JP2010514690A - Janusキナーゼ阻害剤としての置換複素環 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、キナーゼ活性を調節し、キナーゼ活性に関連する疾患、例えば、免疫関連疾患、皮膚障害、骨髄増殖性障害、癌、およびその他の疾患の治療に有用な、例えば、ピリジノインドール、ピリミジノインドールおよびトリアジノインドールを含む置換三環式 ヘテロアリール 化合物を提供する。
タンパク質キナーゼ(PK)は、多様な重要な生物学的過程、例えば特に細胞増殖、生存および分化、器官形成および形態形成、血管新生、組織修復および再生を制御する酵素の一群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質(即ち基質)のリン酸化の触媒を介してその生理機能を発揮し、それによって様々な生物学的状況において基質の細胞活性を調節する。正常な組織/器官における機能に加えて、多くのタンパク質キナーゼは、癌を含むヒト疾患の宿主においてより特化した役割も果たしている。タンパク質キナーゼのサブセット(発癌性タンパク質キナーゼとも称される)は、制御を失うと、腫瘍形成および増殖を引き起こし得、さらに腫瘍維持および進行に寄与する(Blume-Jensen P et al、Nature 2001、411(6835):355-365)。これまで、発癌性タンパク質キナーゼは、癌介入および創薬のためのもっとも大きく、もっとも魅力的なタンパク質標的の群の一つを表している。
本発明は、とりわけ、1以上の JAKの活性を調節し、かつ、例えば、様々な疾患、例えば、 JAK 発現または活性に関連する疾患の治療に有用な化合物を提供する。その医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを含む 本発明の化合物は式Iを有する:
[式中:
Cyaは、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cyb は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
L は、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 シクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロシクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C6-10 アリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロアリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-O-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SONRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3SONRd3-(C1-6 アルキレン)q、および(C1-6 アルキレン)p-NRc3SO2NRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、およびヘテロアリーレンのそれぞれは、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
ここでLは、CyaおよびCybとのその結合に関していずれかの方向にて配向している;
Y1 は、CR3 およびNから選択される;
Y2 は、CR4 およびNから選択される;
Y3 は、CR5 およびNから選択される;
ただし、Y1およびY2の少なくとも1つは、N以外;
Z1 は、CR6 およびNから選択される;
Z2 は、CR7 およびNから選択される;
R1 は、H、C1-6 アルキル、C(O)C1-6 アルキル、およびC(O)アリールから選択される;
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立に、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy1、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、CN、NO2、Cy1、Cy1-(C1-6 アルキル)-、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cy、Cy1、およびCy2は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、それぞれ、ハロ、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra1、Ra2、およびRa4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、およびC(O)-C1-7 ヒドロカルビルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-7 ヒドロカルビル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb1、Rb2、およびRb4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc1、Rc2、およびRc4 は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rd1、Rd2、およびRd4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい; あるいは、
Rc1およびRd1、Rc2およびRd2、および Rc4 およびRd4の1以上は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成していてもよい;
Rc3 およびRd3は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc5およびRd5は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;あるいは、
Rc5およびRd5 は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する;
Re5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
Rf5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル;
Riは、H、CN、NO2、C(O)NH2、またはC1-6 アルキル;
pは、0または1; および、
qは、0または1]。
[式中:
R は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Q1、Q2 およびQ3 は、 独立にCRQ およびNから選択される;
RQは、独立にH、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1から選択され; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;そして、
式IAの環の右手側における結合点はLに結合している]。
[式中:
R は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Q1、Q2 およびQ3は独立にCRQ およびNから選択される;
RQは独立に、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;そして、
式IBの環の右手側の結合点はLに結合している]。
[式中:
W1、W2およびW3は、CRW およびNから独立に選択される;
A1 およびA2は、CRW およびNから独立に選択される; あるいは基、A1=A2、はS、O、またはNHである; そして
各RWは、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
ただし、A1 およびA2がCRW およびNから独立に選択される場合; W1、W2、W3、A1 およびA2 の少なくとも3つはCRWである]。
[式中:
W1 およびW2は、CRW およびNから独立に選択される;
A1およびA2は、CRW およびNから独立に選択される; または、
基、A1=A2、は、S、O、またはNHである; そして、
各RWは、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい]。
その塩を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路にしたがって合成することが出来る。
本発明の化合物は、1以上の様々な キナーゼ、例えば、Janus キナーゼ(JAK)およびABLまたはそれらの変異体(例えば、JAK2 V617F および ABL1 T315I)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、キナーゼの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物はキナーゼと本明細書に記載する1以上の化合物または組成物とを接触させることによりキナーゼ、例えば、JAKキナーゼまたはABLを調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は1以上のキナーゼの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、調節する量の本発明の化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてキナーゼの活性を調節するのに用いることが出来る。
1以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤ならびにBCR-ABL1、Flt-3、EGFR、HER2、c-MET、VEGFR、PDGFR、cKit、IGF-1R、RAF およびFAK キナーゼ 阻害剤、例えば、WO 2006/056399に記載のもの、またはその他の薬剤を、キナーゼ-関連疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。1以上のさらなる医薬品は患者に同時に投与しても連続的に投与してもよい。治療抗体を、キナーゼ-関連疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい。
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
本発明の別の側面は標識(放射標識、蛍光標識等)された本発明の化合物に関し、それはイメージング技術のみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるキナーゼの局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるキナーゼリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むキナーゼアッセイも包含する。
本発明はまた、例えば、キナーゼ-関連疾患または障害、例えば癌の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる1以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、1以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、1以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
3-ヨード-4-メチルアニリン (500.0 mg、2.145 mmol)に、ジクロロメタン (DCM) (10 mL)、次いで N,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)(520 μL、3.0 mmol) および 3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (0.36 mL、2.4 mmol) を添加した。反応を25℃で16 時間撹拌し、分液漏斗に移し、水とジクロロメタン (DCM)とに分配した。有機相を 順次、0.1N HCl、NaHCO3飽和水溶液、水、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄した。洗浄した有機相を次いで MgSO4 で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。 粗生成物をヘキサンでトリチュレートし、生成物をオフホワイトの固体(797 mg、92%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.10 (m、2H)、8.04 (d、1H)、7.84 (bs、1H)、7.81 (d、1H)、7.63 (m、1H)、7.58 (dd、1H)、7.22 (d、1H)、2.42 (s、3H)
MS (EI) m/z = 274 (M+H)
N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (400 mg、0.99 mmol)に、 (3-ニトロフェニル)ボロン酸 (180 mg、1.1 mmol)、次いで、トルエン (8.2 mL)、エタノール (1.1 mL)、およびK2CO3 (1.1 mL 水中、270 mg、2.0 mmol) を添加した。その結果得られた混合物をN2で脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (60 mg、0.05 mmol) を添加した。混合物を 再び脱気し、次いで、還流冷却器およびN2 雰囲気下で90℃でLCMSおよびTLCが反応の完了を示すまで、典型的には16 時間加熱した。反応を次いで周囲温度に冷却し、分液漏斗に移し、 水とEtOAcとに分配した。相を分離し、有機相を水、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄した。洗浄した有機相を次いで 乾燥させ (MgSO4)、蒸発させて乾燥させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して生成物 (402 mg、102%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.23 (m、2H)、8.12 (s、1H)、8.07 (d、1H)、7.88 (bs、1H)、7.82 (d、1H)、7.6 (m、4H)、7.32 (d、1H)、2.27 (s、3H)
MS (EI) m/z = 401 (M+H)
N-(6-メチル-3'-ニトロビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1.00 g、2.50 mmol)に、エタノール (18 mL)および酢酸 (1.7 mL)および鉄(770 mg) を添加した。その結果得られた混合物を LCMSが還元の完了を示すまで、典型的には 2-4 時間加熱して還流した。反応を 周囲温度に冷却し、未反応の鉄を ろ過により除いた。エタノール性ろ液を 蒸発させて乾燥させ、EtOAc を残渣に添加した。 その結果得られた 錆様 粒子を珪藻土の小さいパッドでろ過することにより除き、ろ液を 蒸発させて乾燥させて粗 アニリンを得た。 化合物を定量的収率で回収し、次の反応にさらに精製せずに用いた。
MS (EI) m/z = 371 (M+H)
N-(3'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (61.0 mg、0.135 mmol)に、4-クロロ-5-ヨードピリミジン (32 mg、0.14 mmol)およびエタノール (0.4 mL) を添加した。その結果得られた混合物をLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 1-2 時間密封管中で80℃で加熱した。 反応を 周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcとに分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、 蒸発させて粗生成物を得、これを次いでカラムクロマトグラフィーで精製して最終化合物 (52.9 mg、68.2%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.61 (s、2H)、8.10 (m、3H)、7.80 (d、1H)、7.71 (s、1H)、7.4-7.7 (m、6H)、7.29 (d、1H)、2.29 (s、3H)
MS (EI) m/z = 575 (M+H)
