JP2000256358A - ピラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ＩＬ−２産生阻害剤、アレルギー性、炎症
性、若しくは自己免疫疾患の予防若しくは治療剤の提供 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示されるピラゾール誘
導体又はその製薬学的に許容される塩を含有することを
特徴とするカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル
阻害剤を用いる （式中の記号は以下の意味を表す。 Ｂ：フェニレン又は低級アルキルで置換されていてもよ
い単環芳香族ヘテロ環の２価基、 Ｘ：−ＮＲ¹−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ¹−、−ＮＲ¹−Ｓ
Ｏ₂−又は−ＳＯ₂−ＮＲ¹− Ｙ：結合、−ＣＯ−、−低級アルキレン−、又は−低級
アルケニレン−、 Ａ：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｆから選択され
る置換基を少なくとも１つ有するフェニル、又は置換基
を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテ
ロアリール。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、殊にカルシウム
放出依存性カルシウムチャンネルの関与する炎症性疾
患、アレルギー性疾患等の予防又は治療に有用な、カル
シウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】古くから、各種細胞活性化における細胞
内伝達機序としてカルシウムイオン（Ｃａ²⁺）の重要性
が知られている。炎症細胞も例外に漏れず細胞内Ｃａ²⁺
は重要な調節因子として機能している。しかしながら、
従来Ｃａ²⁺拮抗剤として知られているnifedipine等の膜
電位依存性Ｃａ²⁺チャンネル（以下ＶＯＣＣと略記す
る）阻害薬は炎症細胞活性化に対して抑制作用を示さ
ず、炎症細胞にはＶＯＣＣ以外のＣａ²⁺流入機序が存在
することが示唆されていた。Ｈｏｔｈらは肥満細胞やリ
ンパ球において、Ｃａ²⁺ストア枯渇によって惹起される
Ｃａ²⁺に選択的な細胞外からのＣａ²⁺流入機序すなわち
カルシウム放出依存性カルシウムチャンネル（Ca²⁺ rel
ease activated Ca²⁺ channel；以下ＣＲＡＣＣと略記
する；カルシウムストア依存性カルシウムチャンネル(s
tore-dependent Ca²⁺ channel)とも呼ばれる）が存在す
ることを報告している。さらに、肥満細胞やリンパ球は
膜電位には非感受性である事も報告している（Pflugers
Arch., 430, p315-22 (1995)）。ＣＲＡＣＣは肥満細
胞、リンパ球、アストロサイト（J. Biol. Chem., 270,
p29-32 (1995)）等、殆どすべての炎症性細胞に存在す
ることが知られていおり、サイトカイン産生および脂質
メディエーター遊離等に深く関与している事が分かって
いる（J. Immunol., 155,p285-96 (1995)及び Br. J. P
harmacol., 144,p598-601 (1995)）。

【０００３】近年になって、慢性関節炎リウマチ治療剤
であるテニダップ（tenidap）の作用機序の一つにＣＲ
ＡＣＣ阻害活性がある事が明らかにされたことから（Ce
ll Calcium 14, p1-16 (1993)）、ＣＲＡＣＣ阻害薬は
慢性関節リウマチ等の慢性炎症疾患に対して臨床的有用
性を示す可能性がある。また、ＣＲＡＣＣは内皮細胞
（Am. J. Physiol., 269, C733-8 (1995)）及び上皮細
胞（J. Biol. Chem., 270, p169-75 (1995)）にも存在
することが知られている。内皮細胞がラジカル障害を受
ける際に持続的カルシウム流入が関与している事が報告
されており（Am. J. Physiol., 261, C889-896 (199
1)）、ＣＲＡＣＣ阻害薬が内皮細胞の関与する組織障害
に対する保護作用を有することが示唆されている。

