JP5798919B2 - Pd−1アンタゴニストの組成物および使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、T細胞上で阻害的シグナル伝達を妨げる化合物を増強剤と組み合わせて含む治療組成物および疾患治療に有用なT細胞応答の誘導のための該成分の併せた、または個別の使用に関する。
癌のような感染および慢性疾患などの病態に対するTリンパ球の応答は複雑で、細胞内相互作用および可溶性メディエーター(サイトカインまたはリンホカインと呼ばれる)の産生を含む。T細胞の活性化は通常、T細胞受容体(TCR)が主要組織適合性複合体(MHC)により提示される抗原ペプチドと接触した後の抗原特異的シグナルに依存するが、この反応の程度は種々の共刺激分子から発する(eminating from)正および負の抗原非依存性シグナルにより制御される。後者はCD28/B7ファミリーの一般メンバーである。これに対し、Programmed Death−1(PD−1)は、T細胞で誘導された際に負の免疫応答を送達する受容体のCD28ファミリーのメンバーである。PD−1とそのリガンドの一つ(B7−H1またはB7−DC)との接触は、T細胞の増殖および/またはT細胞応答の強度および/または持続時間を低減する阻害応答を誘導する。
Exp. Med., 192:1-9 (2000))、B7−DC(Tseng, et al., J. Exp. Med., 193:839-846 (2001)、およびLatchman, et al., Nature Immunol., 2:261-268 (2001))、B7−H2(Wang, et al., Blood, 96:2808-2813 (2000)、 Swallow, et al., Immunity, 11:423-432 (1999)、およびYoshinaga, et al., Nature, 402:827-832 (l999))、B7−H3(Chapoval, et al., Nature Immunol., 2:269-274 (2001))、およびB7−H4(Choi, et al., J. Immunol., 171:4650-4654 (2003)、 Sica, et al., Immunity, 18:849-861 (2003)、 Prasad, et al., Immunity, 18:863-873 (2003)、およびZang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100:10388-10392 (2003))。B7−H5(WO2006/012232に記載)は新しく見出されたB7ファミリーメンバーである。
特に定義しない限り、本明細書において用いられた総ての技術用語および科学用語は、開示された発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。特に、以下の用語およびフレーズは次の意味を有する。
同一性%=100[1−(C/R)]
に従って求め、ここで、式中、Cは参照配列と比較配列とのアライメントの長さにわたる参照配列と比較配列の間の差異[すなわち、(i)参照配列中の各塩基またはアミノ酸が整列された比較配列中に対応する塩基またはアミノ酸を持たない場合、および(ii)参照配列中の各ギャップ、および(iii)整列された参照配列中の各塩基またはアミノ酸が整列された比較配列中の塩基またはアミノ酸と異なる場合が差異をなす]の数を表し、Rは、参照配列中に作り出されたギャップ(これもまた塩基またはアミノ酸として計数される)を含んだ比較配列との配列の長さにわたる参照配列中の塩基またはアミノ酸の数である。比較配列と参照配列の間に上記のように算出される同一性%が特定の最小同一性%とほぼ同じかまたはそれより大きい配列が存在する場合、上記で算出された同一性%が特定の同一性%よりも小さい配列が存在し得たとしても、その比較配列は参照配列と特定の最小同一性%を有する。
本発明は、免疫応答を増強するための増強剤とともに投与される、T細胞、好ましくはヒトT細胞において阻害的シグナル伝達を低減または抑制する化合物を含んでなる、哺乳類において疾患を処置するための処置計画または併用療法を提供する。