[N-3'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-イル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1.85 g、3.22 mmol)に、トリ-o-トリルホスフィン (200 mg、0.64 mmol)、および酢酸ナトリウム (400 mg、4.8 mmol)、次いで DMF (36 mL) を添加した。反応をN2で脱気し、次いで酢酸パラジウム (68 mg、0.30 mmol) を添加した。反応を 再び脱気し、次いでLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 16 時間N2下で加熱して還流した。反応を 周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配した。有機相を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ (MgSO4) 、ろ過し、濃縮して乾燥させ、粗生成物を得た。黄褐色固体を連続して、エーテルおよび 1:1 エーテル:CH2Cl2 でトリチュレートし、所望の生成物(800 mg、60%)を得た。この物質の一部をさらに分取LCMSで精製し、凍結乾燥して 生成物を TFA塩として回収した。
1H NMR (300 MHz、DMSO、TFA 塩): δ13.0 (bs、1H)、10.5 (s、1H)、9.64 (s、1H)、9.13 (s、1H)、8.38 (d、1H)、8.29 (s、1H)、8.26 (d、1H)、7.96 (d、1H)、7.7-7.8 (m、3H)、7.56 (s、1H)、7.43 (dd、1H)、7.34 (d、1H)、2.26 (s、3H)
MS (EI) m/z = 447 (M+H)
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (442 mg、0.990 mmol)に、1,4-ジオキサン (2.0 mL)および水 (2.0 mL) および水酸化ナトリウム (790 mg、19.8 mmol) を添加した。その結果得られた混合物をLCMSが加水分解の完了を示すまで、典型的には 14-16 時間100℃に加熱した。反応を 周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発により除いた。残渣を水で洗浄し、残っている固体をろ過により回収し、さらなる水で洗浄し、減圧下で乾燥させて生成物 (207 mg、76%)を得た。
1H NMR (300 MHz、DMSO): δ 9.42 (s、1H)、8.90 (s、1H)、8.22 (d、1H)、7.39 (s、1H)、7.23 (d、1H)、6.94 (d、1H)、6.52 (m、2H)、4.95 (s、2H)、2.08 (s、3H)
MS (EI) m/z = 275 (M+H)
3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸 (39 mg、0.14 mmol、WO2004005281にしたがって調製)に、DMF (0.93 mL)、次いで N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (66.5 mg、0.175 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA) (30.5 μL、0.175 mmol) を添加した。この溶液を周囲温度で15分間撹拌し、次いで4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)アニリン (40.0 mg、0.146 mmol) を添加した。反応をLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 1-2 時間周囲温度に維持した。反応を水とEtOAcとに分配し、有機相を 水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ (MgSO4)、蒸発させて乾燥させ、粗生成物を得た。これを分取LCMSにより精製し、 生成物をビス-TFA塩 (60.3 mg、55%)として回収した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ 13.0 (bs、1H)、10.67 (s、1H)、9.63 (s、1H)、9.60 (s、1H)、9.12 (s、1H)、8.60 (s、1H)、8.42 (m、2H)、8.37 (d、1H)、8.15 (s、1H)、7.77 (m、2H)、7.56 (s、1H)、7.43 (dd、1H)、7.37 (d、1H)、2.33 (s、3H)、2.26 (s、3H)
MS (EI) m/z = 527 (M+H)
3-ヨード-4-メチルアニリン (2.42 g、10.4 mmol) をDCM (20.00 mL)に溶解し、トリエチルアミン (TEA) (1.70 mL、12.2 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を0℃に冷却した。混合物に 3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (1.60 mL、10.5 mmol) を滴下し、その結果得られた混合物を0℃で45分間および25℃で16 時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和Na2CO3、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。反応生成物 を次の反応に精製せずに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ8.98 (d、1H)、7.78 (s、1H)、7.72 (m、2H)、7.55 (m、2H)、7.23 (d、1H)、2.42 (s、3H)
MS (EI) m/z = 424 (M+H)
(3-ニトロフェニル)ボロン酸 (1.7 g、10.0 mmol) をトルエン (75.00 mL)、エタノール (11.00 mL)および水 (10.00 mL)中の3-フルオロ-N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (4.30 g、10.2 mmol)および炭酸カリウム (2.5 g、18 mmol)と混合し、脱気した。混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.50 g、0.43 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を18 時間加熱して還流した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、次いで減圧下で濃縮した。残渣を20% EtOAc/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(4.09 g、96%収率)を得た。
MS (EI) m/z = 419 (M+H)
3-フルオロ-N-(6-メチル-3'-ニトロビフェニル-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (4.09 g、9.78 mmol)にエタノール (93.2 mL)、次いで鉄(3.0 g、54 mmol)および酢酸 (9.32 mL、164 mmol) を添加した。溶液をロータリーエバポレーター モーター/加熱浴を用いて92℃で2時間加熱した。 反応混合物にEtOAcを添加し、混合物を次いで ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を 精製せずに次の反応に用いた。
MS (EI) m/z = 389 (M+H)
N-(3'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (3.80 g、9.78 mmol) をエタノール (54.4 mL)中の4-クロロ-5-ヨードピリミジン (2.35 g、9.78 mmol) と混合し、2 時間加熱して還流した。反応に飽和Na2CO3 溶液を添加し、その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和NaCl で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を30% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物(4.31 g、74%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ 8.46 (s、1H)、8.57 (s、1H)、7.90 (brs、1H)、7.81 (m、2H)、7.60 (m、1H)、7.56 (m、2H)、7.51 (m、2H)、7.44 (t、1H)、7.30 (d、1H)、7.15 (m、2H)、2.31 (s、3H)
MS (EI) m/z = 593 (M+H)
3-フルオロ-N-3'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-イル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (4.30 g、7.26 mmol) をジメチルホルムアミド (DMF) (42.0 mL)中の酢酸パラジウム (0.16 g、0.72 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (0.44 g、1.4 mmol)および酢酸ナトリウムと混合し、脱気し、5分間撹拌した。反応を147℃で16 時間(油浴 温度)および160℃で8 時間(油浴 温度) 加熱し、その時点でLCMS 分析は出発物質が存在しないことを示した。反応を最小体積 (~2 mL) に濃縮し、濃縮物を トリチュレートし、エーテルで洗浄し生成物(1.70 g、50%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6): δ12.40 (s、1H)、10.52 (s、1H)、9.47 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.30 (d、1H)、8.29 (s、1H)、8.00 (m、1H)、7.95 (m、1H)、7.73 (m、2H)、7.48 (d、1H)、7.34 (m、2H)、2.26 (s、3H)
MS (EI) m/z = 465 (M+H)
1H NMR(DMSO-d6):δ 13.13 (brs、1H)、10.57 (s、1H)、9.84 (s、1H)、9.67 (s、1H)、9.16 (s、1H)、8.88 (d、1H)、8.71 (d、1H)、8.62 (m、1H)、8.44 (m、1H)、8.40 (d、1H)、8.29 (m、1H)、7.75 (m、2H)、7.58 (s、1H)、7.47 (m、1H)、7.39 (m、1H)、2.27 (s、3H)
MS (EI) m/z = 541 (M+H)
1H NMR (DMSO-d6): δ12.84 (brs、1H)、10.60 (s、1H)、9.59 (s、1H)、9.27 (brs、1H)、9.07 (s、1H)、8.57 (s、1H)、8.40 (s、1H)、8.36 (m、2H)、8.15 (s、1H)、7.76 (m、2H)、7.54 (s、1H)、7.42 (m、2H)、4.52 (s、2H)、2.27 (s、3H)
MS (EI) m/z = 543 (M+H)
1H NMR (DMSO-d6): δ12.80 (brs、1H)、10.57 (s、1H)、9.58 (s、1H)、9.06 (d、1H)、8.82 (brs、2H)、8.62 9d、1H)、8.48 s、1H)、8.35 (m、2H)、8.29 (s、2H)、8.08 (s、1H)、7.75 (m、2H)、7.54 (s、1H)、7.39 (m、2H)、4.10 m、2H)、2.58 (m、3H)、2.27 (s、3H)
MS (EI) m/z = 556 (M+H)
1H NMR (DMSO-d6): 12.8 (brs、1H)、10.40 (s、1H)、9.81 (brs、1H)、9.58 (s、1H)、9.06 (s、1H)、8.34 (d、1H)、7.74 (m、4H)、7.51 (d、2H)、7.37 (dd、2H)、4.10 (m、2H)、3.53 (m、2H)、3.12 (m、4H)、2.86 (s、3H)、2.25 (s、3H)
MS (EI) m/z = 545 (M+H)
N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (400.0 mg、0.99 mmol)に 4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン (270 mg、1.1 mmol)、次いで トルエン (8.2 mL) 、そしてエタノール (1.15 mL)、およびK2CO3 (1.1 mL 水中270 mg、2.0 mmol) を添加した。 反応をN2で脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (60 mg、0.05 mmol) を添加した。反応を 再び脱気し、次いでN2雰囲気下で90℃で LCMSおよびTLCが反応の完了を示すまで、約 16 時間還流して加熱した。反応を次いで 周囲温度まで冷却し、分液漏斗に移し、水とEtOAcとに分配した。相を分離し、有機相を水、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、次いで蒸発させて乾燥させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して生成物(379 mg、95.79%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.29 (m、2H)、8.12 (s、1H)、8.07 (d、1H)、7.82 (m、2H)、7.5-7.7 (m、5H)、7.33 (d、1H)、2.26 (s、3H)
MS (EI) m/z = 401 (M+H)
N-(6-メチル-4'-ニトロビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (375 mg、0.937 mmol)に、1,4-ジオキサン (12 mL)および水 (6.2 mL)、次いで水酸化アンモニウム (220 μL、5.6 mmol)、次いで 亜ジチオン酸ナトリウム (1.4 g、7.9 mmol) を添加した。反応を周囲温度でLCMSが還元の完了を示すまで、典型的には 30-60 分間撹拌した。反応には黄色 から無色への色の変化が伴う。反応を水とEtOAcとに分配し、有機相を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ (MgSO4)、蒸発させ 粗生成物(155 mg、44.8%)を得、これを次の反応にさらに精製せずに用いた。
MS (EI) m/z = 371 (M+H)
N-(4'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (60.0 mg、0.162 mmol)に、4-クロロ-5-ヨードピリミジン (39 mg、0.16 mmol)、次いで エタノール (0.47 mL) を添加した。反応をLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 1-2 時間80℃で密封管中で加熱した。反応を 周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcとに分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、蒸発させ 粗生成物を得、これを次いでカラムクロマトグラフィーで精製し、最終化合物 (39.9 mg、42.88%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.61 (s、2H)、8.14 (s、1H)、8.08 (d、1H)、7.95 (s、1H)、7.81 (d、1H)、7.5-7.7 (m、5H)、7.40 (m、3H)、7.29 (d、1H)、2.29 (s、3H)
MS (EI) m/z = 575 (M+H)
N-4'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-イル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (35.0 mg、0.061 mmol)に、トリ-o-トリルホスフィン (7.0 mg、0.02 mmol)、および酢酸ナトリウム (7.5 mg、0.091 mmol)、次いで DMF (0.42 mL) を添加した。反応をN2で脱気し、酢酸パラジウム (3.0 mg、0.01 mmol) を添加した。反応を 再び脱気し、次いでLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 16 時間N2下で加熱して還流した。反応を 周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配した。有機相を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、ろ過し、ろ液を 濃縮して乾燥させ、粗生成物を得た。生成物を逆相 分取LCMS により精製し、生成物を遊離塩基 (2.50 mg、9.2%)として回収した。
