JP2002322154A - 抗真菌化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 広い抗真菌スペクトルを示し、殺菌的に抗真
菌作用を発現する化合物であって、溶解性等の物理化学
的性質に関する問題点が解決された化合物を提供するこ
と。 【解決手段】 次の一般式［１］で示される化合物、そ
の塩、又はそれらの溶媒和物。 【化１】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１］ 〔式中、Ｒは低級アルキル基で置換されていてもよい脂
肪族アルキル基であって、その任意の位置に任意の方向
で下式［２］乃至［４］に示される下記の二価基の群か
ら選ばれるいずれか一の基を含んでいてもよく、 【化２】 Ａは置換されていてもよい塩基性基を示し、Ｑは置換さ
れていてもよい分枝アルキル基を示し、ｍは２乃至１０
の整数を示し、ｎは０乃至２の整数を示し、Ｙは１）ヒ
ダントイン骨格、２）グルコピラノース骨格、３）ベン
ズイミダゾール骨格、４）４−キノロン骨格、５）ベン
ゾ−１，４−ジアゼピン骨格を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、真菌感染症の予防
及び／又は治療に有用な化合物又は該化合物を有効成分
として含む医薬に関するものであり、さらに新規な抗真
菌化合物のドラッグデザイン方法に関するものである。

【０００２】

【従来技術】深在性真菌症の発生頻度は易感染者の増加
に伴って増加する傾向にあり、有効な抗真菌薬の開発が
望まれている。現在国内で上市されている深在性真菌症
治療薬はわずかに５薬剤のみであり、副作用が強い、抗
真菌スペクトルが狭い及び作用が静菌的である等の問題
点から、医療満足度は低い。一方、下記式［１６］で表
される環状テトラペプチド類及びその塩が、各種真菌、
特に病原性真菌、例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃ
ａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、クリプトコッカス
・ネオホルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏ
ｆｏｒｍａｎｓ）等、並びに植物病原性真菌、例えば、
アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｔｅｒｒｅｕｓ）に良好な抗真菌活性を示すことが知ら
れている（ＷＯ９５２６９７８）。しかし、この環状テ
トラペプチド類及びその塩は、環状ペプチド構造に起因
する低い溶解性等の物理化学的性質に関する問題点があ
り、塩酸塩等にしてもその溶解性は改善しなかった。

【０００３】

【化１５】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
６］ 〔式中ｎ’は２乃至１８の整数、ｍ’は２乃至４の整
数、Ｒ’はイソプロピル基、イソブチル基、第三ブチル
基、又はネオペンチル基を示す。〕

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上記
環状テトラペプチド類を基に、広い抗真菌スペクトルを
示し、殺菌的に抗真菌作用を発現する化合物であって、
溶解性等の物理化学的性質に関する問題点が解決された
化合物を提供すること、及びこれら新規化合物のドラッ
グデザイン方法を提供するものである。

【０００５】

【課題解決のための手段】本発明者らは、上記一般式
［１６］で表される環状テトラペプチド類を基にしてそ
の物理化学的性質の改善を目的に脱ペプチド化を検討し
た結果、下記一般式［１］で表される２つのアルキル基
及び末端が塩基性基で置換されたアルキル基を有する一
連の化合物群、その塩類、及びそれらの溶媒和物が、注
射剤又は液剤として調製可能な十分な溶解性を示し、か
つ環状テトラペプチド類と同様に抗真菌活性を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。

【０００６】

【化１６】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
［１］

【０００７】一般式［１］において、ｍは２乃至１０の
整数、ｎは０乃至２の整数であり得る。

【０００８】一般式［１］において、Ａは置換されてい
てもよい塩基性基を示し（ここで、「置換」とは脱離が
前提とされるいわゆる保護基の導入、又は脱離しないが
置換基として塩基性を失わない基の導入を意味す
る。）、−ＮＨＲ^１１、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^１１、又
は−Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^１１であることができ、こ
こでＲ^１１は水素原子、又は置換されていてもよいアル
キル基、例えばメチル基又はエチル基等であり得る。具
体的なＡの例として、−ＮＨ_２、―ＮＨＭｅ、―Ｃ（＝
ＮＨ）ＮＨ_２、―Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＭｅ、―ＮＨ−Ｃ
（＝ＮＨ）ＮＨ_２、及び―ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＭｅ
を挙げることができる。

【０００９】一般式［１］において、Ｒは低級アルキル
基で置換されていてもよい脂肪族アルキル基であって、
その任意の位置に任意の方向で下式［２］乃至［４］に
示される下記の二価基の群から選ばれるいずれか一の基
を含んでいてもよい。

【００１０】

【化１７】

【００１１】ここでＲは、その直鎖アルキル基部分が任
意の位置で低級アルキル基、例えばメチル基及び／又は
エチル基、で任意の位置が３つまで置換されている上記
脂肪族アルキル基であり得る。この時、Ｒの総炭素数は
好ましくは８乃至２３個、より好ましくは８乃至２０個
である。具体的なＲの例として、

【００１２】

【化１８】 を挙げることができる。

【００１３】一般式［１］において、Ｑは置換されてい
てもよい分岐アルキル基を示し、下式［１０］で示され
る基であり得る。

【００１４】

【化１９】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
０］ ここで、Ｒ^１は置換されていてもよいメチル基若しくは
エチル基又は水素原子であり、Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ
独立して、置換されていてもよいメチル基又はエチル基
である。

【００１５】具体的な例としては、−ＣＨＭｅ_２、−Ｃ
ＨＥｔ_２、−ＣＭｅ_３、−ＣＭｅ_２Ｅｔ、−ＣＭｅＥｔ
_２を挙げることができる。

【００１６】一般式［１］において、Ｙは、１）ヒダン
トイン骨格（下式［５］）、２）グルコピラノース骨格
（下式［６］）、３）ベンズイミダゾール骨格（下式
［７］）、４）４−キノロン骨格（下式［８］）、５）
ベンゾ−１，４−ジアゼピン骨格（下式［９］）のいず
れか一の骨格であり得るが、各置換基の導入位置は特に
限定されない。

【００１７】

【化２０】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
［５］

【００１８】

【化２１】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
［６］

【００１９】

【化２２】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
［７］

【００２０】

【化２３】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
［８］

【００２１】

【化２４】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
［９］

【００２２】ヒダントイン骨格を有する一般式［１］の
化合物のうち、好ましい態様の一つとして、式［１１］
で示される化合物が挙げられる。

【００２３】

【化２５】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
１］ 〔式中ｎ^１１は３乃至６の整数、ｎ^１２は０又は１であ
り、Ｒ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同じである。〕

【００２４】グルコピラノース骨格を有する一般式
［１］の化合物のうち、好ましい態様の一つとして、一
般式［１２］で示される化合物が挙げられる。

【００２５】

【化２６】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
２］ 〔式中ｎ^２１は４乃至７の整数、ｎ^２２は１又は２であ
り、Ｒ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同じである。〕

【００２６】ベンズイミダゾール骨格を有する一般式
［１］の化合物のうち、好ましい態様の一つとして、一
般式［１３］で示される化合物が挙げられる。

【００２７】

【化２７】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
３］ 〔式中ｎ^３１は５乃至８の整数、ｎ^３２は０又は１であ
り、Ｒ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同じである。〕

【００２８】４−キノロン骨格を有する一般式［１］の
化合物のうち、好ましい態様の一つとして、一般式［１
４］で示される化合物が挙げられる。

【００２９】

【化２８】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
４］ 〔式中ｎ^４１は３乃至５の整数、ｎ^４２は１又は２であ
り、Ｒ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同じである。〕

