KR20160115933A - Irak4 억제제로서의 인다졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 키나제 억제제, 특히 IRAK4 억제제로서 치료상 유용한 화학식(I)의 인다졸 화합물, 및 질환 또는 장애의 치료 및 예방에 유용한 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 특히 키나제 효소, 특히 IRAK4 효소에 의해 매개되는 질환 또는 장애에서의 이들의 용도를 제공한다.
Figure pct00164

상기 화학식(I)에서, Z1, Z2, R1, R2, R3, m 및 n은 본원 명세서에 제시된 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 하나 이상을 이를 위한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

IRAK4 억제제로서의 인다졸 화합물 {INDAZOLE COMPOUNDS AS IRAK4 INHIBITORS}
본 출원은 2014년 1월 10일에 출원된 인도 가출원번호 제146/CHE/2014호 및 2014년 6월 20일에 출원된 인도 가출원번호 제3018/CHE/2014호를 기초로 우선권 주장하며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 원용된다.
본 발명은 인터루킨-1 수용체 관련 키나제(Interleukin-1 Receptor Associated Kinase: IRAK)와 연관된 암 및 염증성 질환의 치료에 유용한 화합물, 보다 특별히 IRAK-4의 기능을 조절하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 상기 조성물을 IRAK-4와 연관된 질환의 치료에 사용하는 방법을 또한 제공한다.
인터루킨-1(IL-1) 수용체 관련 키나제-4(IRAK-4)는 Toll/IL-1 수용체(TIR)에 의한 신호 형질도입에서 필수 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제 효소이다. 다양한 IRAK 효소는 인터루킨-1 수용체(IL-1R) 및 Toll 유사 수용체(TLR)에 의해 매개되는 신호 형질도입 경로에서 주요 성분이다(Janssens, S, et al. Mol. Cell. 11(2), 2003, 293-302). 포유동물 IRAK 패밀리에는 IRAK-1, IRAK-2, IRAK-M 및 IRAK-4의 4종이 있다. 이들 단백질은 MyD88 패밀리 어댑터(adaptor) 단백질과의 상호작용을 중재하는 통상의 N-말단 사멸 도메인 및 중심에 위치한 키나제 도메인을 특징으로 한다. MyD88 뿐만 아니라 IRAK 단백질은 IL-18 수용체(Kanakaraj, et al. J. Exp. Med. 189(7), 1999, 1129-38) 및 LPS 수용체(Yang, et al., J. Immunol. 163(2), 1999, 639-643)의 활성화에 의해 촉발되는 신호를 포함하는, IL-1R 수용체로부터 유래되는 것들 이외의 신호의 형질도입에서 역할을 하는 것으로 입증됐다. 4종의 포유동물 IRAK 패밀리 중에서, IRAK-4는 "마스터 IRAK"인 것으로 간주된다. 과발현 조건하에서, 모든 IRAK는 핵인자(nuclear factor)-κB(NF-κB)의 활성화 및 스트레스 유도된 미토겐 활성화된 단백질 키나제(MAPK)-신호화 케스케이드를 중재할 수 있다. 그러나, IRAK-1 및 IRAK-4 만이 활발한 키나제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. IRAK-1 키나제 활성은 IL-1 유도된 NF-κB 활성화[(Kanakaraj et al, J. Exp. Med. 187(12), 1998, 2073-2079) 및 (Li, et al. Mol. Cell. Biol. 19(7), 1999, 4643-4652)]에서 그의 기능이 불필요할 수 있는 반면, IRAK-4는 그의 키나제 활성이 신호 형질도입에 필요하다[(Li S, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567-5572) 및 (Lye, E et al, J. Biol. Chem. 279(39); 2004, 40653-8)]. Toll 유사/IL-1R 신호화 및 면역적 보호에서의 IRAK4의 중심 역할을 고려하면, IRAK4 억제제는 염증성 질환, 패혈증 및 자동면역 장애의 유익한 치료제로서 관련되어 있다(Wietek C, et al, Mol. Interv. 2: 2002, 212-215).
IRAK-4 결핍 마우스는 생존가능하고 IL-1, IL-18 또는 LPS에 대응하여 염증성 사이토카인 생산의 완전한 폐기(abrogation)를 보인다(Suzuki et al. Nature, 416(6882), 2002, 750-756). 유사하게, IRAK-4 결핍 인간 환자는 심각하게 면역저하되고 이들 사이토카인에 반응하지 않는다(Medvedev et al. J. Exp. Med., 198(4), 2003, 521-531 and Picard et al. Science 299(5615), 2003, 2076-2079). 비활성 IRAK4를 함유하는 녹인(knock-in) 마우스는 리포폴리사카라이드- 및 CpG 유도된 쇼크에 완전히 저항적이었고[Kim TW, et al. J. Exp. Med 204(5), 2007, 1025 -36) 및 (Kawagoe T, et al. J. Exp. Med. 204(5): 2007, 1013-1024)], IRAK4 키나제 활성이 TLR 리간드에 대응하여 사이토카인 생산, MAPK의 활성화 및 NF-κB 조절된 유전자의 유도에 필수적이라는 것을 보여주었다(Koziczak-Holbro M, et al. J. Biol. Chem. 282(18): 2007;13552-135). 마우스에서의 IRAK4 키나제(IRAK4 KI)의 비활성화는 염증 세포의 CNS로의 침투의 감소 및 감소된 항원 특이적 CD4+ T 세포 매개된 IL-17 생산으로 인해 EAE에 대한 저항을 야기한다(Staschke et al. The Journal of Immunology, 183(1), 2009, 568-577).
결정 구조는 IRAK-4가 세린/트레오닌 키나제 및 티로신 키나제 둘 다의 특징적 구조적 요소 뿐만 아니라 독특한 티로신 게이트키퍼(gatekeeper) 잔기를 포함한, 추가의 신규 특성을 함유하는 것을 드러냈다. IRAK-4의 구조적 분석은 키나제 패밀리의 내재적 유사성인 이엽(bilobal) 정렬 사이에 끼인 ATP-결합 틈(cleft)을 보여주었다. N-말단 엽(lobe)은 주로 트위스트된 다섯 가닥의 비평행 베타-시트 및 하나의 알파-나선으로 이루어지고, 보다 큰 C-말단 엽은 주로 알파-나선형이다. 또한, 상기 구조는 N-말단 엽에서의 N-말단 연장으로부터의 추가의 알파-나선, 나선 알파-D와 알파-E 사이의 보다 긴 루프, 및 상당히 이동된 나선 알파 G 뿐만 아니라 이의 인접한 루프를 포함한, IRAK-4 키나제에 대한 약간의 독특한 특징을 보여준다. IRAK-4에서의 ATP-결합 위치는 후방에 딥포켓(deep pocket)을 갖지 않지만 특색지어진 전방 포켓을 갖는다. 이 독특하게 조형된 결합 포켓은 IRAK-4 억제제를 디자인하기 위한 우수한 기회를 제공한다.
IRAK-4 키나제 억제제의 개발은 티아졸 및 피리딘 아미드(George M Buckley, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(11), 2008, 3211-3214), 아미노벤즈이미다졸(Powers JP, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(11), 2006, 2842-2845), 이미다조[1,2-a]피리딘[(Buckley G M, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(12), 2008, 3656-3660) 및 (Buckley GM, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3291-3295)], 이미다조[1,2-a]피리다진 및 벤즈이미다졸-인다졸(WO2008030579; WO2008030584)을 포함하는 몇몇 신규 종류의 단백질 결합제를 생성시켰다. 명백히, 이들 모두는 여전히 초기 임상전 단계에 있다.
그러나, 상이한 키나제 억제제에 대한 다양한 기재에도 불구하고, 키나제 효소 매개 질환에 의해 이환된 환자의 수가 증가하면서, 이러한 질환을 보다 효율적으로 치료할 수 있는 보다 새로운 약제에 대한 충족되지 않은 수요가 있는 것으로 보인다. 다양한 키나제 활성의 변화로 인한 장애의 치료에 더 유용하고, 광범위한 기능을 갖는 멀티키나제 억제제를 포함하는 보다 새로운 키나제 억제제에 대한 수요가 여전히 있다. 이들은 또한 단독으로 또는 당업계의 기술자에게 잘 알려진 단백질 키나제 화합물과의 조합으로 장애의 치료를 위한 다른 치료학적 섭생의 일부로서 유용할 수도 있다.
본원에서의 하나의 목적은 키나제 억제제, 특히 IRAK4 억제제로서의 화학식(I)의 인다졸 화합물을 제공하는 것이다.
다른 목적은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 목적은 질환 또는 장애, 특히 키나제 효소, 보다 특별히 IRAK4 효소에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식(I)의 인다졸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 용도를 제공한다.
화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다.
Figure pct00001
상기 화학식(I)에서,
고리 Z1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
고리 Z2는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 직접결합이고;
R1은 알킬, 시아노, -NRaRb, 또는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된, 선택적으로 치환된 그룹이고, 그 치환체는 각 경우에 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2 -OP(O)(O-알킬)2이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택된, 선택적으로 치환된 그룹이고, 그 치환체는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R3는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, -NRaRb, 하이드록실 또는 하이드록시알킬이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rb는 수소, 알킬, 아실, 하이드록시알킬, -SO2-알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 및 하나 이상의 (약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 같은) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원의 추가의 양태에서, IRAK4 효소에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료 및 예방을 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 용도를 제공한다.
보다 특별히, 본 발명은 IRAK 또는 IRAK4 관련 키나제를 억제함으로써, 화학식(I)의 인다졸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 모든 비율의 혼합물을 포함한, 이의 입체이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 암, 알러지성 질환 및/또는 장애, 자동면역 질환 및/또는 장애, 염증성 질환 및/또는 장애 및/또는 염증 및 통증과 관련된 병태, 증식성 질환, 조혈 장애, 혈액암, 골장애, 섬유증 질환 및/또는 장애, 대사성 질환 및/또는 장애, 근육 질환 및/또는 장애, 호흡 질환 및/또는 장애, 폐 질환 및/또는 장애, 유전 발달 질환 및/또는 장애, 신경 및 신경퇴행성 질환 및/또는 장애, 만성 염증성 탈수초성 신경병증, 심혈관, 혈관 또는 심장 질환 및/또는 장애, 안과/눈 질환 및/또는 장애, 상처 치유, 감염 및 바이러스성 질환을 포함하나, 이에 제한되지 않는 질환 및/또는 장애의 영역에 유용한 IRAK 또는 IRAK4 관련 키나제를 억제하는 치료적 역할을 한다. 그러므로, 하나 이상의 키나제의 억제는 다수의 치료적 징후를 가질 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본원의 주제가 속하는 기술분야의 숙련가에 의해 통상 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 본원 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, 다음 용어들은 본 발명의 이해를 쉽게 하기 위해 제시된 의미를 갖는다.
단수 형태는 명확히 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 그 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 뿐만 아니라 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 알킬이 치환될 수 있음을 지칭할 뿐만 아니라 알킬이 치환되지 않은 경우도 지칭한다.
본 발명의 화합물에서의 치환체 및 치환 패턴은 당해 기술분야에 알려진 기술 뿐만 아니라 하기에 제시된 방법에 의해 쉽게 이용가능한 출발물질로부터 쉽게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물들을 제공하기 위해 당해 기술분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해한다. 치환체 자체가 하나가 넘는 그룹으로 치환된다면, 이들 다중 그룹은 안정된 구조를 제공하는 한 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있는 것으로 이해한다.
본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된"은 제시된 구조의 1개 내지 6개의 수소 라디칼이 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미노알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2를 포함하나, 이에 제한되지 않는 특정 치환체의 라디칼로 대체되는 것을 말한다. 바람직하게는 "선택적으로 치환된"은 제시된 구조의 1개 내지 4개의 수소 라디칼이 상기한 치환체로 대체되는 것을 말한다. 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소 라디칼이 상기한 치환체로 대체된다. 상기 치환체는 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 C1-C10 직쇄 알킬 그룹 또는 C1-C10 측쇄 알킬 그룹을 포함하나, 이에 제한되지 않는 포화 지방족 그룹을 말한다. 바람직하게는 "알킬" 그룹은 C1-C6 직쇄 알킬 그룹 또는 C1-C6 측쇄 알킬 그룹을 말한다. 가장 바람직하게는 "알킬" 그룹은 C1-C4 직쇄 알킬 그룹 또는 C1-C4 측쇄 알킬 그룹을 말한다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 또는 4-옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아실"은 그룹 R-CO-를 지칭하며, R은 위에서 정의된 알킬 그룹이다. "아실" 그룹의 예는 CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- 또는 (CH3)2CHCO-이나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 코어 구조에 연결된 산소원자에 결합된 직쇄 또는 측쇄, 포화 지방족 C1-C10 탄화수소 라디칼을 말한다. 바람직하게는 알콕시 그룹은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 3-메틸 부톡시 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (위에서 정의된 바와 같은) 알킬 그룹을 말한다. 예를 들어 모노할로알킬 라디칼은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 2개 이상 가질 수 있다. 할로알킬의 예는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로메틸, 헵타플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 알콕시 그룹의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 라디칼을 말한다. "할로알콕시"의 대표적 예는 디플루오로메톡시(-OCHF2), 트리플루오로메톡시(-OCF3) 또는 트리플루오로에톡시(-OCH2CF3)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 원자(들)과의 조합으로, 융합될 수 있는 1개 또는 2개의 고리를 함유하는 6원 내지 10원 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미한다. 용어 "융합된"은 첫 번째 고리와 공통으로 2개의 인접한 원자를 가짐으로써 두 번째 고리가 연결되거나 형성되는 것을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어 "축합된"과 동등하다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸 또는 인다닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 달리 특정되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 아릴 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아미노"는 -NH2 그룹을 말한다.
본원에 사용된 "아미노알킬"은 1개 또는 2개의 수소원자가 알킬 그룹으로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 아미노 그룹을 말한다.
본원에 사용된 "니트로"는 -NO2 그룹을 말한다.
본원에 사용된 "알킬아미노" 및 "사이클로알킬아미노"는 이 그룹의 질소원자가 각각 알킬 또는 사이클로알킬에 연결되어 있는 -N- 그룹을 말한다. "알킬아미노" 및 "사이클로알킬아미노"의 대표적 예는 -NHCH3 및 -NH-사이클로프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 아미노 그룹은 하나 이상의 적합한 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 원자(들)와의 조합으로 C3-C10 포화 사이클릭 탄화수소 고리를 말한다. 사이클로알킬은 단일 고리일 수 있고, 이는 통상 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 단일 고리 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 그렇지 않으면 사이클로알킬은 폴리사이클릭일 수 있거나 1개를 초과하는 고리를 함유할 수 있다. 폴리사이클릭 사이클로알킬의 예는 브릿지된 카보사이클릴, 융합된 카보사이클릴 및 스피로사이클릭 카보사이클릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 말한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 그룹을 말한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬" 또는 "하이드록실알킬"은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬을 의미하고, 상기 알킬 그룹은 위에서 정의된 바와 같다. "하이드록시알킬"의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 프로판-2-올 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 원자(들)와의 조합으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로아릴"의 정의를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 O, N, S, S(O), S(O)2, NH 또는 C(O)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로 그룹을 갖고 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 3 내지 15원의 비방향족, 포화 또는 부분 포화, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 말한다. "헤테로사이클로알킬"의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오페닐, 디하이트로피라닐, 인돌리닐, 인돌리닐메틸, 2-아자-바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 아조시닐, 크로마닐, 크산테닐 및 이의 N-옥사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬 치환체의 연결은 탄소원자를 통해 또는 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 상기한 그룹에 의해 하나 이상의 적합한 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는 "헤테로사이클로알킬"은 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐 및 이의 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5 내지 6원 고리를 말한다. 보다 바람직하게는 "헤테로사이클로알킬"은 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐을 포함한다. 모든 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 상기한 그룹에 의해 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 20개의 고리 원자, 적합하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 말하며, 이는 단일 고리(모노사이클릭) 또는 함께 융합되거나 공유 결합된 다중 고리(바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭)일 수 있다. 바람직하게는 "헤테로아릴"은 5 내지 6원 고리이다. 상기 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 N 또는 S 원자는 선택적으로 산화되거나, 상기 N 원자는 선택적으로 4급화된다. 상기 헤테로아릴 잔기의 임의의 적합한 고리 위치는 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다.
헤테로아릴의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 신놀리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1H-테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조트리아지닐, 프탈라지닐, 티안트렌, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 9H-카바졸릴, α-카볼린, 인돌리지닐, 벤조이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조트리아디아졸릴, 카바졸릴, 디벤조티에닐, 아크리디닐 등을 포함하나, 이제 제한되지 않는다. 바람직하게는 "헤테로아릴"은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 신놀리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1H-테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5 내지 6원 고리이다. 보다 바람직하게는 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴 및 푸라닐이다. 모든 헤테로아릴은 하나 이상의 상기한 그룹으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "화합물(들)"은 본 발명에 개시된 화합물들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "포함하다(comprise)" 또는 "포함하는(comprising)"은 일반적으로 하나 이상의 특징 또는 성분의 존재를 포함하는, 다시 말해 이를 허용하는 의미로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "또는"은 달리 특정되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포함하는(including)"과 "포함하다(include)" 및 "포함된(included)"은 제한적이지 않다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 생리학적으로 허용되고, 포유동물에 투여하는 경우 급성위연동이상항진(gastric upset) 또는 어지럼증을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 알러지성 반응 또는 유사한 부반응을 통상 일으키지 않는 화합물 또는 조성물을 말한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물과 적합한 산 또는 염기와의 반응에 의해 수득되는 생성물을 말한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn 및 Mn 염과 같이 적합한 무기 염기로부터 유도된 것들을 포함하고; 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 4-메틸벤젠설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트 등과 같은 무기산과 형성된 아미노 그룹의 염이다. 본 발명의 특정 화합물은 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민 또는 메트포르민과 같은 다양한 유기 염기와 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 또는 아연의 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 원자의 공간 배열만 상이한 화학식(I)의 개별 화합물의 모든 이성질체에 대해 사용되는 용어이다. 용어 입체이성질체는 화학식(I) 화합물의 거울상 이성질체(엔안티오머(enantiomer)), 화학식(I) 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물(라세미체, 라세미 혼합물), 화학식(I) 화합물의 기하(시스/트랜스 또는 E/Z, R/S) 이성질체, 및 서로 거울상은 아니고 하나의 키랄 중심을 갖는 화학식(I) 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정 성분들의 특정 양의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하려는 것이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적 조성물"은 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체를 치료학적 유효량으로 함유하는 조성물(들)을 말한다.
본 발명의 약제학적 조성물(들)은 경구로, 예를 들어, 정제, 제피정, 환제, 캡슐, 과립 또는 엘릭시르의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는, 예를 들어, 좌제의 형태로 직장으로, 또는 비경구로, 예를 들어, 주사용 살균 용액 또는 현탁액의 형태로 정맥내, 근육내 또는 피하로, 또는 예를 들어, 연고 또는 크림의 형태로 국소로, 또는 패치의 형태로 경피로, 또는 예를 들어, 에어로졸 또는 비강 스프레이의 형태로 다른 방식으로도 수행할 수 있다.
약제학적 조성물(들)은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 보통 약 1중량% 내지 99중량%, 예를 들어, 약 5중량% 내지 75중량%, 또는 약 10중량% 내지 약 30중량% 함유한다. 약제학적 조성물(들) 중의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 1mg 내지 약 1000mg, 또는 약 2.5mg 내지 약 500mg, 또는 약 5mg 내지 약 250mg의 범위일 수 있거나, 1mg 내지 1000mg 또는 이보다 높거나 낮은 광범위한 범위내의 임의의 범위일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 인산염 완충 염류 용액, 물, 유화액(예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 유화액) 및 다양한 종류의 습윤제와 같은 임의의 표준 약제학적 담체를 말한다. 상기 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 보조제의 예는 문헌[Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA, 1975]에 언급되어 있다.
용어 "치료/치료하는"은 (a) 질환을 억제하고, 즉 임상적 증상의 진행을 감속시키거나 저지하고/하거나, (b) 질환을 없애고, 즉 임상적 증상을 퇴행시키고/ 시키거나, (c) 질환 및/또는 그의 동반 증상을 완화시키거나 제거하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 질환의 치료를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 및/또는 그의 동반 증상의 개시를 방지하거나 대상체가 이환되지 않게 하는 방법을 말한다. 본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 또한 질환 및/또는 그의 동반 증상의 개시를 지연시키고 대상체가 이환될 위험을 줄이는 것도 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 말한다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 키나제 효소, 특히 IRAK 또는 IRAK4 효소에 의해 매개된 질환 또는 장애로 고통받는 특정 환자에서 바람직한 치료학적 반응을 발생시키는, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 또는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함하는 조성물의 양을 말한다. 특히, 용어 "치료학적 유효량"은 투여시 치료되는 질환 또는 장애의 긍정적 개질을 유도하거나 대상체에서 치료되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 방지하거나 상기 증상을 어느 정도 완화시키기에 충분한 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 양을 포함한다. 상기 화합물의 치료학적 양에 있어서, 대상체의 치료에 사용되는 상기 화합물의 양은 과도하거나 심각한 부작용을 방지하기에 충분히 낮고 건전한 의학적 판단의 범위내에서 고려될 수도 있다. 상기 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량은 치료되는 특정 병태, 치료되거나 예방되는 병태의 중증도, 치료 기간, 수반되는 치료의 특성, 최종 사용자의 연령 및 신체 조건, 사용되는 특정 화합물 또는 조성물, 또는 사용되는 특정 약제학적으로 허용되는 담체에 따라 달라질 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
Figure pct00002
상기 화학식(I)에서,
고리 Z1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
고리 Z2는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 직접결합이고;
R1은 알킬, 시아노, -NRaRb, 또는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된, 선택적으로 치환된 그룹이고, 그 치환체는 각 경우에 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택된, 선택적으로 치환된 그룹이고, 그 치환체는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R3는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, -NRaRb, 하이드록실 또는 하이드록시알킬이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rb는 수소, 알킬, 아실, 하이드록시알킬, -SO2-알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 Z1이 5원 또는 6원의 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 Z1이 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 그 선택적 치환체가 알킬인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 Z1이 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 Z1이 피리딜, 옥사졸릴 및 푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 피리딜 그룹이 알킬로 선택적으로 치환되고; 특히 알킬이 메틸인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 Z2가 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐 또는 피라졸릴로부터 선택된 5원 또는 6원 헤테로아릴인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 Z2가 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 1,4-디옥사닐로부터 선택된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 Z2가 피리딜, 피라졸릴 또는 피롤리디닐인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 Z2가 직접결합인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 화학식(I)의 화합물은 화학식(IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00003
상기 화학식(IA)에서, Z2, R1, R2, R3, m 및 n은 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식(I)의 화합물은 화학식(IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00004
상기 화학식(IB)에서, Z2, R1, R2, R3, m 및 n은 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식(I)의 화합물은 화학식(IC)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00005
상기 화학식(IC)에서, Z2, R1, R2, R3, m 및 n은 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
하기 실시양태들은 본 발명의 실례이고, 청구범위를 예시된 특정 실시양태들로 제한하려는 것은 아니다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로
Figure pct00006
Figure pct00007
R1, R2 및 m이 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 고리 Z2가 피리딜인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 고리 Z2가 피라졸릴인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 고리 Z2가 피롤리디닐인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 R1이 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 그 치환체가 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 R1이 선택적으로 치환된 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 아제파닐이고, 그 치환체가 아미노, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 R1이 선택적으로 치환된 피페리디닐이고, 그 치환체가 하이드록실인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 R1이 선택적으로 치환된 페닐이고, 그 치환체가 할로겐인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 R1이 사이클로알킬인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 R1이 사이클로프로필 또는 사이클로헥실인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 R1이 -NRaRb이고; Ra는 수소이고; Rb는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고, 그 치환체는 하이드록실인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 R1이 시아노인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 R2가 선택적으로 치환된 알킬이고, 그 치환체가 알콕시인. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 R2가 사이클로알킬인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 R3가 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -NRaRb, 하이드록실 또는 하이드록시알킬이고; Ra는 수소 또는 알킬이고; Rb는 수소, 알킬, 아실, 하이드록시알킬 또는 -SO2-알킬인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 고리 Z1이 선택적으로 치환된 피리딜이고; 고리 Z2가 피리딜, 피라졸릴, 피롤리디닐 또는 직접결합이고; R1이 사이클로프로필, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐로부터 선택된, 선택적으로 치환된 그룹이고; R2가 선택적으로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬이고; R3가 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -NRaRb, 하이드록실 또는 하이드록시알킬이고; Ra는 수소 또는 알킬이고; Rb는 수소 또는 하이드록시알킬인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 고리 Z1이 옥사졸릴이고; 고리 Z2가 피리딜, 피라졸릴 또는 피롤리디닐이고; R1이 시아노, -NRaRb, 또는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐로부터 선택된, 선택적으로 치환된 그룹이고; R2가 선택적으로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬이고; R3가 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -NRaRb, 하이드록실 또는 하이드록시알킬이고; Ra는 수소 또는 알킬이고; Rb는 수소, 알킬, 아실, 하이드록시알킬, -SO2-알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 R3가 -NRaRb이고; Ra는 수소 또는 알킬이고; Rb는 수소, 알킬, 아실, 하이드록시알킬, -SO2-알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고; 그 선택적 치환체가 하이드록실인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 n이 1인, 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 n이 2인, 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 m이 1인, 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 구체적으로 m이 2인, 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 인다졸 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식(I) 또는 (IA) 또는 (IB) 또는 (IC)의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 IRAK4 매개된 장애 또는 질환 또는 병태의 치료방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 상기 IRAK 매개된 장애 또는 질환 또는 병태는 암, 신경퇴행성 장애, 바이러스성 질환, 자동면역 질환, 염증성 장애, 유전적 장애, 호르몬 관련 질환, 대사장애, 기관 이식 관련 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골장애, 증식성 장애, 김염성 질환, 세포사와 연관된 병태, 트롬빈 유도된 혈소판 응집, 간질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리적 면역 병태, 심혈관장애 및 CNS 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 상기 IRAK 매개된 장애 또는 질환 또는 병태는 암, 염증성 장애, 자동면역 질환, 대사장애, 유전적 장애, 호르몬 관련 질환, 면역결핍 장애, 세포사와 연관된 병태, 파괴성 골장애, 트롬빈 유도된 혈소판 응집, 간질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리적 면역 병태 및 심혈관장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 상기 암 또는 증식성 장애는 고형 종양, 양성 또는 악성 종양; 뇌, 신장, 간, 위장, 질, 난소, 위종양, 유방, 방광, 결장, 전립선, 췌장, 폐, 자궁경부, 고환, 피부, 뼈 또는 갑상선의 암종; 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 소화기암, 경부 및 두부의 종양, 상피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물 형성, 선종, 선암종, 각질극세포종(keratocanthoma), 표피암, 대세포암, 비-소세포 폐암, 림프종, 호지킨병 및 비호지킨병, 유방암, 여포성 암종, 유두암, 정상피종(seminoma), 흑색종; 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 활성화 B 세포 유사 DLBCL, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia)(WM), 비장 변연부 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 형질세포종 및 다발성 골수종으로부터 선택된 혈액암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 상기 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅톤병, 뇌경색, 및 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성, 저산소증, 뇌전증 및 이식편 대 숙주 질환에 의한 신경퇴행성 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 상기 염증성 장애는 눈 알러지, 결막염, 건성각막결막염, 봄철 결막염, 알러지성 비염, 자동면역 혈액 장애(예를 들어, 용혈 빈혈, 재생불량성빈혈, 진성 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성루푸스, 류마티스관절염, 다발연골염, 피부경화증, 베게너(Wegener) 육아종증, 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨(Steven-Johnson) 증후군, 특발성 스프루(sprue), 자동면역 염증성 장질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 대장증후군, 셀리악병, 치주염, 초자 양막증(hyaline membrane disease), 신장 질환, 사구체 질환, 알콜성 간질환, 다발성 경화증, 내분비 눈병, 그레이브스병(Grave's disease), 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민폐렴, 원발성 담관간경화증, 포도막염(앞 및 뒤), 쇼그렌 증후군, 간질 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염, 신장염, 혈관염, 게실염, 간질 방광염, 사구체신염(예를 들어, 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신증 포함), 만성 육아종 질환, 자궁내막증, 렙토스피로시스 신장 질환, 녹내장, 신장병, 두통, 통증, 복합부위 통증 증후군, 심장비대, 근육 소모(muscle wasting), 이화작용 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전, 중피종, 무한성 외배엽 이형성, 베체트병(Behcet's diseas), 색조실조증, 파제트병(Paget's disease), 췌장염, 유전 주기열증후군, 천식, 급성 폐손상, 급성 호흡곤란증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 섬유염, 위염, 위창자염, 부비동염, 눈 알러지, 실라카 유도된 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭성 섬유증, 산 유도된 폐손상, 폐 고혈압, 다발성신경염, 백내장, 전신경화증을 동반한 근육 감염, 포함체 근육염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병(Addison's disease), 편평태선, 충수염, 아토피성 피부염, 천식, 알러지, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 연소성 류마티스관절염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 알러지 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 간염, 화농성한선염, 면역글로불린 A 신장병, 간질성 폐질환, 후두염, 유방염, 뇌수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인후염, 늑막염, 정맥염, 폐렴(pneumonitis, pneumonia), 다발근육염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 축농증, 구내염, 건막염, 건염, 편도염, 궤양성 대장염, 혈관염, 외음염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 괴만성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 종양수반성 천포창, 후천성 표피수포증, 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 크리오피린 관련 주기적 증후군(Cryopyrin Associated Periodic Syndrom, CAPS) 및 골관절염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 염증성 장애, 자동면역 질환, 대사장애, 유전적 장애, 호르몬 관련 질환, 면역결핍 장애, 세포사와 연관된 병태, 파괴성 골장애, 트롬빈 유도된 혈소판 응집, 간질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리적 면역 병태 및 심혈관장애의 치료에 사용되는 화학식(I) 또는 (IA) 또는 (IB) 또는 (IC)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 염증성 장애, 자동면역 질환, 대사장애, 유전적 장애, 호르몬 관련 질환, 면역결핍 장애, 세포사와 연관된 병태, 파괴성 골장애, 트롬빈 유도된 혈소판 응집, 간질환 및 심혈관장애 치료용 약제의 제조에서의 화학식(I) 또는 (IA) 또는 (IB) 또는 (IC)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식(I)에 따른 IRAK4 억제제 화합물을 제공하고, 이는 다음의 일반적 방법 및 절차를 사용하여 쉽게 이용할 수 있는 출발물질로부터 제조할 수 있다. 통상의 또는 바람직한 실험 조건(즉, 반응 온도, 시간, 시약 몰수, 용매 등)이 제시되는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 실험 조건도 사용할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최상의 반응 조건은 사용된 특정 시약 또는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 이러한 조건은 당업계의 기술자가 통상의 최적화 절차를 사용하여 결정할 수 있다. 또한, 상세히 기재된 정차를 사용하여, 당업계의 기술자가 본원에 청구된 본 발명의 추가 화합물을 제조할 수 있다. 모든 온도는 달리 언급되지 않는 한 섭씨(℃)이다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에 비자연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한 본원에 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 변형체를 포함하나, 상기 화합물의 하나 이상의 원자는 그 원자에 대해 자연에서 통상 발견되는 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것도 사실이다. 임의의 특정 원자 또는 특정된 원소의 모든 동위원소는 본 발명 화합물의 범위내 및 이의 용도 내로 여겨진다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 예시적 동위원소는 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 170, 180, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기 반응도식 및/또는 실시예에 기재된 것들과 유사한 절차에 따라, 동위원소 표지된 시약을 비-동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치환 패턴 및 치환체는 당업계에 알려진 기술 뿐만 아니라 아래에 제시된 방법에 의해 쉽게 이용가능한 출발물질로부터 쉽게 합성할 수 있고 화학적으로 안정한 화합물을 제공하기 위해 당업계의 통상의 기술자에 의해 선택될수 있는 것으로 이해한다. 치환체 자체가 1개를 초과하는 그룹으로 치환되면, 안정한 구조가 제공되는 한, 다수의 그룹이 동일한 탄소에 또는 상이한 탄소에 있을 수 있는 것으로 이해한다.
