JP7054681B2 - 組合せ療法 - Google Patents
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Description
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)シグナル伝達経路は、ヒトのがんにおいて最も高度に変異している系の1つである。PI3Kは、ホスファチジルイノシトール又はホスホイノシチド上の3’-OH基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの独特のかつ保存されたファミリーを構成する。PI3Kファミリーは、異なる基質特異性、発現パターン、及び調節様式を有する15種のキナーゼを含む。クラスIのPI3K(p110α、p110β、p110δ、及びp110γ)は、通常、チロシンキナーゼ又はGタンパク質共役受容体によって活性化されて、ホスファチジルイノシトール(3,4,5)-トリスホスフェート(PIP3)を生じ、これが、下流エフェクター、例えば、AKT/PDK1経路の下流エフェクター、mTOR、Tecファミリーキナーゼ、及びRhoファミリーGTPアーゼを関与させる。クラスII及びIIIのPI3Kは、ホスファチジルイノシトール3-ビスホスフェート(PI(3)P)及びホスファチジルイノシトール(3,4)-ビスホスフェート(PI(3,4)P2)の合成を介して細胞内輸送において重要な役割を果たす。PI3Kは、細胞増殖を制御する(mTORC1)か、又はゲノムの完全性をモニターする(ATM、ATR、DNA PK、及びhSmg 1)タンパク質キナーゼである。
本明細書で提供されるものは、少なくとも部分的には、選択された第2の治療薬剤と組み合わせてPI3K阻害剤を含む組成物及び方法である。一実施態様において、1)チェックポイントモジュレーター、2)XPO1阻害剤、3)抗CD19抗体、4)TLRアゴニスト、5)STINGアゴニスト、もしくは6)Flt3リガンド、又はそれらの組み合わせのうちの1つ以上から選ばれる第2の治療薬剤とPI3K阻害剤の組合せが、がんを治療することにおいて(例えば、がん細胞の増殖もしくは生存能力、又は双方を減少させることにおいて)相乗効果を有することが分かった。PI3K阻害剤及び選択された第2の治療薬剤の組合せは、該PI3K阻害剤、該第2の治療薬剤、又は双方を、単剤療法の用量と比較して同じ治療効果を達成するのに必要とされるであろう量よりも低投薬量で投与することを可能とすることができる。いくつかの実施態様において、前記組合せは、該PI3K阻害剤、該第2の治療薬剤、又は双方を、該PI3K阻害剤又は該第2の治療薬剤を、単剤療法として投与した場合よりも低頻度で投与することを可能とすることができる。そのような組合せは、例えば、そのようにしなかった場合に、より高用量の薬剤の投与に伴うであろう副作用、毒性、又は抵抗性のうちの1つ以上の発生の、減少、予防、遅延、及び/又は低減において、有利な効果を提供することができる。
(a)PI3K阻害剤(例えば、化合物1)又はその医薬として許容し得る形態を、第2の薬剤(例えば、本明細書に記載されるようなチェックポイントモジュレーター、XPO1阻害剤、抗CD19抗体、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、もしくはFlt3リガンド、又はそれらの組み合わせのうちの1つ以上から選ばれる第2の薬剤)と組み合わせて、前記対象に投与すること(「第1の治療」とも称する);
(b)該対象におけるMRDのレベルを、例えば、本明細書に記載されるか又は当技術分野において公知の1つ以上の方法(例えば、フローサイトメトリー、シークエンシング、又はPCR)によってモニターすること;及び
(c)該対象が、事前に選択したカットオフ値((例えば、100個の正常細胞中に1個の悪性細胞、1000個の正常細胞中に1個の悪性細胞、又は10,000個の正常細胞中に1個の悪性細胞)よりも低いMRDのレベルを、例えば、療法後のある期間(例えば、少なくとも1、2、3、6、9、12ヶ月))有している場合に、該組合せ治療を変化させること(例えば、PI3K阻害剤、第2の薬剤、又は双方の用量又は頻度を(例えば、約20%、30%、40%、又は50%だけ)減少させること、又は該第1の治療を止めること)
を含む。
(a)PI3K阻害剤(例えば、化合物1)又はその医薬として許容し得る形態を、第2の薬剤(例えば、本明細書に記載されるようなチェックポイントモジュレーター、XPO1阻害剤、抗CD19抗体、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、もしくはFlt3リガンド、又はそれらの組み合わせのうちの1つ以上から選ばれる第2の薬剤)と組み合わせて、該対象に投与すること(「第1の治療」とも称する);
(b)該対象におけるMRDのレベルを、例えば、本明細書に記載されるか又は当技術分野において公知の1つ以上の方法(例えば、フローサイトメトリー、シークエンシング、又はPCR)によってモニターすること;及び
(c)該対象におけるMRDのレベルが、事前に選択したカットオフ値(例えば、100個の正常細胞中に1個の悪性細胞、1000個の正常細胞中に1個の悪性細胞、又は10,000個の正常細胞中に1個の悪性細胞)を下回って低下する場合に、該第1の治療(例えば、該組合せ)を投与することを停止すること
を含む。
(a)該対象に、該PI3K阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を含む治療的有効量の単剤療法を、第1の期間投与すること;
(b)該第1の期間の後に、該対象に、該PI3K阻害剤を第2の薬剤又はその医薬として許容し得る形態と組み合わせて含む治療的有効量の組合せ療法を、第2の期間投与することであって、該第2の薬剤が、1)チェックポイントモジュレーター、2)XPO1阻害剤、3)抗CD19抗体、4)TLRアゴニスト、5)STINGアゴニスト、又は6)Flt3リガンドのうちの1つ以上から選択される、前記投与すること;及び
(c)任意に、工程(a)及び(b)を1回以上繰り返すこと
を含む、前記方法である。
(a)該対象に、該第2の薬剤又はその医薬として許容し得る形態を含む治療的有効量の単剤療法を、第1の期間投与することであって、該第2の薬剤が、1)チェックポイントモジュレーター、2)XPO1阻害剤、3)抗CD19抗体、4)TLRアゴニスト、5)STINGアゴニスト、又は6)Flt3リガンドのうちの1つ以上から選択される、前記投与すること;
(b)該第1の期間の後に、該対象に、該PI3K阻害剤を含む治療的有効量の組合せ療法を、該第2の薬剤又はその医薬として許容し得る形態と組み合わせて投与すること;及び
(c)任意に、工程(a)及び(b)を1回以上繰り返すこと
を含む、前記方法である。
本明細書で言及される刊行物、特許、及び特許出願は全て、完全にかつ各々の個々の刊行物、特許、又は特許出願があたかも具体的かつ個別的に引用により組み込まれることが示されているのと同程度に引用により本明細書中に組み込まれる。
(1.定義)
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本明細書が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
相乗作用スコア=log fX log fY Σ max(0,Iデータ) (Iデータ-ILoewe)
