PL211461B1 - Zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym, preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek i zestaw farmaceutyczny - Google Patents

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211461 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 368322 (51) Int.Cl.

(22) Data zgłoszenia: 29.10.2002 A61K 31/553 (2006.01) A61P 35/02 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

29.10.2002, PCT/EP02/012076 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

08.05.2003, WO03/037347

Zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej (54) do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym, preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek i zestaw farmaceutyczny

(30) Pierwszeństwo: 30.10.2001, US, 60/339,031 07.12.2001, US, 60/338,185	(73) Uprawniony z patentu: NOVARTIS AG, Bazylea, CH DANA-FARBER CANCER INSTITUTE INC., Boston, US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 21.03.2005 BUP 06/05	(72) Twórca(y) wynalazku: JAMES DOUGLAS GRIFFIN, Brookline, US PAUL WILLIAM MANLEY, Arlesheim, CH
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2012 WUP 05/12	(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Królikowska

PL 211 461 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych staurosporyny o wzorze I, II, III, IV, V, VI i VII (dalej: pochodne staurosporyny) do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych staurosporyny o wzorach:

atom fluorowca, C6-C14-aryl, hydroksyl, C1-C7-alkoksyl, fenylo-C1-C7-alkoksyl lub fenyloksyl, C1-C7-alkanoiloksyl lub benzoiloksyl, grupę aminową, C1-C7-alkiloaminową, C1-C7-alkanoiloaminową, fenylo-C1-C7-alkiloaminową, N,N-di-C1-C7-alkiloaminową, N,N-di-(fenylo-C1-C7-alkilo)aminową, cyjano, merkapto, C1-C7-alkilotiol, karboksyl, C1-C7-alkoksykarbonyl, karbamoil, N-mono- lub N-C1-C7-alkilokarbamoil lub N,N-di-C1-C7alkilokarbamoil, sulfonyl, C1-C7-alkanosulfonyl lub C1-C7-alkoksysulfonyl, aminosulfonyl lub N-mono- lub N-C1-C7-alkiloaminosulfonyl lub N,N-di-C1-C7-alkiloaminosulfonyl; wodór; atom fluorowca; hydroksyl; C1-C7-alkoksyl; C6-C14-aryloksyl; C6-C14-arylo-C1-C7-alkoksyl, C1-C7-alkanoiloksyl; C6-C14-arylokarbonyloksyl; aminową; aminową mono lub dipodstawioną przez C1-C7-alkil, C6-C14-aryl, C6-C14-arylo-C1-C7alkil, C1-C7-alkanoil lub C6-C12-arylokarbonyl; cyjanową; nitrową; marPL 211 461 B1 kapto; C1-C7-alkilotiol; C6-C14-arylotiol; C6-C14-arylo-C1-C7-alkilotiol; C1-C7-alkanoilotiol; C6-C14-arylo-C1-C7-alkanoilotiol; karboksyl; C1-C7-alkoksykarbonyl; C6-C14-arylo-C1-C7-alkoksykarbonyl; C6-C14-aryloksykarbonyl; karbamoil; karbamoil N-mono-podstawiony lub N,N-dipodstawiony przez C1-C7-alkil, C6-C14 aryl lub C6-C14-arylo-C1-C7-alkil; sulfonyl; C6-C14-arylosulfonyl; C6-C14-arylo-C1-C7-alkanosulfonyl; C1-C7-alkanosulfonyl; amino-sulfonyl lub aminosulfonyl N-monopodstawiony lub N,N-dipodstawiony przez C1-C7-alkil, C6-C14-aryl lub C6-C14-arylo-C1-C7-alkil;

n i m oznaczają, niezależnie od siebie, liczbę od 0 do 4, włącznie z 0 i 4; n' i m' oznaczają, niezależnie od siebie, liczbę od 1 do 4, włącznie z 1 i 4;

R3, R4, R8 i R10 oznaczają, niezależnie od siebie wodór, nasycony lub nienasycony o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym C1-C7-alkil, C1-C7-alkenyl, C1-C7-alkadienyl, rodnik C1-C7-alkinylowy podstawiony przez podstawniki acykliczne, C1-C29-karbocykl lub C1-C29-karbocyklo-C1-C7-alkil, C1-C29-karbocyklo-C1-C7-alkenyl, heterocykl do 20 atomów węgla i do 9 heteroatomów, łub heterocyklo-C1-C7-alkil do 20 atomów węgla, i do 9 heteroatomów, podstawnik acylowy o wzorze Y-C(=W), gdzie W oznacza tlen, siarkę, lub grupę iminową, a Y oznacza wodór, hydrokarbyl R⁰ do 29 atomów węgla, hydrokarbyloksyl R⁰-O-, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, zwłaszcza grupę o wzorze R⁰HN- lub R⁰R⁰N-, w której R⁰ oznacza C1-C7-alkil, amino-C1-C7-alkil, w której grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez C1-C7-alkoksykarbonyl; tetrahydropiranyloksylo-C1-C7-alkil; fenyl; C1-C7-alkoksyfenyl; imidazolilo-C1-C7-alkoksyfenyl; karboksyfenyl; C1-C7-alkoksykarbonylofenyl, flourowco-C1-C7-alkilofenyl; imidazol-1-ilofenyl; pirolidyno-C1-C7-alkilofenyl; piperazyno-C1-C7-alkilofenyl; (4-C1-C7-alkiopiperazinometylo)fenyl; morfolino-C1-C7-alkil; morfolino-C1-C7-alkilofenyl; piperazynokarbonylofenyl; lub (4-C1-C7-alkilopiperazyno)fenyl; gdzie R4 może być nieobecny; lub R3 oznacza podstawnik acylowy o wzorze Y-C(=W), posiadający do 30 atomów węgla a R4 nie oznacza acylu;

p oznacza 0, jeżeli R4 jest nieobecne, lub oznacza 1, jeżeli zarówno R3 i R4 są obecne i w każdym przypadku oznaczają wyżej wymienione rodniki;

