JP5385605B2 - Atp結合カセットトランスポーターのモジュレーター - Google Patents
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Description
本願は、35 U.S.C.§119の下で、2005年3月11日に出願された、「MODULATORS OF ATP−BINDING CASSETTE TRANSPORTERS」の名称の米国仮特許出願第60/661,310号、および2005年4月7日に出願された、「MODULATORS OF ATP−BINDING CASSETTE TRANSPORTERS」の名称の米国仮特許出願第60/669,174号に対する利益を主張する。
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通調節因子(「CFTR」)を含む、ATP結合カセット(「ABC」)トランスポーターのモジュレーター又はその断片、その組成物、及びその方法に関する。本発明は又、そのようなモジュレーターを使用してABCトランスポーター媒介疾患を処置する方法にも関する。
ABCトランスポーターは、広範な薬剤、潜在的に毒性の医薬品、生体異物並びに陰イオンの輸送を調節する膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ABCトランスポーターは、その特異的な活性のために細胞アデノシン3リン酸(ATP)を結合して使用する相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターの幾つかは、化学治療剤に対して悪性腫瘍細胞を防御する多剤耐性タンパク質(MDR1−Pグリコタンパク質、又は多剤耐性タンパク質MRP1等)として見出されている。現在までに、48種のABCトランスポーターが同定され、その配列の同一性及び機能に基づき7つのファミリーに分類されている。
Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745−751 (1999) Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1−7 (2003) Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211−222 (2002) Morello, JP, et al., TIPS, 21, pp. 466−469 (2000) Bross P., et al., Human Mut., 14, pp 186−198 (1999)
現在、本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物がABCトランスポーター活性モジュレーターとして有用であることが見出されている。これらの化合物は、以下の一般的な化学式Iの化合物:
I.本発明の化合物の概要
本発明は、ABCトランスポーター活性モジュレーターとして有用な以下の化学式Iの化合物:
Ar1は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員芳香族単環式環であり、前記環は、5〜12員の単環式又は2環式の芳香族、部分不飽和又は飽和の環に必要に応じて縮合され、各環は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含み、Ar1は、それぞれが−WRWから独立して選択されるmの置換基を有し;
Wは結合であるか、又は必要に応じて置換されるC1−C6アルキリデン鎖であり、Wの最高2つのメチレン単位は、必要に応じて且つ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、又は−NR’SO2NR’−によって置換され;
RWは独立してR’、ハロ、NO2、CN、CF3又はOCF3であり;
mは0〜5であり;
R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して−X−RXであり;
Xは結合であるか、又は必要に応じて置換されるC1−C6アルキリデン鎖であり、Xの最高2つのメチレン単位は、必要に応じて且つ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、又は−NR’SO2NR’−によって置換され;
RXは独立してR’ハロ、NO2、CN、CF3又はOCF3であり;
R6は、水素、CF3、−OR’、−SR’、又は必要に応じて置換されるC1−6脂肪族基であり;
R7は、水素、又は−X−RXで必要に応じて置換されるC1−6脂肪族基であり;
R’は、水素;或いはC1−C8脂肪族基、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の2環式環系から選択される、必要に応じて置換される基、から独立して選択されるか;或いは、R’の2つの出現は、結合する原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される3〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環若しくは2環式環を形成する。
Ar1は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員芳香族単環式環であり、前記環は、5〜12員の単環式又は2環式の芳香族、部分不飽和又は飽和環に必要に応じて縮合され、各環は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含み、Ar1は、それぞれが−WRWから独立して選択されるmの置換基を有し;
Wは結合であるか、又は必要に応じて置換されるC1−C6アルキリデン鎖であり、Wの最高2つのメチレン単位は、必要に応じて且つ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、又は−NR’SO2NR’−によって置換され;
RWは独立してR’、ハロ、NO2、CN、CF3又はOCF3であり;
mは0〜5であり;
R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して−X−RXであり;
Xは結合であるか、又は必要に応じて置換されるC1−C6アルキリデン鎖であり、Xの最高2つのメチレン単位は、必要に応じて且つ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、又は−NR’SO2NR’−によって置換され;
