PT2424864E - Indazoles substituídos com oxazole como inibidores de pi3-cinase - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
"INDAZOLES SUBSTITUÍDOS COM OXAZOLE COMO INIBIDORES DE PI3-CINASE"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a determinados novos compostos que são inibidores da actividade de cinase, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos e à utilização dos compostos ou das composições no tratamento de vários distúrbios. Mais especificamente, os compostos da invenção são inibidores da actividade ou função da família da fosfoinositido 3'OH cinase (apresentada daqui em diante como Pl3-cinases), por exemplo, PI3K5, Ρΐ3Κα, Ρΐ3Κβ e/ou Ρΐ3Κγ. Os compostos que são inibidores da actividade ou função de Pl3-cinases podem ser úteis no tratamento de distúrbios, tais como doenças respiratórias incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e fibrose pulmonar idiopática (IPF); infecções virais incluindo infecções virais do tracto respiratório e exacerbação virai de doenças respiratórias, tais como asma e COPD; infecções respiratórias não virais incluindo aspergilose e leishmaniose; doenças alérgicas incluindo rinite alérgica e dermatite atópica; doenças auto-imunes incluindo artrite reumatóide e esclerose múltipla; distúrbios inflamatórios incluindo doença inflamatória intestinal; doenças cardiovasculares incluindo trombose e aterosclerose; malignidades hematológicas; doenças neurodegenerativas; pancreatite; falência de vários órgãos; doenças renais; agregação plaquetária; cancro; motilidade espermática; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; e dor incluindo dor associada com artrite reumatóide ou osteoartrite, dor lombar, dor inflamatória geral, nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor neuropática inflamatória (trauma), nevralgia do trigémeo e dor central.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As membranas celulares representam uma grande reserva de segundos mensageiros que podem fazer parte de uma variedade de vias de transdução de sinal. Relativamente à função e regulação de enzimas efectoras em vias de sinalização de fosfolipidos, as Pl3-cinases de classe I (e. g., Pl3Kdelta) geram segundos mensageiros a partir dos reservatórios de fosfolipidos de membrana. As PI3K de classe I convertem o fosfolipido membranar PI(4,5)P2 em PI(3,4,5)P3 que funciona como como um segundo mensageiro. PI e PI(4)P são também substratos de PI3K e podem ser fosforilados e convertidos em PI3P e PI(3,4)P2, respectivamente. Além disso, estes fosfoinositidos podem ser convertidos noutros fosfoinositidos por fosfatases especificas de 5' e especificas de 3' . Assim, a actividade enzimática de PI3K resulta directa ou indirectamente na produção de dois subtipos de 3'-fosfoinositido que funcionam como segundos mensageiros em vias intracelulares de transdução de sinal (Trends Biochem. Sei. 22(7) p.267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al. ; Chem. Rev. 101(8) p. 2365-80 (2001) por Leslie et al.;
Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p.615-75 (2001) por Katso et al.; e Cell. Mol. Life Sci. 59(5) p.761-79 (2002) por Toker). Até à data, foram identificados oito PI3K de mamífero, divididos em três classes principais (I, II e III), com base em homologia de sequência, estrutura, parceiros de ligação, modo de activação e preferência de substrato. In vitro, as PI3K de classe I podem fosforilar fosfatidilinositol (PI), f osfatidilinositol-4-fosfato (PI4P) e f osf at idilinositol-4,5-bisf osf ato (PI(4,5)P2) para produzir fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato (PI(3,4)P2 e fosfatidil- inositol-3,4,5-trisfosfato (PI (3,4,5)P3, respectivamente. As PI3K de classe II podem fosforilar PI e PI4P. As PI3K de classe III podem apenas fosforilar PI (Vanhaesebroeck et al. (1997), acima;
Vanhaesebroeck et al. Exp. Cell Res. 253(1) p.239-54 (1999); e
Leslie et al. (2001), acima). A PI3K de classe I é um heterodimero que consiste numa subunidade catalítica pllO e uma subunidade reguladora, e a família é ainda dividida em enzimas de classe Ia e classe Ib, com base nos parceiros reguladores e mecanismos de regulação. As enzimas de classe Ia consistem em três subunidades catalíticas distintas (ρΙΙΟα, ρΙΙΟβ e pllOõ) que dimerizam com cinco subunidades reguladoras distintas (ρ85α, ρ55α, ρ50α, ρ85β e ρ55γ), sendo todas as subunidades catalíticas capazes de interagir com todas as subunidades reguladores para formar uma variedade de heterodímeros. As PI3K de classe Ia são, geralmente, activadas em resposta a estimulação por factor de crescimento de tirosina cinases receptoras, através da interacção dos domínios SH2 da subunidade reguladora com resíduos de fosfo-tirosina específicos de proteínas adaptadoras ou receptoras activadas, tal como IRS-1. As pequenas GTPases (ras como um exemplo) estão também envolvidas na activação de PI3K em conjunto com a activação da tirosina cinase receptora. pllOa e ρΙΙΟβ são constitutivamente expressas em todos os tipos de células, enquanto a expressão de pllOõ é mais restrita a populações de leucócitos e algumas células epiteliais. Por contraste, a única enzima de classe Ib consiste numa subunidade catalítica ρΙΙΟγ que interage com uma subunidade plOl reguladora. Além disso, a enzima de classe Ib é activada em resposta a sistemas de receptor acoplado à proteína G (GPCR) e a sua expressão parece estar limitada aos leucócitos.
Esquema A: Conversão de PI(4,5)P2 a PI(3,4,5)P3
Como ilustrado no Esquema A acima, as fosfoinositido 3-cinases (PI3K) fosforilam o hidroxilo do terceiro carbono do anel de inositol. A fosforilação dos fosfoinositidos para qerar Ptdlns(3,4,5)P3, Ptdlns(3,4)P2 e Ptdlns(3)P, produz segundos mensageiros para uma variedade de vias de transdução de sinal, incluindo aqueles essenciais para a proliferação celular, diferenciação celular, crescimento celular, dimensionamento celular, sobrevivência celular, apoptose, adesão, mobilidade celular, migração celular, quimiotaxia, invasão, rearranjo do citoesqueleto, alterações da forma celular, tráfico de vesículas e via metabólica (Katso et al. (2001), acima; e Mol. Med. Today 6(9) p.347-57 (2000) por Stein et al.) . A actividade de Pl3-cinases responsável por produzir estes produtos de sinalização fosforilados foi identificada originalmente como estando associada a oncoproteínas virais e a tirosina cinases receptoras de factor de crescimento que fosforilam fosfatidilinositol (PI) e os seus derivados fosforilados no hidroxilo 3' do anel de inositol (Panayotou et al. Trends Cell Biol. 2 p.358-60 (1992)). Contudo, estudos bioquímicos mais recentes revelaram que as Pl3-cinases de classe I (e. g., isoforma PI3K5 de classe IA) são enzimas cinase duplamente específicas, significando isto que apresentam actividade de lípido cinase (fosforilação de fosfoinositidos) assim como de proteína cinase, a qual foi demonstrada ser capaz de fosforilação de outras proteínas como substratos, incluindo auto-fosforilação como um mecanismo regulador intramolecular (EMBO J. 18(5) p.1292-302 (1999) por Vanhaesebroeck et al.) . Os processos celulares em que as PI3K desempenham um papel essencial incluem supressão de apoptose, reorganização do esqueleto de actina, crescimento do miócito cardíaco, estimulação da glicogénio sintase por insulina, iniciação de neutrófilo mediada por TNFa e produção de superóxido, e migração de leucócitos e adesão às células endoteliais.
Pensa-se que a activação da Pl3-cinase esteja envolvida numa vasta gama de respostas celulares incluindo crescimento, diferenciação e apoptose celular (Parker, Current Biology 5(6) p.577-79 (1995); e Yao et al. Science 267(5206) p.2003-06 (1995)). A Pl3-cinase parece estar envolvida numa variedade de aspectos de activação de leucócitos. Foi demonstrado que a Pl3-cinase associada a p85 associa-se fisicamente ao domínio citoplasmático de CD28, a qual é uma molécula co-estimuladora importante para a activação de células T, em resposta ao antigénio (Pagès et al. , Nature 369 p.327-29 (1994); e Rudd, Immunity 4 p.527-34 (1996)) . A activação de células T através de CD28 diminui o limite de activação por antigénio e aumenta a magnitude e duração da resposta proliferativa. Estes efeitos estão ligados a aumentos na transcrição de uma variedade de genes incluindo interleucina-2 (IL2), um importante factor de crescimento de células T (Fraser et al., Science 251(4991) p.313-16 (1991) ) .
A Ρΐ3Κγ foi identificada como um mediador da regulação dependente de beta-gama G da actividade de JNK, e beta-gama G são subunidades de proteínas G heterotriméricas (Lopez-Ilasaca et al., J. Biol. Chem. 273(5) p.2505-8 (1998)). Recentemente, (Laffargue et al., Immunity 16(3) p.441-51 (2002)) foi descrito que Pl3Ky transmite sinais inflamatórios através de vários receptores acoplados a G(i) e é central para a função dos mastócitos, estímulos no contexto de leucócitos e imunologia incluindo, por exemplo, citocinas, quimocinas, adenosinas, anticorpos, integrinas, factores de agregação, factores de crescimento, vírus ou hormonas (J. Cell Sei. 114 (Pt 16) p.2903-10 (2001) por Lawlor et al.; Laffargue et al. (2002), acima; e Curr. Opinion Cell Biol., 14(2) p.203-13 (2002) por
Stephens et al.) .
Inibidores específicos contra membros individuais de uma família de enzimas proporcionam ferramentas inestimáveis para decifrar funções de cada enzima. Dois compostos, LY294002 e wortmanina (aqui apresentados adiante), foram utilizados extensamente como inibidores de Pl3-cinase. Estes compostos são inibidores não específicos de PI3K, uma vez que não distinguem entre os quatro membros das Pl3-cinases de classe I. Por exemplo, os valores de IC50 de wortmanina contra cada uma das várias Pl3-cinases de classe I estão na gama de 1-10 nM. De modo semelhante, os valores de IC50 para LY294002 contra cada destas Pl3-cinases é cerca de 15-20 μΜ (Fruman et al., Ann. Rev.
Biochem. 67 p.481-507 (1998)), também 5-10 microM na proteína cinase CK2 e alguma actividade inibidora em fosfolipases. A wortmanina é um metabolito fúngico que inibe irreversivelmente a actividade de PI3K através de ligação covalente ao domínio catalítico desta enzima. A inibição da actividade de PI3K por wortmanina, elimina a resposta celular subsequente ao factor extracelular. Por exemplo, os neutrófilos respondem à quimocina fMet-Leu-Phe (fMLP) por estimulação de PI3K e síntese de Ptdlns(3,4,5)P3. Esta síntese correlaciona-se com a activação da explosão respiratória envolvida na destruição de neutrófilos de microorganismos invasores. O tratamento de neutrófilos com wortmanina impede a resposta por explosão respiratória induzida por fMLP (Thelen et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91 p.4960-64 (1994)). De facto, estas experiências com wortmanina, assim como outras evidências experimentais, mostram que a actividade de PI3K em células de linhagem hematopoiética, particularmente neutrófilos, monócitos e outros tipos de leucócitos, está envolvida em muitas das respostas imunes não de memória associadas com inflamação aguda e crónica.
Com base em estudos utilizando wortmanina, existem evidências que a função de Pl3-cinase é requerida também para alguns aspectos de sinalização de leucócitos através de receptores acoplados à proteína G (Thelen et al., (1994), acima). Além disso, foi demonstrado que a wortmanina e a LY294002 bloqueiam a migração de neutrófilos e a libertação de superóxido. É agora bem entendido que a desregulação de oncogenes e de genes supressores de tumor contribuem para a formação de tumores malignos, por exemplo, através de crescimento e proliferação celular aumentados ou sobrevivência celular aumentada. É também agora sabido que as vias de sinalização mediadas pela família de PI3K têm um papel central numa variedade de processos celulares incluindo proliferação e sobrevivência e a desregulação destas vias é um factor causador de um largo espectro de cancros humanos e de outras doenças (Katso et al., Anual Rev. Cell Dev.
Biol. (2001) 17 p.615-675 e Foster et al., J. Cell Science
(2003) 116(15) p.3037-3040) . As proteínas efectoras de PI3K iniciam vias e redes de sinalização por translocação para a membrana plasmática através de um domínio conservado de Homologia de Pleckstrin (PH), a qual interage especificamente com Ptdlns(3,4,5)P3 (Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 p.535-602). As proteínas efectoras que sinalizam através de Ptdlns(3,4,5)P3 e domínios PH incluem Serina/Treonina (Ser/Thr) cinases, tirosina cinases, Rac ou Arf GEFs (factores de permuta de nucleótido de guanina) e Arf GAP (proteínas activadoras de GTPase).
Em células B e T, as PI3K têm um importante papel através da activação da família Tec de proteína tirosina cinases que incluem a tirosina cinase de Bruton (BTK) em células B e a cinase de célula T induzível por Interleucina-2 (ITK) em células T. Após activação de PI3K, BTK ou ITK são translocadas para a membrana plasmática onde são subsequentemente foriladas por Src cinases. Um dos principais alvos de ITK activada é a fosfolipase C-gama (PLCyI) que hidrolisa Ptdlns(4,5)P2 em Ins(3,4,5)P3 e inicia um aumento intracelular em níveis de cálcio e diacilglicerol (DAG) que pode activar Proteína Cinases C em células T activadas.
Ao contrário de pllOa e ρΙΙΟβ de classe IA, pllOõ é expressa de um modo restrito ao tecido. 0 seu elevado nível de expressão em linfócitos e em tecidos linfóides sugere um papel na sinalização mediada por PI3K no sistema imune. Os murganhos silenciados na cinase pllOõ são também viáveis e o seu fenótipo é restrito a defeitos na sinalização imune (Okkenhaug et al.
Science (2002) 297 p.1031-4). Estes murganhos transgénicos
proporcionaram conhecimentos na função de PI3K5 na sinalização de células B e células T. Em particular, pllOõ é requerida para a formação de Ptdlns (3,4,5)P3 a jusante de CD28 e/ou sinalização do Receptor de célula T (TCR). Um efeito chave da sinalização de PI3K a jusante de TCR é a activação de Akt, que fosforila factores antiapoptóticos, assim como vários factores de transcrição para a produção de citocinas. Consequentemente, as células T com pllOõ inactiva têm defeitos na proliferação e na secreção de citocinas Thl e Th2. A activação de células T através de CD28 diminui o limite de activação de TCR por antigénio e aumenta a magnitude e duração da resposta proliferativa. Estes efeitos são mediados pelo aumento dependente de PI3KÕ na transcrição de uma variedade de genes incluindo IL2, um importante factor de crescimento de células T.
Deste modo, é antecipado que os inibidores de PI3K proporcionem benefício terapêutico através do seu papel na
modulação de respostas inflamatórias mediadas por células T associadas a doenças respiratórias, tais como asma, COPD e fibrose cística. Além disso, existe a indicação de que terapias dirigidas a células T podem proporcionar propriedades de poupança de corticosteróides (Alexander et al. Lancet (1992) 339 p.324-8) sugerindo que pode proporcionar uma terapia útil isoladamente ou em combinação com glicocorticosteróides inalados ou orais em doenças respiratórias. Um inibidor de PI3K pode também ser utilizado em conjunto com outras terapias convencionais, tal como beta-agonistas (LABA) de acção prolongada na asma.
Na vasculatura, a PI3K5 é expressa por células endoteliais e participa no tráfego de neutrófilos através da modulação do estado pró-adesivo destas células em resposta a TNFalfa (Puri et al. , Blood (2004) 103(9) p. 3448-56) . Um papel para PI3K5 na sinalização induzida por TNFalfa de células endoteliais é demonstrado através da inibição farmacológica da fosforilação de Akt e da actividade de PDK1. Além disso, a PI3K5 está implicada na permeabilidade vascular e no edema tecidular das vias aéreas através da via de VEGF (Lee et al., J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2) p.403-9). Estas observações sugerem benefícios adicionais da inibição de PI3K5 na asma através da redução combinada da extravasação de leucócitos e da permeabilidade vascular associada com asma. Além disso, a actividade de PI3K5 é requerida para a função dos mastócitos in vitro e in vivo (Ali et al., Nature (2004) 431 p.1007-11; e Ali et al., J. Immunol. (2008) 180(4) p.2538-44) sugerindo ainda que a inibição de PI3K deve ter benefício terapêutico para indicações alérgicas, tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica. O papel de PI3K5 na proliferação de células B, secreção de anticorpos, antigénio de células B e na sinalização do receptor de IL-4, função de apresentação de antigénio de células B está também bem estabelecido, Okkenhaug et al., (2002), acima; Al-Alwan et al. J. Immunol. (2007) 178(4) p.2328-35; e Bilancio et al., Blood (2006) 107(2) p.642-50) e indica um papel em doenças auto-imunes, tais como artrite reumatóide ou lúpus eritematoso sistémico. Deste modo, os inibidores de PI3K podem também ter benefício nestas indicações. A inibição farmacológica de PI3K5 inibe a quimiotaxia de neutrófilos dependente de fMLP num sistema tendencioso dependente de integrina de matriz de agarose revestida com ICAM (Sadhu et al., J. Immunol. (2003) 170(5) p.2647-54) . A inibição de PI3K5 regula a activação, adesão e migração de neutrófilos sem afectar a fagocitose mediada por neutrófilos e a actividade bactericida sobre Staphylococcus aureus (Sadhu et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4) p.764-9). Globalmente, os dados sugerem que a inibição de PI3K5 não deve inibir totalmente as funções dos neutrófilos requeridas para a defesa imune inato. O papel de ΡΙόΚδ'ε nos neutrófilos oferece um âmbito adicional para tratamento de doenças inflamatórias que envolvem remodelação tecidular, tais como COPD ou artrite reumatóide.
Além disso, existem também boas evidências de que as enzimas PI3K de classe Ia também contribuem para tumorigénese numa vasta variedade de cancros humanos, directamente ou indirectamente (Vivanco e Sawiers, Nature Reviews Cancer (2002) 2(7) p. 489-501) . Por exemplo, a inibição de PI3K5 pode ter um papel terapêutico para o tratamento de distúrbios hematológicos malignos, tal como leucemia mielóide aguda (Billottet et al., Oncogene (2006) 25(50) p.6648-59) . Além disso, mutações activadoras dentro de pllOa (gene PIK3CA) foram associadas com vários outros tumores, tais como aqueles do cólon e mama e do pulmão (Samuels et al., Science (2004) 304(5670) p.554).
Foi também demonstrado que PI3K está envolvida no estabelecimento da sensibilização central em estados inflamatórios dolorosos (Pezet et al. The J. of Neuroscience (2008) 28 (16) p.4261-4270) .
Uma vasta variedade de retrovirus e de virus baseados em ADN activam a via de PI3K como um modo de prevenir a morte da célula hospedeira durante a infecção virai e de explorar, em último caso, a maquinaria de síntese da célula hospedeira para a sua replicação (Virology 344(1) p.131-8 (2006) por Vogt et ai.; e Nat. Rev. Microbiol. 6(4) p.265-75 (2008) por Buchkovich et al.). Deste modo, os inibidores de PI3K podem ter propriedades antivirais, além das indicações oncolíticas e anti-inflamatórias mais estabelecidas. Estes efeitos antivirais estabelecem perspectivas interessantes em exacerbações inflamatórias induzidas por vírus. Por exemplo, o comum rinovírus humano da constipação (HRV) é responsável por mais de 50% de infecções do tracto respiratório, mas as complicações destas infecções podem ser significativas em determinadas populações. Isto é particularmente o caso em doenças respiratórias, tais como asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) . A infecção rinoviral de células epiteliais conduz a uma secreção de citocinas e quimiocinas dependente de PI3K (J. Biol. Chem. (2005) 280(44) p.36952 por Newcomb et al.). Esta resposta inflamatória correlaciona-se com a pioria dos sintomas respiratórios durante a infecção. Deste modo, os inibidores de PI3K podem atenuar uma resposta imune exagerada a um vírus que, de outra forma, seria benigna. A maioria das estirpes de HRV infecta as células epiteliais brônquicas através de ligação inicial ao receptor ICAM-1. O complexo HRV-ICAM-1 é, depois, ainda internalizado por endocitose e foi demonstrado que este evento requer a actividade de PI3K (J. Immunol. (2008) 180(2) p.870-880 por Lau et al.). Deste modo, os inibidores de PI3K podem também bloquear as infecções virais por inibição da entrada virai em células hospedeiras.
Os inibidores de PI3K podem ser úteis na redução de outros tipos de infecções respiratórias, incluindo a infecção fúngica aspergilose (Mucosal Immunol. (2010) 3(2) p.193-205 por Bonifazi et al.). Além disso, os murganhos deficientes em PI3K5 são mais resistentes a infecções pelo parasita protozoário Leishmania major (J. Immunol. (2009) 183(3) p.1921-1933 por Liu et al.). Tomando em consideração os efeitos em infecções virais, estes relatórios sugerem que os inibidores de PI3K podem ser úteis para o tratamento de uma vasta variedade de infecções.
