
抗微小管剤：エストラムスチン（商標Ｅｍｃｙｌ（登録商標）で販売されている）；
カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ（ＭＫ−０８２２、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドとしても公知であり、Ｌａｎｚｈｏｕ Ｃｈｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．、及びＣｈｅｍｉｅＴｅｋから入手可能であり、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０７５８３６号パンフレットに記載されている）。
エポチロンＢ類似体：イキサベピロン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって商標Ｌｘｅｍｐｒａ（登録商標）で販売されている）；
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ−９５３及び１７−ＡＡＧとしても公知であり、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載されている）；
ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロンボパグ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ｐｒｏｍａｃｔａ（登録商標）及びＲｅｖｏｌａｄｅ（登録商標）で販売されている）；
抗有糸***剤：ドセタキセル（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓによって商標Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）で販売されている）；
副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド（商標Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）で販売されている）；
抗アンドロゲン：ニルタミド（商標Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）及びＡｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）で販売されている）、ビカルタミド（商標Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）で販売されている）、フルタミド（商標Ｆｕｌｅｘｉｎ（商標）で販売されている）；
アンドロゲン：フルオキシメステロン（商標Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）で販売されている）；
プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（商標Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）で販売されている）；
ＣＤＫ１阻害剤：アルボシジブ（フラボピリドール（ｆｌｏｖｏｐｉｒｄｏｌ）又はＨＭＲ−１２７５、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノンとしても公知であり、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載されている）；
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：ロイプロリド又は酢酸ロイプロリド（Ｂａｙｅｒ ＡＧによって商標Ｖｉａｄｕｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓによってＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）及びＡｂｂｏｔｔ ＬａｂによってＬｕｐｒｏｎ（登録商標）で販売されている）；
タキサン抗腫瘍剤：カバジタキセル（１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル−４−アセテート−２−ベンゾエート−１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート）、ラロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエート）；
５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト：キサリプロデン（ＳＲ５７７４６、１−［２−（２−ナフチル）エチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンとしても公知であり、米国特許第５，２６６，５７３号明細書に記載されている）；
ＨＰＣワクチン：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって販売されているＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋによって販売されているＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）；
鉄キレート剤：デフェラシロクス（Ｄｅｆｅｒａｓｉｎｏｘ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓによって商標Ｅｘｊａｄｅ（登録商標）で販売されている）；
代謝拮抗剤：クラドリビン（Ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）（商標ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）で販売されている２−クロロデオキシアデノシン）、５−フルオロウラシル（商標Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）で販売されている）、６−チオグアニン（商標Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）で販売されている）、ペメトレキセド（商標Ａｌｉｍｔａ（登録商標）で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても公知であり、商標Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）で販売されている）、シタラビンリポソーム（リポソームＡｒａ−Ｃとしても公知であり、商標ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）で販売されている）、デシタビン（商標Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、ヒドロキシウレア（商標Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）及びＭｙｌｏｃｅｌ（商標）で販売されている）、フルダラビン（商標Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）で販売されている）、フロクスウリジン（商標ＦＵＤＲ（登録商標）で販売されている）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても公知であり、商標Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）で販売されている）、メトトレキサート（アメトプテリン、メトトレキサートナトリウム（ＭＴＸ）としても公知であり、商標Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）及びＴｒｅｘａｌｌ（商標）で販売されている）、ペントスタチン（商標Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）で販売されている）；
ビスホスホネート：パミドロネート（商標Ａｒｅｄｉａ（登録商標）で販売されている）、ゾレドロン酸（商標Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売されている）；
脱メチル化剤：５−アザシチジン（商標Ｖｉｄａｚａ（登録商標）で販売されている）、デシタビン（商標Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）；
植物アルカロイド：タンパク質結合パクリタキセル（商標Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で販売されている）、ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカレウコブラスチン及びＶＬＢとしても公知であり、商標Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）及びＶｅｌｂａｎ（登録商標）で販売されている）、ビンクリスチン（硫酸ビンクリスチン、ＬＣＲ、及びＶＣＲとしても公知であり、商標Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）及びＶｉｎｃａｓａｒ Ｐｆｓ（登録商標）で販売されている）、ビノレルビン（商標Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）で販売されている）、パクリタキセル（商標Ｔａｘｏｌ及びＯｎｘａｌ（商標）で販売されている）；
レチノイド：アリトレチノイン（商標Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、トレチノイン（オールトランスレチノイン酸、ＡＴＲＡとしても公知であり、商標Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）で販売されている）、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸、商標Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、及びＳｏｔｒｅｔ（登録商標）で販売されている）、ベキサロテン（商標Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売されている）；