【０００４】更に、カルシウム流入阻害が細胞増殖の抑
制作用を有すること及びインターロイキン２（ＩＬ−
２）の産生を抑制することも報告されており（Br. J. P
harmmacol., 133, p861-8 (1994)）、ＣＲＡＣＣ阻害薬
は悪性腫瘍等の増殖性あるいは進行性の疾患や、自己免
疫疾患の予防・治療剤として有用であり、また移植時の
拒絶反応の抑制剤としても有用である。一方、平滑筋細
胞や神経細胞に代表される興奮性細胞はＶＯＣＣで細胞
内カルシウム調節が行われ、ＣＲＡＣＣは関与しないこ
とが知られている。従って、ＶＯＣＣに対してＣＲＡＣ
Ｃ選択性を有するカルシウムチャンネル阻害剤は、血管
平滑筋や中枢神経に好ましくない作用を示さない、各種
炎症性疾患、アレルギー性疾患、組織損傷、増殖性疾患
等の予防又は治療に有用な薬剤となることが期待されて
いる。近年ＣＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物がいくつ
か報告されており、例えば、ドイツ公開４４０４２４９
号公報にシクロアルキル−ピペラジニルエタノール誘導
体が、ＷＯ９４／００４３５号公報には2-（3,4-ジヒド
ロ-1-イソキノリル）アセタミド誘導体が開示されてい
る。また、文献（J. Pharm. Exp. Ther., 257,p967-971
(1991)）には、5-アミノ-1-[[3,5-ジクロロ-4-(4-クロ
ロベンゾイル)フェニル]メチル]-1H-1,2,3-トリアゾロ-
4-カルボキサミドがＣＲＡＣＣ阻害作用を有することが
開示されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来報
告されているＣＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物の選択
性に関しては何等言及されておらず、ＶＯＣＣに対する
ＣＲＡＣＣ選択性が確認されている化合物は、まだ報告
されていない。従って、各種炎症性疾患、アレルギー性
疾患、組織損傷、増殖性疾患等の予防又は治療に有用
な、効果の優れるＣＲＡＣＣ阻害剤、特に、ＶＯＣＣに
対してＣＲＡＣＣ選択性の高い薬剤の創製が切望されて
いる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、先にＣＲ
ＡＣＣ阻害作用を有する化合物の探索を行い、従来既知
のＣＲＡＣＣ阻害剤とは全く構造を異にするピラゾール
誘導体が優れたＣＲＡＣＣ阻害作用を有し、またＶＯＣ
Ｃに対するＣＲＡＣＣ選択性も良好であることを見出し
出願を行った（ＰＣＴ出願番号 ＪＰ９８／０４５８
３）。 本発明者等は、更にこのピラゾール誘導体に各
種置換基（下記一般式中、−Ｙ−Ａで示される基）を導
入し、そのＣＲＡＣＣ阻害作用の検討を行ったところ、
下記一般式（Ｉ）で示される化合物が、より優れたＣＲ
ＡＣＣ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。

【０００７】即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示され
る新規なピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容され
る塩、並びにこれらを有効成分として含む医薬、殊にカ
ルシウム放出依存性カルシウムチャンネル（ＣＲＡＣ
Ｃ）阻害剤に関する。

【化２】 （式中の記号は以下の意味を表す。 Ｄ：−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキ
ニル、−ハロゲノ低級アルキル、−低級アルキレン−シ
クロアルキル、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、
−シクロアルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯ−低級アルキル及び−ハロゲン原子からなる群
から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピ
ラゾリル、 Ｂ：フェニレン、又は低級アルキルで置換されていても
よい単環芳香族ヘテロ環の２価基、 Ｘ：−ＮＲ¹−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ¹−、−ＮＲ¹−Ｓ
Ｏ₂−又は−ＳＯ₂−ＮＲ¹− Ｒ¹：−Ｈ、−ＯＨ、−低級アルキル、−Ｏ−低級アル
キル又は−ＣＯ−低級アルキル、 Ｙ：結合、−ＣＯ−、−低級アルキレン−、又は−低級
アルケニレン−、 Ａ：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｆから選択され
る置換基を少なくとも１つ有するフェニル、又は置換基
を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテ
ロアリール、但し、Ｙが結合のときは、Ａは、低級アル
キルで置換されていてもよい、チエニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル及びイソキノリルから選択さ
れるヘテロアリール以外の基を示す。以下同様。）

【０００８】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
なお、本願明細書中において、「低級アルキル」を「−
Ａｌｋ」、「低級アルキレン」を「−Ａｌｋ−」、「ハ
ロゲン原子」を「−Ｈａｌ」と略記する。本明細書中
「低級」とは、特に断らない限り、炭素数１乃至６個を
有する直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。「低級アル
キル」としてはメチル、エチル、プロピル等が、「低級
アルケニル」としてはビニル、１−プロペニル、１，２
−ジメチル−１−プロペニル等が、また「低級アルキニ
ル」としてはエチニル等が好ましい。また、「低級アル
キレン」としては、メチレン、エチレンが好ましい。
「ハロゲン原子」としては、Ｉ，Ｂｒ、Ｆ及びＣｌであ
る。「ハロゲノ低級アルキル」としては、１以上のハロ
ゲン原子で置換された低級アルキルであり、特に好まし
くはトリフルオロメチルである。「アリール」として
は、炭素数６乃至１４個のアリール基であり、好ましく
はフェニル及びナフチルである。「シクロアルキル」と
しては、炭素数３乃至８個のシクロアルキルであり、好
ましくはシクロプロピル及びシクロへキシルである。

【０００９】「フェニレン」としては、好ましくは１，
４−フェニレンである。「単環芳香族ヘテロ環の２価
基」としては，Ｎ，Ｓ及びＯ原子から選択されるヘテロ
原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環芳香族ヘテロ
環の２価基であり、好ましくは、フラン−２，５−ジイ
ル、チオフェン−２，５−ジイル、チアゾール−２，５
−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル及びピリミジン−
２，５−ジイルである。「単環若しくは２乃至３環式縮
合ヘテロアリール」としては、ヘテロ原子としてＯ，Ｓ
又はＮ原子を１乃至５個包含する５乃至７員単環若しく
は２乃至３環式縮合環ヘテロアリールである。好ましく
は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアジ
アゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、ピラニル、インドリル、イソインドリル、ベ
ンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、
ベンゾトリアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾオ
キサジアゾリル、ベンゾジオキソラニル、イソキノリ
ル、キノリル、キノキサニル、フタラジニル、キナゾリ
ニル、ナフチリジニル、シンノリニル、クロメニル、イ
ミダゾ[１，２−ａ]ピリジル、ピラジノ［２，３−ｄ］
ピリダジニル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリ
ル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルである。これらの基
は部分的に水素化されていてもよく、部分水素化された
基としては、好ましくは、ピロリン、イミダゾリン、ピ
ラゾリン、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、
ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピリダジニル、インド
リニル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロキノキサリニ
ル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピニル、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−
ベンゾオキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾフラニル等が挙げられる。

