JP2021507906A - 抗ウイルス剤としての融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニル−ピリドン化合物 - Google Patents

抗ウイルス剤としての融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニル−ピリドン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）【化１】の化合物並びに薬学的に許容される塩、こうした化合物を含有する医薬組成物及び併用薬及びウイルス感染、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に起因する感染を治療し、且つＨＢＶに関連する重篤な状態の発生を低減するためにこれらの化合物、塩及び組成物を使用する方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１７年１２月２０日に出願された米国特許出願第６２／６０８，４５８号明細書に対する優先権の利益を主張し、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、肝炎ウイルス複製の阻害剤であり、従ってウイルス感染、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を治療するのに有用である新規の融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニルピリドン化合物に関する。本発明は、本明細書に開示される新規の融合三環式ピラゾロ−ジヒドロ−ピラジニルピリドン化合物、こうした化合物を含有する医薬組成物並びにＨＢＶ感染症の治療及び予防でこれらの化合物及び組成物を使用する方法を提供する。
世界的に、４００万を超える人々がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に慢性的に感染しており、そのうちの１２００万人超が米国に居住している。これらの慢性感染患者のうち、最大４０％は、最終的に肝硬変からの肝不全の合併症又は肝細胞癌（ＨＣＣ）の発症を発現することになる。ＨＢＶは、ＲＮＡ中間体の逆転写を介して複写する小型の肝臓指向性ＤＮＡウイルスの群であるペパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）に属する。ウイルス粒子の３．２ｋｂ ＨＢＶゲノムは、環状の特に二本鎖ＤＮＡ立体配座（弛緩型環状ＤＮＡ又はｒｃＤＮＡ）である。ＨＢＶゲノムは、４つの重複オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）から構成され、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープ及びＸタンパク質をコードする。ｒｃＤＮＡは、転写的に不活性であり、ウイルスＲＮＡが転写可能になる前に感染細胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換されなければならない。共有結合閉環状ＤＮＡは、ＨＢＶ転写のための唯一の鋳型であり、ＨＢＶ ＲＮＡは、ゲノムの逆転写を鋳型にすることから、持続感染のためにはその持続性が必要となる。
ＨＢＶのエンベロープは、表面抗原タンパク質（ＨＢｓＡｇ）の混合物を含む。ＨＢｓＡｇコートは、３つのオーバーラップタンパク質の混合物である：これら３つは、全て共通の領域を有し、それは、３つのタンパク質の最も小型のもの（ＳＨＢｓＡｇ）に相当する。混合物は、大部分がＳＨＢｓＡｇから構成されるが、ＳＨＢｓＡｇと別のポリペプチドセグメントとを含む中型（Ｍｅｄｉｕｍ）ＨＢｓＡｇ及びＭＨＢｓＡｇと別の付加ポリペプチドセグメントとを含む大型ＨＢｓＡｇも含む。感染性ビリオン粒子の形成以外に、Ｓ、Ｍ及びＬ ＨＢｓＡｇタンパク質は、２２−ｎｍ粒子として知られるサブウイルス粒子にもアセンブルし、これは、感染性ではないが、感染性ウイルス粒子を包膜する同じタンパク質を含有する。実際、これらのサブウイルスの非感染性粒子は、感染性ＨＢＶビリオンと同じ抗原表面タンパク質を含有し、従って感染因子を認識する抗体を誘発することから、ワクチンとして使用されている。興味深いことに、これらのサブウイルス粒子は、感染性ビリオンより数が多く、感染宿主の免疫系から感染性ビリオンを保護すると考えられる。数の多さから、それらは、デコイとしての役割を果たし、感染性ウイルス粒子から免疫応答をそらし得るが、加えて、これらの粒子は、免疫細胞（単球、樹状細胞及びナチュラルキラー細胞）の機能を抑制することが報告されており、そのため、ＨＢＶに対する免疫応答を損ない得る。これらのサブウイルス粒子は、宿主免疫系から感染性ＨＢＶを保護するため、サブウイルス粒子のレベルの低下は、実行可能な治療アプローチとして認識されている。例えば、国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレットを参照されたい。
慢性ＨＢＶの主要な特徴的症状の１つは、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の高い血清レベルである。近年の臨床データは、持続性ウイルス陰性化が、往々にして８週目という治療の早期において治療中のＨＢｓＡｇ減少を伴うのに対し、ＨＢｓＡｇ及び他のウイルス抗原に対する持続的曝露は、ＨＢＶ特異的免疫寛容及びＴ細胞消耗を招き得ることを示唆している。血清ＨＢｓＡｇレベルの大幅且つ高速の減少を治療中に経験した慢性ＨＢ患者は、治療後の持続的ウイルス制御により定義される、有意に高い持続性ウイルス陰性化率（約４０％）を達成した。
ＨＢＶの既存の治療オプションには、インターフェロン療法並びにウイルスＤＮＡポリメラーゼのヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤、例えばエンテカビル及びテノホビルなどがある。これらは、ウイルス血症レベルの低下及び肝機能不全の寛容を主眼とするもので、有害な副作用を有し、しかも長期療法中に薬物耐性ウイルス変異体を選択する恐れがある。より重要なことに、これらの療法は、慢性Ｂ型肝炎患者における肝内ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡプールを根絶することも、又は既存のｃｃｃＤＮＡからのＨＢｓＡｇの転写を制限することもできず、さらに合成ＨＢｓＡｇが患者の血液中に分泌して宿主の自然免疫応答を妨害することにも作用を及ぼさない。その結果、これらのＨＢＶ治療は、ほとんどの場合、生涯続く療法であり、中断すると、多くの場合にウイルス感染再発を引き起こす。
従って、ＨＢｓＡｇの血清レベルを低減する治療薬及び慢性ＨＢＶ感染（ｃＨＢＶ）を治療するための治療薬を含め、ＨＢＶのより有効な治療法が依然として求められる。本発明は、ＨＢｓＡｇの血清レベルを低減する化合物であって、ＨＢｓＡｇを含有する２２ｎｍサブウイルス粒子の分泌の抑制によって作用すると考えられる化合物を提供する。これらの化合物は、ＨＢＶ感染を治療すると共に、ＨＢＶ感染に起因する重篤な肝障害の発生率を低下する上で有用である。これらの化合物はまた、類似の生物学的活性を有する化合物に比して改善された特性、例えば、緩衝水溶液中の溶解度の向上及び特定の有害作用について予測される傾向の低下なども呈示する。
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した細胞からのＨＢｓＡｇの分泌を阻害し、それにより、慢性ＨＢＶ感染を有する患者のウイルス負荷及びウイルス複製を低減する新規の化合物を提供する。従って、本発明の化合物は、慢性ＨＢＶ（ｃＨＢＶ）を含め、ＨＢＶを有する患者の治療に好適である。一部の本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇレベルの抑制に極めて有効である以外に、当技術分野で公知の類似化合物に比して改善された安全性、例えば、潜在的心毒性の指標となり得るナトリウムイオンチャネルの阻害の低減、薬物同士の相互作用の低減、並びに時間依存性シトクロム（ＣＹＰ）阻害のリスク低下なども呈示する。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶを有する患者の治療に好適である。本発明はまた、新規の化合物を含む医薬組成物、さらにはＢ型肝炎ウイルス複製を阻害するために化合物及び組成物を使用する方法、並びにＨＢＶに関連又は起因する病状を治療する方法も提供する。本発明のさらに別の目的は、以下の説明及び実施例に記載する。従って、本発明の化合物は、慢性ＨＢＶを含め、ＨＢＶを有する患者の治療に好適である。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する：
式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ）ｘ、又は−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）（これらの各々は、任意選択で、ハロ、−ＯＲ１０、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＲ１０ ２、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０ ２、及び−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキレン）−アリールから選択される１つ若しくは２つの基で置換されている）；
５〜６員アリール又はヘテロアリール基であり；ここで、Ｒ１の５〜６員アリール又はヘテロアリール基は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキレン）−（−ＯＲ１０）ｘ、及びハロからなる群から選択される１つ若しくは複数の基で置換されており；
或いは、Ｒ２と一緒に、環員としてＮ、Ｏ若しくはＳを含む５〜７員複素環又はヘテロアリール基を形成し；ここで、複素環又はヘテロアリール環は、任意選択で、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０ ２、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０ ２、及び＝Ｏから選択される最大３つの基で置換されており；
ｘは、それが結合される基の水素を置換する基の数を表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ、−ＣＮであるか；或いは、Ｒ１と一緒に、環員としてＮ、Ｏ若しくはＳを含む５〜７員複素環又はヘテロアリールを形成し；ここで、複素環又はヘテロアリール環は、任意選択で、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０ ２、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０ ２、及び＝Ｏから選択される最大３つの基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、又はＲ８は各々、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、又は環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、又は５若しくは６員ヘテロアリールは各々、任意選択で、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０ ２、−ハロ、−ＣＮ及び−ＳＯ２Ｒ９から選択される最大３つの基で置換されているか；或いは、Ｒ５はＲ７と一緒に、又はＲ６はＲ８と一緒に、環員としてＮ、Ｏ若しくはＳを含む５〜７員複素環又はヘテロアリール基を形成し；ここで、複素環又はヘテロアリール環は、任意選択で、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０ ２、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０ ２、及び＝Ｏから選択される最大３つの基で置換されており；
Ｗは、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２ＮＲ１０ ２、−５−テトラゾリル、又は−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−５（４Ｈ）−オンであり；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、任意選択で、ハロ、−ＯＲ１０、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＲ１０ ２、−ＣＯＯＲ１０、及び−ＣＯＮＲ１０ ２から選択される１つ若しくは２つの基で置換されており；
Ｒ１０は、出現毎に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びアリールから独立に選択され、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びアリールの各々は、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、及び−シクロプロピルから選択される１〜３つの基で置換されており；Ｃ若しくはＮであり得る同じ原子に直接結合された２つのＲ１０基は、任意選択で一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を任意選択で含み得ると共に、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシから選択される最大２つの基により置換され得る３〜６員環を形成することができる）
の化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、
又はその薬学的に許容される塩。
本発明はまた、これらの化合物を作製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、Ｂ型肝炎ウイルス複製を阻害する目的、及びＨＢＶに関連又は起因する病状を治療する目的でこれらの化合物及び組成物を使用する方法、これらの化合物を含む併用薬、並びに薬剤の製造における化合物の使用方法も提供する。本発明のさらに別の目的は、以下の説明及び実施例に記載する。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を適用し、適切な場合、単数形で使用される用語は、複数形も含む。
本明細書に使用する用語は、文脈が明らかに別のことを示さない限り、以下の意味を有する。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。特定の態様では、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。本明細書で使用される「患者」は、ヒトの対象を指す。
本明細書で使用される場合、用語「阻害」又は「阻害すること」は、所与の状態、症状若しくは障害又は疾患の軽減又は抑制、或いは生物活性又はプロセスのベースライン活性の有意な低減を指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害の「治療すること」又は「治療」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害の改善（即ち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせるか、停止させるか又は軽減すること）を指す。別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、患者が認識できない可能性があるものを含め、少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は改善することを指す。また別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）又はその両方のいずれかで疾患又は障害をモジュレートすることを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症若しくは発生又は進行を予防するか又は遅延させることを指す。
本明細書で使用される場合、本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び類似用語は、本明細書に別のことが示されるか又は文脈によって明らかに否定されない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈すべきである。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別に示されるか又は文脈によって明らかに否定されない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に記載されるあらゆる例又は例示的な表現（例えば、「など」）は、本発明をより明瞭にすることを意図するものであり、別途特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