糖質コルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（コルチゾン、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知であり、商標Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）及びＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）で販売されている）、デキサメタゾン（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン）、プレドニゾロン（商標Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）及びＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、プレドニゾン（商標Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）及びＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知であり、商標Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）及びＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）で販売されている）；
サイトカイン：インターロイキン−２（アルデスロイキン及びＩＬ−２としても公知であり、商標Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）で販売されている）、インターロイキン−１１（オプレルベキン（ｏｐｒｅｖｅｌｋｉｎ）としても公知であり、商標Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売されている）、αインターフェロンα（ＩＦＮ−αとしても公知であり、商標Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ、及びＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）で販売されている）；
エストロゲン受容体下方制御剤：フルベストラント（商標Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；及びＬＳＺ１０２；
抗エストロゲン薬：タモキシフェン（商標Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；
トレミフェン（商標Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）で販売されている）；
選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）：ラロキシフェン（商標Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）で販売されている）；
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト：ゴセレリン（商標Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；
プロゲステロン：メゲストロール（酢酸メゲストロールとしても公知であり、商標Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）で販売されている）；
様々な細胞傷害剤：三酸化ヒ素（商標Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ、エルウィニア属（Ｅｒｗｉｎｉａ）Ｌ−アスパラギナーゼとしても公知であり、商標Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）及びＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）で販売されている）；
式（Ｉ＊）の化合物はまた、以下の補助療法と組み合わせて使用され得る：
制吐剤：ＮＫ−１受容体拮抗薬：カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって商標Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）及びＺｕｎｒｉｓａ（登録商標）で販売されている）；並びに
細胞保護剤：アミホスチン（商標Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）で販売されている）、ロイコボリン（カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子及びフォリン酸としても公知である）。
免疫チェックポイント阻害剤：一実施形態において、本明細書に開示される併用療法は、免疫チェックポイント分子の抑制分子の阻害剤を含む。「免疫チェックポイント」という用語は、ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の細胞表面における分子の一群を指す。これらの分子は、抗腫瘍免疫応答を下方調節又は阻害する「ブレーキ」として有効に働き得る。免疫チェックポイント分子としては、限定はされないが、免疫細胞を直接阻害する、プログラム死１（ＰＤ−１）、細胞傷害Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、及びＬＡＧ３が挙げられ、本発明の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用し得る免疫療法剤としては、限定はされないが、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲ βの阻害剤が挙げられる。抑制分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質レベルでの阻害によって行われ得る。実施形態において、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）は、抑制分子の発現を阻害するのに使用され得る。他の実施形態において、抑制シグナルの阻害剤は、抑制分子に結合する、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド、又は抗体若しくはその抗原結合フラグメントである。
特定の実施形態において、本明細書に記載される式Ｉ＊の抗ＰＤ−１分子は、当該技術分野において公知のＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２の１つ以上の他の阻害剤と組み合わせて投与される。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドであり得る。
以下の実施例（これらも本発明に係る特定の実施形態である）は、本明細書に定義されない限り、本発明の範囲を限定せずに、本発明を例示する働きを果たす。使用される略語：Ａｃ（アセチル又はアセテート）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；塩水（室温で飽和された塩化ナトリウム溶液）；Ｂｕ（ブチル）；Ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジ（イソプロピル）エチルアミン）；ＤＭＡｃ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ＤＭＰ（デス・マーチン・ペルヨージナン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；Ｄｐｐｆ（ジフェニルホスフィノ）；ＥＡ（酢酸エチル）；ｅｅ（鏡像体過剰率）；Ｅｎｔ（鏡像異性体）；Ｅｑ又はｅｑ（当量）；Ｅｑｕｉｖ（当量）；Ｅｔ（エチル）；ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）；ｈｒ（時間）；ＨＰＬＣ（高速クロマトグラフィー）；ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）；ＩＴ（内部温度（反応混合物中））；Ｌ（リットル）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＯＱ（定量下限）；Ｍｅ（メチル）；Ｍｅ−ＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｑｎｍｒ（定量ＮＭＲ）；ｉＰｒ又はＩＰ（イソプロピル）；ＰＳＣ−１、２など、（プロセスステアリングコントロール（Ｐｒｏｃｅｓｓ ｓｔｅｅｒｉｎｇ ｃｏｎｔｒｏｌ）−１）；Ｒｔ又はＲＴ（室温（約２０〜約２３℃）；ｓａｔ（飽和（室温で））；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル）；ＴＢＳＣｌ（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＴｓＣｌ（塩化トシル）；Ｖ（体積）；及びキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）。
実験手順：
ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）データを、反射モードを用いて、以下のように取得した：回折パターンを、ゼロバックグラウンドＳＩ−サンプルホルダーを用いて、反射モードでＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅシステムにおいて取得した。サンプルを、サンプル回転なしで、室温で測定した。データを、０．０１７°のステップ幅及び０．３秒のステップ時間で、２°〜４０℃ ２θの間で取得した。回折ピーク位置を、システム評価ソフトウェアを用いて計算した。