【００１０】これらの、ヘテロアリールは、任意の置換
基を１乃至５個有していてもよく、この置換基として
は、好ましくは、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級
アルキニル、−Ｈａｌ、−ＮＲ−Ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ”
（ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”はそれぞれ−Ｈ又は−Ａｌｋを
意味する。以下同様。）、−ＮＲ−（−Ａｌｋで置換さ
れていてもよい含窒素飽和環）、−ＮＲ−Ａｌｋ−（−
Ａｌｋで置換されていてもよい含窒素飽和環）、−ＮＲ
−（−ＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよいシクロアルキ
ル）、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ
−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＳＨ、−Ｓ−Ａｌ
ｋ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ−Ａ
ｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ−Ａｌ
ｋ、−ＳＯ₂−Ａｌｋ、−ＳＯ₂−ＮＲ’Ｒ”、−（−Ａ
ｌｋで置換されていてもよい含窒素飽和環）、−置換基
を有していてもよいアリール、−Ｏ−置換基を有してい
てもよいアリール、−置換基を有していてもよい単環ヘ
テロアリール、−Ｏ−置換基を有していてもよい単環ヘ
テロアリール、−（−ＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよ
いシクロアルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−ハロゲ
ノ低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌ
ｋ−ＮＲ’Ｒ”、−Ａｌｋ−（−Ａｌｋで置換されてい
てもよい含窒素飽和環）、−Ａｌｋ−ＯＨからなる群か
ら選択される置換基である。

【００１１】ここで、「含窒素飽和環」としては、環原
子としてＮ原子を１乃至２個包含し、更にＯ若しくはＳ
原子を１個含んでいてもよい５乃至８員含窒素飽和ヘテ
ロ環であり、部分的に不飽和結合を含んでいてもよく、
或いはベンゼン環と縮合していてもよい。好ましくは、
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピ
ペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリ
ニル、ペルヒドロ−１，４−チアジニル、テトラヒドロ
ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル
である。「単環ヘテロアリール」としては、前記「単環
若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール」中の単環ヘ
テロアリールが挙げられる。また、「置換基を有してい
てもよいアリール」、「置換基を有していてもよい単環
ヘテロアリール」における置換基としては、−Ａｌｋ、
−Ｈａｌ、−ＮＲ’Ｒ”、−ハロゲノ低級アルキル、−
ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＳＨ、−Ｓ
−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ−Ａ
ｌｋ等が挙げられる。「−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル及
び−Ｆから選択される置換基を少なくとも１つ有するフ
ェニル」は、これらの置換基を少なくとも１つ有し、更
に、前記「置換基を有していてもよいアリール」と同様
の置換基を１〜４個有していてもよい。また、Ｙが結合
のとき、ＸとＡは直接結合する。本発明の一般式（Ｉ）
の好ましい化合物としては、Ｄのピラゾリル基が、１Ｈ
−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル
若しくは１Ｈ−ピラゾール−１−イルであり、更に好ま
しくは、１〜２個のトリフルオロメチル基で置換された
ピラゾリル、特に３，５−ビス（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−ピラゾール−１−イルであるピラゾール誘導体
又はその製薬学的に許容される塩である。また、Ｂとし
ては１，４−フェニレンが、Ｘとしては−ＮＨＣＯ−
が、Ｙとしては結合が特に好ましい。本発明の置換基の
種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場
合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したも
の、あるいは混合物が包含される。また、本発明化合物
は，不斉炭素原子を有する場合があり，これに基づく
（Ｒ）体、（Ｓ）体の光学異性体が存在しうる。本発明
はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て
包含する。

【００１２】本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は置換
基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。
かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、好
ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む
無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールア
ミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモ
ニウム塩等が挙げられる。さらに，本発明は，本発明化
合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結
晶多形の物質をも包含する。

【００１３】（製造法）本発明化合物及びその製薬学的
に許容される塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類
に基づく特徴を利用し，種々の公知の合成法を適用して
製造することができる。その際、官能基の種類によって
は、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護
基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換
えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかる
のち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得
ることができる。このような官能基としては例えば水酸
基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保
護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッ
ツ（Ｗｕｔｓ）著、「Protective Groups in Organic S
ynthesis」、第２版に記載の保護基を挙げることがで
き、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。