として計算し得る。この例において、マトリックス内の各構成薬剤及び組合せ点についての阻害比率が、全てのビヒクル処置された対照ウェルの中央値と比較して計算される。例の相乗作用スコア方程式では、相加性のLoeweモデルを用いて構成薬剤の活性から数値的に誘導されたモデル表面を超える、マトリックス内の各点で実験的に観察された活性量が積分される。相乗作用スコア方程式(上記)の追加の項は、個々の薬剤のために使用されるさまざまな希釈係数について規格化し、かつ実験全体にわたる相乗作用スコアの比較を可能にするのに用いられる。正の阻害ゲーティング又はIデータ乗数を含めることによって、ゼロ効果レベル付近のノイズが取り除かれ、かつ高活性レベルで生じる相乗的な相互作用の結果にバイアスがかけられる。別の実施態様によれば、相乗作用スコアは、相乗作用スコアの曲率が、中央値及び原点値(例えば、投与量ゼロ値)を導入することによって推定されるカーブフィッティング手法に基づいて計算し得る。
(X/XI)+(Y/YI)=1を満たすILoewe
(式中、XI及びYIは、観察された組合せ効果Iに対する単剤有効濃度である)。例えば、50%阻害が、1μMの薬物A又は1μMの薬物Bによって別々に達成される場合、0.5μMのA及び0.5μMのBの組合せも、50%阻害するはずである。
本明細書で使用される場合、開示される化合物の「医薬として許容し得る形態」は、開示される化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含むが、これらに限定されない。一実施態様において、「医薬として許容し得る形態」は、開示される化合物の医薬として許容し得る塩、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載される方法及び組成物において、前記PI3K阻害剤は、その薬理学的に許容し得る塩又は多形を含む、本明細書において以下で記載されるような任意のPI3K阻害剤であり得る。
本明細書で提供される組成物及び方法において使用することができるPI3K阻害剤としては、例えば、それぞれの全体が、引用により本明細書に組み込まれるWO09/088990、WO09/088086、WO2011/008302、WO2010/036380、WO2010/006086、WO09/114870、WO05/113556、WO2014072937、WO2014071125、US2009/0312310、及びUS2011/0046165に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される組成物及び方法において使用することができる追加のPI3K阻害剤としては、AMG-319、GSK 2126458(2,4-ジフルオロ-N-{2-(メチルオキシ)-5-[4-(4-ピリダジニル)-6-キノリニル]-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド)、GSK 1059615(5Z-[[4-(4-ピリジニル)-6-キノリニル]メチレン]-2,4-チアゾリジンジオン)、GDC-0032(4-[5,6-ジヒドロ-2-[3-メチル-1-(1-メチルエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]イミダゾ[1,2-d][1,4]ベンゾオキサアゼピン-9-イル]-α,α-ジメチル-1H-ピラゾール-1-アセトアミド)、GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-7-メチル-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン)、GDC-0941(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン)、XL147(N-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イルアミノ)キノキサリン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド)、XL499、XL765(SAR245409、N-[4-[[[3-[(3,5-ジメトキシフェニル)アミノ]-2-キノキサリニル]アミノ]スルホニル]フェニル]-3-メトキシ-4-メチル-ベンズアミド)、PF-4691502(2-アミノ-6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチル-8-[(1R,4R)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]-7H,8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン)、BKM 120(ブパリシブ、5-(2,6-ジモルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン)、イデラリシブ(CAL-101、GS1101、(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン)、CAL 263、SF1126(3-[[2-[[5-[[アミノ(アザニウミル)メチリデン]アミノ]-2-[[4-オキソ-4-[4-(4-オキソ-8-フェニルクロメン-2-イル)モルホリン-4-イウム-4-イル]オキシブタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-4-(1-カルボキシラトプロピルアミノ)-4-オキソブタノエート)、PX-866(ソノリシブ(sonolisib)、[(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[ビス(プロパ-2-エニル)アミノ]メチリデン]-5-ヒドロキシ-9-(メトキシメチル)-9a,11a-ジメチル-1,4,7-トリオキソ-2,3,3a,9,10,11-ヘキサヒドロインデノ[4,5-h]イソクロメン-10-イル]アセテート)、BEZ235(2-メチル-2-(4-(3-メチル-2-オキソ-8-(キノリン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)フェニル)プロパンニトリル)、GS9820(CAL-120、(S)-2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン)、BYL719((2S)-1,2-ピロリジンジカルボキサミド、N1-[4-メチル-5-[2-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)-4-ピリジニル]-2-チアゾリル])、RP6503、RP6530、TGR1202(((S)-2-(l-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-lH-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-l-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン))、INK1117(MLN-1117)、PX-866、BAY 80-6946(2-アミノ-N-(7-メトキシ-8-(3-モルホリノプロポキシ)-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド)、IC87114(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-メチル-3-o-トリルキナゾリン-4(3H)-オン)、Palomid 