JP2017207494A - Fc受容体に基づくアフィニティークロマトグラフィー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アフィニティークロマトグラフィー用のリガンドとして、新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との非共有結合性複合体を用いる。新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)は、互いとは無関係に、ヒト由来、マウス由来、カニクイザル由来、ラット由来、ウサギ由来のいずれかである。抗体と参照抗体の保持時間の比から、抗体のインビボ半減期が決定される。
【選択図】図6
Description
一般に、免疫グロブリンは、いわゆる軽鎖ポリペプチド(軽鎖)2つおよびいわゆる重鎖ポリペプチド(重鎖)2つを含む。重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドはそれぞれ、抗原と相互作用することができる結合領域を含む可変ドメイン(可変領域)(一般に、ポリペプチド鎖のアミノ末端部分)を含む。重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドはそれぞれ、定常領域(一般にカルボキシル末端部分)を含む。重鎖の定常領域は、抗体の(i)Fcγ受容体(FcγR)を有する細胞、例えば食細胞への、または(ii)ブランベル(Brambell)受容体としても公知の新生児型Fc受容体(FcRn)を有する細胞への結合を媒介する。それはまた、成分(C1q)のような古典的補体系の因子を含むいくつかの因子への結合も媒介する。
本明細書において報告される1つの局面は、固定化された、新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との非共有結合性複合体を、アフィニティークロマトグラフィーリガンドとして使用することである。
新生児型Fc受容体(FcRn)は、インビボでのIgG抗体の代謝の最終結果にとって重要である。
「約」という用語は、その後に続く数値の+/-20%の範囲を意味する。1つの態様において、約という用語は、その後に続く数値の+/-10%の範囲を意味する。1つの態様において、約という用語は、その後に続く数値の+/-5%の範囲を意味する。
を有する。
を有する。
。
100×比X/Y
上式で、Xは、配列アラインメントプログラムALIGN-2によって、そのプログラムによるAおよびBのアラインメントにおいて同一のマッチとして採点されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さに等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくならないが認識されると考えられる。別段の記載が特に無い限り、本明細書において使用されるアミノ酸配列同一性%の値はすべて、すぐ前の節で説明したようにして、ALIGN-2コンピュータープログラムを用いて得られる。
ヒト新生児型Fc受容体(FcRn)は、IgG異化作用において重要な役割を果たしている。IgGのインビトロでのFcRn結合特性/特徴は、インビボでのその薬物動態学的特性を示唆している。このようなインビトロの方法は、度重なるインビボ研究を回避することができる(動物実験、時間、およびコストの削減)ため、抗体を開発する間、大変貴重であると思われる。これまで、このような解析は通常、プラズモン表面共鳴(plasmon surface resonance)(SPR)アッセイ法を用いて実施されてきた(Wang, W., et al., Drug Metab. Disp. 39 (2011) 1469-1477; Datta-Mannan, A., et al., Drug Metab. Disp. 40 (2012) 1545-1555; Vaughn, D.E. and Bjorkman, P.J., Biochemistry 36 (1997) 9374-9380; Raghavan, M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 11200-11204; Martin, W.L. and Bjorkman, P.J., Biochemistry 38 (1999) 12639-12647)。熱量測定方法および非対称流フィールドフロー分画法もまた、FcRnへのIgG結合親和性の評価に関して説明されている(Huber, A.H., et al., J. Mol. Biol. 230 (1993) 1077-1083; Pollastrini, J., et al., Anal. Biochem. 414 (2011) 88-98)。複雑なアッセイ法であることに加えて、SPRによって測定したインビトロでのFcRn結合パラメーターとインビボでの抗体の血清半減期との相互関係を調査するいくつかの研究は、結合反応条件を改善し適切なモデル化を行ったにも関わらず、そのような相互関係を実証することがこれまでできなかった(Gurbaxani, B., et al., Mol. Immunol. 43 (2006) 1462-1473; Gurbaxani, B.M. and Morrison, S.L., Mol. Immunol. 43 (2006) 1379-1389; Gurbaxani, B., Clin. Immunol. 122 (2007) 121-124)。IgG1のFc領域を操作して、SPR技術によって測定されるpH6および中性pHでのFcRnに対するIgG1の親和性を改善しても、カニクイザルにおける薬物動態は改善しなかった(Yeung, Y.A., et al., J. Immunol. 182 (2009) 7663-7671)。しかしながら、pH7.4ではFcRnへの顕著な結合を伴わないN434A IgG1変種のpH6でのFcRn親和性がわずかに増大していることにより、霊長類における薬物動態が改善したことから、pH7.4でのFcRn遊離の重要性が実証された(Yeung, Y.A.、前記を参照されたい)。