1H NMR (500 MHz、CD3OD): δ 9.36 (s、1H)、8.90 (s、1H)、8.26 (s、1H)、8.21 (m、2H)、7.87 (d、1H)、7.5-7.8 (m、5H)、7.33 (d、1H)、2.30 (s、3H)
MS (EI) m/z = 447 (M+H)
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]ベンズアミド (205 mg、0.517 mmol)に、1,4-ジオキサン (3.1 mL)および水酸化ナトリウム水溶液 (3.8M、2.72 mL、10.0 mmol)、次いで 固体 水酸化ナトリウム (1.67 g、41.7 mmol) を添加した。反応を LCMSが加水分解の完了を示すまで、典型的には 16-24 時間100℃に加熱した。反応を 周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配し、その結果固体が形成された。これら固体を EtOAcおよび3:1 CHCl3:IPAでの連続的抽出により溶解した。有機相を別々に水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、乾燥させた溶液を合わせて、蒸発させて乾燥させ、粗生成物(133 mg、93.8%)を得た。
1H NMR (300 MHz、DMSO): δ 12.33 (bs、1H)、9.46 (s、1H)、8.91 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.57 (d、1H)、7.44 (dd、1H)、6.94 (d、1H)、6.4-6.6 (m、2H)、5.00 bs、2H)、2.08 (s、3H)
MS (EI) m/z = 275 (M+H)
4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (11.0 μL、0.070 mmol)に、テトラヒドロフラン (THF) (0.4 mL)中の4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)アニリン (17.5 mg、0.064 mmol)および DIPEA (16 μL、0.089 mmol)の溶液を添加した。反応をLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 16 時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をTHF およびMeOHにより合計2 mLとなるまで希釈し、分取LCMSにより精製し、 生成物をTFA塩(18.6 mg、49.4%)として回収した。
1H NMR (300 MHz、DMSO): δ 13.0 (bs、1H)、10.33 (s、1H)、9.64 (s、1H)、9.13 (s、1H)、8.35 (s、1H)、8.24 (m、2H)、7.7-7.8 (m、3H)、7.63 (dd、1H)、7.41 (d、1H)、7.32 (d、1H)、2.25 (s、3H)
MS (EI) m/z = 477 (M+H)
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 13.0 (bs、1H)、9.65 (s、1H)、9.15 (s、2H)、8.93 (s、1H)、8.37 (d、1H)、8.01 (s、1H)、7.4-7.6 (m、5H)、7.2-7.4 (m、3H)、2.21 (s、3H)
MS (EI) m/z = 462 (M+H)
1H NMR (300 MHz、DMSO): δ 13.1 (bs、1H)、9.66 (s、1H)、9.15 (s、2H)、8.92 (s、1H)、8.33 (s、1H)、8.01 (s、1H)、7.72 (d、1H)、7.62 (dd、1H)、7.4-7.6 (m、3H)、7.2-7.4 (m、3H)、2.21 (s、3H)
MS (EI) m/z = 462 (M+H)
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン (0.35 g、0.0014 mol) をトルエン (15.00 mL)、エタノール (2.10 mL) および水 (2.00 mL)中の3-ヨード-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (0.73 g、0.0018 mol) および炭酸カリウム (0.50 g、0.0036 mol) と混合し、混合物を 脱気した。反応に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.10 g、0.000086 mol)を添加し、混合物を8 時間加熱して還流した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を30% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物(0.32 g、57%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ8.33 (dd、2H)、7.76-7.93 (m、5H)、7.43-7.54 (m、5H)、2.35 (s、3H)
MS (EI) m/z = 401 (M+H)
6-メチル-4'-ニトロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド を1,4-ジオキサン (10.00 mL、0.1281 mol)および水 (5.00 mL、0.278 mol) に溶解し、水酸化アンモニウム (0.18 mL、0.0045 mol) を添加した。反応に、亜ジチオン酸ナトリウム (1.10 g、0.00632 mol) を添加し、この混合物を25℃で2 時間撹拌し、その時点でHPLC 分析は、アニリン 形成を示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。
MS (EI) m/z = 371 (M+H)
4'-アミノ-6-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (0.26 g、0.00070 mol) をエタノール (3.00 mL、0.0514 mol)中の4-クロロ-5-ヨードピリミジン (0.17 g、0.00070 mol) と混合し、混合物を2 時間加熱して還流し、その時点でLCMS 分析は主に生成物を示した。反応に、飽和Na2CO3 溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を30% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物(178 mg、44%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ8.66 (s、1H)、8.62 (s、1H)、7.96 (m、2H)、7.70-7.89 (m、5H)、7.37-7.50 (m、5H)、7.20 (s、1H)、2.38 (s、3H)
MS (EI) m/z = 575 (M+H)
4'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (0.168 g、0.000292 mol) をDMF (2.0 mL、0.026 mol)中の酢酸パラジウム (0.013 g、0.000058 mol)、トリ-o-トリルホスフィン (0.036 g、0.00012 mol)および酢酸ナトリウム (0.036 g、0.00044 mol) と混合し、混合物を4 時間加熱して還流した。質量スペクトル解析は、~60% 変換を示した。反応を2.5 時間継続し、その時点で LCMS 分析は 〜75% 変換を示した。 反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を2:1 EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物(75 mg、57%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ9.23 (s、1H)、9.10 (brs、1H)、9.06 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.80-8.00 (m、5H)、7.39-7.84 (m、5H)、2.39 (s、3H)
MS (EI) m/z = 447 (M+H)
4-クロロ-3-ヨード安息香酸 (1.00 g、0.00354 mol) をDCM (9 mL)中でスラリーにし、0℃で冷却した。混合物にDMF (27 μL、0.00035 mol)、次いで、塩化オキサリル (0.449 mL、0.00531 mol) を添加した。その結果得られた混合物を0℃で30 分間撹拌し、次いで、20℃まで昇温させ、60 分間撹拌し、その時点までには溶液が生じていた。メタノール中でクエンチしたサンプルのLCMSは、メチル エステル (M+H 297/299、3:1)の混入のない形成を示した。反応混合物を 濃縮して過剰の 塩化オキサリルを除き、酸塩化物を黄色 固体酸として得た。生成物にDCM (10mL)、3-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン (0.484 mL、0.00389 mol)、次いでDIPEA (0.925 mL、0.00531 mol) を添加した。16時間後、LCMSは予測される M+H 426/428 (3:1)への混入のない変換を示した。 反応を10% クエン酸へとクエンチし、その結果得られた混合物をDCMで抽出した。 有機層を 水、次いで飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。乾燥させた有機層に等体積の ヘキサンを添加し、この混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、DCMのほとんどまたはすべてを除いた。その結果得られた 固体をろ過し、ヘキサンですすぎ、風乾し、1.29 g のオフホワイトの固体 アミドを得た。
4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン (0.40 g、0.0016 mol) を4-クロロ-3-ヨード-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (0.600 g、0.00141 mol)、炭酸カリウム (0.39 g、0.0028 mol)、トルエン (10 mL)、エタノール (1.7 mL)、および水 (1.1 mL) と混合した。混合物をそれに窒素で気泡させることにより脱気した。反応に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.078 g、0.000068 mol) を添加した。反応を16 時間加熱して還流した。LCMSは、M+H 421/423 (3:1)への約 80%の変換を示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaCl で洗浄し、次いで乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除き、0.87gの油状物を得た。生成物をシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。40 g カラム; 流速40 mL/分; [A= ヘキサン] [B= EtOAc]、 A、4分; 30分で20% Bまでのグラジエントを使用。生成物は23-28 分にて溶出した (出発物質は16-18分)。 減圧下で溶媒を除き、0.46 gの白色 固体を得た。
6-クロロ-3'-ニトロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (0.46 g、0.0011 mol) をメタノール (40 mL)に溶解し、炭素上の水酸化パラジウム (20%; 88 mg; 50% 湿気; 0.000063 mol) を添加した。その結果得られた混合物を60 psi、20℃で20時間水素化し、その時点で LCMSはほとんど完全なアニリンへの変換を示した ( 3% 脱塩素を伴う)。反応混合物を ろ過し;徹底的にすすいだ。ろ液を減圧下で濃縮して0.33 gの生成物を得た。生成物を以下を用いる分取HPLC/MSにより精製した:30 mm x 100 mm C18 カラム; 35%CH3CN-H2O (0.1%TFA)、1分、6分で55%まで; 60 mL/分; 検出器設定m/z 391; 保持時間、5.5 分。その結果得られた混合物を 凍結乾燥させ、258 mg の白色 固体 TFA 塩を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.62 (br s、1H、アミド NH); 8.20 (s、1H); 8.04 (d、1H); 8.00 (m、2H); 7.75 (d、1H); 7.59 (t、1H); 7.45 (d、1H); 7.35 (t、1H); 7.00 (m、3H)
ねじ口容器中で、3'-アミノ-6-クロロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (240 mg TFA 塩、0.476 mmol) を4-クロロ-5-ヨードピリミジン (0.131 g、0.543 mmol)およびイソプロピルアルコール (2.0 mL) と混合し、混合物を80℃に加熱した。16時間後、反応は LCMSにより完了していた (M+H 595/597、3:1)。反応混合物に炭酸カリウム 溶液を添加した。その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、次いで飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥させ (Na2SO4)、減圧下で濃縮して残渣 (0.3g)を得た。TLC (30% EtOAc-ヘキサン) Rf 0.19。残渣を以下を用いるシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した:12 g カラム; 流速 30 mL/分; [A= ヘキサン] [B= EtOAc ]. A、4 分; 30分で30% Bまでのグラジエント。生成物は26-32 分に溶出し、フラクションを濃縮して 0.19g の精製 生成物を得た。
トリ-o-トリルホスフィン (2.0E1 mg、0.064 mmol)をDMF (2 mL)中で撹拌した。すべての添加が完了するまで混合物をそれに窒素で気泡させることにより脱気した。混合物に酢酸パラジウム (7.2 mg、0.032 mmol)を添加し、その結果得られた混合物を20℃で5分間撹拌した。その結果得られた混合物に酢酸ナトリウム (39.5 mg、0.482 mmol)および6-クロロ-3'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (0.191 g、0.321 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を 加熱して還流した。4時間後、LCMSは反応の完了を示し、 所望の生成物、M+H 467; および少量の 還元生成物 (M+H 469) および脱塩素 生成物 (M+H 433) を得た。生成物を以下を用いる分取HPLCにより単離した:30 mm x 100 mm C18 カラム; 35%CH3CN-H2O (0.1% TFA)、1.5分、6分で55%まで; 60 mL/分; 検出器設定 285 nm; 保持時間、4.9分; 脱塩素 生成物の保持時間、4.5分。HPLC フラクションを凍結乾燥させ、生成物 TFA 塩、白色 固体を得た;
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.0 (s、1H、NH); 10.7 (s、1H、アミド NH); 9.63 (s、1H、NH); 9.11 (s、1H); 8.44 (d、1H); 8.36 (s、1H); 8.27 (s、1H); 8.09 (d、1H); 8.02 (t、2H); 7.95 (s、1H); 7.84 (d、1H); 7.70 (t、1H); 7.62 (t、1H); 7.47 (d、1H)
