DE1908548A1 - Chinolinderivate - Google Patents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann
Dr.R. Koenigcberge- - Dipl. Fhys. R. Holzbaues
Dr."P. Zwn-.iioin jun.
Patentanwälte
8 München 2, Bräuhausstraße 4/HI
WARNERrLAMBERT, Morris Plains, New Jersey ,.U.S.A.
Chinolinderivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Zusammensetzungen,
insbesondere befaßt sich diese Erfindung mit Zusammensetzungen, die als aktive Komponente Chinolinderivate der allgemeinen
Formel I
R3
ΛΑ,
enthalten,
worin R* Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, -SHjS-niedrig-Alkyl,
R2 Wasserstoff, Carboxy, -CN, -CHQ, Carboxy-nedrig-Alkyl, ^
-CONHR^ oder -CON1^1V bedeuten, R^ niedrig-Alkyl, Aryl, wie
Phenyl, Aralkyl, wie Phenyl-nedrig-Alkyl und Amino-niedrig-Alkyl
bedeutet, R-^ kann einer oder mehrere der folgenden Substituenten
seinr Wasserstoff, niedrig-Alkyl„ Aryl, vorzugsweise
Phenyl, Aralkyl, vorzugsweise Phenyl-niedrig-Alkyl, nledrig-Alkoxy,
Aryloxy, vorzugsweise Phenyloxy, Cyano, Nitro, Halogen,
Mercapto, Amino, substituiertes Amino, beispielsweise niedrig-Alky!amino,
Carboxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyl, Acy-loxy,
wie Acetoxy, Alkylendioxy, wie Methylend!oxy, Äthylendioxy,
Alkylmercapto, vorzugsweise niedrig-AIky!mercapto und die
Sulfone und Sulfoxyde der genannten Alkylmercapto-Verbindungen.'
Die genannten Verbindungen zeigen antivlrale Eigenschaften und
00 98 457 1885
BAD ORJGlNAL
■ - 2 - ■■-■;_■ '
sollen als Heilmittel verwendet werden.
Unter dem Begriff "Halogen" sollen alle vier Halogenatome verstanden werden, beispielsweise Chlor, Brom, J.od und Fluor. Der
Begriff "niedrig", wie er im Zusammenhang mit niedrig-Alkyl,
niedrig-Alkoxy, Phenyl-niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylmercapto und
Amino-nledrig-Alkyl verwendet wird, umfaßt ,gerade oder verzweigte '
Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, n-Amyl-, n-Hexyl~, 2-Ä*thylbutyl-,
2,J5-Dimethylbutyl-Gruppen u« dgl. ·
Unter dem Begriff "Acyl" werden Reste von Carbonsäuren verstanden,
die weniger als 12 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise niedrige Alkanearbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure und tertiäre Pentancarbonsäure, niedrige olefinische
Carbonsäuren, monocyclische Ary!-Carbonsäuren, wie die Benzoesäure
und wie die Toluolcarbonsäuren, monocyclische Aryl-niedrig-Alky!carbonsäuren
wie die Phenylessigsäure und wie die ß-Phenylpropionsäure,
Cycloalky!carbonsäuren und Cycloalkenylcarbonsäuren0
Viren verursachen eine Vielzahl von Krankheiten. Eine der bekanntesten
Virus-Infektionen ist die bekannte Erkältung. Obgleich die exakte Ethologie und Pathogenese der üblichen Erkältungskrankheiten genau so wie die anderer Virus-Krankheiten nicht genau bekannt
sind, hat man doch Viren sowohl während der akuten Infektion als auch während der Konvaleszenz-Periode isolieren können» .Beispielsweise
sind der Rhino-Virus, der Echo-Virus und der Parainfluenza-Virus
einige der Viren, die man aus Kranken isoliert hat*
die entweder an Erkältungskrankheiten oder anderen Krankheiten der Atmungswege litten. Bis heute kennt man nur relativ wenige Verbindungen,
die in der Lage sind, solche Viruskrankheiten zu heilen oder Virus-Infektionen vorzubeugen« Es gibt einige Verbindungen s
von denen man, weiß, daß sie die Viren in vitro töten, aber fast
alle von diesen sind zu toxisch, um praktische Verwendung finden
zu können»
845/18 88 ßÄn
BAD ORIGINAL
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen'·
nur eine geringe Toxizität und hohe Wirksamkeit gegen Virus-Infektionen
bei Säugetieren wie Katzen, Hunden, Mäusen, Affen, Vieh und ähnlichen Tieren, die von übertragbaren Viren verursacht
werden. So können beispielsweise Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen>-wenn sie in Kontakt mit den
genannten Viren kommen, die durch die Viren verursachte Krankheit anhalten oder sogar die Viren abtöten bei einer Konzentration
bis herab zu 2 ρ g/ml.