PD−1受容体のアンタゴニストを含有する組成物が提供され、PD−1のリガンドと結合してそれを遮断し、PD−1受容体に対するリガンドの結合に干渉するもしくは阻害するか、またはPD−1受容体を介した阻害的シグナル伝達を誘導することなくPD−1受容体と直接結合してそれを遮断する化合物または薬剤を含む。別の実施形態では、PD−1受容体アンタゴニストは阻害的シグナル伝達を誘発することなくPD−1受容体と直接結合し、かつまた、PD−1受容体のリガンドと結合してリガンドのPD−1受容体を介したシグナル伝達誘発を低減または阻害する。PD−1受容体と結合し、阻害シグナルの伝達を誘発するリガンドの数および/または量を低減することにより、PD−1シグナル伝達により送達される負のシグナルにより弱まる細胞が少なくなり、より強力な免疫応答が達成され得る。
ある特定の実施形態では、B7−DCタンパク質はPD−1受容体アンタゴニストとして使用することができる。B7−DCはPD−1の天然リガンドであり、B7−H1よりも高い親和性でPD−1と結合し、従って、B7−H1:PD−1相互作用を阻害することができる。変異体、同族体およびその断片を含む好適なB7−DCポリペプチドは、内因性シグナルペプチドを含む(配列番号1)または含まない(配列番号2)以下の全長ヒトB7−DCポリペプチドから得ることができる。
別の実施形態では、本発明の処置計画において増強剤と組み合わせて用いるための化合物は、好ましくはマウスまたは霊長類、好ましくはヒトに由来する哺乳類B7−H1の断片であるか、それを含んでなり、該断片はPD−1と結合してそれを遮断するが、PD−1を介した阻害的シグナル伝達はもたらさず、該断片は少なくとも10または少なくとも20または少なくとも30または少なくとも40または少なくとも50または少なくとも60または少なくとも70または少なくとも80または少なくとも90または少なくとも100個の連続するアミノ酸の長さである。他の実施形態では、断片は、PD−1と結合する機能を有するが、T細胞の増殖の低減をもたらす阻害的シグナル伝達を生じない限り、様々な長さのものであってよい。このようなB7−H1断片はまた、本発明の融合タンパク質の第一のポリペプチド部分の一部としての使用が見出せる。
ヒトB7−H1ポリペプチド(配列番号16):
本発明の他の有用なポリペプチドは、PD−1受容体のリガンドと結合するものを含む。これらには、B7−H1またはB7−DCなどのPD−1リガンドと結合し、内因性PD−1受容体との結合を妨げ、それにより、阻害的シグナル伝達を妨げることができるPD−1受容体タンパク質またはその可溶性断片が含まれる。B7−H1はまた、タンパク質B7.1とも結合することが示されている(Butte et al., Immunity, Vol. 27, pp. 111-122, (2007))。このような断片はまた、天然リガンドとの結合を増強するA99L突然変異などの突然変異を含むPD−1タンパク質の可溶性ECD部分も含む(Molnar et al., Crystal structure of the complex between programmed death-1 (PD-1) and its ligand PD-L2, PNAS, Vol. 105, pp. 10483-10488 (29 July 2008))。B7−H1リガンドと結合し、内因性PD−1受容体との結合を妨げ、それにより、阻害的シグナル伝達を妨げることができるB7−1またはその可溶性断片も有用である。
ヒトPD−1(配列番号19)
本発明において有用なポリペプチドは、記載されているように、1以上のアミノ酸置換、欠失、または挿入を含むように突然変異されたものを含む。突然変異誘発の方法は当該技術分野で公知である。突然変異型または変異型のポリペプチドは、PD−1のリガンドと結合することにより、PD−1受容体を介した阻害的シグナル伝達を阻害または低減する。あるいは、変異体(例えば、B7−DCポリペプチド)はPD−1受容体と結合して、PD−1受容体を介した阻害的シグナル伝達を阻害、低減、または遮断することができる。変異体ポリペプチドはいずれの起源種のものであってもよい。一つの実施態様では、変異体ポリペプチドは哺乳類種に由来する。好ましい実施形態では、変異体ポリペプチドはネズミまたは霊長類ヒト、好ましくはヒト起源のものである。