「任意選択で置換される」とは、対象の基を、その後に挙げる基のいずれか１つ又は任意の組合せにより、１つ又は複数の位置で置換し得ることを意味する。置換基の数、位置及び選択は、熟練した化学者が、適度に安定していると予想する置換のみを含むことが理解される。従って、「オキソ」は、例えば、アリール又はヘテロアリール環上の置換基とならず、単一の炭素原子が３つのヒドロキシ又はアミノ置換基を有することはない。別に記載のない限り、任意選択の置換基は、典型的に、ハロ、オキソ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊及び−ＣＯＮＲ＊２から選択される最大４つの基であり、ここで、各Ｒ＊は、独立に、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。
本明細書で使用される「アリール」は、別の記載がない限り、フェニル又はナフチル基を指す。別の記載がない限り、アリール基は、任意選択で、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊及び−ＣＯＮＲ＊２から選択される最大４つの基で置換され得、ここで、各Ｒ＊は、独立に、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり得る。
「Ｃ１〜６アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルを示す。Ｃ４又はＣ３などの異なる数の炭素原子が記載されている場合、それに応じて定義を修正すべきであり、例えば、「Ｃ１〜４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを表す。
「Ｃ１〜６アルキレン」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」は、本明細書で使用される場合、１〜６つの炭素原子と、２つの他の基の結合のための２つの自由原子価とを有する直鎖又は分岐アルキルを示す。Ｃ４又はＣ３などの異なる数の炭素原子が記されている場合、それに応じて定義を修正すべきであり、例えば、「Ｃ１〜４アルキレン」は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、直鎖又は分岐プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨＭｅ−ＣＨ２−）などを表す。
「Ｃ１〜６アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、１〜６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルコキシ（−Ｏ−アルキル）を示す。Ｃ４又はＣ３などの異なる数の炭素原子が記されている場合、それに応じて定義を修正すべきであり、例えば、「Ｃ１〜４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
「Ｃ１〜４ハロアルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜４つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルを示し、この場合、少なくとも１つの水素がハロゲンで置換されている。ハロゲン置換の数は、１〜非置換アルキル基上の水素原子の数であり得る。Ｃ６又はＣ３などの異なる数の炭素原子が記されている場合、それに応じて定義を修正すべきである。従って、「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された少なくとも１つの水素を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを表し、例えば、その場合、ハロゲンは、フッ素：ＣＦ３ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ（ＣＦ３）−又はＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−である。
本明細書で使用される「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、３〜８つの炭素原子の飽和単環炭化水素環を指す。こうした基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６などの異なる数の炭素原子が記載されている場合、それに応じて定義を修正すべきである。
「４〜８員ヘテロシクリル」、「５〜６員ヘテロシクリル」、「３〜１０員ヘテロシクリル」、「３〜１４員ヘテロシクリル」、「４〜１４員ヘテロシクリル」及び「５〜１４員ヘテロシクリル」は、それぞれ４〜８員、５〜６員、３〜１０員、３〜１４員、４〜１４員及び５〜１４員複素環を指し；別に記載のない限り、こうした環は、環員として窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜７、１〜５又は１〜３つのヘテロ原子を含有し、環は、飽和又は部分飽和であり得るが、芳香族ではない。複素環式基は、窒素又は炭素原子で別の基に結合させることができる。用語「ヘテロシクリル」は、単環基、融合環基及び架橋基を含む。こうしたヘテロシクリルの例として、限定はされないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４−オキサチアン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼチジン、エチレンジオキソ、オキセタン又はチアゾールが挙げられる。いくつかの実施形態では、別に記載のない限り、複素環式基は、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２つのヘテロ原子と、４〜７つの環原子とを有し、任意選択で、ハロ、オキソ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊及び−ＣＯＮＲ＊２から選択される最大４つの基で置換され、ここで、各Ｒ＊は、独立に、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。特に、硫黄原子を含む複素環式基は、任意選択で、硫黄上の１つ又は２つのオキソ基で置換される。
本明細書で使用される「４〜６員環状エーテル」は、環員として１つの酸素原子を含む４〜６員環を指す。例として、オキセタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、完全不飽和（芳香族）環である。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜８つのヘテロ原子を有する５〜１４員の単環又は二環又は三環式芳香環系を指す。典型的に、ヘテロアリールは、５〜１０員環又は環系（例えば、５〜７員単環式基若しくは８〜１０員二環式基）、多くの場合、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大４つのヘテロ原子を含有する５〜６員環であるが、多くの場合、ヘテロアリール環は、環にわずか１つの二価Ｏ又はＳのみを含有する。典型的なヘテロアリール基は、フラン、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、インドール、キノリン、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソキサゾリル、３−又は５−（１，２，４−トリアゾリル）、４−又は５−（１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジン、ピリミジン、２−、３−又は４−ピリジル、３−又は４−ピリダジニル、３−、４−又は５−ピラジニル、２−ピラジニル及び２−、４−又は５−ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、任意選択でハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ＊、−ＮＲ＊２、−ＳＲ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＣＯＯＲ＊及び−ＣＯＮＲ＊２から選択される最大４つの基で置換され、ここで、各Ｒ＊は、独立に、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
様々な実施形態を本明細書に記載する。各実施形態に詳述する特徴を、詳述される他の特徴と組み合わせて、さらに別の実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
以下に挙げる実施形態は、本発明の代表的なものである。
１．式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ）ｘ、又は−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）（これらの各々は、任意選択で、ハロ、−ＯＲ１０、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＲ１０ ２、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０ ２、及び−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキレン）−アリールから選択される１つ若しくは２つの基で置換されている）；
５〜６員アリール又はヘテロアリール基であり；ここで、Ｒ１の５〜６員アリール又はヘテロアリール基は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキレン）−（−ＯＲ１０）ｘ、及びハロからなる群から選択される１つ若しくは複数の基により置換されており；
或いは、Ｒ２と一緒に、環員としてＮ、Ｏ若しくはＳを含む５〜７員複素環又はヘテロアリール基を形成し；ここで、複素環又はヘテロアリール環は、任意選択で、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０ ２、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０ ２、及び＝Ｏから選択される最大３つの基で置換されており；
ｘは、それが結合される基の水素を置換する基の数を表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ、−ＣＮであるか；或いは、Ｒ１と一緒に、環員としてＮ、Ｏ若しくはＳを含む５〜７員複素環又はヘテロアリールを形成し；ここで、複素環又はヘテロアリール環は、任意選択で、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０ ２、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０ ２、及び＝Ｏから選択される最大３つの基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、又はＲ８は各々、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、又は環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、又は５若しくは６員ヘテロアリールは各々、任意選択で、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０ ２、−ハロ、−ＣＮ及び−ＳＯ２Ｒ９から選択される最大３つの基で置換されているか；或いは、Ｒ５はＲ７と一緒に、又はＲ６はＲ８と一緒に、環員としてＮ、Ｏ若しくはＳを含む５〜７員複素環又はヘテロアリール基を形成し；ここで、複素環又はヘテロアリール環は、任意選択で、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０ ２、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０ ２、及び＝Ｏから選択される最大３つの基で置換されており；
Ｗは、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２ＮＲ１０ ２、−５−テトラゾリル、又は−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−５（４Ｈ）−オンであり；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、任意選択で、ハロ、−ＯＲ１０、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＲ１０ ２、−ＣＯＯＲ１０、及び−ＣＯＮＲ１０ ２から選択される１つ若しくは２つの基で置換されており；
Ｒ１０は、出現毎に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びアリールから独立に選択され、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びアリールの各々は、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、及び−シクロプロピルから選択される１〜３つの基で置換されており；Ｃ若しくはＮであり得る同じ原子に直接結合された２つのＲ１０基は、任意選択で一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を任意選択で含み得ると共に、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシから選択される最大２つの基により置換され得る３〜６員環を形成することができる）
の化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、
又はその薬学的に許容される塩。
２．Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３．Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシであり；これは、任意選択で、１つ若しくは複数の−ＯＲ１０により置換されている、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
４．Ｒ１が、５〜６員アリール基であり；ここで、Ｒ１の５〜６員アリール基は、独立に、−Ｈ又は−ＯＲ１０からなる群から選択される１つ又は複数の基により置換されている、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
５．Ｒ２が、Ｈ又はハロである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
６．Ｗが、−ＣＯＯＲ９である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
７．Ｒ４が、Ｈである、実施形態１〜６のいずれかの化合物；又はその薬学的に許容される塩。
８．Ｒ５が、Ｈである、実施形態１〜７のいずれかの化合物；又はその薬学的に許容される塩。
９．Ｒ７が、Ｈである、実施形態１〜８のいずれかの化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１０．Ｒ８が、Ｈである、実施形態１〜９のいずれかの化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１１．Ｒ６が、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである、実施形態１〜１０のいずれかの化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１２．Ｒ９が、Ｈである、実施形態１〜１１のいずれかの化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１３．Ｒ１０が、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである、実施形態１〜１２のいずれかの化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１４．式：

