KR20120034726A - 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도 - Google Patents

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툴라이 폴라트
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Abstract

Figure pct00201
Figure pct00202

식(Ⅰ)과 식(Ⅱ)의 화합물과 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염.

Description

트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도{TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTICAL APPLICATIONS}
이 발명은 일반적으로 여러가지 장애, 질병과 병리학적 증상을 치료하는 화합물의 용도와 특히 단백질 키나아제를 조절하고 단백질 키나아제-매개 질병을 치료하는 트리아진 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 세포내에서 여러가지 신호 형질 도입과정을 억제할 수 있는 구조적으로 관련된 효소의 거대 계통을 구성한다. 유사한 250-300 아미노산 촉매 영역을 갖는 단백질 키나아제는 표적 단백질 기질의 인산화를 촉진한다.
키나아제는 인산화의 기질(예를들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의하여 계통으로 분류된다. 티로신 인산화는 세포증식, 이동, 분화와 생존과 같은 여러가지 생물학적 과정을 조절하는데 중심적 결과를 갖는다. 수용체와 비-수용체 티로신 키나아제의 몇몇 계통은 ATP에서 특이적 세포단백질 표적의 티로신 잔재로 인산염의 전이를 촉진하여 이들 결과를 조절한다. 서열 모티프는 일반적으로 각각 이들 키나아제계에 해당하는 것으로 확인되었다(Hanks 등, FASEB J., (1995), 9, 576-596; Knighton 등., Science, (1991), 253, 407-414; Garcia-Bustos 등., EMBO J., (1994),13:2352-2361). 제한없이 단백질 키나아제계의 키나아제의 예를들면, abl, Akt, bcr-abl, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDKlO, cRafl, CSFlR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFRl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-IR, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, Tie, Tie-2, TRK, Yes와 Zap70이 있다.
연구에서 단백질 키나아제는 광번위한 세포과정과 세포기능을 조절하고 유지하는데 중심적 역할을 하는 것으로 나타냈다. 예를들면 키나아제 활성은 세포증식, 활성화 와/또는 분화를 조절하는 분자 스위치로서 작용한다. 비조절 되거나 과한 키나아제 활성은 면역계(자가면역 장애)의 부적당한 활성화, 동종 이식편 거절과 이식 대 숙주 질병에서 나오는 질병은 물론 양성 및 악성 증식 장애를 포함한 여러 질병 상태에서 관찰되었다.
여러가지 질병은 단백질 키나아제-매개 결과에 의하여 유발되는 비정상 세포 반응과 연관됨이 보고되었다. 이들 질병에도 자가면역 질병, 염증성 질병, 골 질병, 대사 질병, 신경학적 및 신경변성적 질병, 암, 심혈관 질병, 알레르기와 천식, 알츠하이며 질병과 호르몬-관련 질병이 있다. 더불어, VEGF-2와 Tie-2와 같은 내피세포 특이적 수용체 PTKs는 혈관형성 과정을 매개하고 암과 비억제된 혈관화를 포함한 기타 질병의 진행을 보조하는데 있다. 따라서, 치료제로서 효과가 있는 단백질 키나아제 억제제를 찾기 위하여 의약 화학계에서 실질적인 노력을 해왔다.
특별히 관심이 있는 다른 키나아제계에는 오로라 키나아제가 있다. 오로라 키나아제계는 유사 분열의 중요한 조절제이고 모세포에서 낭세포에 있어 게놈물질의 정확하고 동일한 절편에 필수적인 크게 관련된 세린/트레오닌 키나아제의 수집에 있다. 오로라 키나아제계의 멤버에는 오로라-A, 오로라B와 오로라-C로 알려져 있는 세가지 관련 키나아제가 있다. 현저한 서열 동종성에 불구하고, 이들 키나아제의 집적과 기능은 서로 크게 구별된다(Richard D.Carvajal, 등, Clin Cancer Res 2006; 12(23): 6869-6875; Daruka Mahadevan, 등, Expert Opin. Drug Discov. 2007 2(7): 101 1-1026).
오로라-A는 여러곳에서 발현되고 중심체 성숙(Berdnik D, 등, Curr Biol 2002;12:640-7), 유사분열진입(Hirota T, 등, Cell 2003;l 14:58598; Dutertre S, 등, J Cell Sci 2004;l 17:2523-31), 유사분열분리(Marumoto T, 등, J Biol Chem 2003;278:51786-95), 양극성-방추체어셈블리(Kufer TA, 등, J Cell Biol 2002;158:617-23; Eyers PA, 등, Curr Biol 2003; 13:691 -7), 중기판상의 염색체정렬(Marumoto T, 등, J Biol Chem 2003;278:51786-95; Kunitoku N, 등, Dev Cell 2003;5:85364.), 세포질분열(Marumoto T, 등, J Biol Chem 2003;278:51786-95)과 유사분열 유출을 포함한, M기를 통하여 후기 S기에서 일어나는 세포주기 결과를 조절한다. 두 오로라-A 단백질 수준과 키나아제 활성은 전중기에서 최고의 활성을 갖는, M기를 통하여 후기 G2를 증가시킨다. 일단 활성화 되면, 오로라-A는 중심체, 형질전환 산성 코일형-코일 단백질, cdc25b, Eg5와 중심체 단백질A를 포함한 여러가지 기질과 상호작용하여 이의 다기능을 매개한다.
오로라-B는 정확한 염색체 분리, 세포질 분열(Hauf S, 등, J Cell Biol 2003;161 :28194; Ditchfield C, 등, J Cell Biol 2003;161 :267-80; Giet R, 등, J Cell Biol 2001 ; 152:669-82; Goto H, 등, J Biol Chem 2003;278:8526-30), 중심체와 동원체에 대한 담백질 집적, 정확한 미소관-동원체 부착(Murata-Hori M, 등, Curr Biol 2002;12:894-9)과 유사분열 점검점의 조절에 중요한 염색체 패신저 단백질이다. 오로라-B는 먼저 전기에 염색체에 집적한 다음 전중기와 중기에 자매 염색분체 사이의 내부 중심체 지역에 집적한다(Zeitlin SG, 등, J Cell Biol 2001;155: l 147-57). 오로라-B는 염색체 이배향의 정착, 자매 동원체가 앰피텔 부착을 통하여 양극 방추체의 대향극에 연결되는 조건에 참여한다. 메로텔 부착상태(양극에서 미소관에 부착되는 하나의 동원체), 또는 신텔 부착 상태(동일한 극에서 미소관에 부착되는 두 자매 동원체)와 같이 명시하는 이러한 과정에서 오차는 후기의 개시전에 수정 되지 않으면 염색체 불안정성과 이수성을 유도한다. 유사분열의 이러한 점에서 오로라-B의 제일 역할은 부정확한 미소관 동원체 부착을 수복하는데 있다(Hauf S, 등, J Cell Biol 2003;161 :281 -94; Ditchfield C, 등, J Cell Biol 2003;161 :267-80; Lan W, 등, Curr Biol 2004; 14:273-86.). 오로라-B 활성이 없으면, 유사분열은 손상되고, 이수성 세포, 유전자 불안정성과 종양 형성을 가져온다(Weaver BA, 등, Cancer Cell 2005;8:7-12).
오로라-A 과발현은 오로라-A-유도종양 형성의 필요한 특징을 나타낸다. 오로라-A 과발현을 갖는 세포에서, 유사분열은 다수 중심체와 다극성 방추체 존재의 특성을 갖는다(Meraldi P 등, EMBO J 2002;21 :483-92.), 파생한 이상 미소관 동원체 부착에 불구하고, 세포는 유사분열 점검점을 폐기하고 중기에서 후기로 진행하고, 많은 염색체 분리결함을 가져온다. 이들 세포는 세포질 분열을 받지 못하고, 부가적 세포주기, 다배수체와 진행성 염색체 불안정성이 진전한다(Anand S, 등, Cancer Cell 2003;3:51-62).
증거 결합 오로라 과발현과 악성은 암치료에 있어 오로라 억제제 전개에 관심을 자극한다. 정상 세포에서, 오로라-A 억제는 차단되지는 않으나, 유사분열진입, 다극성유사분열 방추체에서 나오는 중심체 분리결함과 세포질 분열장애의 지연을 가져온다(Marumoto T, 등, J Biol Chem 2003;278:51786-95), 오로라-A 억제로 촉진되는 항종양 효과는 세포배양에서 성장 억제와 마우스 이종이식에서 종양형성의 근접-전체 폐기(Hata T, 등, Cancer Res 2005;65:2899-905.)를 갖는 세 사람의 췌장암 세포계(Panc-1 , MIA PaCa-2와 SU.86.86)에서 나타났다.
오로라-B 억제는 비정상 동원체-미소관 부착, 염색체 이배향 성취장애와 세포질 분열장애를 가져온다(Goto H, 등, J Biol Chem 2003;278:8526-30; Severson AF, et al. Curr Biol 2000;10:l 162-71). 세포질 분열이 없는 이상 유사분열의 반복주기는 대량의 다 배수체를 가져오고, 궁극적으로 세포자멸사를 가져온다(Hauf S, 등, J Cell Biol 2003;161 :281-94; Ditchfield C, 등, J Cell Biol 2003;161:267-80; Giet R, 등, J Cell Biol 2001 ;152:669-82; Murata-Hori M, Curr Biol 2002;12:894-9; Kallio MJ, 등, Curr Biol 2002; 12:900-5).
종양세포에서 오로라-A 또는 오로라-B활성의 억제는 염색체 정열손상, 유사분열 점검점의 폐기, 다 배수체와 연속적 세포괴사를 가져온다. 이들 생체외 효과는 비-형질전환되거나 또는 비-분할한 세포에서보다 더 큰 형질전환된 세포를 가져온다(Ditchfield C, 등, J Cell Biol 2003;l 61 :267-80), 따라서, 표적 오로라는 암의 생체내 선택을 성취할 수 있다. 조혈 및 위장계의 세포를 빠르게 분할하는 독성이 기대되드라도, 이종이식 모델에서 나타난 활성과 임상적 내성은 상당한 치료적 지수의 존재를 나타내는 것이다. 종양 선택성에 대한 잠재력과 전임상 항종양 활성을 부여하는 몇몇 오로라 키나아제 억제제가 개발되어 왔다. 기술된 오로라의 첫째 세가지 소-분자 억제제에는 ZM447439(Ditchfield C, 등, J Cell Biol 2003;l 61 :267-80), 헤르페라딘(Hauf S, 등, J Cell Biol 2003; 161 :281-94)와 MK0457 (VX680) (Harrington EA, 등, Nat Med 2004;l 0:262-7)가 있다. 다음 제제는 비 특이적 억제제이며: ZM447439는 오로라-A와 오로라-B를 억제하고; 헤르페라딘은 주로 오로라-B를 억제하고; MK0457은 세가지 오로라 키나아제 모두를 억제한다. 각각은 Ser1O에서 히스톤 H3의 인산화 억제, 세포질 분열억제와 다배수체 전개의 특징을 갖는 세포-기본검정에서 유사한 표현형을 유도한다. 또한 오로라의 선택적 억제제가 개발되어 왔다. 선택적 오로라-A 억제제에는 MLN8054가 있다(Hoar HM, 등, [abstract C40]. Proc AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2005). 선택적 오로라-B 억제제의 예를들면 AZD l152(Schellens J, 등, [abstract 3008] Proc Am Soc Clin Oncol 2006;24:122s)가 있다. Nerviano Medical Sciences (PHA-680632와 PHA-739358), Rigel (R763), Sunesis (SNS-314), NCE Discovery Ltd. (NCED#17), Astex Therapeutics (AT9283)과 Montigen Pharmaceuticals (MP- 235 and MP-529)에 의한 제제를 포함하여, 다음 세대의 오로라 억제제가 현재 개발되고 있다. 이들 몇몇 제제는 임상 시험으로 평가를 받고 있다.
단백질 키나아제와 관련되는 대부분의 증상에 대하여 현재 이용할 수 있는 치료선택의 부족을 고려해 볼때, 이들 증상에 대한 새로운 치료제가 크게 필요한 것이다.
따라서, 이 발명의 목적은 다음식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)로 기술한 트리아진 유도체, 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 제제, 새로운 화합물의 제조방법과 화합물을 사용한 조성물로 이루어지는 항종양제를 제공하는데 있다. 다음식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 조성물과 화합물들은 여러가지 질병 치료에 유용하다.
여기에 기술된 조합 치료법은 다음식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 트리아진 유도체와 분리된 약학적 제제로서 기타 치료제를 제조한 다음 이를 동시에, 반-동시에, 분리하여 또는 규칙적 간격 이상으로 환자에게 투여하여서 하는 것이다.
이 발명은 여러가지 질병, 장애와 병원체, 예를들어 암과, 심근경색(MI), 뇌졸증, 또는 국소성 빈혈과 같은 혈관장애의 치료용 키나아제 억제제와 같은 소정의 화학적 화합물의 사용방법을 제공한다. 이 발명에 기술된 트리아진 화합물은 기타 수용체와 비-수용체 키나아제의 활성을 차단함과 더불어, 몇몇 또는 여러가지 오로라 키나아제계 멤버의 효소활성을 차단한다. 이와 같은 화합물은 장애가 세포 운동성, 점착과 세포주기 진행에 영향을 미치는 질병과, 더불어, 혈관투과성, 염증 또는 호흡장애, 종양 성장, 침입, 혈관형성, 전이와 세포자멸사의 증가를 가져오거나 또는 이와 관련되는 증상과, 관련된 저 효소증상, 골다공증을 갖는 질병을 치료하는데 유익하다.
이 발명은 다음식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기식에서,
W와 Y는 S, O, NR4, CR4 또는 CR1에서 독립적으로 선택하며;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족기에서 독립적으로 선택하며;
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴 알킬, 이종환식, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬술폰일, 알콕시카르보닐과 알킬카르보닐을 나타내며;
R2기는 다음에서 선택한다:
(ⅰ) 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 헤테로 아릴 아미노;
(ⅱ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ⅲ) 아릴, 이종환식, 헤테로아릴;
(ⅳ) 다음식(Ia)의 기:
Figure pct00002
상기식에서
R5는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
X는 R6가 수소일때 CH이거나; 또는 X-R6는 O 이거나; 또는 X는 N이고,
R6는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴,(C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노-및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노-C0-C4 알킬, (4-내지 7-원환 헤테로사이클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다;
R3는
(ⅰ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ⅱ) 이종환식
(ⅲ) K-Ar
에서 선택한다.
Ar은 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내고, 이들 각각은 다음에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환되며:
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미드, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로와 알콕시카르보닐;
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐; 페닐 C0-C4 알킬과 (4-내지 7-원환 헤테로사이클)-C0-C4 알킬, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시와 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택한 0~4개의 이차 치환기로 치환된다.
K는
(ⅰ) 부재;
(ⅱ) O, S, SO, SO2;
(ⅲ) (CH2)m, m = 0-3, -O(CH2)p, p=l-3, -S(CH2)P, p=l-3,-N(CH2)p, p=l-3, -(CH2)PO, P=l-3;
(ⅳ) NR7
에서 선택하고;
R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴알킬을 나타낸다.
또한, 이 발명은 다음식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염에 관한 것이다.
Figure pct00003
상기식에서,
Y는 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -NR4R5와 -Q-R3에서 선택하며;
Q는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬에서 선택하며, 이들 각각은 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의로 치환된다.
R3는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알킬-R6, 아릴과 헤테로아릴에서 선택하며;
R4와 R5는 각각 H, C1-C6 알킬과 C1-C6 알킬-R6에서 독립적으로 선택하며;
R6는 히드록시, -NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 시클로알킬과 헤테로시클로알킬에서 선택하며;
X는 -K-Ar1-R1, C1-C6 알킬, 시클로알킬과 헤테로시클로알킬에서 선택하고, 이들 각각은 C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
K는 S와 O에서 선택하며;
Ar1은 아릴과 헤테로아릴에서 선택하고;
R1은 H, -NHC(O)W, -C(O)NHW와 -NH2에서 선택하며
W는 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴과 아릴(C1-C6)알킬에서 선택하며 이들 각각은 C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
Z는 -(NH)n-Ar2-R2이고;
n = 0, 1;
Ar2는 아릴과 헤테로아릴에서 선택하고, 이들 각각은 C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, -COOH 또는 옥소로 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬, -NH2, =NH, C1-C6 알콕시 카르보닐, 할로와 시클로알킬에서 선택한다.
또한, 이 발명은 다음식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염에 관한 것이다.
Figure pct00004
상기식에서,
Y는 C1-C6 알킬, 페닐, 몰포린일, 피페리딘일, 피롤리딘일, -NR4R5와 -Q-R3에서 선택하며;
Q는 피페라진일이고;
R3는 C1-C6 알킬, 히드록시(C1-C6)알킬과, 피리딘일에서 선택하며;
R4와 R5는 H, C1-C6 알킬과 C1-C6 알킬-R6에서 각각 독립적으로 선택하며;
R6는 몰포린일과 디(C1-C6 알킬)아미노에서 선택하며;
X는 C1-C6 알킬, 메틸피페라진일과, -K-Ar1-R1에서 선택하며;
K는 S와 O에서 선택하며;
Ar1은 페닐이고;
R1은 -NHC(O)W, -C(O)NHW와 -NH2에서 선택하며;
W는 C1-C6 알킬, 페닐과 할로벤질에서 선택하며;
Z는 -(NH)n-Ar2-R2이고;
n = 0, 1;
Ar2는 메틸티아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 벤즈이미다졸일, 티아디아졸일, 티아졸일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 피리미딘일과 피리딘일에서 선택하며;
R2는 C1-C6 알킬, -NH2, =NH, C1-C6 알콕시카르보닐과 할로에서 선택한다.
다음 정의는 전체 상기 설명에 사용된 여러가지 용어에 관한 것이다.
여기서 화합물은 표준 명명법을 사용하여 일반적으로 기술했다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에 있어서, 모든 광학 이성체와 이들의 혼합물(다른 언급이 없으면)이 포함되는 것을 이해할 것이다. 더불어, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 Z-와 E-형태를 일으키고, 화합물의 모든 이성체 형태는 다른 언급이 없으면 이 발명에 포함된다. 화합물이 여러가지 호변이성체 형태로 존재하면, 상기한 화합물은 어떠한 하나의 특성 호변이성체에 한정되지 않으며, 오히려 모든 호변이성체 형태가 포함되는 것이다. 소정의 화합물은 변수(예를들어. X, Ar)를 포함한 일반식을 사용하여 여기에 기술한다. 다른 언급이 없는 한, 이와 같은 식내의 각 변수는 어떠한 다른 변수로 독립적으로 정의하며, 식에서 한번 이상 발생하는 어떠한 변수는 각 발생시에 독립적으로 정의한다.
"할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 뜻한다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서의 "알킬"이란 용어는 다른 언급이 없는 한 1~12개의 탄소원자를 함유하는 일가 알칸(탄화수소)을 뜻한다. 알킬기는 어떠한 결합이 유용한 점에서 치환될 수 있다. 또한, 다른 알킬기로 치환된 알킬기는 "분지된 알킬기"라 한다. 알킬기를 예시하면 메틸, 에틸, 프로필 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 덱실, 이소헥실, 헵틸, 디메틸펜틸, 옥틸, 2.2.4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 있다. 치환기를 예시하면 한정 되는 것은 아니나, 하나 또는 그 이상의 다음기: 알킬, 아릴, 할로(F, Cl, Br, I), 할로알킬(CCl3 또는 CF3), 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 카르복시(-COOH), 알킬카르보닐옥시(-OCOR), 아미노(-NH2), 카르바모일(-NHCOOR- 또는 -0C0NHR-), 우레아(-NHCONHR-) 또는 티올(-SH)이 있다. 이 발명의 몇몇 바람직한 구성에 있어, 알킬기는 예를들어, 아미노, 몰포린과 같은 헤테로시클로알킬 피페라진, 피페리딘, 아제티딘, 히드록실, 메톡시 또는 피롤리딘과 같은 헤테로아릴로 치환된다. 또한 "알킬"에 시클로알킬도 포함한다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서의 "시클로알킬"이란 용어는 전체적으로 포화 및 부분적으로 불포화된 3~9개, 바람직하기로는 3~7개의 탄소 원자를 갖는 탄소수소 고리를 뜻한다. 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸과 시클로헥실 등이 있다. 또한 시클로알킬은 치환된다. 치환된 시클로알킬이란 할로, 알킬, 치환알킬, 알켄일, 알킨일, 니트로, 시아노, 옥소(=0), 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -CO2H, -C(=O)H, CO2-알킬, -C(=O)알킬, 케토, =N-0H, =N-O-알킬, 아릴 헤테로아릴, 헤테로시클로, -NR'R", -C(=0)NR'R", -CO2NR'R", -C(=O)NR'R", -NR'CO2R", - NR'C(=O)R", -SO2NR'R"와 -NR'SO2R"(여기서 R'와 R"는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬과 시클로 알킬에서 독립적으로 선택하거나 또는 R'와 R"는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한)에서 선택한 하나, 둘 또는 세개의 치환기를 갖는 이와 같은 고리를 뜻한다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서의 "알켄일"이란 용어는 2~12개의 탄소 원자와 최소한 하나의 탄소 대 탄소 이중결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환식 탄화수소기를 뜻한다. 이러한 기의 예를들면, 비닐, 알릴, 1-프로펜일, 이소프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일, 5-헥섹일, 1-헵텐일 등이 있다. 또한, 알켄일기는 어떠한 결합이 유용한 점에서 치환될 수 있다. 알켄일기에 대한 치환기의 예를들면 상기 알킬기에서 열거한 것이 있고, 특히, 시클로프로필, 시클로펜틸과 시클로헥실과 같은 C3~C7 시클로알킬기가 있고, 이는 예를들어, 아미노, 옥소, 히드록실 등으로 더 치환될 수 있다.
"알킨일"이란 용어는 직쇄 또는 분지쇄 알킨기를 뜻하고, 이는 하나 또는 그 이상의 불포화 탄소-탄소 결합, 이중 최소한 하나는 삼중 결합을 갖는다. 알킨일기에는 C2-C8 알킨일, C2-C6 알킨일과 C2-C4 알킨일기가 있고, 이는 각각 2~8개, 2~6개 또는 2~4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킨일기를 예시하면 에텐일, 프로펜일, 이소프로펜일, 부텐일, 이소부텐일과 헥센일이 있다. 또한, 알킨일기는 결합이 유용한 어떠한 점에서 치환될 수 있다. 알킨일기에 대한 치환기의 예를들면 아미노, 알킬아미노 등과 같은 상기 알킬기에서 열거한 것이 있다. 하기 기호 "C" 다음의 번호는 특별한 기를 가질 수 있는 탄소 원자의 수를 정의한 것이다.
단독 또는 다른 기의 부분으로서의 "알콕시"란 용어는 산소 연결(-0-)을 통하여 결합되는 상술한 알킬기를 나타낸다. 바람직한 알콕시기는 1~8개의 탄소 원자를 가지며, 이러한 기의 예를들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시와 2-에틸헥실옥시가 있다.
"알킬티오"란 용어는 황 다리결합을 통하여 결합되는 상술한 알킬기를 뜻한다. 바람직한 알콕시와 알킬티오기는 알킬기가 헤테로원자 다리 결합을 통하여 결합되는 것이다. 바람직한 알킬티오는 1~8개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 기의 예를들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티올, n-부틸티올 등이 있다.
여기에 사용된 "옥소"란 용어는 케토(c=0)기를 뜻한다. 비방향족 탄소 원자의 치환기인 옥소기는 -CH2를 -C(=O)-로 변환시킨다.
여기서 단독 또는 다른 기부분으로서의 "알콕시카르보닐"이란 용어는 카르보닐기를 통하여 결합되는 알콕시기를 나타낸다. 알콕시카르보닐기는 식-C(O)OR로 표시되며, 여기서 R기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
여기서 단독 또는 다른기의 부분으로서의 "알킬카르보닐"이란 용어는 카르보닐기 또는 -C(O)R을 통하여 결합되는 알킬기를 뜻한다.
여기서 단독 또는 다른기의 부분으로서의 "아릴알킬"이란 용어는 상술한 알킬기를 통하여 결합되는 방향족 고리(예,벤질)를 나타낸다.
여기서 단독 또는 다른기의 부분으로서의 "아릴"이란 용어는 예를들어, 나프틸, 페난트렌일 등과 같이 접합되는 기는 물론 예를들어 페닐, 치환된 페닐과 같은 일환식 또는 이환식 고리를 뜻한다. 따라서, 아릴기는 최소한 6개의 원자를 갖는 최소한 하나의 고리를 함유하고, 여기서 5개이하의 이러한 고리는 20개 이하의 원자를 함유하고, 인접한 탄소 원자 또는 적당한 헤테로원자 사이에 교대(공명)이중 결합을 갖는다. 아릴기는 제한되어 있는 것은 아니나, I, Br, F 또는 Cl과 같은 할로겐; 메틸, 에틸, 프로필과 같은 알킬, 메톡시 또는 에톡시와 같은 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐 니트로, 알켄일옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 알킬S(O)m (m=0, 1, 2) 또는 티올을 포함한 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
"방향족"이란 용어는 케쿨레 구조와 같이, 가상적 편재 구조보다 상당히 더 큰 비편재화로 인하여 안정성을 갖는 환상으로 접합된 분자 구성요소를 뜻한다.
여기서 단독 또는 다른기의 부분으로서의 "아미노"란 용어는 -NH2를 뜻한다. "아미노"는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 카르보닐 또는 카르복실과 같은, 동일하거나 다른 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환기는 카르복실산, 여기에 열거된 알킬 또는 아릴 치환기 중 어느 것으로 더 치환될 수 있다. 몇몇 구성에 있어, 아미노기는 카르복실 또는 카르보닐로 치환되어 N-아실 또는 N-카르바모일 유도체를 형성한다.
"알킬술폰일"이란 용어는 식(SO2)-알킬의 기를 뜻하고, 여기서 황 원자는 결합점을 갖는다. 바람직하기로는, 알킬술폰일기가 1~6개의 탄소 원자를 갖는 C1-C6 알킬술폰일기일때 이다. 메틸술폰일은 하나의 대표적인 알킬술폰일기이다.
"헤테로원자"란 용어는 탄소 이외의 어떠한 원자, 예를들어, N, O 또는 S를 뜻한다.
여기에서 단독 또는 다른 기의 부분으로서의 "헤테로아릴"이란 용어는 최소한 하나의 고리에 최소한 하나의 헤테로원자(O, S 또는 N)를 갖는 치환과 비치환 방향족 5 또는 6 원환의 일환식기, 9 또는 10 원환의 이환식기와, 11~14 원환의 삼환식기를 뜻한다. 헤테로 원자를 함유하는 헤테로아릴의 각 고리는 각 고리에서 헤테로원자의 전체수가 4 또는 그 이하이고 각 고리가 최소한 하나의 탄소 원자를 가지면 하나 또는 두개의 산소 또는 황 원자 와/또는 1~4개의 질소 원자를 함유할 수 있다.
이환식과 삼환식기를 완성하는 접합된 고리는 탄소 원자만 함유할 수 있고 포화, 부분포화, 또는 불포화될 수 있다. 질소와 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 원자는 임의로 4기화 될 수 있다. 이환식 또는 삼환식인 헤테로아릴기는 최소한 하나의 완전한 방향족 고리를 포함해야 하지만 다른 접합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 어떠한 고리 중 어느 유용한 질소 또는 탄소 원자에 결합 될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -CO2H, -C(=O)H, -CO2-알킬, -C(=O)알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로아릴, -NR'R", -C(=0)NR'R", -CO2NR'R", -C(=0)NR'R", - NR'C02R", -NR'C(=0)R", -SO2NR'R",와 -NR'SO2R", (여기서 각 R'과 R"는 수소, 알킬, 치환된 알킬과 시클로알킬에서 독립적으로 선택하거나, 또는 R'과 R"는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다)에서 선택한 영, 하나, 둘 또는 세개의 치환기를 함유한다.
바람직한 일환식 헤테로아릴기에는 피롤일, 피라졸일, 피라졸린일, 이미다졸일, 옥사졸일, 디아졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 푸란일, 옥사디아졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트리아진일 등이 있다.
바람직한 이환식 헤테로아릴기에는 인돌일, 벤조티아졸일, 벤조디옥소일, 벤즈옥사졸일, 벤조티에닐, 퀴놀린일.테트라하이드로이소퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 벤조피란일, 인돌리진일, 벤조푸란일, 크로몬일, 쿠마린일, 벤조피란일, 시놀린일, 퀴노옥사린일, 인다졸일, 피롤로피리딜, 디하이드로이소인돌일, 테트라하이드로퀴놀린일 등이 있다.
바람직한 삼환식 헤테로아릴기에는 카르바졸일, 벤지돌일, 페난트롤린일, 아크리딘일, 페난트리딘일, 크산텐일 등이 있다.
여기에서 단독 또는 다른 기의 부분으로서의 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬"이란 용어는 고리에서 하나의 탄소 원자가 O, S 또는 N에서 선택한 헤테로원자에 의하여 치환되는 시클로알킬기(비방향족)를 뜻한다. "헤테로사이클"은 1~3개의 접합된 펜단트 또는 스피로 고리를 가지며, 이 중 최소한 하나는 이종환식 고리이다(즉, 하나 또는 그 이상의 고리 원자를 헤테로원자이고, 나머지 고리원자는 탄소이다). 이종환식 고리는 임의로 치환될 수 있으며, 이는 이종환식 고리가 알킬(바람직하기로는 저급 알킬), 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시(바람직하기로는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노(바람직하기로는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노(바람직하기로는 알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬(바람직하기로는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디 알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도(바람직하기로는 저급 알킬 아미도), 알콕시 알킬(바람직하기로는 저급 알콕시; 저급 알킬), 알콕시카르보닐(바람직하기로는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시(바람직하기로는 저급 알킬카르보닐옥시)와 아릴(바람직하기로는 페닐)에서 독립적으로 선택한 하나 또는 그 이상의 기에 의하여 하나 또는 그 이상의 치환성 고리 위치에서 치환될 수 있으며, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬과 저급 알콕시기에 의하여 임의로 치환된다. 이종환식 기는 일반적으로 어느 고리 또는 치환기 원자를 통하여 결합 되며, 이때 화합물은 안정성을 갖는다. N-결합 이종환식기는 성분 질소원자를 통하여 결합한다.
대표적으로, 이종환식 고리는 1~4개의 헤테로원자를 함유하며, 소정의 구성에서는 각 이종환식 고리는 고리당 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 각 이종환식 고리는 일반적으로 3~8개의 고리 원환(7개까지의 고리 원환을 갖는 고리는 상기 구성에서 설명했다)을 함유하고, 접합된 펜단트 또는 스피로 고리를 갖는 헤테로사이클을 대표적으로 탄소 원자로 구성되고 질소, 산소 와/또는 황에서 선택한 하나, 둘 또는 세개의 헤테로원자를 함유하는 9~14개의 고리 원환을 함유한다.
"헤테로사이클" 또는 헤테로시클로알킬기의 예를들면, 피페라진, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피롤리딘, 이미다졸리딘과 티아졸리드가 있다.
여기서 사용된 "치환기"란 용어는 관심의 분자내에서 원자에 공유 결합되는 분자 부분을 뜻한다. 예를들면, "고리치환기"는 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 고리 멤버인 원자(바람직하기로는 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합되는 여기에서 기술한 기타 기와 같은 부분을 뜻한다.
"임의로 치환된"이란 용어는 알킬(저급 알킬이 바람직함), 알콕시(바람직하기로는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노(바람직하기로는 1~6개의 탄소를 갖는 것), 디알킬아미노(바람직하기로는 1~6개의 탄소 원자를 갖는 것), 시아노, 할로, 할로알킬(바람직하기로는 트리플루오로메틸, 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도(바람직하기로는 저급 알킬 아미도), 알콕시 알킬(바람직하기로는 저급 알콕시와 저급 알킬), 알콕시카르보닐(바람직하기로는 저급 알콕시 카르보닐), 알킬카르보닐옥시(바람직하기로는 저급 알킬카르보닐옥시)과 아릴(바람직하기로는 페닐)에서 독립적으로 선택한 하나 이상의 기에 의하여 하나 이상 치환성 위치에서 치환될 수 있음을 언급한 것이며, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬과 저급 알콕시기에 의하여 임의로 치환된다. 또는 임의적 치환은 어구 "O 내지 X의 치환기로 치환된"으로 표시되고, X는 가능한 치환기의 최대 수이다. 어떤 임의로 치환된 기는 0 내지 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환하는 것이다.
두 문자 또는 기호 사이가 아닌 대시("-")를 사용하여 치환기의 결합점을 나타낸다. 예를들면, -CONH2는 탄소 원자를 통하여 결합 된다.
헤테로사이클 고리 내에 위치하는 대시 사이클을 사용하여 접합계를 나타낸다. 두 원자 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이 있다.