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）／ＴＧＡ（熱重量分析）データを、以下のように取得した：熱分析を、ＤＳＣ又はＴＧＡを用いて行った。ＤＳＣ及びＴＧＡシステムは、ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙであった。ＤＳＣについて、約２〜４ｍｇのサンプルを、ピンホール蓋を有するアルミニウムるつぼ中で調製した。１０℃／分の加熱速度を用いて、熱挙動を、３０℃〜３００℃で決定した。同じ加熱速度及び温度範囲を、ＴＧＡについて適用し、それによって、約５〜１５ｍｇのサンプルを、測定前に、ロボットオートサンプラによって自動で穿孔された密閉されたＡｌるつぼ中に充填した。温度に関連する溶融開始及びエンタルピー並びに重量損失を、システム評価ソフトウェアを用いて決定した。
ＤＶＳ／動的水蒸気吸着）データを、以下のように取得した：動的水蒸気吸着を、ＳＭＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅシステムを用いて行った。約１０ｍｇのサンプルを、２５℃で０％のＲＨ〜９５％のＲＨの様々な湿度に曝した。評価を、システムソフトウェアを用いて行った。
実施例１
式Ｉの化合物（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン）の合成方法：
全合成が、以下の反応スキームＡによって表され得る：
Figure 2022502385
Figure 2022502385
工程ａ
Figure 2022502385
ＣＨ２Ｃｌ２（５０Ｌ）中のＡ１（１０．４ｋｇ、１００ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（８．１６ｋｇ、１２０ｍｏｌ、１．２当量）及びＴＢＳＣｌ（１８ｋｇ、１２０ｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。添加の後、混合物を０℃で４時間撹拌した。ＧＣは、反応が完了したことを示した。（Ａ１／（Ａ１＋Ａ２）＜１％）。反応混合物を、０〜５℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（１４Ｌ）でクエンチした。相を分離した。有機相を塩水（１４Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、４０〜４５℃で、減圧下で濃縮して、Ａ２（２３．３ｋｇ、アッセイ８８％、収率９４％）を得て、それを直接次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，６Ｈ）．
工程ｂ
Figure 2022502385
ＴＨＦ（２０Ｌ）中のＡ２（７．５ｋｇ、３４．３ｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６９ｋｇ、６８．６ｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、５〜６時間にわたってＮ２下で、０℃でクロロ（イソプロピル）マグネシウム（２Ｍ、５１．４５Ｌ、３．５当量）の溶液を滴下して加えた。添加の後、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＧＣは、反応が完了したことを示した（Ａ２／（Ａ２＋Ａ３）＜２％）。混合物を、温度を０〜５℃に保つことによってゆっくりとＮＨ４Ｃｌ（２５Ｌ）でクエンチした。添加の後、反応混合物を３０分間撹拌した。相を分離した。水性層をＥＡ（２×２０Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（２５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、Ａ３（９．４ｋｇ、アッセイ８６％、収率９５％）を得て、それを直接次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４．６７（ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄ，３Ｈ）２．４８（ｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，３Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）．
工程ｃ
Figure 2022502385
ＤＣＭ（３０Ｌ）中のＡ３（７．１ｋｇ、アッセイ８６％、２４．６５ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２下で、−７０℃でＬｉＡｌＨ４（２．４Ｍ、１１．３Ｌ、１．１当量）の溶液を滴下して加えた。次に、反応混合物を−７０℃で３時間撹拌し、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した（ＰＳＣ−１）。混合物を０℃に温め、次に、０℃で、飽和酒石酸カリウムナトリウム（３５Ｌ）でクエンチした。添加の後、ＤＣＭ（２０Ｌ）を加え、２０〜２５℃で２時間撹拌した。相を分離した。水性層をＤＣＭ（２５Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機相に、飽和クエン酸（４５Ｌ）を充填し、０℃で８時間撹拌した。相を分離した。有機相を、ＮａＨＣＯ３（２５Ｌ）、塩水（２５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を、２５〜３０℃で、減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン（１０Ｌ）を残渣に加え、３０〜３５℃で、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン（１０Ｌ）を再度残渣に加え、３０〜３５℃で、減圧下で濃縮して、Ａ４（４．２ｋｇ、アッセイ６０％、収率５４％）を得て、それを直接次の工程に使用した。
工程ｄ
Figure 2022502385
約−１０℃に冷却されたＴＨＦ（２０Ｌ）中のジイソプロピルアミン（３．０６ｋｇ、３０．３ｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｎ２下で２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１２．１２Ｌ、３０．３ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を約−１０℃で３０分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（１０Ｌ）中のＡ５（５．２ｋｇ、２０．２０ｍｏｌ、１．０当量）の溶液をゆっくりと加えた。添加の後、反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次に、−５０℃に冷却した。Ａ４（４．１８ｋｇ、２２．２２ｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加えた。添加の後、反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。混合物を、−５０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０Ｌ）及び水（１０Ｌ）でクエンチした。反応混合物を２０〜２５℃に温めた。相を分離した。水性相をＥＡ（３×２０Ｌ）で抽出した。全ての有機相を組み合わせて、塩水（２０Ｌ）で洗浄し、次に、黄色の油になるまで濃縮し、それを、カラム（５０：１〜１０：１のｎ−ヘプタン：ＥＡで溶離される、シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製して、Ａ６（５．５ｋｇ、アッセイ９０％、収率５５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４．３５−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３５−１．１０（ｍ，６Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）．
工程ｅ
Figure 2022502385
ＴＨＦ（６０Ｌ）中のＡ６（１１．４ｋｇ、２５．５８ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＢＨ４（８３６ｇ、３８．３７ｍｏｌ、１．５当量）を５〜１０℃で少しずつ加え、反応混合物を２０〜２５℃で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した（Ａ６／（Ａ６＋Ａ７）＜２％）。混合物を１０℃に冷却し、激しく撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５Ｌ）及び水（２５Ｌ）でゆっくりとクエンチした。ガス形成が停止した後、真空ろ過を加えて、固体を除去した。固体をＥＡ（２×１５Ｌ）で洗浄した。相を分離し；水性相をＥＡ（３×１５Ｌ）で抽出した。全ての有機相を組み合わせて、塩水（１５Ｌ）で洗浄し、濃縮して、粗Ａ７（１３．８ｋｇ、アッセイ５８％、収率７７％）を得て、それを直接次の工程に使用した。
工程ｆ
Figure 2022502385
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（４０Ｌ）中のＡ７（８ｋｇ、１９．８２ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０〜１５℃でＴｓＣｌ（５．２８ｋｇ、２７．７５ｍｏｌ、１．４当量）を加えた。添加の後、混合物を０℃に冷却し、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（２９．７Ｌ、２９．７３ｍｏｌ、１．５当量）を、２時間の間に滴下して加えた。添加の後、混合物を０℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した（ＰＳＣ−１ Ａ７／（Ａ７＋Ａ８）＜７％）。ＴＢＡＦ（２０．７２ｋｇ、６５．６７ｍｏｌ、３．３当量）を０℃で混合物に加え、反応混合物を２５〜３０℃で４８時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した（ＰＳＣ−２、Ａ９−中間体／（Ａ９−中間体＋Ａ９）＜２％）。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３２Ｌ）でクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。相を分離し、水性相をＥＡ（３×２０Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（２０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、黄色の油になるまで濃縮し、それを、カラム（１０：１〜１：１のｎ−ヘプタン：ＥＡで溶離される）によって精製して、Ａ９（４．４２ｋｇ、アッセイ９０％、収率７４％）を淡黄色の固体として得た。