(a)本明細書において報告されるFcRnアフィニティークロマトグラフィーカラムに、該ライブラリーの個々のメンバーおよび該親抗体または該親融合ポリペプチドを適用する段階;
(b)pH勾配を用いて、ライブラリーの個々のメンバーを回収し、個々の保持時間を測定する段階;ならびに
(c)該親抗体または該親融合ポリペプチドと比べてFcRnに対する結合親和性が変化している抗体または融合ポリペプチドを選択する段階。
1. 正の直線pH勾配を用いるアフィニティークロマトグラフィーにおける、固定化された、新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との非共有結合性複合体の、アフィニティークロマトグラフィーリガンドとしての使用。
2. 正の直線pH勾配を用いるアフィニティークロマトグラフィーにおいて、少なくとも1つのFc領域を含む抗体または融合ポリペプチドを分離するためであることを特徴とする、項1に記載の使用。
3. 前記新生児型Fc受容体および前記β-2-ミクログロブリンが、互いとは無関係に、ヒト由来、またはマウス由来、またはカニクイザル由来、またはラット由来、またはウサギ由来であることを特徴とする、項1または2に記載の使用。
4. 前記β-2-ミクログロブリンが前記新生児型Fc受容体と同じ種に由来することを特徴とする、項1〜3のいずれかに記載の使用。
5. 前記新生児型Fc受容体および前記β-2-ミクログロブリンが、それぞれ互いとは無関係に0〜10個のアミノ酸残基修飾を有するヒト野生型新生児型Fc受容体およびヒト野生型β-2-ミクログロブリンであることを特徴とする、項1〜4のいずれかに記載の使用。
6. 新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との前記非共有結合性複合体が固相に結合していることを特徴とする、項1〜5のいずれかに記載の使用。
7. 前記固相がクロマトグラフィー材料であることを特徴とする、項6に記載の使用。
8. 新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との前記非共有結合性複合体がビオチン標識され、かつ前記固相がストレプトアビジンで誘導体化されていることを特徴とする、項6または7に記載の使用。
9. 前記pH勾配が、第1のpH値から第2のpH値までであり、該第1のpH値がpH約3.5〜pH約7.5であり、かつ該第2のpH値がpH約6.0〜pH約9.5であることを特徴とする、項1〜8のいずれかに記載の使用。
10. 前記第1のpH値がpH約5.5であり、かつ前記第2のpH値がpH約8.8であることを特徴とする、項1〜9のいずれかに記載の使用。
11. 抗体と参照抗体の保持時間の比を決定することによって該抗体のインビボ半減期を決定するためであることを特徴とする、項1〜10のいずれかに記載の使用。
12. 抗体のメチオニン酸化を測定するためであることを特徴とする、項1〜10のいずれかに記載の使用。
13. 抗体のオリゴマー化レベルを測定するためであることを特徴とする、項1〜10のいずれかに記載の使用。
14. 親抗体または親融合ポリペプチドと比べてFcRnに対する結合親和性が変化している該親抗体または該親融合ポリペプチドの修飾抗体または修飾融合ポリペプチドについて、Fc領域のFcRn結合部分の少なくとも1つを含むこれらの修飾抗体または修飾融合ポリペプチドのライブラリーをスクリーニングするためであることを特徴とする、項1〜10のいずれかに記載の使用。
15. Fc領域のFcRn結合部分の少なくとも1つを含み前記新生児型Fc受容体に対する結合の変化を示す抗体または融合ポリペプチドを同定するためであることを特徴とする、項1〜10のいずれかに記載の使用。
16. IgG調製物から半抗体を除去するためであることを特徴とする、項1〜10のいずれかに記載の使用。
17. IgG調製物から抗体凝集物および抗体オリゴマーを除去するためであることを特徴とする、項1〜10のいずれかに記載の使用。
18. 前記抗体が、単一特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片、または二重特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片、または三重特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片、または四重特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片であることを特徴とする、項1〜17のいずれかに記載の使用。
19. 負の直線pH勾配を用いるアフィニティークロマトグラフィーにおける、固定化された、新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との非共有結合性複合体の、アフィニティークロマトグラフィーリガンドとしての使用。
20. 負の直線pH勾配を用いるアフィニティークロマトグラフィーにおいて、少なくとも1つのFc領域を含む抗体または融合ポリペプチドを分離するためであることを特徴とする、項19に記載の使用。
21. 前記新生児型Fc受容体および前記β-2-ミクログロブリンが、互いとは無関係に、ヒト由来、またはマウス由来、またはカニクイザル由来、またはラット由来、またはウサギ由来であることを特徴とする、項19または20に記載の使用。
22. 前記β-2-ミクログロブリンが前記新生児型Fc受容体と同じ種に由来することを特徴とする、項19〜21のいずれかに記載の使用。
23. 前記新生児型Fc受容体および前記β-2-ミクログロブリンが、それぞれ互いとは無関係に0〜10個のアミノ酸残基修飾を有するヒト野生型新生児型Fc受容体およびヒト野生型β-2-ミクログロブリンであることを特徴とする、項19〜22のいずれかに記載の使用。
24. 新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との前記非共有結合性複合体が固相に結合していることを特徴とする、項19〜23のいずれかに記載の使用。
