CN102060806A - 细胞因子抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用作细胞因子抑制剂的低分子量化合物及其组合物。特别地，本发明的化合物可用作抗炎剂。本发明还提供了制备此类药剂的方法和它们在预防或治疗由细胞因子介导的状况诸如关节炎中的用途。
Description
本申请是分案申请，原申请的申请日为2004年9月10日、申请号为200480033055.7(PCT/US2004/029372)、发明名称为“细胞因子抑制剂”。
与相关申请的交叉参考
本申请要求下述美国临时申请的优先权：2003年9月11日提交的美国临时申请号60/502,569；2003年12月18日提交的美国临时申请号60/531,234；2004年5月28日提交的美国临时申请号60/575,704；2004年7月2日提交的美国临时申请60/585,012；这些临时申请的全部内容在此被引入作为参考。
发明领域
本发明涉及可用作细胞因子抑制剂的低分子量的化合物及其组合物，和它们的制备。本发明还涉及预防和治疗细胞因子介导的疾病的方法。
发明背景
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素1(IL-1)是促炎细胞因子，其介导与传染物(infectious agent)和其他细胞应激(cellular stress)有关的炎症应答。细胞因子诸如IL-1和TNF-α的过量产生被认为是许多炎症性疾病进展(progression)的基础，所述炎症性疾病包括类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis(RA))、克罗恩氏病、炎症性肠病、多发性硬化症、内毒素性休克(endotoxin shock)、骨质疏松症、阿耳茨海默氏病、充血性心力衰竭、和牛皮癣等其他疾病(Dinarello，C.A.et al.，Rev.Infect.Diseases 1984，6：51；Salituro et al.，Curr.Med.Chem.1999，6：807-823；Henry et al.，Drugs Fut.1999，24：1345-1354)。对在这些状况中有潜力的药物干涉(intervention)的一种可接受的治疗方法是减少促炎细胞因子，诸如TNF-α(也称为TNFa)和白细胞介素-1β(IL-lb)。
最近的临床试验数据支持使用细胞因子的蛋白质拮抗剂，例如可溶性TNFa受体融合蛋白(依那西普(etanercept))(Moreland et al.，Ann.Intern.Med.1999，130：478-486)或单克隆TNFa抗体(Enbrel)，用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病、少年慢性关节炎和牛皮癣性关节炎(Rankin et al.，Br.J.Rheumatol.1995，34：334-342；Galadari et al.Int J Dermatol.2003，42：231-7；Reimold，Am J Med Sci.2003325(2)：75-92)。因此，抑制或拮抗细胞因子诸如TNFa和或IL-1b的效应的小分子有望有利于治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病、少年慢性关节炎和牛皮癣性关节炎。
Il-1在患有骨关节炎的患者的滑液和软骨基质关节中被检测到。在各种实验关节炎模型中，IL-1拮抗剂已经显示出能减少软骨基质成分的降解(Chevalier，Biomed Pharmacother.1997，51：58)。
Il-1受体拮抗剂已经在人类中被评估(Bresnihan et al.，Arthritis Rheum.1998，41：2196-2204)。已经显示出对治疗类风湿性关节炎具有功效(Antril，Amgen)。IL-1受体拮抗剂也展示出能减少患有败血症性休克综合症的患者组中的死亡率(Dinarello，Nutrition 1995，11：492)。
细胞因子诸如IL-1和TNFa是一氧化氮(NO)产生的强效刺激物。NO是心脏血管自身稳定(cardiovascular homeostasis)、神经传递、免疫功能的介质，也是骨再建(bone remodeling)的介质，对造骨细胞和破骨细胞有效应(van’t Hof，Immunology 2001，103(3)：255-61 Evans，et al.，J.Bone Miner.Res.1996，11：300)。
IL-1也与β-细胞破坏(beta-cell destruction)有关，β-细胞破坏是胰岛素依赖型糖尿病的标记之一。尽管其他因子也可能介导β-细胞损伤，Il-1通过它作用于环氧酶II(COX-2)和可诱导的NO合成酶而与该过程相联系(McDaniel et al.，Proc SocExp Biol Med.1996，211：24)。
IL-1也已经显示出能诱发鼠的葡萄膜炎，鼠葡萄膜炎可以用IL-1阻滞剂来抑制。(Xuan et al.，J.Ocular Pharmacol.and Ther.1998，14：31)。包括IL-1、TNFa和GM-CSF在内的细胞因子已经显示出刺激急性骨髓性白血病细胞的增生(Bruserud，Leukemia Res.1996，20：65)。IL-1显示出对于刺激性和过敏接触性皮炎的发展是必需的。通过在过敏原的表皮施用之前，给予抗-IL-1单克隆抗体，表皮致敏作用可以被预防(Muller，et al.，Am J Contact Dernat.1996，7：177)。从剔除IL-1的小鼠获得的数据显示了该细胞因子是发热的至关重要的参与者(Kluger et al.，Clin ExpPharnacol Physiol.1998，25：141)。包括TNFa、IL-1、IL-6和IL-8在内的各种细胞因子引发急性-阶段的反应，该急性-阶段的反应的特征是发热、不适、肌痛、头疼、细胞新陈代谢亢进和多发性内分泌和酶应答(Beisel，Am J Clin Nutr.1995，62：813)。这些炎症性细胞因子在损伤或病原性生物体入侵之后迅速产生。
鼻病毒引发各种催炎性细胞因子的产生，主要是IL-8，其导致症状性疾病诸如急性鼻炎(Winther et al.，Am J Rhinol.1998，12：17)。
细胞因子抑制剂也有望抑制诱导型COX-2，该诱导型COX-2是参与炎症的酶(M.K.O’Banion et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992，89：4888)。细胞因子抑制剂诸如IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)有望对使用COX-2抑制剂(诸如NSAIDs)的的障碍显示出功效。这些障碍包括但不限于炎症性疾病、慢性疼痛和心血管疾病。
已经知道，若干细胞因子在炎症性肠病(IBD)状况中被提高。IL-1和IL-1ra之间的不平衡已经被描述于患有IBD的患者中。IL-1ra不充分的产生可能至少部分地是IBD发病机理的原因所在(Cominelli，et al.Aliment Pharmacol.Ther.1996，10：49)。
在阿耳茨海默氏病患者中已经被观察到在整个海马区域(hippocampalregion)中存在β-淀粉样蛋白质沉积、神经纤维缠结和类胆碱性功能紊乱。细胞因子诸如IL-1和/或TNFa的持续水平可能至少部分地造成在阿耳茨海默氏病患者脑中的损伤(Grammas，Neurobiol.Aging 2001，22(6)：837-42；Rempel，J.Neurochem.2001，78(3)：640-645)。
细胞因子诸如TNFa和Il-1也与人类免疫缺陷型病毒(HIV)感染和急性炎症性事件的发病机理有关(Kreuzer，Clin.Exp.Immunol.1997，109(1)：54-58；Baqui，Immunopharmacol Immunotoxicol 2000，22(3)：401-421)。在伴随有血液学异常现象的HIV-感染患者的骨髓上清液中，细胞因子和受体的浓度被提高，并且这些浓度显示与这些患者的临床参数具有相关性(Dallalio，J.Investig.Med.1999，47(9)：477-483)。
催炎性细胞因子诸如TNFa和IL-1b白介素-6(IL-6)是败血症性休克、心肺功能异常、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多发性器官衰竭的重要的介质。相比起出院的患有败血症的患者，以及相比起那些患有预测的非传染性***性炎症应答综合症(SIRS)的患者，确诊有预测的败血症的患者具有增加的细胞因子水平，这表明在这些患者中细胞因子与随后的败血症性并发症具有相关性(Terregino，Ann.Emerg.Med.2000，35(1)：26-34)。
细胞因子不平衡也涉及与HIV感染有关的恶病质和肌肉退化。炎症性细胞因子(IL-lb、TNFa、IL-6)和调节性细胞因子(白介素12)的血清浓度已经在十个AIDS恶病质患者中被研究过，并与对照组进行了比较。在患者组中，观察到细胞因子不平衡和催炎性细胞因子(IL-1、IL-6、TNFa)的显著增加(Baronzio，In Vivo 1999，13(6)：499-502)。
肥胖与传染、糖尿病和心血管疾病的增加现象有关。对于每一个上述状况，都已经注意到在TNFa表达中的异常现象(Loffreda，et al.，FASEB J.1998，12：57)。已经有人指出，升高水平的TNFa参与其他与吃相关的紊乱诸如厌食症和暴食症。在神经性厌食症和癌症恶病质之间得出病理生理性对等性(Holden，et al.，MedHypotheses 1996，47：423)。在实验模型中，TNFa产生的抑制剂HU-211，显示出改善闭合性脑损伤的结果(Shohami，et al.，J Neuroimmunol.1997，72：169)。
有基础性的证据表明，炎症在冠心病(CHD)和冠状动脉疾病(CAD)发展中起作用。在患有急性冠脉综合症的患者中发现升高浓度的急性期反应物，诸如C-反应蛋白(CRP)，并预测在表面健康的对象中的未来的危险。细胞因子诸如TNFa、Il-1和11-6已经表现出能促进动脉硬化和心脏病。冠心病患者的特征是TNFa的血清浓度增加。似乎是，在冠脉患者中的免疫激活作用(TNFa，可溶性TNF受体1和2(sTNFR、sTNFR2)，和白介素-10(IL-10))与血清类脂水平有关(Mizia-Stec，ActaCardiol.2003，58(1)：9-15)。
大百分比的急性管状动脉综合症是不稳定的噬斑破裂(unstable plaquerupturing)的结果，随后形成血栓。这些不稳定的噬斑的特征是炎症细胞(巨噬细胞和T淋巴细胞)增加。CRP(C-反应蛋白)的血清浓度能反映动脉粥样硬化噬斑内的炎症数目，因此能提供对噬斑的不稳性的量度。CRP因此被认为对于噬斑破裂的发生具有预测性价值。此外，有迹象显示CRP本身在炎症过程中具有活性。众多研究显示，所谓的高-敏感性CRP(hsCRP)测量可以被用作测定急性冠状动脉综合症的危险的工具。能够减少hsCRP水平的抗炎剂能帮助减少噬斑破裂的危险(Abjil，Ned Tijdschr Geneeskd 2003，147(1)：15-20；Branger，J.Immunol.2002，168(8)：4070-7)。
也发现升高的TNFa水平与充血性心力衰竭相关，细胞因子的水平与疾病的严重性相关。在患有心脏衰竭的患者中，TNFa的血清水平升高，心肌的心脏细胞和浸润细胞能产生该催炎性细胞因子。动物模型研究和临床研究表明，抗-TNFa治疗可以限制充血性心力衰竭的病理生理性结果(McTiernan，Curr.Cardiol.Rep.2000，2(3)：189-97)。此外，用依那西普(可溶性TNF受体)治疗导致在左心室射血分数和再建中的显著的剂量-依赖型改善，并且在患者功能状态上有着改善的趋势，如通过临床组合分数所测定(Bozkurt，Circulation 2001 Feb 27；103(8)：1044-7)。
在患有慢性阻塞性肺病的患者的气道中，TNFa水平升高，这可能是该疾病的发病机理的原因(M.A.Higham et al.，Eur.Respiratory J.2000，15：281)。循环TNFa也可能促成与该疾病相关的体重减少(N.Takabatake et al.，Amer.J.Resp.&Crit.Care Med.2000，161(4 Pt 1)：1179)。也已经发现，升高的TNFa水平与充血性心力衰竭相关，以及该水平与疾病的严重性相关(A.M.Feldman et al.，J.Amer.College ofCardiology 2000，35：537)。此外，TNFa与在肺(Borjesson et al.，Amer.J.Physiol.2000，278：L3-12)、肾脏(Lemay et al.，Transplantation 2000，69：959)和神经***(Mitsui et al.，Brain Res.1999，844：192)中的再灌注损伤(reperfusion injury)相关。也已知，催炎性细胞因子在心脏、肾脏、小肠、皮肤和肝脏的缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)中发挥作用。例如，TNFa和IL-1β显示出能帮助调控肺缺血-再灌注损伤的发展。它们看起来能通过改变催炎性和抗-炎性细胞因子的表达来促进损伤。在动物接受抗-TNFa和抗-IL-1β期间，嗜中性粒细胞的补充和肺嗜中性粒细胞的积聚被显著减少，它们的联合封阻给予了更大的保护(Krishnadasan，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.2003，12(2)：261-72)。在脑损伤中，用静脉内抗-TNFa抗体进行的预治疗，减少了皮层和皮层下损伤，增强了再灌注期间的大脑血液流动，并且改善了神经结果。这支持了这样的论点，即TNFa在中风中是有害的细胞因子，然而针对TNF-α的循环抗体可以保护大脑免遭再灌注损伤(Lavine，J.Cereb.Blood FlowMetab.1998，18(1)：52-8；Mitsui，Brain Res.1999，844(1-2)：192-5)。TNFa也被认为针对肾脏缺血-再灌注损伤产生应答而从肾脏中被释放出来，并与肾脏缺血-再灌注损伤的发病机理相关(Donnahoo，J.Urol.1999，162(1)：196-203)。
骨质量由再吸收骨的细胞(破骨细胞)和形成骨的细胞(造骨细胞)之间的平衡来维持。最近的观察已经证明，配体和受体的TNF家族的成员是破骨细胞生成的关键调节物(Horowitz，Cytokine Growth Factor Rev 2001，12(1)：9-18)，并且已经表明，细胞因子诸如TNFa和IL-1α可能在病理学骨再吸收中发挥重要的作用。数据支持这样的观点，即TNFa关键性地参与假肢周围骨质溶解期间的破骨细胞生成和骨再吸收，并显示TNFa抑制剂可以用作治疗涉及骨再吸收的疾病的治疗剂(Childs，J.Bone Miner.Res.2001，16(2)：338-47；Abu-Amer，J.Biol.Chem.2000，275(35)：27307-10)。
牙周病是成人牙齿损失的重要原因，其特征是较深牙周组织的改变和永久性破坏。研究显示，IL-1和TNF拮抗剂显著减少***附件(attachment)的损失和牙槽骨高度的损失。这表明***附件的损失和牙周病的进程可以用针对细胞因子诸如IL-1的拮抗剂延缓(Delima，J.Clin.Periodontol.2001，28(3)：233-40)。
TNFa在肾小球肾炎进展的许多方面发挥作用。研究显示，对内源性TNFa的抑制能有效地预防急性肾小球炎症和新月细胞形成(crescent formation)(Karkar，Nephrol.Dial.Transplant 2001，16(3)：518-24)。
溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)包括一系列的炎症性肠病(IBD)，该疾病由粘膜免疫***的慢性上调以及升高的细胞因子诸如TNFa、ILl-b和IL-6水平产生。旨在减少炎症性肠病患者中的细胞因子诸如TNFa水平的策略，包括小鼠/人嵌合单克隆抗体英利昔单抗(infliximab)、人源化的单克隆抗体CDP571、人可溶性TNF p55受体onercept、人单克隆抗体D2E7(阿达木单抗(adalimumab))、抗-TNF人抗体Fab’片段-聚乙二醇(PEG)偶联物CDP870和小分子沙利度胺和CNI-1493MAP-激酶抑制剂(Escher et al.，Inflamm.Bowel.Dis.2003 Jan；9(1)：34-58；Sandbor etal.，Best Pract.Res.Clin.Gastroenterol.2003，17(1)：105-17)。
据认为，免疫应答异常在高血压发病机理中发挥作用。研究显示，当全血在体内用脂多糖刺激时，高血压患者具有增加的IL-1和IL-6产生能力(Peeters，Eur.J.Clin.Invest.2001，(1)：31-6)。已经表明，存在于血管平滑肌细胞(VSMC)中的诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)在血管壁内一氧化氮(NO)的产生中发挥作用，从而调节压力正常和高血压中的血管协调。IL-1β显示出在转录水平上控制iNOS基因表达(Singh，Am.J.Hypertens.1996，(9)：867-77)，这表明，抑制细胞因子的试剂诸如IL-1抑制剂能够被用于治疗高血压。
由IL-8导致的疾病包括心肌缺血和再灌注、炎症性肠病和许多其他疾病。
催炎性细胞因子IL-6与急性期应答有关。IL-6是许多肿瘤疾病中的生长因子，包括多发性骨髓瘤和相关的浆细胞恶液质(Treon，et al.，Current Opinion inHematology 1998，5：42)。它也显示是中枢神经***内炎症的重要介质。高水平的IL-6被发现于若干神经紊乱中，包括AIDS痴呆综合症、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、***性红斑狼疮、CNS损伤及病毒性和细菌性脑膜炎(Gruol，et al.，Molecular Neurobiology 1997，15：307)。IL-6也在骨质疏松症中发挥重要作用。在鼠模型中，它已经显示出导致骨再吸收以及诱导破骨细胞活性(Ershler et al.，Development and Comparative Immunol.1997，21：487)。显著的细胞因子差异，诸如IL-6水平，在体内存在于正常骨的破骨细胞与佩季氏病患者的骨的破骨细胞之间(Mills，et al.，Calcif Tissue Int.1997，61：16)。许多细胞因子已经显示出参与癌症恶疾质。通过用抗IL-6抗体或用IL-6受体拮抗剂治疗，该恶疾质的关键参数的严重性可以被减少(Strassmann，et al.，Cytokins Mol Ther.1995，1：107)。若干传染性疾病，诸如流感，表明IL-6和IFNα是症状形成和宿主抵御中的关键因子(Hayden，et al.，JClin Invest.1998，101：643)。IL-6的过表达与许多疾病的病理学有关，这些疾病包括多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、Castleman′s病、牛皮癣和绝经后骨质疏松症(Simpson，et al.，Protein Sci.1997，6：929)。干扰细胞因子包括IL-6和TNFa产生的化合物能有效地阻断鼠中的被动性皮肤过敏(Scholz et al.，J.Med.Chem.1998，41：1050)。
GM-CSF是另一与许多治疗疾病有关的催炎性细胞因子。它不但影响干细胞的增殖和分化，也调控若干参与急性和慢性炎症的其他细胞。用GM-CSF治疗已经被尝试用于许多疾病状态，包括骨-伤愈合、皮肤移植消退(skin-graft resolution)以及抑制细胞的和放射性治疗诱发的粘膜炎(Masucci，Medical Oncology 1996，13：149)。在与AIDS治疗相关的巨噬细胞谱系的细胞中，GM-CSF也似乎在人免疫缺陷型病毒(HIV)的复制中发挥作用(Crowe et al.，Journal of Leukocyte Biology 1997，62：41)。支气管哮喘的特征是肺部的炎症性过程。有关的细胞因子包括GM-CSF及其他细胞因子(Lee，J R Coll Physicians Lond 1998，32：56)。
干扰素-γ(IFN-γ)与许多疾病有关。干扰素-γ与增加的胶原质沉积有关，胶原质沉积是移植物-抗-宿主疾病的主要组织病理学特征(Parkman，Curr OpinHematol.1998，5：22)。肾脏移植之后，患者被诊断有急性骨髓性白血病。外周血细胞因子的回顾性分析(Retrospective analysis)揭示了升高水平的GM-CSF和IFN-γ。这些升高的水平与外周血白细胞数量的升高相符(Burke，et al.，LeukLymphoma.1995，19：173)。胰岛素-依赖型糖尿病(1型)的发展可能与产生IFN-γ的T-细胞的胰岛细胞的积累有关(Ablumunits，et al.，J Autoimmun.1998，11：73)。对于疾病诸如多发性硬化症(MS)和AIDS痴呆综合症，在中枢神经***中发展损伤之前，IFN-γ以及TNFa、IL-2和IL-6导致激活大部分的外周T-细胞(Martino et al.，AnnNeurol.1998，43：340)。动脉粥样硬化损伤导致动脉疾病，该疾病能导致心脏梗塞和脑梗塞。许多活性免疫细胞存在于这些损伤中，主要是T-细胞和巨噬细胞。这些细胞产生大量的催炎性细胞因子，诸如TNFa、IL-1和IFN-γ。据认为，这些细胞因子参与促进周围血管平滑肌细胞的细胞凋亡或程序性细胞死亡，从而导致动脉粥样硬化损伤(Geng，Heart Vessels 1997，Suppl 12：76)。在用Vespula毒液攻击之后，过敏性患者产生对IFN-γ具有特异性的mRNA(Bonay，et al.，Clin Exp Immunol.1997，109：342)。延迟型超敏反应(delayed type hypersensitivity reaction)之后，许多细胞因子，包括IFN-γ显示出表达增加，从而表明IFN-γ在遗传性过敏皮炎中的作用(Szepietowski，et al.，Br J Dermatol.1997，137：195)。在致命的脑型疟疾中，开展组织病理学和免疫组织学研究。观察到升高水平的IFN-γ及其他细胞因子的证据，这表明它们在该疾病中具有作用(Udomsangpetch et al.，Am J Trop Med Hyg.1997，57：501)。已经确立了游离自由基物质在各种传染性疾病的发病机理中的重要性。在对携带某些病毒的传染的应答中，通过诱导催炎性细胞因子诸如IFN-γ，一氧化氮合成途径被激活(Akaike，et al.，Proc Soc Exp Biol Med.1998，217：64)。缓慢地感染有乙型肝炎病毒(HBV)的患者可能会发展硬化症和肝细胞癌。在HBV转基因鼠中病毒基因表达和复制，可以被由IFN-γ、TNFa和IL-2介导的转录后机制所抑制(Chisari，et al.，Springer Semin Immunopathol.1995，17：261)。IFN-γ可以选择性地抑制细胞因子诱导的骨再吸收。这似乎通过中间物一氧化氮(NO)完成，一氧化氮是骨再建的重要调节性分子。NO可能作为介质参与骨病，骨病诸如类风湿性关节炎、跟肿瘤有关的骨质溶解和绝经后的骨质疏松症(Evans，et al.，J Bone Miner Res.1996，11：300)。对基因缺陷型鼠的研究证明，IFN-γ的IL-12依赖型产生是控制早期寄生生长的关键。尽管该过程独立于一氧化氮，对慢性传染的控制确实似乎是NO依赖性的(Alexander et al.，Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1997，352：1355)。NO是重要的血管扩张剂，可信的证据因它在心血管休克(cardiovascular shock)作用而存在(Kilboum，et al.，Dis Mon.1997，43：277)。IFN-γ是慢性肠炎症的进展所需要的，在诸如克罗恩氏病和炎症性肠病(IBD)中，主要通过中间物CD4+淋巴细胞可能是THI表现型来实现(Sartor，Aliment Pharmacol Ther.1996，10Suppl 2：43)。提高水平的血清IgE与各种遗传性过敏疾病诸如支气管哮喘和遗传性过敏皮炎有关。IFN-γ水平与血清IgE形成反比关系，这表示IFN-γ在遗传性过敏患者具有作用(Teramotoet al.，Clin Exp Allergy 1998，28：74)。
最近显示，细胞因子通道在胚胎干细胞(ES细胞)产生和维持中发挥作用(Proc Natl Acad Sci USA.2004，101：6027)，这表明细胞因子抑制剂在与干细胞治疗的联合作用中具有潜在的应用性。
WO 01/01986公开了独特的化合物，该化合物据称具有抑制TNFa的能力。公开的特殊抑制剂在结构上与下面本文中公开的本申请中描述的新型化合物不同。公开在WO 01/01986中的某些化合物表示出能有效地治疗下述疾病：与HIV感染有关的痴呆、绿内障、视-神经病、视神经炎、视网膜缺血、激光诱发的视损害(laser induced optic damage)、手术或损伤-诱发的增殖性玻璃体视网膜病、脑缺血、缺氧-缺血、低血糖症、软骨藻酸中毒、缺氧症、一氧化碳或锰或氰化物中毒、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、巴金森病、脑膜炎、多发性硬化症和其他脱髓鞘病、肌萎缩性侧索硬化症、头和脊髓损伤、癫痫发作、痉挛、橄榄体脑桥小脑萎缩、神经性疼痛综合症、糖尿病性神经病、HIV-相关的神经病、MERRF和MELAS综合症、勒伯尔病、韦尼克氏脑病、雷特氏综合症、同型胱氨酸尿症、高脯氨酸血症、高同型半胱氨酸血症、非酮类高甘氨酸血症、羟丁氨基酸尿症(hydroxybutyricaminoaciduria)、亚硫酸盐氧化酶缺乏症、综合***疾病、铅毒性脑病、图雷特氏病、肝性脑病、药物成瘾、抗药性、药物依赖症、抑郁症、焦虑症和精神***症。WO 02/32862公开了促-炎症细胞因子包括TNFa的抑制剂，该抑制剂据称可用于治疗由吸入烟诸如香烟引起的肺部急性和慢性炎症。TNFa拮抗剂显然也可以用于治疗子宫内膜异位症，参见EP 1022027A1。英利昔单抗，在临床实验中用于RA，已经表明可以用于治疗各种炎症性疾病，包括Behcet’s病、葡萄膜炎和强直性脊柱炎。胰腺炎也可以通过炎症介质产生而调控(J Surg Res 2000，90(2)：95-101；Shock1998，10(3)：160-75)。
本领域已知，抗-炎化合物诸如细胞因子抑制剂可以与其他活性成份组合使用，用于治疗疾病和病理性状态。例如，细胞因子抑制剂已经与抗-胆碱药剂组合使用，用于治疗呼吸道疾病(参见WO 03/084539和相应的美国申请2003/0225089，和WO 2004/004725以及相应的美国申请2004/0044020)。与细胞因子抑制剂以及各种其他活性成份的组合治疗已经公开在美国专利申请2004/0110755中。
对新的治疗的需求在关节炎疾病中尤其重要。骨关节炎、类风湿性关节炎和化脓性关节炎的首要的使丧失能力的效应是关节软骨进行性损失，并因此导致正常的关节功能的进行性损失。
TNFa在许多细胞类型中，在介导对外部刺激，诸如传染、损伤或***素的应答中起到重要的作用。
因此，存在对可用于治疗细胞因子介导的疾病的治疗剂的需要。尽管已经开发出了一些蛋白质治疗剂，它们却遭遇到生物可利用性和稳定性的问题。特别地，需要抑制TNFa和/或IL-1b产生的低分子量的化合物。
发明概述
本发明提供了低分子量的化合物及其药物组合物。特别地，本发明的化合物可用作细胞因子释放抑制剂。本发明还提供了制备此类化合物的方法和它们在预防或治疗由细胞因子介导的各种疾病中的用途。
因此，根据本发明的一个方面，提供了细胞因子抑制剂，包括：
靶向部分(targeting moiety)，TM，至少包括一个含有酰胺NH的酰胺基团，该靶向部分能够与目标蛋白质形成一个或多个氢键，并且其中所述靶向部分不是尿素基团；
袋-扩展部分(pocket-expanding moiety)，PEM，其直接附着到靶向部分上，袋-扩展部分包括附着到大体积(bulky)的非平面疏水部分上的平面部分，其中所述非-平面部分可以与目标蛋白形成疏水相互作用；
定向部分(orienting moiety)，OM，包括平面疏水部分，并附着到靶向部分上的、与袋-扩展部分附着不相同的一个原子上，其中，定向部分能够与目标蛋白形成π-π或边-对-面(edge-to-face)的芳香相互作用(aromatic interaction)。
在本发明的这个方面，细胞因子抑制剂具有结构PEM-TM-OM。在浓度10μM下，此类化合物一般抑制来自细胞的诱发性TNFa-释放约50％或大于50％。
靶向部分可以与目标蛋白的结合位点上的残基形成氢键，并且还可以包括也与目标蛋白形成氢键的额外的氢键供体或受体基团。靶向部分包括酰胺和硫代酰胺基团、甲基酰胺和硫代酰胺基团、氨基甲酸酯、羟甲基酰胺、α-酮酰胺、二酰胺和类似物。环状靶向部分也被考虑，诸如咪唑啉酮、咪唑啉二酮和三酮。
袋-扩展部分具有足够的尺寸，以促使在目标蛋白中发生构象变化，从而在其中产生扩展的结合袋(expanded binding pocket)。此类部分包括例如，吡唑基、
唑基、苯基或类似基团，它们中的每一个被大容量的部分取代。相比起例如甲基基团，大容量的部分充满大体积的空间，并包括基团诸如t-丁基、冰片基(norbornyl)和类似基团。
为将细胞因子抑制剂结合到它的目标蛋白质上，定向部分通过结合到目标蛋白质上的疏水袋上，提供靶向部分和袋-扩展部分正确的取向。构成定向部分的平面疏水部分具有较少的极性基团或不具有极性基团。此类部分包括例如苯基、萘基、吲哚基和类似物。
在其他实施方案中，细胞因子抑制剂还包括具有至少一个选自下述的官能度的亲水部分：氢-键供体、氢-键受体、碱性杂原子或酸性杂原子，其中，亲水部分间接附着到疏水定向部分，并且能够与蛋白质的主架形成氢键。一般地，亲水部分通过约2至约10埃长的连接链原子(linker chain of atoms)，附着到定向部分上。亲水性部分结合在目标蛋白质上的ATP-结合袋里或ATP-结合袋附近，从而与ATP-结合袋的残基形成至少一个氢键。亲水部分包括吗啉基、哌嗪基和嘧啶基基团和其他基团。此类部分可以通过例如氧代、亚乙基、亚甲氧基(methyleneoxy)和乙烯氧基(ethyleneoxy)链附着到定向部分。
在本发明的细胞因子抑制剂的某些实施方案，如果细胞因子抑制剂是PEM-CHR”C(O)NH-OM，其中R”是H或任选地被部分或完全卤化的C1-6烷基，那么袋-扩展部分不是取代的5-元杂环。在其他实施方案中，靶向部分不是取代的具有结合到靶向部分的酰胺羰基的氮原子环成员的三环杂环。
根据本发明的另一方面，提供了具有式IA的第一组化合物，
其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药物前体、和其药学上可接受的盐，其中：
X是C(O)、C(S)或CH2；
G是C3-10碳环基、5-8元单环杂环基、或8-11元二环杂环基，其含有1个或多个选自O、N或S的杂原子；其中，G被R1、R2或R3中的一个或多个取代；
Ar是吲唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、吡唑基、吡唑啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、二氢吲哚基、苯并异
唑基(benzoisoxazolyl)、二氢苯并异
唑基(dihydrobenzoisoxazolyl)、二氢异吲哚基(dihydroisoindolyl)、苯并异噻唑基(benzoisothiazolyl)、苯并异噻唑基二氧化物(benzoisothiazolyl dioxide)、C6-10芳基、-(C1-3烷基)-(C6-10芳基)、-(Y)-(C0-3烷基)-(C6-10芳基)、或-(Y)-(C0-3烷基)-(5-10元杂芳基)，它们中的每一个任选地用R4或R5中的一个或多个取代；
每一个Y独立地是-CHZ-、-CZ2-、-CHR-、-O-、-C(＝CHR)-、-C(＝C-CO2R)-；
每一个Z独立地是F、Cl、-OR、-NR2、-SR、-NHCONHR或-NHCOR；
L是共价键，或饱和或不饱和的支链或无支链的C1-10碳链，其中，一个或多个亚甲基基团任选独立地被选自O、NR和S(O)m的杂原子替代；和其中L任选地被0-2个桥氧基(oxo group)和一个或多个C1-4支链或无支链的烷基所取代，所述C1-4支链或无支链的烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br或I取代；
每个m独立地是0、1或2；
Q是氢、-NR’R’、环烷基、芳基、杂环基(heterocyclyl)、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m、或苯基-S(O)m，其中环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m每一个任选地用一个或多个R27取代；
每一个R独立是氢或取代的或未取代的C1-6烷基；
每一个R’独立地是氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的(C0-4烷基)-(C6-10芳基)或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R1独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-OR、-NR’R’、-SiR3、-S(O)mR、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子；
每个R2、R4和R5独立地是F、Cl、Br、I、氰基、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2；
每一个R”独立地是取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C0-4烷基-C6-10芳基或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R3独立地是取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子、取代的或未取代的C3-12环烷基、取代的或未取代的C5-12环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的直链或支链C1-8烷基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R26C(O)(CH2)mN(R21)-、取代的或未取代的C2-8链烯基、或取代的或未取代的C2-8炔基，其中，C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基中的一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m取代。
每一个R6是C1-6支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化，并任选地用R26取代；
每一个R26独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或全部卤化；
R20是取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基、OR’或NR’2；
R21是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化；和
R22、R23和R24中的每一个独立地是氢、取代的或未取代的C1-10烷基，其中C1-10烷基任选地被一个或多个O、N或S中断(interrupt)、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基；或R23和R24一起任选地形成杂环或杂芳环；
每一个R27独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-OR’、-NR’R’、-SiR’3、-S(O)mR’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基、或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立选自N、O、S(O)m的杂原子；
然而，假若当Ar是-(Y)-(C6-10芳基)，G是N-(取代的或未取代的苯基)-吡唑基时，吡唑基额外地用一个或多个R1、R2或R3取代；且IA不是N-(5-叔-丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺。
在式IA的第一组化合物的某些实施方案中，10μM浓度的化合物抑制来自细胞的诱发性TNFa-释放约50％或大于50％。
在式IA的第一组化合物的某些实施方案中，G是
苯基、萘基、苯并环丁基(benzocyclobutanyl)、二氢萘基(dihydronaphthyl)、四氢萘基、苯并环庚基(benzocycloheptanyl)、苯并环庚烯基(benzocycloheptenyl)、2，3-二氢化茚基(indanyl)、茚基、苯并呋喃-3-酮；
吡唑基、吡咯基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基(tetrahydroquinoyl)、异喹啉基、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinoyl)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并
唑酮基、4H-苯并[1，4]
嗪-3-酮基(4H-benzo[1，4]oxazine-3-only)、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮基(benzo[1，3]dioxol-2-onyl)、四氢苯并吡喃基(tetrahydrobenzopyranyl)、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基(indolinonyl)、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)；
吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二
烷基、四氢噻吩砜基(tetramethylene sulfonyl)、四亚甲基亚砜基(tetramethylene sulfoxidyl)、
唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、噻唑烷基、二氢
嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻
烷基或二噻烷基。
在式IA的第一组化合物的其他实施方案中，G是苯基、萘基、苯并环丁烷基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基、苯并环庚烯基、2，3-二氢化茚基(indanyl)、茚基或苯并呋喃-3-酮。在还有其他的实施方案中，G是吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基(tetrahydroquinoyl)、异喹啉基、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinoyl)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并
唑酮基、苯并[1，4]
嗪-3-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯2-酮基、四氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基、或邻苯二甲酰亚胺基。可选择地，G是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二
烷基、四氢噻吩砜基、四亚甲基亚砜基、
唑啉基、异
唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢
嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻
烷基或二噻烷基。在其他实施方案中，G是苯基、萘基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
在式IA的第一组化合物的某些实施方案中，Ar是吲唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、二氢吲哚基、苯并异
唑基、二氢苯并异
唑基、二氢异吲哚基、苯并异噻唑基、苯并异噻唑基二氧化物、或C6-10芳基。在一些这样的实施方案中，Ar用至少一个R4或R5取代。可选择地，Ar是吲唑基、异吲哚基、吡唑基、吡咯啉基、苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、2，3二氢化茚基、茚基或咪唑基。在还有其他此类实施方案中，Ar是吲唑基、苯基、四氢萘基或萘基。
在具有式IA的化合物的某些实施方案中，Ar是-(C1-3烷基)-(C6-10芳基)、-(Y)-(C0-3烷基)-(C6-10芳基)、或-(Y)-(C0-3烷基)-(5-10元杂芳基)。在一些这样的实施方案中，Ar用至少一个R4或R5取代。在一些这样的实施方案中，Y是-CZ2-，并且每一个Z独立地是F、-OR或-CHR。例如，Y是-CF2-。在其他实施方案中，Y是-CHR或-CHZ-，以及Z是-OR。因此，例如Y是-CHOH-。可选择地，Y是-O-或-CH2-。在还有其他此类实施方案中，C6-10芳基是苯基或萘基，和/或5-10元杂芳基是喹啉基、异喹啉基、酞嗪基或喹唑啉基。在还有其他此类实施方案中，Ar是(C1-3烷基)-(C6-10芳基)。
在式IA的第一组化合物的一些实施方案中，L的一个或多个亚甲基基团独立地被选自O、N或S(O)m的杂原子替代。在其他实施方案中，L是共价键、C1-C9烷氧基、-C(O)O-、-NH-或-O-。
如上所述，除了-H或-NR’R’，Q任选地用R27取代。在式IA的第一组化合物的某些实施方案中，Q是
苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡咯烷基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、萘基吡啶基(naphthylpyridinyl)、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌素基(tubercidinyl)、
唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-b]吡啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊酮、1，3-二
烷酮(dioxanone)、1，4-二烷基、吗啉代、硫代吗啉代亚砜(thiomorpholino sulfoxide)、硫代吗啉代砜(thiomorpholino sulfone)、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinonyl)、四氢嘧啶酮基、环己酮、环己醇(cyclohexanolol)、五甲撑硫(pentamethylene sulfide)、环戊亚砜(pentamethylene sulfoxide)、环戊砜(entamethylene sulfone)、四氢噻吩、四亚甲基亚砜或四氢噻吩砜、C1-6烷氧基、仲胺或叔胺，其中氨基氮被共价结合到C1-3烷基或C1-5烷氧基烷基、苯基氨基；C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m。在一些这样的实施方案中，R27是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基氨基、取代的或未取代的5-10元杂环基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、单-或二-(苯基-C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)m、苯基-C1-3-烷氧基或苯氨基，其中苯环任选地用一个至两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在式IA的第一组化合物的一些其他实施方案中，Q是氢、苯基、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪酮基(piperazinonyl)、oxazepinyl、diazepinonyl、咪唑基、吡啶基或吗啉代。在其他实施方案中，Q是吗啉代、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基。在一些这样的实施方案中，R27是-C(O)OR’、-NR’R’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。可选择地，Q是嘧啶基，R27是-NR’R’或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。在又一些其他的此类实施方案中，Q是吡啶基，R27是-NR’R’、取代的或未取代的C1-6烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。
在式IA的第一组化合物的一些实施方案中，当R4和R5不存在时，-L-Q不是-H。
在式IA的第一组化合物的一些实施方案中，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环己基或二环庚基，它们任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基，或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH取代；
C3-10支链或无支链的链烯基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：C1-5支链或无支链的烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异唑基、异噻唑基；前述的每一个任选地被部分或完全卤化，任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；其中C3-10支链或无支链的链烯基任选地被一个或多个O、N或S(O)m中断；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基或二环庚烯基，每一个任选地用一个至三个C1-3烷基基团取代；
氰基、F、Cl、Br或I；
甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基；
甲硅烷基，含有三个C1-4独立地支链或无支链的烷基基团，其任选地被部分或完全卤化；
C2-6支链或无支链的烷基-C(O)、C2-6支链或无支链的-S、C2-6支链或无支链的-S(O)、C2-6支链或无支链的-S(O)2；
任选地被部分或完全卤化的C2-6支链或无支链的炔基，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH和S(O)m取代，以及其中，所述炔基基团任选独立地被下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一或多个任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基。
在式IA的第一组化合物的其他实施方案中，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基。例如，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基。
在式IA的第一组化合物的一些实施方案中，每一个R2独立地是-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2。可选择地，每一个R2独立地是-NR’2、-NO2、-C(O)NR’2、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或SO2NR’2。
在式IA的第一组化合物的一些实施方案中，每一个R3独立地是氢或苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全地卤化，并任选地被1-3个下述基团取：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基(phenylamino)、萘胺基(naphthylamino)、杂环氨基(heterocyclyamino)、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基；
稠合的芳基，选自苯并环丁烷基、2，3二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基和苯并环庚烯基，或稠合杂环，选自环戊烯并吡啶(cyclopentenopyridine)、环己烷并吡啶(cyclohexanopyridine)、环戊烷并嘧啶(cyclopentanopyrimidine)、环己烷并嘧啶(cyclohexanopyrimidine)、环戊烷并吡嗪(cyclopentanopyrazine)、环己烷并吡嗪(cyclohexanopyrazine)、环戊烷并哒嗪(cyclopentanopyridazine)、环戊烷并吲哚(cyclopentanoindole)、环己烷并吲哚(cyclohexanoindole)、环苯并咪唑(cyclobenzimidazole)、环戊烷并咪唑(cyclopentanoimidazole)、环己烷并咪唑(cyclohexanoimidazole)、环戊烷并噻吩(cyclopentanothiophene)和环己烷并噻吩(cyclohexanothiophene)；其中所述稠合的芳基或稠合杂环任选地、独立地被1至3个下述基团取代：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、唑基、***基、异噻唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、杂芳氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环或杂芳氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-4烷基-C(O)、C1-5烷基氨基-S(O)2、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、R12-C1-5烷基、R13-C1-5烷氧基、R14-C(O)-C1-5烷基、R15-C1-5烷基(R16)N；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基、二环庚烯基，每一个任选地用一至三个C1-3烷基基团取代；
C1-4烷基或亚烷基-苯基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-苯基-S(O)m-C0-4烷基或亚烷基；
C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选地被部分或完全卤化，或任选地用R17、氨基、OR18，或任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基取代。
环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团取代，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-；
被R23R24NC(O)-取代的C2-6链烯基；
C2-6支链或无支链的碳链炔基，其任选地被部分或完全卤化，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m替代，以及其中，所述炔基基团任选独立地用下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一个或多个任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基；或
苯甲酰基或萘甲酰基；和其中
R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R19和R25中的每一个独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或完全卤化；
R11和R16中的每一个独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选被部分或完全卤化；和
R18独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，任选独立地用氧代或R25取代。
在一些这样的实施方案中，每一个R3独立地是苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用1-3个下述基团取代：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、或羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基。在其他实施方案中，每一个R3独立地是苯基、哒嗪基或吡啶基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基；C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选被部分或完全卤化，或任选地用下述基团取代：R17、氨基、OR18、任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基；R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-。例如R3可以是苯基或甲苯基。
在式IA的第一组化合物的一些实施方案中，X是C＝O。
在本发明的另一方面，提供了具有式IB的第一组化合物：
其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药物前体、和其药学上可接受的盐，其中：
X是C(O)、C(S)或CH2；
G是C3-10碳环基、5-8元单环杂环基、或8-11元二环杂环基，其含有1个或多个选自O、N或S的杂原子；其中，G被R1、R2或R3中的一个或多个取代；
Ar是吲唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、二氢吲哚基、苯并异