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.88 (s、1H、NH); 10.83 (s、1H、アミド NH); 9.61 (s、1H、NH); 9.07 (s、1H); 8.48 (d、1H); 8.29 (d、1H); 8.23 (s、1H); 8.20 (d、1H); 8.14 (dd、1H); 8.06 (d、1H); 7.89 (d、1H); 7.68 (dd、1H); 7.62 (t、1H); 7.49 (d、1H)
4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン (5.16 g、0.0207 mol) をトルエン (100 mL)、1-ブタノール (20 mL)および水 (15 mL)中の3-ヨード-4-メチル安息香酸 (4.94 g、0.0188 mol)、および炭酸カリウム (10.4 g、0.0753 mol)と混合し、その結果得られた混合物をそれに窒素を散布することによって脱気した。反応にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.0 g、0.00091 mol) を添加した。混合物を迅速に撹拌し、1.5 時間加熱して還流した。LCMS 分析は反応が完了したことを示した、M+H 258。混合物を次いで 20℃に冷却した。水層を 棄てた。有機層に飽和NaHCO3を添加した。トルエン 層を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、次いで棄てた。炭酸水素ナトリウム水溶液およびアルコール層を合わせて、HCl でpH 2.5まで酸性にした。白色 固体が沈殿し、ろ過により分離し、水ですすぎ、風乾し、4.3gの生成物を得た。ろ液は微量のみの 生成物を含んでいた。
6-メチル-3'-ニトロビフェニル-3-カルボン酸 (4.30 g、16.7 mmol) を40℃に加熱することによって水 (12.0 mL)、1-ブタノール (100 mL)、および水酸化カリウム (0.95 g、14 mmol) の混合物に溶解した。この混合物にギ酸カリウム (14.1 g、167 mmol) および炭素上の10% パラジウム(2.8g、50%湿気、1.34 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を迅速に撹拌し、75℃で16時間加熱し、その時点で LCMSは、アニリンへの完全な変換を示した(UVmax 205 & 230 nm)。混合物を珪藻土で熱い状態でろ過して触媒を除き、フィルターパッドを熱BuOHですすいだ。層を分離した。 BuOH をロータリーエバポレーターにかけ、5.0 gの固体残渣を得た。固体 を50 mLの水に20℃で溶解した(透明溶液; pH 9-10)。濃HCl を滴下して pHを5.0 に調整した(1.45 mL使用)。両性イオン形態の生成物が沈殿し、ろ過により分離し、次いで少量の 水ですすいだ; 風乾し、次いで高減圧下で乾燥させて3.1 gの生成物をオフホワイトの粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (dd、1H); 7.68 (d、1H); 7.38 (d、1H); 7.06 (t、1H); 6.55 (ddd、1H); 6.50 (t、1H); 6.44 (dt、1H); 2.27 (s、3H)
3'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-カルボン酸 (3.00 g、0.0132 mol) を4-クロロ-5-ヨードピリミジン (3.30 g、0.0137 mol)およびイソプロピルアルコール (60 mL) と混合した。その結果得られた混合物を80℃に加熱し、その温度で溶液が生じた。短時間後、生成物が沈殿し始めた。2時間後、HPLC は生成物への95%の変換を示した。HPLC 方法: Zorbax SB C18、5 μm、15 cm、35 C、流速 1.2 mL/分、25% CH3CN-H20 (0.05% TFA)から8.0分で100% CH3CNまで; 停止時間11分; 検出器 254 &220 nm; 保持時間 出発物質、2.8分 (UVmax 205 & 230 nm); ピリミジン、4.8分(UVmax 240 & 270nm); 生成物、4.9分(UV max 204、228、& 290 nm)。 反応を20℃に冷却した。生成物をろ過により単離し、iPrOHですすぎ、次いで減圧乾燥させた。5.35g の淡褐色粉末を得た。生成物は、HCl 塩または部分塩であると考えられる。
1H NMR (300MHz、DMSO) δ 9.62 (br s、1H、NH); 8.83 (s、1H); 8.69 (s、1H); 7.83 (dd、1H); 7.76 (d、1H); 7.42-7.58 (m、4H); 7.25 (dt、1H); 2.33 (s、3H)
トリ-o-トリルホスフィン (18 mg、0.060 mmol)をDMF (3 mL)中で撹拌した。混合物をすべての添加が完了するまでそれに窒素で気泡させることにより脱気した。混合物に酢酸パラジウム (6.8 mg、0.030 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を20℃で5分間撹拌した。この混合物に酢酸ナトリウム (37.1 mg、0.452 mmol)および3'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-カルボン酸 (0.13 g、0.30 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を2時間加熱して還流した。LCMSは反応の完了を示し、所望の生成物、M+H 304; および少量の 還元生成物 (M+H 306) を得た。混合物を20℃に冷却した。生成物を以下を用いる分取HPLC/MSにより単離した:30 mm x 100 mm C18 カラム; 25%CH3CN-H2O (0.1% TFA)、1.75 分、6分で40% まで; 60 mL/分; 検出器設定m/z 304; 保持時間、3.2分; 還元生成物、4.3分。HPLC フラクションを凍結乾燥させて45 mg のTFA 塩、白色 固体を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ 13.0 (br s、1H、NH); 9.6 (s、1H); 9.1 (s、1H); 8.3 (d、1H); 7.8 (m、2H); 7.5 (s、1H); 7.4 (m、2H); 2.3 (s、3H)
2-クロロ-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (0.850 g、3.75 mmol) をメタノール (17 mL)に溶解し、炭素上のパラジウム(800 mgの10%、50%湿気、0.375 mmol) を添加した。混合物を60 psiで20℃で16時間水素化した。LCMSは、出発物質またはヒドロキシルアミン (M+H 213/215、3:1) 中間体が残っていないことを示し、部分的に還元された生成物 (M+H 163; UVmax 214、258、& 332nm) および完全に還元された生成物 (M+H 169; UV無し) の混合物を示した。混合物を ろ過し;ろ液を 徹底的にすすぎ、減圧下で濃縮して0.74gの生成物をHCl 塩として得た。生成物を以下を用いる分取HPLC/MSにより精製した:30 mm x 100 mm C18 カラム; 20% CH3CN-H2O (0.1% NH4OH)、1分、6分で40%まで; 60 mL/分; 検出器設定m/z 163; 保持時間、4.4分。純粋な生成物を含むフラクション を合わせて濃縮し、油状物、52 mg、8%収率を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (s、1H); 8.24 (d、1H); 7.15 (t、1H); 4.00 (s、2H)
容器に 4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)安息香酸 (15.2 mg、0.0501 mmol)、DMF (0.32 mL)、および N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (22.9 mg、0.0601 mmol) を添加した。この混合物を室温で15分間撹拌した。混合物に次いで5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン (10.6 mg、0.0651 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を70℃で18時間撹拌した。LCMSは活性化エステル (M+H 422)の完全な消費および生成物 (M+H 448)を示した。生成物を以下を用いる分取HPLC/MSにより単離した:19 mm x 100 mm C18 カラム; 28%CH3CN-H2O (0.1% TFA)、1分、6分で48%まで; 30 mL/分。生成物を含むHPLC フラクションを凍結乾燥させ、淡黄色 固体、5.6 mg、20%収率を得た。FMR は、それはモノTFA 塩であること; およびいくらかの残余のPF6を含むことを示した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.29 (s、1H、NH); 10.76 (s、1H、アミド NH); 9.72 (s、1H); 9.22 (s、1H); 9.20 (s、1H); 8.69 (s、1H); 8.62 (s、1H); 8.44 (d、1H); 7.98 (m、2H); 7.66 (s、1H); 7.56 (d、1H); 7.53 (d、1H)
N-(3'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.27 g、0.73 mmol) をエタノール (5.00 mL、85.6 mmol)中の2,4-ジクロロ-5-ヨードピリミジン (0.22 g、0.80 mmol)および炭酸水素ナトリウム (0.067 g、0.80 mmol) と混合し、混合物を62℃で16 時間加熱した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を33% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、 生成物 (0.25 g、57%収率) を得た。
1H NMR(CDCl3): δ8.45 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.06 (d、1H)、7.87 (s、1H)、7.81 (d、1H)、7.64 (m、5H)、7.46 (t、1H)、7.32 (d、1H)、7.17 (m、1H)、2.35 (s、3H)
MS (EI) m/z = 609 (M+H)
N-3'-[(2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-イル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (250 mg、0.41 mmol) をイソプロピルアルコール (2.00 mL) および ナトリウム メチル メルカプチド (34 mg、0.49 mmol) に溶解した。混合物を70℃で2 時間撹拌し、その時点で LCMS 分析は主に生成物を示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。
1H NMR(CDCl3): δ8.39 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.06 (d、1H)、7.81 (m,、2H)、7.53-7.66 (m、5H)、7.42 (t、1H)、7.30 (d、1H)、7.14 (m、2H)、2.44 (s,3H)、2.31 (s、3H)
MS (EI) m/z = 621 (M+H)
N-(3'-[5-ヨード-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.215 g、0.346 mmol) をDMF (2.00 mL、25.9 mmol)中の酢酸パラジウム (0.016 g、0.069 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (0.042 g、0.14 mmol)および酢酸ナトリウム (0.043 g、0.52 mmol) と混合し、混合物を4 時間加熱して還流した。質量スペクトル解析は ~40%の変換を示した。反応を16 時間継続し、その時点で LCMS 分析は ~100% 変換を示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、次いで減圧下で濃縮した。濃縮物を30% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物を得たが、脱ヨウ素化 出発物質が混入していた。この生成物をエーテルで洗浄して純粋な生成物 (17.2 mg、10%収率)を得た。
1H NMR(CD3OD): δ9.11 (s、1H)、8.26 (s、1H)、8.22 (d、1H)、8.15 (d、1H)、7.88 (d、1H)、7.72 (t、1H)、7.70 (s、1H)、7,64 (d、1H)、7.49 (s、1H)、7.32 (m、2H)、2.65 (s、3H)、2.29 (s、3H)
MS (EI) m/z = 493 (M+H)
N-4-メチル-3-[2-(メチルチオ)-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル]フェニル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (16.0 mg、0.0000325 mol) をクロロホルム (2.00 mL、0.0250 mol) およびメタノール (1.0 mL、0.025 mol) に溶解し、mCPBA (2.0E1 mg、0.000071 mol) を添加した。その結果得られた混合物を25℃で16 時間撹拌し、その時点で LCMS 分析は主に生成物を示した。 反応をNaHSO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNaHCO3、水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4) 、減圧下で濃縮した。
MS (EI) m/z = 525 (M+H)
N-4-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル]フェニル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (14.0 mg、0.0267 mmol) をエタノール (0.722 mL) に溶解し、水中のアンモニア(16 M、0.260 mL) を添加した。反応を75℃で3 日間加熱し、その時点で LCMS 分析は主に生成物を示し、 〜30%の出発物質が存在し、2つの副生物も存在した。反応を ロータリーエバポレーターにかけ、濃縮物を 分取LCで精製し 生成物 (4 mg、26%収率) を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.41 (brs、1H)、10.48 (s、1H)、9.04 (s、1H)、8.28 (s、1H)、8.25 (d、1H)、8.09 (d、1H)、7.68-7.79 (m、5H)、7.27-7.35 (m、3H)、2.24 (s、3H)
MS (EI) m/z = 462 (M+H)
DCM (30 mL)中の3-ヨード-4-メチル安息香酸 (3.00 g、11.4 mmol) の懸濁液に 0℃で塩化オキサリル (1.45 mL、17.2 mmol)、次いで 2滴の DMFを添加した。反応を0℃で30 分間撹拌し、次いで40 分間周囲温度まで昇温させた。混合物を 減圧下で濃縮した。その結果得られた 残渣にDCM (30mL)、DIPEA (2.99 mL、17.2 mmol)および3-(トリフルオロメチル)-ベンゼンアミン (1.42 mL、11.4 mmol) を添加した。反応を周囲温度で1 時間撹拌した。混合物を次いで水に注ぎ、生成物をDCMで抽出した。 合わせた有機抽出物を水、次いで 飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。等体積の ヘキサン を添加し、ほとんどのDCMを次いで減圧下で除いた。その結果得られた 黄色 固体をろ過し、ヘキサンですすぎ、風乾した(4.27 g、92%)。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.30 (d、1H)、7.93 (s、1H)、7.89-7.84 (m、2H)、7.76 (dd、1H)、7.50 (t、1H)、7.41 (d、1H)、7.35 (d、1H)、2.50 (s、3H);
