JP6746569B2 - 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミド(化合物1)の共結晶、その医薬組成物およびさらに方法に関する。
嚢胞性線維症(CF)は、米国で約30,000名の小児および成人に、そして欧州で約30,000名の小児および成人に影響する劣性遺伝子疾患である。CFの処置が進歩しているにも関わらず、治癒はない。
から選択される。
から選択され、
化合物1と共形成剤を、共結晶を形成するように合わせる工程を含む。
から選択される。
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;
(b)混合物を80℃に加熱する
工程を含む。
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;
(b)混合物を、共形成剤の融点より約5〜10℃高い温度に加熱する
工程を含む。
から選択され;
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;
(b)混合物を加熱し;
(c)混合物を冷却し;そして
(d)工程(b)および(c)を繰り返す
工程を含む。
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;
(b)混合物を80℃に加熱し;
(c)混合物を40℃に冷却し;そして
(d)工程(b)および(c)を繰り返す
工程を含む。
定義
ここで使用する限り、特に断らない限り次の定義を適用すべきである。
本発明は、構造式
から選択される。
S1,1(6)a;
R2,2(20)>c>c;
R3,3(18)>b>b>b;
R4,4(28)>b>c>b>c;
R4,4(30)>b>c>b<c;
R4,4(32)>b<c>b<c;
R5,5(36)>b>b<c<b<c;
R5,5(36)>b>b<c<b>c;
R5,5(36)>b>b>c<b<c;
R5,5(36)>b>b>c<b>c;
R6,6(40)>b>b>c>b>b>c;
R6,6(42)>b>b>c>b>b<c;
R6,6(44)>b>b<c>b>b<c。
化合物1とグリセリルトリオクタノエートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリオクタノエート”と称する。
化合物1とグリセリルトリオレアートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリオレアート”と称する。
化合物1とグリセリルトリリノレートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリリノレート”と称する。
化合物1とグリセリルトリアセテート(トリアセチン)を含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリアセテート”または“化合物1:トリアセチン”と称する。
化合物1とグリセリルトリブチレートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリブチレート”と称する。
化合物1とグリセリルトリステアレートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリステアレート”と称する。
化合物1とグリセリルトリパルミテートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリパルミテート”と称する。
化合物1とグリセリルトリドデカノエートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリドデカノエート”と称する。
化合物1とグリセリルトリミリステートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリミリステート”と称する。
化合物1とグリセリルトリヘキサノエートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリヘキサノエート”と称する。
化合物1とグリセリルトリデカノエートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリデカノエート”と称する。
化合物1:グリセリルトリオクタノエート、化合物1:グリセリルトリオレアートおよび化合物1:グリセリルトリリノレートと、非晶質化合物1および化合物1 SDD(HPMCAS(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートまたはヒプロメロースアセテートスクシネート)に分散させた非晶質化合物1(すなわち、噴霧乾燥分散(SDD))のFeSSIFにおける溶解プロファイルの比較を、図36に示す。化合物1は、溶解度律速経口バイオアベイラビリティを有し、FeSSIFにおける高溶液濃度の維持が、経口剤形開発を実行可能とするために、あらゆる固体形態の化合物1で必要である。化合物1:トリグリセリド共結晶は、溶解速度およびFeSSIFにおける高溶液濃度維持の点で、互いに類似する性能を有する。化合物1:トリグリセリド共結晶はまた長期間にわたり、化合物1の無添加非晶質および固体非晶質分散形態(化合物1 SDD)の両者よりも優れた過飽和の維持を示す。さらに、インビボで、化合物1:トリグリセリド共結晶は、小腸で脂質エステラーゼ(リパーゼ)により代謝され、これが、トリグリセリドを効率的に除去し、ルシャトリエの原理に従い化合物1の濃度をさらに押し上げる。
ある面において、本発明は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法に関し、ここで、共形成剤は次の構造式
から選択され、ここで、化合物1は次の構造式
化合物1および共形成剤を撹拌または混合して、共結晶を形成する
工程を含む。
から選択され、
(a) 共結晶を形成させるために、化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;そして
(b)共結晶を濾過により回収する
工程を含む。
(c)母液を回収し;
(d)化合物1と回収した母液を少なくとも18時間撹拌し;そして
(e)共結晶を回収する
工程を含む。
から選択され;
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;そして
(b)混合物を加熱する
工程を含む。
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;そして
(b)混合物を80℃に加熱する
工程を含む。
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;そして
(b)混合物を共形成剤の融点より約5〜10℃高い温度に加熱する
工程を含む。
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;
(b)混合物を加熱する;
(c)混合物を冷却し;そして
(d)工程(b)および(c)を繰り返す
工程を含む。
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;
(b)混合物を約80℃に加熱し;
(c)混合物を冷却し;そして
(d)工程(b)および(c)を繰り返す
工程を含む。
から選択され、
(a)化合物1およびトリグリセリドを添加し;
(b)約80℃に加熱し;
(c)約40℃に冷却し;そして