【００１４】以下に本発明化合物の代表的な製造法につ
いて説明する。 第１製法

【化３】

【００１５】この製法は、前記反応式に示すように、一
般式（ＩＩ）又は（Ｖ）で表されるアミン誘導体と一般
式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表されるカルボン酸誘導体
とをアミド化反応に付すことによって、本発明化合物
（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）を得る方法である。この第１
製法において用いることのできるカルボン酸誘導体（Ｉ
ＩＩ）又は（ＩＶ）は、遊離カルボン酸又はその反応性
誘導体であり、反応性誘導体としては、例えば、酸クロ
リド、酸ブロミド等の酸ハライド；酸アジド；メタノー
ル、エタノール、ベンジルアルコール、置換していても
よいフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等を用いて調製できる活
性エステル；対称酸無水物；アルキル炭酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等との混合酸無水物等が挙げられる。これ
らの反応性誘導体は市販のものを用いるか、又は常法に
より製造することができる。遊離カルボン酸を反応され
る場合には、反応の際に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロへキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣＤ）、
Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ
ート（ＨＢＴＵ）等の縮合剤の存在下に反応させること
が好ましい。場合によっては、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢｔ）等の添加剤を加えてもよい。これらの
アミド化反応は常法により行うことができる。

【００１６】反応は一般式（ＩＩ）又は（Ｖ）で表され
るアミン誘導体と一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表さ
れるカルボン酸誘導体とを等モルあるいは一方を過剰量
用いて、反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エーテル、
ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン（ＤＣＥ）、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、アセトニトリル
等の溶媒中にて行われる。反応温度は反応誘導体の種類
によって適宜選択される。反応性誘導体の種類によって
は、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等
の塩基を添加することが、反応を促進させる上で有利な
場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。

【００１７】第２製法

【化４】 （式中、Ｒａ及びＲｂはＨ又はＡｌｋを示す。） 本製法は、一般式（ＶＩ）で表される化合物のケトンに
隣接する炭素原子をトリフルオロアセチル化した後、ヒ
ドラジン誘導体と反応させて環化することによって本発
明化合物（Ｉ−３）を得る方法である。第１工程のトリ
フルオロアセチル化は、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジ
ド、アルカリ金属ヒドリド、アルキルリチウム、トリエ
チルアミン等の塩基の存在下、トリフルオロアセチル化
剤（例えば、エチル トリフルオロアセタート、無水ト
リフルオロ酢酸等）を、メタノール、エタノール、１，
３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（ＤＭＩ）、Ｔ
ＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、−７８℃から加熱還流下で反
応させることにより行うことができる。第２工程の環化
反応は、第１工程で得た化合物とヒドラジン誘導体を、
酢酸、塩酸等の酸、或いはチタニウム（ＩＶ）イソプロ
ポシキド、チタニウム（ＩＶ）クロリド、ボロントリフ
ルオリド−ジエチルエーテル錯体等のルイス酸の存在
下、又は非存在下で、メタノール、エタノール等の溶媒
中、或いは無溶媒で反応させることにより行うことがで
きる。この反応は、冷却下乃至加熱還流下で行うことが
できる。

【００１８】Ｘが−ＳＯ₂−ＮＲ¹−若しくは−ＮＲ¹−
ＳＯ₂−である本願化合物は、カルボン酸誘導体に代え
て、スルホン酸誘導体を用いる以外は前記第１製法と同
様にして製造することができる。Ｘのアミノ基若しくは
アミド基の窒素原子のＮ−アルキル化、並びに、環窒素
原子のＮ−アルキル化は、常法のＮ−アルキル化、例え
ば、アミン誘導体と、ハロゲン原子又は有機スルホン残
基等の常用の脱離基を有するアルキル化合物とを、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムヒドリド等の
塩基の存在下、又は非存在下で、ＤＭＦ、アセトン、２
−ブタノン、アセトニトリル等の不活性溶媒中、又は無
溶媒で、冷却下乃至還流下で反応させることによって行
うことができる。また、その他各環への置換基の導入、
基の修飾並びに保護基の除去等は常法により行うことが
できる。

【００１９】（原料化合物の製法）上記製造法の原料化
合物は、市販されているか、当業者に公知の方法で容易
に合成することができる。例えば、本発明化合物の原料
化合物の一部はＰＣＴ出願（ＪＰ９８／０４５８３）に
その製造法とともに記載されており、その他の原料化合
物も同様の製造法により製造することができる。

【００２０】上記各製法により得られた反応生成物は，
遊離化合物，その塩、水和物あるいは各種の溶媒和物と
して単離され精製される。塩は通常の造塩反応に付すこ
とにより製造できる。単離，精製は，抽出，濃縮，留
去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等
通常の化学操作を適用して行われる。各種異性体は異性
体間の物理化学的な差を利用して常法により単離でき
る。例えば、光学異性体は一般的なラセミ分割法、例え
ば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離でき
る。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物
より合成することもできる。

【００２１】

【発明の効果】本発明化合物は医薬組成物の活性成分と
して有用である。特にＣＲＡＣＣ阻害作用及びＩＬ−２
産生抑制作用を有しており、ＣＲＡＣＣ阻害剤又はＩＬ
−２産生阻害剤として有用である。特に、ＣＲＡＣＣや
ＩＬ−２産生の関与するアレルギー性、炎症性若しくは
自己免疫疾患の予防治療剤として有用である。ここで、
アレルギー性、炎症性若しくは自己免疫疾患としては、
気管支喘息、乾癬、アトピー性皮膚炎を含むアトピー性
疾患，クローン病を含む炎症性大腸疾患、消化性潰瘍、
腎炎、肝炎、膵炎、膠原病，関節リウマチ、変形性関節
炎、移植時の拒絶反応等、ＣＲＡＣＣ若しくはＩＬ−２
産生が関与する各種疾患が包含される。