本発明において有用な、記載されているように変異体、同族体およびその断片を含むポリペプチドは、ポリペプチドの、例えば、リン酸化、メチル化、アミド化、硫酸化、アシル化、グリコシル化、SUMO化(sumoylation)およびユビキチン化など、通常の細胞環境中のポリペプチドに関連していることが分かっている化学部分により修飾することができる。
(i)第二のポリペプチドと直接融合された、または(ii)場合により、第二のポリペプチドと融合されたリンカーペプチド配列と融合された、PD−1アンタゴニストタンパク質、例えばB7−DCポリペプチド(変異体、同族体およびその断片を含む)の全部または一部を含んでなる、第一の融合相手またはポリペプチド部分を有する融合ポリペプチドもまた提供される。この融合相手の存在は、例えば、PD−1アンタゴニストポリペプチドの溶解度、親和性および/または価数を変化させ得る。開示される融合タンパク質は、上記のようなPD−1アンタゴニストポリペプチドのアミノ酸変異(すなわち、置換、欠失または挿入)の任意の組合せ、断片および/または修飾を含む。一つの実施態様では、B7−DC融合タンパク質は、第一の結合相手としてB7−DCタンパク質の細胞外ドメインを含む。別の実施形態では、このようなB7−DC融合タンパク質は、第一の結合相手としてB7−DCタンパク質のIgVドメインとIgCドメインを含む。別の実施形態では、変異体B7−DC融合タンパク質は、第一の結合相手としてB7−DCタンパク質のIgVドメインを含む。
を有する。
ネズミ免疫グロブリンCγ2a鎖のヒンジ、CH2およびCH3領域は以下のアミノ酸配列:
を有する。
本発明の方法により意図される他のPD−1アンタゴニストは、PD−1またはPD−1のリガンドと結合する抗体および他の抗体を含む。
PCT/IL03/00425号公報(Hardyら WO/2003/099196号公報)
PCT/JP2006/309606号公報(Kormanら WO/2006/121168号公報)
PCT/US2008/008925号公報(Liら WO/2009/014708号公報)
PCT/JP03/08420号公報(Honjoら WO/2004/004771号公報)
PCT/JP04/00549号公報(Honjoら WO/2004/072286号公報)
PCT/IB2003/006304号公報(Collinsら WO/2004/056875号公報)
PCT/US2007/088851号公報(Ahmed etら WO/2008/083174号公報)
PCT/US2006/026046号公報(Kormanら WO/2007/005874号公報)
PCT/US2008/084923号公報(Terrettら WO/2009/073533号公報)
Berger et al., Clin. Cancer Res., Vol. 14, pp. 30443051 (2008)
に記載されているものが含まれる。
PCT/US06/022423号公報(WO/2006/133396号公報、2006年12月14日公開)
PCT/US07/088851号公報(WO/2008/083174号公報、2008年7月10日公開)
米国特許第2006/0110383号公報(2006年5月25日公開)
に記載されているものが含まれる。
PD−1受容体アンタゴニストはまた、小分子アンタゴニストであってもよい。「小分子」とは、100ダルトンを超え、約2,500ダルトン未満、好ましくは100〜2000ダルトンの間、より好ましくは約100〜約1250ダルトンの間、より好ましくは約100〜約1000ダルトンの間、より好ましくは約100〜約750ダルトンの間、より好ましくは約200〜約500ダルトンの間の分子量を有する小有機化合物を意味する。これらの小分子は多くの場合、環状炭素または複素環式構造および/または1以上の官能基で置換された芳香族または多環芳香族構造を含む。これらの小分子アンタゴニストは、B7−H1およびB7−DCなどのPD−1のリガンドと結合し、そのリガンドがPD−1と相互作用しないようにすることにより、またはPD−1受容体を介したシグナル伝達を誘発することなくPD−1受容体と直接結合してそれを遮断することにより、PD−1受容体シグナル伝達を低減するか、またはそれと干渉する。