(d)工程(b)および(c)を繰り返す
工程を含む。
化合物1および共結晶形成剤を撹拌して、共結晶を形成する
工程を含む。
化合物1および共形成剤を一緒に添加し;そして
加熱する
工程を含む。
薬学的に許容される組成物
本発明のある面において、薬学的に許容される組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、上記態様のいずれかの共結晶および薬学的に許容される担体または添加物を含む。
嚢胞性線維症に加えて、CFTR活性の調節は、CFTRが介在する分泌性疾患および他のタンパク質折りたたみ疾患のような、CFTRにおける変異により直接引き起こされない他の疾患にも有利であり得る。これらは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群を含む。COPDは、進行性であり、完全に可逆性ではない吸気制限(airflow limitation)により特徴付けられる。吸気制限は、粘液過分泌、気腫および細気管支炎による。変異体または野生型CFTRのアクティベーターは、COPDに一般的である粘液過分泌および粘液線毛クリアランス障害の処置の可能性を提供する。特に、CFTRを通過するアニオン分泌増加は、気道表面液体への流体輸送を促進し、粘液を水和し、繊毛流体粘性を最適化し得る。これは、粘液線毛クリアランスの促進と、COPDと関係する症状の軽減に至る。ドライアイ疾患は、涙液産生減少および異常な涙液膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルにより特徴付けられる。ドライアイには多くの原因があり、そのいくつかは、加齢、レーシック眼手術、関節炎、投薬、化学的/熱的熱傷、アレルギーならびに嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群のような疾患を含む。CFTRを通るアニオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および眼周囲の分泌腺からの流体輸送を増強し、角膜水和を増加させる。これは、ドライアイ疾患と関係する症状の軽減に役立つ。シェーグレン症候群は、免疫系が眼、口腔、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣および腸を含む、体内の湿気産生腺を攻撃する自己免疫性疾患である。症状は、ドライアイ、口渇および膣乾燥ならびに肺疾患を含む。本疾患はまたリウマチ性関節炎、全身性狼瘡、全身性硬化症および多発筋炎/皮膚筋炎とも関係する。タンパク質輸送欠損がこの疾患の原因と考えられ、それに対する処置選択肢は限られる。CFTR活性の増強因子または誘導因子は、本疾患に冒された多様な臓器を水和し、関連症状軽減に役立つ。
(i)上記態様のいずれかの共結晶(例えば、化合物1:トリグリセリド共結晶)を含む組成物;
(ii)
(a)該組成物と生体サンプルを接触させ;
(b)該CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定する
指示を含む、
キットを低級する。
i. さらなる組成物と生体サンプルを接触させ;
ii. 該CFTRまたはそのフラグメントの活性を、該さらなる化合物存在下で測定し;そして
iii. 該さらなる化合物存在下のCFTRまたはそのフラグメントの活性と、上記態様のいずれかの共結晶(例えば、化合物1:トリグリセリド共結晶)存在下のCFTRまたはそのフラグメントの活性を比較する、
指示を含む。
化合物1を、引用により本明細書に包含させるWO2010/18162号、US2010/0267768号およびUS8,476,442号に記載のように製造した。製造を下にも記載する。
次の溶液を、表Aにしたがい、上記のように製造した化合物1を90%MEK/10%水中で撹拌することにより製造した。
方法1:すべての純粋化合物1共結晶を、HEL Polyblock合成装置中、無添加トリグリセリド中で無添加非晶質化合物1を、5%〜10%w/v固体充填で、少なくとも18時間、40℃でまたはトリグリセリド融点より5℃〜10℃上でスラリー化または撹拌することにより製造した。変換の完了を、偏光顕微鏡で懸濁粒子の複屈折により決定した。粗製共結晶を、ミリポア2ml遠心分離デバイスを使用する遠心濾過により単離した。
使用技術の特徴付け:
X線粉末回折(XPRD)分析:XRPDパターンを、室温で、反射モードで、Pananalytical Empyrean IIまたはBruker D8 Advance回折計を使用して獲得した。粉末サンプルをPananalyticalステンレススチールサンプルホルダーまたはBruker浅キャビティサンプルホルダーに入れ、それぞれ15rpmで回転させた。装置パラメータを、下記表に挙げる。
化合物1:グリセリルトリオクタノエートのXRPD:
図3における化合物1:グリセリルトリオクタノエートのX線粉末回折(XRPD)パターン例を、Panalytical Empyrean II回折計を使用して取得した。XRPDパターンにおいて観察される化合物1:グリセリルトリオクタノエートのXRPD代表ピークを、下記表Cに提供する。下記の全ピークは、最大ピーク強度の5%より大きい。
化合物1:グリセリルトリオクタノエートの13C固体核磁気共鳴スペクトロスコピー(13C ssNMR)スペクトルの例を図4に示す。化合物1:グリセリルトリオクタノエートの13C ssNMRピークのいくつかのリストを、下記表Dに提供する。
化合物1:グリセリルトリオクタノエートの熱重量分析(TGA)トレースの例を図5に示す。グリセリルトリオクタノエートの蒸発に対応する28.3%の重量減少が、化合物1:グリセリルトリオクタノエートについて150℃〜300℃で観察された。物質の重量減少に基づき計算された化合物1対グリセリルトリオクタノエートモル比は、1:3.1である。
化合物1:グリセリルトリオクタノエートの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムの例を図6に示す。サーモグラムは、化合物1:グリセリルトリオクタノエートの融解に対応する186.7℃での吸熱を示した。サーモグラム測定の誤差は±0.2℃である。この吸熱の後、無添加形態の化合物1への再結晶化に対応する発熱があり、続いて、後の吸熱事象で融解した。
化合物1:グリセリルトリオクタノエートのDMSO−d6中1H核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルの例を図7に示す。
表Eおよび表Fは1H NMRデータを要約し、化合物1およびグリセリルトリオクタノエート水素をそれぞれ割り当てる。化合物1における水素の割り当てに使用したナンバリング法は次のとおりである。
化合物1:HRMS (ESI−TOF) m/z:C24H29N2O3 +の[M+H]+計算値 393.2173;実測値393.2179。
グリセリルトリオクタノエート:HRMS (ESI−TOF) m/z:C27H54NO6 +の[M+NH3]+計算値 488.3947;実測値488.3951
化合物1:グリセリルトリオレアートのXRPD:
図8に示す化合物1:グリセリルトリオレアートのXRPDパターンの例を、Panalytical Empyrean II回折計を使用して取得した。XRPDパターンで観察された化合物1:グリセリルトリオレアートの代表的ピークを下記表Gに提供する。下記の全ピークは、最大ピーク強度の5%より大きい。
