CN109662966A - 伊曲茶碱在制备用于肿瘤治疗的药物中的用途 - Google Patents

伊曲茶碱在制备用于肿瘤治疗的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种小分子化合物伊曲茶碱(Istradefylline，C20H24N4O4)在***中的应用。伊曲茶碱是腺苷受体A2A的抑制剂，通过抑制腺苷受体A2A的激活，抑制胶质母细胞瘤细胞MMP‑9(Matrix metallopeptidase 9)和YKL‑40(Human cartilage glycoprotein 39)的表达和分泌，从而抑制肿瘤细胞的侵袭。伊曲茶碱可应用于特别是胶质母细胞瘤等实体瘤的治疗。

Description

伊曲茶碱在制备用于肿瘤治疗的药物中的用途
技术领域
本发明涉及伊曲茶碱(Istradefylline，C20H24N4O4)的用途，属于医药领域。
背景技术
伊曲茶碱的化学名称为8-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基嘌呤-2，6-二酮，分子式为C20H24N4O4。腺苷受体A2A抑制剂伊曲茶碱(Istradefylline)，作为治疗帕金森病的上市小分子药物，其毒副作用较小。虽然现有技术已经表明肿瘤与腺苷受体A2A的表达存在一定联系，但目前尚未存在伊曲茶碱可抑制肿瘤，特别是胶质母细胞瘤的记载。
发明内容
本发明人发现腺苷受体A2A在部分胶质母细胞瘤患者中高表达，可能与胶质母细胞瘤的高侵袭性相关。进一步分析后发现，腺苷受体A2A在其他29种肿瘤中同样表达水平较高。通过深入研究后进一步发现了小分子化合物伊曲茶碱在抑制肿瘤细胞瘤侵袭中的机理。基于此，发明人推测腺苷受体A2A抑制剂可能抑制或阻抑肿瘤的发生或发展。为此，发明人通过实验及生物信息学的方法证明了上述推测，并基于至少上述部分发现完成了本发明。具体地，本发明包括以下内容：
本发明的一方面，提供伊曲茶碱在制备用于抑制YKL-40和/或MMP-9的表达的药物中的用途。
在某些实施方案中，通过抑制腺苷受体A2A，从而抑制腺苷引起的下游信号通路来抑制YKL-40和/或MMP-9的表达。
在某些实施方案中，通过抑制YKL-40和/或MMP-9的表达进一步抑制肿瘤细胞的侵袭。
本发明的另一方面，提供伊曲茶碱在制备用于***的药物中的用途。
在某些实施方案中，所述治疗包括抑制腺苷受体A2A，从而抑制腺苷引起的下游信号通路，并进一步抑制YKL-40和/或MMP-9的表达。
在某些实施方案中，所述肿瘤选自临床肿瘤患者，包括脑胶质瘤、胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、子***、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌和皮肤癌等实体瘤(建议写明具体的肿瘤类型，包括潜在的肿瘤类型)。
在某些实施方案中，所述药物选自口服制剂或注射剂。
在某些实施方案中，所述口服制剂选自片剂、缓控释片剂、胶囊剂和颗粒剂。优选地，所述注射剂为溶液或混悬液。
附图说明
图1表示35例胶质母细胞瘤患者腺苷受体A2A转录水平，其中32例患者发生显著上调。
图2表示腺苷受体A2A在TCGA数据库中所有肿瘤患者中的表达水平。
图3表示不同浓度的腺苷(ADO)促进U87肿瘤细胞侵袭，Bar：100μm。
图4表示25μM ADO有显著促进U87肿瘤细胞侵袭的效应，**P＜0.01，***P＜0.001。
图5表示腺苷类似物NECA显著的促进U87肿瘤细胞的侵袭，*P＜0.05。
图6表示SCH58261显著抑制NECA引起的U87肿瘤细胞的侵袭，Bar：100μm。
图7表示与阴性对照组(N)相比，阳性组(a)在3μM腺苷受体A2A激动剂NECA的作用下，显著的促进U87肿瘤细胞的侵袭能力。50μM和10μMSCH58261显著的抑制U87肿瘤细胞的侵袭。Bar：100μm；*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
图8表示YKL-40(CHI3L1)与腺苷受体A1(ADORA1)、腺苷受体A3(ADORA3)和CREBL2基因共表达。结果显示，YKL-40的mRNA表达水平与ADORA1(Glioblastoma Multiforme，TCGA，Provisional，604samples)、ADORA3(Glioblastoma，TCGA，Nature 2008，91samples)和CREBL2(Glioblastoma Multiforme，TCGA，Provisional，604samples)的mRNA的表达水平呈显著正相关，Pearson相关系数分别为0.51、0.65和0.35，P＜0.001。