唑基、二氢苯并异
唑基、二氢异吲哚基、苯并异噻唑基、苯并异噻唑基二氧化物、C6-10芳基、-(C1-3烷基)-(C6-10芳基)、-(Y)-(C0-3烷基)-(C6-10芳基)、或-(Y)-(C0-3烷基)-(5-10元杂芳基)，它们中的每一个任选地用R4或R5中的一个或多个取代；
每一个Y独立地是-CHZ-、-CZ2-、-CHR-、-C(＝CHR)-、-C(＝C-CO2R)-；
每一个Z独立地是F、Cl、-OR、-NR2、-SR、-NHCONHR或-NHCOR；
L是共价键，或饱和或不饱和的支链或无支链的C1-10碳链，其中，一个或多个亚甲基基团任选独立地被选自O、NR和S(O)m的杂原子替代；和其中L任选地被0-2个桥氧基和一个或多个C1-4支链或无支链的烷基所取代，所述C1-4支链或无支链的烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br或I取代；
每个m独立地是0、1或2；
Q是氢、-NR’R’、环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m、或苯基-S(O)m，其中环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m每一个任选地用一个或多个R27取代；假若R4和R5不存在，那么-L-Q不是-H；
每一个R独立是氢或取代的或未取代的C1-6烷基；
每一个R’独立地是氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的(C0-4烷基)-(C6-10芳基)或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R1独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-OR、-NR’R’、-SiR3、-S(O)mR、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子；
每个R2、R4和R5独立地是F、Cl、Br、I、氰基、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2；
每一个R”独立地是取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C0-4烷基-C6-10芳基或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R3独立地是取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子、取代的或未取代的C3-12环烷基、取代的或未取代的C5-12环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的直链或支链C1-8烷基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R26C(O)(CH2)mN(R21)-、取代的或未取代的C2-8链烯基、或取代的或未取代的C2-8炔基，其中，C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基中的一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m取代。
每一个R6是C1-6支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化，并任选地用R26取代；
每一个R26独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或全部卤化；
R20是取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基、OR’或NR’2；
R21是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化；和R22、R23和R24中的每一个独立地是氢、取代的或未取代的C1-10烷基，其中C1-10烷基任选地被一个或多个O、N或S中断(interrupt)、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基；或R23和R24一起任选地形成杂环或杂芳环；
每一个R27独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-OR’、-NR’R’、-SiR’3、-S(O)mR’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基、或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立选自N、O、S(O)m的杂原子；
在式IB的第一组化合物的某些实施方案中，10μM浓度的化合物抑制来自细胞的诱发性TNFa-释放约50％或大于50％。
在式IB的第一组化合物的某些实施方案中，G是
苯基、萘基、苯并环丁烷基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基、苯并环庚烯基、2，3二氢化茚基、茚基、苯并呋喃-3-酮；
吡唑基、吡咯基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并
唑酮基、4H-苯并[1，4]
嗪-3-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮基、四氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基、邻苯二甲酰亚胺基；
吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二
烷基、四氢噻吩砜基、四亚甲基亚砜基、
唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢
嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻
烷基或二噻烷基。
在式IB的第一组化合物的其他实施方案中，G是苯基、萘基、苯并环丁烷基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基、苯并环庚烯基、2，3二氢化茚基、茚基、或苯并呋喃-3-酮。可选择地，G是吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并唑酮基、苯并[1，4]
嗪-3-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮基、四氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基、或邻苯二甲酰亚胺基。在其他实施方案中，G是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二
烷基、四氢噻吩砜基、四亚甲基亚砜基、
唑啉基、异
唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢
嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻
烷基或二噻烷基。在还有其他实施方案中，G是苯基、萘基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
在式IB的第一组化合物的某些实施方案中，Ar是吲唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、哌啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、二氢吲哚基、苯并异唑基、二氢苯并异
唑基、二氢异吲哚基、苯并异噻唑基、苯并异噻唑基二氧化物、或C6-10芳基。在一些这样的实施方案中，Ar用至少一个R4或R5取代。在其他实施方案中，Ar是吲唑基、异吲哚基、吡唑基、吡咯啉基、苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、2，3二氢化茚基、茚基或咪唑基。例如，Ar是吲唑基、苯基、萘基或四氢萘基。在其他实施方案中，Ar是-(C1-3烷基)-(C6-10芳基)、-(Y)-(C0-3烷基)-(C6-10芳基)、或-(Y)-(C0-3烷基)-(5-10元杂芳基)。在一些此类实施方案中，Ar用至少一个R4或R5取代。在其他实施方案中，Y是-CHR或-CHZ-，以及Z是-OR。例如，Y是-CH2-。在还有其他此类实施方案中，C6-10芳基是苯基或萘基，或5-10元杂芳基是喹啉基、异喹啉基、酞嗪基或喹唑啉基。可选择地，Ar是-(C1-3烷基)-(C6-10芳基)。
在式IB的第一组化合物的一些实施方案中，L的一个或多个亚甲基基团独立地被选自O、N或S(O)m的杂原子替代。可选择地，L是共价键、C1-C9烷氧基、-C(O)O-、-NH-或-O-。
如上所述，除了-H或-NR’R’，Q任选地用R27取代。在式IB的第一组化合物的某些实施方案中，Q是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡咯烷基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、萘基吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌素基、唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-b]吡啶基；四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊酮、1，3-二
烷酮、1，4-二
烷基、吗啉代、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、环己酮、环己醇、五甲撑硫、环戊亚砜、环戊砜、四氢噻吩、四亚甲基亚砜或四氢噻吩砜、C1-6烷氧基、仲胺或叔胺，其中氨基氮被共价结合到C1-3烷基或C1-5烷氧基烷基上、苯氨基；C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m。在一些这样的实施方案中，R27是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基氨基、取代的或未取代的5-10元杂环基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、单-或二-(苯基-C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)m、苯基-C1-3-烷氧基或苯氨基，其中苯环任选地用卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个至两个取代。可选择地，Q是氢、苯基、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪酮基、oxazepinyl、diazepinonyl、咪唑基、吡啶基或吗啉代。在还有其他实施方案中，Q是吗啉代、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基。在一些这样的实施方案中，R27是-C(O)OR’、-NR’R’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，它们含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。可选择地，Q是嘧啶基，R27是-NR’R’或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基，它们含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。在还有其他的此类实施方案中，Q是吡啶基，R27是-NR’R’、或取代的或未取代的C1-6烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，它们含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。
在式IB的第一组化合物的一些实施方案中，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环己基或二环庚基，它们任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基，或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH取代；
C3-10支链或无支链的链烯基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：C1-5支链或无支链的烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基、异噻唑基；前述的每一个任选地被部分或完全卤化，任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；其中C3-10支链或无支链的链烯基任选地被一个或多个O、N或S(O)m中断；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基或二环庚烯基，每一个任选地用一个至三个C1-3烷基基团取代；
氰基、F、Cl、Br或I；
甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基；
甲硅烷基，含有三个C1-4独立地支链或无支链的烷基基团，其任选地被部分或完全卤化；
C2-6支链或无支链的烷基-C(O)、C2-6支链或无支链的-S、C2-6支链或无支链的-S(O)、C2-6支链或无支链的-S(O)2；
任选地被部分或完全卤化的C2-6支链或无支链的炔基，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH和S(O)m取代，以及其中，所述炔基基团任选独立地被下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一或多个任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基。
在式IB的第一组化合物的其他实施方案中，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基。例如，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基。
在式IB的第一组化合物的一些实施方案中，每一个R2独立地是-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2。在其他实施方案中，R2独立地是-NR’2、-NO2、-C(O)NR’2、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或SO2NR’2。
在式IB的第一组化合物的一些实施方案中，每一个R3独立地是
氢或苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全地卤化，并任选地被1-3个下述基团取：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基；
稠合的芳基，选自苯并环丁烷基、2，3二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基和苯并环庚烯基，或稠合杂环，选自环戊烯并吡啶、环己烷并吡啶、环戊烷并嘧啶、环己烷并嘧啶、环戊烷并吡嗪、环己烷并吡嗪、环戊烷并哒嗪、环戊烷并吲哚、环己烷并吲哚、环苯并咪唑、环戊烷并咪唑、环己烷并咪唑、环戊烷并噻吩和环己烷并噻吩；其中所述稠合的芳基或稠合杂环任选地、独立地被1至3个基团取代，所述基团选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、异噻唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、杂芳氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环或杂芳基氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-4烷基-C(O)、C1-5烷基氨基-S(O)2、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、R12-C1-5烷基、R13-C1-5烷氧基、R14-C(O)-C1-5烷基、R15-C1-5烷基(R16)N；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基、二环庚烯基，每一个任选地用一至三个C1-3烷基基团取代；
C1-4烷基或亚烷基-苯基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-苯基-S(O)m-C0-4烷基或亚烷基；
C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选地被部分或完全卤化，或任选地用R17、氨基、OR18、或任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基取代。
环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团取代，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-；
被R23R24NC(O)-取代的C2-6链烯基；
C2-6支链或无支链的碳链炔基，其任选地被部分或完全卤化，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m替代，以及其中，所述炔基基团任选独立地用下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一个或多个任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基；或
苯甲酰基或萘甲酰基；和其中
R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R19、R25和R26中的每一个独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或完全卤化；
R11和R16中的每一个独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选被部分或完全卤化；和
R18独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，任选独立地用氧代或R25取代。
在一些这样的实施方案中，每一个R3独立地是苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用1-3个下述基团取代：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、或羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基。在其他实施方案中，每一个R3独立地是苯基、哒嗪基或吡啶基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基；C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选被部分或完全卤化，或任选地用下述基团取代：R17、氨基、OR18、任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基；R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-。例如R3可以是苯基或甲苯基。
在式IB的第一组化合物的某些实施方案中，X是C＝O。
根据本发明的另一方面，提供了具有式IA的第二组化合物：
其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药物前体、和其药学上可接受的盐，其中：
X是C(O)或C(S)；
G是C3-10碳环基、5-8元单环杂环基、或8-11元二环杂环基，其含有1个或多个选自O、N或S的杂原子；其中，G被R1、R2或R3中的一个或多个取代；
Ar是-(Y)-(C0-3烷基)-(二环芳基)、或-(Y)-(C0-3烷基)-(二环杂芳基)，其中二环杂芳基是吲唑基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、二氢苯并异
唑基、二氢异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、或苯并异噻唑基二氧化物，其中，Ar是任选地用一个或多个R4或R5取代；然而，前提是二环芳基不是1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-萘基；
Y是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-、-C(NNRR)-、-C(NNC(O)NRR)-或-C(NOR)-；
L是共价键，或饱和或不饱和的支链或无支链的C1-10碳链，其中，一个或多个亚甲基基团任选独立地被选自O、NR和S(O)m的杂原子替代；和其中L任选地被0-2个桥氧基和一个或多个C1-4支链或无支链的烷基所取代，所述C1-4支链或无支链的烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br或I取代；
每个m独立地是0、1或2；
Q是氢、-NR’R’、环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m、或苯基-S(O)m，其中环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m每一个任选地用一个或多个R27取代；并且假若R4和R5不存在，那么-L-Q不是-H；
每一个R独立是氢或取代的或未取代的C1-6烷基；
每一个R’独立地是氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的(C0-4烷基)-(C6-10芳基)或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R1独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-OR、-NR’R’、-SiR3、-S(O)mR、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基、或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基(heterocyclylalkyl)，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子；
每个R2、R4和R5独立地是F、Cl、Br、I、氰基、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2；
每一个R”独立地是取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C0-4烷基-C6-10芳基或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R3独立地是氢、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子、取代的或未取代的C3-12环烷基、取代的或未取代的C5-12环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的直链或支链C1-8烷基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R26C(O)(CH2)mN(R21)-、取代的或未取代的C2-8链烯基、或取代的或未取代的C2-8炔基，其中，C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基中的一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m取代。
每一个R6是C1-6支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化，并任选地用R26取代；
每一个R26独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或全部卤化；
R20是取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基、OR’或NR’2；
R21是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化；和
R22、R23和R24中的每一个独立地是氢、取代的或未取代的C1-10烷基，其中C1-10烷基任选地被一个或多个O、N或S中断、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基；或R23和R24一起任选地形成杂环或杂芳环；
每一个R27独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-OR’、-NR’R’、-SiR’3、-S(O)mR’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基、或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立选自N、O、S(O)m的杂原子；
然而，假若当Ar是-(Y)-(二环芳基)，G是N-(取代的或未取代的苯基)-吡唑基时，吡唑基额外地用一个或多个R1、R2或R3取代；且IA不是N-(4-氯-3-甲基-异噻唑-5-基)-2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-苯并
唑-5-基]-2-氧代-乙酰胺。
在式IA的化合物的某些实施方案中，10μM浓度的化合物抑制来自细胞的诱发性TNFa-释放约50％或大于50％。
在式IA的第二组化合物的某些实施方案中，G是
苯基、萘基、苯并环丁基、二氢萘基、环丙基、四氢萘基、苯并环庚基、苯并环庚烯基、2，3二氢化茚基、茚基、苯并呋喃-3-酮；
吡唑基、吡咯基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并
唑酮基、4H-苯并[1，4]
嗪-3-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮基、四氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基、邻苯二甲酰亚胺基；
吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二
烷基、四氢噻吩砜基、四亚甲基亚砜基、唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢
嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻
烷基或二噻烷基。
在其他实施方案中，G是苯基、萘基、环丙基、苯并环丁基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基、苯并环庚烯基、2，3二氢化茚基、茚基或苯并呋喃-3-酮。可选择地，G是吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并唑酮基、苯并[1，4]
嗪-3-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮基、四氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基或邻苯二甲酰亚胺基。在其他实施方案中，G是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二
烷基、四氢噻吩砜基、四亚甲基亚砜基、
唑啉基、异
唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢
嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻
烷基或二噻烷基。在还有其他实施方案中，G是苯基、萘基、环丙基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
在式IA的第二组化合物的某些实施方案中，Ar是-(Y)-(C0-3烷基)-(二环芳基)，并且二环芳基是萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基、2，3二氢化茚基或甘菊环基(azulenyl)。在一些这样的实施方案中，Ar用至少一个R4或R5取代。在其他实施方案中，Y是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-或-C(NOR)-。可选择地，Ar是-C(O)-(二环芳基)或-C(NOR)-(二环芳基)，并且二环芳基可以是萘基、二氢萘基、四氢萘基、2，3二氢化茚基、茚基或甘菊环基。在其他实施方案中，Ar是-(Y)-(C0-3烷基)-(二环杂芳基)。在一些这样的实施方案中，Ar用R4或R5中的至少一个取代。在其他实施方案中，Y是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-或-C(NOR)-。在还有其他的实施方案中，Ar是-C(O)-(二环杂芳基)或-C(NOR)-(二环杂芳基)。例如，二环杂芳基是喹啉基、异喹啉基、酞嗪基或喹唑啉基。
在式IA的第二组化合物的某些实施方案中，L的一个或多个亚甲基基团独立地被选自O、N或S(O)m的杂原子替代。可选择地，L是共价键、C1-C9烷氧基、-C(O)O-、-NH-或-O-。
在式IA的第二组化合物的某些实施方案中，Q是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡咯烷基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、萘基吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌素基、
唑并[4，5-b]吡啶基、或咪唑并[4，5-b]吡啶基；四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊酮、1，3-二烷酮、1，4-二
烷基、吗啉代、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪基、哌嗪酮基、oxazepinyl、二氮杂环庚烷酮基(diazepanonyl)、哌啶基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、环己酮、环己醇、五甲撑硫、环戊亚砜、环戊砜、四氢噻吩、四亚甲基亚砜或四氢噻吩砜；C1-6烷氧基、仲胺或叔胺，其中氨基氮共价结合到C1-3烷基或C1-5烷氧基烷基上、苯氨基；C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m。在一些这样的实施方案中，R27是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基氨基、取代的或未取代的5-10元杂环基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、单-或二-(苯基-C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)m、苯基-C1-3-烷氧基或苯氨基，其中苯环任选地用卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的一个至两个取代。
在式IA的第二组化合物的其他实施方案中，Q是氢、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪酮基、oxazepinyl、diazepinonyl、咪唑基、吡啶基或吗啉代。在还有其他实施方案中，Q是吗啉代、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基。在一些这样的实施方案中，R27是-C(O)OR、-NR’R’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。例如，Q是嘧啶基，R27是-NR’R’或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。可选择地，Q是吡啶基，R27是-NR’R’、取代的或未取代的C1-6烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。
在式IA的第二组化合物的一些实施方案中，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环己基或二环庚基，它们任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基，或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH取代；
C3-10支链或无支链的链烯基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：C1-5支链或无支链的烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基、异噻唑基；前述的每一个任选地被部分或完全卤化，任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；其中C3-10支链或无支链的链烯基任选地被一个或多个O、N或S(O)m中断；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基或二环庚烯基，每一个任选地用一个至三个C1-3烷基基团取代；
氰基、F、Cl、Br或I；
甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基；
甲硅烷基，含有三个C1-4独立的支链或无支链的烷基基团，其任选地被部分或完全卤化；
C2-6支链或无支链的烷基-C(O)、C2-6支链或无支链的-S、C2-6支链或无支链的-S(O)、C2-6支链或无支链的-S(O)2；
任选地被部分或完全卤化的C2-6支链或无支链的炔基，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH和S(O)m取代，以及其中，所述炔基基团任选独立地被下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一或多个任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基。可选择地，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基。例如，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基。
在式IA的第二组化合物的一些实施方案中，每一个R2独立地是-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2。可选择地，R2独立地是-NR’2、-NO2、-C(O)NR’2、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或SO2NR’2。
在式IA的第二组化合物的一些实施方案中，每一个R3独立地是氢或苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全地卤化，并任选地被1-3个下述基团取：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基；
稠合的芳基，选自苯并环丁基、2，3二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基和苯并环庚烯基，或稠合杂环，选自环戊烯并吡啶、环己烷并吡啶、环戊烷并嘧啶、环己烷并嘧啶、环戊烷并吡嗪、环己烷并吡嗪、环戊烷并哒嗪、环戊烷并吲哚、环己烷并吲哚、环苯并咪唑、环戊烷并咪唑、环己烷并咪唑、环戊烷并噻吩和环己烷并噻吩；其中所述稠合的芳基或稠合杂环任选地、独立地被1至3个基团取代，所述基团选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、异噻唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、杂芳氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环或杂芳氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-4烷基-C(O)、C1-5烷基氨基-S(O)2、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、R12-C1-5烷基、R13-C1-5烷氧基、R14-C(O)-C1-5烷基、R15-C1-5烷基(R16)N；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基；或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基、二环庚烯基，每一个任选地用一至三个C1-3烷基基团取代；
C1-4烷基或亚烷基-苯基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-苯基-S(O)m-C0-4烷基或亚烷基；
C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选地被部分或完全卤化，或任选地用R17、氨基、OR18、或任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基取代。
环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团取代，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-；
被R23R24NC(O)-取代的C2-6链烯基；
C2-6支链或无支链的碳链炔基，其任选地被部分或完全卤化，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m替代，以及其中，所述炔基基团任选独立地用下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一个或多个任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基；或
苯甲酰基或萘甲酰基；和其中
R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R19和R25中的每一个独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或完全卤化；
R11和R16中的每一个独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选被部分或完全卤化；和
R18独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，任选独立地用氧代或R25取代。
在式IA的第二组化合物的一些此类实施方案中，每一个R3独立地是苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用1-3个下述基团取代：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、或羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基。在其他这样的实施方案中，R3独立地是苯基、哒嗪基或吡啶基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基；C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选被部分或完全卤化，或任选地用下述基团取代：R17、氨基、OR18、任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基；R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-。
在式IA的第二组化合物的一些实施方案中，X是C＝O。
在式IA的第二组化合物的一些实施方案中，Ar是-(Y)-萘基-，Y是-C(O)-、或-C(＝NOH)-，G选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基或噻吩基。在其他实施方案中，Ar是-(Y)-萘基-，Y是-C(O)-或-C(＝NOH)-，G是苯基或吡啶基。在一些这样的实施方案中，每一个R1独立地是取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基，每一个R3可以独立地是R23R24N-C(O)-、R20-C(O)-NR21-或OR22。在一些这样的实施方案中，每一个R2独立地是-NR’SO2R”、-Cl、-Br、-F、-C(O)-NR’2、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、-NR’2、或-OR’。
在式IA的第二组化合物的其他实施方案中，Ar是-(Y)-萘基-，Y是-C(O)-或-C(＝NOH)-，和G是吡唑基、噻吩基或异唑基。在一些这样的实施方案中，每一个R1独立地是取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基，每一个R3可以独立地是苯基或吡啶基，它们任选地用一个、两个、或三个-F、-Cl、取代的或未取代的C1-6支链或无支链的烷基、或取代的或未取代的C1-4烷氧基取代。
根据本发明的另一方面，提供了具有式IB的第二组化合物：
其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药物前体、和其药学上可接受的盐，其中：
X是C(O)或C(S)；
G是G’-(Y)-，其中G’是C3-10碳环基、5-8元单环杂环基、或除吲哚基之外的8-11元二环杂环基，其含有1个或多个选自O、N或S的杂原子；其中，G’被R1、R2或R3中的一个或多个取代；
Ar是二环芳基或8-11元二环杂芳基，含有1个或多个选自N、O、S的杂原子，其中Ar任选地用一个或多个R4或R5取代；
Y独立地是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-、-C(NNRR)-、-C(NNC(O)NRR)或-C(NOR)-；
L是共价键，或饱和或不饱和的支链或无支链的C1-10碳链，其中，一个或多个亚甲基基团任选独立地被选自O、NR和S(O)m的杂原子替代；和其中L任选地被0-2个桥氧基和一个或多个C1-4支链或无支链的烷基所取代，所述C1-4支链或无支链的烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br或I取代；
每个m独立地是0、1或2；
Q是氢、-NR’R’、环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m、或苯基-S(O)m，其中环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m、或苯基-S(O)m中每一个任选地用一个或多个R27取代；假若R4和R5不存在，那么-L-Q不是-H；
每一个R独立是氢或取代的或未取代的C1-6烷基；
每一个R’独立的是氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的(C0-4烷基)-(C6-10芳基)或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R1独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-OR、-NR’R’、-SiR3、-S(O)mR、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子；
每个R2、R4和R5独立地是F、Cl、Br、I、氰基、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2；
每一个R”独立地是取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C0-4烷基-C6-10芳基或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R3独立地是取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子、取代的或未取代的C3-12环烷基、取代的或未取代的C5-12环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的直链或支链C1-8烷基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R26C(O)(CH2)mN(R21)-、取代的或未取代的C2-8链烯基、或取代的或未取代的C2-8炔基，其中，C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基中的一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m取代。
每一个R6是C1-6支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化，并任选地用R26取代；
每一个R26独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或全部卤化；
R20是取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基、OR’或NR’2；
R21是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化；和R22、R23和R24中的每一个独立地是氢、取代的或未取代的C1-10烷基，其中C1-10烷基任选地被一个或多个O、N或S中断、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基；或R23和R24一起任选地形成杂环或杂芳环；
每一个R27独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-OR’、-NR’R’、-SiR’3、-S(O)mR’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基、或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立选自N、O、S(O)m的杂原子；
然而，前提是IB不是2-[6-(2-联苯基-4-基-2-氧代-乙酰氨基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸。
在式IB的第二组化合物的某些实施方案中，10μM浓度的化合物抑制来自细胞的诱发性TNFa-释放约50％或大于50％。
在式IB的第二组化合物的一些实施方案中，G’是
苯基、萘基、环丙基、苯并环丁基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基、苯并环庚烯基、2，3二氢化茚基、茚基、苯并呋喃-3-酮；
吡唑基、吡咯基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基(tetrahydroquinoyl)、异喹啉基、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinoyl)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并
唑酮基、4H-苯并[1，4]
嗪-3-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮基、四氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基、邻苯二甲酰亚胺基；
吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二
烷基、四氢噻吩砜基、四亚甲基亚砜基、
唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢
嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻
烷基或二噻烷基。
在式IB的第二组化合物的其他实施方案中，G’是苯基、萘基、环丙基、苯并环丁基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基、苯并环庚烯基、2，3二氢化茚基、茚基或苯并呋喃-3-酮。在其他实施方案中，G’是吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并
唑酮基、苯并[1，4]
嗪-3-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮基、四氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基、或邻苯二甲酰亚胺基。可选择地，G’是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二烷基、四氢噻吩砜基、四亚甲基亚砜基、
唑啉基、异
唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢
嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻
烷基或二噻烷基。在还有其他实施方案中，G’是苯基、萘基、吡唑基、环丙基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
在式IB的第二组化合物的某些实施方案中，Y是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-或-C(NOR)-。
在式IB的第二组化合物的某些实施方案中，Ar是萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚基或甘菊环基。可选择地，Ar是吲唑基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、二氢苯并异唑基、二氢异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或苯并异噻唑基二氧化物。
在式IB的第二组化合物的一些实施方案中，L的一个或多个亚甲基基团独立地被选自O、N或S(O)m的杂原子替代。可选择地，L是共价键、C1-C9烷氧基、-C(O)O-、-NH-或-O-。
在式IB的第二组化合物的某些实施方案中，Q是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡咯烷基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、萘基吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌素基、
唑[4，5-b]吡啶基、或咪唑并[4，5-b]吡啶基；四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊酮、1，3-二
烷酮、1，4-二
烷基、吗啉代、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪基、哌嗪酮基、oxazepinyl、二氮杂环庚烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、环己酮、环己醇、五甲撑硫、环戊亚砜、环戊砜、四氢噻吩、四亚甲基亚砜或四氢噻吩砜；C1-6烷氧基、仲胺或叔胺，其中氨基氮被共价结合到C1-3烷基或C1-5烷氧基烷基上、苯氨基；C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m。在一些这样的实施方案中，R27是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基氨基、取代的或未取代的5-10元杂环基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、单-或二-(苯基-C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)m、苯基-C1-3-烷氧基或苯氨基，其中苯环任选地用一个至两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在式IB的化合物的其他实施方案中，Q是氢、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪酮基、oxazepinyl、diazepinonyl、咪唑基、吡啶基或吗啉代。在还有其他实施方案中，Q是吗啉代、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基。在一些这样的实施方案中，R27是-C(O)OR、-NR’R’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。例如，Q是嘧啶基，R27是-NR’R’或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。可选择地，Q是吡啶基，R27是-NR’R’、取代的或未取代的C1-6烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。
在式IB的第二组化合物的某些实施方案中，每一个R1独立地是：
C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环己基或二环庚基，它们任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基，或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH取代；