Um Infektionen zu behandeln, die durch solche übertragbaren Viren
verursacht werden, empfiehlt es sich, bei einem Körpergewicht von 70 kg ca. 10 mg bis 1 g der wirksamen Verbindungen drei- bis
viermal täglich zu verabreichen. Die Verbindungen können oralappliziert werden oder auch injiziert werden, wobei die genannte
Dosierung variieren kann. Die Dosierung richtet sich sowohl nach der Schwere der Erkrankung als auch nach.dem Alter, dem Geschlecht,
dem Körpergewicht-und der Art des zu behandelnden Lebewesens.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung werden die neuen physiologisch
verwendbaren pharmazeutischen Mischungen zur Behandlung und Prophylaxe der Virus-Infektionen besonders solcher Virus-Infektionen,
die mit dem Atmungssystem zusammenhängen und durch J den Rhino-Virus, den Echo-Virus, den Fuß- und Mund-Virus und
den Parainfluenza-Virus verursacht werden, dadurch hergestellt, daß man die erfindungsgemäßen aktiven Chinolinderivate zusammen
mit pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls
mit anderen bekannten antibakteriellen Verbindungen mischt.
Die Mischungen können oral in Form von Tabletten, Pillen, Dispersionspudern,
Granulaten oder Kapseln verabreicht werden. Die Mischungen werden dadurch -hergestellt, daß man die aktiven Verbindungen
in Mengen von 10 mg bis 1 g pro Dosiseinheit mit einem
inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel wie beispielsweise ,-actose, Mannitol, Dicalciumphosphat ^ier ähnlichen in an sich
bekannter Weise mischt.
098*5/ieeS
BAD ORIGINAL
■ - 4 -
Die erfindungsgemäßen Mischungen können auch in der Veterinärmedizin
verwendet werden. Dabei kann man die pharmazeutisch aktive
Verbindung oder aktiven Verbindungen mit dem Putter der Tiere in
solchem Verhältnis mischen, daß es ungefähr 0,1 bis 1 Gew.-^ ■ anaktiver
Verbindung enthält. " .
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung für die parenteral verabreichbaren
Darreichungsformen wird dadurch hergestellt, daß man
die wirksame Verbindung oder die Verbindungen in einem parenteral verwendbaren Trägermittel/ wie beispielsweise Salzlösung, Wasser
oder ähnlichen suspendiert oder löst.
Die Darstellung der Chinolinverbindungen erfolgt in an sich.bekannter Weise nach Verfahren,wie sie beispielsweise beschrieben
werden von: ■ .
1) Price et al., J. Am. Chem. Soc.68, 12O4 (1946)
2) Price et al., ibid., Seite 1251
3) Riegel et al., ibid. Seite 1264 :
•4) Bougdiwala et al., J. Indian Chem. Soc. ^l·, 553 (1954)■:■".--..