工程ｇ
Figure 2022502385
氷浴上で冷却されたＤＣＭ（４０Ｌ）中のＡ９（４．０ｋｇ、１４．７４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＰ（９．３６ｋｇ、２３．５８ｍｏｌ、１．６当量）を少しずつ加え、それにより、懸濁液が得られた。添加の後、混合物を２０〜２５℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した（Ａ９／（Ａ９＋Ａ１０）＜２％）。ＤＣＭ（３０Ｌ）を０℃で加えた。添加の後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０Ｌ）でクエンチした。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ろ過し、白色の固体をＤＣＭ（２×１５Ｌ）で洗浄した。相を分離し、有機相を０℃に冷却し、それに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０Ｌ）を加え、１時間撹拌した。相を分離し、有機相を塩水（２５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、黄色の油になるまで濃縮し、それを、カラム（５０：１〜１０：１のｎ−ヘプタン：ＥＡで溶離される）によって精製して、Ａ１０（３．７０ｋｇ、アッセイ８８％、ｅｅ値９５．３％、収率８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ，１３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）．
工程ｈ
Figure 2022502385
ＴＨＦ（４０Ｌ）中のＡ１０（４．６０ｋｇ、１７．０８ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１５．５８ｋｇ、６８．３２ｍｏｌ、４．０当量）及び（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（４．１４ｋｇ、３４．１６ｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で加えた。添加の後、混合物を７０℃に加熱し、２０時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した（ＰＳＣ−１、Ａ１０／（Ａ１０＋Ａ１２）＜４％）。混合物を−３０〜−４０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（４Ｌ）を、３０分以内に滴下して加え、１時間撹拌した。２ＭのＬｉＢＨ４（８．１Ｌ）溶液を、−４０〜−５０℃で反応混合物に滴下して加え、１時間撹拌した。ＨＰＬＣは、イミンの全てが消費されたことを示した（ＰＳＣ−２、Ａ１２／（Ａ１２＋Ａ１３）＜１％）。混合物を−３０℃に温め、１時間撹拌し、次に、２時間以内に０℃に温め、１時間撹拌し、次に、２０〜２５℃に温め、３０分間撹拌した。ＩＰＡＣ（２５Ｌ）を上記の混合物に加え、ＮａＨＣＯ３（５Ｌ）を、２５℃で、約１時間で滴下して加え、３０分間撹拌した。混合物を減圧下でろ過し、ケーキをＩＰＡＣ（８×１５Ｌ）で洗浄した。組み合わされた有機相を塩水（２５Ｌ）で洗浄し、次に、減圧下で蒸発させて、Ａ１３（約２８ｋｇ）の溶液を得て、それを次の工程に使用した。
工程ｉ
Figure 2022502385
ＩＰＡＣ（約２８ｋｇ、１７．０８ｍｏｌ、１．０当量）中のＡ１３の混合物に、−５℃で４ＭのＨＣｌ／ＩＰＡ（８．５４Ｌ、３４．１６ｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加え、−５℃で５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、Ａ１３が完全に消費されたことを示した（Ａ１３／（Ａ１４＋Ａ１３）＜１％）。ＭＴＢＥ（２５Ｌ）を、３０分以内に上記の混合物に加え、−５℃で３０分間撹拌した。固体を真空ろ過によって収集した。ケーキをＭＴＢＥ（２×２．５Ｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを直接次の工程に使用した。
工程ｊ
Figure 2022502385
湿潤固体Ａ１４（９．２ｋｇのＡ１０からの）を、２５℃で、ＭＴＢＥ（７６Ｌ）中で撹拌し、次に、１６％のＮａＯＨ（９．８４ｋｇ）溶液を、ＩＴ＜１０℃に維持しながらＭＴＢＥ懸濁液に滴下して加えた。添加の後、混合物を１５分間撹拌し、全ての固体を０℃で溶解させた。有機相を分離し、水性相をＭＴＢＥ（２×２０Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（１０Ｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、全てのＭＴＢＥを除去した。ＡＣＮ（２４Ｌ）を上記の残渣に加え、混合物を減圧下で蒸発させて、有機溶媒を除去し、粗Ａ１５（５．４２ｋｇ、ｑｎｍｒ ９０％、１８．０４ｍｏｌ、１．０当量）を得た。ＡＣＮ（３４．６８ｋｇ）を上記の残渣に加え、６５℃で１０分間撹拌した。ＡＣＮ（１１．６ｋｇ）中の（−）−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンデル酸（３．１５ｋｇ、１６．２ｍｏｌ、０．９当量）の溶液を、３時間にわたって混合物に滴下して加えた（まず１／３を加え、０．５時間撹拌し、次に、その他を加えた）。混合物を６５℃で１時間撹拌し、次に、４時間にわたって２５℃に冷却し、２５℃で１２時間撹拌した。固体を真空ろ過によって収集し、ケーキを、予め冷却されたＡＣＮ（２×１５ｋｇ）（ＰＳＣ−１）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ａ１６（７．３６ｋｇ、Ａ１０からＡ１６まで収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４３−７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、４．１２−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．５１−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｂｓ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．４０（ｍ，１３Ｈ）、１．１４−１．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）．
工程ｋ
Figure 2022502385
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中のＡ１６（１５ｇ）の溶液に、１５分以内に室温で５ＮのＨＣｌ／ＩＰＡ（４５ｍＬ）を滴下して加えた。添加の後、混合物を６時間撹拌した。ＩＰＡＣ（１８０ｍＬ）を、室温で１時間以内に上記の混合物に滴下して加えた。得られた混合物を、さらに３０分間撹拌してから、それを０〜５℃に冷却した。混合物を、０〜５℃でさらに２時間撹拌し、沈殿物をろ過によって収集した。ケーキを（４５＊２ｍＬ）ＩＰＡＣで洗浄し、６０℃で一晩、減圧下で乾燥させて、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
工程ｌ
Figure 2022502385
ＤＭＡＣ（６０ｍＬ）中のＡ１７（１０ｇ）及びＺ１７ａ（９．５ｇ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２２．５ｇ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を窒素で脱気し、９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｍｅ−ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相をＭｅ−ＴＨＦ（３００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（２００ｍＬ＊３）で洗浄し、減圧下で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。残渣を、ＩＰＡ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、５０℃で１時間撹拌し、３時間以内に５℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。固体を真空ろ過によって収集し、減圧下で乾燥させて、生成物を黄色の固体（１２ｇ、８７．４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例２
式Ｉの化合物のコハク酸塩の形成：
この反応は、以下の反応スキームによって要約される：
Figure 2022502385
ＭｅＯＨ（７６ｇ）及びＨ２Ｏ（２４ｇ）中のＡ１８（１０ｇ）の混合物に、室温でコハク酸（２．９４ｇ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、３０分間撹拌して、全ての固体を溶解させた。溶液を６０〜６５℃でＩＰＡ（１９０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を６０℃で５時間超撹拌し、５時間以内に−１５℃に冷却し、この温度で４時間超撹拌した。固体を真空ろ過によって収集し、減圧下で乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体（１０．８ｇ、８２．８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ，４Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
特別な変形例では、反応は、以下の反応スキームに従い、これは、最終生成物を得るための任意選択のミリングも含む：
Figure 2022502385
実施例３