529(3-(4-メトキシベンジルオキシ)-8-(1-ヒドロキシエチル)-2-メトキシ-6H-ベンゾ[c]クロメン-6-オン)、ZSTK474(2-(ジフルオロメチル)-1-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)、PWT33597、TG100-115(6,7-ビス(3-ヒドロキシフェニル)プテリジン-2,4-ジアミン)、GNE-477(5-[7-メチル-4-(モルホリン-4-イル)-6-[(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン)、CUDC-907(N-ヒドロキシ-2-(((2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド)、AEZS-136、BGT-226(8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2(3H)-オンマレイン酸)、PF-05212384(1-(4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-3-(4-(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)ウレア)、LY3023414、PI-103(3-[4-(4-モルホリニル)ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-フェノール)、INCB040093、CAL-130((S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-(o-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン)、LY294002(2-モルホリン-4-イル-8-フェニルクロメン-4-オン)、及びワートマニンが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、対象におけるがんを治療、管理、又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量のPI3K阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を、チェックポイントモジュレーター又はその医薬として許容し得る形態と組み合わせて投与することを含む、前記方法である。
前記チェックポイントモジュレーターは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記チェックポイントモジュレーターは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記チェックポイントモジュレーターは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記チェックポイントモジュレーターは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、対象におけるがんを治療、管理、又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量のPI3K阻害剤又はその医薬として許容し得る形態、XPO1阻害剤又はその医薬として許容し得る形態と組み合わせて投与することを含む、前記方法である。
前記XPO1阻害剤(例えば、セリネクサー)は、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記XPO1阻害剤(例えば、セリネクサー)は、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記XPO1阻害剤(例えば、セリネクサー)は、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記XPO1阻害剤(例えば、セリネクサー)は、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、対象におけるがんを治療、管理、又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量のPI3K阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を、抗CD19抗体又はその医薬として許容し得る形態と組み合わせて投与することを含む、前記方法である。
前記抗CD19抗体(例えば、ブリナツモマブ)は、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記抗CD19抗体(例えば、ブリナツモマブ)は、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記抗CD19抗体(例えば、ブリナツモマブ)は、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記抗CD19抗体(例えば、ブリナツモマブ)は、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、対象におけるがんを治療、管理、又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量のPI3K阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を、TLRアゴニスト又はその医薬として許容し得る形態と組み合わせて投与することを含む、前記方法である。
前記TLRアゴニストは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記TLRアゴニストは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記TLRアゴニストは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記TLRアゴニストは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、対象におけるがんを治療、管理、又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量のPI3K阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を、STINGアゴニスト又はその医薬として許容し得る形態と組み合わせて投与することを含む、前記方法である。
前記STINGアゴニストは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記STINGアゴニストは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記STINGアゴニストは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記STINGアゴニストは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、対象におけるがんを治療、管理、又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量のPI3K阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を、Flt3リガンド又はその医薬として許容し得る形態と組み合わせて投与することを含む、前記方法である。
前記Flt3リガンドは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記Flt3リガンドは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記Flt3リガンドは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