ibid., 20, 655 (1953) . ': .;■■■
5) Mapara et al., J. Indian Chem. Soc. j5l, 951 (1954)
6) Baker et al., J. Am. Chem. Soc. 71, 3060 (1949)
7) Miller et al., J. Org. Chem. 24, 1214 (1959) ,
8) Bredereck et al., Chem. Ber. %&, I08I (I965) · ._.'■
9) Chemistry and Industry I962, 1982. :
So können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
I beispielsweise dadurch 'hergestellt werden, daß man 'ungefähr
äquimolare Mengen von geeignet substituierten AnilinderiVaten und
Diäthyläthoxymethylen-malonat in inerten Lösungsmitteln erhitzt,
wobei man die entsprechenden R,-substituierten Anilinomethylenmalonate
erhält. Diese .werden in Diphenylather erhitzt, dabei ;
entstehen die R,-3-Carbäthoxy-4-chinolinöl-Derivate, die gege- ι
benenfalls in die entsprechend substituierten Chinolinderivatie =
der allgemeinen Formel I überführt werden,können. V ä
0 098Λ5/188S - ■
Behandelt ma.n beispielsweise R-2-3~Carbäthoxy-4-chinollnol-Verbindungen
mit PhosphoroxyChlorid, so erhält man Chinolinderivate
der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Chloratom bedeutet.
Hydrolyse der R-7-3-Carboäthoxy ~4-chinolinol--Derivate liefert
R-, Rp, R^-substituierte Chinolinderivate der allgemeinen Formel I,
worin R. eine Hydroxylgruppe und Rp eine Carboxygruppe bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1,1WOrIn R-. ein Halogenatom,
Rp eine Carboalkoxygruppe und R-, eine funktionelle Gruppe bedeuten
bzw. deren Salze "sind leicht erhältlich dadurch, daß man Λ
R-x-Anilinomethylen-malonate mit Phosphoroxychlorid oder einem
Phosphorhalogenid in einem inerten Lösungsmittel erhitzt und
die leicht flüchtigen Anteile bei 90°/lÖ mm entfernt.
^-Carboxy-if-hydroxy-öjT-methylendioxychinolin bzw. dessen- Salze
iöt dadurch erhältlich, daß man Äthyl-^-chlor-ojY-methylendioxy-3-chinolin-carboxylat
mit Base hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit Säure in die entsprechenden Salze
überführt.
Die Erfindung wird, nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen '
erläutert.
Äquimolare Mengen von geeignet substituiertem Anilin und Diäthyläthoxymethylen-malonat
werden innig gemischt und 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, danach eine weitere Stunde im Wasserstrahlvakuum. Kristallisation des Rückstandes aus Ligroin(Kp. 90 12O0C)
liefert 78 bis 98 % der Theorie des entsprechenden Aniline-methylen-malonats,
vgl. Tabelle I.
009845/1885 bad original
Diäthyl-2-(anilinomethylen)-malorLate
COOC2H5
COOC2H5
R | Fp. 0C |
2-Br-4,5-(OCH^)2 | 121-123 |
5-01-2,4-(0CIU)2 · | 93-94 |
(Z. ™"w Jl ™"t* · \j"™ V V./v/.ii *j? / /^ | 120-122 |
2-C1-5-0CH, | 110-112 |
3,4-Cl2 | 76-77 |
4-CN | 111-113 |
3,4-(0C2H5)2 | 68-69 |
3,4-Äthylendioxy | 72-73 |
2,3-Methylendioxy | 88-89 |
3,4-Methylendioxy | 101-102 |
3-F | 44-45 |
4-F | 77-78 |
4-p>5-CH, 4-F-3-CF, 2,3-(0CH,)2 |
54-55 83-84 79-80 |
2,4-(OCH^)2 | 49-50 |
75-76 | |
3,4-(QCH^)2 | 58-59 |
3,5-(0CH3)2 | 99-101 |
Formel
C16H20ClNO6
C16H20ClNO6
C15H18ClNO5
C14H15Cl2NO4
C15H16N2O4
C18H25N06
C16H19NO6
C15H17NO6
C15H17NO6
C14H16FNO4
C16H21NO6
C16H21NO6
009845/1885
R ' | Fp. 0C |
104-105 | |
52-53 | |
' 3 4-SCH, 3-0Ac-4-0CH3 Beispiel 2 |
39-40 63-64 69-71 ι |
Tabelle I (Fortsetzung)
Formel
Eine Mischung von 10 Teilen Anilinomethylen-malonat (vgl. Tabelle I) und 100 Teilen Diphenylather (Mineralöl oder Dowtherm A) wird
1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Re- "
aktionsmischung mit gleichem Volumen Petrolather versetzt und filtriert. Man erhält in 55 bis 98 % Ausbeute der Theorie das
rohe 3-Carboäthoxy-4-chinolinol. Umkristallisation aus wässri·- %
gern Dimethylformamid liefert die analysenreine Verbindung,.vgl.