图9表示U87肿瘤细胞在12.5μM腺苷受体激动剂NECA作用下16小时，MMP-9 mRNA的表达水平显著上调，***P＜0.001。
图10表示U87肿瘤细胞在12.5μM腺苷受体激动剂NECA作用下16小时，YKL-40 mRNA的表达水平显著上调，***P＜0.001。
图11表示U87肿瘤细胞在腺苷受体A2A拮抗剂SCH58261或Istradefylline的作用下，显著的抑制U87肿瘤细胞中MMP-9 mRNA的表达，***P＜0.001。
图12表示U87肿瘤细胞在腺苷受体A2A拮抗剂SCH58261或Istradefylline的作用下，显著的抑制了U87肿瘤细胞中YKL-40蛋白的表达，***P＜0.001。
具体实施方式
以下结合附图和实施案例，对本发明进行进一步详细说明，应当理解，此处所述的优选实施案例仅用于解释本发明，并不限定发明范围。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的实验方法、测定或测试方法，但是在本发明的实验、测定或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法或实验。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
本发明中，名词术语既包括单数形式，也包括复数形式，除非上下文另行明确指出。本发明中所述的“至少之一”或“至少一种”不仅仅指包含“一个”或“一种”的情况，更重要的还包含“多个”或“多种”的情况。
如本发明所述，术语“腺苷受体A2A抑制剂”(本文有时亦简称“抑制剂”)是指能够与腺苷受体A2A结合，从而抑制、拮抗或限制腺苷受体A2A发挥其功能的任何物质。在某些实施方案中，抑制剂为小分子化合物，其实例包括，但不限于伊曲茶碱、SCH58261等。在某些实施方案中，抑制剂为生物分子，其实例包括，但不限于抗体等。作为抗体，涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)及抗体片段，例如抗体中呈现期望生物学活性的可变结构域及其它部分。术语“单克隆抗体(mAb)”是指具有高度特异性且针对单一抗原决定簇(表位)的抗体。因此，术语“单克隆”指针对相同表位的抗体，且不应理解为需要借助任何特定方法来产生该抗体。应理解，单克隆抗体可借助业内已知的任何技术或方法来制备；包括(例如)融合瘤方法(Kohler等人，1975，Nature256：495)，或业内已知的重组DNA方法(例如，参见美国专利第4,816,567号)，或使用噬菌体抗体文库并使用以下文献中所述技术分离以重组方式产生的单克隆抗体的方法：Clackson等人，1991，Nature 352：624-628；及Marks等人，1991，J.Mol.Biol.222：581-597。
本发明中，术语“抗体片段”指与完整抗体不同的分子，其包含完整抗体的一部分且结合完整抗体结合的抗原。抗体片段的例子包括但不限于Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
如本发明所述，术语“伊曲茶碱”是以甲基嘌呤为母核的小分子化合物，其结构式如下：
实施例
在以下非限定性实施例中，发明人用Transwell结合高内涵细胞成像的方法，分析了腺苷受体A2A激活对U87肿瘤细胞侵袭能力的影响。结果显示，不同浓度的腺苷受体A2A激动剂ADO和NECA显著的促进了U87肿瘤细胞的侵袭。而抑制腺苷受体A2A则显著的抑制了U87肿瘤细胞的侵袭。进一步采用实验及生物信息学的分析方法，发现激活腺苷受体A2A，显著的促进了MMP-9(Matrix metallopeptidase 9)和YKL-40(Human cartilage glycoprotein39)的表达，从而增强了U87肿瘤细胞的侵袭能力，而小分子抑制剂伊曲茶碱和SCH58261显著的抑制了MMP-9和YKL-40的表达，从而抑制U87肿瘤细胞的侵袭能力。
实施例1
35例胶质母细胞瘤患者腺苷受体A2A转录水平分析
收集经过手术治疗的35例胶质母细胞瘤患者的病灶切除组织标本，已经病理科诊断为胶质母细胞瘤，根据WHO肿瘤分级，35例患者全部为IV级。
(1)RNA提取、cDNA合成