R5 oznacza wodór, nasycony lub nienasycony o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym C1-C7-alkil, C1-C7-alkenyl, C1-C7-alkadienyl, rodnik C1-C7-alkinylowy podstawiony przez podstawniki acykliczne, C1-C29-karbocykl, C1-C29-karbocykliczno-C1-C7-alkil, C1-C29-karbocyklo-C1-C7-alkenyl, heterocykl do 20 atomów węgla i do 9 heteroatomów, lub heterocyklo-C1-C7-alkil do 20 atomów węgla, i do 9 heteroatomów, grupę acylową o wzorze Y-C(=W), gdzie W oznacza tlen, siarkę, lub grupę iminową, a Y oznacza wodór, hydrokarbyl R⁰ do 29 atomów węgla, hydrokarbyloksyl R⁰-O-, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, zwłaszcza grupę o wzorze R⁰HN- lub R⁰R⁰N-, w której R⁰ oznacza C1-C7-alkil; amino-C1-C7-alkil, w której grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez C1-C7-alkoksykarbonyl; tetrahydropiranyloksylo-C1-C7-alkil; fenyl; C1-C7-alkoksyfenyl; imidazolilo-C1-C7-alkoksyfenyl; karboksyfenyl; C1-C7-alkoksykarbonylofenyl, flourowco-C1-C7-alkilofenyl; imidazol-1-ilofenyl, pirolidyno-C1-C7-alkilofenyl; piperazyno-C1-C7-alkilofenyl; (4-C1-C7-alkilopiperazinometylo)fenyl; morfolino-C1-C7-alkil; morfolino-C1-C7-alkilofenyl; piperazynokarbonylofenyl; lub (4-C1-C7-alkilopipera-zyno)fenyl:

R7, R6 i R9 oznaczają podstawnik acylowy o wzorze Y-C(=W), gdzie W oznacza tlen, siarkę, lub grupę iminową, a Y oznacza wodór, atom fluorowca; hydroksyl; C1-C7-alkoksyl; C6-C14-aryloksyl; C6-C14-arylo-C1-C7-alkoksyl, C1-C7-alkanoiloksyl; C6-C14-arylokarbonyloksyl; grupę aminową; aminową mono lub dipodstawioną przez C1-C7-alkil, C6-C14-aryl, C6-C14-arylo-C1-C7alkil, C1-C7-alkanoil lub C6-C12arylokarbonyl; cyjanową; nitrową; markapto; C1-C7-alkilotiol; C6-C14-arylotiol; C6-C14-arylo-C1-C7-alkilotiol; C1-C7-alkanoilotiol; C6-C14-arylo-C1-C7-alkanoilotiol; karboksyl; karbonyl, karbonylodioksyl, C1-C7-alkoksykarbonyl; C6-C14-arylo-C1-C7-alkoksykarbonyl; C6-C14-aryloksykarbonyl, karbamoil, karbamoil N-mono- lub N,N-dipodstawiony przez C1-C7-alkil, C6-C14-aryl lub C6-C14-arylo-C1-C7-alkil; sulfonyl; C6-C14-arylosulfonyl, C6-C14-arylo-C1-C7-alkanosulfonyl, C1-C7-alkanosulfonyl, aminosulfonyl lub aminosulfonyl N-monopodstawiony lub N,N-dipodstawiony przez C1-C7-alkil, C6-C14-aryl lub C6-C14-arylo-C1-C7-alikl;

X oznacza 2 atomy wodoru; 1 atom wodoru i hydroksyl; tlen; lub wodór i niższy alkoksyl;

Z oznacza wodór lub niższy alkil; i dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są albo nieobecne w pierścieniu A i zastąpione przez 4 atomy wodoru, a dwie faliste linie w pierścieniu B razem z odpowiednim równoległym wiązaniem, oznaczają podwójne wiązanie, albo dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są nieobecne w pierścieniu B i zastąpione przez całkowitą liczbę 4 atomów wodoru, a dwie faliste linie w pierścieniu A razem z odpowiednim równoległym wiązaniem, oznaczają podwójne wiązanie;

PL 211 461 B1 lub zarówno w pierścieniu A, jak i w pierścieniu B wszystkie 4 faliste wiązania są nieobecne i zastąpione przez całkowitą liczbę 8 atomów wodoru, lub jej soli, jeżeli jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym.

Korzystnie pochodna staurosporyny stanowi związek o wzorze I,

w którym każde m i n oznacza 0, a R3 i R4 oznaczają niezależnie od siebie wodór, niepodstawiony lub mono- lub di- podstawiony C1-C7-alkil, zwłaszcza monopodstawiony przez rodniki wybrane niezależnie od siebie spośród rodników karboksylowych; C1-C7-alkoksykarbonyl; i cyjano;

lub R4 oznacza wodór lub -CH3, a R3 oznacza acyl o podwzorze R⁰-CO, w którym R⁰ oznacza C1-C7-alkil; amino-C1-C7-alkil, w której grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez C1-C7-alkoksykarbonyl; tetrahydropiranyloksylo-C1-C7-alkil; fenyl; imidazolilo-C1-C7-alkoksyfenyl; karboksyfenyl; C1-C7-alkoksykarbonylofenyl, fluoro-C1-C7-alkilofenyl; imidazol-1-ilofenyl, pirolidyno-C1-C7-alkilofenyl; piperazyno-C1-C7-alkilofenyl; (4-C1-C7-alkilopiperazinometylo)fenyl; morfolino-C1-C7-alkilfenyl, piperazynokarbonylofenyl; lub (4-C1-C7-alkilopiperazyno)fenyI;

lub oznacza acyl mający podwzór R⁰-O-CO-, w którym R⁰ oznacza C1-C7-alkil;

lub oznacza acyl o podwzorze R⁰HN-C(=W)-, w którym W oznacza tlen i R⁰ posiada następujące znaczenie: morfolinoC1-C7-alkil, fenyl, C1-C7 alkoksyfenyl, karboksyfenyl lub C1-C7 alkoksykarbonylofenyl lub R3 oznacza C1-C7-alkilofenylosulfonyl, zwłaszcza 4-toluenosulfonyl;

R5 oznacza wodór lub C1-C7-alkil,

X oznacza 2 atomy wodoru lub tlen;

Z oznacza metyl lub wodór;

lub jej soli, jeżeli obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczce i zespołom mielodysplastycznym.