【００３０】ベンゾ−１，４−ジアゼピン骨格を有する
一般式［１］の化合物のうち、好ましい態様の一つとし
て、一般式［１５］で示される化合物が挙げられる。

【００３１】

【化２９】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
５］ 〔式中ｎ^５１は３乃至５の整数、ｎ^５２は１又は２であ
り、Ｒ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同じである。〕

【００３２】一般式［１］の化合物の塩としては、通常
知られているアミノ基等の塩基性基又はヒドロキシルや
カルボキシル基等の酸性基における塩を挙げることが出
来る。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭
化水素酸及び硫酸等の鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエ
ン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸等の有機カ
ルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びナフタレンス
ルホン酸等のスルホン酸との塩を、また、酸性基におけ
る塩としては、例えば、ナトリウム及びカリウム等のア
ルカリ金属との塩；並びにトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プ
ロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジルエチレンジ
アミン等の含窒素有機塩基との塩等を挙げることができ
る。好ましくは、薬理学的に許容される塩が挙げられ
る。

【００３３】一般式［１］の化合物の溶媒和物には、一
般式［１］の化合物が水その他の有機溶媒と形成し得る
すべての溶媒和物が含まれる。水との溶媒和物には、例
えば一般式［１］の化合物の種類によって一水和物、二
水和物等が挙げられる。また水以外にエタノールとの溶
媒和物も挙げられる。

【００３４】上記化合物は、以下に示す方法により合成
することができる。一般式［１１］で表されるヒダント
イン誘導体は、例えば、反応式―１に示す方法によって
合成することができる。

【００３５】［反応式−１］

【式１】

【００３６】反応式−１を説明すると、まず、文献記載
のＮ−（２−クロロアセチル）ウレア（１―１）とアミ
ン（Ｒ^１Ｒ^２Ｒ^３Ｃ（ＣＨ_２）ｎ^１２ＮＨ_２）とを置換
環化反応を行うことにより、−（ＣＨ_２）ｎ^１２ＣＲ^１
Ｒ^２Ｒ^３を有するヒダントイン誘導体（１―２）を合成
することができる。ついで、５位をブロモ化後、ミカエ
リス−アルブゾフ（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｚｏ
ｖ）反応により、ホスフェイトに誘導でき（１―３）、
ついでアルデヒド（ＲＣＨＯ）とホーナー・エモンズ
（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応を行うことによ
り、Ｒ−ＣＨ＝を導入することができる（１―４）。塩
基で処理後、ＡがＮ−ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）
基等で保護されたＡ’を有するハライド（Ｘ−（Ｃ
Ｈ_２）ｎ^１１Ａ’、Ｘ：ハロゲン原子、Ａ’：保護され
たＡ）を反応させ、１―５が合成できる。Ａ’の保護基
を除去後、メチレン部を還元して、対応するヒダントイ
ン誘導体（一般式［１１］）を与える。

【００３７】一般式［１２］で表されるグルコピラノー
ス誘導体は、例えば、反応式―２に示す方法によって合
成することができる。

【００３８】［反応式−２］

【式２】

【００３９】反応式−２を説明すると、文献記載の
（３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミ
ノ）−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド（２―１）
とアルコール（Ｒ−ＯＨ）とをグリコシル化反応を行う
ことにより、Ｒを導入した２―２が得られる。２―２の
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏ
ｃ）基を脱保護後、酸ハライド（Ｒ^１Ｒ^２Ｒ^３（Ｃ
Ｈ_２）ｎ^２２ＣＯＸ，Ｘ：ハロゲン原子）を反応させ、
Ｒ^１Ｒ^２Ｒ^３Ｃ（ＣＨ_２）ｎ^２２を導入することができ
る（２―３）。ついで、アセチル基（Ａｃ）を脱保護
後、アセトナイドで保護し（２―４）、ＡがＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル（Ｚ）基等で保護されたＡ’を有す
るカルボン酸（Ａ’（ＣＨ_２）ｎ^２１ＣＯＯＨ、Ａ’：
保護されたＡ）とエステル結合を形成させる（２―
５）。アセトナイド及びＡ’の保護基を除去し対応する
Ｄ−グルコピラノース誘導体（一般式［１２］）を与え
る。

【００４０】一般式［１３］で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体は、例えば、反応式―３に示す方法によって
合成することができる。

【００４１】［反応式−３］

【式３】

【００４２】反応式−３を説明すると、まず、３−ニト
ロフタル酸（３―１）を文献記載（久保ら、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３６（１５）、２１８２（１９９
３））の方法にてメチル ２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−ニトロベンゾエート（３―２）
に変換し、還元後（３―３）、酸ハライド（Ｒ^１Ｒ^２Ｒ
^３Ｃ（ＣＨ_２）ｎ^３２ＣＯＸ，Ｘ：ハロゲン原子）を作
用させ、３―４を得る。３―４のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱保護後、環化してＲ^１Ｒ
^２Ｒ^３Ｃ（ＣＨ_２）ｎ^３２基を２位に有するベンズイミ
ダゾール誘導体（３−５）が合成できる。塩基で処理
後、ＡがＮ−ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基等で保
護されたＡ’を有する酸ハライド（Ａ’（ＣＨ_２）ｎ
^３１ＣＯＸ、Ｘ：ハロゲン原子、Ａ’：保護されたＡ）
を反応させ３―６を得る。ついで、エステルを加水分解
後（３―７）、アミン（Ｒ−ＮＨ_２）とアミド結合を形
成させＲを導入することができ（３―８）、Ａ’の保護
基を除去し対応するベンズイミダゾール誘導体（一般式
［１３］）を与える。

【００４３】一般式［１４］で表される４―キノロン誘
導体は、例えば、反応式―４に示す方法によって合成す
ることができる。

【００４４】［反応式−４］

【式４】

【００４５】反応式−４を説明すると、まず、３−ニト
ロフェノール（４―１）にハライド（ＲＸ、Ｘ：ハロゲ
ン原子）を反応させＲを導入することができる（４―
２）。ニトロ基を還元後、エトキシメチレンマロン酸ジ
エチルと縮合させ環化してキノロン環を形成することが
できる（４―３）。塩基で処理後、好ましい置換基を有
するハライド（Ｒ^１Ｒ^２Ｒ^３Ｃ（ＣＨ_２）ｎ^４２Ｘ，
Ｘ：ハロゲン原子）を反応させ、Ｒ^１Ｒ^２Ｒ^３Ｃ（ＣＨ
_２）ｎ^４２を導入することができる（４―４）。エステ
ルを加水分解後（４―５）、ＡがＮ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル（Ｂｏｃ）基等で保護されたＡ’を有する
アミン（Ａ’（ＣＨ_２）ｎ^２１ＮＨ_２、Ａ’：保護され
たＡ）とアミド結合を形成させ４―６を合成することが
できる。ついで、Ａ’の保護基を除去して、対応する４
―キノロン誘導体（一般式［１４］）を与える。