前記Flt3リガンドは、個々に投与される場合の量の約1.1倍~約50倍、約1.1倍~約40倍、約1.1倍~約30倍、約1.1倍~約25倍、約1.1倍~約20倍、約1.1倍~約15倍、約1.1倍~約10倍低下した量で投与される。
本明細書で提供されるような医薬組成物を用いてか、又は本明細書で提供されるような方法により治療、管理、又は予防することができる疾患又は障害(例えば、がん)としては、乳がん、例えば、腺管癌、小葉癌、髄様癌、膠様癌、管状癌、及び炎症性乳がん;卵巣内の腺癌及び卵巣から腹腔内に移動した腺癌などの上皮性卵巣腫瘍を含む卵巣がん;子宮がん;子宮頸がん、例えば、扁平上皮細胞癌及び腺癌を含む子宮頸部上皮内の腺癌;前立腺がん、例えば、以下:腺癌もしくは骨に移動した腺癌から選択される前立腺がん;膵臓がん、例えば、膵管組織内の類上皮癌及び膵管内の腺癌;膀胱がん、例えば、膀胱内の移行細胞癌、尿路上皮癌(移行上皮癌)、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び小細胞がん;白血病、例えば、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、NK細胞白血病(例えば、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病腫瘍(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、及び骨髄異形成症候群(MDS);骨がん;肺がん、例えば、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び大細胞未分化癌に分類される非小細胞肺がん(NSCLC)、並びに小細胞肺がん;皮膚がん、例えば、基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、及び扁平上皮細胞癌に発達することがある皮膚状態である光線角化症;眼網膜芽細胞腫;皮膚のもしくは眼球内(眼)黒色腫;原発性肝臓がん;腎臓がん;甲状腺がん、例えば、乳頭様甲状腺がん、濾胞性甲状腺がん、髄様甲状腺がん、及び未分化甲状腺がん;リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、NK細胞リンパ腫(例えば、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍)、及びバーキットリンパ腫;カポジ肉腫;B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、及び肝細胞癌を含むウイルス誘発性がん;ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)及び成人T細胞白血病/リンパ腫;並びにヒトパピローマウイルス(HPV)及び子宮頸がん;中枢神経系がん(CNS)、例えば、神経膠腫(星細胞腫、未分化星細胞腫、もしくは多形性膠芽腫)、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫、及び髄芽腫を含む原発性脳腫瘍;末梢神経系(PNS)がん、例えば、神経線維腫及びシュワン細胞腫を含む聴神経腫及び悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、悪性線維性細胞腫(malignant fibrocytoma)、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、並びに悪性ミュラー管混合腫瘍;口腔及び中咽頭がん、例えば、下咽頭がん、喉頭がん、鼻咽頭がん、及び中咽頭がん;胃がん、例えば、リンパ腫、胃間質性腫瘍、及びカルチノイド腫瘍;精巣がん、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫を含む胚細胞腫瘍(GCT)、並びにライディッヒ細胞腫及びセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍;胸腺がん、例えば、胸腺腫、胸腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、カルチノイドもしくはカルチノイド腫瘍;直腸がん;並びに結腸がんが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される製剤又は組成物は、PI3K阻害剤(例えば、本明細書に記載されるような1種以上のPI3K阻害剤)及び/又は本明細書に記載されるような1種以上の追加の薬剤(例えば、第2の薬剤、例えば、1種以上の第2の薬剤)を含むことができる。ある実施態様において、前記PI3K阻害剤(例えば、本明細書に記載されるような1種以上のPI3K阻害剤)及び前記第2の薬剤は、同じ剤形中に含まれる。ある実施態様において、前記PI3K阻害剤(例えば、本明細書に記載されるような1種以上のPI3K阻害剤)及び前記第2の薬剤は、別々の剤形中に含まれる。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様において、PI3K阻害剤(例えば、1種以上のPI3K阻害剤)及び/又は別の薬剤(例えば、本明細書に記載されるような第2の薬剤、例えば、1種以上の第2の薬剤)は、経口投与される。本明細書に記載される組成物の特定の実施態様において、PI3K阻害剤(例えば、化合物1)及び/又は別の薬剤(例えば、本明細書に記載されるような第2の薬剤、例えば、1種以上の第2の薬剤)は、経口投与用に製剤化される。そのような方法及び組成物に関するいくつかの実施態様としては、以下のものが挙げられる。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様において、PI3K阻害剤(例えば、1種以上のPI3K阻害剤)及び/又は別の薬剤(例えば、本明細書に記載されるような第2の薬剤、例えば、1種以上の第2の薬剤)は、非経口投与される。本明細書に記載される組成物の特定の実施態様において、PI3K阻害剤(例えば、化合物1)及び/又は別の薬剤(例えば、本明細書に記載されるような第2の薬剤、例えば、1種以上の第2の薬剤)は、非経口投与用に製剤化される。そのような方法及び組成物に関するいくつかの実施態様としては、以下のものが挙げられる。
本明細書で開示されるPI3K阻害剤(例えば、化合物1又はイデラリシブ)又は別の薬剤(例えば、本明細書で開示される第2の薬剤のうちの1つ以上)は、医薬として許容し得る組成物の形態で送達し得る。ある実施態様において、該医薬組成物は、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤とともに製剤化された本明細書に記載されるPI3K阻害剤(例えば、化合物1)及び/又は1種以上の追加の治療薬剤を含む。いくつかの例においては、本明細書で開示される、前記PI3K阻害剤(例えば、化合物1)、又は他の治療薬剤のうちの1つ以上は、別々の医薬組成物中で投与され、(例えば、異なる物理的及び/又は化学的特性のために)異なる経路で投与し得る(例えば、一方の治療薬は経口投与されるが、もう一方の治療薬は静脈内投与される)。別の例において、本明細書で開示される、PI3K阻害剤(例えば、化合物1)、又は他の治療薬剤のうちの1つ以上は、別々ではあるが、同じ経路(例えば、両方とも経口又は両方とも静脈内)で投与することができる。また他の例において、本明細書で開示される、PI3K阻害剤(例えば、化合物1)、又は他の治療薬剤のうちの1つ以上は、同じ医薬組成物中で投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるものは、キットである。キットは、好適な包装中に、本明細書に記載される医薬組成物、及び使用のための指示、臨床試験の詳解、副作用の一覧などを含むことができる資料を含み得る。そのようなキットは、医薬組成物の活性及び/もしくは利点を表示もしくは規定し、かつ/又は投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載している、科学的参考文献、添付文書資料、臨床試験の結果、及び/又はこれらの概要などの情報も含み得る。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を用いた研究及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。