中間体Ｚ１７ａ（３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン）の形成、変形例１：
化合物Ｚ１７ａを、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
にしたがって得た。
詳細には、化合物Ｚ１７ａの合成を、以下のとおりに行った：
工程ａ
Figure 2022502385
窒素雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７．６Ｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（１５Ｌ）中の３−クロロ−２−フルオロピリジン（２ｋｇ）の溶液に滴下して加えた。次に、得られた混合物を１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（６Ｌ）中のＩ２（４．８２ｋｇ）の溶液を滴下して加えた。添加の後、反応混合物を３０分間撹拌し、次に、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０Ｌ）でクエンチし、２０〜２５℃に温めた。相を分離した。水性相をＥＡ（２×１０Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２×８Ｌ）、塩水（８Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４Ｌ）中でスラリー化し、ろ過し、乾燥させて、３−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン１ｃ（２．２ｋｇ、収率６８％）を得た。
工程ｂ
Figure 2022502385
ＤＭＳＯ（４８Ｌ）中の化合物１ｃ（８ｋｇ）の溶液中に、一晩、８０℃でＮＨ３（ガス）を通した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１４０Ｌ）に加えた。固体を収集し、水（２５Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、Ｚ１７ｂ（６．９１ｋｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｓ，２Ｈ）．
工程ｃ
Figure 2022502385
ＤＣＭ（１５Ｌ）中の２−アミノ−６−クロロ−ピラジン１ａ（１ｋｇ、７．６９ｍｏｌ）の溶液を、加熱還流させ、それに、ＮＢＳ（４１７ｇ）を、１時間の間に少しずつ充填した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を、水（３Ｌ）及び塩水（３Ｌ）で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｚ１７ｆ（３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン）（１８０ｇ、１１％の収率）を得た。
工程ｄ
Figure 2022502385
１，４−ジオキサン（４０Ｌ）中の３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミンＺ１７ｆ（６．０ｋｇ、２８．７８ｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、室温で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６４．５６ｇ、２８７．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３３ｇ、５７５．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７．４４ｋｇ、５７．５６ｍｏｌ）を加えた。さらに３０分間、窒素でパージした後、３−メルカプトプロパン酸メチル（３．８１ｋｇ、３１．７０ｍｏｌ）を加えたところ、オレンジ色の混合物が暗色化した。混合物を９０℃に加熱した。ＨＰＬＣは、出発材料の完全な転化を示した。混合物をおよそ室温に冷まし、次に、ＥｔＯＡｃ（４０Ｌ）で希釈した。撹拌しながら３０分間エージングした後、混合物全体をろ過し、固体をＥｔＯＡｃ（３×１５Ｌ）で洗浄した。組み合わされたオレンジ色のろ液を濃縮乾固させ、固体残渣をＤＣＭ（４５Ｌ）中で懸濁させた。混合物を３５〜４０℃に加熱し、全ての固体が溶解されるまで１時間撹拌した。次に、ｎ−ヘプタン（４５Ｌ）を滴下して加えた。完全な添加の後、混合物を、１時間にわたって撹拌しながら１５〜２０℃に冷却した。固体を真空ろ過によって収集し、固体を、低温の１：１のＤＣＭ／ヘプタン（２５Ｌ）、次に、ヘプタン（２５Ｌ）（ＰＳＣ−２）で洗浄した。固体を週末にかけて乾燥させて、Ｚ１７ｄ（５．３２ｋｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８３（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｂｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）．
工程ｅ
Figure 2022502385
ＴＨＦ（７０Ｌ）中のＺ１７ｄ（８．０ｋｇ、アッセイ９５％、３０．６８ｍｏｌ）の溶液に、室温でＥｔＯＮａ（７７６ｇのＮａ及び１３．６ＬのＥｔＯＨから調製される）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、混合物を、湿潤した黄色の固体になるまで回転蒸発によって濃縮し、残渣をＤＣＭ（４０Ｌ）中で懸濁させた。混合物を、１６時間にわたってＮ２下で撹拌した。固体を真空ろ過によって収集し、ろ液が無色になるまで（ＰＳＣ−２）、ケーキをＤＣＭ（約１５Ｌ）で洗浄した。次に、固体を減圧下で乾燥させて、Ｚ１７ｃ（６．９３ｋｇ、ｑＮＭＲ ７２％、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ＝７．３７（ｓ，１Ｈ）．
工程ｆ
Figure 2022502385
１，４−ジオキサン（７２Ｌ）中のＺ１７ｃ（６．９５ｋｇ、アッセイ７２％、２７．２３ｍｏｌ）の混合物に、キサントホス（２３３ｇ、４１１ｍｍｏｌ、０．０１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｇ、２０６ｍｍｏｌ、０．００７５当量）、Ｚ１７ｂ（７．１３ｋｇ、２８．０２ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．０２ｋｇ、５４．４６ｍｏｌ）を加えた。系を空にし、窒素ガスで３回パージした。混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたって６５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０Ｌ）を加え、ろ過した。ケーキをＥＡ（２５Ｌ）で洗浄した。ろ液をＥＡ（４×２０Ｌ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをケーキと組み合わせた。次に、ＤＣＭ（６０Ｌ）を粗生成物に加え、２５〜３０℃で１８時間撹拌し、次に、ろ過した。ろ過ケーキを、４時間にわたってＣＨ２Ｃｌ２（３０Ｌ）でスラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキを、１６時間にわたってＣＨ２Ｃｌ２（３０Ｌ）中でスラリー化し、ろ過した。次に、ろ過ケーキを減圧下で乾燥させて、Ｚ１７ａ（３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン；９．１ｋｇ、８４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，２Ｈ）、６．４０（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）．
実施例４
中間体Ｚ１７ａ（本明細書においてＹ７ａとも呼ばれる）の代替的な形成
代替として、及び好ましい反応方法によれば、式Ｚ１７ａの化合物を、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
にしたがって得た。詳細には、式Ｙ７ａ＝Ｚ１７ａの化合物の合成を、以下のとおりに行った：
工程ａ
Figure 2022502385
２，３，５−トリクロロピラジン（７０．５０ｇ、３８４．３６ｍｍｏｌ、１当量）及びアンモニア溶液（２５重量％、３６４．００ｇ、４００ｍＬ、２．６８ｍｏｌ、６．１４当量）を、１Ｌの密閉した反応器に加えた。混合物を８０℃に加熱し、２４時間撹拌し、反応を完了させた。反応混合物を３０℃に冷却し、ろ過したところ、褐色のろ過ケーキが得られた。褐色のろ過ケーキをアセトン（５０ｍＬ）に溶解させ、ろ過した。ろ液に、石油エーテル（３００ｍＬ）を加えた。懸濁液を４時間撹拌し、ろ過して、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル及びアセトン（１０／１、２００ｍＬ）の組み合わされた溶媒中でスラリー化し、ろ過して、生成物Ｙ７ｄ（５１．００ｇ、３０７．９１ｍｍｏｌ、８０％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ）．
工程ｂ
Figure 2022502385
２００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎａ２Ｓ（１０．８１６ｇ、結晶水を含む４４重量％、６０．９７８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を加熱還流させ、水を、ディーン・スタークトラップで除去した（約５〜６ｍＬの水を蒸留により除去した）。冷却した後、混合物を濃縮乾固させた。
上記の丸底フラスコに、Ｙ７ｄ（５．０００ｇ、３０．４８９ｍｍｏｌ）及び２−メチルブタン−２−オール（５０ｍＬ）を加え、反応物を加熱還流させ、３６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物をろ過した。ろ液の溶媒を、ｎ−ヘプタン（５Ｖ、３回、Ｙ７ｄをベースとする）と交換し、最終的に１Ｖの残渣になるまで濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）を２５℃で残渣に充填し、撹拌した。懸濁液をろ過し、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（５ｍＬ／５ｍＬ）で洗浄して、褐色の固体（６．２００ｇ）を得た。