RXは独立してR’ハロ、NO2、CN、CF3又はOCF3であり;
R6は、水素、CF3、−OR’、−SR’、又は必要に応じて置換されるC1−6脂肪族基であり;
R7は、水素、又は−X−RXで必要に応じて置換されるC1−6脂肪族基であり;
R’は、水素;或いはC1−C8脂肪族基、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の2環式環系から選択される、必要に応じて置換される基、から独立して選択されるか;或いは、R’の2つの出現は、結合する原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される3〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環若しくは2環式環を形成するが;
但し、図1の化合物が除外されることを条件とする。
本発明の化合物には、上記で概説されたものが含まれ、本明細書に開示されるクラス、サブクラス及び種によって詳細に説明される。本明細書で使用される際には、特に指示がない限り、以下の定義が適用される。
本発明の幾つかの実施形態において、Ar1が以下から選択され:
A1及びA2は一緒になって8〜14員の芳香族、2環式又は3環式の環であり、各環は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む。
WRW5は、水素、−OH、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、SO2NHR’、SO2N(R’)2、CH2NHC(O)OR’、又はCH2NHC(O)O−(t−ブチル)から選択され;
或いはWRW4及びWRW5は一緒になって、N、O又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、前記環は、3つのWRW置換基で必要に応じて置換される。
WRW2及びWRW4はそれぞれ、水素、CN、CF3、ハロ、C1−C6の直鎖又は分枝アルキル、3〜12員脂環式、或いはフェニルから独立して選択され、前記WRW2及びWRW4は、独立して且つ必要に応じて−OR’、−CF3、−OCF3、ハロ、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、必要に応じて置換されるフェニル、−N(R’)(R’)、−NC(O)OR’、−NC(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、又は−(CH2)N(R’)(R’)から選択される最高3つの置換基で置換され;
WRW5は、水素、−OH、NH2、CN、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、C(O)OR’、SO2NHR’、CH2NHC(O)O−(R’)、又はCH2NHC(O)O−(t−ブチル)から選択される。
WRW2は、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、必要に応じて置換されるフェニル又はフェノキシル、−N(R’)(R’)、−NC(O)OR’、−NC(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、又は−(CH2)N(R’)(R’)から選択される最高3つの置換基で必要に応じて置換されるフェニル環であり;
WRW4は、C1−C6の直鎖又は分枝アルキルであり;
WRW5はOHである。
i)WRW2は水素である;
ii)WRW4は、C1−C6直鎖又は分枝アルキルの単環式又は2環式脂肪族である;及び
iii)WRW5は、水素、CN、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C(O)O(C1−C6アルキル)、又は−SO2NH2から選択される。
a.WRW2は、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、CN、或いはC1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)又はハロから選択される最高3つの置換基で必要に応じて置換されるフェニルである;
b.WRW4は、CF3、ハロ、C1−C6アルキル、又はC6−C10脂環式である;及び
c.WRW5は、OH、NH2、NH(C1−C6アルキル)又はN(C1−C6アルキル)である。
Q、RQ、X、RX、W及びRWは、上に定義される通りである。
Q1及びQ3の一方は、N(WRW)であり、Q1及びQ3の他方は、O、S又はN(WRW)から選択され;
Q2は、C(O)、CH2−C(O)、C(O)−CH2、CH2、CH2−CH2、CF2、又はCF2−CF2であり;
mは0〜3であり;
X、W、RX及びRWは、上に定義される通りである。
RW1は、水素又はC1−C6脂肪族であり;
RW3はそれぞれ、水素又はC1−C6脂肪族であり;
RW3は何れも一緒になって、O、S又はNR’から選択される最高2個のヘテロ原子を有するC3−C6シクロアルキル又は複素環式環を形成し、前記環は、最高2つのWRW置換基で必要に応じて置換され;
mは0〜4であり;
X、RX、W及びRWは、上に定義される通りである。
環A2は、フェニル又は5〜6員のヘテロアリール環であり、環A2及びそれと一緒に縮合するフェニル環は、WRWから独立して選択される最高4つの置換基を有し;
mは0〜4であり;
X、W、RX及びRWは、上に定義される通りである。
G4は、水素、ハロ、CN、CF3、CHF2、CH2F、必要に応じて置換されるC1−C6脂肪族、アリール−C1−C6アルキル、又はフェニルであり、G4は、最高4つのWRW置換基で必要に応じて置換され;前記C1−C6脂肪族又はC1−C6アルキルの最高2つのメチレン単位は、−CO−、−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、又は−NR’SO2NR’−で必要に応じて置換され;
G5は、水素又は必要に応じて置換されるC1−C6脂肪族であり;
前記インドール環系は、WRWから独立して選択される最高3つの置換基で更に必要に応じて置換される。
化学式Iの化合物は、当業界で周知の方法によって調製することができる。以下では、化学式Iの化合物を調製する代表的な方法を説明する。以下の図式Iは、化学式Iの化合物の代表的な合成方法を示しており、式中、R5は水素である。