실시예에 제공된 MS(질량 스펙트럼) 데이터는 다음 장비를 사용하여 수득하였다: API 2000 LC/MS/MS/Triplequad, Agilent (1100) Technologies/LC/MS/DVL/Singlequad 및 Shimadzu LCMS-2020/Singlequad.
실시예에 제공된 NMR 데이터는 다음 장비를 사용하여 수득하였다: 1H-NMR: Varian -300,400 및 600MHz.
명세서 전체에 사용된 약어는 이의 특정 의미와 함께 다음과 같이 요약될 수 있다.
℃(섭씨); δ(델타); %(퍼센트); Ac20(아세트산 무수물); (BOC)20(Boc 무수물); bs(브로드 싱글렛(Broad singlet)); CDCl3(중수소화 클로로포름); CH2Cl2/DCM (디클로로메탄); DAST(디에틸아미노황 트리플루오라이드); DMF(디메틸 포름아미드); DMSO(디메틸 설폭사이드); DIPEA/DIEA(N,N-디이소프로필 에틸아민); DMAP(디메틸 아미노 피리딘); (DMSO-d6(중수소화 DMSO); d(더블렛(doublet)); dd(더블렛의 더블렛); EDCI.HCl(1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-카보디이미드 하이드로클로라이드); EtOAc(에틸 아세테이트); EtOH(에탄올); Fe(철 분말); g 또는 gm(그램); HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트); H 또는 H2(수소); H20(물); HOBt(1-하이드록시 벤조트리아졸); H2S04(황산); HCl(염산); h 또는 hr(시간); Hz(헤르쯔); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); J(결합상수); K2C03(탄산칼륨); KOAc(칼륨 아세테이트); KN03(질산칼륨); LiOH(수산화리튬); NaHMDS(나트륨비스(트리메틸실릴)아미드); MeOH/CH3OH(메탄올); mmol(밀리몰); M(몰); ml(밀리리터); mg(밀리그램); m(멀티플렛(multiplet)); mm(밀리미터); MHz(메가헤르쯔); MS(ES)(질량 분광학-전자분무); min(분); NaH(수소화나트륨); NaHC03(중탄산나트륨); Na2S04(황산나트륨); N2(질소); NMR(핵자기공명 분광학); NMP(N-메틸-2-피롤리돈); Pd/C(팔라듐 탄소); Pd(PPh3)2Cl2(비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드); Pd(OAc)2(팔라듐 디아세테이트); Pd(dppf)Cl2(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드); Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)); RT(실온); RM(반응 혼합물); S(싱글렛); TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); TBDMS(3급 부틸 디메틸 실릴 클로라이드); TEA(트리에틸아민); TFA(트리플루오로아세트산); TLC(박막 크로마토그래피); THF(테트라하이드로푸란); TFA(트리플루오로아세트산); t(트리플렛); Zn(CN)2(시안화아연).
일반적 제조 방식:
본 발명의 화합물은 본원에 예로서 나타낸 합성 화학 공정을 통해 만들 수 있다. 상기 공정의 단계들의 순서는 달라질 수 있고, 시약, 용매 및 반응 조건이 특별히 언급된 것들로 대체되고 있으며, 취약한 잔기가 필요에 따라 보호될 수 있고 탈보호될 수 있는 것을 이해한 것으로 여겨진다.
화학식(I) 화합물의 합성을 위한 일반적 접근법을 아래 반응도식에 도시하였다. 용어 "Z1", "Z2", "R1", "R2", "R3", "m" 및 "n"은 독립적으로 화학식(I)의 화합물에 기재된 바와 같은 모든 가능한 치환체를 나타낸다.
반응도식 1:
Figure pct00008
화학식(I) 화합물의 합성을 위한 첫 번째의 일반적 접근법을 반응도식 1에 도시하였다. 화학식(ii)의 화합물은 화학식(i) 또는 (xii)의 화합물을 적합한 보론산 및 아민을 포함하는 화합물과 커플링시킴으로써 수득할 수 있다. 화학식(iii)의 화합물은 탄산칼륨과 같은 적합합 염기, 또는 수소화나트륨 및 적합한 알킬 할라이드를 사용하여 화학식(ii)의 화합물을 알킬화함으로써 수득할 수 있다. 화학식(iii)의 화합물은 Fe 분말 및 HCl과 같은 적합한 환원 시약을 사용하여 환원시켜 화학식(iv)의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 문헌에 공지된 표준 아미드 커플링 시약을 사용하여 화학식(v)의 화합물의 적합한 산과 아미드 커플링시켜 화학식(I) 화합물을 수득할 수 있다.
반응도식 2:
Figure pct00009
화학식(i)의 화합물의 합성은 2가지 방식으로 성취되었다. 화학식(vi)의 화합물을 Fe 분말 및 HCl을 사용하여 환원시켜 화학식(vii)의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 소정 온도에서 Ac20, KOAc, 이소아밀니트레이트와 추가로 반응시켜 화학식(viii)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(viii)의 화합물을 니트로화시켜 화학식(i)의 화합물을 수득할 수 있다. 다른 한편으로는, 화학식(ix)의 화합물을 질산염화시켜 화학식(x)의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 DMF와 같은 적합한 용매 중, 150℃에서 하이드라진과 반응시켜 화학식(i)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응도식 3:
Figure pct00010
화학식(xi)의 화합물을 질산칼륨 및 황산으로 질산염화하여 화학식(xii)의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 소정 온도에서 하이드라진과 추가로 반응시켜 화학식(xiii)의 화합물을 수득할 수 있다.
중간체
중간체 1
6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린산의 합성
Figure pct00011
단계 1: 메틸 6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트의 제조
밀봉된 튜브에서, 메틸 6-브로모피콜리네이트(900mg, 4.166mmol)를 1,2-디메톡시에탄(1OmL) 및 물(2mL) 중의 탄산나트륨(1.324g, 12.49mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(339mg, 0.416mmol)을 사용하여 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.39g, 5mmol)과 커플링시키고 10분 동안 아르곤 퍼징한 다음, 95℃에서 밤새 가열하여 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(450mg, 38%). LCMS: m/z: 288.1 (M+1)+.
단계 2: 6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린산의 제조
THF(1OmL) 및 물(4mL) 중의 메틸 6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트(450mg, 1.567mmol) 및 수산화리튬(500mg, 7.839mmol)의 용액을 RT에서 2hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산으로 산성화하고, DCM (2 × lOOmL)으로 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 목적한 화합물을 수득하였다(300mg, 70%). LCMS: m/z: 274.3 (M+1)+.
중간체 2
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린산의 합성
Figure pct00012
단계 1: 메틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트의 제조
실시예 6의 단계 1에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 메틸 6-브로모피콜리네이트(3.5g, 16.28mmol)를 1,2-디메톡시에탄(2OmL) 중의 탄산나트륨(5.177g, 48.846mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.328g, 1.628mmol)을 사용하여 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(4.06g, 19.53mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.2g, 33.9%). LCMS: m/z: 218.2 (M+1)+.
단계 2: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린산의 제조
메틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트(1.2g, 5.529mmol), 수산화리튬(696mg, 16.58mmol), 메탄올(2mL), THF(8mL) 및 물(1mL)의 용액을 RT에서 2h 동안 교반하고, 2N HCl로 산성화한 다음, 용매를 증류시키고, 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다(900mg, 80.3%).
중간체 3
2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00013
단계 1: 에틸 2-(6-플루오로피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
실시예 6의 단계 1에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(200mg, 1.41mmol)을 1,2-디메톡시에탄/물(15/3mL) 중의 탄산나트륨(451mg, 4.25mmol) 및 Pd(PPh3)4(289mg, 0.332mmol)을 사용하여 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(298mg, 1.70mmol)와 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 59.8%).
단계 2: 2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실산의 제조
중간체 2의 단계 2에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 에틸 2-(6-플루오로피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실레이트(300mg, 0.127mmol)를 THF/메탄올/물(5/1/2mL) 중의 수산화리튬(160mg, 3.91mmol)을 사용하여 RT에서 2h 동안 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다(160mg, 57.3%).
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 13.5-12.5 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.26-8.23 (dd, 1H), 7.02-6.99 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H). LCMS: m/z = 221.1 (M+1)+.
중간체 4
2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00014
단계 1: 에틸 2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
실시예 6의 단계 1에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(1g, 7.09mmol)을 1,2-디메톡시에탄/물(30/6mL) 중의 탄산나트륨(2.25g, 21.2mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(289mg, 0.332mmol)을 사용하여 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(1.86g, 0.851mmol)와 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1g, 59.8%).
단계 2: 2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실산의 제조
중간체 2의 단계 2에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 에틸 2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실레이트(1g, 4.3mmol)를 THF/물(25/4mL) 중의 수산화리튬(542mg, 12.9mmol)을 사용하여 RT에서 2h 동안 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다(550mg, 62.5%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.3 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64-8.62 (dd, 1H), 8.32-8.03 (dd, 1H), 7.47-7.44 (q, 1H), 2.86 (s, 3H).LCMS: m/z = 205.0 (M+1)+.
중간체 5
2-(2-하이드록시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00015
단계 1: 에틸 2-(2-플루오로피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
실시예 6의 단계 1에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, (2-플루오로피리딘-3-일)보론산(400mg, 2.83mmol)을 1,2-디메톡시에탄/물(25/4mL) 중의 탄산나트륨(902mg, 8.51mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(115mg, 0.141mmol)을 사용하여 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(596mg, 3.40mmol)와 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(400mg, 60.6%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.48-8.47 (d, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.38-4.33 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H).
단계 2: 2-(2-하이드록시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실산의 제조
중간체 2의 단계 2에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 에틸 2-(2-플루오로피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실레이트(400mg, 1.69mmol)를 THF/물(10/2mL) 중의 수산화리튬(213mg, 5.07mmol)을 사용하여 RT에서 2h 동안 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다(250mg, 71.6%).
1HNMR (400MHz , DMSO-d6): δ 13.3-12.9 (bs, 1H), 12.4-12.2 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20-8.17 (dd, 1H), 7.68-7.66 (dd, 1H), 6.41-6.37 (t, 1H). LCMS: m/z = 207.1 (M+1)+.
중간체 6
(R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 합성
Figure pct00016
단계 1: (R)-1-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 제조
실시예 34에 기재된 것과 같은 시약 및 조건을 사용하여, 4-아이오도-1H-피라졸(500mg, 2.577mmol)을 에탄올(5mL) 중 수산화칼륨(433mg, 7.731mmol)을 사용하여 90℃에서 12h 동안 (R)-2-메틸옥시란(275mg, 5.154mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(660mg, 64.94%). LCMS: m/z = 253.0 (M+1)+.
단계 2: (R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 제조
실시예 9의 단계 2에 기재된 것과 같은 시약 및 조건을 사용하여, (R)-1-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(664mg, 2.6349mmol)을 DMSO(10mL) 중 칼륨 아세테이트(646mg, 6.587mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(96mg, 0.1317mmol)를 사용하여 80℃에서 45min 동안 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1.338gm, 5.269mmol)과 커플링시켰다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 DCM 중 1% 메탄올을 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(110mg, 16.56%). LCMS: m/z = 253.2 (M+1)+.
중간체 7
(S)-2-(3-((3급-부톡시카보닐)아미노)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00017
단계 1: 에틸 (S)-2-(3-((3급-부톡시카보닐)아미노)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(lOOmg, 0.5698mmol), 3급-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트(127mg, 0.6837mmol), DIPEA(0.284mL, 1.4245mmol) 및 DMF(5mL)의 혼합물을 120℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 매스를 빙수로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 용매를 증류시켜 표제 화합물을 수득하였다(170mg, 91.89%). LCMS: m/z = 270.1 (M-t-부틸+1)+.
단계 2: (S)-2-(3-((3급-부톡시카보닐)아미노)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산의 제조
중간체 2의 단계 2에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 에틸 (S)-2-(3-((3급-부톡시카보닐)아미노)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(170mg, 0.5224mmol)를 THF/메탄올/물(10/1/2mL) 중 수산화리튬(33mg, 0.7837mmol)을 사용하여 RT에서 12h 동안 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다(150mg, 96.77%). LCMS: m/z = 242.0 (M-t-부틸+1)+.
중간체 8
(S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 합성
Figure pct00018
단계 1: (S)-1-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 제조
실시예 34에 기재된 것과 같은 시약 및 조건을 사용하여, 4-아이오도-1H-피라졸(500mg, 2.577mmol)을 에탄올(6mL) 중 수산화칼륨(433mg, 7.731mmol)을 사용하여 90℃에서 12h 동안 (S)-2-메틸옥시란(273mg, 5.15mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(650mg, 94.2%).
단계 2: (S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의의 제조
실시예 9의 단계 2에 기재된 것과 같은 시약 및 조건을 사용하여, (S)-1-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(650mg, 2.57mmol)을 DMSO(4mL) 중 칼륨 아세테이트(1.27g, 6.43mmo) 및 Pd(dppf)Cl2(95mg, 0.128mmol)를 사용하여 70℃에서 40min 동안 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1.31g, 5.15mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(350mg, 53.8%). LCMS: m/z = 253.1 (M+1)+.
중간체 9
(S)-2-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00019
단계 1: 에틸 (S)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
중간체 7의 단계 1에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(500mg, 2.8490mmol)를 DMF(1OmL) 중 (S)-피롤리딘-3-올 (298mg, 3.4188mmol), 탄산나트륨(453mg, 4.2735mmol)과 반응시켜 목적한 생성물을 수득하였다(535mg, 83.07%). LCMS: m/z = 227.1 (M+1)+.
단계 2: 에틸 (S)-2-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
DMF(1OmL) 중 에틸 (S)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(535mg, 2.3672mmol)의 용액에 DMAP(29mg, 0.2367mmol), TBDMS 클로라이드(429mg, 2.8407mmol) 및 이미다졸(396mg, 5.8072mmol)을 첨가하고 RT에서 2h 동안 교반하여 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(520mg, 64.5%). LCMS: m/z = 341.2 (M+1)+.
단계 3: (S)-2-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산의 제조
중간체 2의 단계 2에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 에틸 (S)-2-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실레이트(520mg, 1.5294mmol)를 THF/메탄올/물(10/5/5mL) 중 수산화리튬((97mg, 2.2941mmol)을 사용하여 RT에서 2h 동안 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다(350mg, 73.37%).
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 4.55-4.50(s, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.5-3.4 (d, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 0.9 (s, 9H). LCMS: m/z = 313.1 (M+1)+.
중간체 10
2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00020
단계 1: 에틸 2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
실시예 6의 단계 1에 기재된 것과 같은 시약 및 조건을 사용하여, 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(273mg, 0.982mmol)을 1,2-디메톡시에탄/물(5/1mL) 중 탄산나트륨(283mg, 2.676mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(65mg, 0.089mmol)을 사용하여 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(125mg, 0.892mmol)와 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 77.2%). LCMS: 95.44%, m/z = 292.3 (M+1)+.
단계 2: 2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복실산의 제조
중간체 2의 단계 2에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 에틸 2-(1- (테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복실레이트(200mg, 0.784mmol)를 THF/메탄올/물(5/2/1mL) 중 수산화리튬(50mg, 1.176mmol)을 사용하여RT에서 1h 동안 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다(206mg, 100%).
중간체 11
2'-플루오로-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실산의 합성
Figure pct00021
단계 1: 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조
3-브로모-2-플루오로피리딘(1.5g, 8.52mmol), 칼륨 아세테이트(2.0g, 21.30mmol), 비스피나콜라토디보론(3.18g, 13.21mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(340mg, 0.42mmol)를 1,4-디옥산(15mL)에 넣고 2h 동안 90℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다(3.72g).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.36-8.35 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 1.35 (s, 12H). LCMS: 67%, m/z = 224 (M+1)+.
단계 2: 메틸 2'-플루오로-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실레이트의 합성
2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(1.9g, 8.52mmol), 2M K2C03(10mL H20 중 2.3g, 17.0mmol), 메틸-6-브로모피콜리네이트(2.2g, 10.22mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(417mg, 0.511mmol)를 1,4-디옥산(10mL)에 넣고 2h 동안 90℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.38g, 58%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.19-8.10 (m, 3H), 7.58 (t, 1H), 3.93 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 233 (M+1)+.
단계 3: 2'-플루오로-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실산의 합성
중간체 2의 단계 2에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 메틸 2'-플루오로-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실레이트(1.38g, 5.97mmol)를 THF/메탄올/물(10/10/1OmL) 중 수산화리튬(502mg, 11.95mmol)을 사용하여 RT에서 12h 동안 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다(643 mg, 49%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.29 (bs, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.37-8.29 (m, 1H), 8.22-8.79 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 219 (M+1)+.
중간체 12
5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복실산의 합성
Figure pct00022
단계 1: 메틸 5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복실레이트의 제조
실시예 6의 단계 1에 기재된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여, 메틸 5-브로모푸란-2-카복실레이트(214mg, 1.0406mmol)를 디옥산/물(10/3mL) 중 탄산칼륨(288mg, 2.08mmol), TBAB (50mg, 0.156mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(54mg, 0.078mmol)을 사용하여 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(340mg, 1.561mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(301mg, 89%). LCMS: m/z = 217.8 (M+1)+
단계 2: 5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복실산의 제조
중간체 2의 단계 2에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 메틸 5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복실레이트(300mg, 1.38mmol)를 THF/메탄올/물(10/5/5mL) 중 수산화리튬(116mg, 2.76mmol)을 사용하여 50℃에서 0.25h 동안 가수분해하여 목적한 화합물을 수득하였다(260mg, 92.8%). LCMS: m/z = 204.1 (M+1)+.HPLC: 95.85%.
중간체 13
2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00023
단계 1: 에틸 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
실시예 6의 단계 1에 기재된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여, N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(2.78g, 10.04mmol)를 1,2-디메톡시에탄/물(30/5mL) 중 탄산나트륨(106mg, 21.2mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(259mg, 0.354mmol)를 사용하여 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(1g, 7.09mmol)와 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(680mg, 36%). LCMS: 276.3 (M+1)+.
단계 2: 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산의 제조
중간체 2의 단계 2에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 에틸 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트(500mg, 1.81mmol)를 THF/메탄올/물(10/1/5mL) 중 수산화리튬(84mg, 2mmol)을 사용하여 RT에서 4h 동안 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다(360mg, 81.08%). LCMS: 248.1 (M+1)+.
중간체 14
2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00024
중간체 2의 단계 2에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 에틸 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트(중간체 13의 단계 1의 생성물)(900mg, 3.27mmol)를 THF/메탄올/물(30/1/5mL) 중 수산화리튬(329mg, 7.85mmol)을 사용하여 RT에서 4h 동안 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다(750mg, 96%). LCMS: 206.2 (M+1)+.
중간체 15
2-(2-하이드록시피리딘-4-일)옥시졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00025
단계 1: 에틸 2-(2-플루오로피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
실시예 6의 단계 1에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, (2-플루오로피리딘-4-일)보론산(500mg, 3.571mmol)을 1,2-디메톡시에탄/물(8/2mL) 중 탄산나트륨(1.18g, 10.713mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(260mg, 0.357mmol)를 사용하여 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(812mg, 4.642mmol)와 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(550mg, 65.4%).
단계 2: 2-(2-하이드록시피리딘-4-일)옥시졸-4-카복실산의 제조
중간체 2의 단계 2에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 에틸 2-(2-플루오로피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트(lOOmg, 0.349mmol)를 물(2mL) 중 수산화리튬(80mg, 1.398mmol)을 사용하여 70℃에서 14h 동안 가수분햐하여 조악한 표제 화합물을 수득하였다(80mg). LCMS: 207.0 (M+1)+.
중간체 16
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00026
단계 1: 에틸 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
실시예 6의 단계 1에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)보론산(753mg, 4.385mmol)을 1,2-디메톡시에탄/물(8/2mL) 중 탄산나트륨(1.07g, 9.965mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(246mg, 0.329mmol)를 사용하여 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트((500mg, 3.321mmol)와 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(650mg, 79.85%). LCMS: 247.3 (M+1)+.
단계 2: 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산의 제조
중간체 2의 단계 2에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 에틸 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트(650mg, 2.642mmol)를 THF/물(4/2mL) 중 수산화리튬(216mg, 5.28mmol)을 사용하여 RT에서 2h 동안 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다(400mg, 69.8%). LCMS: 219.2 (M+1)+.
중간체 17
2-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00027
단계 1: 메틸 2-(2-(N-메틸아세트아미도)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
DMF(5ml) 중 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트(중간체 13의 단계 1)(500mg, 1.8mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 60%(174mg, 3.60mmol) 및 메틸 아이오다이드(510mg, 3.60mmol)를 천천히 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하여 RT로 만들고, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 급냉시키고, 이 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 농축시킨 다음, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(400mg). LCMS: 276.3 (M+1)+.
단계 2: 2-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산의 제조
메탄올(4ml) 및 THF(4ml) 중 메틸 2-(2-(N-메틸아세트아미도)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트(400mg, 1.4mmol)의 용액에 수성 LiOH(4ml)(H20 중 20%)를 첨가하고, RT에서 12시간 동안 교반하고, 2M HC1로 천천히 중화시켜 옅은 노란색 고체를 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(170mg). LCMS: 220.2 (M+1)+.
중간체 18
2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00028
수성 포름아미드, 아세트산(0.4ml) 및 아세토니트릴(3ml) 중 2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 14)(300mg, 1.4mmol)을 2시간 동안 60℃로 가열하고, 0℃로 냉각시키고, NaCNBH3(1.65g, 2.6mmol)를 천천히 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하고, 라세미 혼합물을 NaHC03 포화 용액으로 천천히 급냉시키고, 이 화합물을 CHCl3 중 5% 메탄올로 추출하고, 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(조악한 250mg). LCMS: 234.2(M+1)
중간체 19
2-(2-(메틸설폰아미도)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산의 합성
Figure pct00029
단계 1: 메틸 2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
메탄올(10ml) 중 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트(중간체 13의 단계 1)(1.2g, 4.3mmol)의 용액에 0℃에서 진한 HCl(5ml)을 첨가하고, 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(950mg).
단계 2: 메틸 2-(2-(메틸설폰아미도)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
메틸 2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트(144mg, 0.65mmol)를 피리딘(5ml)에 넣고, 여기에 0℃에서 메탄설포닐클로라이드(150mg, 1.31mmol)를 첨가하고, RT에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 완전히 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(183mg).
단계 3: 2-(2-(메틸설폰아미도)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산의 제조
메틸 2-(2-(메틸설폰아미도)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실레이트(181mg, 0.609mmol)를 메탄올(5ml) 및 THF(10ml)에 용해시키고, 물 중 LiOH(25mg/2ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물(2ml)에 완전히 용해시키고, 진한 HCl로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(83mg).