采用Trizol试剂提取法进行总组织RNA提取，然后将提取的总组织RNA及时用反转录体系将其反转录成cDNA，即可采用荧光定量PCR的方法采集分析基因表达数据。
(2)qPCR
引物是由上海捷瑞公司合成。YKL-40基因及内参基因GAPDH所用引物序列如下：
ADORA2A：
Forward：TCTTCAGTCTCCTGGCCATC
Reverse：TCCAACCTAGCATGGGAGTC
GAPDH：
Forward：AGAAGGCTGGGGCTCATTTG
Reverse：AGGGGCCATCCACAGTCTTC
采用cDNA3.0μl进行qPCR反应。扩增程序为：95℃5min，(95℃10s，60℃65s)*40个循环。以SYBR Green作为荧光标记物，在ABI7500荧光实时定量PCR仪上进行PCR反应，ΔΔCT法进行相对定量。
结果显示，在35例胶质母细胞瘤患者中，3例患者YKL-40转录水平显著低于正常脑组织，另外32例患者YKL-40转录水平显著高于正常组织(图1)。
在91％(32/35)的胶质母细胞瘤患者中，腺苷受体A2A的转录水平发生显著上调，提示腺苷受体A2A可能与胶质母细胞瘤的高侵袭性相关。
实施例2
腺苷受体A2A在TCGA数据库中所有肿瘤患者中的表达水平分析
从TCGA数据库中的30种不同类型癌症的164项研究(13489个样本)中获得了RNA-seq数据，并通过cBio Portal for Cancer Genomics(http：//www.cbioportal.org/)进行了分析。结果表明，与正常组织相比，腺苷受体A2A在人体30种肿瘤中的转录水平均升高(图2)。
结果提示腺苷受体A2A在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。
实施例3
腺苷受体A2A激动剂ADO和NECA促进U87胶质母细胞瘤细胞的侵袭选用Transwell进行U87肿瘤细胞侵袭实验模型的构建：
(1)将1×106的U87肿瘤细胞复苏至10cm细胞培养皿中，用含10％FBS的DMEM培养基中培养至75％的融合度。
(2)吸去原培养皿中的培养基，更换为不含血清的培养基继续培养6小时。同时用50μL 50mg/L Matrigel 1∶8稀释液包被Transwell上室基底膜，置于37℃培养箱中孵育30分钟，然后吸去未凝固的Matrigel残余液。
(3)消化细胞，收集到15mL离心管中，1,000rpm离心5分钟，然后用适量体积不含血清和双抗的DMEM培养液重悬并计数。
(4)吸取100μL含30,000个细胞的培养液加入Transwell的上室，Transwell的下室加入500μL含10％FBS和双抗的DMEM完全培养基(阳性对照组Transwell上室为不含血清的培养基，阴性对照组上室和下室均为含10％FBS的DMEM完全培养基)。
(5)实验组在Transwell下室加入一定浓度的腺苷受体激动剂ADO或NECA，上室为含10％FBS的DMEM完全培养基。
(6)将24孔Transwell培养皿置于37℃、5％CO2培养箱中培养16小时。
(7)取出24孔Transwell培养皿，吸去培养基，用1×Hoechst(10μg/mL)染色10分钟后吸去染色液，用PBS浸泡Transwell小室，并用棉签轻轻擦去Transwell上室中未侵袭的细胞。细胞经染色后，图像由高内涵细胞成像***采集，并用Image Xpress Micro XLS进行细胞计数，然后用Excel 2013、GraphPad Prism 5.0软件对实验所采集的数据进行分析及统计绘制。
结果表明，ADO显著的促进U87肿瘤细胞侵袭(图3)，当浓度在25μM时促进细胞侵袭的效果最显著(图4)；NECA显著的促进了U87肿瘤细胞的侵袭(图5)。Bar：100μm，与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
因此，激活腺苷受体A2A，可显著的促进胶质母细胞瘤细胞的侵袭。
实施例4
拮抗腺苷受体A2A显著抑制U87胶质母细胞瘤细胞的侵袭
选用Transwell实验模型研究腺苷受体A2A抑制剂对U87肿瘤细胞侵袭能力的影响：
(1)将1×106的U87肿瘤细胞复苏至10cm细胞培养皿中，用含10％FBS的DMEM培养基中培养至75％的融合度。
(2)吸去原培养皿中的培养基，更换为不含血清的培养基继续培养6小时。同时用50μL 50mg/L Matrigel 1∶8稀释液包被Transwell上室基底膜，置于37℃培养箱中孵育30分钟，然后吸去未凝固的Matrigel残余液。