図式I:
薬学的に許容される組成物
上で考察した通り、本発明は、ABCトランスポーターのモジュレーターとして有用であり、従って、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、タンパク質C欠乏等の凝固線維素溶解欠損症、1型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセッシング欠乏、1型乳糜血症、無β−リポタンパク質血症、I細胞疾患/偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ病/テイサックス病、クリグラー−ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスCDG1型、遺伝性気腫、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠乏、尿崩症(DI)、ニューロフィシールDI、ネプロジェニックDI、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツアウス−メルツバッヒャー病、アルツハイマー病、パーキンソン疾患、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病等の神経変性疾患、ハンチントン病、I型脊髄小脳運動失調症、脊髄及び延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、及び筋緊張性ジストロフィー等の種々のポリグルタミン神経障害、並びに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパクプロセシングの欠損による)等の海綿状脳症、ファブリ病、及びストロイスラー・シェインカー症候群、COPD、乾燥性眼疾患、及びシェーグレン病等、疾患、障害又は病態の処置において有用である化合物を提供する。
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用法
他の態様において、本発明は、CFTR等のABCトランスポーター活性によって示された病態、疾患、又は障害を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ABCトランスポーター活性の欠損によって示された病態、疾患、又は障害を処置する方法を提供し、方法は、化学式Iの化合物を備える組成物を必要としている被験者、好ましくは哺乳動物に投与することを備える。
滅菌注射可能水性又は油性懸濁液等の注射可能製剤が、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術により処方される場合がある。滅菌注射可能製剤は又、1,3−ブタンジオールの溶液等、非毒性の非経口的に許容可能な希釈液又は溶媒における滅菌注射可能溶液、懸濁液又はエマルジョンとすることも可能である。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、U.S.P.、及び等張塩化カリウム溶液が含まれる。更に、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁培地として従来使用されている。この目的で、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めて、任意のブランドの固定油を使用できる。更に、オレイン酸等の脂肪酸が、注射可能物質の製剤において使用される。
N−(2−エチル−フェニル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソ−アセトアミドの調製:
I)化合物のΔF508−CFTR調節特性を検定する膜電位光学測定法
膜電位光学検定では、Gonzalez and Tsien(Gonzalez, J.E. and R.Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4):1272−80;及びGonzalez, J.E. and R.Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4):269−77を参照)に記載の電圧感受性FRETセンサーと、Voltage/IonProbeReader(VIPR)(Gonzalez, J.E., K. Oades, et al., (1999) “Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets” Drug Discov Today 4(9):431−439を参照)等の蛍光変化測定機器とを組み合わせて使用した。
ΔF508−CFTRに伴うトラフィッキングの欠陥を補正する小分子を同定するため、単一付加HTS検定フォーマットを開発した。試験化合物の存在下又は非存在下(陰性対照)で、血清を含まない培地にて細胞を37℃で16時間インキュベートした。陽性対照として、384ウェルプレートで培養した細胞を、27℃にて16時間インキュベートして、ΔF508−CFTRの「温度補正」を行った。その後、細胞をKrebs Ringers溶液で3回すすぎ、電圧感受性染料を追加した。そして、ΔF508−CFTRを活性化させるため、10μMのフォルスコリン及びCFTR増強剤であるゲニステイン(20μM)を、Cl−非含有培地と共に各ウェルに添加した。Cl−非含有培地を添加すると、ΔF508−CFTRの活性化に応答してCl−の流出が促進され、その結果得られた膜の減極を、FRETベースの電圧センサー染料を使用して、光学的に監視した。
ΔF508−CFTRの増強剤を同定するために、2重付加HTS検定フォーマットを開発した。第1の付加では、試験化合物を有する又は有さないCl−非含有培地を各ウェルに添加した。22秒後、2〜10μMのフォルスコリンを含むCl−非含有培地を第2の付加として添加し、ΔF508−CFTRを活性化させた。両付加後の細胞外Cl−濃度は28mMであり、これによってΔF508−CFTRの活性化に応答してCl−の流出が促進され、その結果得られた膜の減極を、FRETベースの電圧センサー染料を使用して、光学的に監視した。
浴用液1(mM): NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHにてpH7.4
塩化物非含有浴用液: 浴用液1中の塩化物をグルコン酸塩で置換。