【００２２】一方、ＣＲＡＣＣ阻害剤は細胞増殖に対す
る抑制作用を有することから、悪性腫瘍、動脈硬化、多
臓器硬化症、各種線維症および火傷におけるケロイド等
といった増殖性あるいは進行性の疾患の予防又は治療に
有用である。また、ＣＲＡＣＣ阻害剤は肥満細胞，炎症
性細胞あるいはアストロサイトといった末梢あるいは中
枢組織において炎症反応に関与する細胞の活性化を抑制
することより、虚血再灌流傷害、頭部外傷、脳梗塞およ
び心筋梗塞といった組織傷害に対する保護作用も期待さ
れる。

【００２３】以下、本発明化合物の薬理作用を証明する
ための試験及び結果を示す。(1)ＣＲＡＣＣ阻害作用 カルシウム指示蛍光色素ｆｕｒａ−２（１μＭ）をロー
ドしたJurkat細胞（６×１０⁶／ｍｌ）懸濁液１００μ
ｌを各ウエル中に分注した９６ウエル・マイクロプレー
トを用意した。カルシウムポンプ阻害剤（サプシガルギ
ン）刺激細胞内カルシウム濃度上昇は、最終濃度の２倍
濃度の被験薬ならびに２μＭサプシガルギン(最終濃
度、１μＭ)を含むハンクス平衡塩溶液１００μｌを各
ウエルに添加することで惹起し，添加３０分後に励起波
長３４０ｎｍ／５００ｎｍおよび励起波長３８０ｎｍ／
５００ｎｍによって得られた２つの蛍光強度より蛍光強
度比（Ｒ）を算出した。この蛍光強度比算出時には，事
前に細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自身
の自家蛍光を測定し，自家蛍光によるｆｕｒａ−２蛍光
に対する影響を補正した。

【００２４】細胞内カルシウム濃度は２５μＭイオノマ
イシン刺激によって得られた最大反応蛍光強度比（Ｒｍ
ａｘ）、５μＭイオノマイシン＋１ｍＭ ＥＧＴＡ刺激
によって得られた最小反応蛍光強度比（Ｒｍｉｎ）、励
起波長３８０ｎｍ励起時のカルシウム結合色素の蛍光効
率（Ｓｂ₂）ならび励起波長３８０ｎｍ励起時のカルシ
ウム解離色素の蛍光効率（Ｓｆ₂）により計算式より求
めた。 計算式：細胞内カルシウム濃度（ｎＭ）＝２２４×[(Ｒ
−Ｒｍｉｎ)／(Ｒｍａｘ−Ｒ)]×[Ｓｆ₂／Ｓｂ₂] 求められた各濃度被験薬存在下の細胞内カルシウム濃度
ならびに溶媒単独により求められた対照群の細胞内カル
シウム濃度より，各濃度被験薬による細胞内へのカルシ
ウム流入阻害(ＣＲＡＣＣ阻害)率を求め５０％のＣＲＡ
ＣＣ阻害を示す濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。本発明化
合物は良好なＣＲＡＣＣ阻害活性を有しており、好まし
い化合物においては、１μＭ以下のＩＣ₅₀値を有してい
た。

【００２５】(2)ＶＯＣＣ阻害作用に対する選択性 カルシウム指示蛍光色素ｆｕｒａ−２（１μＭ）をロー
ドしたＰＣ１２−ｈ５ラット神経芽細胞（２×１０⁶／
ｍｌ）懸濁液１００μｌを各ウエル中に分注した９６ウ
エル・マイクロプレートを用意する。高濃度塩化カリウ
ム刺激細胞内カルシウム濃度上昇は，最終濃度の２倍濃
度の被験薬ならびに１００ｍＭ ＫＣｌ(最終濃度,５０
ｍＭ)を含むハンクス平衡塩溶液１００μｌを各ウエル
に添加することで惹起し，添加２０分後に励起波長３４
０ｎｍ／５００ｎｍおよび励起波長３８０ｎｍ／５００
ｎｍによって得られる２つの蛍光強度より蛍光強度比
（Ｒ）を算出する。この蛍光強度比算出時には，事前に
細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自身の自
家蛍光を測定し，自家蛍光によるｆｕｒａ−２蛍光に対
する影響を補正する。前記ＣＲＡＣＣ阻害作用と同様に
して、ＶＯＣＣ阻害作用のＩＣ₅₀値を算出し、ＣＲＡＣ
Ｃ阻害作用と比較する。(3)ＩＬ−２産生阻害作用 Jurkat細胞を用いて、S. Clare Chung等, Br. J. Phar
macol., 113:861-868(1994)記載の方法に従って、IL-2
産生阻害活性を試験し、そのＩＣ₅₀値を求めた。本発明
の好ましい化合物のＩＣ₅₀値は、０．１μＭ以下であっ
た。