Foi também demonstrado que a inibição de PI3K promove a diferenciação reguladora de células T (Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2008) 105(22) p.7797-7802 por Sauer et al.) sugerindo que os inibidores de PI3K podem ter fins terapêuticos em indicações auto-imunes ou alérgicas através da indução de imuno-tolerância face ao próprio antigénio ou alergénio. Recentemente, a isoforma PI3K5 foi também associada à insensibilidade a glicocorticóides induzida por tabagismo (Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009) 179(7) p.542-548 por Marwick et al.). Esta observação sugere que os doentes de COPD que, caso contrário respondem fracamente aos corticosteróides, podem beneficiar da combinação de um inibidor de PI3K com um corticosteróide. A PI3K foi também envolvida noutros estados respiratórios, tal como a fibrose pulmonar idiopática (IPF). A IPF é uma doença fibrótica com declínio progressivo da função pulmonar e mortalidade aumentada devido à falência respiratória. Na IPF, os fibrócitos circulantes são dirigidos ao pulmão através do receptor que quimiocinas CXCR4. A PI3K é requerida para sinalização e expressão de CXCR4 (Int. J. Biochem. and Cell
Biol. (2009) 41 p.1708-1718 por Mehrad et al) . Deste modo, através da redução da expressão de CXCR4 e bloqueamento da sua função efectora, um inibidor de PI3K deve inibir o recrutamento de fibrócitos para o pulmão e, consequentemente, retardar o processo fibrótico subjacente a IPF, uma doença com elevada necessidade não atendida.
Foram realizadas tentativas para preparar compostos que inibem a actividade de Pl3-cinase e uma variedade de tais compostos foram divulgados na técnica. Contudo, face à variedade de respostas patológicas que são mediadas por Pl3-cinases, permanece uma necessidade continuada para inibidores de Pl3-cinase que podem ser utilizados no tratamento de uma variedade de estados. A presente requerente desenvolveu novos compostos que são inibidores da actividade de cinase, em particular da actividade de Pl3-cinase. Os compostos que são inibidores de Pl3-cinase podem ser úteis no tratamento de distúrbios associados com actividade de cinase imprópria, em particular actividade de Pl3-cinase imprópria, por exemplo, no tratamento e prevenção de distúrbios mediados por mecanismos de Pl3-cinase. Tais distúrbios incluem doenças respiratórias incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e fibrose pulmonar idiopática (IPF); infecções virais incluindo infecções virais do tracto respiratório e exacerbação virai de doenças respiratórias, tais como asma e COPD; infecções respiratórias, não virais, incluindo aspergilose e leishmaniose; doenças alérgicas, incluindo rinite alérgica e dermatite atópica; doenças auto-imunes, incluindo artrite reumatóide e esclerose múltipla; distúrbios inflamatórios, incluindo doença inflamatória intestinal; doenças cardiovasculares, incluindo trombose e aterosclerose; malignidades hematológicas; doenças neurodegenerativas; pancreatite; falência de vários órgãos; doenças renais; agregação plaquetária; cancro; motilidade espermática; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; e dor incluindo dor associada a artrite reumatóide ou osteoartrite, dor lombar, dor inflamatória geral, nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor neuropática inflamatória (trauma), nevralgia do trigémeo e dor central.
Numa forma de realização, os compostos da invenção podem apresentar selectividade para Pl3-cinases relativamente a outras cinases.
Numa outra forma de realização, os compostos da invenção podem ser potentes inibidores de PI3K5.
Numa forma de realização adicional, os compostos da invenção podem apresentar selectividade para PI3K5 relativamente a outras Pl3-cinases.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção é dirigida a determinados novos compostos. Especificamente, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (I)
em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos abaixo, e aos seus sais.
Os compostos são inibidores da actividade de cinase, em particular da actividade de Pl3-cinase. Os compostos que são inibidores de Pl3-cinase podem ser úteis no tratamento de distúrbios associados com a actividade inapropriada de Pl3-cinase, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD). Desta forma, a invenção é ainda dirigida a composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A invenção é ainda dirigida a métodos de inibição da actividade de Pl3-cinase e tratamento dos distúrbios associados a isso, utilizando um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável ou a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável. A invenção é ainda dirigida a processos para a preparação dos compostos da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Numa forma de realização, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (I) em que
R1 é heteroarilo biciclico com 9 ou 10 membros, em que o heteroarilo biciclico com 9 ou 10 membros contém desde um a três heteroátomos independentemente seleccionados de oxigénio e azoto e está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-6, halo, -CN ou -NHS02R5, ou piridinilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo-Ci-6, -OR6, halo e -NHS02R7; R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 ou 7 membros, em que o heterociclilo com 6 ou 7 membros contém opcionalmente um átomo de oxigénio ou um átomo de azoto adicional e está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo-Ci-6; R4 é hidrogénio ou metilo; R6 é hidrogénio ou alquilo-Ci-4; e R5 e R7 são, cada, independentemente alquilo-Ci-6, ou fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de halo; e os seus sais (daqui em diante "compostos da invenção").
Numa forma de realização, R1 é heteroarilo bicíclico com 9 membros, em que o heteroarilo bicíclico com 9 membros contém um ou dois átomos de azoto, ou piridinilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de -OR6 e -NHS02R7. Numa outra forma de realização, R1 é heteroarilo bicíclico com 9 ou 10 membros, em que o heteroarilo bicíclico com 9 ou 10 membros contém desde um a três heteroátomos independentemente seleccionados de oxigénio e azoto e está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-6/· halo, -CN ou -NHS02R5. Numa outra forma de realização, R1 é heteroarilo bicíclico com 9 ou 10 membros, em que o heteroarilo bicíclico com 9 ou 10 membros contém um ou dois átomos de azoto e está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-6 ou halo. Numa outra forma de realização, R1 é heteroarilo bicíclico com 9 membros, em que o heteroarilo bicíclico com 9 membros contém um ou dois átomos de azoto. Numa outra forma de realização, R1 é indolilo, por exemplo lH-indol-4-ilo. Numa outra forma de realização, R1 é piridinilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo-Ci-6, -OR6, halo e -NHS02R7· Numa outra forma de realização, R1 é piridinilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de -OR6 e -NHS02R7. Numa forma de realização adicional, R1 é piridinilo substituído com -OR6 e -NHS02R7.
Numa forma de realização, R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 membros, em que o heterociclilo com 6 membros contém opcionalmente um átomo de oxigénio ou um átomo de azoto adicional e está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo-Ci-6 · Numa outra forma de realização, R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 membros, em que o heterociclilo com 6 membros contém opcionalmente um átomo de oxigénio ou um átomo de azoto adicional e está substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo-Ci-4, por exemplo metilo. Numa outra forma de realização, R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 membros, em que o heterociclilo com 6 membros contém um átomo de oxigénio e está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo-Ci-4, por exemplo metilo. Numa outra forma de realização, R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 membros, em que o heterociclilo com 6 membros contém um átomo de oxigénio e está substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo-Ci-6 · Numa outra forma de realização, R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 membros, em que o heterociclilo com 6 membros contém um átomo de azoto adicional e está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-4, por exemplo isopropilo. Numa forma de realização adicional, R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 membros, em que o heterociclilo com 6 membros contém um átomo de azoto adicional e está substituído com alquilo-Ci-4, por exemplo isopropilo.
Numa forma de realização, R4 é hidrogénio.
Numa forma de realização, R5 é alquilo-Ci-4, tal como metilo.
Numa forma de realização, R6 é alquilo-Ci-4, tal como metilo.
Numa forma de realização, R7 é alquilo-Ci-6 · Numa outra forma de realização, R7 é alquilo-Ci-4, tal como metilo. Numa forma de realização adicional, R7 é fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de halo, por exemplo fluoro. É para ser entendido que a presente invenção cobre todas as combinações de grupos substituintes aqui descritos acima. em que
Numa forma de realização, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (IA)
R1 é piridinilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de -OR6 e -NHSO2R7; R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 membros, em que o heterociclilo com 6 membros contém um átomo de oxigénio e está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo-Ci-4; R4 é hidrogénio; R6 é alquilo-Ci-4; e R7 é alquilo-Ci-4; e os seus sais.
Numa forma de realização adicional, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (IB) em que
R1 é indolilo; R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 membros, em que o heterociclilo com 6 membros contém um átomo de azoto adicional e está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-4; e R4 é hidrogénio; e os seus sais.
Os compostos da invenção incluem os compostos dos Exemplos 1 a 9 e os seus sais.
Numa forma de realização, o composto da invenção é: Λ/'-[5- [4 - (5 - { [ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil] metil} -1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metano-sulfonamida; N-[5—[4—(5—{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metano-sulfonamida; Λ/'-[5- [4 - (5 — { [ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil] metil} -1,3-oxazol- 2-il) -lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-2,4-difluoro- benzenossuitonamida; 2,4-difluoro- N-[5—[4—(5—{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}- 1.3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-benzenosuitonamida; 4-((5 —{ [ (2R,6S)-2, 6-dimeti1-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-6-(lH-indol-4-il)-lH-indazole; 6-((lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}- 1.3- oxazol-2-il)-15-indazole; 6-((lH-indol-4-il)-4-[5-(4-morfolinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]-1H-indazole; N-[5-[4-(5 —{ [ (2R,6R)-2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metano-sulfonamida; 6-((lH-indol-4-il)-4-[5-(1-piperazinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]-lH-indazole; ou urn seu sal.
Numa outra forma de realização, o composto da invenção é: N-[5-[4-(5-{[(2R, 65)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metano-sulfonamida; N-[5—[4—(5—{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2- il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metano- sulfonamida; N-[5-[4-(5 —{ [ (2R,65)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-2,4-difluoro-benzenossuitonamida; 2,4-difluoro-W-[5—[4—(5—{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}- 1.3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-benzenossuitonamida; 4-((5-{[(2R,65)-2,6-dimeti1-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-6-(lH-indol-4-il)-15-indazole; 6-((lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}- 1.3- oxazol-2-il)-15-indazole; 6-((lH-indol-4-il)-4-[5-(4-morfolinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]-15-indazole; ou urn seu sal.
Numa outra forma de realização, o composto da invenção é: N-[5—[4—(5—{ [2,6-dimeti1-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il) -15-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossuIfonamida; ou urn seu sal.
Numa outra forma de realização, o composto da invenção é: Λ/'-[5- [4 - (5 — { [ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil] metil} -1,3-oxazol- 2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]- metanossuitonamida; ou urn seu sal.
Numa outra forma de realização, o composto da invenção é: (R)-mandelato de N-[5-[4-(5 —{ [(2R,6S)-2, 6-dimeti1-4-morfolinil]-metil}—1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida.
Numa outra forma de realização, o composto da invenção é: N-[5 —[4 —(5-{ [ (2R, 6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metano-sulfonamida.
Numa outra forma de realização, o composto da invenção é: 6-((lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}- 1,3-oxazol-2-il) -lfí-indazole; ou um seu sal.
Numa outra forma de realização, o composto da invenção é: cloridrato de 6-((lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-Ιϋ-indazole.
Numa forma de realização adicional, o composto da invenção é: 6-((lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}- 1,3-oxazol-2-il) -lA-indazole .
Termos e definições "Alquilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturado que tem o número especificado de átomos membros. Por exemplo, alquilo-Ci-6 refere-se a um grupo alquilo tendo desde 1 a 6 átomos membros, por exemplo 1 a 4 átomos membros. Os grupos alquilo podem ser lineares ou ramificados. Os grupos alquilo ramificados representativos têm uma, duas ou três ramificações. Alquilo inclui metilo, etilo, propilo (n-propilo e isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo, e t-butilo), pentilo (n-pentilo, isopentilo e neopentilo) e hexilo. "Cicloalquilo" refere-se a um anel de hidrocarboneto saturado tendo o número especificado de átomos membros. Os grupos cicloalquilo são sistemas de anel monociclico. Por exemplo, cicloalquilo-C3-6 refere-se a um grupo cicloalquilo tendo desde 3 a 6 átomos membros. Numa forma de realização, os grupos cicloalquilo têm 3 ou 4 átomos membros. Numa forma de realização adicional, os grupos cicloalquilo têm 5 ou 6 átomos membros. Cicloalquilo inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. "Enantiomericamente enriquecido" refere-se a produtos cujo excesso enantiomérico é maior do que zero. Por exemplo, enantiomericamente enriquecido refere-se a produtos cujo excesso enantiomérico é maior do que 50% ee, maior do que 75% ee e maior do que 90% ee. "Excesso enantiomérico" ou "ee" é o excesso de um enantiómero relativamente ao outro, expresso como uma percentagem. Como um resultado, uma vez que ambos os enantiómeros estão presentes em quantidades iguais numa mistura racémica, o excesso enantiomérico é zero (0% ee). Contudo, se um enantiómero foi enriquecido de modo que constitua 95% do produto, então o excesso enantiomérico seria 90% ee (a quantidade do enantiómero enriquecido, 95%, menos a quantidade do outro enantiómero, 5%). "Enantiomericamente puro" refere-se a produtos cujo excesso enantiomérico é 99% ee ou mais. "Semi-vida" (ou "semi-vidas") refere-se ao tempo requerido para metade de uma quantidade de uma substância ser convertida numa outra espécie quimicamente distinta in vitro ou in vivo. "Halo" refere-se ao radical de halogéneo fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Heteroarilo", salvo indicação em contrário, refere-se a um grupo aromático contendo desde 1 a 3 heteroátomos como átomos membros. Os grupos heteroarilo contendo mais de um heteroátomo podem conter heteroátomos diferentes. Os grupos heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido. Os grupos heteroarilo aqui apresentados são sistemas de anel bicíclico fundidos. Os anéis de heteroarilo bicíclico têm 9 ou 10 átomos membros. Heteroarilo bicíclico inclui indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, quinolilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, furopiridinilo e naftridinilo. "Heteroátomo" refere-se a um átomo de azoto, enxofre ou oxigénio. "Heterociclilo", salvo definição em contrário, refere-se a um anel saturado ou insaturado contendo 1 ou 2 heteroátomos como átomos membros no anel. Contudo, os anéis de heterociclilo não são aromáticos. Em determinadas formas de realização, o heterociclilo é saturado. Noutras formas de realização, o heterociclilo é insaturado, mas não aromático. Os grupos heterociclilo contendo mais de um heteroátomo podem conter heteroátomos diferentes. Os grupos heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como aqui definidos. Os grupos heterociclilo aqui apresentados são sistemas de anel monocíclico tendo 6 ou 7 átomos membros. Heterociclilo monocíclico inclui piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo e hexa-hidro-1,4-oxazepinilo. "Átomos membros" refere-se ao átomo ou átomos que formam uma cadeia ou anel. Nos casos em que mais de um átomo membro está presente numa cadeia e dentro de um anel, cada átomo membro está covalentemente ligado a um átomo membro adjacente na cadeia ou anel. Os átomos que constituem um grupo substituinte numa cadeia ou anel não são átomos membros na cadeia ou anel. "Opcionalmente substituído" indica que um grupo, tal como heteroarilo, pode estar não substituído ou substituído com um ou mais substituintes como aqui definidos. "Substituído" em referência a um grupo indica que um átomo de hidrogénio ligado a um átomo membro dentro de um grupo está substituído. Deve ser entendido que o termo "substituído" inclui a provisão implícita que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulta num composto estável (i. e., um que não sofre espontaneamente transformação, tais como através de rearranjo, ciclização ou eliminação). Em determinadas formas de realização, um único átomo pode ser substituído com mais de um substituinte, desde que essa substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo. Os substituintes adequados são aqui definidos para cada grupo substituído ou opcionalmente substituído. "Farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles compostos, sais, materiais, composições e formas de dosagem que são, no âmbito de correcta avaliação clínica, adequados para utilização em contacto com os tecidos de humanos e de animais sem toxicidade excessiva, irritação ou outro problema ou complicação, de acordo com uma razoável razão benefício/risco.
Como aqui utilizados, os símbolos e convenções utilizadas nestes processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. As abreviaturas convencionais de uma letra ou de três letras são utilizadas, geralmente, para designar resíduos de aminoácidos, que se assumem estar na configuração L, salvo indicação em contrário. Salvo indicação em contrário, todos os materiais iniciais foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação adicional. Especificamente, as seguintes abreviaturas podem ser utilizadas nos exemplos e ao longo da descrição: DCM Diclorometano DMF Dimetilformamida DMPU 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-(1H)-pirimidinona DMSO Dimetilsulfóxido
EtOAc Acetato de etilo g Gramas h hora (s) HPLC Cromatografia líquida de elevado desempenho LCMS Espectroscopia de massa de cromatografia líquida L Litro M Molar MDAP HPLC preparativa automatizada dirigida por massa
Me Metilo
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol mg Miligramas min Minutos mL Mililitros mmol Milimoles
Rt Tempo de retenção t.a. Temperatura ambiente SCX Permuta de Catião Forte SPE Extracção de Fase Sólida TFA Ácido Trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano UPLC Cromatografia líquida de ultra elevado desempenho UV Ultravioleta
Qualquer referência a solução salina é a solução aquosa saturada de NaCl.
Incluídos no âmbito dos "compostos da invenção", estão todos os solvatos (incluindo hidratos) , complexos, polimorfos, profármacos, derivados radiomarcados, estereoisómeros e isómeros ópticos dos compostos de fórmula (I) e os seus sais.
Os compostos da invenção podem existir em forma sólida ou liquida. No estado sólido, os compostos da invenção podem existir em forma cristalina ou não cristalina, ou como uma sua mistura. Para os compostos da invenção que estão na forma cristalina, o especialista na técnica entenderá que podem ser formados solvatos farmaceuticamente aceitáveis em que moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem envolver solventes não aquosos, tais como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina e EtOAc ou podem envolver a água como o solvente que é incorporado na rede cristalina. Os solvatos em que a água é o solvente que é incorporado na rede cristalina são tipicamente referidos como "hidratos". Os hidratos incluem hidratos estequiométricos, assim como composições contendo quantidades variáveis de água. A invenção inclui todos esses solvatos. 0 especialista na técnica entenderá ainda que determinados compostos da invenção que existem na forma cristalina, incluindo os seus vários solvatos, podem apresentar polimorfismo (i. e., a capacidade de ocorrer em diferentes estruturas cristalinas) . Estas diferentes formas cristalinas são tipicamente conhecidas como "polimorfos". A invenção inclui todos esses polimorfos. Os polimorfos têm a mesma composição química, mas diferem no empacotamento, arranjo geométrico e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Deste modo, os polimorfos podem ter propriedades físicas diferentes, tais como forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e propriedades de dissolução. Os polimorfos apresentam tipicamente diferentes pontos de fusão, espectros de IV e perfis de difracção de pó de raio X, que podem ser utilizados para a identificação. 0 especialista na técnica entenderá que os diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, através de alteração ou ajuste das condições reaccionais ou reagentes, utilizados para fazer o composto. Por exemplo, as alterações na temperatura, pressão ou solvente podem resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode converter-se espontaneamente noutro polimorfo sob determinadas condições.
Num aspecto, a presente invenção proporciona JV— [5 — [4 — (5 — {[(2R, 6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida ou um seu sal em forma cristalina.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona N- [5-[4-(5 —{ [ (2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il) -lfí-indazol-6-il] -2- (metiloxi) -3-piridinil] metano-sulfonamida em forma cristalina.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]- metil}—1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il ]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida cristalina caracterizada por proporcionar um perfil de XRPD (difracção de pó de raio X) que tem os picos (°2Θ) em cerca de 4,5, em cerca de 11,7 e/ou em cerca de 12,9.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona N-[5-[4-(5 —{ [(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]- metil}—1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida cristalina caracterizada por proporcionar um perfil de XRPD compreendendo picos substancialmente como apresentados na Tabela 2.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona N-[5-[4-(5 —{ [(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]- metil}—1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il ]-2-(metiloxi)-3- piridinil]metanossulfonamida cristalina caracterizada por proporcionar um perfil de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 2.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona 6-(lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-l-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole ou um seu sal em forma cristalina.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1- piperazinil ] metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole em forma cristalina.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{ [4-(1-
metiletil) -1-piperazinil] metil }-l, 3-oxazol-2-il) -lH-indazole cristalino caracterizado por proporcionar um perfil de XRPD (difracção de pó de raio X) tendo os picos (°2Θ) em cerca de 5,2, em cerca de 10,3 e/ou em cerca de 12,8.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{ [4-(1-
metiletil)-1-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazole cristalino caracterizado por proporcionar um perfil de XRPD compreendendo picos substancialmente como apresentados na Tabela 1.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{ [4-(1-
metiletil) -1-piperazinil] metil }-l, 3-oxazol-2-il) -lH-indazole cristalino caracterizado por proporcionar um perfil de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 1.
Quando for aqui indicado que existe um pico num perfil de XRPD a um dado valor, isso significa tipicamente que o pico está dentro de ±0,2 do valor citado. A invenção inclui também compostos isotopicamente marcados, que são idênticos aos compostos de fórmula (I) e aos seus sais, mas pelo facto de um ou mais átomos estarem substituídos com um átomo tendo uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa mais habitualmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio e flúor, tais como 2H, 3H, 21C, 14C e 18F.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) podem conter um ou mais centros assimétricos (também referidos como centros quirais) e podem, deste modo, existir como enantiómeros, diastereómeros ou outras formas estereoisoméricas individuais, ou como as suas misturas. Os centros quirais, tal como átomos de carbono quirais, podem também estar presentes num substituinte, tal como um grupo alquilo. Nos casos em que a estereoquímica de um centro quiral presente na fórmula (I) ou em qualquer estrutura química aqui ilustrada, não for especificada, a estrutura pretende abranger qualquer estereoisómero e todas as suas misturas. Assim, os compostos de acordo com a fórmula (I) contendo um ou mais centros quirais podem ser utilizados como misturas racémicas, misturas enantiomericamente enriquecidas ou como estereoisómeros individuais enantiomericamente puros.