化合物1:グリセリルトリオレアートの13C ssNMRスペクトルの例を図9に示す。化合物1:グリセリルトリオレアートの13C ssNMRピークのいくつかのリストを下記表Hに提供する。
化合物1:グリセリルトリオレアートのTGAトレースの例を図10に示す。1.1%の重量減少が、化合物1:グリセリルトリオレアートについて150℃から300℃で観察された。グリセリルトリオレアートの蒸発は、その高い沸点のために観察されなかった。
化合物1:グリセリルトリオレアートのDSCサーモグラムの例を図11に示す。サーモグラムは、化合物1:グリセリルトリオレアートの融解に対応する、197.5℃での吸熱を示した。吸熱測定における誤差は±0.2℃である。この吸熱事象の後、無添加形態の化合物1の結晶化に対応する発熱があった。この無添加形態の化合物1の融解に対応するもう一つの吸熱が観察された。第二の無添加形態の化合物1へのもう一つの後の発熱再結晶化が観察された。後の吸熱は、この第二の形態の化合物1の融解に対応した。
化合物1:グリセリルトリオレアートの1H NMRスペクトルの例を図12に示す。
表Iおよび表Jは1H NMRデータを要約し、化合物1およびグリセリルトリオレアート水素をそれぞれ割り当てる。化合物1における水素の割り当てに使用したナンバリング法は先に上記したとおりであった。
この複合体の測定精密質量は、Thermo LTQ Orbi Trap XLマススペクトロメーターで決定した。サンプルをMeOHに約0.1mg/mlまで溶解し、50μl/秒の速度でシリンジポンプを使用する直接フローインジェクションにより注入した。30000解像度設定でFTMS分析器を使用して、50走査を集めた。
化合物1:HRMS (ESI−TOF) m/z:C24H29N2O3 +の[M+H]+計算値 393.2173;実測値393.2170。
グリセリルトリオレアート:HRMS (ESI−TOF) m/z:C81H133N2O9 +の[M+化合物1+H]+計算値 1278.0006;実測値1277.9991。
化合物1:グリセリルトリリノレートのXRPD:
図13に示す化合物1:グリセリルトリリノレートのXRPDパターンの例を、Panalytical Empyrean II回折計を使用して取得した。XRPDパターンで観察される化合物1:グリセリルトリリノレートの代表的ピークを、下記表Kに提供する。下記の全ピークは、最大ピーク強度の5%より大きい。
化合物1:グリセリルトリリノレートの13C ssNMRスペクトルの例を図14に示す。化合物1:グリセリルトリリノレートの13C ssNMRピークのいくつかのリストを下記表Lに提供する。
化合物1:グリセリルトリリノレートのTGAトレースの例を図15に示す。1.7%の重量減少が、化合物1:グリセリルトリリノレートについて40℃から190℃で観察された。グリセリルトリリノレートの蒸発は、その高い沸点のために観察されなかった。
化合物1:グリセリルトリリノレートのDSCサーモグラムの例を図16に示す。図16における化合物1:グリセリルトリリノレートのサーモグラムは、化合物1:グリセリルトリリノレートの融解に対応する182.3℃での吸熱を有した。吸熱測定における誤差は±0.2℃である。この吸熱事象の後に、無添加形態の化合物1の結晶化に対応する発熱があった。この無添加形態の融解に対応するもう一つの吸熱が観察された。第二の無添加形態の化合物1へのもう一つの後の発熱再結晶化が観察された。後の吸熱は、この第二の形態の化合物1の融解に対応する。
化合物1:グリセリルトリオレアートの1H NMRスペクトルの例を図17に示す。
表Mおよび表Nは1H NMRデータを要約し、化合物1およびグリセリルトリオレアート水素をそれぞれ割り当てる。化合物1における水素の割り当てに使用したナンバリング法は先に上記したとおりであった。積分は、化合物1の3位および6位について合算した積分強度が2.00単位となるよう調整した。
この複合体の測定精密質量を、LTQ Orbi Trap XLマススペクトロメーターで決定した。サンプルをMeOHに約0.1mg/mlまで溶解し、2μl/秒の速度でシリンジポンプを使用する直接フローインジェクションにより注入した。30000解像度設定でFTMS分析器を使用して、50走査を集めた。
化合物1:HRMS (ESI−TOF) m/z:C24H29N2O3 +の[M+H]+計算値 393.2173;実測値393.2176。
グリセリルトリリノレート:HRMS (ESI−TOF) m/z:C81H127N2O9 +の[M+化合物1+H]+計算値 1271.9536;実測値1271.9541
化合物1:トリアセチンのXRPD:
図18に示す化合物1:トリアセチンのXRPDパターンの例を、Panalytical Empyrean II回折計を使用して取得した。XRPDパターンで観察される化合物1:トリアセチンの代表的ピークを、下記表Oに提供する。下記の全ピークは、最大ピーク強度の5%より大きい。
化合物1:トリアセチンの13C ssNMRスペクトルの例を図19に示す。化合物1:グリセリルトリアセテートの13C ssNMRピークのいくつかのリストを下記表Pに提供する。
化合物1:トリアセチンのDSCサーモグラムの例を図20に示す。化合物1:トリアセチンのサーモグラムは、化合物1:グリセリルトリトリアセチン共結晶の融解に対応する123.9℃の吸熱を有する。この事象の後、141.9℃のもう一つの吸熱および193.8℃にさらに他の吸熱がある。
化合物1:グリセリルトリブチレートのXRPD:
図21に示す化合物1:グリセリルトリブチレートのXRPDパターンの例を、Panalytical Empyrean II回折計を使用して取得した。XRPDパターンで観察される化合物1:グリセリルトリブチレートの代表的ピークを下記表Qに提供する。下記の全ピークは、最大ピーク強度の5%より大きい。
化合物1:グリセリルトリステアレートのXRPD:
図22に示す化合物1:グリセリルトリステアレートについてのXRPDパターンの例を、Bruker D8 Advance回折計を使用して取得した。XRPDパターンで観察される化合物1:グリセリルトリステアレートの代表的ピークを、下記表Rに提供する。下に挙げるすべてのピークは、最大ピーク強度の1%以上である。
化合物1:グリセリルトリステアレートの13C ssNMRスペクトルの例を図23に示す。化合物1:グリセリルトリステアレートの13C ssNMRピークのいくつかのリストを、下記表Sに提供する。
化合物1:グリセリルトリステアレートのDSCサーモグラムの例を、図24に示す。図24における化合物1:グリセリルトリステアレートのサーモグラムは、化合物1:グリセリルトリステアレート共結晶およびグリセリルトリステアレートの共晶融解に対応する、55.1℃の吸熱を有する。この事象の後、無添加グリセリルトリステアレートの融解に対応する、71.3℃の他の吸熱がある。201.3℃での重複吸熱および208.1℃(ピーク)での発熱は、それぞれ無添加化合物1の共結晶融解および結晶化に対応する。284.7℃の他の吸熱は、無添加形態の化合物1の融解に対応する。
化合物1:グリセリルトリパルミテートのXRPD:
図25に示す化合物1:グリセリルトリパルミテートのXRPDパターンの例を、Bruker D8 Advance回折計を使用して取得した。XRPDパターンで観察される化合物1:グリセリルトリパルミテートの代表的ピークを、下記表Tに提供する。下に挙げるすべてのピークは、最大ピーク強度の1%を超える。