CC2−DMPE: DMSO中の10mM原液として調製し、20℃で貯蔵。
DiSBAC2(3): DMSO中の10mM原液として調製し、20℃で貯蔵。
ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を膜電位の光学的測定に使用する。175cm2培養フラスコ中の、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1倍NEAA、β−ME、1倍pen/strep、及び25mM HEPESで補ったダルベッコ修正イーグル培地にて、37℃、CO2 5%、湿度90%の状態で細胞を維持する。全ての光学検定では、384ウェルのマトリゲルコーティングプレートの30,000/ウェルに細胞を植え付け、37℃にて2時間培養した後、増強剤検定のために27℃にて24時間培養した。補正検定では、化合物を含む状態と含まない状態とで、細胞を27℃又は37℃にて培養する。
1.ウッシングチャンバー検定
光学検定で同定したΔF508−CFTRモジュレーターを更に特徴付けるため、ΔF508−CFTRを発現する極性上皮細胞にてウッシングチャンバー実験を実施した。Costar Snapwell細胞培養インサート上で成長させたFRTΔF508−CFTR上皮細胞をウッシングチャンバー(Physiologic Instruments, Inc.[米国カリフォルニア州サンディエゴ])に取り付け、電圧クランプシステム(Department of Bioengineering, University of Iowa[米国アイオワ州]及びPhysiologic Instruments, Inc.[米国カリフォルニア州サンディエゴ])を使用して、単層を連続して短絡させた。経上皮抵抗は、2mVパルスを印加することによって測定した。これらの条件下で、FRT上皮は4KΩ/cm2以上の抵抗を示した。次に、溶液を27oCに維持し、空気で発泡させ、細胞非含有インサートを使用して、電極のオフセット電位及び流体抵抗を補正した。これらの条件下で、電流は、アピカル膜で発現するΔF508−CFTRを介してCl−の流れを反映する。そして、MP100A−CEインターフェース及びAcqKnowledgeソフトウェア(v3.2.6;BIOPAC Systems[米国カリフォルニア州サンタバーバラ])を使用して、ISCをデジタルで取得した。
通常のプロトコルでは、アピカル膜Cl−濃度に対する側底の勾配を使用した。この勾配を設定するため、側底膜では通常のリンガー溶液を使用する一方で、上皮全体で大きなCl−濃度勾配を得るために、アピカルNaClを等モルのグルコン酸ナトリウムで置き換えた(NaOHでpH7.4に滴定)。実験は全て完全な単層で実施した。ΔF508−CFTRを完全に活性化させるため、フォルスコリン(10μM)及びPDE阻害剤IBMX(100μM)を添加した後、CFTR増強剤ゲニステイン(50μM)を添加した。
通常のプロトコルでは、アピカル膜Cl−濃度に対する側底の勾配を使用した。この勾配を設定するために、側底膜では通常のリンガー溶液を使用し、ナイスタチン(360μg/ml)を浸透させる一方で、上皮全体で大きなCl−濃度勾配を得るために、アピカルNaClを等モルのグルコン酸ナトリウムで置き換えた(NaOHでpH7.4に滴定した)。実験は全てナイスタチン浸透の30分後に実施した。フォルスコリン(10μM)及び全ての試験化合物を細胞培養インサートの両側に添加した。そして、この推定のΔF508−CFTR増強剤の効能を、既知の増強剤ゲニステインの効能と比較した。
側底溶液(mM): NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)、及びブドウ糖(10)。溶液をNaOHでpH7.4に滴定。
アピカル溶液(mM): グルコン酸Naで置換したNaClを含有する側底溶液と同じ(135)。
ΔF508−CFTR(FRTΔF508−CFTR)を発現するフィッシャーラット上皮(FRT)細胞を、本発明者等の光学検定で同定された推定のΔF508−CFTRモジュレーターのウッシングチャンバー実験に使用した。細胞をCostar Snapwell細胞培養インサート上で培養し、5%ウシ胎仔血清、100U/mlペニシリン、及び100μg/mlストレプトマイシンで補ったクーン修正ハムF−12培地にて、37℃、CO2 5%の状態で5日間培養した。化合物の増強剤活性の特徴付けに使用する前に、ΔF508−CFTRについて補正するために細胞を27℃にて16〜48時間培養した。補正化合物の活性を測定するため、化合物の存在下及び非存在下で細胞を27℃又は37℃にてインキュベートした。
ΔF508−CFTRを安定して発現する温度及び試験化合物補正NIH3T3細胞におけ肉眼的ΔF508−CFTR電流(IΔF508)を、穿孔パッチ細胞全体記録を使用して監視した。簡潔には、IΔF508の電圧クランプ記録をAxopatch200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.[米国カリフォルニア州フォスターシティ])を使用して室温で実施した。全ての記録を10kHzのサンプリング周波数で取得し、1kHzにおいて低域通過濾過した。ピペットは、細胞内溶液で満たされている時、5〜6MΩの抵抗を有していた。これらの記録条件下において、室温におけるCl−(ECl)について計算した反転電位は−28mVであった。全ての記録は、>20GΩのシール抵抗及び<15MΩの直列抵抗を有していた。パルス生成、データ取得、及び分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と共にDigidata1320A/Dインターフェースを装備したPCを使用して実施した。浴槽は<250μlの食塩水を含み、重力駆動潅流システムを使用して2ml/分の率で連続的に潅流された。
原形質膜における機能ΔF508−CFTRの密度を増大させるための補正化合物の活性を測定するために、上述の穿孔パッチ記録技法を使用して、補正化合物での24時間処置後に電流密度を測定した。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、10μMのフォルスコリン及び20μMのゲニステインを細胞に添加した。我々の記録条件下では、27℃における24時間の培養に続く電流密度は、37℃における24時間の培養に続いて観測された電流密度より高かった。これらの結果は、原形質膜におけるΔF508−CFTRの密度に対する低温培養の既知の効果と一貫する。CFTR電流密度に対する補正化合物の効果を測定するために、細胞を10μMの試験化合物と共に37℃で24時間培養し、27℃制御及び37℃制御(活性率)と比較した。記録する前に、細胞を細胞外記録培地で3回洗浄し、あらゆる残留試験化合物を除去した。10μMの補正化合物で事前に培養することにより、cAMP−及びゲラスチン依存電流は37℃制御よりも著しく増大した。