Os estereoisómeros individuais de um composto de acordo com a fórmula (I) que contêm um ou mais centros assimétricos podem ser resolvidos através de métodos conhecidos dos especialistas na técnica. Por exemplo, tal resolução pode ser realizada (1) por formação de sais diastereoisoméricos, complexos ou outros derivados; (2) por reacção selectiva com um reagente específico de estereoisómero, por exemplo, através de uma oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia líquida ou gás-líquido num ambiente quiral, por exemplo, num suporte quiral, tal como sílica com um ligando quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. 0 especialista na técnica entenderá que, nos casos em que o desejado estereoisómero é convertido numa outra entidade química por um dos processos de separação descritos acima, é requerido um passo adicional para libertar a forma desejada. Alternativamente, estereoisómeros específicos podem ser sintetizados através de síntese assimétrica utilizando reagentes opticamente activos, substratos, catalisadores ou solventes, ou por conversão de um enantiómero no outro através de transformação assimétrica.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) podem também conter centros de assimetria geométrica. Nos casos em que a estereoquímica de um centro de assimetria geométrica presente na fórmula (I) ou em qualquer estrutura química aqui ilustrada, não for especificada, a estrutura pretende abranger o isómero geométrico trans, o isómero geométrico cis e todas as suas misturas. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas estão incluídas também na fórmula (I) independentemente se tais tautómeros existirem em equilíbrio ou predominantemente numa forma. É para ser entendido que aqui as referências a compostos de fórmula (I) e aos seus sais, cobrem os compostos de fórmula (I) como ácidos livres ou bases livres, ou como os seus sais, por exemplo, como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, numa forma de realização, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (I) como o ácido livre ou a base livre. Numa outra forma de realização, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (I) e aos seus sais. Numa forma de realização adicional, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (I) e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 especialista na técnica entenderá que podem ser preparados sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a fórmula (I). De facto, em determinadas formas de realização da invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser preferidos relativamente à base livre ou ácido livre respectivo, porque tais sais podem proporcionar uma maior estabilidade ou solubilidade à molécula, facilitando assim a formulação numa forma de dosagem. Desta forma, a invenção é dirigida ainda a compostos de fórmula (I) e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como aqui utilizada, a expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retêm a actividade biológica desejada do composto em causa e apresentam efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante isolamento e purificação finais do composto ou através de reacção separada do composto purificado na sua forma de ácido livre ou base livre ou um sal farmaceuticamente não aceitável, com uma base ou um ácido adequado, respectivamente.
Os sais e solvatos tudo contra-iões farmaceuticamente não aceitáveis ou solventes associados, estão no âmbito da presente invenção, por exemplo, para utilização como intermediários na preparação de outros compostos de fórmula (I) e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, uma forma de realização da invenção abrange compostos de fórmula (I) e os seus sais.
Em determinadas formas de realização, os compostos de acordo com a fórmula (I) podem conter um grupo funcional acidico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de tais grupos funcionais acidicos. Os sais representativos incluem sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de sódio, potássio, litio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco; carbonatos e bicarbonatos de um catião metálico farmaceuticamente aceitável, tais como sais de sódio, potássio, litio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco; aminas orgânicas primárias, secundárias e terciárias farmaceuticamente aceitáveis incluindo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxialquilaminas, tais como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, TEA, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina e ciclo-hexilamina.
Em determinadas formas de realização, os compostos de acordo com a fórmula (I) podem conter um grupo funcional básico e são assim capazes de formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com um ácido adequado. Os ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem cloridrato, bromidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartarato, citrato, salicilato, p-aminossalicilato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, naftoato, hidroxinaftoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato) , 2-hidroxietanossulfonato, benzeno-sulfonato (besilato), p-aminobenzenossulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato) e naptaleno-2-sulfonato. Numa forma de realização, o sal de adição farmaceuticamente aceitável é um cloridrato. Numa forma de realização adicional, o sal de adição farmaceuticamente aceitável é um mandelato, tal como (R)-mandelato.
Numa forma de realização, a invenção proporciona um composto que é: N-[5-[4-(5 —{ [ (2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metano-sulfonamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um composto que é: 6-((lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il) -lH-indazole; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Preparação dos Compostos
Os compostos da invenção podem ser produzidos através de uma variedade de métodos, incluindo química convencional. Qualquer variável previamente definida continuará a ter o significado previamente definido, salvo indicação em contrário. Os métodos sintéticos qerais ilustrativos são apresentados abaixo e os compostos específicos da invenção são preparados na secção de Exemplos.
Processo A
Os compostos de fórmula (I), em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima, ou os seus sais, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (II)
em que R2 e R3 são como definidos acima e R4a metilo ou um grupo protector adequado, tal como benzenossulfonilo, por tratamento com um ácido borónico ou um éster de boronato adequado, tal como 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indole (comercialmente disponível), na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como cloro[2'-dimetilamino)-2-bifenil-il]paládio-(lR,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il[(lS,4R)-biciclo-[2.2.1]hept-2-il]fosfano, num solvente adequado, tal como um mistura de 1,4-dioxano e água numa razão adequada, por exemplo cerca de 4:1, na presença de uma base adequada, tal como bicarbonato de sódio e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 80 2C a cerca de 150 2C, por exemplo, cerca de 120 2C. 0 grupo R1 introduzido através do ácido borónico ou do éster de boronato pode ser protegido através de um grupo protector adequado, tal como um grupo terc-but ildimet ilsililo e pode ser requerido um passo adicional de desprotecção, por exemplo, tratamento com um fluoreto adequado, tal como fluoreto de tetra-n-butilamónio, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano e a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20 2C.
Se necessário, para compostos de fórmula (II) em que R4a é um grupo protector adequado, o grupo protector, tal como o benzenossulfonilo, pode ser subsequentemente removido por tratamento com uma base inorgânica aquosa adequada, tal como hidróxido de sódio aquoso, num solvente adequado, tal como isopropanol, e a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20 2C.
Os compostos de fórmula (II), em que R2, R3 e R4a são como definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III)
em que R4a é como definido acima e X1 é um grupo abandonante adequado, tal como Br, por tratamento com uma amina de fórmula HNR2R3, em que R2 e R3 são definidos como acima, num solvente adequado, tal como diclorometano, e a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20 2C.
Os compostos de fórmula (III), em que R4a é como definido acima e X1 é Br, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IV)
em que R4a é como definido acima, por tratamento com um agente de brominação adequado, tal como tetrabrometo de carbono e uma fosfina adequada, tal como trifenilfosfina, num solvente adequado, tal como diclorometano, e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 0 2C a cerca de 50 2C, por exemplo, cerca de 0 2C aquecendo até cerca de 20 2C após a adição.
Ou, alternativamente, os compostos de fórmula (III), em que R4a é como definido acima e X1 é Br, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IV) em que R4a é como definido acima, por tratamento com um agente de brominação adequado, tal como dibrometo de trifenilfosfina, num solvente adequado, tal como diclorometano, e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 0 2C a cerca de 50 2C, por exemplo, cerca de 0 2C.
Os compostos de fórmula (IV), em que R4a é como definido acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (V)
em que R4a é como definido acima, por tratamento com um agente redutor adequado, tal como hidreto de diisobutilaluminio, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de -50 2C a cerca de 0 2C, por exemplo, cerca de 0 2C.
Os compostos de fórmula (v) , em que R4a é como definido acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VI)
em que R4a é como definido acima, por tratamento com um halogeneto adequado, tal como 2-cloro-l,3-oxazole-5-carboxilato de etilo (comercialmente disponível) , na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), num solvente adequado, tal como uma N, iV-dimetilf ormamida, na presença de um iodeto adequado, tal como iodeto de sódio, e sob irradiação de microondas a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 80 2C a cerca de 150 2C, por exemplo, cerca de 100 2C.
Ou, alternativamente, os compostos de fórmula (v), em que R4a é como definido acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VII) como definida abaixo, por tratamento com um estanano adequado, tal como hexametildiestanho, na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) e uma base adequada, tal como trietilamina, num solvente adequado, tal como tolueno, e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 100 2C a cerca de 200 2C, por exemplo, cerca de 120 2C, seguido por tratamento com um halogeneto adequado, tal como 2-cloro-l,3-oxazole-5-carboxilato de metilo (comercialmente disponível), na presença de um iodeto adequado, tal como iodeto de cobre (I), e um catalisador de paládio adequado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), num solvente adequado, tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona, e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 50 2C a cerca de 150 2C, por exemplo, cerca de 85 2C.
Os compostos de fórmula (VI), em que R4a é como definido acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VII)
em que R4a é como definido acima, por tratamento com um estanano adequado, tal como hexametildiestanho, na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), num solvente adequado, tal como xileno, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 100 2C a cerca de 200 2C, por exemplo, cerca de 150 2C.
Os compostos de fórmula (VII), em que R4a é metilo, podem ser preparados a partir de compostos, tal como o composto de fórmula (VIII)
Por metilação utilizando uma base adequada, tal como hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, e a uma temperatura adequada, tal como cerca de 0 2C, seguida por adição de um agente alquilante, tal como iodometano, e agitação a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20 2C. O composto de fórmula (VIII) está comercialmente disponível.
Os compostos de fórmula (VII), em que R4a é um grupo protector adequado, tal como benzenossulfonilo, podem ser preparados a partir do composto com fórmula (VIII) como definido acima, por tratamento com uma base adequada, tal como hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como N, N-dimetilformamida, e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 0 2C a cerca de 20 2C, por exemplo, cerca de 0 2C, seguido por tratamento com um agente sulfonilante adequado, tal como cloreto de benzenossulfonilo, a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 0 2C a cerca de 50 2C, por exemplo, cerca de 0 2C aquecendo até cerca de 20 2C após a adição.
Ou, alternativamente, os compostos de fórmula (VII), em que R4a é um grupo protector adequado, tal como benzenossulfonilo, podem ser preparados a partir do composto com fórmula (VIII) como definido acima, por tratamento com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio e um catalisador adequado de transferência de fase, tal como bissulfato de tetra-n- butilamónio, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 0 2C a cerca de 20 2C, por exemplo, cerca de 20 2C, seguido por tratamento com um agente sulfonilante adequado, tal como cloreto de benzenossulfonilo, a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 0 2C a cerca de 50 2C, por exemplo, cerca de 25 2C.
Processo B
Os compostos de fórmula (I), em que R1, R2 e R3 são como definidos acima e R4 é hidrogénio ou os seus sais, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IX)
em que R1, R2, R3 são como definidos acima e R4b é um grupo protector adequado, tal como benzenossulfonilo, por tratamento com uma base inorgânica aquosa adequada, tal como hidróxido de sódio aquoso, num solvente adequado, tal como 1,4-dioxano, e a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20 2C.
Os compostos de fórmula (IX), em que R1, R2, R3 e R4b são como definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (X)
em que, R1 e R4b são como definidos acima e X2 é um grupo abandonante adequado, tal como Br, por tratamento com uma amina de fórmula HNR2R3, em que R2 e R3 são como definidos acima, num solvente adequado, tal como diclorometano, e a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20 2C.
Os compostos de fórmula (X) , em que R1 e R4b são como definidos acima e X2 é Br, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XI)
em que R1 e R4b são como definidos acima, por tratamento com um agente de brominação adequado, tal como tetrabrometo de carbono e uma fosfina adequada, tal como trifenilfosfina, num solvente adequado, tal como diclorometano, e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 0 2C a cerca de 50 2C, por exemplo, cerca de 0 2C aquecendo até à temperatura ambiente após a adição.
Os compostos de fórmula (XI), em que do R1 e R4b são como definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XII)
em que R1 e R4b são como definidos acima, por tratamento com um agente redutor adequado, tal como hidreto de diisobutilaluminio, num solvente adequado, tal como diclorometano, e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de -50 2C a cerca de 0 2C, por exemplo, cerca de -20 2C.
Os compostos de fórmula (XII), em que R1 e R4b são como definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XIII)
em que R4b é como definido acima, por tratamento com um ácido borónico ou um éster de boronato adequado, tal como ácido {1-[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]-lH-indol-4-il}borónico (comercialmente disponível), na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como cloro[2'-dimetilamino)-2-bifenil-il]paládio-(lR,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il[(lS,4R)-biciclo-[2.2.1]hept-2-il]fosfano, num solvente adequado, tal como uma mistura de 1,4-dioxano e água numa razão adequada, por exemplo, cerca de 10:1, na presença de uma base adequada, tal como fosfato de potássio tribásico e a uma temperatura adequada, tal como cerca de 80 2C a cerca de 150 2C, por exemplo, cerca de 100 2C. Alternativamente, este processo pode ser realizado sob irradiação de microondas, e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 80 2C a cerca de 150 2C, por exemplo, cerca de 120 2C.
Os ésteres de boronato de fórmula (XIV) , em que R7 é como definido acima, R8 é alquilo-Ci-6, -OR6 ou halo, em que R6 é como definido acima e n = 0 ou 1, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XV)
em que R8 é como definido acima e n = 0 ou 1, por tratamento com um cloreto de sulfonilo adequado de fórmula S02R7C1, tal como cloreto de metanossulfonilo, num solvente adequado, tal como piridina e a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20 2C.
Os compostos de fórmula (XV) em que R8 é como definido acima e n = 0 ou 1, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XVI)
em que R8 é como definido acima, para o qual uma gama de análogos está comercialmente disponível, por tratamento com um borolano adequado, tal como 4,4,4' ,4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano, na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como o aducto de diclorometano de dicloro [ 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio (II), na presença de uma base adequada, tal como acetato de potássio, num solvente adequado, tal como 1,4-dioxano, e a uma temperatura adequada, tal como desde cerca de 50 2C a cerca de 120 2C, por exemplo, cerca de 80 2C.
Assim, numa forma de realização, a invenção proporciona um processo para preparar um composto da invenção compreendendo: a) fazer reagir um composto de fórmula (II)
em que R2 e R3 são como definidos acima e R4a é metilo ou um grupo protector adequado, com um ácido borónico ou um éster de boronato adequado, seguido, sempre que necessário, por desprotecção; ou b) para um composto de fórmula (I) em que R1, R2 e R3 são como definidos acima e R4 é hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula (IX)
em que R1, R2, R3 e R4b são como definidos acima, com uma base inorgânica aquosa adequada. Métodos de Utilização
Os compostos da invenção são inibidores da actividade de cinase, em particular, da actividade de Pl3-cinase. Os compostos que são inibidores de Pl3-cinase podem ser úteis no tratamento de distúrbios em que a patologia subjacente é (pelo menos em parte) atribuível a actividade inapropriada de Pl3-cinase, tal como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD). "A actividade inapropriada de Pl3-cinase" refere-se a qualquer actividade de Pl3-cinase que se desvia da actividade normal de Pl3-cinase esperada num doente particular. Pl3-cinase inapropriada pode tomar a forma, por exemplo, de um aumento anómalo na actividade ou uma aberração nos aspectos temporais e/ou controlo da actividade de Pl3-cinase. Tal actividade inapropriada pode resultar assim, por exemplo, de sobreexpressão ou mutação da proteína cinase que conduz a activação inapropriada ou descontrolada. Desta forma, num outro aspecto, a invenção é dirigida a métodos para tratar tais distúrbios.
Tais distúrbios incluem doenças respiratórias incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e fibrose pulmonar idiopática (IPF); infecções virais incluindo infecções virais do tracto respiratório e exacerbação virai de doenças respiratórias, tais como asma e COPD; infecções respiratórias não virais incluindo aspergilose e leishmaniose; doenças alérgicas incluindo rinite alérgica e dermatite atópica; doenças auto-imunes incluindo artrite reumatóide e esclerose múltipla; distúrbios inflamatórios incluindo doença inflamatória intestinal; doenças cardiovasculares incluindo trombose e aterosclerose; malignidades hematológicas; doenças neurodegenerativas; pancreatite; falência de vários órgãos; doenças renais; agregação plaquetária; cancro; motilidade espermática; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; e dor incluindo dor associada com artrite reumatóide ou osteoartrite, dor lombar, dor inflamatória geral, nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor neuropática inflamatória (trauma), nevralgia do trigémeo e dor central. Numa forma de realização, tais distúrbios incluem doenças respiratórias incluindo asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD); doenças alérgicas incluindo rinite alérgica e dermatite atópica; doenças auto-imunes incluindo artrite reumatóide e esclerose múltipla; distúrbios inflamatórios incluindo doença inflamatória intestinal; doenças cardiovasculares incluindo trombose e aterosclerose; malignidades hematológicas; doenças neurodegenerativas; pancreatite; falência de vários órgãos; doenças renais; agregação plaquetária; cancro; motilidade espermática; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; e dor incluindo dor associada com artrite reumatóide ou osteoartrite, dor lombar, dor inflamatória geral, nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor neuropática inflamatória (trauma), nevralgia do trigémeo e dor central.
Os métodos de tratamento da invenção compreendem a administração de uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um doente com a sua necessidade. As formas de realização individuais da invenção incluem métodos de tratamento de qualquer dos distúrbios mencionados acima, por administração de uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um doente com a sua necessidade.
Como aqui utilizado, "tratar" em referência a um distúrbio significa: (1) melhorar ou prevenir o distúrbio ou um ou mais manifestações biológicas do distúrbio, (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que conduz ou é responsável pelo distúrbio ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas do distúrbio, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados com o distúrbio, ou (4) retardar a progressão do distúrbio ou de uma ou mais manifestações biológicas do distúrbio.
Como indicado acima, o "tratamento" de um distúrbio inclui a prevenção do distúrbio. 0 especialista na técnica entenderá que a "prevenção" não é um termo absoluto. Em medicina, "prevenção" é compreendida como referindo-se à administração profiláctica de um fármaco para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de um distúrbio ou de uma sua manifestação biológica, ou retardar o inicio de tal distúrbio ou sua manifestação biológica.
Como aqui utilizado, uma "quantidade segura e eficaz" em referência a um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou outro agente farmaceuticamente activo, significa uma quantidade do composto suficiente para tratar o estado do doente, mas suficientemente baixo para evitar efeitos secundários sérios (a uma razão beneficio/risco razoável) no âmbito de correcta avaliação clinica. Uma quantidade segura e eficaz de um composto irá variar com o composto particular escolhido (e. g., considerando a potência, eficácia e semi-vida do composto); a via de administração escolhida; do distúrbio a ser tratado; da gravidade do distúrbio a ser tratado; a idade, tamanho, peso e condição fisica do doente a ser tratado; a história clinica do doente a ser tratado; a duração do tratamento; a natureza da terapia simultânea; o efeito terapêutico desejado; e factores semelhantes, mas que pode contudo ser determinada rotineiramente pelo especialista na técnica.
Como aqui utilizado, "doente" refere-se a um humano (incluindo adultos e crianças) ou outro animal. Numa forma de realização, "doente" refere-se a um humano.
Os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados através de qualquer via de administração adequada, incluindo administração sistémica e administração tópica. A administração sistémica inclui administração oral, administração parentérica, administração transdérmica e administração rectal. A administração parentérica refere-se às vias de administração, com excepção da entérica ou transdérmica e é tipicamente através de injecção ou infusão. A administração parentérica inclui injecção intravenosa, intramuscular e subcutânea ou infusão. A administração tópica inclui a aplicação à pele, assim como administração intra-ocular, óptica, intravaginal, inalada e intranasal. A inalação refere-se à administração nos pulmões do doente, seja inalada através da boca ou através das vias nasais.
Numa forma de realização, os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados oralmente. Numa outra forma de realização, os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados por inalação. Numa forma de realização adicional, os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados intranasalmente.
Os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de dosagem, em que um número de doses é administrado a intervalos variáveis de tempo, durante um dado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes por dia. Numa forma de realização, uma dose é administrada uma vez por dia. Numa forma de realização adicional, uma dose é administrada duas vezes por dia. As doses podem ser administradas até que o efeito terapêutico desejado seja atingido ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Os regimes de dosagem adequados para um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável dependem das propriedades farmacocinéticas desse composto, tais como absorção, distribuição e semi-vida, as quais podem ser determinadas pelo especialista na técnica. Além disso, regimes de dosagem adequados, incluindo a duração de tais regimes, são administrados, para um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, dependendo do distúrbio a ser tratado, da gravidade do distúrbio a ser tratado, da idade e do estado físico do doente a ser tratado, da história clínica do doente a ser tratado, da natureza da terapia simultânea, do efeito terapêutico desejado, e de factores semelhantes dentro do conhecimento e perícia do especialista na técnica. Será entendido ainda pelos especialistas na técnica que os regimes de dosagem adequados podem requerer ajuste, dada uma resposta individual do doente ao regime de dosagem ou ao longo do tempo, uma vez que doentes individuais necessitam de alteração.
As dosagens diárias típicas podem variar dependendo da via de administração particular escolhida. As dosagens diárias típicas para administração oral variam desde 0,001 mg a 50 mg por kg de peso corporal total, por exemplo, de 1 mg a 10 mg por kg de peso corporal total. Por exemplo, as dosagens diárias para administração oral podem ser desde 0,5 mg a 2 g por doente, tal como 10 mg a 1 g por doente.
Adicionalmente, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados como profármacos. Como aqui utilizado, "profármaco" de um composto de fórmula (I) é um derivado funcional do composto que, após administração a um doente, liberta eventualmente o composto de fórmula (I) in vivo. A administração de um composto de fórmula (I) como um profármaco pode permitir ao especialista na técnica fazer um ou mais do seguinte: (a) modificar o início da actividade do composto in vivo; (b) modificar a duração da acção do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) superar um efeito secundário ou outra dificuldade encontrada com o composto. Os derivados funcionais típicos utilizados para preparar profármacos incluem modificações do composto que são química ou enzimaticamente cliváveis in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos e carbamatos, são bem conhecidas dos especialistas na técnica.
Num aspecto, a invenção proporciona assim um método de tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase, compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável a um doente com a sua necessidade.
Numa forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase, compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de JV-[ 5-[ 4-(5-{ [ (2.R, 6S)-2, 6-dimetil-4- morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il] -2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável a um doente com a sua necessidade.
Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase, compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de (R) -mandelato de JV— [5 — [4 — (5 — {[(2R,6S)-2,6-dimeti1-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida a um doente com a sua necessidade. Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase, compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}- 1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável a um doente com a sua necessidade. Numa forma de realização adicional, a invenção proporciona um método de tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase, compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole a um doente com a sua necessidade.
Numa forma de realização, o distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase é seleccionado do grupo consistindo de doenças respiratórios (incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e fibrose pulmonar idiopática (IPF)); infecções virais (incluindo infecções virais do tracto respiratório e exacerbação virai de doenças respiratórias, tais como asma e COPD); infecções respiratórias não virais (incluindo aspergilose e leishmaniose); doenças alérgicas (incluindo rinite alérgica e dermatite atópica); doenças auto-imunes (incluindo artrite reumatóide e esclerose múltipla); distúrbios inflamatórios (incluindo doença inflamatória intestinal); doenças cardiovasculares (incluindo trombose e aterosclerose); malignidades hematológicas; doenças neurodegenerativas; pancreatite; falência de vários órgãos; doenças renais; agregação plaquetária; cancro; motilidade espermática; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; e dor (incluindo dor associada com artrite reumatóide ou osteoartrite, dor lombar, dor inflamatória geral, nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor neuropática inflamatória (trauma), nevralgia do trigémeo e dor central) .
Numa forma de realização, o distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase é uma doença respiratória. Numa outra forma de realização, o distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase é a asma. Numa outra forma de realização, o distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase é a doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD). Numa forma de realização adicional, o distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase é a fibrose pulmonar idiopática (IPF).
Numa forma de realização, o distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase é a dor.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma doença respiratória compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de N-[5—[4—(5— {[(2R,6S)-2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável a um doente com a sua necessidade.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um método de tratamento da asma compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de JV— [5 — [4 — (5 — {[(2R,6S)-2,6-dimeti1-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável a um doente com a sua necessidade.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma doença respiratória compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de (R)-mandelato de N-[5-[4-(5-{ [ (2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il ] -2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida a um doente com a sua necessidade.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um método de tratamento da asma compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de (R)-mandelato de N-[5-[4-(5-{ [ (2R,65)-2,6-dimeti1-4-morfolinil]metil}-1,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-metanossulfonamida a um doente com a sua necessidade.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma doença respiratória compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]- metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável a um doente com a sua necessidade.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um método de tratamento da asma compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável a um doente com a sua necessidade.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma doença respiratória compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil] metil }-l, 3-oxazol-2-il)-lH-indazole a um doente com a sua necessidade.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona um método de tratamento da asma compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-l-piperazinil]metil}- 1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole a um doente com a sua necessidade.
Num aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização em terapia médica. Numa forma de realização, a invenção proporciona N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il ] -2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização em terapia médica. Numa outra forma de realização, a invenção proporciona (R)-mandelato de N-[5-[4-(5 —{ [(2R,6S)-2, 6-dimetil-4-morfolinil]-metil}—1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il ]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida para utilização em terapia médica. Numa outra forma de realização, a invenção proporciona 6-(lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-l-piperazinil]metil}- 1.3- oxazol-2-il)-lH-indazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização em terapia médica. Numa forma de realização adicional, a invenção proporciona cloridrato de 6-(lH-indol-4-il) -4-(5 —{ [4- (1-metiletil)-l-piperazinil]metil}- 1.3- oxazol-2-il)-lH-indazole para utilização em terapia médica.
Num outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase. Numa forma de realização, a invenção proporciona JV-[ 5-[ 4-(5-{ [ (2.R, 6S)-2, 6-dimeti1-4-morfolinil]-metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de
Pl3-cinase. Numa outra forma de realização, a invenção proporciona (R)-mandelato de N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il ]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida ou utilização no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase. Numa outra forma de realização, a invenção proporciona 6-(lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1- piperazinil] metil} — 1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase. Numa forma de realização adicional, a invenção proporciona cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l- piperazinil ] met il}-1,3-oxazol-2-il)-lfí-indazole para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase.
Num aspecto adicional, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase. Numa forma de realização, a invenção proporciona a utilização de N- [5-[4-(5-{ [(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-metil}—1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase. Numa outra forma de realização, a invenção proporciona a utilização de (R) -mandelato de JV— [5 — [4 — (5 — { [ (2R,6S)-2, 6-dimeti1-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il) -1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase. Numa outra forma de realização, a invenção proporciona a utilização de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1- piperazinil] metil }-l, 3-oxazol-2-il)-lH-indazole ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase. Numa forma de realização adicional, a invenção proporciona a utilização de cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-l-piperazinil]metil}- 1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase.
Composições
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão normalmente, mas não necessariamente, formulados em composições farmacêuticas, antes de administração a um doente.
Desta forma, num aspecto a invenção é dirigida a composições farmacêuticas compreendendo um composto a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo (R)-mandelato de N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo 6- (lfí-indol-4-il) - 4- (5 - { [4 - (1-metiletil) -1-piperazinil ] metil} - 1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]- metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida a composições farmacêuticas compreendendo 0,05 a 1000 mg de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e 0,1 a 2 g de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Num aspecto adicional, a invenção é dirigida a uma composição farmacêutica para tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase, compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase, compreendendo N-[5-[4-(5 —{ [(2R, 6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]- metil}—1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase, compreendendo (R) -mandelato de N-[ 5-[ 4-(5-{ [ (2.R, 6S)-2, 6-dimetil- 4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il ]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase, compreendendo 6-(lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1- piperazinil ] metil}-1,3-oxazol-2-il)-lfí-indazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase, compreendendo cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-1H-indazole.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e empacotadas a granel em que uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável por ser extraída e depois dada ao doente, tais como com pós ou xaropes. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e empacotadas em forma de dosagem unitária em que cada unidade fisicamente discreta contém um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Quando preparadas na forma de dosagem unitária, as composições farmacêuticas da invenção podem conter tipicamente, por exemplo, desde 0,5 mg a 1 g ou desde 1 mg a 700 mg ou desde 5 mg a 100 mg de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas da invenção contêm tipicamente um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Como aqui utilizado, "excipiente farmaceuticamente aceitável", significa um material, uma composição ou um veiculo farmaceuticamente aceitável envolvido em dar forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados de modo que sejam evitadas interacções que reduziriam substancialmente a eficácia do composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável quando administrado a um doente e interacções que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, cada excipiente deve naturalmente ser farmaceuticamente aceitável, e. g., de pureza suficientemente elevada. 0 composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis serão tipicamente formulados numa forma de dosagem adaptada para administração ao doente através da via de administração desejada. Por exemplo, as formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, saquetas e hóstias; (2) administração parentérica, tais como soluções estéreis, suspensões e pós para reconstituição; (3) administração transdérmica, tal como pensos transdérmicos; (4) administração rectal, tal como supositórios; (5) inalação, tais como aerossóis, soluções e pós secos; e (6) administração tópica, tais como cremes, unguentos, loções, soluções, pastas, sprays, espumas e géis.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados irão variar dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular que possam servir na composição. Por exemplo, determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhido pela sua capacidade em facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade em facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade em facilitar o carregamento ou transporte do composto ou dos compostos de fórmula (I) ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, uma vez administrados ao doente a partir de um órgão, ou porção do corpo, a outro órgão, ou porção do corpo. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de aumentar a adesão ao tratamento pelo doente.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, enchimentos, aglutinantes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes de deslizamento, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes molhantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de dissimulação de paladar, agentes corantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plasticizantes, agentes aumentadores de viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensioactivos e agentes tamponantes. 0 especialista na técnica entenderá que determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir mais de uma função e pode servir funções alternativas dependendo de quanto do excipiente está presente na formulação e que outros excipientes estão presentes na formulação.
Os especialistas na técnica possuem o conhecimento e a perícia na técnica para lhe permitir seleccionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para utilização na invenção. Além disso, existe uma variedade de recursos que estão disponíveis ao especialista na técnica que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na selecção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Os exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
As composições farmacêuticas da invenção são preparadas utilizando técnicas e métodos conhecidos dos especialistas na técnica. Alguns dos métodos habitualmente utilizados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Desta forma, num outro aspecto, a invenção é dirigida ao processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou o mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, o qual compreende misturar os ingredientes. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável pode ser preparado através, por exemplo, de mistura à temperatura ambiente e à pressão atmosférica.
Numa forma de realização, os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão formulados para administração oral. Numa outra forma de realização, os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão formulados para administração por inalação. Numa forma de realização adicional, os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão formulados para administração intranasal.
Num aspecto, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem oral sólida, tais como um comprimido ou uma cápsula, compreendendo uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal f armaceut icamente aceitável e de um diluente ou enchimento. Os diluentes e enchimentos adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (e. g., amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), celulose e seus derivados (e. g., celulose microcristalina) , sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem oral sólida pode compreender ainda um aglutinante. Os aglutinantes adequados incluem amido (e. g., amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma de guar, povidona, e celulose e seus derivados (e. g., celulose microcristalina). A forma de dosagem oral sólida pode ainda compreender um agente de desintegração. Os agentes de desintegração adequados incluem crospovidona, amidoglicolato de sódio, croscarmelose, ácido algínico e carboximetilcelulose de sódio. A forma de dosagem oral sólida pode ainda compreender um lubrificante. Os lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.
Sempre que apropriado, as formulações de unidades de dosagem para administração oral podem ser microencapsuladas. A composição pode também ser preparada para prolongar ou suster a libertação como, por exemplo, através de revestimento ou embeber material particulado em polímeros, ceras ou semelhantes.
Os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser acoplados com polímeros solúveis como veículos farmacêuticos direccionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietilaspartamidefenol ou polietilenoxidopolilisina substituída com resíduos de palmitoílo. Além disso, os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para conseguir libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, polépsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfifílicos de hidrogéis.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem oral líquida. Os líquidos orais, tais como soluções, xaropes e elixires são preparados na forma de unidade de dosagem de modo que uma dada quantidade contenha uma quantidade predeterminada de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Os xaropes podem ser preparados por dissolução do composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável numa solução aquosa apropriadamente aromatizada, enquanto os elixires são preparados através da utilização de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável num veículo não tóxico. Solubilizantes e emulsionantes, tais como álcoois isostearílicos etoxilados e éteres de polioxi-etileno-sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tal como óleo de hortelã-pimenta ou edulcorantes ou sacarina natural ou outros edulcorantes artificiais, e semelhantes, podem também ser adicionados.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem adaptada para administração a um doente por inalação, por exemplo, como um pó seco, um aerossol, uma suspensão ou uma composição em solução. Numa forma de realização, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem adaptada para administração a um doente por inalação como um pó seco. Numa forma de realização adicional, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem adaptada para administração a um doente por inalação através de um nebulizador.
As composições de pó seco para distribuição ao pulmão por inalação compreende tipicamente um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um pó finamente dividido em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis como pós finamente divididos. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis particularmente adequados para utilização em pós secos são conhecidos dos especialistas na técnica e incluem lactose, amido, manitol e mono-, di- e polissacáridos. 0 pó finamente dividido pode ser preparado através, por exemplo, de micronização e moagem.
Geralmente, o composto diminuído em tamanho (e. g., micronizado) pode ser definido por um valor D50 de cerca de 1 a cerca de 10 mícrones (por exemplo, como medido utilizando difracção laser). O pó seco pode ser administrado ao doente através de um inalador de pó seco de reservatório (RDPI) que tem um reservatório adequado para armazenamento de múltiplas doses (não doseadas) do medicamento na forma de pó seco. Os RDPI incluem tipicamente meios para dosear cada dose do medicamento a partir do reservatório para uma posição de distribuição. Por exemplo, os meios de doseamento podem compreender um copo de doseamento, que é movível de uma primeira posição onde o copo pode ser cheio com o medicamento do reservatório para uma segunda posição onde a dose de medicamento doseada é disponibilizada ao doente para inalação.
Alternativamente, o pó seco pode ser apresentado em cápsulas (e. g., gelatina ou plástico), cartuchos ou embalagens blister para utilização num inalador de pó seco multi-dose (MDPI) . Os MDPI são inaladores em que o medicamento é compreendido dentro de uma embalagem multi-dose contendo (ou caso contrário transportando) múltiplas doses definidas (ou suas partes) de medicamento. Quando o pó seco é apresentado como uma embalagem blister, este compreende múltiplas blister para contenção do medicamento na forma de pó seco. As blister são tipicamente organizadas de modo regular para facilidade de libertação do medicamento dai. Por exemplo, as blister podem ser organizadas de um modo genericamente circular num embalagem blister em forma de disco, ou as blister podem ser alongadas em termos de forma, por exemplo, compreendendo uma tira ou uma fita. Cada cápsula, cartucho ou blister pode, por exemplo, conter entre 20 yg-10 mg do composto de fórmula (I) ou de um seu sal f armaceut icamente aceitável.
Os aerossóis podem ser formados por suspensão ou dissolução de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal f armaceut icamente aceitável num propulsor liquefeito. Os propulsores adequados incluem halocarbonetos, hidrocarbonetos e outros gases liquefeitos. Os propulsores representativos incluem: triclorofluorometano (propulsor 11), diclorofluorometano (propulsor 12), diclorotetrafluoroetano (propulsor 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano e pentano. Os aerossóis compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, serão tipicamente administrados a um doente através de um inalador doseador (MDI). Tais dispositivos são conhecidos dos especialistas na técnica. 0 aerossol pode conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais utilizados tipicamente com MDI, tais como tensioactivos, lubrificantes, co-solventes e outros excipientes para melhorar a estabilidade física da formulação, para melhorar o desempenho da válvula, para melhorar a solubilidade ou para melhorar o paladar. É assim proporcionada, como um aspecto adicional da invenção, uma formulação farmacêutica de aerossol compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogénio como propulsor, opcionalmente em combinação com um tensioactivo e/ou um co-solvente.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada uma formulação farmacêutica de aerossol em que o propulsor é seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano e as suas misturas.
As formulações da invenção podem ser tamponadas por adição de agentes de tamponamento adequados.
As cápsulas e cartuchos para utilização num inalador ou insuflador, por exemplo de gelatina, podem ser formuladas contendo uma mistura de pó para inalação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal f armaceut icamente aceitável e uma base de pó adequada, tais como lactose ou amido. Cada cápsula ou cartucho pode geralmente conter desde 20 yg a 10 mg do composto de fórmula (I) ou do seu sal farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, o composto de fórmula (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser apresentado sem excipientes, tal como a lactose. A proporção do composto activo de fórmula (I) ou do seu sal farmaceuticamente aceitável nas composições locais de acordo com a invenção, depende do tipo preciso de formulação a ser preparada, mas estará genericamente dentro da gama desde 0,001 a 10% em peso. Geralmente, para a maioria de tipos de preparações, a proporção utilizada estará dentro da gama desde 0,005 a 1%, por exemplo, desde 0,01 a 0,5%. Contudo, em pós para inalação ou insuflação a proporção utilizada está normalmente dentro da gama desde 0,1 a 5%.
As formulações de aerossol são, de um modo preferido, organizadas de modo que cada dose calibrada ou "sopro" de aerossol contenha desde 20 yg a 10 mg, de um modo preferido, desde 20 yg a 2000 yg, de um modo mais preferido, de cerca de 20 yg a 500 yg de um composto de fórmula (I) . A administração pode ser uma vez por dia ou várias vezes ao dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, por exemplo, dando 1, 2 ou 3 doses cada vez. A dose diária total com um aerossol estará na gama desde 100 yg a 10 mg, de um modo preferido, desde 200 yg a 2000 yg. A dose diária total e a dose calibrada distribuídas por cápsulas e cartuchos num inalador ou num insuflador serão genericamente o dobro das distribuídas com formulações de aerossol.
No caso de formulações de aerossol em suspensão, o tamanho de partícula do fármaco particulado (e. g. , micronizado) deve ser tal que permita a inalação de substancialmente todo o fármaco para os pulmões, após administração da formulação de aerossol e será assim menos de 100 mícrones, desejavelmente menos de 20 mícrones e, em particular, na gama desde 1 a 10 mícrones, tal como desde 1 a 5 mícrones, de um modo mais preferido, desde 2 a 3 mícrones.
As formulações da invenção podem ser preparadas por dispersão ou dissolução do medicamento e de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal f armaceut icamente aceitável no propulsor seleccionado num recipiente apropriado, por exemplo, com a ajuda de sonicação ou misturador de elevado cisalhamento. O processo é desejavelmente realizado sob condições de humidade controlada. A estabilidade química e física e a aceitabilidade farmacêutica das formulações de aerossol de acordo com a invenção podem ser determinadas por técnicas bem conhecidas dos especialistas na técnica. Assim, por exemplo, a estabilidade química dos componentes pode ser determinada por ensaio de HPLC, por exemplo, após armazenamento prolongado do produto. Os dados de estabilidade física podem ser obtidos a partir de outras técnicas analíticas convencionais, tais como, por exemplo, por teste de estanquidade, por ensaio de distribuição de válvula (peso médio de disparo por actuação), por ensaio de reprodutibilidade de dose (ingrediente activo por actuação) e análise de distribuição de spray. A estabilidade das formulações de aerossol em suspensão de acordo com a invenção pode ser medida por técnicas convencionais, por exemplo, por medição da distribuição de tamanho de floculação utilizando um instrumento de difusão de radiação de fundo ou por medição da distribuição de tamanho de partícula por impacto de cascata ou pelo processo analítico "twin impinger". Como aqui utilizada, a referência ao ensaio "twin impinger" significa "determinação da deposição da dose emitida em inalações pressurizadas utilizando o instrumento A" como definido na Farmacopeia Britânica de 1988, páginas A204-207, Apêndice XVII C. Tais técnicas permitem que a "fracção respirável" das formulações de aerossol seja calculada. Um método utilizado para calcular a "fracção respirável" tem como referência a "fracção de partícula fina" que é a quantidade de ingrediente activo recolhida na câmara inferior de colisão por actuação, expressa como uma percentagem da quantidade total de ingrediente activo distribuído por actuação, utilizando o método "twin impinger" descrito acima. A expressão "inalador doseador" ou MDI significa uma unidade compreendendo um recipiente metálico, uma tampa segura que cobre o recipiente metálico e uma válvula doseadora da formulação situada na tampa. 0 sistema de MDI inclui um dispositivo de canalização adequado. Os dispositivos de canalização adequados compreendem, por exemplo, um actuador de válvula e uma passagem cilíndrica ou de tipo cónica através da qual o medicamento pode ser distribuído a partir da lata cheia através da válvula doseadora ao nariz ou à boca de um doente, tal como um actuador bocal.
As latas de MDI geralmente compreendem um recipiente capaz de suportar a pressão de vapor do propulsor utilizado, tal como uma garrafa de plástico ou garrafa de vidro revestida a plástico ou, de um modo preferido, um recipiente metálico, por exemplo, de alumínio ou uma sua liga o qual pode ser opcionalmente anodizado, revestido a laca e/ou revestido a plástico (por exemplo, incorporado aqui por referência, o documento WO96/32099 em que parte ou todas as superfícies internas são revestidas com um ou mais polímeros de fluorocarboneto, opcionalmente em combinação com um ou mais polímeros diferentes de fluorocarboneto), cujo recipiente é fechado com uma válvula doseadora. A tampa pode ser fixa no recipiente através de soldadura ultrassónica, mecanismo com parafuso ou cravação. Os MDI aqui ensinados podem ser preparados através de métodos da técnica (e. g. , ver Byron, acima e documento WO96/32099) . De um modo preferido, a lata é ajustada com uma montagem de tampa, em que uma válvula doseadora de fármaco está situada na tampa e a referida tampa está cravada no devido lugar.
Numa forma de realização da invenção, a superfície interna metálica da lata é revestida com um fluoropolímero, de um modo mais preferido, misturado com um não f luoropolímero. Numa outra forma de realização da invenção, a superfície interna metálica da lata pode ser revestida com uma mistura polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) e poliétersulfona (PES). Numa forma de realização adicional da invenção, toda a superfície interna metálica da lata pode ser revestida com uma mistura polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) e poliétersulfona (PES) .
As válvulas doseadoras são concebidas para distribuir uma quantidade calibrada da formulação por actuação e incorporam um vedante para prevenir a fuga de propulsor através da válvula. 0 vedante pode compreender qualquer material elastomérico adequado, tais como, por exemplo, polietileno de baixa densidade, clorobutilo, bromobutilo, EPDM, borrachas pretas e brancas de butadieno-acrilonitrilo, borracha de butilo e neopreno. Válvulas adequadas estão comercialmente disponíveis a partir de fabricantes bem conhecidos na indústria de aerossóis, por exemplo, a partir de Valois, França (e. g. , DF10, DF30, DF60), Bespak plc, Reino Unido (e. g. , BK300, BK357) e 3M-Neotechnic Ltd, Reino Unido (e. g. , Spraymiser™) .
Em várias formas de realização, os MDI podem também ser utilizados em conjunto com outras estruturas, tais como, sem limitação, embalagens que cobrem por completo para armazenar e contendo os MDI, incluindo aquelas descritas nas Patentes U.S. N2 6119853; 6179118; 6315112; 6352152; 6390291; e 6679374, assim como unidades contadoras de dose, tal como, mas não limitadas a, aquelas descritas nas Patentes U.S. N2 6360739 e 6431168.