(実施例1: 化合物1とセリネクサーとの組合せ研究)
本明細書で提供される化合物及び別の治療薬剤の相乗効果を実施した。方法を以下に記載する。細胞を、液体窒素保存状態から解凍した。細胞が増殖し期待される倍加時間で***してから、スクリーニングを始めた。細胞を、黒色の1536-ウェル又は384-ウェルいずれかの組織培養処理済プレート中の増殖培地に播種した。その後、細胞を、遠心分離によってアッセイプレート中で平衡化させ、投薬モジュールに取り付けたインキュベーター内に、37℃で処理の前24時間入れた。処理の時点で、1組のアッセイプレート(処理を受けていないもの)を集め、ATPレベルを、ATPLite(Perkin Elmer)を加えることにより測定した。これらのTゼロ(T0)プレートを、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)上で超高感度発光を用いて読み取った。処理したアッセイプレートを、化合物と72時間インキュベートした。72時間後、プレートを、ATPLiteを用いるエンドポイント解析のために現像した。全てのデータポイントを、自動化プロセスによって収集し、品質管理し、Zalicusソフトウェアを用いて解析した。アッセイプレートが、以下の品質管理基準:相対的なルシフェラーゼ値が、実験全体にわたって一貫していた;Z因子スコアが、0.6を超えた;未処理/ビヒクル対照が、プレート上で一貫した挙動を示した;に合格した場合に、該アッセイプレートを受け入れた。
I=(1-T/V)×100%
(式中、Tは、処理細胞数であり、Vは、未処理(ビヒクル)細胞数である(72時間時点))と定義される。Iは、0%(T=Vの場合)~100%(T=0の場合)の範囲である。IC50値は、ビヒクル処理細胞増殖と比較して、50%の細胞増殖を阻害するのに必要とされる薬物濃度(I=50%を与える薬物濃度)と定義される。実験における効果の尺度は、未処理レベル(ビヒクル単独で)と比較した細胞応答の阻害とすることができる。未処理ビヒクルレベルV及び処理レベルTについて、阻害比率I=1-T/Vが計算される。阻害は、未処理レベルでの0%~T=0の場合の100%の範囲である。実際にはレベルを増加させる薬剤については、阻害レベルは負である。別の効果尺度、例えば、あるアッセイには、活性比r=T/Vが、より適切なことがある。活性比(例えば、刺激された対照に対する倍率増加)が用いられている場合、該効果は、誘導I=ln(T/V)用いて測定することができる。この定義を用いると、すべての効果の表現は、阻害に関して同じとなる。
相乗作用スコア=log fX log fY Σ max(0,Iデータ) (Iデータ-ILoewe)
として計算された。マトリックス内の各構成薬剤及び組合せ点の阻害比率を、全てのビヒクル処置された対照ウェルの中央値と比較して計算した。相乗作用スコア方程式では、相加性のLoeweモデルを用いて構成薬剤の活性から数値的に誘導されたモデル表面を超える、マトリックス内の各点で実験的に観察された活性量を積分した。相乗作用スコア方程式(上記)の追加の項は、個々の薬剤のために使用されるさまざまな希釈係数について規格化し、かつ実験全体にわたる相乗作用スコアの比較を可能にするのに用いられた。正の阻害ゲーティング又はIデータ乗数を含めることによって、ゼロ効果レベル付近のノイズが取り除かれ、かつ高活性レベルで生じる相乗的な相互作用の結果にバイアスがかけられた。
(X/XI)+(Y/YI)=1を満たすILoewe
(式中、XI及びYIは、観察された組合せ効果Iに対する単剤有効濃度である。例えば、50%阻害が、1μMの薬物A又は1μMの薬物Bによって別々に達成される場合、0.5μMのA及び0.5μMのBの組合せも、50%阻害するはずである。
表1の増殖阻害及び阻害のCI50値は、以下のように分類される:S=0.01~<0.5、T=0.5~<0.7、U=0.7~<1、及びW=≧1。増殖阻害及び阻害の相乗作用スコア値は、以下のように分類される:A1=0.0001~<1、A2=1~<3、及びA3=>3。
(表1. 化合物1及びセリネクサーの組合せ)
化合物1及び抗PD-1抗体の組合せを用いる血液悪性腫瘍患者の治療のフェーズ1b臨床試験が行われる。一部の患者は、進行したB及び/又はT細胞悪性腫瘍を患っている。本試験において、化合物1と組み合わせて用いられる抗PD-1抗体には、ニボルマブ及びペンブロリズマブが含まれる。
本発明を、特定の態様に言及しながら開示してきたが、本発明の別の態様及び変形形態が、本発明の真の主旨及び範囲から逸脱することなく当該技術に熟達した他の者によって考案され得ることは明らかであろう。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような態様及び等価の変形形態を含むよう解釈されることが意図される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
対象におけるがんを治療、管理、又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量のPI3K阻害剤を、第2の治療薬剤と組み合わせて投与することを含み、該第2の治療薬剤が、1)チェックポイントモジュレーター、2)XPO1阻害剤、3)抗CD19抗体、4)TLRアゴニスト、5)STINGアゴニスト、もしくは6)Flt3リガンド、又はそれらの組み合わせである、前記方法。
(態様2)
前記PI3K-阻害剤が、PI3Kデルタ/ガンマ二重阻害剤である、態様1記載の方法。
(態様3)
前記PI3K-阻害剤が、以下の構造:
(化1)
の化合物1、又はその医薬として許容し得る形態である、態様1記載の方法。
(態様4)
前記PI3K-阻害剤が、PI3Kデルタ阻害剤である、態様1記載の方法。
(態様5)
前記PI3K-阻害剤が、以下の構造:
(化2)
のイデラリシブ、又はその医薬として許容し得る形態である、態様1記載の方法。
(態様6)
第2の治療薬剤が、チェックポイントモジュレーターである、態様1~5のいずれか1項記載の方法。
(態様7)
前記チェックポイントモジュレーターが、CTLA-4、CD80、CD86、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、Galectin-3、BTLA、TIM3、GAL9、B7-H1、B7-H3、B7-H4、TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9、VISTA、GITR、HVEM、OX40、CD27、CD28、CD137. CGEN-15001T、CGEN-15022、CGEN-15027、CGEN-15049、CGEN-15052、又はCGEN-15092のモジュレーターである、態様6記載の方法。
(態様8)
前記チェックポイントモジュレーターが、PD-1阻害剤である、態様6記載の方法。
(態様9)
前記チェックポイントモジュレーターが、抗PD-1抗体である、態様6記載の方法。
(態様10)
前記抗PD-1抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、AMP-514、もしくはAMP-224、又はそれらの組み合わせである、態様9記載の方法。