ΔF508−CFTR増強剤が、ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3細胞における肉眼的ΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増大させる能力も、穿孔パッチ記録技法を使用して調査した。光学検定から同定された増強剤は、光学検定で観測された同様の効力及び効能を有するIΔF508の投与量に依存する増大を誘起した。調査した全ての細胞において、増強剤を加える前及び加える最中の反転電位は約−30mVであり、これは、計算したECl(−28mV)である。
細胞内溶液(mM): アスバルギン酸Cs(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)、及び240μg/mlアンフォテリシン−B(pHはCsOHで7.35に調整)
細胞内溶液(mM): N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(pHはCsOHで7.35に調整)
細胞の培養
ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、細胞全体の記録に使用する。175cm2培養フラスコ中の、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1倍NEAA、β−ME、1倍pen/strep、及び25mMのHEPESで補ったダルベッコ修正イーグル培地にて、37℃、CO2 5%、湿度90%の状態で細胞を維持する。細胞全体の記録のため、2,500〜5,000の細胞をポリ−L−リシンコーティングガラスカバースリップに植え付け、増強剤の活性試験に使用する前に、27℃にて24〜48時間培養し、補正剤の活性を測定するために、補正化合物の存在下及び非存在下で37℃にて培養した。
NIH3T3細胞で安定して発現する温度補正ΔF508−CFTRの単一チャネル活性及び増強剤化合物の活性を、切除した裏返しパッチを使用して観測した。即ち、単一チャネル活性の電圧クランプ記録を、Axopatch 200Bパッチ−クランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して室温で実施した。10kHzのサンプリング周波数において全ての記録を取得し、400Hzにてローパスフィルタリングを行った。パッチのピペットは、Corning Kovar Sealing#7052ガラスから製作され(World Precision Instruments, Inc.[米国フロリダ州サンタバーバラ])、細胞外溶液で満たされている時、5〜8MΩの抵抗を有していた。切除後、1mMのMg−ATP及び75nMのcAMP依存タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット(PKA;Promega Corp.[米国ウィスコンシン州マディソン])を添加することによって、ΔF508−CFTRを活性化した。チャネル活性が安定した後、重力駆動微細潅流システムを使用して、パッチを潅流した。流入物をパッチに隣接して配置し、これにより1〜2秒内の完全な溶液交換を得た。迅速な潅流中にΔF508−CFTR活性を維持するために、非特異的なホスファターゼ阻害剤F−(10mMのNaF)を浴用液に添加した。これらの記録条件下において、チャネル活性は、パッチ記録の所要時間(最高60分)にわたって一定であった。細胞細胞内溶液から細胞外溶液に移動する正の電荷によって生成される電流(反対方向に移動する陰イオン)を正の電流として示す。ピペットの電位(Vp)は80mVに維持された。
細胞外溶液(mM): NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)、及びHEPES(10)(pHはトリス塩基で7.35に調整)
細胞内溶液(mM): NMDG−Cl(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES(10)、及びトリス塩基(14)(pHはHClで7.35に調整)。
ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を切除膜パッチクランプの記録に使用する。175cm2培養フラスコ中の、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1倍NEAA、β−ME、1倍pen/strep、及び25mMHEPESで補ったダルベッコ修正イーグル培地にて、37℃、CO2 5%、湿度90%の状態で細胞を維持する。単一チャネルの記録のため、2,500〜5,000の細胞をポリ−L−リシンコーティングガラスカバースリップに植え付け、使用前に27℃にて24〜48時間培養した。
EC50:「+++」<1uM;「++」=1uM〜5uM;「+」>5uM。
活性率:「+」<25%;「++」=25%〜100%;「+++」>100%。
Claims (22)
- ABCトランスポーター活性をインビトロで調節する方法であって、該ABCトランスポーターを、以下の化学式IVAの化合物:
Wが結合であるか、又は必要に応じて置換されたC1−C6アルキリデン鎖であり、Wの最高2つのメチレン単位が、必要に応じて且つ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、又はNR’SO2NR’−によって置換され;
RWが独立してR’、ハロ、NO2、CN、CF3又はOCF3であり;
mが0〜5であり;
yが0〜4であり;
X及びRXが一緒になって、水素、Me、Et、ハロ、CN又はCF3であり;
R’が、水素;或いはC1−C8脂肪族基、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の2環式環系から選択される、必要に応じて置換された基、から独立して選択されるか;或いは、R’の2つの出現が、それらが結合するそれぞれの原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環若しくは2環式環を形成するが;