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 8.97 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 3.343 (s, 6H) LCMS: 284.0 (M+1)+.
실시예
실시예 1
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드
Figure pct00030
단계 1: 5-플루오로-2-메틸아닐린의 합성
4-플루오로-1-메틸-2-니트로벤젠(2.50g, 16mmol)을 에탄올(50mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 철 분말(4.50g, 81mmol) 및 0.25ml의 HCl을 0℃에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 12h 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 유기층을 물로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc 1:1)으로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다(1.4g, 70%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38-6.34 (m, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.11 (bs, 2H), 1.99 (s, 3H). MS (ES) m/e: 126 (M+1)+.
단계 2: 6-플루오로-1H-인다졸의 합성
클로로포름(30mL) 중의 5-플루오로-2-메틸아닐린(3g, 0.024mol), 칼륨 아세테이트(2.8g, 0.028mol) 및 아세트산 무수물(6.8mL, 0.072mol)의 혼합물을 40℃에서 0.5h 동안 가열하였다. 이 온도에서 이소아밀니트레이트(3.8mL, 0.028mol)를 첨가하고 80℃에서 12h 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 수득하고, 이를 메탄올성 HC1(60mL)과 함께 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 이 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc 7:3)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다(2.0g, 62%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.1 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H). MS (ES) m/e: 135(M-1)+.
단계 3: 6-플루오로-5-니트로-1H-인다졸의 합성
6-플루오로-1H-인다졸(1g, 0.007mol)과 진한 H2SO4(22mL)의 교반된 혼합물에, KNO3(0.74g, 0.007mol)를 0℃에서 나누어 첨가하고, RT에서 10min 동안 교반을 계속하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaHC03 포화 용액으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 상기 조악한 잔사를 섬광 크로마토그래피(DCM/MeOH 9.8:0.2)로 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다(0.4g, 30%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.7 (bs, 1H), 8.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.68 (d,7= 11.8 Hz, 1H). MS (ES) m/e: 180 (M-l)+.
단계 4: 5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸의 합성
밀봉된 튜브 내의 6-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(0.4g, 2.20mmol)과 피페리딘(2mL)의 용액을 80℃에서 14h 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 화합물을 구배(CH2Cl2:MeOH 98:2)로 용출되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.37g, 68%).
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 10.4 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.98-3.01 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.63-1.50 (m, 2H). MS (ES) m/e: 247 (M+1)+.
단계 5: 2-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸 및 1-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸의 합성
DMF(10mL) 중 5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸(334mg, 1.35mmol)의 용액에 탄산칼륨(562mg, 4.07mmol)을 첨가하고 내용물을 RT에서 0.5h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 메틸 아이오다이드(0.169mL, 2.71mmol)를 적가하고 실온에서 2h 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후,잔사를 섬광 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc 3:1)로 정제하여 1-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸(이성질체 B)을 갈색 고체로서 수득하였다(215mg, 61%).
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 4H), 1.79-1.73 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 2H). MS (ES) m/e 261 (M++l , 95%).
(n-헥산:EtOAc 3:1)을 사용한 컬럼의 추가 용출로 2-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸을 갈색 고체로서 수득하였다(이성질체 A, 87mg, 24%).
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 4H), 1.75-1.69 (m, 4H), 1.60-1.54 (m, 2H). MS (ES) m/e: 261(M+1)+.
단계 6: 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민의 합성
2-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸(0.39g, 1.5mmol)을 에탄올(15mL)에 용해시켰다. 이 용액에, Fe 분말(0.42g, 7.5mmol) 및 0.4mL의 HCl을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1h 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 이 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc 1:4)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 액체로서 수득하였다(0.2g, 58%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.55 (bs, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 4H), 1.71-1.66 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 2H). MS (ES) m/e: 231(M+1)+.
단계 7: N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
DMF(10mL) 중 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(0.100g, 0.434mmol)의 용액에 6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린산(중간체 1)(0.119g, 0.434mmol), EDCI.HCl(0.167g, 0.869mmol), HOBT(0.117g, 0.869mmol) 및 트리에틸아민(0.132g, 1.30mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을12h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 98.5:1.5)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.090g, 47%).
1HNMR (400MHz, CDC13): δ 10.93 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 8.09-7.95 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.49 (dd, J = 2.7 및 9.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.19-1.96 (m, 4H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.66-1.47 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H). MS (ES) m/e: 486.5 (M+1)+.
단계 8: N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드(90mg, 0.185mmol)를 DCM(10mL)에 용해시켰다. 이 용액에 에테르-HCl(10mL)을 첨가하고 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 과잉의 용매를 감압하에 제거하고, 탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(25mg, 34%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.27 (bs, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 8.07-7.96 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.79-2.88 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 4H), 1.60-1.55 (m, 2H). MS (ES) m/e: 402 (M+1)+.
실시예 2
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00031
DMF(10mL) 중 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(0.100g, 0.434mmol)(실시예 1의 단계 6의 생성물)의 용액에 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산[출처: PCT 국제출원 WO2011/043371, 2011년 4월 14일](0.085g, 0.434mmol), EDCI.HCl(0.167g, 0.869mmol), HOBT(0.117g, 0.869mol) 및 트리에틸아민(0.132g, 1.30mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12h 동안 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고 Na2S04 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 98.5:1.5)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.050g, 28%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.93-190 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 2H). MS (ES) m/e: 417 (M+1)+.
실시예 3
N-(1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00032
단계 1: 1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민의 합성
1-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸(0.215g, 1.5mmol)(실시예 1의 단계 5의 생성물(이성질체 B))을 에탄올(15mL)에 용해시켰다. 이 용액에 철 분말(0.463g, 8.26mmol) 및 0.2ml의 HC1을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 1h 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 유기층을 물로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 이 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc 3:7)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 액체로서 수득하였다(0.113g, 59%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.52 (bs, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 4H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 2H). MS (ES) m/e: 231(M+1)+.
단계 2: N-(1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
DMF(10mL) 중 1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민(0.100g, 0.434mmol)의 용액에 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(0.088g, 0.434mmol)(WO2011/043371), EDCI.HCl(0.167g, 0.869mmol), HOBT(0.117g, 0.869mmol) 및 트리에틸아민(0.131g, 1.30mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12h 동안 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2S04로 건조시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(90mg, 50%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.96-2.93 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H). MS (ES) m/e: 417 (M+1)+.
실시예 4
N-(2-사이클로펜틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00033
단계 1: 2-사이클로펜틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸 및 1-사이클로펜틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸의 합성
DMF(5mL) 중 수소화나트륨(0.099g, 4.14mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF(5mL) 중 5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸(0.850g, 3.45mmol)(실시예 1의 단계 4의 생성물)을 같은 온도에서 첨가하고 30min 동안 교반하였다. 사이클로펜틸브로마이드(0.616g, 4.14mmol)를 상기 혼합물에 적가하고 50℃에서 1h 동안 교반을 계속하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 분쇄된 얼음을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 섬광 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc 3:1)로 정제하여 2-사이클로펜틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸(이성질체 A, 0.279g, 26%)을 수득하였다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 4H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.51-1.60 (m, 4H), 1.42-1.50 (m, 2H). MS (ES) m/e: 315 (M++l, 100 %).
(n-헥산:EtOAc 3:1)을 사용한 컬럼의 추가 용출로 1-사이클로펜틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸을 갈색 고체로서 수득하였다(이성질체 B, 0.058g, 5.3%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 2.49-2.08 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 6H), 1.56-1.53 (m, 2H); MS (ES) m/e 315 (M++l, 100 %).
단계 2: 2-사이클로펜틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민의 합성
2-사이클로펜틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸(0.279g, 0.88mmol)을 에탄올(10mL)에 용해시켰다. 이 용액에 철 분말(0.497g, 8.88mmol) 및 1ml의 HCl을 0℃에서 첨가하고 1h 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 유기층을 물로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 이 조악한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 액체로서 수득하였다(0.045g, 18%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.10-3.90 (bs, 2H), 2.80-3.00 (m, 4H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 2H). MS (ES) m/e: 285 (M+1)+.
단계 3: N-(2-사이클로펜틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
DMF(10mL) 중 2-사이클로펜틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(0.045g, 0.16mol)의 용액에 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(0.032g, 0.16mol), EDCI.HCl(0.030g, 0.16mol), HOBT(0.021g, 0.16mol) 및 DIPEA(0.041g, 0.32mol)를 첨가하였다. 상기 내용물을 실온에서 12h 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고 Na2S04 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다(0.004g, 6%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (bs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.33-2.16 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 6H), 1.80-1.69 (m, 4H). MS (ES) m/e: 471 (M+1)+.
실시예 5
N-(6-시아노-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00034
단계 1: 4-브로모-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 합성
4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(20g, 98.57mmol)를 0℃에서 KN03(10.8g, 107.7mmol)와 황산(84mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, NaHC03 포화 용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(23g, 94%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.8 Hz, 1H). LCMS: m/z: 246(M-1)+.
단계 2: 6-브로모-5-니트로-1H-인다졸의 합성
DMF(350mL) 중 4-브로모-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(23g, 93.11mmol)의 용액에 하이드라진(6mL, 102mmol)을 첨가하고, 내용물을 150℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다(20.0g, 93%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.70 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H). LCMS: m/z: 240 (M-l)+.
단계 3: 6-브로모-2-사이클로펜틸-5-니트로-2H-인다졸(이성질체 A) 및 6-브로모-1-사이클로펜틸-5-니트로-1H-인다졸(이성질체 B)의 합성
무수 DMF(5mL) 중 수소화나트륨(0.160g, 3.96mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 무수 DMF(5mL) 중 6-브로모-5-니트로-1H-인다졸(0.8g, 3.3mmol)을 동일한 온도에서 첨가하고 30min 동안 교반하였다. 사이클로펜틸 브로마이드(0.59g, 3.96mmol)를 상기 혼합물에 적가하고 실온에서 12h 동안 교반을 계속하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였고, 이 조악한 잔사를 섬광 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc 9:1)로 정제하여 6-브로모-1-사이클로펜틸-5-니트로-1H-인다졸을 갈색 고체로서 수득하였다(이성질체 B, 0.4g, 40%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 4H), 1.73-1.67 (m, 2H). LCMS: m/z: 312 (M++l, 100 %).
동일한 조건하에서 컬럼을 추가로 용출시켜 6-브로모-2-사이클로펜틸-5-니트로-2H-인다졸을 갈색 고체로서 수득하였다(이성질체 A, 0.3g, 30%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H). LCMS: m/z: 312 (M+1)+.
단계 4: 2-사이클로펜틸-5-니트로-2H-인다졸-6-카보니트릴의 합성
NMP(10mL) 중 6-브로모-2-사이클로펜틸-5-니트로-2H-인다졸(0.35g, 1.12 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(0.158g, 1.35mmol) 및 Pd(PPh3)4(12mg, 0.0112mmol)를 첨가하고, 질소로 30min 동안 탈기하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃로 1h 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였고, 이 조악한 잔사를 구배(n-헥산:EtOAc 1:1)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.2g, 69%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H). LCMS: m/z: 257 (M+1)+.
단계 5: 5-아미노-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-6-카보니트릴의 합성
1-사이클로펜틸-5-니트로-1H-인다졸-6-카보니트릴(0.2g, 0.78mmol)을 에탄올(20mL)에 용해시켰다. 이 용액에 철 분말(214 mg, 0.39 mmol) 및 0.2ml의 HCl을 0℃에서 첨가하고 2h 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고 여액을 NaHC03 용액으로 염기성화하였다. 유기층을 물로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 이 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다(0.054g, 30%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.17 (bs, 2H), 4.99-4.93 (m, 1H), 2.19-216 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H). MS LCMS: m/z: 227 (M+1)+.
단계 6: N-(6-시아노-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
DMF(5mL) 중 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(0.060g, 0.265mmol)의 용액에 HATU(0.120g, 0.318mmol) 및 DIPEA(0.068g, 0.53mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반하고, 5-아미노-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-6-카보니트릴(0.054g, 0.265mmol)을 첨가하고 2h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하고, 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 이 조악한 물질을 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.006g, 5.5%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (bs, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H). MS (ES) m/e: 413 (M+1)+.
실시예 6
N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00035
단계 1: 2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-5-니트로-2H-인다졸의 합성
톨루엔:H20(12mL, 3:1) 중 6-브로모-2-사이클로펜틸-5-니트로-2H-인다졸(0.300g, 0.967mmol)(실시예 5의 단계 3의 생성물)의 용액, 사이클로프로필 보론산(0.124g, 1.45mmol), Pd2(dba)3(10mg, 0.009mmol), 탄산칼륨(0.300g, 2.901mmol) 및 트리사이클로헥실 포스핀(16mg, 0.058mmol)을 질소 대기하에 밀봉된 튜브에 넣었다. 상기 내용물을 90℃에서 12h 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc 7:3)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다(0.160g, 61%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 3H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 0.94-0.79 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H). LCMS: m/z: 272 (M+1)+.
단계 2: 2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-아민의 합성
2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-5-니트로-2H-인다졸(0.300g, 1.1mmol)을 에탄올(15mL)에 용해시켰다. 이 용액에 철 분말(0.302mg, 5.5mmol) 및 0.3mL의 HCl을 0℃에서 첨가하고 상기 내용물을 2h 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, 여액을 NaHC03 용액으로 염기성화하였다. 유기층을 물 및 염수로 용액으로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다(0.2g, 75%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.69 (bs, 2H), 2.14-2.09 (m, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.57-0.54 (m, 2H). LCMS: m/z: 242 (M+1)+.
단계 3: N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
DMF(10mL) 중 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(0.1g, 0.49mmol)의 용액에 HATU(0.224g, 0.588mmol) 및 DIPEA(0.18g, 0.98mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-아민(0.118g, 0.49mmol)을 첨가하고 2h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하고, 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 이 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 99:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(25mg, 11%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.76-0.75 (m, 2H). MS (ES) m/e: 428 (M+1)+.
실시예 7
N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드
Figure pct00036
단계 1: N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
DMF(6mL) 중 6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린산(중간체 1)(0.1g, 0.366mmol)의 용액에 HATU(0.16g, 0.43mmol) 및 DIPEA(0.135mL, 0.73mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-아민(0.088g, 0.366mmol)(실시예 6의 단계 2의 생성물)을 첨가하고 2h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 이 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 99:1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.100g, 53%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09-7.95 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.71-3.37 (m, 1H), 2.22-2.1 1 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.70-1.69 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.90-0.78 (m, 2H). LCMS: m/z: 497 (M+1)+.
단계 2: N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드(0.100g, 0.195mmol)를 DCM(10mL)에 용해시켰다. 이 용액에 에테르-HCl(1mL)를 첨가하고 실온에서 12h 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 98:2)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(6mg, 7.5%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.19 (bs, 1H), 10.79 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07-7.95 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H). MS (ES) m/e: 413 (M+1)+.
실시예 8
N-(2-사이클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일) 옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00037
단계 1: 2-사이클로펜틸-6-플루오로-5-니트로-2H-인다졸 및 1-사이클로펜틸-6-플루오로-5-니트로-1H-인다졸의 합성
무수 DMF(20mL) 중 수소화나트륨(1g, 44.16mmol)의 현탁액을 0℃에서 냉각시키고 무수 DMF(20mL) 중 6-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(4g, 22.08mmol)(실시예 1의 단계 3의 생성물)을 동일한 온도에서 첨가하고 30min 동안 교반하였다. 사이클로펜틸 브로마이드(3.94g, 26.49mmol)를 상기 혼합물에 적가하고 12h 동안 교반을 계속하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였고, 이 조악한 잔사를 섬광 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc 7:3)로 정제하여 1-사이클로펜틸-6-플루오로-5-니트로-1H-인다졸을 갈색 고체로서 수득하였다(이성질체 B, 1.2g, 21%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.19 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 4H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H). LCMS: m/z: 250 (M++l, 100 %).
상기 컬럼을 추가로 용출시켜 필요 생성물인 2-사이클로펜틸-6-플루오로-5-니트로-2H-인다졸을 갈색 고체로서 수득하였다(이성질체 A, 0.9g, 16%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H). LCMS: m/z: 250 (M+1)+.
단계 2: 4-(2-사이클로펜틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)모르폴린의 합성
6-플루오로-2-사이클로펜틸-5-니트로-2H-인다졸(2g, 1.61mmol)을 모르폴린(20mL)에 용해시키고 120℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 반고체로서 수득하였다(0.4g, 19%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.99- 1.83 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H). MS (ES) m/e: 317 (M+1)+.
단계 3: 2-사이클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-아민의 합성
4-(2-사이클로펜틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)모르폴린(0.400g, 1.26mmol)을 에탄올(20mL)에 용해시켰다. 이 용액에 철 분말(0.040g, 0.71mmol) 및 0.4mL의 HC1을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2h 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 NaHC03 용액으로 염기성화하고, 물로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 액체로서 수득하였다(0.150g, 41%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.61 (bs, 2H), 3.78-3.76 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H). LCMS: m/z: 287 (M+1)+.
단계 4: N-(2-사이클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
DMF(6mL) 중 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(0.060g, 0.294mmol)의 용액에 HATU(0.134g, 0.353mmol) 및 DIPEA(0.075g, 0.588mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 2-사이클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-아민(0.084g, 0.294mmol)을 첨가하고 2h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 이 조악한 물질을 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(30mg, 21%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (bs, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 4H), 2.97-2.95 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). LCMS: m/z: 473 (M+1)+.
실시예 9
6'-아미노-N-(2-사이클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00038
단계 1: 3급-부틸 (5-브로모피리딘-2-일)카바메이트의 합성
THF(200mL) 중 2-아미노-5-브로모피리딘(10g, 57.8mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1M 용액, 120mL, 655mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 상기 반응을 0℃에서 5min 동안 교반한 다음, 디-3급-부틸 디카보네이트(13.8g, 63.3mmol)를 수회로 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 상기 반응을 RT에서 30min 동안 교반한 다음, 물(100mL)로 희석하고, 빙냉 1N HC1을 첨가하여 pH 7 내지 8로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출(3 × 200mL)하고 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하였다. 상기 유기층을 건조(Na2S04)시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 EtOAc(0-50%)의 구배를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(5.10g, 32%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). MS (ES) m/e: 274 (M+1)+.
단계 2: 3급-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 피리딘-2-일)카바메이트의 합성
5-브로모-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]피리딘(1.5g, 5.51mmol), 칼륨 아세테이트(1.33g, 13.62mmol), 비스피나콜라토보란(2.06g, 8.49mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(220mg, 0.27mmol)를 1,4-디옥산(15mL)에 용해시키고 80℃에서 1h 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여보로네이트 에스테르를 고체로서 수득하였다(1.24g, 70%). MS (ES) m/e: 321(M+1)+.
단계 3: 메틸 6'-((3급-부톡시카보닐)아미노)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실레이트의 합성
3급-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카바메이트(0.940g, 2.93mmol), 4mL의 H20 중 2M Na2C03(0.757g, 7.14mmol) 및 상응하는 메틸 6-브로모피콜리네이트(0.633g, 2.93mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.143g, 0.175mmol)를 DME(10mL)에 용해시키고 90℃에서 1h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카겔 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 8.10-7.94 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). MS (ES) m/e: 330(M+1)+.
단계 4: 6'-((3급-부톡시카보닐)아미노)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실산의 합성
THF(10mL), MeOH(10mL) 및 물(10mL) 중 메틸 6'-((3급-부톡시카보닐)아미노)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실레이트(0.25g, 0.759mmol)의 교반 용액에 LiOH.H20(0.038g, 0.911mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12h 동안 교반하고 감압하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 2N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.120g, 50%)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (bs, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.52-8.49 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.06-7.93 (m, 3H), 1.49 (s, 9H). MS (ES) m/e: 316(M+1)+.
단계 5: 6'-아미노-N-(2-사이클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DMF(6mL) 중 6'-((3급-부톡시카보닐)아미노)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실산(0.1g, 0.317mmol)(실시예 9의 단계 4의 생성물)의 용액에 HATU(0.145g, 0.380mmol) 및 DIPEA(0.081g, 0.634mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 2-사이클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-아민(0.090g, 0.317mmol)(실시예 8의 단계 3의 생성물)을 첨가하고 2h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 상기 조악한 생성물을 DCM 중 RT에서 TFA로 처리하여 Boc 그룹을 탈보호시켰다. 상기 조악한 물질을 이동상 A: 0.1% TFA(수성), 이동상 B: 아세토니트릴을 사용하여 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(0.034g, 22%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (bs, 1H), 8.80-8.70 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 3H), 7.87 (bs, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.21-7.04 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 4H), 2.91-2.85 (m, 4H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). MS (ES) m/e: 483 (M+1)+.
실시예 10
N-(6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00039
단계 1: 6-클로로-5-니트로-2H-인다졸의 합성
환저 플라스크에 6-클로로-인다졸(500mg, 3.289mmol)을 넣고 0℃로 냉각시켰다. 2mL의 진한 황산을 첨가하고 1Omin 동안 교반한 다음, 질산염화 혼합물(황산: 질산 1:1)을 -10℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 30min 동안 교반하였다. 이어서, 빙수를 첨가하고 여과하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(310mg, 65%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.5 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H). LCMS: 195.5 (M+1)+.
단계 2: 6-클로로-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, THF 중 수소화나트륨(220mg, 5.35mmol) 및 메틸 아이오다이드(1.44g, 10.70mmol)를 사용하여 6-클로로-5-니트로-2H-인다졸(500mg, 2.55mmol)을 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(236mg, 44%). LCMS: 212.2 (M+1)+.
단계 3: 6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 톨루엔:H20(17mL, 10:7) 중 Pd2(OAc)2(3mg, 0.0106mmol), 탄산칼륨(59mg, 0.426 mmol) 및 트리사이클로헥실 포스핀(6mg, 0.0213mmol)을 사용하여 100℃에서 1Oh 동안 6-클로로-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(35mg, 0.142mmol)을 (3-플루오로페닐)보론산(30mg, 0.213mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(21mg, 52%). LCMS: 272.0 (M+1)+.
단계 4: 6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
Figure pct00040
메탄올(20mL) 중 6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(200mg, 0.738mmol) 및 10% Pd/C(40mg)의 용액을 수소 블래더(bladder)하에서 2h 동안 교반하였다. Celite®를 통해 여과하고 농축시켜 목적한 생성물을 수득하였다(152mg, 85%). LCMS: 242.3 (M+1)
단계 5: N-(6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(127mg, 0.622mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(178mg, 0.931mmol), HOBt(84mg, 0.622mmol), DIPEA(321mg, 2.48mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(150mg, 0.622mmol)과 커플링시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 이 조악한 물질을 분취형 HPLC로 정제하여 목적한 화합물을 수득하였다(74mg, 26%).
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.95-8.93 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.40-8.28 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 4.27 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). LCMS: 96.61%, m/z = 428.4 (M+1)+. HPLC: 99.07%.
실시예 11
N-(6-사이클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00041
단계 1: 6-브로모-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸 및 6-브로모-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-5-니트로-1H-인다졸(실시예 5의 단계 2의 생성물)(2.5g, 10.3mmol)을, THF (25mL) 중 수소화나트륨(520mg, 21.6mmol) 및 메틸 아이오다이드(6.08g, 42.3mmol)를 사용하여 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 이성질체 A; 6-브로모-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸을 수득하였다(1.4g, 52.95%).
1HNMR(CDCl3, 300MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.10 (s, 3H).
헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 추가 용출로 이성질체 B; 6-브로모-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸을 수득하였다(1.1g, 42.3%).
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.21 (s, 3H).
단계 2: 6-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(1OOmg, 0.390 mmol)을, 1,4-디옥산/H20(6/2mL) 중 Pd(dppf)Cl2.DCM(16mg, 0.0195mmol) 및 탄산칼륨(107mg, 0.781mmol)을 사용하여 90℃에서 5h 동안 2-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란(97mg, 0.465mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(21mg, 52%). 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(lOOmg, 83.3%). LCMS: 99.11%, m/z = 258.1 (M+1)+.
단계 3: 6-사이클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 10의 단계 4에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(500mg, 1.9455mmol)을, 메탄올/에틸 아세테이트(10/10mL) 중 10% Pd/C(lOOmg)를 사용하여 5h 동안 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(350mg, 87.5%). LCMS: 85.11%, m/z = 230.1 (M+1)+.
단계 4: N-(6-사이클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-사이클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(200mg, 0.873mmol)을, DMF(8mL) 중 EDCI.HCl(250mg, 0.131mmol), HOBt(123mg, 0.917mmol), DIPEA(337mg, 2.62mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(178mg, 0.873mmol)과 커플링시키고 DCM 중 에테르 HCl로 추가로 처리하여 목적한 화합물을 수득하였다(280mg, 91%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.88 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.86-8.85 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.08 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 5H), 1.50-1.20 (m, 6H). LCMS: 90.82%, m/z = 416.2 (M+1)+. HPLC: 98.39%.
실시예 12
6'-플루오로-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00042
단계 1: 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-안다졸-5-일)피콜린아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 1,2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-안다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(450mg, 1.953mmol)을, DMF(20mL) 중 EDCI.HCl(562mg, 2.9308mmol), HOBt(396mg, 2.9308mmol), DIPEA(1.361mL, 7.8155mmol)를 사용하여 6-브로모피콜린산(474mg, 2.3446mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(700mg, 86.52%). LCMS: 99.40%, m/z = 416.2 (M+1)+. HPLC: 95.18%.
단계 2: 6'-플루오로-N-(2-메틸-6-(파페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(1OOmg, 0.2413mmol)를, 90℃에서 12h 동안 DME/H20(5/2mL) 중 Pd(dppf)Cl2(9mg, 0.0120mmol) 및 탄산나트륨(77mg, 0.7241mmol)을 사용하여 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(51mg, 0.362mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 분취형 HPLC로 정제하고 에테르 HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 62.50%).
1HNMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 11.17 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.80-8.78 (m, 2H), 8.33-8.24 (m, 4H), 7.43-7.40 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.85 (s, 4H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.43 (s, 2H). LCMS: 98.08%, m/z = 431.0 (M+1)+. HPLC: 96.37%.
실시예 13
N-(6-사이클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드하이드로클로라이드
Figure pct00043
단계 1: N-(6-사이클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-사이클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 11의 단계 3의 생성물)(150mg, 0.655mmol)을 DMF(6mL) 중 EDCI.HCl(187mg, 0.982mmol), HOBt(93mg, 0.687mmol), DIPEA(253mg, 1.96mmol)를 사용하여 6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린산(중간체 1)(214mg, 0.786mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(120mg, 37.8%). LCMS: 96.95%, m/z = 485.2 (M+1)+. HPLC: 96.42%.
단계 2: N-(6-사이클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-사이클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드(120mg, 0.2476mmol)를 DCM(1OmL) 중 에테르 HCl(0.5mL)로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 81%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.4 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04-7.91 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.90-2.84 (t, 1H), 1.94-1.91 (d, 2H), 1.79-1.76 (d, 2H), 1.67-1.64 (d, 1H), 1.50-1.20 (m, 5H). LCMS: 94.20%, m/z = 401.2 (M+1)+. HPLC:97.15%.
실시예 14
2'-플루오로-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복스아미드
Figure pct00044
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(80mg, 0.347mmol)을, DMF(1OmL) 중 EDCI.HCl(67mg, 0.347mmol), HOBt(47mg, 0.347mmol), DIPEA(89mg, 0.694mmol)를 사용하여 2'-플루오로-[2,3'-바이피리딘]-6-카복실산(중간체 11)(89mg, 0.694mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(25mg, 17%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.19 (bs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.27-8.24 (m, 3H), 8.20-8.11 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.81-2.75 (m, 4H), 1.56-1.50 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 431 (M+1).