용어 "항암" 제제에는 한정되어 있는 것은 아니나, 아시비신; 아클라루비신; 염화수소산 아코다졸; 아크르류닌; 아도제레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 초산아메탄트론; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페르린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비카루타미드; 염화수소산 비산트렌; 비스나피드 디메실레이트; 비제레신; 황산 블레오마이신; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 카크티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 염화수소산 카루비신; 카르제레신; 세데핀골; 클로람부실; 시로레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 메실산 크리스나톨; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다크티노마이신; 염화수소산 다우노루비신; 데시타빈; 덱솔마플라틴; 데자구아닌; 메실산 데자구아닌; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 염화수소산 독소루비신; 드로록시펜; 시트르산 드로록시펜; 프로피온산 드로모스타노론; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 염화수소산 에플로미틴; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피로피딘; 염화수소산 에피루비신; 엘부로졸; 염화수소산 에소루비신; 에스트라무스틴; 인산에스트라무스틴나트륨; 에타니다졸; 에티오다이즈드 오일 131; 에토포시드; 인산 에토포시드; 에토프린; 염화수소산 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 인산플루다라빈; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 염화수소산 겜시타빈; 골드 Au 198; 히드록시 우레아; 염화수소산 이다루비신; 이포스파미드; 일모포신; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 염화수소산 이리노테칸; 초산 란레오티드; 레트로졸; 초산 류프로리드; 염화수소산 리아로졸; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 염화수소산 록속산트론; 마소프로콜; 마이탄신; 염화수소산 메클로에타민; 초산 메게스트롤; 초산 메렌게스트롤; 멜파란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 염화수소산 미톡산트론; 미코페놀산; 노코다졸; 올마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스팔가제; 페리오마이신; 펜타무스틴; 황산 펩로마이신; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 염화수소산 피록산트론; 플리카마이신; 플로메스탄; 폴피머 나트륨; 폴피로마이신; 드레드니무스틴; 염화수소산 프로카르바진; 푸로마이신; 염화수소산 푸로마이신; 피라조푸린; 리보푸린; 로글레티미드; 사핀골; 염화수소산 사핀골; 세무스틴; 심트라젠; 스팔포세이트 나트륨; 스팔소마이신; 염화수소산 스피로겔마늄; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 염화스트론튬 Sr 89; 술로페누르; 탈리소마이신; 탁산; 탁소이드; 테코가란 나트륨; 테가푸르; 염화수소산 테록산트론; 테모폴핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오페파; 티아조푸린; 티라파자민; 염화수소산 토포테칸; 시트르산 토레미펜; 초산 트레스톨론; 인산 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 글루쿠론산 트리메트렉세이트; 트립토레린; 염화수소산 투부로졸; 우라실 무스타드; 우레데파; 바프레오티드; 버테포르핀; 황산 빈블라스틴; 황산 빈크리스틴; 빈데신; 황산 빈데신; 황산 비네피딘; 황산 빈글리시네이트; 황산 빈류로신; 타르타르산 빈노렐빈; 황산 빈로시딘; 황산 빈조리딘; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴과 염화수소산 조루비신을 포함한 암 치료에 유용한 어떠한 공지의 제제가 있다.
"키나아제"란 용어는 단백질 잔기에 인산기의 첨가를 촉진하는 어떠한 효소를 뜻하며; 예를들면, 세린과 트레오닌 키나아제는 세린과 트레오닌 잔기에 인산기의 첨가를 촉진한다.
"Src 키나아제", "Src 키나아제계"와 "Src 계"란 용어는 예를들어, c-Src, Fyn, Yes 및 Lyn 키나아제와 조혈-제한 키나아제 Hck, Fgr, Lck와 BIk을 포함한, Src 키나아제의 포유류계에 속하는 관련 동족체 또는 유사체를 뜻한다.
"치료적 유효량"이란 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고 있는 조직, 계통, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를들어, 손상 또는 손실 또는 혈관의 예방 또는 혈관 정지의 회복 또는 유지; 암 덩어리의 감소, 이병율 과/또는 사망율의 감소를 유도해 내는 화합물 또는 약학적 조성물의 양의 뜻한다.
"약학적으로 허용할 수 있는"이란 용어는 담체, 희석제 또는 부형제는 제제의 다른 성분과 화합할 수 있어야 하고 이들의 수용자에 대하여 해가 없는 것을 뜻한다.
"화합물의 투여" 또는 "화합물 투여"란 용어는 치료를 필요로 하는 대상체에 이 발명의 화합물 또는 약학적 조성물을 제공하는 행위를 뜻한다.
"보호된"이란 용어는 각각 보호된 부위에서 원하지 않는 부작용을 방지하기 위한 수식된 형태에 있는 것을 뜻한다. 이 발명에 적합한 보호기는 이 분야의 전문가 수준에 따르면 이 출원에서 알 수 있을 것이고, 표준 서적으로 Greene, T. W.등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1999) 참고.
여기서 상술한 화합물의 "약학적으로 허용할 수 있는 염"이란 용어는 과도한 독성 또는 발암성 없이, 바람직하기로는 조사, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 사람 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한 산 또는 염기 염을 뜻한다.
이와 같은 염에는 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알카리 또는 유기염은 물론, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 및 유기산염이 있다. 한정되어 있는 것은 아니나, 특이적 약학적 염에는 염산, 인산, 브롬산, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산 술팜산, 술판일산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄 술폰산, 벤젠 술폰산, 에탄 디술폰산, 2-히드록시에틸술폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산,, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 히드록시 말레산, 요오드화수소산, 페닐초산, 초산, HOOC- (CH2)n-C00H (여기서 n는 0-4)와 같은 알카노산 등의 염이 있다. 비슷한 것으로 한정되어 있는 것은 아니나, 약학적으로 허용할 수 있는 양이온에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬과 암모늄이 있다. 이 분야의 통상의 지식을 가진자는 여기서 제공된 화합물의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 더 인식하게 될 것이다. 일반적으로, 약학적으로 허용할 수 있는 산 또는 염기 염은 통상의 화학 방법에 의하여 염기 또는 산 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 주로, 이와 같은 염은 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물에서 화학양론적 양의 적당한 염기 또는 산과 반응시켜서 제조할 수 있으며; 일반적으로 에테르, 초산 에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매체를 사용하는 것이 바람직하다. 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 각 화합물은 필요한 것은 아니나, 수화물, 용매화물 또는 비-공유 결합 착제로서 제조할 수 있다. 더불어, 여러가지 결정 형태와 동소체가 이 발명의 범위에 속한다. 또한 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 프로드러그도 여기서 제공된다.
"프로드러그"란 용어는 여기서 제공된 화합물의 구조적 요구 조건을 완전하게 만족시키지 않는 화합물을 뜻하나, 환자에 투여에 따라 생체 내에서 수식되어 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ), 또는 여기서 제공된 식의 화합물을 생성시킨다. 예를들면, 프로드러그는 여기서 제공된 화합물의 아실화 유도체일 수 있다. 프로드러그는 포유류 대상체에 투여했을때 분해하여 유리 히드록시, 아미노 또는 티올기를 각각 형성하는 어떠한 기에 히드록시, 아민 또는 티올기가 결합되는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예를들면, 한정적인 것은 아니나 여기에 제공된 화합물 내에서 알코올과 아민 기능성기의 초산염, 포름산염과 벤조산염 유도체가 있다. 여기서 제공된 화합물의 프로드러그는 수식물이 생체 내에서 분해하여 모 화합물을 생성시키는 방법으로 화합물에 존재하는 기능성 기를 수식하여 제조할 수 있다.
"임의로 치환된"것인 기는 비치환된거나 하나 이상의 유용한 위치에서 수소 이외의 기타 치환되는 것이다. 이와 같은 임의적 치환기의 예를들면, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, C2-C6 알킬에테르, C3-C6 알칸온, C2-C6 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 할로알킬, -COOH, -CONH2, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬)아미노 카르보닐, -SO2NH2, 와/또는 모노 또는 디(C1-C6 알킬)술포아미도, 및 탄소환식기와 이종환식기가 있다.
또는 임의의 치환은 어구 "O 내지 X의 치환기로 치환된"으로 표현되며, 여기서 X는 가능한 치환기의 최대 수를 뜻한다. 소정의 임의로 치환되는 기는 0~2, 3, 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다.
식(Ⅰ)의 바람직한 R1기는 다음과 같다:
수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알케일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴 알킬, 이종환식, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬술폰일, 알콕시카르보닐과 알킬카르보닐.
식(Ⅰ)의 바람직한 R2기는 다음과 같다:
Figure pct00005
Figure pct00006
식(Ⅰ)의 바람직한 R3기는 하기에 표시하며, 여기서 치환은 여기에서 정의한 특이한 것이거나 상술한 하나 또는 다수의 치환일 수 있다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족기에서 독립적으로 선택한다.
이 발명의 화합물은 다음과 같은 식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
식(Ⅰ)의 R1기과 다음과 같다:
-H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, tert-부틸, -CH2OH, -COOCH2CH3, -Cl, -F, -Br.
W와 Y는 S, O, NR4, CR4 또는 CR1에서 독립적으로 선택하며;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족기에서 독립적으로 선택하며;
n는 1 또는 2이다.
R2기는 다음에서 선택한다:
(ⅰ) 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 헤테로 아릴 아미노;
(ⅱ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ⅲ) 아릴, 이종환식, 헤테로아릴;
(ⅳ) 다음식(Ia)의 기:
Figure pct00013
상기식에서
R5는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
X는 R6가 수소일때 CH이거나; 또는 X-R6는 O 이거나; 또는 X는 N이고,
R6는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴,(C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노-및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노-C0-C4 알킬, (4-내지 7-원환 헤테로사이클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다;
R3는
(ⅰ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ⅱ) 이종환식
(ⅲ) K-Ar
에서 선택한다.
Ar은 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내고, 이들 각각은 다음에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환되며;
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미드, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로와 알콕시카르보닐;과
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐; 페닐 C0-C4 알킬과 (4-내지 7-원환 헤테로사이클)-C0-C4 알킬, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시와 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택한 0~4개의 이차 치환기로 치환된다.
K는
(ⅰ) 부재;
(ⅱ) O, S, SO, SO2;
(ⅲ) (CH2)m, m = 0-3, O(CH2)p, p=l-3, -S(CH2)P, p=l-3, -N(CH2)P, p=l-3, -(CH2)PO, p = 1-3
(ⅳ) NR7
에서 선택하고
R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴알킬을 나타낸다.
더 바람직하기로는, 이 발명의 화합물이 다음과 같은 식(Ⅰ)의 화합물일 때이다:
이식(Ⅰ)에서
R1은 H, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)3, Ph를 나타내고;
W와 Y는 S, NR4, 또는 CR4에서 독립적으로 선택하며;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족기에서 독립적으로 선택하며;
n은 1이고;
R2는
(ⅰ) 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 헤테로아릴 아미노
(ⅱ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일
(ⅲ) 아릴, 이종환식, 헤테로아릴;과
(ⅳ) 다음식(Ia)
에서 선택하며:
Figure pct00014
이식에서,
R5는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
X는 R6가 수소일때 CH이거나; 또는 X-R6는 O 이거나; 또는 X는 N이고,
R6는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴,(C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노-및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노-C0-C4 알킬, (4-내지 7-원환 헤테로사이클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다;
R3는
(ⅰ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ⅱ) 이종환식
(ⅲ) K-Ar
에서 선택한다.
Ar은 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내고, 이들 각각은 다음에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환되며;
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미드, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로와 알콕시카르보닐;
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐; 페닐 C0-C4 알킬과 (4-내지 7-원환 헤테로사이클)-C0-C4 알킬, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시와 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택한 0~4개의 이차 치환기로 치환된다.
K는
(ⅰ) 부재;
(ⅱ) O, S;
(ⅲ) (CH2)m, m = 0-3, O(CH2)p, p=l-3, -S(CH2)P, p=l-3, -N(CH2)P, p=l-3, -(CH2)PO, p = 1-3
(ⅳ) NR7
에서 선택하고
R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴알킬을 나타낸다.
가장 바람직하기로는, 이 발명의 화합물이 다음과 같은 식(Ⅰ)의 화합물일 때이다.
이식(Ⅰ)에서
R1은 -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 시클로프로판일, 시클로부틸, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)3를 나타내고;
W와 Y는 S, NR4, 또는 CR4에서 독립적으로 선택하며;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족기에서 독립적으로 선택하며
n은 1이고;
R2는
(ⅰ) 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 헤테로아릴 아미노
(ⅱ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
(ⅲ) 다음식(Ia)의 기:
Figure pct00015
여기서
R5는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
R6가 수소일때 X는 CH이고; 또는 X-R6는 O이고; X는 N이고, R6는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴,(C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노-및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노-C0-C4 알킬, (4-내지 7-원환 헤테로사이클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다;
R3는 K-Ar에서 선택하며;
Ar은 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내고, 이들 각각은 다음에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환되며:
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노;와
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐; 페닐 C0-C4 알킬과 (4-내지 7-원환 헤테로사이클)-C0-C4 알킬, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시와 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택한 0~4개의 이차 치환기로 치환된다.
K는
(ⅰ) O, S;
(ⅱ) -O(CH2)P, p=l-3, -S(CH2)p, p=l-3, -N(CH2)P, p=l-3
(ⅲ) NR7
에서 선택하고;
R7은 수소, 알킬을 나타낸다.
식(Ⅰ)의 화합물에서 바람직한 이종환식 기에는 다음과 같다:
Figure pct00016
이들은 임의로 치환될 수 있다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R1이 수소인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R1이 클로로인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R1이 메틸인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R1이 에틸인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R1이 프로필인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R1이 이소프로필인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R1이 이소부틸인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R1이 tert-부틸인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R1이 시클로프로필인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R1이 시클로부틸인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R2가 메틸-피페라진일인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R2가 (2-히드록실에틸)-피페라진일인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R2가 (4-피리딘일)-피페라진일인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R2가 메틸인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R2가 에틸인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구성에 따르면, 이 발명은 R2가 시클로프로필인 식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
이 발명의 특이한 화합물의 예를들면 다음에 열거한 화합물들이 있다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
다른 구성으로, 이 발명 화합물의 제조 방법을 제공한다. 이 발명의 화합물은 출발 물질로서 시아누르 염화물을 사용하여 일반적으로 제조할 수 있다. 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물은 여러가지 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 등을 함유한다. 가능한 모든 이성질체와 이들의 혼합물은 이 발명에 포함되며, 혼합비율은 특히 한정되어 있지 않다.
이 발명에서 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 트리아진 유도체 화합물은 종래 기술의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를들면 미국특허출원공보번호 2005/0250945A1; 미국특허출원공보번호 2005/0227983 Al; PCT WO 05/007646A1; PCT WO 05/007648A2; PCT WO 05/003103 A2; PCT WO 05/011703 Al ;과 J. Med. Chem.(2004), 47(19), 4649-4652에서 볼 수 있다. 출발 물질은 Sigma-Aldrich Corp.(St. Louis, MO)와 같은 공급자로부터 구할 수 있고, 또는 설정된 프로토콜을 사용하여 판매되고 있는 전구물질로부터 합성할 수 있다. 예를들어 다음 어떠한 반응식에 표시되어 있는 것과 유사한 합성 방법을, 합성 유기 화학 분야에 알려져 있는 합성 방법, 또는 이 분야의 전문가에게 인식되어 있는 이에 관한 변이와 함께 사용할 수 있다. 다음 반응식에서 각 변수는 여기에 제공된 화합물의 설명과 일치하는 어떠한 기에 관한 것이다.
다음 반응식에서 "환원"이란 용어는 니트로 기능성을 아미노 기능성으로 환원하는 과정, 또는 에스테르 기능성을 알코올로 변환하는 과정을 뜻한다. 니트로기의 환원은 한정되어 있는 것은 아니나 촉매 수소첨가, SnCl2로 환원과 이염화 티타늄으로 환원을 포함한 유기 합성 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 여러가지 방법으로 행할 수 있다. 에스테르기의 환원은 대표적으로 한정되어 있는 것은 아니나, 디이소부틸-알루미늄 수소화물(DIBAL), 리튬 알루미늄 수소화물(LAH)과 나트륨 붕수소화물을 포함한 수소화물 시약을 사용하여 행할 수 있다. 환원 방법의 개요 참조: Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188, 1996. 다음 반응식에서 "가수분해"라는 용어는 기재 또는 반응물과 반응을 뜻한다. 더우기 "가수분해"는 에스테르 또는 아질산염 기능성이 카르복실산으로 변환함을 뜻한다. 이 과정은 유기 합성 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 여러가지 산 또는 염기에 의하여 촉진될 수 있다.
식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물은 공지된 화학 반응과 공정의 사용으로 제조할 수 있다. 다음의 일반 제조 방법은 억제제 합성 분야의 전문가의 도움을 받을 수 있고, 더 상세한 실시예는 사용 실시예에서 기술한 실험 부분에서 알 수 있다.
이종환식 아민은 다음 식(Ⅲ)으로 정의된다. 몇몇 이종환식 아민은 판매되고 있으며, 기타 종래 기술에서 공지되어 있는 공정에 의하여(Katritzky, 등, Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Permagon Press: Oxford, UK, 1984, March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York, 1985), 또는 유기 화학의 보통 지식을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00041
예를들면, 치환된 이종환식 아민도 표준 방법을 사용하여 생성시킬 수 있다(March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.; John Wiley, New York (1992); Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., John Wiley, New York(1999); PCT No. WO 99/32106). 반응식 1에 표시된 바와 같이, 이종환식 아민은 통상적으로 Ni, Pd, 또는 Pt와 같은 금속촉매와 H2 또는 포름산염, 시클로헥사디엔, 또는 붕수소화물과 같은 수소화물 전이제를 사용하여 니트로헤테로의 환원에 의하여 합성할 수 있다(Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK(1985)). 또한 니트로헤테로는 LAH와 같은 강한 수소화물 급원(Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York(1991))을 사용하거나 또는 산성 매체에서 Fe, Sn 또는 Ca과 같은 영가 금속을 사용하여 직접 환원시킬 수 있다. 니트로아릴의 합성에는 여러가지 방법이 존재한다(March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.; John Wiley, New York(1992); Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., John Wiley, New York(1999)).
[반응식 1]
Figure pct00042
반응식 2에서 예시한 바와같이, 치환기(IIIb)를 갖는 티아졸 아민은 반응식2에 예시된 통상의 화합물로부터 제조할 수 있다. 방법1에 따라, 판매되고 있거나 또는 알코올을 산화시켜서 제조할 수 있는 치환된 알데히드는 브롬 또는 NBS(N-브롬석신이미드)에 의하여 브롬화할 수 있고; 브롬화 후, 알데히드는 티오우레와 반응하여 대응하는 티아졸 아민(IIIb)으로 변환될 수 있다. 산화 단계에 있어, 클로로크롬산 피리디늄(PCC), 활성화 디메틸 술폭시드(DMSO), 초원자가 요오드화물 화합물, 테트라프로필암모늄 페르우테네이트(TPAP) 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO)과 같은 여러가지 산화 시약을 사용할 수 있다. 여러가지 티아졸 아민은 이러한 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00043
판매하고 있는 여러가지 치환된 피라졸 아민을 이용할 수 있고 직접 사용할 수 있다. 몇몇 특수한 경우에, 치환기(IIIc)를 갖는 피라졸 아민은 미국특허 6407238; F. Gabrera Escribano, 등, Tetrahedron Letters, Vol. 29, No. 46, pp. 6001-6004, 1988; Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 4158-4164; WO/2003/026666과 같은 종래기술로 공지되어 있는 공정에 의하여 제조할 수 있다.
Figure pct00044
전구물질 R3H는 상기에서 예를든 공급자로 구매할 수 있으며, 또는 설정된 프로토콜을 사용하여 판매하고 있는 전구물질로부터 합성할 수 있다. 예를들면 반응식3에 예시한 바와같이, 치환 N-(머캅토페닐)카르복스아미드(IVa)는 아미노벤젠티올과 카르복실산 또는 아실 염화물, 산 무수물 또는 에스테르와 같은 이들의 유도체와의 반응을 쉽게 이용할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00045
또한, 치환 머캅토-N-벤즈아미드(FVb)는 적당한 기로 보호되는 머캅토벤조산에 의하여 반응식4에 표시된 바와같은 대응하는 아민으로 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00046
이 발명에서 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물 제조는 이 분야에 알려져 있는 방법으로 행할 수 있다(예를들어, J Med. Chem. 1996, 39, 4354-4357; J Med. Chem. 2004, 47, 600-611; J. Med. Chem. 2004, 47, 6283-6291; J. Med. Chem. 2005, 48, 1717-1720; J. Med. Chem. 2005, 48, 5570-5579; US patent No. 6340683 Bl; JOC, 2004, 29, 7809-7815).
Figure pct00047
반응식 5는 R2로서 알킬 또는 아릴과 화합물들의 합성방법을 예시한 것이다. 6-알킬 또는 아릴 치환 디클로로-트리아진(b)은 이 분야에 알려져 있는 방법(예를들어, J Med. Chem. 1999, 42, 805-818과 J Med. Chem. 2004, 47, 600-611)에 의하여, 염화 시아누르(a)와 그리나드 시약으로 합성할 수 있다. 모노클로로-트리아진(c)은 6-알킬 또는 아릴치환 디클로로-트리아진(b)을 이종환식 아민과 반응시켜서 형성시킬 수 있고, 이를 HR3와 반응시켜서 식(Ⅰ)의 트리아진 유도체로 변환시킬 수 있다. 또한, 디클로로-트리아진(b)은 HR2와 반응시켜서 모노클로로-트리아진(b)으로 변환시킬 수 있고, 이는 이종환식 아민과 반응시켜서 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 트리아진 유도체로 변환시킬 수 있다. 유사하게 R3로서 알킬 또는 아릴를 갖는 화합물을 반응식6에서 예시한 방법과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00048
[반응식 6]
Figure pct00049
반응식7에 예시한 바와같이, 트리아진 유도체는 염화 시아누르를 순서적으로 이종환식 아민과 HR2와 반응시켜서 합성하여 2,4-이치환-6-클로로-1,3,5-트리아진을 얻을 수 있다. HR3에 의한 최종 염소의 치환은 온도를 증가시켜서 성취할 수 있고 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 삼치환-1,3,5-트리아진을 얻는다. 또한, 선택적 순서를 사용하여 반응식7에 예시한 트리아진 유도체를 제조할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00050
더우기, 트리아진 유도체는 치환기를 첨가하거나 제거하여 수정할 수 있다. 예를들면, 치환티오-N-벤즈아미드(Ic)는 반응식8에 표시된 공지 방법에 의하여 대응하는 산(Ib)으로 제조할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00051
반응은 비활성 용매의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 반응에 또는 사용되는 시약에 부작용이 없고 시약을 용해할 수 있으면, 최소한 얼마간의 범위까지 사용되는 용매에 관한 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예를들면. 헥산, 헵탄, 리그로인과 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔과 키실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠과 디클로로 벤젠과 같은 할로겐화 탄소수소, 특히 방향족 및 지방족 탄화수소; 포름산 에틸, 초산에틸, 초산 부틸과 탄산 디에틸과 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디 데톡시에탄과 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤, 이소포론과 시클로헥산온과 같은 케톤; 니트로에탄과 니트로벤젠과 같은, 니트로 알칸 또는 니트로아란인 니트로 화합물; 아세토니트릴과 이수부티로 니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은, 지방산 아미드인 아미드; 디메틸 술폭시드와 술포란과 같은 술폭시드가 있다.
반응은 광범위한 온도 위에서 일어날 수 있고, 정밀한 반응온도는 이 발명에 중요하지 않다: 일반적으로 -50℃ 내지 100℃의 온도에서 반응을 행하는 것이 편리함을 알 수 있다.
이 발명은 하나 이상의 활성 약제와 약학적으로 허용할 수 있는 담체로 형성되는 조성물을 제공한다. 이와 관련하여, 이 발명은 상기식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함하는 포유류 대상체 투여용 조성물을 제공한다.
이 발명 화합물의 약학적으로 허용할 수 있는 염에는 약학적으로 허용할 수 있는 무기 및 유기산과 염기에서 유도된 것이 있다. 적당한 산 염의 예를들면 초산염, 아디프산염, 알긴산염, 아스팔트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 시트르산염, 장뇌산염, 장뇌술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵타노산염, 글리세로인산염, 글리콜산염, 헤미황산염, 헵타노산염, 헥사노산염, 염산염, 브롬산염, 요오드화 수소산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염, 말론산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온사염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 살리실산염, 석신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염과 운데칸산염이 있다. 옥살산과 같은 기타 산은 그들 자신 약학적으로 허용하지 않는 반면에, 이 발명의 화합물과 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 산부가염을 얻는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적당한 염기에서 유도된 염에는 알카리 금속(예를들어, 나트륨과 칼륨), 알카리 토금속(예를들어, 마그네슘), 암모늄과 N+(C1 -4 알킬)4 염이 있다. 또한 이 발명은 여기에 기술된 화합물의 어떠한 염기성 질소-함유기의 4기화를 계획한다. 수용성, 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 이와 같은 4기화에 의하여 얻을 수 있다.
이 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 분무로, 국소적으로 직장에, 코에, 구강에, 질에, 또는 이식된 저장기를 통하여 투여될 수 있다. 여기에 사용된 "비경구적"용어에는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 난포내, 간내, 병소내와 두개내 주사 또는 점적주사가 있다. 바람직하기로는, 조성물을 경구적으로, 복강내에 또는 정맥내에 투여하는 것이다.
이 발명의 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 한정되어 있는 것은 아니나 캡슐, 정제, 트로치, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검, 현탁액 또는 용액을 포함한 어떠한 경구적으로 허용할 수 있는 투약 형태로 경구적으로 투여할 수 있다.
경구 조성물은 미세결정 셀루로오스, 트라가칸트 껌 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 알긴산, 옥수수 전분, 등과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화 규소와 같은 활제; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 박하, 살리실산 메틸 또는 오랜지 향미료와 같은 향미제를 부가적 성분으로 함유할 수 있다. 투약 단위 형태가 캡슐일때, 이는 부가적으로 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 투약 단위 형태는 예를들어, 코팅제와 같은 투약 단위의 물리적 형태를 수식하는 다른 여러가지 물질을 함유할 수 있다. 따라서 정제 또는 환제는 설탕, 셀락, 또는 기타 장 피복제로 피복할 수 있다. 시럽은 유효 성분과 더불어, 감미제로서 수크로오스와 소정의 방부제, 염료 및 착색제와 기호제를 함유할 수 있다. 이들 여러가지 조성물의 제조에 사용되는 재료는 사용되는 양에서 약학적으로 또는 수의학적으로 순수하고 비-독성이어야 한다.