のものである、実施形態１〜５のいずれかの化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１５．Ｒ１が、フェニルである、実施形態１４に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１６．Ｒ９が、Ｈである、実施形態１４に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
１７．表１に示す実施例の化合物から選択される、実施形態１の化合物。
１８．少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合されている、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
１９．Ｂ型肝炎感染を有する対象を治療する方法であって、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物又は実施形態１８に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
２０．請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は実施形態１８に記載の医薬組成物は、インターフェロン若しくはペグインターフェロン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、キャプシド集合阻害剤、ＨＢＶコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト又は免疫調節剤から選択される追加の治療薬と組み合わせて使用される、実施形態１９に記載の方法。
２１．Ｂ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、インビトロ又はインビボのいずれかにおいて、Ｂ型肝炎ウイルスを実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
２２．実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物と、少なくとも１種の追加の細胞治療薬とを含む併用薬。
２３．治療法に使用するための、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物。
２４．治療法は、細菌感染の治療である、実施形態２３に記載の化合物。
２５．薬剤の製造における、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物の使用。
本発明の別の実施形態は、薬剤として使用するための、前述の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一態様では、薬剤は、ＨＢＶ感染を有する対象の治療を目的とする。特定の実施形態では、対象は、慢性ＨＢＶを有すると診断されたヒトである。
また、本発明の範囲内には、薬剤の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も含まれ；一部の実施形態では、この薬剤は、特に関連ウイルスがＨＢＶである場合、ヒトのウイルス性疾患及び／又はウイルス感染の治療又は予防を目的とする。
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物が含まれる。任意選択で、組成物は、少なくとも２種の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む。
本実施形態のさらに別の態様によれば、本発明の医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。別の実施形態では、他の抗ウイルス薬は、ＨＢＶを治療するのに有用なものである。好適な別の治療薬は、本明細書に記載される。
本発明は、感染を有するか、又はそのリスクがあるヒトのＨＢＶ感染の治療を目的とする上述の医薬組成物の使用も提供する。一実施形態では、治療対象の被験者は、慢性ＨＢＶ感染を有すると診断されている。
本発明は、疾患を有するか、又はそのリスクがあるヒトのＨＢＶ感染の治療を目的とする上述の医薬組成物の使用も提供する。
本発明の別の態様は、抗ウイルス薬として治療有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又は上述の化合物を含む組成物を単独で又は少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組み合わせて一緒に若しくは個別にヒトに投与することにより、ヒトのＢ型肝炎ウイルス性疾患及び／又は感染を治療又は予防する方法を含む。
本発明の別の態様は、Ｂ型肝炎ウイルス性疾患及び／又は感染を治療するのに有効である本発明の組成物と；Ｂ型肝炎ウイルスによる疾患及び／又は感染を治療するために組成物を使用し得ることを示すラベルを含む包装材料とを含む製造品に関し、ここで、組成物は、本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
本発明のまた別の態様は、ＨＢＶの複製を阻害する方法であって、ウイルスの複製が阻害される条件下でウイルスを治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩に曝露させるステップを含む方法に関する。この方法は、インビトロ又はインビボで実施することができる。
さらに、インビトロ若しくはインビボのいずれかでＨＢＶの複製を阻害する、又はＨＢＶに感染した被験者に存在するＨＢｓＡｇの量を低減するための、式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用も本発明の範囲に含まれる。
式（Ｉ）の化合物に関連する全ての実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、前述した実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物であり得る。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、インターフェロン若しくはペグインターフェロン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、キャプシド集合阻害剤、ＨＢＶコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト又は免疫調節剤から選択される少なくとも１種の追加の治療薬と一緒に同時投与するか又はそれらと組み合わせて使用する。任意選択で、式（Ｉ）の化合物は、追加の治療薬と組み合わせて同時若しくは連続的使用のために調製され得；又は式（Ｉ）の化合物を組み合わせて、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の追加の治療薬とを含む併用薬にし得る。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるいくつかの具体的な薬剤として、本明細書に記載する免疫調節剤、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグ化インターフェロンα２ａ、ペグ化インターフェロンα２ｂ、ＴＬＲ−７及びＴＬＲ−９アゴニスト、エンテカビル、テノホビル、シドホビル、テルビブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アデホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン及びエトラビリンが挙げられる。好適なコア調節剤は、国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレットに記載されており；好適なＨＢＶキャプシド阻害剤は、米国特許第２０１５／０２５２０５７号明細書に記載されている。
これらの追加の薬剤を本発明の化合物と組み合わせて、単一の医薬投与形態を形成し得る。或いは、例えば、キットを用いて、複数投与形態の一部として個別にこれらの追加の薬剤を患者に投与し得る。こうした追加の薬剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前、それと同時又はその投与後に患者に投与され得る。或いは、これらの追加の治療薬は、本発明の化合物とは別に、また任意選択で、異なる投与経路及び異なる投与スケジュールで投与され得、但し、その場合、本発明の化合物と追加の治療薬とは、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ感染により引き起こされたか又は悪化した障害の治療のために一緒に使用する。
１日当たり適用可能な本発明の化合物の用量範囲は、通常、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。一部の実施形態では、１日総用量は、１〜２５ｍｇであり、単回用量で投与してもよいし、又は適切な血漿濃度を維持するために異なる時点での分割用量で投与してもよい。各用量単位は、好都合には、５％〜９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有してよい。好ましくは、こうした調合薬は、２０％〜８０％の活性化合物を含有し、これを、１種若しくは複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合してもよい。
当然のことながら、実際の薬学的有効量又は治療用量は、患者の年齢及び体重、投与経路並びに疾患の重症度など、当業者に周知の要因に応じて変動する。いずれの場合にも、併用薬は、患者の独特の状態に基づいて薬学的有効量の送達を可能にする用量及び様式で投与される。
本発明の組成物が、本発明の化合物と１種若しくは複数の追加の治療又は予防薬との組合せを含む場合、化合物と追加薬剤のいずれも、単剤治療として用いられる場合に個々の化合物について典型的に使用される用量より低い用量で使用され得る。従って、一部の実施形態では、各成分は、単剤療法レジメンで通常投与される用量の約１０〜１００％、より好ましくは、約１０〜８０％の用量レベルで存在し得る。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療に治療薬の併用が現在使用されているのと正に同様に、本発明の化合物も他の治療薬と組み合わせて使用され得ることが予想される。従って、本発明の化合物は、ヌクレオシド又は免疫調節剤など、別の抗ＨＢＶ治療薬と組み合わせて使用してもよい。これらの併用療法は、ＨＢＶを抑制するための補完機構をもたらすことから、それらを組み合わせて使用すれば、効能を高め、さらには、耐性発現の頻度も減少するはずである。
こうした併用療法での使用に考慮される抗ウイルス薬は、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物又は生物学的製剤）を含み、そうしたものとして、限定はされないが、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構のいずれかを妨害する薬剤が挙げられる。このような薬剤は、エンテカビル、テノホビル、シドホビル、テルビブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アデホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン及びエトラビリン並びにインターフェロン及びペグ化インターフェロン、ＴＬＲ−７アゴニスト及びＴＬＲ−９アゴニストをはじめとする本明細書に記載の免疫調節剤から選択することができる。インターフェロン−α及びペグ化インターフェロン−αなどの免疫調節剤、並びにラミブジン、アデホビル、テルビブジン、エンテカビル、及びテノホビルなどの経口ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体（ＮＡ）を含む既存のＨＢＶ治療薬は、ＨＢＶを抑制するが、排除はしないことが知られている。Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１１，ｖｏｌ．６６（１２），２７１５−２５、従って、これらの治療薬を本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。
本発明の多くの化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含む。これらの化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として製造し、使用することができる。ジアステレオマー及び鏡像異性体をはじめとする異性体を分離する方法は、当技術分野で公知であり、好適な方法の例は、本明細書に記載されている。いくつかの実施例において、本発明の化合物は、単一の実質的に純粋な異性体として使用され、これは、化合物のサンプルの少なくとも９０％が指定の異性体であり、サンプルの１０％未満が任意の他の異性体又は異性体の混合物であることを意味する。好ましくは、サンプルの少なくとも９５％は、単一の異性体である。ある異性体が、典型的に、ＨＢＶ活性を測定する本明細書に記載のインビボ又はインビトロアッセイでより活性であれば、好ましい異性体となることから、好適な異性体の選択は、通常の技術レベルの範囲内である。異性体同士のインビトロ活性の差が比較的小さい、例えば約４の係数を下回る場合、好ましい異性体は、本明細書に記載されるものなどの方法を用いて、細胞培養物中のウイルス複製に対する活性レベルに基づいて選択することができる。より低いＭＩＣ（最小阻害濃度）又はＥＣ−５０を有する異性体が好ましい。
本発明の化合物は、以下に例示する一般的合成経路により合成され得、その具体的な例を実施例でより詳細に説明する。式（Ｉ）の化合物の合成及びこれらの合成に有用な合成中間体のさらなる手引きは、公開されたＰＣＴ出願国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレット及び同第２０１５／１７３１６４号パンフレットに開示されている。
スキーム１は、本明細書に記載の実施例に示す通り、本発明の化合物を作製するのに有用な一般的方法を例示する。多様なピラゾール−２−カルボン酸塩出発材料が当技術分野において知られている。カルボン酸塩は、当技術分野で公知の方法を用いてアルコールに還元することができ、アルコールは、公知のシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ）などの保護基で保護することができる。インドール窒素を好適なαハロケトンでアルキル化して、Ｒ６を含む基を導入することができる。還元的アミノ化は、カルボニル中心に窒素を導入する１方法である。１級アミンが適切に配置されたら、インドール／アザインドールのＣ２の保護アルコールを脱保護して、アルデヒド酸化状態に酸化させることができ、この時点で、これは、１級アミンと共に環状化して、Ｒ６で置換された新しい６員環を形成する。
次に、新しい環のイミンを環状化して、２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−エチルを用い、当技術分野で公知の方法により、別の融合環を形成する。続いて、新たな環を酸化させることにより、式（Ｉ）に示すピリドン環を形成する。これらの化合物を調製する上で有用な方法は、国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレット及び同第２０１５／１７３１６４号パンフレットに開示されている。
スキーム１．式（Ｉ）の化合物を合成するための一般的方法１