실시예 15
2-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00045
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 2-메틸-6- (피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(98mg, 0.435mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(125mg, 0.65mmol), HOBt(59mg, 0.435mmol), DIPEA(170mg, 1.305mmol)를 사용하여 2-(2-클로로피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(WO2011043371)(1OOmg, 0.435mmol)과 커플링시켜 조악한 화합물을 수득하고, 이를 메탄올성 HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(142mg, 93.4%).
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.43 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95-7.93 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.69 (s, 2H). LCMS: 97.79%, m/z = 437.1 (M+1)+. HPLC: 96.69%.
실시예 16
N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00046
단계 1: 6-사이클로프로필-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(실시예 11의 단계 1의 생성물)(1gm, 3.9062mmol)을, 톨루엔/H20(50/10mL) 중 Pd(OAc)2(263mg, 1.1718mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(329mg, 1.1718mmol) 및 인산칼륨(2.07gm, 9.7656mmol)을 사용하여 110℃에서 14h 동안 사이클로프로필 보론산(671mg, 7.8125mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM 중 1% 메탄올을 사용한용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(680mg, 84.85%). LCMS: m/z = 218.0 (M+1)+.
단계 2: 6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
THF(20mL) 중 6-사이클로프로필-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(680mg, 3.1336mmol)의 용액에 물(5mL) 중 염화암모늄(2.681gm, 50.1382mmol) 및 아연 분말(1.639gm, 25.0691mmol)을 첨가하고 RT에서 30min 동안 교반하였다. Celite®를 통해 촉매를 여과하고, DCM으로 추출(2 × 1OOmL)하고, 용매를 증류시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM 중 1% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(285mg, 48.63%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.19-2.18 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 188.2 (M+1)+.
단계 3: N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(285mg, 1.5240mmol)을, DMF(12mL) 중 EDCI.HCl(438mg, 2.2860mmol), HOBt(309mg, 2.2860mmol), DIPEA(1.061mL, 6.0962mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(373mg, 1.8288mmol)과 커플링시켜 조악한 화합물을 수득하였고, 이를 메탄올성 HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(396mg, 63.46%).
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.88 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.80-8.78 (d, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.03-8.02 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 2H), 0.74-0.73 (m, 2H). LCMS: 95.50%, m/z = 374.1 (M+1)+. HPLC: 97.02%.
실시예 17
N-(1-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드
Figure pct00047
단계 1: 6-클로로-1-사이클로펜틸-5-니트로-1H-인다졸 및 6-클로로-2-사이클로펜틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-클로로-5-니트로-2H-인다졸(1gm, 5.063mmol)을 DMF(1OmL) 중 사이클로펜틸 브로마이드(836mg, 5.569mmol) 및 탄산칼륨(2.1gm, 15.189mmol)으로 알킬화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 이성질체 A; 6-클로로-2-사이클로펜틸-5-니트로-2H-인다졸(500mg, 73.4%)(LCMS: 96.87%, m/z = 265.9 (M+1))을 수득하였고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용한 추가 용출로 이성질체 B; 6-클로로-1-사이클로펜틸-5-니트로-1H-인다졸(500mg, 73.4%)(LCMS: 93.06%, m/z = 266.0 (M+1)+)을 수득하였다
단계 2: 1-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-클로로-1-사이클로펜틸-5-니트로-1H-인다졸(500mg, 1.858mmol)을, 톨루엔/H20(15/2mL) 중 Pd(OAc)2(127mg, 0.557mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(156mg, 0.557mmol) 및 탄산칼륨(770mg, 5.57mmol)을 사용하여 110℃에서 4h 동안 사이클로프로필 보론산(400mg, 4.646 mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(400mg, 80%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H). LCMS: 92.37%, m/z = 272.1 (M+1)+.
단계 3: 1-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 1-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-5-니트로-1H-인다졸(400mg, 1.481mmol)을 THF/물(5/1mL) 중 아연 분말(770mg, 11.84mmol) 및 염화암모늄(1.26gm, 23.696mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(320mg, 89.6%). LCMS: 95.13%, m/z = 242.5 (M+1)+.
단계 4: N-(1-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 1-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민(100mg, 0.413mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(117mg, 0.619mmol), HOBt(84mg, 0.619mmol), DIPEA(160mg, 1.239mmol)를 사용하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린산(중간체 2)(92mg, 0.454mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이어서 이를 분취형 HPLC로 정제하여 목적한 화합물을 수득하였다(85mg, 54%).
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.70 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.03-7.88 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.30-1.80 (m, 7H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.84-0.83 (m, 2H). LCMS: 90.87%, m/z = 427.1 (M+1)+. HPLC: 98.67%.
실시예 18
N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드
Figure pct00048
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-아민(실시예 6의 단계 2의 생성물)(100mg, 0.413mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(117mg, 0.619mmol), HOBt(84mg, 0.619mmol), DIPEA(160mg, 1.239mmol)를 사용하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린산(중간체 2)(92mg, 0.454mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이어서 이를 분취형 HPLC로 정제하여 목적한 화합물을 수득하였다(80mg, 51%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07-8.03 (t, 1H), 8.00-7.98 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.82-0.76 (m, 2H). LCMS: 92.47%, m/z = 427.0 (M+1)+. HPLC: 97.70%.
실시예 19
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00049
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(80mg, 0.347mmol)을, DMF(2mL) 중 EDCI.HCl(99mg, 0.521mmol), HOBt(70mg, 0.521mmol), DIPEA(112mg, 0.869mmol)를 사용하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린산(중간체 2)(64mg, 0.313mmol)과 커플링시켜 조악한 화합물을 수득하였고, 이를 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 34.7%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 2H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 1.80 (s, 4H), 1.55 (s, 2H). LCMS: 91.14%, m/z = 416.2 (M+1)+. HPLC: 95.37%.
실시예 20
N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00050
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-아민(실시예 6의 단계 2의 생성물)(80mg, 0.330mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(95mg, 0.4958mmol), HOBt(47mg, 0.3471mmol), DIPEA(150mg, 1.160mmol)fmf 사용하여 2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 3)(73mg, 0.330mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(41mg, 28%).
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.85 (s, 1H), 8.90-8.80 (d, 2H), 8.40-8.25 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.10-7.00 (d, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.20-1.95 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 2H). LCMS: 98.34%, m/z = 444.2 (M+1)+. HPLC:98.71%.
실시예 21
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00051
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(90mg, 0.390 mmol)을, DMF(15mL) 중 EDCI.HCl(114mg, 0.5892mmol), HOBt(57mg, 0.411mmol), DIPEA(180mg, 1.3779mmol)를 사용하여 2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 3)(87mg, 0.390mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(141mg, 84%).
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.86-8.85 (d, 1H), 8.30-8.20 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.14-7.06 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 4H), 1.90-1.80 (t, 4H), 1.65 (s, 2H). LCMS: 96.54%, m/z = 433.3 (M+1)+. HPLC:98.67%.
실시예 22
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00052
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(80mg, 0.3478mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(135mg, 0.7047mmol), HOBt(64mg, 0.4695mmol), DIPEA(212mg, 1.64mmol)를 사용하여 2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(PCT 공보: WO2011043371, 2011년 4월 14일)(96mg, 0.4695mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(130mg, 90.2%).
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.20 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.64-8.60 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92-6.98 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.85 (s, 4H), 2.77 (s, 3H), 1.84-1.75 (t, 4H), 1.60 (s, 2H). LCMS: 95.66%, m/z = 417.1 (M+1) +. HPLC: 98.59%.
실시예 23
6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00053
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(450mg, 1.9538mmol)을, DMF(20mL) 중 EDCI.HCl(562mg, 2.9308mmol), HOBt(396mg, 2.9308mmol), DIPEA(1.361mL, 7.8155mmol)를 사용하여 6-브로모피콜린산(474mg, 2.344mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(700mg, 86.52%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 11.30 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28-8.25 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.66-7.63 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.20-2.80 (m, 5H), 2.10- 1.80 (bs, 5H). LCMS: 99.40%, m/z = 416.2 (M+2)+. HPLC: 95.18%.
실시예 24
6-클로로-5-메틸-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00054
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(300mg, 1.3025mmol)을, DMF(15mL) 중 EDCI.HCl(375mg, 1.9538mmol), HOBt(264mg, 1.9538mmol), DIPEA(0.907mL, 5.2103mmol)를 사용하여 6-클로로-5-메틸피콜린산(269mg, 1.5631mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(375mg, 75.0%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 11.20 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.15-8.12 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.10-3.70 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.10-1.80 (bs, 4H). LCMS: 100%, m/z = 383.9 (M+1)+. HPLC: 96.01%.
실시예 25
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00055
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(80mg, 0.3478mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(135mg, 0.7047mmol), HOBt(64mg, 0.4695mmol), DIPEA(212mg, 1.64mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-5-일)옥사졸-4-카복실산(96mg, 0.4695mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(112mg, 77%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.70-8.65 (m, 2H), 7.56-7.52 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 2H). LCMS: 98.42%, m/z = 417.5 (M+1)+. HPLC: 96.15%.
실시예 26
N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00056
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-아민(실시예 6의 단계 2의 생성물)(75mg, 0.309mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(88mg, 0.464mmol), HOBt(42mg, 0.309mmol), DIPEA(0.3mL, 1.236mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 4)(75mg, 0.371mmol)과 커플링시켜 조악한 화합물을 수득한 후 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 38%).
1HNMR (DMSO-d6 , 300MHz): δ 9.78 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, 1H), 9.62-8.59 (d, 1H), 8.37-8.35 (d, 2H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.02-4.90 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.20-1.95 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H). LCMS: 99.64%, m/z = 428.2 (M+1)+. HPLC: 97.04%.
실시예 27
N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00057
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-아민(실시예 6의 단계 2의 생성물)(75mg, 0.309mmol)을, DMF(4mL) 중 EDCI.HCl(88mg, 0.464mmol), HOBt(42mg, 0.309mmol), DIPEA(0.3mL, 1.236mmol)를 사용하여 2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(75mg, 0.371mmol)과 커플링시켜 조악한 화합물을 수득한 후 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 38%).
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.79 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79-8.78 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.04-4.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H). LCMS: 99.40%, m/z = 428.2 (M+1)+. HPLC: 97.23%.
실시예 28
N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00058
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-아민(실시예 6의 단계 2의 생성물)(100mg, 0.4132mmol)을, DMF(2mL) 중 EDCI.HCl(119mg, 0.6198mmol), HOBt(84mg, 0.6198mmol), DIPEA(0.288L, 1.6528mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-5-일)옥사졸-4-카복실산(WO2011043371)(102mg, 0.4958mmol)과 커플링시켜 조악한 화합물을 수득한 후 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 36.64%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.80 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 3H), 7.53-7.51 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H). LCMS: 99.98%, m/z = 428.2 (M+1)+. HPLC: 98.41%.
실시예 29
6'-아미노-3-메틸-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00059
단계 1: 3급-부틸 (3-메틸-6-((2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)카바모일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)카바메이트의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-클로로-5-메틸-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 24)(100mg, 0.2605mmol)를, DME/H20(5/2mL) 중 Pd(dppf)Cl2(10mg, 0.0130mmol) 및 탄산나트륨(69mg, 0.6512mmol)을 사용하여 90℃에서 48h 동안 3급-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카바메이트(실시예 9의 단계 2의 생성물)(167mg, 0.5210mmol)와 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM 중 2% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(100mg, 70.92%). LCMS: m/z = 542.3 (M+1)+.
단계 2: 6'-아미노-3-메틸-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 3급-부틸 (3-메틸-6-((2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)카바모일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)카바메이트(100mg, 0.1846mmol)를 메탄올성 HCl(5mL)을 사용하여 탈보호시키고 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 79.54%).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.15 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.85-8.64 (m, 4H), 8.12-8.10 (d, 1H), 8.03-8.01 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.12 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.75 (s, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.48 (s, 4H), 1.29 (s, 2H). LCMS: 98.73%, m/z = 442.2 (M+1)+. HPLC: 97.65%.
실시예 30
5-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00060
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-클로로-5-메틸-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 24) (100mg, 0.2605mmol)를, DME/H20(5/2mL) 중 Pd(dppf)Cl2(10mg, 0.0130mmol) 및 탄산나트륨(69mg, 0.6512mmol)을 사용하여 90℃에서 12h 동안 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(109mg, 0.5210mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM 중 2% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 24.79%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.89 (q, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.81 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.67 (s, 4H), 1.42 (s, 2H). LCMS: 98.79%, m/z = 430.0 (M+1)+. HPLC: 97.80%.
실시예 31
N-(1-사이클로프로필-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00061
단계 1: 1-사이클로프로필-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸(실시예 1의 단계 4의 생성물)(800mg, 3.4060mmol)을, 디클로로에탄(50mL) 중 Cu(OAc)2(708mg, 3.8978mmol), 2,2'-바이피리딘(609mg, 3.8978mmol) 및 탄산나트륨(1.032gm, 9.7446mmol)을 사용하여 70℃에서 2h 동안 사이클로프로필 보론산(837mg, 9.7446mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM 중 1% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(850mg, 90.81%). LCMS: 98.64%, m/z = 286.8 (M+1)+. HPLC: 97.06%.
단계 2: 1-사이클로프로필-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 1-사이클로프로필-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸(600mg, 2.0979mmol)을 THF/물(50/10mL) 중 아연 분말(1.097gm, 16.7832mmol) 및 염화암모늄(1.795gm, 33.5664mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(500mg, 93.10%). LCMS: 95.25%, m/z = 257.1 (M+1)+. HPLC: 86.70%.
단계 3: N-(1-사이클로프로필-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 1-사이클로프로필-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민(100mg, 0.3906mmol)을, DMF(2mL) 중 EDCI.HCl(113mg, 0.5859mmol), HOBt(80mg, 1.5625mmol), DIPEA(0.272mL, 1.5625mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(96mg, 0.4687mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이어서 이를 분취형 HPLC로 정제하고 메탄올성 HCl로 처리하여 목적한 화합물을 수득하였다(70mg, 37.43%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.29 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.90-8.88 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 2.97 (s, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.92 (s, 4H), 1.71 (s, 2H), 1.13-1.10 (m, 4H). LCMS: 98.00%, m/z = 443.2 (M+1)+. HPLC: 98.74%.
실시예 32
2-(2-하이드록시피리딘-3-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00062
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(70mg, 0.304mmol)을, DMF(3mL) 중 EDCI.HCl(87mg, 0.456mmol), HOBt(62mg, 0.456mmol), DIPEA(98mg, 0.76mmol)를 사용하여 2-(2-하이드록시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 5)(56mg, 0.273mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 분취형 HPLC로 정제하여 목적한 화합물을 수득하였다(9mg, 7%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.30 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28-8.18 (m, 2H), 7.66-7.65 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.82 (s, 4H), 1.82 (s, 4H), 1.60 (s, 2H). LCMS: 99.98%, m/z = 419.1 (M+1)+. HPLC: 98.29%.
실시예 33
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00063
단계 1: 3급-부틸 (S)-(1-(6-((2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)카바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 23)(100mg, 0.2413mmol)를, 1,4-디옥산(5mL) 중 Pd(OAc)2(6mg, 0.0241mmol), 크산트포스(xantphos)(14mg, 0.024lmmol) 및 탄산세슘(157mg, 0.6034mmol)을 사용하여 110℃에서 12h 동안 3급-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트(90mg, 0.4827mmol)와 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다(60mg, 48.0%). LCMS: /z = 520.3 (M+1)+.
단계 2: (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 3급-부틸 (S)-(1-(6-((2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)카바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(60mg, 0.1154mmol)를, 메탄올성 HCl(2mL)을 사용하여 탈보호시키고, 분취형 HPLC로 정제하고 TFA로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(12mg, 19.67%).
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81-7.78 (t, 1H), 7.60-7.59 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.84-6.82 (d, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.14 (s, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.91-3.82(m, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H). LCMS: 96.45%, m/z = 420.2 (M+1)+. HPLC: 98.30%.
실시예 34
(S)-6-(l-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00064
밀봉된 튜브에서, N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드(실시예 1)(500mg, 1.14mmol), (S)-2-메틸옥시란(133mg, 2.29mmol), 탄산나트륨(607mg, 5.73mmol) 및 DMF(10mL)를 넣고 140℃에서 4h 동안 가열하였다. 상기 반응을 빙수로 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 조 생성물을 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(295mg, 56.08%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27-8.25 (d, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.96-7.94 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.03-5.02 (d, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.08-4.04 (m, 3H), 2.87 (s, 4H), 1.79 (s, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.08-1.07 (d, 3H). LCMS: m/z = 460.2 (M+1)+. HPLC: 98.51%.
실시예 35
N-(1,6-디사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00065
단계 1: 6-브로모-1-사이클로프로필-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-5-니트로-1H-인다졸(실시예 5의 단계 2의 생성물)(1gm, 4.1322mmol)을, 디클로로에탄(20mL) 중 Cu(OAc)2(901mg, 4.9586mmol), 2,2'-바이피리딘(775mg, 4.9586mmol) 및 탄산나트륨(1.314gm, 12.3966 mmol)을 사용하여 80℃에서 2h 동안 사이클로프로필 보론산(710mg, 8.2644mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM 중 1% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(500mg, 42.91%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 1.25-1.24 (m, 4H). LCMS: 89.33%, m/z = 281.9 (M+1)+.
단계 2: 1,6-디사이클로프로필-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-보로모-1-사이클로프로필-5-니트로-1H-인다졸(400mg, 1.4179mmol)을, 톨루엔/H20(10/2mL) 중 Pd(OAc)2(96mg, 0.4253mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(120mg, 0.4253mmol) 및 인산칼륨(751mg, 3.5449mmol)을 사용하여 110℃에서 12h 동안 사이클로프로필 보론산(244mg, 2.8359mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM 중 1% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 86.95%). LCMS: m/z = 243.95 (M+1)+.
단계 3: 1,6-디사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 1,6-디사이클로프로필-5-니트로-1H-인다졸(300mg, 1.2396mmol)을 THF/물(20/10mL) 중 아연 분말 (630mg, 9.9173mmol) 및 염화암모늄(1.06gm, 19.8347mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(260mg, 98.48%). LCMS: m/z = 214.1 (M+1)+.
단계 4: N-(1,6-디사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 1,6-디사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민(130mg, 0.6095mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(175mg, 0.9142mmol), HOBt(124mg, 0.9142mmol), DIPEA(0.432mL, 2.4381mmol)를 사용하여 2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 3) (161mg, 0.7314mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이어서 이를 분취형 HPLC로 정제하여 목적한 화합물을 수득하였다(34mg, 13.43%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.896-8.891 (d, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07-7.05 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 6H), 0.84-0.78 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 416.1 (M+1)+. HPLC: 99.41%.
실시예 36
N-(1,6-디사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00066
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 1,6-디사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민(실시예 35의 단계 3의 생성물)(130mg, 0.6132mmol)을, DMF(2mL) 중 EDCI.HCl(177mg, 0.9198mmol), HOBt(125mg, 0.9198mmol), DIPEA(0.428mL, 2.4528mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(150mg, 0.7358mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이어서 이를 분취형 HPLC로 정제하고 메탄올성 HCl로 처리하여 목적한 화합물을 수득하였다(75mg, 30.61%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.84-8.83 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.12-1.09 (m, 6H), 0.81-0.80 (d, 2H). LCMS: 99.59%, m/z = 400.2(M+1)+. HPLC: 98.24%.
실시예 37
(S)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드
Figure pct00067
단계 1: 6-사이클로프로필-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(실시예 1의 단계 1의 생성물)(500mg, 1.95 mmol)을, 톨루엔/H20(8/2mL) 중 Pd(OAc)2(44mg, 1.95mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(55mg, 1.95mmol) 및 인산칼륨(1.03gm, 4.88mmol)을 사용하여 110℃에서 4h 동안 사이클로프로필 보론산(335mg, 3.90mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 70.9%).
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H). LCMS: 97.97%, m/z = 218.0(M+1)+. HPLC: 97.57%.
단계 2: 6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 10의 단계 4에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-사이클로프로필-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(300mg, 1.3810 mmol)을, 메탄올(lOmL) 중 10% Pd/C(30mg)를 사용하여 4h 동안 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(240mg, 85.7%). LCMS: 98.17%, m/z = 188.1 (M+1)+.
단계 3: 6-브로모-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(240mg, 1.28mmol)을, DMF(5mL) 중 DCI.HCl(368mg, 1.94mmol), HOBt(181mg, 1.34mmol), DIPEA(496mg, 3.85mmol)를 사용하여 6-브로모피콜린산(311mg, 1.54mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(300mg, 56.05%).
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 10.77 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30-8.28 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.78 (t, 1H), 7.68-7.66 (d, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H). LCMS: 95.54%, m/z = 373.0 (M+1)+.
단계 4: (S)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드의 합성
실시예 34에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아미드(70mg, 1.88mmol)를, DMF(3mL) 중 탄산나트륨(80mg, 0.754mmol)을 사용하여 140℃에서 4h 동안 (S)-피롤리딘-3-올 (25mg, 2.83mmol)로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(55mg, 71.4%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75-7.71 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 6.75-6.73 (d, 1H), 5.04-5.03 (d, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 3H), 1.11-1.09 (d, 2H), 0.86-0.85 (d, 2H). LCMS: 94.25%, m/z = 378.2 (M+1)+. HPLC: 95.06%.
실시예 38
(R)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00068
실시예 34에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 23)(45mg, 0.1086mmol)를, DMF(2mL) 중 탄산나트륨(34mg, 0.326mmol)을 사용하여 140℃에서 14h 동안 (R)-피롤리딘-3-올(20mg, 0.163mmol)로 치환시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM 중 5% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(20mg, 45%).
1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72-7.67 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.71-6.68 (d, 1H), 5.02-5.00 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65-3.48 (m, 5H), 2.81 (s, 4H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 4H), 1.56 (s, 2H). LCMS: 100%, m/z = 421.2 (M+1)+. HPLC: 95.42%.
실시예 39
(S)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00069
실시예 34에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 23)(150mg, 0.362mmol)를, DMF(5mL) 중 탄산나트륨(153mg, 1.449mmol)을 사용하여 140℃에서 14h 동안 (S)-피롤리딘-3-올(66mg, 0.543mmol)로 치환시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM 중 5% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(75mg, 50%).
1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72-7.67 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.71-6.68 (d, 1H), 5.02-5.01 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.18-1.85 (m, 2H), 1.74 (s, 4H), 1.56 (s, 2H). LCMS: 97.7%, m/z = 421.2 (M+1)+. HPLC: 95.06%.
실시예 40
6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00070
실시예 34에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 23)(20mg, 0.483mmol)를, DMF(2mL) 중 탄산나트륨(15mg, 0.1449mmol)을 사용하여 140℃에서 14h 동안 피롤리딘-3-올(9mg, 0.072mmol)로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(16mg, 80%).
1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72-7.67 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.71-6.69 (d, 1H), 5.02-5.01 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.70-3.45 (m, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 4H),1.56(s,2H). LCMS: 96.2%, m/z = 421.3 (M+1)+. HPLC: 92.89%.
실시예 41
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00071
실시예 34에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 37의 단계 3의 생성물)(130mg, 0.350mmol)를, DMF(3mL) 중 탄산나트륨(148mg, 1.40mmol)을 사용하여 140℃에서 4h 동안 3급-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트(98mg, 0.525mmol)로 치환시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM 중 1% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 필수 생성물을 수득하였다. 실시예 1의 단계 8에 기재된 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 상기 생성물을, TFA/DCM(2/8mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(45mg, 48%).
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 10.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.57-6.55 (dd, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.80-3.69 (m, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 2H), 0.86-0.82 (q, 2H). LCMS: 100%, m/z = 377.1 (M+1)+. HPLC: 95.39%.
실시예 42
(R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00072
실시예 41에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 23)(75mg, 0.1811mmol)를, DMF(5mL) 중 탄산나트륨(58mg, 0.5434mmol)을 사용하여 140℃에서 14h 동안 3급-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카바메이트(68mg, 0.362mmol)로 치환시켜 조악한 생성물을 수득하였고, 이를 TFA/DCM(1/3mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(35mg, 61.87%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72-7.68 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.70-6.68 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.75-3.45 (m, 3H), 2.82 (s, 4H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 6H), 1.65-1.54 (m, 2H). LCMS: 86.50%, m/z = 420.2 (M+1)+. HPLC: 95.92%.
실시예 43
(R)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00073
실시예 1의 단계 6에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 23)(75mg, 0.18108mmol)를, 1,2-디메톡시에탄/물(5/1mL) 중 탄산나트륨(48mg, 0.452mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(7mg, 0.009mmol)를 사용하여 (R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(중간체 6)(92mg, 0.362mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 용출제로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용한 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(64mg, 77.1%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, 1H), 8.04-7.93 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.87 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.55 (s, 2H), 1.07-1.06 (d, 3H). LCMS: 96.34%, m/z = 460.2 (M+1)+. HPLC: 96.89%.
실시예 44
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00074
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(90mg, 0.3913mmol)을, DMF(2mL) 중 EDCI.HCl(112mg, 0.586mmol), HOBt(79mg, 0.5869mmol), DIPEA(201mg, 1.565mmol)를 사용하여 (S)-2-(3-((3급-부톡시카보닐)아미노)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 7)(139mg, 0.469mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 실시예 1의 단계 8에 기재된 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 상기 생성물을, TFA/DCM(2/2mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(60mg, 86.95%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.2 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.10-2.60 (bs, 4H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 5H). LCMS: 100%, m/z = 410.2 (M+1)+. HPLC: 98.69%.
실시예 45
N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00075
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(실시예 37의 단계 2의 생성물)(130mg, 0.83mmol)을, DMF(3mL) 중 EDCI.HCl(199mg, 1.0427mmol), HOBt(94mg, 0.069mmol), DIPEA(358mg, 2.78mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(170mg, 1.54mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(48mg, 18.53%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.62 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.95-0.85 (m, 2H). LCMS: 99.48%, m/z = 374.1 (M+1)+. HPLC: 97.42%.
실시예 46
(S)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드
Figure pct00076
실시예 1의 단계 6에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 37의 단계 3의 생성물)(100mg, 0.269mmol)을, 1,2-디메톡시에탄/물(6/0.5mL) 중 탄산나트륨(72mg, 0.673mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(10mg, 0.134mmol)를 사용하여 90℃에서 4h 동안 (S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(중간체 8)(135mg, 0.539mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 용출제로서 DCM 중 2% 메탄올을 사용한 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(22mg, 19.6%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20-8.18 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93-7.89 (t, 1H), 7.64-7.62 (d, 1H), 4.28-4.25 (d, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.30-1.28 (d, 3H), 1.22-1.20 (d, 2H), 1.90-0.89 (d, 2H). LCMS: 95.5%, m/z = 417.2 (M+1)+. HPLC: 98.83%.
실시예 47
(S)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드
Figure pct00077
단계 1: 6-브로모-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 16의 단계 2의 생성물)(270mg, 1.44mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(414mg, 2.16mmol), HOBt(204mg, 1.51mmol), DIPEA(750mg, 5.76mmol)를 사용하여 6-브로모피콜린산(290mg, 1.44mmol)(204mg, 1.51mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(434mg, 81%). LCMS: 100%, m/z = 373.0 (M+2)+. HPLC: 90.39%.