【００２６】本発明化合物（Ｉ）又はこれらの製薬学的
に許容される塩を有効成分とする医薬は，一般式（Ｉ）
又はこれらの製薬学的に許容される塩の１種又は２種以
上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤，
その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によっ
て調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル
剤，顆粒剤，散剤，液剤、吸入剤等による経口投与，又
は，静注，筋注等の注射剤，坐剤，点眼剤、眼軟膏、経
皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜
貼付剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよ
い。

【００２７】本発明による経口投与のための固体組成物
としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては，ひとつ又はそれ以上の活性
物質が，少なくともひとつの不活性な希釈剤，例えば乳
糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセル
ロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロ
リドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添
加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラク
トースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質の
フィルムで被膜してもよい。

【００２８】経口投与のための液体組成物は，薬剤的に
許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリ
キシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈
剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘
味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非
水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を含有する。水性の溶液
剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩
液が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例
えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，
オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコ
ール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。この
ような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散
剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤（例
えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補助剤
を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィル
ターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化
される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用
前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。経鼻剤等の経粘膜剤としては固体、液体、
半固体状のものであり、自体公知の方法に従って製造す
ることができる。例えば公知のｐＨ調整剤、防腐剤、増
粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固
体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻
容器、チューブ、鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
通常経口投与の場合、１日の投与量は，体重当たり約
０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜
２０ｍｇ／ｋｇが適当であり，これを１回であるいは２
乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１
日の投与量は，体重当たり約０．００１から１０ｍｇ／
ｋｇが適当で、１日１回乃至複数に分けて投与する。経
鼻投与の場合は１日の投与量は，体重当たり約０．００
１から５０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数に分
けて投与する。投与量は症状，年令，性別等を考慮して
個々の場合に応じて適宜決定される。

【００２９】

【実施例】以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説
明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限
定されるものではない。 実施例１ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］アニリン（１５ｍｇ）とジクロロ
メタン（０．５ｍｌ）の混合物に、２，１，３-ベンゾ
オキサジアゾール−５−カルボニルクロリド（１１ｍ
ｇ）とトリエチルアミン（８ｍｇ）を順次加え、室温で
８時間３０分攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え
た後、１規定水酸化ナトリウム水溶液、１規定塩酸、飽
和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、４’−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル］−２，１，３-ベンゾオキサジアゾール−５−カ
ルボキサニリドを得た。 実施例２ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］アニリン（７ｍｇ）とピリジン
（１ｍｌ）の混合物に、チオフェン−２−カルボニルク
ロリド（１１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応
液にジクロロメタンを加えた後、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎ社製ＰＴＦＥフィ
ルターチューブを用いて有機層を濾過した後、濾液を減
圧下で濃縮して、４’−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］チオフェン−
２−カルボキサニリドを得た。

【００３０】実施例３ ３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボン酸
（１．３５ｇ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物
に、オキザリルクロリド（０．９２ｍｌ）及びＤＭＦ
（０．００１ｍｌ）を順次加え、室温で４時間３０分攪
拌した。反応液を減圧下で濃縮して得られた残渣にトル
エン（５ｍｌ）を加えた後、減圧下で濃縮した。得られ
た残渣を、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン（２．０２
ｇ）、トリエチルアミン（１．５ｍｌ）、及びジクロロ
メタン（２０ｍｌ）の混合物に、氷冷下で加え、室温で
２時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．９５
ｍｌ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷
し、３時間室温で攪拌した３，５−ジメチルイソキサゾ
ール−４−カルボン酸（３８６ｍｇ）、オキザリルクロ
リド（０．２２ｍｌ）、ジクロロメタン（４ｍｌ）及び
ＤＭＦ（０．００１ｍｌ）の混合物を加えた後、室温で
４日間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．９５
ｍｌ）を加えた後、さらに室温で終夜攪拌した。反応液
に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し
た。得られた固体をエタノールと水の混合溶媒から再結
晶して、３，５−ジメチル−４’−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］イ
ソキサゾール−４−カルボキサニリド（２．１４ｇ）を
微褐色粉状晶として得た。 実施例４ ５−フルオロインドール−２−カルボン酸（１１ｍ
ｇ）、ピリジン（０．００７ｍｌ）、ＤＭＦ（０．００
０５ｍｌ）及びＴＨＦ（０．２ｍｌ）の混合物に、氷冷
下、チオニルクロリド（０．００５ｍｌ）を加え、室温
で３０分間攪拌した。反応液に４−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ア
ニリン（１５ｍｇ）のピリジン（０．２ｍｌ）溶液を加
え、室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え
た後、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−４’−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサニリドを
得た。

【００３１】実施例５ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］アニリン（２．００ｇ）と酢酸エ
チル（２０ｍｌ）の混合物に、氷冷下、イソニコチン酸
（１．１７ｇ）とＷＳＣＤ塩酸塩（１．８２ｇ）を順次
加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１
０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にＴＨＦ
（１０ｍｌ）を加え、室温で５時間３０分攪拌した後、
イソニコチン酸（０．５０ｇ）とＷＳＣＤ塩酸塩（０．
７８ｇ）を加え、さらに室温で２日間攪拌した。反応液
にＨＯＢｔ（０．２８ｇ）を加え、４０℃で５時間３０
分攪拌した後、イソニコチン酸（１．６７ｇ）とＷＳＣ
Ｄ塩酸塩（２．６０ｇ）を加え、さらに室温で３日間攪
拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、生成物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得ら
れた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、４規定塩
酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた後、減圧下で濃
縮した。得られた固体をエタノールとアセトニトリルの
混合溶媒から再結晶して、４’−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］イソ
ニコチンアニリド塩酸塩（１．９４ｇ）を黄色粉状晶と
して得た。