化合物1:グリセリルトリパルミテートの13C ssNMRスペクトルの例を図26に示す。化合物1:グリセリルトリパルミテートの13C ssNMRピークのいくつかのリストを、下記表Uに提供する。
化合物1:グリセリルトリパルミテートのDSCサーモグラムの例を図27に示す。図27における化合物1:グリセリルトリパルミテートのサーモグラムは、化合物1:グリセリルトリパルミテート共結晶およびグリセリルトリパルミテートの共晶融解に対応する47.7℃の吸熱を有する。この事象の後、無添加グリセリルトリパルミテートの融解に対応する63.0℃の他の吸熱がある。174.9℃での重複吸熱および186.7℃での発熱は、それぞれ、無添加化合物1の共結晶融解および結晶化に対応する。266.2℃の他の吸熱は、無添加形態の化合物1の融解に対応する。
化合物1:グリセリルトリドデカノエートのXRPD:
図28に示す化合物1:グリセリルドデカノアートのXRPDパターンの例を、Bruker D8 Advance回折計を使用して取得した。XRPDパターンで観察される化合物1:グリセリルトリドデカノエートの代表的ピークを、下記表Vに提供する。下に挙げるすべてのピークは、最大ピーク強度の1%以上である。
化合物1:グリセリルトリドデカノエートの13C ssNMRスペクトルを図29に示す。化合物1:グリセリルトリドデカノエートの13C ssNMRピークのいくつかのリストを、下記表Wに提供する。
化合物1:グリセリルトリドデカノエートの代表的単結晶x線結晶学データを、表X−i〜X−viiに提供する。
化合物1:グリセリルトリミリステートのXRPD:
図30に示す化合物1:グリセリルトリミリステートのXRPDパターンの例を、Panalytical Empyrean II回折計を使用して取得した。XRPDパターンにおいて観察される化合物1:グリセリルトリミリステートの代表的ピークを、下記表Xに提供する。下に挙げるすべてのピークは、最大ピーク強度の1%を超える。
化合物1:グリセリルトリミリステートの13C ssNMRスペクトルの例を図31に示す。化合物1:グリセリルトリミリステートの13C ssNMRピークのいくつかのリストを、下記表Yに提供する。
化合物1:グリセリルトリステアレートのDSCサーモグラム例を図32に示す。図32における化合物1:グリセリルトリミリステートのサーモグラムは、グリセリルトリミリステートの融解に対応する59.2℃の吸熱を有する。この事象の後、吸熱と重複する134.4℃の幅広の発熱がある。この事象の後、無添加化合物1の結晶化に対応する171.3℃での発熱がある。280.1℃での他の吸熱は、無添加形態の化合物1の融解に対応する。
化合物1:グリセリルトリヘキサノエートのXRPD:
図33に示す化合物1:グリセリルトリヘキサノエートのXRPDパターンの例を、Panalytical Empyrean II回折計を使用して取得した。XRPDパターンにおいて観察される化合物1:グリセリルトリヘキサノエートの代表的ピークを、下記表Zに提供する。下に挙げるすべてのピークは、最大ピーク強度の1%を超える。
化合物1:グリセリルトリデカノエートのXRPD:
図34に示す化合物1:グリセリルトリデカノエートのXRPDパターンの例を、Bruker D8 Advance回折計を使用して取得した。XRPDパターンにおいて観察される化合物1:グリセリルトリデカノエートの代表的ピークを、下記表AAに提供する。下に挙げるすべてのピークは、最大ピーク強度の1%を超える。
化合物1:グリセリルトリデカノエートの13C ssNMRスペクトルの例を図35に示す。化合物1:グリセリルトリドデカノエートの13C ssNMRピークのいくつかのリストを、下記表ABに提供する。
サンプル調製
30mgの化合物1−トリグリセリド共結晶サンプルを秤量し、100mL琥珀色メスフラスコに定量的に移した。50mlの希釈剤を添加し、サンプル調製物を15分音波処理した。次いで各サンプル調製物を、ロータップ・シェーカーで、30分、200運動/秒で振盪させた。さらに40mlの希釈剤を添加し、サンプル調製物を、ロータップ・シェーカーで30分、200運動/秒で振盪させた。完全に溶解した化合物1−グリセリルトリオクタノエートサンプル調製物を室温に戻し、次いで、希釈剤で一定容積まで希釈し、十分混合した。化合物1−グリセリルトリオレアートおよび化合物1−グリセリルトリリノレートサンプル調製物は完全には溶解しなかった。これらの2サンプル調製物を、各々15分音波処理し、次いで30分、200運動/秒で振盪させた。2サンプル調製物はまだ溶解しなかった。8mlのアセトニトリルをそれぞれに添加し、サンプル調製物を15分音波処理し、30分、200運動/秒で振盪させた。2サンプル調製物はまだ溶解しなかった。1mlのメタノールをそれぞれに添加し、2サンプル調製物を15分音波処理し、次いで30分、200運動/秒で振盪させた。2サンプル調製物はまだ溶解しなかった。サンプル調製物を室温に戻し、メタノールで一定容積まで希釈し、十分混合した。両方のサンプル調製物は濁っていた。溶液の一定量を0.45μmワットマンPVDFフィルターで濾過した。濾液の最初の2mLを廃棄し、その後琥珀色HPLCバイアルに分析用に採取した。
サンプルを、下記方法パラメータを使用して分析した。移動相Aは0.1%リン酸水溶液であった。移動相Bは0.1%リン酸アセトニトリル溶液であった。下記表ACは使用した勾配プログラムを記載する。
A. プロトコール1
化合物のΔF508−CFTR増強性質を検出および測定するためのアッセイ
化合物のΔF508−CFTR調節性質をアッセイするための膜電位光学法
本アッセイは、NIH 3T3細胞における機能的ΔF508−CFTRの増加に関する読み出しとして、蛍光プレートリーダー(例えば、FLIPR III、Molecular Devices, Inc.)を使用して、膜電位の変化を測定するために蛍光電圧感知色素を使用する。応答の駆動力は、細胞が予め化合物で処理され、その後電圧感知色素を負荷された後の、一液体添加工程による、チャネル活性化と組み合わせたクロライドイオン勾配の創成である。
ΔF508−CFTRの増強因子を同定するために、二重添加HTSアッセイ形態を開発した。このHTSアッセイは、温度補正ΔF508 CFTR NIH 3T3細胞におけるΔF508 CFTRのゲーティング(コンダクタンス)の増加の指標として、FLIPR IIIにおける膜電位の変化を測定するための蛍光電圧感知色素を使用する。応答の駆動力は、細胞が予め増強因子化合物(またはDMSO媒体対照)で処理され、その後再分布色素を負荷された後、FLIPR IIIのような蛍光プレートリーダーを使用する、一液体添加工程による、フォルスコリンでのチャネル活性化と組み合わせたCl−イオン勾配の創成である。
浴溶液#1:(mMで)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4。
無クロライド浴溶液:浴溶液#1(上記における)クロライド塩を、グルコネート塩に置き換える。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学測定に使用する。細胞を、37℃で、5%CO2および90%湿度に、175cm2培養フラスコ中、2mM グルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strepおよび25mM HEPES添加ダルベッコ改変イーグル培地で維持する。すべての光学アッセイについて、細胞を、384ウェルマトリゲル被覆プレート中約20,000/ウェルで播種し、2時間、37℃で培養し、27℃で24時間培養した。for the増強因子アッセイ。補正アッセイのために、細胞を、化合物存在下および非存在下、16〜24時間、27℃または37℃で培養する。