25. 前記固相がクロマトグラフィー材料であることを特徴とする、項24に記載の使用。
26. 新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との前記非共有結合性複合体がビオチン標識され、かつ前記固相がストレプトアビジンで誘導体化されていることを特徴とする、項24または25に記載の使用。
27. 前記pH勾配が、第1のpH値から第2のpH値までであり、該第1のpH値がpH約7.0〜pH約8.5であり、かつ該第2のpH値がpH約5.5〜pH約6.9であることを特徴とする、項19〜26のいずれかに記載の使用。
28. 前記第1のpH値がpH約7.4であり、かつ前記第2のpH値がpH約6.0であることを特徴とする、項19〜27のいずれかに記載の使用。
29. 抗体と参照抗体の保持時間の比を決定することによって該抗体のインビボ半減期を決定するためであることを特徴とする、項19〜28のいずれかに記載の使用。
30. 抗体のメチオニン酸化を測定するためであることを特徴とする、項19〜28のいずれかに記載の使用。
31. 抗体のオリゴマー化レベルを測定するためであることを特徴とする、項19〜28のいずれかに記載の使用。
32. 親抗体または親融合ポリペプチドと比べてFcRnに対する結合親和性が変化している該親抗体または該親融合ポリペプチドの修飾抗体または修飾融合ポリペプチドについて、Fc領域のFcRn結合部分の少なくとも1つを含むこれらの修飾抗体または修飾融合ポリペプチドのライブラリーをスクリーニングするためであることを特徴とする、項19〜28のいずれかに記載の使用。
33. Fc領域のFcRn結合部分の少なくとも1つを含み前記新生児型Fc受容体に対する結合の変化を示す抗体または融合ポリペプチドを同定するためであることを特徴とする、項19〜28のいずれかに記載の使用。
34. IgG調製物から半抗体を除去するためであることを特徴とする、項19〜28のいずれかに記載の使用。
35. IgG調製物から抗体凝集物および抗体オリゴマーを除去するためであることを特徴とする、項19〜28のいずれかに記載の使用。
36. 前記抗体が、単一特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片、または二重特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片、または三重特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片、または四重特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片であることを特徴とする、項19〜35のいずれかに記載の使用。
37. IgG3サブクラスからIgG1サブクラスの抗体を分離するためである、項1〜10、18、19〜28、および35のいずれかに記載の使用。
38. 252位のアミノ酸がメチオニンからヒスチジンに変更され、かつ、428位のアミノ酸がメチオニンからグルタミン酸に変更されている、ヒトIgG1アイソタイプのFc領域変種。
特定の態様において、本明細書において提供される融合ポリペプチドは抗体断片を含む。抗体断片には、Fab断片、Fab'断片、Fab'-SH断片、F(ab')2断片、Fv断片、およびscFv断片、ならびに後述する他の断片が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、キメラ抗体である。いくつかのキメラ抗体が、例えば、US4,816,567;およびMorrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855において説明されている。1つの例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはヒト以外の霊長類、例えばサルに由来する可変領域)およびヒト定常領域を含む。別の例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された、「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野において公知の様々な技術を用いて作製することができる。ヒト抗体は、van Dijk, M.A. and van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374およびLonberg, N., Curr. Opin. Immunol. 20 (2008) 450-459において一般的に説明されている。
本発明の抗体は、所望の1種または複数種の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって、単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製し、所望の結合特徴を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当技術分野において公知である。このような方法は、例えば、Hoogenboom, H.R., et al., Methods in Molecular Biology 178 (2002) 1-37において概説されており、例えば、McCafferty, J., et al., Nature 348 (1990) 552-554; Clackson, T., et al., Nature 352 (1991) 624-628; Marks, J.D., et al., J. Mol. Biol. 222 (1992) 581-597; Marks, J.D. and Bradbury, A., Methods in Molecular Biology 248 (2003) 161-175; Sidhu, S.S., et al., J. Mol. Biol. 338 (2004) 299-310; Lee, C.V., et al., J. Mol. Biol. 340 (2004) 1073-1093; Fellouse, F.A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (2004) 12467-12472;およびLee, C.V., et al., J. Immunol. Methods 284 (2004) 119-132においてさらに説明されている。