【００３２】実施例６ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］アニリン（２．００ｇ）、２−ク
ロロ−４−メチルニコチン酸（１．２０ｇ）及びＤＭＦ
（２０ｍｌ）の混合物に、氷冷下、ＷＳＣＤ塩酸塩
（１．４３ｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応
液に、氷冷下、ＷＳＣＤ塩酸塩（０．７２ｇ）を加え、
室温で４時間攪拌した後、氷冷下、２−クロロ−４−メ
チルニコチン酸（０．３０ｇ）を加え、さらに室温で１
日間攪拌した。反応液に、氷冷下、ＷＳＣＤ塩酸塩
（０．７２ｇ）を加え、室温で１日間攪拌した後、ＷＳ
ＣＤ塩酸塩（１．４３ｇ）、ＨＯＢｔ（１．１０ｇ）及
び２−クロロ−４−メチルニコチン酸（１．２０ｇ）を
加え、さらに室温で３日間攪拌した。反応液に水（１０
０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水、１規定塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃
縮した。得られた残渣を２度のシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１回目溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１、２回目溶出液；ジクロロメタン：アセトン
＝１０：１）で精製した後、エタノールと水の混合溶媒
から再結晶して、２−クロロ−４−メチル−４’−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル］ニコチンアニリド塩酸塩（０．７５
ｇ）を無色粉状晶として得た。

【００３３】実施例７ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］アニリン（２．００ｇ）、３−ク
ロロチオフェン−２−カルボン酸（１．１０ｇ）及びＤ
ＭＦ（２０ｍｌ）の混合物に、氷冷下、ＷＳＣＤ塩酸塩
（１．４３ｇ）及びＨＯＢｔ（１．１０ｇ）を順次加
え、室温で２０時間攪拌した。反応液に、氷冷下、ＷＳ
ＣＤ塩酸塩（０．７２ｇ）を加え、室温で４時間攪拌し
た後、氷冷下、３−クロロチオフェン−２−カルボン酸
（０．３３ｇ）を加え、さらに室温で１日間攪拌した。
反応液に水（１００ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水、１規定塩酸、水、飽和食塩水
で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）で精製した後、エタノールと水の混合
溶媒から２回再結晶して、３−クロロ−４’−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル］チオフェン−２−カルボキサニリド（１．７８
ｇ）を無色針状晶として得た。 実施例８ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］アニリン（１５ｍｇ）、５−メチ
ルチオフェン−２−カルボン酸（９ｍｇ）及びピリジン
（０．３ｍｌ）の混合物に、−２０℃で、オキシ塩化リ
ン（０．００６ｍｌ）を加え、−２０℃で１時間攪拌し
た。反応液を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下で濃縮して、５−メチル−４’−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル］チオフェン−２−カルボキサニリドを
得た。

【００３４】実施例９ ５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−カル
ボン酸（１．５８ｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍ
ｌ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物に、ＨＢＴＵ
（３．３４ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応
液に４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル］アニリン（２．００ｇ）を加
え、室温で４日間攪拌した後、反応液に水（１５０ｍ
ｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの
混合溶媒から結晶化、次いでエタノールと水の混合溶媒
から再結晶して、５−メチル−２−トリフルオロメチル
−４’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル］フラン−３−カルボキサニリ
ド（２．１３ｇ）を無色針状晶として得た。

【００３５】実施例１０ 実施例９と同様の方法で合成した６−クロロ−４’−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル］ニコチンアニリド（２２ｍｇ）、モル
ホリン（８７ｍｇ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ）及びイ
ソペンチルアルコール（０．２ｍｌ）の混合物を、１０
０℃で３時間攪拌した。反応液に、モルホリン（４４ｍ
ｇ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ）を加え、１００℃で１
時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を
ジクロロメタンに溶解した。このものにＰＳ−ｉｓｏｃ
ｙａｎａｔｅ（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓ社製、１．６４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、過剰のモ
ルホリンを反応させた後、不溶物を濾去した。濾液を減
圧下で濃縮して、６−モルホリノ−４’−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル］ニコチンアニリドを得た。

【００３６】実施例１１ 実施例９と同様の方法で合成したメチル ６−（Ｎ−
｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル］フェニル｝カルバモイル）ニコ
チナート（４３ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液
（１ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物
を、室温で１時間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加え
ることにより、反応液の液性を酸性（ｐＨ２）にした
後、減圧下で１，４−ジオキサンを留去した。析出した
固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧下で乾燥して、６
−（Ｎ−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝カルバモイ
ル）ニコチン酸を得た。