本発明によれば、PD−1アンタゴニストの活性は、増強の存在により、好ましくは相乗的に増強される。増強剤はおそらく1を超える機構によってPD−1受容体アンタゴニストの有効性を高める働きをするが、厳密な作用機序は本発明の広義の実践には重要でない。
umor agents"と題された米国特許第5,190,929号公報に記載されている。
一つの態様において、本発明は、PD−1を介した阻害的シグナル伝達を妨げる分子またはCTLA4アンタゴニスト、および増強剤を薬学上許容される担体中に含んでなる治療組成物に関する。該組成物の成分は哺乳類においてT細胞応答を増強するのに有効な量で存在する。特定の実施形態において、増強剤はシクロホスファミドまたはシクロホスファミド類似体であり、このような類似体の例は上記に挙げられている。
単離されたPD−1アンタゴニストポリペプチド(野生型であれ突然変異型であれ、その変異体、同族体および断片、ならびにこれらのいずれかを含んでなる融合タンパク質を含む、総て本発明における使用に意図される)は、例えば、化学的合成または宿主細胞での組換え生産によって得ることができる。共刺激ポリペプチドを組換え生産するためには、そのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を用いて、細菌または真核生物宿主細胞(例えば、昆虫、酵母または哺乳類細胞)に形質転換、形質導入またはトランスフェクションを行うことができる。このヌクレオチド配列は特定の宿主細胞種においてタンパク質発現のレベルを高めるためにコドンの至適化を行うことができると考えられる。コドン至適化の方法は当該技術分野で周知である。一般に、核酸構築物は、共刺激ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に機能的に連結された調節配列を含む。調節配列(本明細書では発現制御配列とも呼ばれる)は一般に遺伝子産物をコードしないが、それらが機能的に連結されている核酸配列の発現に影響を与える。細胞からタンパク質を分泌させるのに用いられるシグナルペプチドは内因性シグナルペプチドまたは宿主からの融合タンパク質の分泌を促す他のいずれかのシグナルペプチドであり得る。
本発明により提供される治療組合せを投与することにより治療または予防される疾患としては、悪性腫瘍または細菌、ウイルス、原虫、蠕虫もしくは細胞内に侵入する他の微生物病原体により引き起こされる慢性感染性疾患が挙げられる。このような疾患は多くの場合、細胞傷害性Tリンパ球による攻撃によって対抗される。本発明は、T細胞活性の増強、T細胞増殖の増大およびT細胞阻害シグナルの低減によるT細胞応答の増強に有用な併用療法を提供するので、本発明の併用療法はこのような疾患の治療(またはさらには予防)において独特な利点を有する。
asma gondii)、膣トリコモナス(Trichomonas vaginalis)およびマンソン住血吸虫(Schistosoma mansoni)を含む微生物により引き起こされる感染が挙げられる。
(a)T細胞において阻害的シグナル伝達を低減する化合物の投与供給源、
(b)増強剤供給源、
(c)薬学上許容される担体の供給源、および
(d)上記のような使用において化合物を投与するための説明書(printed instruction)
を含んでなる。
ワクチンは癌細胞および感染細胞または感染性病原体を排除するために強いT細胞応答を必要とする。本明細書に記載されているPD−1受容体アンタゴニストは、T細胞に対して共刺激シグナルを与えるためにワクチンの成分として、増強剤とともに投与することができる。本明細書に開示されるワクチンは抗原、PD−1受容体アンタゴニスト、ならびに任意選択のアジュバントおよび標的化分子を含む。