MS(ES) (M+H) = 405.9
4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン (1.4 g、5.6 mmol) を3-ヨード-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (2.00 g、4.94 mmol)、炭酸カリウム (1.4 g、9.9 mmol)、トルエン (40 mL)、エタノール (6.0 mL)、および水 (4.0 mL) と混合した。混合物を 脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.27 g、0.24 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を16 時間加熱して還流した。反応を次いで 冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濃縮した。生成物を、ヘキサン中の20-50% 酢酸エチルのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した (1.92 g、91%)。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.26 (dt、1H)、8.22 (t、1H)、7.99 (s、1H)、7.88 (d、1H)、7.83 (dd、1H)、7.76 (d、1H)、7.69 (dt、1H)、7.65 (q、1H)、7.53-7.38 (m、3H)、2.34 (s、3H);
MS(ES) (M+H) = 401.0
エタノール (22 mL)中の6-メチル-3'-ニトロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (0.90 g、2.2 mmol)に、酢酸 (2 mL) および鉄 (0.90 g、16 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を1 時間加熱して還流した。溶媒を減圧下で除いた。酢酸エチル を添加し、固体をろ過により除いた。ろ液を順次、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、次いで 濃縮した。 生成物を さらに精製せずに用いた (850 mg、95%)。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.36 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.86 (d、1H)、7.74 (d、1H)、7.66 (s、1H)、7.48-7.23 (m、3H)、7.17 (t、1H)、6.70-6.62 (m、2H)、6.57 (s、1H)、3.79-3.29 (br s、2H)、2.30 (s、3H);
MS(ES) (M+H) = 371.1
3'-アミノ-6-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (150 mg、0.41 mmol)および 3-ブロモ-2-クロロピリジン (90 mg、0.47 mmol) の混合物を油浴中で無水で180℃に加熱した。温度を200℃まで昇温させ、次いで 加熱を中止し 、反応混合物を 72時間撹拌して放置した。その結果得られた 固体 をメタノールに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中の0-40% 酢酸エチルのグラジエントで溶出する)により精製し、生成物 (87 mg、39%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.45 (s、1H)、8.15 (dd、1H)、8.00 (s、1H)、7.90 (d、1H)、7.81-7.74 (m、3H)、7.58 (t、1H)、7.55-7.50 (m、1H)、7.44 (t、1H)、7.39-7.33 (m、3H)、7.13 (s、1H)、6.99 (dt、1H)、6.67 (dd、1H)、2.36 (s、3H);
MS(ES) (M+H) = 526.0/528.0
DMF (4 mL)中の3'-[(3-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]-6-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (0.085 g、0.16 mmol)および酢酸ナトリウム (20 mg、0.24 mmol) の脱気混合物にトリ-o-トリルホスフィン (9.8 mg、0.032 mmol)および酢酸パラジウム (3.6 mg、0.016 mmol) を添加した。混合物を 再び脱気し、次いで激しく還流しながら3 時間加熱した。混合物を次いで 冷却し、ろ過し、分取HPLC-MSにより精製し (0.1% TFAを含有するMeCN/H2Oのグラジエントで溶出するC18)、次いで凍結乾燥して生成物 (50 mg、55%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6 -DMSO): δ12.03 (s、1H)、10.54 (s、1H)、8.62 (d、1H)、8.46 (dd、1H)、8.28 (d、1H)、8.25 (s、1H)、8.08 (d、1H)、8.01-7.98 (m、1H)、7.95 (dd、1H)、7.59 (t、1H)、7.55-7.49 (m、2H)、7.45 (d、1H)、7.33-7.26 (m、2H)、2.35 (s、3H);
MS(ES) (M+H) = 446.1
3-ヨード-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (0.500 g、1.23 mmol)、酢酸カリウム (424 mg、4.32 mmol)、DMF (15 mL)、および4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (0.329 g、1.30 mmol) の脱気混合物にDCMと (1:1)の錯体を形成した[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (101 mg、0.123 mmol) を添加した。反応を80℃で3 時間加熱し、その時点でボロン酸エステルへの変換が完了した。混合物を 冷却し、炭酸カリウム (512 mg、3.70 mmol)、水 (2.24 mL)、および 6-ブロモピリジン-2-アミン (214 mg、1.23 mmol) を添加した。 混合物を脱気した後、それを85℃で1 時間加熱した。溶媒を次いで 減圧下で除いた。水 を添加し、生成物を3部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。精製をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0-50% 酢酸エチルのグラジエントで溶出する)により行い、生成物 (254 mg、50%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CD3ODを含有するCDCl3): δ7.94-7.87 (m、2H)、7.83-7.77 (m、2H)、7.49 (dd、1H)、7.42 (t、1H)、7.36-7.29 (m、2H)、6.70 (dd、1H)、6.50 (dd、1H)、2.35 (s、3H);
MS(ES) (M+H) = 372.0
THF (8 mL)中の3-(6-アミノピリジン-2-イル)-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (0.15 g、0.42 mmol) の0℃の溶液をTHF (1.00 M、1.0 mL)中のナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドで処理した。この混合物を25 分間撹拌し、次いで4-クロロ-5-ヨードピリミジン (0.100 g、0.416 mmol)をTHF (3 mL)中の溶液として添加した。その結果得られた混合物を1.5 時間徐々に昇温させながら撹拌した。さらに一部のTHF中のナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.00 M、0.3 mL)を添加した。混合物を 15 分間かけて室温に達するまで放置した。反応混合物を 水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。固体 を少量の 酢酸エチル中でスラリーにし、ろ過して140 mgの3-6-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]ピリジン-2-イル-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドを固体 生成物として得た。母液をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-50% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出する) により精製し、さらに65 mgの3-6-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]ピリジン-2-イル-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドをフィルム (205 mg、80%)として得た。
MS(ES) (M+H) = 576.0
TEA (0.1 mL、0.8 mmol)およびDMF (1.3 mL)中の上記で生成した 3-6-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]ピリジン-2-イル-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (0.070 g、0.11 mmol) の脱気混合物に、DCM (1:1)と錯体形成した [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (9.2 mg、0.011 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を 再び脱気した。反応を7 時間加熱して還流した。反応を次いで 冷却し、ろ過し、分取HPLC-MSにより精製し(0.15% NH4OHを含有するMeCN/H2Oのグラジエントで溶出するC18) 、凍結乾燥して生成物 (1 mg、2%)を得た。
1H NMR (500 MHz、d6-DMSO): δ10.54 (s、1H)、9.38 (s、1H)、8.89 (s、1H)、8.64 (s、1H)、8.24 (s、1H)、8.14 (d、1H)、8.08 (d、1H)、7.96 (d、1H)、7.64-7.41 (m、5H);
MS(ES) (M+H) = 448.1
3-ヨード-5-ニトロピリジン-2-オール (3.00 g、0.0113 mol)を塩化ホスホリル (15 mL、0.1609 mol)中で4 時間加熱して還流した。反応を氷/水中でクエンチし、Na2CO3で中和した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させ、生成物を得、それを次の反応に精製せずに用いた。
テトラヒドロフラン (25 mL) に懸濁した水素化ナトリウム (0.56 g、0.014 mol)を含む丸底フラスコに、エチル マロネート (2.0 mL、0.013 mol)を滴下し、25℃で5分間撹拌した。この反応混合物に 2-クロロ-3-ヨード-5-ニトロピリジン (2.5 g、0.00879 mol) を添加し、25℃で4 時間撹拌した。反応をEtOAcおよび水で希釈し、数滴の AcOHにより酸性にした。次いでそれをEtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。反応を10% EtOAc/ヘキサン、次いで 20% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物(2.66 g、74%)を得た。
1H NMR(400 MHZ、CDCl3): δ 9.35 (d、1H)、8.89 (d、1H)、5.27 (s、1H)、4.31 (q、4H)、1.30 (t、6H);
MS(ES) (M+H) = 409
ジエチル (3-ヨード-5-ニトロピリジン-2-イル)マロネート (0.250 g、0.000612 mol)を6 M 硫酸 (3 mL)中で100℃で16 時間加熱した。反応を固体 Na2CO3で中和し、EtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。NMR 分析は、次の反応に十分に混入がないことを示した。
1H NMR(400 MHZ、CDCl3): δ 9.27 (d、1H)、8.82 (d、1H)、2.87 (s、3H);
MS(ES) (M+H) = 265
エタノール (3 mL)中の 3-ヨード-2-メチル-5-ニトロピリジン (125 mg、0.4734 mmol) の溶液に酢酸 (0.50 mL、8.8 mmol) および鉄 粉末 (140 mg、2.6 mmol) を添加した。反応を85℃で30 分間加熱し、EtOAc、水、および飽和Na2CO3で希釈した。次いでそれをろ過し、EtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。
1H NMR(400 MHz、CDCl3):δ 7.96 (d、1H)、7.44 (d、1H)、3.57 (br s、2H)、2.61 (s、3H);
MS(ES) (M+H) = 235
塩化メチレン (1 mL) 中の5-ヨード-6-メチルピリジン-3-アミン (125 mg、0.534 mmol) の溶液にトリエチルアミン (0.087 mL、0.627 mmol) を添加し、0℃で冷却した。反応に3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (0.0812 mL、0.538 mmol) を滴下し、0℃で45分間、25℃で16 時間撹拌した。反応をEtOAcで抽出し、有機抽出物を水 飽和Na2CO3、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。生成物を 精製せずに次の反応に用いた。
(3-ニトロフェニル)ボロン酸 (0.086 g、0.52 mmol) をトルエン (3.8 mL)、エタノール (0.56 mL)および水 (0.5 mL)中のN-(5-ヨード-6-メチルピリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.21 g、0.52 mmol)および炭酸カリウム (0.13 g、0.91 mmol) と混合し、溶液を脱気した。反応にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.025 g、0.022 mmol) を添加し18 時間還流した。反応をEtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。残渣を40% EtOAc/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、 生成物(0.156 g、75%収率)を得た。
1H NMR(400 MHZ、CDCl3):δ 8.67 (d、1H)、8.28 (m、2H)、8.16 (brs、1H)、8.11 (m、1H)、7.99 (brs、1H)、7.85 (m、1H)、7.69 (m、4H)、2.52 (s、3H);
MS(ES) (M+H) = 402
エタノール (3 mL)中のN-[6-メチル-5-(3-ニトロフェニル)ピリジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.150 g、0.000374 mol) の溶液に、酢酸 (0.5 mL、0.009 mol) および鉄 粉末 (0.11 g、0.0020 mol) を添加した。反応を87℃で2 時間加熱した。それを次いでNa2CO3で中和し、EtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。残渣を 精製せずに次の反応に用いた。
MS(ES) (M+H) = 372
N-[5-(3-アミノフェニル)-6-メチルピリジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (135 mg、0.3635 mmol)をエタノール (4.0 mL)中の4-クロロ-5-ヨードピリミジン (96 mg、0.40 mmol)とともに16 時間還流し、その時点で LCMS 分析は主に生成物を示した。反応を飽和Na2CO3でクエンチし、EtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。反応を1:1 EtOAc/ヘキサンおよび2%Et3Nを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物 (0.151 mg、72%収率) を得た。