【００４６】一般式［１５］で表されるベンゾジアゼピ
ン誘導体は、例えば、反応式―５に示す方法によって合
成することができる。

【００４７】［反応式−５］

【式５】

【００４８】反応式−５を説明すると、まず、２−ヨー
ドアニリン（５―１）と末端部に水酸基を持ち、ｎ^５１
より１炭素少ないメチレン鎖を有するアセチレン誘導体
とをクロスカップリング反応させ選択的加水分解を行う
ことにより、アニリン誘導体（５―２）に変換すること
ができる。任意のカルボン酸（Ｒ^４ＣＯ_２Ｈ）にて水酸
基をエステルで保護後、Ｒ^１Ｒ^２Ｒ^３Ｃ（ＣＨ_２）ｎ
^５２として好ましい置換基を有しアミン部が９−フルオ
レニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基で保護された
アミノ酸（ＦｍｏｃＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ_２）ｎ^５２ＣＲ
^１ＣＲ^２ＣＲ^３）−ＣＯ_２Ｈ）とアミド結合を形成させ
（５―３）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基を
脱保護後、環化してベンゾジアゼピン環を形成すること
ができる（５―４）。エステルを加水分解後、フタルイ
ミドとミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を行い、ア
ミノ基を導入することができる（５―５）。塩基で処理
後、ハライド（ＲＸ、Ｘ：ハロゲン原子）を反応させ、
Ｒを導入することができる（５―６）。ついで、フタロ
イル（Ｐｈ）基を脱保護して（５−７）、ＡがＮＨ_２以
外の場合にはＮＨ_２より変換して、対応するベンゾジア
ゼピン誘導体（一般式［１５］）を与える。

【００４９】本発明に係る上記化合物及びその塩は、式
［１６］で示される化合物と同等の抗真菌活性を有し、
かつ溶解性が高いという特徴を有する。従って、これら
の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を主成分とす
る医薬組成物は、真菌症の予防及び治療薬として有用で
ある。該医薬組成物は、全身投与用製剤、例えば経口
剤、又は注射剤であってもよいし、局所投与用製剤であ
ってもよい。これらの化合物、その塩、又はそれらの溶
媒和物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用され
る賦形剤、担体、及び希釈剤等の製剤補助剤を適宜混合
してもよく、これらは常法にしたがって、散剤、細粒
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、エリキシル剤、
シロップ剤、リモナーゼ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ
剤、液剤、粉体製剤、座剤、又は注射剤等の形態で調製
され得る。また、局所投与用製剤の場合は、エアゾール
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、注射剤、軟膏剤、リニメント
剤、又はローション剤等として調製される。また、投与
方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症
状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対して
は、経口又は非経口（注射、点滴等）的投与により、１
日、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割し
て投与すればよい。

【００５０】また、本発明は、式［１６］で示される化
合物を基点化合物として得られる脱ペプチド化誘導体又
はその塩のドラッグデザイン方法であって、その溶解性
等の物理化学的性質及び活性発現を評価基準とする上記
環状テトラペプチド類の脱ペプチド化誘導体又はその塩
のドラッグデザイン方法も本発明の範囲に包含する。

【００５１】基点化合物に関する構造活性相関の研究に
より、抗真菌活性発現に必須の置換基として、アミノア
ルキル基、嵩高いアルキル基、及び炭素数９乃至１１の
アルキル基が選別されている（Ｋａｗａｔｏ，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，９７３（２０
００）等）。

【００５２】一方、基点化合物において前記３つの抗真
菌活性発現に必須の置換基が、ペプチド結合により形成
される１３員環上の特定の立体空間を占有していること
を基礎として、この１３員環に代わる環構造を選別し
た。選別された環構造上において前記３つの置換基を適
切と考えられる立体空間に配置した分子構造をコンピュ
ーター上でデザインし、その分子構造と基点化合物との
スーパーインポーズ（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅ）３次元
構造解析をコンピューターによって行い、最終的な候補
化合物の分子構造を選別した。選別した分子構造に基づ
いて化合物を合成し、得られた化合物の活性発現及び物
理化学的性質の改善について検証することにより本発明
のドラッグデザイン方法の有効性を実証した。

【００５３】具体的には、基点化合物の１３員環に代わ
る骨格構造（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）の候補として、それ自
身何らの毒性を持たないもの、物理化学的特性において
何らかの優位性を持つもの、あるいは医薬の骨格として
用いられているものの中から、ヒダントイン、グルコピ
ラノース、ベンズイミダゾール、４−キノロン、又はベ
ンゾ−１，４−ジアゼピン等を選択した。

【００５４】そして、選択した骨格構造に前記３つの置
換基を適宜導入した分子構造を基点化合物のコンフォメ
ーション解析の結果を基にデザインし、その分子構造と
基点化合物の３次元構造についてスーパーインポーズ
（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅ）３次元構造解析を行い、５
つの骨格構造と置換基の骨格構造への導入部位とを決定
し、好ましい分子構造としてヒダントイン誘導体構造、
グルコピラノース誘導体構造、ベンズイミダゾール誘導
体構造、４−キノロン誘導体構造、及びベンゾ−１，４
−ジアゼピン誘導体構造を選別した。

【００５５】このようにしてデザイン・選別された分子
構造における活性発現に必須の３つの置換基の立体空間
は基点化合物における３つの置換基の立体空間とオーバ
ーラッピングしており、３次元構造の最低要件を満足す
るものであった。

【００５６】そこで、これらの分子構造を持つ化合物を
実際に合成し、抗真菌活性及び水溶性を基準に評価し、
本発明の抗真菌化合物を得た。

【００５７】

【実施例】本発明を下記の実施例及び試験例によってさ
らに具体的に説明するが、これらは単なる例示であり、
本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸
脱しない範囲で変化させてもよい。実施例において使用
している略語の意味は以下のとおりである；ＤＭＦ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ：テトラヒドロ
フラン；ｖ／ｖ：容量／容量；^１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン
核磁気共鳴；ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム；ＣＤ_３Ｏ
Ｄ：重メタノール；ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅ
ｔ）；ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）；ｄｄ：ダブ
ルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｂｕｌｅｔ）；ｔ：
トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）；ｑ：カルテット（ｑ
ｕａｒｔｅｔ）；ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌ
ｅｔ）；ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）；Ｊ：カップリ
ング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）；Ｈ
ｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｚ）；ＥＩ−ＭＳ：電子衝撃質量分
析；ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析。

【００５８】

【実施例１】３−（４−アミノブチル）−１−ネオペチ
ル−５−（４−オクチルベンジル）−ヒダントイン

【００５９】（Ａ）１−ネオペンチル−ヒダントイン Ｎ−（２−クロロアセチル）ウレア（１０．１２ｇ、７
４．１ｍｍｏｌ）をキシレン（１００ｍｌ）に溶解し、
ネオペンチルアミン（１８．３３ｍｌ、０．１６ｍｏ
ｌ）を滴下し、５時間加熱還流した。冷却後、ヘキサン
を加えて、不溶物を濾取し、ヘキサン及び水にて洗浄し
て、白色粉末として、表題化合物（１０．１５ｇ、８
０．５％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９８（９Ｈ，
ｓ），３．１２（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），
８．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００６０】（Ｂ）ジエチル（３−ネオペンチル−２，
５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）ホスフェイト （Ａ）で得られた１−ネオペンチル−ヒダントイン
（２．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）
に溶解し、約９０℃に加熱後、臭素（０．６５ｍｌ、１
２．７ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液を２０分間かけ
て滴下した。同温で９０分間攪拌し、溶媒を溜去後、ト
ルエンにて共沸し、ブロモ体を得た。これをエーテル
（３０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルホスファイト（２．
０３ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間
攪拌後、エーテル（６０ｍｌ）を追加し、室温で１９時
間攪拌した。析出物を濾取後、エーテルにて洗浄して、
白色粉末として、表題化合物（１．２１ｇ、３３．６
％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７（９Ｈ，
ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．６Ｈｚ），４．１９−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．
５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．３１（１
Ｈ，ｂｒｓ）．