Métodos e maquinaria convencionais de fabrico em massa que são bem conhecidos dos especialistas no fabrico farmacêutico de aerossóis, podem ser utilizados para a preparação de lotes em grande escala, para a produção comercial de latas cheias. Assim, por exemplo, num método de fabrico em massa para preparar formulações de aerossol em suspensão, uma válvula doseadora é cravada num lata de alumínio para formar uma lata vazia. O medicamento particulado é adicionado a um recipiente de carga e propulsor liquefeito em conjunto com os excipientes opcionais são cheios à pressão através do recipiente de carga num recipiente de fabrico. A suspensão farmacológica é misturada antes da recirculação para uma máquina de enchimento e uma alíquota da suspensão farmacológica é depois cheia na lata através da válvula doseadora. Num exemplo de método de fabrico em massa para preparar formulações de aerossol em solução, uma válvula doseadora é cravada numa lata de alumínio para formar uma lata vazia. O propulsor liquefeito, em conjunto com excipientes opcionais e o medicamento dissolvido é cheio à pressão através do recipiente de carga num recipiente de fabrico.
Num processo alternativo, uma alíquota da formulação liquefeita é adicionada a uma lata aberta sob condições que são suficientemente frias para assegurar que a formulação não vaporize e depois uma válvula doseadora é cravada na lata.
Tipicamente, em lotes preparados para utilização farmacêutica, cada lata cheia é verificada por pesagem, codificada com um número de lote e colocada num tabuleiro para armazenamento antes de testes de aprovação.
As suspensões e soluções compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podem também ser administradas a um doente através de um nebulizador. 0 agente solvente ou de suspensão utilizado para a nebulização pode ser qualquer liquido farmaceuticamente aceitável, tais como água, solução salina aquosa, álcoois ou glicóis, e. g. , etanol, álcool isopropílico, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol, etc., ou as suas misturas. As soluções salinas utilizam sais que apresentam pouca ou nenhuma actividade farmacológica após administração. Podem ser utilizados para este fim sais orgânicos, tais como sais de halogéneo de metal alcalino ou amónio, e. g., cloreto de sódio, cloreto de potássio ou sais orgânicos, tais como sais de potássio, sódio e amónio de ácidos orgânicos, e. g., ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc.
Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados à suspensão ou solução. 0 composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser estabilizado através da adição de um ácido inorgânico, e. g., ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico; um ácido orgânico, e. g., ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético e ácido tartárico, etc., um agente complexante, tais como EDTA ou ácido cítrico e os seus sais; ou um antioxidante, tais como vitamina E ou ácido ascórbico. Estes podem ser utilizados sozinhos ou em conjunto para estabilizar o composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável. Podem ser adicionados conservantes, tais como cloreto de benzalcónio ou ácido benzóico e os seus sais. Pode ser adicionado tensioactivo particularmente para melhorar a estabilidade física das suspensões. Estes incluem lecitina, dioctilsulfossuccinato dissódico, ácido oleico e ésteres de sorbitano.
Num aspecto adicional, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem adaptada para administração intranasal.
As formulações para administração ao nariz podem incluir formulações pressurizadas de aerossol e formulações aquosas administradas ao nariz através de uma bomba pressurizada. As formulações que não são pressurizadas e estão adaptadas para serem administradas topicamente à cavidade nasal são de particular interesse. As formulações adequadas contêm água como diluente ou veículo para este fim. As formulações aquosas para administração aos pulmões ou ao nariz, podem ser proporcionadas com excipientes convencionais, tais como agentes de tamponamento, agentes modificadores de tonicidade e semelhantes. As formulações aquosas podem também ser administradas ao nariz através de nebulização.
Os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados como uma formulação fluida para distribuição a partir de um distribuidor de fluidos, por exemplo, um distribuidor de fluidos tendo um bocal distribuidor ou orifício distribuidor, através do qual uma dose calibrada de formulação fluida é dispensada após a aplicação de uma força pelo utilizador, a um mecanismo de bomba do distribuidor de fluido. Tais distribuidores de fluido são geralmente proporcionados com um reservatório de múltiplas doses calibradas de formulação fluida, sendo as doses dispensadas após actuações sequenciais da bomba. 0 bocal ou orifício distribuidor podem ser configurados para inserção nas narinas do utilizador para dispensar o spray da formulação fluida na cavidade nasal. Um distribuidor de fluido do tipo mencionado acima é descrito e ilustrado no documento WO05/044354, cuja totalidade do seu conteúdo é aqui incorporada por referência. 0 distribuidor tem um corpo que aloja um dispositivo de descarga de fluido que tem uma bomba de compressão montada num recipiente para conter uma formulação fluida. 0 corpo tem, pelo menos, uma alavanca lateral operável com os dedos que é movivel para dentro relativamente ao corpo para actuar o recipiente de forma ascendente no corpo para fazer com que a bomba seja comprimida e bombeie uma dose calibrada da formulação através de um bocal nasal do corpo. Numa forma de realização, o distribuidor de fluido é do tipo geral ilustrado nas Figuras 30-40 do documento WO05/044354.
As composições farmacêuticas aqui adaptadas para administração intranasal em que o veiculo é um sólido incluem um pó grosso que tem um tamanho de partícula, por exemplo, na gama desde 20 a 500 micrones que é administrado por inalação rápida através das vias nasais, de um recipiente do pó mantido perto do nariz. As composições adequadas em que o veículo é um líquido, para administração como um spray nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como pensos discretos que se pretende que se mantenham em contacto íntimo com a epiderme do doente durante um período de tempo prolongado. Por exemplo, o ingrediente activo pode ser distribuído a partir do peso por iontoforese, como geralmente descrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
As composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
Os unguentos, cremes e géis podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de um agente espessante e/ou gelificante adequado e/ou solventes. Tais bases podem assim, por exemplo, incluir água e/ou um óleo, tais como parafina liquida ou um óleo vegetal, tais como óleo de amendoim ou óleo de rícino, ou um solvente, tal como polietilenoglicol. Os agentes espessantes e os agentes gelificantes que podem ser utilizados de acordo com a natureza da base, incluem parafina mole, estearato de alumínio, álcool cetostearílico, polietilenoglicóis, lanolina, cera de abelha, derivados de carboxipolimetileno e de celulose, e/ou monostearato de glicerilo e/ou agentes emulsionantes não iónicos .
As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e irão, em geral, também conter uma ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersão, agentes de suspensão ou agentes espessantes.
Os pós para aplicação externa podem ser formados com a ajuda de qualquer base de pó adequada, por exemplo, talco, lactose ou amido. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa também compreendendo um ou mais agentes de dispersão, agentes solubilizantes, agentes de suspensão ou conservantes.
As preparações tópicas podem ser administradas através de uma ou mais aplicações por dia à área afectada; em áreas sobre a pele podem ser vantajosamente utilizados pensos oclusivos. A distribuição continua ou prolongada pode ser conseguida através de um sistema adesivo de reservatório.
Para tratamentos do olho ou de outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as composições podem ser aplicadas como um unguento ou um creme tópico. Quando formulado num unguento, o composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável pode ser utilizado com uma base de unguento parafínica ou miscivel em água. Alternativamente, o composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser formulado num creme com uma base de creme óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.
As composições farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções de injecção estéreis, aquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica relativamente ao sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis, aquosas e não aquosas, as quais podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As composições podem ser apresentadas recipientes uni-dose ou multi-dose, por exemplo, em ampolas e frasquinhos vedados, e podem ser armazenadas numa estado crio-seco (liofilizado), requerendo apenas a adição de veiculo liquido estéril, por exemplo, água para injecção, imediatamente antes de utilizar. As soluções e suspensões de injecção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, granulados e comprimidos estéreis.
As formulações de composto e farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser utilizadas em combinação com, ou incluir um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, seleccionados de agentes anti-inflamatórios, agentes anticolinérgicos (particularmente um antagonista do receptor Mi/M2/M3) , agonistas do β2-οάΓθηοΓΓθθθρ1:οΓ, agentes anti-infecciosos, tais como antibióticos ou antivirais, ou anti-histamínicos. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um ou mais outros agentes terapeuticamente activos, por exemplo, seleccionados de um agente anti-inflamatório, tais como um corticosteróide ou um NSAID, um agente anticolinérgico, um agonista do p2-adrenorreceptor, um agente anti-infeccioso, tal como um antibiótico ou um antiviral, ou um anti-histaminico. Uma forma de realização da invenção abrange combinações compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável em conjunto com um agonista do 32-adrenorreceptor, e/ou anticolinérgicos, e/ou um inibidor de PDE-4 e/ou um anti-histaminico.
Numa forma de realização, a invenção abrange um método de tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase, compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz de uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um ou mais agentes terapeuticamente activos.
Determinados compostos da invenção podem mostrar selectividade para PI3K5 relativamente a outras Pl3-cinases. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que é selectivo para PI3K5 em conjunto com um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que é selectivo para uma outra Pl3-cinase, por exemplo, Ρΐ3Κγ.
Uma forma de realização da invenção abrange combinações compreendendo um ou dois outros agentes terapêuticos.
Será claro para um especialista na técnica que, sempre que apropriado, o(s) outro (s) ingrediente(s) terapêutico(s) pode(m) ser utilizado(s) na forma de sal/sais, por exemplo, como sais de amina ou de metal alcalino ou como sais de adição de ácido, ou profármacos, ou como ésteres, por exemplo, ésteres de alquilo inferior, ou como solvatos, por exemplo hidratos, para optimizar a actividade e/ou a estabilidade e/ou as características físicas, tal como a solubilidade, do ingrediente terapêutico. Será também claro que, sempre que apropriado, os ingredientes terapêuticos podem ser utilizados na forma opticamente pura.
Numa forma de realização, a invenção abrange uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um agonista do p2~adrenorreceptor.
Os exemplos de agonistas do p2-adrenorreceptor incluem salmeterol (que pode ser um racemato ou um único enantiómero, tal como o enantiómero R), salbutamol (que pode ser um racemato ou um único enantiómero, tais como o enantiómero R) , formoterol (que pode ser um racemato ou um único diastereómero, tais como o diastereómero R,R), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clembuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina e os seus sais, por exemplo, o sal de xinafoato (l-hidroxi-2-naftalenocarboxilato) do salmeterol, o sal de sulfato ou base livre de salbutamol ou o sal de fumarato do formoterol. Numa forma de realização, são preferidos os agonistas do 32-adrenorreceptor de acção prolongada, por exemplo, compostos que proporcionam broncodilatação eficaz durante cerca de 12 horas ou mais.
Outros agonistas do β2-3άΓβηο^βοβρίθΓ incluem aqueles descritos nos documentos WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WOOl/42193 e WOO 3/0 42160.
Os exemplos de agonistas do p2-adrenorreceptor incluem: 3- ( (4 - { [ 6 — ({ (2.R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximet il) fenil ] -etil}amino)hexil]oxi}butil)benzenossulfonamida; 3- ( (3 — { [7 — ({ (2.R)-2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3-hidroximetil) fenil] -etil}amino)heptil]oxi}propil)benzenossulfonamida; 4 — {1-R) —2 — [ ( 6 — { 2 — [ (2, 6-diclorobenzil) oxi] et oxi} hexil) amino] -1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4- { ((IR)-2-[ (6—{4—[3— (ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)-amino]-l-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; N-[2-hidroxil-5-[(1R)-l-hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida; N-2{2-[4-(3-feni1-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2 - (8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina; e 5 - [ ( (J3) —2 — (2—{4 — [4— (2-amino-2-met il-propoxi) -fenil amino ] -fenil}-etilamino) -1-hidroxi-etil ] -8-hidroxi-li7-quinolin-2-ona . O agonista do p2-adrenorreceptor pode estar na forma de um sal formado com um ácido farmaceuticamente aceitável seleccionado de ácido sulfúrico, clorídrico, fumárico, hidroxinaftóico (por exemplo, 1- ou 3-hidroxi-2-naftóico), cinâmico, cinâmico substituído, trifenilacético, sulfâmico, sulfanílico, naftaleno-acrílico, benzóico, 4-metoxibenzóico, 2--ou 4-hidroxibenzóico, 4-clorobenzóico e 4-fenilbenzóico.
Os agentes anti-inflamatórios adequados incluem corticosteróides. Os corticosteróides adequados que podem ser utilizados em combinação com os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles corticosteróides orais e inalados e os seus profármacos que têm actividade anti-inflamatória. Os exemplos incluem metil-prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-11β-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-l,3-tiazole-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-173-carbotióico, éster S-fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[ (2-furanilcarbonil)oxi]-11β- hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotióico (furoato de fluticasona), éster de S-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-il) do ácido 6a,9a-difluoro-llp-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, éster S-cianometilico do ácido 6a,9a-difluoro-11β-hidroxi-l6a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico e éster S-fluorometilico do ácido 6a, 9a-difluoro-113-hidroxi-16a-metil-17a- (1-meticiclopropilcarbonil)-oxi-3-oxo-androsta-l, 4-dieno-17p-carbotióico, ésteres de beclometasona (por exemplo, o éster 17-propionato ou o éster 17,21-dipropionato) , budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por exemplo, furoato de mometasona), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida (16a,17-[[ (R) -ciclo-hexilmetileno]bis(oxi) ]-llp,21-di-hidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541, ST-126. Os corticosteróides preferidos incluem propionato de fluticasona, éster S-fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-113-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-l,3-tiazole-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotióico, éster S-fluorometilico do ácido 6α,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-l6a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dieno-17p-carbotióico, éster S-cianometilico do ácido 6α,9a-difluoro-11β-hidroxi-l6a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-άίθηο-17β-carbotióico e éster S-fluorometilico do ácido 6α,9a-difluoro-11β-hidroxi-l6a-meti1-17a-(1-meticiclopropilcarbonil)-oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico. Numa forma de realização, o corticosteróide é éster S-fluorometilico do ácido 6α,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-lδα-met il-3-oxo-androsta-1,4-άίθηο-17β-θ3^οόίόίοο.
Os exemplos de corticosteróides podem incluir aqueles descritos nos documentos W02002/088167, W02002/100879, W02 002/12265, W02002/12266, W02005/005451, W02005/005452, W02006/072599 e W02006/072600 .
Os compostos não esteróides agonistas de glicocorticóides que pode possuir selectividade para trans-repressão sobre a trans-activação e que podem ser úteis em terapia de combinação incluem aqueles cobertos nas seguintes patentes: WO03/082827, W098/54159, W004/005229, W004/009017, W004/018429, W003/104195, WO03/082787, W003/082280, WO03/059899, W003/101932, W002/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, W003/061651 e W003/08277. Compostos não esteróides adicionais são cobertos em: W02006/000401, W02006/000398 e W02006/015870.
Os exemplos de agentes de anti-inflamatórios incluem fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAID).
Os exemplos de NSAID incluem cromoglicato de sódio, nedocromil sódico, inibidores de fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, teofilina, inibidores de PDE4 ou inibidores de PDE3/PDE4 mistos), antagonistas do leucotrieno, inibidores da síntese de leucotrieno (por exemplo, montelucaste), inibidores iNOS, inibidores da triptase e elastase, antagonistas da beta-2 integrina e agonistas ou antagonistas do receptor de adenosina (e. g., agonistas da adenosina 2a), antagonistas de citocinas (por exemplo, antagonistas de quimocinas, tal como um antagonista de CCR3) ou inibidores da síntese de citocinas ou inibidores da 5-lipoxigenase. Um iNOS (inibidor induzível da óxido nítrico sintase) é, de um modo preferido, para administração oral. Os exemplos de inibidores iNOS incluem aqueles divulgados nos documentos WO93/13055, WO98/30537, W002/50021, W095/34534 e W099/62875. Os exemplos de inibidores de CCR3 incluem aqueles divulgados no documento WO02/26722.
Numa forma de realização, a invenção proporciona a utilização dos compostos de fórmula (I) em combinação com um inibidor da fosfodiesterase 4 (PDE4), especialmente no caso de uma formulação adaptada para inalação. 0 inibidor específico da PDE4 útil neste aspecto da invenção pode ser qualquer composto que é conhecido por inibir a enzima PDE4 ou que se verificou actuar como um inibidor de PDE4 e que é apenas inibidor de PDE4, não compostos que inibam outros membros da família de PDE, tais como PDE3 e PDE5, assim como PDE4.
Os compostos incluem ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-l-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano- 4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ona e cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ol]. Também, o ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclo-hexano-l-carboxílico (também conhecido como cilomilast) e os seus sais, ésteres, profármacos ou formas físicas, os quais são descritos na Patente U.S. 5552438, concedida a 03 de Setembro de 1996; esta patente e os compostos que esta divulga são aqui incorporados na sua totalidade por referência.
Outros compostos incluem AWD-12-281 da Elbion (Hofgen, N. et al. , 15th EFMC Int Symp Med Chem (Set. 6-10, Edimburgo) 1998, Resumo P.98; Referência CAS N2 247584020-9); um derivado de 9-benziladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 da Chiroscience e Schering-Plough; uma benzodiazepina inibidora de PDE4 identificada como CL-1018 (PD-168787) e atribuída à Pfizer; um derivado de benzodioxole divulgado por Kyowa Hakko no documento W099/16766; K-34 da Kyowa Hakko; V-11294A da Napp (Landells, L.J. et al., Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Set. 19-23, Genebra) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Resumo P2393); roflumilaste (referência CAS N2 162401-32-3) e uma ptalazinona (documento WO99/47505, cuja divulgação é aqui incorporada por referência) da Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,lObS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c] [1,6] — naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida que é um inibidor de PDE3/PDE4 misto que foi preparado e publicado por Byk-Gulden, agora Altana; arofilina sob desenvolvimento pela Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 da Vernalis; ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1) : 162) e T2585.
Compostos adicionais são divulgados na publicação do pedido de patente internacional WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO04/056823 (Glaxo Group Ltd) e W004/103998 (Glaxo Group Ltd) (e. g., Exemplo 399 ou 544 aí divulgado) . Compostos adicionais são também divulgados nos documentos W02005/058892, W02005/090348, W02005/090353 e W02005/090354, todos em nome da
Glaxo Group Limited.
Os exemplos de agentes anticolinérgicos são aqueles compostos que actuam como antagonistas nos receptores muscarínicos, em particular aqueles compostos que são antagonistas dos receptores de Mi ou M3, antagonistas duplos de receptores Mi/M3 ou M2/M3, ou pan-antagonistas dos receptores Mi/M2/M3. Os compostos exemplificativos para administração através de inalação incluem ipratrópio (por exemplo, como brometo, CAS 22254-24-6, vendido sob o nome Atrovent), oxitrópio (por exemplo, como brometo, CAS 30286-75-0) e tiotrópio (por exemplo, como brometo, CAS 136310-93-5, vendido sob o nome Spiriva). São também de interesse revatropato (por exemplo, como bromidrato, CAS 262586-79-8) e LAS-34273 que é divulgado no documento W001/04118. Os compostos exemplificativos para administração oral incluem pirenzepina (CAS 28797-61-7), darifenacina (CAS 133099-04-4, ou CAS 133099-07-7 para o bromidrato vendido sob o nome Enablex), oxibutinina (CAS 5633-20-5, vendido sob o nome Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5, ou CAS 124937-52-6 para o tartarato, vendido sob o nome Detrol), otilónio (por exemplo, como brometo, CAS 26095-59-0, vendido sob o nome Spasmomen), cloreto de tróspio (CAS 10405-02-4) e solifenacina (CAS 242478-37-1, ou CAS 242478-38-2 para o succinato também conhecido como YM-905 e vendido sob o nome Vesicare).
Compostos adicionais são divulgados nos documentos WO 2005/037280, WO 2005/046586 e WO 2005/104745, aqui incorporados por referência. As presentes combinações incluem, mas não estão limitadas a: iodeto de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; brometo de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]-etil}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano; e brometo de (IR,5S)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2- [(fenilmetil)oxi]etil}-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos que são divulgados no Pedido de Patente U.S. 60/487981 incluindo, por exemplo: brometo de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo[3.2.1]octano; brometo de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo[3.2.1]octano; 4-metilbenzenossulfonato de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; e/ou brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)- etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
Mais agentes anticolinérgicos incluem compostos que são divulgados no Pedido de Patente U.S. 60/511009 incluindo, por exemplo: iodeto de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8, 8- dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; 3-(((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; (endo)- 8-meti1-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1] — octano; 3-(((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; ácido 3-(((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2- difenil-propiónico; iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-(((endo)-8-meti1-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-l-ol; N-benzi1-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 1-benzi1-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-ureia; 1- etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-ureia; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida; 3-(((endo)-8-meti1-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen- 2- il-propionitrilo; iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8- dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; N- [3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzenossulfonamida; [3-(((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-ureia; N- [3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metanossulfonamida; e/ou brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(l-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
Compostos adicionais incluem: iodeto de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8, 8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8- dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; e/ou brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]- propil}-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
Numa forma de realização, a invenção proporciona uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um antagonista de Hl. Os exemplos de antagonistas de Hl incluem, sem limitação, amelexanox, astemizole, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, cipro- heptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizole, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina e triprolidina, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina e fexofenadina. Numa forma de realização adicional, a invenção proporciona uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um antagonista de H3 (e/ou agonista inverso). Os exemplos de antagonistas de H3 incluem, por exemplo, aqueles compostos divulgados nos documentos W02004/035556 e W02006/045416. Outros antagonistas do receptor de histamina que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem antagonistas (e/ou agonistas inversos) do receptor de H4, por exemplo, os compostos divulgados em
Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003) . A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um inibidor de PDE4 . A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um agonista do p2~adrenorreceptor. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um corticosteróide. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um agonista não esteróide de GR. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um anticolinérgico. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um anti-histaminico. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um inibidor de PDE4 e um agonista do 32-adrenorreceptor. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um anticolinérgico e um inibidor de PDE-4.