Szczególnie pochodne staurosporyny stosuje się do leczenia ostrej białaczki mieloblastycznej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1-okso-9,13-epoksy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-ilo]-metylobenzamidu o wzorze (VII)

PL 211 461 B1

lub jego soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym.

Szczególnie pochodną staurosporyny o wzorze (VII) stosuje się do leczenia ostrej białaczki mieloblastycznej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka.

Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek, zawierający N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1-okso-9,13-epoksy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-ilo]-N-metylobenzamid o wzorze VII.

Przedmiotem wynalazku jest również zestaw farmaceutyczny, zawierający lek, materiał do pakowania i instrukcję, zawierający N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1-okso-9,13-epoksy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-ilo]-N-metylobenzo-amid o wzorze VII lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól zawartą w tym zestawie, przy czym instrukcja wskazuje, że związek o wzorze VII lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól ma być podawana ssakom chorym na białaczkę lub zepół mielodysplastyczny w ilości od 100 mg do 300 mg, korzystnie 220 do 230 mg, najkorzystniej 225 mg, zgodnie ze specyficznym reżimem dawkowania w celu zahamowania rozwoju białaczki lub zespołu mielodysplastycznego.

W szczególnym przypadku instrukcja wskazuje, że związek o wzorze VII jest podawany trzy razy dziennie w całkowitej dawce 220 do 230 mg, korzystnie 225 mg dziennie i korzystnie w dawce 70 do 80 mg, najkorzystniej 75 mg na pojedyncze podanie do leczenia białaczek, szczególnie ostrej białaczki mieloblastycznej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka.

Pochodne staurosporyny, których zastosowanie jest przedmiotem wynalazku zostały wybrane z grupy związków o wzorach A, B, C, D przedstawionych poniżej:

PL 211 461 B1

chlorowiec, hydroksyl, eteryfikowany lub estryfikowany hydroksyl, grupę aminową, jedno- lub dwupodstawioną grupę aminową, grupę cyjankową, nitrową, merkapto, podstawioną grupę merkapto, karboksyl, estryfikowany karboksyl, karbamoil, N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony karbamoil, grupę sulfonową, podstawiony sulfonyl, aminosulfonyl lub N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony aminosulfonyl;

n i m oznaczają, niezależnie od siebie, liczbę od 0 do 4, włącznie z 0 i 4;

R5 oznacza wodór, rodnik alifatyczny, karbocykliczny lub karbocykliczno-alifatyczny posiadający do 29 atomów węgla w każdym przypadku lub rodnik heterocykliczny lub heterocykliczno-alifatyczny posiadający do 20 atomów węgla w każdym przypadku i w każdym przypadku do 9 heteroatomów lub acyl posiadający do 30 atomów węgla;

X oznacza 2 atomy wodoru; 1 atom wodoru i hydroksyl; O lub wodór i niższy alkoksyl;

Q i Q' oznaczają, niezależnie, farmaceutycznie akceptowalną organiczną strukturę lub wodór, chlorowiec, hydroksyl, eteryfikowany lub estryfikowany hydroksyl, grupę aminową, jedno- lub dwupodstawioną grupę aminową, grupę cyjankową, nitrową, merkapto, podstawioną grupę merkapto, karboksyl, karbamoil, N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony karbamoil, grupę sulfonową, podstawiony sulfonyl, aminosulfonyl lub N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony aminosulfonyl;

lub ich soli, jeżeli jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól, lub ich pochodnych, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób przebiegających z zaburzoną regulacją aktywności receptora kinazy tyrozyny FLT3.

Stosowane tutaj określenie „struktura organiczna” oznacza farmakologicznie akceptowalną organiczną strukturę chemiczną, taką jak (lecz nie ograniczoną do) rodnik węglowodorowy lub rodnik acylowy Ac, które to rodniki korzystnie posiadają maksymalnie 30 atomów węgla.

Rodnik węglowodorowy jest acyklicznym (alifatycznym), karbocyklicznym lub karbocyklicznym-acyklicznym rodnikiem węglowodorowym posiadającym maksymalną całkowitą liczbę atomów węgla wynoszącą korzystnie 30 a w szczególności 18, które mogą być nasycone lub nienasycone, niepodstawione lub podstawione. Może również zawierać, zamiast jednego, dwóch lub większej liczby atomów węgla, takie same lub różne heteroatomy, takie, jak w szczególności tlen, siarka i azot w ugrupowaniu acyklicznym i/lub cyklicznym; w ostatnim przypadku określany jest jako rodnik heterocykliczny (rodnik heterocyklilowy) lub rodnik heterocykliczno-acykliczny.

Nienasycone rodniki to rodniki, które zawierają jedno lub większą liczbę wiązań wielokrotnych (wiązań podwójnych i/lub potrójnych), w szczególności skoniugowanych i/lub izolowanych. Określenie „rodniki cykliczne” również obejmuje rodniki aromatyczne, na przykład rodniki, w których co najmniej jeden 6-członowy pierścień karbocykliczny lub jeden 5- do 8-członowego pierścień heterocykliczny zawiera maksymalną liczbę nieskumulowanych podwójnych wiązań. Rodniki karbocykliczne, w których co najmniej jeden pierścień jest w formie 6-czlonowego pierścienia aromatycznego (inaczej mówiąc, pierścienia benzenowego) są określane jako rodniki arylowe.

Acykliczny niepodstawiony rodnik węglowodorowy jest w szczególności prostym lub rozgałęzionym niższym rodnikiem alkilowym, niższym rodnikiem alkenylowym, niższym rodnikiem alkadienylowym lub niższym rodnikiem alkinylowym. W odpowiednich nienasyconych rodnikach, podwójne wiązanie jest umieszczone w szczególności w pozycji dalszej niż pozycja alfa w stosunku do atomu, na którym zlokailozowany jest rodnik.