【００３７】上記の実施例と同様にして後記表２〜６に
示す化合物を得た。後記表１〜６に実施例化合物の構造
式と物理化学的性状をそれぞれ示す。また、表７〜１２
に化学構造式を掲記する化合物は，適当な原料化合物を
用いて、前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ
同様にして，又は，それらに当業者に自明の若干の変法
を適用して，容易に製造される。表中以下の略号は、E
x：実施例； Sy：製造法（数字は前記実施例の番号を
示し、当該化合物をこの前記実施例と同様の方法により
製造した事を示す。）；Dat：物理化学的性状（F：FAB-
MS (M+H)⁺； M：融点[℃]； (d)：分解； N1：NMR(D
MSO-d₆，TMS内部標準）の特徴的ピークδppm； H1：下
記HPLC条件１でのHPLC上の保持時間[分]； H2：下記HP
LC条件２でのHPLC上の保持時間[分])；TFA：トリフルオ
ロ酢酸 ；及びCo：化合物番号を、それぞれ示す。HPLC条件１ ：カラム：Wakosil-II 5C18AR, 4.6x30mm、
検出波長：254nm、カラム温度：35℃、流速：4.0mL/mi
n、溶離液：5mM TFAメタノール溶液／5mM TFA水溶液=10
/90 <0min> -100/0 <7.5min:直線勾配> -100/0 <8.0min
>。HPLC条件２ ：カラム：Wakosil-II 5C18AR, 2.0x30mm、
検出波長：254nm、カラム温度：35℃、流速：1.2mL/mi
n、溶離液：5mM TFAメタノール溶液／5mM TFA水溶液=10
/90 <0min> -100/0 <7.5min:直線勾配> -100/0 <8.0min
>。

【００３８】

【表１】

【００３９】

【表２】

【００４０】

【表３】

【００４１】

【表４】

【００４２】

【表５】

【００４３】

【表６】

【００４４】

【表７】

【００４５】

【表８】

【００４６】

【表９】

【００４７】

【表１０】

【００４８】

【表１１】

【００４９】

【表１２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/415 ６１３ Ａ６１Ｋ 31/415 ６１３ 31/42 ６０２ 31/42 ６０２ 31/425 ６０２ 31/425 ６０２ 31/435 ６０５ 31/435 ６０５ ６０６ ６０６ 31/44 31/44 ６１３ ６１３ 31/445 ６０１ 31/445 ６０１ ６１５ ６１５ 31/47 ６０３ 31/47 ６０３ ６０５ ６０５ 31/495 ６０３ 31/495 ６０３ ６０５ ６０５ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ 31/54 ６０１ 31/54 ６０１ 31/55 ６０１ 31/55 ６０１ ６０２ ６０２ Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｅ 231/16 231/16 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 471/04 １０６ 471/04 １０６Ｃ １１４ １１４Ａ (72)発明者 岡本 芳典 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 米徳 康博 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 内藤 良 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 石川 淳 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 竹内 誠 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB02 BB09 CC22 CC26 CC29 CC34 CC42 CC51 CC57 CC58 CC62 CC67 CC75 CC76 CC78 CC79 CC81 CC92 CC94 DD04 DD06 DD10 DD11 DD14 DD15 DD22 DD26 DD29 DD51 DD58 DD61 DD75 DD81 EE01 4C065 AA01 AA04 BB05 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ02 JJ04 KK02 KK04 LL01 PP09 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 BC39 BC41 BC42 BC48 BC54 BC60 BC62 BC67 BC69 BC71 BC73 BC75 BC79 BC82 BC85 BC88 CB05 CB09 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA36 ZA40 ZA45 ZA59 ZA66 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB02 ZB05 ZB08 ZB11 ZB13 ZB21 ZB26 ZC50 ZC54

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示されるピラゾール誘導
   体又はその製薬学的に許容される塩。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を表す。 Ｄ：−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキ
   ニル、−ハロゲノ低級アルキル、−低級アルキレン−シ
   クロアルキル、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、
   −シクロアルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、
   −ＣＯＯ−低級アルキル及び−ハロゲン原子からなる群
   から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいピ
   ラゾリル、 Ｂ：フェニレン、又は低級アルキルで置換されていても
   よい単環芳香族ヘテロ環の２価基、 Ｘ：−ＮＲ¹−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ¹−、−ＮＲ¹−Ｓ
   Ｏ₂−又は−ＳＯ₂−ＮＲ¹− Ｒ¹：−Ｈ、−ＯＨ、−低級アルキル、−Ｏ−低級アル
   キル又は−ＣＯ−低級アルキル、 Ｙ：結合、−ＣＯ−、−低級アルキレン−、又は−低級
   アルケニレン−、 Ａ：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル及び−Ｆから選択され
   る置換基を少なくとも１つ有するフェニル、又は置換基
   を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテ
   ロアリール、但し、Ｙが結合のときは、Ａは、低級アル
   キルで置換されていてもよい、チエニル、ピロリル、イ
   ミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリ
   ル、ピリジル、ピラジニル及びイソキノリルから選択さ
   れるヘテロアリール以外の基を示す。）
2. 【請求項２】 請求項１記載のピラゾール誘導体又はそ
   の製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
3. 【請求項３】 請求項１記載のピラゾール誘導体又はそ
   の製薬学的に許容される塩を有効成分とするカルシウム
   放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤。