DE10256982A1 - Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Pharmazeutische Verwendung - Google Patents

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Abstract

Konjugate von Epothilonen und Epothilonderivaten (als Effektoren) mit geeigneten Sacchariden oder Saccharidderivaten (als Erkennungseinheiten) werden beschrieben. Ihre Herstellung erfolgt, indem die Erkennungseinheiten mit geeigneten Linkern umgesetzt werden und die entstehenden Verbindungen an die Effektoren konjugiert werden. Die pharmazeutische Verwendung der Konjugate zur Behandlung von proliferativen oder Angiogenese-assoziierten Prozessen wird beschrieben.

Description

  • In den letzten Jahrzehnten wurden eine Reihe hoch wirksamer neuer Chemotherapeutika für die Therapie von Tumoren entwickelt. Trotz all dieser Anstrengungen sind die Behandlungsoptionen und das therapeutische Fenster durch die hohe, intrinsische Toxizität dieser Arzneimittel eingeschränkt.
  • Nur ein kleiner Anteil der applizierten Substanzmenge erreicht den Tumor (Anderson et al., Clin Pharmacokinet 27, 191–201, 1994; Thorpe et al., Breast Canc Res Treat 36, 237–251, 1995), während die größte Substanzmenge durch gesundes Gewebe aufgenommen wird und somit für viele der unerwünschten Nebenwirkungen verantwortlich ist.
  • Aus diesem Grund stellt die selektive Freisetzung syntemisch applizierter Chemotherapeutika am Zielort immer noch eine Herausforderung an die Wissenschaft dar. Neuere Entwicklungen zielen beispielsweise darauf ab, Zytostatika durch Überführung in eine Prodrug-Form zu detoxifizieren und das nicht toxische Prodrug erst bei Erreichen des Tumors durch Tumor-assoziierte Enzyme zu spalten. Eine Validierung dieses Konzeptes konnte von Bosslet (Bosslet et al., Canc Res 58, 1195–1201, 1998) am Beispiel eines nicht toxischen Prodrugs, basierend auf Doxorubicin, das chemisch mit Glucuronsäure verknüpft wurde, erzielt werden. Dabei wurde der Befund genutzt, dass in nekrotischen Bereichen vieler Tumoren eine erhöhte lysosomale β-D-Glucuronidase-Aktivität beobachtet wird.
  • Als nachteilig erwies sich einerseits die relativ geringe Cytotoxizität des verwendeten Chemotherapeutikums Doxorubicin, was die hohe Dosierung des Produgs erforderte, und andererseits die relativ rasche Resistenzentwicklung gegen Doxorubicin selbst.
  • Die neue Strukturklasse der Epothilone und ihrer Analoga bietet prinzipiell eine Möglichkeit, diese Nachteile zu umgehen. Die meisten natürlichen oder synthetisch modifizierten Verbindungen aus dieser Strukturklasse entfalten ihre volle antiproliferative Aktivität gegenüber den unterschiedlichsten gegenüber anderen Chemotherapeutika resistenten Tumorzellen. Die Wirkstärke gegenüber diesen Zellen kann bis zu 10000-fach stärker sein, verglichen mit klinisch eingesetzten Chemotherapeutika wie beispielsweise Taxol, Doxorubicin, cis-Platin oder Camptothecin.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschenderweise eine Möglichkeit gefunden, die chemisch sehr empfindliche, hochfunktionalisierte Wirkstoffklasse der Epothilone und ihrer Analoga mit einer ein Saccharid oder ein Saccharidderivat enthaltenden Erkennungseinheit über unterschiedliche Linker an unterschiedliche Positionen des Wirkstoffes zu knüpfen.
    •
  • Der vorliegenden Erfindung liegt somit unter anderem die Aufgabe zugrunde,
    • 1. eine Methode zu finden, hoch aktive Wirkstoffe aus der Strukturklasse der Epothilone und Epothilon-Derivate mit geeigneten Erkennungseinheiten über Linker zu verknüpfen, wobei die resultierenden Konjugate sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung ausreichend stabil sind und hinsichtlich ihrer therapeutischen Breite, ihrer Selektivität der Wirkung und/oder unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder ihrer Wirkstärke den zu Grunde liegenden Epothilonen bzw. Epothilon-Derivaten überlegen sind;
    • 2. geeignete Linker Erkennungseinheiten- zu synthetisieren.
    • 3. eine Methode zu entwickeln, diese Linker-Erkennungseinheiten mit Epothilonen zu Konjugaten zu verknüpfen,
  • Die vorliegende Erfindung umfasst entsprechend Konjugate der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    worin
    R1a, R1b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe sind, worin m 2 bis 5 ist,
    R2a, R2b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe sind, worin n 2 bis 5 ist, oder C2-C10 Alkenyl, oder C2-C10 Alkinyl,
    R3 Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, und
    R4a, R4b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe sind, worin p 2 bis 5 ist,
    R5 Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl, Aralkyl, CO2H, CO2Alkyl, CH2OH, CH2OAlkyl, CH2OAcyl, CN, CH2NH2, CH2N(Alkyl, Acyl)1,2, oder CH2Hal,
    Hal ein Halogen-Atom,
    R6, R7 jeweils Wasserstoff, oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung, oder gemeinsam ein Sauerstoff-Atom, oder gemeinsam eine NH-Gruppe, oder gemeinsam eine N-Alkyl-Gruppe, oder gemeinsam eine CH2-Gruppe, und
    G ein Sauerstoffatom oder CH2 sind,
    D–E eine Gruppe H2C-CH2, HC=CH, C≡C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH),
    Figure 00030001
    , O-CH oder, falls G eine CH2-Gruppe darstellt, CH2-O ist,
    W eine Gruppe C(=X)R8, oder ein bi- or tricyclischer aromatischer oder heteroaromatischer Rest ist,
    L3 Wasserstoff ist, oder, falls ein Rest in W eine Hydroxyl-Gruppe enthält, mit dieser eine Gruppe O-L4 bildet, oder, falls ein Rest in W eine Amino-Gruppe enthält, mit dieser eine Gruppe NR25-L4 bildet,
    R25 Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl ist,
    X ein Sauerstoffatom, oder zwei OR20-Gruppen, oder eine C2-C10 Alkylendioxy-Gruppe, die geradkettig oder verzeigt sein darf, oder H/OR9, oder eine CR10R11-Gruppe,
    R8 Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen oder CN, und
    R9 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX sind,
    R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C20 Alkyl, Aryl, Aralkyl sind, oder gemeinsam mit einem Methylenkohlenstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
    Z Sauerstoff oder H/OR12,
    R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ,
    A-Y eine Gruppe O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR21-C(=O) oder NR21-SO2,
    R20 C1-C20 Alkyl,
    R21 ein Wasserstoffatom oder C1-C10 Alkyl,
    L1, L2, L4 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Gruppe C(=O)Cl, eine Gruppe C(=S)Cl, eine Gruppe PGY oder eine Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel III darstellen können; mit der Bedingung, dass mindestens ein Substituent L1, L2 oder L4 eine Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III) darstellt;
    die Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III) folgende Struktur hat,
    Figure 00050001
    worin
    R22a, R22b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C20 Alkyl, C1-C20 Acyl, C1-C20 Acyloxy, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Alkoxy, CO2H, CO2Alkyl, Halogen, CN, NO2, NH2, N3,
    U -C(=O)NR23-, -C(=S)NR23-, -C(=O)NR23-CH2-, -C(=S)NR23-CH2-, -C(=O)O-, -C(=S)O-, -C(=O)O-CH2-, -C(=S)O-CH2-,
    R23 Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl darstellen können, und
    EG eine Erkennungseinheit der allgemeinen Formel IV ist,
    Figure 00050002
    worin
    R24 eine Gruppe CH2OPG4 oder eine Gruppe CO2R26,
    PG1, PG2, PG3, PG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG,
    R26 Wasserstoff, C1-C20 Alkyl, C1-C20 Alkenyl, C4-C7 Cycloalkyl, das ein Sauerstoffatom enthalten kann, Aryl, Aralkyl, tris(C1-C20 Alkyl)silyl, bis(C1-C20 Alkyl)-Arylsilyl, (C1-C20 Alkyl)-Diarylsilyl, oder tris(Aralkyl)-Silyl,
    PGX, PGY, PGZ eine Schutzgruppe PG darstellen können,
    als einheitliches Isomer oder eine Mischung unterschiedlicher Isomere und/oder
    als ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Gemäss dieser Erfindung können die genannten Konjugate eine oder mehrere Erkennungseinheiten umfassen; dabei können die einem Konjugat zugehörigen Erkennungseinheiten identisch oder verschieden sein. Es ist bevorzugt, dass die Erkennungseinheiten eines Konjugats identisch sind.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form ihrer α-, β,- oder γ-Cyclodextrin-Clathrate oder ihrer substituierten α-, β,- oder γ-Cyclodextrin-Clathrate oder in Form liposomaler oder PEGylierter Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Konjugate werden vorzugsweise für die Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen verknüpft sind, eingesetzt. Beispielsweise genannt seien die Therapie unterschiedlichster Tumore, die Therapie entzündlicher und/oder neurodegenerativer Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose oder der Alzheimerschen Erkrankung, die Therapie Angiogenese-assoziierter Erkankungen wie das Wachstum solider Tumore, die rheumatoide Arthritis oder Erkrankungen des Augenhintergrundes.