本発明は、本発明の方法を実施するのに有用ないくつかの具体的構造を挙げる。PD−1、CTLA4およびこれらのいずれかのリガンドと結合し、かつまた、T細胞において阻害的シグナル伝達を低減する能力を有する化学構造を同定するための周知のアッセイ手順を参照して、アンタゴニスト活性を有し、本発明の方法において有用である他の化合物を特定することもできる。このようなアッセイのいくつかは、選択された化学構造が受容体に結合する否かを決定するのに有用な結合アッセイであり、これらは当該技術分野で周知であり、ここで詳細に述べる必要はないであろう(例えば、それぞれT細胞を用いたPD−1シグナル伝達モジュレーターに関するアッセイを示す、米国特許第2008/0274490号公報(2008年11月6日公開)および米国特許第7,105,328号公報(2006年9月12日発行)参照、これらの開示は引用することにより本明細書の開示の一部とされる)。有効断片などの本発明の薬剤の、増殖および/またはサイトカイン産生の増大によりT細胞を活性化する作用を決定するためには、他のアッセイが用いられる。このようなアッセイもまた当該技術分野で周知である。例えば、細胞増殖の増強は3H−チミジンの組み込みの増加(細胞の倍加に必要とされるDNA合成の増加による)または培養系においてT細胞によるサイトカイン産生の増大を検出するためのELISAおよび/またはRIAにより測定することができる。
B7−DC−IgはPD01発現CHO細胞と結合する
B7−DC−Igを、最初にアロフィコシアニン(APC)と結合させ、次いでPD−1を構成的に発現するCHO細胞系統またはPD−1を発現しない親CHO細胞とともに種々な濃度でインキュベートした。結合は、フローサイトメトリーにより分析した。図1は、プローブ濃度の関数としての、B7−DC−Ig−APCの蛍光強度の中央値(MFI)を示す。B7−DC−Ig−APCはCHO.PD−1細胞(黒円)に結合するが、トランスフェクトされていないCHO細胞には結合しない(灰色三角)。
B7−DC−IgはPD−1との結合に関してB7−H1と競合する
B7−H1−Igを、最初にアロフィコシアニン(APC)と結合させた。B7−H1−Ig−APCをプローブおよび細胞混合物に加える前に、種々の濃度の非標識B7−DC−Igを、最初に、PD−1を構成的に発現するCHO細胞系統とインキュベートした。図2は、B7−H1−Fc−APCの蛍光強度の中央値(MFI)が、加えた非標識B7−DC−Igコンペティターの濃度(x軸)の関数として示されることを示す。非標識B7−DC−Ig濃度が増加するにつれて、CHO細胞に結合するB7−H1−Ig−APC量は減少し、このことは、PD−1への結合に関してB7−DC−IgがB7−H1と競合することを実証している。
CT26腫瘍モデル
マウス結腸直腸腫瘍細胞系統、CT26をATCCから入手した。ATCCのガイドラインに従って、4代継代でマスターセルバンクを作製した。細胞を試験し、マイコプラズマおよび他の病原体が混入していないことを確認した。腫瘍細胞の一つのバイアルが低温保存株から解凍されており、接種前に2代継代増殖していた。
CT26細胞は、最初の接種のためにプレーンRPMIを用いて6.7×105細胞/mLに希釈し、氷上で保存した。通常、各マウスには、150mL(1×105細胞)を接種した。
腫瘍容量=π(Dshort)2×(Dlong)/6=〜0.52×(Dshort)2×(Dlong)
シクロホスファミドおよびB7−DC−Igの組合せは定着腫瘍を根絶し得る
9〜11週齢のBalb/Cマウスの皮下に、上記のように1.0×105のCT26結腸直腸腫瘍細胞を移植した。腫瘍移植後10日目に、マウスに100mg/kgのシクロホスファミドを投与した。B7−DC−Ig処置は1日後である11日目に開始した。マウスを、100μgのB7−DC−Igを用いて、1週間に2用量、4週間にわたり合計8用量で処置した。CTX+B7−DC−Ig処置投与計画を受けたマウスの75%において44日までに定着腫瘍が根絶され、一方、対照CTX単独群のマウスは全例が、腫瘍増殖の結果死亡したか、または腫瘍がIACUCにより承認されたサイズを超えたため安楽死させた(結果は図3に示す)。これらの結果は、定着腫瘍に対する処置投与計画が単なる予防ではなく有効であることを実証している。
シクロホスファミドおよびB7−DC−Igの組合せは定着腫瘍を根絶し、腫瘍再負荷から保護し得る
上記実験でCT26結腸直腸定着腫瘍を根絶したマウスに、44日目および70日目に1×105個のCT26細胞を再負荷した。再負荷により腫瘍が増殖しなかったことは、シクロホスファミドおよびB7−DC−Igの組合せ処置が、長期にわたる抗腫瘍免疫を発展させたことを示唆している。ビヒクル対照群のマウスは全例が腫瘍を発現した(結果は図4に示す)。これらの結果は、処置投与計画の定着腫瘍に対する有効性、ならびにシクロホスファミドおよびB7−DCIgの組合せ処置が腫瘍抗原に対する記憶応答をもたらしたことを示している。