C3-10支链或无支链的链烯基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：C1-5支链或无支链的烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基、异噻唑基；前述的每一个任选地被部分或完全卤化，任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；其中C3-10支链或无支链的链烯基任选地被一个或多个O、N或S(O)m中断；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基或二环庚烯基，每一个任选地用一个至三个C1-3烷基基团取代；
氰基、F、Cl、Br或I；
甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基；
甲硅烷基，含有三个C1-4独立地支链或无支链的烷基基团，其任选地被部分或完全卤化；
C2-6支链或无支链的烷基-C(O)、C2-6支链或无支链的-S、C2-6支链或无支链的-S(O)、C2-6支链或无支链的-S(O)2；
任选地被部分或完全卤化的C2-6支链或无支链的炔基，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH和S(O)m取代，以及其中，所述炔基基团任选独立地被下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一或多个任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基。
在其他实施方案中，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基。例如，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基。
在式IB的第二组化合物的一些实施方案中，每一个R2独立地是-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2。在有些实施方案中，每一个R2独立地是-NR’2、-NO2、-C(O)NR’2、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或SO2NR’2。
在式IB的第二组化合物的一些实施方案中，每一个R3独立地是：
氢或苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全地卤化，并任选地被1-3个下述基团取：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基；
稠合芳基，选自苯并环丁基、2，3二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基和苯并环庚烯基，或稠合杂环，选自环戊烯并吡啶、环己烷并吡啶、环戊烷并嘧啶、环己烷并嘧啶、环戊烷并吡嗪、环己烷并吡嗪、环戊烷并哒嗪、环戊烷并吲哚、环己烷并吲哚、环苯并咪唑、环戊烷并咪唑、环己烷并咪唑、环戊烷并噻吩和环己烷并噻吩；其中所述稠合的芳基或稠合杂环任选地、独立地被1至3个基团取代，选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、异噻唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、杂芳氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环或杂芳氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-4烷基-C(O)、C1-5烷基氨基-S(O)2、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、R12-C1-5烷基、R13-C1-5烷氧基、R14-C(O)-C1-5烷基、R15-C1-5烷基(R16)N；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基、二环庚烯基，每一个任选地用一至三个C1-3烷基基团取代；
C1-4烷基或亚烷基-苯基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-苯基-S(O)m-C0-4烷基或亚烷基；
C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选地被部分或完全卤化，或任选地用R17、氨基、OR18、或任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基取代。
环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团取代，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-；
被R23R24NC(O)-取代的C2-6链烯基；
C2-6支链或无支链的碳链炔基，其任选地被部分或完全卤化，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m替代，以及其中，所述炔基基团任选独立地用下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一个或多个任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基；或
苯甲酰基或萘甲酰基；和其中
R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R19和R25中的每一个独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或完全卤化；
R11和R16中的每一个独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选被部分或完全卤化；和
R18独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，任选独立地用氧代或R25取代。
在一些此类实施方案中，每一个R3独立地是苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用1-3个下述基团取代：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、或羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基。在其他此类实施方案中，每一个R3独立地是苯基、哒嗪基或吡啶基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基；C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选被部分或完全卤化，或任选地用下述基团取代：R17、氨基、OR18、任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-。
在式IB的第二组化合物的一些实施方案中，X是C＝O。
在式IB的第二组化合物的某些实施方案中，Ar是萘基，G是G’-(Y)-，Y是-C(O)-或-C(＝NOH)-，G’选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基或噻吩基。在其他实施方案中，Ar是萘基，G是G’-(Y)-，Y是-C(O)-或-C(＝NOH)-，G’是苯基或吡啶基，被一个或多个R1、R2或R3取代。在一些这样的实施方案中，每一个R1独立地是取代的或未取代的直链或支C1-10烷基。在这些实施方案中，每一个R3可以独立地是R23R24N-C(O)-、R20-C(O)-NR21-或OR22。在其他此类实施方案中，每一个R2独立地是-NR’SO2R”、-Cl、-Br、-F、-C(O)-NR’2、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、-NR’2或-OR’。
在式IB的第二组化合物的其他实施方案中，Ar是-萘基-，G是G’-(Y)-，其中Y选自-C(O)-和-C(＝NOH)-，G’是吡唑基、异
唑基或呋喃基，它们被一个或多个R1、R2或R3取代。在一些这样的实施方案中，每一个R1独立地是取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基。在这些实施方案中，每一个R3可以独立地是取代的或未取代的C1-6烷基、吡啶基或苯基，它们任选地用一个至三个-F、-Cl、取代的或未取代的C1-6支链或无支链的烷基、或取代的或未取代的C1-3烷氧基取代。
根据本发明的另一方面，提供了具有式IA的第三组化合物：
其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药物前体、和其药学上可接受的盐，其中：
X是C(O)、C(S)或CH2；
G是C3-5环烷基、吡唑基、噻唑基、
唑基、异噻唑基、噻二唑基、
二唑基、吡咯啉基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、咪唑酮基、异
唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶酮基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、2，3二氢化茚基、茚基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并
唑酮基、4H-苯并[1，4]
嗪-3-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮基、四氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基、邻苯二甲酰亚胺基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二烷基、四氢噻吩砜基、四亚甲基亚砜基、
唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢
嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻
烷基或二噻烷基；其中G被R1、R2或R3中的一个或多个取代。
Ar是-(Y)-(C0-3烷基)-(苯基)、或-(Y)-(C0-3烷基)-(单环杂芳基)，其中Ar任选地用R4或R5中的一个或多个取代；
Y是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-、-C(NNRR)-、-C(NNC(O)NRR)-或-C(NOR)-；
L是共价键，或饱和或不饱和的支链或无支链的C1-10碳链，其中，一个或多个亚甲基基团任选独立地被选自O、NR和S(O)m的杂原子替代；和其中L任选地被0-2个桥氧基和一个或多个C1-4支链或无支链的烷基所取代，所述C1-4支链或无支链的烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br或I取代；
每个m独立地是0、1或2；
Q是氢、-NR’R’、环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m、或苯基-S(O)m，其中环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m每一个任选地用一个或多个R27取代；假若R4和R5不存在，那么-L-Q不是-H；
每一个R独立是氢或取代的或未取代的C1-6烷基；
每一个R’独立地是氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的(C0-4烷基)-(C6-10芳基)或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R1独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-OR、-NR’R’、-SiR3、-S(O)mR、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子；
每个R2、R4和R5独立地是F、Cl、Br、I、氰基、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2；
每一个R”独立地是取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C0-4烷基-C6-10芳基或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R3独立地是取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子、取代的或未取代的C3-12环烷基、取代的或未取代的C5-12环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的直链或支链C1-8烷基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R26C(O)(CH2)mN(R21)-、取代的或未取代的C2-8链烯基、或取代的或未取代的C2-8炔基，其中，C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基中的一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m取代。
每一个R6是C1-6支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化，并任选地用R26取代；
每一个R26独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或全部卤化；
R20是取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基、OR’或NR’2；
R21是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化；和
R22、R23和R24中的每一个独立地是氢、取代的或未取代的C1-10烷基，其中C1-10烷基任选地被一个或多个O、N或S中断、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基；或R23和R24一起任选地形成杂环或杂芳环；
每一个R27独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-OR’、-NR’R’、-SiR’3、-S(O)mR’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基、或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立选自N、O、S(O)m的杂原子；
然而，假若当Ar是苯基，G是N-(取代的或未取代的苯基)-吡唑基时，吡唑基另外地用R1、R2或R3中的一个或多个取代；且IA不是2-[6-(2-联苯基-4-基-2-氧代-乙酰氨基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸。
在式IA的第三组化合物的某些实施方案中，10μM浓度的化合物抑制来自细胞的诱发性TNFa-释放约50％或大于50％。
在式IA的第三组化合物的某些实施方案中，G是环丙基、环丁基或环戊基。在其他实施方案中，G是环丙基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基或噻吩基。
在式IA的第三组化合物的一些实施方案中，Ar是-(Y)-(C0-3烷基)-(苯基)，Y是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-或-C(NOR)-。在一些这样的实施方案中，Ar是被R4或R5中的至少一个取代。在其他实施方案中，Ar是-C(O)-(苯基)。在还有其他实施方案中，Ar是-(Y)-(C0-3烷基)-(单环杂芳基)，且单环杂芳基是吡唑基、咪唑基、吡唑啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。在一些这样的实施方案中，Ar是被R4或R5中的至少一个取代。可选择地，Y是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-或-C(NOR)-。在还有其他实施方案中，Ar是-C(O)-(单环杂芳基)或-C(NOR)-(单环杂芳基)。例如，单环杂芳基可以是吡唑基、咪唑基、吡唑啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、嘧啶或哒嗪基。
在式IA的第一组化合物的一些实施方案中，L的一个或多个亚甲基基团独立地被选自O、N或S(O)m的杂原子替代。在其他实施方案中，L是共价键、C1-C9烷氧基、-C(O)O-、-NH-或-O-。
在式IA的第三组化合物的某些实施方案中，Q是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡咯烷基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、萘基吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌素基、
唑并[4，5-b]吡啶基、或咪唑并[4，5-b]吡啶基；四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊酮、1，3-二
烷酮、1，4-二
烷基、吗啉代、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪基、哌嗪酮基、oxazepinyl、二氮杂环庚烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、环己酮、环己醇、五甲撑硫、环戊亚砜、环戊砜、四氢噻吩、四亚甲基亚砜、或四氢噻吩砜；C1-6烷氧基、仲胺或叔胺，其中氨基氮共价结合到C1-3烷基或C1-5烷氧基烷基、苯氨基；C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m。在一些这样的实施方案中，R27是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基氨基、取代的或未取代的5-10元杂环基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、单-或二-(苯基-C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)m、苯基-C1-3-烷氧基或苯氨基，其中苯环任选地用一个至两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在其他实施方案中，Q是氢、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪酮基、oxazepinyl、diazepinonyl、咪唑基、吡啶基或吗啉代。在还有其他实施方案中，Q是吗啉代、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基。在一些这样的实施方案中，R27是-C(O)OR、-NR’R’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。例如，Q是嘧啶基，R27是-NR’R’或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。可选择地，Q是吡啶基，R27是-NR’R’、取代的或未取代的C1-6烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。
在式IA的第三组化合物的某些实施方案中，每一个R1独立地是：
C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环己基或二环庚基，它们任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基，或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH取代；
C3-10支链或无支链的链烯基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：C1-5支链或无支链的烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基、异噻唑基；前述的每一个任选地被部分或完全卤化，任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；其中C3-10支链或无支链的链烯基任选地被一个或多个O、N或S(O)m中断；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基或二环庚烯基，每一个任选地用一个至三个C1-3烷基基团取代；
氰基、F、Cl、Br或I；
甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基；
甲硅烷基，含有三个C1-4独立地支链或无支链的烷基基团，其任选地被部分或完全卤化；
C2-6支链或无支链的烷基-C(O)、C2-6支链或无支链的-S、C2-6支链或无支链的-S(O)、C2-6支链或无支链的-S(O)2；
任选地被部分或完全卤化的C2-6支链或无支链的炔基，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH和S(O)m取代，以及其中，所述炔基基团任选独立地被下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一或多个任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基。
在具有式IA的第三组化合物的一些其他实施方案中，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基。例如，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基。
在式IA的第三组化合物的某些实施方案中，每一个R2独立地是-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2。可选择地，每一个R2独立地是-NR’2、-NO2、-C(O)NR’2、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或SO2NR’2。
在式IA的第三组化合物的一些实施方案中，每一个R3独立地是
氢或苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全地卤化，并任选地被1-3个下述基团取：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基；
稠合的芳基，选自苯并环丁基、2，3二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基和苯并环庚烯基，或稠合杂环，选自环戊烯并吡啶、环己烷并吡啶、环戊烷并嘧啶、环己烷并嘧啶、环戊烷并吡嗪、环己烷并吡嗪、环戊烷并哒嗪、环戊烷并吲哚、环己烷并吲哚、环苯并咪唑、环戊烷并咪唑、环己烷并咪唑、环戊烷并噻吩和环己烷并噻吩；其中所述稠合的芳基或稠合杂环任选地、独立地被1至3个基团取代，所述基团选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异唑基、噻唑基、
唑基、***基、异噻唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、杂芳氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环或杂芳氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-4烷基-C(O)、C1-5烷基氨基-S(O)2、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、R12-C1-5烷基、R13-C1-5烷氧基、R14-C(O)-C1-5烷基、R15-C1-5烷基(R16)N；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基、二环庚烯基，每一个任选地用一至三个C1-3烷基基团取代；
C1-4烷基或亚烷基-苯基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-苯基-S(O)m-C0-4烷基或亚烷基；
C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选地被部分或完全卤化，或任选地用R17、氨基、OR18、或任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基取代。
环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团取代，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-；
被R23R24NC(O)-取代的C2-6链烯基；
C2-6支链或无支链的碳链炔基，其任选地被部分或完全卤化，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m替代，以及其中，所述炔基基团任选独立地用下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一个或多个任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基；或
苯甲酰基或萘甲酰基；和其中
R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R19和R25中的每一个独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或完全卤化；
R11和R16中的每一个独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选被部分或完全卤化；和
R18独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，任选独立地用氧代或R25取代。
在式IA的第三组化合物的一些此类实施方案中，每一个R3独立地是苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用1-3个下述基团取代：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、或羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基。在其他实施方案中，R3是苯基、哒嗪基或吡啶基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、硝基、氨基、或单-或二-(C1-3烷基)氨基；C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选被部分或完全卤化，或任选地用下述基团取代：R17、氨基、OR18、任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基；R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-。
在式IA的第三组化合物的一些实施方案中，X是C＝O。
在式IA的第三组化合物的某些实施方案中，Ar是-(Y)-苯基-，Y是-C(O)-或-C(＝NOH)-，G选自吡唑基、吡咯基、咪唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基或噻吩基。在其他实施方案中，Ar是-(Y)-苯基-，Y是-C(O)-或-C(＝NOH)-，G是吡唑基、噻吩基或异
唑基。在一些这样的实施方案中，每一个R1独立地是取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基。在这些实施方案中，每一个R3可以独立地是苯基或吡啶基，它们任选地用一个、两个或三个-F、-Cl、取代的或未取代的C1-6支链或无支链的烷基或取代的或未取代的C1-4烷氧基取代。
根据本发明的另一方面，提供了具有式IB的第三组化合物：
其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药物前体、和其药学上可接受的盐，其中：
X是C(O)或C(S)；
G是G′-(Y)-，其中G’是C3-10环烷基、苯基、萘基、除1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘基之外的四氢萘基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、
唑基、异
唑基、异噻唑基、噻二唑基、
二唑基、哒嗪基、咪唑基、除呋喃-2-基外的呋喃基、除噻吩-2-基外的噻吩基、二氢萘基、2，3二氢化茚基、茚基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、苯并吡唑基或高哌啶基；其中G’被R1、R2或R3中的一个或多个取代。
Ar是苯基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、
唑基、异
唑基、二
唑基、异噻唑基、吡咯啉基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基；其中Ar任选被R4或R5中的一个或多个取代。
Y独立地是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-、-C(NNRR)-、-C(NNC(O)NRR)-或-C(NOR)-；
L是共价键，或饱和或不饱和的支链或无支链的C1-10碳链，其中，一个或多个亚甲基基团任选独立地被选自O、NR和S(O)m的杂原子替代；和其中L任选地被0-2个桥氧基和一个或多个C1-4支链或无支链的烷基所取代，所述C1-4支链或无支链的烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br或I取代；
每个m独立地是0、1或2；
Q是氢、-NR’R’、环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m，其中环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m每一个任选地用一个或多个R27取代；并且假若R4和R5不存在，-L-Q不是氢；
每一个R独立地是氢或取代的或未取代的C1-6烷基；
每一个R’独立的是氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的(C0-4烷基)-(C6-10芳基)或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R1独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR’R’、-OR、-SiR3、-S(O)mR、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子；
每个R2、R4和R5独立地是F、Cl、Br、I、氰基、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2；
每一个R”独立地是取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C0-4烷基-C6-10芳基或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R3独立地是取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子、取代的或未取代的C3-12环烷基、取代的或未取代的C5-12环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的直链或支链C1-8烷基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R26C(O)(CH2)mN(R21)-、取代的或未取代的C2-8链烯基、或取代的或未取代的C2-8炔基，其中，C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基中的一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m取代。
每一个R6是C1-6支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化，并任选地用R26取代；
每一个R26独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或全部卤化；
R20是取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基、OR’或NR’2；
R21是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化；和
R22、R23和R24中的每一个独立地是氢、取代的或未取代的C1-10烷基，其中C1-10烷基任选地被一个或多个O、N或S中断、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基；或R23和R24一起任选地形成杂环或杂芳环；
每一个R27独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-OR’、-NR’R’、-SiR’3、-S(O)mR’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基、或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立选自N、O、S(O)m的杂原子；
然而，假若当Ar-L-Q是-N-(取代的或未取代的苯基)-吡唑基，G是苯基、萘基、2，3二氢化茚基或四氢萘基，吡唑基额外地用R4或R5中的一个或多个取代；和IB不是N-{2-氯-4-[2-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙酰氨基]-5-羟基-苯基}-2-(3-十五烷基-苯磺酰基)-丁酰胺或5-(4-乙氧基-苯基)-1-对-甲苯基-4-对-甲苯基氨基乙二酰-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。
在式IB的第三组化合物的某些实施方案中，10μM浓度的化合物抑制来自细胞的诱发性TNFa-释放约50％或大于50％。
在式IB的第三组化合物的一些实施方案中，G’是苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢萘基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、
唑基、异
唑基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基、哒嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、二氢萘基、2，3二氢化茚基、茚基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基。在其他实施方案中，G’是苯基、萘基、吡唑基、环丙基、咪唑基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基、或吡啶基。
在式IB的第三组化合物的某些实施方案中，Y是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-或-C(NOR)-。
在式IB的第三组化合物的一些实施方案中，Ar是苯基、吡唑基、咪唑基、吡唑啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基或嘧啶基。
在式IB的第三组化合物的其他某些实施方案中，L的一个或多个亚甲基基团独立地被选自O、N或S(O)m的杂原子替代。可选择地，L是共价键、C1-C9烷氧基、-C(O)O-、-NH-或-O-。
在式IB的第三组化合物的某些实施方案中，Q是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡咯烷基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、萘基吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌素基、唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-b]吡啶基；四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊酮、1，3-二
烷酮、1，4-二
烷基、吗啉代、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪基、哌嗪酮基、oxazepinyl、二氮杂环庚烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、环己酮、环己醇、五甲撑硫、环戊亚砜、环戊砜、四氢噻吩、四亚甲基亚砜或四氢噻吩砜；C1-6烷氧基、仲胺或叔胺，其中氨基氮被共价结合到C1-3烷基或C1-5烷氧基烷基上、苯氨基；C1-6烷基-S(O)或苯基-S(O)m。在一些这样的实施方案中，R27是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基氨基、取代的或未取代的5-10元杂环基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、单-或二-(苯基-C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)m、苯基-C1-3-烷氧基或苯氨基，其中苯环任选地用一个或多个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在式IB的第三组化合物的其他某些实施方案中，Q是氢、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪酮基、oxazepinyl、diazepinonyl、咪唑基、吡啶基或吗啉代。在还有其他实施方案中，Q是吗啉基、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基。在一些这样的实施方案中，R27是-C(O)OR、-NR’R’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。例如，Q是嘧啶基，R27是-NR’R’或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。可选择地，Q是吡啶基，和R27是-NR’R’或取代的或未取代的C1-6烷基或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。
在式IB的第三组化合物的某些实施方案中，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环己基或二环庚基，它们任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基，或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH取代；
C3-10支链或无支链的链烯基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：C1-5支链或无支链的烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基、异噻唑基；前述的每一个任选地被部分或完全卤化，任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；其中C3-10支链或无支链的链烯基任选地被一个或多个O、N或S(O)m中断；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基或二环庚烯基，每一个任选地用一个至三个C1-3烷基基团取代；
氰基、F、Cl、Br或I；
甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基；
甲硅烷基，含有三个C1-4独立的支链或无支链的烷基基团，其任选地被部分或完全卤化；
C2-6支链或无支链的烷基-C(O)、C2-6支链或无支链的-S、C2-6支链或无支链的-S(O)、C2-6支链或无支链的-S(O)2；
任选地被部分或完全卤化的C2-6支链或无支链的炔基，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH和S(O)m取代，以及其中，所述炔基基团任选独立地被下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一或多个任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基。
在式IB的第三组化合物的其他某些实施方案中，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基。例如，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基。
在式IB的第三组化合物的某些实施方案中，每一个R2独立地是-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2。可选择地，每一个R2独立地是-NR’2、-NO2、-C(O)NR’2、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或SO2NR’2。
在式IB的第三组化合物的某些实施方案中，每一个R3独立地是
氢或苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全地卤化，并任选地被1-3个下述基团取：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基；
稠合芳基，选自苯并环丁基、2，3二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基和苯并环庚烯基，或稠合杂环，选自环戊烯并吡啶、环己烷并吡啶、环戊烷并嘧啶、环己烷并嘧啶、环戊烷并吡嗪、环己烷并吡嗪、环戊烷并哒嗪、环戊烷并吲哚、环己烷并吲哚、环苯并咪唑、环戊烷并咪唑、环己烷并咪唑、环戊烷并噻吩和环己烷并噻吩；其中所述稠合芳基或稠合杂环任选地、独立地被1至3个基团取代，所述基团选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、异噻唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、杂芳氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环或杂芳氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-4烷基-C(O)、C1-5烷基氨基-S(O)2、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、R12-C1-5烷基、R13-C1-5烷氧基、R14-C(O)-C1-5烷基、R15-C1-5烷基(R16)N；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基、二环庚烯基，每一个任选地用一至三个C1-3烷基基团取代；
C1-4烷基或亚烷基-苯基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-苯基-S(O)m-C0-4烷基或亚烷基；
C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选地被部分或完全卤化，或任选地用R17、氨基、OR18、或任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基取代。
环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团取代，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-；
被R23R24NC(O)-取代的C2-6链烯基；
C2-6支链或无支链的碳链炔基，其任选地被部分或完全卤化，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m替代，以及其中，所述炔基基团任选独立地用下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一个或多个任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基；或
苯甲酰基或萘甲酰基；和其中
R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R19和R25中的每一个独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或完全卤化；
R11和R16中的每一个独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选被部分或完全卤化；和
R18独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，任选独立地用氧代或R25取代。
在式IB的第三组化合物的一些此类实施方案中，每一个R3独立地是苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用1-3个下述基团取代：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、或羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基。在其他这样的实施方案中，R3独立地是苯基、哒嗪基或吡啶基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、硝基、氨基或单-或二-(C1-3烷基)氨基；C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选被部分或完全卤化，或任选地用下述基团取代：R17、氨基、OR18、任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-。
在式IB的第三组化合物的某些实施方案中，X是C＝O。
在式IB的第三组化合物的一些实施方案中，Ar是苯基，G是G’-(Y)-，Y是-C(O)-或-C(＝NOH)-，G’选自苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、
唑基、异唑基、呋喃基或噻吩基。在其他实施方案中，Ar是苯基，G是G’-(Y)-，Y是-C(O)-或-C(＝NOH)-，G’是苯基或吡啶基，其被R1、R2或R3中的一个或多个取代。在一些这样的实施方案中，每一个R1独立地是取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基。在这些实施方案中，每一个R3独立地是R23R24N-C(O)-、R20-C(O)-NR21-或OR22。可选择地，每一个R2独立地是-NR’SO2R”、-Cl、-Br、-F、-C(O)-NR’2、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、-NR’2或-OR’。
在式IB的第三组化合物的其他实施方案中，Ar是苯基，G是G’-(Y)-，其中Y选自-C(O)-和-C(＝NOH)-，并且G’是吡唑基、异
唑基或呋喃基，其被R1、R2或R3中的一个或多个取代。在一些这样的实施方案中，每一个R1独立地是取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基。在这些实施方案中，每一个R3独立地是取代的或未取代的C1-6烷基、吡啶基或苯基，其任选地用一至三个下述基团取代：-F、-Cl、取代的或未取代的C1-6支链或无支链的烷基、取代的或未取代的C1-3烷氧基。
根据本发明的另一方面，提供了具有式IC的化合物，
G-环-Ar-L-Q
IC
其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药物前体、和其药学上可接受的盐，其中：
环是马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、咪唑烷酮、咪唑烷-二酮、咪唑烷-三酮、***烷-二酮或三嗪-二酮；
G是C3-10碳环基、C4-12碳环烷基、5-8元单环杂环基或杂环烷基、或8-11元二环杂环基或杂环烷基，其中所述杂环含有1个或多个选自O、N或S的杂原子；G被R1、R2或R3中的一个或多个取代；
Ar是吲唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、二氢苯并异
唑基、二氢异吲哚基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噻唑基二氧化物、C6-10芳基或-(C1-3烷基)-(C6-10芳基)，其中Ar任选地用R4或R5中的一个或多个取代。
L是共价键，或饱和或不饱和的支链或无支链的C1-10碳链，其中，一个或多个亚甲基基团任选独立地被选自O、NR和S(O)m的杂原子替代；和其中L任选地被0-2个桥氧基和一个或多个C1-4支链或无支链的烷基所取代，所述C1-4支链或无支链的烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br或I取代；
每个m独立地是0、1或2；
Q是氢、-NR’R’、环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m、或苯基-S(O)m，其中环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m每一个任选地用一个或多个R27取代；倘若R4和R5不存在，则-L-Q不是-H；
每一个R独立是氢或取代的或未取代的C1-6烷基；
每一个R’独立地是氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的(C0-4烷基)-(C6-10芳基)或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R1独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-OR、-NR’R’、-SiR3、-S(O)mR、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子；
每个R2、R4和R5独立地是F、Cl、Br、I、氰基、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2；
每一个R”独立地是取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C0-4烷基-C6-10芳基或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R3独立地是取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子、取代的或未取代的C3-12环烷基、取代的或未取代的C5-12环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的直链或支链C1-8烷基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R26C(O)(CH2)mN(R21)-、取代的或未取代的C2-8链烯基、或取代的或未取代的C2-8炔基，其中，C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基中的一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m取代。
每一个R6是C1-6支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化，并任选地用R26取代；
每一个R26独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或全部卤化；
R20是取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基、OR’或NR’2；
R21是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化；和
R22、R23和R24中的每一个独立地是氢、取代的或未取代的C1-10烷基，其中C1-10烷基任选地被一个或多个O、N或S中断、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基；或R23和R24一起任选地形成杂环或杂芳环；和
每一个R27独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-OR’、-NR’R’、-SiR’3、-S(O)mR’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立选自N、O、S(O)m的杂原子。
在式IC的化合物的某些实施方案中，10μM浓度的化合物抑制来自细胞的诱发性TNFa-释放约50％或大于50％。
在式IC的化合物的某些实施方案中，G是
苯基、萘基、苯并环丁基、二氢萘基、环丙基、四氢萘基、苯并环庚基、苯并环庚烯基、2，3二氢化茚基、茚基、苯并呋喃-3-酮；
吡唑基、吡咯基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并
唑酮基、4H-苯并[1，4]
嗪-3-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮基、四氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基、邻苯二甲酰亚胺基；
吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二
烷基、四氢噻吩砜基、四亚甲基亚砜基、唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢
嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻
烷基或二噻烷基。
在式IC的化合物的其他实施方案中，G是苯基、萘基、环丙基、苯并环丁基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基、苯并环庚烯基、2，3二氢化茚基、茚基或苯并呋喃-3-酮。在还有其他实施方案中，G是吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并
唑酮基、苯并[1，4]
嗪-3-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮基、四氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基、或邻苯二甲酰亚胺基。在还有其他实施方案中，G是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二
烷基、四氢噻吩砜基、四亚甲基亚砜基、唑啉基、异
唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢
嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻
烷基或二噻烷基。例如G是苯基、萘基、环丙基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
在式IC的化合物的某些实施方案中，Ar是吲唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、二氢吲哚基、苯并异
唑基、二氢苯并异唑基、二氢异吲哚基、苯并异噻唑基、苯并异噻唑基二氧化物、C6-10芳基。在一些这样的实施方案中，Ar用至少一个R4或R5取代。可选择地，Ar是吲唑基、异吲哚基、吡唑基、吡咯啉基、苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、2，3二氢化茚基、茚基或咪唑基。例如，Ar是吲唑基，苯基、萘基或四氢萘基。
在式IC的化合物的一些实施方案中，L的一个或多个亚甲基基团独立地被选自O、N或S(O)m的杂原子替代。可选择地，L是共价键、C1-C9烷氧基、-C(O)O-、-NH-或-O-。
在式IC的化合物的某些实施方案中，Q是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡咯烷基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、萘基吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌素基、唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-b]吡啶基；四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环酮、1，3-二
烷酮、1，4-二
烷基、吗啉代、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪基、哌嗪酮基、oxazepinyl、二氮杂环庚烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、环己酮、环己醇、五甲撑硫、环戊亚砜、环戊砜、四氢噻吩、四亚甲基亚砜或四氢噻吩砜；C1-6烷氧基、仲胺或叔胺，其中氨基氮共价结合到C1-3烷基或C1-5烷氧基烷基上、苯氨基；C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m。在一些这样的实施方案中，R27是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基氨基、取代的或未取代的5-10元杂环基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、单-或二-(苯基-C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)m、苯基-C1-3-烷氧基或苯氨基，其中苯环任选地用一个至两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在式IC的化合物的其他实施方案中，Q是氢、硫代吗啉代亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪酮基、oxazepinyl、diazepinonyl、咪唑基、吡啶基或吗啉代。在还有其他实施方案中，Q是吗啉代、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基。在一些这样的实施方案中，R27是-C(O)OR、-NR’R’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。例如，Q是嘧啶基，R27是-NR’R’或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。可选择地，Q是吡啶基，R是-NR”R’、取代的或未取代的C1-6烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。
在式IC的化合物的某些实施方案中，每一个R1独立地是：
C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环己基或二环庚基，它们任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基，或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH取代；
C3-10支链或无支链的链烯基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：C1-5支链或无支链的烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基、异噻唑基；前述的每一个任选地被部分或完全卤化，任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；其中C3-10支链或无支链的链烯基任选地被一个或多个O、N或S(O)m中断；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基或二环庚烯基，每一个任选地用一个至三个C1-3烷基基团取代；
氰基、F、Cl、Br或I；
甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基；
甲硅烷基，含有三个C1-4独立地支链或无支链的烷基基团，其任选地被部分或完全卤化；
C2-6支链或无支链的烷基-C(O)、C2-6支链或无支链的-S、C2-6支链或无支链的-S(O)、C2-6支链或无支链的-S(O)2；
任选地被部分或完全卤化的C2-6支链或无支链的炔基，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH和S(O)m取代，以及其中，所述炔基基团任选独立地被下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一或多个任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基。
在具有式IC的化合物的其他实施方案中，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基。例如，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基。
在式IC的化合物的某些实施方案中，每一个R2独立地是-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2。可选择地，每一个R2独立地是-NR’2、-NO2、-C(O)NR’2、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或SO2NR’2。
在式IC的化合物的某些实施方案中，每一个R3独立地是氢或苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全地卤化，并任选地被1-3个下述基团取：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基；
稠合芳基，选自苯并环丁基、2，3二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基和苯并环庚烯基，或稠合杂环，选自环戊烯并吡啶、环己烷并吡啶、环戊烷并嘧啶、环己烷并嘧啶、环戊烷并吡嗪、环己烷并吡嗪、环戊烷并哒嗪、环戊烷并吲哚、环己烷并吲哚、环苯并咪唑、环戊烷并咪唑、环己烷并咪唑、环戊烷并噻吩和环己烷并噻吩；其中所述稠合芳基或稠合杂环任选地、独立地被1至3个基团取代，所述基团选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、异噻唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、杂芳氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环或杂芳氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-4烷基-C(O)、C1-5烷基氨基-S(O)2、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、R12-C1-5烷基、R13-C1-5烷氧基、R14-C(O)-C1-5烷基、R15-C1-5烷基(R16)N；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基、二环庚烯基，每一个任选地用一至三个C1-3烷基基团取代；
C1-4烷基或亚烷基-苯基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-C(O)-C0-4烷基或亚烷基、C1-4烷基或亚烷基-苯基-S(O)m-C0-4烷基或亚烷基；
C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选地被部分或完全卤化，或任选地用R17、氨基、OR18、或任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基取代。
环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团取代，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-；
被R23R24NC(O)-取代的C2-6链烯基；
C2-6支链或无支链的碳链炔基，其任选地被部分或完全卤化，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m替代，以及其中，所述炔基基团任选独立地用下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一个或多个任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基；或
苯甲酰基或萘甲酰基；和其中
R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R19和R25中的每一个独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或完全卤化；
R11和R16中的每一个独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选被部分或完全卤化；和
R18独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，任选独立地用氧代或R25取代。
在式IC化合物的一些这样的实施方案中，每一个R3独立地是苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用1-3个下述基团取代：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、或羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基。在其他这样的实施方案中，每一个R3独立地是苯基、哒嗪基或吡啶基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、硝基、氨基或单-或二-(C1-3烷基)氨基；C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选被部分或完全卤化，或任选地用下述基团取代：R17、氨基、OR18、任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基；R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-。
在式IC的化合物的某些实施方案中，环是马来酰亚胺、琥珀酰亚胺或三嗪-二酮。在其他实施方案中，环是琥珀酰亚胺-1，4-二基、马来酰亚胺-1，4-二基、咪唑烷-2-酮-1，3-二基、咪唑烷-2，4，5-三酮-1，3-二基、[1，2，4]***烷-3，5-二酮-1，4-二基、或2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮-4，6-二基。
在本发明的另一方面，提供了具有式II的化合物，
其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药物前体、和其药学上可接受的盐，其中：
G是C3-10碳环基、5-8元单环杂环基、或8-11元二环杂环基，其含有1个或多个选自O、N或S的杂原子；其中，G被R1、R2或R3中的一个或多个取代；
X’是CR’＝CR’、CR’＝N、NR’、CR’2、O或S；
Ar是苯基、萘基、喹啉、异喹啉、四氢萘基、吡啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、2，3二氢化茚基、茚基、吲哚、或结构-(Y’)-(C0-3烷基)-(C6-10芳基)，它们中的每一个任选地用一个或多个R4基团取代；
Y’不存在或是-O-或-NH-；
L是共价键，或饱和或不饱和的支链或无支链的C1-10碳链，其中，一个或多个亚甲基基团任选独立地被选自O、NR和S(O)m的杂原子替代；和其中L任选地被0-2个桥氧基和一个或多个C1-4支链或无支链的烷基所取代，所述C1-4支链或无支链的烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br或I取代；
每个m独立地是0、1或2；
Q是氢、-NR’R’、环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m、或苯基-S(O)m，其中环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m每一个任选地用一个或多个R27取代；
每一个R独立是氢或取代的或未取代的C1-6烷基；
每一个R’独立地是氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的(C0-4烷基)-(C6-10芳基)或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R1独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR’R’、-OR、-SiR3、-S(O)mR、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子；
每个R2和R4独立地是F、Cl、Br、I、氰基、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2；
每一个R”独立地是取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C0-4烷基-C6-10芳基或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R3独立地是H、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子、取代的或未取代的C3-12环烷基、取代的或未取代的C5-12环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的直链或支链C1-8烷基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R26C(O)(CH2)mN(R21)-、取代的或未取代的C2-8链烯基、或取代的或未取代的C2-8炔基，其中，C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基中的一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m取代。
每一个R6是C1-6支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化，并任选地用R26取代；
每一个R26独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或全部卤化；
R20是被任选地部分或完全卤化的C1-10支链或无直链的烷基、苯基、吡啶、OR’或NR’2；
R21是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化；和
R22、R23和R24中的每一个独立地是氢、C1-6支链或无支链的烷基，其任选地被羰氨基-单-或二-C1-3烷基或氨基-单或二-C1-3烷基取代或其中所述C1-6烷基任选地被部分或全部卤化，并且任选地被一个或多个下述基团中断：O、N或S、苯基、吡啶、任选地被部分或全部卤化的单-或二-C0-4支链或无支链烷基、以及烷基氨基；或R23和R24一起任选地形成杂环或杂芳环；
每一个R27独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-OR’、-NR’R’、-SiR’3、-S(O)mR’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基、或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立选自N、O、S(O)m的杂原子。
在式II化合物的某些实施方案中，10μM浓度的化合物抑制来自细胞的诱发性TNFa-释放约50％或大于50％。
在式II化合物的某些实施方案中，G是
苯基、萘基、苯并环丁基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基、苯并环庚烯基、2，3二氢化茚基、茚基、苯并呋喃-3-酮；
吡唑基、吡咯基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并唑酮基、4H-苯并[1，4]
嗪-3-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮基、四氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基、邻苯二甲酰亚胺基；
吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二
烷基、四氢噻吩砜基、四亚甲基亚砜基、
唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻
烷基或二噻烷基。
在式II化合物的其他实施方案中，G是苯基、萘基、苯并环丁基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基、苯并环庚烯基、2，3二氢化茚基、茚基、苯并呋喃-3-酮、或4H-苯并[1，4]
嗪-3-酮。在还有其他实施方案中，G是吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、苯并
唑酮基、苯并[1，4]
嗪-3-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮基、四氢苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、吲哚满酮基、或邻苯二甲酰亚胺基。在还有其他实施方案中，G是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二烷基、四氢噻吩砜基、四亚甲基亚砜基、
唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、四氢吡啶基、高哌啶基、吡咯啉基、四氢嘧啶基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、二氢
嗪基、二氢吡喃基、oxocanyl、heptacanyl、噻烷基或二噻烷基。在某些实施方案中，G是苯基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基、或吡啶基。
在式II化合物的某些实施方案中，Ar是吲唑基、异吲哚基、吡唑基、咪唑基或咪唑酮基。在一些这样的实施方案中，Ar用至少一个R4取代。可选择地，Ar是吲唑基，其任选地用一个或多个R4取代。在还有其他实施方案中，AR是苯基或萘基。在一些此类的实施方案中，Ar用至少一个R4取代。
在式II化合物的还有其他的实施方案中，Ar是-(Y’)-(C0-3烷基)-(C6-10芳基)。在一些这样的实施方案中，Ar用至少一个R4取代。在其他实施方案中，C6-10芳基是苯基或萘基。可选择地，Y’是-NH-。
在式II化合物的某些实施方案中，L的一个或多个亚甲基基团独立地被选自O、N或S(O)m的杂原子替代。在其他实施方案中，L是共价键、C1-C9烷氧基、-C(O)O-、-NH-或-O-。
在式II化合物的一些实施方案中，Q是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡咯烷基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、萘基吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌素基、唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-b]吡啶基；四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊酮、1，3-二烷酮、1，4-二
烷基、吗啉代、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、环己酮、环己醇、五甲撑硫、环戊亚砜、环戊砜、四氢噻吩、四亚甲基亚砜或四氢噻吩砜；C1-6烷氧基、仲胺或叔胺，其中氨基氮被共价结合到C1-3烷基或C1-5烷氧基烷基、苯氨基；C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m。在一些这样的实施方案中，R27是C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基氨基、取代的或未取代的5-10元杂环基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、单-或二-(苯基-C1-3烷基)氨基、C1-6烷基-S(O)m、苯基-C1-3-烷氧基或苯氨基，其中苯环任选地用一个至两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在式II化合物的其他实施方案中，Q是氢、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉代砜、哌嗪酮基、oxazepinyl、diazepinonyl、咪唑基、吡啶基或吗啉代。在还有其他实施方案中，Q是吗啉代、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基。在一些这样的实施方案中，R27是-C(O)OR、-NR’R’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。例如，Q是嘧啶基，R27是-NR’R’、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。可选择地，Q是吡啶基，R27是-NR’R’、取代的或未取代的C1-6烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。
在式II化合物的某些实施方案中，每一个R1独立地是
C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环己基或二环庚基，它们任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基；或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH取代；
C3-10支链或无支链的链烯基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地用一至三个下述基团取代：C1-5支链或无支链的烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻吩基、呋喃基、异
唑基、异噻唑基；前述的每一个任选地被部分或完全卤化，任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环戊基、二环己基或二环庚基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基；C3-10支链或无支链的链烯基任选地被一个或多个O、N或S(O)m中断；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基或二环庚烯基，每一个任选地用一个至三个C1-3烷基基团取代；
氰基、F、Cl、Br或I；
甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基；
甲硅烷基，含有三个C1-4独立的支链或无支链的烷基基团，其任选地被部分或完全卤化；
C2-6支链或无支链的烷基-C(O)、C2-6支链或无支链的-S、C2-6支链或无支链的-S(O)、C2-6支链或无支链的-S(O)2；
任选地被部分或完全卤化的C2-6支链或无支链的碳链炔基，其中一个或多个亚甲基基团任选地被部分或完全卤化，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH和S(O)m取代，以及其中，所述炔基基团任选独立地被下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一或多个任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基。
在式II化合物的其他实施方案中，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基。例如，每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基。
在式II化合物的某些实施方案中，每一个R3独立地是
氢或苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全地卤化，并任选地被1-3个下述基团取代：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基；
稠合芳基，选自苯并环丁基、2，3二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚基和苯并环庚烯基，或稠合杂环，选自环戊烯并吡啶、环己烷并吡啶、环戊烷并嘧啶、环己烷并嘧啶、环戊烷并吡嗪、环己烷并吡嗪、环戊烷并哒嗪、环戊烷并吲哚、环己烷并吲哚、环苯并咪唑、环戊烷并咪唑、环己烷并咪唑、环戊烷并噻吩和环己烷并噻吩；其中所述稠合芳基或稠合杂环任选地、独立地被1至3个基团取代，所述基团选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异唑基、噻唑基、
唑基、***基、异噻唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、杂芳氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环或杂芳氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-4烷基-C(O)、C1-5烷基氨基-S(O)2、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、R12-C1-5烷基、R13-C1-5烷氧基、R14-C(O)-C1-5烷基、R15-C1-5烷基(R16)N；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团、氰基、羟基C1-3烷基或芳基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基或二环庚基的类似物，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二环己烯基、二环庚烯基，每一个任选地用一至三个C1-3烷基基团取代；
C1-4支链或无支链的烷基-苯基-C(O)-C0-4支链或无支链的烷基、C1-4支链或无支链的烷基-C(O)-C0-4支链或无支链的烷基、C1-4支链或无支链的烷基-苯基-S(O)m-C0-4支链或无支链的烷基；
C1-6支链或无支链的烷基、或C1-60支链或无支链的烷氧基，每一个任选地被部分或完全卤化，或任选用R17取代；
C1-6支链或无支链的烷基，其任选地用OR18取代；氨基或C1-C5支链或无支链的单-或二-烷基氨基，其任选地用R19取代；
环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基，其任选地被部分或完全卤化，并任选地用一至三个：任选地被部分或完全卤化的C1-3烷基基团取代，其中一至三个环亚甲基基团独立地被O、S(O)m、CHOH、C＝O、C＝S或NH替代；
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-；
被R23R24NC(O)-取代的C2-6链烯基；
C2-6支链或无支链的碳链炔基，其任选地被部分或完全卤化，其中一个或多个亚甲基基团任选地被部分或完全卤化，其中一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH和S(O)m或S替代，以及其中，所述炔基基团任选独立地用下述基团取代：0-2个桥氧基、吡咯烷基、吡咯基、一个或多个任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基、腈、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4支链或无支链的烷基氨基；或苯甲酰基或萘甲酰基；和其中
R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R19和R25中的每一个独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或完全卤化；
R11和R16中的每一个独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选被部分或完全卤化；和
R18独立地是氢或C1-4支链或无支链的烷基，任选独立地用氧代或R25取代。
在式II化合物的一些这样的实施方案中，每一个R3独立地是苯基、萘基或杂环基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用1-3个下述基团取代：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、2，5-吡咯烷-二酮、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、异
唑基、噻唑基、
唑基、***基、四唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、噌啉基、蝶啶基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌啉基、吲唑基、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环戊基、二环己基、二环庚基、苯基C1-5烷基、萘基C1-5烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、苯氧基、萘氧基、杂环氧基、硝基、氨基、单-或二(C1-3烷基)氨基、苯氨基、萘胺基、杂环氨基、NH2C(O)、单-或二-(C1-3烷基)氨羰基、C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基、氨基-C1-5烷基、单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-5烷基、氨基-S(O)2、二-(C1-3烷基)氨基-S(O)2、R7-C1-5烷基、R8-C1-5烷氧基、R9-C(O)-C1-5烷基、R10-C1-5烷基(R11)N、或羧基-单-或二-(C1-5烷基)氨基。在其他实施方案中，R3独立地是苯基、哒嗪基或吡啶基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、硝基、氨基、或单-或二-(C1-3烷基)氨基；C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选被部分或完全卤化，或任选地用下述基团取代：R17、氨基、OR18、任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基；R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-。例如R3可以是苯基或甲苯基。
在式II化合物的某些实施方案中，X’是NR’、CR’＝N或CR’＝CR’。
根据本发明的又一个方面，提供了下述化合物，包括式IA、IB、IC和II的化合物的代表性例子：
1H-吲唑-3-羧酸(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-叔-丁基-5-苯基-1-对-甲苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基(methanesulfonylamino)-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-羟基-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-羟基-3-甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[7-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(哌啶-1-羰基)-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-2-羟基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酸；
N-(2-苯磺酰基-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-5-苯氨基-3-对-甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；3-对-甲苯基-5-对-甲苯基氨基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-3-对-甲苯基-5-对-甲苯基氨基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2，2-二氟-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-N′-萘-1-基-草酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-甲氧基亚氨基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙醇；
1-(3-叔-丁基-苯基)-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-[1，2，4]***烷-3，5-二酮；
4-(3-叔-丁基-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-[1，2，4]***烷-3，5-二酮；
(E)-3-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨羰基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-丙烯酸甲酯；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-苯基)-甲磺酰胺(methanesulfonamide)；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-[4-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-乙酰胺；
3-叔-丁基-1-对-甲苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲唑-3-羧酸(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；
N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酰胺；
1-苯基-环丙烷羧酸(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(2，5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-氯-苯甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-甲磺酰-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
4-[(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
N-[3-(苯磺酰基-氨基甲酰基甲基-氨基)-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基]-2-萘-1-基-2-氧代-乙酰胺；
N-(3-叔-丁基-异唑-5-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-乙磺酰氨基(ethanesulfonylamino)-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-琥珀酰胺酸甲酯；
2-(2-苄基-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-酰胺；
2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺；
(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺；
2-(4-苄氧基-苯基)-N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(4-氨磺酰-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(1-萘-1-基-3，5-二氧代-[1，2，4]***烷-4-基)-苯甲酰胺；
2-(4-溴-萘-1-基)-N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-2-羟基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-甲氨基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-二甲氨基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-{4-[2-(I-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸甲酯；
N-[5-叔-丁基-2-(3-甲磺酰-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-{4-[2-((2R，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[7-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基-2-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯甲酰胺；
4-叔-丁基-N-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-苯甲酰胺；
N-(2-乙酰基-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基-3-{2-亚肼基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-丙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-亚肼基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
2，3-二氢-吲哚-1-羧酸(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-环己基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-(4-吡啶-3-基-萘-1-基)-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-异唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-{4-[2-(3-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基)-乙基]-萘-1-基}-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-乙基-2-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-{4-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-乙磺酰氨基-2-甲氧基-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-苯甲酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-N-间-甲苯基-乙酰胺；
N-(2，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
吡咯烷-1-羧酸(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯基)-酰胺；
2-(4-溴-苯基)-N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(3-氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-{4-[2-((S)-1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基氨基]-萘-1-基}-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-3，5-二氧代-[1，2，4]***烷-4-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-萘-2-基-乙酰胺；
5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-丙酰胺；
5-叔-丁基-2-甲氧基-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基甲基]-3-硝基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-乙酰胺；
N-(3，5-二-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基(meth-(E)-yliden)]-肼甲酰胺(hydrazinecarboxamide)；
N-[2-(4-氨基-苯基)-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基]-2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[(Z)-甲氧基亚氨基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸酰胺；
乙磺酸(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-苯基)-酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基甲基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
5-氟-1H-吲唑-3-羧酸(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
7-二环[2.2.1]庚-2-基-9-对-甲苯基-2-对-甲苯基氨基-7，9-二氢-嘌啉-8-酮；
N-(5-叔-丁基-2-异丙氧基-3-甲磺酰氨基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3，4-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
3-叔-丁基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-[4-(2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-二甲氨基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1-(2-氨基-4-叔-丁基-6-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯基)-吡啶鎓；
N-(5-叔-丁基-2-异丙氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基(silanyloxy))-N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-叔-丁基-2-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺；
5-叔-丁基-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
(E)-3-(5-叔-丁基-3-乙磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨羰基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-丙烯酸甲酯；
1-异丙基-3-苯基-5-苯氨基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
N-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-苄基-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺；
(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯基)-氨基甲酸甲酯；
3-叔-丁基-5-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-吡唑-1-羧酸金刚烷-1-基酰胺；
3-叔-丁基-5-苯基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2，4，5-三氧代-咪唑烷-1-基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-叔-丁基-1-(3-氯-苯基)-5-苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
5-叔-丁基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-{4-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基]-萘-1-基}-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
3-叔-丁基-5-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-吡唑-1-羧酸叔丁酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-(2，3-二氯苯基)-3′-(氨基甲酸乙酯)-尿素；
2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
3-叔-丁基-5-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-吡唑-1-羧酸酰胺；
N-烯丙基-5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-2-[(Z)-甲氧基亚氨基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
3-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基}-吡咯-2，5-二酮；
2-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
3-叔-丁基-5-邻-甲苯基-1-对-甲苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(E)-肟基]-2-苯基-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-2-苯基-乙酰胺；
N-(3-乙酰氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；
5-叔-丁基-2-甲氧基-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-3-硝基-苯甲酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸酰胺；
N-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-4-甲基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-N-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-2-[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2，3-二甲氧基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-萘-1-基}-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(4-叔-丁基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-邻-甲苯基-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸甲酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3，5-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-{4-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-氧代-乙酰胺；
3-叔-丁基-1，5-联苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
3-叔-丁基-5-(3-氯-苯基)-1-对-甲苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-苯基甲磺酰氨基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-3-(4-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基氧}-萘-1-基)-咪唑烷-2，4，5-三酮；
N-[5-叔-丁基-2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-甲氧基-1H-吲唑-3-羧酸(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(6-氯-哒嗪-3-基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
[(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯基)-甲磺酰-氨基]-乙酸乙酯；