As combinações referidas acima podem ser convenientemente apresentadas para utilização na forma de uma composição farmacêutica e, deste modo, composições farmacêuticas compreendendo uma combinação como definida acima em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável representam um aspecto adicional da invenção.
Os compostos individuais de tais combinações podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas. Numa forma de realização, os compostos individuais serão administrados simultaneamente numa formulação farmacêutica combinada. Doses apropriadas de agentes terapêuticos conhecidos serão prontamente entendidas pelos especialistas na técnica. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável em conjunto com um outro agente terapeuticamente activo. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável em conjunto com um inibidor de PDE4. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável em conjunto com um agonista do 32-adrenorreceptor. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável em conjunto com um corticosteróide. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável em conjunto com um agonista não esteróide de GR. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável em conjunto com um anticolinérgico. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável em conjunto com um anti-histamínico. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável em conjunto com um inibidor de PDE4 e um agonista do p2-adrenorreceptor. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável em conjunto com um anticolinérgico e um inibidor de PDE4 . A invenção será agora ilustrada através dos seguintes exemplos não limitativos.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Estes exemplos não pretendem limitar o âmbito da presente invenção, mas mais precisamente, proporcionar orientação ao especialista na técnica para preparar e utilizar os compostos, composições e métodos da presente invenção. Embora sejam descritas formas de realização particulares da presente invenção, o especialista na técnica entenderá que podem ser realizadas várias alterações e modificações sem se afastar do espirito e âmbito da invenção.
Quando o nome de um fornecedor comercial é apresentado após o nome de um composto ou reagente, por exemplo "composto X (Aldrich)" ou "composto X/Aldrich", isto significa que o composto X é obtenível a partir de um fornecedor comercial, tal como o fornecedor comercial apresentado. Se não for aqui referenciado, o composto ou reagente pode ser comprado a partir de um fornecedor convencional, tais como Sigma Aldrich,
Lancaster, Fluorochem, TCI, etc.
Os nomes dos Exemplos foram obtidos utilizando um programa de designação de composto que corresponde uma estrutura a um nome (e. g., ACD/Name Batch v 9.0).
Detalhes Experimentais Gerais Métodos de Cromatografia Liquida com Espectroscopia de Massa (LCMS) A análise de LCMS foi realizada utilizando um dos métodos listados abaixo. Método A: A instrumentação de LCMS consiste no seguinte:
Coluna: Acquiti UPLC BEH Ci8 1,7 pm 2,1 mm x 50 mm. Forno da coluna ajustado a 40 graus centígrados
Solvente A: Água 0,1% de Ácido Fórmico + 10 mM de Acetato de
Amónio
Solvente B: MeCN:Água 95:5 + 0,05% de Ácido Fórmico Volume de injecção: 0,5 pL Técnica de injecção: transbordo de loop parcial
Detecção UV: 220 a 330 nm
Taxa de amostragem UV: 40 pontos por segundo
Gama de varrimento de MS: 100 a 1000 amu
Taxa de varrimento de MS: 0,2 segundos de varrimento com um intervalo de varrimentos de 0,1 segundos
Função de varrimento de MS: Electrosspray com permuta pos neg
Tempo de ciclo: 2 minutos e 30 segundos
Gradiente:
Método B: A análise de HPLC foi conduzida numa coluna Sunfire C18 (30 mm x 4,6 mm i.d. 3,5 pm de diâmetro de empacotamento) a 30 graus centígrados.
Solvente A = 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em água. Solvente B = 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrilo. O gradiente utilizado foi:
A detecção UV foi a média de um sinal de comprimento de onda de 210 nm a 350 nm e os espectros de massa foram registados num espectrómetro de massa utilizando ionização de electrosspray de modo positivo e negativo de varrimento alternado. Método C: A análise de HPLC foi conduzida numa Phenomenex Luma C18(2) (50 mm x 2 mm i.d. 3 pm de diâmetro de empacotamento ou equivalente validado) a 40 graus centígrados.
Solvente A = 0,05% v/v de solução de TFA em água.
Solvente B = 0,05% v/v de solução de TFA em acetonitrilo. O gradiente utilizado foi:
O comprimento de onda de detecção de UV foi dependente do analito e os espectros de massa foram registados num espectrómetro de massa utilizando electrosspray de ião positivo. Método D: A análise de HPLC foi conduzida numa Phenomenex Luma C18(2) (50 mm x 2 mm i.d. 3 pm de diâmetro de empacotamento ou equivalente validado) a 60 graus centígrados.
Solvente A = 0,05% v/v de solução de TFA em água.
Solvente B = 0,05% v/v de solução de TFA em acetonitrilo. O gradiente utilizado foi:
O comprimento de onda de detecção de UV foi dependente do analito e os espectros de massa foram registados num espectrómetro de massa utilizando electrosspray de ião positivo. Métodos de HPLC Preparativa Automatizada Dirigida por Massa
Os métodos para HPLC preparativa automatizada dirigida por massa utilizados para a purificação dos compostos são descritos abaixo: Método A - pH alto
Detalhes da Coluna: coluna Waters_XBRIDGE Prep C18 5um OBD (30 x 150 mm)
Os solventes utilizados foram: A= 10 mM de bicarbonato de amónio em água ajustado até pH 10 com solução de amónia aq. B = Acetontrilo + 0,1% de amónia aq. A recolha foi despoletada por uv, ms ou uma combinação dos dois. A detecção UV foi a média de um sinal de comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa foram registados num espectrómetro de massa utilizando ionização de electrosspray de modo positivo e negativo de varrimento alternado. Método B - pH baixo
Detalhes da Coluna: coluna SUNFIRE C18 (30 x 150 mm id 5 uM de diâmetro da empacotamento)
Os solventes utilizados foram: A= 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em água. B = 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrilo. A recolha foi despoletada por uv, ms ou uma combinação dos dois. A detecção UV foi a média de um sinal de comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa foram registados num espectrómetro de massa utilizando ionização de electrosspray de modo positivo e negativo de varrimento alternado.
Método C
Detalhes da Coluna: coluna XBRIDGE Shield RP18 (100 x 19 mm, 5 uM de diâmetro da empacotamento)
Os solventes utilizados foram: A= 10 mM de bicarbonato de amónio em água ajustado a pH 10 com solução de amónia aq. B = Metanol A recolha foi despoletada por uv, ms ou uma combinação dos dois. A detecção UV foi a média de um sinal de comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa foram registados num espectrómetro de massa utilizando ionização de electrosspray de modo positivo e negativo de varrimento alternado.
Intermediários e Exemplos
Intermediário 1 6-Cloro-4-iodo-l-(fenilsulfonil)-lH-indazole
Método A 6-Cloro-4-iodo-lH-indazole (30 g, 108 mmol, disponível a partir de Sinova) foi dissolvido em N, iV-dimetilformamida (300 mL) e arrefecido num banho de água gelada sob azoto. Hidreto de sódio (5,17 g, 129 mmol) foi adicionado em fracções, mantendo a temperatura abaixo de 10 2C. Após adição completa, a mistura reaccional foi agitada durante 20 minutos, depois foi adicionado, gota a gota, cloreto de benzenossulfonilo (16,5 mL, 129 mmol) durante 15 minutos. A reacção foi deixada a aquecer até à t.a., de um dia para o outro, depois vertida em água gelada (2 L). 0 produto precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água (ca. 400 mL) e seco num forno de vácuo, de um dia para o outro, para produzir o composto do título (43,3 g) . LCMS (Método A): Rt 1,38 minutos, MH+ 419.
Método B A uma solução agitada de 6-cloro-4-iodo-li7-indazole (633,6 g) em THF (5,7 L) foi adicionado hidróxido de sódio (227,4 g) , seguido por bissulfato de tetra-n-butilamónio (38,0 g) a 20±3 2C, sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a 20±3 2C durante 1 h e 3 min, depois foi adicionado cloreto de benzenossulfonilo (319 mL) a uma tal taxa para manter a temperatura interna <25 2C. O cloreto de benzenossulfonilo residual foi lavado para o recipiente com THF (630 mL), depois a mistura agitada durante 1 h 10 min. A mistura foi arrefecida a <5 2C e foi adicionada água (12,7 L) a uma tal taxa para manter a temperatura interna abaixo de 5±3 2C, depois a mistura foi agitada a 0-5 2C durante 1 h 20 min. Os sólidos foram recolhidos através filtração por vácuo, lavados com água (2x 1,9 L) , secos por sucção, depois mais secos sob vácuo com um fluxo de azoto a 40 2C±3 2C, de um dia para o outro, para produzir o composto do título (780,8 g). LCMS (Método C): Rt 6,28 minutos, MH+ 419.
Intermediário 2 6-Cloro-l-(fenilsulfonil)-4-(trimetilestananil)-lH-indazole
6-Cloro-4-iodo-l-(fenilsulfonil)-lR-indazole (30 g, 71,7 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (8,1 g, 7,01 mmol), xileno (200 mL), trietilamina (19,98 mL, 143 mmol) e hexametildiestanho (21,8 mL, 105 mmol) foram aquecidos a 150 2C durante 2 h. A mistura reaccional foi filtrada quente através de celite, lavando-se com mais xileno e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi triturado com ciclo-hexano e o precipitado recolhido por filtração e seco num forno de vácuo para produzir o composto do título (14,4 g) . LCMS (Método A): Rt 1,51 minutos, MH+ 457.
Intermediário 3a 2-[6-Cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazole-5-carboxilato de etilo
Em 4 lotes, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,37 g, 2,92 mmol), 2-cloro-l,3-oxazole-5-carboxilato de etilo (6,65 g, 37,9 mmol, disponível a partir de Apollo Scientific) e iodeto de cobre(I) (1,11 g, 5,83 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-cloro-l-(fenilsulfonil)-4-(trimetilestananil)-lA-indazole (13,28 g, 29,2 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (52 mL) . Em 3 dos lotes, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,03 g, 0,89 mmol), 2-cloro-l,3-oxazole-5-carboxilato de etilo (2,03 g, 11,59 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,34 g, 1,78 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-cloro-l-(fenilsulfonil)-4-(trimetilestananil)-1H-indazole (4,06 g, 8,91 mmol) em N, iV-dimet ilf ormamida (16 mL) . No quarto lote, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,28 g, 0,24 mmol), 2-cloro-l,3-oxazole-5-carboxilato de etilo (0,55 g, 3,14 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,09 g, 0,48 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-cloro-l-(fenilsulfonil)-4-(trimetilestananil)-lA-indazole (1,10 g, 2,42 mmol) em N, N-dimet ilf ormamida (4 mL) . Cada lote foi aquecido e agitado a 100 2C sob irradiação de microondas durante 30 min. As misturas foram deixadas a arrefecer até à t.a. e o produto precipitado combinado foi suspenso em éter dietílico e recolhido por filtração, lavado com mais éter dietilico, depois seco num forno de vácuo durante 72 h. Aproximadamente 5,2 g do sólido resultante foi dissolvido em diclorometano e passado através de celite, eluindo com mais diclorometano. O solvente foi evaporado in vacuo para produzir o composto do título como um sólido laranja pálido (4, 95 g) . LCMS (Método A): Rt 1,38 minutos, MH+ 432.
Intermediário 3b 2- [6-Cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazole-5-carboxilato de metilo
A uma solução agitada de 6-cloro-4-iodo-l-(fenilsulfonil) -lfí-indazole (549,8 g) em tolueno (1,43 L) foi adicionada trietilamina (380 mL) a 20±3 2C sob uma atmosfera de azoto. Hexametildiestanho (385 mL) em tolueno (825 mL) foi adicionado, seguido por tolueno (275 mL), depois tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (154,7 g). A mistura reaccional foi aquecida até 120 2C e agitada nesta temperatura durante 3 h. A mistura foi deixada a arrefecer até 20±3 2C, filtrada, depois lavada com tolueno (4,95 L) . O filtrado foi transferido para um recipiente limpo através de um filtro em-linha Dominick Hunter de 5 pm, lavando com mais tolueno (550 mL) . O lote foi depois lavado com solução aquosa de KF a 50% (5,5 L) , a suspensão aquosa filtrada e o filtrado recombinado com a fase orgânica. O aquoso foi separado e os orgânicos lavados sucessivamente com KF aquoso a 50% (5,5 L) , seguida por água (5,5 L). A camada orgânica foi diluída com DMPU (2,75 L) , depois concentrada através de destilação em vácuo até cerca de 5,4 vols. À solução resultante foi adicionado iodeto de cobre (I) (25,5 g), seguida por 2-cloro-l,3-oxazole-5- carboxilato de metilo (279 g, disponível a partir de Apollo Scientific) a 20±3 2C. A solução foi desgaseifiçada por vácuo e purga de azoto (x 3). Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (78 g) foi adicionado, a mistura desgaseifiçada (x3) e aquecida depois até 85-90 2C durante 10 h. A mistura foi diluída com DMSO (13,75 L) e arrefecida até 20±3 2C, depois foi adicionada água (2,75 L) em porções de cerca de 1 vol durante cerca de 15 min, até a cristalização se ter iniciado. A suspensão resultante foi envelhecida a 20 2C±3 2C durante 1,5 h. Os sólidos foram recolhidos através de filtração por vácuo, lavados com água (2 x 2,75 L) , secos por sucção e depois mais secos in vacuo com uma corrente de azoto a 45 2C+5 2C, de um dia para o outro, para produzir o composto do título (341,1 g). LCMS (Método C): Rt 6,08 minutos, MH+ 418
Intermediário 4 {2-[6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-iljmetanol
Método A
Uma solução de 2-[ 6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazole-5-carboxilato de etilo (5,11 g, 11,8 mmol) em diclorometano (80 mL) foi arrefecida até -25 2C num balão de fundo redondo, seco ao forno. Hidreto de diisobutilalumínio (25 mL, 37,5 mmol, solução de 1,5 M em tolueno) foi adicionado, gota a gota e a reacção agitada a -20 2C durante 3 h. Uma solução aquosa a 10% de tartarato de sódio e potássio (80 mL) foi adicionada e a mistura reaccional agitada durante 5 min. 0 sólido precipitado foi removido por filtração e submetido a partição entre acetato de etilo (500 mL) e água (500 mL) . As camadas foram separadas e o aquoso lavado com mais acetato de etilo (3 x 150 mL). Os orgânicos combinados foram secos e evaporados in vacuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo (1,1 g). LCMS (Método A): Rt 1,09 minutos, MH+ 390. O filtrado restante foi, em grande parte, concentrado in vacuo e o resíduo submetido a partição entre acetato de etilo (500 mL) e água (500 mL) . As camadas foram separadas e o aquoso extraído com mais acetato de etilo (3 x 150 mL) . Os orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 150 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporados para produzir o composto do título como um sólido amarelo (1,9 g). LCMS (Método A): Rt 1,09 minutos, MH+ 390.
Método B
A uma solução de 2-[ 6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazole-5-carboxilato de etilo (1,15 g) em THF (17,25 mL), agitada sob azoto num banho gelado, foi adicionada uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (5,08 mL, 5,64 mmol) em tolueno. A mistura reaccional foi agitada a 0 2C durante 2 h. Sulfato de sódio deca-hidratado (2,5 g) foi adicionado, a mistura agitada à t.a. durante 1 h, depois filtrada, lavada com THF (2x5 vols) e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,98 g). LCMS (Método D): Rt 2,20 minutos, MH+ 390.
Intermediário 5 4-[5-(Bromometil)-1,3-oxazol-2-il]-6-cloro-l-(fenil-sulfonil)-lH-indazole
Método A {2-[6-Cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il ]-1,3-oxazol-5-il}metanol (1,626 g, 4,17 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (20 mL) e foi adicionado tetrabrometo de carbono (2,77 g, 8,34 mmol) . A mistura reaccional foi arrefecida até 0 2C e foi adicionada, gota a gota, uma solução de trifenilfosfina (2,188 g, 8,34 mmol) em diclorometano (20 mL) . Após deixar a aquecer até à t.a. e agitar durante mais 3 h, o solvente foi removido parcialmente in vacuo e a solução purificada directamente através de cromatografia em silica gel, eluindo com 0-100% de acetato de etilo em diclorometano. As fracções apropriadas foram combinadas para produzir o composto do título como um sólido creme (1,16 g). LCMS (Método B): Rt 3,70 minutos, MH+ 454.
Método B
Dibrometo de trifenilfosfina (20,60 g, 48,8 mmol) foi adicionado a uma suspensão de {2-[ 6-cloro-l-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-ilJmetanol (9,06 g, 23,2 mmol) em diclorometano (181 mL) a 0 2C. A mistura reaccional foi agitada a 0 2C até conclusão. Foram adicionadas água (91 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (91 mL) e a mistura agitada, depois separada. A camada aquosa foi extraída com mais diclorometano (45 mL) e os orgânicos combinados e lavados com água (91 mL) . As camadas foram separadas e o orgânico concentrado até à secura, depois redissolvido em metanol (136 mL). Após agitar durante 30 min, a suspensão branca resultante foi filtrada e o sólido seco sob vácuo para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (9,58 g) . LCMS (Método D): Rt 2,57 minutos, MH+ 452/454.
Intermediário 6a 6-Cloro-4-(5—{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indazole
4-[5- (Bromometil)-1,3-oxazol-2-il]-6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lA-indazole (0,580 g, 1,28 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e foi adicionado (2R, 6S)-2, 6-dimetilmorfolina (0,317 mL, 2,56 mmol). A mistura reaccional foi agitada à t.a. durante 3 h, depois o solvente foi removido sob uma corrente de azoto. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e lavado com água (2 x 2,5 mL). As camadas foram separadas (frita hidrófoba) e o orgânico evaporado in vacuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,60 g) . LCMS (Método A): Rt 0,86 minutos, MH+ 487. RMN de ΤΗ (400 MHz, Clorofórmio-d) δ (ppm) 8,93 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 8,33 (dd, J= 1,0, 1,5 Hz, 1H) , 8, 04-8, 00 (m, 2H) , 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,62 (tt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H) , 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3,75-3, 66 (m, 2H) , 2,79-2,72 (m, 2H) , 1,86 (dd, J= 10,5, 11,0 Hz, 2H) , l,16(d, J = 6,5Hz, 6 H).
Preparado de modo semelhante utilizando a amina apropriada foi :
Intermediário 7 2- (Metiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3-piridinamina
A 5-bromo-2-(metiloxi)-3-piridinamina (18,93 g, 93 mmol, disponível a partir de Asymchem internacional) num balão de fundo redondo de 1 L foi adicionado 1,4-dioxano purgado com azoto (500 mL) , seguido por 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (47,4 g, 186 mmol), acetato de potássio (27,5 g, 280 mmol) e aducto de diclorometano de dicloro{1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (7,61 g, 9,32 mmol). A mistura foi depois agitada a 80 2C sob azoto durante 2 h. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer, depois submetida a partição entre acetato de etilo e água e filtrada através de uma almofada de celite. A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo (2 X) e os orgânicos combinados lavados com água, solução salina e secos sob sulfato de magnésio, de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado in vacuo para produzir um sólido castanho-escuro. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel, eluindo em 0-50% de acetato de etilo/diclorometano. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas até à secura e o resíduo triturado com ciclo-hexano. O sólido resultante foi removido por filtração e seco in vacuo para produzir o composto do título como um sólido cor-de-rosa claro (11,1 g). LCMS (método A) Rt 0,91 minutos, MH+ 251.
Intermediário 8 N-[2-(Metiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinil]metanossulfonamida
A uma solução de 2-(metiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-3-piridinamina (0,5 g, 1,999 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,309 mL, 4,00 mmol) e a mistura agitada a 20 2C durante 18 horas, depois o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi submetido a partição entre solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e diclorometano (20 mL) , separado por frita hidrófoba e purificado através de cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano e metanol para produzir o composto do título como um sólido castanho (0,46 g). LCMS (Método A): Rt 0,98 min, Mh + 329.
Intermediário 9 2,4-Difluoro-W- [2-(metiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinil]benzenossulfonamida
A uma solução agitada de 2-(metiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinamina (3 g, 12,00 mmol) em piridina (12 mL), foi adicionado cloreto de 2,4-difluoro-benzenossulfonilo (1,774 mL, 13,19 mmol) e a mistura reaccional agitada à t.a. durante 2 h. Cloreto de hidrogénio 2 N (aq) (20 mL) e diclorometano (20 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi lavada com mais diclorometano (2 x 15 mL) e as camadas orgânicas combinadas, secas (frita hidrófoba) e evaporadas in vacuo para produzir um óleo castanho. Havia ainda alguma piridina na mistura reaccional, pelo que uma vez mais cloreto de hidrogénio 2 M (aq) e diclorometano (15 mL) foram adicionados ao extracto. 0 solvente foi removido in vacuo para produzir o composto do título como um sólido alaranjado (4,3 g) . LCMS (Método A) : Rt 1,20 minutos, MH+ 427 [NB. também observado
Rt 0,73 minutos, MH+ 345 consistente com ácido borónico (produto de hidrólise devido ao eluente de HPLC)].
Intermediário 10 N-[5-[4-(5—{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-2,4-difluorobenzenossulfonamida
A uma solução de 6-cloro-4-(5-{[(2R, 6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indazole (0,2 g, 0,411 mmol) e 2,4-difluoro-JV-[2-(metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinil]benzeno-sulfonamida (0,228 mg, 0,534 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenil-il]paládio- 1(IR,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-iljfosfano (11,5 mg, 0,021 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,262 g, 1,23 mmol) e água (0,2 mL) . A mistura reaccional foi aquecida até 120 2C com agitação durante 3 h sob irradiação de microondas, depois filtrada através de uma SPE de silica, eluindo com metanol. 0 solvente foi removido e o resíduo submetido a partição entre diclorometano (5 mL) e água (5 mL) . As camadas foram separadas e o aquoso extraído com mais diclorometano (2 x 2,5 mL) . Os orgânicos combinados foram concentrados sob uma corrente de azoto e o resíduo dissolvido em DMSO e algumas gotas de diclorometano (3 mL) e purificado através de MDAP (método A) em 3 injecções. As fracções apropriadas foram evaporadas in vacuo para produzir o composto do título como um sólido castanho pálido (0,105 g). LCMS (Método A): Rt 0,93 minutos, MH+ 751.