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の態様において、二重特異性抗体は、同じ抗原の2つの異なるエピトープに結合し得る。また、二重特異性抗体は、抗原を発現する細胞に細胞障害性物質を局在させるのにも使用され得る。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体のアミノ酸配列変種が企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変種は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製することができる。このような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、ならびに/または残基中への挿入、および/もしくは残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特徴、例えば、抗原結合を示すことを条件として、欠失、挿入、および置換の任意の組合せを行って、最終構築物を得てもよい。
特定の態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体変種が、提供される。対象となる置換変異誘発部位には、HVRおよびFRが含まれる。例示的な変更は、表1の「例示的置換」という項目の下に提供し、アミノ酸側鎖のクラスに関してさらに後述する。保存的置換は、表1の「好ましい置換」という項目の下に示す。アミノ酸置換を関心対象の抗体に導入し、その作製物を所望の活性、例えば、保持された/向上した抗原結合、低下した免疫原性、または改善したADCCもしくはCDCについてスクリーニングすることができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性で親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の向きに影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を大きくするか、または小さくするように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つまたは複数のグリコシル化部位が作製されるかまたは取り除かれるようにアミノ酸配列を改変することによって、簡便に達成することができる。
特定の態様において、1つまたは複数のアミノ酸修飾を本明細書において提供される抗体のFc領域中に導入し、それによってFc領域変種を作製することができる。Fc領域変種は、1つまたは複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のFc領域)を含み得る。
特定の態様において、システインで操作された抗体、例えば、抗体の1つまたは複数の残基がシステイン残基で置換されている「チオMAb」を作製することが望ましい場合がある。特定の態様において、置換される残基は、抗体の接近可能な部位に存在する。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が、その結果、抗体の接近可能な部位に位置づけられ、本明細書においてさらに説明するように、薬物部分またはリンカー-薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫コンジュゲートを作製するために使用され得る。特定の態様において、次の残基の任意の1つまたは複数をシステインで置換してよい:軽鎖のV205(Kabatの番号付与);重鎖のA118(EU番号付与);および重鎖Fc領域のS400(EU番号付与)。システインで操作された抗体は、例えば、US7,521,541において説明されているようにして作製することができる。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、当技術分野において公知であり、容易に入手可能である付加的な非タンパク性部分を含むようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に適した部分には、水溶性ポリマーが含まれるがそれに限定されるわけではない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダム共重合体のいずれか)、およびデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリルプロピレン(prolylpropylene)オキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中で安定であるため、製造の際に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものでよく、分枝状または非分枝状でよい。抗体に結合されるポリマーの数は変動してよく、複数のポリマーが結合される場合、それらは同じ分子または異なる分子でよい。通常、誘導体化のために使用されるポリマーの数および/またはタイプは、限定されるわけではないが、改善しようとする抗体の特定の特性または機能、その抗体誘導体が所定の条件下で治療法において使用されるかどうかなどを含む考慮すべき事柄に基づいて決定することができる。
モノクローナル抗体を作製するための方法は、KohlerおよびMilstein(Nature 256 (1975) 495-497)によって最初に報告されている。その後、抗体をコードする核酸(DNA)を安定に導入することによる、骨髄腫細胞を用いた組換え抗体の作製が報告されている(Oi, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80 (1983) 6351-6355を参照されたい)。