비경구적 치료 투여를 위하여 유효성분은 용액 또는 현탁액으로 혼입된다. 또한 용액 또는 현탁액은 다음 성분: 주사용 물, 염수용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 살균제; 아스코르브산 또는 아황산 나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라초산과 같은 킬레이트제; 초산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충제; 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 긴장을 조정하는 제제를 포함할 수 있다. 비경구적 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 다수의 투약병에 넣을 수 있다.
주사용에 적합한 약학적 형태에는 멸균용액, 분산액, 유탁액,과 멸균분제가 있다. 최종 형태는 제조와 저장의 조건하에 안정성이 있어야 한다. 더우기, 최종 약학적 형태는 오염에 대하여 보호되어야 하고, 그러므로 박테리아 또는 균류와 같은 미생물의 성장을 억제할 수 있어야 한다.단일 정맥내 또는 복강내 투약으로 투여될 수 있다. 또는 지연적 장기간 점적주사 또는 다수의 단기간 일일 점적주사를 1~8일 지속적으로 이용할 수 있다. 또한 격일 투약 또는 매 수일 일회투약도 이용할 수 있다.
멸균 주사액은 상기에서 열거하고 이 분야의 전문가에게 알려져 있는 기타 성분을 필요에 따라 첨가할 수 있는 하나 이상의 적당한 용매에 필요한 양의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있다. 멸균 주사액은 필요한 여러가지 다른 성분을 갖는 적당한 용매에 필요한 양의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있다. 다음 여과 같은 살균공정을 행한다. 대표적으로, 분산제는 분산매체와 상술한 요구되는 다른 성분도 함유하는 멸균용제에 화합물을 혼합하여 제조한다. 멸균분제의 경우, 바람직한 방법에는 어떠한 요구되는 성분을 첨가하여 진공 건조 또는 동결 건조하는 것이 있다.
적당한 약학적 담체에는 멸균수, 염수, 덱스트로스; 물 또는 염수에서의 덱스트로스; 피마자유 몰당 약 30 내지 약 35몰의 산화 에틸렌을 조합한 피마자유와 산화에틸렌의 축합물; 액체산; 저급 알칸올; 옥수수유와 같은 오일; 지방산의 모노- 또는 디-글리세리드, 또는 포스파티드, 예를들어 레시틴 등과 같은 유화제를 갖는 땅콩유, 참기름 등; 글리콜; 폴리알킬렌 글리콜; 현탁제, 예를들어 나트륨 카르복시메틸셀루로오스의 존재하의 수성 매체; 알긴산 나트륨; 폴리(비닐피롤리돈) 등이 있고, 단독 또는 레시틴과 같은 적당한 분산제; 스테아르산 폴리옥시에틸렌 등을 갖는다. 또한 담체는 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제 등과 같은 보조제를 침투 강화제와 함께 함유할 수 있다. 모든 경우에 있어서, 지적한 바와같이 최종형태는 살균되어야 하고 또한 중공침과 같은 주사 기구를 통하여 쉽게 통과할 수 있어야 한다. 적당한 점도는 용매 또는 부형제의 적당한 선택에 의하여 성취되고 유지될 수 있다. 더우기, 분자 또는 레시틴과 같은 입자 코팅제의 사용, 분산물에서 적당한 입자크기의 선택, 또는 계면활성 성질을 갖는 물질의 사용을 이용할 수 있다.
이 발명에 따라서, 트리아진 유도체를 함유하는 조성물과 상기한 어느 투여 과정에 적합한, 나노입자 형의 트리아진 유도체를 생체내에 배달하는데 유용한 방법을 제공한다.
미국특허 번호 5,916,596, 6,506,405와 6,537,579에는 알부민과 같은, 생체 상화성 중합체로부터의 나노입자의 제조를 기술하고 있다. 따라서, 이 발명에 의하여, 높은 전단력(예를들어, 음파 처리, 고압균일화 등)의 조건하에 제조된 수중오일 유탁액으로부터 용매 증발법에 의한 이 발명의 나노입자의 제조방법을 제공한다.
또는, 이 발명의 약학적으로 수용할 수 있는 조성물은 직장투여용 좌약형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융하여 약제를 방출하는 적당한 비-자극 부형제와 제제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이와 같은 재료에는 코코아 버터 밀랍과 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
또한 이 발명의 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함한, 국부사용에 의하여 쉽게 접근할 수 있는 부분 또는 기관일때, 국소적으로 투여할 수 있다. 적당한 국소 제제는 각 이들 부분 또는 기관에서 쉽게 만들어진다.
하부 장관에 대한 국부사용은 직장 좌약 제제(상기 참조)에서 또는 적당한 관장 제제에서 효과를 가질 수 있다. 또한 국소-경피투여 패치도 사용될 수 있다.
국부 사용에 있어, 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해한 유효 성분을 함유하는 적당한 연고로 제조할 수 있다. 이 발명 화합물의 국소 투여용 담체에는 한정되어 있는 것은 아니나 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스와 물이 있다. 또한 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용할 수 있는 담체에 현탁 또는 용해시킨 유효 성분을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 제조할 수 있다. 적당한 담체에는 한정되어 있는 것은 아니나, 광유, 모노스테아르산 솔비탄; 폴리소르보산염 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올과 물이 있다.
안과용에 있어서, 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 염화 벤질 알코늄과 같은 방부제를 갖거나 아니면 갖지 않는, pH 조절된 등장성 멸균 생리식염수에서 미소화된 현탁액으로 또는 바람직하기로는 pH 조절된 등장성 멸균 생리식염수에서 용액으로 제조될 수 있다. 또한 안과용에 있어, 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제조할 수 있다.
또한. 이 발명의 약학적으로 허용할 수 있는 조성물은 코의 에어로솔 또는 흡입으로 투여할 수 있다. 이와 같은 조성물은 약학적 제조 분야에 잘 방법에 따라 제조할 수 있고, 벤질 알코올 또는 기타 적당한 방부제, 생물학적 이용율을 강화하는 흡수촉진제, 탄화플루오로 와/또는 기타 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 생리식염수의 용액으로 제조할 수 있다.
가장 바람직하기로는, 이 발명의 약학적으로 허용할 수 있는 조성물을 경구투여용으로 제조하는 것이다.
이 발명에 따르면, 이 발명의 화합물을 사용하여 한정되어 있는 것은 아니나 비강, 부비강, 코인두, 구강, 구강인두, 후두, 하인두, 타액샘과 부신경절종의 종양을 포함한 암과 같은, 세포증식 또는 과증식과 연관되는 질병을 치료한다. 또한, 이 발명의 화합물을 사용하여 간과 담도(특히 간세포 암종), 장암, 특히 결장암, 난소암, 소세포 및 비-소세포 폐암, 유방암(섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 배성 횡문근육종, 평활근육종, 신경-섬유육종, 골육종, 활막육종, 지방육종, 봉와성 연부육종 포함), 중추신경계의 신생물(특히 뇌암),과 림프종(홉킨스 림프종, 림프형질세포 림프종, 여포성 림프종, 점막-연관성 림프조직 림프종, 외투 세포 림프종, B-계 대세포 림프종, 버키트 림프종과 T-세포 역형성 대세포 림프종 포함)의 암을 치료한다.
또한, 이 발명의 화합물과 방법은 단독 또는 다른 제제(예를들어, 하기 화학요법제 또는 단백질 치료제)와 조합하여 투여할때, 한정되어 있는 것은 아니다. 예를들어. 뇌졸증, 심혈관계 질병, 심근경색증, 울혈성 심부전, 심근증, 심근염, 허혈성 심장질병, 관상동맥 질병, 심인성쇼크, 혈관성 쇼크, 폐 고혈압, 폐 부종(심인성 폐부종 포함), 흉막 삼출액, 류마티스 관절염, 당뇨 망막병증, 망막 색소변성증, 및 당뇨 망막병증 및 미숙아 망막증을 포함한 망막증, 염증성 질환, 재협착증, 천식, 급성 또는 성인 호흡장애 증후군(ADDS), 낭창, 혈관 누수, 장기이식과 이식 면역관 유도 중에 발생하는 허혈 또는 재관류 손상과 같은 허혈 또는 재관류 손상의 보호; 혈관 성형술에 따른 허혈 또는 재관류 손상; 관절염(류마티스 관절염, 건선성 관절염 또는 퇴행성 관절염); 다발성 경화증, 궤양성 대장염과 크론병을 포함한 염증성 장질환; 낭창(전신 홍반성 낭창); 이식편 대 숙주반응; 접촉성 과민증, 지연성 과민반응 및 글루텐 과민성 장질환(만성소화 장애증)을 포함한 T-세포매개 과민성 질환; 제 1 형 당뇨병; 건선; 접촉성 피부염(덩굴 옻나무에 의한 접촉성 피부염 포함); 하시모토 갑상선염; 쇼그렌 증후군; 그레이브스병과 같은 자가면역 갑상선 기능 항진증; 애디슨병(부신의자가면역 질환); 자가면역 다선성 질환(또는 자가면역 다선성 증후군); 자가면역성 탈모증; 악성 빈혈; 백반증; 자가면역 뇌하수체 기능저하증; 길랑바레 증후군; 기타 자가면역 질환; Src-계 키나아제와 같은 키나아제를 활성화 하거나 과발현하는, 결장과 흉선종과 같은 것을 포함한 암 또는 키나아제 활성이 종양 성장 또는 생존을 용이하게 하는 암; 사구체신염, 혈청병; 두드러기; 호흡기 알레르기(천식, 건초열, 알레르기 비염)나 피부 알레르기와 같은 알레르기성 질환; 균상식 육종; 급성 염증 반응(예를들어, 급성 또는 성인 호흡곤란 증후군 및 허혈재관류 손상); 피부근염; 원형 탈모증; 만성 일광성 피부염; 습진; 베체트병; 수장족 저농포증; 괴저성 농피증; 시자리병; 아토피 피부염; 전신성 경화증; 반상 경피증; 골다공증, 골 연화증, 부갑상선 기능항진증, 페이젯병 및 신성 골이영양증과 같은 골질환; 화학요법이나 IL-2와 같은 면역조절제에 의한 혈관 누수 증후군을 포함한 혈관 누수 증후군; 척수 및 뇌손상 또는 외상; 녹내장; 황반 병성을 포함한 망믹질환; 유리체 망막 질환; 췌장암; 맥관염, 가와사키병, 폐색성 혈전 혈관염, 웨그너스 육아종증 및 베체트병을 포함한 맥관병; 강피증; 임신 중독증; 지중해 빈혈; 카포시 육종; 폰 히펠-린다우 증후군 등을 포함한 여러가지 질병을 치료하는데 유용하다.
이 발명에 의하면, 이 발명의 화합물은 상기 질병 또는 증상으로 고통을 받는 포유류를 확인하고 식 1의 화합물을 함유하는 조성물을 상기 고통받는 포유류에 투여하여서 하는 원하지 않는 세포 증식 또는 과증식과 연관된 질병을 치료하는데 사용할 수 있고, 여기서 질병 또는 증상은 키나아제와 연관된다.
이 발명에 의하면, 이 발명의 화합물은 상기 질병 또는 증상으로 고통을 받는 포유류를 확인하고 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 조성물을 상기 고통 받는 포유류에 투여하여서 하는 원하지 않는 세포 증식 또는 과증식과 연관된 질병을 치료하는데 사용할 수 있고, 여기서 질병 또는 증상은 티로신 키나아제와 연관된다.
이 발명에 따르면, 이 발명의 화합물은 상기 질병 또는 증상으로 고통을 받는 포유류을 확인하고 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 조성물을 상기 고통받는 포유류에 투여하여서 하는 원하지 않는 세포 증식 또는 과증식과 연관된 질병의 치료에 사용할 수 있고, 여기서 질병 또는 증상은 세린 키나아제 또는 트레오닌 키나아제인 키나아제와 연관된다.
이 발명에 따르면, 이 발명의 화합물은 상기 질병 또는 증상으로 고통을 받는 포유류를 확인하고 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 조성물을 상기 고통받는 포유류에 투여하여서 하는 원하지 않는 세포 증식과 과증식과 연관되는 질병의 치료에 사용할 수 있고, 여기서 질병 또는 증상은 Src계 키나아제인 키나아제와 연관된다.
또한, 이 발명은 상기 질병과 증상으로 고통받은 포유류의 치료방법을 제공한다. 담체 물질과 조합하여 단일 투약 형태의 조성물을 만드는 이 발명 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특별한 투여 방식에 따라 변한다. 바람직하기로는 0.01-100 mg/kg 체중/억제제 일 사이의 투약량이 이러한 조성물을 받는 환자에게 투여되도록 조성물을 제조하는 것이다.
하나의 특징으로, 이 발명 화합물은 화학요법제, 항-염증제, 항히스타민, 면역조절제, 치료적 항체 또는 단백질 키나아제 억제제, 예를들어. 티로신 키나아제 억제제와 조합하여 이와 같은 치료가 필요한 대상체에 투여한다.
방법은 고통받는 포유류에 하나 또는 그 이상의 이 발명 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또한 방법에는 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입제, 미소관 억제제와 이상이성질화 효소 억제제를 포함한 세포독성제와 같은 이차 활성제의 투여를 포함한다. 이차 활성제는 동일한 조성물에서 또는 이차 조성물에서 함께 투여될 수 있다. 적당한 이차 활성제의 예를들면, 한정되어 있는 것은 아니나, 아시비신; 아클라루비신; 염화수소산 아코다졸; 아크르큐닌; 아도제레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 초산아메탄트론; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페르린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비카루타미드; 염화수소산 비산트렌; 비스나피드 디메실레이트; 비제레신; 황산 블레오마이신; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 카크티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 염화수소산 카루비신; 카르제레신; 세데핀골; 클로람부실; 시로레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 메실산 크리스나톨; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다크티노마이신; 염화수소산 다우노루비신; 데시타빈; 덱솔마플라틴; 데자구아닌; 메실산 데자구아닌; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 염화수소산 독소루비신; 드로록시펜; 시트르산 드로록시펜; 프로피온산 드로모스타노론; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 염화수소산 에플로미틴; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피로피딘; 염화수소산 에피루비신; 엘부로졸; 염화수소산 에소루비신; 에스트라무스틴; 인산에스트라무스틴나트륨; 에타니다졸; 에티오다이즈드 오일 131; 에토포시드; 인산 에토포시드; 에토프린; 염화수소산 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 인산플루다라빈; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 염화수소산 겜시타빈; 골드 Au 198; 히드록시 우레아; 염화수소산 이다루비신; 이포스파미드; 일모포신; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 염화수소산 이리노테칸; 초산 란레오티드; 레트로졸; 초산 류프로리드; 염화수소산 리아로졸; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 염화수소산 록속산트론; 마소프로콜; 마이탄신; 염화수소산 메클로에타민; 초산 메게스트롤; 초산 메렌게스트롤; 멜파란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 염화수소산 미톡산트론; 미코페놀산; 노코다졸; 올마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스팔가제; 페리오마이신; 펜타무스틴; 황산 펩로마이신; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 염화수소산 피록산트론; 플리카마이신; 플로메스탄; 폴피머 나트륨; 폴피로마이신; 드레드니무스틴; 염화수소산 프로카르바진; 푸로마이신; 염화수소산 푸로마이신; 피라조푸린; 리보푸린; 로글레티미드; 사핀골; 염화수소산 사핀골; 세무스틴; 심트라젠; 스팔포세이트 나트륨; 스팔소마이신; 염화수소산 스피로겔마늄; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 염화스트론튬 Sr 89; 술로페누르; 탈리소마이신; 탁산; 탁소이드; 테코가란 나트륨; 테가푸르; 염화수소산 테록산트론; 테모폴핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오페파; 티아조푸린; 티라파자민; 염화수소산 토포테칸; 시트르산 토레미펜; 초산 트레스톨론; 인산 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 글루쿠론산 트리메트렉세이트; 트립토레린; 염화수소산 투부로졸; 우라실 무스타드; 우레데파; 바프레오티드; 버테포르핀; 황산 빈블라스틴; 황산 빈크리스틴; 빈데신; 황산 빈데신; 황산 비네피딘; 황산 빈글리시네이트; 황산 빈류로신; 타르타르산 빈노렐빈; 황산 빈로시딘; 황산 빈조리딘; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴과 염화수소산 조루비신과 같은 세포독성 약제가 있다.
이 발명에 따르면, 심장 질병, 뇌졸증과 신경변성 질병과 같은 비-신생물성 질환의 치료에서 높은 선택적 활성을 달성하기 위하여 상기 화합물과 조성물을 다른 제제와 조합하여 세포독성 이하의 수준에서 사용할 수 있다.(Whitesell 등, Curr Cancer Drug Targets(2003), 3(5), 349-58).
이 발명 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 치료제의 예를들면, 게피티니브, 엘로티니브와 세툭시마브와 같은 EGFR 억제제가 있다. Her2 억제제에는 카너티니브, EKB-569와, GW-572016이 있다. 또한 Src 억제제, 다사티니브, 및 카소덱스(비카루타미드), 타목시펜, MEK-I 키나아제 억제제, MARK 키나아제 억제제, PI3 억제제와, 이마티니브와 같은 PDGF 억제제, 17-AAG와 17-DMAG와 같은 Hsp90 억제제는 포함된다. 또한 고체 종양에 대한 혈류를 차단하여 영양분을 탈취하므로서 암세포를 정지시키는 항-혈관형성제와 항혈관제도 포함된다. 또한, 안드로겐 의존성 암종 비-증식을 되게하는 거세도 이용할 수 있다. IGFlR 억제제, 비-수용체와 수용체 티로신 키나아제의 억제제와, 인테그린의 억제제도 포함된다.
이 발명의 약학적 조성물과 방법은 시토킨, 면역조절제와 항체와 같은 다른 단백질 치료제와 더 조합할 수 있다. 여기에 사용된 "시토킨"이란 용어에는 케모킨, 인터류킨, 림포킨, 모노킨, 콜로니 자극 인자와 수용체 관련 단백질, 및 이들의 기능성 단편을 망라한다. 여기에 사용된 "기능성 단편"이란 용어는 정의된 기능성 검정을 통하여 확인된 생물학적 기능 또는 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 펩티드를 뜻한다. 상기 시토킨에는 내피 단구 활성화 폴리펩티드 Ⅱ(EMAP-Ⅱ), 과립세포-대식세포-CSF(GM-CSF), 과립세포-CSF(G-CSF), 대식세포-CSF(M-CSF), IL-I, IL-2, IL-3, IL- 4, IL-5, IL-6, IL-12와 IL-13, 인터페론 등이 있으며 이는 세포 또는 세포 메카니즘에서 특정한 생물학적, 형태학적, 또는 표현형적 변경과 연관된다.
조합적 치료용 기타 치료제에는 시클로스포린(예를들어, 시클로스포린 A), CTLA4-Ig, ICAM-3와 같은 항체, 항-IL-2수용체(항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3 (OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, CD40과 gpn39(즉, CDl 54)에 특이적 항체와 같은 CD40과 gp39 사이의 상호작용을 차단하는 제제, CD40과 gp39(CD40Ig와 CD8gp39)로 구성된 융합 단백질, 데옥스스페르구아린(DSG)와 같은 NF-카파 B 기능의 핵 전위 억제제로서의 억제제, HM:G CoA 환원효소 억제제(로바스타틴과 심바스타틴)과 같은 콜레스테롤 생합성 억제제, 이부프로펜과 같은 비-스테로이드성 항 염증 약제(NSAIDs)와 로페콕시브와 같은 시클로옥시게나아제 억제제, 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 스테로이드, 금화합물, 메토트렉세이트와 같은 항증식제, FK506(타크로리무스, 프로그라프), 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린과 시클로포스파미드와 같은 세포독성 약제, 테니다프와 같은 TNF-a 억제제, 항-TNF 항체 또는 용해성 TNF 수용체와, 라파마이신(시로리무스 또는 라파문) 또는 이들의 유도체가 있다.
다른 치료제를 이 발명의 화합물과 조합하여 사용할 경우, 이들은 예를들어 의사 약전(PDR)에 언급되었거나 또는 이 분야의 당업자가 갖는 것에 의하여 측정된 양으로 사용할 수 있다.
다음 실시예는 이 발명을 더 예시하기 위하여 제공된 것이나, 물론 이 발명의 범위를 제한하는 어떠한 방법으로도 해석하여서는 아니된다.
모든 실험은 알곤 분위기에서 무수 조건(즉, 무수 용매)하에 행하고, 달리 언급되지 않는 한 오븐-건조 장치를 사용하고 공기-민감성 물질의 취급에 표준 방법을 사용한다. 중탄산 나트륨(NaHCO3)과 염화 나트륨(염수)의 수용액은 포화 된다.
분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 자외선 과/또는 아니스 알데히드, 과망간산 칼륨 또는 포스포몰리브덴산 침지에 의하여 가시화되는 머크 키젤 겔 60 F254 판에서 행한다.
NMR 스펙트라: IH 핵자기 공명 스펙트라는 400 MHz에서 기록한다. 데이타는 다음과 같다: 화학적 이동, 다중도(s=일중선, d=이중선, t=삼중선, g=사중선, qn=오중선, dd=이중선의 이중선, m=다중선, bs=광일중선), 결합 상수(J/Hz)와 집적, 결합 상수는 직접 취하여 산출하고 역수정한다.
저 분해 질량 스펙트라: 전기 분무(ES+) 이온화를 사용한다. 양성화 모이온 (M+H) 또는 모나트륨 이온(M+Na) 또는 최고 질량의 단편을 인용한다. 분석용 구배는 다른 언급이 없는 한 5분이상 물에서 10% ACN으로부터 100% ACN 이하로의 램프로 구성된다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 트리아진 유도체의 순도를 분석한다. HPLC는 SPD-MlOA 포스포다이오드 배열 검출기가 장치된 보이쉬마드주시스템을 사용하여 Phenomenex Synergi Polar-RP, 4u, 80A, 150x4.6mm 컬럼에서 행한다. 이동상 A는 물이고 이동상 B는 60분이상 20% 내지 80%의 구배를 갖는 아세토니트릴이고 10분동안 A/B(80:20)에서 재-평형화한다. 자외선 검출은 220과 54mm에서 한다.
Figure pct00052
THF(100mL)에 용해한 4-아미노티오페놀(6.00g, 47.93mmol)과 피리딘(5.3mL, 65.53mmol)의 용액에 THF(100mL)에 용해한 시클로프로판카르보닐 염화물(3.00mL, 32.77mmol)의 용액을 적가한다. 반응물을 하룻밤 0℃ 내지 실온에서 교반하고, EtOAc(100mL)로 희석하고, 1 N HCl(100mLx5)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고 진공하에 건조하여 회백색 고체로서 화합물1(6.01g, 95%)을 얻는다. Rf 0.50(50% EtOAc/헥산); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 1.72 (m, 1H), 0.78 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C10H11NOS) 193, 실측치 194 (MH+).
Figure pct00053
THF(20mL)에 용해한 염화 시아누르(300mg, 1.63mmol)의 용액에 THF(15mL)에 용해한 3-아미노-5-메틸피라졸(158mg, 1.63mmol)와 DIPEA(0.28mL, 1.63mmol)의 용액을 -10℃에서 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 30분동안 10℃에서 교반한다. TLC로 점검하고 출발물질을 소진시킨다. 분리 플라스크에서, 화합물1(315mg, 1.63mmol)과 DIPEA(0.28mL, 1.63mmol)를 THF(15mL)에 용해시키고 0℃에서 상기 반응 플라스크에 적가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 메틸 피페라진(0.70mL, 6.30mmol)과 DIPEA(0.57mL, 3.26mmol)를 반응 플라스크에 가하고 혼합물을 2시간동안 60℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 초산에틸로 두번 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 EtOAc/DCM/MeOH(7N NH3): 100/25/7 v/v/v 을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물2(120mg, 16%)을 얻는다. IH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (br, 1H), 10.43 (br, 1H), 9.50 (br, 1H), 7.72 (br, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30 (br, 1H), 3.67 (br, 4H), 2.30 (br, 4H), 2.18-1.95 (s, s, 6H), 1.80 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C22H27N9OS) 465, 실측치 466 (MH+). HPLC: 체류시간: 37.35 min. 순도: 98%.
Figure pct00054
에테르(3M, 15ml, 45mmole)에 용해한 브롬화 에틸마그네슘의 용액을 -10℃에서 무수 디클로로메탄에 용해한 염화시아누르(5.64g, 30.58mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1시간동안 -5℃에서 교반한다. 다음 반응 온도가 10℃이하로 머무는 속도로 물을 적가한다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 부가적 물과 염화 메틸렌으로 희석하고 셀라이트 패드로 통과시킨다. 유기층을 건조하고 증발하여 황색 액체로서 화합물3의 2,4-디클로로-6-에틸-1,3,5-트리아진(5.20g, 96%)을 얻으며, 이를 냉장고에 저장한 후 고화시킨다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.95 (q, J = 7.5 Hz. 2H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz. 3H).
Figure pct00055
THF(10mL)에 용해한 화합물3(163mg, 0.90mmol)의 용액에 THF(5mL)에 용해한 3-아미노-5-메틸피라졸(87mg, 0.90mmol)와 DIPEA(0.16mL, 0.90mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 60분 더 0℃에서 교반한다. TLC로 점검하고 출발물질을 소진시킨다. 화합물1(303mg, 1.56mmol)과 DIPEA(0.26mL, 1.50mmol)를 THF(5mL)에 용해시킨 용액을 실온에서 상기 반응 플라스크에 적가한다. 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 초산에틸(3X)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(7N NH3): 100/3 v/v를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물4(150mg, 42%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br, 1H), 10.45 (br, 1H), 10.18 (br, 1H), 7.75 (d, J =9.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (br, 1H), 2.51 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.16 (t, J =7.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C19H21N7OS) 395, 실측치 396(MH+). HPLC: 체류시간: 21.97 min. 순도: 98%.
Figure pct00056
THF(0.5M, 25ml, 12.5mmol)에 용해한 시클로프로필마그네슘 브롬화물의 용액을 -10℃ 내지 0℃에서 무수 디클로로메탄에 용해한 염화 시아누르(1.8g, 10.00mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 3시간동안 0℃에서 교반하고, 반응온도가 10℃이하에서 머무는 속도로 물을 반응 혼합물에 적가한다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 부가적 물과 염화 메틸렌으로 희석하고 셀라이트 패드로 통과시킨다. 유기층을 건조하고 증발하여 황색 액체로서 화합물5의 2,4-디클로로-6-시클로프로필-1,3,5-트리아진(1.8g, 95%)을 얻고, 이를 냉장고에 저장한 후, 고화시킨다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
Figure pct00057
THF(10mL)에 용해한 화합물5(195mg, 1.03mmol)의 용액에 THF(5mL)에 용해한 화합물1(237mg, 1.22mmol)와 DIPEA(0.17mL, 1.00mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 3-아미노-5-메틸피라졸(146mg, 1.50mmol)과 DIPEA(0.26mL, 1.50mmol)를 THF(5mL)에 용해시킨 용액을 실온에서 상기 반응 플라스크에 적가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 초산에틸(3X)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(7N NH3): 100/3 v/v를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물6(90mg, 21%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br, 1H), 10.43 (br, 1H), 10.06 (br, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.25 (br, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 0.96 (m, 4H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C20H21N7OS) 407, 실측치 408(MH+). HPLC: 체류시간: 25.43 min. 순도: 93%.
Figure pct00058
THF(15mL)에 용해한 화합물1(1.85g, 9.57mmol)과 DIPEA(1.70mL, 9.76mmol)의 용액을 0℃에서 THF(50mL)에 용해한 염화 시아누르(1.90g, 10.30mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 30분이상 동안 10~20℃에서 교반한다. 물에서 포화염화암모늄을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 초산에틸(1X)로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하여 백색 고체로서 화합물7(3.22g, 수율99%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 7.69 (d, t = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, t = 8.4 Hz, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.81 (m, 4H). ESI-MS: 계산치 (C13H10Cl2N4OS) 340, 실측치 341 (MH+).
Figure pct00059
THF(10mL)에 용해한 화합물7(180mg, 0.53mmol)의 용액에 THF(5mL)에 용해한 3-아미노-1,2,4-트리아졸 화합물(38mg, 0.46mmol)과 DIPEA(0.08mL, 0.46mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 하룻밤 30℃에서 교반한다. 1-메틸피페라진(0.10ml, 0.90mmol)과 DIPEA(0.08mL, 0.46mmol)를 상기 반응 플라스크에 실온에서 가하고 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 초산에틸(3X)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(2N NH3): 100/6 v/v를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물8(30mg, 15%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.50 (br, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (br, 1H), 4.60 (br, 2H), 3.60 (br, 2H), 3.00 (br, 4H), 2.80 (br, 3H), 1.80 (m, 1H), 0.81 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C2OH24N10OS) 452, 실측치 453 (MH+). HPLC: 체류시간: 9.61 min. 순도: 79%.
Figure pct00060
THF(10mL)에 용해한 화합물7(180mg, 0.53mmol)의 용액에 THF(5mL)에 용해한 2-아미노-벤즈이미다졸 화합물(61mg, 0.46mmol)와 DIPEA(0.08mL, 0.46mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 하룻밤 30℃에서 교반한다. 1-메틸피페라진(0.10ml, 0.90mmol)과 DIPEA(0.08mL, 0.46mmol)를 실온에서 상기 반응 플라스크에 가하고 혼합물을 3시간동안 60℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 초산에틸(3X)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(2N NH3): 100/3 v/v를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물9(60mg, 26%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.30 (br, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76 (br, 4H), 2.40 (br, 4H), 2.21 (br, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.84 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C25H27N9OS) 501, 실측치 502 (MH+). HPLC: 체류시간: 10.56 min. 순도: 92%.
Figure pct00061
THF(10mL)에 용해한 화합물7(180mg, 0.53mmol)의 용액에 THF(5mL)에 용해한 2-아미노-메틸티아졸 화합물(52mg, 0.46mmol)와 DIPEA(0.08mL, 0.46mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 하룻밤 30℃에서 교반한다. 1-메틸피페라진(0.10ml, 0.90mmol)과 DIPEA(0.08mL, 0.46mmol)를 실온에서 상기 반응 플라스크에 가하고 혼합물을 3시간동안 60℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 초산에틸(3X)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(2N NH3): 100/5 v/v을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물10(25mg, 11%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.00 (br, 1H), 3.76 (br, 4H), 2.33 (br, 4H), 2.18-2.00 (multiple s, 6H), 1.78 (m, 1H), 0.81 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C22H26N8OS2) 482, 실측치 483 (MH+). HPLC: 체류시간: 15.51 min. 순도: 96%.
Figure pct00062
THF(10mL)에 용해한 화합물7(180mg, 0.53mmol)의 용액에 THF(5mL)에 용해한 2-아미노-1,3,4-티아디아졸 화합물(46mg, 0.46mmol)와 DIPEA(0.08mL, 0.46mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 하룻밤 30℃에서 교반한다. 1-메틸피페라진(0.10ml, 0.90mmol)과 DIPEA(0.08mL, 0.46mmol)를 실온에서 상기 반응 플라스크에 가하고 혼합물을 3시간동안 60℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 초산에틸(3X)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(2N NH3): 100/5 v/v을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물11(20mg, 9%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br, H), 10.37 (s, 1H), 9.00 (br, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76-3.50 (m, 4H), 2.40-2.20 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 0.81 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C20H23N9OS2) 469, 실측치 470 (MH+). HPLC: 체류시간: 11.32 min. 순도: 85%.