  • Besonders bevorzugt ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Konjugate für die Behandlung operativ nicht zugänglicher Primärtumore und/oder Metastasen, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Substanzen, die verstärkt Zelltod (Apoptose) und Nekrose auslösen, so daß es beim Zerfall der Zellen zu einer vermehrten Freisetzung normalerweise intrazellulärer, lysosomaler Enzyme wie z.B. der Glucuronidase kommt, was zu einer vermehrten Umsetzung der erfindungsgemäßen Konjugate führt. Beispielsweise genannt seien in diesen Zusammenhang Substanzen, die für das sogenannte „Vascular-Targeting" verwendet werden. Diese Substanzen führen zu einer Zerstörung insbesondere des Tumorendothels, was nachfolgend zu einer verstärkten Nekrose des Tumors aufgrund der mangelnden Nähstoffversorgung führt. Beispielsweise genannt seien hier L19-Konstrukte wie beispielsweise das EDB-Fibronectin oder Combrestatin A4-Prodrugs.
  • Die Darstellung der Epothilone, ihrer Vorstufen und Derivate der allgemeinen Formel II erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden wie sie beispielsweise in DE 19907588 , WO 98/25929, WO 99/58534, WO 99/2514, WO 99/67252, WO 99/67253, WO 99/7692, EP 99/4915 , WO 00/485, WO 00/1333, WO 00/66589, WO 00/49019, WO 00/49020, WO 00/49021, WO 00/71521, WO 00/37473, WO 00/57874, WO 01/92255, WO 01/81342, WO 01/73103, WO 01/64650, WO 01/70716, US 6204388 , US 6387927 , US 6380394 , US 02/52028 , US 02/58286 , US 02/62030 , WO 02/32844, WO 02/30356, WO 02/32844, WO 02/14323, WO 02/8440 beschrieben sind.
  • Als Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R8, R10, R11, R20, R21, R22a, R22b, R23, R25, R26 und R27 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1–20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
  • Die Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R8, R10, R11, R20, R21, R22a, R22b, R25, R26 und R27 können ferner perfluoriert oder substituiert sein durch 1–5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die durch 1–3 Halogenatome substituiert sein können).
  • Als Arylrest R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R8, R10, R11, R22a, R22b, R26 und R27 kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage. Die Heteroatome können oxidiert sein, sofern dadurch der aromatischen Charakter nicht verloren geht, wie beispielsweise die Oxidation eines Pyridyls zu einem Pyridyl-N-Oxid.
  • Als bi- und tricyclische Arylreste W kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Naphthyl, Anthryl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxaziyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thienopyridinyl, Pyridopyridinyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, oder Dihydroindolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage. Die Heteroatome können oxidiert sein, sofern dadurch der aromatischen Charakter nicht verloren geht, wie beispielsweise die Oxidation eines Chinolyls zu einem Chinolyl-N-Oxid.
  • Die Aralkylgruppen in R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R8, R10, R11, R22a, R22b, R26 und R27 können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen.
  • Als Vertreter für die Schutzgruppen PG sind tris(C1-C20 Alkyl)silyl, bis(C1-C20 Alkyl)-Arylsilyl, (C1-C20 Alkyl)-Diarylsilyl, tris(Aralkyl)-Silyl, C1-C20-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C4-C7-Cycloalkyl, das im Ring zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann, Aryl, C7-C20-Aralkyl, C1-C20-Acyl, Aroyl, C1-C20-Alkoxycarbonyl, C1-C20-Alkylsulfonyl sowie Arylsulfonyl zu nennen.
  • Als Alkyl-, Silyl- und Acylreste für die Schutzgruppen PG kommen insbesondere die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind aus den entsprechenden Alkyl- und Silylethern leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste, wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-Rest sowie Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste. Als Alkoxycarbonylrest kommt z.B. Trichlorethyloxycarbonyl (Troc) in Frage. Als Acylreste kommen z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Trichlormethylcarbonyl, Pivalyl-, Butyryl oder Benzoyl, die mit Amino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage.
  • Als Aminoschutzgruppen PG kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Beispielsweise genannt seien die Alloc-, Boc-, Z-, Benzyl, f-Moc-, Troc-, Stabase- oder Benzostabase-Gruppe.
  • Als Halogen-Atome kommen in Betracht Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die Acylgruppen können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind.
  • Die für X mögliche C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe ist vorzugsweise eine Ethylenketal- oder Neopentylketalgruppe.
  • Als bevorzugte Erkennungseinheiten EG kommen solche in Betracht, die beispielweise durch Überexpression geeigneter Enzyme in proliferierenden Geweben von diesen gespalten werden können. Beispielsweise genannt sei hier die Glucuronidase.
  • Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, bei denen A-Y O-C(=O) oder NR21-C(=O), D-E eine H2C-CH2-Gruppe, G eine CH2-Gruppe, Z ein Sauerstoffatom, R1a, R1b jeweils C1-C10 Alkyl oder zusammen eine -(CH2)p-Gruppe mit p gleich 2 oder 3 oder 4, R2a, R2b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, oder C2-C10 Alkinyl, R3 Wasserstoff; R4a, R4b unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl; R5 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl oder CH2OH oder CH2NH2 oder CH2N(Alkyl, Acyl)1,2 oder CH2Hal, R6 und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder gemeinsam ein Sauerstoffatom oder gemeinsam eine NH-Gruppe oder gemeinsam eine N-Alkyl-Gruppe oder gemeinsam eine CH2-Gruppe, W eine Gruppe C(=X)R8 oder ein 2-Methylbenzothiazol-5-yl-Radikal oder ein 2-Methylbenzoxazol-5-yl-Radikal oder ein Chinolin-7-yl-Radikal oder ein 2-Aminomethylbenzothiazol-5-yl-Radikal oder ein 2-Hydroxymethylbenzothiazol-5-yl-Radikal oder ein 2-Aminomethylbenzoxazol-5-yl-Radikal oder ein 2-Hydroxymethylbenzoxazol-5-yl-Radikal, X eine CR10R11-Gruppe, R8 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl oder ein Fluoratom oder ein Chloratom oder ein Bromatom, R10/R11 Wasserstoff/2-Methylthiazol-4-yl oder Wasserstoff/2-Pyridyl oder Wasserstoff/2-Methyloxazol-4-yl oder Wasserstoff/2-Aminomethylthiazol-4-yl oder Wasserstoff/2-Aminomethyloxazol-4-yl oder Wasserstoff/2-Hydroxymethylthiazol-4-yl oder Wasserstoff/2-Hydroxymethyloxazol-4-yl darstellen.
  • Die nachstehend genannten Verbindungen sind als Effektor-Grundkörper erfindungsgemäß besonders bevorzugt:
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo(14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-(2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl)-4,17-dioxa-bicyclo(14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo(14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S, 9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlorvinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-l6-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihyd roxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo(14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo(14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-l6-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethy1-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion;
    (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
  • In einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I), enthaltend einen der obengenannten Grundkörper, sind die Wasserstoffatome in den oben genannten Grundkörpern an den in Formel (I) angegebenen Positionen durch Reste L1-L3 ersetzt, wobei die Reste L1-L3 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die Erfindung betrifft ferner Linker-Erkennungseinheiten der allgemeinen Formel III':
    Figure 00250001
    worin
    RG1 eine O=C=N-Gruppe oder eine S=C=N-Gruppe oder eine O=C=N-CH2-Gruppe oder eine S=C=N-CH2-Gruppe darstellt; und
    R22a, R22b und EG die oben genannten Bedeutungen haben;
    sowie Linker-Erkennungseinheiten der allgemeinen Formel III2:
    Figure 00250002
    worin
    RG2 eine HO-CH2-Gruppe oder eine HNR23-CH2-Gruppe darstellt; und
    R22a, R22b und EG die oben genannten Bedeutungen haben;
    jedoch mit der Bedingung, dass die folgenden Verbindungen nicht umfasst sind:
    (4-Hydroxymethyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid;
    (2-Hydroxymethyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid;
    (4-Hydroxymethyl)phenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucuronid-6-methylester;
    (2-Hydroxymethyl)phenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucuronid-6-methylester;
    (4-Hydroxymethyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid;
    (2-Hydroxymethyl-4-nitro)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid;
    (4-Hydroxymethyl-2-nitro)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid;
    (2-Hydroxymethyl-4-nitro)phenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucuronid-6-methylester;
    (4-Hydroxymethyl-2-nitro)phenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucuronid-6-methylester;
    (2-Chlor-4-hydroxymethyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid;
    (2-Chlor-4-hydroxymethyl)phenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucuronid-6-methylester;
    sowie Linker-Erkennungseinheiten der allgemeinen Formel III3:
    Figure 00260001
    worin
    RG3 eine Hal-C(=O)-CH2-Gruppe oder eine Hal-C(=S)-CH2-Gruppe oder eine R27-C(=O)-O-C(=O)-CH2-Gruppe oder eine R27-C(=O) O-C(=S)-CH2-Gruppe oder eine
    Figure 00270001
    Gruppe oder eine
    Figure 00270002
    Gruppe darstellt;
    R27 C1-C10 Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist; und
    R22a, R22b und EG oben genannten Bedeutungen haben;
    jedoch mit der Bedingung, dass die folgenden Verbindungen nicht umfasst sind:
    2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl-[4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl)benzyl]carbonat;
    2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl-[2-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl)benzyl]carbonat;
    2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl-[4-((2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)methyluronat)benzyl]carbonat;
    4-Nitrophenyl-[2-((2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)methyluronat)benzyl]carbonat;
    2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl-[4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)benzyl]carbonat;
    4-Nitrophenyl-[2-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl)-5-nitrobenzyl]carbonat;
    4-Nitrophenyl-[2-((2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)methyluronat)-5-nitrobenzyl]carbonat;
    4-Nitrophenyl-[4-methoxy-5-nitro-2-((2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)methyluronat)benzyl]carbonat;
    4-Nitrophenyl-[4-((2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)methyluronat)-5-nitrobenzyl]carbonat;
    4-Chlorphenyl-[2-((2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)methyluronat)-5-nitrobenzyl]carbonat;
  • Die Erfindung betrifft ferner Verfahren,
    eine Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel III1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Bedingung, dass mindestens eine Gruppe L1, L2 oder L4 eine Linker-Erkennungseinheit darstellt, nicht erfüllt sein muss, und L1 und/oder L2 und/oder L4 die Bedeutung eines Wasserstoffatomes haben und freie, für die Umsetzung nicht benötigte Hydroxyl- und/oder Amino-Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, umzusetzen,
    eine Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel III2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Bedingung, dass mindestens eine Gruppe L1, L2 oder L4 eine Linker-Erkennungseinheit darstellt, nicht erfüllt sein muss, und L1 und/oder L2 und/oder L4 die Bedeutung einer C(=O)Hal-Gruppe oder einer C(=S)Hal-Gruppe haben und freie für die Umsetzung nicht benötigte Hydroxyl- und/oder Amino-Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, umzusetzen,
    eine Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel III3 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Bedingung, dass mindestens eine Gruppe L1, L2 oder L4 eine Linker-Erkennungseinheit darstellt, nicht erfüllt sein muss, und L1 und/oder L2 und/oder L4 die Bedeutung eines Wasserstoffatomes haben und freie für die Umsetzung nicht benötigte Hydroxyl- und/oder Amino-Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, umzusetzen.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben, jedoch die Bedingung, dass mindestens ein Substituent L1, L2 oder L4 einen Linker der allgemeinen Formel III darstellt, nicht erfüllt sein muß, und mindestens ein Substituent L1, L2 oder L4 Wasserstoff, eine Gruppe C(=O)Cl, oder eine Gruppe C(=S)Cl darstellt, in einem Verfahren wie oben beschrieben.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben, jedoch die Bedingung, dass mindestens ein Substituent L1, L2 oder L4 einen Linker der allgemeinen Formel III darstellt, nicht erfüllt sein muß, und mindestens ein Substituent L1, L2 oder L4 Wasserstoff, eine Gruppe C(=O)Cl, oder eine Gruppe C(=S)Cl darstellt, zur Herstellung eines Effektor-Erkennungseinheit-Konjugats wie oben beschrieben.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel III1, III2 oder III3 zur Herstellung eines Effektor-Erkennungseinheit-Konjugats wie oben beschrieben.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel III1, III2 oder III3 in einem der erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines Effektor-Erkennungseinheit-Konjugats wie oben beschrieben.
  • Die Erfindung betrifft ferner die erfindungsgemäßen Konjugate, enthaltend Effektor, Linker und Erkennungseinheit zur Verwendung als Medikament oder zur Herstellung eines Medikaments oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Konjugate zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Krankheiten, die mit proliferativen Prozessen verknüpft sind, wie Tumore, entzündliche und/oder neurodegenerative Erkrankungen, Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, oder für die Behandlung Angiogenese-assoziierter Erkankungen wie das Wachstum solider Tumore, die rheumatoide Arthritis oder Erkrankungen des Augenhintergrundes.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Konjugate zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung operativ nicht zugänglicher Primärtumore und/oder Metastasen, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Substanzen, die verstärkt Zelltod (Apoptose) und Nekrose auslösen, so daß es beim Zerfall der Tumorzellen zu einer vermehrten Freisetzung normalerweise intrazellulärer, lysosomaler Enzyme wie z.B. der Glucuronidase kommt, was zu einer vermehrten Umsetzung der genannten Konjugate führt.