단계 2: N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(150mg, 0.4043mmol)를, DME/H20(5/1mL) 중 Pd(dppf)Cl2(15mg, 0.0202mmol) 및 탄산나트륨(128mg, 1.212mmol)을 사용하여 85℃에서 6h 동안 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(135mg, 0.4851mmol)과 커플링시켜 표제 생성물을 수득하였다(148mg, 83%). LCMS: 100%, m/z = 443.1 (M+1)+.
단계 3: N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드(148mg, 0.334mmol)를, 메탄올(5mL) 중 에테르 HCl(5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 생성물을 수득하였다(104mg, 79%). LCMS: 96.69%, m/z = 359.1 (M+1)+.
단계 4: (S)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
실시예 34에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드(100mg, 2.5mmol)를, DMF(5mL) 중 탄산나트륨(133mg, 12.5mmol)을 사용하여 100℃에서 14h 동안 (S)-2-메틸옥시란(30mg, 5mmol)으로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(19mg, 18%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.84 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.85-7.63 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.06-3.04 (d, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.29-1.27 (d, 3H), 1.18-1.14 (m, 2H) 0.89-0.84 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 417.2 (M+1)+. HPLC: 95.66%.
실시예 48
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00078
단계 1: 3급-부틸 (S)-(1-(6-((6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트의 합성
실시예 34에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 47의 단계 1의 생성물)(100mg, 0.269mmol)을, DMF(5mL) 중 탄산나트륨(86mg, 0.808mmol)을 사용하여 120℃에서 6h 동안 3급-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트(75mg, 0.404mmol)로 치환시켜 조악한 생성물을 수득하였다.
단계 2: (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 에테르 HCl/메탄올(5/5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(38mg, 50.1%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.62 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.57-6.54 (dd, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.80-3.59 (m, 4H), 3.27-3.25 (dd, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.11-1.07 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H). LCMS: 377.8 (M+1)+. HPLC: 96.40%.
실시예 49
(S)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드
Figure pct00079
실시예 34에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 47의 단계 1의 생성물)(lOOmg, 0.269mmol)를, DMF(5mL) 중 탄산나트륨(114mg, 1.076mmol)을 사용하여 120℃에서 6h 동안 (S)-피롤리딘-3-올(50mg, 0.403mmol)로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(34mg, 34%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.59-6.56 (dd, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.73-3.57 (m, 4H), 2.25-2.02 (m, 3H), 1.72-1.71 (d, 1H), 1.11-1.08 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H). LCMS: 368.2 (M+1)+. HPLC: 96.09%.
실시예 50
(S)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00080
단계 1: (S)-2-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(실시예 37의 단계 2의 생성물)(80mg, 0.4278mmol)을, DMF(2mL) 중 EDCI.HCl(122mg, 0.6417mmol), HOBt(86mg, 0.6417mmol), DIPEA(220mg, 1.7112mmol)를 사용하여 (S)-2-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 9)(152mg, 0.513mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다.
단계 2: (S)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, (S)-2-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드를, 메탄올성 HCl(5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(25mg, 40.98%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.63 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.60-3.55 (m, IH), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.80 (s, IH), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 368.2 (M+1)+. HPLC: 97.06%
실시예 51
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00081
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(실시예 37의 단계 2의 생성물)(80mg, 0.4278mmol)을, DMF(3mL) 중 EDCI.HCl(122mg, 0.6417mmol), HOBt(86mg, 0.6417mmol), DIPEA(220mg, 1.711mmol)를 사용하여 (S)-2-(3-((3급-부톡시카보닐)아미노)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 7)(160mg, 0.513mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다, 실시예 1의 단계 8에 기재된 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 상기 조 생성물을, TFA/DCM(1/1mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 69.3%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.65 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.30-3.25 (d, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.16-1.14 (d, 2H), 0.81-0.80 (d, 1H). LCMS: 366.81 (M+1)+. HPLC: 98.14%.
실시예 52
(S)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00082
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(100mg, 0.434mmol)을, DMF(4mL) 중 EDCI.HCl(124mg, 0.6521mmol), HOBt(88mg, 0.6521mmol), DIPEA(224mg, 1.739mmol)를 사용하여 (S)-2-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 9)(162mg, 0.5217mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 실시예 1의 단계 8에 기재된 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 상기 조 생성물을, 메탄올성 HCl/메탄올(1/3mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(10mg, 14.28%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.74-3.57 (m, 4H), 3.20-2.70 (bs, 4H), 2.20-2.00 (m, 3H), 2.0-1.80 (m, 6H). LCMS: 100%, m/z = 411.2 (M+1)+. HPLC: 99.43%.
실시예 53
(S)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00083
단계 1: N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(실시예 37의 단계 2의 생성물)(100mg, 0.534mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(152mg, 0.801mmol), HOBt(108mg, 0.801mmol), DIPEA(275mg, 2.136mmol)를 사용하여 2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 10)(120mg, 0.534mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(212mg, 91.7%). LCMS: m/z = 433.2 (M+1).
단계 2: N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(212mg, 0.490mmol)를, 메탄올(1mL) 중 메탄올성 HCl(5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(180mg, 95.7%).
단계 3: (S)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 34에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(180mg, 0.517mmol)를, DMF(5mL) 중 탄산나트륨(274mg, 2.585mmol)을 사용하여 100℃에서 14h 동안 (S)-2-메틸옥시란(60mg, 1.034mmol)으로 치환시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(40mg, 20%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.64 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.29-4.25 (d, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.01-3.00 (d, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.29-1.27 (d, 3H), 1.22-1.20 (d, 2H), 0.85-0.84 (d, 2H). LCMS: 99.33%, m/z = 407.2 (M+1)+. HPLC: 97.39%.
실시예 54
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00084
단계 1: 3급-부틸 (S)-(1-(4-((6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 16의 단계 2의 생성물)(85mg, 0.4545mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(157mg, 0.8181mmol), HOBt(77mg, 0.5726mmol), DIPEA(282mg, 2.185mmol)를 사용하여 (S)-2-(3-((3급-부톡시카보닐)아미노)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 7)(162mg, 0.5454mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(142mg, 67%). LCMS: m/z = 467.3 (M+1)+.
단계 2: (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 3급-부틸 (S)-(1-(4-((6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)카바모일)옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(141mg, 0.3025mmol)를, 에테르 HCl/메탄올(5/5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(32mg, 29%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.75-3.59 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H). LCMS: 99.73%, m/z = 367.3 (M+1)+.
실시예 55
(S)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00085
단계 1: (S)-2-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 16의 단계 2의 생성물)(80mg, 0.427mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(123mg, 0.64mmol), HOBt(61mg, 0.449mmol), DIPEA(221mg, 1.71mmol)를 사용하여 (S)-2-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 9)(133mg, 0.427mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(172mg, 83%). LCMS: m/z = 482.6 (M+1)+.
단계 2: (S)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, (S)-2-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드(170mg, 0.353mmol)를, THF(0.5/5mL) 중 1M TBAF를 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(105mg, 81%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.73-3.59 (m, 4H), 2.25-2.04 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 368.2 (M+1)+. HPLC: 96.00%.
실시예 56
(S)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00086
단계 1: N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 12의 단계 1의 생성물)(180mg, 0.4337mmol)를, DME/H20(5/1mL) 중 Pd(dppf)Cl2(31mg, 0.0433mmol) 및 탄산나트륨(137mg, 1.3012mmol)을 사용하여 100℃에서 4h 동안 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(144mg, 0.5204mmol)(중간체 1)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 용출제로서 DCM 중 메탄올을 사용한 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(120mg, 58%). LCMS: m/z = 487.2 (M+1)+.
단계 2: N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드(120mg)를, 메탄올(10mL) 중 메탄올성 HCl(5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(lOOmg, 98%). LCMS: m/z = 403.2 (M+1)+.
단계 3: (S)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드의 합성
실시예 34에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드(100mg, 0.2487mmol)를, DMF(3mL) 중 탄산나트륨(131mg, 1.243mmol)을 사용하여 100℃에서 14h 동안 (S)-2-메틸옥시란(28mg, 0.497mmol)과 반응시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 용출제로서 DCM 중 메탄올을 사용한 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(60mg, 53%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28-8.24 (d, 2H), 8.08-7.96 (m, 3H), 5.04-5.03 (d, 1H), 4.11-4.05 (m, 6H), 3.06 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.56 (s, 2H), 1.09-1.07 (d, 3H). LCMS: 99.12%, m/z = 460.8 (M+1)+. HPLC: 98.91%.
실시예 57
6-((2-하이드록시프로필)아미노)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
Figure pct00087
DMSO(3mL) 중 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(실시예 12의 단계 1의 생성물)(100mg, 0.241mmol), 1-아미노프로판-2-올(28mg, 0.362mmol), 탄산칼륨(1OOmg, 0.724mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브내, 140℃에서 14h 동안 가열하였다. 상기 반응을 빙수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증류시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(35mg, 35.7%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.6 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59-7.56 (t, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.85-6.83 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.83-4.82 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.82- (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.58 (s, 2H), 1.15-1.14 (d, 3H). LCMS: 94.83%, m/z = 408.9(M+1)+. HPLC: 98.44%.
실시예 58
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00088
단계 1: 2-플루오로-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-니트로벤즈알데히드의 합성
DMF(mL) 중 2,4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드(2gm, 10.6mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.771gm, 12.8mmol) 및 4-하이드록시피페리딘(1.08gm, 10.6mmol)을 첨가하고, 상기 내용물을 2h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 용매를 증류시켰다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.5gm, 54%). LCMS: m/z = 269.1 (M+1)+.
단계 2: 4-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 합성
DMF(10mL) 중 2-플루오로-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-니트로벤즈알데히드(1.5gm, 5.5mmol)의 용액에 TBDMS 클로라이드(1.007gm, 6.7mmol) 및 이미다졸(951mg, 13.9mmol)을 첨가하고 RT에서 2h 동안 교반하였다. 상기 반응 매스를 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 용출제로서 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1gm, 48%). LCMS: m/z = 383.2 (M+1)+.
단계 3: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 5의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 4-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(lgm, 2.61mmol)를, THF(15mL) 중 하이드라진 하이드레이트(261mg, 5.2mmol)를 사용하여 75℃에서 4h 동안 환형화시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다(1gm). LCMS: m/z = 377.2 (M+1)+.
단계 4: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸 및 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸(1gm, 2.65mmol) 을, THF 중 수소화나트륨(255mg, 5.31mmol) 및 메틸 아이오다이드(755mg, 5.31mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(이성질체 A 320mg 및 이성질체 B 600mg, 90%). LCMS: m/z = 391.2 (M+1)+.
단계 5: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(320mg, 0.820mmol)을, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(426mg, 6.5641mmol) 및 염화암모늄(354gm, 6.564mmol)을 사용하여 환원시켜 목적한 조 생성물을 수득하였다(240mg). LCMS: m/z = 361.2 (M+1)+.
단계 6: N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(120mg, 0.333mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(95mg, 0.499mmol), HOBt(44mg, 0.333mmol), DIPEA(0.3mL, 1.03mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(81mg, 0.399mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(160mg, 84%). LCMS: m/z = 547.3 (M+1)+.
단계 7: N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
TBAF(1mL)를 THF(5mL) 중 N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(160mg, 0.2930mmol)의 교반 용액에 첨가하고 RT에서 4h 동안 교반하였다. 상기 반응 매스를 염화암모늄 포화 용액으로 희석하고, 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 40%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.4 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.97 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.06-3.03 (d, 2H), 2.85-2.82 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H). LCMS: 99.27%, m/z = 433.2 (M+1)+. HPLC: 95.43%.
실시예 59
N-(6-(아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00089
단계 1: 4-(아제티딘-1-일)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2,4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드(2.3gm, 12.2mmol)를, DMF(1OmL) 중 탄산칼륨(2.54gm, 18.4mmol)을 사용하여 RT에서 2h 동안 아제티딘(772mg, 13.5mmol)과 반응시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.2gm, 81%). LCMS: m/z = 225.2 (M+1)+.
단계 2: 6-(아제티딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 5의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 4-(아제티딘-1-일)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(2.2gm, 9.82mmol)를, THF(10mL) 중 하이드라진 하이드레이트(50mg, 1.96mmol)를 사용하여 60℃에서 1h 동안 환형화하여 조악한 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.2gm, 61%). LCMS: m/z = 219.1 (M+1)+.
단계 3: 6-(아제티딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(이성질체 A) 및 6-(아제티딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(이성질체 B)의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여 6-(아제티딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸(1.2gm, 5.17mmol)을, THF(15mL) 중 수소화나트륨(260mg, 10.8mmol) 및 메틸 아이오다이드(3.01gm, 29.2mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피및 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(이성질체 A 600mg 및 이성질체 B 300mg, 70%). LCMS: m/z = 233.0(M+1)+.
단계 4: 6-(아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(아제티딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(600mg, 3.48mmol)을, THF/물(10/2.5mL) 중 아연 분말(2.26gm, 34.8mmol) 및 염화암모늄(1.888gm, 34.8mmol)을 사용하여 환원시켜 목적한 조 생성물을 수득하였다(500mg). LCMS: m/z = 203.2 (M+1)+.
단계 5: N-(6-(아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(250mg, 0.23mmol)을, DMF(8mL) 중 HATU(705mg, 1.85mmol), DIPEA(638mg, 4.955mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(302mg, 0.248mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(100mg, 32%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.54 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 7.87-7.86 (d, 2H), 7.79-7.85 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 7H), 2.60 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 2H). LCMS: 99.70%, m/z = 389.2 (M+1)+. HPLC: 98.73%.
실시예 60
N-(6-(아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00090
단계 1: 6-(아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(아제티딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(300mg, 1.74mmol)(실시예 59의 단계 3의 생성물)을, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(1.13gm, 17.4mmol) 및 염화암모늄(941mg, 17.4mmol)을 사용하여 환원시켜 목적한 조 생성물을 수득하였다(250mg). LCMS: m/z = 203.2 (M+1)+.
단계 2: N-(6-(아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(250mg, 1.23mmol)을, DMF(10mL) 중 HATU(705mg, 1.85mmol), DIPEA(638mg, 4.95mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(302mg, 1.48mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(27mg, 9%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.46 (s, 1H), 9.01 (s, H), 8.71-8.69 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.80-7.78 (d, 1H), 6.69 (s, IH), 4.08 (s, 3H), 3.90-3.86 (t, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 389.1 (M+1)+. HPLC: 96.16%.
실시예 61
N-(6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00091
단계 1: 2-플루오로-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-니트로벤즈알데히드의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2,4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드(2gm, 10.6951mmol)를, DMF(2OmL) 중 탄산칼륨(4.434gm, 32.0855mmol)을 사용하여 0℃에서 0.5h 동안 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(1.277mg, 11.7647mmol)로 치환시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM 중 1% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.5gm, 97.35%). LCMS: m/z = 241.3 (M+1)+.
단계 2: 4-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2-플루오로-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-니트로벤즈알데히드(2.5gm, 10.4084mmol)를, DMF(10mL) 중 TBDMS 클로라이드(2.365gm, 15.6903mmol), 이미다졸(1.78mg, 20.1506mmol) 및 DMAP(1.533gm, 12.5523mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.7gm, 73.19%). LCMS: m/z = 355.1 (M+1)+.
단계 3: 1-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아제티딘-3-올의 합성
실시예 5의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 4-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(2.7gm, 7.6174mmol)를, THF(20mL) 중 하이드라진 하이드레이트(762mg, 15.2348mmol)를 사용하여 80℃에서 14h 동안 환형화하여 표제 화합물을 수득하였다(1.4gm, 79.54%). LCMS: m/z = 236.0 (M+1)+.
단계 4: 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 1-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아제티딘-3-올(1.4gm, 6.0344mmol)을, DMF(10mL) 중 TBDMS 클로라이드(1.364gm, 9.0517mmol), 이미다졸(1.027mg, 15.0862mmol) 및 DMAP(884mg, 7.2413mmol)를 사용하여 RT에서 1h 동안 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.8gm, 85.71%). LCMS: m/z = 349.1 (M+1)+
단계 5: 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸 화합물 및 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸(1.8gm, 5.1652mmol)을, THF(20mL) 중 수소화나트륨(416mg, 10.4046mmol) 및 메틸 아이오다이드(0.65mL, 10.4046mmol)를 사용하여 0℃에서 1h 동안 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(1.2gm, 64.10%)을 수득하였고, 헥산 중 80% 에틸 아세테이트로 추가로 용출시켜 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-1H-인다졸(500mg, 26.70%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 363.2 (M+1)+.
단계 6: 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(500mg, 1.3888mmol)을, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(726mg, 11.11mmol) 및 염화암모늄(1.189gm, 22.22mmol)을 사용하여 환원시켜 표제 생성물을 수득하였다(320mg, 69.86%). LCMS: m/z = 333.2 (M+1)+.
단계 7: N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(200mg, 0.6014mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(461mg, 1.2121mmol) 및 DIPEA(0.423mL, 2.4242mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(186mg, 0.9090mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(200mg, 64.10%). LCMS: m/z = 519.2 (M+1)+.
단계 8: N-(6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(100mg, 0.1927mmol)를, THF(0.5/10mL) 중 0.1M TBAF를 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(37mg, 47.43%).
1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.5 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.60-8.70 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.62-5.60 (d, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 6H), 3.60-3.56 (t, 2H), 2.61 (s, 3H).100%, LCMS: 100%, m/z = 405.1 (M+1)+. HPLC: 97.35%.
실시예 62
N-(1-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00092
단계 1: 2-플루오로-5-니트로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여 2,4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드(2.85gm, 15.2mmol)를, DMF(20mL) 중 탄산칼륨(3.159gm, 22.8mmol)을 사용하여 0℃에서 10min 동안 피롤리딘(1.192gm, 16.7mmol)으로 치환시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.7gm, 74.38%). LCMS: m/z = 239.0 (M+1)+.
단계 2: 5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸의 합성
실시예 5의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2-플루오로-5-니트로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드(2.7gm, 11.3mmol)를, THF(20mL) 중 하이드라진 하이드레이트(1.135gm, 2.26mmol)를 사용하여 80℃에서 14h 동안 환형화시켜 조악한 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.15gm, 81.74%). LCMS: m/z = 233.0 (M+1)+.
단계 3: 1-메틸-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸 및 2-메틸-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸(2.15gm, 9.4298mmol)을, THF(80mL) 중 수소화나트륨(754mg, 18.8596mmol) 및 메틸 아이오다이드(1.179mL, 18.8596mmol)를 사용하여 RT에서 3h 동안 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 1-메틸-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸(1.5gm, 64.59%)을 수득하였고, 헥산 중 80% 에틸 아세테이트를 사용한 추가 용출로 2-메틸-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-2H-인다졸(800mg, 34.45%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 247.1 (M+1)+.
단계 4: 1-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 10의 단계 4에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 1-메틸-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸(1.5gm, 6.0908mmol)을, 메탄올(30mL) 중 10% Pd/C(500mg)를 사용하여 14h 동안 환원시켜 표제 생성물을 수득하였다(1.2gm, 91.11%). LCMS: m/z = 217.3 (M+1)+.
단계 5: N-(1-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 1-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민(150mg, 0.6935mmol)을, DMF(3mL) 중 HATU(343mg, 0.9015mmol), DIPEA(0.483mL, 2.7740mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(170mg, 0.8322mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 25.17%).
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.91 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72-8.70 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.28-3.21 (t, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.02 (s, 4H). LCMS: 98.42%, m/z = 403.2 (M+1)+. HPLC: 94.55%.
실시예 63
N-(2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00093
단계 1: 2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 10의 단계 4에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸(실시예 62의 단계 3의 생성물)(800mg, 3.2484mmol)을, 메탄올(30mL) 중 10% Pd/C(300mg)를 사용하여 14h 동안 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(250mg, 35.61%). LCMS: m/z = 217.3 (M+1)+.
단계 2: N-(2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민(170mg, 0.7859mmol)을, DMF(3mL) 중 HATU(388mg, 1.0217mmol), DIPEA(0.548mL, 3.1439mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(193mg, 0.9431mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(70mg, 22.22%).
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.04 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72-8.70 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74-7.73 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 4H).100%. LCMS: m/z = 403.2 (M+1)+.
실시예 64
(S)-N-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00094
단계 1: 6-플루오로-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(이성질체 A) 및 6-플루오로-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(이성질체 B)의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(실시예 1의 단계 3의 생성물)(2.5gm, 13.6mmol)을, THF(20mL) 중 수소화나트륨(696mg, 29.0mmol) 및 메틸 아이오다이드(8.04gm, 56.6mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(이성질체 B 800mg 및 이성질체 A 1.1gm, 90%).
단계 2: (S)-1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피롤리딘-3-올의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(250mg, 1.28mmol)을, DMF(1OmL) 중 탄산칼륨(530mg, 0.384mmol)을 사용하여 0℃에서 0.5h 동안 (S)-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(189mg, 1.53mmol)로 치환시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 60.6%).
단계 3: (S)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, (S)-1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피롤리딘-3-올(200mg, 0.763mmol)을, DMF(7mL) 중 TBDMS 클로라이드(137mg, 0.916mmol), 이미다졸(129mg, 1.90mmol) 및 DMAP(102mg, 0.839mmol)를 사용하여 RT에서 1h 동안 보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(150mg, 53.1%). LCMS: m/z = 377.2 (M+1)+.
단계 4: (S)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여 (S)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(150mg, 0.474mmol)을, THF/물(8/1mL) 중 아연 분말(308mg, 4.74mmol) 및 염화암모늄(256gm, 4.74mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(135mg, 97.8%).
단계 5: (S)-N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, (S)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(100mg, 0.289mmol)을, DMF(5mL) 중 EDCI.HCl(82mg, 0.433mmol), HOBt(41mg, 0.303mmol), DIPEA(111mg, 0.867mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(71mg, 0.346mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(60mg, 50%).
단계 6: (S)-N-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, (S)-N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(60mg, 0.112mmol)를, 메탄올성 HCl/메탄올(3/3mL)을 사용하여 탈보호시키고 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(15mg, 31.9%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 419.1 (M+1)+. HPLC: 99.14%.
실시예 65
(R)-N-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00095
단계 1: (R)-1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피롤리딘-3-올의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(실시예 64의 단계 1의 생성물)(250mg, 1.28mmol)을, DMF(lOmL) 중 탄산칼륨(530mg, 0.384mmol)을 사용하여 l00℃에서 12h 동안 (R)-피롤리딘-3-올(133mg, 1.52mmol)로 치환시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 60.6%). LCMS: m/z = 263.1 (M+1)+.
단계 2: (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, (R)-1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피롤리딘-3-올(200mg, 0.763mmol)을, DMF(7mL) 중 TBDMS 클로라이드(137mg, 0.916mmol), 이미다졸(129mg, 1.90mmol) 및 DMAP(102mg, 0.839mmol)를 사용하여 RT에서 1h 동안 보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 43%). LCMS: m/z = 377.1 (M+1).
단계 3: (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(200mg, 0.570mmol)을, THF/물(10/1mL) 중 아연 분말(375mg, 5.70mmol) 및 염화암모늄(312gm, 5.70mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(150mg, 84.5%). LCMS: m/z = 347.2 (M+1)+.
단계 4: (R)-N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(150mg, 0.433mmol)을, DMF(8mL) 중 HATU(247mg, 0.850mmol) 및 DIPEA(223mg, 1.73mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(106mg, 0.520mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(120mg, 45%). LCMS: m/z = 533.2 (M+1)+.
단계 5: (R)-N-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, (R)-N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(120mg, 0.287mmol)를, 메탄올성 HCl/메탄올(5/5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(95mg, 92%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.50-2.27 (m, 2H), 2.00-1.90 (s, 1H). LCMS: 96.05%, m/z = 419.2 (M+1)+. HPLC: 95.17%.
실시예 66
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드
Figure pct00096
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(100mg, 0.434mmol)을, DMF(8mL) 중 HATU(247mg, 0.652mmol) 및 DIPEA(224mg, 1.73mmol)를 사용하여 5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복실산(중간체 12)(105mg, 1.02mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(55mg, 30.5%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.57-8.56 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67-7.66 (d, 1H), 7.509-7.500 (d, 1H), 7.43 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.84-1.82 (t, 4H), 1.64 (s, 2H). LCMS: 97.29%, m/z = 416.2 (M+1)+. HPLC: 95.83%.
실시예 67
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드
Figure pct00097
단계 1: N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 58의 단계 5의 생성물)(110mg, 0.3055mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(174mg, 0.458mmol) 및 DIPEA(0.2mL, 1.222mmol)를 사용하여 5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복실산(중간체 12)(74mg, 0.366mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(150mg, 94%). LCMS: m/z = 546.2 (M+1)+.
단계 2: N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드(100mg, 0.1927mmol)를, THF/THF(1/2mL) 중 0.1M TBAF를 사용하여 RT에서 2h 동안 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(130mg, 90%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.90 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.80-3.70 (s, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.82-2.80 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 432.1 (M+1)+. HPLC: 95.10%.
실시예 68
N-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00098
단계 1: 2-플루오로-4-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-5-니트로벤즈알데히드의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여 2,4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드(2.5gm, 13.3mmol)를, DMF(10mL) 중 탄산칼륨(2.76gm, 20.0mmol)을 사용하여 0℃에서 0.5h 동안 피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(2.02gm, 14.7mmol)로 치환시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.5gm, 69.8%). LCMS: m/z = 269.2 (M+1)+.
단계 2: 4-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2-플루오로-4-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-5-니트로벤즈알데히드(2.5gm, 9.32mmol)를, DMF(1OmL) 중 TBDMS 클로라이드(1.67gm, 11.9mmol), 이미다졸(1.58mg, 23.3mmol) 및 DMAP(1.258gm, 10.2mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.5gm, 70.2%). LCMS: m/z = 383.1 (M+1)+.
단계 3: 1-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아제티딘-3-올의 합성
실시예 5의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸(2.5gm, 6.54mmol)을, THF(1OmL) 중 하이드라진 하이드레이트(654mg, 13.0mmol)를 사용하여 60℃에서 1h 동안 환형화하여 표제 화합물을 수득하였다(1.5gm, 60%). LCMS: m/z = 377.2 (M+1)+.
단계 4: 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸 및 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸(1.5gm, 5.84mmol)을, THF(20mL) 중 수소화나트륨(193mg, 8.07mmol) 및 메틸 아이오다이드(2.23mL)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 6-(3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(600mg)을 수득하였고, 추가 용출로 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(800mg, 93.3%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 391.5 (M+1)+.
단계 5: 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(300mg, 0.742mmol)을, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(386mg, 5.94mmol) 및 염화암모늄(320mg, 5.94mmol)으로 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다(250mg, 96.1%). LCMS: m/z = 361.1 (M+1)+.
단계 6: N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(150mg, 0.416mmol)을, DMF(8mL) 중 HATU(237mg, 0.624mmol) 및 DIPEA(214mg, 1.66mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(101mg, 0.499mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(130mg, 57.2%).
단계 7: N-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(130mg, mmol)를, THF 중 0.1M TBAF(1/8mL)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 58%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.93-4.92 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.08 (s, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.4 (s, 1H). LCMS: 95.82%, m/z = 433.2 (M+1)+. HPLC: 96.80%.
실시예 69
(R)-N-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드
Figure pct00099
단계 1: (R)-2-플루오로-4-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-5-니트로벤즈알데히드의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2,4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드(4gm, 21.3mmol)를, DMF(1OmL) 중 탄산칼륨(4.42gm, 32.0mmol)을 사용하여 0℃에서 0.5h 동안 (R)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(3.23gm, 23.5mmol)로 치환시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4gm, 70%). LCMS: m/z = 269.2 (M+1)+.