本発明はまた、1種または複数種の細胞障害性物質、例えば、化学療法剤もしくは化学療法薬、増殖抑制剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来するタンパク毒素、酵素的に活性な毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位元素にコンジュゲートされた本明細書において報告される抗体を含む、免疫コンジュゲートも提供する。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体のいずれかは、生物試料においてその抗原の存在を検出するのに有用である。本明細書において使用される「検出する」という用語は、定量的検出または定性的検出を包含する。特定の態様において、生物試料は、細胞または組織を含む。
本明細書において説明する抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するそのような抗体を1種または複数種の任意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed.) (1980))と混合することによって、凍結乾燥製剤または水性液剤の形態で調製される。通常、薬学的に許容される担体は、使用される投与量および濃度において受容者に非毒性であり、限定されるわけではないが、次のものが含まれる:リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール;メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリ(ビニルピロリドン)のような親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAのようなキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムのような塩を形成する対イオン;金属複合体(例えばZn-タンパク質複合体);ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)のような非イオン系界面活性剤。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体には、さらに、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)のような侵入型(interstitial)薬物分散剤、例えば、rhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)のようなヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質が含まれる。rhuPH20を含む、いくつかの例示的なsHASEGPおよび使用方法は、米国特許出願公開公報第2005/0260186号および同第2006/0104968号において説明されている。1つの局面において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼのような1種または複数種の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本発明の別の局面において、前述の障害の治療、予防、および/または診断に有用な材料を含む製造品が提供される。製造品は、容器、および容器の上または容器に伴うラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなど様々な材料から形成されてよい。容器は、単独であるか、または病態を治療、予防、および/もしくは診断するのに有効な別の組成物と組み合わせられた組成物を収容し、無菌取出口を有してよい(例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことができる栓を有する静注液バッグまたはバイアルでよい)。組成物中の少なくとも1種の活性物質は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、その組成物が、選ばれた病態を治療するのに使用されることを示す。さらに、製造品は、(a)本発明の抗体を含む組成物がその中に含まれる第1の容器;および(b)別の細胞障害性物質またはそうでなければ治療物質を含む組成物がその中に含まれる第2の容器を含んでよい。本発明のこの態様の製造品は、それらの組成物を用いて特定の病態を治療できることを示す添付文書をさらに含んでよい。あるいはまたはさらに、製造品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第2の(または第3の)容器をさらに含んでよい。これは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料もさらに含んでよい。
エレクトロスプレーイオン化質量分析法(ESI-MS)
N-グリカナーゼplus(Roche)0.5μLおよびリン酸ナトリウム緩衝液(0.1M、pH7.1)を添加することによってタンパク質アリコート(50μg)を脱グリコシル化して、最終試料体積115μLを得た。この混合物を37℃で18時間インキュベートした。その後、還元および変性のために、4M塩酸グアニジン(Pierce)に溶かした0.5M TCEP(Pierce)60μLおよび8M塩酸グアニジン50μLを添加した。この混合物を37℃で30分間インキュベートした。サイズ排除クロマトグラフィー(セファロースG-25、無勾配、2%ギ酸を含む40%アセトニトリル)によって試料を脱塩した。ナノESI供給源(TriVersa NanoMate、Advion)を装備されたQ-TOF機器(maXis、Bruker)を用いて、ESI質量スペクトル(+ve)を記録した。MSパラメーター設定は次のとおりであった:移動:ファンネルRF、400Vpp;ISCIDエネルギー、0eV;多重極RF、400Vpp;四重極:イオンエネルギー、4.0eV;低質量、600m/z;供給源:乾燥ガス、8L/分;乾燥ガスの温度、160℃;コリジョンセル:衝突エネルギー、10eV;衝突RF:2000Vpp;イオンクーラー:イオンクーラーRF、300Vpp;移動時間:120μ秒;プレパルス蓄積、10μ秒;スキャン範囲m/z600〜2000。データを評価するために、施設内で開発したソフトウェア(MassAnalyzer)を使用した。