  • Behandlung bzw. Verabreichung in Kombination mit den genannten Substanzen umfasst dabei die gleichzeitige (sowohl im Gemisch als auch in separaten Dosen) aber auch die jeweils separate Verabreichung der einzelnen Komponenten der Kombination, beispielsweise eine alternierende Verabreichung, sowie Verabreichungs-Schemata, bei denen die eine Komponente als Langzeit-Medikation gegeben und die andere Komponente in regelmäßigen oder unregelmäßigen Intervallen für kürzere Zeiträume zusätzlich verabreicht wird. Die Komponenten der Kombination können dabei über die selben oder über verschiedene Verabreichungswege zugeführt werden. Bevorzugt bei den genannten Verabreichungen in Kombination sind solche, bei denen die Komponenten der Kombination eine additive Wirkung erzielen; besonders bevorzugt sind solche Verabreichungsschemata, bei denen sich eine synergistische Wirkung einstellt.
  • Im Hinblick auf eine Kombinationsverabreichung mit den erfindungsgemäßen Konjugaten seien beispielsweise Substanzen genannt, die für das sogenannte „Vascular-Targeting" verwendet werden. Diese Substanzen führen zu einer Zerstörung insbesondere des Tumorendothels, was nachfolgend zu einer verstärkten Nekrose des Tumors aufgrund der mangelnden Nähstoffversorgung führt. Beispielsweise genannt seien hier L19-Konstrukte wie beispielsweise das EDB-Fibronectin oder Combrestatin A4-Prodrugs.
    •
  • Beispiele zur Synthese von Linker-Erkennungseinheiten (LE)
  • Beispiel LE1
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-(4-hydroxymethyl-2-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • Beispiel LE1a
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-(4-formyl-2-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • Die Lösung von 5,0 g (12,6 mmol) (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-bromo-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester in 90 ml Acetonitril versetzt man mit 2,1 g 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd, 3,58 g Silber(I)oxid und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man filtriert über Celite und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel. Isoliert werden 5,72 g (11,8 mmol, 94%) der Titelverbindung.
  • Beispiel LE1
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-(4-hydroxymethyl-2-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • Die Lösung von 5,72 g (11,8 mmol) der nach Beispiel LE1a dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 110 ml Tetrahydrofuran und 22 ml Methanol versetzt man bei 0°C mit 224 mg Natriumborhydrid und rührt 30 Minuten. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel. Isoliert werden 5,62 g (11,6 mmol, 98%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,99+2,02 (9H), 3,64 (3H), 4,51 (2H), 4,73 (1 H), 5,07 (1 H), 5,12 (1 H), 5,43 (1 H), 5,48 (1 H), 5,71 (1 H), 7,38 (1 H), 7,62 (1 H), 7,80 (1 H) ppm.
  • Beispiel LE2
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-(2-hydroxymethyl-4-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • Beispiel LE2a
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-(2-formyl-4-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • In Analogie zu Beispiel LE1a setzt man 5,0 g (12,6 mmol) (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-bromo-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester mit 2-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 4,31 g (8,92 mmol, 71%) der Titelverbindung.
  • Beispiel LE2
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-(2-hydroxymethyl-4-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • In Analogie zu Beispiel LE1 setzt man 1,0 g (2,07 mmol) der nach Beispiel LE2a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 921 mg (1,90 mmol, 92%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 2,06 (3H), 2,08 (3H), 2,10 (3H), 2,53 (1 H), 3,71 (3H), 4,25 (1 H), 4,61 (1 H), 4,72 (1 H), 5,27–5,44 (4H), 7,09 (1 H), 8,18 (1 H), 8,30 (1 H) ppm.
  • Beispiel LE3
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(2-hydroxymethyl-4-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureallylester
  • Beispiel LE3a
  • 2-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-nitro-phenol
  • Die Lösung von 25 g (149,6 mmol) 2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd in 500 ml Toluol versetzt man mit 100 ml Ethylenglykol, 2,85 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und erhitzt 5 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss. Nach dem Erkalten gießt man in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhalten Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.
  • Beispiel LE3b
  • 3,4,5-Triacetoxy-6-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-4-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • 20,0 g (50,4 mmol) (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-bromo-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester setzt man in Analogie zu Beispiel LE1a mit der nach Beispiel LE3a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 21,9 g (41,5 mmol, 82%) der Titelverbindung.
  • Beispiel LE3c
  • 6-(2-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-nitro-phenoxy)-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • Die Lösung von 21,85 g (41,5 mmol) der nach beispiel LE3b dargestellten Verbinbdung in 1,17 l Methanol versetzt man bei 0°C mit der Lösung von 2,42 g Natriummethanolat in 45 ml Methanol und rührt noch 3 Stunden. Man versetzt mit 9,14 g Citronensäure-Hydrat und engt ein. Den Rückstand löst man in einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, filtriert über eine kurze Kieselgelschicht und isoliert nach Lösungsmittelabzug 16,6 g (41,4 mmol, 99%) der Titelverbindung.
  • Beispiel LE3d
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-4-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • Die Lösung von 8,0 g (19,9 mmol) der nach Beispiel LE3c dargestellten Verbindung in 560 ml Dichlormethan versetzt man mit 22,9 ml tert-Butyl-dimethyl-silyltriflat sowie 23,8 ml 2,6-Lutidin und rührt 24 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel und isoliert 9,90 g (13,3 mmol, 67%) der Titelverbindung sowie 2,17 g (29,2 mmol, 15%) eines Stereoisomeren.
  • Beispiel LE3e
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-4-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure
  • Die Lösung von 5,64 g (7,58 mmol) der nach Beispiel LE3d dargestellten Verbindung in 150 ml Allylalkohol versetzt man mit 9,1 ml einer 1M Lösung von Natriumallylalkoholat in Allylalkohol und rührt 2,5 Stunden bei 50°C. Man engt ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel und isoliert 1,78 g (2,44 mmol, 32%) der Titelverbindung sowie 1,87 g (2,43 mmol, 32%) (2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-4-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureallylester.
  • Beispiel LE3f
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-4-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureallylester
  • sDie Lösung von 1,35 g (1,85 mmol) der nach Beispiel LE3e dargestellten Verbindung in 5 ml Dimethylformamid versetzt man mit 0,3 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en sowie 0,176 ml Allylbromid und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel und isoliert 1,03 g (1,34 mmol, 72%) der Titelverbindung.
  • Beispiel LE3g
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(2-formyl-4-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureallylester
  • Die Lösung von 50 mg (61,6 μmol) der nach Beispiel LE3f dargestellten Verbindung in 2 ml Aceton versetzt man mit 12,9 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 24 Stunden bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel und isoliert 25,9 mg (35,7 μmol, 58%) der Titelverbindung.