Figure pct00063
THF(10mL)에 용해한 화합물7의 용액에 THF(3mL)에 용해한 3-아미노-5-메틸피라졸 화합물(57mg, 0.59mmol)과 DIPEA(0.10mL, 0.59mmol)의 용액을 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반한다. THF(5mL)에 용해한 1-(4-피리딘)피페라진(110ml, 0.67mmol)과 DIPEA(0.26mL, 1.50mmol)의 용액을 실온에서 상기 반응 플라스크에 가한다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다(백색 침전물이 형성된다). 물에서 초산에틸과 포화 NaHCO3를 플라스크에 가한다. 고체를 여과하고 초산에틸로 세척한다. 고체를 메탄올과 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 겔과 혼합한다. 용매를 제거한 후, 시료를 실리카 겔 컬럼에 놓고 DCM/MeOH (2N NH3) : 100/5 v/v로 용리하여 백색 고체로서 화합물12(60mg, 19%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.59 (br, 1H), 8.15 (br, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (b, 2H), 5.25 (br, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 1.94 (br, 3H), 1.78 (m, 1H), 0.81 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C26H28N10OS) 528, 실측치 529 (MH+). HPLC: 체류시간: 16.27min. 순도: 95%.
Figure pct00064
THF(10mL)에 용해한 화합물3(163mg, 0.90mmol)의 용액에 THF(5mL)에 용해한 3-아미노-5-메틸피라졸(87mg, 0.90mmol)와 DIPEA(0.16mL, 0.90mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 60분 더 0℃에서 교반한다. TLC로 점검하고 출발물질을 소진시킨다. 1(4-피리딜)피페라진(170mg, 1.03mmol)과 DIPEA(0.26mL, 1.50mmol)를 THF(5mL)에 용해시킨 용액을 실온에서 상기 반응 플라스크에 적가한다. 혼합물을 70℃에서 2시간동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 초산에틸(3X)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(7N NH3): 100/5 v/v를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물13(25mg, 8%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br, 1H), 9.50 (br, 1H), 8.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.30 (br, 1H), 3.85 (br, 4H), 3.40 (br, 4H), 2.51 (용매피크에 의하여 중첩, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.18 (t, J =7.6 Hz, 3H), ESI-MS: 계산치 (C18H23N9) 365, 실측치 366(MH+). HPLC: 체류시간: 3.43 min. 순도: 79%.
Figure pct00065
에테르(3M, 16ml, 48mmol)에 용해한 페닐마그네슘 브롬화물의 용액을 5℃에서 무수 디클로로메탄에 용해한 염화 시아누르(5.93g, 32.16mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 3시간동안 10-20℃에서 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 반응 온도가 10℃이하에서 머무는 속도로 물을 적가한다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 부가적 물과 염화 메틸렌으로 희석하고 셀라이트 패드로 통과시키고, 포화 염화 암모늄으로 세척하고, 건조하고, 농축하여 황색 액체로서 2,4-디클로로-6-페닐-1,3,5-트리아진(14)(1.8g, 25%)을 얻고, 이들 냉장고에 저장한 후 고화시킨다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz. 2H).
Figure pct00066
THF를 2-아미노이미다졸 모노술페이트(85mg, 0.32mmol)와 수소화 나트륨(60%, 75mg, 1.88mmol)의 혼합물에 가하고 혼합물을 2시간동안 교반한다. 화합물14(183mg, 0.81mmol)를 가하고 혼합물을 3시간동안 65℃에서 교반한다. 반응 혼합물에 묽은 NH4C1을 가한 다음, EtOAc를 가한다. 형성된 담갈색 침전물을 여과하여 수집한다. 고체를 물, 초산에틸로 세척하고 건조하여 화합물15(100mg)를 얻는다. 화합물은 더이상 정제하지 않고 다른 반응에 직접사용한다.
Figure pct00067
DMSO(5mL)에 용해한 화합물15(80mg, 0.29mmol)의 용액에 화합물1(70mg, 0.36mmol)과 DIPEA(0.20mL, 1.15mmol)를 가한다. 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 7분동안 130℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 가하고 혼합물을 DCM/이소프로팔(90/10)(3X)로 추출한다. 유기물을 건조하고(황산 나트륨) 농축한다. 조 생성물을 DCM에서 3% MeOH로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 백색 고체로 화합물16(15mg, 12%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (m, 5H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 56.58 (br, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.83 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C22H19N7OS) 429, 실측치 430 (MH+). HPLC (두 이성질체가 검출된다): 체류시간: 27.56 min, 23%; 31.25 min., 67%.
Figure pct00068
THF(20mL)에 용해한 화합물7(1.0Og, 2.93mmol)의 용액에 DIPEA(0.45mL, 2.60mmol)와 2-아미노-5-메틸-티아졸(285mg, 2.50mmol)을 가한다. 혼합물을 마이크파 개시제를 사용하여 10분동안 150℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 5mL의 초산에틸을 가하고 튜브벽상의 오렌지색 고체를 긁어낸다. 혼합물을 30분동안 실온에서 교반한다. 고체를 여과하여 수집하면 화합물17(1.09g, 88%)을 얻는다. 조 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계 반응에서 직접 사용한다.
Figure pct00069
THF(80mL)에 용해한 화합물7(2.0Og, 5.86mmol)의 용액을 얼음-NaCl 배드(배드온도 -20℃)를 사용하여 냉각한다. DIPEA(1.00mL, 5.75mmol)과 2-아미노-5-메틸-티아졸(570mg, 5.00mmol)의 용액을 -20℃(배드온도)에서 상기 용액에 적가한다. 첨가 후, 이 온도에서 2시간 더 교반한 다음, 이를 실온으로 가온한다. 반응 동안 형성된 고체를 여별하고, THF로 세척한 다음 초산에틸로 세척하고 건조하여 화합물18(1.75g, 83%)의 담황색 고체를 얻는다.
Figure pct00070
이소프로팔(15mL)에서의 화합물17(200mg, 0.48mmol)의 현탁액에 1-히드록시에틸피페라진(130mg, 1.00mmol)과 DIPEA(0.17mL, 1.00mmol)를 가하고, 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 5분동안 60℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3X)으로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 DCM/MeOH(2N NH3): 100/5 v/v를 용리제로 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물19(50mg, 20%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.69 (br, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (br, 1H), 4.40 (br, 1H), 3.76 (br, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.40-2.00 (m, 9H, 3XCH2+CH3), 1.78 (m, 1H), 0.78 (d, J = 8.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C23H28N8O2S2) 512, 실측치 513 (MH+). HPLC: 체류시간: 14.667 min. 순도: 98%.
Figure pct00071
DMSO/이소프로팔(1/1, 15mL)에서의 화합물17(500mg, 1.19mmol)의 현탁액에 4-피리딜피페라진(188mg, 1.15mmol)과 DIPEA(0.50mL, 2.87mmol)를 가하고 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 10분간 60℃에서 교반한다. 실온으로 냉각하나 후, 플라스크에 물을 가하고, 여과하여 고체를 수집하고 물, 초산에틸로 세척한다. 황색 고체를 MeOH/DCM에 현탁시키고 실리카 겔과 혼합한다. 용매를 제거한 후, 시료를 실리카 겔 컬럼에 건식-충전하고 용리제로 DCM/MeOH (2N NH3): 100/5 v/v를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로 화합물20(50mg, 8%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (br, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (br, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (br, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90-3.70 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.30 (br, 3H), 1.78 (m, 1H), 0.79 (d, J = 8.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C26H27N9OS2) 545, 실측치 546 (MH+). HPLC: 체류시간: 20.757 min. 순도: 90%.
Figure pct00072
이소프로팔(15mL)에서의 화합물17(200mg, 0.48mmol)의 현탁액에 몰포린(0.10mL, 1.15mmol)과 DIPEA(0.17mL, 1.00mmol)를 가하고, 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 5분동안 60℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3X)으로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 DCM/MeOH(2N NH3): 100/2 v/v를 용리제로 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물21(50mg, 22%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.69 (br, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (br, 1H), 4.00-3.50 (m 8H), 2.14 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 0.78 (br, 4H); ESI-MS: 계산치 (C21H23N7O2S2) 469, 실측치 470 (MH+). HPLC: 체류시간: 29.216 min. 순도: 95%.
Figure pct00073
이소프로팔(15mL)에서의 화합물17(100mg, 0.23mmol)의 현탁액에 에탄올아민(0.05mL, 0.82mmol)과 DIPEA(0.10mL, 0.50mmol)를 가하고, 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 5분동안 60℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3X)으로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 DCM/MeOH(2N NH3): 100/5 v/v를 용리제로 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물22(21mg, 21%)을 얻는다. ESI-MS: (C19H21N7O2S2)에 대한 계산치 443, 실측치 444 (MH+).
Figure pct00074
칼륨 에톡시드(에탄올에서 24wt%, 100mL, 253mmol)의 용액에 알곤하에 무수 Et2O(50mL)을 가한다. 혼합물을 얼음에서 0℃로 냉각시키고 Et2O(17mL)에 용해된 옥살산 디에틸(18.26g, 125mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반한다. Et2O(10mL)에 용해한 CH3CN(5.18g (6.57mL), 125mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 1,5시간동안 교반한다. 침전된 고체를 여과하여 수집하면 화합물23(17g, 76%)을 얻는다. 생성물을 더 정제하지 않고 사용한다.
Figure pct00075
클로로포름(250mL)에서의 피루브산 시아노칼륨 화합물23(5.00g, 25.35mmol)의 현탁액에 HCl(에틸 에스테르에서 2M, 20mL, 40mmol)을 가한다. 포름산 히드라지노 메틸(2.28g, 25.35mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 침전된 고체를 셀라이트 패드로 여과하여 제거하고, 여액을 농축하여 오일을 얻는다. 조 생성물을 크로마토그래피(헥산에서 30% 초산에틸)하여 담황색 오일로서 화합물24(1.33g, 25%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,) δ[ppm] 11.94 (br s, 1 H, NH), 4.40 (q, 3 J = 7.1 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.60 (s, 2 H), 1.40 (t, 3 H, 3J = 7.1 Hz); ESI-MS: 계산치 (C8H11N3O4) 213, 실측치 236 (MNa+).
Figure pct00076
CH3CN(50mL)에 용해한 화합물24(1.15g, 5.39mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.5mL, 10.71mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 고체 잔재를 초산에틸로 재결정하여 무색결정으로 N-메톡시카르보닐-3-아미노피라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르(화합물25)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ[ppm] 5.90 (s, 1 H), 5.42 (br s, 2 H), 4.39 (q, 3J = 7.1 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H),1.38 (t, 3J = 7.1 Hz, 3 H); ESI-MS: 계산치 (C8H11N3O4) 213, 실측치 236 (MNa+).
Figure pct00077
THF/DCM(12mL/3mL)에서 화합물3(420mg, 2.36mmol), 화합물25(320mg, 1.50mmol)의 혼합물을 마이크로파 개시제로 20분간 180℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 실리카 겔과 혼합하고 용매를 진공에서 제거한다. 고체를 실리카 겔 컬럼에 건식-충전하고 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 50% 초산에틸)하여 백색 고체로 화합물 26(150mg, 34%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6: 13.68 (br, 1 H)5 11.17 (br, 1 H), 7.16 (br, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.62 (br, 2 H),1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.21 (br, 3H); ESI-MS: 계산치 (C11H13ClN6O2) 296, 실측치 297 (MH+).
Figure pct00078
DMSO(5mL)에 용해한 화합물26(120mg, 0.40mmol)의 용액에 1-메틸피페라진(0.22ml, 1.98mmol)과 DIPEA(0.17mL, 1.00mmol)를 가하고 혼합물을 마이크로파 개시제로 10분동안 60℃로 10분동안 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후 물을 가하고 형성된 황색 고체를 여과하여 수집한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(2N NH3) : 100/3 v/v을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 담황색 고체로 화합물27을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (br, 1H), 9.90 (br, 1H), 7.06 (br, 1H), 4.26 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (br, 4H), 2.35 (br, 4H), 2.21 (br, 3H), 1.26 (t, J =8.0 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 8.0 Hz, 3H); ESI-MS: 계산치 (C16H24N8O2) 360, 실측치 361 (MH+). HPLC: 체류시간: 5.195 min. 순도: 98%.
Figure pct00079
디클로로메탄(15mL)에 용해한 화합물27(90mg, 0.25mmol)의 용액에 0℃에서 수소화 디이소부틸알루미늄(THF에서 1M용액, 2.00ml, 2.00mmol)을 적가하고 혼합물을 72시간동안 실온에서 교반하고, 출발물질을 거의 소진시킨다. 라셀 염(수용액, 20mL)을 가하고 혼합물을 3시간 더 실온에서 교반한다. 혼합물을 DCM(3X)으로 추출하고 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH : 100/20 v/v를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 무색 반-고체로 화합물28(28mg, 35%)을 얻는다. 1IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (br, 1H), 9.52 (br, 1IH), 6.356 (br, 1H), 5.13 (br, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.71 (br, 4H), 3.28 (br, 4H), 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 32.17 (s, 1H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS: 계산치 (C14H22N8O) 318, 실측치 319 (MH+). HPLC: 체류시간: 1.835 min. 순도: 99%.
Figure pct00080
THF(15mL)에서 화합물7(210mg, 0.62mmol), 화합물25(88mg, 0.41mmol)와 DIPEA(0.08mL, 0.46mmol)의 혼합물을 40분간 마이크로파 개시제로 180℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 실리카 겔과 혼합하고 용매를 진공에서 제거한다. 고체를 실리카 겔 컬럼에 건식-충전하고 실리카 겔 패드(DCM에서 5%메탄올)로 통과시켜서 화합물29를 얻고 이를 더 정제하지 않고 다음 단계 반응에 사용한다.
Figure pct00081
DMSO(10mL)에 용해한 화합물29(상기에서 얼음)의 용액에 1-메틸피페라진(0.15ml, 1.35mmol)과 DIPEA(0.15mL, 0.88mmol)를 가하고 혼합물을 10분간 마이크로파 개시제로 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물을 가하고, 형성된 황색 고체를 여과하여 수집한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(7N NH3) : 100/2 v/v를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 담황색 고체로 화합물30(45mg, 2단계에서 21%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (br, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.90 (br, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (br, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (br, 4H), 2.35 (br, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.77 (m, 1H),1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (m,4H); ESI-MS: 계산치 (C24H29N9O3S) 523, 실측치 524 (MH+). HPLC: 체류시간: 19.595 min. 순도: 94%.
Figure pct00082
아세톤(10mL)에서 2-아미노-5-메틸티아졸(660mg, 5.78mmol)과 브롬화 벤질(0.76mL, 6.36mmol)의 혼합물을 5시간동안 환류한다. 실온으로 냉각한 후, 반응에서 형성된 백색 고체를 여과하여 수집하고, 아세톤으로 세척하고 진공하에 건조하여, 화합물31(350mg, 22%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 2H), 7.36-7.16 (m, 5H), 5.17 (s, 1H), 2.15 (s, 3H); ESI-MS: 계산치(유리염기) (C11H12N2S) 204, 실측치 205 (MH+).
Figure pct00083
THF(1mL)에서 화합물31(25mg, 0.088mmol), 화합물5(21mg, 0.11mmol)와 DIPEA(0.02mL, 0.11mmol)의 혼합물을 마이크로파 개시제로 5분간 120℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 1-메틸피페라진(0.1mL, 1.00mmol)를 혼합물에 가하고 마이크로파 개시제로 5분간 60℃로 가열한다. 물에서 포화 중 탄산나트륨을 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3X)으로 추출하고, 조합된 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하여 화합물 32를 얻는다. 생성한 조 생성물은 더 정제하지 않는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.26 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.22 (m, 2H), 0.95 (m, 2H); ESI-MS: 계산치 (C22H27N7S) 421, 실측치 422 (MH+).
Figure pct00084
DMSO/이소프로팔(15mL/5mL)에서의 화합물18(265mg, 0.63mmol)의 현탁액에 몰포린(0.15mL, 1.72mmol)과 DIPEA(0.15mL, 0.86mmol)를 가하고 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 10분간 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물을 플라스크에 가하고 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 수세한다. 조 생성물을 메탄올/DCM으로 결정하여 백색 고체로 화합물33(80mg, 27%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.70-3.50 (m 8H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 0.79 (br, 4H); ESI-MS: 계산치 (C2IH23N7O2S2) 469, 실츠치 470 (MH+). HPLC: 체류시간: 23.125 min. 순도: 99%.
Figure pct00085
아세톤(10mL)에서 2-아미노-5-메틸티아졸(1.00g, 8.76mmol)과 4-메톡시 벤질 브롬화물(1.53mL, 10.51mmol)의 혼합물을 5시간동안 환류한다. 실온으로 냉각한 후, 초산에틸(~5mL)을 가하고 형성된 핑크색 침전물을 여과하여 수집하고, 아세톤/초산에틸로 세척하고 진공하에 건조하여 화합물34(250mg, 11%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.86, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.86, 2H), 5.08 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI-MS: 계산치(유리염) (C12H15BrN2OS) 234, 실측치 235 (MH+).
Figure pct00086
THF(5mL)에 용해한 화합물7((170mg, 0.50mmol)의 용액에 화합물34(125mg, 0.39mmol)와 DIPEA(0.10mL, 0.53mmol)를 가한다. 첨가 후, 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 10분간 150℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 1-메틸피페라진(0.10ml, 0.90mmol)과 DIPEA(0.20mL, 1.06mmol)를 상기 반응관에 가한다. 혼합물을 마이크파 개시체를 사용하여 10분간 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3을 가하고 혼합물을 DCM(3X)으로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH(2N NH3) : 100/2 v/v를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로 화합물 35(160mg, 76%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.65 (br, 4H), 2.25 (br, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 0.78 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C30H34N8O2S2) 602, 실측치 603 (MH+).
Figure pct00087
THF(10mL)에 용해한 화합물35(~150mg, 0.25mmol)의 용액을 마이크로파 개시제를 사용하여 45분간 100℃ 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 감압하에 용매를 제거한다. 포화 NaHCO3를 가하고 혼합물을 DCM/이소프로팔(3X)로 추출한다. 조합된 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 DCM/MeOH (2N NH3) : 100/5 v/v를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로 화합물 36(70mg, 58%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.00 (br, 1H), 3.76 (m, 4H), 2.33 (m, 4H), 2.18-2.00 (multiple s, 6H), 1.78 (m, 1H), 0.81 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C22H26N8OS2) 482, 실측치 483 (MH+). HPLC: 체류시간: 16.26 min. 순도: 98%.
Figure pct00088
MeOH/DCM(65mL/15mL)에서의 화합물19(400mg, 0.78mmol)의 현탁액에 에틸에테르(lM, 1,00mL, 1.00mmol)에 용해한 HCl의 용액을 적가하고 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고, 아세토니트릴(3X)과 함께 증발시키고 진공라인(<50 mmtor)에서 더 건조하여 백색 고체로 화합물37(405mg, 95%)을 얻는다. ESI-MS: (C23H28N8O2S2)(유리염기)에 대한 계산치 512, 실측치 513 (MH+). HPLC: 체류시간 : 21.899 min. 순도: 98%.
Figure pct00089
DMSO(5mL)에서의 화합물17(200mg, 0.49mmol)의 현탁액에 3-몰포리노프로판-1-아민(0.20mL, 1.37mmol)과 DIPEA(0.17mL, 0.97mmol)를 가하고 혼합물을 마이크파 개시제를 사용하여 15분동안 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물(~15 mL)을 가하고 혼합물을 하룻밤 4℃를 냉각하고, 이때 황색 고체의 조 생성물이 형성된다. 고체를 여과하여 수집하고, 물, 헥산으로 세척한 다음 MeOH/DCM에 현탁시키고 실리카 겔과 혼합한다. 용매를 제거한 후, 시료를 실리카 겔 컬럼에 건식-충전하고 용리제로서 DCM/MeOH/: 90/10/ v/v/를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물38(80mg, 31%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11.15 (br, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.69-7.20 (m, 4H), 7.00 (br, 1H), 3.60-3.20 (m, 6H), 2.40-2.00 (m, 9H, 3XCH2+CH3), 1.80-1.20 (m, 3H), 0.78 (d, J = 8.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C24H30N8O2S2) 526, 실측치 527 (MH+). HPLC: 체류시간: 16.011 min. 순도: 95%.
Figure pct00090
DMSO(5mL)에서의 화합물17(200mg, 0.49mmol)의 현탁액에 N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민(0.20mL, 2.27mmol)과 DIPEA(0.17mL, 0.97mmol)를 가하고 혼합물을 마이크파 개시제를 사용하여 15분동안 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물(~15 mL)을 가하고 혼합물을 하룻밤 4℃를 냉각하고, 이때 황색 고체의 조 생성물이 형성된다. 고체를 여과하여 수집하고, 물, 헥산으로 세척한 다음 MeOH/DCM에 현탁시키고 실리카 겔과 혼합한다. 용매를 제거한 후, 시료를 실리카 겔 컬럼에 건식-충전하고 용리제로서 DCM/MeOH//TEA: 90/10/1 v/v/v를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물39(66mg, 29%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.69-7.20 (m, 4H), 7.00 (br, 1H), 3.28 (s, 6H), 2.80 (m, 4H), 2.20 (b, 3H), 1.80 (m, 1H), 0.78 (d, J = 8.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C21H26N8OS2) 470, 실측치 471 (MH+). HPLC: 체류시간: 15.040 min. 순도: 84%.
Figure pct00091
DMSO(5mL)에서의 화합물17(200mg, 0.49mmol)의 현탁액에 N',N',N'-트리메틸에탄-1,2-디아민(0.02mL, 1.55mmol)과 DIPEA(0.17mL, 0.97mmol)를 가하고 혼합물을 마이크파 개시제를 사용하여 15분동안 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물(~15 mL)을 가하고 혼합물을 하룻밤 4℃를 냉각하고, 이때 황색 고체의 조 생성물이 형성된다. 고체를 여과하여 수집하고, 물, 헥산으로 세척한 다음 MeOH/DCM에 현탁시키고 실리카 겔과 혼합한다. 용매를 제거한 후, 시료를 실리카 겔 컬럼에 건식-충전하고 용리제로서 DCM/MeOH//TEA: 90/10/1 v/v/v를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물40(110mg, 46%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br, 1H), 10.34 (br, 1H), 7.69-7.30 (m, 4H), 7.00 (br, 1H), 3.80-1.99 (m, 16H), 1.80 (m, 1H), 0.78 (d, J = 8.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C22H28N8OS2) 484, 실측치 485 (MH+). HPLC: 체류시간: 18.283 min. 순도: 100%.
Figure pct00092
DMSO(5mL)에서의 화합물17(200mg, 0.49mmol)의 현탁액에 부탄-1-아민(0.20mL, 2.02mmol)과 DIPEA(0.17mL, 0.97mmol)를 가하고 혼합물을 마이크파 개시제를 사용하여 15분동안 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물(~15 mL)을 가하고 혼합물을 하룻밤 4℃를 냉각하고, 이때 황색 고체의 조 생성물이 형성된다. 고체를 여과하여 수집하고, 물, 헥산으로 세척한 다음 MeOH/DCM에 현탁시키고 실리카 겔과 혼합한다. 용매를 제거한 후, 시료를 실리카 겔 컬럼에 건식-충전하고 용리제로서 DCM/MeOH//TEA: 90/10/1 v/v/v를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물41(11mg, 5%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br, 1H), 10.34 (br, 1H), 7.69-7.30 (m, 4H), 7.00 (br, 1H), 3.80-1.20 (m, 13H), 0.78 (d, J = 8.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C21H25N7OS2) 455, 실측치 456 (MH+). HPLC: 체류시간: 32.437 min. 순도: 90%.
Figure pct00093
DMSO(5mL)에서의 화합물17(200mg, 0.49mmol)의 현탁액에 디에틸아민(0.20mL, 1.94mmol)과 DIPEA(0.17mL, 0.97mmol)를 가하고 혼합물을 마이크파 개시제를 사용하여 15분동안 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물(~15 mL)을 가하고 혼합물을 하룻밤 4℃를 냉각하고, 이때 황색 고체의 조 생성물이 형성된다. 고체를 여과하여 수집하고, 물, 헥산으로 세척한 다음 MeOH/DCM에 현탁시키고 실리카 겔과 혼합한다. 용매를 제거한 후, 시료를 실리카 겔 컬럼에 건식-충전하고 용리제로서 DCM/MeOH//TEA: 90/10/1 v/v/v를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물42(58mg, 26%)을 얻는다. 1IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br, 1H), 10.34 (br, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.00 (br, 1H), 3.59-3.20 (m, 4H), 2.30 (br, 3H), 1.78 (m, 1H)51.20 (br, 3H), 1.00 (br, 3H), 0.78 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C21H25N7OS2) 455, 실측치 456 (MH+). HPLC: 체류시간: 35.371 min. 순도: 99%.
Figure pct00094
DMSO(5mL)에서의 화합물17(200mg, 0.49mmol)의 현탁액에 시클로로프로판아민(0.20mL, 3.50mmol)과 DIPEA(0.17mL, 0.97mmol)를 가하고 혼합물을 마이크파 개시제를 사용하여 15분동안 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물(~15 mL)을 가하고 혼합물을 하룻밤 4℃를 냉각하고, 이때 황색 고체의 조 생성물이 형성된다. 고체를 여과하여 수집하고, 물, 헥산으로 세척한 다음 MeOH/DCM에 현탁시키고 실리카 겔과 혼합한다. 용매를 제거한 후, 시료를 실리카 겔 컬럼에 건식-충전하고 용리제로서 DCM/MeOH//TEA: 90/10/1 v/v/v를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물43(15mg, 7%)을 얻는다. ESI-MS: 계산치 (C20H21N7OS2) 439, 실측치 440 (MH+).
Figure pct00095