(態様11)
前記抗PD-1抗体が、ニボルマブである、態様10記載の方法。
(態様12)
前記抗PD-1抗体が、ペンブロリズマブである、態様10記載の方法。
(態様13)
前記チェックポイントモジュレーターが、抗PD-L1抗体である、態様6記載の方法。
(態様14)
前記抗PD-L1抗体が、MDX-1105、YW243.55.S70、MDPL3280A、MSB0010718C、もしくはデュルバルマブ、又はそれらの組み合わせである、態様13記載の方法。
(態様15)
前記チェックポイントモジュレーターが、抗CTLA-4抗体である、態様6記載の方法。
(態様16)
前記抗CTLA-4抗体が、トレメリムマブもしくはイピリムマブ、又はそれらの組み合わせである、態様15記載の方法。
(態様17)
前記抗CTLA-4抗体が、トレメリムマブである、態様16記載の方法。
(態様18)
前記抗CTLA-4抗体が、イピリムマブである、態様16記載の方法。
(態様19)
前記チェックポイントモジュレーターが、LAG-3阻害剤である、態様6記載の方法。
(態様20)
前記チェックポイントモジュレーターが、TIM3阻害剤である、態様6記載の方法。
(態様21)
前記チェックポイントモジュレーターが、B7阻害剤である、態様6記載の方法。
(態様22)
前記チェックポイントモジュレーターが、IDO阻害剤である、態様6記載の方法。
(態様23)
前記チェックポイントモジュレーターが、OX40のアゴニストである、態様6記載の方法。
(態様24)
第2の治療薬剤が、XPO1阻害剤である、態様1~5のいずれか1項記載の方法。
(態様25)
前記XPO1阻害剤が、セリネクサー、KPT-251、KPT-276、もしくはSL-801、又はそれらの組み合わせである、態様24記載の方法。
(態様26)
前記XPO1阻害剤が、セリネクサーである、態様25記載の方法。
(態様27)
第2の治療薬剤が、抗CD19抗体である、態様1~5のいずれか1項記載の方法。
(態様28)
前記抗CD19抗体が、ブリナツモマブである、態様27記載の方法。
(態様29)
第2の治療薬剤が、TLRアゴニストである、態様1~5のいずれか1項記載の方法。
(態様30)
第2の治療薬剤が、STINGアゴニストである、態様1~5のいずれか1項記載の方法。
(態様31)
第2の治療薬剤が、Flt3リガンドである、態様1~5のいずれか1項記載の方法。
(態様32)
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤のみが、治療活性成分である、態様1~31のいずれか1項記載の方法。
(態様33)
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤が、単一の剤形中にある、態様1~32のいずれか1項記載の方法。
(態様34)
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤が、別々の剤形中にある、態様1~32のいずれか1項記載の方法。
(態様35)
前記PI3K阻害剤及び第2の治療薬剤の組合せが、がんを治療することにおいて相乗的である、態様1~34のいずれか1項記載の方法。
(態様36)
あるレベルの阻害を達成するのに必要とされる前記PI3K阻害剤の濃度が、該PI3K阻害剤が前記第2の治療薬剤と組み合わせて投与される場合に、該PI3K阻害剤が単独で投与される場合よりも少なくとも20%低い、態様1~35のいずれか1項記載の方法。
(態様37)
あるレベルの阻害を達成するのに必要とされる前記第2の治療薬剤の濃度が、該第2の治療薬剤がPI3K阻害剤と組み合わせて投与される場合に、該第2の治療薬剤が単独で投与される場合よりも少なくとも20%低い、態様1~36のいずれか1項記載の方法。
(態様38)
治療効果を達成する前記PI3K阻害剤の用量が、該PI3K阻害剤が前記第2の治療薬剤と組み合わせて投与される場合に、該PI3K阻害剤が単独で投与される場合よりも少なくとも20%低い、態様1~37のいずれか1項記載の方法。
(態様39)
治療効果を達成する前記第2の治療薬剤の用量が、該第2の治療薬剤がPI3K阻害剤と組み合わせて投与される場合に、該第2の治療薬剤が単独で投与される場合よりも少なくとも20%低い、態様1~38のいずれか1項記載の方法。
(態様40)
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤の組合せによって提供される抗がん効果が、同じ用量の該PI3K阻害剤を用いる単剤療法によって提供される抗がん効果よりも高い、態様1~39のいずれか1項記載の方法。
(態様41)
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤の組合せによって提供される抗がん効果が、該PI3K阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を用いる単剤療法によって提供される抗がん効果よりも、少なくとも2倍高いか、少なくとも3倍高いか、少なくとも5倍高いか、又は少なくとも10倍高い、態様40記載の方法。
(態様42)
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤の組合せによって提供される抗がん効果が、同じ用量の該第2の治療薬剤を用いる単剤療法によって提供される抗がん効果よりも高い、態様1~41のいずれか1項記載の方法。
(態様43)
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤の組合せによって提供される抗がん効果が、該第2の治療薬剤を用いる単剤療法によって提供される抗がん効果よりも、少なくとも2倍高いか、少なくとも3倍高いか、少なくとも5倍高いか、又は少なくとも10倍高い、態様42記載の方法。
(態様44)
前記PI3K阻害剤が、前記第2の治療薬剤と同時に投与される、態様1~43のいずれか1項記載の方法。
(態様45)
前記PI3K阻害剤が、前記第2の治療薬剤の後に投与される、態様1~43のいずれか1項記載の方法。
(態様46)
前記PI3K阻害剤が、前記第2の治療薬剤の前に投与される、態様1~43のいずれか1項記載の方法。
(態様47)
前記PI3K阻害剤に対する前記がんの抵抗性が、遅延される、態様1~46のいずれか1項記載の方法。
(態様48)
前記がんが、前記PI3K阻害剤に対して抵抗性となるリスクを減少させる、態様1~46のいずれか1項記載の方法。
(態様49)
前記がんが、少なくとも12ヶ月間前記PI3K阻害剤に対して抵抗性とならない、態様1~46のいずれか1項記載の方法。
(態様50)
前記対象における前記がんの寛解が、延長される、態様1~46のいずれか1項記載の方法。
(態様51)
前記対象が、少なくとも12、18、又は24ヶ月間、前記がんの寛解を経験する、態様1~46のいずれか1項記載の方法。
(態様52)
前記対象が、前記がんの完全寛解を経験する可能性を、増加させる、態様1~46のいずれか1項記載の方法。
(態様53)
前記対象が、前記がんの完全寛解を経験する、態様1~46のいずれか1項記載の方法。
(態様54)
微小残存病変(MRD)のレベルを減少させる、態様1~46のいずれか1項記載の方法。
(態様55)
前記対象が、治療後に、検出可能なMRDを実質的に有しない、態様1~46のいずれか1項記載の方法。
(態様56)
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤の組合せが、1未満である併用指数値によって示されるような相乗的なものである、態様1~55のいずれか1項記載の方法。
(態様57)