Karbocykliczny rodnik węglowodorowy jest w szczególności jedno, dwu- lub policyklicznym rodnikiem cykloalkilowym, cykloalkenylowym lub cykloalkadienylowym lub odpowiednim rodnikiem arylowym. Korzystne są rodniki posiadające maksymalnie 14, w szczególności 12 atomów węgla w pierścieniu i posiadające pierścień 3- do 8-członowy, korzystnie 5- do 7-członowy, w szczególności zaś

6-członowy; mogą one także posiadać jeden lub większą liczbę, na przykład dwa rodniki acykliczne,

PL 211 461 B1 na przykład wymienione wyżej i w szczególności niższe rodniki alkilowe lub inne rodniki karbocykliczne. Rodniki karbocykliczno-acykliczne są rodnikami, w których rodnik acykliczny, w szczególności zaś rodnik posiadający maksimum 10, korzystnie maksimum 6 atomów węgla taki, jak w szczególności metyl, etyl lub winyl, posiada jeden lub więcej rodników karbocyklicznych, opcjonalnie aromatycznych, zdefiniowanych wyżej. Zwraca się uwagę szczególnie na niższe rodniki alkilowe podstawione grupą cykloalkilową i niższe rodniki aryloalkilowe, jak również na ich analogi nienasycone w pierścieniu i/lub łańcuchu, które posiadają pierścień przy końcowym atomie węgla w łańcuchu.

Wiązania pomiędzy acyklicznymi (alifatycznymi) lub karbocyklicznymi rodnikami mogą być wybrane spośród (lecz nie ograniczone do), prostego lub rozgałęzionego niższego rodnika alkilowego, niższego rodnika alkenylowego, niższego rodnika alkadienylowego lub niższego rodnika alkinylowego, eteryfikowanego lub estryfikowanego hydroksylu, grupy aminowej, -O-, -S-, karbonylu, karbonylodioksylu, -NO-, -SO-, jedno- lub dwupodstawionej grupy aminowej, grupy cyjankowej, nitrowej, merkapto, podstawionej grupy merkapto, karboksylu, estryfikowanego karboksylu, karbamoilu, N-jedno- lub N,N-dwupodstawionego karbamoilu, grupy sulfonowej, podstawionego sulfonylu, aminosulfonylu lub N-jedno lub N,N-dwupodstawionego aminosulfonylu.

Ogólne terminy i definicje stosowane mają powyżej i poniżej następujące znaczenia:

Przedrostek „niższy” oznacza, że związany z nim rodnik korzystnie posiada maksymalnie do 7 atomów węgla włącznie, w szczególności maksimalnie do 4 atomów węgla włącznie.

Niższy alkil oznacza w szczególności metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl, jak również pentyl, heksyl lub heptyl.

Niepodstawiony lub podstawiony alkil oznacza korzystnie alkil C1-C20, w szczególności niższy alkil, typowo metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony szczególnie przez chlorowiec taki, jak fluor, chlor, brom lub jod, aryl C6-C14 taki, jak fenyl lub naftyl, hydroksyl, eteryfikowany hydroksyl, taki jak niższy alkoksyl, niższy fenyloalkoksyl lub fenoksyl, estryfikowany hydroksyl, taki jak niższy alkanoiloksyl lub benzyloksyl, grupę aminową, jedno- lub dwupodstawioną grupę aminową, taką jak niższa grupa alkiloaminowa, niższa grupa alkanoiloaminowa, niższa grupa fenyloalkiloaminowa, niższa grupa N,N-dialkiloaminowa, niższa grupa N,N,-di(fenylalkilo)aminowa, grupa cyjankowa, merkapto, podstawiona grupa merkapto, taka jak niższa grupa alkilotio, karboksyl, estryfikowany karboksyl, taki jak niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, N-jedno lub N,N-dwupodstawiony karbamoil, taki jak niższy N-alkilokarbamoil lub niższy N,N-dwualkilokarbamoil, grupę sulfonową, podstawioną grupę sulfonową, taką jak niższy alkanosulfonyl lub niższy alkoksysulfonyl, aminosulfonyl lub N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony aminosulfonyl, taki jak niższy N-alkiloaminosulfonyl lub niższy N,N-dwualkiloaminosulfonyl.

Fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod, w szczególności zaś fluor lub chlor.

Eteryfikowany hydroksyl oznacza w szczególności niższy alkoksyl, aryloksyl C6-C14, taki jak fenyloksyl lub niższy C6-C14-aryloalkoksyl, taki jak benzyloksyl.

Estryfikowany hydroksyl oznacza korzystnie niższy alkanoiloksyl lub C6-C14-arylokarbonyloksyl, taki jak benzoiloksyl.

Jedno- lub dwupodstawiona grupa aminowa w szczególności oznacza grupę aminową jednopodstawioną lub dwupodstawioną przez niższy alkil, aryl C6-C14, niższy C6-C14-aryloalkil, niższy alkanoil lub C6-C12-arylokarbonyl.

Podstawiona grupa merkapto w szczególności oznacza niższą grupę alkilotio lub C6-C14-arylotio, niższą grupę C6-C14-aryloalkilotio, niższą grupę alkanoilotio lub niższą grupę C6-C14-aryloalkanoilotio.

Estryfikowany karboksyl w szczególności oznacza niższy alkoksykarbonyl, niższy C6-C14-aryloalkoksykarbonyl lub C6-C14-aryloksykarbonyl.

N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony karbamoil w szczególności oznacza karbamoil N-jednopodstawiony lub N,N-dwupodstawiony przez niższy alkil, C6-C14-aryl lub niższy C6-C14-aryloalkil.

Podstawiony sulfonyl w szczególności oznacza C6-C14-arylosulfonyl, taki jak toluenosulfonyl, niższy C6-C14-aryloalkanosulfonyl lub niższy alkanosulfonyl.

N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony aminosulfonyl w szczególności oznacza aminosulfonyl N-jednopodstawiony lub N,N-dwupodstawiony przez niższy alkil, aryl C6-C14 lub niższy C6-C14-aryloalkil.