【００６１】（Ｃ）１−ネオペンチル−５−［１−（４
−オクチルフェニル）メチリデン］−ヒダントイン （Ｂ）で得られたジエチル（３−ネオペンチル−２，５
−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）ホスフェイト
（０．３１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（３ｍｌ）に懸濁し、塩化リチウム（８６．５ｍｇ、
２．０４ｍｍｏｌ）を加え、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］−７−ウンデセン（０．３０ｍｌ、２．
０２ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で５分間攪拌後、ｐ−
オクチルベンズアルデヒド（１８４．１ｍｇ、０．８４
ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２０時間攪拌した。溶媒を
溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝５０：
１，ｖ／ｖ）にて精製し、無色油状物として表題化合物
（１７６．８ｍｇ、５６．６％）を得た。ＮＭＲより
Ｅ：Ｚは約２．８：１．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６０（２．４Ｈ，
ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０
４（６．６Ｈ，ｓ），１．２０−１．４０（１０Ｈ，
ｍ），１．５６−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５８−
２．６８（２Ｈ，ｍ），３．５０（１．５Ｈ，ｓ），
３．５８（０．５Ｈ，ｓ），６．４１（０．７Ｈ，
ｓ），６．９０（０．３Ｈ，ｓ），７．１２−７．２５
（２．５Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（１．５Ｈ，
ｍ）．

【００６２】（Ｄ）ベンジル Ｎ−（４−｛３−ネオペ
ンチル−４−［（Ｅ）−１−（４−オクチルフェニル）
メチリジン］−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル｝ブチル）カルバメート （Ｃ）で得られた１−ネオペンチル−５−［１−（４−
オクチルフェニル）メチリデン］−ヒダントイン（１７
６．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に
溶解し、氷冷下６０％油性水素化ナトリウム（２１．０
ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、同温で５分
間攪拌後、室温で２０分間攪拌した。再び氷冷し、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミノブチルアイオダイド
（１７４．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍ
ｌ）溶液を滴下し、同温で１時間攪拌後、室温で１７時
間攪拌した。氷冷下水を加え、溶媒を溜去して、残渣に
水を加えて、クロロホルムより抽出した。１規定塩酸水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水に
て順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を
溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：
１，ｖ／ｖ）にて精製し、無色油状物と固体の混合物と
して表題化合物（２２５．３ｍｇ、８２．１％）を得
た。ＮＭＲよりＥ：Ｚは約２．８：１．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．４９（２．４Ｈ，
ｓ），０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９
３（６．６Ｈ，ｓ），１．０７−１．３０（１０Ｈ，
ｍ），１．３０−１．６６（６Ｈ，ｍ），２．４７−
２．５７（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１７（２Ｈ，
ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．４５−３．６８（２
Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｓ），４．９５−５．０７
（１Ｈ，ｍ），６．３１（０．７Ｈ，ｓ），６．８０
（０．３Ｈ，ｓ），７．０２−７．２８（７．５Ｈ，
ｍ），７．６４−７．７２（１．５Ｈ，ｍ）．

【００６３】（Ｅ）３−（４−アミノブチル）−１−ネ
オペチル−５−（４−オクチルベンジル）−ヒダントイ
ン （Ｄ）で得られたベンジル Ｎ−（４−｛３−ネオペン
チル−４−［（Ｅ）−１−（４−オクチルフェニル）メ
チリジン］−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル｝ブチル）カルバメート（２１５．２ｍｇ、０．３７
ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％
パラジウム炭素（４５．０ｍｇ）を懸濁させ、常圧水素
気流下、室温で１７時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒
を溜去し、無色油状物（１７０．２ｍｇ）を得た。これ
を再びメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素（４５．０ｍｇ）を懸濁させ、水素（約５気
圧）気流下、室温で２時間攪拌した。触媒を濾去後、溶
媒を溜去し、無色油状物を得た。これに氷冷下塩酸−エ
タノール（１０ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌後、溶
媒を溜去し、ベンゼン及びエーテルより共沸した。残渣
を水−ジオキサンより凍結乾燥して、無色アメ状物質と
して表題化合物（１６１．８ｍｇ、９０．２％）を１塩
酸塩として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ（１：２，ｖ／
ｖ））δ：０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１０−１．４０（１４Ｈ，
ｍ），１．４０−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．４５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６８−２．８０（２
Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），
３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．９ Ｈ
ｚ），３．１２−３．３０（３Ｈ，ｍ），４．４１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．４８−４．５３（１
Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）． ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４４３（Ｍ^＋）． ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４４４（ＭＨ^＋）．

【００６４】

【実施例２】ノニル ３−Ｏ−（６−アミノヘキサノイ
ル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアセチルアミノ）−２−
デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド

【００６５】（Ａ）ノニル ２−デオキシ−３，４，６
−トリ−Ｏ−アセチル−２−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシ
ド ３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）
−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド（３．０ｇ，
５．５ｍｍｏｌ）及びノニルアルコール（１．０６ｍ
ｌ，６．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、乾燥シ
リカゲル（２．０ｇ）、テトラメチルウレア（６５８μ
ｌ，５．５ｍｍｏｌ）及びジンクトリフレート（２．０
ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１時間撹拌
した後、３０分間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え撹拌後、セライト５４５に導通し不溶物
を濾去し、濾液の有機層を分取、硫酸マグネシウムで乾
燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製
し、無色油状物として表題化合物（３．３９ｇ，定量
的）を得た。本品は室温に放置後結晶化した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６（ｂｒｓ），１．５８（２
Ｈ，ｍ），２．０３（６Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，
ｓ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），
３．６９（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．４Ｈｚ），４．２
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．９Ｈｚ），４．６
５（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．１
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．

【００６６】（Ｂ）ノニル ２−（ｔｅｒｔ−ブチルア
セチルアミノ）−２−デオキシ−３，４，６−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド （Ａ）で得られたノニル ２−デオキシ−３，４，６−
トリ−Ｏ−アセチル−２−（２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシド
（１．１ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に
溶解し、亜鉛末を５白金耳加え、激しく２時間撹拌し
た。酢酸エチルで希釈し、セライト５４５に導通、濾液
を減圧留去した。残留物を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶
媒を減圧留去し、無色油状物を得た。これをピリジン
（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチルアセチル
クロライド（２７０μｌ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え同
温で１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−１規定
塩酸水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を
減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム→クロロホルム：アセトン＝５０：１、
ｖ／ｖ）で精製し、無色油状物として表題化合物（８０
８ｍｇ，８７％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０１（９Ｈ，ｓ），１．２６
（ｂｒｓ），１．５３（２Ｈ，ｍ），２．０１（５Ｈ，
ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），
３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８
０（２Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
２，２．４Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
２，４．４Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．３
７（２Ｈ，ｍ）．

【００６７】（Ｃ）ノニル ２−（ｔｅｒｔ−ブチルア
セチルアミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノ
シド （Ｂ）で得られたノニル ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアセ
チルアミノ）−２−デオキシ−３，４，６−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（７８２ｍｇ，
１．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解
し、ソディウムメトキシド（８０ｍｇ，１．４８ｍｍｏ
ｌ）を氷冷下加え、同温にて１時間撹拌した。強酸性イ
オン交換樹脂アンバーリスト１５を加え、反応液を中性
とし、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留去し、白色粉末
として表題化合物（５９７ｍｇ，定量的）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ，１：１、ｖ／
ｖ）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．
０５（９Ｈ，ｓ），１．２８（ｂｒｓ），１．５５（２
Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，
ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），
３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ），
３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）．