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤の組合せが、0.7未満である併用指数値によって示されるような相乗的なものである、態様56記載の方法。
(態様58)
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤の組合せが、0.5未満である併用指数値によって示されるような相乗的なものである、態様57記載の方法。
(態様59)
前記併用指数値が、50%阻害で評価される、態様56~58のいずれか1項記載の方法。
(態様60)
前記併用指数値が、50%増殖阻害で評価される、態様56~58のいずれか1項記載の方法。
(態様61)
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤の組合せが、3超の相乗作用スコア値によって示されるような相乗的なものである、態様1~55のいずれか1項記載の方法。
(態様62)
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤の組合せが、阻害又は増殖阻害についての3超の相乗作用スコア値によって示されるような相乗的なものである、態様61記載の方法。
(態様63)
対象がPI3K阻害剤を用いる治療に対する抵抗性を生じる可能性を減少させる方法であって、
(a)前記対象に、該PI3K阻害剤を含む治療的有効量の単剤療法を、第1の期間投与すること;
(b)該第1の期間の後に、該対象に、1)チェックポイントモジュレーター、2)XPO1阻害剤、3)抗CD19抗体、4)TLRアゴニスト、5)STINGアゴニスト、もしくは6)Flt3リガンド、又はそれらの組み合わせと組み合わせて該PI3K阻害剤を含む治療的有効量の組合せ療法を、第2の期間投与すること;及び
(c)任意に、工程(a)及び(b)を1回以上繰り返すこと
を含む、前記方法。
(態様64)
がんを患う対象の抵抗性を遅延又は低下させる方法であって、該対象に、治療的有効量のPI3K阻害剤を、第2の治療薬剤と組み合わせて投与することを含み、該第2の治療薬剤が、1)チェックポイントモジュレーター、2)XPO1阻害剤、3)抗CD19抗体、4)TLRアゴニスト、5)STINGアゴニスト、もしくは6)Flt3リガンド、又はそれらの組み合わせであり、それにより抵抗性を遅延又は低下させる、前記方法。
(態様65)
前記抵抗性が、前記PI3K阻害剤に対する抵抗性である、態様64記載の方法。
(態様66)
前記PI3K阻害剤が、前記第2の治療薬剤の前に投与される、態様64又65は記載の方法。
(態様67)
がんを患う対象における微小残存病変(MRD)のレベルを減少させる方法であって、該対象に、治療的有効量のPI3K阻害剤を、第2の治療薬剤と組み合わせて投与することを含み、該第2の治療薬剤が、1)チェックポイントモジュレーター、2)XPO1阻害剤、3)抗CD19抗体、4)TLRアゴニスト、5)STINGアゴニスト、もしくは6)Flt3リガンド、又はそれらの組み合わせであり、それにより、該対象における該MRDのレベルを減少させる、前記方法。
(態様68)
前記PI3K阻害剤が、以下の式:
(化3)
の化合物1、又はその医薬として許容し得る形態である、態様63~67のいずれか1項記載の方法。
(態様69)
前記がんが、造血系起源のものである、態様1~68のいずれか1項記載の方法。
(態様70)
前記がんが、リンパ腫又は白血病である、態様69記載の方法。
(態様71)
前記がんが、B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンB細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫T細胞リンパ腫、皮膚リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、又は形質細胞腫である、態様69記載の方法。
(態様72)
前記がんが、多発性骨髄腫である、態様69記載の方法。
(態様73)
前記がんが、非ホジキンリンパ腫である、態様69記載の方法。
(態様74)
前記非ホジキンリンパ腫が、B細胞非ホジキンリンパ腫である、態様73記載の方法。
(態様75)
前記B細胞非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、態様74記載の方法。
(態様76)
前記びまん性大細胞型B細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫活性型B細胞様又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫胚中心B細胞様である、態様75記載の方法。
(態様77)
前記がんが、インドレント非ホジキンリンパ腫である、態様69記載の方法。
(態様78)
前記がんが、濾胞性リンパ腫である、態様69記載の方法。
(態様79)
前記がんが、マントル細胞リンパ腫である、態様69記載の方法。
(態様80)
前記がんが、T細胞リンパ腫である、態様69記載の方法。
(態様81)
前記対象が、ヒトである、態様1~80のいずれか1項記載の方法。
(態様82)
PI3K阻害剤及び第2の治療薬剤の組合せを含む組成物であって、該第2の治療薬剤が、1)チェックポイントモジュレーター、2)XPO1阻害剤、3)抗CD19抗体、4)TLRアゴニスト、5)STINGアゴニスト、もしくは6)Flt3リガンド、又はそれらの組み合わせである、前記組成物。
Claims (34)
- 前記抗PD-1抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、AMP-514、もしくはAMP-224、又はそれらの組合せである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体が、ニボルマブである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体が、ペンブロリズマブである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤のみが、治療活性成分である、請求項1~4のいずれか1項記載の医薬組成物であって;
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤が、単一の剤形中にある;又は
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤が、別々の剤形中にある、前記医薬組成物。 - 前記PI3K阻害剤及び第2の治療薬剤の組合せが、がんを治療することにおいて相乗的である、請求項1~5のいずれか1項記載の医薬組成物であって;
あるレベルの阻害を達成するのに必要とされる該PI3K阻害剤の濃度が、該PI3K阻害剤が該第2の治療薬剤と組み合わせて投与される場合に、該PI3K阻害剤が単独で投与される場合よりも少なくとも20%低い;
あるレベルの阻害を達成するのに必要とされる該第2の治療薬剤の濃度が、該第2の治療薬剤が該PI3K阻害剤と組み合わせて投与される場合に、該第2の治療薬剤が単独で投与される場合よりも少なくとも20%低い;
治療効果を達成する該PI3K阻害剤の用量が、該PI3K阻害剤が該第2の治療薬剤と組み合わせて投与される場合に、該PI3K阻害剤が単独で投与される場合よりも少なくとも20%低い;
治療効果を達成する該第2の治療薬剤の用量が、該第2の治療薬剤が該PI3K阻害剤と組み合わせて投与される場合に、該第2の治療薬剤が単独で投与される場合よりも少なくとも20%低い;
該PI3K阻害剤及び該第2の治療薬剤の組合せによって提供される抗がん効果が、同じ用量の該PI3K阻害剤を用いる単剤療法によって提供される抗がん効果よりも高い;