シクロホスファミドおよびB7−DC−Igの組合せは腫瘍特異的、記憶細胞傷害性Tリンパ球を生じさせ得る
上記実験でCT26結腸直腸定着腫瘍を根絶したマウスに、44日目に2.5×105個のCT26細胞を再負荷した。7日後、マウスの脾臓を単離した。マウス脾細胞を、Golgi遮断薬(BD BioScience)の存在下、5または50μg/mLのオボアルブミン(OVA)またはAH1ペプチドとともに6時間パルス処理し、CD8+/IFNγ+T細胞を評価することにより記憶Tエフェクター細胞を分析した。図5の結果は、CT26腫瘍根絶マウスにおいて多量のCT26特異的Tエフェクター細胞が存在することを示している。
腫瘍根絶に対する用量依存的なB7−DC−Igの作用
9〜11週齢のBalb/Cマウスの皮下に、上記のように1.0×105のCT26結腸直腸腫瘍細胞を移植した。腫瘍移植後9日目に、マウスに単回用量のシクロホスファミド(100mg/kg)を投与し、10日目に30、100または300μgのB7−DC−Ig(1週間に2回、4週間、計8回)の処置を開始した。図6は、300μgで腫瘍が根絶されたマウスは70%、100μgでの腫瘍根絶は40%、30μg用量では腫瘍根絶は10%であったことを示す。
シクロホスファミドおよび抗PD−1の組合せは定着腫瘍を根絶し得る
9〜11週齢のBalb/Cマウスの皮下に1.0×105のCT26結腸直腸腫瘍細胞を移植した。腫瘍移植後11日目に、マウスに単回用量のシクロホスファミド(100mg/kg)を投与し、抗PD−1抗体(250μg、クローンG4、Hirano F. et al., 2005 Cancer Research)による処置を開始し、1週間に3回、4週間投与した。CTX+抗PD−1処置計画を受けたマウスの70%で腫瘍負荷後50日目に定着腫瘍が根絶され、一方、対照および抗PD−1単独群のマウスは全例が、腫瘍増殖の結果死亡したか、または腫瘍がIACUCにより承認されたサイズを超えたため安楽死させた。これらの結果は、定着腫瘍に対する処置計画が単なる予防ではなく有効であること示す。結果を図7に示す。
シクロホスファミドおよび抗CTLA4の組合せは定着腫瘍を根絶し得る
9〜11週齢のBalb/Cマウスの皮下に1.0×105のCT26結腸直腸腫瘍細胞を移植した。腫瘍移植後11日目に、マウスに100mg/kgのシクロホスファミドを投与した。1日後の12日目に抗CTLA4(ハムスターハイブリドーマ由来の抗マウスCTLA4−ATCC寄託番号UC10−4F10−11)処置を開始した。マウスを100μgの抗CTLA4で、1週間に2回、4週間処置した。CTX+抗CTLA4処置計画を受けたマウスの56%では腫瘍負荷後50日目に腫瘍が見られず、一方、対照群のマウスは全例が、腫瘍増殖の結果死亡したか、または腫瘍がIACUCにより承認されたサイズを超えたため安楽死させた。結果を図8に示す。これらの結果は、定着腫瘍に対する処置計画が単なる予防ではなく有効であること示す。
シクロホスファミドおよびB7−DC−Ig投与計画の組合せは腫瘍微小環境においてTregの低減をもたらす
図9は、9〜11週齢のBalb/Cマウスの皮下に1×105 CT26細胞を移植した試験結果を示す。9日目にマウスに100mg/kgのCTXを注射した(IP)。24時間後の10日目に、マウスを100μgのB7−DC−Igで処置した。5群があった:腫瘍細胞を負荷しなかったナイーブマウス、ビヒクル注射、CTX単独、CTX+B7−DC−IgまたはB7−DC−Ig単独。T細胞分析のため、11日目(CTX2日後)と16日目(CTX7日後)に2匹のナイーブマウスと他の群から4匹のマウスを試験から取り出した。左のパネルは、11日目、CTX注射2日後において、CTX処置マウスの脾臓のTregが、腫瘍移植を行い、ビヒクルを注射したマウスの場合よりも有意に低かったことを示す。右のパネルは、16日目、CTX7日後およびB7−DC−Ig処置6日後において、B7−DC−Igが、高いPD−1を発現するCD4+T細胞を有意に低減したことを示す。これはB7−DC−Ig処置マウスとCTX+B7−DC−Ig処置マウスの双方に見られた。腫瘍細胞を移植したマウスは、所属リンパ節(draining LN)中のPD−1+/CD4+T細胞がナイーブマウスに比べて多い傾向があった。