DMSO(5mL)에서의 화합물17(200mg, 0.49mmol)의 현탁액에 디에틸아민(0.20mL, 2.35mmol)과 DIPEA(0.17mL, 0.97mmol)를 가하고 혼합물을 마이크파 개시제를 사용하여 15분동안 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물(~15 mL)을 가하고 혼합물을 하룻밤 4℃를 냉각하고, 이때 황색 고체의 조 생성물이 형성된다. 고체를 여과하여 수집하고, 물, 헥산으로 세척한 다음 MeOH/DCM에 현탁시키고 실리카 겔과 혼합한다. 용매를 제거한 후, 시료를 실리카 겔 컬럼에 건식-충전하고 용리제로서 DCM/MeOH//TEA: 90/10/1 v/v/v를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물44(32mg, 14%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br, 1H), 10.34 (br, 1H), 7.65 (br, 2H), 7.47 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.00 (br, 1H), 3.80-3.20 (m, 4H), 2.30 (br, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.60- 1.20 (m, 6H), 0.78 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C22H25N7OS2) 467, 실측치 468 (MH+). HPLC: 체류시간: 36.683 min. 순도: 98%.
Figure pct00096
THF(15mL)에 용해한 화합물5(230mg, 1.21mmol)의 용액에 THF(15mL)에 용해한 3-아미노-5-메틸피라졸(118mg, 1.21mmol)과 DIPEA(0.21mL, 1.21mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반한다. DMF(3mL)에 용해한 4-아미노티오페놀(212mg, 1.69mmol)과 수소화 나트륨(110mg, 4.58mmol)의 용액을 실온에서 상기 반응 플라스크에 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 물에서 포화 NH4Cl를 플라스크에 가하고 혼합물을 DCM(3x)으로 추출한다. 조합된 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 헥산/EtOAc: 40/60 v/v를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물45(180mg, 44%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.50 (br, 2H), 5.46 (s, 1H), 2.05 (br, 3H), 1.80 (m, 2H), 0.94 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C16H17N7S) 339, 실측치 340(MH+). HPLC: 체류시간: 20.533 min. 순도: 99%.
Figure pct00097
THF(55ml)에 용해한 2-아미노-5-메틸티아졸(1.30g, 13.56mmol)과 DIPEA (2.00mL, 11.48mmol)의 용액을 0℃에서 THF(70mL)에 용해한 염화 시아누르(2.50g, 13.56mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 15분 더 -5℃에서 교반한다. 교반하는동안 대량의 황색 침전물이 형성되고, 이를 여과하여 수집하고, THF(3X20mL), 초산에틸(3X20mL)과 헥산(1X10mL)으로 세척한다. 화합물46(2.72g, 91%)은 더 정제하지 않고 다른 반응에 직접 사용한다.
Figure pct00098
DMF(5mL)에 용해한 화합물 46(50mg, 0.19mmol)의 용액에 1-메틸피페라진(0.10mL, 0.90mmol)을 가하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 다음 마이크로파 개시제를 사용하여 10분동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물을 가하고 고체를 여과하여 수집하고, 물, 헥산으로 세척하여 백색 고체로 화합물47(20mg, 27%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.78 (br, 8H), 2.35 (m, 11H), 2.18 (s, 6H); ESI-MS: 계산치 (C17H27N9S) 389, 실측치 390 (MH+). HPLC: 체류시간: 1.813 min. 순도: 93%.
Figure pct00099
DMF(60mL)에 용해한 화합물46(5650mg, 2.16mmol)의 용액에 DMF(30mL)에 용해한 1-메틸피페라진(0.20mL, 1.80mmol)과 DIPEA(0.35mL, 1.80mmol)의 용액을 -15℃에서 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반한다. DMF(7mL)에 용해한 4-아미노티오페놀(700mg, 5.60mmol) 수소화 나트륨(60%, 260mg, 6.50mmol)을 실온에서 상기 반응 플라스크에 가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 물에서 포화 NH4Cl을 플라스크에 가하고 혼합물을 DCM/이소프로팔(v/v: 97/3, 3x)로 추출한다. 조합된 유기물을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 메탄올/DCM: 10/90 v/v를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 화합물48(320mg, 43%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br, 1H), 7.14 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.00 (br, 1H), 6.60 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.60 (br, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.25 (m, 10 H); ESI-MS: 계산치 (C18H22N8S2) 414, 실측치 415(MH+). HPLC: 체류시간: 11.648 min. 순도: 97%.
DMF(60mL)에 용해한 화합물46(1.30mL, 4.96mmol)의 용액에 DMF(60mL)에 용해한 1-메틸피페라진(0.42mL, 3.81mmol)과 DIPEA(0.66mL, 3.81mmol)의 용액을 -15℃에서 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반한다. DMF(7mL)에 용해한 3-아미노티오페놀(700mg, 5.60mmol)과 수소화 나트륨(60%, 260mg, 6.50mmol)의 용액을 실온에서 상기 반응 플라스크에 가한다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 물(20mL)에서 포화 NH4Cl을 플라스크에 가하고 혼합물을 농축한다. 잔재를 수세하고 디켄테이션하고 DCM에 현탁시킨다. 생성한 조 생성물을 용리제로서 메탄올/DCM: 15/85 v/v를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로 화합물49(210mg, 13%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br, 1H), 7.20-6.80 (m, 5H), 5.20 (br, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.25 (m, 6 H); ESI-MS: 계산치 (C18H22N8S2) 414, 실측치 415(MH+).
Figure pct00101
THF(15mL)에 용해한 화합물7(150mg, 0.49mmol)의 용액과, 2-아미노-5-클로로티아졸(54mg, 0.40mmol)과 DIPEA(0.09mL, 0.49mmol)의 용액을 10-20mL 마이크로파 작은 병에 넣고, 작은 병을 뚜껑으로 밀봉하고 혼합물을 마이크로파 합성기에서 5분간 150℃에서 교반한다. 다음 1-메틸피페라진 화합물(0.07mL, 0.59mmol)과 DIPEA (0.10mL, 0.59mmol)를 상기 혼합물에 가하고 10분동안 60℃로 마이크로파 합성기에서 교반한다. 물에서 포화 NaHCO3을 가하고 초산에틸(3x50mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 잔재를 0-5% MeOH/DCM으로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 화합물50(30mg, 14%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (bs, 1H, NH), 10.42 (s, 1H, NH), 7.85-7.17 (m, 5H, Ar-H), 3.83-3.51 (m, 4H, 2CH2), 2.46-2.28 (m, 4H, 2CH2), 2.20 (s, 3H, CH3), 1.84-1.78 (m, 1H, CH), 0.81-0.80 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C21H23ClN8OS2) 502, 실측치 503 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 20.70 min. 순도: 91%.
Figure pct00102
Et2O(15mL)에 용해한 3-메틸부틸 알데히드(0.9mL, 7.18mmol)의 용액을 5,5-디브로모바르부티르산(1.0g, 3.59mmol)을 가한다. 반응물을 18시간동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 여과하고, 에테르로 세척하고 농축한다. 잔재를 헥산으로 세척하고, 여과하고 농축한다. 잔재를 Et2O(20mL)에 용해 시키고 티오우레아를 가한다. 혼합물을 1시간동안 환류하고, 반응물을 7N 암모니아로 중화하고 농축한다. 잔재를 1-10% MeOH/DCM으로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 화합물51을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (d, J = 1.2 Hz, H, Ar-H), 4.96 (bs, 2H, NH2), 3.03-2.96 (m, 1H, CH), 1.27 (s, 3H, CH3), 1.25 (s, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C6H10N2S) 142, 실측치 143 [M+H]+.
Figure pct00103
화합물7(200mg, 0.59mmol)을 화합물 51과 반응시키고 화합물 50의 제조에서 기술한 바와같이 처리한다. 정제 후, 화합물 52를 담황색 고체(50mg, 17%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (bs, 1H, NH), 10.41 (s, 1H, NH), 7.74-7.72 (m, 2H, Ar-H), 7.52 (d, J = 9.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.98 (bs, IH, Ar-H), 3.86-3.54 (m, 4H, 2CH2), 2.98-2.80 (m, 1H, CH), 2.42-2.28 (m, 4H, 2CH2), 2.20 (s, 3H, CH3), 1.84-1.78 (m, 1H, CH), 1.15 (bs, 6H, 2CH3), 0.83-0.81 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C24H30N8OS2) 510, 실측치 511 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 19.86 min. 순도: 95%.
Figure pct00104
화합물7(300mg, 0.88mmol)을 화합물 50의 제조에서 기술한 바와같이 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민과1-메틸피페라진과 연속적으로 반응시킨다. 화합물53을 담황색 고체(10mg, 3%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (bs, 1H, NH), 10.40 (s, 1H, NH), 9.49 (bs, 1H, NH), 7.78-7.68 (m, 2H, Ar-H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 5.33 (bs, 1H, Ar-H), 3.65-3.56 (m, 4H, 2CH2), 3.10-3.08 (m, 1H, CH), 2.39-2.31 (m, 4H, 2CH2), 2.21 (s, 3H, CH3), 1.81-1.75 (m, 1H, CH), 1.15 (bs, 6H, 2CH3), 1.26-1.22 (m, 4H, Ar-H), 0.77-0.76 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C24H29N8OS) 491, 실측치 492 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 15.02 min. 순도: 97%.
Figure pct00105
THF(15mL)에 용해한 화합물7(300mg, 0.88mmol)의 용액과, 2-아미노-5-tert-부틸피라졸(98mg, 0.70mmol)과 DIPEA(0.16mL, 0.88mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한다. 1-메틸피페라진(0.15mL, 1.32mmol)과 DIPEA (0.23mL, 1.32mmol)를 실온에서 상기 반응 플라스크에 가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 초산에틸(3x50mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 잔재를 0-5% MeOH/DCM으로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 화합물54(250mg, 56%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H, NH), 10.37 (s, 1H, NH), 9.59 (s, 1H, NH), 7.70-7.47 (m, 4H, Ar-H), 5.60 (s,lH, Ar-H), 3.69-3.67 (m, 2H, CH2), 2.33-2.31 (m, 2H, CH2), 2.20 (s, 3H, CH3), 1.84-1.78 (m, 1H, CH), 1.20 (bs, 1OH, CH, 3CH3), 0.82-0.80 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C25H33N9OS) 507, 실측치 508 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 17.06 min. 순도: 100%.
Figure pct00106
화합물7(300mg, 0.88mmol)을 화합물50의 제조에서 기술한 바와같이 5-시클로부틸-1H-피라졸-3-아민과 1-메틸피페라진과 연속으로 반응시킨다. 화합물55를 담황색 고체(140mg, 31%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (bs, 1H, NH), 10.46 (s, 1H, NH), 9.52 (bs, 1H, NH), 7.77-7.48 (m, 4H, Ar-H), 5.38 (s,lH, Ar-H), 3.67 (bs, 2H, CH2), 2.31 (bs, 2H, CH2), 2.20 (s, 3H, CH3), 2.12-1.75 (m, 7H, CH, 3CH2), 1.24-1.16 (m, 1H, CH), 0.84-0.82 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C25H31N9OS) 505, 실측치 506 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 16.75 min. 순도: 100%.
Figure pct00107
THF(16mL)에 용해한 염화 시아누르(300mg, 1.63mmol)의 용액에 2-아미노-5-이소프로필피라졸(263mg, 1.63mmol)과 DIPEA(0.28mL, 1.63mmol)의 용액을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음, 1-메틸피페라진(0.18mL, 1.63mmol)과 DIPEA(0.28mL, 1.90mmol)를 상기 혼합물에 가하고 3시간동안 실온에서 교반한 다음, 화합물(1)(628mg, 3.25mmol)과 DIPEA(0.57mL, 2.25mmol)을 혼합물에 가하고 하룻밤 실온에서 교반한다. 물에서 포화 NaHCO3를 가하고 혼합물을 초산에틸(3x50mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 잔재를 0-5% MeOH/DCM으로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 화합물56(110mg, 37%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (bs, 1H, NH), 10.42 (s, 1H, NH), 9.50 (bs, 1H, NH), 7.73 (bs, 2H, Ar-H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 5.40 (bs,lH, Ar-H), 3.68 (bs, 4H, 2CH2), 2.33 (bs, 4H, 2CH2), 2.21 (s, 3H, CH3), 1.83-1.81 (m, 1H, CH), 1.24 (bs, 3H, CH3), 1.05 (bs, 3H, CH3),0.84-0.82 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C24H31N9OS) 493, 실측치 494 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 15.38 min. 순도: 99%.
Figure pct00108
화합물2(300mg, 0.88mmol)를 화합물54의 제조에서 기술한 바와같이 5-프로필-1H-피라졸-3-아민과 1-메틸피페라진과 연속적으로 반응시킨다. 화합물57은 담황색 고체(35mg, 8%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (bs, 1H, NH), 10.34 (s, 2H, NH), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 5.17 (bs, 1H, Ar-H), 4.32 (bs, 2H, CH2), 3.44-3.42 (m, 4H, 2CH2), 2.39-2.35 (m, 2H, CH2), 2.21-2.13 (m, 4H, 2CH2), 2.13 (s, 3H, CH3), 1.81-1.76 (m, 2H, CH2), 1.55-1.49 (m, 2H, CH2), 1.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H, CH3), 0.83-0.80 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C24H31N9OS) 493, 실측치 494 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 43.26 min. 순도: 98%.
Figure pct00109
THF(10mL)에 용해한 화합물3(180mg, 0.95mmol)의 용액에 THF(5mL)에 용해한 2-아미노-5-메틸티아졸(110mg, 0.95mmol)과 DIPEA(0.17mL, 0.95mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 3시간동안 교반시킨 다음, 화합물1(280mg, 1.50mmol)과 DIPEA(0.33mL, 1.90mmol)를 THF(5mL)에 용해시킨 용액을 실온에서 상기 반응 플라스크에 가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 초산에틸(3x50mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 잔재를 DCM/MeOH(30:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 담황색 고체로서 화합물58(25mg, 6%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H, NH), 10.48 (s, 1H, NH), 7.79-7.76 (m, 2H, Ar-H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.98 (s, 1H, Ar-H), 2.63 (dd, J = 15.1 Hz, 2H, CH2), 2.11 (bs, 3H, CH3), 1.81 (m, 1H, CH), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C19H20N6OS2) 412, 실측치 413 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 26.59 min. 순도: 96%.
Figure pct00110
화합물5(50mg, 0.26mmol)을 화합물59의 제조에서 기술한 바와 같이 2-아미노-5-메틸티아졸과 화합물1과 연속적으로 반응시킨다. 화합물59를 백색 고체(5mg, 4%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (bs, 1H, NH), 10.45 (s, 1H, NH), 7.74 (bs, 2H, Ar-H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.98 (bs, 1H, Ar-H), 2.11 (bs, 3H, CH3), 1.90 (m, 1H, CH), 1.81 (m, 1H, CH), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 4H, Ar-H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C20H20N6OS2) 424, 실측치 425 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 30.64 min. 순도: 94%
Figure pct00111
화합물7(300mg, 0.88mmol)을 화합물58의 제조에서 기술한 바와 같이 티아졸-2-아민과 화합물1과 연속적으로 반응시킨다. 화합물60을 백색 고체(80mg, 19%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (bs, 1H, NH), 10.38 (s, 1H, NH), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.38 (s, 1H, Ar-H), 7.15 (bs, 1H, Ar-H), 3.84-3.53 (m, 4H, 2CH2), 2.36-2.25 (m, 4H, 2CH2), 2.18 (s, 3H, CH3), 1.82-1.78 (m, 1H, CH), 0.82 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C21H24N8OS2) 468, 실측치 469 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 15.59 min. 순도: 76%.
Figure pct00112
화합물7(300mg, 0.88mmol)을 화합물58의 제조에서 기술한 바와 같이 4,5-디메틸티아졸-2-아민과 화합물1과 연속적으로 반응시킨다. 화합물61을 백색 고체(47mg, 11%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (bs, 1H, NH), 10.41 (s, 1H, NH), 7.72-7.69 (m, 2H, Ar-H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 3.79-3.55 (m, 4H, 2CH2), 2.34-2.25 (m, 4H, 2CH2), 2.18 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 6H, 2CH3), 1.82-1.79 (m, 1H, CH), 0.81 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C23H28N8OS2) 496, 실측치 497 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 17.23 min. 순도: 97%.
Figure pct00113
THF(15mL)에 용해한 3-히드록시벤즈알리니딘(2.00g, 9.38mmol)과 DIPEA (1.70mL, 9.38mmol)의 용액을 -10℃에서 THF(30mL)에 용해한 화합물(1.73g, 9.38mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반한다. 포화 염화 암모늄을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 초산에틸(1x100mL)로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하여 백색 고체로 화합물62(2.60g, 수율77%)를 얻는다.
Figure pct00114
화합물62(300mg, 0.83mmol)을 화합물58의 제조에서 기술한 바와같이 2-아미노-5-메틸티아졸과 1-메틸피페라진과 연속적으로 반응시킨다. 화합물63을 백색 고체(33mg, 8%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (bs, 1H, NH), 10.20 (s, 1H, NH), 7.88-7.72 (m, 4H, Ar-H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.47-7.44 (m, 1H, Ar-H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.00 (bs, 1H, Ar-H), 3.88-3.63 (m, 4H, 2CH2), 2.40-2.30 (m, 4H, 2CH2), 2.17 (s, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C25H26N8O2S) 502, 실측치 503 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 18.96 min. 순도: 90%.
Figure pct00115
화합물7(300mg, 0.88mmol)을 화합물58의 제조에서 기술한 바와 같이 4-메틸티아졸-2-아민과 1-메틸피페라진과 연속적으로 반응시킨다. 화합물64를 백색 고체(60mg, 14%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (bs, 1H, NH), 10.37 (s, 1H, NH), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.50 (d, J - 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.68 (bs, 1H, Ar-H), 3.80 (bs, 2H, CH2), 3.50 (bs, 2H, CH2), 2.34 (bs, 2H, CH2), 2.25-2.21 (m, 5H, CH2, CH3), 2.17 (s, 3H, CH3), 1.83-1.77 (m, 1H, CH), 0.82 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C22H26N8OS2) 482, 실측치 483 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 16.72 min. 순도: 97%.
Figure pct00116
0℃에서 THF(30mL)에 용해한 4-아미노티오페놀(1.00g, 7.99mmol)과 피리딘(0.97mL, 11.99mmol)의 용액에 THF(40mL)에 용해한 이소부티르무수물(1.33mL, 7.99mmol)을 적가한다. 반응물을 0℃ 내지 실온에서 하룻밤 교반하고, EtOAc(100mL)로 추출하고, 1N HCl(100mLx5)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 진공하에 건조하여 황색고체로 화합물65를 얻고, 이를 정제하지 않고 다른 반응에 사용한다.
Figure pct00117
염화 시아누르(300mg, 1.63mmol)을 화합물2의 제조에서 기술한 바와 같이 2-아미노-5-메틸티아졸, 화합물65와 1-메틸피페라진와 연속적으로 반응시킨다. 화합물66을 백색 고체(60mg, 8%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H, NH), 9.00 (s, 1H, NH), 7.74-7.72 (m, 2H, Ar-H), 7.51-7.49 (m, 2H, Ar-H), 7.18 (s, 1H, Ar-H), 3.73-3.67 (m, 4H, 2CH2), 2.67-2.59 (m, 1H, CH), 2.37-2.28 (m, 4H, 2CH2), 2.20 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.12 (s, 3H, CH3), 1.11 (s, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C22H28N8OS2) 484, 실측치 485 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 7.42 min. 순도: 94%.
Figure pct00118
염화 시아누르(300mg, 1.63mmol)을 화합물2의 제조에서 기술한 바와 같이 2-아미노-5-메틸티아졸, N-(4-머캅토페닐)아세트아미드와 1-메틸피페라진과 연속적으로 반응시킨다. 화합물67을 백색 고체(63mg, 10%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H, NH), 8.97 (s, 1H, NH), 7.71-7.68 (m, 2H, Ar-H), 7.51-7.49 (m, 2H, Ar-H), 7.18 (s, 1H, Ar-H), 3.72-3.66 (m, 4H, 2 CH2), 2.67-2.59 (m, 1H, CH), 2.35-2.32 (m, 4H, 2CH2), 2.20 (s, 3H, CH3), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C2OH22N8OS2) 456, 실측치 457 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 4.12 min. 순도: 80%.
Figure pct00119
에테르(2M, 35ml, 70.0mmole)에 용해한 이소-부틸마그네슘 브롬화물의 용액을 -5℃에서 무수 디클로로메탄에 용해한 염화 시아누르(5.28g, 28.63mmole)의 교반된 용액에 적가한다. TLC에 의하여 나타나는 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 온도가 10℃이하에서 머무는 속도로 물을 적가한다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 부가적 물과 염화 메틸렌으로 희석하고 셀라이트 패드로 통과시키고, 포화 염화 암모늄으로 세척하고, 건조하고 농축하여 2,4-디클로로-6-이소부틸-1,3,5-트리아진을 황색 슬러리액 잔재로서 얻는다. 조 생성물 헥산에서 10% 초산에틸로 용리되는 실리카 겔 패드로 통과시켜서 담황색 액체로 화합물68(3.0g, 51%)을 얻는다. 1H NMR (500 MHz , CDCl3) δ 2.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz. 6H)
Figure pct00120
화합물68(300mg, 1.63mmol)을 화합물58의 제조에서 기술한 바와 같이 2-아미노-5-메틸티아졸과 N-(4-머캅토페닐)아세트아미드와 연속적으로 반응시킨다. 화합물69를 백색 고체(53mg, 9%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H, NH), 9.03 (s, 1H, NH), 7.72-7.70 (m, 2H, Ar-H), 7.55-7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (s, 1H, Ar-H), 2.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.16-2.12 (m, 1H, CH), 2.06 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 0.91 (s, 3H, CH3), 0.89 (s, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C19H22N6OS2) 414, 실측치 415 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 23.79 min. 순도: 99%.
Figure pct00121
화합물7(500mg, 1.47mmol)을 화합물58의 제조에서 기술한 바와 같이 2-아미노-5-메틸티아졸과 1-메틸피페라진과 연속적으로 반응시킨다. 화합물70은 백색 고체(70mg, 60%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H, NH), 8.96 (s, 1H, NH), 7.72-7.70 (m, 2H, Ar-H), 7.51-7.49 (m, 2H, Ar-H), 7.19 (s, 1H, Ar-H), 3.72-2.66 (m, 4H, 2CH2), 2.35-2.32 (m, 4H, 2CH2), 2.20 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.83-1.79 (m, 1H, CH), 0.83-0.81 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C22H26N8OS2) 482, 실측치 483 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 7.42 min. 순도: 99%.
Figure pct00122
THF(10mL)에 용해한 염화 시아누르(300mg, 1.63mmol)의 용액에 0℃에서 THF(5mL)에 용해한 화합물65(320mg, 1.63mmol)와 DIPEA(0.28mL, 1.63mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 0℃ 내지 실온으로 10-20mL의 마이크로파 작은병에서 교반한 다음, 2-아미노-5-메틸티아졸(150mg, 1.30mmol)과 DIPEA(0.25mL, 1.30mmol)를 혼합물에 가하고 작은병을 뚜껑으로 밀봉한다. 혼합물을 마이크로파 합성기(Biotage, Initiator 2.0)에서 5분간 150℃에서 교반한다. 다음 1-메틸피페라진(0.18mL, 1.63mmol)과 DIPEA(0.28mL, 1.90mmol)를 상기 혼합물에 가하고 마이크로파 합성기에서 10분간 60℃에서 교반한다. 물에서 포화 NaHCO3를 가하고 혼합물을 초산에틸(3x 50mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 잔재를 DCM/MeOH 혼합물로 재결정하여 백색 고체로 화합물71(110mg, 14%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H, NH), 10.53 (s, 1H, NH), 7.75-7.73 (m, 2H, Ar-H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.97 (s, 1H, Ar-H), 3.78-3.61 (m, 4H, CH2), 2.65-2.58 (m, 1H, CH), 2.35-2.27 (m, 4H, CH2), 2.19 (s, 6H, CH3), 1.12 (s, 3H, CH3), 1.10 (s, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C22H28N8OS2) 484, 실측치 485 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 17.69 min. 순도: 96%.
Figure pct00123
화합물68(300mg, 1.46mmol)을 화합71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 2-아미노-5-메틸티아졸과 N-(4-머캅토페닐)아세트아미드와 연속적으로 반응시킨다. 화합물72은 백색 고체(300mg, 50%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H, NH), 10.22 (s, 1H, NH), 7.76-7.74 (m, 2H, Ar-H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.99 (s, 1H, Ar-H), 2.51-2.47 (m, 3H), 2.21-2.08 (m, 6H), 0.92 (s, 3H, CH3), 0.91 (s, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C19H22N6OS2) 414, 실측치 415 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 26.43 min. 순도: 96%.
Figure pct00124
염화 시아누르(300mg, 1.63mmol)을 화합물71의 제조에서 기술한 바와같이 2-아미노-5-메틸티아졸, N-(4-머캅토페닐)아세트아미드와 1-메틸피페라진과 연속적으로 반응시킨다. 화합물73을 백색 고체(270mg, 36%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H, NH), 10.16 (s, 1H, NH), 7.71-7.69 (m, 2H, Ar-H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.99 (s, 1H, Ar-H), 3.77-3.51 (m, 4H, 2CH2), 2.51-2.20 (m, 1OH, 2CH2, 2CH3), 2.07 (s, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C20H24N8OS2) 456, 실측치 457 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 12.32 min. 순도: 96%.
Figure pct00125
화합물7(200mg, 0.59mmol)을 화합물71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 2-아미노-5-이소프로필티아졸(화합물51), 1-메틸피페라진과 연속적으로 반응시킨다. 화합물74를 담황색 고체(50mg, 17%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 1.25 (bs, 1H, NH), 10.41 (s, 1H, NH), 7.74-7.72 (m, 2H, Ar-H), 7.52 (d, J = 9.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.98 (bs, 1H, Ar-H), 3.86-3.54 (m, 4H, 2CH2), 2.98-2.80 (m, 1H, CH), 2.42-2.28 (m, 4H, 2CH2), 2.20 (s, 3H, CH3), 1.84-1.78 (m, 1H, CH), 1.15 (bs, 6H, 2CH3), 0.83-0.81 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C24H30N8OS2) 510, 실측치 511 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 19.86 min. 순도: 95%.