スキーム１では、これらの化合物の鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ及び類似する公知の方法によって分離することができる。この式の化合物の一方の鏡像異性体は、典型的に、他方の鏡像異性体より活性であり、本明細書で実証される通り、いずれの異性体も、ＨＢｓＡｇに対して活性を呈示する。或いは、式（Ｉ）の鏡像異性体として純粋な化合物は、スキーム２に示す通り、鏡像異性体として純粋なアミノアルコール誘導体を用いて合成することもできる。
スキーム２．式（Ｉ）の化合物を合成するための一般的方法２

これらの一般的方法、他の公知の出発材料、及び本明細書の実施例を用いて、当業者は、式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性体の配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせることが可能でない性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせることが可能である分子を指す。従って、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を指定するために用いられる。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかにより特定することができる。絶対立体配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤラインの波長で平面偏光を回転する方向（右旋性−又は左旋性）に応じて、（＋）又は（−）と指定することができる。本明細書に記載されるいくつかの化合物は、１つ又は複数の不斉中心又は軸を含み、従って鏡像異性体、ジアステレオマー及び（Ｒ）−又は（Ｓ）−として絶対立体化学に関して定義することができる他の立体異性の形態を生じさせ得る。
出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、考えられる異性体の１つの形態で又はその混合物として、例えば純粋な光学異性体として若しくは異性体混合物として、例えばラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などとして存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物及び光学的に純粋な形態をはじめとする、考えられるこうした立体異性体を全て含むことを意味する。光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技法を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ立体配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス立体配置を有し得る。また、全ての互変異性型も含まれることが意図される。
得られた任意の異性体の混合物を、構成成分の物理化学的相違に基づいて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶析により、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体又はジアステレオマーに分離することができる。
最終生成物又は中間体の得られた任意のラセミ体を、公知の方法により、例えば光学活性酸又は塩基を用いて得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性又は塩基性化合物を遊離することにより、光学対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分をこのように使用して、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデリン酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸と一緒に形成される塩の分別晶析により、本発明の化合物をその光学対掌体に分割することができる。また、ラセミ体は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
さらに、本発明の化合物は、その塩を含め、水和物の形態で取得することもでき、又はその晶析に用いられる他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的に又は設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る。従って、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つ又は複数の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、製剤の分野で一般的に使用され、レシピエントに対して無害であることがわかっているもの、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本発明の化合物は、その塩、水和物及び溶媒和化合物を含め、本質的に又は設計により多形を形成する。
本明細書で使用される場合、用語「塩」又は「複数の塩」とは、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ典型的に、生物学的に又は他に不適当でない塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、それらに類似する１種又は複数のアミノ及び／又はカルボキシル基の存在によって酸及び／又は塩基との塩を形成することが可能である。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオネート（ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／二水素リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）及びトリフルオロ酢酸塩で形成することができる。
塩を取得することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩を取得することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基で形成することができる。
塩を取得することができる無機塩基としては、例えば、周期表のＩ〜ＸＩＩ列目のアンモニウム塩及び金属が挙げられる。いくつかの実施形態では、これらの塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩を取得することができる有機塩基としては、例えば、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。いくつかの有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的な方法により、塩基性又は酸性部分から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸の形態を化学量論的な量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることにより、又はこれらの化合物の遊離塩基の形態を化学量論的な量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。こうした反応は、通常、水中若しくは有機溶媒中又はこの２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が実施可能であれば望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ ｅｄ．，ＭａｃＫ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；及びＳｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）による“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”に見出すことができる。
本明細書中で示される任意の式は、非天然の同位体分布、例えば重水素又は１３Ｃ若しくは１５Ｎが濃縮された部位と共に、最大３つの原子を有する本発明の化合物の非標識の形態並びに同位体標識された形態を表すことが意図される。１つ又は複数の原子が、天然−存在度質量分布以外の選択された原子質量又は質量数を有する原子により置換されることを除いて、同位体標識された化合物は、本明細書に付与する式により描かれる構造を有する。本発明の化合物に有利に取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本発明の様々な同位体標識された化合物、例えば放射活性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどが存在するもの又は非放射活性同位体、例えば２Ｈ及び１３Ｃなどが通常の同位体分布をかなり上回るレベルで存在するものが含まれる。このような同位体標識された化合物は、（例えば、１４Ｃを用いた）代謝試験、（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いた）反応速度論試験、薬物又は基質組織分布アッセイをはじめとする検出又は画像化技法、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、或いは患者の放射線治療において有用である。特に、本発明の１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知の従来の技法により、又は一般的に用いられる非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いた添付の実施例及び調製に記載されているものと類似の方法により調製することができる。標識サンプルは、微量の化合物を検出するために放射標識が用いられる場合など、かなり低い同位体取り込みで有用となり得る。
さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち２Ｈ又はＤ）による部位特異的置換により、より優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は必要な投与量の低減又は治療係数の改善をもたらすいくつかの治療的利点を得ることができる。これに関連する重水素は、本発明の化合物の置換基と考えられ、典型的に、置換基として重水素を有する化合物のサンプルは、標識位置に少なくとも５０％の重水素の取り込みを有することが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮因子によって定義することができる。本明細書で使用される場合、用語「同位体濃縮因子」とは、同位体存在度と、指定同位体の天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と示される場合、こうした化合物は、少なくとも３５００（各々指定された重水素原子における５２．５％重水素の取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素の取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素の取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素の取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素の取り込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素の取り込み）のそれぞれ指定された重水素原子についての同位体濃縮因子を有する。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化のための溶媒が同位体的に置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
水素結合のためのドナー及び／又はアクセプターとしての役割を果たすことができる基を含有する本発明の化合物は、好適な共結晶形成剤（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍｅｒ）と共結晶を形成することができると考えられる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により本発明の化合物から調製することができる。こうした手順は、本発明の化合物を共結晶形成剤と一緒に粉砕するステップ、加熱するステップ、共昇華（ｃｏ−ｓｕｂｌｉｍｉｎｇ）させるステップ、共溶融させるステップ又は結晶化の条件下において溶液中で接触させるステップ及びこうして形成された共結晶を単離するステップを含む。好適な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものが含まれる。従って、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
使用方法
本明細書に別に示されるか又は文脈により明らかに否定されない限り、本明細書に記載される方法は、全て任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供されるあらゆる例又は例示的表現（例えば、「など」）の使用は、本発明をより明瞭にすることを意図するに過ぎず、別途特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入を含め、公知の方法によって投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、丸薬、ロゼンジ、トローチ、カプセル、溶液又は懸濁液として経口投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、注射又は注入により投与される。注入は、典型的には静脈内に、多くの場合、約１５分〜４時間の期間にわたって実施される。他の実施形態では、本発明の化合物は、鼻内又は吸入により投与され；吸入方法は、呼吸器疾患の治療に特に有用である。本発明の化合物は、経口バイオアベイラビリティを呈示し、そのため、経口投与が好ましい場合がある。
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で指定されるものなどの第２の治療薬、たとえば抗ウイルス薬と組み合わせて使用する。
用語「組合せ」とは、同時若しくは順次のいずれかで一緒に使用するのに好適な個別の投与形態として１投与単位形態での固定的組合せ、又は組合せ投与のためのパーツからなるキットとして（この場合、本発明の化合物と組合せパートナーは、独立して同時に、又はとりわけ組合せパートナーが共同的、例えば相乗的効果を示すことを可能にする時間内で個別に投与され得る）のいずれか或いはその任意の組合せを意味する。
第２の抗ウイルス薬を本発明の化合物と組合せて投与し得、その場合、第２抗ウイルス薬は、本発明の１つ又は複数の化合物の前、それと同時又はその後に投与される。本発明の化合物と第２薬剤との同時投与が望まれ、且つ投与経路が同じである場合、本発明の化合物を第２薬剤と一緒に同じ剤形に製剤化し得る。本発明の化合物と第２薬剤とを含有する剤形の一例は、錠剤又はカプセルである。
一部の実施形態では、本発明の化合物と第２抗ウイルス薬との組合せは、相乗効果的活性を提供し得る。本発明の化合物と第２抗ウイルス薬とは、一緒に、個別であるが同時に、又は順次投与され得る。
化合物の「有効量」は、ウイルス感染及び／又は本明細書に記載の疾患若しくは状態を治療又は予防する上で必要な又は十分な量である。一例では、式Ｉの化合物の有効量は、対象のウイルス感染を治療する上で十分な量である。別の例では、有効量は、こうした治療を必要とする対象のＨＢＶを治療する上で十分な量である。有効量は、対象のサイズ及び体重、疾患の種類又は本発明の具体的な化合物などの要因に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を及ぼし得る。当業者は、それに含まれる要因を考慮して、過度の実験なしに本発明の化合物の有効量に関する決定を行うことができる。
投与レジメンは、有効量を形成するものに影響を与え得る。本発明の化合物は、ウイルス感染の発症前又は発症後のいずれかで対象に投与することができる。さらに、数回の分割用量並びに時差用量を毎日若しくは順次投与し得るか、又は用量を継続的に注入するか若しくはボーラス静注し得る。さらに、本発明の化合物の投与量は、危急の治療又は予防状況の必要に応じて、比例的に増減することができる。
本発明の化合物は、本明細書に記載される病態、障害若しくは疾患の治療において、又はこれらの疾患の治療に使用する医薬組成物を製造する目的で使用することができる。本発明は、これらの疾患の治療における本発明の化合物の使用方法又はこれらの疾患の治療のための本発明の化合物を有する医薬組成物の調製方法を提供する。
用語「医薬組成物」は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に好適な調合薬を含む。本発明の化合物が医薬品として哺乳動物、例えばヒトに投与される場合、これらは、それ自体で又は活性成分として例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物若しくはその任意の亜属を、薬学的に許容される担体若しくは任意選択で２種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与することができる。
語句「薬学的に許容される担体」は、当技術分野で認識されており、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに好適な薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを含む。担体としては、対象の薬剤を身体のある器官若しくは部分から、身体の別の器官若しくは部分へと運搬又は輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒若しくは封入材料が挙げられる。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、且つ患者に対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として使用することが可能な材料のいくつかの例として、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース並びにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び座薬用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸バッファー溶液；並びに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。典型的に、薬学的に許容される担体は、滅菌されており、且つ／又は実質的に発熱性物質を含まない。
また、湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤が組成物に存在し得る。
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェノールなどの油溶性抗酸化剤；並びにクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
本発明の製剤は、経口、鼻内、吸入、局所、経皮、口腔、舌下、直腸、膣及び／又は非経口投与に好適なものが挙げられる。製剤は、好都合には、単位剤形で存在し得、調剤の分野でよく知られる任意の方法により調製することができる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、概して、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体、任意選択で１種又は複数の副成分と結合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体若しくは微粉化した固体担体と、又はその両方と均質且つ密接に結合させ、その後、必要に応じて生成物を成形する。
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（着香基材、例えば、通常、スクロース及びアカシアガム若しくはトラガカントを用いて）、粉末、顆粒の形態、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油形若しくは油中水形エマルジョンとして、又はエリキシル若しくはシロップとして、又は香錠（ゼラチン及びグリセリン若しくはスクロース及びアカシアガムなどの不活性基材を用いて）及び／又はマウスウォッシュなどとして存在し得、これらは、それぞれ活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても投与され得る。
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、活性成分を、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの１種若しくは複数の薬学的に許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合させる：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアガムなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物などの潤滑剤；並びに着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。類似のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコールなどといった賦形剤を用い、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。
錠剤は、任意選択で１種又は複数の補助成分と一緒に圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン若しくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって製造することができる。