  • Beispiel LE3
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(2-hydroxymethyl-4-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureallylester
  • 720 mg (0,99 mmol) der nach Beispiel LE3g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel LE1 um und isoliert nach Aufarbeitung 710 mg (0,975 mmol, 98%) der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0,05–0,15 (18H), 0,85–0,94 (27H), 2,97 (1 H), 3,87 (1 H), 3,99 (1 H), 4,36 (1 H), 4,41 (1 H), 4,52 (1 H), 4,58 (2H), 5,01 (1 H), 5,22 (1 H), 5,28 (1 H), 5,61 (1 H), 5,85 (1 H), 7,07 (1 H), 8,18 (1 H), 8,33 (1 H) ppm.
  • Beispiel LE4
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(4-hydroxymethyl-2-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureallylester
  • Beispiel LE4a
  • 4-[1,3]Dioxolan-2-yl-2-nitro-phenol
  • In Analogie zu Beispiel LE3a setzt man 25 g (149,6 mmol) 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd um und isoliert nach Aufarbeitung 27,6 g (131 mmol, 87%) der Titelverbindung.
  • Beispiel LE4b
  • 3,4,5-Triacetoxy-6-(4-[1,3]dioxolan-2-yl-2-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • 23,4 g (59,0 mmol) (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-bromo-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester setzt man in Analogie zu Beispiel LE1a mit der nach Beispiel LE4a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 24,5 g (46,4 mmol, 79%) der Titelverbindung.
  • Beispiel LE4c
  • 6-(4-[1,3]Dioxolan-2-yl-2-nitro-phenoxy)-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • 358 mg (679 μmol) der nach Beispiel LE4b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel LE3c um und isoliert nach Aufarbeitung 270 mg (673 μmol, 99%) der Titelverbindung.
  • Beispiel LE4d
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(4-[1,3]dioxolan-2-yl-2-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • s268 mg (668 μmol) der nach Beispiel LE4c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel LE3d um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 183 mg (246 μmol, 37%) der Titelverbindung.
  • Beispiel LE4e
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(4-[1,3]dioxolan-2-yl-2-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure
  • Die Lösung von 5,0 g (6,72 mmol) der nach Beispiel LE4d dargestellten Verbindung in 130 ml Methanol versetzt man mit 3,6 ml Wasser, erwärmt auf 70°C und versetzt mit 3,01 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en. Man lässt noch 4 Stunden reagieren, stellt durch Zugabe einer 1 N Salzsäure auf pH3 ein und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel und isoliert 1,53 g (2,10 mmol, 31%) der Titelverbindung.
  • Beispiel LE4f
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(4-[1,3]dioxolan-2-yl-2-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureallylester
  • 2,87 g (3,93 mmol) der nach Beispiel LE4e dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel LE3f um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,51 g (3,26 mmol, 83%) der Titelverbindung.
  • Beispiel LE4g
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(4-formyl-2-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureallylester
  • 2,51 g (3,26 mmol) der nach Beispiel LE4f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel LE3g um und isoliert nach Aufarbeitung 2,35 g (3,24 mmol, 99%) der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
  • Beispiel LE4
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-(4-hydroxymethyl-2-nitro-phenoxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäureallylester
  • 2,23 g (3,07 mmol) der nach Beispiel LE4g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel LE1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,12 g (2,91 mmol, 95%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0,00 (3H), 0,07 (3H), 0,12–0,17 (12H), 0,83 (9H), 0,87 (9H), 0,92 (9H), 1,83 (1 H), 3,85 (1 H), 4,05 (1 H), 4,40 (1 H), 4,51 (1 H), 4,60 (2H), 4,70 (2H), 5,22 (1 H), 5,30 (1 H), 5,58 (1 H), 5,87 (1 H), 7,17 (1 H), 7,52 (1 H), 7,83 (1 H) ppm.
  • Beispiele zur Synthese von Effektor-Linker-Erkennungseinheiten (ELE)
  • Beispiel ELE1
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-{4-[(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-allyl-8-hydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-4-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • Beispiel ELE1a
  • (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-allyl-8-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-hydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion
  • Die Lösung von 6,0 g (7,93 mmol) (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-Allyl-4,8-bis(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion, das man in Analogie zu dem in WO 00/66589 beschrieben Verfahren hergestellt hat, in 186 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei 0°C mit 26,4 ml einer 20%igen Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan und rührt 6 Stunden bei 0°C. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extraklte mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel. Isoliert werden 3,32 g (5,17 mmol, 65%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
  • Beispiel ELE1b
  • (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-Chlorameisensäure-7-allyl-8-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-4-yl ester
  • Die Lösung von 1,0 g (1,56 mmol) der nach Beispiel ELE1a dargestellten Verbindung in 20 ml Dichlormethan versetzt man bei 0°C mit der Lösung von 285 mg Triphosgen in 6 ml Dichlormethan, 160 μl Pyridin und rührt 2,5 Stunden bei 23°C. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel. Isoliert werden 1,08 g (1,53 mmol, 98%) der Titelverbindung.
  • Beispiel ELE1c
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-{4-[(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)7-allyl-8-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-
  • 2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-4-yloxycarbonyloxymethyl]-2-vitro-phenoxy}tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • Die Lösung von 1,08 g (1,53 mmol) der nach Beispiel ELE1b dargestellten Verbindung in 30 ml Dichlormethan versetzt man mit 4,0 g der nach Beispiel LE1 dargestellten Verindung, 277 μl Triethylamin und rührt die Suspension 16 Stunden bei 23°C. Man filtriert, engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel. Isoliert werden 408 mg (354 μmol, 23%) der Titelverbindung.
  • Beispiel ELE1
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-{4-[(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-allyl-8-hydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-4-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • Die Lösung von 400 mg (347 μmol der nach Beispiel ELE1c dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 4,2 ml Tetrahydrofuran und 4,2 ml Acetonitril versetzt man mit 1,59 ml Hexafluorkieselsäure, 404 μl Trifluoressigsäure und rührt 48 Stunden bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel und isoliert 61 mg (58,7 μmol, 17%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0,95–1,90 (6H), 1,01 (3H), 1,14 (6H), 1,70 (3H), 2,06 (6H), 2,13 (3H), 2,19–2,56 (6H), 2,68 (1 H), 2,76 (3H), 2,95 (1 H), 3,39 (1 H), 3,69 (1 H), 3,74 (3H), 4,22 (1 H), 4,51 (1 H), 4,74 (1 H), 4,99–5,38 (7H), 5,54 (1 H), 5,71 (1 H), 5,96 (1 H), 7,21–7,28 (2H), 7,35 (1 H), 7,48 (1 H), 7,77 (1 H), 7,93 (1 H) ppm.
  • Beispiel ELE2
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-{4-[(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-10-allyl-11-hydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-5,9-dioxo-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadec-7-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • Die Lösung von 61 mg (58,7 μmol) der nach Beispiel ELE 1 dargestellten Verbindung in 2 ml Dichlormethan versetzt man bei –50°C mit 1,2 ml einer 0,1 M Lösung von Dimethyldioxiran in Aceton und rührt 1Stunde. Man gießt in eine halbkonzentrierte Natriumthiosulfatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an analytischen Dünnschichtplatten. Isoliert werden 29 mg (27,5 μmol, 47%) der Titelverbindung sowie 10 mg (9,5 μmol, 16%) (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-{4-[(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-10-allyl-11-hydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-5,9-dioxo-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadec-7-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,03 (3H), 1,13 (3H), 1,16 (3H), 1,31 (3H), 1,34–1,88 (7H), 2,06 (6H), 2,12 (3H), 2,16–2,57 (6H), 2,71 (1 H), 2,79 (3H), 2,84 (1 H), 3,44 (1 H), 3,69 (1 H), 3,73 (3H), 4,22 (1 H), 4,50 (1 H), 4,71 (1 H), 4,99–5,05 (2H), 5,19 (1 H), 5,25–5,39 (3H), 5,45 (1 H), 5,75 (1 H), 6,07 (1 H), 7,27 (2H), 7,32 (1 H), 7,53 (1 H), 7,78 (1 H), 7,89 (1 H) ppm.