1H NMR(400 MHZ、CDCl3): δ 8.65 (s、1H)、8.64 (m、1H)、8.59 (s、1H)、8.16 (m、2H)、8.10 (m、1H)、7.99 (brs、1H)、7.84 (m、1H)、7.66 (m、3H)、7.48 (m、1H)、7.18 (m、2H)、2.56 (s、3H);
MS(ES) (M+H) = 576
N-(5-3-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]フェニル-6-メチルピリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (150 mg、0.2607 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.6 mL)中の酢酸パラジウム (6.2 mg、0.028 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (16.8 mg、0.0552 mmol)および酢酸ナトリウムと混合した。混合物を 脱気し、5分間撹拌した。反応を148℃(油浴 温度) で16 時間加熱した。反応の3分の1を 蒸発させ、分取LCで精製し、脱ヨウ素化物質が混入した生成物を得た。反応をEtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。反応をエーテルでトリチュレートし、エーテルで洗浄し、混入物のない物質 (37 mg)を得、これを分取LCで精製した。
1H NMR(400 MHZ、DMSO-D6): δ 13.11 (brs、1H)、10.90 (s、1H)、9.67 (s、1H)、9.15 (s、1H)、9.02 (d、1H)、8.45 (d、1H)、8.34 (m、3H)、8.00 (m、1H)、7.82 (t、1H)、7.68 (s、1H)、7.52 (m、1H)、2.53 (s、3H);
MS(ES) (M+H) = 448
1H NMR(400 MHZ、DMSO-D6): δ 12.46 (s、1H)、10.73 (s,1H)、9.50 (s、1H)、8.95 (s、1H)、8.87 (d、1H)、8.35 (d、1H)、8.20 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.00 (m、1H)、7.93 (m、1H)、7.54 (s、1H)、7.40 (d、1H);
MS(ES) (M+H) = 466
1H NMR(400 MHZ、DMSO-D6): δ 13.06 (brs、1H)、10.99 (s、1H)、9.65 (s、1H)、9.54 (brs、1H)、9.13 (s、1H)、8.99 (d、1H)、8.64 (s、1H)、8.44 (m、3H)、8.36 (s、1H)、8.25 (d、1H)、7.78 (s、1H)、7.66 (s、1H)、7.50 (m、1H)、2.52 (s、1H);
MS(ES) (M+H) = 514
本明細書に記載する化合物をPark et al.、Analytical Biochemistry 1999、269、94-104に記載の以下のインビトロアッセイにしたがってJAK標的の阻害活性について試験した。N-末端Hisタグを備えたヒトJAK1 (a.a. 837-1142)、JAK2 (a.a. 828-1132)およびJAK3 (a.a. 781-1124) の触媒ドメインを昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させて精製した。JAKl、JAK2またはJAK3の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイした。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法 (HTRF)によって検出した。化合物のIC50を100 mM NaCl、5 mM DTT、および0.1 mg/ml (0.01%) BSA を含む50 mM トリス (pH 7.8)バッファー中に酵素、ATPおよび500 nM ペプチドを含む反応中で各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度はJAK1については 90 μM、JAK2については30 μM、JAK3については3 μMであった。反応を室温で1時間行い、次いでアッセイバッファー (Perkin Elmer、Boston、MA)中の20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合は40 分間行い、HTRF シグナルを Fusion プレートリーダー (Perkin Elmer、Boston、MA)で測定した。上記いずれかのJAK 標的についてのIC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなした。
本明細書に記載の1以上の化合物をJAK標的の阻害活性について少なくとも1つの以下の細胞アッセイにしたがって試験した。
本明細書に記載する化合物は、免疫低下マウスにおいてヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することが出来る。例えば、INA-6 形質細胞腫細胞株の腫瘍原性変異体を用いてSCID マウスの皮下に接種することが出来る (Burger、R.、et al. Hematol J. 2:42-53、2001)。腫瘍担持動物を次いで薬剤または媒体処理群に無作為に分け、様々な用量の化合物を通常の経路、例えば、経口、腹腔内、または植え込み型のポンプを用いる持続注入のいずれかによって投与すればよい。腫瘍増殖をノギスを用いて経時的に追跡する。さらに、腫瘍サンプルを上記(実施例 B)のように分析のために処理の開始から一定時間後に回収し、化合物の、JAK 活性および下流のシグナル伝達経路に対する効果を評価することが出来る。さらに、化合物の選択性を、その他の既知のキナーゼ (例えば、BCR-ABL1)によって駆動される異種移植腫瘍モデル、例えば K562 腫瘍モデルを用いて評価することが出来る。
本明細書に記載する化合物をT細胞誘導性(driven)マウス遅延型過敏症試験モデルにおいてその(JAK 標的を阻害する)効力について試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏症 (DTH) 応答を臨床接触性皮膚炎およびその他の皮膚のT-リンパ球媒介性免疫障害、例えば、乾癬の有効モデルとみなす(Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44)。マウス DTHは乾癬の複数の特徴を有し、例えば、免疫浸潤物(infiltrate)、炎症性サイトカインの随伴上昇、および ケラチノサイト過剰増殖が挙げられる。さらに、臨床において乾癬の治療に有効である多くのクラスの薬剤はまた、マウスにおけるDTH 応答の有効な阻害剤である(Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21)。
本明細書に記載する化合物は単回または複合炎症応答を再現するよう設計したげっ歯類または非げっ歯類モデルにおいて評価することが出来、また実際に評価した。例えば、関節炎のげっ歯類モデルは、予防的または治療的に投与された化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルには、これらに限定されないが、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント-誘導性関節炎、およびコラーゲン抗体-誘導性関節炎が挙げられる。自己免疫疾患、例えばこれらに限定されないが、多発性硬化症、I型糖尿病、網膜ぶどう膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作 (喘息)、狼瘡、または大腸炎も本明細書に記載する化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルは研究分野でよく確立されており、当業者であれば精通している (Current Protocols in Immunology、Vol 3.、Coligan、J.E. et al、Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225、Inflammation Protocols.、Winyard、P.G. and Willoughby、D.A.、Humana Press、2003.)。
本明細書に記載の1以上の化合物を、以下の細胞アッセイの少なくとも1つにしたがってABL1 標的の阻害活性について試験した。
本明細書に記載する化合物を、以下に記載するようにABL1 キナーゼ (野生型およびT315I 突然変異体)の阻害活性について試験した。ABL1 キナーゼの触媒ドメイン(残基 27からC-末端)にN-末端 Hisタグ付加し、昆虫細胞においてバキュロウイルスにより発現させ、精製した。これらは精製形態において Upstate Cell Signaling Solutionsから購入した。 ABL1および T315I ABL1はp28のリン酸化を触媒する。リン酸化p28は、ホモジニアス時間分解蛍光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)(HTRF)によって検出される。化合物のIC50を、以下を含む反応において各キナーゼについて測定した: 50 mM トリス、pH 7.8、100 mM NaCl、10 mM MgCl2、5 mM DTT、0.6 mg/mL BSAを含むアッセイバッファー中、1-2 nM ABL1または T315I ABL1、500 nM ペプチド、ABL1については35 μM ATPおよびT315I ABL1については10 μM ATP、2.0% DMSO。反応を室温で1.5時間進行させ、アッセイバッファー中に20 μL のさらなる 50 mM NaCl、0.4 mg/mL BSA、45 mM EDTA、200 nM SA-APC、4 nM Eu-Py20を添加することにより停止させた。プレートを室温で40分間インキュベートし、 次いでHTRFをプレートリーダーで測定した。
本明細書に記載の化合物は、免疫適格性または免疫不全 マウスにおけるヒト 腫瘍 異種移植モデルにおいて評価することが出来る。 例えば、BCR-ABL1 (野生型または突然変異体)で形質転換されたBaF/3 細胞株の腫瘍原性 変異体をBalb/c またはBalb/c nu/nu マウスの皮下または静脈内に接種するために用いることが出来る。腫瘍 細胞担持動物を次いで薬物または媒体処理群にランダムに分けることが出来、様々な用量の化合物を通常の経路、例えば、経口、腹腔内または埋め込みポンプを用いる持続注入のいずれの数によっても投与することが出来る。 腫瘍細胞増殖をノギス(皮下接種について)を用いて経時的に追跡し、動物の生存をも追跡することが出来る(静脈内接種について)。さらに、腫瘍 細胞 サンプルは、キナーゼ 活性 (JAK、ABL、またはその他)および下流のシグナル伝達系路に対する化合物の効果を評価するために上記のように分析 のための処理の開始の後いずれの時点で回収することも出来る。さらに、化合物の選択性はその他の「オフターゲット」キナーゼによって駆動される異種移植腫瘍モデルを用いて評価できる。
示されたアッセイによる選択活性データを、本発明の特定の化合物について以下の表1および2に提供する。
表 1: IC50 データa
Claims (102)
- 式Iの化合物またはその医薬上許容される塩形態:
[式中:
Cyaは、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cyb は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
L は、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 シクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロシクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C6-10 アリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロアリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-O-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S(O)2-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S(O)2NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3C(O)NRd3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3S(O)NRd3-(C1-6 アルキレン)q、および(C1-6 アルキレン)p-NRc3S(O)2NRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、およびヘテロアリーレンのそれぞれは 、 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
ここで、L は、CyaおよびCybとのその結合に関していずれかの方向にて配向している;
Y1 は、CR3 およびNから選択される;
Y2 は、CR4 およびNから選択される;
Y3 は、CR5 およびNから選択される;
ただし、Y1およびY2の少なくとも1つはN以外である;
Z1 は、CR6 およびNから選択される;
Z2 は、CR7 およびNから選択される;
R1 は、H、C1-6 アルキル、C(O)C1-6 アルキル、およびC(O)アリールから選択される;
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy1、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、CN、NO2、Cy1、Cy1-(C1-6 アルキル)-、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cy、Cy1、およびCy2は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC (O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル はそれぞれ、ハロ、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC (O)Rb5、OC (O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra1、Ra2、およびRa4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、およびC(O)-C1-7 ヒドロカルビルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-7 ヒドロカルビル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb1、Rb2、およびRb4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc1、Rc2、およびRc4 は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rd1、Rd2、およびRd4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい; あるいは、
Rc1およびRd1、Rc2およびRd2、および Rc4 およびRd4の1以上 は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成していてもよい;
Rc3 およびRd3は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc5およびRd5は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;あるいは、
Rc5およびRd5 は、それらが結合するN原子と共にそれぞれ、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する;
Re5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
Rf5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル;