シクロホスファミドおよびB7−DC−Igの組合せは転移性前立腺腫瘍モデルにおいてマウスの生存を促進できる
9〜11週齢のB10.D2マウスに、肺転移後の親TRAMP細胞の注射から単離された3.0×105 SP−1細胞を静脈内注射した。このCTXマウスに、5日目、12日目、および19日目に3用量のCTX、50mg/kgを投与した。B7−DC−Ig処置マウスには6日目、13日目および20日目に3用量のB7−DC−Ig、5mg/kgを投与した。100日目に、対照群、無処置、CTX単独、B7−DC−Ig単独ではマウスの17%が生存したが、CTXとB7−DC−Igの組合せを投与したマウスの43%が生存した。結果を図10に示す。
リステリア癌ワクチンおよびB7−DC−Igの組合せはCT26肝臓移植後のマウスの生存を高め得る
11〜13週齢のBalb/Cマウスに、半脾臓(hemispleen)注射法(Yoshimura K et al., 2007, Cancer Research)を用い、CT26細胞を移植した。10日目に、マウスに50mg/kgのCTXを1回注射した(IP)。24時間後の11日目に、マウスを0.1 LD50(1×107CFU)の、CT26の免疫優性エピトープである組換えリステリア菌担持AH1ペプチドで処置し、その後、14日目と17日目にも処置した。また、11日目、その後18日目にマウスをB7−DC−Igで処置した。図11は、処置無しまたはCTXおよびロステリア癌ワクチンで処置したマウスが45日目までに総て死に至ったことを示す。3つの組合せ、CTX+リステリア癌ワクチンと、B7−DC−Igとを投与したマウスの60%が生き残った。
Claims (12)
- 薬学上許容される担体中にT細胞上でプログラムセルデス−1(Programmed Cell Death-1)(PD−1)に結合する化合物および増強剤を共に含んでなり、該化合物および該増強剤が哺乳類においてT細胞応答を増強するのに有効な量でともに存在する、癌の治療のための治療組成物であって、
該化合物が下記からなる群から選択され:
(a)抗PD−1抗体またはその抗原結合断片、
(b)第一および第二のペプチド部分を含んでなる融合タンパク質、ここで該第一のペプチド部分が、野生型B7−DC、インビトロにおいてPD−1との結合に関して野生型B7−DCと競合する配列番号1のアミノ酸20〜221または20〜121と少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列、インビトロにおいてPD−1との結合に関して野生型B7−DCと競合するB7−DCの断片、並びにB7−DCの細胞外ドメインから選択されるアミノ酸配列を含み、かつ該第二のペプチド部分が免疫グロブリン(Ig)の一部を含んでなり、
ここで、該増強剤が、シクロホスファミド、イフォスファミド(IFO、Ifex)、トロホスファミド(トロフォスファミド、Ixoten)、ペルホスファミド(4−ヒドロペルオキシシクロホスファミド)、マホスファミド(NSC 345842)、グルホスファミド(D19575、β−D−グルコシルイソホスホルアミドマスタード)、S−(−)−ブロモホスファミド(CBM−11)、NSC612567(アルドホスファミド ペルヒドロチアジン)、NSC613060(アルドホスファミドチアゾリジン)、スニチニブ(SUTENT)、抗TGFβ、イマチニブ(GLEEVAC)、アントラサイクリン、オキサリプラチン、およびドキソルビシンからなる群から選択され、
該増強剤の用量が、直接的な抗腫瘍活性を有さないものであり、かつ
該化合物と該増強剤との組合せによって達成されるT細胞応答は、該化合物単独または該増強剤単独のいずれかで投与することにより達成されるT細胞応答よりも大きいものである。 - 前記増強剤がシクロホスファミドである、請求項1に記載の組成物。
- 前記増強剤がスニチニブ(SUTENT)、抗TGFβ、イマチニブ(GLEEVAC)、アントラサイクリン、オキサリプラチン、またはドキソルビシンである、請求項1に記載の組成物。