(3)消化细胞，收集到15mL离心管中，1,000rpm离心5分钟，然后用适量体积不含血清和双抗的DMEM培养液重悬并计数。
(4)吸取100μL含30,000个细胞的培养液加入Transwell的上室，Transwell的下室加入500μL含10％FBS和双抗的DMEM完全培养基(阳性对照组Transwell上室为不含血清的培养基，阴性对照组上室和下室均为含10％FBS的DMEM完全培养基)。
(5)实验组在Transwell上室含不同浓度腺苷受体拮抗剂SCH58261，下室加入3μM腺苷受体激动剂NECA。
(6)将24孔Transwell培养皿置于37℃、5％CO2培养箱中培养16小时。
(7)取出24孔Transwell培养皿，吸去培养基，用1×Hoechst(10μg/mL)染色10分钟后吸去染色液，用PBS浸泡Transwell小室，并用棉签轻轻擦去Transwell上室中未侵袭的细胞。细胞经染色后，图像由高内涵细胞成像***采集，并用Image Xpress Micro XLS进行细胞计数，然后用Excel 2013、GraphPad Prism 5.0软件对实验所采集的数据进行分析及统计绘制。
结果显示，与阴性对照组(N)相比，阳性组(a)在3μM腺苷受体A2A激动剂NECA存在的情况下，50μM或10μM腺苷受体A2A拮抗剂SCH58261显著的抑制了U87肿瘤细胞的过膜侵袭能力(图6)。在50或10μM腺苷受体A2A拮抗剂SCH58261的作用下，显著的抑制了U87肿瘤细胞的侵袭(图7)。Bar：100μm；*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
综上，抑制腺苷受体A2A，显著的抑制了胶质母细胞瘤细胞的侵袭，提示腺苷受体A2A的小分子抑制剂在胶质母细胞瘤的治疗中具有应用价值。
实施例5
YKL-40(CHI3L1)与腺苷受体基因相关性分析
获取TCGA数据库中胶质母细胞瘤患者基因芯片数据，并通过cBio CancerGenomics Portal(http：//www.cbioportal.org/)进行分析。
结果表明，YKL-40的mRNA表达水平与ADORA1(Glioblastoma Multiforme，TCGA，Provisional，604samples)、ADORA3(Glioblastoma，TCGA，Nature 2008，91samples)和CREBL2(Glioblastoma Multiforme，TCGA，Provisional，604samples)的mRNA的表达水平呈显著正相关，Pearson相关系数分别为0.51、0.65和0.35，P＜0.001(图8)。
分析结果提示，YKL-40的表达受腺苷受体的调控。
实施例6
腺苷受体A2A激活显著促进U87肿瘤细胞MMP-9和YKL-40的表达
U87肿瘤细胞经12.5μM腺苷受体A2A激动剂NECA处理16小时，然后消化并收集细胞，用qPCR的方法分析MMP-9和YKL-40转录水平的变化。
(1)RNA提取、cDNA合成
采用Trizol试剂提取法进行总RNA提取，然后将提取的总RNA及时用反转录体系将其反转录成cDNA，即可采用qPCR的方法采集分析基因表达数据。
(2)qPCR
引物是由上海捷瑞公司合成。YKL-40基因及内参基因GAPDH所用引物序列如下：
YKL-40：
Forward：GACCACAGGCCATCACAGTCC
Reverse：TGTACCCCACAGCATAGTCAGTGTT
MMP-9：
Forward：CAACATCACCTATTGGATCC
Reverse：CGGGTGTAGAGTCTCTCGCT
GAPDH：
Forward：AGAAGGCTGGGGCTCATTTG
Reverse：AGGGGCCATCCACAGTCTTC
采用cDNA3.0μl进行qPCR反应。扩增程序为：95℃5min，(95℃10s，60℃65s)*40个循环。以SYBR Green作为荧光标记物，在ABI7500荧光实时定量PCR仪上进行PCR反应，ΔΔCT法进行相对定量。
结果显示，U87肿瘤细胞在12.5μM腺苷受体激动剂NECA作用下，MMP-9的转录水平发生显著上调，***P＜0.001(图9)。同时，YKL-40的转录水平也发生显著上调。***P＜0.001(图10)。
所以，腺苷受体A2A激活显著的促进U87肿瘤细胞MMP-9和YKL-40转录水平的上调，MMP-9和YKL-40潜在的促进U87肿瘤细胞的侵袭。