FcRnに対する野生型抗体および変異体の結合特性を、BIAcore T100機器(BIAcore AB, Uppsala, Sweden)を用いて表面プラズモン共鳴(SPR)技術によって解析した。この方式は、分子相互作用の研究のために十分に確立されている。これにより、リガンド/分析物結合を連続的にリアルタイムでモニタリングし、したがって、様々なアッセイ法設定において動態パラメーターを測定することが可能になる。SPR技術は、金でコーティングされたバイオセンサーチップの表面近くでの屈折率の測定に基づいている。屈折率の変化から、固定化されたリガンドと溶液中に注入された分析物の相互作用によって引き起こされる表面の質量変化が示唆される。分子が、表面の固定化されたリガンドに結合する場合、質量は増加し、解離する場合は質量が減少する。本(current)アッセイ法においては、400応答単位(RU)のレベルまで、アミンカップリングによってFcRn受容体をBIAcore CM5バイオセンサーチップ(GE Healthcare Bioscience, Uppsala, Sweden)上に固定化した。アッセイ法は、PBS、0.05% Tween20 pH6.0(GE Healthcare Bioscience)をランニング緩衝液および希釈用緩衝液として用いて室温で実施した。200nMのネイティブ抗体試料または酸化抗体試料を室温、流速50μL/分で注入した。結合時間は180秒であった。解離相は360秒に及んだ。HBS-P、pH8.0を短時間注入することにより、チップ表面の再生を達成した(reached)。注入後180秒および注入後300秒における生物学的応答シグナルの高さを比較することによって、SPRデータの評価を行った。対応するパラメーターは、RU最大レベル(注入後180秒)および後期の安定性(注入終了後300秒)である。
FcRnアフィニティーカラムの調製
HEK293細胞におけるFcRnの発現
FcRnおよびβ-2-ミクログロブリンのコード配列を含む2つのプラスミドを用いてHEK293細胞をトランスフェクションすることによって、FcRnを一過性に発現させた。トランスフェクトされた細胞を、36.5℃、120rpm(振盪機の振幅5cm)、80%湿度、および7%CO2で、振盪フラスコ中で培養した。2〜3日毎に、細胞を3〜4×105細胞/mlの密度に希釈した。
HEK293細胞においてβ2-ミクログロブリンと同時発現された、His-Aviタグを有するFcRnの可溶性細胞外ドメインを、精製後、次のようにしてビオチン標識した。
ストレプトアビジンセファロース(GE Healthcare)1gを、ビオチン標識し透析した受容体(1.2〜12mgの間のFcRn/β2-ミクログロブリン、標準的な分析用途の場合、3mgを選択した)に添加し、振盪しながら2時間インキュベートした。受容体で誘導体化したセファロースを、1ml容XKカラム(GE Healthcare)に詰めた。
FcRnアフィニティーカラムを用いるクロマトグラフィー
受容体で誘導体化したセファロースを、1ml容XKカラム(GE Healthcare)に詰め、次いで、150mM NaClを含む20mM 2-(N-モルホリン)-エタンスルホン酸(MES)緩衝液、pH5.5を用いてFcRnカラムを平衡化した。
カラム寸法:50mm×5mm
カラム床の高さ:5cm
添加量:試料50μg
平衡化緩衝液:pH5.5に調整された、150mM NaClを含む20mM MES
溶出緩衝液:pH8.8に調整された、150mM NaClを含む20mM Tris/HCl
溶出:7.5カラム体積(CV)の平衡化緩衝液、30カラム体積をかけて100%溶出緩衝液とし、10カラム体積の溶出緩衝液
FcRnカラムにおける保持時間とインビボ半減期との相互関係
10mg/kgを1回静脈内投与した後、ヒトFcRnトランスジェニックC57BL/6Jマウスにおいてインビボ半減期を測定し(n=8)、FcRnカラムにおける保持時間と比較した(表を参照されたい)。FcRnカラムから遅くに溶出する抗体の方が、FcRnトランスジェニックマウスにおいて長い半減期を有することが判明した。
ヒトFcRn、マウスFcRn、およびカニクイザルFcRnの精製
ヘキサヒスチジン(hexahis)でタグ化されたタンパク質を含む清澄化された上清を、4℃でNi-NTAアフィニティークロマトグラフィー樹脂(Qiagen, Hanbrechtikon, Switzerland)に載せた。500mM NaClを含み、かつ20mMイミダゾールおよび100mMイミダゾールをそれぞれ含むpH7.4の20mMリン酸ナトリウム緩衝液を用いた洗浄段階の後、AKTA Primeクロマトグラフィーシステム(Amersham Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden)を用いて、300mMイミダゾールを含む同じ緩衝液によるバッチ溶出を用いて流速2ml/分でタンパク質を溶出させた。画分を集め、サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex(商標)200, GE Healthcare, Zurich, Switzerland)を用いて、500mM NaClを含むリン酸ナトリウム緩衝液中でさらに精製した。Nanodrop分光光度計(Nanodrop Technologies, Wilmington, DE)を用いて、精製したタンパク質を定量し、変性かつ還元条件下でMES緩衝液においてNuPAGE 4〜12% Bis-Trisゲルを用いたSDS PAGEによって解析した。
マウスFcRnアフィニティーカラムクロマトグラフィーおよびカニクイザルFcRnアフィニティーカラムクロマトグラフィー