단계 2: (R)-4-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, (R)-2-플루오로-4-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-5-니트로벤즈알데히드(2.5gm, 9.32mmol)를, DMF(1OmL) 중 TBDMS 클로라이드(1.67gm, 11.9mmol), 이미다졸(1.58mg, 23.3mmol) 및 DMAP(1.258gm, 10.2mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.5gm, 70.2%). LCMS: m/z = 383.1 (M+1)+.
단계 3: (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 5의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸(2.5gm, 6.54mmol)을, THF(10mL) 중 하이드라진 하이드레이트(654mg, 13.0mmol)를 사용하여 60℃에서 1h 동안 환형화하여 표제 화합물을 수득하였다(1.5gm, 60%). LCMS: m/z = 377.1 (M+1)+.
단계 4: (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸 및 (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸(1.5gm, 3.84mmol)을, THF(20mL) 중 수소화나트륨(193mg, 8.07mmol) 및 메틸 아이오다이드(2.23gm, 15.7mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(600mg)를 수득하였고, 추가 용출로 (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(800mg, 93.3%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 391.4 (M+1)+.
단계 5: (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(300mg, 0.742mmol)을, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(386mg, 5.94mmol) 및 염화암모늄(320mg, 5.94mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(250mg, 96.1%). LCMS: m/z = 361.1 (M+1)+.
단계 6: (R)-N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(150mg, 0.416mmol)을, DMF(8mL) 중 HATU(237mg, 0.624mmol) 및 DIPEA(214mg, 1.66mmol)를 사용하여 5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복실산(중간체 12)(93mg, 0.457mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(120mg, 54.5%). LCMS: m/z = 546.3 (M+1)+.
단계 7: (R)-N-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, (R)-N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(120mg, 0.278mmol)를, THF 중 0.1M TBAF(1/8mL)를 사용하여 RT에서 2h 동안 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 58.5%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 8.57-8.55 (m, 2H), 8.32-8.28 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 4.99 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.08-3.05 (d, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.49 (s, 1H). LCMS: 95.77%, m/z = 432.2 (M+1)+. HPLC: 94.28%.
실시예 70
N-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드
Figure pct00100
단계 1: N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 68의 단계 5의 생성물)(150mg, 0.416mmol)을, DMF(8mL) 중 HATU(237mg, 0.624mmol) 및 DIPEA(214mg, 1.66mmol)를 사용하여 5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복실산(중간체 12)(93mg, 0.437mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(125mg, 56.8%). LCMS: m/z = 546.2 (M+1)+.
단계 2: N-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드(130mg, 0.296mmol)를, THF 중 0.1M TBAF(1/8mL)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(40mg, 40%).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.93 (s, 1H), 8.57-8.55 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 5.00-4.99 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.07-3.05 (d, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.99-1.90 (d, 2H), 1.74-1.72 (d, IH), 1.47(,s H1). LCMS: 97.31%, m/z = 432.2 (M+1)+. HPLC: 95.57%.
실시예 71
N-(6-(아제판-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00101
단계 1: 4-(아제판-1-일)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2,4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드(2gm, 10.6mmol)를, DMF(20mL) 중 탄산칼륨(3.68gm, 26.7mmol)을 사용하여 RT에서 4h 동안 아제판(1.27gm, 12mmol)으로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.5gm, 60%). LCMS: m/z = 267.1 (M+1)+.
단계 2: 6-(아제판-1-일)-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 5의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 4-(아제판-1-일)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(1.5gm, 5.7mmol)를, THF(20mL) 중 하이드라진 하이드레이트(0.57gm, 11.4mmol)를 사용하여 75℃에서 2h 동안 환형화하여 조악한 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1gm, 60%). LCMS: m/z = 261.3 (M+1)+.
단계 3: 6-(아제판-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸 및 6-(아제판-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(아제판-1-일)-5-니트로-1H-인다졸(1gm, 3.89mmol)을, THF(20mL) 중 수소화나트륨(372mg, 7.78mmol) 및 메틸 아이오다이드(0.5mL, 7.7mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출시켜 6-(아제판-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(500mg, 50%)을 수득하였고, 추가 용출로 6-(아제판-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(300mg, 30%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 275.1 (M+1)+.
단계 4: 6-(아제판-1-일)-2-메틸-2H-니트로-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(아제판-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(300mg, 1.107mmol)을, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(575mg, 8.856mmol) 및 염화암모늄(478mg, 8.856mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(200mg, 60%). LCMS: m/z = 245.1 (M+1)+.
단계 5: N-(6-(아제판-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(아제판-1-일)-2-메틸-2H-니트로-5-아민(120mg, 0.4918mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(280mg, 0.737mmol), DIPEA(0.4mL, 1.9672mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(120mg, 0.590mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(150mg, 71%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.80 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, 2H), 7.73-7.72 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.15 (s, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.97 (s, 8H). LCMS: 100%, m/z = 431.2 (M+1)+. HPLC: 98.46%.
실시예 72
N-(6-(아제판-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00102
단계 1: 6-(아제판-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(아제판-1-일)-1-메틸-5-니트로-2H-인다졸(실시예 71의 단계 3의 생성물)(500mg, 2.214mmol)을, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(1.151gm, 1.771mmol) 및 염화암모늄(956mg, 1.771mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(300mg, 60%). LCMS: m/z = 245.1 (M+1)+.
단계 2: N-(6-(아제판-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(아제판-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(120mg, 0.4918mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(280mg, 0.737mmol), DIPEA(0.4mL, 1.9672mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(120mg, 0.590mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(150mg, 72%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.98 (s, 8H). LCMS: 100%, m/z = 431.1 (M+1)+. HPLC: 97.88%.
실시예 73
N-(2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00103
단계 1: 6-플루오로-3-메틸-1H-인다졸의 합성
실시예 5의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 1-(2,4-디플루오로페닐)에탄-1-온(2gm, 12.8098mmol)을, DMF(10mL) 중 하이드라진 하이드레이트(1.28gm, 25.6196mmol)를 사용하여 120℃에서 14h 동안 환형화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다(1.6gm, 83.20%). LCMS: m/z = 151.2 (M+1)+.
단계 2: 6-플루오로-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 5의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-3-메틸-1H-인다졸(1.6gm, 10.6mmol)을, KNO3(1.292gm, 12.7mmol) 및 황산(20mL)을 사용하여 RT에서 2h 동안 질산염화하여 표제 화합물(650mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 3: 3-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 3에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(1gm, 5.1242mmol)을, 100℃에서 2h 동안 피페리딘(10mL)을 사용하여 치환시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 구배(헥산 중 80% 에틸 아세테이트)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(650mg, 48.87%). LCMS: m/z = 261.2 (M+1)+.
단계 4: 1,3-디메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸 및 2,3-디메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 3-메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸(650mg, 2.5mmol)을, THF(20mL) 중 수소화나트륨(200mg, 5mmol) 및 메틸 아이오다이드(0.313mL, 5mmol)를 사용하여 RT에서 2h 동안 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 25% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 1,3-디메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸(330mg, 48.17%)을 수득하였고, 헥산 중 80% 에틸 아세테이트를 사용한 추가 용출로 2,3-디메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸(190mg, 27.73%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 275.3 (M+1)+.
단계 5: 2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 2,3-디메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸(190mg, 0.6934mmol)을, THF/물(20/5mL) 중 아연 분말(363mg, 5.5474mmol) 및 염화암모늄(594mg, 11.0948mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(168mg, 99.40%). LCMS: m/z = 245.3 (M+1)+.
단계 6: N-(2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여 2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(90mg, 0.3688mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(182mg, 0.4795mmol) 및 DIPEA(0.257mL, 1.4754mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(90mg, 0.4426mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 43.3%).
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.72 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.98 (s, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.95 (s, 6H). LCMS: 100%, m/z = 431.4 (M+1)+. HPLC: 97.95%.
실시예 74
N-(1,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00104
단계 1: 1,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 2,3-디메틸-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸(실시예 73의 단계 4의 생성물)(330mg, 1.2043mmol)을, THF/물(20/5mL) 중 아연 분말(630mg, ***mmol) 및 염화암모늄(1.03gm, 19.27mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(260mg, 88.43%). LCMS: m/z = 245.3 (M+1)+.
단계 2: N-(1,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 1,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민(130mg, 0.5327mmol)을, DMF(2mL) 중 HATU(263mg, 0.6926mmol) 및 DIPEA(0.371mL, 2.1311mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(130mg, 0.6393mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(95mg, 41.40%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.35 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.73 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.98 (s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.98-1.96 (t, 4H), 1.74 (s, 2H). LCMS: 95.42%, m/z = 431.4 (M+1)+. HPLC: 95.97%.
실시예 75
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00105
단계 1: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-l-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸 및 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸(실시예 58의 단계 3의 생성물)(600mg, 1.594mmol)을, THF(20mL) 중 수소화나트륨(58mg, 2.393mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(554mg, 3.989mmol)을 사용하여 RT에서 14h 동안 알킬화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-l-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸을 수득하였고, 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 추가 용출로 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-5-니트로-2H-인다졸을 수득하였다(450mg, 69.23%). LCMS: m/z = 435.4 (M+1)+.
단계 2: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-l-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸(270mg, 0.622mmol)을, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(325mg, 0.497mmol) 및 염화암모늄(532mg, 9.953mmol)으로 환원시켜 목적한 조 생성물을 수득하였다(230mg). LCMS: m/z = 405.2 (M+1)+.
단계 3: N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-l-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-아민(230mg, 0.569mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(281mg, 0.74mmol) 및 DIPEA(294mg, 2.277mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(174mg, 0.8539mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(210mg, 63.36%).
단계 4: N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(210mg, 0.3559mmol)를, THF(5mL) 중 TBAF(140mg, 0.533mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(90mg, 53.25%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.78-3.75 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.88-2.83 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.93-1.90 (d, 2H). LCMS: 98.72%, m/z = 477.4 (M+1)+. HPLC: 98.31%.
실시예 76
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00106
단계 1: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-5-니트로-2H-인다졸(실시예 75의 단계 1의 생성물)(180mg, 0.4147mmol)을, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(217mg, 3.317mmol) 및 염화암모늄(354mg, 6.635mmol)으로 환원시켜 목적한 조 생성물을 수득하였다(150mg).
단계 2: N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-아민(150mg, 0.3712mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(183mg, 0.4826mmol) 및 DIPEA(191mg, 1.485mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(113mg, 0.5569mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(115mg, 52.38%).
단계 3: N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(115mg, 0.1949mmol)를, THF(5mL) 중 TBAF(76mg, 0.2923mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(40mg, 43.47%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.44 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69-8.67(d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.0 (s, 1H), 4.52-4.51 (t, 2H), 3.81-3.79 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.01-3.00 (m, 2H), 2.85-2.83 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 5H). LCMS: 97.46%, m/z = 477.4 (M+1)+. HPLC: 95.26%.
실시예 77
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00107
단계 1: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(실시예 58의 단계 4의 생성물)(450mg, 1.25mmol)을, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(650mg, 1Ommol) 및 염화암모늄(1.06gm, 20mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(357mg, 73.60mmol). LCMS: m/z = 361.4 (M+1)+.
단계 2: N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(400mg, 1.111mmol)을, DMF(lOmL) 중 HATU(548mg, 1.44mmol) 및 DIPEA(574mg, 4.44mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(339mg, 1.66mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(500mg, 83.33%). LCMS: m/z = 547.4 (M+1)+.
단계 3: N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(500mg, 0.9mmol)를, TBAF/THF(359mg/5mL)를 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(210mg, 53.16%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.00-7.79 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.05-1.92 (d, 4H). LCMS: 92.81%, m/z = 433.3 (M+1)+. HPLC: 95.70%.
실시예 78
N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00108
DAST(97mg, 0.6076mmol)를 DCM(0.08mL) 중 N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(실시예 77)(150mg, 0.3472mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 첨가하였다. 상기 반응을 -78℃에서 30min 동안 교반한 후 빙수로 급냉시켰다. 상기 화합물을 DCM으로 추출하여 표제 화합물을 수득하였다(45mg, 30%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H). LCMS: 99.42%, m/z = 435.2 (M+1)+. HPLC: 98.84%.
실시예 79
N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00109
단계 1: 1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-3-올의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(실시예 68의 단계 4의 생성물)(900mg, 2.30mmol)을, THF 중 0.1M TBAF(4/18mL)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(600mg, 95.6%). LCMS: m/z = 277.3 (M+1)+.
단계 2: 6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 제조
실시예 78에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-3-올(300mg, 1.08mmol)을, DCM(8mL) 중 DAST(297mg, 1.84mmol)를 사용하여 플루오르화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 용출제로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(200mg). LCMS: m/z = 279.3 (M+1)+.
단계 3: 6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(200mg, 0.722mmol)을, THF/물(10/4mL) 중 아연 분말(375mg, 5.77mmol) 및 염화암모늄(311mg, 5.77mmol)으로 환원시켜 표제 조 생성물을 수득하였다(170mg). LCMS: m/z = 249.3 (M+1)+.
단계 4: N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(170mg, 0.685mmol)을, DMF(8mL) 중 HATU(390mg, 1.02mmol) 및 DIPEA(353mg, 2.74mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(153mg, 0.754mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 분취형 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다(40mg, 21.45%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 8.72-8.70 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.10-5.00 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.10-2.00 (bs, 2H), 1.80 (s, 1H). 99.04. LCMS: 99.04 %, m /z = 435.3 (M+1)+. HPLC: 97.96%.
실시예 80
N-(6-(4-(하이드록실메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00110
단계 1: 6-플루오로-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸 및 6-플루오로-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(실시예 3의 단계 3의 생성물)(5.9gm, 32.5mmol)을, THF(100mL) 중 수소화나트륨(2.607gm, 65.1mmol) 및 메틸 아이오다이드(9.257gm, 65.1mmol)를 사용하여 RT에서 2h 동안 매틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 6-플루오로-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(3.5gm, 55.02%)을 수득하였고, 헥산 중 80% 에틸 아세테이트를 사용한 추가 용출로 6-플루오로-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(2.2gm, 34.58%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 196.2 (M+1)+.
단계 2: (1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메탄올의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(200mg, 1.0248mmol)을, DMF(2mL) 중 탄산칼륨(425mg, 3.0745mmol)을 사용하여 120℃에서 24h 동안 피페리딘-4-메탄올(177mg, 1.5372mmol)로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 67.34%). LCMS: m/z = 291.1 (M+1)+.
단계 3: 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, (1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메탄올(200mg, 0.68mmol)을, DMF(5mL) 중 TBDMS 클로라이드(156mg, 1.0332mmol), 이미다졸(18mg, 1.722mmol) 및 DMAP(169mg, 1.3776mmol)를 사용하여 RT에서 1h 동안 보호시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(202mg, 72.66%). LCMS: m/z = 405.2 (M+1)+.
단계 4: 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(202mg, 0.5mmol)을, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(262mg, 4mmol) 및 염화암모늄(428mg, 8mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(170mg, 90.90%). LCMS: m/z = 375.4 (M+1)+.
단계 5: N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(170mg, 0.4545mmol)을, DMF(2mL) 중 HATU(225mg, 0.5909mmol) 및 DIPEA(0.317mL, 1.8181mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(112mg, 0.5454mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(150mg, 59.05%). LCMS: m/z = 561.3 (M+1)+.
단계 6: N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(150mg, 0.2743mmol)를 메탄올성 HCl(5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(90mg, 76.27%).
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 10.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.53-1.51 (t, 1H). LCMS: 97.74%, m/z = 447.4 (M+1)+. HPLC: 98.57%.
실시예 81
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00111
단계 1: 6-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸 및 6-플루오로-2,3-디메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(실시예 73의 단계 2의 생성물)(1g, 5.12mmol)을, THF(20mL) 중 수소화나트륨(492mg, 10.25mmol) 및 메틸 아이오다이드(1.456g, 10.25mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 25% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 6-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸(450mg)을 수득하였고, 헥산 중 80% 에틸 아세테이트를 사용한 추가 용출로 6-플루오로-2,3-디메틸-5-니트로-2H-인다졸(380mg, 60%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 210.1 (M+1)+.
단계 2: 1-(1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-올의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸(450mg, 2.1531mmol)을, DMF(5mL) 중 탄산칼륨(891mg, 6.45mmol)을 사용하여 120℃에서 14h 동안 피페리딘-4-올(260mg, 2.583mmol)로 치환시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 50%). LCMS: m/z = 291.3 (M+1)+.
단계 3: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 1-(1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-올(300mg, 1.0714mmol)을, DMF(5mL) 중 TBDMS 클로라이드(241mg, 1.6071mmol), 이미다졸(182mg, 2.678mmol) 및 DMAP(156mg, 1.285mmol)를 사용하여 RT에서 4h 동안 보호시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 70%). LCMS: m/z = 405.4 (M+1)+.
단계 4: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸(300mg, 0.7428mmol)을, THF(1OmL) 중 아연 분말(386mg, 5.94mmol) 및 염화암모늄(320mg, 5.94mmol)으로 환원시켜 목적한 조 생성물을 수득하였다(250mg). LCMS: m/z = 375.3 (M+1)+.
단계 5: N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-아민(250mg, 0.6684mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(381mg, 1.0026mmol) 및 DIPEA(0.5mL, 2.673mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(163mg, 0.8021mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(250mg, 80%). LCMS: m/z = 561.5 (M+1)+.
단계 6: N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(250mg, 0.4464mmol)를, 메탄올(5mL) 중 메탄올성 HCl(5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(160mg, 60%).
1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H). LCMS: 93.53%, LCMS: m/z = 447.4 (M+1)+. HPLC: 97.74%.
실시예 82
N-(6-(3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00112
단계 1: (1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-3-일)메탄올의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(실시예 80의 단계 1의 생성물)(200mg, 1.0248mmol)을, DMF(2mL) 중 탄산칼륨(425mg, 3.0745mmol)을 사용하여 120℃에서 24h 동안 피페리딘-3-메탄올(177mg, 1.5372mmol)로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 67.34%). LCMS: m/z = 291.2 (M+1)+.
단계 2: 6-(3-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, (1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-3-일)메탄올(200mg, 0.6888mmol)을, DMF(5mL) 중 TBDMS 클로라이드(156mg, 1.0332mmol), 이미다졸(18mg, 1.722mmol) 및 DMAP(169mg, 1.3776mmol)를 사용하여 RT에서 1h 동안 보호시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(202mg, 72.66%). LCMS: m/z = 405.2 (M+1)+.
단계 3: 6-(3-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(3-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(202mg, 0.5mmol)을, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(262mg, 4mmol) 및 염화암모늄(428mg, 8mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(170mg, 90.90%). LCMS: m/z = 375.4 (M+1)+.
단계 4: N-(6-(3-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(3-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(170mg, 0.4545mmol)을, DMF(2mL) 중 HATU(225mg, 0.5909mmol) 및 DIPEA(0.317mL, 1.8181mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(112mg, 0.5454mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(150mg, 59.05%). LCMS: m/z = 561.3 (M+1)+.
단계 5: N-(6-(3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-(3-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(150mg, 0.2743mmol)를, 메탄올성 HCl(5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 42.37%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.4 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82-7.81 (d, 1H), 7.71-7.70 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 4H). LCMS: 99.62%, m/z = 447.6 (M+1)+. HPLC: 99.69%.
실시예 83
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00113

단계 1: 1-(2,3-디메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-올의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-2,3-디메틸-5-니트로-2H-인다졸(실시예 81의 단계 1의 생성물)(380mg, 1.818mmol)을, DMF(5mL) 중 탄산칼륨(752mg, 5.45mmol)을 사용하여 120℃에서 14h 동안 피페리딘-4-올(220mg, 2.181mmol)로 치환시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 40%). LCMS: m/z = 291.4 (M+1)+.
단계 2: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 1-(2,3-디메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-올(300mg, 1.0714mmol)을, DMF(5mL) 중 TBDMS 클로라이드(241mg, 1.6071mmol), 이미다졸(182mg, 2.678mmol) 및 DMAP(156mg, 1.285mmol)를 사용하여 RT에서 4h 동안 보호시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 70%).
단계 3: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-5-니트로-2H-인다졸(300mg, 0.7428mmol)을, THF(10mL) 중 아연 분말(386mg, 5.94mmol) 및 염화암모늄(320mg, 5.94mmol)으로 환원시켜 목적한 조 생성물을 수득하였다(200mg). LCMS: m/z = 375.5 (M+1)+.
단계 4: N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 dbtk한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-아민(200mg, 0.534mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(304mg, 0.8021mmol) 및 DIPEA(0.4mL, 2.139mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(130mg, 0.6417mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(200mg, 80%). LCMS: m/z = 561.4 (M+1)+.
단계 5: N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(220mg, 0.3571)를, 메탄올(5mL) 중 메탄올 성 HCl(5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(40mg, 20%).
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.4(s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 3H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.02-2.01 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H). LCMS: 98.25%, m/z = 447.3 (M+1)+. HPLC: 97.10%.
실시예 84
2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00114
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 유사한 반응 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(120mg, 0.521mmol)을, DMF(10mL) 중 HATU(209mg, 0.782mmol), DIPEA(209mg, 2.08mmol)를 사용하여 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 13)(128mg, 0.521mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(55mg, 24%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.90 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56-8.55 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.64-7.63 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 4H), 1.66 (s, 2H). LCMS: 98.67%, m/z = 460.3 (M+1)+. HPLC: 95.54%.
실시예 85
2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00115
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 79의 단계 3의 생성물)(200mg, 0.806mmol)을, DMF(10mL) 중 HATU(459mg, 1.20mmol) 및 DIPEA(416mg, 3.22mmol)를 사용하여 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 13)(199mg, 0.806mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(125mg, 32.55%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.80 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57-8.55 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.20-4.90 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 5H), 1.90-1.70 (m, 2H). LCMS: 96.52%, m/z = 478.2 (M+1)+. HPLC: 95.00%.
실시예 86
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00116
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 반응 조건을 사용하여, 2-매틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(100mg, 0.434mmol)을, DMF(8mL) 중 HATU(247mg, 0.6652mmol), DIPEA(224mg, 1.73mmol)를 사용하여 2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 14)(90mg, 0.434mmol)과 커플링시키고 메탄올성 HCl/메탄올(5/5mL)로 처리하여 목적한 화합물을 수득하였다(30mg, 62.5%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.25 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.90 (s, 4H), 1.85 (s, 4H), 1.67 (s, 2H). LCMS: 97.93%, m/z = 418.4 (M+1)+. HPLC: 97.62%.
실시예 87
N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00117
실시예 78에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(실시예 81)(120mg, 0.2690mmol)를, DCM(5mL) 중 DAST(0.1mL, 0.4843mmol)를 사용하여 -20℃에서 0.5h 동안 플루오르화시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(25mg, 20%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.23 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.87-8.86 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.07-4.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.14 (m, 4H). LCMS: 91.55%, m/z = 449.3 (M+1)+. HPLC: 98.77%.
실시예 88
N-(6-(((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00118
단계 1: 2-플루오로-4-(((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)-5-니트로벤즈알데히드의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2,4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드(4gm, 21.3mmol)를, DMF(10mL) 중 탄산칼륨 (8.869g, 64.1mmol)을 사용하여 RT에서 10min 동안 트랜스-4-아미노사이클로헥산-1-올(4.293g, 25.6mmol)로 치환시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 DCM 중 1-2% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.9g, 64.06%). LCMS: m/z = 283.3 (M+1)+.
단계 2: (1R,4R)-4-((5-니트로-1H-인다졸-6-일)아미노)사이클로헥산-1-올의 합성
실시예 5의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 4-(((1R,4R)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(3.9g, 13.3mmol)를, THF(10mL) 중 하이드라진 하이드레이트(1.334g, 26.6mmol)를 사용하여 80℃에서 4h 동안 환형화시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.9g, 76.05%).
단계 3: N-((1R,4R)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-5-니트로-1H-인다졸-6-아민의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, (1R,4R)-4-((5-니트로-1H-인다졸-6-일)아미노)사이클로헥산-1-올(2.9gm, 10.5mmol)을, DMF(10mL) 중 TBDMS 클로라이드(3.167g, 21mmol), 이미다졸(1.788g, 26.2mmol) 및 DMAP(2.567g, 21mmol)를 사용하여 RT에서 1h 동안 보호시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.35g, 81.90%). LCMS: m/z = 391.4 (M+1)+.
단계 4: N-((1R,4R)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-아민 및 N-((1R,4R)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-아민의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-((1R,4R)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-5-니트로-1H-인다졸-6-아민(3.35gm, 8.5mmol)을, THF(50mL) 중 수소화나트륨(687mg, 17.1mmol) 및 메틸 아이오다이드(1.074mL, 17.1mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 N-((1R,4R)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-아민(2g)을 수득하였고, 헥산 중 80% 에틸 아세테이트를 사용한 추가 용출로 N-((1R,4R)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-아민(1.2g, 92.21 %)을 수득하였다.
LCMS: m/z = 405.2 (M+1)+.
단계 5: N-6-((1R,4R)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-2-메틸-2H-인다졸-5,6-디아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-((1R,4R)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-아민(1.2g, 2.9702mmol)을, THF/물(20/10mL) 중 아연 분말(1.553g, 23.7623mmol) 및 염화암모늄(2.547g, 47.5247mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(1g, 90.09%). LCMS: m/z = 375.4 (M+1)+.
단계 6: N-(6-(((1R,4R)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, N-6-((1R,4R)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-2-메틸-2H-인다졸-5,6-디아민(200mg, 0.534mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(304mg, 0.801mmol) 및 DIPEA(275mg, 2.136mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(141mg, 0.695mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(120mg, 40.1%). LCMS: m/z = 561.5 (M+1)+.
단계 7: N-(6-(((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(((1R,4R)-4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(120mg, 0.214mmol)를, THF 중 0.1M TBAF(2/1mL)를 사용하여 RT에서 12h 동안 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(20mg, 21%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.10 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, 2H), 7.73-7.72 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.57-1.32 (m, 5H). LCMS: 98.46%, m/z = 447.3 (M+1)+. HPLC: 95.23%.
실시예 89
N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00119
단계 1: (1-(1-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메탄올의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(실시예 80의 단계 1의 생성물)(500mg, 2.562mmol)을, DMF(10mL) 중 탄산칼륨(1.061g, 7.69mmol)을 사용하여 100℃에서 14h 동안 피페리딘-4-메탄올(354mg, 3.0745mmol)로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(500mg, 68%). LCMS: m/z = 291.3 (M+1)+.
단계 2: 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, (1-(1-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메탄올(500mg, 1.7241mmol)을, DMF(1OmL) 중 TBDMS 클로라이드(387mg, 2.586mmol), 이미다졸(293mg, 4.31mmol) 및 DMAP(252mg, 2.068mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 보호시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(500mg, 72%). LCMS: m/z = 405.4 (M+1)+.
단계 3: 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(500mg, 1.237mmol)을, THF/물(5/2mL) 중 아연 분말(643mg, 9.9mmol) 및 염화암모늄(534mg, 9.99mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(450mg, 98%). LCMS: m/z = 375.4 (M+1)+.
단계 4: N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(100mg, 0.2673mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(152mg, 0.4010mmol) 및 DIPEA(0.2mL, 1.095mmol) 를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(66mg, 0.3208mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(100mg, 68%). LCMS: m/z = 561.5 (M+1)+.
단계 5: N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(100mg, 0.1785mmol)를, 메탄올성 HCl/메탄올(1/5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 69%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.82 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.85-2.80 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 3H). LCMS: 98.55%, m/z = 447.3 (M+1)+. HPLC: 97.24%.