Aryl C6-C14 jest rodnikiem arylowym posiadającym 6 do 14 atomów węgla w układzie pierścieniowym, takim jak fenyl, naftyl, fluorenyl lub indenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony w szczególności przez fluorowiec, taki jak fluor, chlor, brom lub jod, fenyl lub naftyl, hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy fenyloalkoksyl, fenyloksyl, niższy alkanoiloksyl, benzoiloksyl, grupę aminową, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę alkanoiloaminową, niższą grupę fenyloalkiloaminową, niższą grupę N,N-dwu8

PL 211 461 B1 alkiloaminową, niższą grupę N,N,-dwu(fenyloalkilo)aminową, grupę cyjankową, merkapto, niższą grupę alkilotio, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-alkilokarbamoil, niższy N,N-dwualkilokarbamoil, grupę sulfonową, niższy alkanosulfonyl, niższy alkoksysulfonyl, aminosulfonyl, niższy N-N-alkiloaminosulfonyl lub niższy N,N-dwualkiloaminosulfonyl.

Indeksy n i m w każdym przypadku oznaczają korzystnie 1, 2 lub w szczególności 0. Generalnie, szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w których n i m oznaczają w każdym przypadku 0 (zero).

Alifatyczny rodnik węglowodanowy posiadający do 29 atomów węgla R3, R4, R8 lub R10, który jest podstawiony przez acykliczne podstawniki i korzystnie posiada maksymalnie 18, w szczególności maksymalnie 12 i z zasady nie więcej niż 7 atomów węgla, może być nasycony lub nienasycony i w szczególności oznacza niepodstawiony niższy rodnik alkilowy lub posiadający prosty lub rozgałęziony łańcuch rodnik alkilowy, niższy rodnik alkenylowy, niższy rodnik alkadienylowy lub niższy rodnik alkinylowy podstawiony przez podstawniki acykliczne. Niższy alkyl jest na przykład metylem, etylem, n-propylem, izopropylem, n-butylem, izobutylem, sec-butylem lub tert-butylem i również n-pentylem, izopentylem, n-heksylem, izoheksylem i n-heptylem; niższy alkenyl jest na przykład allilem, propenylem, izopropenylem, 2- lub 3-metallilem i 2- lub 3-butenylem; niższy alkadienyl jest na przykład 1-penta-2,4-dienylem; niższy alkinyl jest na przykład propargilem lub 2-butynylem. W odpowiednich nianasyconych rodnikach podwójne wiązanie w szczególności umiejscowione jest w pozycji dalszej niż pozycja α w odniesieniu do atomu, na którym zlokaliowany jest rodnik. Podstawniki w szczególności są rodnikami acylowymi zdefinowanymi poniżej jako podstawniki R⁰, korzystnie wolnym lub estryfikowanym karboksylem, takim jak karboksyl lub niższy alkoksykarbonyl, grupa cyjankowa lub niższa grupa dwualkiloaminowa.

Karbocykliczny lub karbocykliczno-alifatyczny rodnik R3, R4, R8 lub R10 posiadający do 29 atomów węgla w każdym przypadku w szczególności oznacza rodnik aromatyczny, cykloalifatyczny, cykloalifatyczno-alifatycznym lub aromatyczno-alifatyczny, który jest obecny w postaci niepodstawionej lub podstawionej przez rodniki określone poniżej jako podstawniki R⁰. Rodnik aromatyczny (rodnik arylowy) R3 lub R4 najszczególniej oznacza fenyl, również naftyl, taki jak 1- lub 2-naftyl, bifenylil, takim jak w szczególności 4-bifenylil i również antryl, fluorenyl i azulenyl, jak również ich aromatycznymi analogami z jednym lub większą liczbą pierścieni nasyconych, który jest obecny w postaci niepodstawionej lub podstawionej przez rodniki określone poniżej jako podstawniki R⁰. Korzystne rodniki aromatyczno-alifatyczne są niższymi rodnikami aryloalkilowymi i niższymi rodnikami aryloalkenylowymi np. niższym rodnikiem fenylalkilowym lub niższym rodnikiem fenyloalkenylowym z końcowym rodnikiem fenylowym, takim jak na przykład benzyl, fenetyl, 1-,2-,3-fenylopropyl, dwufenylometyl (benzhydryl), trityl i cynamyl, jak również 1- lub 2-naftylometyl. Spośród rodników arylowych posiadających rodniki acykliczne, takie jak niższy alkil, zwraca się szczególną uwagę na rodniki o-, m- i fi-tolilowe i ksylilowe z różnie usytuowanymi rodnikami metylowymi.

Cykloalifatyczny rodnik R3, R4, R8 lub R10 posiadający do 29 atomów węgla w szczególności oznacza podstawiony lub korzystnie niepodstawiony jedno-, dwu- lub policykliczny rodnik cykloalkilowy, cykloalkenylowy lub cykloalkadienylowy. Korzystne są rodniki posiadające maksymalnie 14, a w szczególności 12 pierścieniowych atomów węgla i 3- do 8-, korzystnie 5- do 7-, a w szczególności 6-członowe pierścienie, które również mogą zawierać jeden lub większą liczbę, na przykład dwa alifatyczne rodniki węglowodorowe, na przykład określone powyżej, w szczególności niższe rodniki alkilowe lub inne rodniki cykloalifatyczne. Korzystne podstawniki są acyklicznymi podstawnikami nazwanymi poniżej R⁰.

Cykloalifatyczno-alifatyczny rodnik R3, R4, R8 lub R10 posiadający do 29 atomów węgla jest rodnikiem, w którym rodnik acykliczny, szczególnie rodnik posiadający maksymalnie 7, korzystnie maksymalnie 4 atomy węgla, taki jak w szczególności metyl, etyl i winyl, posiada jeden lub więcej rodników cykloalifatycznych, jak zdefinowano powyżej. Szczególną uwagę zwraca się na niższe rodniki cykloalkiloalkilowe, jak również na ich analogi, które są nienasycone w pierścieniu i/lub łańcuchu, lecz nie są aromatyczne i które posiadają pierścień przy końcowym atomie węgla w łańcuchu. Korzystne podstawniki są podstawnikami acyklicznymi nazwanymi poniżej R⁰.

Heterocykliczne rodniki R3, R4, R8 lub R10 posiadające do 20 atomów węgla każdy i do 9 heteroatomów każdy w szczególności oznaczają monocykliczne, lecz również dwu- lub policykliczne rodniki aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- lub tetrazacykliczne o charakterze aromatycznym, jak również odpowiednie rodniki heterocykliczne tego typu, które są częściowo lub w szczególności - całkowicie nasycone, przy czym te rodniki, jeżeli to konieczne, mogą posiadać dalsze rodniki acykliczne, karbocykliczne lub heterocykliczne i/lub jedno-, dwu- lub wielopodstawione przez grupy funkcjonalne, korzystnie grupy nazwane powyżej jako podstawniki alifatycznych rodników węglowodorowych.

PL 211 461 B1

Najszczególniej oznaczają one niepodstawione lub podstawione rodniki monocykliczne z atomem azotu, tlenu lub siarki, jak na przykład 2-piryl lub 3-piryl, pirydyl, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydyl i również tienyl, na przykład 2- lub 3-tienyl lub furyl, na przykład 2-furyl; analogiczne dwucykliczne rodniki z tlenem, siarką lub azotem to, na przykład indolil, typowo 2- lub 3-indolil, chinolil, typowo 2- lub 4-chinolil, izochinolil, typowo 3- lub 5-izochinolil, benzofuranyl, typowo 2-benzofuranyl, chromenyl, typowo

3-chromenyl lub benzotienyl, typowo 2- lub 3-benzotienyl; korzystne monocykliczne i bicykliczne rodniki z kilkoma heteroatomami to, na przykład, imidazolil, typowo 2- lub 4-imidazolil, pirymidynyl, typowo 2- lub 4-pirymidynyl, oksazolil, typowo 2-oksazolil, izooksazolil, typowo 3-izooksazolil lub tiazolil, typowo 2-tiazolil i benzimidazolil, typowo 2-benzimidazolil, benzoksazolil, typowo 2-benzoksazolil lub chinazolil, typowo 2-chinazolil. Mogą być również brane pod uwagę odpowiednie częściowo, lub w szczególności, całkowicie nasycone analogiczne rodniki, takie jak 2-tetrahydrofuryl, 2- lub 3- pirolidynyl, 2-, 3- lub 4-piperydyl i również 2- lub 3-morfolinyl, 2- lub 3-tiomorfolinyl, 2-piperazynyl i rodnik N-monolub niższy N,N-dwuaIkilo-2-pieperazynylowy. Te rodniki mogą również posiadać jeden lub więcej rodników acyklicznych, karbocyklicznych lub heterocyklicznych, w szczególności rodniki wspomniane wyżej. Wolna wartościowość heterocyklicznych rodników R3 i R4 musi wywodzić się z jednego z ich atomów węgla. Heterocyklil może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub większą liczbę, korzystnie przez jeden lub dwa spośród podstawników nazwanych poniżej R⁰.

Heterocykliczno-alifatyczne rodniki R3, R4, R8 lub R10, w szczególności niższe rodniki alkilowe, w szczególności posiadające maksymalnie 7, korzystnie maksymalnie 4 atomy węgla, na przykład wymienione wyżej, które posiadają jeden, dwa lub więcej rodników heterocyklicznych, na przykład wymienione w poprzednim akapicie, pierścień heterocykliczny możliwie połączony z łańcuchem alifatycznym również przez jeden z jego atomów azotu. Korzystny heterocykliczno-alifatyczny rodnik R1 oznacza, na przykład, imidazol-1-ilometyl, 4-metylopiperazyn-1-ilometyl, piperazyn-1-ylometyl, 2-(morfolin-4 ylo)etyl i również piryd-3-ylometyl. Heterocyklil może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej, korzystnie jeden lub dwa, spośród podstawników nazwanych niżej R⁰.

Heteroalifatyczny rodnik R3, R4, R8 lub R10 posiadający do 20 atomów węgla każdy i do 10 heteroatomów każdy oznacza rodnik alifatyczny, który zamiast jednego, dwóch lub więcej atomów węgla, zawiera identyczne lub różne heteroatomy, takie jak w szczególności tlen, siarka i azot. Szczególnie korzystny układ heteroalifatycznego rodnika R1 przybiera postać rodników oksa-alkilowych, w których jeden lub więcej atomów węgla jest zastąpionych w korzystnie liniowym alkilu przez atomy tlenu, korzystnie oddzielone od siebie przez kilka (szczególnie 2) atomy węgla tak, że tworzą one powtarzające się grupy, w razie konieczności wielokrotnie powtarzające się grupy (O-CH2-CH2-)q, w których q = 1 do 7.

Szczególnie korzystny jako R3, R4, R8 lub R10 oprócz acylu, jest niższy alkil, szczególnie metyl lub etyl; niższy alkoksykarbonyloalkil, szczególnie metoksykarbonylometyl lub 2-(tertbutoksykarbonylo)etyl; niższy karboksyalkil, szczególnie karboksymetyl lub 2-karboksyetyl lub niższy cyjanoalkil, szczególnie 2-cyjanoetyl.

Rodnik acylowy R3, R4, R6, R7, R8, R9, lub R10 posiadający do 30 atomów węgla pochodzi od kwasu karboksylowego, w razie konieczności zmodyfikowanego funkcjonalnie, oraz w razie konieczności zestryfikowany przy użyciu organicznego kwasu sulfonowego lub kwasu fosforowego, takiego jak kwas piro- lub ortofosforowy.

₁

Acyl określony Ac¹ i pochodzący z kwasu karboksylowego, w razie konieczności zmodyfikowany funkcjonalnie, ma w szczególności wzór Y-C(=W)-, w którym W oznacza tlen, siarkę lub imino i Y oznacza wodór, węglowodór R⁰ posiadający do 29 atomów węgla, hydrokarbyloksy R⁰-O-, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, szczególnie grupę o wzorze R⁰HN- lub R⁰R⁰N- (w którym rodniki R⁰ mogą być identyczne lub różnić się od siebie).