N-(5-叔-丁基-4-甲基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(2，5-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-[1，4]oxazepan-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-苯甲酰胺)-3-(4-甲氧基-苯基)-3′-(氨基甲酸乙酯)-尿素；
N-[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-氯-苯甲酰胺；
N-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
3-异丙基-5-苯基-1-对-甲苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
3，5-二-叔-丁基-1-对-甲苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
5-叔-丁基-N-环戊基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
2-[5-叔-丁基-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰胺；
1，3-二-叔-丁基-5-苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
4-(4-溴-萘-1-基)-1-(3-叔-丁基-苯基)-[1，2，4]***烷-3，5-二酮；
N-[5-叔-丁基-2-(吗啉-4-羰基)-噻吩-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
3-叔-丁基-5-(3-甲氧基-苯基)-1-对-甲苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1-叔-丁基-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基氨基]-3-对-甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
2-[5-叔-丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[(Z)-肟基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基甲基]-酰胺；
2-[5-叔-丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基}-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基甲基-2-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯甲酰胺；
N-[5-叔-丁基-3-(3，3-二乙基-脲基)-2-甲氧基-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(2-苄基-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯基)-氨基甲酸异丙基酯；
1-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-咪唑烷-2，4，5-三酮；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
4-(3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑-5-基)-2-甲氧基-苯酚；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；
N-[3-(3-烯丙基-脲基)-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-N，N-二乙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-[1，4]oxazepan-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(3-叔-丁基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-乙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(4-脲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-[4-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
吲唑-1-羧酸(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
N-[3，5-双-(1，1-二甲基-丙基)-2-甲氧基-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1-苄基-3-叔-丁基-5-苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
2-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
4-{2-[4-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨基乙二酰)-萘-1-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
2-羟基-N-(5-异丙基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
1-二环[2.2.1]庚-2-基-3-苯基-5-苯氨基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
N-(3-氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-2-甲氧基-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-3，5-二氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
(R)-N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-2-苯基-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[2-(3-氨基-苯基)-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基]-2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
2-[5-叔-丁基-2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1，5-联苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-{2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-乙氨基}-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-氯-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-乙氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯；
(R)-N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
2-氨基-N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-丙烯酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
4-(4-苄氧基-苯基)-1-(3-叔-丁基-苯基)-[1，2，4]***烷-3，5-二酮；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[8-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-氯-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸二甲基酰胺；
1-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-咪唑烷-2，4，5-三酮；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1-苯甲酰基-3-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-尿素；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-乙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(Z)-亚甲基(meth-(Z)-ylidene)]-肼羧酸乙酯；
3-叔-丁基-5-(3-氟-苯基)-1-对-甲苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
2-[3-溴-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-氯-苯磺酰基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸对-甲苯基酯；
N-(5-叔-丁基-2-二乙氨基-3-甲磺酰氨基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酰胺；
丙烷-1-磺酸(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基-3，5-二氧代-[1，2，4]***烷-1-基}-苯基)-酰胺；
3-氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基甲基]-苯甲酰胺；
2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
4-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮；
N-[5-叔-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-2-[4-(2-二甲氨基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-苯基-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-{4-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酰胺；
3-叔-丁基-1-环己基-5-苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
3-叔-丁基-5-(4-氟-苯基)-1-对-甲苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-3，5-二氧代-[1，2，4]***烷-1-基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-{4-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-萘-1-基}-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-[4-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(4-甲磺酰-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3，5-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-{5-叔-丁基-3-[氨基甲酰基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-2-甲氧基-苯基}-2-萘-1-基-2-氧代-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(Z)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
5-叔-丁基-N-环丙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[3-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(3-苯磺酰基氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
3-叔-丁基-5-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-吡唑-1-羧酸环己基酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙磺酰氨基)-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
5-叔-丁基-2-甲氧基-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酰胺；
(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯基)-氨基甲酸2-二甲氨基-乙酯；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[7-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
3-叔-丁基-1-(4-氯-苯基)-5-苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酰胺；
2-[5-叔-丁基-2-(3，4-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[(Z)-肟基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-(1，1-二甲基-丙基)-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-二甲氨基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[2，3-二氯-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
4-{2-[4-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基氨基乙二酰)-萘-1-基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-胺；
N-(3，5-二-叔-丁基-2-羟基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
4-{2-[4-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基氨基乙二酰)-萘-1-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
4-苯基-哌啶-4-羧酸(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；
5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-[2-(4-乙酰基-苯基)-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-咪唑烷-2，4，5-三酮；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-3-(氨基甲酰基甲基-甲磺酰-氨基)-2-甲氧基-苯基]-2-萘-1-基-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[2-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[2-(4-氨基-苯基)-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯基)-氨基甲酸苯酯；
N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-异丁氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(4-叔-丁基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-甲基-苯甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-咪唑烷-2，4，5-三酮；
(S)-N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-2-苯基-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(2，3-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(4-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-[(Z)-肟基]-N-(3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(吗啉-4-羰基)-噻吩-3-基]-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
N′-[1-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(Z)-亚甲基]-肼甲酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺；
N-[5-叔-丁基-3-(3，3-二甲基-脲基)-2-甲氧基-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[7-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-乙酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-咪唑烷-2，4，5-三酮；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-2-苯基-丙酰胺；
2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-N-喹啉-3-基-乙酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-咪唑烷-2，4，5-三酮；
(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-(3-三氟甲基-苄基)-胺；
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-3-(3-异丙基-脲基)-2-甲氧基-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酰胺；
N-(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
3-甲基-1，5-联苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-2-(2-苯基-环丙基)-乙酰胺；
2-{4-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰胺；
2-(1H-吲哚-3-基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-(3-氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3，4-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(2，5-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸(5-叔-丁基-2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-(1，1-二甲基-丁基)-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸[5-叔-丁基-2-(4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-N′-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-草酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-甲氨基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-甲氧基亚氨基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基-3-[2-[(E)-肟基]-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-{4-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[8-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-呋喃-2-基甲基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-咪唑烷-2，4，5-三酮；
1-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-3′-(氨基甲酸乙酯)-尿素；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-4-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-乙酰胺；
2-{4-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-萘-1-基}-N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-苯乙酰-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-{4-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-乙酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-脲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-甲氧基亚氨基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
3-叔-丁基-5-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-吡唑-1-羧酸丙酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-氧代-乙酰胺；
N-(3-氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-N-丙基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰胺；
第117页
N-(5-异丙基-2-甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
7-异丙基-9-苯基-2-苯氨基-7，9-二氢-嘌啉-8-酮；
(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(3，5-二-叔-丁基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-氨基-N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-萘-2-基-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
2-[5-叔-丁基-2-(3，4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(3-氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-甲氨基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(2，3-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[3，5-双-(1，1-二甲基-丙基)-2-羟基-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基-2-氧代-乙酰胺；
4-{2-[4-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨基乙二酰)-萘-1-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
3-叔-丁基-1-萘-2-基-5-苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
2-联苯基-4-基-N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-异丙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-二乙氨基甲基-2-羟基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
6-羟基-烟酸3-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨羰基]-1H-吲唑-5-基酯；
N-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(3-氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1，3，5-三苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-环己基-乙酰胺；
2-[5-叔-丁基-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
7-环己基甲基-9-苯基-2-苯氨基-7，9-二氢-嘌啉-8-酮；
5-叔-丁基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基甲基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(Z)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
4-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-(2，3-二甲基-苯基)-[1，2，4]***烷-3，5-二酮；
N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1-苄基-3-苯基-5-苯氨基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-萘-2-基-乙酰胺；
2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基氨基甲酰基]-吡咯-1-羧酸叔-丁基酯；
N-(2，5-二-叔-丁基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-N-((1S，2R)-2-苯基-环丙基)-乙酰胺；
2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
N-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[2-(4-溴-苯基)-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-咪唑烷-2，4，5-三酮；
5-叔-丁基-2-甲氧基-N-甲基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-哌啶-1-基甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-萘-1-基-2-氧代-乙酰胺；
N-(2，5-二-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯；N-(3-氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-萘-1-基-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-乙基-3-{2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；
4-{2-[4-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基氨基乙二酰)-萘-1-基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
5-叔-丁基-N-乙基-2-羟基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-萘-1-基-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-乙氧基-3-甲磺酰氨基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-乙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼甲酰胺；
2-{4-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-乙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酸；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-2-[4-(2-二甲氨基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸酰胺；
2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-N-间-甲苯基-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸甲酯；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(Z)-亚甲基]-肼甲酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-异丙基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(2-苯甲酰基-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
6-溴-1H-吲唑-3-羧酸(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-叔-丁基-N-乙基-3-{2-亚肼基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-乙磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(3-氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-二甲氨基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-噻吩-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼甲酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[7-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-N-环丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-氧代-乙酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-咪唑烷-2-酮；
N-(5-叔-丁基-噻吩-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基-3-[2-[(Z)-肟基]-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[2-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-[5-叔-丁基-2-(3，4-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸酰胺；
5-叔-丁基-N-异丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
3-叔-丁基-1-(2，3-二氯-苯基)-5-苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(3，5-二-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸二甲基酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-环丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
N-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-3-(咪唑-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(2，4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-4-[2-(5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-乙酰胺；
3-叔-丁基-1-对-甲苯基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑；
N-(5-叔-丁基-3-乙磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
3-叔-丁基-5-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-吡唑-1-羧酸异丙基酰胺；
N-(5-叔-丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氨基-苯基)-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
3-叔-丁基-5-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-吡唑-1-羧酸苯基酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-甲基-呋喃-3-基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-邻-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(2，4-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-2-[4-(3-羟基-丙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(3-叔-丁基-异
唑-5-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
7-二环[2.2.1]庚-2-基-9-苯基-2-苯氨基-7，9-二氢-嘌啉-8-酮；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-乙酰胺；
5-叔-丁基-2-甲氧基-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[2，3-二甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-苯甲酰胺)-3-(2，3-二甲基苯基)-3′-(氨基甲酸乙酯)-尿素；
2-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
7-苄基-9-苯基-2-苯氨基-7，9-二氢-嘌啉-8-酮；
2，5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-{4-[2-(5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-苯乙酰氨基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-咪唑烷-2，4，5-三酮；
2-(2-苄基-5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[4-(2-二甲氨基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-乙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
N-(3-甲磺酰氨基-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-羟基-3-哌啶-1-基甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-{4-[2-((S)-1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基氨基]-萘-1-基}-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
N-[5-叔-丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯基)-异丁酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-氯-4-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-(4-溴-苯基)-N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-(5-叔-丁基-2-甲基-呋喃-3-基)-N-[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
4-(4-{4-[2-(5-叔-丁基-2-甲基-呋喃-3-基)-2-氧代-乙酰氨基]-萘-1-基氨基}-苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-{4-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-吡啶-3-基]-萘-1-基}-乙酰胺；
3-[2-(4-溴-萘-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-5-叔-丁基-N-环丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2-(4-吡啶-3-基-萘-1-基)-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-(4-吡啶-3-基-萘-1-基)-乙酰胺；
2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺；或
4-{4-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺。
在还有其他的方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包括本文中描述的化合物(例如式IA、IB、IC或II的化合物)和药学上可接受的载体。
根据本发明另外的方面，提供了制备本发明的细胞因子抑制剂的方法。例如，制备式IA的化合物的方法包括：将G-NH2和Q-L-Ar-X-OH在偶联剂和碱存在下反应，或将G-NH2与Q-L-Ar-X-X”在碱存在下反应，产生式IA的化合物，其中，可变物G、Q、L如任何本文中描述的化合物中所定义，X是C(O)或C(S)，X”是激活部分(activating moiety)。式IB的化合物可以使用G-X-X”和Q-L-Ar-NH2，通过类似的方法制备。
在本发明的还有另一个方面，提供了制备式II的化合物——其中X’是NH——的方法，包括用合适的有机胺(organoamine)加热G(NO)-NH-CH2-Ar-L-Q，以产生式II化合物，其中G、Ar、L和Q如式II中所定义。
在本发明的另一个方面，提供了式III化合物，该化合物适合于制备本发明的化合物，诸如式IB化合物。
在式III化合物中，在1-位置、3-位置或在两个上，吡唑部分被R1、R2或R3中的一个或多个取代。
X”’是ORx或激活部分；
Rx是H、取代的或未取代的C1-4烷基、或取代的或未取代的芳烷基；
每一个R1独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-OR、-SiR3、-NR’R’、-S(O)mR、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子；
每个R2独立地是F、Cl、Br、I、氰基、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2；和
每一个R3独立地是H、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子、取代的或未取代的C3-12环烷基、取代的或未取代的C5-12环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的直链或支链C1-8烷基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R26C(O)(CH2)mN(R21)-、取代的或未取代的C2-8链烯基、或取代的或未取代的C2-8炔基，其中，C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基中的一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m取代；和
R、R’、R”、R20、R21、R23、R24、R26和m如任何本文描述的化合物中所定义。
在另一方面，本发明提供了预防或治疗由细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗上有效量的本文描述的化合物，例如式IA、IB、IC和/或II的化合物。此种细胞因子-介导的疾病包括：类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、牛皮癣性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、牛皮癣、移植物抗宿主病、***性红斑狼疮、中毒性休克综合征、过敏性肠综合症、肌肉退化、同种异体移植物排斥、胰腺炎、胰岛炎、肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、肾脏纤维化、慢性肾衰竭、痛风、麻风病、急性滑膜炎、赖特氏综合症、痛风性关节炎、Behcet’s病、脊椎炎、子宫内膜异位症、非-关节性炎症状态(non-articular inflammatory conditions)，诸如椎间盘综合症状态(intervertbral disk syndrome conditions)、粘液囊炎、肌腱炎、腱鞘炎或纤维肌痛综合症；和急性或慢性疼痛，包括但不限于神经性疼痛、神经病、多发性神经病、糖尿病-相关的多发性神经病、外伤、偏头痛、紧张性疼痛和丛发性头痛(cluster headache)、霍顿氏病、静脉曲张性溃疡、神经痛、肌-骨骼疼痛、骨-外伤性疼痛(osteo-traumatic pain)、骨折、营养失调、脊椎关节炎、纤维肌痛症、假性肢痛、背疼、脊椎疼、术后疼痛、椎间盘脱出-诱发的坐骨神经痛、癌症-相关疼痛、血管性疼痛、内脏疼痛、分娩或HIV-相关的疼痛。其他细胞因子介导的疾病是中风、慢性心脏衰竭、血毒症、再灌注损伤、缺血再灌注、心肌缺血、再狭窄、血栓症、血管发生、冠心病、冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征、高安动脉炎、心力衰竭诸如心脏衰竭、心肌病、心肌炎、脉管炎、脉管再狭窄、心瓣膜病或冠状动脉旁路(coronary artery bypass)；高胆固醇血症、跟血液凝结或纤维蛋白溶解有关的疾病或状态，诸如例如急性静脉血栓症、肺栓塞、怀孕期间的血栓症、出血性皮肤坏疽、急性或慢性弥漫性血管内凝血(DIC)、由手术引起的凝结形成、长期卧床休息或长期固定(long bed rest or long periods of immobilization)、静脉血栓症、爆发性脑膜炎球菌血症、急性血栓性中风、急性冠状动脉闭塞、急性外周动脉闭塞、大块肺栓塞、腋静脉血栓症、大块股静脉血栓症、闭塞性动脉或静脉套管、心肌病、肝脏的静脉闭塞性疾病、低血压、减少的心输出量、减少的血管阻力、肺高血压、减少的肺顺应性、白血球减少症或血小板减少症；或动脉硬化症。还有其他的疾病是过敏性结膜炎、葡萄膜炎、绿内障、视神经炎、视网膜缺血、糖尿病性视网膜病、激光诱导的视损害(laser induced optic damage)、或手术或损伤-诱导的增殖性玻璃体视网膜病。细胞因子介导的疾病还包括：过敏性鼻炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺部炎症、慢性阻塞性肺病、肺气肿、支气管炎、粘液分泌过多(mucus hypersecretion)、硅肺病、SARS感染和呼吸道炎症。也包括牛皮癣、湿疹、遗传性过敏皮炎、接触性皮炎或痤疮。其他细胞因子介导的疾病是格-巴二氏综合症、巴金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症和其他脱髓鞘病、病毒性和细菌性脑膜炎、CNS外伤、脊髓损伤、癫痫、痉挛、橄榄体脑桥小脑萎缩、艾滋病痴呆综合症、MERRF和MELAS综合症、勒伯尔病、韦尼克氏脑病、雷特氏综合症、同型胱氨酸尿症、高脯氨酸血症、高同型半胱氨酸血症、非酮类高甘氨酸血症、羟丁氨基酸尿症、亚硫酸盐氧化酶缺乏症、综合***疾病(combined systems disease)、铅毒性脑病、图雷特氏病、肝性脑病、药物成瘾、抗药性、药物依赖性、抑郁、焦虑症和精神***症、动脉瘤或癫痫。在本发明的另一方面，细胞因子介导的疾病包括骨再吸收疾病(boneresorption diseases)、骨硬化病、骨质疏松症或骨关节炎。也包括糖尿病、全身性恶病质、感染或恶性继发的恶病质(cachexia secondary to infection or malignancy)、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)继发的恶病质、肥胖、厌食症或暴食症。此外，细胞因子介导的疾病可以是脓血症、HIV、HCV、疟疾、感染性关节炎、利什曼病、莱姆病、癌症，包括但是不限于乳腺癌、结肠癌、肺癌、***癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、非-何杰金氏淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤、Castleman′s病或抗药性。
在另一方面，本发明提供了治疗嗜中性粒细胞介导的疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗上有效量的本文描述的化合物，包括式IA、IB、IC和/或II的化合物，其中所述嗜中性粒细胞介导的疾病是：支气管哮喘、鼻炎、流感、中风、心肌梗塞、热损伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、外伤继发的多发性器官损伤、急性肾小球性肾炎、伴随有急性炎症成分的皮肤病(dermatoses withacute inflammatory components)、急性化脓性脑膜炎、血液透析、白细胞清除术、粒细胞输血相关综合症(granulocyte transfusion associated syndromes)或坏死性小肠结肠炎。
与细胞因子抑制剂的组合治疗提供了有益的治疗效果，特别是累加或超-累加效应(over-additive effect)，或治疗的副作用全面减少。此种有益的治疗效果在治疗本文中描述的细胞因子介导的疾病中是令人满意的，特别是在治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病和牛皮癣中。因此，本发明的另一方面提供了治疗细胞因子介导的疾病的方法，包括给予一种或多种，通常是一种本文描述的活性成份(在这之后称为A)和一种或多种，通常是一种本发明的细胞因子抑制剂。当与以常规的方式、用于单一疗法的单个化合物和A和细胞因子抑制剂相比较时，本发明药物组合的累加或超-累加效应提供剂量减少、副作用减少和/或间隔延长的效果。当两种活性物质在单一活性物质配方中同时给药时，以及当它们在分开的配方中相继给药时，都观察到上述效果。在A是可注射的、特别是生物试剂的情况下，也可以观察到加入细胞因子抑制剂所产生的其他的益处。例如，伴随间隔和/或剂量减少的成本降低。
许多活性成份A被考虑用于本发明的组合中。例如，可以使用非甾体抗炎药(NSAIDs)，该药被广泛用于治疗炎症、疼痛和发热。此类NSAIDS包括对乙酰氨基苯酚、阿斯匹林、布洛芬、水杨酸胆碱镁(choline magnesium salicylate)、水杨酸胆碱、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、卡洛芬、吲哚洛芬、酮咯酸氨丁三醇、水杨酸镁、甲氯酚那酸钠、甲芬那酸、
丙嗪、吡罗昔康、水杨酸钠、舒林酸、托美汀、美洛昔康、罗非考昔(rofecoxib)、塞乐考昔(celecoxib)、埃托利考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、萘丁美酮、奈普生、氯诺昔康(lomoxicam)、尼美舒利、吲哚洛芬、瑞芬宗(remifenzone)、双水杨酯、噻洛芬酸、氟舒胺和类似物。
血管发生抑制剂可以充当A，诸如针对VEGF的化合物、紫杉醇、己酮可可碱(pentoxyfylline)和沙利度胺。
生物试剂应当被理解为指本领域已知的任何天然或人造/合成的生物分子或其片段，诸如抗体、蛋白质、融合蛋白质、受体、核酸、类脂、碳水化合物和类似物。因此，活性成份A包括生物试剂，诸如依那西普、英利昔单抗(infliximab)、阿乐发单抗(alefacept)、阿达木单抗(adalimumab)、依法珠单抗(efalizumab)、阿那白滞素(anakinra)、IL-1RA、α-干扰素、干扰素β1-B、CTLA-4和针对TNF-α、IL1-6、LFA-1、和C5的其他抗体或受体结构物。
也包括在本发明活性成份A范围内的是类甾醇，诸如糖皮质激素和维生素D3和它们的类似物(维生素D3)，单独使用(后者主要用于牛皮癣)或联合使用。类甾醇包括丁地去炎松、***、氟轻松醋酸酯、氢化可的松、倍他米松、卤倍他索(halobetasol)(乌倍他索)、甲泼尼龙、***龙、氯倍他松、地氟可特、氟轻松、氟替卡松、曲安奈德、莫米松和二氟可龙。维生素D3的衍生物有卡泊三醇、他卡西醇、马沙卡醇(maxacalcitol)和tacalitol、固钙性激素、1α，2，5-二羟基维生素D3、和甲状旁腺激素-相关的肽。
许多类型的免疫调节药物、免疫抑制药物或细胞抑制药物可以与细胞因子抑制剂组合使用。示范性试剂包括羟氯喹、D-青霉胺、柳氮磺吡啶、金诺芬、硫代苹果酸金钠、米诺环素、氨苯砜、苯丁酸氮芥、巯基嘌呤、他克莫司、西罗莫司、吡美莫司、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、环孢霉素、来氟米特、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、大环内酯、子囊霉素(ascomycin)、羟基脲、6-硫鸟嘌呤(Orfanos CE.，1999，Cutis 64(5)：347-53)；阿乐发单抗、来氟米特、英利昔单抗、依那西普、依法珠单抗、抗-CD4、抗-CD25、肽T、LFA3TIP、ICAM-1 ISIS 2302、DAB389、CTLA-4Ig、抗-CD80，例如IDEC-114或ABX-IL8、DAB-IL-2、IL-10、抗-TAC、巴利西单抗(basiliximab)和达克珠单抗(daclizumab)。此外，作用于其他目标或免疫介导的产物的试剂或治疗剂也适合作为活性成份A。这些包括例如蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)的抑制剂，诸如表皮生长因子受体(EGFR)、E-选择素抑制剂、和广泛用于牛皮癣的治疗剂，诸如蒽林、煤焦油、光治疗，包括紫外线B(UVB)或补骨脂素紫外线(psoralen ultraviolet)A(PUVA)、光动力学疗法(photodynamictherapy)和激光疗法(laser therapy)。