  • Beispiel ELE3
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-{2-[(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-allyl-8-hydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-4-yloxycarbonyloxymethyl]-4-nitro-phenoxy}-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • Beispiel ELE3a
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-{2-[(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)7-allyl-8-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-4-yloxycarbonyloxymethyl]-4-nitro-phenoxy}-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • In Analogie zu Beispiel ELE1c setzt man 265 mg (376 μmol) der nach Beispiel ELE1 b dargestellten Verbindung mit der nach Beispiel LE1 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 180 mg (156 μmol, 42%) der Titelverbindung.
  • Beispiel ELE3
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-{2-[(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-allyl-8-hydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-4-yloxycarbonyloxymethyl]-4-nitro-phenoxy}-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • In Analogie zu Beispiel ELE1 setzt man 173 mg (150 μmol) der nach Beispiel ELE3a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 58 mg (55,8 μmol, 37%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,12 (3H), 1,13 (3H), 1,02–2,55 (13H), 1,70 (3H), 2,04 (3H), 2,07 (6H), 2,68 (1 H), 2,76 (3H), 2,97 (1 H), 3,39 (1 H), 3,71 (1 H), 3,73 (3H), 4,25 (1 H), 4,65 (1 H), 4,84 (1 H), 5,00 (1 H), 5,04 (1 H), 5,16–5,38 (5H), 5,51 (1 H), 5,72 (1 H), 5,97 (1 H), 7,08 (1 H), 7,35 (1 H), 7,79 (1 H), 7,92 (1 H), 7,98 (1 H) ppm.
  • Beispiel ELE4
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-{2-[(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-10-allyl-11-hydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-5,9-dioxo-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadec-7-yloxycarbonyloxymethyl]-4-nitro-phenoxy}tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester
  • In Analogie zu Beispiel ELE2 setzt man 151 mg (145 μmol) der nach Beispiel ELE3 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 75 mg (71,1 μmol, 49%) der Titelverbindung sowie 28 mg (26,5 μmmol, 18%) (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Triacetoxy-6-{2-[(1R,3S,7S,10R,11S,12S, 16S)-10-allyl-11-hydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-5,9-dioxo-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadec-7-yloxycarbonyloxymethyl]-4-nitro-phenoxy}-tetrahydro-pyran-2-carbonsäuremethylester.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,03 (3H), 1,08–1,84 (6H), 1,12 (3H), 1,17 (3H), 1,32 (3H), 2,07 (3H), 2,08 (6H), 2,08–2,17 (3H), 2,28-2,57 (4H), 2,71 (1H), 2,79 (3H), 2,84 (1 H), 3,43 (1 H), 3,71 (1 H), 3,73 (3H), 4,27 (1 H), 4,74 (1 H), 4,81 (1 H), 5,01 (1 H), 5,05 (1 H), 5,24–5,43 (5H), 5,73 (1 H), 6,04 (1 H), 7,11 (1 H), 7,28 (1 H), 7,80 (1 H), 7,86 (1 H), 8,03 (1 H), 8,15 (1 H) ppm.
  • Beispiel ELE5
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-Allyl-hydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-4-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure
  • Beispiel ELE5a
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-allyl-8-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-4-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-3,4,5-tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure allyl ester
  • In Analogie zu Beispiel ELE1 c setzt man 230 mg (312 μmol) der nach Beispiel ELE1b dargestellten Verbindung mit 1,32 g der nach Beispiel LE4 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 132 mg (95 μmol, 30%) der Titelverbindung.
  • Beispiel ELES
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-allyl-8-hydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-4-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure allyl ester
  • Die Lösung von 315 mg (226 μmol) der nach Beispiel ELE5a dargestellten Verbindung in einem gemisch aus je 6,4 ml Tetrahydrofuran und Acetonitril versezt man mit 3,2 ml Hexafluorkieselsäure, 3,2 ml HF-Pyridin-Komplex und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in gesättigte Ammoniumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug gewonnenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel. Isoliert werden 116 mg (124 μmol, 55%) der Titelverbindung
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,02 (3H), 1,13 (3H), 1,16 (3H), 1,31–2,75 (19H), 2,78 (3H), 2,91 (1 H), 3,40 (1 H), 3,71 (1 H), 3,79 (2H), 3,94 (1 H), 4,08 (1 H), 4,60 (1 H), 4,72 (2H), 4,75 (1 H), 4,95–5,09 (3H), 5,16 (1 H), 5,28 (1 H), 5,36 (1 H), 5,55 (1 H), 5,71 (1 H), 5,86–6,00 (2H), 7,21 (2H), 7,34 (1 H), 7,54 (1 H), 7,74 (1 H), 7,91 (1 H) ppm.
  • Beispiel ELE6
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-10-Allyl-hydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-5,9-dioxo-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadec-7-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure allyl ester
  • In Analogie zu Beispiel ELE2 setzt man 50 mg (53 μmol) der nach Beispiel ELE5 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 26 mg (27 μmol, 51 %) der Titelverbindung sowie 7 mg (7 μmol, 14%) (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-10-Allyl-11-hydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-5,9-dioxo-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadec-7-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure allyl ester.
  • Beispiel ELE7
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-10-Allyl-11-hydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-5,9-dioxo-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadec-7-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure
  • Die Lösung von 26 mg (27 μmol) der nach Beispiel ELE6 dargestellten Verbindung in 0,7 ml Dichlormethan versetzt man mit 1 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0), 4 μl Pyrrolidin und rührt 1Stunde bei 23°C. Man versetzt mit 300 μl einer 5%igen wässrigen Citronensäure, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch chromatographie und isoliert 13,4 mg (15 μmol, 54%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD): δ = 1,04 (3H), 1,11 (3H), 1,25 (3H), 1,33 (3H), 1,40–1,83 (7H), 2,12 (2H), 2,37 (1 H), 2,58–2,85 (3H), 2,83 (3H), 2,99 (1 H), 3,44–3,60 (5H), 3,77 (2H), 4,64 (1 H), 4,95–5,07 (4H), 5,46 (1 H), 5,77 (1 H), 6,06 (1 H), 7,33–7,45 (3H), 7,63 (1 H), 7,86 (1 H), 7,94 (1 H) ppm.
  • Beispiel ELE8
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-Allyl-4-hydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-8-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure allyl ester
  • Beispiel ELE8a
  • (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-allyl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-8-hydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion
  • Die Lösung von 5,3 g (7,01 mmol) (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-Allyl-4,8-bis(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion, das man in Analogie zu dem in WO 00/66589 beschrieben Verfahren hergestellt hat, in einem Gemisch aus 85 ml Tetrahydrofuran und 85 ml Acetonitril versetzt man mit 31,7 ml Hexafluorkieselsäure, kühlt auf 0°C, tropft 8,1 ml Trifluoressigsäure zu und rührt 20 Stunden bei 0°C. Man gießt in Wasser, neutralisiert durch Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug gewonnenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel. Isoliert werden 2,82 g (4,39 mmol, 63%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
    1N-NMR (CDCl3): δ = –0,09 (3H), 0,08 (3H), 0,84 (9H), 1,08 (3H), 1,10 (3H), 1,12 (3H), 1,21–1,86 (5H), 1,70 (3H), 2,15 (1H), 2,29–2,97 (8H), 2,84 (3H), 3,14 (1 H), 3,96 (1 H), 4,03 (1 H), 4,97–5,06 (2H), 5,23 (1 H), 5,61 (1 H), 5,77 (1 H), 7,35 (1 H), 7,79 (1 H), 7,93 (1 H) ppm.