Figure pct00126
화합물3(300mg, 1.69mmol)을 화합물71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 2-아미노-5-메틸티아졸과 메틸피페라진과 연속적으로 반응시킨다. 화합물75를 황색 고체(140mg, 26%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H, NH), 7.04 (s, 1H, Ar-H), 3.80-3.79 (bs, 4H, 2CH2), 2.53-2.46 (m, 2H, CH2), 2.34-2.30 (m, 4H, 2CH2), 2.18 (s, 3H, CH3), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C14H21N7S) 319, 실측치 320 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 2.62 min. 순도: 97%.
Figure pct00127
화합물7(300mg, 0.88mmol)을 화합물71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 3-메틸이소옥사졸-5-아민과 1-메틸피페라진과 연속적으로 반응시킨다. 화합물76을 담황색 고체(20mg, 5%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (bs, 1H, NH), 10.56 (s, 1H, NH), 7.79-7.51 (m, 4H, Ar-H), 4.61-4.51 (m, 2H, CH2), 3.44-3.33 (m, 4H, 2CH2), 3.07-3.01 (m, 2H5 CH2), 2.75 (s, 3H5 CH3), 2.00-1.81 (m, 4H5 CH3, CH), 0.82 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C22H26N8O2S) 466, 실측치 467 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 15.36 min. 순도: 100%.
Figure pct00128
화합물7(300mg, 0.88mmol)을 화합물71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민과 1-메틸피페라진과 연속적으로 반응시킨다. 화합물77를 백색 고체(70mg, 15%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (bs, 1H, NH), 10.54 (s, 1H, NH), 7.77-7.75 (m, 2H, Ar-H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 3.97-3.63 (m, 4H, 2CH2), 2.90-2.83 (m, 4H, 2CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 1.87-1.81 (m, 4H5 Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C21H25N9OS2) 483, 실측치 484 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 13.07 min. 순도: 94%.
Figure pct00129
화합물7(300mg, 0.88mmol)을 화합물71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 3-메틸이소티아졸-5-아민과 1-메틸피페라진과 연속적으로 반응시킨다. 화합물78을 황색 고체(10mg, 2%)로서 얻는다. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (bs, IH, NH), 10.50 (s, IH, NH), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, IH, Ar-H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, IH, Ar-H), 6.69 (s, IH, Ar-H), 4.76-4.32 (m, 2H, CH2), 4.58-4.37 (m, 2H, CH2), 3.11-3.00 (m, 2H, CH2), 2.76 (s, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.87-2.81 (m, IH, CH), 1.83-1.81 (m, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C22H26N8OS2) 482, 실측치 483 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 15.39 min. 순도: 99%.
Figure pct00130
화합물5(65mg, 0.34mmol)을 화합물71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민과 화합물65와 연속적으로 반응시킨다. 화합물79는 담황색 고체(30mg, 2%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H, NH), 10.07 (s, 2H, NH), 7.80-7.50 (m, 4H, Ar-H), 6.36 (s, 1H, Ar-H), 2.65-2.58 (m, 1H, CH), 1.85-1.80 (m, H, 1CH), 1.62-1.58 (m, 1H, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 1.09 (s, 3H, CH3), 0.99-0.44 (m, 8H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C22H25N7OS) 436, 실측치 436 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 28.99 min. 순도: 95%.
Figure pct00131
-10℃에서 3OmL의 CH2Cl2에서의 4-아미노티오페놀(1.Og, 7.98 mmol)에 피리딘(966μL, 947mg, 11.97mmol)을 가한 다음 염화 프로피온일(690μL, 738mg, 7.98mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응 혼합물을 1N HCl로 세척하고 감압하에 용매를 제거한다. 조물질을 25mL의 MeOH와 10mL의 H2O에 용해시킨다. K2CO3(1.1g, 7.98mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반한다. 1N HCl을 사용하여 pH를 1로 조정한 후, MeOH를 증발시키고 생성한 수용액을 CH2Cl2로 추출한다. 유가 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발하여 회황색 고체(980mg, 68%)로서 화합물 80을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.11 (bs, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 182 [M+H]+
Figure pct00132
화합물5(300mg, 1.58mmol)을 화합물71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민과 화합물1과 연속적으로 반응시킨다. 화합물81를 회백색 고체(185mg, 28%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H, NH), 10.10 (s, 2H, NH), 7.78-7.76 (m, 2H, Ar-H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 6.36 (s,lH, Ar-H), 2.36-2.31 (m, 2H, CH2), 1.84-1.80 (m, 1H, CH), 1.65-1.56 (m, 1H, CH), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H, CH3), 0.99-0.45 (m, 8H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C21H23N7OS) 421, 실측치 422 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 25.92 min. 순도: 99%.
Figure pct00133
화합물5(300mg, 1.58mmol)를 화합물71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 5-메틸-1H-피라졸-3-아민과 화합물80과 연속적으로 반응시킨다. 화합물82를 백색 고체(200mg, 32%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.82 (s, 1H, NH), 10.16 (s, 1H, NH), 10.09 (s, 1H, NH), 7.78-7.76 (m, 2H, Ar-H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 5.27 (s,lH, Ar-H), 2.38-2.32 (m, 2H, CH2), 1.95 (s, 3H, CH3), 1.84-1.80 (m, 1H, CH), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H, CH3), 0.97 (bs, 4H, Ar-H); ESI-MS: 계산치 (C19H21N7OS) 395, 실측치 396 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 23.26 min. 순도: 100%.
Figure pct00134
화합물3(300mg, 1.69mmol)을 화합물71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 5-메틸-1H-피라졸-3-아민과 화합물80과 연속적으로 반응시킨다. 화합물83를 백색 고체(36mg, 6%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H, NH), 10.20 (s, 1H, NH), 10.15 (s, 1H, NH), 7.77 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 5.26 (s, 1H, Ar-H), 2.55-2.50 (m, 2H, CH2), 2.35 (dd, J= 15.2 Hz, 2H, CH2), 1.94 (s, 3H, CH3), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H, CH3), 1.10 (t, J= 7.6 Hz, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C18H21N7OS) 383, 실측치 384 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 19.29 min. 순도: 99%.
Figure pct00135
화합물3(100mg, 0.56mmol)를 화합물71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민과 화합물80과 연속적으로 반응시킨다. 화합물84는 회백색 고체(150mg, 65%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H, NH), 10.20 (s, 1H, NH), 10.12 (s, 1H, NH), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 5.35 (s, 1H, Ar-H), 2.55-2.50 (m, 2H, CH2), 2.35 (dd, J= 14.8 Hz, 2H, CH2), 1.62-1.60 (m, 1H, CH), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.09 (t, J= 7.6 Hz, 3H, CH3), 0.78-0.76 (m, 2H, CH2), 0.45-0.44 (m, 2H, CH2); ESI-MS: 계산치 (C20H23N7OS) 409, 실측치 410 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 22.46 min. 순도: 99%.
Figure pct00136
에테르(3M, 30ml, 90mmol)에 용해한 메틸마그네슘 브롬화물의 용액을 -10℃에서 무수 디클로로메탄에 용해한 염화 시아누르(3.91g, 21.20mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 4시간동안 -5℃에서 교반한 다음, 반응 온도가 10℃이하에서 머무는 속도로 물을 적가한다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 부가적 물과 염화 메틸렌으로 희석하고 셀라이트 패드로 통과시킨다. 유기층을 건조하고 증발하여 황색 고체로서 2,4-디클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진인 화합물85(3.02g, 87%)를 얻는다. 1H NMR (CDCl3) δ 2.70 (s, 3H)
Figure pct00137
화합물85(300mg, 1.82mmol)를 화합물71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 5-메틸-1H-피라졸-3-아민과 화합물80과 연속적으로 반응시킨다. 화합물86을 백색 고체(350mg, 52%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H, NH), 10.24 (s, 1H, NH), 10.16 (s, 1H, NH), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.52 (dd, J= 6.8 Hz, 2H, Ar-H), 5.25 (s, 1H, Ar-H), 2.36 (dd, J= 14.8 Hz, 2H, CH2), 1.94 (s, 3H, CH3), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H, CH3); ESI-MS: 계산치 (C18H21N7OS) 369, 실측치 370 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 16.00 min. 순도: 96%.
Figure pct00138
화합물85(300mg, 1.82mmol)를 화합물71의 제조와 유사한 공정을 사용하여 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민과 화합물80과 연속적으로 반응시킨다. 화합물87을 회백색 고체(150mg, 21%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H, NH), 10.22 (s, 1H, NH), 10.14 (s, 1H, NH), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.52 (dd, J= 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 5.34 (s, 1H, Ar-H), 2.33 (dd, J= 15.2 Hz, 2H, CH2), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.63-1.59 (m, 1H, CH), 1.08 (t, J= 7.6 Hz, 3H, CH3), 0.78-0.76 (m, 2H, CH2), 0.45-0.44 (m, 2H, CH2); ESI-MS: 계산치 (C19H21N7OS) 395, 실측치 396 [M+H]+. HPLC: 체류시간: 19.19 min. 순도: 99%.
Figure pct00139
THF(4mL)에서의 화합물7(0.2g, 0.588mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.13mL, 0.65mmol)와 3-아미노-5-메틸피라졸(51mg, 0.53mmol)을 가한다. 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 15분동안 150℃에서 가열한다. THF(5mL)에서 용해한 몰포린(204mg, 2.35mmol)과 DIPEA(0.21mL, 1.17mmol)의 용액을 실온에서 상기 작은병에 가한다. 혼합물을 0.5시간동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3x25ml)으로 추출하고 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축한다. 생성한 조 생성물을 디클로로메탄에서의 0-5%의 메탄올, DCM/MeOH를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하면 백색 고체로서 화합물88(20mg, 7.5%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23 (br s, 1H), 3.62-3.52 (m 8H), 2.14 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 0.78 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C21H24N8O2S) 452, 실측치 453 (MH+). HPLC: 체류시간: 29.35 min. 순도: 98%.
Figure pct00140
THF(4mL)에서의 화합물7(0.2g, 0.588mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.13mL, 0.65mmol)와 3-아미노-5-메틸피라졸(51mg, 0.53mmol)을 가한다. 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 15분동안 150℃에서 가열한다. THF(15mL)에서 용해한 피롤리딘(128mg, 1.47mmol)과 DIPEA(0.12mL, 1.17mmol)의 용액을 실온에서 상기 작은병에 가한다. 혼합물을 0.5시간동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3x20ml)으로 추출하고 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축한다. 생성한 조 생성물을 디클로로메탄에서의 0-5%의 메탄올, DCM/MeOH를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하면 백색 고체로서 화합물89(76mg, 30%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23 (br s, 1H), 3.55-3.12 (m 6H), 2.12 (m, 6H), 0.78 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C21H24N8OS) 436, 실측치 437 (MH+). HPLC: 체류시간: 26.73 min. 순도: 100%.
Figure pct00141
THF(4mL)에서의 화합물7(0.2g, 0.588mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.13mL, 0.65mmol)와 3-아미노-5-메틸피라졸(51mg, 0.53mmol)을 가한다. 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 15분동안 150℃에서 가열한다. THF(5mL)에서 용해한 3-몰포린프로판-1-아민(212mg, 1.47mmol)과 DIPEA(0.12mL, 1.17mmol)의 용액을 실온에서 상기 작은병에 가한다. 혼합물을 0.5시간동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3x20ml)으로 추출하고 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축한다. 생성한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올에서 0-7%의 7N NH3를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하면 백색 고체로서 화합물90(95mg, 40%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.23 (br s, 1H), 3.60-3.20 (m, 6H), 2.40-2.00 (m, 9H, 3XCH2+CH3), 1.80-1.20 (m, 3H), 0.78 (d, J = 8.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C24H31N9O2S) 509, 실측치 510 (MH+). HPLC: 체류시간: 11.21 min. 순도: 92%.
Figure pct00142
THF(4mL)에서의 화합물7(0.2g, 0.588mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.13mL, 0.65mmol)와 3-아미노-5-메틸피라졸(51mg, 0.53mmol)을 가한다. 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 15분동안 150℃에서 가열한다. THF(5mL)에서 용해한 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(129mg, 1.47mmol)과 DIPEA(0.12mL, 1.17mmol)의 용액을 실온에서 상기 작은병에 가한다. 혼합물을 0.5시간동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3x20ml)으로 추출하고 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축한다. 생성한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올에서 0-7%의 7N NH3를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하면 백색 고체로서 화합물91(2.5mg, 9.5%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.23 (br s, 1H), 3.4 (brs, 6H), 2.80 (m, 4H), 2.20 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 0.78 (d, J = 8.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C21H27N9OS) 453, 실측치 454 (MH+). HPLC: 체류시간: 10.16 min. 순도: 95%.
Figure pct00143
THF(4mL)에서의 화합물7(0.2g, 0.588mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.13mL, 0.65mmol)와 3-아미노-5-메틸피라졸(51mg, 0.53mmol)을 가한다. 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 15분동안 150℃에서 가열한다. THF(15mL)에서 용해한 N',N',N"-트리메틸에탄-1,2-디아민(150mg, 1.47mmol)과 DIPEA(0.12mL, 1.17mmol)의 용액을 실온에서 상기 작은병에 가한다. 혼합물을 0.5시간동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3x20ml)으로 추출하고 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축한다. 생성한 조 생성물을 DCM/MeOH/TEA: (90/10/1)를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하면 백색 고체로서 화합물92(25mg, 9%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.23 (br s, 1H), 3.80-1.99 (m, 16H), 1.80 (m, 1H), 0.78 (d, J = 8.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C22H29N9OS) 467, 실측치 468 (MH+). HPLC: 체류시간: 13.08 min. 순도: 84%.
Figure pct00144
THF(4mL)에서의 화합물7(0.2g, 0.588mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.13mL, 0.65mmol)와 3-아미노-5-메틸피라졸(51mg, 0.53mmol)을 가한다. 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 15분동안 150℃에서 가열한다. THF(5mL)에서 용해한 n-부틸아민(107mg, 1.47mmol)과 DIPEA(0.21mL, 1.17mmol)의 용액을 실온에서 상기 작은병에 가한다. 혼합물을 0.5시간동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3x20ml)으로 추출하고 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축한다. 생성한 조 생성물을 DCM/MeOH:(95/5)를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하면 백색 고체로서 화합물93(22mg, 8.5%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.3 (br s, 1H), 3.80-1.20 (m, 13H), 0.78 (d, J = 8.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C21H26N8OS) 438, 실측치 439 (MH+). HPLC: 체류시간: 27.3 min. 순도: 97%.
Figure pct00145
THF(4mL)에서의 화합물7(0.2g, 0.588mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.13mL, 0.65mmol)와 3-아미노-5-메틸피라졸(51mg, 0.53mmol)을 가한다. 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 15분동안 150℃에서 가열한다. THF(5mL)에서 용해한 디에틸아민(107mg, 1.47mmol)과 DIPEA(0.21mL, 1.17mmol)의 용액을 실온에서 상기 작은병에 가한다. 혼합물을 0.5시간동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3x20ml)으로 추출하고 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축한다. 생성한 조 생성물을 DCM/MeOH:(95/5)를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하면 백색 고체로서 화합물94(35mg, 14%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.28 (br s, 1H), 3.4-3.20 (m, 4H), 2.30 (m, 3H), 1.78 (m, 1H),1.2O (m, 3H), 1.00 (m, 3H), 0.78 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C21H26N8OS) 438, 실측치 439 (MH+). HPLC: 체류시간: 29.9 min. 순도: 98%.
Figure pct00146
THF(4mL)에서의 화합물2(0.2g, 0.588mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.13mL, 0.65mmol)와 3-아미노-5-메틸피라졸(51mg, 0.53mmol)을 가한다. 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 15분동안 150℃에서 가열한다. THF(5mL)에서 용해한 시클로프로필아민(83mg, 1.47mmol)과 DIPEA(0.21mL, 1.17mmol)의 용액을 실온에서 상기 작은병에 가한다. 혼합물을 0.5시간동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3x20ml)으로 추출하고 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축한다. 생성한 조 생성물을 DCM/MeOH:(95/5)를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하면 백색 고체로서 화합물95(40mg, 16%)을 얻는다. ESI-MS: 계산치 (C20H22N8OS) 422, 실측치 423 (MH+). HPLC: 체류시간: 21.42 min. 순도: 83%.
Figure pct00147
THF(4mL)에서의 화합물7(0.2g, 0.588mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.13mL, 0.65mmol)와 3-아미노-5-메틸피라졸(51mg, 0.53mmol)을 가한다. 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 15분동안 150℃에서 가열한다. THF(5mL)에서 용해한 2-)피페라진-1-일)에탄올(191mg, 1.47mmol)과 DIPEA(0.21mL, 1.17mmol)의 용액을 실온에서 상기 작은병에 가한다. 혼합물을 0.5시간동안 60℃에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3x20ml)으로 추출하고 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축한다. 생성한 조 생성물을 DCM/MeOH:(95/10)를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하면 백색 고체로서 화합물96(45mg, 15%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.3 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.76-3.2 (br, 6H), 3.49 (m, 2H), 2.40-2.00 (m, 9H), 1.78 (m, 1H), 0.78 (d, J = 8.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C23H29N9O2S) 495, 실측치 496 (MH+). HPLC: 체류시간: 21.42 min. 순도: 99%.
Figure pct00148
THF(4mL)에서의 화합물7(0.2g, 0.588mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.13mL, 0.65mmol)와 3-아미노-5-메틸피라졸(51mg, 0.53mmol)을 가한다. 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 15분동안 150℃에서 가열한다. 상기 반응 혼합물에 10mL의 THF, 5mL의 DMSO와 10mL의 NH3OH을 가하고 마이크로파로 20분간 80℃로 가열한다. 생성한 침전물을 여과하고 냉수로 세척한다. 생성한 고체를 진공건조하여 백색 고체로서 화합물97(45mg, 20%)을 얻는다. lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (br s, 2H), 5.3 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.76-3.2 (br, 6H), 3.49 (m, 2H), 1.90 (br s, 3H) (m, 9H), 1.78 (m, 1H), 0.78 (d, J = 7.5.0 Hz, 4H); ESI-MS: 계산치 (C17H18N8OS) 382, 실측치 383 (MH+). HPLC: 체류시간: 14 min. 순도: 81%.
Figure pct00149
-15℃하에 15mL의 THF에서의 염화 시아누르(300mg, 1.62mmol)에 10mL의 THF에서 티올80(295mg, 1.63mmol)과 DIPEA(0.312μL, 1.79mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 -15℃에서 90분간 교반하고, 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민(198mg, 1.63mmol)을 가한 다음 DIPEA(312μL, 1.79mmol)를 가하고 반응 혼합물을 10분간 150℃로 마이크로파로 처리한다. 1-메틸피페라진(181μL, 1.63mmol)과 DIPEA(312μL, 1.79mmol)을 가하고 반응 혼합물을 36시간동안 교반한다. 30mL의 EtOAC를 가하고 반응 혼합물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2MeOH 95/5 내지 90/10)하여 152mg(20%)의 원하는 생성물 98을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δl 1.25 (bs, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 6.99 (bs, 1H), 3.90 - 3.50 (m, 4H), 2.45 - 2.21 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.6Hz, 3H) . MS (ESI) m/z 471 [M+H]+.
Figure pct00150
0℃하에 10mL의 THF에서 4-머캅토벤조산(90%산의 318mg, 1.85mmol)에 DIPEA(645μL, 478mg, 3.7mmol)를 가한 다음 5mL의 THF에서 디클로로에틸트리아진(화합물3)(300mg, 1.69mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 10분간 0℃에서 교반한 다음 실온에서 2시간동안 교반한다. TLC(CH2Cl2/Me0H 95/5)에 의하여 출발물질의 소진을 확인한다. 5mL의 IN HCl을 가하고, 유기층을 분리하고 수성 분획을 EtOAc(3x50mL)로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 95/5)하여 회백색 고체로 360mg(72%)의 화합물99를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 296 [M+H]+.
Figure pct00151
THF/아세톤/물(200mL/50mL/50mL)에서 디클로로에틸트리아진(화합물3)(4g, 22.4mmol)에 5% 수성 NaHCO3(40mL)을 가한 다음 1-메틸피페라진(2.26mL, 2.04g, 20.4mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 20OmL의 물을 가하고, 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc(4x50mL)로 추출한다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 95/5 0.1% TEA)한 후 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압하에 용매를 제거하여 황색 오일을 얻고 이를 20mL의 CH2Cl2와 20mL의 MeOH에 재용해시키고 0℃로 냉각시킨다. Et2O(20mL, HCl의40mmol)의 2N HCl을 가한 다음 감압하에 용매를 제거하여 2.1g(34%)의 화합물100을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.47 (bs, 6H), 3.08 (bs, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6Hz), 3H). MS (ESI) m/z 242 [M+H]+.
Figure pct00152
50mL의 THF에서의 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(526mg, 5.42mmol)과 DIPEA(942μL, 700mg, 5.42mmol)를 -10℃하에 50mL의 THF에서 염화 시아누르(1g, 5.42mmol)를 적가한다. 30분 후, TLC(CH2Cl2/MeOH 95/5)하여 출발물질의 소진을 확인한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온한 다음 50mL의 THF에서 1-메틸피페라진(602μL, 543mg, 5.42mmol)를 적가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 150mL의 물을 가하고, 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc(3x100mL)로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 95/10 내지 85/15 0.1% TEA)한 후, 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압하에 용매를 제거하여 백색 반-고체를 얻고 이를 20mL의 CH2Cl2와 20mL의 MeOH에 재용해시키고 0℃로 냉각한다. Et2O(5mL, HCl의 1Ommol)에서 2N HCl을 가한 다음 감압하에 용매를 제거하여 550mg(30%)의 화합물101을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.98 (bs, 1H), 10.22 (bs, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.89 (bs, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (bs, 4H), 1.70 (s, 3H). MS (ESI) m/z 309 [M+H]+.
Figure pct00153
0℃하에 2mL의 THF에서 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(86mg, 0.86mmol)에 DIPEA (165μL, 123mg, 0.95mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 5분간 0℃에서 교반한 다음 1mL의 THF에서 디클로로에틸 트리아진(화합물3)(200mg, 1.12mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 0℃에서 교반하고, 25mL의 물을 가하고 반응 혼합물을 EtOAc(4x10mL)로 추출한다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 185mg(90%)의 불안정성 조 피라졸트리아진 102를 얻는다.
Figure pct00154
실온하에 1mL의 THF에서의 1-메틸피페라진(55μL, 50mg, 0.5mmol)에 DIPEA (103μL, 76mg, 0.59mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 5분간 실온에서 교반하고 1mL의 THF에서 피라졸드리아진 102(92mg-조생성물, 0.39mmol)를 실온하에 가한다. 반응 혼합물을 3일간 교반하고, 5mL의 물을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(3x5mL)로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 97/3)하여 백색 고체로 80mg(68%)의 화합물103을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.22 (s, 1H), 3.87 (bs, 4H), 2.59 (q, J = 7.4Hz, 2H), 2.43 (bs, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.4Hz, 3H). MS (ESI) m/z 303 [M+H]+.