Intermediário 11 2,4-Difluoro-W- [5—[4—(5—{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-metil}-l,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]benzenossulfonamida
A uma solução de 6-cloro-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1- piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazole (0,2 g, 0,40 mmol) e 2,4-difluoro-W-[2-(metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinil]-benzenossulfonamida (0,222 g, 0,52 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenil-il]paládio-1(IR, 4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il[ (lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (11,2 g, 0,020 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,255 g, 1,20 mmol) e água (0,2 mL) . A mistura reaccional foi aquecida até 120 2C com agitação durante 3 h sob irradiação de microondas, depois filtrada através de uma SPE de silica, eluindo com metanol. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo submetido a partição entre diclorometano (5 mL) e água (5 mL) . As camadas foram separadas e o aquoso extraído com mais diclorometano (2x2 mL). Os orgânicos combinados foram concentrados sob uma corrente de azoto e o resíduo purificado utilizando cromatografia em sílica gel, eluindo com 0-25% de metanol em diclorometano. As fracções apropriadas foram evaporadas in vacuo para produzir o composto do título como um sólido castanho (0,081 g) . LCMS (Método A): Rt 0,85 minutos, MH+ 764.
Intermediário 12 2-[6—{1—[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]-lH-indol-4-il}-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazole-5-carboxilato de etilo
A uma solução de 2-[ 6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazole-5-carboxilato de etilo (1,5 g, 3,47 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (1,5 mL) foram adicionados ácido {1-[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]-lH-indol-4-il}borónico (1,243 g, 4,52 mmol, disponível a partir de Combi-Blocks Inc.), cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenil-il]paládio-1(1R,4S)-biciclo- [2.2.1] hept-2-il [ (lS,4R)-biciclo[2.2.1] hept-2-il ] f os fano (0,097 g, 0,174 mmol) e fosfato de potássio tribásico (2,212 g, 10,42 mmol). A mistura reaccional foi aquecida até 100 2C durante 3 h, o solvente removido in vacuo e o resíduo submetido a partição entre diclorometano (20 mL) e água (10 mL). Uma solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) foi adicionada e a fase orgânica separada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente do ciclo-hexano e acetato de etilo. As fracções desejadas foram concentradas para produzir o composto do título como um sólido branco (0,846 g) que por LCMS continha algum material inicial não reagido. LCMS (Método A): Rt 1,71 minutos, MH+ 627 (e Rt 1,39 minutos, MH+ 432 consistente com 2-[ 6-]1-[ (1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]-lH-indol-4-il}-1-(fenilsulfonil) -lH-indazol-4-il ]-1,3-oxazole-5-carboxilato de etilo).
Intermediário 13 {2—[6—{1—[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]-lH-indol-4-il}-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-il}metanol
A uma solução de 2-[6-{1-[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]-lH-indol-4-il}-1-(fenilsulfonil) -lH-indazol-4-il ] -1,3-oxazole-5-carboxilato de etilo (contendo uma impureza consistente com 2-[6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il ]-1,3-oxazole-5- carboxilato de etilo) (0,84 g) em diclorometano (10 mL) a -20 2C, foi adicionado hidreto de diisobutilaluminio (2,68 mL, 2,68 mmol, 1 M em hexanos) . A mistura reaccional foi agitada a -20 2C durante 2 h, depois foi adicionada uma solução de cloreto de amónio a 10% (10 mL) . A mistura foi agitada durante 5 min, depois extraída com diclorometano (10 mL) , as camadas separadas (frita hidrófoba) e a camada orgânica purificada através de cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de ciclo-hexano e acetato de etilo. As fracções desejadas foram concentradas para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,36 g) , que por LCMS continha uma impureza consistente com 2-[6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-il}metanol. LCMS (Método A) : Rt 1,55 minutos, MH+ 585 (e Rt 1,11 minutos, MH+ 390 consistente com impureza de {2-[6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-ilJmetanol).
Intermediário 14 6-Cloro-4-(5—{[(2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indazole
A uma solução de 4-[5-(bromometil)-1,3-oxazol-2-il]-6-cloro-1-(fenilsulfonil)-lH-indazole (750 mg, 1,657 mmol) em diclorometano (50 mL) agitada ao ar, à temperatura ambiente, foi adicionada 2,6-dimetilmorfolina pura (191 mg, 1,657 mmol, disponível a partir de Aldrich como uma mistura de isómeros). A mistura reaccional foi agitada a 20 2C durante 20 horas. Os voláteis foram removidos utilizando um evaporador rotativo, depois o material em bruto foi pré-absorvido em Fluorosil™ e purificado através de cromatografia em coluna de sílica (100 g) utilizando um gradiente de 0-100% de acetato de etilo-ciclo-hexano durante 60 min. Dois diastereoisómeros foram isolados. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas in vacuo para produzir o composto do título como um óleo amarelo (226 mg). RMN de ΤΗ confirmou a estrutura como o isómero trans. RMN de ΤΗ (400 MHz, Clorofórmio-d) δ (ppm) 8,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 1,0, 1,5 Hz, 1H) , 8, 04-8, 00 (m, 2H) , 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,62 (tt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H) , 7,54-7,48 (m, 2H) , 7,13 (s, 1H) , 4, 08-3, 99 (m, J = 3,5, 6,0, 6,5, 6,5, 6,5 Hz, 2H) , 3,66 (d, J= 14,5 Hz, 1H) , 3,61 (d, J= 14,5 Hz, 1H) , 2,56 (dd, J= 3,0, 10,5 Hz, 2H) , 2,23 (dd, J= 6,0, 10,5 Hz, 2H) , 1,24 (d, J= 6,5 Hz, 6 H).
Intermediário 15 4-({2-[6-Cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1, 3-oxazol-5-il}metil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
1-Piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (185 mg, 0,994 mmol) foi dissolvido em 1 mL de DCM e foi adicionada, gota a gota, trietilamina (0,185 mL, 1,325 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h, depois concentrada in vacuo para produzir um sólido amarelo. Isto foi dissolvido em água/DCM (1:1, 50 mL) e a fase orgânica foi recolhida, depois concentrada in vacuo para produzir o composto do título como uma goma amarela (347 mg). LCMS (método A) Rt 1,16 minutos (ionização fraca, (M+MeCN)+ 599 observado).
Exemplo 1 N-[5-[4-(5—{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metano-sul fonamida
Método A A uma solução de 6-cloro-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indazole (0,20 g, 0,411 mmol) e JV-[2-(metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridil]metanossulfonamida (0,175 g, 0,534 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenil-il]paládio-1(IR,4S)-biciclo-[2.2.1]-hept-2-il[(IS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (11,5 mg, 0,021 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,262 g, 1,23 mmol) e água (0,2 mL) . A mistura reaccional foi aquecida e agitada a 120 2C sob irradiação de microondas durante 1 h. Mais cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenil-il]paládio-1(1R,4S)-biciclo-[2.2.1]-hept-2-il[(IS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (11,5 mg, 0,021 mmol) e fosfato de potássio tribásico (80 mg) foi adicionado e a reacção aquecida até 120 2C sob irradiação de microondas durante 1 h. Mais fosfato de potássio tribásico (80 mg) foi adicionado e a reacção aquecida sob as mesmas condições durante mais 1 h. A mistura reaccional foi filtrada através de uma SPE de silica e eluida com metanol. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo submetido a partição entre diclorometano (5 mL) e água (5 mL) . As camadas foram separadas e o aquoso extraído com mais diclorometano (2x2 mL) . Os orgânicos combinados foram concentrados sob uma corrente de azoto e o resíduo dissolvido em MeOH:DMSO (3 mL, 1:1, v/v) e purificado através de MDAP (método A) em 3 injecções. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir um sólido branco que foi dissolvido em MeOH:DMSO (1 mL, 1:1, v/v) e ainda purificado através de MDAP (método B) . As fracções apropriadas foram basificadas para pH 6 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraídas com acetato de etilo (2 x 25 mL) . Os orgânicos combinados foram secos e evaporados in vacuo para produzir um sólido branco que foi ainda seco sob azoto a 40 2C durante 3 h para produzir o composto do título como um sólido branco (26 mg). LCMS (Método A): Rt 0,53 minutos, MH+ 513.
Método B N-[2-(Metiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinil]metanossulfonamida (101 g, 308 mmol), 6-cloro-4-(5 —{ [ (2R, 6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indazole (83,3 g, 154 mmol) e bicarbonato de sódio (38,8 g, 462 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1840 mL) e água (460 mL) sob azoto e aquecidos até 80 2C. Cloro [2' - (dime ti lamino) -2-bifenil-il] paládio-1 (IR, 4 S) -biciclo-[2.2.1]hept-2-il[(1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (8,63 g, 15,40 mmol) foi adicionado e a mistura agitada, de um dia para o outro, a 80 2C. A mistura reaccional foi arrefecida até 45 2C, foi adicionado hidróxido de sódio 2 M aq. (770 mL, 1540 mmol) e a reacção aquecida até 45 2C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à t.a. e diluída com água (610 mL) . Foi adicionado diclorometano (920 mL) e a mistura foi filtrada duas vezes através de celite (lavada com 200 mL de 1,4-dioxano/DCM 2:1 de cada vez). As fases foram separadas e a aquosa lavada com 1,4-dioxano/DCM 2:1 (500 mL). A fase aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico a pH <7 e extraída com 1,4-dioxano/DCM 2:1 (1 L), depois 1,4 dioxano/DCM 1:1 (2x500 mL). Os orgânicos foram lavados com solução salina (500 mL) e filtrados através de celite (lavados com 200 mL de 1,4 dioxano/DCM 2:1) e evaporados para produzir um sólido preto escuro que foi purificado em 4 lotes:
Lote 1: 28 g foram dissolvidos em tolueno/etanol/amónia 80:20:2 (100 mL) e purificados através de cromatografia em coluna (coluna de sílica de 1,5 kg), eluindo com tolueno/etanol/amónia 80:20:2 para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (14,78 g).
Lote 2: 30 g foram dissolvidos em metanol e misturados com
Fluorisil. O solvente foi depois removido por evaporação e o sólido purificado através de cromatografia em coluna (coluna de silica de 1,5 kg, módulo de injecção de amostra sólida), eluindo com tolueno/etanol/amónia 80:20:2 para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (9,44 g).
Lote 3: 31 g foram dissolvidos em tolueno/etanol/amónia 80:20:2 (100 mL) e purificados através de cromatografia em coluna (coluna de sílica de 1,5 kg), eluindo com tolueno/etanol/amónia 80:20:2 para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (17 g).
Lote 4: 29 g foram dissolvidos em tolueno/etanol/amónia 80:20:2 (100 mL) e purificados através de cromatografia em coluna (coluna de sílica de 1,5 kg), eluindo com tolueno/etanol/amónia 80:20:2 para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (21 g).
As fracções misturadas das 4 colunas foram combinadas e evaporadas para produzir 19 g que foram dissolvidos em 200 mL de tolueno/etanol/amónia 80:20:2 (+ 4 mL adicionais de 0,88 NH3 para ajudar à solubilidade), depois purificados através de cromatografia em coluna (coluna de sílica de 1,5 kg), eluindo com tolueno/etanol/amónia 80:20:2 para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (6,1 g).
Todos os lotes puros foram combinados (68 g) e recristalizado a partir de etanol (1200 mL) . A suspensão foi aquecida até ao refluxo e uma solução formou-se. A solução resultante foi depois arrefecida até à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O sólido resultante foi depois recolhido por filtração, lavado frugalmente com etanol e seco sob vácuo para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (56 g) . Este material foi recristalizado novamente a partir de etanol (1100 mL) . A suspensão foi aquecida até ao refluxo e uma solução formou-se. A solução resultante foi depois arrefecida até à temperatura ambiente, de um dia para o outro, com agitação. O sólido resultante foi recolhido através de filtração e lavado frugalmente com etanol. O sólido foi seco in vacuo a 60 2C durante 5 h para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (45,51 g) . LCMS (Método A): Rt 0,61 minutos, MH+ 513. O filtrado das duas recristalizações foi evaporado para produzir ~23 g de um resíduo sólido que foi dissolvido em 200 mL de tolueno/etanol/amónia 80:20:2 (+ 4 mL adicional de 0,88 NH3 para ajudar à solubilidade) , depois purificado através de cromatografia em coluna (coluna de sílica de 1,5 kg), eluindo com tolueno/etanol/amónia 80:20:2 para produzir uma colheita adicional do composto do título como um sólido esbranquiçado (18,5 g) . Este sólido foi depois recristalizado a partir de etanol (370 mL) . A suspensão foi aquecida até ao refluxo, depois a solução resultante agitada durante 20 min antes de ser deixada a arrefecer naturalmente, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O sólido foi depois seco in vacuo a 65 2C, de um dia para o outro, para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (11,90 g) . LCMS (Método A): Rt 0,62 minutos, MH+ 513.
Exemplo 2 W-[5-[4-(5—{[4-(1-Metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metano-sul fonamida
A uma solução de 6-cloro-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil} -1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil) -1H-indazole (200 mg, 0,400 mmol) e N-[2-(metoxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridil]metanossulfonamida (171 mg, 0,520 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenil-il]paládio-1(1R,4S)-biciclo-[2.2.1]hept-2-il[(lS,4A)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (11,2 mg, 0,020 mmol), fosfato de potássio tribásico (255 mg, 1,20 mmol) e água (0,2 mL) . A mistura reaccional foi aquecida e agitada a 120 2C sob irradiação de microondas durante 3 h. A mistura reaccional foi filtrada através de uma SPE de sílica e eluída com metanol. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo submetido a partição entre diclorometano (5 mL) e água (5 mL) . As camadas foram separadas e o aquoso extraído com mais diclorometano (2x2 mL). Os orgânicos combinados foram concentrados sob uma corrente de azoto e o resíduo dissolvido em MeOH:DMSO (2 mL, 1:1, v/v) e purificado através de MDAP (método A) em 2 injecções. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas e o resíduo dissolvido em MeOH:DMSO (1 mL, 1:1, v/v) e ainda purificado através de MDAP (método B). As fracções apropriadas foram basificadas até pH 7 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraídas com diclorometano (2x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secos (frita hidrófoba) e concentrados para produzir o composto do título como um sólido branco (22 mg). LCMS (Método A): Rt 0,51 minutos, MH+ 526.
Exemplo 3 N-[5- [4-(5-{[(2R, 6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-l, 3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-2,4-difluorobenzenossulfonamida
N-[5—[4—(5—{[(2R,6S)-2,6-dimeti1-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-2,4-difluorobenzenossulfonamida (105 mg, 0,140 mmol) foi suspensa em isopropanol (2 mL) e foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (aq) (0,699 mL, 1,399 mmol). A mistura reaccional foi agitada à t.a. durante 2 h, o solvente removido sob uma corrente de azoto e o resíduo dissolvido em água (1 mL) e acidificado a pH ~6 através de adição de cloreto de hidrogénio 2 M (aq) (formou-se um precipitado preto). A suspensão foi extraída com diclorometano (3x2 mL) e os orgânicos combinados secos para produzir um sólido castanho. Isto foi combinado com o precipitado preto que permaneceu insolúvel na extracção, dissolvido em MeOH:DMSO (1 mL, 1:1, v/v) e purificado através de MDAP (método A). As fracções apropriadas foram concentradas in vacuo para produzir o composto do título como um sólido branco (20 mg) . LCMS (Método A): Rt 0,69 minutos, MH+ 611.
Exemplo 4 2.4- Difluoro-W- [5—[4—(5—{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-metil}-l, 3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]benzenossulfonamida
2.4- Difluoro-iV- [5- [4- (5 — { [4- (1-metiletil) -1-piperazinil] -metil}—1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]benzenossulfonamida (81 mg, 0,106 mmol) foi suspensa em isopropanol (2 mL) e foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (aq) (0,53 mL, 1, 060 mmol) . A mistura reaccional foi agitada à t.a. durante 2 h, o solvente removido e o resíduo dissolvido em água (1 mL) e acidificado a pH ~6 por adição de cloreto de hidrogénio 2 M (aq) . A suspensão resultante foi extraída com diclorometano (3x2 mL), a camada orgânica separada (frita hidrófoba) e concentrada in vacuo para produzir um sólido castanho que foi dissolvido em MeOH:DMSO (1 mL, 1:1, v/v) e purificado através de MDAP (método A). As fracções apropriadas foram concentradas in vacuo para produzir o composto do título como um sólido branco (45 mg). LCMS (Método A): Rt 0,65 minutos, MH+ 624.
Exemplo 5 4- (5— { [ (2.R, 6S) -2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-l, 3-oxazol-2-il)-6-(lH-indol-4-il)-lH-indazole
A uma solução de 6-cloro-4-(5-{[(2R,6S)-2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil} -1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lA-indazole (50 mg, 0,103 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) e água (0,15 mL) , foi adicionado ácido {1-[1,1,-dimetiletil)(dimet1)silil]-1H-indol-4-il}borónico (37 mg, 0,133 mmol), cloro[2'- (dimetilamino)-2-bifenil-il]paládio-1(1R, 4S)-biciclo-[2.2.1]-hept-2-il[(IS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (5,75 mg, 10,27 pmol) e fosfato de potássio tribásico (65 mg, 0,308 mmol). A mistura reaccional foi aquecida sob irradiação de microondas a 100 2C durante 40 min. O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em 10% de metanol em diclorometano (2 mL) e purificado através de cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de ciclo-hexano e acetato de etilo. As fracções apropriadas foram concentradas para produzir uma goma castanha que foi directamente tratada com fluoreto de tetra-n-butilamónio (0,2 mL, 0,2 mmol, 1 M em tetra-hidrofurano) e deixada estar a 20 2C durante 18 h. O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em 1,4-dioxano (1 mL) e tratado com hidróxido de
sódio 2 Μ (1 mL) e deixado estar a 20 2C durante 48 h. O solvente foi removido e o resíduo triturado com 10% de metanol em diclorometano, depois purificado através de cromatografia em silica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano e metanol, para produzir um sólido castanho pálido que foi ainda purificado através de SCX SPE (1 g), eluindo com amónia 0,5 M em 1,4-dioxano. O solvente foi removido e o resíduo ainda purificado através de MDAP para produzir o composto do título como um sólido branco (14 mg). LCMS (Método A): Rt 0,70 minutos, MH+ 428.
Exemplo 6 6-(lH-indol-4-il)-4-(5—{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazole
Método A
6-Cloro-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indazole (97 mg, 0,194 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indole (61,3 mg, 0,252 mmol, disponível a partir de Frontier Scientific Europa), cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenil-il]paládio-1(IR,4S)-biciclo-[2.2.1]hept-2-il[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]tostano (10,87 mg, 0,019 mmol) e fosfato de potássio tribásico (124 mg, 0,582 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1 mL) e água (0,1 mL) e aquecidos num microondas Biotage Initiator a 100 2C durante 30 min. Mais 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabotolan-2-il)-lH-indole (61,3 mg, 0,252 mmol) e cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenil-il] paládio-1 (l.R,4S)-biciclo-[2.2.1] hept-2-il [ (IS, 4 R) -biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (5 mg) foram adicionados e a reacção aquecida a 110 2C durante 30 minutos, depois 140 2C durante 30 min. O solvente foi removido in vacuo e o residuo purificado através de cromatografia em silica gel, eluindo com 0-25% de metanol em diclorometano. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir um sólido castanho que foi dissolvido em MeOH:DMSO (1 mL, 1:1, v/v) e purificado através de MDAP (método A). As fracções apropriadas foram concentradas in vacuo para produzir o composto do título como um sólido branco (30 mg). LCMS (Método A): Rt 0,57 minutos, MH+ 441.
Método B 6-Cloro-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indazole (75,17 g, 150 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indole (73,1 g, 301 mmol), bicarbonato de sódio (37,9 g, 451 mmol) e cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenil-il]paládio-1(1R,4S)-biciclo-[2.2.1]hept-2-il[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (8,43 g, 15,03 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano purgado de azoto (1200 mL) e água (300 mL) . O vaso reaccional foi colocado sob vácuo e azoto, alternadamente cinco vezes, com agitação superior, depois finalmente colocado sob uma atmosfera de azoto e aquecido até 120 2C durante 2,5 h. A mistura reaccional foi arrefecida até 45 2C e depois tratada com hidróxido de sódio 2 M aquoso (376 mL, 752 mmol) . Após agitar a 45 2C, de um dia para o outro (~ 13 h) , a mistura foi arrefecida até à t.a. e foram adicionados DCM (600 mL) e água (400 mL). As camadas foram separadas e o aquoso novamente extraído com DCM:1,4-dioxano (1:1) . Foi adicionada solução salina e a mistura filtrada através de celite, lavando-se com DCM:1,4-dioxano (1:1). As camadas foram separadas e foi adicionado HC1 2 M (1000 mL) ao orgânico. A mistura foi filtrada novamente através de celite, lavando-se com 500 mL de HC1 2 M mantendo as lavagens separadas. As camadas do filtrado foram depois separadas e a camada orgânica foi lavada com as lavagens ácidas de celite. As camadas foram separadas e o aquoso acídico combinado. Isto foi depois lavado de volta com 2x500 mL de DCM; requerendo cada lavagem uma filtração de celite. Ao aquoso acídico foi depois dada uma filtração final através de celite, lavando a almofada de celite com 150 mL de HC1 2 M. O aquoso acídico foi transferido para um copo (5000 mL) e com agitação vigorosa foi adicionado NaOH 2 M para basificar a mistura a pH 10-11. A mistura foi depois extraída utilizando 1,4-dioxano:DCM (1:1) (5 x 500 mL) . Os orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para produzir uma espuma castanha que foi seca in vacuo a 50 2C, de um dia para o outro.