  • Beispiel ELE8b
  • (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-Chlorameisensäure-7-allyl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-8-yl ester
  • In Analogie zu Beispiel ELE1b setzt man 1,0 g (1,56 mmol) der nach Beispiel ELE8a dargestellten Verbindung um und isoliert 1,05 g (1,49 mmol, 96%) der Titelverbindung.
  • Beispiel ELE8c
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-allyl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-8-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-3,4,5-tris-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure allyl ester
  • In Analogie zu Beispiel ELE1c setzt man 250 mg (350 μmol) der nach Beispiel ELE8b dargestellten Verbindung mit 1,63 g der nach Beispiel LE4 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 260 mg (186 μmol, 53%) der Titelverbindung.
  • Beispiel ELE8
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-Allyl-4-hydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-2,6-dioxo-oxacyclohexadec-13-en-8-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure allyl ester
  • In Analogie zu Beispiel ELES setzt man 321 mg (230 μmol) der nach Beispiel ELE8c dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 77 mg (82 μmol, 36%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,02 (3H), 1,06 (3H), 1,24 (3H), 1,38–2,00 (7H), 1,70 (3H), 2,27–2,45 (4H), 2,50 (2H), 2,85 (4H), 2,96–3,49 (3H), 3,54 (1 H), 3,77 (2H), 3,94 (1 H), 4,05 (2H), 4,73 (2H), 4,89–5,01 (3H), 5,09–5,25 (4H), 5,29 (1 H), 5,38 (1 H), 5,70 (1 H), 5,84 (1 H), 5,93 (1 H), 7,34 (1 H), 7,40 (1 H), 7,60 (1 H), 7,79 (1 H), 7,92 (1 H), 7,98 (1 H) ppm.
  • Beispiel ELE9
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-10-Allyl-7-hydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-5,9-dioxo-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadec-11-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure allyl ester
  • In Analogie zu Beispiel ELE2 setzt man 82 mg (87 μmol) der nach Beispiel ELE8 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 57 mg (60 μmol, 69%) der Titelverbindung sowie 8 mg (8,4 μmol, 10%) (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(RS,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-10-Allyl-7-hydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-5,9-dioxo-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadec-11-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure allyl ester
  • Beispiel ELE10
  • (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-10-Allyl-7-hydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-5,9-dioxo-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadec-11-yloxycarbonyloxymethyl]-2-nitro-phenoxy}-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2-carbonsäure
  • Die Lösung von 57 mg (60 μmol) der nach Beispiel ELE9 dargestellten Verbindung in 1,8 ml Dichlormethan versetzt man mit 14,8 μl Phenylsilan, portionsweise mit insgesamt 2,9 mg Tetrakis-triphenylphosphin-palladium (0) und rührt 19 Stunden bei 23°C. Man engt ein, reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie und isoliert 27 mg (30 μmol, 49%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0,91 (3H), 0,93 (3H), 1,07–2,75 (15H), 1,17 (3H), 1,23 (3H), 2,80 (3H), 2,93 (1 H), 3,08–3,48 (4H), 3,61 (1 H), 4,06 (1 H), 4,87 (1 H), 4,92 (1 H), 4,99 (2H), 5,06 (1 H), 5,14–5,25 (4H), 5,67 (1 H), 5,96 (1 H), 7,44 (1 H), 7,48 (1 H), 7,65 (1 H), 7,90 (1 H), 7,99 (2H) ppm.

Claims (16)

  1. Konjugate der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00470001
    worin R1a, R1b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe sind, worin m 2 bis 5 ist, R2a, R2b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe sind, worin n 2 bis 5 ist, oder C2-C10 Alkenyl, oder C2-C10 Alkinyl, R3 Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, und R4a, R4b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe sind, worin p 2 bis 5 ist, R5 Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl, Aralkyl, CO2H, CO2Alkyl, CH2OH, CH2OAlkyl, CH2OAcyl, CN, CH2NH2, CH2N(Alkyl, Acyl)1,2, oder CH2Hal, Hal ein Halogen-Atom, R6, R7 jeweils Wasserstoff, oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung, oder gemeinsam ein Sauerstoff-Atom, oder gemeinsam eine NH-Gruppe, oder gemeinsam eine N-Alkyl-Gruppe, oder gemeinsam eine CH2-Gruppe, und G ein Sauerstoffatom oder CH2 sind, D–E eine Gruppe H2C-CH2 HC=CH, C≡C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH),
    Figure 00480001
    , O-CH2, oder, falls G eine CH2-Gruppe darstellt, CH2-O ist, W eine Gruppe C(=X)R8, oder ein bi- oder tricyclischer aromatischer oder heteroaromatischer Rest ist, L3 Wasserstoff ist, oder, falls ein Rest in W eine Hydroxyl-Gruppe enthält, mit dieser eine Gruppe O-L4 bildet, oder, falls ein Rest in W eine Amino-Gruppe enthält, mit dieser eine Gruppe NR25-L4 bildet, R25 Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl ist, X ein Sauerstoffatom, oder zwei OR20-Gruppen, oder eine C2-C10 Alkylendioxy-Gruppe, die geradkettig oder verzeigt sein darf, oder H/OR9, oder eine CR10R11-Gruppe, R8 Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen oder CN, und R9 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX sind, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C20 Alkyl, Aryl, Aralkyl sind, oder gemeinsam mit einem Methylenkohlenstoftatom einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, Z Sauerstoff oder H/OR12, R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ, A–Y eine Gruppe O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR21-C(=O) oder NR21-SO2, R20 C1-C20 Alkyl, R21 ein Wasserstoffatom oder C1-C10 Alkyl, PGX, PGY, PGZ eine Schutzgruppe PG, und L1, L2, L4 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Gruppe C(=O)Cl, eine Gruppe C(=S)Cl, eine Gruppe PGY oder eine Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III) darstellen können; mit der Bedingung, dass mindestens ein Substituent L1, L2 oder L4 eine Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III) darstellt; die Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III) folgende Struktur hat,
    Figure 00500001
    worin R22a, R22b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C20 Alkyl, C1-C20 Acyl, C1-C20 Acyloxy, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Alkoxy, CO2H, CO2Alkyl, Halogen, CN, NO2, NH2, N3, U -C(=O)NR23-, -C(=S)NR23-, -C(=O)NR23-CH2-, C(=S)NR23-CH2-, -C(=O)O-, -C(=S)O-, -C(=O)O-CH2-, -C(=S)O-CH2-, R23 Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl darstellen können; und EG eine Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (IV) ist:
    Figure 00500002
    worin R24 eine Gruppe CH2OPG4 oder eine Gruppe CO2R26, PG1, PG2, PG3, PG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG, R26 Wasserstoff, C1-C20 Alkyl, C1-C20 Alkenyl, C4-C7 Cycloalkyl, das ein Sauerstoffatom enthalten kann, Aryl, Aralkyl, tris(C1-C20 Alkyl)silyl, bis(C1-C20 Alkyl)-Arylsilyl, (C1-C20 Alkyl)-Diarylsilyl, oder tris(Aralkyl)-Silyl darstellen können; als einheitliches Isomer oder eine Mischung unterschiedlicher Isomere und/oder als ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  2. Konjugat gemäß Anspruch 1, wobei: A–Y O-C(=O) oder NR21-C(=O), D–E eine H2C-CH2-Gruppe, G eine CH2-Gruppe, Z ein Sauerstoffatom, R1a, R1b jeweils C1-C10 Alkyl oder zusammen eine -(CH2)p-Gruppe mit p gleich 2 oder 3 oder 4, R2a, R2b unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, oder C2-C10 Alkinyl, R3 Wasserstoff; R4a, R4b unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl; R5 Wasserstoff, oder C1-C4 Alkyl oder CH2OH oder CH2NH2 oder CH2N(alkyl, Acyl)1,2 oder CH2Hal, R6 und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder gemeinsam eine NH-Gruppe oder gemeinsam eine N-Alkyl-Gruppe oder gemeinsam eine CH2-Gruppe, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom, W eine Gruppe C(=X)R8 oder ein 2-Methylbenzothiazol-5-yl-Radikal oder ein 2-Methylbenzoxazol-5-yl-Radikal oder ein Chinolin-7-yl-Radikal oder ein 2-Aminomethylbenzothiazol-5-yl-Radikal oder ein 2-Hydroxymethylbenzothiazol-5-yl-Radikal oder ein 2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl-Radikal oder ein 2-Hydroxymethylbenzoxazol-5-yl-Radikal, X eine CR10R11-Gruppe R8 Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl oder ein Fluoratom oder ein Chloratom oder ein Bromatom, R10/R11 Wasserstoff/2-Methylthiazol-4-yl oder Wasserstoff/2-Pyridyl oder Wasserstoff/2-Methyloxazol-4-yl oder Wasserstoff/2-Aminomethylthiazol-4-yl oder Wasserstoff/2-Aminomethyloxazol-4-yl oder Wasserstoff/2-Hydroxymethylthiazol-4-yl oder Wasserstoff/2-Hydroxymethyloxazol-4-yl darstellen.