【００６８】（Ｄ）ノニル ２−（ｔｅｒｔ−ブチルア
セチルアミノ）−２−デオキシ−３−Ｏ−（６−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノへキサノイル）−β−Ｄ
−グルコピラノシド （Ｃ）で得られたノニル ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアセ
チルアミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシ
ド（５９０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をアセトン（３５
ｍｌ）に溶解し、メトキシプロペン（５６０μｌ，５．
８５ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（６８ｍｇ，
０．２９ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。トリエチ
ルアミン（１ｍｌ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を
減圧留去し、残留物を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に分配、有機層を分取、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去し、無
色油状物を得た。これを塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶
解し、６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイ
ック アシッド（４６５ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、ジ
メチルアミノピリジン（９０ｍｇ，０．７４ｍｍｏ
ｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３６０ｍｇ，
１．７４ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて３時間撹拌
した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢
酸エチル−１規定塩酸水溶液に分配、有機層を飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を
濾去後、溶媒を減圧留去し、無色油状物を得た。これを
８０％酢酸水溶液（２０ｍｌ）に溶解し、外浴７０℃で
３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にトルエ
ンを加え、溶媒留去した。残留物を酢酸エチル−飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に分配、有機層を飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去
後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）で精製し、無色油状物として
表題化合物（６７６ｍｇ，７１％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．２５
（ｂｒｓ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５２（４Ｈ，
ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｓ），
３．１５（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．７
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，
ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０
１（１Ｈ，ｍ），５．１０（３Ｈ，ｍ），５．７１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｍ）．

【００６９】（Ｅ）ノニル ３−Ｏ−（６−アミノヘキ
サノイル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアセチルアミノ）
−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド （Ｄ）で得られたノニル ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアセ
チルアミノ）−２−デオキシ−３−Ｏ−（６−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノへキサノイル）−β−Ｄ−
グルコピラノシド（６７０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を
メタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭
素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４時間撹拌し
た。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去した。残留物を分取
用高圧液体クロマトグラフィー（Ｃ８，アセトニトリル
−０．０１規定塩酸水溶液＝２：３、ｖ／ｖ）で精製
し、溶媒留去の後、ジオキサン−水より凍結乾燥し、白
色粉末として表題化合物（２３８ｍｇ，４２％）を１塩
酸塩として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ，１：１、ｖ／
ｖ）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．
０２（９Ｈ，ｓ），１．２７（ｂｒｓ），１．４２（２
Ｈ，ｍ），１．５５（４Ｈ，ｍ），１．６７（４Ｈ，
ｍ），１．９８，２．０５（ｅａｃｈ １Ｈ，ＡＢｔｙ
ｐｅ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
１，４．９Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｍ），４．４８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．５，９．３Ｈｚ）．ＦＡＢ／ＭＳ；ｍ／
ｚ：５１７（ＭＨ^＋）．

【００７０】

【実施例３】１−アミノヘキシル−２−ネオペンチル−
４−（４−ペンチルオキシアニリノカルボニル）ベンズ
イミダゾール

【００７１】（Ａ）２−メトキシカルボニルー６−ニト
ロベンゾイック アシッド ３−ニトロフタル酸（２０．９３ｇ、０．０９９ｍｏ
ｌ）をメタノール（４００ｍｌ）に懸濁し、トリメチル
オルトフォルメート（１６．２７ｍｌ、０．１５ｍｏ
ｌ）及び濃硫酸（４０ｍｌ）を滴下し、１９時間加熱還
流した。溶媒を溜去し、残渣に氷水を加えて、エーテル
抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を溜去し
て、白色粉末として表題化合物（２２．３２ｇ、定量
的）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．９３（３Ｈ，
ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．８Ｈ
ｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．

【００７２】（Ｂ）メチル ２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−ニトロベンゾエート （Ａ）で得られた２−メトキシカルボニル−６−ニトロ
ベンゾイック アシッド（３．１４ｇ、１３．９ｍｍｏ
ｌ）を第三ブチルアルコール（１００ｍｌ）に懸濁し、
トリエチルアミン（２．３３ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）
及びジフェニルリン酸アジド（３．６１ｍｌ、１６．７
ｍｍｏｌ）を滴下し、４時間加熱還流した。溶媒を溜去
し、残渣を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸水溶液、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を溜去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１、ｖ／ｖ）にて精製し、淡黄
色固体として表題化合物（２．９３ｇ、７０．９％）を
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５０（９Ｈ，
ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．３，７．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．３，１．５Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．８，１．５Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００７３】（Ｃ）メチル ２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−アミノベンゾエート （Ｂ）で得られたメチル ２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−ニトロベンゾエート（１．０３
ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶
解し、５％パラジウム炭素（０．２１ｇ）を懸濁させ、
水素気流下、室温で１時間攪拌した。触媒を濾去後、溶
媒を溜去し、残渣をヘキサンークロロホルムより粉末状
とし、淡褐色粉末として表題化合物（０．６８ｇ、７
３．５％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２（９Ｈ，
ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈ
ｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈ
ｚ），８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００７４】（Ｄ）メチル ２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアセチルア
ミノベンゾエート （Ｃ）で得られたメチル ２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−アミノベンゾエート（０．６４
ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロライド
（０．５０ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で
１０分間攪拌後、室温で１時間攪拌した。溶媒を溜去し
トルエン共沸後、残渣に酢酸エチルを加えて、不溶物を
濾去した。濾液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、溶媒を溜去して、白色固体と
して表題化合物（０．８７ｇ、９９．３％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０９（９Ｈ，
ｓ），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｓ），
３．９３（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．８，７．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．８，１．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．８，１．５Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），
９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００７５】（Ｅ）２−ネオペンチル−４−メトキシカ
ルボニルベンズイミダゾール （Ｄ）で得られたメチル ２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアセチルアミ
ノベンゾエート（０．３９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ
酢酸（１０ｍｌ）を滴下し、同温で２０分間攪拌後、室
温で２時間半攪拌した。溶媒を溜去後、トルエン及びエ
ーテルより共沸した。これをメタノール（５ｍｌ）に溶
解し、濃塩酸（０．５ｍｌ）を滴下して、３０分間加熱
還流した。メタノールを溜去後、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液にてｐＨ約１２とし、クロロホルム抽出後、飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、溶媒を溜去して、白色固体として表題化合物（０．
２６ｇ、９８．６％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０９（９Ｈ，
ｓ），２．８４（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），
７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．８Ｈｚ），
７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）．

【００７６】（Ｆ）１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノヘキシル）−２−ネオペンチル−４−メトキシ
カルボニルベンズイミダゾール （Ｅ）で得られた２−ネオペンチル−４−メトキシカル
ボニルベンズイミダゾール（０．３０ｇ、１．２２ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下６０％油性
水素化ナトリウム（７３．１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）
を少しずつ加えた。Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノヘキシルアイオダイド（８７９．９ｍｇ、２．４４ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、同温で３０
分間攪拌後、室温で１５時間攪拌した。氷冷下水を加
え、溶媒を溜去後、残渣に水を加えて、クロロホルム抽
出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１→１：１→クロロホルム：メタノール＝１０：
１、ｖ／ｖ）にて精製し、淡黄色油状物として表題化合
物（０．４９ｇ、８３．９％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１１（９Ｈ，
ｓ），１．２４−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．３９−
１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７９（２Ｈ，
ｍ），２．８３（２Ｈ，ｓ），３．１０−３．１９（２
Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．２
２−５．３０（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．
４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．

【００７７】（Ｇ）１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノヘキシル）−２−ネオペンチル−４−カルボキ
シベンズイミダゾール （Ｆ）で得られた１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノヘキシル）−２−ネオペンチル−４−メトキシカ
ルボニルベンズイミダゾール（０．４３ｇ、０．９０ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１規定水
酸化ナトリウム水溶液（０．９９ｍｌ、０．９９ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌後、３０分間加熱還流
した。溶媒を溜去後、残渣に水を加え、エーテル洗浄
後、濃塩酸にてｐＨ約１とし、酢酸エチル抽出、飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を溜去して、無色油状物として表題化合物（０．３８
ｇ、８１．６％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１３（９Ｈ，
ｓ），１．３２−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．７４−
１．９７（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．４０（４Ｈ，
ｍ），４．２７−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．９２（１
Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．１８（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．
４３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７７（１
Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）．