Este material foi dividido em três lotes e cada foi purificado através de cromatografia em coluna de fase reversa (3 x coluna C18 de 1,9 kg), carregando em DMF/TFA (1:1, em 30 mL) , depois eluindo com 3-40% de MeCN em água + 0,25% de TFA (Nota: As colunas 2 & 3 utilizaram um gradiente diferente começando com 10% de MeCN).
As fracções apropriadas são combinadas, o acetotnitrilo removido in vacuo e o aquoso acídico basificado a pH 10 por adição de solução saturada aquosa de carbonato de sódio à solução agitada. 0 sólido resultante foi recolhido através de filtração, lavado com água, depois seco in vacuo a 65 2C, de um dia para o outro, para produzir o composto do título (28,82 g) como uma espuma castanha pálida. LCMS (Método A): Rt 0,68 minutos, MH+ 441. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) d = 13,41 (br. s., 1H) , 11,35 (br. s., 1H) , 8,59 (br. s., 1H) , 8,07 (d, j = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (br. s., 1H) , 7,51-7,44 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,27-7,21 (m, 2H) , 6,61-6,58 (m, 1H), 3,73 (br. s., 2 H), 2,64-2,36 (m, 9H), 0, 97-0, 90 (m, 6H)
Exemplo 7
Trifluoroacetato de 6-(lH-indol-4-il)-4-[5-(4-morfolinil-metil)-1,3-oxazol-2-il]-lH-indazole
A uma solução de {2-[6-{1-[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]-lH-indol-4-il}—1—(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-il}metanol (contendo uma impureza consistente com o 2-[6-cloro- 1-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-il}metanol) (350 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionado tetrabrometo de carbono (397 mg, 1,197 mmol). A mistura reaccional foi arrefecida até 0 2C e foi adicionada, gota a gota, trifenilfosfina (314 mg, 1,197 mmol) como uma solução em diclorometano (2 mL) . A mistura reaccional foi depois deixada a aquecer até à t.a., depois o solvente removido parcialmente e a solução purificada directamente através de cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano e acetato de etilo. As fracções desejadas foram concentradas para produzir um sólido castanho (37 mg). A uma solução do sólido (30 mg, 0,056 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada morfolina (9,8 mg, 0,112 mmol) e a mistura agitada a 20 2C durante 18 h. O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL) e foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 2 Μ (1 mL, 2,0 mmol) . A mistura reaccional foi agitada a 20 2C durante 18 h, depois o solvente removido e o resíduo triturado com 10% de metanol em diclorometano (1 mL) e purificado através de cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano e diclorometano + 1% de amónia em metanol. As fracções desejadas foram concentradas e purificadas através MDAP para produzir o composto do título como um sólido castanho (3 mg). LCMS (Método A): Rt 0,65 minutos, MH+ 400.
Exemplo 8 N- [5-[4-(5—{[(2R,6R)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metano-sul fonami da
A uma solução de 6-cloro-4-(5 —{ [(2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indazole (109,5 mg, 0,225 mmol), N-[2-(metiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinil]metanossulfonamida (148 mg, 0,450 mmol) e bicarbonato de sódio (56,7 mg, 0,675 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1,5 mL) agitada ao ar, à temperatura ambiente, foi adicionado catalisador Solvias sólido (12,60 mg, 0,022 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 120 2C durante 2 horas. Após este tempo, foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (2 N, 0,5 mL) e a mistura reaccional deixada a agitar à temperatura ambiente durante duas horas. Em arrefecimento, a mistura reaccional foi passada através de um cartucho de celite (10 g) e lavada com acetato de etilo. A solução resultante foi evaporada e o resíduo em bruto purificado através de MDAP (Método C). As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para produzir o composto do título (43 mg). LCMS (método A) Rt 0,63 minutos, MH+ 513.
Exemplo 9 6-(lH-indol-4-il)-4-[5-(1-piperazinilmetil)-1,3-oxazol-2-ii]-lH-indazole
4 - ({2-[6-Cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-il}metil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (303 mg, 0,543 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-lH-indole (172 mg, 0,706 mmol, disponível a partir de Frontier Scientific), cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenil- il ] paládio-1 (lf?,4S)-biciclo-[2.2.1] hept-2-il [ (IS, 4R)-biciclo-[2.2.1]hept-2-il]fosfano (1:1) (30 mg, 0,054 mmol, disponível a partir de Fluka) e fosfato tripotássico (346 mg, 1,629 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2,5 mL). 0 vaso reaccional foi selado e aquecido em microondas Biotage Initiator a 150 2C durante 30 min. Foi depois adicionado NaOH 2 M aquoso (5 mL) e a mistura agitada durante 2 horas. Foi adicionada uma porção adicional de NaOH 2 M aquoso (3 mL) e a agitação continuou até a desprotecção parecer ser completa por análise de LCMS. DCM foi depois adicionado e a mistura foi passada através de um separador de fase. A fase orgânica foi recolhida. A fase aquosa foi extraída de volta com DCM, depois as fases orgânicas foram combinadas e evaporadas para produzir um óleo castanho.
Isto foi dissolvido em 5 mL de HC1 4 M em 1,4-dioxano e deixado a agitar. A mistura foi concentrada in vacuo e o resultante sólido submetido a partição entre DCM e HC1 2 M aquoso. A fase aquosa foi basificada com NaOH 2 M aquoso, depois lavada com DCM. A fase orgânica foi concentrada in vacuo, depois o resíduo dissolvido em 2 mL de DMSO/MeOH (1:1) e purificado através de MDAP (Método A) . A combinação das fracções apropriadas e concentração sob corrente de azoto a 40 2C produziu o composto do título (43 mg). LCMS (Método A) Rt 0,62 minutos, MH+ 399.
Exemplo 10
Cloridrato de 6-(lH-Indol-4-il)-4-(5—{[4-(1-metiletil)-1- piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazole
Uma solução de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{ [4-(1- metiletil)-1-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazole em tetra-hidrofurano (THF) (7,5 mL) foi aquecida a 60 2C sob azoto. Ácido clorídrico 2 M em éter dietílico (0,567 mL, 1,135 mmol) e tetra-hidrofurano (THF) (0,5 mL) foi misturado e adicionado através de um funil de queda. A solução foi agitada a 60 2C durante 30 minutos antes de ser lentamente arrefecida até à t.a. Após agitar à t.a. durante mais 30 minutos, o sólido foi removido por filtração, depois recombinado com as águas-mãe e evaporado até à secura. Foi adicionado THF (10 mL) e a suspensão foi submetida a ciclos de t.a. ao refluxo, 3 vezes (mantendo 30 minutos à temperatura alta/baixa). A suspensão foi agitada à t.a., durante uma hora, depois filtrada sob vácuo e o sólido resultante seco num forno de vácuo a 50 2C, de um dia para o outro, para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (322 mg). LCMS (Método A): Rt 0,66 minutos, MH+ 441. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-dg) d = 13,53 (s, 1H) , 11,44 (br. s., 1H) , 10,20 (br. s., 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,52-7,46 (m, 2H) , 7,41 (s, 1H) , 7,28-7,19 (m, 2H) , 6,60 (br. s., 1H) , 3,87 (s, 2H) , 3,41-3,32 (m, 3 H+, obscurecido pela H20), 3, 10-2, 93 (m, 4H) , 2,71-2,58 (m, 2H) , 1,23 (d, j = 6,5 Hz, 6H) .
Exemplo 11
Dicloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5—{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazole
6-(lH-Indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-metil}-1,3-oxazol-2-il)-lff-indazole (19,4 mg, 0, 044 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (THF) (0,5 mL) e foi adicionado HC1 4 M em dioxano (0,022 mL, 0,088 mmol). A mistura foi agitada à t.a. durante 2 h, depois o precipitado creme formado foi removido por filtração e seco num forno de vácuo, de um dia para o outro, para produzir o composto do título como um sólido bege (15,5 mg). LCMS (Método A): Rt 0,65 minutos, MH+ 441. RMN de ΤΗ (600 MHz, DMSO-d6) d = 13,47 (br. s., 1H) , 11,38 (br. s., 1H) , 10,17 (br. s., 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,51 (br. s., 1H) , 7,49 (dt, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H) , 7,47 (t, J= 3,0 Hz, 1H) , 7,25 (t, j = 7,0 Hz, 1H) , 7,23 (dd, j = 1,5, 7,0 Hz, 1H) , 6,60 (ddd, j = 1,0, 2,0, 3,0 Hz, 1H) , 4,17 (br. s., 2H) , 3,50-3,39 (m, 3H) , 3,35-3,25 (m, 2H) , 3,22-3,11 (m, 2H), 2,99-2,76 (m, 2H), 1,24 (d, J= 6,5 Hz, 6 H).
Exemplo 12 (R)-Mandelato de N-[5-[4-(5—{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida
Método A N- [5-[4-(5-{ [ (2R, 6S) -2, 6-dime t i 1-4-mor f olinil ] met il} -1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metano-sulfonamida (113 mg, 0,220 mmol) foi suspensa em água (18 mL) e foi adicionado ácido (R)-mandélico (solução a 0,33 M em água, 735 pL, 0,242 mmol) . A mistura foi agitada à t.a., de um dia para o outro, depois concentrada e seca num forno de vácuo a 50 2C, de um dia para o outro, para produzir o composto do título como um sólido branco (133 mg). LCMS (Método A): Rt 0,60 minutos, MH+ 513. RMN de (400 MHz, DMSO-d6) d = 13,53 (br. s., 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,43 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 7,99 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 7,93 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H), 7,43-7,24 (m, 5H), 5,01 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,75 (s, 2H) , 3, 63-3,52 (m, 2H) , 3,11 (s, 3H) , 2,81 (d, J= 10,5 Hz, 2H) , 1,78 (t, J= 10,5 Hz, 2H) , 1,04 (d, J= 6,5 Hz, 6 H) .
Nota - mandelato apenas presente a uma razão molar de 0,8.
Método B N- [5—[4—(5—{ [ (2R, 6S)-2, 6-dimeti1-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metano-sulfonamida (3,17 mg) foi suspensa em 5% de dextrose/água (3 mL) . Uma solução aquosa a 100 mg/mL de ácido (R) -mandélico (10 pL) foi adicionada e a mistura agitada durante 45 min para produzir o composto do título como uma solução límpida.
PARTE EXPERIMENTAL DE POLIMORFOS
Exemplo 10
Difracção de Pó de Raio X (XRPD)
Os dados foram adquiridos num difractómetro de pó PANalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, número de série DY1850, utilizando um detector X'Celerator. As condições de aquisição foram: radiação: Cu Ka, tensão do gerador: 40 kV, corrente do gerador: 45 mA, ângulo de início: 2,0 °2Θ, ângulo final: 40,0 °2Θ, tamanho de passo: 0,0167 °2Θ, tempo por passo: 31,75 segundos. A amostra foi preparada por montagem de alguns miligramas de amostra numa placa de bolacha Si (fundo zero), resultando numa camada fina de pó.
Os dados de difracção de pó de raio X (XRPD) são mostrados na Figura 1.
Os picos característicos da forma de estado sólido são resumidos na Tabela 1 com espaçamentos de rede calculados. As posições dos picos foram medidas utilizando software Highscore.
Tabela 1
Exemplo 1
Difracção de Pó de Raio X (XRPD)
Os dados foram adquiridos utilizando um método semelhante àquele descrito acima.
Os dados de difracção de pó de raio X (XRPD) são mostrados na Figura 2.
Os picos caracteristicos da forma de estado sólido são resumidos na Tabela 2 com espaçamentos de rede calculados. As posições dos picos foram medidas utilizando software Highscore.
Tabela 2
DADOS BIOLÓGICOS
Ensaios de Alfa, Beta, Delta e Gama PI3K
Princípio do ensaio A leitura do ensaio explora a afinidade de ligação específica e muito elevada de PIP3 a um domínio de homologia de pleckstrin (PH) isolado na geração de um sinal. Resumidamente, o produto PIP3 é detectado por deslocamento de PIP3 biotinilado a partir de um complexo de transferência de energia consistindo em anticorpo monoclonal anti-GST marcado com Europium (Eu), domínio de PH marcado com GST, biotina-PIP3 e estreptavidina-APC. A excitação de Eu conduz a uma transferência de energia para APC e uma emissão sensibilizada de fluorescência a 665 nm. 0 PIP3 formado pela actividade da Pl3cinase compete para o local de ligação no domínio de PH, resultando numa perda de transferência de energia e numa diminuição no sinal.
Protocolo de ensaio
Os compostos sólidos são tipicamente plaqueados com 0,1 pL de 100% de DMSO em todos os poços (excepto coluna 6 e 18) de uma placa Greiner de baixo volume, fundo em v, de 384 poços. Os compostos são diluídos em série (4 vezes em 100% de DMSO) ao longo da placa, desde a coluna 1 até à coluna 12 e coluna 13 à coluna 24 e deixando coluna 6 e 18 contendo apenas DMSO para produzir 11 concentrações para cada composto de teste.
Os ensaios decorrem utilizando kit específicos de PI3 cinase da Millipore (Cat N2 33-001). O kit de ensaio consiste no seguinte: • tampão de reacção PI3K 4x (contendo 200 mM Hepes pH 7, 600 mM NaCl, 40 mM MgCÍ2, <1% Colato (p/v), <1% Chaps (p/v), 0,05% azida de Sódio (p/v)) • PIP2 (1 mM) • Biotina PIP3 3x (50 μΜ) • Mistura de Detecção C (contendo 267 mM KF) • Mistura de Detecção A (contendo 60 pg/mL estreptavadina- APC) • Mistura de Detecção B (contendo 36 pg/mL Europium-anti- GST(Anti-GST-K) e 90 pg/mL GST-GRP1-PH-Domínio e 1 mM DTT) • Solução de Terminação (Contendo 150 mM EDTA)
Adicionar manualmente 3 pL de tampão de Reacção (contendo 1 mM DTT) à coluna 18 apenas para o controlo de inibição a 100% (nenhuma actividade),
Adicionar manualmente 3 pL de solução Enzimática 2X a todos os poços excepto à coluna 18. Pré-incubar com composto durante 15 minutos,
Adicionar manualmente 3 pL de Solução de Substrato 2X a todos os poços. (coluna 6 representa o controlo de inibição a 0%) ,
Deixar a placa durante 1 h (cobrir da luz) (no caso de Gama, é requerido apenas 50 minutos de incubação),
Adicionar manualmente 3 pL de solução de Terminação a todos os poços,
Deixar a placa durante 1 hora (cobrir da luz), O ensaio é lido em BMG Rubistar e os dados da razão são utilizados para calcular 11 curvas de pontos. NB A solução de substrato (concentrações) difere com cada isoforma (ver abaixo)
Alfa
Solução de Substrato 2x contendo 500 μΜ ATP, 16 μΜ PIP2 e 0,030 μΜ 3X biotin-PIP3.
Beta
Solução de Substrato 2x contendo 800 μΜ ATP, 16 μΜ PIP2 e 0,030 μΜ 3X biotin-PIP3.
Delta
Solução de Substrato 2x contendo 160 μΜ ATP, 10 μΜ PIP2 e 0,030 μΜ 3X biotin-PIP3.
Gama
Solução de Substrato 2x contendo 30 μΜ ATP, 16 μΜ PIP2 e 0,030 μΜ 3X biotin-PIP3. Método de Análise
Dados processados através do algoritmo de ajuste de curva logístico de 4 parâmetros XC50 em Activity Base.
Normalizar a % de inibição entre os controlos elevados e baixos (0% e 100% de inibição, respectivamente)
Ajuste de Modulo Primário: Declive, assimptotas Min e Máx variam Ajustes de Módulos secundários: (1) Fixar assimptota Min, (2)
Fixar assimptota Máx, (3) Fixar assimptotas Min e Máx Ajuste de Curva QC: pXC50 95% razão CL > 10 -20 < assimptota Min < 20 80 < assimptota Máx < 120
Os compostos e sais dos Exemplos 1 a 10 e 12 foram testados nos ensaios Alfa, Beta, Delta e/ou Gama de PI3K acima ou em ensaios semelhantes e verificou-se que que têm um pIC50 médio no ensaio Delta PI3K de, pelo menos, 7 ou mais.
Verificou-se que os compostos e sais de, pelo menos, Exemplos 1, 2, 5 a 10 e 12 têm selectividade de, pelo menos, dez vezes para Delta PI3K relativamente a Alfa, Beta e/ou Gama PI3K.
Lisboa, 20 de Fevereiro de 2015

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
    em que R1 é heteroarilo bicíclico com 9 ou 10 membros, em que o heteroarilo bicíclico com 9 ou 10 membros contém desde um a três heteroátomos independentemente seleccionados de oxigénio e azoto e está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-6/· halo, -CN ou -NHS02R5, ou piridinilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo-Ci-6, -OR5, halo e -NHS02R7; R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 ou 7 membros, em que o heterociclilo com 6 ou 7 membros contém opcionalmente um átomo de oxigénio ou um átomo de azoto adicional e está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo-Ci-6; R4 é hidrogénio ou metilo; R1 é hidrogénio ou alquilo-Ci-4; e R2 e R3 são, cada, independentemente alquilo-Ci-6, ou fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de halo; ou um seu sal.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal, em que R1 é heteroarilo bicíclico com 9 membros, em que o heteroarilo bicíclico com 9 membros contêm um ou dois átomos de azoto, ou piridinilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de -OR2 e -NHSO2R3.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou um seu sal, em que R1 é indolilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou um seu sal, em que R1 é piridinilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de -OR1 e -NHSO2R3. 1 anteriores, ou um seu sal, em que R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 membros, em que o 2 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 heterociclilo com 6 membros contém opcionalmente um átomo de oxigénio ou um átomo de azoto adicional e está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo-Ci-6.
  5. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um seu sal, em que R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 membros, em que o heterociclilo com 6 membros contém um átomo de oxigénio e está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo-Ci-4.
  6. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal, em que R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são ligados para formar um heterociclilo com 6 membros, em que o heterociclilo com 6 membros contém um átomo de azoto adicional e está opcionalmente substituído com alquilo-Ci-4.
  7. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um seu sal, em que R4 é hidrogénio.
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é: N- [5— [4— (5—{ [ (2R,6Sj-2, 6-dimeti 1-4-morfolinil] metil} -1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-metanossulfonamida; N- [5—[4—(5—{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-metanossulfonamida; N- [5— [4— (5—{ [ (2R,6Sj-2, 6-dime t i 1-4-mor f olinil ] met il} -1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-2,4-difluorobenzenossulfonamida; 2,4-difluoro-W- [5-[4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-metil}—1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]benzenossulfonamida; 4 - ( (5 —{ [(2R, 6S)-2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l, 3-oxazol-2-il)-6-(lH-indol-4-il)-lH-indazole; 6-((lH-indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-metil}—1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole; 6-((lH-indol-4-il)-4-[5-(4-morfolinilmetil)-1,3-oxazol-2-il] -lH-indazole; N-[5-[4-(5 —{ [ (2R, 6R)-2, 6-dimeti1-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-metanossuitonamida; 6-((lH-indol-4-il)-4-[5-(1-piperazinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]-lH-indazole; ou urn seu sal.
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é: N-[5—[4—(5—{[(2R,6S)-2,6-dimeti1-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-metanossuitonamida
    ou urn seu sal.
  10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é: 6-((lH-indol-4-il)-4-(5—{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil} -1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole
    ou um seu sal.
  11. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 13. Composto de acordo com a reivindicação 11 na forma de um sal de succinato.
  13. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é: N-[5—[4—(5—{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]-metanossulfonamida
  14. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é: 6-((lH-Indol-4-il)-4-(5 —{ [4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-metil}—1,3-oxazol-2-il)-lH-indazole
  15. 16. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  16. 17. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia médica.
  17. 18. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase.
  18. 19. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase.
  19. 20. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 18, em que o distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase é uma doença respiratória, uma infecção virai, uma infecção respiratória não virai, uma doença alérgica, uma doença auto-imune, um distúrbio inflamatório, uma doença cardiovascular, uma malignidade hematológica, uma doença neurodegenerativa, pancreatite, falência de vários órgãos, doença renal, agregação plaquetária, cancro, motilidade espermática, rejeição de transplante, rejeição de enxerto, lesões pulmonares ou dor.
  20. 21. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 18, em que o distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase é asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), fibrose pulmonar idiopática (IPF), infecções virais do tracto respiratório, exacerbação virai de doenças respiratórias, aspergilose, leishmaniose, rinite alérgica, dermatite atópica, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, trombose, aterosclerose, malignidade hematológica, doença neurodegenerativa, pancreatite, falência de vários órgãos, doença renal, agregação plaquetária, cancro, motilidade espermática, rejeição de transplante, rejeição de enxerto, lesões pulmonares, dor associado com artrite reumatóide ou osteoartrite, dor lombar, dor inflamatória geral, nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor neuropática inflamatória (trauma), nevralgia do trigémeo e dor central.
  21. 22. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 18, em que o distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase é a asma.
  22. 23. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 18, em que o distúrbio mediado por actividade inapropriada de Pl3-cinase é a COPD. Lisboa, 20 de Fevereiro de 2015
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