类视色素疗法也可以用作活性成份A。因此，例如，贝沙罗汀(bexarotene)、阿维A、阿维A酯和塔扎罗汀(tazarotene)和羟基脲、6-硫鸟嘌呤和光治疗是合适的活性成份(Orfanos C E.，1999，Cutis 64(5)：347-53；也参见Saurat J H.，1999，J.Am.Acad.Derm.41(3Pt 2)：S2-6)。
适用于本发明的活性成份A还包括小分子抑制剂，该小分子抑制剂针对参与信号转导途径的酶，或针对细胞粘附分子如LFA-1或ICAM-1。
在另一方面，提供了上述药物组合，该药物组合包括A和细胞因子抑制剂，其量通常是治疗上有效的剂量，用作具有抗-细胞因子活性的药物组合物。此外，包括A和细胞因子抑制剂的组合，可以用于制备药物组合物，用于治疗和/或预防细胞因子介导的疾病或状态。药物制剂——含有活性物质，以及一种或多种包括A和细胞因子抑制剂的化合物组合——还包括其药学上可接受的衍生物，并可以任选地与常规赋形剂和/或载体组合。
对于治疗用途，A和本发明细胞因子抑制剂的药物组合，可以以任何常规剂型，以任何常规方式给药，包括任何本文中描述的途径。因此，给药途径包括但是不限于静脉内、肌肉内、皮下、滑液内、通过灌输、舌下、经皮、口、局部和通过吸入给药。通常的给药方式是口、局部或静脉内给药。
A和本发明的细胞因子抑制剂的药物组合可以独立给药，或与其他活性成份或佐剂以组合配方(combination formulation)的形式给药，这些其他活性成份或佐剂可增强抑制剂的稳定性、方便含有它们的药物组合物的给药、提供增加的溶解性或分散性、增加抑制活性、提供辅助治疗，或提供类似的优点。此种组合治疗通常利用较低剂量的常规治疗剂，并避免当那些试剂用于单一疗法时产生的可能的毒性和不利的副作用。因此，A和细胞因子抑制剂的药物组合可以与常规治疗剂或其他佐剂以物理地方法组合成单一药物组合物。活性成份A和/或细胞因子抑制剂，可以作为盐、溶剂化物、互变异构体和/或药物前体以及作为单一立体异构体或立体异构体的混合物，包括外消旋酸酯而组合使用。
根据本发明，两种活性物质，A和细胞因子抑制剂可以组合使用的比例是可变的。活性物质A和细胞抑制剂任选地以它们的溶剂化物或水合物的形式存在。依据化合物A和细胞因子抑制剂的选取，可以在本发明范围内使用的重量比根据各种化合物的不同的分子量以及它们的不同效价变化。重量比的确定取决于A的特定活性组分和细胞因子抑制剂，并在本领域技术范围内。
在牛皮癣中，已知的组合治疗是有效的，并用作维持牛皮癣缓解的旋转[放射]治疗，或者如果常规的全身性产品难治的话，用作组合治疗。大部分的组合具有不同的作用方式，或者为了提供功效，或者为了通过减少剂量来减少副作用。参见Van de Kerkhof，P.1997 Clinics in Dermatology，15：831-834，该文献示出了对作为全身性药剂的局部性的类固醇或维生素D的兴趣。被广泛认可的两组合包括紫外线B(UVB)或紫外线A加补骨脂素(PUVA)；甲氨蝶呤，或环孢菌素和类视色素的组合。
治疗牛皮癣的典型的组合是细胞因子抑制剂化合物与免疫治疗药物，免疫治疗药物包括环孢菌素、吡美莫司、他克莫司、子囊霉素、抗-CD4、抗-CD25、肽T、LFA3TIP、DAB389、CTLA-4Ig、E-选择素抑制剂、阿法西普、英利昔单抗、依那西普、依法珠单抗，和那些公开在Griffiths，Christopher E.M.，1998 HospitalMedicine，Vol 59 No 7中的药物，以及其明显的变体。治疗牛皮癣的另一典型的组合是细胞因子抑制剂化合物与甲氨蝶呤(MTX)。因为MTX短期内具有良好的耐受性的缘故，以及如果缓解得以维持并具有良好的生活质量时具有可接受性的缘故，组合有望具有效果。治疗牛皮癣的另一典型的组合是细胞因子抑制剂化合物与环孢霉素，特别是因为环孢霉素有效的诱发牛皮癣缓解的缘故。本发明的另一实施方案包括以下面的顺序给药：用细胞因子抑制剂和环孢霉素诱导，在环孢霉素剂量减少并停止后，继续给予细胞因子抑制剂。治疗牛皮癣的另一典型的组合是细胞因子抑制剂化合物和类视色素组合。类视色素提供最小的功效，具有可能的CytP450相互作用以及致畸性危险，这将通过用细胞因子抑制剂进行持续治疗来缓解。还有另一治疗牛皮癣的典型组合是细胞因子抑制剂化合物与局部性的活性成份A的组合，该A选自糖皮质激素、维生素D衍生物、局部性类视色素和二噻烷醇(dithianol)。治疗牛皮癣较为典型的组合是细胞因子抑制剂化合物与维生素D衍生物，最典型的是卡泊三醇或他卡西醇。治疗牛皮癣另一典型的组合是细胞因子抑制剂化合物与大环内酯的组合，最典型的是局部地与子囊霉素类似物的组合，更为典型的是与可以口服的诸如吡美莫司的组合。治疗牛皮癣的另一典型的组合是细胞因子抑制剂化合物与细胞粘附分子抑制剂诸如抗LFA3、抗LFA1的组合。这包括通过重组融合蛋白质如阿法西普、抗LFA3-IgC1，或通过抗-CD11单克隆抗体、依法珠单抗和它们显而易见的变体进行的粘附分子阻滞(blockage)。细胞粘附分子抑制剂似乎提供了可接受的反应速率，并具有有限的耐受性问题。与细胞因子抑制剂的组合能够避免它们可注射形式的缺点，同时CAM抑制剂被间歇性地使用。本发明的另一实施方案包括以下述顺序给药：用细胞因子抑制剂和CAM抑制剂诱导，然后单独用细胞因子抑制剂进行维持治疗，如果出现明显的复发，用CAM抑制剂再次治疗。
治疗牛皮癣的另一典型组合是细胞因子抑制剂化台物与另一抗-TNF-α活性成份。典型的实施方案是这样的，其中其他抗-TNF-α活性成份选自英利昔单抗或依那西普，通常是英利昔单抗。英利昔单抗被认为对于诱导牛皮癣缓解具有较高的反应速率，其最近显示被长期维持。在本发明范围内的是使用局部性的或一般性的TNFα反义抑制剂，诸如ICAM-1ISIS 2302与细胞因子抑制剂化合物的组合。治疗牛皮癣的另一典型组合是细胞因子抑制剂化合物与抗-CD4、抗CD80(EDC-114或ABX-IL8)、DAB IL-2、DAB389 IL-2、CTLA4-Ig、IL10、IL2受体抑制剂诸如达克珠单抗(抗-TAC)、巴利西单抗。(参见Tutrone，W.D.，2001，Biologic Therapy forPsoriasis vol 68；Tutrone，W.D.，2001，Biologic Therapy for Psoriasis vol 68；Ben-Bassat，H.2001 Current Opinion in Investigational Drugs Vol 2 No 11；Salim，A.etal，2001 Current Opinion in Investigational Drugs Vol 2 No 11)。
本发明范围内的任何上述组合可以通过本领域已知的动物模型测试。在这点上，可以参考Schon，Michael P.1999 Animal models of Psoriasis--What can we leamfrom them，The Society for Investigative Dermatology--Reviews，Vol 112.No.4，405-410。
在类风湿性关节炎中，免疫抑制剂或免疫调节剂的组合是长的并已经得到确认的治疗范例。组合伴侣来自各种治疗实体。它们的鉴定或者基于经验数据，这些数据得到基础性机制的进展性知识支持，或者基于明确的作用方式。这些试剂通常被称为Disease Modifying Antirheumatic Drugs(DMARDs)或Slow ActingAntirheumatic Drugs(SAARDs)。除了下面列出的组合外，细胞因子抑制剂与一种或多种归为DMARD/SAARD或NSAID和/或皮质类固醇的组合被考虑在本发明中。
治疗类风湿性关节炎的典型组合是细胞因子抑制剂化合物与下述免疫抑制剂、免疫调节剂或细胞抑制药物中的一种或多种组合，诸如羟氯喹、D-青霉胺、柳氮磺吡啶、金诺芬、硫代苹果酸金钠、米诺环素、氨苯砜、苯丁酸氮芥、巯基嘌呤、他克莫司、西罗莫司、霉酚酸吗啉乙酯、环孢霉素、来氟米特、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺。治疗类风湿性关节炎的另一典型组合是细胞因子抑制剂化合物与血管发生抑制剂的组合，血管发生抑制剂诸如针对VEGF的化合物、紫杉醇、己酮可可碱、沙利度胺、干扰素β-1B和α-干扰素。治疗类风湿性关节炎的还有另一典型组合是细胞因子抑制剂化合物与细胞粘附抑制剂，诸如LFA-1或ICAM-1抑制剂组合。
治疗类风湿性关节炎更为典型的组合是细胞因子抑制剂化合物与下述物质组合：抗-TNF抗体或TNF-受体拮抗剂诸如依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗(D2E7)或生物试剂诸如CTLA-4，或针对目标如CD-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1和C5的生物试剂。在另一实施方案中，细胞因子抑制剂与英利昔单抗和甲氨蝶呤组合。治疗类风湿性关节炎的另一典型组合是细胞因子抑制剂化合物与IL-1受体拮抗剂诸如Kineret组合。治疗类风湿性关节炎还有另一典型的组合是细胞因子抑制剂化合物与非甾体抗炎药(NSAIDs)组合，非甾体抗炎药包括对乙酰氨基苯酚、阿斯匹林、布洛芬、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、卡洛芬、吲哚洛芬、酮咯酸氨丁三醇、水杨酸镁、甲氯酚那酸钠、甲芬那酸、
丙嗪、吡罗昔康、水杨酸钠、舒林酸、托美汀、美洛昔康、罗非考昔、塞乐考昔、埃托利考昔、伐地考昔、萘丁美酮、奈普生、氯诺昔康、尼美舒利、吲哚洛芬、瑞芬宗、双水杨酯、噻洛芬酸、氟舒胺和类似物。治疗类风湿性关节炎的另一典型的组合是细胞因子抑制剂化合物与糖皮质激素，诸如倍他米松、***、甲泼尼龙、***龙和地氟可特组合。
本发明范围内的任何上述组合可以用本领域已知的动物模型测试(参见Wooley，P.H.1998，Animal models of arthritis，in Klippel J.H.，Dieppe，P.A.，(eds.)Rheumatology，second edition，5.8.1-5.8.6.Mosby，London，Philadelphia，St.Louis，Sydney，Tokio)。
在克罗恩氏病中，与细胞因子抑制剂组合的下述的组中的药物可以是有效的：类固醇诸如布的松、5-ASA药物如美沙拉明、免疫抑制剂、生物试剂和粘附分子抑制剂。治疗克罗恩氏病的典型组合是细胞因子抑制剂化合物与下述物质中的一种或多种：类固醇包括所有在本文中列出的那些物质、5-ASA、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。治疗克罗恩氏病的另一典型的组合是细胞因子抑制剂化合物与IL-1受体拮抗剂诸如Kineret组合。治疗克罗恩氏病的还有另一典型组合是细胞因子抑制剂化合物与下述物质组合：抗-TNF抗体或TNF-受体拮抗剂，诸如依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗(D2E7)，或生物试剂诸如CTLA-4，或针对目标如CD-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、和C5的生物试剂。在另一实施方案中，细胞因子抑制剂与英利昔单抗和甲氨蝶呤组合。更典型地，细胞因子抑制剂与英利昔单抗组合。治疗克罗恩氏病的另一典型组合是细胞因子抑制剂化合物与IL-10、ISIS 2302(抗ICAM1)或Antegren(VCAM受体拮抗剂)组合。
已经发现，在人血毒症期间，细胞因子抑制剂拥有对促凝血和纤维蛋白溶酶原(profibrinolytic)应答的抑制性效应。本发明因此提供了针对与血液凝结或纤维蛋白溶解相关的疾病和状态的抗凝结和纤维蛋白溶解疗法，该方法包括给予需要它们的患者药学上有效量的细胞因子抑制剂。假若对危险中的患者具有预防性作用，或对已经患有与这些反应途径有关的并发症的患者具有治疗性效果，那么该给药作用可以是有益的。
也在本发明范围内的是细胞因子抑制剂和一种或多种其他抗凝结或纤维蛋白溶解剂的组合治疗。这些物质包括重组组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(rtPA)、链激酶(SK)、尿激酶(UK)、proUK、肝素、依诺肝素(enoxoparin)、德它肝素(dalteparin)、香豆素抗凝血剂、阿斯匹林、dipyrimidamole、aggrennox、塞氯匹定、氯吡格雷(Plavix)、阿昔单抗、RheoPro、依替格淋(integrilin)、aggrestath和类似物。单独或组合给药的具体剂量、配方和方法在本发明的范围内。
发明祥述
下面的术语贯穿运用于本文中，定义如下。
一般地，当提及某些元素诸如氢或H时，旨在包括那种元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，它也包括氘和氚。因此，同位素标记的化合物在本发明的范围内。
术语“未取代的烷基(unsubstituted alkyl)”指不含有杂原子的烷基基团。因此，该词语包括直链烷基基团诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和类似基团。该词语也包括直链烷基基团的支链异构体，包括但不限于下述以例子的方式提供的基团：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)和其他基团。该词语也包括环烷基基团诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基和用上述定义的直链和支链烷基基团取代的此类环。该词语也包括多环烷基基团诸如，但不限于金刚烷基(adamantyl)、冰片基(norbornyl)和双环[2.2.2]辛基，和用上述定义的直链和支链烷基基团取代的此类环。因此，词语未取代的烷基基团包括伯烷基基团、仲烷基基团和叔烷基基团。未取代的烷基基团可以结合到母化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子上。典型的未取代的烷基基团包括具有1至20个碳原子的直链和支链烷基基团和环烷基基团，较典型地，具有1至10个碳原子的此类基团。更为典型的此类基团，也是公知的未取代的低级烷基基团，具有1至5个碳原子。典型地，未取代的烷基基团包括具有1至3个碳原子的直链和支链烷基基团，包括甲基、乙基、丙基和-CH(CH3)2。
词语“取代的烷基(substituted alkyl)”是指上面定义的未取代的烷基基团，其中与碳或氢形成的一个或多个键被与非-氢和非-碳原子形成的键替代，非-氢和非-碳原子诸如但是不限于：卤原子诸如F、Cl、Br和I；各种基团诸如羟基基团、烷氧基基团、芳氧基和酯基团中的氧原子；在各种基团诸如硫醇基团、烷基和芳基硫化物基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团和亚砜基团中的硫原子；在各种基团诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺(alkylarylamines)、二芳基胺(diarylamines)、N-氧化物、亚氨基(imide)和烯胺中的氮原子；在各种基团诸如三烷基甲硅烷基(trialkylsilyl)基团、二烷基芳基甲硅烷基基团(dialkylarylsilyl)、烷基二芳基甲硅烷基(alkyldiarylsilyl)基团、三芳基甲硅烷基(triarylsilyl)基团中的硅原子；以及在各种其他基团中的其他杂原子。取代的烷基基团也包括这样的基团，在其中，与碳或氢原子形成的一个或多个键，被与其他杂原子形成的键取代，其中杂原子诸如在基团如羰基、羧基和酯中的氧；在基团诸如亚胺、肟、腙和腈中的氮原子。除此之外，优选的取代的烷基基团包括这样的烷基基团，其中与碳或氢原子形成的一个或多个键，被与氟原子形成的一个或多个键替代。取代的烷基基团的一个例子是三氟甲基基团和含有三氟甲基基团的其他烷基基团。其他烷基基团包括那些基团，在其中与碳原子或氢原子形成的一个或多个键被与氧原子形成的键替代，这样取代的烷基基团含有羟基、烷氧基、芳氧基基团或杂环氧基基团。还有其他的烷基基团包括具有下列基团的烷基基团：胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、杂环基胺、(烷基)(杂环基)胺、(芳基)(杂环基)胺或二杂环基胺基团。
术语″亚烷基(alkylene)″指饱和的、二价直链或支链烃基基团，通常具有约2至约20个碳原子，“取代的亚烷基”指还具有一个或多个上述取代基的亚烷基基团。
词语″未取代的芳基(unsubstituted aryl)″指不含有杂原子的芳基基团。因此，以例子的方式，该词语包括但不限于通过例子的基团诸如苯基、联苯基、蒽环基(anthracenyl)、萘基。尽管词语“未取代芳基”包括含有稠环诸如萘的基团，它不包括具有其他基团的芳基基团，所述其他基团诸如结合到其中一个环成员(ringmember)的烷基或卤素基团，这是因为芳基基团诸如甲苯基在本文中被认为是取代的芳基基团，如下所述。典型的未取代芳基基团是苯基。然而，未取代的芳基基团可以结合到母化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子上。
词语“取代的芳基基团(substituted aryl group)”对于未取代的芳基基团同取代的烷基基团对与未取代的烷基基团，具有同样的含义。然而，取代的芳基基团也包括这样的芳基基团，其中一个芳香碳结合到上述的其中一个非-碳或非-氢原子上；并且也包括这样的芳基基团，在其中芳基基团的一个或多个芳香碳被结合到取代的和/或未取代的烷基(包括环烷基)、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基或杂环烷基基团上，如本文中定义。这包括结合排列(bonding arrangements)，其中芳基基团的两个碳原子被结合到烷基、链烯基或炔基基团的两个原子上，以定义稠环***(例如二氢萘基或四氢萘基)。还有，取代的芳基基团包括这样的芳基基团，其中，芳基基团的一个或多个芳香碳被结合到未取代的芳基上或用上述除另一芳基之外的任何基团取代的芳基上。因此，词语“取代的芳基(substituted aryl)”包括但不限于甲苯基、羟基苯基等。
词语“未取代的链烯基(unsubstituted alkenyl)”指直链和支链以及环状基团，诸如那些依据上面定义的未取代的烷基基团而描述的基团，除了至少一个双键存在于两碳原子之间。例子包括但不限于乙烯基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基和其他基团。
词语“取代的链烯基(substituted alkenyl)”对于未取代的链烯基基团，同取代的烷基基团对于未取代的烷基基团具有同样的含义。取代的链烯基基团包括这样的链烯基基团，其中，非-碳或非-氢原子结合到与另一碳原子形成双键的碳原子上；以及包括这样的链烯基基团，其中一个非-碳或非-氢原子结合到不参与与另一碳形成双键的碳原子上。通常地，未取代的链烯基基团具有2至20个碳，在一些实施方案中，此类基团具有2至10个碳。
术语“亚烯基(alkenylene)”指具有至少一个碳-碳双键的二价直链或支链烃基，典型地具有约2至20个碳原子，“取代的亚烯基(substituted alkenylene)”指还具有一个或多个上述取代基的亚烯基基团。
词语“未取代的炔基(unsubstituted alkynyl)”指直链和支链基团，诸如那些依据上面定义的未取代的烷基基团而描述的基团，除了至少一个三键存在于两个碳原子之间。例子包括但不限于-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡-C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等。典型地，未取代的炔基基团具有2至20个碳，在一些实施方案中，此类基团具有2至10个碳。
词语“取代的炔基(substituted alkynyl)”对于未取代的炔基基团，同取代的烷基基团对于未取代的烷基基团具有同样的含义。取代的炔基基团包括这样的炔基基团，在其中，非-碳或非-氢原子结合到与另一碳原子形成三键的碳原子上；以及包括这样的炔基基团，在其中，非-碳或非-氢原子结合到不参与与另一碳形成三键的碳原子上。
“未取代的芳烷基(unsubstituted aralkyl)”指上面定义的未取代的烷基基团，在其中未取代的烷基基团的氢或碳键被上面所定义的与芳基基团形成的键所替代。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基基团。如果甲基基团的氢原子被与苯基基团形成的键替代，诸如如果甲基的碳结合到苯的碳上，那么该化合物是未取代的芳烷基基团(例如苄基基团)。因此，该词语包括但不限于基团诸如苄基、联苯甲基、和1-苯乙基(-CH(C6H3)(CH3))，和其他基团等。
词语“取代的芳烷基(substituted aralkyl)”对于未取代的芳烷基基团，同取代的芳基基团对于未取代的芳基基团具有同样的含义。然而，取代的芳烷基基团也包括这样的基团，在其中，基团的烷基部分的碳或氢键被与非-碳或非-氢原子形成的键取代。取代的芳烷基基团的例子，包括但不限于-CH2C(＝O)(C6H5)和-CH2(2-甲基苯基)和其他基团等。
词语“未取代的杂环基(unsubstituted heterocyclyl)”指芳环以及非芳环化合物，包括单环、二环和含有3个或多个环成员的多环化合物，其中一个或多个环成员是杂原子，诸如但不限于N、O和S。尽管词语“未取代的杂环基”包括稠合杂环诸如苯并咪唑基，它不包括具有其他基团，诸如结合到其中一个环成员上的烷基或卤素基团的杂环基基团，因为化合物诸如2-甲基苯并咪唑基是取代的杂环基基团。杂环基基团的例子包括但不限于：含有1至4个氮原子的不饱和3至8元环诸如，但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基(例如4H-1，2 4-***基、1H-1，2，3-***基、2H-1，2，3-***基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)；含有1至4个氮原子的饱和3至8元环诸如，但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；有1至4个氮原子的稠合不饱和杂环诸如，但不限于吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基(indolizinly)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并***基；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元环诸如，但不限于唑基，异
唑基，
二唑基(例如1，2，4-
二唑基、1，3，4-
二唑基、1，2，5-
二唑基等)；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8元环诸如，但不限于吗啉基；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基团，例如苯并唑基、苯并
二唑基、苯并
嗪基(例如2H-1，4-苯并
嗪基等)；含有1至3个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元环诸如，但不限于噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8元环诸如，但不限于噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1至2个硫原子的饱和及不饱和3至8元环诸如，但不限于噻吩基、dihydrodithiinyl、二氢二亚硫酰基(dihydrodithionyl)、四氢噻吩、四氢噻喃；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环诸如，但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(例如2H-1，4-苯并噻嗪基等)、二氢苯并噻嗪基(例如2H-3，4-二氢苯并噻嗪基等)；含有氧原子的不饱和3至8元环诸如，但不限于呋喃基；含有1至2个氧原子的不饱和稠合杂环诸如苯并间二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并间二氧杂环戊烯基等)；含有氧原子和1至2个硫原子的不饱和3至8元环诸如，但不限于二氢氧硫杂环己二烯基(Dihydrooxathiinyl)；含有1至2个氧原子和1至2个硫原子的饱和3至8元环诸如，但不限于1，4-氧硫杂环己烷；含有1至2个硫原子的不饱和稠环诸如苯并噻吩基、benzodithiinyl；含有氧原子和1至2个氧原子的不饱和稠合杂环诸如苯并氧硫杂环己二烯基(benzoxathiinyl)。杂环基基团也包括那些上面描述的基团，在其中，环中的一个或多个S原子以双键与一个或两个氧原子结合(亚砜和砜)。例如，杂环基基团包括氧化四氢噻吩(tetrahydrothiopheneoxide)和1，1-二氧化四氢噻吩(tetradrothiophene 1，1-dioxide)。典型的杂环基含有5和6个环成员。示范性的杂环基基团包括吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉，在其中，硫代吗啉的S原子结合到一个和多个O原子上、吡咯、高哌嗪(homopiperazine)、
唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、
唑、喹宁环、噻唑、异
唑、呋喃和四氢呋喃。
词语“取代的杂环基(substituted heterocyclyl)”指上面定义的未取代的杂环基基团，在其中一个和多个环成员结合到非-氢原子上，诸如上面对于取代的烷基基团和取代的芳基基团描述的。例子包括但是不限于2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、1-甲基哌嗪基、2-苯氧基-噻吩和2-氯吡啶基等其他的基团。此外，取代的杂环基基团也包括这样的杂环基基团，与非-氢原子形成的键是与碳原子形成的键，其是取代的和未取代的芳基、取代的和未取代的芳烷基、未取代的杂环基或取代的杂环基的部分，在其中，取代基包括除了另一杂环基基团之外的上述那些任何取代基。例子包括但是不限于1-苄基哌啶基、3-苯基硫代吗啉基、3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷基和4-(哌啶-1-基)-哌啶基。
词语“未取代的杂环烷基(unsubstituted heterocyclylalkyl)”指上面定义的未取代的烷基基团，在其中，未取代的烷基基团的氢或碳键被与上面定义的杂环基基团形成的键所取代。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基基团。如果甲基基团的氢原子被与杂环基形成的键取代，诸如如果甲基的碳被结合到吡啶的碳2(其中一个碳结合到吡啶的N上)或吡啶的碳3或4上，那么化合物是未取代的杂环烷基基团。
词语“取代的杂环烷基(substituted heterocyclylalkyl)”对于未取代的杂环烷基基团，同取代的芳烷基基团对于未取代的芳烷基基团具有同样的含义。然而，未取代的杂环烷基基团也包括这样的基团，在其中，非-氢原子结合到杂环烷基基团的杂环基基团的杂原子上，诸如但不限于哌啶烷基基团的哌啶环中的氮原子。此外，取代的杂环烷基也包括这样的基团，在其中，基团的烷基部分的碳键或氢键被与取代的和未取代的芳基或取代的和未取代的芳烷基基团形成的键取代。例子包括但不限于苯基-(哌啶-1-基)-甲基和苯基-(吗啉-4-基)-甲基。
词语“未取代的烷氧基(unsubstituted alkoxy)”指这样的羟基基团(-OH)，在其中，与氢原子的键被与如上面定义的另外的未取代的烷基基团的碳原子形成的键所取代。
词语“取代的烷氧基(substituted alkoxy)”指这样的羟基基团(-OH)，在其中，与氢原子的键被与如上面定义的另外的取代的烷基基团的碳原子形成的键所取代。
与羟基基团、胺基团和巯基基团有关的术语“被保护的(protected)”指这些官能度的形式，它们用本领域技术人员知道的保护基进行保护以免遭受不利反应，诸如Protective Groups in Organic Synthesis，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley& Sons，New York，NY，(3rd Edition，1999)中所阐述的那些保护基，它们可以用该文献中描述的步骤加入或除去。被保护的羟基基团的例子包括但不限于甲硅烷基醚，诸如那些通过将羟基基团与下述试剂反应获得的：诸如但不限于叔丁基二甲基-氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷；取代的甲基和乙基醚诸如但不限于甲氧基甲醚、甲硫基甲醚(methythiomethyl ether)、苄氧基甲醚(benzyloxymethyl ether)、叔丁氧基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲醚(methoxyethoxymethylether)、四氢吡喃基醚、1-乙氧基***、烯丙醚、二苄醚；酯诸如但不限于苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、和四氟乙酸酯。被保护的胺基团的例子包括但不限于酰胺，诸如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺诸如邻苯二甲酰亚胺、二硫代琥珀酰亚胺；氨基甲酸酯诸如叔-氨基甲酸丁酯(Boc)、氨基甲酸芴基甲酯(fluorenylmethyl carbamate)(Fmoc)、和氨基甲酸苄酯(Cbz)；和其他。被保护的巯基基团的例子包括但是不限于硫醚诸如S-叔丁基硫醚、S-苄硫醚、和S-4-吡啶甲基硫醚(S-4-picolyl thioether)；取代的S-甲基衍生物诸如半硫基(hemithio)、二硫基和氨基硫基缩醛；和其他。
“药学上可接受的盐(pharmaceutically acceptable salt)”包括与无机碱、有机碱、无机酸或有机酸或碱性或酸性氨基酸形成的盐。至于无机碱的盐，本发明包括例如碱金属盐诸如钠或钾盐；碱土金属盐，诸如钙和镁或铝；和氨。至于有机碱的盐，本发明包括例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶(picoline)、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。至于无机酸的盐，本发明包括例如盐酸、氢硼酸(hydroboricacid)、硝酸、硫酸和磷酸的盐。至于有机酸的盐，本发明包括例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸。至于碱性氨基酸的盐，本发明包括例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。酸性氨基酸包括例如天冬氨酸和谷氨酸。
在式IA、IB、IC和II范围内的某些化合物是衍生物，称为药物前体。表述“药物前体(prodrug)”表示已知的直接作用的药物的衍生物，例如酯和酰胺，相比起药物，该衍生物具有增强的传递特征和治疗价值，并且它通过酶或化学过程被转化为活性药物。参见Notari，R.E.，“Theory and Practice of Prodrug Kinetics，”Methodsin Enzymology 112：309-323(1985)；Bodor，N.，“Novel Approaches in Prodrug Design，”Drugs of the Future 6：165-182(1981)；和Bundgaard，H.，“Design of Prodrugs：Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities，”inDesign of Prodrugs(H.Bundgaard，ed.)，Elsevier，New York(1985)，Goodman andGilmans，The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992。前述参考文献和本文中列出的所有参考文献通过参考整体并入本文。
互变异构体指相互平衡的化合物的同分异构形式。各异构形式的浓度将取决于发现化合物的环境，并可以根据例如是否化合物是固体或是否在有机或含水溶液中而有所变化。例如，在含水溶液中，酮通常与它们的烯醇形式平衡。因此，酮和它们的烯醇被称为相互的互变异构体。如本领域技术人员所容易理解地，许多官能团和其他结构可以显示出互变异构，并且具有式IA、IB和IC的化合物的所有互变异构体在本发明的范围内。
本发明的化合物包括在任何或所有不对称原子上的富集的或拆分的(resolved)旋光异构体，从说明书中这是显而易见的。外消旋和非对映异构体化合物，以及单个光学异构体可以分离或合成，以使得充分地与它们的对映异构体或非对映异构体伴侣分离，并且这些是在本发明的范围之内。
在本发明范围内的“治疗(treatment)”指全部或部分地，缓解与障碍或疾病相关的症状，或停止这些症状的进一步发展或恶化，或预防或防止疾病或障碍。类似地，如本文中所使用地，本发明的化合物的“治疗上有效量的(therapeuticallyeffective amount)”指的是这样的化合物数量，该量全部或部分地，缓解与障碍或疾病相关的症状，或停止这些症状的进一步发展或恶化，或预防或防止疾病或障碍。治疗也可以包括与其他治疗一起给予本发明的药物制剂。例如，本发明的化合物和药物制剂可以在手术程序和/或辐射治疗之前，期间或之后给药。可选择地，本发明的化合物也可以与本文中描述的其他抗-炎剂、抗肿瘤剂和其他试剂组合给药。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员熟知的技术容易地合成。例如，式IA化合物——其中X是C(O)——可以通过将携带胺的G组分与携带羧基的Ar-1-Q组分偶联制备而得。偶联可以通过例如使用典型的酰胺键形成试剂诸如EDC、PyBOP和类似物来实现，或可以通过形成酰卤或活性酯来实现。因此，可以使用任何合适的酰胺键形成步骤，诸如那些描述在下述文献中的步骤：Bodanszky，M.and Bodanszky，A.，The Practice of Peptide Synthesis，S pringer-Verlag(1984)；或Jones，J.Amino Acid and Peptide Synthesis Ed.Steven G.Davies，OxfordScience(1992)。可以对所得的酰胺进行硫化作用(Thionation)，例如使用Lawesson′s试剂或类似物，以提供式IA或IB的硫代酰胺(为C＝S)。类似地，式IB化合物——其中X是C(O)——也可以，例如以携带胺的Ar-L-Q组分和携带羧基的G起始制备而得。式IA或IB的酮酰胺(分别通过上述方法将G-NH2和HOOC-C(O)-Ar-L-Q偶联，或将NH2-Ar-L-Q和G’-C(O)-COOH偶联而获得)，可以通过用羟基胺处理而被转化为相应的肟(Y是C(＝NOH))。
作为例子，方案1示出了本发明化合物的合成，其中G是取代的吡唑。
方案1
因此，在合适的溶剂诸如苯、甲苯或类似物中，将取代的盐酸苯肼与β-酮腈(beta-ketonitrile)一起加热，给出所示取代的苯基氨基吡唑。然后将羧基-Ar-L-Q组分与游离胺偶联，通常用偶联剂诸如EDC、PyBOP、和类似物，在合适的碱诸如DIEA以及其他碱存在下进行。偶联反应可以在任何合适的溶剂中实施，合适的溶剂诸如二氯乙烷、DMF、乙酸乙酯、THF/水和类似溶剂。可选择地，羧基组分可以转化为酰基卤诸如酰基氯，这通过暴露于乙二酰氯、亚硫酰氯或POCl3以及其他物质来进行。偶联的产物是所示的式IA化合物的例子，并且可以进一步修饰，以形成本发明的其他化合物。
式II化合物——其中X’是N——可以被容易地制备。式IA和IB的化合物(其中X是C(O))的酰胺键可以用任何合适的氢化物诸如LAH还原，并且所得的化合物可以通过暴露于BuCNO而被转化为亚硝基衍生物。亚硝基衍生物的环化作用产生具有结构IIA的式II的化合物。通过用合适的碱诸如吡啶或类似物加热亚硝基化合物，可以实施环化作用。
式II的化合物——其中X’是S——具有下述式，
并可以用与文献中描述的相似的下述程序制备。例如类型A1的吡唑-酰胺中间产物(如在方案2，方法A中描述的合成)可以根据文献中描述的方法，使用溴或N-溴丁二酰亚胺溴化，产生类型A2的溴化类似物(Justus Liebigs Ann.Chem.1955，593：179-199；J.Chem.Soc.，1956，4974-4977；Bioorg.Med.Chem.Lett.11，22，2001，2979-2982；J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，10，2000，2049-2053；Bioorg.Med.Chem.4，2，1996，227-238)。
方案2
所得中间产物A2可以通过加热用P2S5处理，产生类型A3的二环噻唑中间产物，所用条件与文献中描述的类似(Chem.Heterocycl.Compd.10，1974，813-815)。
可选择地，如方案3所示，中间产物A2可以用碱诸如正丁基锂(n-BuLi)处理，再加入二苄-双磺(disulfane)，产生S-苄基中间体A4。使用于苯甲醚中的HF(Bull.Chem.Soc.Jpn.，40，1967，2164)，或使用甲酚-硫酚-HF混合物(Int.J.Pept.Proteinres.28，1986，498)，对硫醚进行脱苄基作用，产生自由硫醇，其转而能够环化并形成二环噻唑***(Chem.Soc.Jpn.，58，1985，785-786)。
方案3
其中X’是O的式II化合物具有下述式，
并可以用与文献中描述的相似的下述程序制备。上述类型A2的溴化的环，诸如吡唑，可以用于甲醇中的甲醇钠处理，以提供甲氧基中间体A5(J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1984，63-67)。
方案4
如方案4中所示，甲氧基中间体A5可以被转化为相应的的醇A6，这通过使用文献中描述的无数方法中的任何一种方法来实施(J.Org.Chem.1974，39，1427；Synthesis，1989，287，J.Am.Chem.Soc.1981，103，7007)。可选择地，溴中间体A2可以使用溴化铜和含水碳酸钠，被直接转化为醇A6(Chem.Heterocycl.Compd.22，3，1986，265-267)。已经描述，所得的醇类中间产物在加热条件下直接环化，并因此不必进行分离，直接提供想要的二环唑体系(Heterocycles，22，10，1984，2309-2311)。
根据本发明的一个方面，提供了制备本发明的细胞因子抑制剂的方法。例如，制备式IA的化合物方法，包括将G-NH2与Q-L-Ar-X-OH在偶联剂和碱存在下反应，或将G-NH2与Q-L-Ar-X-X”在碱存在下反应，以产生式IA的化合物，其中，变量G、Q和L如本文中描述的任何化合物中所定义，X是C(O)或C(S)，X”是激活部分。激活部分通常是F、Cl、Br、I、-N3、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并***、五氟苯酚、五氯苯酚、对-酰基苯酚、或-O-C(O)-ORy，其中Ry是低级烷基。合适的碱包括碳酸氢钠或合适的有机胺诸如吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或三乙胺。在本发明的一个方面，提供了制备式IA化合物的方法，其中，Ar是-(Y)-萘基-，Y是-CH(OH)-或-CH2-，G选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、
唑基、异
唑基或噻吩基。在另一方面，本发明提供了制备式IA化合物的方法，其中Ar是C(O)-萘基-，G是苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、
唑基、异
唑基或噻吩基。也提供了在第二种碱存在下用NH2OR处理其中Y是-C(O)-的此类式IA化合物以提供其中Y是-C(NOR)的化合物IA的方法。通常，第二种碱是吡啶或乙酸盐。通常反应在纯吡啶中，在吡啶/醇混合物中，或在乙醇中，在乙酸钠存在下进行，并且将反应混合物加热至约40℃至约80℃的温度范围内。因此，本发明提供了制备式IA化合物的方法，其中Ar是-C(＝NOH)-萘基-，G选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、
唑基、异
唑基或噻吩基。
在还有另一方面，本发明提供了制备式IA化合物的方法，其中Ar是-(Y)-苯基-，Y是-C(O)-，以及G选自环丙基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑酮基、
唑基、异
唑基、呋喃基或噻吩基。也提供了在第二种碱存在下，用NH2OR处理其中Y是-C(O)-的此类化合物以提供其中Y是-C(NOR)的式IA化合物的方法，其中第二种碱和反应条件如上面所描述。因此，本发明提供了制备式IA化合物的方法，其中Ar是-C(＝NOH)-苯基-，G选自吡唑基、吡咯基、咪唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基或噻吩基。
也提供了制备具有式IB的化合物的方法，该方法包括将G-X-OH与Q-L-Ar-NH2在偶联剂和碱存在反应，或将Q-L-Ar-NH2与G-X-X”在碱存在下反应，得到所述化合物，其中变量Ar、G、Q和L如本文中所定义，X是C(O)或C(S)，X”是激活部分。在一个方面，提供了制备式IB化合物的方法，其中，Ar是-(Y)-萘基-，Y是-CH(OH)-或-CH2-，G选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、
唑基、异
唑基或噻吩基。在另一方面，提供了制备式IB化合物的方法，其中，Ar是-萘基-，G是G’-(Y)-，Y是-C(O)-，G’选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基或噻吩基。也提供了在第二种碱存在下，用NH2OR处理其中Y是-C(O)-的此种式IB化合物以提供其中Y是-C(NOR)-的式IB化合物的方法，其中第二种碱和反应条件所上面所述。因此，提供了制备式IB化合物方法，其中Ar是-萘基-，G是G’-C(＝NOH)-，G’选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、唑基、异
唑基、呋喃基或噻吩基。
在还有另一方面，本发明提供了制备式IB化合物的方法，其中Ar是-苯基-、G是G’-(Y)-，Y是-C(O)-，G’选自吡唑基、异
唑基或呋喃基。也提供了在第二种碱存在下，用NH2OR处理其中Y是-C(O)的此种式IB化合物以提供其中Y是-C(NOR)-的式IB化合物的方法，其中第二种碱和反应条件如所上面所述。因此，提供了制备式IB化合物方法，其中Ar是-萘基-，G是G’-C(＝NOH)-，G’选自吡唑基、异
唑基或呋喃基。
在另一方面，本发明提供了制备式IC化合物的方法，其中环是***烷二酮，该方法包括将G-NHNHC(O)O-Et与Q-L-Ar-NCO在无质子溶剂中反应，并在碱存在下，环化所得的中间体，产生所述化合物，其中G、Ar、L和Q如前面所述。通常，无质子溶剂是DCM、氯仿或THF，碱是选自NaOH、LiOH和K2CO3的无机碱，或选自DBU、DIEA和TEA的有机碱。通常，反应混合物维持在约0℃至60℃范围内的温度下。
在另一方面，本发明提供了制备式II化合物的方法，其中X’是NH，该方法包括将G(NO)-NH-CH2-Ar-L-Q与有机胺加热，产生所述化合物，其中G、Ar、L和Q如前面定义。合适的有机胺包括吡啶和类似物。通常，反应混合物被加热至约80℃至160℃范围内的温度，更通常地，加热至约100℃至约140℃。
在本发明的另一个方面，提供了式III化合物，
其中，吡唑部分在1-位置、3-位置或该两个位置上，被一个或多个R1、R2或R3取代；
X”是ORx或激活部分；
Rx是H、取代的或未取代的C1-4烷基或取代的或未取代的芳烷基；
每一个R1独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-OR、-SiR3、-NR’R’、-S(O)mR、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4独立地个选自N、O、S(O)m的杂原子；
每一个R2独立地是F、Cl、Br、I、氰基、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2；和
每一个R3独立地是H、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子、取代的或未取代的C3-12环烷基、取代的或未取代的C5-12环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的直链或支C1-8烷基、R20(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R26C(O)(CH2)mN(R21)-、取代的或未取代的C2-8链烯基、或取代的或未取代的C2-8炔基，其中，C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基的一个或多个亚甲基基团，任选地被O、NH或S(O)m取代；
R、R’、R”、R20、R21、R23、R24、R26和m如本文中描述的任何化合物所定义。
激活部分是这样基团，该基团激活邻近的羰基，以加成亲核试剂，诸如胺、硫醇、醇或类似物。示范性的激活部分包括但不限于F、Cl、Br或I、取代的或未取代的芳氧基基团、取代的或未取代的杂环氧基基团、氧酰烷氧基(oxyacylalkoxy)基团，其形成混合的酐。通常，激活部分是F、Cl、Br、I、-N3、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并***、五氟苯酚、五氯苯酚、对-硝基苯酚或-O-C(O)-ORy，其中Ry是低级烷基。
本发明也提供了药物组合物，该药物组合物可以通过将下述一种或多种物质：式IA、IB和IC或II的化合物、其药物前体、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、或其溶剂化物，与药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂或类似物混合制备而得，以预防和治疗与细胞因子过量产生有关的障碍。本发明的组合物可以用于产生配方，和预防或治疗与细胞因子过量产生有关的各种障碍，例如涉及炎症的疾病和病理条件。此种组合物可以是这样的形式，例如颗粒、粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、悬浮剂或溶液。本组合物可以配制成用于各种给药途径，例如，通过口、肠胃外、局部、直肠、鼻、***给药，或通过可植入容器(implanted reservoir)给药。肠胃外或全身性给药包括但是不限于，皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、损伤内和头颅内注射。下面的剂型以例子的方式给予，并且不应该被认为限制本发明。
对于口、口腔和舌下给药，粉末、悬浮剂、颗粒、片剂、药丸、胶囊、粒状胶囊(gelcaps)和囊片是可接受的固体剂型。这些剂型可以例如通过将一种或多种本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或其互变异构体，与至少一种添加剂诸如淀粉或其他添加剂混合制备而得。合适的添加剂是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露糖、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂糖、海藻酸盐、几丁质、壳聚糖、果胶、黄芪胶、***胶、凝胶、胶原、酪蛋白、清蛋白、合成或半合成的聚合物或甘油酯。任选地，经口剂型可以含有其他组分以帮助给药，诸如无活性的稀释剂、或润滑剂诸如硬脂酸镁、或防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯类(paraben)或山梨酸、或抗氧化剂诸如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸、分解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲液、甜味剂、增香剂或芳香剂。片剂和药丸可以进一步用本领域已知的合适的包衣材料处理。
用于经口给药的液体剂型可以是药学上可接受的乳剂、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液形式，其可以含有无活性的稀释剂诸如水。药物配方和药剂可以用无菌液体，诸如但不限于油、水、醇和这些物质的组合，制备成液体悬浮液或溶液。药学上合适的表面活性剂、悬浮剂、乳化剂可以被加入，以用于经口或肠胃外给药。
如上所述，悬浮液可以包括油。此种油包括但不限于花生油、芝麻油、棉子油、玉米油和橄榄油。悬浮液配方也可以含有脂肪酸的酯，诸如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油脂肪酸酯和乙酰化甘油脂肪酸酯。悬浮液配方可以包括醇类，诸如但不限于乙醇、异丙醇、十六碳烯-1-醇、甘油和丙二醇。醚，诸如但不限于聚(乙二醇)、石油烃诸如矿物油和石蜡；和水也可以用于悬浮液配方。
可注射剂型一般包括水悬浮液，或油悬浮液，其可以用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂制备而得。可注射形式可以以溶液相(solution phase)或悬浮液形式，其用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或载体包括灭菌水、Ringer’s溶液、或等渗压含水盐水溶液。可选择地，无菌油可以被用作溶剂或悬浮剂。通常地，油或脂肪酸是非-挥发性的，包括天然或合成的油、脂肪酸、单酸甘油酯、甘油二酯或甘油三酯。
对于注射，药物制剂和/或药剂可以是粉末，该粉末适合于用上面描述的合适的溶液重构。这些粉末的例子包括但是不限于冷冻干燥的、旋转干燥的、或喷雾干燥的粉末、无定形粉末、颗粒、沉淀物或微粒。对于注射，制剂可以任选地含有稳定剂、pH调节修饰剂、表面活性剂、生物可利用性修饰剂(bioavailabilitymodifier)和这些物质的组合。
对于直肠给药，药物制剂和药剂可以是栓剂、药膏、灌肠剂、片剂或乳剂形式，以在肠、乙状结肠和/或直肠内释放化合物。直肠栓剂通过将一种或多种本发明的化合物、或药学上可接受的盐或化合物的互变异构体，与可接受的载体，例如可可油或聚乙二醇混合制备而得，其在正常的储存温度中以固相存在，在适合于在体内，诸如直肠中释放药物的温度下以液相存在。油也可以用于制备软凝胶类型的制剂和栓剂。水、盐水、含水右旋糖和相关糖溶液和丙三醇可以用于制备悬浮制剂，该悬浮制剂也可以包括悬浮剂诸如果胶、卡波姆(carbomers)、甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素，以及缓冲液和防腐剂。
本发明的化合物可以通过鼻子或嘴吸入而给予肺。用于吸入的合适的药物制剂包括溶液、喷雾、干粉或气雾剂，其含有任何合适的溶剂和任选地其他化合物，诸如但是不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物可利用修饰剂和这些物质的组合。用于吸入给药的制剂含有赋形剂，例如乳糖、聚氧化乙烯-9-十二烷基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐。含水和不含水的气雾剂通常被用于通过吸入来传递本发明的化合物。
通常情况下，含水气雾剂通过将化合物的含水溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制而成。载体和稳定剂随着特定化合物的需求而变化，但是一般包括非离子表面活性剂(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、无毒蛋白质如血清清蛋白、脱水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸诸如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂一般由等渗溶液制备而得。非水悬浮液(例如碳氟推进剂)也可以用于传递本发明的化合物。
含有用于本发明用途的化合物的气雾剂传统上通过使用下述物质传递：吸入器、喷雾器、加压包(pressurized pack)、或喷雾器和合适的推进剂，例如不受限制地，加压的二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氮、空气或二氧化碳。在这些加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀来控制，以传递计量数量(metered amount)。胶囊和弹药筒(cartridge)，例如用在吸入器或吹入器中的凝胶的胶囊和弹药筒可以配制成含有化合物和合适的粉末基诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。使用声波喷雾器(sonic nebulizers)传递本发明的气雾剂是有利的，这是因为喷雾器使得试剂经受最小的剪切力，而剪切力会降解化合物。
对于经鼻给药，药物制剂和药剂可以是喷雾剂、滴鼻剂或气雾剂，它们含有合适的溶剂和任选地其他化合物，诸如但不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物可利用修饰剂和这些物质的组合。对于滴鼻剂形式的给药，化合物可以作为油状溶液或作为胶体配制。对于鼻气雾剂给药，可以使用任何合适的推进剂，包括压缩空气、氮、二氧化碳、或碳氢化合物基低沸溶剂。
用于局部(包括口腔和舌下)或经皮给予本发明化合物的剂型包括粉末、喷雾、膏、糊、乳、洗剂、胶、溶液和贴片(patch)。活性组分可以在无菌条件下与药学上可接受的载体和赋形剂混合，和与任何可能是需要的防腐剂或缓冲液混合。粉末和喷雾剂可以例如用赋形剂诸如乳糖、云母、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物制备。药膏、糊剂、乳剂和胶也可以含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂、膨润土、硅酸、云母、和氧化锌、或这些物质的混合物。
经皮贴剂具有增加的优点，即可控制本发明的化合物传递到身体。此种剂型可以通过将试剂溶解和分散在合适的介质中而制备。吸收增强剂也可以用于增加本发明化合物流经皮肤。该流速或者可以通过提供速度控制膜来控制，或者可以通过将化合物分散在聚合物基质和胶中而控制。
眼用制剂、眼膏、粉末、溶液和类似物，也被考虑在本发明的范围内。本发明的化合物可以掺入到各种类型的眼用制剂中，以传递给眼睛(例如局部地、前眼房内、或通过植入)。化合物通常掺入到局部眼用制剂中，以传递给眼睛。化合物可以与眼科可接受的防腐剂、粘性增强剂、渗透增强剂、缓冲液、氯化钠和水组合起来，形成含水的、无菌眼用悬浮液或溶液。眼用溶液制剂可以通过将化合物溶解在生理上可接受的等渗压含水缓冲液中制备而得。还有，眼用溶液可以包括眼科上可接受的表面活性剂，以帮助溶解化合物。此外，眼用溶液可以含有试剂，以增加粘性，诸如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或类似物，以增加制剂在结膜囊中的保持时间。也可以使用凝胶剂，包括但是不限于Gellan和黄原胶。为了制备无菌眼膏制剂，活性组分与防腐剂在合适的载体诸如矿物油、液态羊毛脂或白矿脂中混合。根据公开的类似的眼科制剂的配方，无菌眼胶制剂可以通过将活性组分悬浮在亲水基本物(hydrophilic base)中制备而得，亲水基本物通过例如卡巴普-974或类似物的组合制备而得。可以掺入防腐剂和张力剂(tonicity agent)。