ウッシングチャンバーアッセイ
ウッシングチャンバー実験を、光学アッセイで同定されたΔF508−CFTRモジュレーターをさらに特徴付けるために、ΔF508−CFTRを発現する極性化気道上皮細胞で実施した。非CFおよびCF気道上皮を、先に記載された(Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481)ように培養した気管支組織から単離し、NIH3T3条件培地で予め被覆したCostar(登録商標)SnapwellTMフィルターに播種した。4日後、頂端培地を除去し、細胞を、使用前>14日空気液体界面で増殖させた。これにより、気道上皮の特徴である線毛性の十分に分化した円柱状細胞の単層がもたらされた。非CF HBEを、あらゆる既知肺疾患を有しなかった非喫煙者から単離した。CF−HBEを、ΔF508−CFTRについてホモ接合性の患者から単離した。
典型的プロトコールは、基底から頂端膜Cl−濃度勾配を含んだ。この勾配を設定するために、ノーマルリンゲルを基底膜に使用し、一方頂端NaClを当モルグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定)に置き換えて、上皮を通過する大きなCl−濃度勾配を得た。フォルスコリン(10μM)および全試験化合物を、細胞培養インサートの頂端側に添加した。推定ΔF508−CFTR増強因子の有効性を、既知増強因子、ゲニステインのものと比較した。
ΔF508−NIH3T3細胞における総Cl−電流を、先に記載先に記載されたような穿孔パッチ記録配置を使用してモニターした(Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26)。電位固定記録を、22℃で、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)を使用して実施した。ピペット溶液は(mMで)150 N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 EGTA、10 HEPESおよび240μg/mL アンホテリシン−B(HClでpH7.35に調節)を含んだ。細胞外培地は(mMで)150 NMDG−Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 HEPES(HClでpH7.35に調節)を含んだ。パルス発生、データ獲得および分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と組み合わせたDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたPCを使用して実施した。ΔF508−CFTRを活性化するために、10μMフォルスコリンおよび20μMゲニステインを浴に添加し、電流−電圧相関を30秒毎にモニターした。
ΔF508−CFTR増強因子がΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR Cl−電流を増加させる能力も、穿孔パッチ記録技術を使用して試験した。光学アッセイから同定された増強因子は、光学アッセイで観察されたのと類似する効力および有効性で、IΔF508の用量依存的増加を誘発した。試験した全細胞で、ポテンシエーター適用前および適用中の逆転電位は約−30mVであり、これは、計算されたECl(−28mV)である。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、全細胞記録に使用する。細胞を、37℃で、5%CO2および90%湿度に、175cm2培養フラスコ中、2mM グルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strepおよび25mM HEPES添加ダルベッコ改変イーグル培地で維持する。全細胞記録のために、2,500〜5,000細胞をポリ−L−リシン−被覆カバーガラスに播種し、24〜48時間、27℃で培養して、増強因子の活性に使用し、補正因子活性の測定のために、補正化合物存在下または非存在下37℃でインキュベートした。
NIH3T3細胞で発現されるwt−CFTRおよび温度補正ΔF508−CFTRのゲーティング活性を、先に記載(Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528)のように、切除裏返し膜パッチ記録を使用して、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して観察した。ピペットは(mMで):150 NMDG、150 アスパラギン酸、5 CaCl2、2 MgCl2および10 HEPES(Tris塩基でpH7.35に調節)を含んだ。浴は(mMで):150 NMDG−Cl、2 MgCl2、5 EGTA、10 TESおよび14 Tris塩基(HClでpH7.35に調節)を含んだ。切除後、wtおよびΔF508−CFTRの両者を、1mM Mg−ATP、75nMの触媒的サブユニットのcAMP依存性タンパク質キナーゼ(PKA;Promega Corp. Madison, WI)および電流減弱を阻止したタンパク質ホスファターゼを阻害するための10mM NaFの添加により活性化した。ピペット電位を80mVに維持した。チャネル活性を、≦2活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時開口の最大数は、実験中の活性チャネル数を決定した。単一チャネル電流振幅を測定するために、120秒のΔF508−CFTR活性から記録したデータを100Hzで“オフライン”でフィルタリングし、Bio-Patch Analysisソフトウェア(Bio-Logic Comp. France)を使用して、マルチガウス関数を備えた、全点増幅ヒストグラムを構築するのに使用した。総顕微鏡的電流および開確率(Po)を、120秒のチャネル活性から決定した。PoをBio-Patchソフトウェアまたは相関Po=I/i(N)から得て、ここで、I=平均電流、i=単一チャネル電流振幅およびN=パッチ中の活性チャネル数である。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切除膜パッチクランプ記録に使用する。細胞を、37℃で、5%CO2および90%湿度に、175cm2培養フラスコ中、2mM グルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strepおよび25mM HEPES添加ダルベッコ改変イーグル培地で維持する。単一チャネル記録のために、2,500〜5,000細胞をポリ−L−リシン−被覆カバーガラスに播種し、24〜48時間、27℃で培養して、使用した。
本発明の化合物は、ATP結合カセット輸送体のモジュレーターとして有用である。下の表ADは、表1におけるある態様のEC50および相対的有効性を記載する。下の表AEにおいて、次の意味を適用する。EC50:“+++”は<10μMを意味する;“++”は10μM〜25μMを意味する;“+”は25μM〜60μMを意味する。有効性%:“+”は<25%を意味する;“++”は25%〜100%を意味する;“+++”は>100%を意味する。
化合物のΔF508−CFTR増強性質を検出および測定するためのアッセイ
化合物のΔF508−CFTR調節性質をアッセイするための膜電位光学法