但し、以下:
- Wが結合であるか、又は必要に応じて置換されるC1−6アルキリデン鎖であり、1つ又は2つの隣接しないメチレン単位が、必要に応じて且つ独立してO、NR’、S、SO2又はCOO、或いはCOによって置換される、請求項1に記載の方法。
- RWがR’又はハロである、請求項1に記載の方法。
- WRWの各出現が独立して、−C1−3アルキル、−C1−3ペルハロアルキル、−O(C1−3アルキル)、−CF3、−OCF3、−CHF2、−OCHF2、−SCF3、−F、−Cl、−Br又はCOOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、必要に応じて置換される単環式又は2環式の芳香族環、必要に応じて置換されるアリールスルホン、必要に応じて置換される5員ヘテロアリール環、−N(R’)(R’)、−(CH2)2N(R’)(R’)、又は−(CH2)N(R’)(R’)である、請求項1に記載の方法。
- WRWの各出現が、ハロ、シアノ、CF3、CHF2、OCHF2、Me、Et、CH(Me)2、CHMeEt、n−プロピル、t−ブチル、OMe、OEt、OPh、O−フルオロフェニル、O−ジフルオロフェニル、O−メトキシフェニル、O−トリル、O−ベンジル、SMe、SCF3、SCHF2、SEt、CH2CN、NH2、NHMe、N(Me)2、NHEt、N(Et)2、C(O)CH3、C(O)Ph、C(O)NH2、SPh、SO2−(アミノ−ピリジル)、SO2NH2、SO2Ph、SO2NHPh、SO2−N−モルホリノ、SO2−N−ピロリジル、N−ピロリル、N−モルホリノ、1−ピペリジル、フェニル、ベンジル、(シクロヘキシル−メチルアミノ)メチル、4−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン−2−イル、ベンズイミダゾール−2イル、フラン−2−イル、4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、3−(4’−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)Ph、NHSO2Me、2−インドリル、5−インドリル、−CH2CH2OH、−OCF3、O−(2,3−ジメチルフェニル)、5−メチルフリル、−SO2−N−ピペリジル、2−トリル、3−トリル、4−トリル、O−ブチル、NHCO2C(Me)3、CO2C(Me)3、イソプロペニル、n−ブチル、O−(2,4−ジクロロフェニル)、NHSO2PhMe、O−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)、フェニルヒドロキシメチル、2,5−ジメチルピロリル、NHCOCH2C(Me)3、O−(2−tert−ブチル)フェニル、2,3−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノメチルフェニル、4−イソブチルフェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−イソプロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2−メチルチオフェニル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、5−クロロ−2−メトキシフェニル、2−OCF3−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フェノキシフェニル、4−フェノキシフェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−5−ピリミジル、5−イソプロピル−2−メトキシフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、3−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、4−メタンスルフィニル−フェニル、4−メタンスルホニル−フェニル、4−N−(2−N,N−ジメチルアミノエチル)カルバモイルフェニル、5−アセチル−2−チエニル、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、フラン−3−イル、4−メチル−2−チエニル、5−シアノ−2−チエニル、N’−フェニルカルボニル−N−ピペラジニル、−NHCO2Et、−NHCO2Me、N−ピロリジニル、−NHSO2(CH2)2N−ピペリジン、−NHSO2(CH2)2N−モルホリン、−NHSO2(CH2)2N(Me)2、COCH2N(Me)COCH2NHMe、−CO2Et、O−プロピル、−CH2CH2NHCO2C(Me)3、ヒドロキシ、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、C(Me)2CH2OH、C(Me)2CO2Et、−CHOHMe、CH2CO2Et、−C(Me)2CH2NHCO2C(Me)3、O(CH2)2OEt、O(CH2)2OH、CO2Me、ヒドロキシメチル、1−メチル−1−シクロヘキシル、1−メチル−1−シクロオクチル、1−メチル−1−シクロヘプチル、C(Et)2C(Me)3、C(Et)3、CONHCH2CH(Me)2、2−アミノメチル−フェニル、エテニル、1−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、4−メチルピペリジニル、−OCO2Me、−C(Me)2CH2NHCO2CH2CH(Me)2、−C(Me)2CH2NHCO2CH2CH2CH3、−C(Me)2CH2NHCO2Et、−C(Me)2CH2NHCO2Me、−C(Me)2CH2NHCO2CH2C(Me)3、−CH2NHCOCF3、−CH2NHCO2C(Me)3、−C(Me)2CH2NHCO2(CH2)3CH3、C(Me)2CH2NHCO2(CH2)2OMe、C(OH)(CF3)2、−C(Me)2CH2NHCO2CH2−テトラヒドロフラン−3−イル、C(Me)2CH2O(CH2)2OMe、又は3−エチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イルから選択される、請求項4に記載の方法。
- mが0〜4である、請求項1に記載の方法。
- 以下の化学式IVAの化合物:
Wが結合であるか、又は必要に応じて置換されるC1−C6アルキリデン鎖であり、Wの最高2つのメチレン単位が、必要に応じて且つ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、又はNR’SO2NR’−によって置換され、
RWが独立してR’、CN、CF3又はOCF3であるか、またはWR W は、2−フルオロであり;
mが0〜5であり;
yが0〜4であり;
X及びRXが一緒になって、水素、Me、Et、ハロ、CN又はCF3であり;
R’が、水素;或いはC1−C8脂肪族基、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の2環式環系から選択される、必要に応じて置換される基、から独立して選択されるか;或いは、R’の2つの出現が、それらが結合するそれぞれの原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される3〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環若しくは2環式環を形成するが;
但し、以下:
- Wが結合であるか、又は必要に応じて置換されたC1−6アルキリデン鎖であり、1つ又は2つの隣接しないメチレン単位が、必要に応じて且つ独立してO、NR’、S、SO2又はCOO、或いはCOによって置換されている、請求項7に記載の化合物。
- RWがR’であるか、またはWR W が2−フルオロである、請求項7に記載の化合物。
- WRWの各出現が独立して、−C1−3アルキル、−C1−3ペルハロアルキル、−O(C1−3アルキル)、−CF3、−OCF3、−CHF2、−OCHF2、−SCF3、2−フルオロ又はCOOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、必要に応じて置換された単環式又は2環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された5員ヘテロアリール環、−N(R’)(R’)、−(CH2)2N(R’)(R’)、又は−(CH2)N(R’)(R’)である、請求項7に記載の化合物。
- WRWの各出現が、2−フルオロ、シアノ、CF3、CHF2、OCHF2、Me、Et、CH(Me)2、CHMeEt、n−プロピル、t−ブチル、OMe、OEt、OPh、O−フルオロフェニル、O−ジフルオロフェニル、O−メトキシフェニル、O−トリル、O−ベンジル、SMe、SCF3、SCHF2、SEt、CH2CN、NH2、NHMe、N(Me)2、NHEt、N(Et)2、C(O)CH3、C(O)Ph、C(O)NH2、SPh、SO2−(アミノ−ピリジル)、SO2NH2、SO2Ph、SO2NHPh、SO2−N−モルホリノ、SO2−N−ピロリジル、N−ピロリル、N−モルホリノ、1−ピペリジル、フェニル、ベンジル、(シクロヘキシル−メチルアミノ)メチル、4−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン−2−イル、ベンズイミダゾール−2イル、フラン−2−イル、4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、3−(4’−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)Ph、NHSO2Me、2−インドリル、5−インドリル、−CH2CH2OH、−OCF3、O−(2,3−ジメチルフェニル)、5−メチルフリル、−SO2−N−ピペリジル、2−トリル、3−トリル、4−トリル、O−ブチル、NHCO2C(Me)3、CO2C(Me)3、イソプロペニル、n−ブチル、O−(2,4−ジクロロフェニル)、NHSO2PhMe、O−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)、フェニルヒドロキシメチル、2,5−ジメチルピロリル、NHCOCH2C(Me)3、O−(2−t−ブチル)フェニル、2,3−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノメチルフェニル、4−イソブチルフェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−イソプロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2−メチルチオフェニル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、5−クロロ−2−メトキシフェニル、2−OCF3−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フェノキシフェニル、4−フェノキシフェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−5−ピリミジル、5−イソプロピル−2−メトキシフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、3−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、4−メタンスルフィニル−フェニル、4−メタンスルホニル−フェニル、4−N−(2−N,N−ジメチルアミノエチル)カルバモイルフェニル、5−アセチル−2−チエニル、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、フラン−3−イル、4−メチル−2−チエニル、5−シアノ−2−チエニル、N’−フェニルカルボニル−N−ピペラジニル、−NHCO2Et、−NHCO2Me、N−ピロリジニル、−NHSO2(CH2)2N−ピペリジン、−NHSO2(CH2)2N−モルホリン、−NHSO2(CH2)2N(Me)2、COCH2N(Me)COCH2NHMe、−CO2Et、O−プロピル、−CH2CH2NHCO2C(Me)3、ヒドロキシ、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、C(Me)2CH2OH、C(Me)2CO2Et、−CHOHMe、CH2CO2Et、−C(Me)2CH2NHCO2C(Me)3、O(CH2)2OEt、O(CH2)2OH、CO2Me、ヒドロキシメチル、1−メチル−1−シクロヘキシル、1−メチル−1−シクロオクチル、1−メチル−1−シクロヘプチル、C(Et)2C(Me)3、C(Et)3、CONHCH2CH(Me)2、2−アミノメチル−フェニル、エテニル、1−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、4−メチルピペリジニル、−OCO2Me、−C(Me)2CH2NHCO2CH2CH(Me)2、−C(Me)2CH2NHCO2CH2CH2CH3、−C(Me)2CH2NHCO2Et、−C(Me)2CH2NHCO2Me、−C(Me)2CH2NHCO2CH2C(Me)3、−CH2NHCOCF3、−CH2NHCO2C(Me)3、−C(Me)2CH2NHCO2(CH2)3CH3、C(Me)2CH2NHCO2(CH2)2OMe、C(OH)(CF3)2、−C(Me)2CH2NHCO2CH2−テトラヒドロフラン−3−イル、C(Me)2CH2O(CH2)2OMe、又は3−エチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イルから選択される、請求項10に記載の化合物。