次の表において、カニクイザル由来のFcRnを含むアフィニティーカラムにおける例示的なヒト抗体の保持時間を示す。データは、次の条件を用いて得た:溶出緩衝液:20mM TRIS/HCl、150mM NaCl、pH8.5。さらなる説明は、実施例2を参照されたい。YTE変異体という用語は、三重変異体M252Y/S254T/T256Eを意味する。
抗体断片の作製
抗体50μg当たり1μgのIdeSシステインプロテアーゼを添加し、37℃で2時間インキュベーションすることにより、100mM Tris、pH8.0で1:1希釈した完全長抗体を切断することによって、F(ab')2断片およびFc領域断片を調製した。得られた切断産物F(ab')2およびFcを、AKTA Explorerクロマトグラフィーシステム(GE Healthcare, Uppsala, Sweden)を用いてサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)カラム(Superdex 200, GE Healthcare, Zurich, Switzerland)によって分離し、ピーク画分を集めた。同じカラム上の分子量標準物質が、保持時間に基づいてこれら2種の切断産物を同定するのに役立った。
FcRnカラムにおける保持時間と酸化状態との相互関係
FcRnアフィニティークロマトグラフィーの保持時間に抗体酸化が与える影響を研究した。抗体を40℃で2ヶ月間保管することによって、IgG1抗体(1mg/ml)の酸化を観察した。未修飾抗体試料および酸化抗体試料を、FcRnアフィニティークロマトグラフィーおよびFcRn表面プラズモン共鳴(SPR)技術によって解析した。ペプチドマッピングおよびエレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)によって、抗体酸化の特徴を明らかにした。
FcRnカラムにおける保持時間と凝集物形成との相互関係
アフィニティークロマトグラフィーにおいて抗体凝集物形成がFcRn相互作用に与える影響を、抗IL13Rα 抗体について評価した。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を行い、各ピークを集めることによって、抗体単量体画分および凝集物画分を単離した。アフィニティークロマトグラフィーおよびSPR技術によって、これらの画分のFcRn相互作用を解析した。
ヒトFcRnマウスにおける薬物動態試験
手順はすべて、実験動物管理評価認定協会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)の指針(www.aaalac.org)に従って実施した。試験は、ドイツ、オーバーバイエルンの州議会(Regional Council of Oberbayern, Germany)によって認可された。
Claims (37)
- 正の直線pH勾配を用いるアフィニティークロマトグラフィーにおける、固定化された、新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との非共有結合性複合体の、アフィニティークロマトグラフィーリガンドとしての使用。
- 正の直線pH勾配を用いるアフィニティークロマトグラフィーにおいて、少なくとも1つのFc領域を含む抗体または融合ポリペプチドを分離するためであることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記新生児型Fc受容体および前記β-2-ミクログロブリンが、互いとは無関係に、ヒト由来、またはマウス由来、またはカニクイザル由来、またはラット由来、またはウサギ由来であることを特徴とする、請求項1または2に記載の使用。
- 前記β-2-ミクログロブリンが前記新生児型Fc受容体と同じ種に由来することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 前記新生児型Fc受容体および前記β-2-ミクログロブリンが、それぞれ互いとは無関係に0〜10個のアミノ酸残基修飾を有するヒト野生型新生児型Fc受容体およびヒト野生型β-2-ミクログロブリンであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との前記非共有結合性複合体が固相に結合していることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- 前記固相がクロマトグラフィー材料であることを特徴とする、請求項6に記載の使用。
- 新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との前記非共有結合性複合体がビオチン標識され、かつ前記固相がストレプトアビジンで誘導体化されていることを特徴とする、請求項6または7に記載の使用。
- 前記pH勾配が、第1のpH値から第2のpH値までであり、該第1のpH値がpH約3.5〜pH約7.5であり、かつ該第2のpH値がpH約6.0〜pH約9.5であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記第1のpH値がpH約5.5であり、かつ前記第2のpH値がpH約8.8であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 抗体と参照抗体の保持時間の比を決定することによって該抗体のインビボ半減期を決定するためであることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 抗体のメチオニン酸化を測定するためであることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 抗体のオリゴマー化レベルを測定するためであることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 