Rodnik węglowodorowy R⁰ jest acyklicznym (alifatycznym), karbocyklicznym lub karbocyklicznym-acyklicznym rodnikiem węglowodorowym posiadającym do 29 atomów węgla każdy, w szczególności do 18 i korzystnie do 12 atomów węgla i jest nasycony lub nienasycony, niepodstawiony lub podstawiony. Zamiast jednego, dwóch lub większej liczby atomów węgla może zawierać identyczne lub różne heteroatomy, w szczególności takie jak tlen, siarka, lub azot w części acyklicznej i/lub cyklicznej; w tym ostatnim przypadku określany jest jako rodnik heterocykliczny (rodnik heterocyklilowy) lub rodnik heterocykliczno-acykliczny.

Nienasycone rodniki to te, które zawierają jeden lub większą liczbę wiązań wielokrotnych (wiązań podwójnych lub potrójnych), w szczególności skoniugowanych i/lub izolowanych. Określenie rodniki cykliczne obejmuje także aromatyczne i rodniki nie będące rodnikami aromatycznymi ze skoniugowanymi podwójnymi wiązaniami, na przykład te, w których co najmniej jeden karbocykliczny pierścień

PL 211 461 B1

6-członowy lub 5- do 8-członowy zawiera maksymalną liczbę nieskumulowanych wiązań podwójnych.

Rodniki karbocykliczne, w których obecny jest co najmniej jeden pierścień jako 6-członowy pierścień aromatyczny (tj. pierścień benzenowy), są zdefiniowane jako rodniki arylowe.

Acykliczny niepodstawiony rodnik węglowodorowy R⁰ w szczególności prosty lub rozgałęziony niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik alkenylowy, niższy rodnik alkadienylowy lub niższy rodnik alkinylowy. Niższy alkil R⁰ oznacza na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl i również n-pentyl, izopentyl, n-heksyl, izoheksyl i n-heptyl; niższy alkenyl oznacza na przykład allil, propenyl, izopropenyl, 2- lub 3-metallil i 2- lub 3-butenyl; niższy alkadienyl oznacza na przykład 1-penta-2,4-dienyl; niższy alkinyl oznacza na przykład propargil lub 2-butynyl. W odpowiednich rodnikach nienasyconych podwójne wiązanie w szczególności umiejscowione jest w pozycji dalszej niż pozycja a w stosunku do atomu, na którym zlokalizowany jest rodnik.

Karbocykliczny rodnik węglowodorowy R⁰ w szczególności oznacza mono-, dwu- lub policykliczny rodnik cykloalkenylowy lub cykloalkadienylowy lub odpowiedni rodnik arylowy. Korzystne są rodniki posiadające maksymalnie 14, w szczególności 12 pierścieniowych atomów węgla i 3- do 8-, korzystnie 5- do 7- i najszczególniej 6-członowe pierścienie, które mogą również posiadać jeden lub więcej, na przykład dwa, rodniki acykliczne, na przykład wymienione wyżej, szczególnie niższe rodniki alkilowe lub inne rodniki karbocykliczne. Rodniki karbocykliczno-acykhczne to te, w których rodnik acykliczny, szczególnie rodnik posiadający maksymalnie 7, korzystnie maksymalnie 4 atomy węgla, takie jak, szczególnie, metyl, etyl i winyl posiada jeden lub większą liczbę rodników karbocyklicznych, a w razie konieczności aromatycznych, według powyższej definicji. Szczególnie zwraca się uwagę na niższe rodniki cykloalkilowe i niższe rodniki aryloalkilowe, jak również na ich analogi, które są nienasycone w pierścieniu i/lub łańcuchu i które posiadają pierścień przy końcowym atomie węgla w łańcuchu.

Cykloalikl R⁰ posiada w szczególności od 3 do i włącznie z 10 atomami węgla i jest to, na przykład, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cyklooktyl, jak również bicyklo[2,2,2]oktyl, 2-bicyklo[2,2,1]heptyl i adamantyl, które mogą również być podstawione przez 1,2 lub większą liczbę, na przykład, niższych rodników alkilowych, w szczególności rodników metylowych; cykloalkenyl jest na przykład jednym z monocyklicznych rodników cykloalkilowych już wymienionych, który posiada podwójne wiązanie w pozycji 1-, 2- lub 3. Niższy cykloalkiloalkil lub niższy cykloalkenyl jest to na przykład -metyl, -1, lub -2-etyl, -1 lub -2-winyl lub -3-propyl lub -allil podstawiony przez jeden z wyżej wymienionych rodników cykloalkilowych, przy czym korzystne są te podstawione przy końcu liniowego lańucha.

Rodnik arylowy R⁰ to w szczególności fenyl, również naftyl, taki jak 1- lub 2-naftyl, bifenylil, taki jak, szczególnie, 4-bifenylil i również antryl, fluorenyl i azulenyl, jak również ich aromatyczne analogi z jednym lub większą liczbą pierścieni nasyconych. Korzystne niższe rodniki arylalkilowe i niższe rodniki aryloalkenylowe to, na przykład, niższy rodnik fenyloalkilowy lub niższy rodnik fenyloalkenylowy z końcowym rodnikiem fenylowym, taki jak na przykład benzyl, fenetyl, 1-, 2- lub 3-fenylopropyl, dwufenylometyl (benzhydryl), trityl, cynnamyl i również 1- lub 2-naftylometyl. Aryl może być niepodstawiony lub podstawiony.