Riは、H、CN、NO2、C(O)NH2、またはC1-6 アルキル;
pは、0または1;および、
qは、0または1;
ただし、Cyaがピペラジン環である場合、R2は、ハロ以外である]。 - Y1がNであり、Y2がCR4である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Y2がNであり、Y1がCR3である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Y2がNである、請求項1-3のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Y2 が CR4である、請求項1-3のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Y3がNである、請求項1-5のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Y3 がCR5である、請求項1-5のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Z1 がNである、請求項1-7のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Z1 がCR6である、請求項1-7のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Z2がNである、請求項1-9のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Z2 が CR7である、請求項1-9のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R1 が、 H、C1-6 アルキル、またはC(O)C1-6 アルキルである、請求項1-11のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R1 がHである、請求項1-11のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2 がHである、請求項1-13のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cyaが、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリーレンまたは ヘテロアリーレンであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい、請求項1-14のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cyaが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリーレンであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル が、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい、請求項1-14のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cyaが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリーレンである、請求項1-14のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cyaが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、およびNRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリーレンである、請求項1-14のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cyaが、ハロ、C1-6 アルキルおよびORa1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリーレンである、請求項1-14のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cyaが式IAによる置換アリールまたは置換ヘテロアリール環である、請求項1-14のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩:
[式中:
R は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Q1、Q2 およびQ3は、CRQ およびNから独立に選択される;および、
RQは、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;ここで、式IAの環の右手側における結合点はLに結合している]。 - Cyaが式IBによる置換アリールまたは置換ヘテロアリール環である、請求項1-14のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩:
[式中:
R は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Q1、Q2およびQ3 は、CRQ およびNから独立に選択される; および、
RQ は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい、ここで、式IBの環の右手側における結合点はLに結合している]。 - R が、H、ハロ、CN、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、およびORa1から選択され; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル が、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい、請求項21の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R が、ハロスルファニル、NO2、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される、請求項21の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R が、H、ハロ、CN、C1-6 アルキル およびORa1から選択される、請求項21の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Q1がCRQである、請求項21の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Q2が CRQである、請求項21の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Q3がCRQである、請求項21の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Q3がNである、請求項21の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- RQがHである、請求項21の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cybが、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい、請求項1-29のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cybが、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである、請求項1-29のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cybが、それぞれハロ、C1-6 アルキル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、およびNRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである、請求項1-29のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cybが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリールであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい、請求項1-29のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cybが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリールであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい、請求項1-29のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cyb が、式IFによる置換アリールまたは 置換ヘテロアリール環である、請求項1-29のいずれかの化合物:
[式中:
W1 およびW2は、CRW およびNから独立に選択される;
A1およびA2は、CRW およびNから独立に選択される; あるいは基、A1=A2、は、S、O、またはNHである; および、
各 RW は、 H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい]。 - W1がCRWである、請求項35の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- W1がNである、請求項35の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- W2がCRWである、請求項35の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- W2がNである、請求項35の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- A1がCRWである、請求項35の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- A1がNである、請求項35の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- A2がCRWである、請求項35の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- A2がNである、請求項35の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L が、C1-6 アルキレン、(C1-6 アルキレン)p-O-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SONRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3SONRd3-(C1-6 アルキレン)q、および(C1-6 アルキレン)p-NRc3SO2NRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分であり、ここでC1-6 アルキレンは、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい、請求項1-43のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L が、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q および(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分であり、ここで、C1-6 アルキレンが、 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい、請求項1-43のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L が、 (C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q および(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分である、請求項1-43のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L が、C(O)NH、C(O)NH-(C1-6 アルキレン) およびNHCONHから選択される二価の部分である、請求項1-43のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L がC(O)NHである、請求項1-43のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L がC(O)NH-(C1-6 アルキレン)である、請求項1-43のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L がNHCONHである、請求項1-43のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 以下から選択される請求項1の化合物、およびその医薬上許容される塩:
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(4-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[4-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-1-イル-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル) ベンズアミド;
4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4-クロロ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4-シアノ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-クロロ-2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-メトキシ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-フルオロ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[3-(9H-ピリミド[4,5-b]-インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-クロロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(ペンタフルオロ-λ(6)-スルファニル)-ベンズアミド;
N-[4-クロロ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド;
3-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-1-イル}-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-モルホリン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-ピペラジン-1-イル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-{[3-(1H-イミダゾール-1-イル)-プロピル]アミノ}-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[3-(ジメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-クロロ-2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリミド-[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4-メチル-N-(3-メチル-フェニル)-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド;
N-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド;
4-メチル-N-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4-メトキシ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]ベンズアミド;