鞘内给药，通过丸剂量或持续灌输进行，使得可以将化合物局部地给予脊髓区域，诸如背角区域，同时将化合物直接传递到含有CSF(脑脊髓液)的蛛网膜下腔。
通过硬膜外注射至蛛网膜外的脊髓区域，也可以实施中枢传递至脊髓区域。通过使用增加脑膜渗透性的高渗压剂量溶液(hypertonic dosing solutions)，或通过加入渗透增强剂诸如但不限于脂质体封装、表面活性剂或离子-配对剂，可以增强活性化合物渗透通过脑膜。
除了上述那些代表性的剂型，药学上可接受的赋形剂和载体一般是本领域技术人员所知道，并且因此包括在本发明之中。赋形剂和载体被描述于，例如“Remingtons Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)中，该文献通过参考并入本文。
本发明的制剂也被设计成短效型的(short-acting)、快速释放型的(fast-releasing)、长效型的(long-acting)、持续释放型的(sustained-releasing)，如下所述。因此，药物制剂也可以配制成可控释放或缓慢释放形式。
本组合物也可以包括例如微胶粒或脂质体或一些其他的封装形式，或可以以延长释放的形式给药，以提供延长的存储和/或传递效果。因此，药物制剂和药剂可以压缩成丸或柱体，并作为贮存注射物(depot injections)或作为移植物诸如支架肌内或皮下植入。此种移植物可以利用已知的惰性材料诸如硅树脂和生物可降解聚合物。
具体剂量可以根据疾病状况、年龄、体重、一般健康状况、性别、患者饮食、剂量间隔、给药途径、***速率和药物组合这些因素进行调整。含有有效量的任何上述剂型完全在常规实验范围内，因此完全在本发明的范围内。
药学上有效量的本发明的化合物可以根据给药途径和剂型而变化。有效量的本发明化合物通常在约0.001至100mg/kg/天范围内，更通常地，在约0.05至10mg/kg/天范围内。通常，本发明的化合物或许多化合物被选择以提供展示出高治疗指数的制剂。治疗指数是毒性效果和治疗效果之间的剂量比，该指数可以表达为LD50和ED50之间的比率。LD50是50％的群体致死的剂量，ED50是50％的群体有治疗效果的剂量。LD50和ED50在动物细胞培养物或实验动物中通过标准的药学程序进行测定。
所有本说明书参考的出版物、专利申请、出版的专利和其他文献都通过参考并入本文，即便是每一篇单独的出版物、专利申请、出版的专利和其他文献通过参考整体上特异性地和单独地表明并入本文。通过参考包含在本文中的定义如果与本公开中的定义相矛盾，便排除在范围外。
通过参考下述实施例，本发明——以概括性地方式被描述——将更容易被理解，这些实施例以示范的方式提供，不旨在限制本发明。
实施例
下述关于化学术语的缩写被运用于整个申请中：
实施例1：吲唑甲酰胺衍生物的合成
3-氨基-5-叔-丁基-2-甲苯基-2H-吡唑(1)。将处于甲苯(30mL)中的盐酸甲苯基肼(tolyl hydrazine hydrochloride)(8.0g，50mmol)和4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(6.3g，50mmol)的溶液加热回流过夜。在真空中除去挥发物，得到残留物，使用溶于己烷中的30％的乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶层析法纯化该残留物。真空中浓缩得到褐色固体3-氨基-5-叔-丁基-2-甲苯基-2H-吡唑(10.5g，92％)。对化合物进行LC-MS分析表明，需要的产物以＞99％的纯度存在。计算的质量＝229。观测的质量＝230。
1H-吲唑-3-羧酸(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-醚胺(2)。向溶于CH2Cl2(3.5mL)中的吲唑-3-羧酸(28mg，0.17mmol)、EDC(50mg，0.26mmol)和二异丙基乙胺(61μL，0.35mmol)的溶液，加入3-氨基-5-叔-丁基-2-甲苯基-2H-吡唑(46mg，0.20mmol)。在室温搅拌14h后，将混合物用水(10mL)稀释，并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗，用(MgSO4)干燥，在真空中浓缩。经由制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化给出25mg的吲唑并吡唑(indazolopyrazole)(40％)。LC-MS：计算的质量＝373。观测的质量＝374。
制备吲唑-3-羧酸的一般程序
5-甲氧基-1H-吲唑-3-羧酸(3)。在-5℃，向装备有机械搅拌器、温度计和漏斗的1L的圆底三颈烧瓶中，加入110mL的水、6mL的浓硫酸。向冷却的溶液，加入溶于65mL水中的10g的5-甲氧基靛红、3.9g的硝酸钠、2.6g的氢氧化钠的溶液。搅拌15分钟之后，使反应混合物升温到0℃，逐滴加入SnCl2溶液(35g，于50mL的浓HCl中)。室温中持续搅拌1小时，然后收集沉淀物，用EtOH结晶，得到3g产物，准备用于下一步。LC-MS：计算的质量＝192。观测的质量＝193。
实施例2-咪唑并吡唑衍生物的合成
由5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(上面的化合物1)制备2-烷基(芳基)咪唑并吡唑。
方案5
方法A
氨基吡唑的N-乙酰化作用的一般程序
有两种不同的程序用于对氨基吡唑进行乙酰化作用，如方案5以及下面所述。
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(4)
在乙酸乙酯/水中对氨基吡唑进行乙酰化作用。将2-氨基吡唑(115mg，0.5mmol)溶解于2.5mL的EtOAc中，并加入溶于1mL水中的NaHCO3(46mg，0.55mmol)溶液。在室温中，向该剧烈搅拌的混合物加入溶于1.5mL的乙酸乙酯中的苯甲酰氯(57.5uL，0.5mmol)溶液。所得的混合物在60℃搅拌4小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯。有机相用5％Na2CO3、水、1N HCl洗涤，最后用水再次洗涤。有机相通过Na2SO4干燥，浓缩给出115mgNMR纯产物(收率：69％)。LC-MS：计算的质量＝333。观测的质量＝334。
在吡啶中对氨基吡唑进行乙酰化作用：在-85℃，将于2mL吡啶中的2-氨基吡唑(115mg，0.5mmol)、苯甲酰氯(63.3μL，0.55mmol)和DMAP(3mg，0.025mmol，5mol％)振荡过夜。蒸发和用甲苯共-蒸发之后，将固体残留物溶解在2mLDCM中，进行连续的ISCO纯化(4g柱，0-40％B；A＝PCM，B＝10％MeOH，于DCM中)。将含有产物的部分蒸发得到134mg的纯物质。收率：80％。计算的质量＝333。观测的质量＝334。
用氢化铝锂还原酰胺的一般程序
苄基-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(5)。将起始酰胺(167m，0.5mmol)溶解在0.5mL的无水THF中。在4℃，向该溶液中加入溶于THF(1.5mmol)中的1.5mL 1M LAH。将所得的溶液在60℃振荡7h。用冰-水冷却之后，将反应混合物用无水KOH(pH 9-10)碱化。将悬浮液用硅藻土(Celite)过滤，用THF洗涤。浓缩滤液，将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，得到156mg褐色油。化合物用LC-MS和NMR分析。收率：89％。计算的质量＝319。观测的质量＝320。
对N-烷基氨基吡唑进行亚硝基化的一般程序
苄基-(3-亚硝基-5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(6)。向1mL乙醇加入两滴浓HCl和2滴H2O，然后加入BuONO(270μL，2.3mmol，5eq)。在4℃，将该溶液逐滴加入到溶于1mL乙醇中的N-烷基氨基吡唑(148mg，0.46mmol)溶液。将反应混合物在4℃搅拌30分钟，然后在室温中搅拌2h。浓缩之后，将固体残留物溶解在2mL的DCM中，并进行顺序柱纯化(sequential columnpurification)(12g柱，0-40％B；A＝DCM；B＝10％MeOH，于DCM中)。收率：48％，76.9mg。LC-MS：计算的质量＝348。观测的质量＝349。
结晶的一般程序
3-叔-丁基-5-苯基-1-对-甲苯基-1，6-二氢-咪唑并[4，5-c]吡唑(7)。在120℃，将溶于3mL吡啶中的亚硝基化合物(76mg，0.21mmol)的溶液在微波中加热20分钟。将反应混合物冷却到室温，将溶剂与甲苯共蒸发。将残留物溶解在3mL的二氯甲烷中，进行柱色谱法纯化，得到46.9mg的产物。收率＝68％。LC-MS：计算的质量＝330。观测的质量＝331。
方案6
方法B
4-羟基-1-芳醛的O-烷基化作用的一般程序
4-(吗啉-4-基-乙氧基)-1-萘醛(8)。将溶于12mL乙腈中的4-羟基-1-萘醛(258mg，1.5mmol)、N-(2-氯乙基)盐酸吗啉(morpholine hydrochloride)(307mg，1.65mmol，1.1eq)和K2CO3(915mg，6.6mmol，4eq)的混合物在80℃剧烈搅拌7h。过滤之后，浓缩深蓝色的滤液，得到深绿色的油，其缓慢结晶。TLC：(二氧化硅)Rf＝0.18，于乙酸乙酯中。化合物用LC-MS分析。将该粗产物直接进行下一步反应。计算的质量＝285。观测的质量＝286。
对氨基吡唑进行还原性胺化作用的一般程序
(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基甲 基]-胺(9)。将氨基吡唑(344mg，1.5mmol)和前面步骤的醛(1.5mmol，1eq)溶解在4mL EtOH中，加入80μL HOAc。将所得的溶液在80℃振荡5h。冷却至室温之后，加入氰基硼氢钠(282mg，3eq)。将所得的溶液在室温振荡过夜(15h)。蒸发之后，将残留物溶解在乙酸乙酯中，用含水NaHCO3洗涤，然后用水洗涤。将有机相浓缩，并将残留物溶解在DCM中，然后进行柱纯化，得到540mg的泡沫。收率：72.3％。LC-MS：计算的质量＝498。观测的质量＝499。
3-叔-丁基-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-1-对-甲苯基-1，6-二氢-咪唑并 [4，5-c]吡唑(10)。使用上述结晶的一般程序制备标题化合物。计算的质量＝509。观测的质量＝510。
实施例3-α-酮酰胺的合成
方法A：通过萘-1-基-氧代-乙酸
4-[2-(萘-1-基氧)-乙基]-吗啉(11)。将2-羟基-萘(1.0g，5.37mmol)溶解在乙腈(50mL)中。向该溶液加入碳酸铯(4.0g，12.3mmol)或碳酸钾(2.97g，21.5mmol)，然后加入2-氯乙基吗啉(chloroethylmorpholine)(0.774g，5.37mmol)。使混合物在80℃搅拌过夜，然后冷却到室温。将所得的混合物过滤，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3萃取3次，用0.1M NaOH萃取一次，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到粗的褐色油。通过柱色谱法纯化油，得到想要的化合物11，为浅黄色的油，收率64％至83％。计算的质量＝257。观测的质量＝258。
[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-氧代-乙酸甲酯(12)。向圆底烧瓶加入CH2Cl2(100mL)，再加入AlCl3(2.2g，16.3mmol)。将悬浮液在室温中搅拌5分钟，加入甲基氯乙醛酸(methylchloroglyoxylate)(1.66mL，17.88mmol)，再搅拌5分钟，然后加入11(0.841g，3.27mmol)。将混合物在室温中搅拌过夜，用水结束反应(quench)，用NaHCO3中和，用EtOAc提取三次。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，除去溶剂得到褐色的油。所得物质通过柱色谱法(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到1.08g的黄色固体12(97％)。LC-MS：计算的质量＝343。观测的质量＝344。
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1- 基]-2-氧代-乙酰胺，(13)。将化合物12(0.224g，0.653mmol)溶解在THF(20mL)中。向该溶液加入1N LiOH(3eq，1.96mmol)。使溶液搅拌2小时，然后用溶于二
烷中的4N HCl中和，将溶剂蒸发得到白色固体。于80℃，在高真空下，干燥残留物30分钟，然后悬浮在CH2Cl2(50mL)中。向悬浮液加入乙二酰氯(0.56mL，6.53mmol)，和少许滴DMF。将悬浮液在室温搅拌2小时，然后将溶剂蒸发掉。将所得的固体悬浮在乙酸乙酯(20mL)中，并将之加入到溶解在乙酸乙酯(20mL)和50％NaHCO3溶液(10mL)中的5-氨基-3-叔-丁基-1-(4-甲基苯基)吡唑(1)(0.159g，0.663mmol)，在60℃搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3提取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，除去溶剂得到褐色油。该物质通过柱色谱法纯化(50-100％EtOAc/己烷)或(0-5％甲醇/DCM)，得到0.346g(98％)的想要的化合物，为黄色固体。LC-MS：计算的质量＝540。观测的质量＝541。
额外的构造单元(building blocks)的制备和它们掺入(incorporation)的一般方法
N-(3-氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(14)。向含有5.0g(25.73mmol)5-叔-丁基-2-甲氧基-苯-1，3-二胺的烘箱干燥的250mL圆底烧瓶，加入150mL DCM。将反应混合物冷却到0℃，之后，加入三乙胺(5.0mL，36.0mmol)，然后逐滴加入甲磺酰氯(1.99mL，25.7mmol)。使反应物在0℃搅拌30分钟，然后加温至室温，再搅拌2h。将反应物混合物倒在饱和碳酸氢钠溶液(100mL)上，并分离层。含水层再用50mL二氯甲烷洗涤两次，混合有机层用硫酸镁干燥，在真空中浓缩得到粗油，该粗油用急骤层析(硅胶，1∶1EtOAc∶Hex)纯化，产生6.1g的想要的产物(87％)。计算的质量＝272。观测的质量＝273。
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1- 基]-2-氧代-乙酰胺(15)。由化合物12和化合物14起始，通过与为化合物13描述的同样的方法制备标题化合物。计算的质量＝583。观测的质量＝584。
(4-羟基-萘-1-基)-氧代-乙酸甲酯。向溶于50mL DCM中的AlCl3(1.11g，8.3mmol)悬浮液，加入甲基氯乙醛酸(1.02g，8.3mmol)。将所得的溶液搅拌5min，之后，加入萘-1-醇(1g，6.9mmol)。室温下，搅拌2h，加入水，分离相，之后，有机相用水洗涤，用MgSO4干燥。有机溶剂蒸发之后获得的残留物，通过柱色谱法(10-30％EtOAc/Hex)纯化，得到目标化合物，收率为38％。计算的质量＝230。观测的质量＝231。
[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基-氧)-萘-1-基]-氧代-乙酸甲酯。将在前面的反应中获得的化合物(1.37g，6mmol)溶解在30mL丙酮中。加入5-溴-2，4-二氯-嘧啶(1.36g，6mmol)和K2CO3(2.05g，14.8mmol)，并将反应在60℃搅拌5h。蒸发掉丙酮，将残留物吸收入DCM，将溶液运行通过硅胶床。蒸发掉溶剂之后，得到收率为75％的白色固体。计算的质量＝421。观测的质量＝422。
[4-(5-溴-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-氧代-乙酸甲酯。将如上所述获得的化合物(0.50g，1.19mmol)溶解在THF/甲苯8/2中。加入吗啉(0.124mL，2.97mmol)和DIEA(0.5mL，2.97mmol)，并将溶液在80℃搅拌过夜。蒸发掉丙酮，残留物通过柱色谱法(10-30％EtOAc/Hex)纯化，产生80％的目标化合物。计算的质量＝472。观测的质量＝473。
[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-氧)-萘-1-基]-氧代-乙酸甲酯。将上述获得的化合物(108mg，0.228mmol)溶解在MeOH/DCM 3/1中，加入10％Pd/C(30mg)，并在1atm H2，将化合物氢化50min。将反应混合物过滤，真空中浓缩。将所得的残留物溶解在DCM中，通过柱色谱法(10-30％EtOAc/Hex)纯化，产生67％的目标产物。计算的质量＝393。观测的质量＝394。
[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-氧)-萘-1-基]-氧代-乙酸(16)。将来自前面反应的产物(66mg，0.168mmol)溶解在DCM中，并冷却到0℃。加入溶于DCM(0.2mL，0.202mmol)中的1M的BBr3溶液，并使反应在10分钟里加温到室温。将水加入到混合物中，并将产物萃取到EtOAc中。有机层用MgSO4干燥，蒸发，残留物用己烷研磨，定量地得到目标产物。计算的质量＝379。观测的质量＝380。
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)- 萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺(17)。将上面获得的[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-氧)-萘-1-基]-氧代-乙酸(16)(36mg，0.095mmol)溶解在2mL DCM中，加入乙二酰氯(0.08mL，0.949mmol)，再加入催化性的DMF。将反应混合物在室温中搅拌，之后，加入N-(3-氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(14)(26mg，0.096mmol)和DIEA(0.05mL，0.284mmol)，继续搅拌12h。真空中浓缩反应混合物，通过LC/MS(10-100％AcN/H2O，8.5min)纯化残留物。计算的质量＝444。观测的质量＝444。
(4-溴-萘-1-基)-氧代-乙酸甲酯(18)。在1℃，向溶于100mL DCM中的AlCl3(3.20g，24mmol)的悬浮液，加入甲基氯乙醛酸(2.2mL，24mmol)。将所得的溶液搅拌5min.，之后，加入1-溴-萘(5g，24mmol)。在室温中搅拌2h后，加入水，并分离各相，之后，有机相用水洗涤，用MgSO4干燥。将有机溶剂蒸发之后获得的残留物通过柱色谱法(0-30％EtOAc/Hex)纯化，得到2.6g的目标化合物。1HNMR(CDCl3)：8.92(1H，d，J＝9.3Hz，H-arom)；8.31(1H，d，J＝9.3Hz，H-arom)；7.82(1H，d，J＝8.8Hz，H-arom)；7.72(1H，d，J＝8.8Hz，H-arom)；7.57-7.68(2H，m，H-arom)；3.94(3H，s，OMe)。
2-氯-嘧啶基-4-基-胺。将2，4-二氯-嘧啶(7.45g，50mmol)在150mL的含水NH4OH中搅拌过夜。将氯仿加入到混合物中，分离有机和含水溶剂。有机层用水洗涤，并用MgSO4干燥。有机溶剂蒸发之后获得的残留物通过柱色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，获得1.5g的目标化合物和2g的异构体。计算的质量＝129。观测的质量＝130。
2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基胺。将前面反应中获得化合物(166mg，1.286mmol)溶解在2mL THF中。加入DIEA(0.1mL)和吗啉(134mg，1.5mmol)，并将反应在75℃搅拌过夜。减压下，除去溶剂，将残留物溶解在DCM中，通过柱色谱法(50-100％EtOAc/Hex)纯化，产生收率为88％的目标产物。计算的质量＝180。观测的质量＝181。
[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-氧代-乙酸甲酯。将2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基胺(140mg，0.77mmol)和(4-溴-萘-1-基)-氧代-乙酸甲酯(18)(228mg，0.77mmol)悬浮于5mL甲苯中，并加入Pd(OAc)2(5mg，3mol％)、BINAP(24mg，5mol5)和CS2CO3(753mg，2031mmol)。将反应混合物在100℃搅拌24hr。冷却的混合物通过柱色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，产生169mg的目标产物。
[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-氧代-乙酸。将前述反应的产物(170mg，0.433mmol)溶解在DCM中，并冷却到0℃。加入溶于DCM(0.52mL.0.52mmol)中的1M的BBr3溶液，并将反应搅拌35min。将水加入到混合物中，蒸发掉溶剂，产生160mg的粗目标产物，这样，该粗产物被用于偶联反应。
偶联G-NH 2 和[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-萘-1-基]-氧代-乙酸的一般程 序。将来自前面反应的产物(17mg，0.044mmol)溶解在1.5mL DMF中，并加入胺组分G-NH2(2eq.，0.88mmol)，再加入PyBOP(46mg，0.088mmol)、HOBt(14mg，0.088mmol)和DIEA(0.02mL，0.088mmol)。将反应搅拌过夜，粗混合物通过LC/MS(10-100％AcN)纯化，得到最终化合物。所述方法被应用于产生表1中举例的化合物。
4-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-吗啉。将溶于DCM(2mL)中的亚硫酰氯(0.57g，5mmol)逐滴加入到溶于DCM(5mL)中的(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(0.3g，1.59mmol)搅拌溶液中，同时冷却到0℃。将混合物加温到室温，并且1小时后，在真空中蒸发至低体积。将残留物溶解在CHCl3中，在0℃加入溶于CHCl3中的吗啉(0.41g，5mmol)溶液。3h后，反应完成。将溶剂蒸发，加入醚得到目标化合物(85％)，为白色固体。计算的质量＝257。观测的质量＝258。
4-(5-三-丁基锡烷基-吡啶-2-基甲基)吗啉。向在干THF中的上面获得的化台物(0.35g，1.3mmol)的溶液，加入叔丁基锂1.7M(1.7mL，2.2eq)溶液，同时冷却到-78℃。10分钟之后，在同样的温度中，加入ClSnBu3(2.2eq，1.2g)，将反应混合物搅拌15分钟。然后加入pH 7K2HPO4/KH2PO4缓冲液，残留物用EtOAc提取，用MgSO4干燥，得到81％收率的目标化合物。计算的质量＝467。观测的质量＝469。
[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-萘-1-基]-氧代-乙酸(20)。在氮气氛下，将4-(5-三-丁基锡烷基-吡啶-2-基甲基)-吗啉(0.47g，1.59mmol)和(4-溴-萘-1-基)-氧代-乙酸甲酯(18)(0.6g，1.3mmol)和催化四(三苯基膦)合钯(0)溶解在2mL无水2，4-二
烷中。在150℃，将管在微波辐射下加热10分钟。冷却到室温之后，混合物用EtOAc稀释，加入KF 40％的溶液。分离有机相，蒸发掉含水层，通过LC-MS纯化，得到收率为54％的目标产物。计算的质量＝376。观测的质量＝376。
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡 啶-3- 基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺(302)。目标化合物302通过酰基氯形成和与上述(1b)偶联而获得。计算的质量＝631。观测的质量＝631。
4-(4-硝基-吡啶-2-基)-吗啉。向于THF(3mL)中的2-氯，4-硝基吡啶(0.2g，1.27mmol)溶液加入吗啉(328mg，38.1mmol)。将反应加热到80℃，并搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法(2/1Hex/EtOAc)纯化，产生150mg的目标化合物。
2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺。将上面获得的化合物(40mg，0.86mmol)溶解在MeOH/DCM 5/2中，加入10％Pd/C(40mg)，并将化合物在1atm H2下氢化5hr。将反应混合物过滤，并在真空中浓缩。所得的残留物通过柱色谱法(1/2EtOAc/Hex)纯化，得到157mg的目标产物。
[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-萘-1-基]-氧代-乙酸甲酯(21)。将2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺(159mg，0.88mmol)和(4-溴-萘-1-基)-氧代-乙酸甲酯(18)(260mg，0.89mmol)悬浮在6mL甲苯/二
烷1/1中，加入Pd(OAc)2(6mg，3mol％)、BINAP(27mg，5mol％)和CS2CO3(858mg，2.64mmol)。将反应混合物由80℃至80℃搅拌18小时。冷却的混合物通过柱色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，产生140mg产物。将该产物进行前面描述的方法，以获得感兴趣的最终化合物。
4-叔-丁基-2-吗啉-4-基甲基-6-硝基-苯酚。将溶于20mL乙醇中的4-叔-丁基-2-硝基-苯酚(980mg，5mmol)、吗啉(50mmol)和低聚甲醛(1.5g，50mmol)的溶液在密封瓶中，于95℃加热6小时。除去溶剂和吗啉之后，残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.75g的目标化合物，为黄色固体。
2-氨基-4-叔-丁基-6-吗啉-4-基甲基-苯酚。在2mL浓HCl中，于90℃，将如上所述获得的化合物(294mg，1mmol)用二水氯化锡(II)(1.36g，6mmol)加热2hr。冷却下来之后，反应混合物用水稀释，并加入二***。通过加入固体K2CO3使得pH＝9，中和反应混合物。用二***进行萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸发获得222mg纯产物，为白色固体。
N-(5-叔-丁基-2-羟基-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘 -1-基]-2-氧代-乙酰胺(22)。向溶于5mL DCM中的获得的产物(66mg，0.25mmol)和DIEA(87μl，0.5mmol)的溶液，加入酰基氯(如上面所述而获得)(0.5mmol)。所得的混合物在室温搅拌过夜。在含水碳酸氢钠检查(work-up)以及硅胶柱色谱法之后，获得59.8mg产量的最终产物。计算的质量＝575.7。观测的质量＝575.723。
4-叔-丁基-2-甲基-6-硝基-苯酚。将4-叔-丁基-2-甲基-苯酚(1.64g，10mmol)溶解在15mL乙酸中，加入发烟硝酸(0.47mL，10mmol)，所得的溶液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倾注在碎冰上，用氯仿提取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发给出2.02g的硝化产物，为红色油。
N-(叔-丁基-2-羟基-3-甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代- 乙酰胺(23)。在室温中，获得的硝基-化合物(31mg)在于3mL MeOH中的Pd/C和H2还原2hr。过滤和除去溶剂之后，将残留物溶解在2mL DCM中，加入DIEA(0.25mmol)，再加入[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-氧代-乙酰氯(0.1mmol)。室温中，持续搅拌过夜。溶剂蒸发之后获得的残留物通过LC-MS纯化，得到9.5mg最终产物。计算的质量＝491。观测的质量＝491。
5-叔-丁基-2-甲氧基-1-甲基-3-硝基-苯。将4-叔-丁基-2-甲基-6-硝基-苯酚(209mg，1mmol)溶解在3mL丙酮中。加入552mg K2CO3(4eq)，再加入MeI(0.33mL，5mmol)。将反应混合物在60℃剧烈搅拌过夜。除去丙酮之后，残留物用DCM振荡。溶液过滤和蒸发之后产生221mg产物，该产物便可使用。
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2- 氧代-乙酰胺(24)。在室温中，上面获得的产物(56mg，0.25mmol)在5mL MeOH中用Pd/C和H2还原5hr。过滤和除去溶剂之后，将残留物溶解在4mL DCM中。加入DIEA(0，5mmol)，再加入酰基氯(0.2mmol)。反应在室温中持续过夜。含水碳酸氢钠检查以及硅胶柱色谱法之后，获得最终产物，产量为46.8mg。计算的质量＝505。观测的质量＝505。
4-叔-丁基-2-氯-苯酚。将4-叔-丁基-苯酚(2.64g，17.5mmol)溶解在溶于DCM(17.5mL，17.5mmol)中的1M的SO2Cl2溶液，并加入MeOH(0.71mL，17.5mmol)。反应在室温中搅拌，监控进程。加入额外的1M SO2Cl2/DCM(10mL)和MeOH(0.36mL)。真空中浓缩反应混合物，产生目标化合物。计算的质量＝186。观测的质量＝187。
4-叔-丁基-2-氯-6-硝基-苯酚。将上面获得的产物(0.585g，3.17mmol)溶解在6mL AcOH中，冷却至0℃，并加入HNO3(0.16mL，3.5mmol)。将反应加温到室温，之后，加入水，并将化合物萃取到EtOAc中。有机层用MgSO4干燥，将溶液浓缩，将浓缩物过滤通过硅胶以产生0.306g的目标化合物。计算的质量＝209。观测的质量＝210。
5-叔-丁基-1-氯-2-甲氧基-3-硝基-苯。将4-叔-丁基-2-氯-6-硝基-苯酚(0.214g，0.934mmol)溶解在3mL丙酮中，并加入K2CO3(0.65g，4.7mmol)和
(0.58mL，9.3mmol)。将反应在65℃搅拌过夜，这之后，在减压下除去溶剂。将残留物吸收入DCM，有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩产生0.15g的目标产物。
5-叔-丁基-3-氯-2-甲氧基-苯胺(25)。将5-叔-丁基-1-氯-2-甲氧基-3-硝基-苯(157mg，0.646mmol)溶解在3mL浓HCl中，并加入SnCl2.2H2O(0.874g，3.87mmol)。将反应在90℃搅拌2小时，这之后，加入水，并将产物萃取入二***中。有机层用MgSO4干燥，并浓缩。残留物通过柱色谱法(2/1Hex/EtOAc)纯化，产生100mg最终产物。计算的质量＝213。观测的质量＝214。
N-(5-叔-丁基-3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧 代-乙酰胺(26)。将5-叔-丁基-3-氯-2-甲氧基-苯胺(25)(77mg，0.36mmol)溶解在10mL DCM中。加入如前面所述制备的[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-氧代-乙酰氯(0.54mmol)和DIEA(0.37mL，1.44mmol)，并继续搅拌反应。将反应混合物进行蒸发，残留物通过LC/MS(10-100％AcN)纯化。计算的质量＝524。观测的质量＝525。
4-叔-丁基-2-三氟甲基-苯酚。将2-三氟甲基-苯酚(2.98g，18.3mmol)溶解在12mL TFA中，加入t-丁醇(1.43g，19.3mmol)和H2SO4(0.24mL)。将反应在室温下搅拌48hr，这之后，加入水，并将化合物萃取入DCM中。有机相用MgSO4干燥，真空中浓缩。残留物通过柱色谱法(2/1Hex/EtOAc)纯化，产生2.01g的目标化合物。
4-叔-丁基-2-三氟甲基-6-硝基-苯酚。将4-叔-丁基-2-三氟甲基-苯酚(70mg，0.32mmol)溶解在3mLAcOH/1.5mL水中，并冷却到0℃。加入HNO3(1.5mL)和催化H2SO4，并允许反应加温到室温。继续搅拌过夜，这之后，加入水，将化合物萃取入EtOAc中。有机层用MgSO4干燥，浓缩，产生34mg的最终化合物。计算的质量＝263。观测的质量＝264。
5-叔-丁基-2-甲氧基-1-三氟甲基-3-硝基-苯。将上面获得的化合物(34mg，0.163mmol)溶解在3mL丙酮中，并加入K2CO3(112mg，0.81mmol)和MeI(0.1mL，1.63mmol)。反应在75℃中搅拌。将混合物浓缩，并将残留物溶解在DCM中。过滤有机层，经MgSO4干燥，并浓缩。残留物通过柱色谱法(10-30％EtOAc/Hex)纯化，产生30mg的目标化合物。计算的质量＝277。观测的质量＝278。
5-叔-丁基-2-甲氧基-3-三氟甲基-苯胺(27)。将上面获得的化合物(100mg，0.0.36mmol)溶解在MeOH，加入10％Pd/C(50mg)，在1atm H2，将化合物氢化。将反应混合物过滤，并在真空中浓缩。将所得的残留物溶解在DCM中，并通过柱色谱法(4/1EtOAc/Hex)纯化，产生72mg的目标产物。计算的质量＝247。观测的质量＝248。
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1- 基]-2-氧代-乙酰胺(28)。将5-叔-丁基-2-甲氧基-3-三氟甲基-苯胺(32mg，0.165mmol)溶解在2mL DCM中。加入如之前描述所制备的[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-氧代-乙酰氯(0.232mmol)和DIEA(0.02mL，0.50mmol)，并继续搅拌反应。将反应混合物蒸发，残留物通过LC/MS(10-100％AcN)纯化。计算的质量＝558。观测的质量＝559。
4-[2-(6-氯-萘-1-基氧)-乙基]-吗啉。向溶于6M HCl(1.8mL，11.01mmol)中的胺(1.0g，3.67mmol)溶液，加入NaNO2(253mg，3.67mmol)，并将反应在0℃搅拌1hr。向该混合物加入CuCl(363mg，3.67mmol)，从而产生(evolve)气体。将反应加热到100℃，并搅拌1小时。混合物用DCM提取，干燥有机层，蒸发，给出9％的目标产物。计算的质量＝291。观测的质量＝291。
[7-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-氧代-乙酸甲酯。向溶于DCM中的AlCl3(430mg，3.30mmol)悬浮液，加入氯乙酸甲酯(0.30mL，3.30mmol)，从而AlCl3被溶解。向该溶液逐滴加入4-[2-(6-氯-萘-1-基氧)-乙基]-吗啉(95mg，0.33mmol)。将混合物在室温中搅拌过夜。混合物用DCM稀释，有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发，产生83％的目标物质。计算的质量＝378。观测的质量＝378。
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[7-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘 -1-基]-2-氧代-乙酰胺(29)。向溶于1mL二烷中的5-(叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(50mg，0.22mmol)，加入丁基锂(BuLi)(0.11mL，2M，于cHex中)，并且将混合物静置10min。向该混合物加入溶于1mL DMF中的酯(83mg，0.22mmol)溶液，并将所得的混合物在微波中，于150℃加热5min。混合物用水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过LC/MS纯化，产生12％的想要的产物。计算的质量＝575。观测的质量＝575。
酰胺基-氨基苯甲醚衍生物合成的一般程序
方法a.
5-叔-丁基-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸。向溶于30mL AcOH和30mL乙酸酐中的5-叔-丁基-2-甲氧基苯甲酸(5.5g，26mmol)溶液，加入催化量的(ca.5滴)浓硫酸。将所得的反应在室温中搅拌过夜。反应之后，将反应混合物倾倒在ca.1.2L冰水中。白色沉淀形成，将该白色沉淀过滤，用水洗涤。在真空下，于80℃干燥之后，经NMR测定获得5.98g(91％)纯产物，为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.39(s，9H)，4.08(s，3H)，8.02(s，1H)，8.32(s，1H)。
5-叔-丁基-N-环丙基-2-甲氧基-3-硝基-苯甲酰胺。向溶于18mL DCM中的5-叔-丁基-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(759mg，3mmol)溶液，加入乙二酰氧(1.8mL，15mmol)。在室温中搅拌2小时后，将反应混合物浓缩至干燥。将所得的酰基氯溶解在30mL DCM中，并加入DIEA(2.6mL，15mmol)和环丙胺(0.83mL，12mmol)。室温中，持续搅拌过夜，这之后，将DCM加入到反应混合物中。含水碳酸氢钠检查之后，使用DCM在ISCO Optix(3×12g硅胶柱)上进行柱色谱法纯化。分离得到678mg纯产物，为浅黄色固体。计算的质量＝292。观测的质量＝295。
5-叔-丁基-N-环丙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]2-氧代- 乙酰氨基}-苯甲酰胺(30)。在室温下，将在前述步骤中获得的化合物(584mg，2mmol)在30mL MeOH中，用Pd/C和H2还原3hr。过滤之后，除去甲醇，并将粗的还原的中间产物溶解在25mL DCM中。加入DIEA(1.0mL，6mmol)，再加入酰基氯(2mmol)。将所得的悬浮液在室温中搅拌过夜，这之后，将DCM加入到反应。有机层用含水碳酸氢钠和水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，残留物通过硅胶柱纯化方法(ISCO Optix 7×12克柱)纯化，得到948mg的产物，为淡黄色泡沫(收率：82.6％)。计算的质量＝574。观测的质量＝574。
方法b
3-氨基-5-叔-丁基-2-甲氧基-苯甲酸。将5-叔-丁基-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(1.5mmol)在MeOH中，用Pd/C和H2还原，并将所得的胺与酰基氯(1.5mmol)偶联。反应如上面所述地那样检查，柱纯化(3×12硅胶)得到211mg的目标化合物。
N-[5-叔-丁基-2-甲氧基-3-(哌啶-1-羰基)-苯基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘 -1-基]-2-氧代-乙酰胺(31)。在催化数量的DMF(rt，2h)存在下，在0.5mL DCM中，通过与乙二酰氯(54μl，0.5mmol)反应，将26mg(0.049mmol)的上面获得的化合物转化为酰基氯。除去溶剂之后，将粗的酰基氯溶解在1mL DCM中。加入DIEA(0.2mmol)，再加入哌啶(0.1mmol)。所得的混合物在室温中搅拌过夜。含水检查，以及通过LC-MS纯化产生7.6mg的纯产物。计算的质量＝602。观测的质量＝602。
5-叔-丁基-2-羟基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}- 苯甲酸(32)。将起始物质(11mg，0.02mmol)溶解在1mL DCM中。在0℃，加入溶于DCM(0.1mL，1M溶液)中的BBr3的溶液，在用水结束反应之前，使反应在同样的温度中持续2hr。含水碳酸氢钠检查和通过LC-MS纯化，产生3.6mg目标化合物。计算的质量＝521。观测的质量＝521。
含吡唑基的化合物衍生作用的一般程序
N-(5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙 酰胺。向溶于10mL EtOAc中的酰基氯(如前面制备(695mg，2mmol)溶液，加入溶于2.5mL H2O中的5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基胺(278mg，2mmol)和NaHCO3(504mg，6mmol)。溶液在60℃搅拌15hr。分离层，有机层通过柱色谱法(0-6％MeOH/DCM)纯化。获得51％收率的目标化合物，为浅黄色油。计算的质量＝450。观测的质量＝451。
N-(5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺(33)。在DMAP(2mg)存在下，在嘧啶(1mL)中，前面反应中获得的化合物(17mg，0.038mmol)用苯磺酰氯(9.8μL，0.076mmol)于60℃中处理16小时。粗的混合物通过制备型LC/MS纯化，产生3.1mg的目标物质。计算的质量＝591。观测的质量＝591。
其他的衍生物，诸如酰胺和尿素衍生物，通过基本上同样的方法合成。
α-酮酰胺的合成
方法B：通过2H-吡唑-3-基-氧代-乙酸
5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(R＝Me)。向含有溶于25mLDCM中搅拌着的5-叔-丁基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.5g，2.6mmol)的圆底烧瓶，加入吡啶(0.95mL，11.7mmol)、对-甲苯基硼酸(1.1g，8.1mmol)、Cu(OAc)2(0.75g，4.1mmol)和4A分子筛(0.75g)。反应在室温中，于空气中搅拌14h。所得的混合物过滤通过硅藻土垫(pad)，并将滤液在真空中浓缩，得到浅绿色固体。粗物质通过急骤层析纯化，给出想要的产物(0.64g，83％)，为清澈的油(0-50％EtOAc∶己烷，于硅胶上)。预测质量＝286。观测的质量＝287。
(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-甲醇(R＝Me)。向含有5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.64g，2.2mmol)的烘箱干燥的圆底烧瓶，加入无水THF(20mL)，再在氮气氛中，逐滴加入DIBAL-H(0.96mL，4.9mmol)。在室温中搅拌30分钟之后，反应用100mL的二***稀释，并用5mL甲醇结束反应，然后在室温中再搅拌30分钟。所得的浆用5g MgSO4处理，并过滤通过硅藻土垫。滤饼用3×75mL份醚洗涤，将合并的滤液在真空中浓缩，得到想要的醇，为清澈的油(0.515g，96％)。无需进一步纯化。预期质量＝244。观测的质量＝245。
5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-甲醛(carbaldehyde)(R＝Me)。向含有(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-甲醇(0.515g，2.1mmol)的闪烁管，加入15mLDCM，再加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(1.1g，2.52mmol)。使反应混合物在室温中搅拌20分钟，并倾注入含有30mL水的分液漏斗中。分离层，含水层用50mL DCM提取2次以上。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空中浓缩，得到粗醛。粗物质通过急骤层析(0-50％EtOAc∶己烷，硅胶)纯化，产生想要的产物，为清澈的油(0.5g，97％)。预期质量＝242。观测的质量＝243。
(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-三甲基硅烷氧基-乙腈(R＝Me)。向含有5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-甲醛(0.5g，2.0mmol)——其正在氮下，于0℃，在无水THF中搅拌——的用烘箱干燥的烧瓶，加入纯的三甲基甲硅烷基氰化物(0.29mL，2.2mmol)，再加入一滴n-丁基锂(2.0M，于己烷中)。在加温至室温之前将混合物在0℃搅拌1h，然后再搅拌过夜。真空下浓缩反应混合物，得到产物，为稠的油。无需进一步的纯化。预期质量＝341。观测的质量＝342。
(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-羟基-乙酸(R＝Me)。向含有(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-三甲基硅烷氧基-乙腈的圆底烧瓶，加入100mL的浓HCl，并加热到80℃。过夜加热之后，反应用150mL水稀释，并用DCM(3×100mL)提取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩。残留物然后再-溶解在约75mL甲醇中，然后加入KOH(0.45g，8mmol)，将溶液回流2h。然后将反应混合物冷却到室温，真空下浓缩。将若干片碎冰加入到含有反应残留物的烧瓶中，并用1N HCl酸化。混合物然后用100mL水稀释，并用DCM(3×100mL)提取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空下浓缩，产生0.35g(60％)想要的产物。无需进一步的纯化。预期质量＝288。观测的质量＝289。
(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氧代-乙酸(34，R＝Me)。向含有(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-羟基-乙酸(0.35g，1.2mmol)的闪烁管，加入15mLDCM，再加入戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.61g，1.44mmol)。使反应混合物在室温中搅拌20分种，并倾倒入含有30mL 0.5M HCl的分液漏斗。分离层，并将含水层用50mL DCM提取2次以上。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到想要的产物(纯度＞80％，经NMR分析)。无需进一步的纯化。预期质量＝286。观测的质量＝287。
2-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1- 基]-2-氧代-乙酰胺(35，R＝Me)：向在40mL闪烁管中的粗(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氧代-乙酸34(0.4g，1.4mmol)，加入乙二酰氯(5mL)和一滴DMF。将悬浮液在室温中搅拌1h，真空下浓缩。将所得的固体溶解在EtOAc(10mL)中，并加入到溶解于EtOAc(10mL)/50％NaHCO3(10mL)中的4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基胺(0.45g，1.2mmol)中，室温中搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，并用NaHCO3提取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并除去溶剂，得到深褐色的油。该物质通过柱色谱法(50-100％EtOAc/己烷)纯化，得到0.357g(57％)想要的化合物，为黄色的固体。预期质量＝540。观测的质量＝541。
α-酮酰胺的合成
方法C：通过2H-吡唑-3-基-3-氧代-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)-丙腈
5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸。向在40mL闪烁管中的5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.5g，1.75mmol)，加入2mL THF和2mL 1NLiOH。反应在50℃加热1hr，这之后，反应混合物在真空中浓缩，粗残留物用5mL1N HCl稀释。然后反应浆用DCM(3×25mL)提取，合并的有机层用(10mL)盐水洗涤，并用MgSO4干燥。所得的溶液在真空下浓缩，产生想要的产物(0.432g，96％)，＞95％纯度。分离的物质无需进一步纯化并使用。
3-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-氧代-2-(三苯基 -λ5-phosphanylidene)-丙腈。向含有5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-羧酸(0.432g，1.67mmol)的圆底烧瓶，加入50mL DCM，然后再加入(三苯基-15-phosphanylidene)-乙腈(0.635g，2.0mmol)、EDCI(0.394g，2.0mmol)和DMAP(0.024g，0.2mmol)。使反应混合物在室温中搅拌16hr，然后在真空下浓缩。粗残留物通过急骤层析(0-20％EtOAc∶DCM，在硅胶上)纯化，产生想要的产物，白色粉末(0.722g，81％)。
(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氧代-乙酸甲酯：向含有3-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-氧代-2-(三苯基-15-phosphanylidene)-丙腈(0.722g，1.3mmol)的100mL圆底烧瓶，加入25mL DCM和25mL甲醇。将起始物质充分溶解在溶剂混合物中，这之后，将二甲基双环氧乙烷(dimethyl dioxirane)(25mL，0.1M，于丙酮中)加入到反应中。使所得的溶液在室温中搅拌30分钟，这之后，将反应混合物在真空下浓缩，粗物质通过急骤层析(0-20％EtOAc∶DCM，在硅胶上)纯化，得到想要的酮-酯(keto-ester)，为白色固体(0.359g，92％)。
2-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1- 基]-2-氧代-乙酰胺(35，R＝Me)。向于40mL闪烁管中的(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氧代-乙酸甲酯(0.359g，1.19mmol)，加入2mL THF和2mL 1N LiOH。反应在50℃加热1hr，在这之后，真空下浓缩反应混合物，粗产物用5mL 1N HCl稀释。然后将反应浆用DCM(3×25mL)提取，合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，通过MgSO4干燥。所得的溶液在真空下浓缩，得到想要的酸。
然后将纯酸溶解在最小数量的DCM中，～2mL，并加入乙二酰氯(5mL)，再加入一滴DMF。将悬浮液在室温中搅拌1hr，然后在真空下浓缩。将所得的固体溶解在EtOAc(10mL)中，并加入到溶解于EtOAc(10mL)/50％NaHCO3(10mL)中的4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基胺(0.41g，1.2mmol)中，并搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，并用NaHCO3洗涤。含水层用30mL EtOAc再提取两次，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到深褐色油。该物质通过柱色谱法(0-100％EtOAc/DCM)纯化，产生0.250g(47％)的想要的化合物，为黄色的固体。
6-Boc-氨基-萘-1-醇。将6-氨基-萘-1-醇(5g，31.4mmol)悬浮于50mL 0.5NNaHCO3和50mL EtOAc中。加入Boc2O(6.85g，31.4mmol)，并将反应混台物在60℃搅拌过夜。起始物质完全转化。分离溶剂层，有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发，产生目标物质。
[(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-氨基甲酸叔丁酯。将上面获得的化合物(8.14g，31.4mmol)溶解在100mL AcN中，并加入4-(2-氯-乙基)-吗啉(5.80g，34.5mmol)和K2CO3(15.6g，0.11mol)。反应在75℃搅拌过夜。将混合物过滤，蒸发掉溶剂，残留物通过硅胶色层法(DCM/MeOH：15/1)纯化，产生0.51g的目标产物。计算的质量＝372。观测的质量＝372。
6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基-Boc-胺(36)。在室温中，将Boc保护的物质(1g，2.7mmol)于95％TFA/DCM/Et3SiH搅拌若干天。蒸发之后，获得目标物质。计算的质量＝272。观测的质量＝272。
实施例4-咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶的合成
在DIEA存在下，或者在微波中(二