本発明の医薬組成物の錠剤及び他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒）は、任意選択で、刻み目を入れられ得、コーティング及び殻（例えば、腸溶性コーティング及び医薬製剤化分野で公知の他のコーティング）を備えて調製され得る。これらは、例えば、所望の放出プロフィールを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを用いて、活性成分の徐放又は制御放出を達成するようにも製剤化され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルタを介した濾過により、又は使用直前に、滅菌水若しくはいくつかの他の滅菌注射用媒体中に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を含有させることにより、滅菌することができる。これらの組成物は、任意選択で、不透明化剤も含み得、それらは、活性成分のみを又は好ましくは胃腸管の特定の部分において任意選択で遅延するように放出する組成物であり得る。使用することができる埋込用組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。活性成分は、必要に応じて、前述した賦形剤の１種又は複数を含むマイクロカプセル化形態でもあり得る。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒など、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなど、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物を含み得る。
不活性希釈剤の他に、経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、芳香剤及び防腐剤などの補助剤を含み得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天及びトラガカントガム並びにこれらの混合物を含み得る。
直腸投与又は膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、座薬として提供され得、この座薬は、本発明の１種又は複数の化合物と１種又は複数の好適な非刺激性の賦形剤又は担体（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬用ワックス又はサリチル酸塩を含む）とを混合することにより調製することができ、この座薬は、室温で固体であり、体温では液体であるため、直腸又は膣腔内で融解し、活性化合物を放出する。
膣投与に適した本発明の製剤としては、当技術分野において適切であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫又はスプレー製剤も挙げられる。
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下において、薬学的に許容される担体と混合され得、また必要とされ得る任意の防腐剤、バッファー又は噴霧剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物の他に、賦形剤（例えば、動物性脂肪及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はこれらの混合物）を含み得る。
粉末及びスプレーは、本発明の化合物の他に、賦形剤（例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物）を含み得る。スプレーは、通常の噴霧剤（例えば、クロロフルオロハイドロカーボン）及び揮発性の非置換炭化水素（例えば、ブタン及びプロパン）をさらに含み得る。
経皮パッチには、身体への本発明の化合物の制御された送達を達成するという利点が加わる。こうした剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることによって製造することができる。また、皮膚を介した化合物の流動を高めるために吸収促進剤を用いることもできる。このような流動速度は、速度制御膜を施すか、又はポリマーマトリックス若しくはゲルに活性化合物を分散させるかによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲に含まれるものとして考慮される。
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体、例えば滅菌等張水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルジョン又は使用の直前に滅菌注射液若しくは分散液中に再構成することができる滅菌粉末などと組み合わせて、１種又は複数の本発明の化合物を含み得、これらは、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質又は懸濁若しくは増粘剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物に使用することができる好適な水性及び非水性担体の例として、水、エタノール、グリコールエーテル、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には要求される粒度の維持により、さらに界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤を含有し得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの含有によって確実にすることができる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含有させることが望ましい場合もある。加えて、注射可能な医薬形態の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの含有により達成され得る。
一部の場合、薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成され得る。その際、薬物の吸収速度は、溶解速度に左右され、また溶解速度は、結晶のサイズ及び結晶性形態に応じて変動し得る。或いは、非経口投与される薬物形態の吸収遅延は、薬物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
注射可能なデポ剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。ポリマーに対する薬物の比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）を含む。注射可能なデポ製剤は、生体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。
本発明の調合薬は、経口、非経口、局所又は直腸投与することができる。これらは、当然のことながら、各投与経路に好適な形態によって投与される。例えば、これらは、錠剤又はカプセル剤形で、注射、吸入、点眼ローション、軟膏、座薬などにより、注射、注入又は吸入による投与；ローション又は軟膏による局所投与；並びに座薬により直腸に投与される。
語句「非経口投与」及び「非経口投与される」は、本明細書で使用される場合、通常、注射による、腸管及び局所投与以外の投与様式を意味し、限定はされないが、静脈内、筋肉内、腹腔内、関節内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内及び胸骨内注射及び注入を含む。場合により、静脈内注入は、本発明の化合物の好ましい投与方法である。注入は、毎日用量又は複数回用量を送達するために用いることができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１５分〜４時間、典型的には０．５〜３時間の時間にわたって注入により投与される。こうした注入は、１日１回、１日２回又は１日最大３回使用することができる。
本明細書で使用される語句「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢性投与」及び「末梢に投与される」は、化合物、薬物又は他の物質が患者の全身に進入することにより、代謝及び他の同様のプロセスに付されるような、中枢神経系への直接投与以外の化合物、薬物若しくは他の物質の投与、例えば皮下投与を意味する。
これらの化合物は、経口、鼻内（例えば、スプレーにより）、直腸、膣内、非経口、槽内並びに口腔及び舌下を含む局所（粉末、軟膏又は点滴剤により）などの任意の好適な投与経路による治療法のためにヒト及び他の動物に投与することができる。
選択される投与経路とは無関係に、好適な水和形態で使用され得る本発明の化合物及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者に周知の通常の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、患者に対して毒性とならずに、特定の患者、組成物及び投与様式について所望の治療応答を達成する上で有効な活性成分の量を達成するために変動し得る。
選択される投与レベルは、様々な要因に応じて変動し得るが、こうした要因として、使用する本発明の特定の化合物又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排出速度、治療期間、使用する特定の化合物と併用される他の薬物、化合物及び／又は材料、治療対象の患者の年齢、性別、体重、病状、健康状態及び過去の病歴並びに医療分野で公知の同様の要因が挙げられる。
当技術分野の通常の技術を有する医師又は獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医は、要望される治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルにおいて、医薬組成物に使用する本発明の化合物の用量を開始し、要望される効果が達成されるまで投薬量を漸増することができる。
一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最も低い用量である化合物の量となる。こうした有効量は、一般に、前述した要因に左右される。概して、１患者に対して本発明の化合物の静脈内及び皮下投与用量は、示した効果のために使用される場合、１日体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ、より好ましくは１日体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは１日体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２０ｍｇの範囲である。有効量は、ＨＢＶなどのウイルス感染を予防又は治療する量である。
本明細書に記載の化合物又は組成物による治療は、ＨＢＶ感染又はウイルス負荷を低減するか又は実質的に排除する上で十分な期間にわたり毎日反復することができる。例えば、治療は、１週間、又は２週間、又は３〜４週間、又は４〜８週間、又は８〜１２週間、２〜６ヶ月、又はそれを超えて、例えばウイルス負荷又は感染の他の尺度がウイルス負荷若しくはウイルス活性又はＨＢＶ感染の他の徴候若しくは症状の実質的な低減を示すまで継続することができる。熟練した治療医師は、好適な治療期間を容易に決定することができる。
必要に応じて、活性化合物の１日有効用量は、１日単回用量として、又は任意選択的に単位剤形で１日を通して適切な間隔で個別に投与される２、３、４、５、６若しくはそれを超える部分用量として投与され得る。経口又は吸入により送達される化合物は、一般に、１日１〜４回用量で投与される。注射により送達される化合物は、典型的に、１日１回又は２日に１回投与される。注入により送達される化合物は、典型的に、１日１〜３回用量で投与される。複数回用量が１日で投与される場合、用量は、約４時間、約６時間、約８時間又は約１２時間の間隔で投与され得る。
本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、化合物を本明細書に記載のものなどの医薬組成物として投与することが好ましい。従って、本発明の化合物を使用する方法は、医薬組成物として化合物を投与するステップを含み、その場合、投与前に本発明の少なくとも１種の化合物を薬学的に許容される担体と混合する。
免疫調節剤と組み合わせた本発明の化合物の使用
本明細書に記載される化合物及び組成物は、免疫調節剤として作用する１種又は複数の治療薬、例えば共刺激分子の活性剤、又は免疫阻害分子の阻害剤、又はワクチンと組み合わせて使用又は投与することができる。プログラム細胞死１（ＰＤ−１）タンパク質は、Ｔ細胞調節因子の伸長ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの阻害性メンバーである（Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４：３９１７７９−８２；Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：７１１−８）。ＰＤ−１は、活性化されたＢ細胞、Ｔ細胞及び単球上に発現される。ＰＤ−１は、ＴＣＲシグナルを負に制御する免疫阻害性タンパク質であり（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）ＥＭＢＯ Ｊ．１１：３８８７−３８９５；Ｂｌａｎｋ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（Ｅｐｕｂ ２００６ Ｄｅｃ．２９）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５６（５）：７３９−７４５）、慢性感染で上方制御される。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用は、免疫チェックポイントとして作用することができ、これは、例えば、浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介性増殖の減少及び／又は癌若しくは感染細胞による免疫回避を招き得る（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８１：２８１−７；Ｂｌａｎｋ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５４：３０７−３１４；Ｋｏｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：５０９４−１００）。免疫抑制は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２との局所相互作用を阻害することによって逆転することができ；この作用は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との相互作用が遮断されるときにも相加的である（Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９：１２２９３−７；Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：１２５７−６６）。免疫調節は、免疫阻害性タンパク質（例えば、ＰＤ−１）又は阻害性タンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）を調節する結合タンパク質のいずれかとの結合によって達成することができる。
一実施形態では、本発明の併用療法は、免疫チェックポイント分子の阻害分子の阻害剤又はアンタゴニストである免疫調節剤を含む。別の実施形態では、免疫調節剤は、免疫阻害性チェックポイント分子を天然に阻害するタンパク質に結合する。抗ウイルス化合物と組み合わせて使用する場合、これらの免疫調節剤は、抗ウイルス応答を増強することができ、従って抗ウイルス化合物単独での治療に対して効力を増強し得る。
用語「免疫チェックポイント」は、ＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞の細胞表面上の分子の群を指す。これらの分子は、適応免疫応答を下方制御又は阻害する「ブレーキ」として有効に機能することができる。免疫チェックポイント分子として、限定はされないが、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０及びＬＡＧ３が挙げられ、これらは、免疫細胞を直接阻害する。本発明の方法で有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用することができる免疫療法薬として、限定はされないが、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤が挙げられる。阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質レベルでの阻害により実施することができる。一部の実施形態では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）を用いて、阻害性分子の発現を阻害することができる。他の実施形態では、阻害性シグナルの阻害剤は、阻害性分子に結合するポリペプチド、例えば可溶性リガンド又は抗体若しくはその抗原結合断片である。
「〜と組み合わせて」により、治療法又は治療薬を同時投与し、且つ／又は一緒に送達するために製剤化しなければならないと意味することは意図されないが、これらの送達方法は、本明細書に記載される範囲に含まれる。免疫調節剤は、本発明の１種又は複数の化合物及び任意選択で１種又は複数の別の療法又は治療薬と同時に、その前に又は順次投与することができる。組み合わせる治療薬は、任意の順序で投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与される。組み合わせて使用する治療薬は、単一の組成物中で一緒に投与され得るか、又は異なる組成物中で個別投与され得る。概して、組み合わせて使用する治療薬の各々は、それらが個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用されることが見込まれる。一部の実施形態では、組み合わせて使用されるレベルは、個別に使用されるものより低い。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する抗ウイルス化合物は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２の阻害剤である１種又は複数の免疫調節剤と組み合わせて投与される。こうした阻害剤の各々は、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。こうした免疫調節剤の例は、当技術分野で公知である。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｋ ３４７５又はＣＴ−０１１から選択される抗ＰＤ−１抗体である。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）と融合したＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外若しくはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシンである。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１阻害剤である。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１阻害剤である。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ又はＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。ＭＤＸ−１１０５（別名：ＢＭＳ−９３６５５９）は、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブの別名は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８又はＢＭＳ−９３６５５８である。ニボルマブは、ＰＤ−１を特異的に遮断する完全にヒトのＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＰＤ−１に特異的に結合するニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書、欧州特許第２１６１３３６号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＰＤ−１抗体ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（別名：ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４-４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット及び国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）、即ちＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブ及び他のヒト化ＰＤ−１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている。
本明細書に開示される方法に使用する免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ１抗体には、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）並びに米国特許第８，６０９，０８９号明細書、同第２０１００２８３３０号明細書及び／又は同第２０１２０１１４６４９号明細書に開示される抗ＰＤ１抗体が含まれる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（別名：Ａ０９−２４６−２；Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、即ちＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示されている。本発明の方法の免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤としては、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレット）、ＭＤＸ−１１０５（別名：ＢＭＳ−９３６５５９）及び国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに開示される抗ＰＤ−Ｌ１結合剤が挙げられる。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び同第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）であり、これは、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１との相互作用を阻止するＰＤ−Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体である。