- mが0〜4である、請求項7に記載の化合物。
- (i)請求項7に記載の化合物;及び
(ii)薬学的に許容される担体を含む、薬剤組成物。 - 粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、CFTRモジュレーター又は栄養剤から選択される追加の薬剤を必要に応じて更に含む、請求項13に記載の組成物。
- 細胞の膜における機能性ABCトランスポーターの数を増加させるインビトロでの方法であって、該細胞を請求項7に記載の化学式IVAの化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記ABCトランスポーターがCFTRである、請求項15に記載の方法。
- 前記化合物が、化学式VA−1:
を有し、式中、WRW2及びWRW4はそれぞれ、水素、CF3、ハロ、C1−C6の直鎖又は分枝アルキル、3〜12員脂環式、フェニル、又はC5−C10ヘテロアリール、或いはC3−C7複素環式から選択され、該ヘテロアリール又は複素環式は、O、S又はNから選択される最高3個のヘテロ原子を有し、該WRW2及びWRW4は、独立して且つ必要に応じて−OR’、−CF3、−OCF3、−SR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SCF3、ハロ、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、必要に応じて置換されるフェニル、−N(R’)(R’)、−NC(O)OR’、−NC(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、又は−(CH2)N(R’)(R’)から選択される最高3つの置換基で置換され;そして
WRW5は、水素、−OH、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、SO2NHR’、SO2N(R’)2、CH2NHC(O)OR’、又はCH2NHC(O)O−(t−ブチル)から選択される、
請求項1に記載の方法。 - Xは結合であり、RXは水素である、請求項17に記載の方法。
- WRW2及びWRW4はそれぞれ、必要に応じて置換されるn−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、セク−ブチル、t−ブチル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、1,1−ジメチル−2−(エトキシカルボニル)−エチル、1,1−ジメチル−3−(t−ブトキシカルボニル−アミノ)プロピル、又はn−ペンチルから独立して選択され;そして
WRW5は、−OH、OMe、NH2、−NHMe、−N(Me)2、−CH2NH2、CH2OH、NHC(O)OMe、NHC(O)OEt、CN、CHF2、−CH2NHC(O)O(t−ブチル)、−O−(エトキシエチル)、−O−(ヒドロキシエチル)、−C(O)OMe、又は−SO2NH2から選択される、
請求項17に記載の方法。 - 前記化合物が、化学式VA−1:
を有し、式中、WRW2及びWRW4はそれぞれ、水素、CF3 、C1−C6の直鎖又は分枝アルキル、3〜12員脂環式、フェニル、又はC5−C10ヘテロアリール、或いはC3−C7複素環式から選択され、該ヘテロアリール又は複素環式は、O、S又はNから選択される最高3個のヘテロ原子を有するか、またはWR W2 は、フルオロであり、該WRW2及びWRW4は、独立して且つ必要に応じて−OR’、−CF3、−OCF3、−SR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SCF3、ハロ、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、必要に応じて置換されるフェニル、−N(R’)(R’)、−NC(O)OR’、−NC(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、又は−(CH2)N(R’)(R’)から選択される最高3つの置換基で置換され;そして
WRW5は、水素、−OH、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、SO2NHR’、SO2N(R’)2、CH2NHC(O)OR’、又はCH2NHC(O)O−(t−ブチル)から選択される、
請求項7に記載の化合物。 - Xは結合であり、RXは水素である、請求項20に記載の化合物。
- WRW2及びWRW4はそれぞれ、必要に応じて置換されるn−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、セク−ブチル、t−ブチル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、1,1−ジメチル−2−(エトキシカルボニル)−エチル、1,1−ジメチル−3−(t−ブトキシカルボニル−アミノ)プロピル、又はn−ペンチルから独立して選択され;そして
WRW5は、−OH、OMe、NH2、−NHMe、−N(Me)2、−CH2NH2、CH2OH、NHC(O)OMe、NHC(O)OEt、CN、CHF2、−CH2NHC(O)O(t−ブチル)、−O−(エトキシエチル)、−O−(ヒドロキシエチル)、−C(O)OMe、又は−SO2NH2から選択される、
請求項20に記載の化合物。
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