【００７８】（Ｈ）１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノへキシル）−２−ネオペンチル−４−（４−ペ
ンチルオキシアニリノカルボニル）ベンズイミダゾール （Ｇ）で得られた１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノヘキシル）−２−ネオペンチル−４−カルボキシ
ベンズイミダゾール（７９．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏ
ｌ）に氷冷下塩化チオニル（３ｍｌ）を滴下し、同温で
１０分間攪拌後、室温で３時間攪拌し、過剰の試薬を溜
去した。残渣に氷冷下、ピリジン（５ｍｌ）を加えて溶
解させ、４−ペンチルオキシアニリン（６１．０ｍｇ、
０．３４ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍｌ）溶液及び
ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、０．０１７ｍｍ
ｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌後、室温で１６時間攪
拌した。溶媒を溜去後、残渣にクロロホルムを加え、１
０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１→５：１→２：１，ｖ／ｖ）にて精製し、淡黄色
油状物として表題化合物（６７．３ｍｇ、６３．１％）
を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１８（９Ｈ，ｓ），１．３０−
１．５５（１０Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（４Ｈ，
ｍ），２．８３（２Ｈ，ｓ），３．１０−３．２２（２
Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．１２−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９５
（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．
４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２−７．８
０（２Ｈ，ｍ），８．１４−８．２０（１Ｈ，ｍ），１
２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００７９】（Ｉ）１−アンミノヘキシル−２−ネオペ
ンチル−４−（４−ペンチルオキシアニリノカルボニ
ル）ベンズイミダゾール （Ｈ）で得られた１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノへキシル）−２−ネオペンチル−４−（４−ペン
チルオキシアニリノカルボニル）ベンズイミダゾール
（５７．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をメタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、１規定塩酸水溶液（１ｍｌ）を
滴下して、１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）を懸
濁させ、水素（約５気圧）気流下、室温で１７時間攪拌
した。触媒を濾去後、溶媒を溜去しベンゼン及びエーテ
ルより共沸した。残渣に氷冷下、塩酸−メタノール（１
０ｍｌ）を滴下し、同温で５分間攪拌後、室温で１０分
間攪拌し、溶媒を溜去した。残渣を水−ジオキサンより
凍結乾燥して、淡黄色粉末として表題化合物（４６．２
ｍｇ、９６．０％）を１塩酸塩として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０８（９Ｈ，ｓ），１．２３−
１．４５（８Ｈ，ｍ），１．４５−１．６１（２Ｈ，
ｍ），１．６１−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７５−
１．９０（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．９０（２Ｈ，
ｍ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），４．３２−４．４５（２
Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．３５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３−８．１０（２Ｈ，
ｍ）． ＥＩ／ＭＳ；ｍ／ｚ：４９２（Ｍ^＋）．

【００８０】

【実施例４】Ｎ−（３−アミノプロピル）−７−ノニル
オキシ−１−（２−メチルプロピル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド

【００８１】（Ａ）ジエチル Ｎ−（３−ノニルオキシ
フェニル）アミノメチレンマロネート ３−ニトロフェノール（５．０ｇ，３６．０ｍｍｏ
ｌ）、ヨードノナン（７．１ｍｌ，３６．０ｍｍｏｌ）
をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウ
ム（１３ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌
した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。残留物を
酢酸エチル−１規定塩酸水溶液に分配し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾
燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物（１
０．８ｇ，定量的）を得た。これをメタノール（１００
ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１ｇ）を加
え、水素雰囲気下３日間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒
を減圧留去し、淡橙色油状物（９．０ｇ）を得た。これ
にエトキシメチレンマロン酸ジエチル（７．８ｇ，３
６．０ｍｍｏｌ）を混合し、外浴１５０〜１６０℃で３
０分間撹拌した。放冷後、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１，ｖ／
ｖ）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（１０．
３ｇ，７０．８％、３工程）を得た。本品は室温放置後
ワックス状となった。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２−１．５（２４Ｈ，ｍ），
１．７９（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７０（３
Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１０．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１３．７Ｈｚ）．

【００８２】（Ｂ）エチル ７−ノニルオキシ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレー
ト （Ａ）で得られたジエチル Ｎ−（３−ノニルオキシフ
ェニル）アミノメチレンマロネート（８．３ｇ，２０．
５ｍｍｏｌ）を外浴２２０−２３０℃で１時間撹拌し
た。放冷後、残留物にエーテルを加え、不溶物を濾取、
乾燥し、淡黄色粉末として表題化合物（１．６２ｇ，２
２．０％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ，１：１，ｖ／
ｖ）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．
３０（１０Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ）， １．５１（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，
ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．０，２．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．

【００８３】（Ｃ）エチル １−（２−メチルプロピ
ル）−７−ノニルオキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボキシレート （Ｂ）で得られたエチル ７−ノニルオキシ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
（１．６２ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍ
ｌ）に溶解し、６０％油性水素化ナトリウム（２００ｍ
ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。外浴１００℃でイソブ
チルアイオダイド（５．２ｍｌ，４５．２ｍｍｏｌ）を
加え、同温で４時間撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を
減圧留去し、残留物をクロロホルム−１規定塩酸水溶液
に分配、有機層を分取、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィ−（クロロホルム：アセトン＝
９４：６，ｖ／ｖ）で精製し、淡黄色油状物として表題
化合物（６９６ｍｇ，３７．２％）を得た。本品は室温
に放置後固化した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．２８（ｂｒｓ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．８３（２
Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．００（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．３７（１
Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．

【００８４】（Ｄ）１−（２−メチルプロピル）−７−
ノニルオキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボキシリック アシッド （Ｃ）で得られたエチル １−（２−メチルプロピル）
−７−ノニルオキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボキシレート（６６６ｍｇ，１．６０
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍｌ）−メタノール（３ｍｌ）
に溶解し、氷冷下１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．
２ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）を加え室温にて１．５時間撹
拌した。反応液を酢酸エチル−１規定塩酸水溶液に分配
し、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去
し、白色粉末として表題化合物（５８１ｍｇ，９３．７
％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．２９（ｂｒｓ），１．５０（２Ｈ，ｍ），
１．８６（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），４．０
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０
Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．
６３（１Ｈ，ｓ）．

【００８５】（Ｅ）Ｎ−（３−アミノプロピル）−７−
ノニルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド （Ｄ）で得られた１−（２−メチルプロピル）−７−ノ
ニルオキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボキシリック アシッド（３００ｍｇ，０．７
７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、ジ
アザビシクロウンデセン（１３４μｌ，０．９３ｍｍｏ
ｌ）、ジフェニルリン酸クロライド（１７６μｌ，０．
８５ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。Ｎ−（３−
アミノプロピル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１
６２ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍ
ｌ）溶液を加え、１７時間撹拌した。反応液を塩化メチ
レン−１規定塩酸水溶液に分配し、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：アセトン＝９５：５，ｖ／ｖ）で精製し、淡
黄色油状物を得た。これをエーテル（１０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下４規定塩酸−ジオキサン（６ｍｌ）を加え外
浴８０℃にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留
物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝９：１，ｖ／ｖ）で精製し、白色粉
末を得た。これをメタノールに溶解し、塩酸−イソプロ
パノールを加え溶媒を減圧留去した。残留物をジオキサ
ン−水から凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物（１
３６ｍｇ，３７％）を１塩酸塩として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ，１：１，ｖ／
ｖ）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ），
１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２−１．
５（８Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．９０（２
Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，
ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），
４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ），７．１
０（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），８．４５（１
Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．