一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＢＭＳ−９８６０１６などの抗ＬＡＧ−３抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６とも呼ばれる）は、ＬＡＧ−３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６及び他のヒト化抗ＬＡＧ−３抗体は、米国特許第２０１１／０１５０８９２号明細書、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット及び同第２０１４／００８２１８号パンフレットに開示されている。
一部の実施形態では、本明細書に開示される併用療法は、共刺激分子又は阻害性分子の調節剤、例えば共抑制リガンド又は受容体を含む。
一部の実施形態では、共刺激分子の共刺激調節剤、例えばアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ，ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３又はＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体若しくはその抗原結合断片又は可溶性融合物）から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される併用療法は、共刺激分子、例えばＣＤ２８、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ及び／又はＧＩＴＲの共刺激ドメインを含む正のシグナルを伴うアゴニストである免疫調節剤を含む。
例示的なＧＩＴＲアゴニストとしては、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば米国特許第６，１１１，０９０号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載されるＧＩＴＲ融合タンパク質又は例えば米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、同第８，３８８，９６７号明細書、同第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、同第２０１３／０３９９５４号パンフレット、同第２００５／００７１９０号パンフレット、同第２００７／１３３８２２号パンフレット、同第２００５／０５５８０８号パンフレット、同第９９／４０１９６号パンフレット、同第２００１／０３７２０号パンフレット、同第９９／２０７５８号パンフレット、同第２００６／０８３２８９号パンフレット、同第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載される抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
一部の実施形態では、使用される免疫調節剤は、可溶性リガンド（例えば、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ）又はＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２若しくはＣＴＬＡ４に結合する抗体又はその抗原断片である。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子を例えば抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブと組み合わせて投与することができる。例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体としては、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、旧名：チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）；及びイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、別名：ＭＤＸ−０１０，ＣＡＳ Ｎｏ．４７７２０２−００−９）が挙げられる。
一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の化合物による処置後に投与される。
一部の実施形態では、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＴＩＭ−３抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体及び抗ＴＩＭ−３抗体又はそれらの抗原結合断片と組み合わせて投与される。本明細書に挙げる抗体の組合せは、個別に、例えば個別の抗体として又は連結して、例えば二重特異性若しくは三重特異性抗体分子として投与することができる。一実施形態では、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子と、抗ＴＩＭ−３若しくは抗ＬＡＧ−３抗体又はそれらの抗原結合断片とを含む二重特異性抗体が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に挙げる抗体の組合せを用いて、癌、例えば本明細書に記載の癌（例えば、固形腫瘍）を治療する。前述した組合せの効力は、当技術分野で公知の動物モデルで検証することができる。例えば、抗ＰＤ−１及び抗ＬＡＧ−３の相乗効果を検証するための動物モデルは、Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７２（４）：９１７−２７）に記載されている。
併用療法で使用することができる例示的な免疫調節剤としては、限定はされないが、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；タリドミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））；アクチミド（ＣＣ４０４７）；及びサイトカイン、例えばＩＬ−２１若しくはＩＲＸ−２（インターロイキン１、インターロイキン２及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９−７１−５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が挙げられる。
本発明の抗ウイルス化合物と組み合わせて使用することができるこうした免疫調節剤の例示的な用量としては、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体分子の用量及び約３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ４−抗体、例えばイピリムマブの用量が挙げられる。
免疫調節剤と組み合わせて本発明の抗ウイルス化合物を使用する方法の実施形態の例として、以下のものが挙げられ、これらは、本明細書に開示する式Ｉの化合物又はその任意の亜属若しくは種と共に用いることができる。
ｉ．対象のウイルス感染を治療する方法であって、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と免疫調節剤とを対象に投与するステップを含む方法。
ｉｉ．免疫調節剤は、共刺激分子の活性剤又は免疫チェックポイント分子の阻害剤である、実施形態ｉに記載の方法。
ｉｉｉ．共刺激分子の活性剤は、ＯＸ４０、ＣＤ２，ＣＤ２７，ＣＤＳ，ＩＣＡＭ−１，ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３及びＣＤ８３リガンドの１つ又は複数のアゴニストである、実施形態ｉ及びｉｉのいずれかに記載の方法。
ｉｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及びＴＧＦＲβから選択される、上の実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかに記載の方法。
ｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３若しくはＣＴＬＡ４又はそれらの任意の組合せの阻害剤から選択される、実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかに記載の方法。
ｖｉ．免疫チェックポイント分子の阻害剤は、免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンド又は抗体若しくはその抗原結合断片である、実施形態ｉ〜ｖのいずれかに記載の方法。
ｖｉｉ．抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４）に由来する、実施形態ｉ〜ｖｉのいずれかに記載の方法。
ｖｉｉｉ．抗体又はその抗原結合断片は、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能又は補体機能の１つ又は複数を増大又は低減するように改変、例えば突然変異されている、実施形態ｉ〜ｖｉｉのいずれかに記載の方法。
ｉｘ．抗体分子は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性と、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３若しくはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性とを有する二重特異性又は多重特異性抗体分子である、実施形態ｉ〜ｖｉｉｉのいずれかに記載の方法。
ｘ．免疫調節剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ又はピジリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である、実施形態ｉ〜ｉｘのいずれかに記載の方法。
ｘｉ．免疫調節剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ又はＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかに記載の方法。
ｘｉｉ．免疫調節剤は、抗ＬＡＧ−３抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかに記載の方法。
ｘｉｉｉ．抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＢＭＳ−９８６０１６である、実施形態ｘｉｉに記載の方法。
ｘｉｖ．免疫調節剤は、例えば、１週間に１回〜２、３又は４週間毎に１回、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇ又は約３ｍｇ／ｋｇの用量の注射（例えば、皮下又は静脈内）により投与される抗ＰＤ−１抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかに記載の方法。
ｘｖ．抗ＰＤ−１抗体分子は、隔週に約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態ｘｉｖに記載の方法。
ｘｖｉ．抗ＰＤ−１抗体分子、例えばニボルマブは、２週間毎に約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ又は約３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される、実施形態ｘｖに記載の方法。
ｘｖｉｉ．抗ＰＤ−１抗体分子、例えばニボルマブは、３週間毎に約２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される、実施形態ｘｖに記載の方法。
本明細書に記載する化合物は、以下の一般的合成方法により合成することができ、その具体的な例を実施例にさらに詳細に説明する。
一般的合成手順
本発明の化合物を合成するために使用される出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、全て市販のものが入手可能であるか、又は当業者に周知の有機合成方法（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）により製造することができる。本発明の化合物の合成のための一般的方法は、以下の実施例、スキーム１の一般的方法並びに国際公開第２０１５／１１３９９０号パンフレット及び同第２０１５／１７３１６４号パンフレットに開示される方法により例示されている。
略語一覧
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ 水性
Ｂｎ ベンジル
Ｂｕ ブチル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤｉＢＡｌ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
エーテル ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２Ｏ 水
ＩＰＡ イソプロパノール
Ｌ リットル
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム
Ｍｅ メチル
ＭｅＩ ヨードメタン
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰＧ 保護基
Ｐｈ フェニル
Ｐｈ３Ｐ トリフェニルホスフィン
Ｐｒｅｐ 分取
Ｒｆ 溶媒前端比
ＲＰ 逆相
Ｒｔ 保持時間
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳｉＯ２ シリカゲル
Ｔ３Ｐ（登録商標） プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ トルエンスルホニルクロリド
本文の範囲内において、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基は、文脈が別のものを示さない限り、「保護基」と称される。こうした保護基による官能基の保護、保護基自体及びそれらの切断反応は、例えば、以下に挙げるものなどの標準的参照文献に記載されている：Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ．２００５．４１６２７ ｐｐ．（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅ−ｏｆ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｃｏｍ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｖｅｒｓｉｏｎ，４８ Ｖｏｌｕｍｅｓ））；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３，ｉｎ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ１９９９，ｉｎ“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１，ｉｎ“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４，ｉｎ Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｅｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２並びにＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４。保護基の特徴は、それらが、例えば、ソルボリシス、還元、光分解又は生理学的条件下で別の方法（例えば、酵素切断）により容易に（即ち不要な二次反応を引き起こすことなく）除去が可能なことである。
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体周知の方法で調製することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、化合物を、好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２エチルヘキサン酸のナトリウム塩などの金属化合物で、対応する水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸、例えば水酸化ナトリウム若しくはカリウム、炭酸塩若しくは炭酸水素塩などの有機アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属化合物で、対応するカルシウム化合物で、又はアンモニア若しくは好適な有機アミンで処理することによって形成することができ、化学量論的量又はほんの僅かな過剰量の塩形成剤を用いることが好ましい。本発明の化合物の酸付加塩は、通常の方式、例えば酸又は好適なアニオン交換試薬で化合物を処理することによって得られる。酸性及び塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基及び遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の分子内塩は、例えば、酸付加塩などの塩を例えば弱塩基で等電点まで中和することにより、又はイオン交換体を用いた処理により形成することができる。
塩は、通常の方法で遊離化合物に変換することができ；金属及びアンモニウム塩は、例えば、好適な酸を用いた処理により、また酸付加塩は、例えば、好適な塩基性物質を用いた処理により変換することができる。
本発明に従って取得可能な異性体の混合物は、それ自体公知の方法で個々の異性体に分離することができ；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶化及び／又は例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離若しくは例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、またラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬を用いた塩の形成により分離することができ、このように取得可能なジアステレオ異性体の混合物の分離は、例えば、分別晶析又は光学活性カラム材料でのクロマトグラフィーによって可能である。
中間体及び最終生成物は、例えば、クロマトグラフィー法、分布法、（再）結晶化などを用いた標準的方法に従ってワークアップ及び／又は精製することができる。
本発明を以下の実施例により説明するが、これらは、限定的と解釈すべきではない。これらのアッセイにおいて式（Ｉ）の化合物の効力を実証するために使用するアッセイは、概して、対象における効力を予測するものとみなされる。
一般的条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いたＵＨＰＬＣ−ＭＳシステム上で実施した。これらは、ＷＡＴＥＲＳ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｒｄ Ｄｅｔｅｃｔｏｒである。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノアイソトピック分子量を指す。
質量スペクトルは、以下の条件の１つと共に、ＬＣ−ＭＳシステムで実施した：
ＳＱＤ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−Ｈクラスシステム。
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１）ｍｍ、１．８ｕ。
カラム温度：周囲温度。
移動相：Ａ）０．１％ＦＡ＋５ｍＭ酢酸アンモニウムの水溶液。
Ｂ）０．１％ＦＡのアセトニトリル溶液。
勾配：５〜５％溶媒Ｂを０．４０分、５〜３５％溶媒Ｂを０．８０分、３５〜５５％溶媒Ｂを１．２分、５５〜１００％溶媒Ｂを２．５分。
流速：０．５５ｍＬ／分。
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒにより化合物を検出した。
ＺＱ２０００検出器を備えるＷａｔｅｒｓ ＬＣＭＳシステム。
カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（５０＊４．６）ｍｍ、３．５ｕ。
カラム温度：周囲温度。
移動相：Ａ）０．１％ＮＨ３の水溶液。
Ｂ）０．１％ＮＨ３のアセトニトリル溶液。
勾配：５〜９５％溶媒Ｂを５．００分。
流速：１．０ｍＬ／分。
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒにより化合物を検出した。
Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステム、ＺＱ２０００ＭＳシステムを備える。
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘによるＫｉｎｅｔｅｘ、２．６ｕｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム温度：５０℃
勾配：１．２９分にわたり、２〜８８％（又は００〜４５％、若しくは６５〜９５％）溶媒Ｂ
流速：１．２ｍＬ／分。
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒにより化合物を検出した。
下記のカラムを用いてキラル分離を実施した：
ＡＤ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、ＳＦＣ ２１×２５０ｍｍ
ＯＤ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ、ＳＦＣ ２１×２５０ｍｍ
ＮＭＲスペクトルは、オープンアクセスＶａｒｉａｎ ４００又はＶａｒｉａｎ ５００ ＮＭＲ質量計で実施した。スペクトルは、２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを用いて参照した。１Ｈ ＮＭＲについての化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で記録する。
実施例１．１：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［１．１］

ステップ１：３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル［１．１ａ］

３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（７．７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（体積：１６４ｍｌ）中の溶液に、炭酸セシウム（１６．０７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却した後、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（５．８３ｍｌ、５１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで昇温させてから、１６ｈ攪拌した。水でクエンチングした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。未処理の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃにより精製して、３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（４．６５ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル［１．１ｂ］

３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（４．６ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０．３ｍＬ）中の溶液に、二塩化スルフリル（２４．１８ｍＬの１Ｍ ＤＣＭ溶液）、２４．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで昇温させてから、１６ｈ攪拌した。揮発性物質を真空下で除去した。未処理の生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮して、生成物４．５ｇ（収率８５％）を得た。この未処理の物質をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル［１．１ｃ］

４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（４．５ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．３９ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）、（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８４ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５７．１ｍＬ）中の溶液に、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．７３ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残った物質に、水及びＥｔＯＡｃを添加した。各相を分離し、有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜２０％）により精製して、生成物７．４５ｇ（収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．２０（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝６．３，４．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４：（１−（４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１．１ｄ］

１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（７．４５ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（３８．４ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をゆっくりと６０℃まで昇温させ、その温度で加熱した後、ＭｅＯＨ（３．２６ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。添加の完了後、混合物を７０℃で９０分間加熱した。次に、反応混合物を２０℃まで冷却してから、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ ａｑ．（３０ｍＬ）でクエンチングした。１．５ｈ攪拌した後、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮して、粗生成物（６．７ｇ、９９％）を得た。未処理の物質をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．２４（ｂｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：（１−（４−クロロ−５−ホルミル−３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１．１ｅ］

（１−（４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．２ｍＬ）中の溶液に、デス・マーチン試薬（１．０３ｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。チオ硫酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの溶液（１：４、２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２ｈ攪拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液、水及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。未処理の物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜４０％）により精製して、生成物（６３７ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン［１．ｆ］

ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を、（１−（４−クロロ−５−ホルミル−３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。室温で３ｈ攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。未処理の物質をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−１０−オキソ−６，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸（６Ｒ）−エチル［１．１ｇ］

２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−エチル（９３μｌ、０．５０７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（７０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．７７ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を８５℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜１００％）により精製して、生成物（７４ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸（Ｒ）−エチル［１．ｈ］

クロラニル（４１．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−１０−オキソ−６，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸（６Ｒ）−エチル（７４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．８４ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を９０℃で６０分間加熱した。揮発性物質を真空下で除去してから、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。未処理の物質（７３ｍｇ、収率９９％）をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［１．１］

６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸（Ｒ）−エチル（７３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．３３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（０．３ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１ｈ攪拌した。反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ ａｑ．溶液（０．０８ｍＬ）で酸性化してから、ＤＣＭで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。未処理の物質を逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、生成物をそのＴＦＡ塩形態（９．８ｍｇ、収率１１％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．９７，１４．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．３９（ｂｓ，１Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
中間体１ｃの別の合成方法：
ステップ１．３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル［１．１ｉ］

５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（９．５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ及びＤＭＦ（体積：１２５．５ｍｌ、比：７：１）中の溶液に、イミダゾール（６．２１ｇ、９１ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（１０．０９ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで昇温させてから、一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチしてから、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で乾燥させた。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．１６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２．１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル［１．１ｊ］

ジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．４１ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（１７．５５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１４．５４ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）、及び（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．４５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（体積：２０３ｍｌ）中の溶液に０℃で添加した。混合物を室温まで昇温させてから、その温度で一晩攪拌した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（ＭＨ＋），１．３５分。水（３００ｍＬ）でクエンチングした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。未処理の白色固体をＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ及びヘプタン（１：１：８、１００ｍＬ）で粉砕してから、濾過した。濾過物を濃縮して、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−エチルを得た。残渣から、１４．５ｇのトリフェニルホスフィンオキシドが得られた。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３．１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル［１．１ｋ］

１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（２８．６ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（体積：２０３ｍｌ）中の溶液に、１Ｍ ＳＯ２Ｃｌ２のＤＣＭ溶液（７３．１ｍｌ、７３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで昇温させてから、１ｈ攪拌した。揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した（収率：＞２００％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４．１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル［１．１ｃ］

１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（体積：１４５ｍｌ）中の溶液に、炭酸セシウム（２１．３１ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却した後、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（５．８９ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させてから、３ｈ攪拌した。水でクエンチングした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（ヘプタン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物が約２０％のＥｔＯＡｃで溶出し、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１５．２ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１．２：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［１．２］

実施例１．１のステップ３〜８に記載した手順に従って、化合物１．１ａから化合物１．２を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
実施例１．３：（Ｒ）−１−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［１．３］

ステップ１：（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル［１．３ａ］

実施例１．１のステップ３に記載した手順に従って、化合物１．１ａから化合物１．３ａを合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４，４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：４−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル［１．３ｂ］

ＮＢＳ（０．４７５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）−３−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１．２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９．３６ｍＬ）中の溶液に０℃で添加し、得られた混合物を０℃で２ｈ攪拌した。反応溶液をＮａ２ＣＯ３溶液でクエンチングし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。未処理の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０％）により精製して、生成物（７７５ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６，５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）−１−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［１．３］

実施例１．１のステップ４〜８に記載した手順に従って、化合物１．３ｂから化合物１．３を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４，４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
実施例２．１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−イソプロピル−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［２．１］の合成

ステップ１：１−（３，３−ジメチルブチル−２−オキソブチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル

３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１１．７６ｍｌ）中の溶液に、２，６−ルチジン（１．２４６ｍｌ、１０．７０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（１．１６４ｍｌ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応器内で、反応混合物を１５０℃で２ｈ攪拌した。１．０ｍｌのルチジンと０．５ｍｌのブロモピナコロンを反応混合物に添加した。マイクロ波反応器内で、混合物を１００℃で６ｈ再度加熱した。ｒｔまで冷却してから、反応溶液に水を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％〜３０％）により精製して、生成物（１．１５ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．６５（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，１５Ｈ）．
ステップ２：１−（５−ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オール

０℃の１−（３，３−ジメチルブチル−２−オキソブチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．７ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．１７ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（０．３９６ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５ｈ攪拌した。反応混合物を氷／水浴内に配置し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくりと添加することによりクエンチングした。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。未処理の物質をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オール［２．１ｃ］

０℃の１−（５−ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オール（１．４５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５７．５ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．８５０ｍｌ、１３．２７ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（１．０９１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで２４ｈ攪拌した後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％〜１００％）により精製して、生成物（９０５ｍｇ、収率４２．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．９５（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．５６（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．０Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ４：１−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）−１０−オキソ−６，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸（６Ｒ）−エチル［２．１ｄ］

実施例１．１のステップ５に記載した手順に従って、化合物２．１ｃから化合物２．１ｄを合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．９８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１５Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：（１−（５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［２．１ｅ］

１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン（７７１ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．３ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１６８６ｍｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４１２ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。もう１部のＮａＢＨ３ＣＮ（４１２ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔでさらに５ｈ攪拌した。ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加することにより、反応物をクエンチングした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。Ｂｏｃ無水物（１．５２３ｍｌ、６．５６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）をこの溶液に添加した。ｒｔで１ｈ攪拌した後、混合物を真空下で濃縮し、未処理の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％〜１００％）により精製して、生成物（６２４ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．０８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）．
ステップ６：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−イソプロピル−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［２．１］

実施例１．１のステップ５〜９に記載した手順に従って、化合物２．１ｅから化合物２．１を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）．
実施例３．１：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−クロロ−１０−オキソ−２−フェニル−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［３．１］の合成

ステップ１：（Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−４−フェニルブト−３−エン酸メチル［３．１ａ］

０℃のアセトフェノン（５．０ｇ、４１．６１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５．０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１．９９ｇ、鉱油中６０％、４９．９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。シュウ酸ジメチル（５．８９ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物をｒｔで１時間、続いて５０℃で３０分間攪拌した。反応物を水でクエンチしてから、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。未処理の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４％により精製して、生成物２．０ｇ（収率１９．４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７．２２；［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．９８（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル［３．１ｂ］

０℃の（Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−４−フェニルブト−３−エン酸メチル（１．８０ｇ、８．７１２ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４３６ｇ、８．７１２ｍｍｏｌ）を滴下した後、触媒量の酢酸を添加した。次に、混合物を８０℃で５時間攪拌した。ｒｔに冷却した後、氷水の添加により反応混合物をクエンチングしてから、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣に、ペンタンを添加し、沈殿物を濾過により収集して、生成物１．５７ｇ（収率８８．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝２１．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−クロロ−１０−オキソ−２−フェニル−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［３．１］

実施例１．１のステップ２〜８に記載した手順に従って、化合物３．１ｂから化合物３．１を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．８２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ）．
実施例３．２：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［３．２］の合成

実施例３．１のステップ１〜３に記載した手順に従って、１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オンから化合物３．２を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．８７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８１（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ）．
実施例３．３：（Ｒ）−６−イソプロピル−１０−オキソ−２−フェニル−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［３．３］の合成

ステップ１：（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール［３．３ａ］

（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（５．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をｒｔで４時間攪拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２０ｍｌ×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、生成物を得た。未処理の物質をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）−２−（ベンジル（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−メチルブタン−１−オール［３．３ｂ］