4-メチル-N-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-メチル-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-メチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-メチル-N-[3-(ペンタフルオロ-λ(6)-スルファニル)フェニル]-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ベンズアミド;
N-[3-(2-アミノ-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-4-メチルフェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリド[2,3-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリド[3',2':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(4-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[4-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。 - 請求項1〜55のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩、および少なくとも1つの医薬上許容される担体を含む組成物。
- 局所投与に適した請求項 56の組成物。
- 患者における1以上の キナーゼの異常な活性に関連する疾患を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩形態を投与することを含む方法:
[式中:
Cyaは、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cyb は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
L は、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 シクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロシクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C6-10 アリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロアリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-O-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SONRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3SONRd3-(C1-6 アルキレン)q、および(C1-6 アルキレン)p-NRc3SO2NRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分であり、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、およびヘテロアリーレンのそれぞれは、 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
ここでL は、CyaおよびCybとのその結合に関していずれかの方向にて配向している;
Y1 は、CR3 およびNから選択される;
Y2 は、CR4 およびNから選択される;
Y3 は、CR5 およびNから選択される;
ただし、Y1 およびY2の少なくとも1つはN以外である;
Z1 は、CR6 およびNから選択される;
Z2 は、CR7 およびNから選択される;
R1 は、H、C1-6 アルキル、C(O)C1-6 アルキル、およびC(O)アリールから選択される;
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy1、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、CN、NO2、Cy1、Cy1-(C1-6 アルキル)-、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cy、Cy1、およびCy2は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、それぞれ、ハロ、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5 から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra1、Ra2、およびRa4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、およびC(O)-C1-7 ヒドロカルビルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-7 ヒドロカルビル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb1、Rb2、およびRb4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc1、Rc2、およびRc4 は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rd1、Rd2、およびRd4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;あるいは、
Rc1およびRd1、Rc2およびRd2、および Rc4 およびRd4の1以上 は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成していてもよい;
Rc3 およびRd3は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc5およびRd5は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい; あるいは、
Rc5およびRd5 は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する;
Re5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
Rf5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル;
Riは、H、CN、NO2、C(O)NH2、またはC1-6 アルキル;
pは、0または1; および、
qは、0または1]。 - 疾患が、ABLの異常な 活性によって特徴づけられる請求項 58の方法。
- 疾患が、JAKの異常な 活性によって特徴づけられる請求項 58の方法。
- 疾患が、ABLおよびJAKの異常な 活性によって特徴づけられる請求項 58の方法。
- 2以上の 式Iの化合物が投与される請求項 58の方法。
- 化合物が別のキナーゼ 阻害剤と組み合わせて投与される請求項 58の方法。
- 該疾患が同種移植片拒絶または移植片対宿主病である請求項 58の方法。
- 該疾患が自己免疫疾患である請求項 58の方法。
- 該自己免疫疾患が、皮膚障害、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎障害、心筋炎、または 自己免疫性甲状腺障害である、請求項 65の方法。
- 該自己免疫疾患が水疱性 皮膚障害である請求項 65の方法。
- 該 水疱性 皮膚障害が尋常性天疱瘡 (PV) または水疱性類天疱瘡 (BP)である請求項 67の方法。
- 該疾患が皮膚障害である請求項 65の方法。
- 該 皮膚障害が、 アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚炎、発疹、接触性皮膚炎 またはアレルギー性接触感作である請求項 69の方法。
- 該疾患がウイルス性疾患である請求項 65の方法。
- 該 ウイルス性疾患が、 エプスタイン・バー・ウイルス (EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV)またはヒト パピローマウイルス (HPV)である請求項 71の方法。
- 該疾患が癌である請求項 65の方法。
- 該癌が固形腫瘍である請求項 73の方法。
- 該癌が、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病または膵臓癌である請求項 73の方法。
- 該癌が、前立腺癌である請求項 73の方法。
- 該癌が、血液のものである請求項 73の方法。
- 該癌が、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である請求項 73の方法。
- 該癌が、急性リンパ芽球性白血病 (ALL)、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、慢性骨髄性白血病 (CML)、非定型 CMLまたはCMMLである請求項 73の方法。
- 該癌が皮膚癌である請求項 73の方法。
- 該皮膚癌が皮膚 T-細胞 リンパ腫 または皮膚 B-細胞 リンパ腫である請求項 80の方法。
- 該癌が多発性骨髄腫である請求項 73の方法。
- 該疾患が突然変異体 JAK2により特徴づけられる請求項 65の方法。
- 該 突然変異体 JAK2 の少なくとも1つの 突然変異が該 JAK2の偽-キナーゼ ドメインに存在する請求項 83の方法。
- 該疾患が突然変異体 ABLにより特徴づけられる請求項 58の方法。
- 該突然変異体 ABLの少なくとも1つの 突然変異 が該 突然変異体 ABLのキナーゼ ドメインに存在する請求項 85の方法。
- 該疾患が骨髄増殖性疾患である請求項 65の方法。
- 該骨髄増殖性疾患 (MPD) が、真性多血症 (PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、好酸球増加症候群 (HES)、特発性 骨髄線維症 (IMF)、または全身性肥満細胞症 (SMCD)である請求項 87の方法。
- 該疾患が炎症性疾患である請求項 65の方法。
- 該疾患が眼の炎症性疾患である請求項 89の方法。
- 該疾患が、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、または結膜炎である請求項 90の方法。
- 該疾患が呼吸器の炎症性疾患である請求項 89の方法。
- 該炎症性疾患が上気道に関わるものである請求項 92の方法。
- 該炎症性疾患が下気道に関わるものである請求項 92の方法。
- 該炎症性疾患が炎症性筋症である請求項 89の方法。
- 該炎症性疾患が心筋炎である請求項 89の方法。
- 該疾患が、虚血再灌流であるかまたは虚血事象に関連するものである請求項 65の方法。
- 該疾患が、癌に起因するか癌に関連する食欲不振または悪液質である請求項 65の方法。
- 該疾患が、癌に起因するか癌に関連する疲労である請求項 65の方法。
- 患者における自己免疫疾患、皮膚障害、ウイルス性疾患、癌、または骨髄増殖性疾患の治療方法であって、該患者に治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩形態を投与することを含む方法:
[式中:
Cyaは、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cyb は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
L は、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 シクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロシクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C6-10 アリーレン)-( C1-6 アルキレン)q. (C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロアリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-O-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SONRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3SONRd3-(C1-6 アルキレン)q、および(C1-6 アルキレン)p-NRc3SO2NRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分であり、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、およびヘテロアリーレンのそれぞれは、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
ここでL は、CyaおよびCybとのその結合に関していずれかの方向にて配向している;
Y1 は、CR3 およびNから選択される;
Y2 は、CR4 およびNから選択される;
Y3 は、CR5 およびNから選択される;
ただしY1 および Y2の少なくとも1つはN以外である;
Z1 は、CR6 およびNから選択される;
Z2 は、CR7 およびNから選択される;
R1 は、H、C1-6 アルキル、C(O)C1-6 アルキル、およびC(O)アリールから選択される;
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy1、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、CN、NO2、Cy1、Cy1-(C1-6 アルキル)-、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cy、Cy1、およびCy2は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、それぞれ、ハロ、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5 から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra1、Ra2、およびRa4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、およびC(O)-C1-7 ヒドロカルビルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-7 ヒドロカルビル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb1、Rb2、およびRb4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc1、Rc2、およびRc4 は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rd1、Rd2、およびRd4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい; あるいは、
Rc1およびRd1、Rc2およびRd2、および Rc4 およびRd4の1以上 は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成していてもよい;
Rc3 およびRd3は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc5およびRd5は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;あるいは、
Rc5およびRd5 は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する;
Re5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
Rf5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル;
Riは、H、CN、NO2、C(O)NH2、またはC1-6 アルキル;
pは、0または1; および、
qは、0または1]。 - 2以上の 式Iの化合物が用いられる請求項 100の方法。
- 式Iの化合物が別のキナーゼ 阻害剤と組み合わせて用いられる請求項 100の方法。
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