Figure pct00155
-10℃로 15mL의 THF에서 염화 시아누르(300mg, 1.63mmol)에 10mL의 THF에 용해한 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(158mg, 1.63mmol)과 DIPEA(298μL, 221mg, 1.71mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 30분간 교반하고, 10mL의 THF에서4-머캅토벤조산(90%산의 280mg, 1.63mmol)을 -10℃에서 가한 다음 DIPEA (596μL, 442mg, 3.42mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 한시간과 실온에서 3시간 교반한다. 1-메틸피페라진(181μL, 163mg, 1.63mmol)을 10mL의 THF에서 실온하에 가한 다음 DIPEA(298μL, 221mg, 1.71mmol)를 가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 100mL의 H2O를 가하고, 반응 혼합물을 2N HCl(0.8mL, HCl의 1.6mmol)으로 산성화되고, CHCl3/i-PrOH(3/1) 혼합물(10x75mL)로 추출한다. 유기분획을 조합하고 감압하에 용매를 제거한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH/H2O 80/18/2)하여 백색 고체로 250mg(36%)의 화합물 104를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (bs, 1H), 8.00 (bs, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (bs, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.73 (bs, 4H), 2.48 (bs, 4H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) m/z 427 [M+H]+.
Figure pct00156
실온하에 2,5mL의 THF에서 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(66mg, 0.68mmol)에 DIPEA(261μL, 193mg, 1.5 mmol)를 가한다. 5분 후, 2,5mL의 THF에서 화합물99(200mg, 0.68mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 2일간 실온에서 교반한다. 20mL의 H2O를 가한 다음 350μL의 2N HCl을 가한다. 반응 혼합물을 EtOAc(4x20mL)로 추출하고, 유기분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH/H2O 80/20/0, 구배, 80/18/2)하여 최상 Rf의 생성물 105B(35mg, 15%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 357 [M+H]+ and low Rf product 105A (55mg, 23%). IH NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, IH), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.21 (s, IH), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 357 [M+H]+.
Figure pct00157
실온하에 3mL의 DMF에서 카르복실산 104(50mg, 0.12mmol)에 HBTU(55mg, 0.14mmol)를 가한 다음 DIPEA(52μL, 39mg, 0.3mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고 시클로프로필 아민(21μL, 17mg, 0.3mmol)을 가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 30mL의 물을 가하고 반응 혼합물을 EtOAc(4x25mL)로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/Me0H 85/15)하여 백색 고체로서 화합물166(52mg, 95%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (bs, 1H), 9.56 (bs, 1H), 8.56 (bs, 1H), 7.92 (bs, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.68 (bs, 4H), 2.85 (o, J = 4 Hz, 1H), 2.32 (bs. 4H), 2.20 (s, 3H), 0.71 (m, 2H), 0.58 (m, 2H). MS (ESI) m/z 466 [M+H]+.
Figure pct00158
실온하에 3mL의 DMF에서 카르복실산 105A(40mg, 0.11mmol)에 HBTU(49mg, 0.13mmol)를 가한 다음 DIPEA(49μL, 36mg, 0.28mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고 시클로프로필 아민(20μL, 16mg, 0.28mmol)을 가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 30mL의 물을 가하고 반응 혼합물을 EtOAc(4x25mL)로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/Me0H 95/5)하여 백색 고체로서 화합물107(30mg, 69%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (bs, 1H), 10.26 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 2.86 (o, J = 4 Hz, 1H), 2. 55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.71 (m, 2H), 0.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z 396 [M+H]+.
Figure pct00159
실온하에 3mL의 DMF에서 카르복실산 105A(40mg, 0.11mmol)에 HBTU(49mg, 0.13mmol)를 가한 다음 DIPEA(49μL, 36mg, 0.28mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고 시클로프로필 아민(20μL, 16mg, 0.28mmol)을 가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 30mL의 물을 가하고 반응 혼합물을 EtOAc(4x25mL)로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/Me0H 95/5)하여 백색 고체로서 화합물107(30mg, 69%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz), 6.26 (bs. 1H), 5.60 (s, 1H), 4.00 (bs. 2H), 2.94 (o, J =3.6 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.66 (m, 2H). MS (ESI) m/z 396 [M+H]+.
Figure pct00160
-20℃하에 15mL의 THF에서 염화 시아누르(300mg, 1.63mmol)에 10mL의 THF에서의 아미드 화합물80(295mg, 1.63mmol)과 DIPEA(312μL, 232mg, 1.79mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 -20℃에서 교반하고 2-아미노-5-메틸티아졸(186mg, 1.63mmol)과 DIPEA(312μL, 232mg, 1.79mmol)를 10mL의 THF에서 적가한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 0℃에서 3시간동안 교반하고 실온에서 2시간동안 교반한다. 메틸피페라진(181μL, 163mg, 1.63mmol)와 DIPEA(312μL, 232mg, 1.79mmol)를 10mL의 THF에서 적가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반한다. 100mL의 H2O를 가하고 반응 혼합물을 EtOAc(3x)과 CH2Cl2(3x)로 추출한다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발하여 조 고체를 얻는다. 소량의 CH2Cl2를 첨가하여 고체 생성물 제제를 얻고 이를 여과하여 80mL(10%)의 원하는 트라아진 109을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.10 (bs, 1H), 8.97 (bs. 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.75-3.60 (m, 4H), 2.36 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (d, J = 1.6Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 236 [M+2HJ2+, 471 [M+H]+.
Figure pct00161
0℃하에 10mL의 THF에서의 시클로프로필디클로로트리아진(화합물5)(200mg, 1.05mmol)에 10mL의 THF에서 2-아미노-5-메틸티아졸(120mg, 1.05mmol)과 DIPEA(200μL, 148mg, 1.15mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반한다. 10mL의 THF에서 아미드 80(190mg, 1.05mmol)과 DIPEA(200μL, 148mg, 1.15mmol)를 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반한다. 50mL의 H2O를 가하고, 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 여과한다. 용매를 제거하여 조물질을 얻는다. 소량의 CH2Cl2를 첨가하여 고체 생성물 제제를 얻고 이를 여과하여 120mg(28%)의 화합물 110을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (bs, 1H), 9.03 (bs. 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 1.6Hz, 1H), 2.36 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 1.6Hz, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.20-1.00 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H). m/z 413 [M+H]+.
Figure pct00162
-10℃하에 30mL의 CH2Cl2에서 4-아미노티오페놀(1.0g, 7.98mmol)에 피라딘(966μL, 947mg, 11.97mmol)을 가한 다음 염화 벤조일(930μL, 1.128g, 7.98mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl로 세척하고 감압하에 용매를 제거한다. 조물질을 25mL의 MeOH와 10mL의 H2O에 용해시키고, K2CO3(1.1g, 7.98mmol)을 가하고 반응혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한다. 1N HCl을 사용하여 PH를 1로 조정한 후, MeOH를 증발시키고 생성한 수용액을 CH2Cl2로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발하여 황색빛 고체로서 화합물111(940mg, 51%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.92-7.82 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 5H), 7.34-7.28 (m, 2H), 3.46 (s, 1H). MS (ESI) m/z 230 [M+H]+.
Figure pct00163
-20℃하에 15mL의 THF에서 염화 시아누르(300mg, 1.63mmol)에 10mL의 THF에서의 아미드111(374mg, 1.63mmol)과 DIPEA(312μL, 232mg, 1.79mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 -20℃에서 교반하고 2-아미노-5-메틸티아졸(186mg, 1.63mmol)과 DIPEA(312μL, 232mg, 1.79mmol)를 10mL의 THF에서 적가한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 0℃에서 3시간동안 교반하고 실온에서 2시간동안 교반한다. 메틸피페라진(18μL, 163mg, 1.63mmol)과 DIPEA(312μL, 232mg, 1.79mmol)를 10mL의 THF에서 적가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반한다. 100mL의 H2O를 가하고 반응 혼합물을 EtOAc(3x)과 CH2Cl2(3x)로 추출한다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발하여 조 고체를 얻는다. 소량의 CH2Cl2를 첨가하여 고체 생성물112의 제제를 얻고 이를 여과하여 9mg(11%)의 원하는 트라아진을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (bs, 1H), 9.04 (bs. 1H), 7.95 (m, 4H), 7.56 (m, 5H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.78-3.60 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (d, J = 1.6Hz, 3H). MS (ESI) m/z 260 [M+2H]2+,519 [M+H]+.
Figure pct00164
-15℃하에 15mL의 THF에서 염화 시아누르(300mg, 1.62mmol)에 10mL의 THF에서의 티오111(374mg, 1.63mmol)과 DIPEA(312μL, 232mg, 1.79mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 -15℃에서 90분동안 교반한다. 2-아미노-5-메틸티아졸(186mg, 1.63mmol)을 가한 다음 DIPEA(312μL, 232mg, 1.79mmol)를 가하고 반응 혼합물을 5분동안 150℃에서 마이크파로 처리한다. 1-메틸피페라진(18μL, 163mg, 1.63mmol)과 DIPEA(312μL, 232mg, 1.79mmol)를 가하고 반응 혼합물을 15분동안 60%에서 마이크로파로 처리한다. 30mL의 EtOAC를 가하고, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3, 염수로세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 95/5 내지 90/10)하여 134mg(16%)의 원하는 생성물113을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δl l .25 (bs, 1H), 10.46 (s, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.57 (m, 5H), 6.99 (bs, 1H), 3.90 - 3.50 (m, 4H), 2.45 - 2.21 (m, 7H), 2.20 (s, 3H). MS (ESI) m/z 519 [M+H]+.
Figure pct00165
-15℃하에 15mL의 THF에서 염화 시아누르(300mg, 1.62mmol)에 10mL의 THF에서의 티오80(295mg, 1.63mmol)과 DIPEA(312μL, 232mg, 1.79mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 -15℃에서 90분동안 교반한다. 2-아미노-5-메틸티아졸(186mg, 1.63mmol)을 가한 다음 DIPEA(312μL, 232mg, 1.79mmol)를 가하고 반응 혼합물을 5분동안 150℃에서 마이크파로 처리한다. 1-메틸피페라진(18μL, 163mg, 1.63mmol)과 DIPEA(312μL, 232mg, 1.79mmol)를 가하고 반응 혼합물을 15분동안 60%에서 마이크로파로 처리한다. 30mL의 EtOAC를 가하고, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3, 염수로세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 용매를 제거한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 95/5 내지 90/10)하여 152mg(20%)의 원하는 생성물114을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δl l .25 (bs, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 6.99 (bs, 1H), 3.90 - 3.50 (m, 4H), 2.45 - 2.21 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.6Hz, 3H) . MS (ESI) m/z 471 [M+H]+.
Figure pct00166
실온하에 20mL의 DMF에서 산 104(350mg, 0.82mmol)에 DIPEA(357μL, 265mg, 2.05mmol)과 HBTU(374mg, 0.99mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 120분동안 실온에서 교반하고, 디이소프로필아민(174μL, 121mg, 2.05mml)을 가한다. 하룻밤 교반한 후, 50mL의 물을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 물(2x), 염수(2x)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2 95/95 내지 85/15)하여 220mg(57%)의 원하는 화합물115를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 7.96 (bs, 2H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, IH), 4.10 (h, J = 6.8Hz, 1H), 3.80-3.40 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.8Hz, 6H). MS (ESI) m/z 468 [M+H]+.
Figure pct00167
실온하에 20mL의 DMF에서 산 104(350mg, 0.82mmol)에 DIPEA(357μL, 265mg, 2.05mmol)과 HBTU(374mg, 0.99mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 120분동안 실온에서 교반하고, 아닐린(187μL, 191mg, 2.05mml)을 가한다. 하룻밤 교반한 후, 50mL의 물을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 물(2x), 염수(2x)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2 95/95 내지 85/15)하여 151mg(37%) 의 원하는 화합물116를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1 1.74 (bs, 1H), 10.34 (bs, 1H), 9.58 (bs, 1H), 8.07 (bs, 2H), 7.76 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.80-3.40 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z 502 [M+H]+.
Figure pct00168
0℃하에 10mL의 THF에서 화합물5(300mg, 1.58mmol)에 5mL의 THF에서의 3-아미노-5-메틸피라졸(153mg, 1.58mmol)와 DIPEA(303μL, 225mg, 1.74mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반한다. 4-아미노벤즈아닐리드(335mg, 1.58mmol)과 DIPEA(303μL, 225mg, 1.74mmol)를 가지고 반응 혼합물을 하룻밤 60℃에서 교반한다. 30mL의 EtOAc를 가하고 반응 혼합물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 95/5 내지 90/10)하면 230mg(34%)의 원하는 생성 화합물117을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.93 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.48 (bs, 2H), 8.00 - 7.45 (m, 9H), 6.36 (bs, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.00 (m, 4H). MS (ESI) m/z 427 [M+H]+.
Figure pct00169
실온하에 10mL의 DMF에서 산 104(200mg, 0.47mmol)에 DIPEA(204μL, 151mg, 1.17mmol)과 HBTU(212mg, 0.56mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 120분동안 실온에서 교반하고, 4-플루오로아닐린(132μL, 146mg, 1.17mml)을 가한다. 하룻밤 교반한 후, 50mL의 물을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 물(2x), 염수(2x)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2 95/95 내지 85/15)하여 195mg(78%) 의 원하는 화합물118를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (bs, 1H), 9.56 (bs, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.98 (bs, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.80-3.60 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). MS (ESI) m/z 534 [M+H]+.
Figure pct00170
0℃하에 10mL의 THF에서 화합물5(200mg, 1.05mmol)에 5mL의 THF에서의 3-아미노-5-메틸피라졸(102mg, 1.05mmol)와 DIPEA(201μL, 150mg, 1.15mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한다. 4-아미노아세트아닐리드(158mg, 1.05mmol)과 DIPEA(201μL, 150mg, 1.15mmol)를 가하고 반응 혼합물을 하룻밤 60℃에서 교반한다. 30mL의 EtOAc를 가하고 반응 혼합물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 95/5 내지 90/10)하면 60mg(16%)의 원하는 생성 화합물119을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.92 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.40 (bs, 2H), 7.60 (bs, 2H), 7.48 (m, 2H), 6.36 (bs, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.00 (m, 4H). MS (ESI) m/z 365 [M+H]+.
Figure pct00171
3mL의 DMF에서 화합물7(200mg, 0.59mmol)에 1mL의 DMF에서의 3-아미노-5-메틸이소옥사졸(58mg, 0.59mmol)과 DIPEA(112μL, 83mg, 0.65mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 1-메틸피페라진(66μL, 59mg, 0.59mmol)과 DIPEA(112μL, 83mg, 0.65mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 10mL의 물을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 98/2 내지 95/5)하면 57mg(21%)의 원하는 생성 화합물120을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.75 (bs, 1H), 3.69 (bs, 4H), 2.31 (bs, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.81 (p, J = 6.4Hz, 1H), 0.81 (m, 4H). MS (ESI) m/z 467 [M+H]+.
Figure pct00172
3mL의 DMF에서 화합물7(200mg, 0.59mmol)에 1mL의 DMF에서의 2-아미노-4-메틸피린딘(64mg, 0.59mmol)과 DIPEA(112μL, 83mg, 0.65mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 1-메틸피페라진(66μL, 59mg, 0.59mmol)과 DIPEA(112μL, 83mg, 0.65mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 10mL의 물을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 95/5 내지 90/10)하면 5mg(2%)의 원하는 생성 화합물121을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 6.98 (d, J = 5.2Hz, 1H), 3.80 - 3.40 (bs, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (bs, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.79 (m, IH), 0.82 (m, 4H). MS (ESI) m/z 478 [M+H]+.
Figure pct00173
3mL의 DMF에서 화합물7(200mg, 0.59mmol)에 1mL의 DMF에서의 2-아미노-4-메틸피코린(63mg, 0.59mmol)과 DIPEA(112μL, 83mg, 0.65mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 1-메틸피페라진(66μL, 59mg, 0.59mmol)과 DIPEA(112μL, 83mg, 0.65mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 10mL의 물을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 95/5 내지 90/10)하면 51mg(20%)의 원하는 생성 화합물122을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 0.86 (m, 4H). MS (ESI) m/z 477 [M+H]+.
Figure pct00174
3mL의 DMF에서 화합물7(200mg, 0.59mmol)에 1mL의 DMF에서의 2-아미노-5-브로로모피리딘(102mg, 0.59mmol)과 DIPEA(112μL, 83mg, 0.65mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 1-메틸피페라진(66μL, 59mg, 0.59mmol)과 DIPEA(112μL, 83mg, 0.65mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 10mL의 물을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기분획을 조합하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 98/2 내지 95/5)하면 54mg(17%)의 원하는 생성 화합물123을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 3.80 - 3.55 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 0.88 (m, 4H). MS (ESI) m/z 541 and 543 [M+H]+.
Figure pct00175
실온하에 5mL의 THF에서 화합물5(200mg, 1.05mmol)에 5mL의 THF에서의 3-아미노-5-메틸피라졸(102mg, 1.05mmol)와 DIPEA(201μL, 150mg, 1.15mmol)를 가한다. 반응혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한다. 1,3-페닐렌디아민(114μL, 1.05mmol)과 DIPEA(201μL, 150mg, 1.15mmol)를 5mL의 THF에서 가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 60℃에서 교반한다. 30mL의 EtOAc을 가하고 반응혼합물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 98/2 내지 95/5 내지 90/10)하면 140mg(74%)의 원하는 생성 화합물124을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.89 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.00 (m, 4H).
Figure pct00176
10mL의 THF에서 화합물3(3g, 16.9mmol)에 5mL의 THF에서의 3-아미노-5-메틸피라졸(1.64g, 16.9mmol)과 DIPEA(3.24mL, 2.41g, 18.6mmol)를 주의하여 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 1,4-페닐렌디아민(1.83g, 16.9mmol)과 DIPEA(3.24mL, 2.41g, 18.6mmol)을 가하고, 반응물을 60분간 100℃에서 마이크로파로 처리한다. 용매를 증발시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 95/5 내지 90/10 0.1% Et3N)하여 2.7g(51%)의 원하는 생성 화합물125를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.36 (bs, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H). MS (ESI) m/z 311 [M+H]+.
Figure pct00177
10mL의 THF에서 화합물3(3g, 16.9mmol)에 5mL의 THF에서의 2-아미노-5-메틸티아졸(1.93g, 16.9mmol)과 DIPEA(3.24mL, 2.41g, 18.6mmol)를 주의하여 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 1,4-페닐렌디아민(1.83g, 16.9mmol)과 DIPEA(3.24mL, 2.41g, 18.6mmol)을 가하고, 반응물을 120분간 150℃에서 마이크로파로 처리한다. 용매를 증발시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH 95/5 내지 90/10 0.1% Et3N)하여 1.98g(34%)의 원하는 생성 화합물126을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (m, 3H). MS (ESI) m/z 328 [M+H]+.
Figure pct00178
DMF(4mL)에서의 화합물2(0.2g, 0.588mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.13mL, 0.65mmol)과 3-아미노-5-메틸피라졸(51mg, 0.53mmol)을 가한다. 혼합물을 마이크로파 개시제를 사용하여 15분간 150℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후 물에서 포화 NaHCO3를 플라스크에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3 x25ml)으로 추출하고 염수로 세척하고황산 마그네슘 상에서 건조하고 농축한다. 생성한 조 생성물을 디클로로메탄에서 0~5%의 메탄올, DCM/MeOH를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하여 액색 고체로 화합물 127(20mg, 7.5%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (br, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.33 (br s, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.14 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 0.78 (m, 4H); ESI-MS: 계산치 (C]9H22N8OS) 410, 실측치 411 (MH+). HPLC: 체류시간: 24.04 min. 순도: 99%.
이 실시예는 이 발명에서 선택한 화합물의 오로라 키나아제 검정을 예시한 것이다(참조, Daniele Fancelli 등, J. Med. Chem., 2006, 49 (24), pp 7247-7251). KinaseProfiler™ 서비스 검정 프로토콜(Millipore)을 사용하여 이 발명의 새로운 화합물의 키나아제 억제 활성을 시험한다. 이를 위한 완충제 조성은: 20mM MOPS, 1mM EDTA, 0.01% Brij-35, 5% 글리세롤, 0.1% β-머캅토에탄올, 1mg/mL BSA와 같다. 시험 화합물을 먼저 원하는 농도로 DMSO에 용해시킨 다음, 연속적으로 키나이제 검정 완충제로 희석한다. 25mL의 최종 반응 체적으로, 오로라-A(h) (5-10mU) 8mM MOPS pH7.0, 0.2mm EDTA, 200μM LRRASLG(Kemptide), 10mm 초산마그네슘과 [γ33P-ATP]로 배양한다. 반응은 MgATP 혼합물을 첨가하여 시작한다. 실온에서 40분동안 배양한 후, 5mL의 3% 인산 용액을 가하여 반응을 중지한다. 10μL의 반응물을 P30 여과매트상에 점적한 다음 5mM 인산에서 5분동안 3회 세척하고 건조와 섬광 계수하기 전에 메탄올에서 한번 세척한다. 기질함유하나 키나아제를 함유하지않는 웰과 포스포펩티드 대조물을 함유하는 웰을 사용하여 0%과 100% 인산화 값을 각각 설정한다.
또한 키나아제 과열점 SM 키나아제 검정을 사용하여 IC50 또는 억제 %에 대한 화합물을 시험한다(Reaction Biology Corp). 억제제 IC50은 최적의 키나아제 농도(키나아제 EC50)에서 화합물을 적정하여 측정한다.
다음 표1은 1mM의 농도에서 이 발명의 화합물에 의한 오로라-A 키나아제 억제에 대한 대표적 데이타를 나타낸 것이다.
실시예 번호 오로라A@1μM의 억제%
2 >90
4 >90
6 >90
8 <50
9 >50
10 >90
11 <50
12 >90
13 >50
16 <50
19 >90
20 >90
21 >90
30 >90
38 >90
39 >90
40 >50
41 <50
42 >50
44 >50
45 >50
47 <50
48 >50
49 >50
50 >90
52 >90
53 >90
54 >50
55 >90
56 >50
57 <50
58 <50
59 >50
60 <50
61 <50
63 <50
64 <50
66 <50
67 <50
69 <50
70 <50
71 >90
72 <50
73 >90
74 >90
75 <50
76 >50
77 <50
78 <50
79 >90
81 >90
82 >90
83 >90
84 >90
86 >90
87 >90
88 >90
89 >90
90 >90
91 >90
92 >50
93 >90
94 >90
96 >90
97 >90
98 >90
103 <50
106 >50
107 <50
108 <50
109 <50
110 >50
112 >50
113 >90
114 >90
115 >90
116 >90
117 >50
118 >90
119 >50
120 <50
121 <50
122 >50
123 >50
127 >90
여기에서 인용된, 공보, 특허출원과 특허를 포함한, 모든 참고 문헌은 각 참고 문헌이 개별적으로 특별하게 표시되어 참고적으로 혼입되고 그들 전체가 여기 에 설명되는 것과 같이 동일한 범위로 여기에 참고적으로 혼입된다. 이 발명을 기술한 문맥에서(특히 다음 특허 청구 범위의 문맥에서)"a" 및 "an"과 "the"와 유사한 지시 대상의 용어 사용은 여기서 다른 표시가 없거나 문맥에 분명한 부인이 없는한 단일과 복수를 둘다 커버하는 것으로 해석된다. "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)"과 "함유하는(containing)"이란 용어는 다른 언급이 없는한 제한없는 용어(즉, "포함하나 이에 한정되지 않는(including, but not limited to)"의 의미)로 해석된다. 여기에서 값 범위의 기술은 다른 언급이 없는한, 범위에 들어가는 각 분리된 값으로 개별적으로 나타내는 속기 방법으로 단지 표시하고자 하는 것이고 각 분리된 값은 여기서 개별적으로 열거된 것과 같이 명세서에 혼입된다. 여기에 기술된 모든 방법은 여기에 다른 언급이 없거나 문맥에서 다른 분명한 부인이 없으면 어떠한 적당한 순서로 행할 수 있다. 여기에서 제공된 어떠한 및 모든 실시예 또는 예시한 언어(예를들어, "와 같은")의 사용은 다른 청구가 없는한, 이 발명을 단지 더 좋게 예시한 것이고 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 명세서의 언어는 발명의 실시에 필수적인 어떠한 특허 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 않된다.
이 발명의 바람직한 구성은 발명을 행하는 발명자에게 알려져 있는 가장 좋은 방법을 포함하여, 여기에 기술되어 있다. 이들 바람직한 구성의 변경은 전술한 설명의 판독에 따라 이 분야의 통상의 숙련자는 분명하게 알 수 있을 것이다. 발명자는 이러한 적당한 변경을 사용하는 숙련자를 예상하고 발명자는 여기에 특별히 기술된 것 이상의 다른 방법으로 발명을 실시하고자 할 것이다. 따라서, 이 발명에는 적용법에서 허용되는 첨부된 특허 청구 범위에 열거된 동등한 주제와 모든 수정이 포함된다. 더우기, 이의 모든 가능한 변경에 있어 상술한 요소의 어떠한 조합은 여기에 다른 언급이 없거나 문맥에 다른 분명한 부인이 없으면 이 발명에 포함된다.