本アッセイは、NIH 3T3細胞における機能的ΔF508−CFTRの増加に関する読み出しとして、蛍光プレートリーダー(例えば、FLIPR III、Molecular Devices, Inc.)を使用して、膜電位の変化を測定するための蛍光電圧感知色素を使用する。応答の駆動力は、細胞が予め化合物で処理され、その後電圧感知色素を負荷された後の、一液体添加工程による、チャネル活性化と組み合わせたクロライドイオン勾配の創成である。
ΔF508−CFTRの増強因子を同定するために、二重添加HTSアッセイ形態を開発した。このHTSアッセイは、温度補正ΔF508 CFTR NIH 3T3細胞におけるΔF508 CFTRのゲーティング(コンダクタンス)の増加の指標として、FLIPR IIIにおける膜電位の変化を測定するための蛍光電圧感知色素を使用する。応答の駆動力は、細胞が予め増強因子化合物(またはDMSO媒体対照)で処理され、その後再分布色素を負荷された後、FLIPR IIIのような蛍光プレートリーダーを使用する、一液体添加工程による、フォルスコリンでのチャネル活性化と組み合わせたCl−イオン勾配の創成である。
浴溶液#1:(mMで)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4。
無クロライド浴溶液:浴溶液#1(上記における)クロライド塩を、グルコネート塩に置き換える。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学測定に使用する。細胞を、37℃で、5%CO2および90%湿度に、175cm2培養フラスコ中、2mM グルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strepおよび25mM HEPES添加ダルベッコ改変イーグル培地で維持する。すべての光学アッセイについて、細胞を、384ウェルマトリゲル被覆プレート中約20,000/ウェルで播種し、2時間、37℃で培養し、増強因子アッセイのために27℃で24時間培養した。補正アッセイのために、細胞を、化合物存在下および非存在下、16〜24時間、27℃または37℃で培養する。
ウッシングチャンバーアッセイ
ウッシングチャンバー実験を、光学アッセイで同定されたΔF508−CFTRモジュレーターをさらに特徴付けるために、ΔF508−CFTRを発現する極性化気道上皮細胞で実施した。非CFおよびCF気道上皮を、先に記載(Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481)のように培養した気管支組織から単離し、NIH3T3条件培地で予め被覆したCostar(登録商標)SnapwellTMフィルターに播種した。4日後、頂端培地を除去し、細胞を、使用前>14日空気液体界面で増殖させた。これにより、気道上皮の特徴である線毛性の十分に分化した円柱状細胞の単層がもたらされた。非CF HBEを、あらゆる既知肺疾患を有しなかった非喫煙者から単離した。CF−HBEを、ΔF508−CFTRについてホモ接合性の患者から単離した。
典型的プロトコールは、基底から頂端膜Cl−濃度勾配を含んだ。この勾配を設定するために、ノーマルリンゲルを基底膜に使用し、一方頂端NaClを当モルグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定)に置き換えて、上皮を通過する大きなCl−濃度勾配を得た。フォルスコリン(10μM)および全試験化合物を、細胞培養インサートの頂端側に添加した。推定ΔF508−CFTR増強因子の有効性を、既知増強因子、ゲニステインのものと比較した。
ΔF508−NIH3T3細胞における総Cl−電流を、先に記載先に記載されたような穿孔パッチ記録配置を使用してモニターした(Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26)。電位固定記録を、22℃で、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)を使用して実施した。ピペット溶液は、(mMで)150 N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 EGTA、10 HEPESおよび240μg/mL アンホテリシン−B(HClでpH7.35に調節)を含んだ。細胞外培地は(mMで)150 NMDG−Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 HEPES(HClでpH7.35に調節)を含んだ。パルス発生、データ獲得および分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と組み合わせたDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたPCを使用して実施した。ΔF508−CFTRを活性化するために、10μMフォルスコリンおよび20μMゲニステインを浴に添加し、電流−電圧相関を30秒毎にモニターした。
ΔF508−CFTR増強因子がΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR Cl−電流を増加させる能力も、穿孔パッチ記録技術を使用して試験した。光学アッセイから同定された増強因子は、光学アッセイで観察されたのと類似する効力および有効性で、IΔF508の用量依存的増加を誘発した。試験した全細胞で、ポテンシエーター適用前および適用中の逆転電位は約−30mVであり、これは、計算されたECl(−28mV)である。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、全細胞記録に使用する。細胞を、37℃で、5%CO2および90%湿度に、175cm2培養フラスコ中、2mM グルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strepおよび25mM HEPES添加ダルベッコ改変イーグル培地で維持する。全細胞記録のために、2,500〜5,000細胞をポリ−L−リシン−被覆カバーガラスに播種し、24〜48時間、27℃で培養して、増強因子の活性に使用し、補正因子活性の測定のために、補正化合物存在下または非存在下37℃でインキュベートした。
NIH3T3細胞で発現されるwt−CFTRおよび温度補正ΔF508−CFTRのゲーティング活性を、先に記載(Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528)のように、切除裏返し膜パッチ記録を使用して、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して観察した。ピペットは(mMで):150 NMDG、150 アスパラギン酸、5 CaCl2、2 MgCl2および10 HEPES(Tris塩基でpH7.35に調節)を含んだ。浴は(mMで):150 NMDG−Cl、2 MgCl2、5 EGTA、10 TESおよび14 Tris塩基(HClでpH7.35に調節)を含んだ。切除後、wtおよびΔF508−CFTRの両者を、1mM Mg−ATP、75nMの触媒的サブユニットのcAMP依存性タンパク質キナーゼ(PKA;Promega Corp. Madison, WI)および電流減弱を阻止したタンパク質ホスファターゼを阻害するための10mM NaFの添加により活性化した。ピペット電位を80mVに維持した。チャネル活性を、≦2活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時開口の最大数は、実験中の活性チャネル数を決定した。単一チャネル電流振幅を測定するために、120秒のΔF508−CFTR活性から記録したデータを100Hzで“オフライン”でフィルタリングし、Bio-Patch Analysisソフトウェア(Bio-Logic Comp. France)を使用して、マルチガウス関数を備えた、全点増幅ヒストグラムを構築するのに使用した。総顕微鏡的電流および開確率(Po)を、120秒のチャネル活性から決定した。PoをBio-Patchソフトウェアまたは相関Po=I/i(N)から得て、ここで、I=平均電流、i=単一チャネル電流振幅およびN=パッチ中の活性チャネル数である。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切除膜パッチクランプ記録に使用する。細胞を、37℃で、5%CO2および90%湿度に、175cm2培養フラスコ中、2mM グルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strepおよび25mM HEPES添加ダルベッコ改変イーグル培地で維持する。単一チャネル記録のために、2,500〜5,000細胞をポリ−L−リシン−被覆カバーガラスに播種し、24〜48時間、27℃で培養して、使用した。
喫食時人工腸液(FeSSIF)への溶解
化合物1共結晶の溶解試験を、ジャケット付き容器に入れた50ml琥珀色ビンで行った。ジャケット付き容器の温度を、Iso Temp 360水浴/冷却装置で制御し、37℃に設定した。20mlの喫食時人工腸液をビンに入れ、37℃で1時間平衡化させ、その間、125rpmで撹拌した。次いで、予め秤量した量(表AD参照、化合物1の標的濃度約1mg/ml)の化合物1:トリグリセリド共結晶を各ビンに添加し、37℃で溶解試験の時間撹拌した。1mlサンプルを、選択した時点(5分および30分ならびに1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、16時間および24時間)に採取した。サンプルを、Millex(登録商標)-LH 0.45μm PTFEシリンジフィルターを使用して濾過し、濃度レベルについてHPLCで分析した。
Abbot鉄強化初期製剤を、約7%w/v固体比(すなわち、100mlの再構成製剤中7gの非晶質化合物1)で非晶質化合物1と混合した。懸濁液を環境条件でスラリー化し、固体を吸引濾過により単離した。回収された固体を少なくとも1時間空気乾燥させて、分析した。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
1. 化合物1および1個だけのトリグリセリドを含む共結晶であって、ここで、トリグリセリドが次の構造式
から選択され、化合物1が次の構造式
2. 2シータ±0.2度で表して、3.5、6.9および10.9の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンで特徴付けられる、項1に記載の共結晶。
3. 2シータ±0.2度で表して、3.5、6.9、9.2、10.9、16.9、18.0および23.8の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンで特徴付けられる、項1に記載の共結晶。
4. ppm±0.1で表して、178.6、155.0および119.4の位置に特徴的ピークを有する 13 C ssNMRスペクトルで特徴付けられる、項1に記載の共結晶。
5. ppm±0.1で表して、178.6、155.0、130.5および119.4の位置に特徴的ピークを有する 13 C ssNMRスペクトルで特徴付けられる、項1に記載の共結晶。
6. 化合物1対トリグリセリドの化学量論比が3:1である、項1〜5のいずれかに記載の共結晶。
7. 化合物1対トリグリセリドの化学量論比が6:1である、項1〜5のいずれかに記載の共結晶。
8. 化合物1が共結晶において六量体を形成し、さらにR 1 、R 2 およびR 3 が独立してC 7−29 脂肪族である、項1〜7のいずれかに記載の共結晶。
9. 共結晶が喫食時人工腸液(FeSSIF)に溶解して0.4mg/mLを超える化合物1の濃度を与え、該濃度が少なくとも10時間維持される、項1〜8のいずれかに記載の共結晶。
10. トリグリセリドがグリセリルトリオレアート、グリセリルトリステアレート、グリセロールトリデカノエート、グリセロールトリヘキサノエート、グリセリルトリトリデカノエート、グリセロールトリオクタノエート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリブチレート、グリセリルトリリノレアート、グリセリルトリドデカノエート、グリセリルデカノアート、グリセリルトリパルミトオレアート、グリセロールトリエルケート、グリセリルトリプロピオネート、パルミトジオレイン、トリアラキドニン、グリセリルトリリノレネート、トリエルシン、グリセロールトリアラキデート、グリセリルトリ(cis−13−ドコセノエート)、グリセリルトリペトロセリネート、グリセリルトリベヘネート、グリセリルトリエライデートおよびトリアセチンから選択される、項1〜8のいずれかに記載の共結晶。
11. 化合物1とトリグリセリドを含む共結晶であって、トリグリセリドが次の構造式
から選択され、化合物1が次の構造式
化合物1と共形成剤を、共結晶が形成されるように合わせる
ことを含む方法により製造される、共結晶。
12. 治療有効量の化合物1および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物であって、化合物1が次の構造式
から選択される、医薬組成物。
13. さらに粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、化合物1以外のCFTRモジュレーターまたは栄養剤またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる治療剤を含む、項12に記載の医薬組成物。
14. さらなる治療剤が化合物1以外のCFTRモジュレーターである、項13に記載の医薬組成物。
15. CFTRモジュレーターが(3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸または(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドである、項14に記載の医薬組成物。
16. 患者における疾患を処置するまたは重症度を軽減する方法であって、該疾患は嚢胞性線維症、遺伝性気腫、COPDまたはドライアイ疾患から選択され、患者に項1〜11のいずれかに記載の共結晶の治療有効量を投与することを含む、方法。
17. 疾患が嚢胞性線維症である、項16に記載の方法。
18. 1以上のさらなる治療剤を対象に共投与することをさらに含む、項16または17に記載の方法。
19. さらなる治療剤が(3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸または(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドである、項18に記載の方法。
20. さらなる治療剤を、共結晶と同時に、前にまたは後に投与する、項19に記載の方法。