- 抗B7−H1抗体、抗B7−DC抗体、抗CTLA4抗体、有糸***阻害剤、アロマターゼ阻害剤、および脈管形成阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの付加的薬剤をさらに含んでなる、請求項1の組成物。
- 癌の治療のための、T細胞において阻害的シグナル伝達を低減する化合物を増強剤と組み合わせて投与するための医療用キットであり、
(a)T細胞において阻害的シグナル伝達を低減する化合物の投与供給源、
ここで、該化合物が下記からなる群から選択され:
(i) 抗PD−1抗体またはその抗原結合断片、および
(ii) 第一および第二のペプチド部分を含んでなる融合タンパク質、ここで該第一のペプチド部分が、野生型B7−DC、インビトロにおいてPD−1との結合に関して野生型B7−DCと競合する配列番号1のアミノ酸20〜221または20〜121と少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列、インビトロにおいてPD−1との結合に関して野生型B7−DCと競合するB7−DCの断片、並びにB7−DCの細胞外ドメインから選択されるアミノ酸配列からなり、かつ該第二のペプチド部分が免疫グロブリン(Ig)の一部を含んでなり、
(b)増強剤供給源、
ここで、該増強剤が、シクロホスファミド、イフォスファミド(IFO、Ifex)、トロホスファミド(トロフォスファミド、Ixoten)、ペルホスファミド(4−ヒドロペルオキシシクロホスファミド)、マホスファミド(NSC 345842)、グルホスファミド(D19575、β−D−グルコシルイソホスホルアミドマスタード)、S−(−)−ブロモホスファミド(CBM−11)、NSC612567(アルドホスファミドペルヒドロチアジン)、NSC613060(アルドホスファミドチアゾリジン)、スニチニブ(SUTENT)、抗TGFβ、イマチニブ(GLEEVAC)、アントラサイクリン、オキサリプラチン、およびドキソルビシンからなる群から選択され、かつ該増強剤が直接的な抗腫瘍活性を有さない用量であり、および
(c)薬学上許容される担体の供給源
を含んでなる、キット。 - 前記化合物が第一および第二のペプチド部分を含んでなる融合タンパク質であり、該第一のペプチド部分が配列番号1のアミノ酸20〜221または20〜121のアミノ酸配列を含んでなり、かつ該第二のペプチド部分が免疫グロブリン(Ig)の一部を含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記増強剤がシクロホスファミドの類似体であり、該シクロホスファミドの類似体が、イフォスファミド(IFO、Ifex)、トロホスファミド(トロフォスファミド、Ixoten)、ペルホスファミド(4−ヒドロペルオキシシクロホスファミド)、マホスファミド(NSC 345842)、グルホスファミド(D19575、β−D−グルコシルイソホスホルアミドマスタード)、S−(−)−ブロモホスファミド(CBM−11)、NSC612567(アルドホスファミドペルヒドロチアジン)、およびNSC613060(アルドホスファミドチアゾリジン)からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1〜4および6のいずれか一項の治療組成物を含み、哺乳類での免疫反応の誘導に用いるための、組成物。
- 哺乳類において免疫応答を増強するための、請求項1〜4および6のいずれか一項に記載の治療組成物。
- 癌が、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、胃癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、および血液性癌から選択される、請求項1〜4および6のいずれか一項に記載の治療組成物。
- 癌が、胃癌、神経膠腫、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、腎細胞癌、および尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項1〜4および6のいずれか一項に記載の治療組成物。
- 癌が黒色腫である、請求項11に記載の治療組成物。
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