３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（０．３５ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（０．３９３ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６ｍｌ）中の懸濁液の混合物に、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１２０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をｒｔで３時間攪拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈してから、ｐＨが約７になるまで、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．溶液を注意深く添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。未処理の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０％〜６０％）により精製して、生成物３２０ｍｇ（収率４５．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）−５−ベンジル−６−イソプロピル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン［３．３ｃ］

（Ｒ）−２−（ベンジル（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−メチルブタン−１−オール（２７０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７０９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（０．４２８ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔで３時間攪拌した。次に、この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０％〜６０％）により精製して、生成物１５７ｍｇ（収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）−６−イソプロピル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン［３．３ｄ］

（Ｒ）−５−ベンジル−６−イソプロピル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１６０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ炭素（１０３ｍｇ、炭素上に１０％、０．９６５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＣＯＯＨ（１２２ｍｇ、１．９３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の混合物を７５℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、生成物１２６ｍｇ（定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）−５−クロロ−６−イソプロピル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン［３．３ｅ−Ｉ］及び（Ｒ）−３，５−ジクロロ−６−イソプロピル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン［３．３ｅ−ＩＩ］

（Ｒ）−６−イソプロピル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１１４ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．２５ｍｌ）中の溶液に、ＮＣＳ（７２．５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔで３ｈ攪拌した。次に、混合物を濃縮して、残渣を次のステップで直接使用した。
３．３ｅ−Ｉ：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
３．３ｅ−ＩＩ：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）−６−イソプロピル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン［３．３ｆ−Ｉ］及び（Ｒ）−３−クロロ−６−イソプロピル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン［３．３ｆ−ＩＩ］

前ステップからの粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた後、ＤＢＵ（０．０７１ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１０分間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％〜７０％）により精製して、生成物３．３ｆ−Ｉ及び３．３ｆ−ＩＩを得た。
３．３ｆ−Ｉ：６０ｍｇ（５３％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
３．３ｆ−ＩＩ：１４ｍｇ（１１％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：６−イソプロピル−１０−オキソ−２−フェニル−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸（Ｒ）−エチル［３．３ｇ］

（Ｒ）−６−イソプロピル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−エチル（７０．０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）中の混合物を１１０℃で１６時間加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＭＥ（０．５ｍＬ）に溶解させた後、ｐ−クロラニル（３０．７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃に２時間加熱した。ｒｔに冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２０〜１００％）により精製して、生成物１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率３８．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：（Ｒ）−６−イソプロピル−１０−オキソ−２−フェニル−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［３．３］

ＬｉＯＨの水溶液（０．１９１ｍｌ、１．０Ｍ、０．１９１ｍｍｏｌ）を６−イソプロピル−１０−オキソ−２−フェニル−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の溶液に添加し、得られた溶液をｒｔで２時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、３．０Ｎ ＨＣｌ ａｑ．溶液の添加により、ｐＨ＝４に酸性化した。沈殿物を濾過により収集した後、水で洗浄して、生成物８．０ｍｇ（収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．８７−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３．４：（Ｒ）−１−クロロ−６−イソプロピル−１０−オキソ−２−フェニル−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−９−カルボン酸［３．４］の合成

実施例３．３のステップ７〜８に記載した手順に従って、化合物３．３ｆ−ＩＩから化合物３．４を合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．８７−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．７３（ｍ，６Ｈ）．
生物学的実施例
ＨＢＶ細胞株
ＨＢＶ ａｙｗ株の安定に組み込まれた１．３ｍｅｒコピーを含むＴｅｔ−誘導性ＨＢＶ発現細胞株であるＨｅｐＧ２−Ｃｌｏｎｅ４２を、若干の修飾を含むＴｅｔ−誘導性ＨｅｐＡＤ３８細胞株に基づいて作製した。Ｌａｄｎｅｒ ＳＫ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．４１（８）：１７１５−１７２０（１９９７）。１０％胎児ウシ血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、最終濃度０．５ｍｇ／ｍＬのＧ−４１８（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）及び５μｇ／ｍＬのＤｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ−１２＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）中でＨｅｐＧ２−Ｃｌｏｎｅ４２細胞を培養し、５％ＣＯ２中３７℃で維持した。
ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２−Ｃｌｏｎｅ４２をクリアボトム９６ウェル黒プレート中に６．０×１０４細胞／ウェルの濃度で接種した。接種から２４時間後、細胞を２００μｌ／ウェルの培地（ＤＭＳＯ中に化合物の５倍段階希釈物を含む）で処理した。薬物を含まない対照として、ＤＭＳＯを単独で使用した。ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であった。
ＨＢｓＡｇ ＥＬＩＳＡキット（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ，ＴＸ，ＵＳＥ，カタログ♯４１１０）を使用して、分泌したＨＢＶｓＡｇのレベル（半定量的）を決定した。ＨＢＳＡｇ ＥＬＩＳＡアッセイは、記載の通り、製造者のプロトコルに従って実施した。
ステップ１．化合物又はＤＭＳＯ処理サンプルの各々１００μｌをピペットでＨＢｓＡｇ ＥＬＩＳＡプレートに移す。プレートを密閉し、室温で６０分間インキュベートする。
ステップ２．サンプルを吸引し、洗浄バッファーで３回洗浄する。１００μＬの抗体−ＨＲＰコンジュゲートを各ウェルに配分する。室温で３０分間インキュベートする。
ステップ３．サンプルを吸引し、洗浄バッファーで３回洗浄する。１００μＬのＴＭＢ基質を全ウェルに添加し、室温で１５分間インキュベートする。
ステップ４．１００μＬの停止溶液を各ウェルに配分する。ＥＬＩＳＡプレートの吸光度を４５０ｎｍで測定する。
用量応答曲線
用量応答曲線を作成し、ＤＭＳＯ対照と比較してＨＢｓＡｇ分泌が５０％減少した化合物濃度としてＥＣ５０値を定義した。
ＥＣ５０値は、次のように決定した：
ＨＢｓＡｇ分泌阻害を決定する。下記の方程式を用いて、ＨＢｓＡｇ分泌阻害の阻害率（％）を計算する。
（ＸＣ−ＭＢ）／（ＭＤ−ＭＢ）
（式中、ＸＣは、化合物処理ウェルからの吸光度シグナルであり；ＭＢは、カラム１２（細胞なし＋ＨＢｓＡｇ ＥＬＩＳＡサンプルバッファー）についての平均吸光度シグナル（背景シグナル）であり；ＭＤは、ＤＭＳＯ処理ウェルからの平均吸光度シグナルである）
次に、４パラメータ曲線ロジスティクス方程式を用いて非曲線回帰によりＥＣ５０値を算出する。
使用する曲線当てはめモデルは、ＸＬＦｉｔ Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅ Ｍｏｄｅｌ ２０４：ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（１０＾（（Ｃ−ｘ）＊Ｄ）））））（式中、Ａは、最小ｙ値であり、Ｂは、最大ｙ値であり、Ｃは、ｌｏｇＥＣ５０値であり、Ｄは、傾き計数である。＋＋＋は、＜１ｎｍを意味し；＋＋は、≧１ｎｍ且つ≦１０ｎｍを意味し、＋は、＞１０ｎＭを意味する。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：

    （式中、
    Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ）ｘ、又は−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）（これらの各々は、任意選択で、ハロ、−ＯＲ１０、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＲ１０ ２、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０ ２、及び−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキレン）−アリールから選択される１つ若しくは２つの基で置換されている）；
    ５〜６員アリール又はヘテロアリール基であり；ここで、Ｒ１の前記５〜６員アリール又はヘテロアリール基は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキレン）−（−ＯＲ１０）ｘ、及びハロからなる群から選択される１つ若しくは複数の基により置換されており；
    或いは、Ｒ２と一緒に、環員としてＮ、Ｏ若しくはＳを含む５〜７員複素環又はヘテロアリール基を形成し；ここで、前記複素環又はヘテロアリール環は、任意選択で、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０ ２、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０ ２、及び＝Ｏから選択される最大３つの基で置換されており；
    ｘは、それが結合される基の水素を置換する基の数を表し；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ、−ＣＮであるか；或いは、Ｒ１と一緒に、環員としてＮ、Ｏ若しくはＳを含む５〜７員複素環又はヘテロアリールを形成し；ここで、前記複素環又はヘテロアリール環は、任意選択で、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０ ２、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０ ２、及び＝Ｏから選択される最大３つの基で置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１〜Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、又はＲ８は各々、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、又は環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、又は５若しくは６員ヘテロアリールは各々、任意選択で、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０ ２、−ハロ、−ＣＮ及び−ＳＯ２Ｒ９から選択される最大３つの基で置換されているか；或いは、Ｒ５はＲ７と一緒に、又はＲ６はＲ８と一緒に、環員としてＮ、Ｏ若しくはＳを含む５〜７員複素環又はヘテロアリール基を形成し；ここで、前記複素環又はヘテロアリール環は、任意選択で、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０ ２、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０ ２、及び＝Ｏから選択される最大３つの基で置換されており；
    Ｗは、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２ＮＲ１０ ２、−５−テトラゾリル、又は−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−５（４Ｈ）−オンであり；
    Ｒ９は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、任意選択で、ハロ、−ＯＲ１０、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＲ１０ ２、−ＣＯＯＲ１０、及び−ＣＯＮＲ１０ ２から選択される１つ若しくは２つの基で置換されており；
    Ｒ１０は、出現毎に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びアリールから独立に選択され、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びアリールの各々は、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、及び−シクロプロピルから選択される１〜３つの基で置換されており；Ｃ若しくはＮであり得る同じ原子に直接結合された２つのＲ１０基は、任意選択で一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を任意選択で含み得ると共に、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシから選択される最大２つの基により置換され得る３〜６員環を形成することができる）
    の化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである、請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシであり；これは、任意選択で、１つ若しくは複数の−ＯＲ１０により置換されている、請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、５〜６員アリール基であり；ここで、Ｒ１の前記５〜６員アリール基は、独立に、−Ｈ又は−ＯＲ１０からなる群から選択される１つ又は複数の基により置換されている、請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、Ｈ又はハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｗが、−ＣＯＯＲ９である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ７が、Ｈである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ８が、Ｈである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ６が、−Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ９が、Ｈである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１０が、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  14. 前記式：

    のものである、請求項１〜５のいずれか１項の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１が、フェニルである、請求項１４に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ９が、Ｈである、請求項１４に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
  17. 表１に示す実施例の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  18. 少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  19. Ｂ型肝炎感染を有する対象を治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
  20. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１８に記載の医薬組成物は、インターフェロン若しくはペグインターフェロン、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、キャプシド集合阻害剤、ＨＢＶコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト又は免疫調節剤から選択される追加の治療薬と組み合わせて使用される、請求項１９に記載の方法。
  21. Ｂ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、インビトロ又はインビボのいずれかにおいて、前記Ｂ型肝炎ウイルスを請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
  22. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の追加の細胞治療薬とを含む併用薬。
  23. 治療法に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 前記治療法は、細菌感染の治療である、請求項２３に記載の化合物。
  25. 薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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