親抗体または親融合ポリペプチドと比べてFcRnに対する結合親和性が変化している該親抗体または該親融合ポリペプチドの修飾抗体または修飾融合ポリペプチドについて、Fc領域のFcRn結合部分の少なくとも1つを含むこれらの修飾抗体または修飾融合ポリペプチドのライブラリーをスクリーニングするためであることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- Fc領域のFcRn結合部分の少なくとも1つを含み前記新生児型Fc受容体に対する結合の変化を示す抗体または融合ポリペプチドを同定するためであることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- IgG調製物から半抗体を除去するためであることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- IgG調製物から抗体凝集物および抗体オリゴマーを除去するためであることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗体が、単一特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片、または二重特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片、または三重特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片、または四重特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片であることを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用。
- 負の直線pH勾配を用いるアフィニティークロマトグラフィーにおける、固定化された、新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との非共有結合性複合体の、アフィニティークロマトグラフィーリガンドとしての使用。
- 負の直線pH勾配を用いるアフィニティークロマトグラフィーにおいて、少なくとも1つのFc領域を含む抗体または融合ポリペプチドを分離するためであることを特徴とする、請求項19に記載の使用。
- 前記新生児型Fc受容体および前記β-2-ミクログロブリンが、互いとは無関係に、ヒト由来、またはマウス由来、またはカニクイザル由来、またはラット由来、またはウサギ由来であることを特徴とする、請求項19または20に記載の使用。
- 前記β-2-ミクログロブリンが前記新生児型Fc受容体と同じ種に由来することを特徴とする、請求項19〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 前記新生児型Fc受容体および前記β-2-ミクログロブリンが、それぞれ互いとは無関係に0〜10個のアミノ酸残基修飾を有するヒト野生型新生児型Fc受容体およびヒト野生型β-2-ミクログロブリンであることを特徴とする、請求項19〜22のいずれか一項に記載の使用。
- 新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との前記非共有結合性複合体が固相に結合していることを特徴とする、請求項19〜23のいずれか一項に記載の使用。
- 前記固相がクロマトグラフィー材料であることを特徴とする、請求項24に記載の使用。
- 新生児型Fc受容体(FcRn)とβ-2-ミクログロブリン(b2m)との前記非共有結合性複合体がビオチン標識され、かつ前記固相がストレプトアビジンで誘導体化されていることを特徴とする、請求項24または25に記載の使用。
- 前記pH勾配が、第1のpH値から第2のpH値までであり、該第1のpH値がpH約7.0〜pH約8.5であり、かつ該第2のpH値がpH約5.5〜pH約6.9であることを特徴とする、請求項19〜26のいずれか一項に記載の使用。
- 前記第1のpH値がpH約7.4であり、かつ前記第2のpH値がpH約6.0であることを特徴とする、請求項19〜27のいずれか一項に記載の使用。
- 抗体と参照抗体の保持時間の比を決定することによって該抗体のインビボ半減期を決定するためであることを特徴とする、請求項19〜28のいずれか一項に記載の使用。
- 抗体のメチオニン酸化を測定するためであることを特徴とする、請求項19〜28のいずれか一項に記載の使用。
- 抗体のオリゴマー化レベルを測定するためであることを特徴とする、請求項19〜28のいずれか一項に記載の使用。
- 親抗体または親融合ポリペプチドと比べてFcRnに対する結合親和性が変化している該親抗体または該親融合ポリペプチドの修飾抗体または修飾融合ポリペプチドについて、Fc領域のFcRn結合部分の少なくとも1つを含むこれらの修飾抗体または修飾融合ポリペプチドのライブラリーをスクリーニングするためであることを特徴とする、請求項19〜28のいずれか一項に記載の使用。
- Fc領域のFcRn結合部分の少なくとも1つを含み前記新生児型Fc受容体に対する結合の変化を示す抗体または融合ポリペプチドを同定するためであることを特徴とする、請求項19〜28のいずれか一項に記載の使用。
- IgG調製物から半抗体を除去するためであることを特徴とする、請求項19〜28のいずれか一項に記載の使用。
- IgG調製物から抗体凝集物および抗体オリゴマーを除去するためであることを特徴とする、請求項19〜28のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗体が、単一特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片、または二重特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片、または三重特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片、または四重特異性の抗体もしくは融合ポリペプチドの抗体断片であることを特徴とする、請求項19〜35のいずれか一項に記載の使用。
- 252位のアミノ酸がメチオニンからヒスチジンに変更され、かつ、428位のアミノ酸がメチオニンからグルタミン酸に変更されている、ヒトIgG1アイソタイプのFc領域変種。
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