烷，180℃，10min)，或者在室温中(THF，70h)，将2，6-二氯-硝基-吡啶或2，4-二氯嘧啶与各种胺平稳偶联，如示出于上面的方案中，以及描述在方法A和方法B中。
方法A：
(6-氯-3-硝基-吡啶-2-基)-苯基-胺。将于3mL二
烷中的2，6-二氯-3-硝基吡啶(386mg，2mmol)、苯胺(182μL，2mmol)和DIEA(419μL，2.4mmol)的混合物，在180℃于微波中加热10min。除去溶剂之后，将残留物溶解在3mL DCM中，进行硅胶柱纯化，得到308mg(收率61.7％)(6-氯-3-硝基-吡啶-2-基)-苯基-胺。计算的质量＝249。观测的质量＝250。
方法B：
(6-氯-3-硝基-吡啶-2-基)-苯基-胺。将于10mL THF中的2，6-二氯-3-硝基吡啶(772mg，4mmol)、苯胺(364μL，4mmol)和DIEA(838μL，24.8mmol)的混合物，在室温中搅拌70h。除去溶剂之后，将残留物溶解在DCM，进行硅胶柱纯化，得到735mg(收率74％)的标题化合物，LC-MS：计算的质量＝249。观测的质量＝250。
3-氨基-6-氯-吡啶-2-基-对-甲苯基-胺。将于4mL浓HCl中的6-氯-3-硝基-吡啶-2-基-对-甲苯基-胺(527mg，2mmol)和二水氯化锡(II)(2.72g，12mmol)的混合物，在90℃加热2h。冷却之后，将黄色悬浮液用乙酸乙酯稀释，在0℃，用含水K2CO3在剧烈搅拌下处理，pH调节到10。乳状液用5×30mL EtOA提取。组合的有机相经Na2SO4干燥。蒸发，得到479mg(产量：定量的)标题化合物，该化合物通过LC-MS纯化，无需任何纯化便用于下一步的反应。计算的质量＝233。观测的质量＝234。
5-氯-3-对-甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(37)。将在10mL DMF中的3-氨基-6-氯-吡啶-2-基-对-甲苯基-胺(470mg，2mmol)和DSC(768mg，3mmol)的混合物于80℃加热15h。冷却下来之后，红色溶液用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用水洗涤2次。有机相用硫酸钠干燥，蒸发得到540mg(定量产量)粉红色固体。TLC显示单个点(Rf＝0.32，于DCM/MeOH(15∶1)中)。LC-MS分析表明化合物是纯的，用于下一步骤。计算的质量＝259。观测的质量＝260。
1-二环[2.2.1]庚-2-基-5-氯-3-对-甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(38)和2-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-5-氯-3-对-甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(39)。
将于1.5mL DMF中的5-氯-3-对-甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(52mg，0.2mmol)、外-2-溴降冰片烷(103μL，0.8mmol)和Cs2CO3(195mg，0.6mmol)的混合物，在200℃于微波中加热20min。过滤之后，滤液用EtOAc稀释，用水洗涤。浓缩有机相，将残留物溶解在最小数量的DCM中，进行硅胶柱纯化，得到21.2mg(收率：30％)1-二环[2.2.1]庚-2-基-5-氯-3-对-甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(Rf＝0.60，于DCM中)，以及6.2mg(收率：9％)2-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-5-氯-3-对-甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Rf＝0.49，于DCM中)。计算的质量＝353。观测的质量＝354。
1-二环[2.2.1]庚-2-基-5-苯氨基-3-对-甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 (40)。将于1mL二
烷中的1-二环[2.2.1]庚-2-基-5-氯-3-对-甲苯基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(19mg，0.054mmol)、15μL(0.16mmol)苯胺、配体(5.1mg，0.015mmol)、Pd2(dba)3(6.9mg，0.0075mmol)、t-BuOK(56mg，0.162mmol)的混合物，在100℃加热6h。制备LC-MS给出32mg的标题化合物的TFA盐。计算的质量＝410。观测的质量＝411。
2.6-二(对-甲苯基氨基)-3-硝基-吡啶(X＝C)。将于3mL二烷中的2，6-二氯-3-硝基吡啶(193mg，1mmol)、对-甲苯基胺(236mg，2.2mmol)和DIEA(524pL，3mmol)的混合物，在微波中于200℃搅拌20min。除去溶剂之后，将残留物溶解在氯仿中，进行硅胶柱纯化，得到291mg(收率：87％)标题化合物。计算的质量＝334。观测的质量＝335。
2，6-二(对-甲苯基氨基)-3-硝基-嘧啶(X＝N)。将于3mL二
烷中的2，6-二氯-3-硝基嘧啶(194mg，1mmol)、对-甲苯基胺(236mg，2.2mmol)和DIEA(524μL，3mmol)的混合物，在微波中于200℃搅拌20min。除去溶剂之后，将残留物溶解在氯仿中，进行硅胶柱纯化，得到319mg(收率：95％)标题化合物。计算的质量＝335。观测的质量＝336。
3-氨基-2，6-(二-对-甲苯基氨基)-吡啶。将于3mL浓HCl中的2，6-二(对-甲苯基氨基)-3-硝基-吡啶(288mg，0.86mmol)和二水氯化锡(II)(1.25g，5.5mmol)，在90℃加热2h。冷却下来之后，将悬浮液用乙酸乙酯稀释，在0℃，在剧烈搅拌下用含水K2CO3处理，至pH 10。乳状液用5×30mL EtOAc提取。混合的有机相用Na2SO4干燥。蒸发，得到254mg(收率：97％)标题化合物，经LC-MS分析，该化合物是纯的，无需任何纯化，便用于进一步的反应。计算的质量＝304。观测的质量＝305。
3-氨基-2，6-(二-对-甲苯基氨基)-嘧啶。将2，6-二(对-甲苯基氨基)-3-硝基-嘧啶用前面描述的方法处理，产生标题化合物，经LC-MS分析，该化合物是纯的，无需任何纯化，便用于进一步的反应。计算的质量＝305。观测的质量＝306。
3-对-甲苯基-5-对-甲苯基氨基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(41)。将于6mL DMF中的3-氨基-2，6-(二-对-甲苯基氨基)-吡啶(254mg，0.84mmol)和DSC(323mg，1.26mmol)的混合物在80℃加热20h。冷却下来之后，红色溶液用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用水洗涤2次。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱纯化，得到266mg(收率：96％)的标题化合物。LC-MS：计算的质量＝330。观测的质量＝331。
1-二环[2.2.1]庚-2-基-3-对-甲苯基-5-对-甲苯基氨基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-酮(42)和[2-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-3-对-甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5- 基]-对-甲苯基-胺(43)。将于0.5mL DMF中的3-对-甲苯基-5-对-甲苯基氨基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(33mg，0.1mmol)、外-2-溴降冰片烷(19μL，0.15mmol)和Cs2CO3(65mg，0.2mmol)的混合物，在180℃加热3h。冷却下来之后，加入EtOAc，有机层用水洗涤。浓缩有机相，将残留物溶解在最小数量的DCM中，进行硅胶柱纯化，得到13.4mg(收率：32％)1-二环[2.2.1]庚-2-基-3-对-甲苯基-5-对-甲苯基氨基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(Rf＝0.44，于DCM中)，以及4.8mg(收率：11％)的[2-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-3-对-甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-对-甲苯基-胺(R0.27，于DCM中)。
实施例5：二氟-乙酸衍生物的一般程序
二氟-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酸甲酯(44)。向溶于CH2Cl2(20mL)中的酮-乙酯12(0.618g，1.80mmol)溶液，加入三氟化二乙氨基硫(1.70mL，13.8mmol)和EtOH(3滴)。将溶液在室温中搅拌3天。混合物用饱和NaHCO3中和，用CH2Cl2(3×20mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并除去溶剂。通过制备LCMS纯化粗物质，产生70mg(10％收率)的油。预期质量＝365。观测的质量＝366。
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2，2-二氟-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧 基)-萘-1-基]-乙酰胺(45)。将二氟甲酯44皂化，转化为酰基氯，并按照前述方法偶联。预期质量＝562。观测的质量＝563。
实施例6：二酰胺衍生物的合成
N-萘-1-基-草氨酸甲酯(oxalamic acid methyl ester)。在含有于DCM (5mL)中并正搅拌着的1-萘胺(0.1g，0.68mmol)的圆底烧瓶，加入DIEA(0.18mL，1.02mmol)和氯-氧代-乙酸甲酯(0.068mL，0.748mmol)。使混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠，并分离层。含水层用3×15mL DCM洗涤两次以上。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空中浓缩，得到褐色固体。粗物质用急骤层析(0-50％EtOAc∶己烷，在硅胶上)纯化。粗物质经纯化，产生想要的产物(0.14g，90％)，为灰白色固体。预期质量＝229。观测的质量＝230。
N-萘-1-基-草氨酸(oxalamic acid)。向在THF(2mL)中搅拌着的N-萘-1-基-草氨酸甲酯(0.14g，0.61mmol)，加入2mL的氢氧化锂溶液。将反应加热到50℃，并搅拌2h。将所得的混合物真空中浓缩，得到黄色残留物，该残留物用1N HC酸化。所得的混合物用DCM(3×50mL)提取，经MgSO4干燥，真空中浓缩，得到粗产物。粗产物用急骤层析(0-20％MeOH∶DCM，硅胶)纯化，得到想要的产物(0.128g，98％)，为稠的油。预期质量＝215。观测的质量＝216。
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-N′-萘-1-基-草酰胺(46)。在含有于DCM(5mL)中搅拌的N-萘-1-基-草氨酸(0.128g，0.6mmol)的圆底烧瓶中，加入二异丙基碳二亚胺(0.09g，0.72mmol)和DIEA(0.19mL，1.08mmol)。使反应在室温中搅拌过夜，用10mL的饱和NaHCO3终止反应。分离各层，含水层用2×25mL DCM再提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到褐色油。粗混合物用急骤层析(50-100EtOAc∶己烷，硅胶)纯化，得到想要的产物(184g，72％)，为灰白色固体。预期质量＝426。观测的质量＝427。
实施例7：肟衍生物形成的一般程序
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-肟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 萘-1-基]-乙酰胺(47)。将化合物13(10mg，0.018mmol)和盐酸羟基胺(50eqv.，0.92mmol，64mg)溶解于2mL的EtOH中。加入吡啶(0.1mL)，混合物在45℃搅拌12h。然后真空中除去溶剂，粗固体经LCMS纯化，产生6mg的白色固体(58％收率；异构体混合物)。预期质量＝555。观测的质量＝556。
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基 -乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺(48)。将化合物13(10mg，0.018mmol)和盐酸甲氧基胺(50eqv.，0.92mmol，77mg)溶解在2mL的EtOH中。加入吡啶(0.1mL)，混合物在45℃搅拌12h。然后在真空中除去溶剂，粗固体通过LCMS纯化，产生8mg的白色固体(76％收率；异构体的混合物)。预期质量＝569。观测的质量＝570。
实施例8
4-(吗啉-4-基-乙氧基)-1-萘基环氧化物(naphthylepoxide)。向于DMSO(1mL)中的NaH(24mg，1.0mmol)的悬浮液中，加入三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxoniumiodide)(220mg，1.0mmol)。停止产生H2之后，加入溶于DMSO(0.5mL)中的醛8(285mg，1.0mmol)溶液，混合物在20℃搅拌12h。混合物用H2O稀释，用Et2O提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，旋转蒸发得到黄色油，该油无需任何进一步的纯化便用于下一步骤。预期质量＝299。观测的质量＝300。
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 萘-1-基]-乙胺(49)。在20℃，于N2下，向溶于1，4-二
烷(2mL)中的5-氨基-3-叔-丁基-1-(4甲基苯基)吡唑(1)(50mg，0.2mmol)溶液中，加入正丁基锂(n-BuLi)(0.1mL，0.2mmol，2.0M，于环己烷中)。加入溶于DMF(1mL)中的前述反应中获得的化合物的溶液，并在150℃，于微波中，加热褐色混合物5min。混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤，干燥有机层(MgSO4)，旋转蒸发得到褐色油，该油通过制备型LC-MS纯化，得到标题化合物(8.3mg，8％)，为黄色蜡状固体：计算的质量＝528。观测的质量＝529。
实施例9-***烷-二酮衍生物的合成
途径A：
N′-(3-叔-丁基-苯基)-肼羧酸乙酯。将3-叔丁基肼氯化氧(3-t-Butylhydrazinehydrochloride)(600mg，3mmol)溶解在15mL DCM中，加入DIEA(1.7mL，10mmol)，再加入氯甲酸乙酯(3mmol)。反应混台物在室温中搅拌过夜，再通过含水碳酸氢钠检查。有机相经Na2SO4干燥，浓缩，进行ISCO柱(4×12g)纯化，得到437mg产物，为褐色油。
1-(3-叔-丁基-苯基)-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-[1，2，4]***烷-3，5-二 酮(50)。将4-(2-N-吗啉代乙氧基)萘胺二氯化氢(naphthyamine dihydrochloride)(70mg，0.2mmol)溶解在(0℃)4mL DCM和4mL饱和NaHCO3溶液的冷(0℃)混合物中。停止搅拌。在将于甲苯中的0.36mL的ca.20％光气加入到DCM层后，继续剧烈的搅拌。反应在0℃持续30min。分离有机层，含水层用DCM提取一次。将合并的有机层蒸发。将溶于1mL DCM中的N’-(3-叔-丁基-苯基)-肼羧酸乙酯(47mg，0.2mmol)溶液加入到粗异氰酸酯中。反应混合物在室温中搅拌过夜。除去溶剂，将残留物溶解在DMSO中，并进行制备LC-MS纯化，得到8.4mg的目标化合物。将在前述步骤中获得的化合物(8.4mg，0.016mmol)溶解在1mL EtOH中，加入溶于0.2mL水中的NaOH(2mg，0.05mmol)溶液。所得的混合物在室温中搅拌2hr，然后用浓HCL中和到pH 4。粗物质的纯化通过制备LC-MS完成，得到6mg最终产物。
途径B
1-叔-丁基-3-异氰酸基-苯。将3-叔-丁基-苯胺(150mg，1mmol)转化为异氰酸酯，如上所述，并溶解在4mL DCM中。加入Hydrazate(104mg，1mmol)，反应在室温中持续过夜。经制备LC-MS纯化，得到181mg的目标化合物，为白色固体。
乙基2-[(甲苯基氨基)羰基]肼羧酸酯(hydrazinecarboxylate)。在室温中，将NBS(121mg，0.68mmol)加入到于3mL DCM和105μl吡啶中的1-叔-丁基-3-异氰酸基-苯(181mg，0.65mmol)的搅拌悬浮液。再搅拌2hr后，加入2mL的水，再加入1mL浓HCl。分离有机相，并用溶于3mL水中的Na2S2O3(65mg)溶液、饱和NaHCO3和水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，浓缩，得到182mg的目标化合物，为浅红色的稠油。
4-(3-叔-丁基-苯基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-[1，2，4]***烷-3，5-二 酮(51)。在-30℃，将溶于1.5mL DCM中的上面获得的化合物(55mg，0.2mmol)和1-(2-吗啉代乙氧基)-萘(51mg，0.2mmol)的***液，逐滴加入到于0.5mL DCM中的ZrCl4的搅拌悬浮液中。反应在-30℃持续45min，然后将其升温至室温，加入1mL的水，以结束反应。用饱和NaHCO3进行中和。分离有机相，含水相用DCM提取。合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，进行制备LC-MS纯化，得到22.8mg的目标化合物。
将上面获得的化合物(22.8mg，0.43mmol)溶解在2mL EtOH中。加入溶于0.4mL水中的NaOH(4mg，1mmol)溶液。室温中搅拌2hr后，反应混台物用浓HCl中和(至pH＝4)，直接进行制备LC-MS纯化，得到7mg最终产物。
实施例10
N-(5-叔-丁基-3-甲基磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘 -1-基]-琥珀酰胺酸甲酯(52)。向于甲苯中搅拌着的酮-酰胺(13b)(250mg，0.43mmol)，加入ylide(156mg，0.52mmol)和两滴二异丙基乙胺。将反应密封，并加热到100℃过夜。将反应冷却到室温，并在真空下浓缩。粗产物通过LCMS纯化，产生独立分离的两种异构体，为白色固体(105mg，84％)。两种异构体都用于下一步骤。
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1- 基]-琥珀酰胺酸甲酯(53)。将含有乙酸乙酯和在上面的反应中获得的琥珀酰胺酸(75mg，0.12mmol)的50mL的圆底烧瓶，用氮气喷射(sparge)5min。所得的溶液置于氮下，并用10％Pd/C(10摩尔％)处理。然后通过气球使空气与氢交换，并将反应在室温搅拌16h。所得的溶液通过硅藻土垫(pad of celite)过滤，在真空中浓缩滤液，产生粗产物。该粗物质通过急骤层析纯化，产生想要的产物，为白色固体(65mg)，收率为87％。
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2，5-二氧代 -2，5-二氢-吡咯-1-基}-苯基)-甲基磺酰胺(54)。在40mL闪烁管中，放置3-(5-叔-丁基-3-甲基磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨羰基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-丙烯酸甲酯51(25mg，0.04mmol)、DIEA(13.6mL，0.08mmol)和5mL THF。反应被加热到80℃，搅拌16小时。在真空中浓缩所得的反应混合物，粗残留物通过反相制备LC-MS纯化，得到(10.2mg，39％)想要的化合物。计算的质量＝607。观测的质量＝608。
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2，5-二氧代-吡 咯烷-1-基}-苯基)-甲基磺酰胺(55)。在20mL闪烁管中，放置(28mg，0.046mmol)N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2.5-二氧代-2.5-二氢-吡咯-1-基}-苯基)-甲基磺酰胺、5mL乙醇和Pd/C(15mg，10摩尔％)。闪烁管用隔膜密封，反应混合物用室内氮气(house nitrogen)喷射10分钟。然后将所得的溶液用氢气通过气球喷射5分钟。气球重新装载氢气之后，使反应在室温中搅拌2小时。所得的溶液通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩，得到想要的产物(27mg，100％)。计算的质量＝610。观测的质量＝611。
实施例11
羟基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酸甲酯。向溶于MeOH(10mL)中的12的溶液(1g，2.9mmol)，加入Pd/C(10wt％)，并在室温中，在H2气氛下，搅拌混合物。一旦反应完成(通过LCMS监控)，将混合物过滤通过硅藻土，将滤液蒸发，得到黄色的油，停滞时便固化。计算的质量＝345。观测的质量＝345。
[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酸。将黄色固体(0.5g)溶解在CH2Cl2(10mL)中。向该溶液加入TFA(10mL)和Et3SiH(10eq.，30mmol)，将混合物在室温中搅拌，直到反应完成(在再加入10eq.的Et3SiH后，如LCMS所示)。蒸发溶剂，残留物用己烷研磨。将沉淀的产物过滤，用己烷洗涤，真空中干燥，并吸收入MeOH/THF(1∶1，10mL)。向该溶液加入2M NaOH(2.2mL)，并将混合物在室温搅拌4h。混合物用6M HCl中和，蒸发，给出褐色残留物。残留物用最小数量的MeOH反复吸收，并由残留的NaCl过滤。蒸发掉溶剂，酸在真空中于50℃干燥。计算的质量＝315。观测的质量＝315。
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1- 基]-乙酰胺(56)。向于CH2Cl2(5mL)中的酸悬浮液，加入乙二酰氯(10eq)和一滴DMF。混合物在产生气体的情况下快速清洗，并在室温中搅拌4h。蒸发溶剂，给出泡沫残留物，该泡沫残留物在真空中干燥，并再次用CH2Cl2处理(take up)(5mL)。向该溶液加入DIEA(3eq)和14(1.2eq)，将混合物在室温中搅拌60h。褐色溶液用H2O洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。褐色残留物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化，用EtOA作为洗脱液，得到最终产物，为浅黄色固体。计算的质量＝569。观测的质量＝569。
实施例12
N’-(5-叔-丁基-3-仲-丁基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯胺羰基)-[4-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)-萘-1-基]-亚甲基}-肼羧酸乙酯。将化合物30(44mg，0.077mmol)溶解在EtOH(1mL)中，加入肼羧酸乙酯(24mg，0.231mmol)和1滴AcOH。在120℃，将反应混合物搅拌15hr，这之后，粗混合物通过LC/MS纯化。分离异构体，并将想要的异构体用于下一步骤。计算的质量＝660。观测的质量＝660。
5-叔-丁基-N-环丙基-2-甲氧基-3-{6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-3，5-二 氧代-2，5-二氢-3H-1，2，4-***-4-基}-苯甲酰胺(57)。将在前面的步骤中获得的化合物(～8mg，0.1mmol)溶解在EtOH中，加入DIEA(0.1ml，0.6mmol)。混合物在120℃搅拌过夜，然后通过LC/MS纯化，得到2.5mg的目标产物。计算的质量＝614。观测的质量＝614。
实施例13：在THP细胞中TNFa产生的抑制。
对细胞因子产生的抑制可以通过在脂多糖-刺激的THP-1细胞中测量对TNFa的抑制而观察到(参见Prichett et al.J.Inflammation，1995，45，97)。THP-1细胞(ATCC TIB 202，American Type Culture Collection，Rockville，MD)被维持在37℃，RPMI 1640培养基的5％CO2下，RPMI 1640培养基含有10％的胎牛血清、10mMHepes、1mM丙酮酸钠、4.5g/L葡萄糖和0.05mM2-巯基乙醇，如ATCC所指示。对于测定，细胞和化合物用上述培养基稀释，除了用1％胎牛血清外(测定培养基)。将于DMSO中的测试化合物贮存物稀释入测定培养基，为6×最终测定浓度，测定中的最终DMSO浓度为0.3％。将THP-1细胞以1×105/孔铺在96孔组织培养板中。加入稀释的化合物(或DMSO对照)，在将LPS(Sigma)加入至最终浓度1μg/mL之前，允许在37℃，5％CO2中与细胞预温育30分钟。细胞然后在37℃/5％CO2中培育18-20h。通过在室温中离心板10分钟来终止测定。除去上清液以清理培养板，并移出等份样品，用于通过商业上可获得的ELISA试剂盒(R&D Systems#DY210，Minneapolis，MN)分析TNFa。使用来自Graphpad Software(San Diego，CA)的PRISM 4软件，通过非-线性回归方法分析数据。计算的IC50是引起最大TNFa产生减少50％的测试化合物的浓度。
实施例14
表1列出了用实施例1-13的方法制备的本发明的化合物。每一个化合物都用LC-MS分析，并展示了预期的分子离子(molecular ion)。表1中的每一个化合物在TNFa ELISA测定方法(实施例13)中被测试，并发现在测定中具有活性，在该测定中一些化合物的IC50低于10μM。
表1
如同会被本领域技术人员理解地是，对于任何和所有目的，特别是在提供书面描述方面，本文中公开的所有范围也包括任何和所有可能的亚范围和这些亚范围的组合。任何列出的范围可以被容易地认识到充分地描述并使得同样的范围分解为至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非-限制性例子，本文中公开的每一个范围可以容易地分解为较低的三分之一、中等三分之一和较高的三分之一等。如会被本领域技术人员理解地是，所有语言诸如“高达”、“至少”、“大于”、“少于”和类似语言包括被描述的数，并指随后可以被分解为上述亚范围的范围。最后，如会被本领域技术人员理解地是，范围包括每一个单个的数。因此，例如具有1-3个原子的基团指具有1、2或3个原子的基团。类似地，具有1-5个原子的基团指具有1、2、3、4或5个原子的基团，依此类推。
尽管某些实施方案已被示出并描述，应该理解，根据本领域的公知常识可以进行变化和修改，而不会在如同其权利要求所限定的较宽方面中背离本发明。
Claims (26)
1.具有式IA的化合物：
其立体异构体、其互变异构体和其药学上可接受的盐，其中：
X是C(O)或C(S)；
G是苯基、萘基、环丙基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；其中，G被R1、R2或R3中的一个或多个取代；
Ar是-(Y)-萘基，其中，Ar任选地用一个或多个R4或R5取代；
Y是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-、-C(NNRR)-、-C(NNHC(O)NRR)-或-C(NOR)-；
L是共价键，或饱和或不饱和的支链或无支链的C1-10碳链，其中，一个或多个亚甲基基团任选独立地被选自O、NR和S(O)m的杂原子取代；和其中L任选地被0-2个氧代和一个或多个C1-4支链或无支链的烷基所取代，所述C1-4支链或无支链的烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br或I取代；
每个m独立地是0、1或2；
Q是-NR’R’、环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m、或苯基-S(O)m，其中环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m每一个任选地用一个或多个R27取代；
每一个R独立是氢或取代的或未取代的C1-6烷基；
每一个R’独立地是氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的(C0-4烷基)-(C6-10芳基)或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R1独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-OR、-NR’R’、-SiR3、-S(O)mR、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子；
每个R2、R4和R5独立地是F、Cl、Br、I、氰基、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2；
每一个R”独立地是取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C0-4烷基-C6-10芳基或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R3独立地是取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子、取代的或未取代的C3-12环烷基、取代的或未取代的C5-12环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的直链或支链C1-8烷基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R26C(O)(CH2)mN(R21)-、取代的或未取代的C2-8链烯基、或取代的或未取代的C2-8炔基，其中，C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基中的一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m取代。
每一个R6是C1-6支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化，并任选地用R26取代；
每一个R26独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或全部卤化；
R20是取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基、OR’或NR’2；
R21是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化；和
R22、R23和R24中的每一个独立地是氢、取代的或未取代的C1-10烷基，其中C1-10烷基任选地被一个或多个O、N或S中断、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基；或R23和R24一起任选地形成杂环或杂芳环；
每一个R27独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-OR’、-NR’R’、-SiR’3、-S(O)mR’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立选自N、O、S(O)m的杂原子；
然而，假若当Ar是-(Y)-(萘基)，G是N-(取代的或未取代的苯基)-吡唑基时，吡唑基额外地用一个或多个R1、R2或R3取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Y是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-或-C(NOR)-。
3.如权利要求1所述的化合物，其中L是共价键、C1-C9烷氧基、-C(O)O-、-NH-或-O-。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Q是吗啉代、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R27是-C(O)OR’、-NR’R’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、或取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子。
6.如权利要求1所述的化合物，其中每一个R1独立地是C3-10支链或无支链的烷基，其任选地被部分或完全卤化，并且任选地被一至三个下述基团取代：C3-10环烷基、羟基苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异
唑基或异噻唑基；它们中的每一个任选地用1至5个下述基团取代：卤素、任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、羟基、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基和NH2C(O)或单-或二-(C1-3烷基)氨羰基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中每一个R2独立地是-NR’2、-NO2、-C(O)NR’2、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2。
8.如权利要求1所述的化合物，其中每一个R3独立地是苯基、哒嗪基或吡啶基，它们中的每一个任选地被部分或完全卤化，并任选地用下述基团取代：任选地被部分或完全卤化的C1-6支链或无支链的烷基、羟基、氧代、氰基、任选地被部分或完全卤化的C1-3烷氧基、硝基、氨基、或单-或二-(C1-3烷基)氨基；
C1-6烷基或C1-6烷氧基，每一个任选被部分或完全卤化，或任选地用下述基团取代：R17、氨基、OR18、任选地用R19取代的C1-5单-或二-烷基氨基；或
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-或R26C(O)(CH2)mN(R21)-。
9.如权利要求1所述的化合物，其中X是C＝O。
10.如权利要求1所述的化合物，其中Y是-C(O)-或-C(＝NOH)-，和G是苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、唑基、异
唑基、呋喃基或噻吩基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中Y是-C(O)-或-C(＝NOH)-，和G是苯基或吡啶基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中每一个R1独立地是取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中每一个R3独立地是R23R24N-C(O)-、R20-C(O)-NR21-或-OR22。
14.如权利要求13所述的化合物，其中每一个R2独立地是-NR’SO2R”、-Cl、-Br、-F、-C(O)NR’2、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、-NR’2或-OR’。
15.如权利要求1所述的化合物，其中Y是-C(O)-或-C(＝NOH)-，和G是吡唑基、噻吩基或异
唑基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中每一个R1独立地是取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中每一个R3独立地是苯基或吡啶基，任选用一个、两个或三个下述基团取代：-F、-Cl、取代的或未取代的C1-6支链或无支链的烷基或取代的或未取代的C1-4烷氧基。
18.药物组合物，包括权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
19.化合物在制备用于治疗由细胞因子介导的疾病的药物中的用途，其中所述化合物是下式IA的化合物，
其立体异构体、其互变异构体和其药学上可接受的盐，其中：
X是C(O)或C(S)；
G是苯基、萘基、环丙基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑酮基、噻唑基、
唑基、异
唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；其中，G被R1、R2或R3中的一个或多个取代；
Ar是-(Y)-萘基，其中，Ar任选地用一个或多个R4或R5取代；
Y是-C(O)-、-C(NNRC(O)OR)-、-C(NNRR)-、-C(NNHC(O)NRR)-或-C(NOR)-；
L是共价键，或饱和或不饱和的支链或无支链的C1-10碳链，其中，一个或多个亚甲基基团任选独立地被选自O、NR和S(O)m的杂原子取代；和其中L任选地被0-2个氧代和一个或多个C1-4支链或无支链的烷基所取代，所述C1-4支链或无支链的烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br或I取代；
每个m独立地是0、1或2；
Q是-NR’R’、环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m、或苯基-S(O)m，其中环烷基、芳基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(O)m或苯基-S(O)m每一个任选地用一个或多个R27取代；
每一个R独立是氢或取代的或未取代的C1-6烷基；
每一个R’独立地是氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的(C0-4烷基)-(C6-10芳基)或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R1独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-OR、-NR’R’、-SiR3、-S(O)mR、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子；
每个R2、R4和R5独立地是F、Cl、Br、I、氰基、取代的或未取代的直链或支链C1-6烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、-OR’、-OR6、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’2、-NR’2、-NO2、-S(O)mR”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR’C(O)OR’或-SO2NR’2；
每一个R”独立地是取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C0-4烷基-C6-10芳基或取代的或未取代的(C0-4烷基)-(5-10元杂环基)；
每一个R3独立地是取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的饱和或不饱和的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S(O)m的杂原子、取代的或未取代的C3-12环烷基、取代的或未取代的C5-12环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的直链或支链C1-8烷基、R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R26C(O)(CH2)mN(R21)-、取代的或未取代的C2-8链烯基、或取代的或未取代的C2-8炔基，其中，C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基中的一个或多个亚甲基基团任选地被O、NH或S(O)m取代。
每一个R6是C1-6支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化，并任选地用R26取代；
每一个R26独立地是氰基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、苯基、吡啶基、四唑基、或单或二-(C0-4烷基)氨基，其任选地被部分或全部卤化；
R20是取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基、OR’或NR’2；
R21是氢或C1-4支链或无支链的烷基，其任选地被部分或全部卤化；和
R22、R23和R24中的每一个独立地是氢、取代的或未取代的C1-10烷基，其中C1-10烷基任选地被一个或多个O、N或S中断、取代的或未取代的C0-6烷基-苯基、取代的或未取代的C0-6烷基-杂环基；或R23和R24一起任选地形成杂环或杂芳环；
每一个R27独立地是F、Cl、Br、I、氰基、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-OR’、-NR’R’、-SiR’3、-S(O)mR’、取代的或未取代的直链或支链C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基、取代的或未取代的C3-10环烷基、取代的或未取代的C5-8环烯基、取代的或未取代的C7-20芳烷基、取代的或未取代的3-11元杂环基或杂环烷基，其含有1、2、3或4个独立选自N、O、S(O)m的杂原子；
然而，假若当Ar是-(Y)-(萘基)，G是N-(取代的或未取代的苯基)-吡唑基时，吡唑基额外地用一个或多个R1、R2或R3取代。
20.根据权利要求19所述的用途，其中10μM浓度的所述化合物抑制来自细胞的诱发性TNFa-释放约50％或大于50％。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述细胞因子介导的疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、牛皮癣性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、移植物抗宿主病、***性红斑狼疮、中毒性休克综合征、过敏性肠综合症、肌肉恶化、同种异体移植物排斥、胰腺炎、胰岛炎、肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、肾脏纤维化、痛风、麻风病、急性滑膜炎、赖特氏综合症、痛风性关节炎、Behcet’s病、脊椎炎、子宫内膜异位症、非-关节性炎症状态、急性或慢性疼痛、中风、慢性心脏衰竭、血毒症；再灌注损伤、缺血再灌注、心肌缺血、再狭窄、血栓症、血管发生、冠心病、冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、高胆固醇血症、跟血液凝结或纤维蛋白溶解有关的疾病或状态、动脉硬化症、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、绿内障、视-神经炎、视网膜缺血、糖尿病性视网膜病、激光诱导的视损害、手术或损伤-诱导的增殖性玻璃体视网膜病、过敏性鼻炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺部炎症、慢性阻塞性肺病、肺气肿、支气管炎、粘液分泌过多、硅肺病、SARS感染、呼吸道炎症、牛皮癣、湿疹、遗传性过敏皮炎、接触性皮炎、痤疮、格-巴二氏综合症、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症和其他脱髓鞘病、病毒性和细菌性脑膜炎、CNS外伤、脊髓损伤、癫痫发作、痉挛、橄榄体脑桥小脑萎缩、艾滋病痴呆综合症、MERRF和MELAS综合症、勒伯尔病、韦尼克氏脑病、雷特氏综合症、同型胱氨酸尿症、高脯氨酸血症、高同型半胱氨酸血症、非酮类高甘氨酸血症、羟丁氨基酸尿症、亚硫酸盐氧化酶缺乏症、综合***疾病、铅毒性脑病、图雷特氏病、肝性脑病、药物成瘾、抗药性、药物依赖性、抑郁、焦虑症和精神***症、动脉瘤、癫痫、糖尿病、全身性恶病质、感染或恶性继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合症继发的恶病质、肥胖、厌食症和暴食症、骨再吸收疾病、骨硬化病、骨质疏松症、脓血症、HIV、疟疾、感染性关节炎、利什曼病、莱姆病、癌症、Castleman′s病、干细胞治疗目标或抗药性。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述细胞因子介导的疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、牛皮癣性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、牛皮癣、移植物抗宿主病、***性红斑狼疮、中毒性休克综合征、过敏性肠综合症、肌肉退化、同种异体移植物排斥、胰腺炎、胰岛炎、肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、肾脏纤维化、痛风、急性滑膜炎、赖特氏综合症、痛风性关节炎、Behcet’s病、脊椎炎、子宫内膜异位症、非-关节性炎症状态、急性或慢性疼痛。
23.根据权利要求21所述的用途，其中所述细胞因子介导的疾病是中风、慢性心脏衰竭、血毒症；再灌注损伤、缺血再灌注、心肌缺血、再狭窄、血栓症、血管发生、冠心病、冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、高胆固醇血症、跟血液凝结或纤维蛋白溶解有关的疾病或状态或动脉硬化症。
24.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺。
25.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰胺。
26.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-甲氧基亚氨基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸甲酯；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基-3-{2-亚肼基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-亚肼基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(3，5-二-叔-丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-异
唑-3-基)-2-[(Z)-甲氧基亚氨基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸酰胺；
N-(5-叔-丁基-4-甲基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2，3-二甲氧基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-叔-丁基-3-{2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-4-甲基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
4-{2-[4-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨基乙二酰)-萘-1-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
N-(5-叔-丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-乙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(Z)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(Z)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
4-{2-[4-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基氨基乙二酰)-萘-1-基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-{2-[4-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基氨基乙二酰)-萘-1-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
5-叔-丁基-3-{2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-噻吩-2-羧酸酰胺；
2-[(Z)-肟基]-N-(3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(吗啉-4-羰基)-噻吩-3-基]-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
N′-[1-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(Z)-亚甲基]-肼甲酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-甲氧基亚氨基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基-3-[2-[(E)-肟基]-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-甲氧基亚氨基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
4-{2-[4-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨基乙二酰)-萘-1-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(Z)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
5-叔-丁基-N-乙基-3-{2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；
4-{2-[4-(5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基氨基乙二酰)-萘-1-基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-乙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼甲酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(Z)-亚甲基]-肼甲酰胺；
5-叔-丁基-N-乙基-3-{2-亚肼基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰氨基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-3-乙磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼甲酰胺；
N-(5-叔-丁基-噻吩-3-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
5-叔-丁基-N-环丙基-3-[2-[(Z)-肟基]-2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-[5-叔-丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(5-叔-丁基-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-环丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧)-萘-1-基]-乙酰胺；
N-(3-叔-丁基-异
唑-5-基)-2-[(Z)-肟基]-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-乙酰胺；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-乙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
N′-[1-(5-叔-丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基-苯氨羰基)-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-(E)-亚甲基]-肼羧酸乙酯；
5-叔-丁基-N-环丙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基氨基)-萘-1-基]-2-氧代-乙酰氨基}-苯甲酰胺；和
3-[2-(4-溴-萘-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-5-叔-丁基-N-环丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺。
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