실시예 90
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00120
단계 1: 1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-올의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 유사한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(실시예 58의 단계 4의 생성물)(450mg, 1.10mmol)을, 메탄올성 HCl/메탄올(4/8mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 94.40%). LCMS: m/z = 277.3 (M+1)+.
단계 2: 6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 제조
실시예 78에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-올(300mg, 1.08mmol)을, DCM(10mL) 중 DAST(262mg, 1.63mmol)를 사용하여 플루오르화시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 용출제로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 76.04%). LCMS: m/z = 279.3 (M+1)+.
단계 3: 6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로-2H-인다졸(200mg, 71.9mmol)을, THF/물(15/4mL) 중 아연 분말(470mg, 7.19mmol) 및 염화암모늄(384mg, 71.9mmol)으로 환원시켜 목적한 조 생성물을 수득하였다(160mg, 94.11%).
단계 4: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(80mg, 0.322mmol)을, DMF(8mL) 중 HATU(183mg, 0.483mmol) 및 DIPEA(166mg, 1.90mmol)를 사용하여 2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 14)(73mg, 0.354mmol)과 커플링시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 분취형 HPLC로 정제하고 메탄올성 HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 90.25%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25-7.23 (d, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 4H). LCMS: 97.87%, m/z = 436.2 (M+1)+. HPLC: 95.86%.
실시예 91
N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00121
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 90의 단계 3의 생성물) (80mg, 0.322mmol)을, DMF(8mL) 중 HATU(183mg, 0.483mmol) 및 DIPEA(166mg, 1.90mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(73mg, 0.354mmol)과 커플링시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 분취형 HPLC로 정제하고 메탄올성 HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 21.42%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.33 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87-8.86 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.02 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.33-2.14 (m, 4H). LCMS: 90.42%, m/z = 435.4 (M+1)+. HPLC: 98.76%.
실시예 92
(S)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드
Figure pct00122
단계 1: 6-브로모-N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 80의 단계 4의 생성물)(555mg, 1.485mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(846mg, 2.227mmol) 및 DIPEA(383mg, 2.97mmol)를 사용하여 6-브로모피콜린산(300mg, 1.485mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(500mg, 60.38%). LCMS: m/z = 557.9 (M+1)+.
단계 2: N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드(450mg, 0.820mmol)를, DME/H20(5/1mL) 중 Pd(dppf)Cl2(60mg, 0.082mmol) 및 탄산나트륨(249mg, 2.349mmol)을 사용하여 90℃에서 2h 동안 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(330mg, 1.187mmol)과 커플링시켜 표제 생성물을 수득하였다(200mg, 39.44%). LCMS: m/z = 630.5 (M+1)+.
단계 3: N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드(180mg, 1.06mmol)를, 메탄올(1mL) 중 메탄올성 HCl(2mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(125mg, 89.99%). LCMS: m/z = 432.4 (M+1)+.
단계 4: (S)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
실시예 34에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드(125mg, 0.29mmol)를, DMF(1mL) 중 탄산나트륨(184mg, 1.74mmol)을 사용하여 90℃에서 16h 동안 (S)-2-메틸옥시란(33mg, 0.58mmol)으로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 56.73%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27-8.23 (d, 2H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.94-7.93 (d, 1H), 5.03-5.02 (d, 1H), 4.46-4.43 (t, 1H), 4.12-4.03 (m, 6H), 3.21-3.11 (m, 4H), 2.70-2.64 (t, 2H), 1.84-1.81 (d, 2H), 1.50-1.41 (m, 3H), 1.09-1.08 (d, 3H).LCMS: 96.73%, m/z = 490.4 (M+1)+. HPLC: 96.58%.
실시예 93
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00123
단계 1: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 58의 단계 5의 생성물)(98mg, 0.2718mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(155mg, 0.4077mmol) 및 DIPEA(140mg, 1.087mmol)를 사용하여 2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 14)(56mg, 0.2718mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(102mg, 69%). LCMS: m/z = 548.5 (M+1)+.
단계 2: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드(91mg, 0.1603mmol)를 메탄올성 HCl/메탄올(2/5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(51mg, 65%).
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.718-7.712 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 4.31 (s, 3H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 4H). LCMS: 99.03%, m/z = 434.15 (M+1)+. HPLC: 97.38%.
실시예 94
N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00124
단계 1: 2-플루오로-4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-5-니트로벤즈알데히드의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2,4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드(10gm, 53.48mmol)를, DMF(100mL) 중 탄산칼륨(11g, 79.71mmol)을 사용하여 RT에서 2h 동안 피페리딘-4-메탄올(6.76g, 58.82mmol)로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(14g, 93.33%). LCMS: m/z = 283.1 (M+1)+.
단계 2: (1-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메탄올의 합성
실시예 5의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2-플루오로-4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-5-니트로벤즈알데히드(14g, 49.64mmol)를, DMF(140mL) 중 50% 하이드라진 하이드레이트(5.3g, 99.29mmol)를 사용하여 60℃에서 1h 동안 환형화하여 표제 화합물을 수득하였다(12.5g, 83.94%). LCMS: m/z = 277.4 (M+1)+.
단계 3: 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, (1-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메탄올(11.5gm, 41.67mmol)을, DMF(1OOmL) 중 TBDMS 클로라이드(7.4g, 50mmol), 이미다졸(5.6g, 83.34mmol) 및 DMAP(6g, 50mmol)를 사용하여 RT에서 2h 동안 보호시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(14g, 86.4%). LCMS: m/z = 391.4 (M+1)+.
단계 4: 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸 및 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸(600mg, 1.538mmol)을, THF(6mL) 중 수소화나트륨(120mg, 3.076mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(427mg, 3.076mmol)을 사용하여 70℃에서 5h 동안 알킬화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸(300mg)을 수득하였고, 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 추가 용출로 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-5-니트로-2H-인다졸(220mg, 75.47%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 449.4 (M+1)+.
단계 5: 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-l-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸(300mg, 0.669mmol)을, THF/물(3/1mL) 중 아연 분말(342mg, 5.357mmol) 및 염화암모늄(578mg, 10.704mmol)으로 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다(250mg, 89.28%). LCMS: m/z = 419.2 (M+1)+.
단계 6: N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-l-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-l-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-아민(208mg, 0.490mmol)을, DMF(2mL) 중 HATU(279mg, 0.735mmol) 및 DIPEA(0.16mL, 0.98mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(lOOmg, 0.490mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(250mg, 86.2%). LCMS: m/z = 605.5 (M+1)+.
단계 7: N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(250mg, 0.413mmol)를, 메탄올성 HCl/메탄올(5/5mL)을 사용하여 탈보호시켰다. 이를 콤비플래쉬(combiflash) 및 DCM 중 6% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(60mg, 29.7%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.68-4.65 (t, 1H), 4.55-4.52 (t, 2H), 3.76-3.73 (t, 2H), 3.48-3.46 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.12-3.09 (d, 2H), 2.83-2.78 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.91-1.89 (d, 2H), 1.17-1.64 (m, 3H). LCMS: 99.32%, m/z = 491.4 (M+1)+. HPLC: 96.86%.
실시예 95
(S)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드
Figure pct00125
단계 1: 6-브로모-N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(실시예 89의 단계 3의 생성물)(180mg, 0.495mmol)을, DMF(1mL) 중 HATU(282mg, 0.742mmol) 및 DIPEA(O.1mL, 0.99mmol)를 사용하여 6-브로모피콜린산(1OOmg, 0.495mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(150mg, 54.34%).
단계 2: N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
실시예 6의 단계 1에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-브로모-N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아미드(150mg, 0.259mmol)를, DME/H20(5/1mL) 중 Pd(dppf)Cl2(19mg, 0.025mmol) 및 탄산나트륨(83mg, 0.783mmol)을 사용하여 90℃에서 2h 동안 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(11Omg, 0.395mmol)과 커플링시켜 표제 생성물을 수득하였다(80mg, 47.33%). LCMS: m/z = 630.5 (M+1)+.
단계 3: N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드(80mg, 0.127mmol)를, 메탄올(1mL) 중 메탄올성 HCl(1mL)을 사용하여 조악한 표제 화합물을 수득하였다(60mg). LCMS: m/z = 432.4 (M+1)+.
단계 4: (S)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드의 합성
실시예 34에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드(60mg, 0.139mmol)를, DMF(1mL) 중 탄산나트륨(73mg, 0.6960mmol)을 사용하여 90℃에서 16h 동안 (S)-2-메틸옥시란(16mg, 0.278mmol)으로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(25mg, 36.76%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.97 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19-8.17 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.61-7.59 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.40-4.20 (m, 3H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.35-3.20 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 3H).LCMS: 97.88%, m/z = 490.3 (M+1)+. HPLC: 96.54%.
실시예 96
N-(6-(4-하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00126
단계 1: 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-5-니트로-2H-인다졸(실시예 94의 단계 4의 생성물)(220mg, 0.4910mmol)을, THF/물(3/1mL) 중 아연 분말(251mg, 3.928mmol) 및 염화암모늄(424mg, 7.984mmol)으로 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다(210mg, 99.1%). LCMS: m/z = 419.2 (M+1)+.
단계 2: N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-아민(208mg, 0.490mmol)을, DMF(3mL) 중 HATU(279mg, 0.735mmol) 및 DIPEA(0.16mL, 0.98mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(1OOmg, 0.490mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 68.96%). LCMS: m/z = 605.5 (M+1)+.
단계 3: N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(200mg, 0.331mmol)를, 메탄올성 HCl/메탄올(1/0.5mL)을 사용하여 탈보호시켰다. 이를 콤비플래쉬 및 DCM 중 6% 메탄올을 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(60mg, 37.03%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.30 (s, 1H), 8.78 (, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.55-4.53 (t, 2H), 3.88-3.85 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.25-3.22 (d, 2H), 3.40-3.30 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H). LCMS: 95.86%, m/z = 491.4 (M+1)+. HPLC: 95.33%.
실시예 97
N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00127
단계 1: N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 80의 단계 4의 생성물)(135mg, 0.363mmol)을, DMF(1mL) 중 HATU(207mg, 0.545mmol) 및 DIPEA(93mg, 0.726mmol)를 사용하여 2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(80mg, 0.363mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(150mg, 71%).
단계 2: N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(150mg, 0.26mmol)를, TBAF/THF(1/1mL)를 사용하여 RT에서 2h 동안 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 66.63%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.33 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42-8.40 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63-7.62 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.63-4.60 (t, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.09-3.07 (d, 2H), 2.79-2.74 (t, 2H), 1.893 (s, 2H), 1.63 (s, 3H). LCMS: 97.03%, m/z = 463.2 (M+1)+. HPLC: 97.28%.
실시예 98
2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00128
단계 1: 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 80의 단계 4의 생성물)(100mg, 0.2673mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(152mg, 0.401mmol) 및 DIPEA(0.2mL, 1.0695mmol)를 사용하여 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 13)(79mg, 0.320mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(100mg, 62%). LCMS: m/z = 604.4 (M+1)+.
단계 2: 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드(100mg, 0.1658mmol)를, THF 중 TBAF(1/4mL)를 사용하여 RT에서 2h 동안 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(20mg, 25%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.84 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54-8.53 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.60-4.57 (t, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.5-3.424 (t, 2H), 3.10-3.07 (d, 2H), 2.78-2.72 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.88-1.85 (d, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H). LCMS: 93.87%, m/z = 490.4 (M+1)+. HPLC: 92.72%.
실시예 99
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00129
단계 1: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(실시예 89의 단계 3의 생성물)(100mg, 0.3208mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(152mg, 0.401mmol) 및 DIPEA(0.2mL, 1.0695mmol)를 사용하여 2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 14)(66mg, 0.3208mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(100mg, 68%). LCMS: m/z = 562.4 (M+1)+.
단계 2: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드(100mg, 0.1782mmol)를, 메탄올성 HCl/메탄올(0.5/2mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제화합물을 수득하였다(50mg, 64%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.15 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.40-8.20 (bs, 2H), 8.14-8.13 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.37 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 3H), 3.13-3.10 (d, 2H), 2.85-2.80 (t, 2H), 1.85-1.62 (m, 5H). LCMS: 97.35%, m/z = 448.4 (M+1)+. HPLC: 98.10%.
실시예 100
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00130
단계 1: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 80의 단계 4의 생성물)(100mg, 0.2673mmol)을, DMF(4mL) 중 HATU(152mg, 0.401mmol) 및 DIPEA(0.2mL, 1.0695mmol)를 사용하여 2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 14)(66mg, 0.3208mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(100mg, 68%). m/z = 562.4 (M+1)+.
단계 2: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드(100mg, 0.1782mmol)를, THF 중 TBAF(1/4mL)를 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(20mg, 26%).
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.88 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.55 (d, 2H), 4.32 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.20-2.70 (m, 4H), 2.10-1.70 (m, 5H). LCMS: 99.21%, m/z = 448.4 (M+1)+. HPLC: 95.06%.
실시예 101
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00131
단계 1: N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(실시예 77의 단계 1의 생성물)(100mg, 0.2777mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(158mg, 0.416mmol) 및 DIPEA(0.2mL, 1.1111mmol)를 사용하여 2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(74mg, 0.333mmol)과 커플링시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(120mg, 77%). LCMS: m/z = 563.4 (M+1)+.
단계 2: N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(120mg, 0.2135mmol)를, THF 중 TBAF(1/4mL)를 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 85%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41-8.40 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63-7.62 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.87-2.825 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H). LCMS: 97.79%, m/z = 449.4 (M+1)+. HPLC: 96.81%.
실시예 102
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00132
단계 1: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 68의 단계 5의 생성물)(200mg, 0.554mmol)을, DMF(10mL) 중 HATU(316mg, 0.832mmol) 및 DIPEA(286mg, 2.21mmol)를 사용하여 2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 14)(137mg, 0.665mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(100mg, 33%). LCMS: m/z = 547.8 (M+1)+.
단계 2: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드(100mg, 0.08mmol)를, 메탄올성 HCl/메탄올(5/5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(41mg, 51.9%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.17 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55-8.20 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31-730 (d, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.00-3.99 (m, 1H), 3.10-3.09 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.03-1.79 (m, 3H), 1.45-1.35 (m, IH). LCMS: 98.17%, m/z = 434.3 (M+1)+. HPLC: 97.10%.
실시예 103
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00133
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(90mg, 0.391mmol)을, DMF(8mL) 중 HATU(223mg, 0.586mmol) 및 DIPEA(201mg, 1.56mmol)를 사용하여 2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(86mg, 0.391mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(60mg, 37.5%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46-8.45 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.57-7.55 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 1.90-1.88 (t, 4H), 1.68 (s, 2H). LCMS: 99.88%, m/z = 433.1 (M+1)+. HPLC: 99.71%.
실시예 104
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00134
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 79의 단계 3의 생성물) (150mg, 0.604mmol)을, DMF(10mL) 중 HATU(344mg, 0.905mmol) 및 DIPEA(312mg, 2.41mmol)를 사용하여 2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 14)(137mg, 0.665mmol)과 커플링시키고 메탄올성 HCl/메탄올(5/5mL)로 추가 처리하여 목적한 화합물을 수득하였다(120mg, 46.1%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.23 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60-80.40 (bs, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.35-7.33 (d, 1H), 7.04-4.93 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.30-3.11 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.12-1.78 (m, 5H). LCMS: 96.30%, m/z = 436.4 (M+1)+. HPLC: 94.39%.
실시예 105
(R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00135
단계 1: (R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, (R)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 65의 단계 3의 생성물)(100mg, 0.2885mmol)을, DMF(2mL) 중 HATU(143mg, 0.3751mmol) 및 DIPEA(150mg, 1.1542mmol)를 사용하여 2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 14)(71mg, 0.3462mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(mg crude). LCMS: m/z = 534.3 (M+1)+.
단계 2: (R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, (R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드(150mg, 0.083)를, 메탄올성 HCl/메탄올(4/3mL)을 사용하여 탈보호시키고, 분취형 HPLC로 정제하고 메탄올성 HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(20mg, 55%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.97 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41-7.40 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H). LCMS: 97.70%, m/z = 420.3 (M+1)+. HPLC: 98.60%.
실시예 106
1-(1,3-디메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미도)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일 2-메톡시아세테이트
Figure pct00136
DCM(5mL) 중 N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(실시예 81)(39mg, 0.087mmol)의 용액에 TEA(18mg, 0.1747mmol) 및 DMAP(1mg, 0.008mmol) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드(14mg, 0.1310mmol)를 첨가하고 RT에서 16h 동안 교반하였다. 반응 매스를 물로 급냉시키고 DCM으로 추출하여 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 용출제로서 클로로포름 중 6% 메탄올을 사용한 분취형 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(33mg, 73.33%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 4H). LCMS: 93.14%, m/z = 519.4 (M+1)+. HPLC: 95.55%.
실시예 107
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00137
단계 1: N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 58의 단계 5의 생성물)(100mg, 0.277mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(137mg, 0.361mmol) 및 DIPEA(144mg, 1.11mmol)를 사용하여 2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스실산(73mg, 0.333mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(100mg, 64.10%). LCMS: m/z = 563.4 (M+1)+.
단계 2: N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(100mg, 0.1779mmol)를, THF(5mL) 중 TBAF (69mg)를 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(15mg, 18.98%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.34 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41-8.39 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, 1H), 7.41-7.36 (d, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.83-2.79 (t, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 449.3 (M+1)+. HPLC: 95.11%.
실시예 108
N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00138
단계 1: 3급-부틸 (1-(5-플루오로-4-포르밀-2-니트로페닐)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2,4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드(6gm, 32.0mmol)를, DMF(60mL) 중 탄산칼륨(6.65g, 48.1mmol)을 사용하여 RT에서 2h 동안 3급-부틸 피페리딘-4-일 카바메이트(7.05g, 35.2mmol)로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(조악한 14g).
단계 2: 3급-부틸 (1-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
실시예 5의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 3급-부틸 (1-(5-플루오로-4-포르밀-2-니트로페닐)피페리딘-4-일)카바메이트(14g, 38.1mmol)를, THF(140mL) 중 50% 하이드라진 하이드레이트(3.81g, 76.2mmol)를 사용하여 60℃에서 1h 동안 환형화하여 표제 화합물을 수득하였다(조악한 15g). LCMS: m/z = 362.3 (M+1)+.
단계 3: 3급-부틸 (1-(1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트 및 3급-부틸 (1-(2-(2-메톡시에틸)-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 3급-부틸 (1-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(1.5g, 4.15mmol)를, THF(20mL) 중 수소화나트륨(209mg, 8.72mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(1.44g, 10.3mmol)을 사용하여 60℃에서 5h 동안 알킬화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래미 및 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 3급-부틸 (1-(1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(400mg)를 수득하였고, 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 추가 용출로 3급-부틸 (1-(2-(2-메톡시에틸)-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(310mg, %)를 수득하였다. LCMS: m/z = 420.3 (M+1)+.
단계 4: 3급-부틸 (1-(5-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 3급-부틸 (1-(1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(400mg, 0.9546mmol)를, THF/물(12/4mL) 중 아연 분말(416mg, 7.6372mmol) 및 염화암모늄(820mg, 15.2736mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(340mg, 91.6%). LCMS: m/z = 390.4 (M+1)+.
단계 5: 3급-부틸 (1-(1-(2-메톡시에틸)-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미도)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 3급-부틸 (1-(5-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(350mg, 0.8997mmol)를, DMF(6mL) 중 HATU(512mg, 1.3495mmol) 및 DIPEA(0.29mL, 1.7994mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피페리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(180mg, 0.8997mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(260mg, 50.1%). LCMS: m/z = 576.5 (M+1)+.
단계 6: N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 3급-부틸 (1-(1-(2-메톡시에틸)-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미도)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(150mg, mmol)를, 메탄올성 HCl/메탄올(0.5/3mL)을 사용하여 탈보호시켰다. 이를 분취형 HPLC로 정제하고 메탄올성 HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(22mg, 40%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.70 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.84-8.83 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.30 (s, 3H), 8.06 (s, 3H), 7.57 (s, 1H), 4.56-4.53 (t, 2H), 3.78-3.75 (t, 2H), 3.25-3.21 (m, 5H), 2.93-2.87 (t, 2H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H). LCMS: 96.94%, m/z = 476.4 (M+1)+. HPLC: 97.83%.
실시예 109
N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00139
단계 1: 3급-부틸 (1-(1-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트 및 3급-부틸 (1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 3급-부틸 (1-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(실시예 108의 단계 2의 생성물)(800mg, 0.221mmol)를, THF(60mL) 중 수소화나트륨(111mg, 4.65mmol) 및 메틸 아이오다이드(1.29g, 9.08mmol)를 사용하여 RT에서 1Omin 동안 알킬화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래미 및 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 3급-부틸 (1-(1-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(450mg, 54.2%)를 수득하였고, 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 추가 용출로 3급-부틸 (1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(200mg, 24%)를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (1-(5-아미노-2-메틸-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 3급-부틸 (1-(2-메틸-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(180mg, 0.48mmol)를, THF/물(10/2mL) 중 아연 분말(313mg, 4.8mmol) 및 염화암모늄(256mg, 4.8mmol)으로 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다(150mg, 95%).
단계 3: 3급-부틸 (1-(2-메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥시졸-4-카복스아미도)-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 3급-부틸 (1-(5-아미노-2-메틸-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(150mg, 0.433mmol)를, DMF(10mL) 중 HATU(247mg, 0.65mmol) 및 DIPEA(223mg, 1.73mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(97mg, 0.476mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(140mg, 52.7%).
단계 4: N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 3급-부틸 (1-(2-메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥시졸-4-카복스아미도)-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(140mg, 0.26mmol)를, 메탄올성 HCl/메탄올(0.5/3mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(1OOmg, 88.4%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.79 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.93-8.92 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.39 (s, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.21-3.18 (d, 2H), 2.90-2.85 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H). LCMS: 99.29%, m/z = 432.4 (M+1)+. HPLC: 94.08%.
실시예 110
N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00140
단계 1: 6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸 및 6-플루오로-2-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(실시예 73의 단계 2의 생성물)(1g, 5.12mmol)을, THF(15mL) 중 수소화나트륨(492mg, 10.25mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(1mL, 10.25mmol)을 사용하여 RT에서 12h 동안 메틸화하여 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래미 및 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(500mg, 39%)을 수득하였고, 헥산 중 95% 에틸 아세테이트를 사용한 추가 용출로 6-플루오로-2-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-2H-인다졸(50mg, 4%)울 수득하였다.
단계 2: (1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메탄올의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(500mg, 1.96mmol)을, DMF(5mL) 중 탄산칼륨(811mg, 5.88mmol)을 사용하여 100℃에서 12h 동안 피페리딘-4-메탄올(270mg, 2.35mmol)로 치환시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 화합물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다(500mg, 73%). LCMS: m/z = 349.3 (M+1)+.
단계 3: 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, (1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메탄올(500mg, 1.47mmol)을, DMF(1OmL) 중 TBDMS 클로라이드(330mg, 2.2mmol), 이미다졸(249mg, 3.67mmol) 및 DMAP(250mg, 1.76mmol)를 사용하여 0℃에서 0.5h 동안 보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(500mg, 75%). LCMS: m/z = 463.4 (M+1)+.
단계 4: 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(500mg, 1.0822mmol)을, THF(10mL) 중 아연 분말(562mg, 8.658mmol) 및 염화암모늄(467mg, 8.658mmol)을 사용하여 환원시켜 목적한 조 생성물을 수득하였다(450mg). LCMS: m/z = 433.5 (M+1)+.
단계 5: N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-아민(110mg, 0.25mmol)을, DMF(4mL) 중 HATU(145mg, 0.381mmol) 및 DIPEA(0.2mL, 1.O1mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(62mg, 0.305mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(110mg, 70%). LCMS: m/z = 619.5 (M+1)+.
단계 6: N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 유사한 반응 조건을 사용하여, N-(6-(4- (((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(110mg, 0.1779mmol)를, TBAF/THF(1/5mL)를 사용하여 탈보호시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(62mg, 68%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.21 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.69-4.66 (t, 1H), 4.47-4.44 (t, 2H), 3.74-3.72 (t, 2H), 3.49-3.47 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.11-3.09 (d, 2H), 2.83-2.78 (t, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 3H). LCMS: 97.09%, m/z = 505.4 (M+1)+. HPLC: 98.87%.
실시예 111
N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00141
단계 1: (1-(1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메탄올의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸(실시예 81의 단계 1의 생성물)(600mg, 2.87mmol)을, DMF(10mL) 중 탄산칼륨(188mg, 8.612mmol)을 사용하여 100℃에서 14h 동안 피페리딘-4-메탄올(396mg, 3.444mmol)로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(600mg, 72%). LCMS: m/z = 305.3 (M+1)+.
단계 2: 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, (1-(1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메탄올(600mg, 2.04mmol)을, DMF(10mL) 중 TBDMS 클로라이드(459mg, 3.0612mmol), 이미다졸(346mg, 5.102mmol) 및 DMAP(298mg, 2.44mmol)를 사용하여 0℃에서 15min 동안 보호시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 60-120 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(600mg, 71%). LCMS: m/z = 419.4 (M+1)+.
단계 3: 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-5-니트로-1H-인다졸(600mg, 1.435mmol)을, THF(1OmL) 중 아연 분말(746mg, 11.483mmol) 및 염화암모늄(620mg, 11.483mmol)을 사용하여 환원시켜 목적한 조 생성물을 수득하였다(450mg). LCMS: m/z = 389.3 (M+1)+.
단계 4: N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-아민(110mg, 0.283mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(161mg, 0.4252mmol) 및 DIPEA(0.2mL, 1.1340mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(69mg, 0.3402mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(110mg, 68%). LCMS: m/z = 575.5 (M+1)+.
단계 5: N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(120mg, 0.209mmol)를, TBAF/THF(1/5mL)를 사용하여 보호시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 32%).
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.64-3.62 (d, 2H), 3.24-3.21 (d, 2H), 2.93-2.87 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 3H). LCMS: 98.01%, m/z = 461.4 (M+1)+. HPLC: 99.09%.
실시예 112
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00142
단계 1: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-아민(실시예 111의 단계 3의 생성물)(110mg, 0.283mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(161mg, 0.4252mmol) 및 DIPEA(0.2mL, 1.1340mmol)를 사용하여 2-(2-아미노피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 14)(70mg, 0.3402mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(110mg, 68%). LCMS: m/z = 576.5 (M+1)+.
단계 2: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드(110mg, 0.173mmol)를, TBAF/THF(1/5mL)를 사용하여 탈보호시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(18mg, 25%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.12-8.11 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.78-4.75 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.49-3.47 (t, 2H), 3.12-3.09 (d, 2H), 2.84-2.78 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 3H). LCMS: 100%, m/z = 462.2 (M+1)+. HPLC: 98.48%.
실시예 113
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-하이드록시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00143
단계 1: N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-하이드록시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 7에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(실시예 77의 단계 1의 생성물)(70mg, 0.339mmol)을, DMF(1mL) 중 HATU(193mg, 0.508mmol) 및 DIPEA(87mg, 0.678mmol)를 사용하여 2-(2-하이드록시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 15)(140mg, 0.407mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 43%). LCMS: m/z = 549.4 (M+1)+.