  3. Konjugat gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Effektor-Grundkörper ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methylvinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R, 8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-(2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5, 5,9,13-tetramethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R, 8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihyd roxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-l0-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-8;8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-ethyi-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-l6-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo(14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-en-2,6-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; wobei an den in Formel (I) angegebenen Positionen die Wasserstoffatome in den vorstehend genannten Effektor-Grundkörpern durch Reste L1-L3 ersetzt sind.
  4. Konjugat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Konjugat mehr als eine Erkennungseinheit enthält, und wobei die Erkennungseinheiten identisch sind.
  5. Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III1):
    Figure 00690001
    worin RG1 eine O=C=N-Gruppe oder eine S=C=N-Gruppe oder eine O=C=N-CH2-Gruppe oder eine S=C=N-CH2-Gruppe darstellt; und R22a, R22b und EG die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben; oder Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III2):
    Figure 00690002
    worin RG2 eine HO-CH2-Gruppe oder eine HNR23-CH2-Gruppe darstellt; und R22a, R22b und EG die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben; jedoch mit der Bedingung, dass die folgenden Verbindungen nicht umfasst sind: (4-Hydroxymethyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid; (2-Hydroxymethyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid; (4-Hydroxymethyl)phenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucuronid-6-methylester; (2-Hydroxymethyl)phenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucuronid-6-methylester; (4-Hydroxymethyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid; (2-Hydroxymethyl-4-nitro)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid; (4-Hydroxymethyl-2-nitro)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid; (2-Hydroxymethyl-4-nitro)phenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucuronid-6-methylester; (4-Hydroxymethyl-2-nitro)phenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucuronid-6-methylester; (2-Chlor-4-hydroxymethyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid; (2-Chlor-4-hydroxymethyl)phenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucuronid-6-methylester; oder Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III3):
    Figure 00700001
    worin RG3 eine Hal-C(=O)-CH2-Gruppe oder eine Hal-C(=S)-CH2-Gruppe oder eine R27-C(=O)-O-C(=O)-CH2-Gruppe oder eine R27-C(=O)- O-C(=S)-CH2-Gruppe oder eine
    Figure 00710001
    Gruppe oder eine
    Figure 00710002
    Gruppe darstellt; R27 C1-C10 Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist; und R22a, R22b und EG die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben; jedoch mit der Bedingung, dass die folgenden Verbindungen nicht umfasst sind: 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl-[4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl)benzyl]carbonat; 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl-[2-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl)benzyl]carbonat; 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl-[4-((2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)methyluronat)benzyl]carbonat; 4-Nitrophenyl-[2-((2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)methyluronat)benzyl]carbonat; 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)benzyl]carbonat; 4-Nitrophenyl-[2-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl)-5-nitrobenzyl]carbonat; 4-Nitrophenyl-[2-((2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)methyluronat)-5-nitrobenzyl]carbonat; 4-Nitrophenyl-[4-methoxy-5-nitro-2-((2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)methyluronat)benzyl]carbonat; 4-Nitrophenyl-[4-((2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)methyluronat)-5-nitrobenzyl]carbonat; 4-Chlorphenyl-[2-((2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)methyluronat)-5-nitrobenzyl]carbonat.
  6. Verfahren zur Herstellung von Konjugaten gemäß einem der Ansprüche 1–4, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, jedoch die Bedingung, dass mindestens ein Substituent L1, L2 oder L4 eine Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III) darstellt, nicht erfüllt sein muß, und mindestens ein Substituent L1, L2 oder L4 Wasserstoff, eine Gruppe C(=O)Cl, oder eine Gruppe C(=S)Cl darstellt; mit einer Linker-Erkennungseinheit, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III1) oder (III2) oder (III3), wie in Anspruch 5 beschrieben, umgesetzt wird.
  7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, jedoch die Bedingung, dass mindestens ein Substituent L1, L2 oder L4 eine Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III) darstellt, nicht erfüllt sein muß, und mindestens ein Substituent L1, L2 oder L4 Wasserstoff, eine Gruppe C(=O)Cl oder eine Gruppe C(=S)Cl darstellt; in einem Verfahren gemäß Anspruch 6.
  8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Konjugates gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
  9. Verwendung einer Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III1), (III2) oder (III3) in einem Verfahren gemäß Anspruch 6.
  10. Verwendung einer Linker-Erkennungseinheit der allgemeinen Formel (III1), (III2) oder (III3) zur Herstellung eines Konjugates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
  11. Konjugat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament.
  12. Konjugat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen assoziiert sind.
  13. Konjugat gemäß Anspruch 12 zur darin genannten Verwendung, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tumorerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Angiogenese-assoziierten Erkrankungen, Multipler Sklerose, Alzheimer, und rheumatoider Arthritis.
  14. Konjugat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung operativ nichtzugänglicher Primärtumore und/oder Metastasen.
  15. Konjugat gemäß Anspruch 14 zur darin genannten Verwendung, wobei das Konjugat in Kombination mit einer oder mehreren Substanzen verabreicht wird, die verstärkt Zelltod (Apoptose) und Nekrose auslösen.
  16. Konjugat gemäß Anspruch 14 zur darin genannten Verwendung, wobei das Konjugat in Kombination mit einer oder mehreren Substanzen verabreicht wird, die ausgewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus einem L19-Konstrukt, EDB-Fibronectin und einem Combrestatin A4-Prodrug.
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