【００８６】

【実施例５】５−アミノブチル−４，５−デヒドロ−３
−（２−メチルプロピル）−１−ノニル−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン

【００８７】（Ａ）２−（５−ヒドロキシ−１−ペンチ
ン−１−イル）アニリン ２−ヨードアニリン（１０ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）、４
−ペンチン−１−オール（５．１ｍｌ，５４．８ｍｍｏ
ｌ）をジエチルアミン（１５０ｍｌ）に溶解し、窒素雰
囲気下、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロラ
イド（３５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）
（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え２４時間撹拌
後、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロライド
（３５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５
０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を追加し、１６時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（塩化メチレン→塩化メチレン：アセトン
＝２０：１，ｖ／ｖ）で精製し、黄色油状物として表題
化合物（７．９ｇ，９９％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８８（２Ｈ，
ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，
ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ）．

【００８８】（Ｂ）２−（５−ヒドロキシヘプタノイ
ル）アニリン （Ａ）で得られた２−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン
−１−イル）アニリン（３．９ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）
をメタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、１．２５規定硫
化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、６２．５ｍｍｏｌ）、
１０％塩酸水溶液（５０ｍｌ）を加え、外浴６５℃で２
日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル
−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配後、セライト５
４５で不溶物を濾去した後、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去し、
黄色油状物として表題化合物（４．４ｇ，定量的）を得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６６（２Ｈ，
ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），６．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６５（２Ｈ，
ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ）．

【００８９】（Ｃ）４，５−デヒドロ−３−（２−メチ
ルプロピル）−５−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルロイシルオキシブチル）−ベンゾ−１，４−ジア
ゼピン−２−オン （Ｂ）で得られた２−（５−ヒドロキシヘプタノイル）
アニリン（２．３４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルロイシン（１水和物，２．７ｇ，
１０．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下ジメチルアミノピリジン（２６０ｍｇ，２．
１３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（２．７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．
５時間撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去し、
残留物を酢酸エチル−１規定塩酸水溶液に分配、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去
し、黄色油状物として縮合体（５．２ｇ）を得た。この
うち８６０ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０
ｍｌ）に溶解し、Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボ
ニルロイシン（１．５０ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）、ジメ
チルアミノピリジン（２６０ｍｇ，２．１３ｍｍｏ
ｌ）、ジピリジルカーボネート（９１７ｍｇ，４．２４
ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４８時間撹拌した。反応液
を酢酸エチル−１規定塩酸水溶液に分配、有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：塩化
メチレン＝１：１，ｖ／ｖ→ヘキサン：塩化メチレン：
酢酸エチル＝２：２：１，ｖ／ｖ／ｖ）で精製し、淡黄
色油状物として縮合体（１．５３ｇ）を得た。このうち
８２０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に
溶解し、氷冷下ピペリジン（２ｍｌ）を加え、室温にて
１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にトルエン
を加え溶媒留去した。残留物にＤＭＦ（１０ｍｌ）、酢
酸（１ｍｌ）を加え外浴６０℃で１時間撹拌した。溶媒
を減圧留去し、残留物にトルエンを加え溶媒留去した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：塩
化メチレン＝１：１，ｖ／ｖ→ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１→２：１，ｖ／ｖ）で精製し、無色油状物として
表題化合物（５５６ｍｇ，９２．２％，４工程）を得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７８（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．８９（６Ｈ，ｍ），０．９４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，
ｓ），１．５５（４Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），
２．１０（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８
８（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．９８（１
Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．９
５（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００９０】（Ｄ）４，５−デヒドロ−３−（２−メチ
ルプロピル）−５−ヒドロオキシブチル−ベンゾ−１，
４−ジアゼピン−２−オン （Ｃ）で得られた４，５−デヒドロ−３−（２−メチル
プロピル）−５−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルロイシルオキシブチル）−ベンゾ−１，４−ジアゼ
ピン−２−オン（４４０ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（３ｍｌ）−メタノール（１ｍｌ）に溶解し、氷
冷下１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ，１．０ｍ
ｍｏｌ）を加え室温にて４時間撹拌した。１規定水酸化
ナトリウム水溶液（２５０μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を
追加した後、１時間撹拌し、反応液を酢酸エチル−飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾
燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去し、無色油状物として表
題化合物（２４９ｍｇ，９８．４％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７９（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），１．６０（４Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），
２．０９（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４
Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．
０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５
９（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００９１】（Ｅ）４，５−デヒドロ−３−（２−メチ
ルプロピル）−５−（４−フタロイルアミノブチル）−
ベンゾ−１，４−ジアゼピン−２−オン （Ｄ）で得られた４，５−デヒドロ−３−（２−メチル
プロピル）−５−ヒドロオキシブチル−ベンゾ−１，４
−ジアゼピン−２−オン（２３３ｍｇ，０．８０８ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、フタルイミド（１
４３ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィ
ン（２５４ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下ジ
エチルアゾジカアーボネート（１５３μｌ，０．９７ｍ
ｍｏｌ）を加え室温にて５時間撹拌した。溶媒を減圧留
去し、残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ，二度上げ）
で展開し、目的物を含む画分をクロロホルム：メタノー
ル（９：１）で抽出、溶媒を減圧留去した。残留物をク
ロロホルムに溶解しヘキサンを加え、不溶物を濾去し、
濾液を溶媒留去した後、プレパラティブ薄層クロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３，ｖ／
ｖ）で精製し、無色油状物として表題化合物（２８４ｍ
ｇ，８４．３％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７６（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），１．６０（４Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），
２．０９（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８
７（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），
７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｍ）．

【００９２】（Ｆ）５−アミノブチル−４，５−デヒド
ロ−３−（２−メチルプロピル）−１−ノニル−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン （Ｅ）で得られた４，５−デヒドロ−３−（２−メチル
プロピル）−５−（４−フタロイルアミノブチル）−ベ
ンゾ−１，４−ジアゼピン−２−オン（１８８ｍｇ，
０．４５ｍｍｏｌ）及びヨードノナン（４４４μｌ，
２．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、氷冷
下６０％水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏ
ｌ）を加え、窒素雰囲気下同温にて１時間撹拌した。酢
酸（１ｍｌ）を加え、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸
エチル−１規定塩酸水溶液に分配した。有機層を飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製し、無色油状物（２４８ｍｇ，
定量的）を得た。このうち２４０ｍｇ（０．４４１ｍｍ
ｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１
水和物（２４μｌ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、４時間
撹拌後、ヒドラジン１水和物（４８μｌ，０．９７ｍｍ
ｏｌ）を追加し、１６時間撹拌した。不溶物を濾去し、
濾液を溶媒留去後、残留物に塩化メチレンを加え、超音
波処理し、不溶物を濾去した。残留物に塩酸−イソプロ
ピルアルコールを加え溶媒留去した後、残留物をプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタ
ノール，９：１，ｖ／ｖ）で精製し、無色油状物を得
た。これをジオキサン−水に溶解、凍結乾燥し、白色粉
末として表題化合物（１２２ｍｇ，６１．６％）を１塩
酸塩として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ，１：１，ｖ／
ｖ）δ：０．８８（６Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２６（ｂｒｓ），１．５１（２
Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，
ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），
３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），４．２
６（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【００９３】

【試験例１】溶解性評価 実施例１から５で得た化合物（下記式［１７］乃至［２
１］）をそれぞれ精密に秤量し、各化合物に注射用蒸留
水を加え、肉眼的に懸濁の有無を判断して、水に対する
溶解性を測定した。その結果は表１に示した。なお、こ
れらの化合物は全て塩酸塩である。