단계 2: N-(6-(하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-하이드록시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-하이드록시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(80mg, 0.145mmol)를, 메탄올성 HCl/메탄올(10.5mL)을 사용하여 탈보호시키고 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4mg, 6.3%).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47-7.45 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.93-2.88 (t, 3H), 2.22-2.20 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 3H). LCMS: 100%, m/z = 435.3 (M+1)+. HPLC: 98.71%.
실시예 114
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00144
단계 1: N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(실시예 77의 단계 1의 생성물)(120mg, 0.3666mmol)을, DMF(1mL) 중 HATU(155mg, 0.499mmol) 및 DIPEA(76mg, 0.666mmol)를 사용하여 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 16)(70mg, 0.333mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다(120mg, 66.6%). LCMS: m/z = 561.5 (M+1)+.
단계 2: 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(120mg, 0.214mmol)를, 메탄올성 HCl/메탄올(1/1mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(46mg, 47.36%).
1HNMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 10.37 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.10-3.047 (d, 2H), 2.89-2.84 (t, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.07-2.05 (d, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H). LCMS: 80.72%, m/z = 447.4 (M+1)+. HPLC: 97.70%.
실시예 115
(S)-N-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00145
단계 1: (S)-1-(1-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피롤리딘-3-올의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(실시예 64의 단계 1의 생성물)(400mg, 2.0512mmol)을, DMF(10mL) 중 탄산칼륨(849mg, 6.153mmol)을 사용하여 100℃에서 12h 동안 (S)-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(304mg, 2.4615mmol)로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(400mg, 75%). m/z = 263.2 (M+1)+.
단계 2: (S)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, (S)-1-(1-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피롤리딘-3-올(400mg, 1.481mmol)을, DMF(10mL) 중 TBDMS 클로라이드(333mg, 2.222mmol), 이미다졸(251mg, 3.703mmol) 및 DMAP(216mg, 1.37mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(400mg, 72%). LCMS: m/z = 377.3 (M+1)+.
단계 3: (S)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, (S)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(400mg, 1.063mmol)을, THF/물(10/5mL) 중 아연 분말(553mg, 8.510mmol) 및 염화암모늄(459mg, 8.510mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(300mg, 81%). LCMS: m/z = 347.4 (M+1)+.
단계 4: (S)-N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, (S)-6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(150mg, 0.433mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(247mg, 0.650mmol) 및 DIPEA(0.3mL, 1.734mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(106mg, 0.520mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(90mg, 39%). LCMS: m/z = 533.0 (M+1)+.
단계 5: (S)-N-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, (S)-N-(6-(3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(90mg, 1.691mmol)를, 메탄올성 HCl/메탄올(1/5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(28mg, 40%).
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.32-3.15 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H). LCMS: 97.83%, m/z = 419.3 (M+1)+. HPLC: 96.11%.
실시예 116
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00146
단계 1: 1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-올의 합성
실시예 58의 단계 1에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(실시예 110의 단계 1의 생성물)(350mg, 1.372mmol)을, DMF(5mL) 중 탄산칼륨(568mg, 4.117mmo)을 사용하여 100℃에서 12h 동안 피페리딘-4-올(166mg, 1.647mmol)로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(350mg, 76%). LCMS: m/z = 335.2 (M+1)+.
단계 2: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸의 합성
실시예 58의 단계 2에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-올(350mg, 1.067mmol)을, DMF(5mL) 중 TBDMS 클로라이드(240mg, 1.6mmol), 이미다졸(181mg, 2.667mmol) 및 DMAP(156mg, 1.280mmol)를 사용하여 RT에서 0.5h 동안 보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(350mg, 75%). LCMS: m/z = 449.0 (M+1)+.
단계 3: 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(350mg, 0.781mmol)을, THF/물(5/2mL) 중 아연 분말(406mg, 6.25mmol) 및 염화암모늄(337mg, 6.25mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(250mg, 76%). LCMS: m/z = 419.4 (M+1)+.
단계 4: N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-아민(110mg, 0.263mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(149mg, 0.394mmol) 및 DIPEA(0.2mL, 1.00mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(64mg, 0.315mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(110mg, 69%).
단계 5: N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 58의 단계 7에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(110mg, 0.198mmol)를, TBAF/THF(1/4mL)를 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(90mg, 90%).
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.65-8.63 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.48-4.45 (t, 2H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.79-3.50 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.97-2.91 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H). LCMS: 85.24%, m/z = 491.4 (M+1)+. HPLC: 95.00%.
실시예 117
N-(1-(2-하이드록시에틸)-6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00147
단계 1: 1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸 및 2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-2H-인다졸의 합성
실시예 1의 단계 5에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸(1g, 2.65mmol)을, DMF(10mL) 중 탄산칼륨(730mg, 5.31mmol) 및 (2-브로모에톡시)(3급-부틸)디메틸실란(1.27g, 5.31mmol)을 사용하여 100℃에서 3h 동안 알킬화시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 정제하여 1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸을 수득하였고, 추가 용출로 2-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-2H-인다졸을 수득하였다(800mg, 57%). LCMS: m/z= 535.5(M+1)+.
단계 2: 1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸(250mg, 0.468mmol)을, THF/물(10/3mL) 중 아연 분말(240mg, 3.7453mmol) 및 염화암모늄(400mg, 7.4896mmol)으로 환원시켜 목적한 조 생성물을 수득하였다(234mg, 99%). LCMS: m/z = 505.5 (M+1)+.
단계 3: N-(1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민(240mg, 0.496mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(280mg, 0.744mmol) 및DIPEA(0.15mL, 0.992mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(101mg, 0.496mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(150mg, 47%). LCMS: m/z = 691.4 (M+1)+.
단계 4: N-(1-(2-하이드록시에틸)-6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, N-(1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(150mg)를, 메탄올성 HCl/메탄올(0.5/5mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 80%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.35 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.00-4.80 (bs, 1H), 4.42-4.40 (t, 2H), 3.81-3.78 (t, 3H), 3.10-2.87 (m, 2H), 2.85-2.83 (t, 2H), 2.87-2.83 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H). LCMS: 98.73%, m/z = 463.4 (M+1)+. HPLC: 95.16%.
실시예 118
N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00148
단계 1: 3급-부틸 (1-(5-아미노-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
실시예 16의 단계 2에 기재한 것과 동일한 반응 조건을 사용하여, 3급-부틸 (1-(2-(2-메톡시에틸)-5-니트로-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(실시예 108의 단계 3의 생성물)(320mg, 0.7637mmol)를, THF/물(10/3mL) 중 아연 분말(397mg, 6.1097mmol) 및 염화암모늄(660mg, 12.2192mmol)으로 환원시켜 목적한 생성물을 수득하였다(300mg). LCMS: m/z = 390.4 (M+1)+.
단계 2: 3급-부틸 (1-(2-(2-메톡시에틸)-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미도)-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 3급-부틸 (1-(5-아미노-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(300mg, 0.7712mmol)를, DMF(6mL) 중 HATU(437mg, 1.1568mmol) 및 DIPEA(0.24mL, 1.5424mmol)를 사용하여 2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(157mg, 0.7712mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였다(169mg, 39%). LCMS: m/z = 576.4 (M+1)+.
단계 3: N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1의 단계 8에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 3급-부틸 (1-(2-(2-메톡시에틸)-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미도)-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)카바메이트(160mg)를, 메탄올성 HCl/메탄올(0.5/3mL)을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다(28mg, 57%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 4.54-4.52 (t, 2H), 3.81-3.79 (t, 2H), 3.22-3.16 (m, 6H), 2.90-2.84(,t2H), 2.67 (s,3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 476.2 (M+1)+. HPLC: 99.23%.
실시예 119
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00149
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(91mg, 0.399mol)을, DMF(1mL) 중 HATU(185mg, 0.499mmol) 및 DIPEA(86mg, 0.666mmol)를 사용하여 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 16)(70mg, 0.333mmol)과 커플링시키고 메탄올성 HC1로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(63mg, 58.3%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 2.78 (s, 6H), 1.89 (s, 4H), 1.67 (s, 2H). LCMS: 100%, m/z = 430.9 (M+1)+. HPLC: 96.56%.
실시예 120
2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00150
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(100mg, 0.434mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(247mg, 0.652mmol) 및 DIPEA(224 mg, l.73mmol)를 사용하여 2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 18)(122mg 0.521mmol)과 커플링시키고 메탄올성 HCl/메탄올(5/5mL)로 추가로 처리하여 목적한 화합물을 수득하였다(35mg, 18.4%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, 2H), 7.48-7.42 (d, 2H), 7.28-7.27 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.27 (s, 6H), 2.91 (bs, 4H), 1.87 (bs, 4H), 1.66 (bs, 2H). LCMS: m/z = 446.4 (M+1)+. HPLC: 97.65%.
실시예 121
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00151
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, N-6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 77의 단계 1의 생성물)(150mg, 0.416mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(237mg, 0.624mmol) 및 DIPEA(214mg, 1.66mmol)를 사용하여 2-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 17)(91.5mg, 0.416mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하였고[(75mg, 32.1%). LCMS: (M+1)], TBDMS의 탈보호를 위해 메탄올성 HCl/메탄올(5/5mL)로 추가로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(53mg, 82.8%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.25 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.09-8.08 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.35-7.33 (d, 1H) 4.02 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.80 (m,1bs, 1H) 3.04 (s, 3H), 2.88-2.83 (t, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H). LCMS: m/z = 448.4 (M+1)+. HPLC: 94.77%
실시예 122
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00152
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, 2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-아민(실시예 1의 단계 6의 생성물)(85mg, 0.37mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(210mg, 0.55mmol) 및 DIPEA(190mg, 1.47mmol)를 사용하여 2-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 17)(81mg 0.37mmol)과 커플링시키고, 메탄올성 HCl/메탄올(5/5mL)로 추가로 처리하여 목적한 화합물을 수득하였다(110mg, 69.18%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.26 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25-7.23 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.89 (bs, 4H), 1.85 (bs, 4H), 1.67 (bs, 2H). LCMS: m/z = 432.4 (M+1)+. HPLC: 97.58%.
실시예 123
N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸설폰아미도)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00153
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여, 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 58의 단계 5의 생성물)(40mg, 0.141mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(81mg, 0.211mmol) 및 DIPEA(51mg, 0.424mmol)를 사용하여 2-(2-(메틸설폰아미도)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 19)(61mg 0.1697mmol)과 커플링시키고, TBDMS의 탈보호를 위해 메탄올성 HCl/메탄올(5/5mL)로 추가로 처리하여 목적한 화합물을 수득하였다(10mg, 15.3%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.9 (bs, 1H) 10.33 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.98 (bs, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.80 (bs, 1H), 3.05-3.02 (t, 2H), 2.82-2.78 (t, 2H), 2.01 (bs, 2H), 1.87 (bs, 2H). LCMS: m/z = 512.2 (M+1)+. HPLC: 90.90%.
실시예 124
2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00154
실시예 5의 단계 6에 기재한 것과 유사한 시약 및 조건을 사용하여, N-6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 77의 의 단계 1의 생성물)(150mg, 0.416mmol)을, DMF(5mL) 중 HATU(237mg, 0.624mmol) 및 DIPEA(214mg, 1.66mmol)를 사용하여 2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 18)(116mg, 0.499mmol)과 커플링시키고, TBDMS의 탈보호를 위해 메탄올성 HCl/메탄올(5/5mL)로 추가로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(25mg, 31.25%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.17 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.8 (bs, 1H), 3.12 (s, 6H), 3.09 (bs, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.01 (bs, 2H), 1,86-1.82 (m, 2H). LCMS: m/z = 462.20 (M+1)+. HPLC: 99.01%
실시예 125
N-(6-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00155
단계 1: (1-(1-(2-메톡시에틸)-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미도)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트의 합성
0℃로 냉각된 DCM(10ml) 중의 N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(실시예 94의 단계 7의 생성물)(500mg 1.02mmol)의 용액에 TEA(312mg 3.06mmol)를 첨가한 다음 메실클로라이드(174mg 1.53mmol)를 첨가하고, RT가 되게 하고 3시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석된 RM을 물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고 이를 농축시켰다. 조 생성물을, DCM 중 3% 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제히여 표제 화합물을 수득하였다(280mg). LCMS: m/z = 569.4 (M+1)+.
단계 2: N-(6-(4-(아지도메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드의 합성
DMF 중 (1-(1-(2-메톡시에틸)-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미도)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(280mg, 0.49mmol)의 용액에 나트륨 아지드(128mg 1.97mmol)를 첨가하고 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(조악한 220mg). LCMS: m/z = 516.4 (M+1)+.
단계 3: N-(6-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
에탄올(5ml) 중 N-(6-(4-(아지도메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(220mg 0.27mmol)의 용액에 Pd/C(50mg)를 첨가하고, 수소 벌룬압하에서 2시간 동안 교반하고, Celite® 상(bed)을 통해 여과하고 여액을 취해 이를 농축시켰다. 상기 조 생성물을 분취형 HPLC로 정제하고, 디옥산 HCl/메탄올(5/5mL)로 추가로 처리하여 목적한 화합물을 수득하였다(30 mg, 63.81%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.20 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.52-4.49 (t, 2H), 3.86-3.83 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.24-3.21 (d, 2H), 2.84-2.78 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.04-2.01 (d, 3H), 1.73-1.65 (m, 4H), (d, 1H). m/z = 490.25 (M+1)+. HPLC: 96.59%
실시예 126
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00156
6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(실시예 58의 단계 5의 생성물)(250mg 0.685mmol) 용액을, DMF(5mL) 중 HATU(325mg, 0.624mmol) 및 DIPEA(178mg, 1.14mmol)를 사용하여 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복실산(중간체 16)(120mg, 0.571mmol)과 커플링시켜 목적한 화합물을 수득하고(200mg, 62.69%), TBDMS의 탈보호를 위해 메탄올성 HCl/메탄올(5/5mL)로 추가로 처리하고, 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(105mg, 66.49%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.74 (bs, 1H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.81-2.76 (t, 2H), 2.51 (s, 6H) 2.01-1.99 (m, 2H) ,1.91-1.71 (m, 2H). LCMS: m/z = 447.2 (M+1)+. HPLC: 97.70%
실시예 127
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct00157
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드(실시예 126)(105mg 0.235mmol) 용액을, DCM(20mL) 중 DAST(40mg, 0.25mmol)를 사용하여 플루오르화하여 조악한 생성물을 수득하였고, 이를 분취형 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(8mg, 8.88%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.45 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.20 (bs, 2H), 2.93 (bs, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.33-2.22 (m, 5H). LCMS: m/z = 449.4 (M+1)+. HPLC: 90.20%.
실시예 128
디에틸 (1-(1-메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미도)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)포스페이트
Figure pct00158
피리딘(5ml) 중 6-(4-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-1-메틸- 1H-인다졸-5-아민(실시예 77의 단계 3의 생성물)(250mg, 0.578mmol)의 용액에 디에틸 클로로포스페이트(0.2ml, 1.157mmol)를 첨가하고 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하에 완전히 농축시키고, DCM 중 2% MeOH를 사용한 컬럼 클로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(150mg, 46%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.30 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.93 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.08-4.00 (m, 7H), 3.15-3.12 (m, 2H) 2.99-2.97 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.26-1.22 (t, 6H). LCMS: m/z = 569.2 (M+1)+. HPLC: 95.12%.
실시예 129
디에틸 ((1-(2-메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미도)-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메틸)포스페이트
Figure pct00159
피리딘(2ml) 중 N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드(실시예 80의 단계 6의 생성물)(50mg 0.012mmol)의 용액에 DCM(2ml)을 첨가하고 디에틸 클로로포스페이트(38.6mg .024mmol)를 첨가하고 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에 완전히 농축시키고, DCM 중 2% MeOH를 사용한 컬럼 클로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(40mg 76.9%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.23 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, 1H), 8.27 (s, 1H) 8.64 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.03-3.96 (m, 6H), 3.86 (s, 1H), 3.12-3.09 (d, 2H), 2.83-2.77 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.97-1.94 (d, 2H), 1.65-1.62 (d, 2H), 1.22-1.53 (t, 6H). LCMS: m/z = 583.3 (M+1)+. HPLC: 91.10%.
IRAK-4 생화학적 분석
화합물들을 재조합 IRAK-4 키나제(Millipore, USA)를 사용하여 TR-FRET 분석으로 IRAK-4 효소를 억제하는 이들의 잠재력에 대해 시험하였다. 상기 분석 버퍼는 50mM Tris-HCl pH 7.5, 20mM MgCl2, 1mM EGTA, 2mM DTT, 3mM MnCl2 및 0.01% Tween 20이었다. 이 분석을 위해 IRAK-4 키나제 5ng이 사용되었다. 효소를 시험 화합물과 함께 30분 동안 예비배양시킨 후, 100nM 바이오틴 히스톤(Biotin Histone) H3(Millipore, USA) 및 20μM ATP(Sigma, USA)를 함유하는 기질 혼합물을 첨가하고 상기 반응을 30min 동안 배양시켰다. 배양 후, 40mM EDTA, 1nM의 유로피움-안티-포스포-히스톤(Europium-Anti-Phospho-Histone) H3(Ser10) 항체(Perkin Elmer, USA) 및 20nM의 슈어라이트 알로피코시아닌-스트렙타비딘(SureLight Allophycocyanin-Streptavidin)(Perkin Elmer, USA)을 함유하는 스톱 믹스를 첨가하여 상기 반응을 중지시켰다. 615nm 및 665nm에서의 형광 방광이 340nm의 여기에서 측정되었고 억제율은 형광 강도의 비로 평가하였다[(F665/F615)×10000]. 상기 화합물을 초기에 1μM 및 10μM 농도에서 선별하고 잠재력있는 화합물(1μM에서의 억제율 >50%)을 용량 반응 연구를 위해 취했다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어 버전(Graphpad Prism software Version) 6.01을 사용한 커브 피팅 프로그램(curve fitting program)으로 용량 반응 데이터를 시그모이드형 용량 반응에 맞추어 IC50 값을 평가하였다.
본 발명의 화합물들을 상기 언급된 분석으로 선별하고 결과(IC50)를 표 1에 요약하였다. 실시예 화합물들의 IC50 값을 아래에 나타냈으며, 여기서 "A"는 500nM 미만의 IC50 값을 지칭하고, "B"는 50nM 내지 100nM 범위의 IC50 값을 지칭하고, "C"는 100nM 초과의 IC50 값을 지칭한다.
선택된 화합물들의 IRAK-4 활성에 대한 IC50 값
그룹 실시예 번호
A 1-16, 18-32, 34, 38-40, 43-45, 47, 49, 52, 56-58, 60-94, 96-120, 122-123, 126 및 129
B 33, 36, 42, 46, 55 및 128
C 17, 37, 48, 50, 51, 53, 54, 59 및 95

Claims (28)

  1. 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    Figure pct00160

    상기 화학식(I)에서,
    고리 Z1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    고리 Z2는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 직접결합이고;
    R1은 알킬, 시아노, -NRaRb, 또는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된, 선택적으로 치환된 그룹이고, 그 치환체는 각 경우에 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2이고;
    R2는 각 경우에 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택된, 선택적으로 치환된 그룹이고, 그 치환체는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
    R3는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, -NRaRb, 하이드록실 또는 하이드록시알킬이고;
    Ra는 수소 또는 알킬이고;
    Rb는 수소, 알킬, 아실, 하이드록시알킬, -SO2-알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
    m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 Z1이 5원 또는 6원 헤테로아릴인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 Z1이 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐 및 피라졸릴인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 고리 Z2가 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 고리 Z2가 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피페라지닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐 및 피라졸릴인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 고리 Z2가 직접결합인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(IA)의 화합물인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00161

    상기 화학식(IA)에서, Z2, R1, R2, R3, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(IB)의 화합물인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00162

    상기 화학식(IB)에서, Z2, R1, R2, R3, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(IC)의 화합물인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00163

    상기 화학식(IC)에서, Z2, R1, R2, R3, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  10. 제1항, 제4항, 제5항, 제7항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 피라졸릴, 피리딜 또는 피롤리디닐로부터 선택된, 선택적으로 치환된 그룹인, 화학식(I)의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 그 치환체가 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬 또는 아미노인, 화학식(I)의 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 아제파닐인, 화학식(I)의 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 페닐이고, 그 치환체가 할로겐인, 화학식(I)의 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 사이클로알킬인, 화학식(I)의 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이 사이클로프로필 또는 사이클로헥실인, 화학식(I)의 화합물.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -NRaRb이고; Ra는 수소이고; Rb는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고, 그 치환체는 하이드록실인, 화학식(I)의 화합물.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 알킬이고, 그 치환체가 알콕시인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸인, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -NRaRb, 하이드록실 또는 하이드록시알킬이고, Ra 및 Rb가 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    화합물 번호 및 IUPAC 명칭
    1. N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    2. N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    3. N-(1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    4. N-(2-사이클로펜틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    5. N-(6-시아노-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    6. N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    7. N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    8. N-(2-사이클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일) 옥사졸-4-카복스아미드;
    9. 6'-아미노-N-(2-사이클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    10. N-(6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    11. N-(6-사이클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    12. 6'-플루오로-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    13. N-(6-사이클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드하이드로클로라이드;
    14. 2'-플루오로-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복스아미드;
    15. 2-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    16. N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    17. N-(1-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    18. N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    19. 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    20. N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    21. 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    22. N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    23. 6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    24. 6-클로로-5-메틸-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    25. N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    26. N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    27. N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    28. N-(2-사이클로펜틸-6-사이클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복스아미드 ;
    29. 6'-아미노-3-메틸-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-바이피리딘]-6-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    30. 5-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    31. N-(1-사이클로프로필-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    32. 2-(2-하이드록시피리딘-3-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    33. (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    34. (S)-6-(l-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    35. N-(1,6-디사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    36. N-(1,6-디사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    37. (S)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
    38. (R)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    39. (S)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    40. 6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    41. (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    42. (R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    43. (R)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    44. (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    45. N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    46. (S)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    47. (S)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    48. (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    49. (S)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
    50. (S)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    51. (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    52. (S)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    53. (S)-N-(6-사이클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    54. (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    55. (S)-N-(6-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    56. (S)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    57. 6-((2-하이드록시프로필)아미노)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    58. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    59. N-(6-(아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    60. N-(6-(아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    61. N-(6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    62. N-(1-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    63. N-(2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    64. (S)-N-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    65. (R)-N-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    66. N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드;
    67. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드;
    68. N-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    69. (R)-N-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드;
    70. N-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카복스아미드;
    71. N-(6-(아제판-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    72. N-(6-(아제판-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    73. N-(2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    74. N-(1,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    75. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    76. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    77. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    78. N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    79. N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    80. N-(6-(4-(하이드록실메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    81. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    82. N-(6-(3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    83. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    84. 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    85. 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    86. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    87. N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    88. N-(6-(((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    89. N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    90. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    91. N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    92. (S)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    93. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    94. N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    95. (S)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    96. N-(6-(4-하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    97. N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    98. 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    99. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    100. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    101. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    102. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드 ;
    103. 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    104. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    105. (R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    106. 1-(1,3-디메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미도)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일 2-메톡시아세테이트;
    107. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    108. N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    109. N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    110. N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    111. N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    112. 2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    113. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-하이드록시피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    114. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    115. (S)-N-(6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    116. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    117. N-(1-(2-하이드록시에틸)-6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    118. N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    119. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    120. 2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    121. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    122. N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    123. N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸설폰아미도)피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    124. 2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    125. N-(6-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    126. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    127. 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    128. 디에틸 (1-(1-메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미도)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)포스페이트; 및
    129. 디에틸 ((1-(2-메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복스아미도)-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메틸)포스페이트.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 IRAK4 매개된 장애 또는 질환 또는 병태의 치료방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 IRAK4 매개된 장애 또는 질환 또는 병태가 암, 염증성 장애, 자동면역 질환, 대사장애, 유전적 장애, 호르몬 관련 질환, 면역결핍 장애, 세포사와 연관된 병태, 파괴성 골장애, 트롬빈 유도된 혈소판 응집, 간질환 및 심혈관장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 암 또는 증식성 장애가 고형 종양, 양성 또는 악성 종양; 뇌, 신장, 간, 위장, 질, 난소, 위종양, 유방, 방광, 결장, 전립선, 췌장, 폐, 자궁경부, 고환, 피부, 뼈 또는 갑상선의 암종; 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 소화기암, 경부 및 두부의 종양, 상피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물 형성, 선종, 선암종, 각질극세포종(keratocanthoma), 표피암, 대세포암, 비-소세포 폐암, 림프종, 호지킨병 및 비호지킨병, 유방암, 여포성 암종, 유두암, 정상피종(seminoma), 흑색종; 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 활성화 B 세포 유사 DLBCL, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia)(WM), 비장 변연부 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종 및 형질세포종으로부터 선택된 혈액암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 염증성 장애가 눈 알러지, 결막염, 건성각막결막염, 봄철 결막염, 알러지성 비염, 자동면역 혈액 장애(예를 들어, 용혈 빈혈, 재생불량성빈혈, 진성 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성루푸스, 류마티스관절염, 다발연골염, 피부경화증, 베게너(Wegener) 육아종증, 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨(Steven-Johnson) 증후군, 특발성 스프루(sprue), 자동면역 염증성 장질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 대장증후군, 셀리악병, 치주염, 초자 양막증(hyaline membrane disease), 신장 질환, 사구체 질환, 알콜성 간질환, 다발성 경화증, 내분비 눈병, 그레이브스병(Grave's disease), 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민폐렴, 원발성 담관간경화증, 포도막염(앞 및 뒤), 쇼그렌 증후군, 간질 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염, 신장염, 혈관염, 게실염, 간질 방광염, 사구체신염(예를 들어, 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신증 포함), 만성 육아종 질환, 자궁내막증, 렙토스피로시스 신장 질환, 녹내장, 신장병, 두통, 통증, 복합부위 통증 증후군, 심장비대, 근육 소모(muscle wasting), 이화작용 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전, 중피종, 무한성 외배엽 이형성, 베체트병(Behcet's diseas), 색조실조증, 파제트병(Paget's disease), 췌장염, 유전 주기열증후군, 천식, 급성 폐손상, 급성 호흡곤란증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 섬유염, 위염, 위창자염, 부비동염, 눈 알러지, 실라카 유도된 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭성 섬유증, 산 유도된 폐손상, 폐 고혈압, 다발성신경염, 백내장, 전신경화증을 동반한 근육 감염, 포함체 근육염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병(Addison;s disease), 편평태선, 충수염, 아토피성 피부염, 천식 알러지, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 연소성 류마티스관절염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 알러지 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 간염, 화농성한선염, 면역글로불린 A 신장병, 간질성 폐질환, 후두염, 유방염, 뇌수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인후염, 늑막염, 정맥염, 폐렴(pneumonitis, pneumonia), 다발근육염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 축농증, 구내염, 건막염, 건염, 편도염, 궤양성 대장염, 혈관염, 외음염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 종양수반성 천포창, 후천성 표피수포증, 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 크리오피린 관련 주기적 증후군(Cryopyrin Associated Periodic Syndrom, CAPS) 및 골관절염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 염증성 장애, 자동면역 질환, 대사장애, 유전적 장애, 호르몬 관련 질환, 면역결핍 장애, 세포사와 연관된 병태, 파괴성 골장애, 트롬빈 유도된 혈소판 응집, 간질환 및 심혈관장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  28. 암, 염증성 장애, 자동면역 질환, 대사장애, 유전적 장애, 호르몬 관련 질환, 면역결핍 장애, 세포사와 연관된 병태, 파괴성 골장애, 트롬빈 유도된 혈소판 응집, 간질환 및 심혈관장애의 치료용 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 용도.
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