21. 化合物1とトリグリセリドを含む共結晶を製造する方法であって、
ここで、化合物1は次の構造式
から選択され;
(a)化合物1とトリグリセリドを含む混合物を調製し;そして
(b)混合物を加熱する
工程を含む、方法。
Claims (20)
- 化合物1および1個だけのトリグリセリドの共結晶を含む医薬組成物であって、ここで、トリグリセリドがグリセリルトリオレアート、グリセリルトリステアレート、グリセロールトリデカノエート、グリセロールトリヘキサノエート、グリセリルトリトリデカノエート、グリセロールトリオクタノエート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリブチレート、グリセリルトリリノレアート、グリセリルトリドデカノエート、グリセリルデカノアート、グリセリルパルミトオレアート、グリセロールトリエルケート、グリセリルトリプロピオネート、パルミトジオレイン、トリアラキドニン、グリセリルトリリノレネート、トリエルシン、グリセロールトリアラキデート、グリセリルトリ(cis−13−ドコセノエート)、グリセリルトリペトロセリネート、グリセリルトリベヘネート、グリセリルトリエライデートおよびトリアセチンから選択され、化合物1が次の構造式
- トリグリセリドがグリセロールトリオクタノエート、グリセリルトリオレアート、グリセリルトリリノレアート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリドデカノエート、グリセリルトリミリステートおよびグリセロールトリデカノエートから選択され、共結晶が2シータ±0.2度で表して、3.5、6.9および10.9の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- トリグリセリドがグリセロールトリオクタノエート、グリセリルトリオレアート、グリセリルトリリノレアート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリドデカノエートおよびグリセロールトリデカノエートから選択され、共結晶が2シータ±0.2度で表して、3.5、6.9、9.2、10.9、16.9、18.0および23.8の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- トリグリセリドがグリセロールトリオクタノエート、グリセリルトリオレアート、グリセリルトリリノレアート、グリセリルトリステアレートおよびグリセロールトリデカノエートから選択され、共結晶がppm±0.1で表して、178.6、155.0および119.4の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- トリグリセリドがグリセロールトリオレアートおよびグリセリルトリリノレアートから選択され、共結晶がppm±0.1で表して、178.6、155.0、130.5および119.4の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 共結晶における化合物1対トリグリセリドの化学量論比が3:1である、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 共結晶における化合物1対トリグリセリドの化学量論比が6:1である、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化合物1が共結晶において六量体を形成し、さらにトリグリセリドがグリセリルトリオレアート、グリセリルトリステアレート、グリセロールトリデカノエート、グリセロールトリヘキサノエート、グリセリルトリトリデカノエート、グリセロールトリオクタノエート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリブチレート、グリセリルトリリノレアート、グリセリルトリドデカノエート、グリセリルデカノアート、グリセリルパルミトオレアート、グリセロールトリエルケート、グリセリルトリプロピオネート、パルミトジオレイン、トリアラキドニン、グリセリルトリリノレネート、トリエルシン、グリセロールトリアラキデート、グリセリルトリ(cis−13−ドコセノエート)、グリセリルトリペトロセリネート、グリセリルトリベヘネート、グリセリルトリエライデートおよびトリアセチンから選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 共結晶が喫食時人工腸液(FeSSIF)に溶解して0.4mg/mLを超える化合物1の濃度を与え、該濃度が少なくとも10時間維持される、請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 治療有効量の化合物1および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物であって、化合物1が次の構造式
- さらに粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、化合物1以外のCFTRモジュレーターまたは栄養剤またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる治療剤を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- さらなる治療剤が化合物1以外のCFTRモジュレーターである、請求項11に記載の医薬組成物。
- CFTRモジュレーターが(3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸または(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 患者における疾患を処置するまたは重症度を軽減するために使用する、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物であって、該疾患が嚢胞性線維症、遺伝性気腫、COPDまたはドライアイ疾患から選択される、医薬組成物。
- 疾患が嚢胞性線維症である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 1以上のさらなる治療剤と共投与される、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- 1以上のさらなる治療剤が(3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸または(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 1以上のさらなる治療剤を、医薬組成物と同時に、前にまたは後に投与する、請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 化合物1とトリグリセリドを含む共結晶を製造する方法であって、
ここで、化合物1は次の構造式
(a)化合物1とトリグリセリドを含む混合物を調製し;そして
(b)混合物を加熱する
工程を含む、方法。 - 経口投与用に製剤化されている固体がカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤または顆粒である、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
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