【００９４】

【化３０】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１７］

【００９５】

【化３１】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１８］

【００９６】

【化３２】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１９］

【００９７】

【化３３】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［２０］

【００９８】

【化３４】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［２１］

【００９９】

【試験例２】抗真菌活性評価 供試菌株として、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉ
ｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ２４４３３株、クリ
プトコッカス・ネオホルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）ＩＡＭ１２２５３株及び
アスペルギルス・フミガータス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕ
ｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）ＡＴＣＣ３６６０７株を用い
た。接種菌量は５ｘ１０^３ＣＦＵ／ｍｌである。実施例
１から５で得た化合物（上記式［１７］乃至［２１］）
をジメチルスルホキシドに溶解後、蒸留水で５倍段階希
釈し、化合物の最終濃度を５０、１０及び２μｇ／ｍｌ
（ジメチルスルホキシドの最終濃度は２％以下、ｖ／
ｖ）とした。なお、発育対照にはジメチルスルホキシド
（最終濃度２％、ｖ／ｖ）のみ加えた。ＲＰＭＩ１６４
０培地を用い、３０℃で７２時間培養後、菌の発育の有
無を肉眼的に判定し、その結果を表１に示した。表１か
ら明らかなようにこれらの化合物は、良好な水溶性及び
抗真菌活性を示しており、臨床上の有用性が期待され
る。

【０１００】

【表１】

【０１０１】

【発明の効果】表１に示したように本発明化合物は、良
好な水溶性及び抗真菌活性を示しており、深在性真菌症
等の真菌症の予防及び治療に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7028 Ａ６１Ｋ 31/7028 Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 Ｃ０７Ｂ 61/00 Ｃ０７Ｂ 61/00 Ｚ Ｃ０７Ｄ 233/72 Ｃ０７Ｄ 233/72 235/08 235/08 243/14 243/14 Ｃ０７Ｈ 15/04 Ｃ０７Ｈ 15/04 Ａ Ｇ０６Ｆ 17/50 ６３８ Ｇ０６Ｆ 17/50 ６３８ (72)発明者 川戸 晴子 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4C031 PA06 4C057 BB02 CC03 DD03 HH02 JJ03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC29 BC38 BC39 BC56 EA05 MA01 MA04 MA13 MA16 MA17 MA21 MA22 MA23 MA28 MA34 MA35 MA43 MA52 MA66 ZB35 4H006 AA01 AA03 AA05 AB29 AC90 5B046 AA00

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式［１］で示される化合物、そ
   の塩、又はそれらの溶媒和物。 【化１】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
   ［１］ 〔式中、Ｒは低級アルキル基で置換されていてもよい脂
   肪族アルキル基であって、その任意の位置に任意の方向
   で下式［２］乃至［４］に示される下記の二価基の群か
   ら選ばれるいずれか一の基を含んでいてもよく、 【化２】 Ａは置換されていてもよい塩基性基を示し、Ｑは置換さ
   れていてもよい分岐アルキル基を示し、ｍは２乃至１０
   の整数を示し、ｎは０乃至２の整数を示し、Ｙは下式
   ［５］乃至［９］のいずれか一の骨格を示すが各置換基
   の導入位置は特に限定されない； 【化３】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
   ［５］、 【化４】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
   ［６］、 【化５】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
   ［７］、 【化６】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
   ［８］、 【化７】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
   ［９］。〕
2. 【請求項２】 前記一般式［１］において、Ａが、−Ｎ
   ＨＲ^１１、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^１１、又は−Ｎ−Ｃ
   （＝ＮＨ）ＮＨＲ^１１であり、Ｒ^１１は水素原子又は置
   換されていてもよいアルキル基である請求項１に記載の
   化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
3. 【請求項３】 Ｒの直鎖アルキル基部分が任意の位置で
   ０から３までの低級アルキル基を含みかつ総炭素数が８
   乃至２０個である請求項１又は請求項２に記載の化合
   物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
4. 【請求項４】 前記一般式［１］においてＱが下式［１
   ０］で示される基である請求項１乃至３のいずれか１項
   に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。 【化８】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
   ０］ 〔式中、Ｒ^１は置換されていてもよいメチル基若しくは
   エチル基又は水素原子を示し、Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ
   独立して、置換されていてもよいメチル基又はエチル基
   を示す。〕
5. 【請求項５】 一般式［１］で示される化合物が、下式
   ［１１］で表される化合物である、請求項１乃至４のい
   ずれか１項に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒
   和物。 【化９】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
   １］ 〔式中ｎ^１１は３乃至６の整数、ｎ^１２は０又は１であ
   り、Ｒ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同じである。〕
6. 【請求項６】 一般式［１］で示される化合物が、下式
   ［１２］で表される化合物である、請求項１乃至４のい
   ずれか１項に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒
   和物。 【化１０】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
   ２］ 〔式中ｎ^２１は４乃至７の整数、ｎ^２２は１又は２であ
   り、Ｒ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同じである。〕
7. 【請求項７】 一般式［１］で示される化合物が、下式
   ［１３］で表される化合物である、請求項１乃至４のい
   ずれか１項に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒
   和物。 【化１１】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
   ３］ 〔式中ｎ^３１は５乃至８の整数、ｎ^３２は０又は１であ
   り、Ｒ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同じである。〕
8. 【請求項８】 一般式［１］で示される化合物が、下式
   ［１４］で表される化合物である、請求項１乃至４のい
   ずれか１項に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒
   和物。 【化１２】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
   ４］ 〔式中ｎ^４１は３乃至５の整数、ｎ^４２は１又は２であ
   り、Ｒ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同じである。〕
9. 【請求項９】 一般式［１］で示される化合物が、下式
   ［１５］で表される化合物である、請求項１乃至４のい
   ずれか１項に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒
   和物。 【化１３】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
   ５］ 〔式中ｎ^５１は３乃至５の整数、ｎ^５２は１又は２であ
   り、Ｒ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同じである。〕
10. 【請求項１０】 １）一般式［１６］ 【化１４】 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・［１
    ６］ 〔式中ｎ’は２乃至１８の整数、ｍ’は２乃至４の整
    数、Ｒ’はイソプロピル基、イソブチル基、第三ブチル
    基、又はネオペンチル基を示す。〕で表される化合物を
    基点化合物とし、ＣＨ_３（ＣＨ_２）ｎ’、Ｒ’、及び
    （ＣＨ _２）ｍ’ＮＨ_２の３つの置換基が導入可能な骨格
    構造に前記３つの置換基を導入した分子構造を設計する
    工程； ２）その設計した分子構造をコンピューターにより３次
    元コンフォメーション解析し、好ましい分子構造を選別
    する工程からなることを特徴とするドラッグデザイン方
    法。
11. 【請求項１１】 請求項１０に記載のドラッグデザイン
    方法で得られる化合物、その塩、又はそれらの溶媒和
    物。
12. 【請求項１２】 請求項１乃至９のいずれか１項又は請
    求項１１に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和
    物を主成分とする医薬。
13. 【請求項１３】 真菌症予防・治療薬である請求項１２
    に記載の医薬。
14. 【請求項１４】 全身投与用製剤である請求項１３に記
    載の医薬。
15. 【請求項１５】 注射剤である請求項１４に記載の医
    薬。
16. 【請求項１６】 経口剤である請求項１４に記載の医
    薬。
17. 【請求項１７】 散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
    ル剤、丸剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ
    剤、懸濁剤・乳剤、又はトローチ剤である請求項１６に
    記載の医薬。
18. 【請求項１８】 局所投与用製剤である請求項１３に記
    載の医薬。
19. 【請求項１９】 エアゾール剤、液剤、懸濁剤・乳剤、
    注射剤、軟膏剤、リニメント剤、又はローション剤であ
    る請求項１８に記載の医薬。