Tabelle II.
'
3-Carboäthoxy-4-chinollnole
0OC
5-01-6,8-(OCH5),
6-CN
6-CN
-Fp. 0C 269-27O
295-297
Formel
00984 5/18
Tabelle II (Fortsetzung) :
R Fp. 0C Formel
6,7-Cl2 335-337 ; C12H9Cl2NOj
6,7-(0C0Hp)0 294-296 C16H10NOp.
6,7-Äthylendioxy 308-3I0 ■ C14H1JNO5
6-F . 313-314
7-F 309-310
6,7-Methylendioxy 301-302
7,8-Methylendioxy 264-266
6-F, 7-CHj 327-329
J2 3I5-3I6
6-SCH, 29I-293
6-F, 7-CF, 340-341 C1^H0
7-OAc, 6-OCH, 284-287 Cit-Hi
5,7-(OCHj)2 281-284 C14H15NO5
5,8-(OCHj)2 279-28I C14H15NOp
6,7-(OCHj)2 ■ 289-29I .C14H15NO5
6,8-(OCHj)2 . 243-245 .;■ C14H15NO5
7,8-(OCHj)2 226-228 C14H15NOp
7-SCH 29O-29I C1^H1
5,6,7-(0CH,)3 " 253-254 ci5Hl
6-CF, 32I-323 O1JI1
J/ X^/ X.\j ^ ^1/
Eine Lösung von 5 Teilen substituiertem 3-Carboäthoxy-4-chinolino'.l
und 25 Teilen Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden- am Rückfluß er-*?
hitzt» Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuurri: ^iit- :
fernt und der Rückstand mit gesättigter Natriumbiearbonatlb'sung
behandelt und filtriert, y\ay\ ertojaV^den rohen Chlorester in
~""0üi8A5/18 β S
ORIGINAL
85 bis 96 /o-iger Ausbeute. Umkristalllsation aus v/ässrigem
Äthanol liefert die analysenreine Verbindung, vgl. Tabelle III.
COOC2H5
Fp. ~C | Formel |
64-65 | C12H9ClFNO2 |
159-161 |
/*i ττ /^t "1 XT/*\
\J. A 11 X^t A Ii \J. *i.XM KJ 11 |
85-87 | C14H14ClNO2 |
80-82 | C13H12ClNO2 |
107-108 | C1H10ClNO4 |
6,7-(MeO)2
6,7-(Me)2
7-SCH,
6,7-Methy1endioxy
Eine Mischung von 5 Teilen substituiertem 3-Carboalkoxy-4-chinollnol
und 200 Teilen 5 $-iger wässriger Natriumhydroxydlösung wird 4 bis 8 Stunden am Rückfluß erhitzt., Die Reaktionslösung
wird heiß filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei die rohe Hydroxysäüre ausfällt. Umk-ristallisation
aus Dimethylformamid liefert die analysenreine'Verbindung,
vgl. Tabelle IV.
0098 45/188
BAD ORIGINAL
T ab el 1 e IV
COOH
6-SCH,
6-F, 7-(
6,7-Cl2
6-OCH3-7-OH
6,7-(MeO)2
6,7-(0At)2
6,7-(Me)2
.7,8-(MeO)2
5,6,7-(OMe)3
6,7-Methylendioxy
7,8-Methylend1oxy
6,7-Äthylendioxy
Fp. 0C
27I-272
279-280 343-346
£89-293
278-280 268-269 270-271 274-276
290-291 314-315 300-302 263-264 Formel
C10H5Cl2NO3
C11H9NO5 ,
C12H11NO3
C12HnNO5
C13H13NO6
C11H7NO5
C11H7NO5
C12II9NO5
COOC2H5
0098457 188B
Herstellung von A'thy1-6,7-methylendloxy-^-chinolincarboxylat
und 6,7-Methylendioxy-^-chiriolincarbonsäure
Eine Mischung von 14 Teilen A'thyl-4~chlor-6,7--methylendioxy~j5-chinolincarboxylat,
150 Teilen absolutem Alkohol, 0,5 Teilen 10 $-igem Palladium auf Tierkohle und 10 Teilen Triäthylamin
werden in einer Paar-Apparatur hydriert, bis die theoretische
Menge an Wasserstoff aufgenommen ist (50 P.S.I. J5>52 kg/cm
Anfangsdruck). Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Lösungsmittel
entfernt und der erhaltene Rückstand auf Ligroin (Kp. 90 - 110°) umkristallisiert. Man erhält 12 Teile von fast
farblosem Ä^hyl-ö^-methylendioxy-J-chinolincarboxylat, Pp*
124°. Mehrfaches Umkristallisieren aus Ligroin lieferte die analysenreine Verbindung, Pp. 126 - 127°.
Beispiel 6 ".-".'
COOH
Herstellung von 6,7-Methylendioxy-^-ehlnolincarbonsäure
5 Teile des Äthylesters (erhalten nach Beispiel 5) werden zusammen
mit 100 ml Ο,ΙΝ-Natriumhydroxydlösung 4 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Die Mischung wird mit Essigsäure angesäuert und filtriert.
Man erhält 5,6 bis 4,2 Teile der Chinolincarbonsäure,
Pp. ca. 3000C. -Umkristallisation aus einer Mischung Äthanol:
Dimethylformamid = 1:1 liefert die analysenreirie Verbindung,
- 327°C.
Cl
COOH
0 0-3 8/· 5/1885
Herstellung von ^-Chlor-a.^-methylendioxy-^-chlnolincarbonBäure
Eine Mischung von 42 Teilen von Äthyl-4-chlor-6,7~methylendioxy- 2-ehinolincarboxylat,
7 Teilen Natriumhydroxyd, 170 Teilen. Wasser
und 14O Teilen Isopropylalkohol wird 2 Stunden am. Rückfluß erhitzt.
Danach werden ca. 200 Teile des Lösungsmittels im Vakuum entfernt
ο Die Reaktionsmischung-'wird durch'-Zugabe von'Eisessig an- ·
gesäuert und filtriert. Man erhält >1 bis >6 Teile ^-Chlor-ö/fmethylendioxy-jj-chinolincarbonsäure
als fast farblose kristalline Verbindung, Pp* ca. J5OO°C. Umkristallisation aus Dimethylformamid
liefert das analysenreine Produkt, Fp. über ;500QC.
COOC2Ii5
HCl
Herstellung von Äthyl-^-äthylthio-e^-methylendioxy-jS-chinolincarboxylat-hydröchlorid
■ -
Eine Mischung von 28 Teilen fithyl-4-chlor-6,7-methylendioxy-3-Ghinolinearboxylat
und 40 Teilen des Kaliumsalzes von Äthylmercaptan
in 200 ml absolutem Äthanol wird 6 Stunden.am Rückfluß
erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand dreimal
mit 250 ml Äther extrahiert. Ansäuern der Xtherlösung mit
gasförmigem Chlorwass erst off ergibt I9 bis 2j5 Teile des Äthyl- '
^-äthylthio-ö^-methylendioxy-^-cninolincarboxylat-hydrochlorids,
Fp. 177 - 18l°C. Umkristallisation aus Äthanol:Ligroin = 2:1
liefert die analysenreine Substanz, Fp. 181 - 1820C.
009845/18 S 5
43 19085Λ8
SH
Herstellung von 4 -Mercapto -6 ,7 -me thy lendioxy ",^-chinoline ar bon saure
Eine Mischung von 14 Teilen Äthyl-4-chlor-6,7-methylendioxy~3-chinolincarboxylat,
26 Teilen Natriumsulfidmonohydrat und 200 ml %
95 #-igem Äthanol wird 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach
wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml 10 jg-ige:-
Salzsäure verdünnt und filtriert. Man erhält 12 bis 14 Teile der 4-Mercapto-6,7-methylendioxy-3-chinolincarbonsäure als leicht
braun gefärbte Kristalle, Fp. 287 - 2890C. Mehrmaliges Umkristallisieren
aus 80 Jö-igem wässrigem Dimethylformamid liefert die
analysenreine Verbindung als Monohydrat, Pp. 290 - 292°C.
Beispiel 10 '
Die in Tabelle IV aufgeführten Verbindungen wurden gemäß den
folgenden Verfahren getestet.
Dabei wurden zwei verschiedene Zellkulturen verwendet: primäre
Affennieren und primäre embryonale Nieren in Monoschichten.
Diese Zellkulturen wurden mit dem Rhlno-Virus Typ IA' und 30 geimpft.
Die Impfung erfolgte mit 0,2 ml einer 1:10 verdünnten
Lösung dieser Viren. Dies entsprach ungefähr 1000 Zellkulturen» die mit einer Dosis von ca. 50 infiziert waren. Die pharmakologisch
zu prüfende Verbindung wurde zu den Zellkulturen zur gleichen Zeit gegeben wie die Animpfung mit den entsprechenden
Viren erfolgte . ·
Die angeimpften Proben wurden bei ca* 370C inkubiert und danach
mikrosko'pisch geprüft, wobei der cytopathische Effeiet an einer
1-bis 4-Skala bestimmt wurde. Eine Verbindung wurde dann als
0098A 5/18 85
,^. . BAD ORIGINAL
wirksam angesehen, wenn die Differenz der cytopathischen Effekte
der unbehandelten und behandelten Kulturen größer als 1,5 war.
Es wurde gefunden, daß die geprüften Verbindungen im Bereich "
von 2 jug bis 20 yug/ml wirksam waren.
9845/1885
BAD ORIGINAL
7. Mai 1969 53/30/Wei München, 1>Οςχ3$δφ»Φ0Ρ<*9&£
JS T908548
Betrifft: Patentanmeldung P 19 08 548.4-'- Case 709,180/788,101
Warner-Lambert, Morris-Pläins
Neuer Patentanspruch 1
Chinolinderivate der allgemeinen Formel I
Chinolinderivate der allgemeinen Formel I
■worin R. Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, -SHjS-niedrig-Alkyl,
R2 Wasserstoff, Carboxy, -CN, -CHO, Carboxy-niedrig-Alkyl,
-CONHR., -GON "bedeuten, RA niedrig-Alkyl, Aryl, wie
Phenyl, Aralkyl," wie Phenyl-niedrig-Alkyl und· Amino-riiedrig-Alkyl
bedeutet, R, kann einer oder mehrere der folgenden Substituenten
sein: Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Aryl, vorzugsweise
Phenyl, Aralkyl, vorzugsweise Phenyl-niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Aryloxy, vorzugsweise Phenylpxy, Cyano, Nitro,
Halogen, Mercapto, Amino, substituiertes Amino, beispielsweise niedrig-Alkylamino, Carboxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyl,
Acyloxy, wie Acetoxy, Alkylendioxy, wie Methyiendioxy, Äthylendioxy,
Alkylmercapto, vorzugsweise niedrig-Alkylmercapto und
die Sulfone und Sulfoxyde der genannten Alkylmereapto—Verbindungen
und einen inerten pharmazeutischen Träger.
009845/188
Claims (1)
- Patentansprüche%* Antivirale Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Chinolinderivaten der allgemeinen Formel IR1worin R* Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, -SH,S-niedrig-Alkyl,:. R0 Wasserstoff, Carboxy, -CN, -CHO, Carboxy~niedrig-AIky1> :'-CONHR21, -CON. bedeuten, Rh.niedrig·* Alkyl, Aryl, wie Phenyl,Aralkyl, wie Phenyl-niedrig-Alkyl und Amino-niedrig-Alkyl bedeutet, R-z kann einer oder mehrere der folgenden Substituenten sein: Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, Aralkyl, vorzugsweise Phenyl-niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Aryloxy, vorzugsweise Phenyloxy, Cyano, Nitro, Halogen, Mercapto, Amino, substituiertes Amino, beispielsweise niedrig-Alkylamino, Carboxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyl, Acyloxy, wie Acetoxy, Alleylendioxy, wie Methylendioxy, Ä'thylendioxy, Alky !mercapto, vorzugsweise nledrig-Alkylmercapto und die Sulfone und SoIfoxyde der genannten Alkylmercapto-Verbindungen und einen inerten pharma·= zeutischen Träger.J^. Eine antivirale Zusammensetzung gemäß Anspruch ls dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff, Hydroxy, oder Halogen und Rg Carboxy oder Carboxy-niedrig-Alkyl und R^ niedrig-Allcylendiöxy bedeuten. ;0 9 8 4 5/1885BAD ORIGINAL- 17 - '■■.■■' :·■■..■.Eine antlvirale Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch··, gekennzeichnet, daß R^ Hydroxy,-R2 Carboxy oder Carboxy-niedrig-Alkyl und R^ Methylendioxy in der 6- und 7-Stellung bedeuten.Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ungefähr äqulmolare Mengen R7-substituierte Anilinderivate und Diäthyläthoxymethylen-malonat oder'andere reaktionsfähige Derivate der Ä'thoxymethylen-malonsäure zusammen erhitzt, die gebildeten R-*-Anilinmethylen-malonate bzw* R^-Anilinmethylenmalonsäurederivate zusammen mit Diphenylather behandelt -und die gebildeten R^-substi- (| tuierten~5i^-substituiert'en Chinolinderivate'gegebenenfalls in Chinolinderivate der allgemeinen Formel I überführt.Verfahren zur Herstellung von Chinolinderiväten der allgemeinen Formel I, worn R^ Halogen, Hydroxyl oder Wassersto'ff, Rp Carboxy, Carboxy-niedrig-Alkyl und R, eine funktionelle Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ungefähr äqulmolare Mengen von R,-substituierten Anilinderivaten1 und Diäthyläthbxymethylen-malonat erhitzt, wobei die entsprechenden R-y-sübstituierten Anilinmethylen-malonate entstehen/ diese mit Diphenylather behandelt und die erhaltenen R-,-3~Carboäthoxy-4-chinolinolderivate gegebenenfalls in die entsprechenden R^-Rg-R^-substituierten Chinolinderivate überführt.~€l·. Verfahren gemäß Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß man R^-^-Carboäthoxy-^-chinolinol mit Phosphoroxychlorid behandelt, wobei man Chinolinderivate erhält, in denen R* Chlor bedeutet,y". Verfahren gemäß Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß man R^-^-Carboätnoxy-^-chinolinol hydrolysiert, wobei R^-Rg-R-, stituierte Chinolinderivate entstehen, wobei R^ Hydroxy und Carboxy bedeuten.009845/ 1885 bad original-■ 18 -Verfahren zur Herstellung von. Chinolinderivaten der allge-r meinen Formel IIHXworin R^ und X Halogen, R2 Garboalkoxy und R-, eine funktioneile Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ungefähr äquimolare Mengen von R,-Anilinomethylen-malonat mit Phosphoroxychlorid oder einem Phosphorhalogenid in einem -Inerten Lösungsmittel erhitzt und die lelchi; flüchtigen Bestandteile bei 9O0 0 mm Druck entfernt, 'Verfahren zur Herstellung von J>-Carboxy-4-hydroxy-β,7-methy lendioxychlnolln bzw. dessen Salze., dadurch' gekennzeichnet, daß man Äthyl-^-ehlor-e^-methylendloxy-J^ehinölin-carboxylat mit Base hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung ■ mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt. :
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