Claims (25)

  1. 다음 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는, 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
    Figure pct00179

    상기식에서,
    W와 Y는 S, O, NR4, CR4 또는 CR1에서 독립적으로 선택하며;
    R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 지방족기에서 독립적으로 선택하며;
    R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴 알킬, 이종환식, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬술폰일, 알콕시카르보닐과 알킬카르보닐을 나타내며;
    R2기는 다음에서 선택한다:
    (ⅰ) 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 헤테로 아릴 아미노;
    (ⅱ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
    (ⅲ) 아릴, 이종환식, 헤테로아릴;과
    (ⅳ) 다음식(Ia)의 기:
    Figure pct00180

    상기식에서
    R5는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
    X는 R6가 수소일때 CH이거나; 또는 X-R6는 O 이거나; 또는 X는 N이고,
    R6는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴,(C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노-및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노-C0-C4 알킬, (4-내지 7-원환 헤테로사이클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환된다;
    R3는:
    (ⅰ) C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일;
    (ⅱ) 이종환식,
    (ⅲ) K-Ar;
    에서 선택한다.
    Ar은 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내고, 이들 각각은 다음에서 독립적으로 선택한 0~4개의 치환기로 치환되며;
    (1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미드, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로와 알콕시카르보닐;
    (2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술폰일, 모노-및 디-(C1-C6 알킬)술폰아미도와 모노-및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐; 페닐 C0-C4 알킬과 (4-내지 7-원환 헤테로사이클)-C0-C4 알킬, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 옥소, 이미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시와 C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택한 0~4개의 이차 치환기로 치환된다.
    K는
    (ⅰ) 부재;
    (ⅱ) O, S, SO, SO2;
    (ⅲ) (CH2)m, m = 0-3, -O(CH2)p, p=l-3, -S(CH2)P, p=l-3, -N(CH2)P, p=l-3, -(CH2)PO, p = 1-3;
    (ⅳ) NR7
    에서 선택하고;
    R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴알킬을 나타낸다.
  2. 제1항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염, 수화물, 용매화물, 결정형 염 또는 이들의 개별 부분 인체 이성질체의 제조 방법.
  3. 최소한 하나의 제1항 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염, 수화물, 용매화물, 결정형 염 및 이들의 개별 부분 입체 이성질체와 약학적으로 허용할 수 있는 담체로 이루어지는 약학적 조성물.
  4. 다음에서 선택한 화합물:
    Figure pct00181

    Figure pct00182

    Figure pct00183

    Figure pct00184

    Figure pct00185

    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193


    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198
  5. 제3항에 있어서, 부가적 치료제를 더 함유하는 조성물.
  6. 질병 또는 증상으로 고통받는 포유류를 확인하고 이 고통받는 포유류에 제1항의 화합물을 함유하는 조성물을 투여하여서 하는 원하지 않는 세포증식 또는 과증식의 특성을 갖는 포유류의 질병 또는 증상의 치료방법.
  7. 제6항에 있어서, 질병 또는 증상이 암, 뇌졸중, 우혈성 심부전, 허혈성 또는 재관류 손상 관절염 또는 기타 관절병, 망막 병증 또는 유리체 망막 질병, 반점 퇴화, 자가면역 질병, 혈관 누수 증후군, 염증성 질병, 부종, 이식거부, 화상 또는, 급성 또는 성인 호흡곤란 증후군인 치료방법.
  8. 제7항에 있어서, 질병 또는 증상이 암인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 질병 또는 증상이 자가면역 질병인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 질병 또는 증상이 뇌졸증인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 질병 또는 증상이 관절염인 방법
  12. 제7항에 있어서, 질병 또는 증상이 염증성 질병인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 질병 또는 증상이 키나아제와 연관되는 방법.
  14. 제7항에 있어서, 상기 방법에서 부가적 치료제를 더 투여하여서 하는 방법.
  15. 제7항에 있어서, 상기 부가적 치료제가 화학요법제인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 키나아제가 티로신키나아제인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 키나아제가 세린키나아제 또는 트레오닌키나아제인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 키나아제가 오로라계 키나아제인 방법.
  19. 제8항에 있어서, 암을
    간과 담도의 암, 장암, 결장암, 난소암, 소세포 및 비-소세포 폐암, 유방암, 육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 배성 횡문근육종, 평활근육종, 신경-섬유육종, 골육종, 활막육종, 지방육종, 봉와성 연부육종, 중추신경계의 신생물, 뇌암, 홉킨스 림프종, 림프형질세포 림프종, 여포성 림프종, 점막-연관성 림프조직 림프종, 외투 세포 림프종, B-계 대세포 림프종, 버키트 림프종과 T-세포 역형성 대세포 림프종을 포함하는 림프종과 이들의 조합에서 선택하는 방법.
  20. 다음식(Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염.
    Figure pct00199

    상기식에서,
    Y는 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -NR6R5와 -Q-R3에서 선택하며;
    Q는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬과, 헤테로시클로알킬에서 선택하며, 이들 각각은 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의로 치환된다
    R3는 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6 알킬-R6 5, 아릴과 헤테로아릴에서 선택하며;
    R4와 R5는 각각 H, C1-C6알킬과 C1-C6알킬-R6에서 독립적으로 선택하며;
    R6는 히드록시, -NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, 시클로알킬과 헤테로시클로알킬에서 선택하며;
    X는 -K-Ar1-R1, C1-C6 알킬, 시클로알킬과, 헤테로시클로알킬에서 선택하고,
    이들 각각은 C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
    K는 S와 O에서 선택하며;
    Ar1은 아릴과 헤테로아릴에서 선택하고;
    R1은 H, -NHC(O)W, -C(O)NHW와, -NH2에서 선택하며;
    W는 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴과 아릴(C1-C6)알킬에서 선택하며, 이들 각각은 C1-C6알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
    Z는 -(NH)n-Ar2-R2이고;
    n=0, 1;
    Ar2는 아릴과 헤테로아릴에서 선택하고, 이들은 각각은 C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, -COOH, 또는 옥소로 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6알킬, -NH2, =NH, C1-C6알콕시카르보닐, 할로와 시클로알킬에서 선택한다.
  21. 다음 식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염:
    Figure pct00200

    상기식에서,
    Y는 C1-C6알킬, 페닐, 몰포린일, 피페리딘일 피롤리딘일, -NR4R5와 -Q-R3에서 선택하며;
    Q는 피페라진일이고;
    R3는 C1-C6 알킬, 히드록시(C1-C6)알킬과 피리딘일에서 선택하며;
    R4와 R5는 각각 H, C1-C6알킬과 C1-C6알킬-R6에서 독립적으로 선택하며;
    R6는 몰포린일과 디(C1-C6)알킬아미노에서 선택하며;
    X는 C1-C6 알킬, 메틸피페라진일과, K-Ar1-R1에서 선택하며;
    K는 S와 O에서 선택하며;
    Ar1은 페닐이고;
    R1은 -NHC(O)W, -C(O)NHW와 -NH2에서 선택하며;
    W는 C1-C6알킬, 페닐과, 할로벤질에서 선택하며;
    Z는 -(NH)n-Ar2-R2이고;
    n = O, l;
    Ar2는 메틸티아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 벤즈이미다졸일, 티아디아졸일, 티아졸일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 피리미딘일과, 피리딘일에서 선택하며;
    R2는 C1-C6알킬, -NH2, =NH, C1-C6알콕시카르보닐과 할로에서 선택한다.
  22. 제 20항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염, 수화물, 용매화물, 결정형 염과 이들 개별의 부분 입체 이성질체의 제조방법.
  23. 최소한 하나의 제 20항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염, 수화물, 용매화물, 결정형 염 및 이들의 개별의 부분 입체 이성질체와 약학적으로 허용할 수 있는 담체로 이루어지는 약학적 조성물.
  24. 제 21항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염, 수화물, 용매화물, 결정형 염과 이들 개별의 부분 입체 이성질체의 제조방법.
  25. 최소한 하나의 제 21항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염 수화물, 용매화물 결정형 염 및 이들 개별의 부분 입체 이성질체와 약학적으로 허용할 수 있는 담체로 이루어지는 약학적 조성물.
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