別の２００ｍＬの丸底フラスコに、上記の褐色の固体（６．２００ｇ）、１０％の塩水（２５ｍＬ）、Ｍｅ−ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（９．８２９ｇ、３０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、相を分離した。有機相を２０％の塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、溶媒をイソ−プロパノール（５Ｖ＊３回、Ｙ７ｄをベースとする）と交換して、Ｙ７ｃ（２７．０００ｇ、ＨＰＬＣ面積による９９．２％の純度、５８．０８％のアッセイ収率）のイソ−プロパノール溶液を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．８８（ｓ，１Ｈ）、２．９７−２．９２（ｍ，１４Ｈ）、１．３８−１．３１（ｍ，１４Ｈ）、１．１３−１．０４（ｍ，１４Ｈ）、０．７３−０．６９（ｔ，２１Ｈ）．
工程ｃ
Figure 2022502385
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｙ７ｃ（４．７ｇ、２３．２７重量％、工程ｂからのＩＰＡ溶液、２．７２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｙ７ｂ（１．０５２ｇ、４．０８５ｍｍｏｌ、１．５当量）、１，１０−フェナントロリン（０．０５ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及び水（８ｍＬ）を加えた。混合物を、窒素ガスで３回パージし、ＣｕＩ（０．０２６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を６５℃まで加熱し、３時間撹拌し、反応を完了させた。反応物を室温に冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを水（４ｍＬ＊３）で洗浄した。ろ過ケーキを、ＭＴＢＥ（６ｍＬ）中で３０分間スラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキをＭＴＢＥ（６ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｚ１７ａ（５６５ｍｇ、７２％の収率）であるＹ７ａを得た。
Ｚ１７ｂは、実施例３の工程ａ及び工程ｂに記載されるように合成される。
実施例５
中間体Ｚ１７ａの代替的な合成：
別の好ましい方法によれば、式Ｚ１７ａの化合物を、以下の反応スキーム：
Figure 2022502385
にしたがって得た。この反応を、以下のとおりに行った：
工程ａ
Ｙ７ｄを、実施例４の工程ａに記載されるように合成した。
工程ｂ
Figure 2022502385
三つ口丸底フラスコに、Ｙ７ｄ（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。溶液を空にし、窒素ガスで３回パージした。キサントホス（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を、一晩、８５℃に加熱した。反応物を冷却し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤／酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）によって精製して、Ｚ１７ｄ（２５９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８３（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｂｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）．
残りの工程を、実施例４の工程ｅ及びｆに記載されるように行って、Ｚ１７ａを得た。Ｚ１７ｂを、実施例３の工程ａ及び工程ｂに記載されるように合成した。
実施例６
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（１：１）半水和物、修飾（形態）ＨＡ：変形例ａ）
５０ｍｌのエタノール及び２．５ｍｌの水を、３．０ｇの、３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの遊離塩基（例えば、実施例１に記載されるように、Ａ１８として得られる）及び８４８．０ｍｇのコハク酸を含む１００ｍｌのフラスコに加えた。混合物を５０℃に加熱して、透明な溶液を生成した。温度を、３時間の間に、１５℃に低下させた。溶液を、一晩、１５℃で撹拌し続けた。沈殿した固体を吸引ろ過によって分離し、５０ｍｌのアセトンを加えて、懸濁液を生成した。懸濁液を５０℃で３時間撹拌した。固体を吸引ろ過により分離し、３時間にわたって減圧下で、室温で乾燥させた。収率は約６０％であった。
スクシネートは、９４．４℃の融点開始及び９６Ｊ／ｇの付随するエンタルピーを有する、高結晶質の固体として現れた。コハク酸塩結晶は、壊れた集晶（ｄｒｕｓｙ）平板状粒子の集合体を示した。
変形例ｂ）
１４．３４ｇの３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン遊離形態（例えば、実施例１に記載されるように、Ａ１８として得られる）及び４．０５３ｇのコハク酸を、５０℃で、１００ｍＬの９５％のＥｔＯＨ中で平衡化した。５ｍＬの水を系に加え、７０〜７５℃に加熱した。９５ｍＬの純粋なＥｔＯＨを加え、さらに３０分間加熱した。２５℃で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、室温で、オーブン中で、減圧下で乾燥させた。収率は、８７．５％である。
変形例ａ）及びｂ）のいずれか１つにしたがって得られた表題のスクシネート（１：１）水和物塩修飾ＨＡは、高結晶質である。それは、室温で１０％のＲＨ〜５０％のＲＨを超える一定の含水量を保持する。コハク酸塩修飾ＨＡは、は、水性培地中で高い溶解度を示し、これは、潜在的に良好なバイオアベイラビリティを示している。
以下のＸＲＰＤデータが得られた（２θ値の表）（両方の変形例）。
Figure 2022502385
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．１６（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、５．８６−５．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２３．７、１３．４、９．９、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ，４Ｈ）、１．７７−１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．
Figure 2022502385
図１は、得られたＸＲＰＤ図を示す。ＮＭＲによるモル化学量論：１：１．０８（塩基：コハク酸）。５０℃／７５％のＲＨで、コハク酸塩は、４つ全ての実験用賦形剤混合物中で許容される分解レベルを示した。
実施例７
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン塩酸塩
５０ｍｇの（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン遊離形態及び２３．３５ｍｇの塩酸を、４時間にわたって５０℃で、１ｍＬのＡＣＮ中で平衡化した。一晩、室温に冷却し、混合物をろ過した。これにより、塩酸塩が得られる。
データは、溶媒和物形成の可能性が高いことを示唆していた。以下のＸＲＰＤデータが得られた（２θ値の表）。
Figure 2022502385
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７０−７．５７（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｔｄ、Ｊ＝７．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．
Figure 2022502385
図２は、得られたＸＲＰＤ図を示す。
実施例８
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンメシレート
５０ｍｇの３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン遊離形態及び１１．６２ｍｇのメチルスルホン酸を、５０℃で、１ｍＬのＴＨＦ中で平衡化した。一晩、室温に冷却し、混合物をろ過した。これにより、メシル酸塩が得られる。
データは、溶媒和物形成の可能性が高いことを示唆していた。以下のＸＲＰＤデータが得られた（２θ値の表）。
Figure 2022502385
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８８（ｓ，３Ｈ）、７．７４−７．６１（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，２Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．３１（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、１．８５−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
Figure 2022502385
図３は、得られたＸＲＰＤ図を示す。
実施例９
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、フマレート
５０ｍｇの（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン遊離形態及び１３．８９ｍｇのフマル酸を、５０℃で、１ｍＬのＥｔＯＨ中で平衡化した。一晩、室温に冷却し、混合物をろ過した。これにより、フマル酸塩が得られる。
以下のＸＲＰＤデータが得られた（２θ値の表）。
Figure 2022502385
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１９．６、１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
Figure 2022502385
図４は、得られたＸＲＰＤ図を示す。
実施例１０