实施例7
腺苷受体A2A小分子抑制剂伊曲茶碱(Istradefylline)和SCH58261抑制MMP-9和YKL-40的表达
U87肿瘤细胞在3μM腺苷受体激动剂NECA存在下，用抑制剂Istradefylline或SCH58261处理16小时后，收集细胞上清液，用ELISA的方法测定上清液中YKL-40的表达量。同时，消化并收集U87肿瘤细胞，用qPCR的方法测定MMP-9转录水平的变化。
1.qPCR分析
(1)RNA提取、cDNA合成
U87肿瘤细胞在3μM腺苷受体A2A激动剂NECA存在的情况下，用抑制剂Istradefylline或SCH58261处理16小时，然后收集细胞，并采用Trizol试剂提取法进行总RNA提取，然后将提取的总RNA及时用反转录体系将其反转录成cDNA，即可采用荧光定量PCR的方法采集分析基因表达数据。
(2)qPCR
引物是由上海捷瑞公司合成。YKL-40基因及内参基因GAPDH所用引物序列如下：
MMP-9：
Forward：CAACATCACCTATTGGATCC
Reverse：CGGGTGTAGAGTCTCTCGCT
GAPDH：
Forward：AGAAGGCTGGGGCTCATTTG
Reverse：AGGGGCCATCCACAGTCTTC
采用cDNA3.0μl进行qPCR反应。扩增程序为：95℃5min，(95℃10s，60℃65s)*40个循环。以SYBR Green作为荧光标记物，在ABI7500荧光实时定量PCR仪上进行PCR反应，ΔΔCT法进行相对定量。
结果表明，在腺苷受体A2A抑制剂Istradefylline或SCH58261的作用下，显著的抑制了U87肿瘤细胞中MMP-9 mRNA的表达，***P＜0.001(图11)。
2.ELISA分析
YKL-40蛋白表达水平测定采用ELISA，试剂盒购自博士德生物(BOSTERBiological Technology co.ltd)，具体实验步骤参照说明书内容。
结果表明，在腺苷受体A2A抑制剂Istradefylline或SCH58261的作用下，显著的抑制了YKL-40蛋白的表达和分泌。*P＜0.05(图12)。
因此，抑制腺苷受体A2A显著的抑制了U87肿瘤细胞MMP-9和YKL-40的表达，从而抑制U87肿瘤细胞的侵袭。基于此可知，伊曲茶碱在肿瘤的治疗中具有应用价值。
上述实施案例描述了本发明的优选实施案例，如前所述，应当理解为对本发明的解释，而非局限于本发明实施案例披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可以用于各种其他形式的组合、修改，并能够在本发明的构思范围内改动。本领域人员所进行的改动和变化在本发明构思及范围内的，都应在本发明所附权利要求保护范围内。

Claims (9)

1.腺苷受体A2A抑制剂在制备用于抑制YKL-40和/或MMP-9的表达的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中通过抑制腺苷受体A2A，从而抑制腺苷引起的下游信号通路来抑制YKL-40和/或MMP-9的表达。
3.根据权利要求1所述的用途，其中通过抑制YKL-40和/或MMP-9的表达进一步抑制肿瘤细胞的侵袭。
4.腺苷受体A2A抑制剂在制备用于***的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述治疗包括抑制腺苷受体A2A，从而抑制腺苷引起的下游信号通路，并进一步抑制YKL-40和/或MMP-9的表达。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述肿瘤选自临床肿瘤患者，包括脑胶质瘤、胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、子***、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌和皮肤癌等实体瘤。
7.根据权利要求1或4中所述的用途，其中所述药物选自口服制剂或注射剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述口服制剂选自片剂、缓控释片剂、胶囊剂和颗粒剂。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述注射剂为溶液或混悬液。
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