該PI3K阻害剤及び該第2の治療薬剤の組合せによって提供される抗がん効果が、該PI3K阻害剤又はその医薬として許容し得る形態を用いる単剤療法によって提供される抗がん効果よりも、少なくとも2倍高い、少なくとも3倍高い、少なくとも5倍高い、もしくは、少なくとも10倍高い;
該PI3K阻害剤及び該第2の治療薬剤の組合せによって提供される抗がん効果が、同じ用量の該第2の治療薬剤を用いる単剤療法によって提供される抗がん効果よりも高い;又は
該PI3K阻害剤及び該第2の治療薬剤の組合せによって提供される抗がん効果が、該第2の治療薬剤を用いる単剤療法によって提供される抗がん効果よりも、少なくとも2倍高い、少なくとも3倍高い、少なくとも5倍高い、もしくは少なくとも10倍高い、
前記医薬組成物。 - 前記PI3K阻害剤が、前記第2の治療薬剤と同時に投与される、請求項1~6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記PI3K阻害剤が、前記第2の治療薬剤の後に、又は前に、投与される、請求項1~6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記PI3K阻害剤に対する前記がんの抵抗性が、遅延される、請求項1~8のいずれか1項記載の医薬組成物であって;
該がんが該PI3K阻害剤に対して抵抗性となるリスクが、減少する;
該がんが、少なくとも12ヶ月間該PI3K阻害剤に対して抵抗性とならない;
前記対象における該がんの寛解が、延長される;
該対象が、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、もしくは少なくとも24ヶ月間、該がんの寛解を経験する;
該対象が該がんの完全寛解を経験する可能性が、増加する;
該対象が、該がんの完全寛解を経験する;
微小残存病変(MRD)のレベルが減少する;又は、
該対象が、前記治療後に、検出可能なMRDを実質的に有しない、前記医薬組成物。 - 前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤の組合せが、1未満、0.7未満、もしくは0.5未満である併用指数値によって示されるような相乗的なものであり、該併用指数値が、50%阻害で評価される、もしくは該併用指数値が、50%増殖阻害で評価される;又は、
該PI3K阻害剤及び該第2の治療薬剤の組合せが、阻害又は増殖阻害について3超の、相乗作用スコア値によって示されるような相乗的なものである、請求項1~9のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 対象がPI3K阻害剤を用いる治療に対する抵抗性を生じる可能性を減少させるための医薬組成物であって、該医薬組成物は、PI3K阻害剤を含み、かつ、
(a)前記対象に、該PI3K阻害剤を含む単剤療法を、第1の期間実施すること;
(b)該第1の期間の後に、該PI3K阻害剤を第2の治療薬剤と組み合わせて投与することを含む組合せ療法を、該対象に第2の期間実施すること;及び
(c)任意に、工程(a)及び(b)を1回以上繰り返すこと、
に使用され、
該PI3K阻害剤が、以下の構造を有する化合物1又はその医薬として許容し得る形態であり:
該チェックポイントモジュレーターが、抗PD-1抗体であり、かつ
該がんが、リンパ腫又は白血病である、前記医薬組成物。 - 前記がんが、造血系起源のものである、請求項1~13のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記がんが、リンパ腫、白血病、B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンB細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、T細胞リンパ腫、皮膚リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、形質細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫活性型B細胞様、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫胚中心B細胞様、インドレント非ホジキンリンパ腫、又は濾胞性リンパ腫である、請求項14記載の医薬組成物。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1~15のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤のみが、治療活性成分である、請求項6~16のいずれか1項記載の医薬組成物であって;
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤が、単一の剤形中にある;又は
前記PI3K阻害剤及び前記第2の治療薬剤が、別々の剤形中にある、前記医薬組成物。 - 前記PI3K阻害剤が、前記第2の治療薬剤と同時に投与される、請求項9~17のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記PI3K阻害剤が、前記第2の治療薬剤の後に、又は前に、投与される、請求9~17のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、AMP-514、もしくはAMP-224、又はそれらの組み合わせである、請求項11~20のいずれか1項記載の組成物。
- 前記抗PD-1抗体が、ニボルマブである、請求項20記載の組成物。
- 前記抗PD-1抗体が、ペンブロリズマブである、請求項20記載の組成物。
- 前記がんが、B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンB細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫T細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、インドレント非ホジキンリンパ腫、皮膚リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、又は形質細胞腫である、請求項1~23のいずれか1項記載の組成物。
- 前記がんが、濾胞性リンパ腫である、請求項1~23のいずれか1項記載の組成物。
- 前記がんが、慢性リンパ球性白血病(CLL)である、請求項1~23のいずれか1項記載の組成物。
- 前記がんが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項1~23のいずれか1項記載の組成物。
- 前記びまん性大細胞型B細胞リンパ腫が、再発性又は難治性である、請求項27記載の組成物。
- 前記がんが、リヒター症候群である、請求項1~23のいずれか1項記載の組成物。
- 前記がんが、小リンパ球性リンパ腫(SLL)である、請求項1~23のいずれか1項記載の組成物。
- 前記がんが、再発性又は難治性である、請求項1~23のいずれか1項記載の組成物。
- 前記T細胞リンパ腫が、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)である、請求項24記載の組成物。
- 前記T細胞リンパ腫が、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)である、請求項24記載の組成物。
- 前記化合物1の医薬として許容し得る形態が、化合物1の水和物である、請求項1~33のいずれか1項記載の組成物。
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