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンアジペート（１：１）、修飾Ａ
３０ｍｌのアセトニトリルを、３．０ｇの（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン及び１．０ｇのアジピン酸を含む１００ｍｌのフラスコに加えた。得られた懸濁液を３時間にわたって５０℃に加熱し、次に、３時間の間、１５℃に冷却した。懸濁液を、一晩、１５℃で撹拌し続けた。固体を吸引ろ過により分離し、１２時間にわたって減圧下で、４０℃で乾燥させた。得られたアジピン酸塩修飾Ａの収率は、約８０％であった。
アジペートは、１４５．３℃の融点開始及び９０Ｊ／ｇの付随するエンタルピーを有する、高結晶質の固体として現れた。アジピン酸塩結晶は、平板状粒子の集合体を示した。
ＮＭＲによるモル化学量論：１：１．０２（塩基：アジピン酸）。以下のＸＲＰＤデータが得られた（２θ値の表）。
Figure 2022502385
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｓ，３Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３１．４、１３．１、９．３、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．０９（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．３７（ｍ，６Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．
Figure 2022502385
図５は、得られたＸＲＰＤ図を示す。アジペートは、マンニトール、Ａｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ及び微結晶性セルロースを含む医薬品成分の混合物により強い分解を示した。
実施例１１
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（１：１）、無水形態、修飾Ａ
２．０ｇの（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン遊離形態及び１．１３ｇのコハク酸を、ＥａｓｙＭａｘ反応器中に加えた後、４０ｍＬのエタノールを加えた。得られた混合物を、２５℃で３日間撹拌した。混合物をろ過した。固相を４０ｍＬのエタノールで洗浄し、周囲環境で乾燥させた。これにより、モノスクシネート、無水形態、修飾Ａが得られた。
以下のＸＲＰＤデータが得られた（２θ値の表）。
Figure 2022502385
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７３−７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２３．６、１３．３、９．９、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ，５Ｈ）、１．７２−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．
Figure 2022502385
図６は、得られたＸＲＰＤ図を示す。
実施例１２
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（２：１）、水和物、修飾ＨＡ
２ｇの（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンモノスクシネート、水和物、修飾ＨＡを適切なフラスコ中に加えた。２０ｍＬのアセトニトリル／水の混合物（８０：２０、体積／体積）をフラスコ中に加え、得られた懸濁液を一晩撹拌した。混合物をろ過し、周囲環境で固相になるまで乾燥させた。これにより、ヘミスクシネート、水和物、修飾ＨＡが得られた。
以下のＸＲＰＤデータが得られた（２θ値の表）。
Figure 2022502385
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７３−７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、１．８５−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．
Figure 2022502385
図７は、得られたＸＲＰＤを示す。
実施例１３
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン遊離塩基修飾Ａ
１２ｇの（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンを、１５０ｍＬのＩＰＡ中に加えた。混合物を、７０℃で３０分間撹拌して、固体の全てを溶解させた。混合物を２時間で２５℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。固体を真空ろ過によって収集し、減圧下で乾燥させて、遊離形態修飾Ａ（１０．４ｇ、８６．７％）を得た。
遊離形態は、ＨＰＭＣを含む賦形剤混合物により強い分解を示した。
以下のＸＲＰＤデータが得られた（２θ値の表）。
Figure 2022502385
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７２−７．５４（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｑｄ、Ｊ＝６．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｔｔ，Ｊ＝１３．２、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．２２（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、９．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１、９．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｄｄｔ，Ｊ＝２０．１、１３．２、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．
Figure 2022502385
図９は、得られたＸＲＰＤを示す。
実施例１４
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（２：１）、無水物、修飾Ａ
１．０ｇの（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンモノスクシネート、水和物、修飾ＨＡを、２０ｍＬのガラスバイアル中に加え、５ｍＬのメタノールを加えた。得られた混合物を、１週間にわたって５０℃で撹拌した。混合物をろ過し、周囲環境で固相になるまで乾燥させた。これにより、ヘミスクシネート、無水物、修飾Ａが得られる。
以下のＸＲＰＤデータが得られた（２θ値の表）。
Figure 2022502385
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．
Figure 2022502385
図８は、得られたＸＲＰＤを示す。
実施例１５
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンスクシネート（２：１）、水和物、修飾ＨＢ：
表題化合物は、スクシネート（２：１）修飾ＨＡからＤＶＳ中に得られる。
Figure 2022502385
実施例１６
実施例６〜１４の様々な形態の比較：
無水形態は、ごく少量の水（１〜２％）との水性有機溶媒混合物中で修飾ＨＡへと急速に転化され得るため、スクシネート半水和物（修飾ＨＡ）（実施例６）を、その無水形態（修飾Ａ）を上回って選択して、安定貯蔵又は錠剤化の際の形態変化のリスクを防止した。さらに、修飾ＨＡを、ヘミスクシネート形態を上回って選択したが、その理由は、これらは、吸湿性が高く、修飾ＨＡより高い程度の多形を示したためである。
実施例６のスクシネート修飾ＨＡは、室温で１０％のＲＨ〜５０％のＲＨを超える一定の含水量を保持する。実施例６のスクシネート修飾ＨＡは、水性培地中で高い溶解度を示し、これは、潜在的に良好なバイオアベイラビリティを示している。
Figure 2022502385
ＦａＳＳＩＦ＝空腹時人工腸液（Ｖ２：タウロコール酸ナトリウム３ｍＭ、レシチン０．２ｍＭ、塩化ナトリウム６８．６ｍＭ、マレイン酸１９．１ｍＭ、水酸化ナトリウム１０１ｍＭ、パンクレアチン１０．０ｍｇ／ｌ）。
ＦｅＳＳＩＦ Ｖ２＝摂食時人工腸液（Ｖ２：１０ｍＭのタウロコール酸ナトリウム、２．０ｍＭのレシチン、０．８ｍＭのオレイン酸ナトリウム、５．０ｍＭのモノオレイン酸グリセロール、１２５．５ｍＭの塩化ナトリウム、８１．７ｍＭの水酸化ナトリウム、５５．０ｍＭのマレイン酸、パンクレアチン４０．０ｍｇ／ｌ）。
ＳＧＦ＝人工胃液（塩化ナトリウム２ｇ／ｌ、ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ １ｇ／ｌ、ＨＣｌ ０．１Ｍの１００ｍｌ／ｌ。
５０℃／７５％のＲＨにおいて、コハク酸塩形態ＨＡは、以下の４つの賦形剤と混合したとき、４つ全ての実験用賦形剤混合物中で許容される分解レベルを示した（遊離形態は、ＨＰＭＣを含む混合物により強い分解を示し、アジピン酸塩は、マンニトール、Ａｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ及び微結晶性セルロースを含む混合物により強い分解を示す）：
混合物１：ゼラチン粉末
混合物２：ＨＰＭＣ
混合物３：ＭＣＣ ＰＨ１０１（４５重量％）；ラクトース一水和物（４４重量％）、ＰＶＰ Ｋ３０（４重量％）、Ａｅｒｏｓｉｌ（０．５重量％）、ステアリン酸Ｍｇ（１．５重量％）、次に、２０重量％の水を混合物に加えた。
混合物４：マンニトールＤＣ（６８．７重量％）、ＭＣＣ ＰＨ１０２（２６重量％）、Ａｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ（４重量％）、Ａｅｒｏｓｉｌ（０．３重量％）、ステアリン酸Ｍｇ（１重量％）。

Claims (37)

  1. 式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、
    以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ａが、酸のアニオンであり、ＬＧが脱離基であり、式ＩＩの化合物が電気的に非荷電であるように、ｎ及びｍが、１、２及び３から選択される整数である）にしたがって、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることを含む方法。
  2. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｒ１が保護基であり、ＨＹがキラル酸であり、Ａが、酸のアニオンであり、前記式ＩＩの化合物が電気的に非荷電であるように、ｎ及びｍが、１、２及び３から選択される整数である）にしたがって、式ＩＶの化合物を、式ＨｎＡの酸と反応させて、前記式ＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｒ１が保護基であり、ＨＹがキラル酸である）にしたがって、式Ｖの化合物、又はその塩を、式ＨＹのキラル酸と反応させて、式ＩＶの化合物を得ることをさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｒ１が保護基であり、Ｒ２がアルキルである）にしたがって、式ＶＩの化合物を反応させて、式Ｖの化合物を得ることをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｒ１が保護基であり、Ｒ２がアルキルである）にしたがって、式ＶＩＩの化合物を還元させて、式ＶＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｒ１が保護基であり、Ｒ２がアルキルである）にしたがって、式ＶＩＩＩの化合物を、式ＩＸの化合物と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｒ１が保護基である）にしたがって、式Ｘの化合物を酸化させて、式ＶＩＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｒ１が保護基であり、Ｐｒ１Ｏが脱離基であり、Ｐｒ２が、置換シリル保護基である）にしたがって、式ＸＩの化合物を環化して、式Ｘの化合物を得ることをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｒ１が保護基であり、Ｐｒ１Ｏが脱離基であり、Ｐｒ２が、置換シリル保護基である）にしたがって、式ＸＩＩの化合物を、式Ｐｒ１Ｈの化合物で保護して、式ＸＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｒ１が保護基であり、Ｒａが、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリール基であり、Ｐｒ２が置換シリル保護基である）にしたがって、式ＸＩＩＩの化合物を還元させて、式ＸＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｒ１が保護基であり、Ｒａが、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリール基であり、Ｐｒ２が置換シリル保護基である）にしたがって、式ＸＩＶの化合物を、式ＸＶの化合物と反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｐｒ２が置換シリル保護基であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４がアルキル基である）にしたがって、式ＸＶＩの化合物を還元させて、式ＸＩＶの化合物を得ることをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｐｒ２が置換シリル保護基であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４がアルキル基であり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル基又は非置換若しくは置換アリール基である）にしたがって、式ＸＶＩＩのエステル化合物を、式Ｒ４ＯＮＨＲ３の化合物と反応させて、式ＸＶＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    （式中、Ｐｒ２が置換シリル保護基であり、ＨＡＬがハロであり、Ｒ５が、非置換若しくは置換アルキル基又は非置換若しくは置換アリール基である）にしたがって、式ＸＶＩＩＩの化合物を、式Ｐｒ２ＨＡＬの化合物で保護して、式ＸＶＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 以下の反応スキーム：
    Figure 2022502385
    にしたがって、式ＨｒＢの無機又は有機酸を用いて、塩形態又は遊離塩基形態における式Ｉの化合物を、式Ｉ＊の酸付加塩に転化することを含む方法。
  16. 式ＸＶＩＩＩの化合物を、ハロゲン化剤：
    Figure 2022502385
    （式中、ＬＧが脱離基である）でハロゲン化して、式ＸＩＸの化合物：
    Figure 2022502385
    （式中、ＬＧが脱離基であり、Ｈａｌがハロゲンである）を得て、次に、それを、式ＸＸのメルカプト化合物
    Ｒ６Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＨ （ＸＸ）
    （式中、Ｒ６が、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリールである）で置換して、式ＸＸＩの化合物
    Figure 2022502385
    （式中、ＬＧが脱離基であり、Ｒ６が、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリールである）を得ることと；次に、式ＸＸＩの前記化合物を、アルカリ金属のアルコキシレートで処理して、式ＸＸＩＩの化合物
    Figure 2022502385
    （式中、Ｍｔがアルカリ金属である）を得て、次に、前記式ＸＸＩＩの化合物を、式ＸＸＩＩＩの化合物
    Figure 2022502385
    と反応させて、前記式ＩＩＩの化合物
    Figure 2022502385
    （式中、ＬＧが脱離基である）を得ることとを含む、請求項１に記載の式ＩＩＩの化合物の製造方法。
  17. 式ＸＸＩＩＩの化合物
    Figure 2022502385
    を製造する方法であって、強塩基の存在下で、式ＸＸＩＶの化合物
    Figure 2022502385
    をヨウ素と反応させることと；式ＸＸＶの得られた化合物
    Figure 2022502385
    をアンモニアで処理して、式ＸＸＩＩＩの化合物を得ることとを含む方法。
  18. 式Ｉ＊の化合物：
    Figure 2022502385
    （式中、ＨｒＢが、コハク酸、塩酸、メチルスルホン酸、フマル酸、及びアジピン酸からなる群から選択される酸である）、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体。
  19. 結晶形態における、請求項１８に記載の化合物。
  20. 結晶形態における（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンモノスクシネート遊離塩基。
  21. （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンスクシネート（１：１）水和形態ＨＡである、請求項１８に記載の化合物。
  22. （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン塩酸塩である、請求項１８に記載の化合物。
  23. 結晶形態における、請求項２２に記載の化合物。
  24. （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンメシレートである、請求項１８に記載の化合物。
  25. 結晶形態における、請求項２４に記載の化合物。
  26. （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンフマレートである、請求項１８に記載の化合物。
  27. 結晶形態における、請求項１８に記載の化合物。
  28. （３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンアジペートである、請求項１８に記載の化合物。
  29. 結晶形態における、請求項２８に記載の化合物。
  30. 無水形態における（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（１：１）である、請求項１８に記載の化合物。
  31. ３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（２：１）水和物である、請求項１８に記載の化合物。
  32. ３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン、スクシネート（２：１）無水物である、請求項１８に記載の化合物。
  33. 請求項１８〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉ＊の化合物を含む医薬組成物。
  34. 前記式Ｉ＊の化合物が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンスクシネート（１：１）水和形態ＨＡである、請求項３３に記載の組成物。
  35. 治療方法であって、請求項１８〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉ＊の化合物を、このような治療を必要とする患者に、ＳＨＰ２の活性によって媒介される疾患又は障害の予防的又は治療的処置に有効な量で投与することを含む方法。
  36. ＳＨＰ２の活性によって媒介される前記疾患又は障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞型リンパ腫及び膠芽細胞腫から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 同時の、連続した又は別個の投与のための、請求項１８〜３２のいずれか一項に記載の式Ｉ＊の化合物と、１つ以上の他の薬理活性化合物、特に抗増殖剤とを含む組合せ。
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