Rodniki heterocykliczne, włącznie z rodnikami heterocykliczno-acyklicznymi, są w szczególności rodnikami monocyklicznymi, lecz również dwu- i policyklicznymi aza-, tiaoksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- lub tetrazacyklicznymi rodnikami o charakterze aromatycznym, jak również odpowiednimi rodnikami heterocyklicznymi tego typu, które są częś ciowo lub w szczególności - całkowicie nasycone; w razie konieczności, na przykład jak w przypadku wyżej wymienionych rodników karbocyklicznych lub arylowych, te rodniki mogą posiadać dalsze acykliczne, karbocykliczne lub heterocykliczne rodniki i/lub mogą być jedno-, dwu- lub wielopodstawione przez grupy funkcyjne. Część acykliczna w rodnikach heterocykliczno-acyklicznych posiada na przykład znaczenie określone dla odpowiednich rodników karbocykliczno-acyklicznych. W szczególności są one niepodstawionymi lub podstawionymi rodnikami monocyklicznymi z atomem azotu, tlenu lub siarki, takimi jak 2-azyrydynyl i w szczególności szczególnie rodnikami aromatycznymi tego typu, takimi jak pirolil, na przykład 2-pirolil lub 3-pirolil, pirydyl, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydyl i również tienyl, na przykład 2- lub 3-tienyl lub furyl, na przykład 2-furyl; analogiczne rodniki dwucykliczne z atomem tlenu, siarki lub azotu to, na przykład, indolil, typowo 2- lub 3-indolil, chinolil, typowo 2- lub 4-chinolil, izochinolil, typowo 3- lub 5-izochinolil, benzofuranyl, typowo 2-benzofuranyl, chromenyl, typowo 3-chromenyl lub benzotienyl, typowo 2- lub 3-benzotienyl; korzystne monocykliczne i bicykhczne rodniki z kilkoma heteroatomami to, na przykład imidazolil, typowo 2-imidazolil, pirymidynyl, typowo 2- lub 4-pirymidynyl, oksazolil, typowo 2-oksazolil, izooksazolil, typowo 3-izooksazolil lub tiazolil, typowo 2-tiazolil i benzimidazolil, typowo 2-benzimidazolil,

PL 211 461 B1 benzoksazolil, typowo 2-benzoksazolil lub chinazolil, typowo 2-chinazolil. Odpowiednie mogą również być brane pod uwagę częściowo lub, w szczególności, całkowicie nasycone analogiczne rodniki, takie jak rodnik 2-tetrahydrofurylowy, 4-tetrahydrofurylowy, 2- lub 3-pirolildylowy, 2-, 3- lub 4-piperydylowy i również 2- lub 3-morfolinylowy, 2- lub 3-tiomorfolinylowy, 2-piperazynylowy i N,N'-bi-niższy alkil-2-piperazynylowy. Te rodniki mogą również posiadać jeden lub więcej rodników acyklicznych, karbocyklicznych lub heterocyklicznych, szczególnie rodniki wymienione wyżej. Rodniki heterocykliczno-acykliczne pochodzą w szczególności od rodników acyklicznych z maksymalnie 7, korzystnie maksymalnie 4 atomami węgla, na przykład rodniki wymienione wyżej i mogą posiadać jeden, dwa lub większą liczbę rodników heterocyklicznych, na przykład rodniki wymienione wyżej, pierścień jest możliwie połączony z łańcuchem alifatycznym także przez jeden z jego atomów azotu.

Węglowodór (włącznie z heterocyklilem) może być podstawiony przez jeden, dwa lub większą liczbę identycznych lub różnych podstawników (grup funkcyjnych); pod uwagę może być brany jeden lub większa liczba z następujących podstawników: niższy alkil, wolne, eteryfikowane i estryfikowane grupy hydroksylowe; grupy karboksylowe i estryfikowane grupy karboksylowe; grupy merkapto i niższe grupy alkilotio oraz, w razie konieczności, podstawione grupy fenylotio; atomy chlorowców, typowo chlor i fluor, lecz również brom i jod; niższe grupy fluorowcoalkilowe; grupy okso, które są obecne w postaci formylu (tj. grupy aldehydowe) i grupy ketonowe, również jako odpowiednie acetale lub ketale; grupy azydowe; grupy nitrowe; grupy cyjanowe; pierwszorzędowe, drugorzędowe i korzystnie trzeciorzędowe grupy aminowe, niższe grupy aminoalkilowe, mono- lub dwupodstawione niższe grupy alkilowe, pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy aminowe zabezpieczone przez typowe grupy zabezpieczające (szczególnie niższy alkoksykarbonyl, typowo tertbutoksykarbonyl), niższe grupy alkilenodioksylowe i również wolne lub funkcyjnie zmodyfikowane grupy sulfonowe, typowo sulfamoilowe lub grupy sulfonowe obecne w wolnej postaci lub jako sole. Rodnik węglowodorowy może również zawierać karbamoil, grupy ureido lub guanidynowe, które są wolne lub które posiadają jeden lub dwa podstawniki i grupy cyjanowe. Powyższe zastosowanie słowa „grupy” oznacza również indywidualną grupę.

Niższy fluorowcoalkil zawiera korzystnie 1 do 3 atomów chlorowca; korzystny jest trifluorometyl lub chlorometyl.

Eteryfikowana grupa hydroksylowa obecna w węglowodorze jako podstawnik jest, na przykład, niższą grupą alkoksylową, typowo grupą metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową i tert-butoksylową, która może być również podstawiona, w szczególności przez (i) heterocyklil, gdzie heterocyklil może posiadać korzystnie 4 do 12 atomów pierścieniowych, może być nienasycony lub częściowo lub całkowicie nasycony, jest mono- lub bicykliczny i może zawierać do trzech heteroatomów wybranych spośród azotu, tlenu i siarki, i w szczególności jest pirolilem, na przykład 2-pirolilem lub 3-pirolilem, pirydylem, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydylem i również tienylem, na przykład 2- lub 3-tienylem lub furylem, na przykład 2-furylem, indolilem na przykład 2- lub 3-indolilem, chinolilem, typowo 2- lub 4-chmolilem, izochinolilem, typowo 3- lub 5-izochinolilem, benzofuranylem, typowo 2-benzofuranylem, chromenylem, typowo 3-chromenylem, benzotienylem, typowo 2- lub 3-benzotienylem; imidazolilem, typowo 1- lub 2-imidazolilem, pirymidynylem, typowo 2- lub 4-pirymidynylem, oksazolilem, typowo 2-oksazolilem, izoksazolilem typowo 3-oksazolilem, tiazolilem, typowo 2-tiazolilem, benzimidazoilem, typowo 2-benzimidazoilem, benzoksazolilem, typowo 2-benzoksazolilem, chinazolilem, typowo 2-chinazolilem, 2-tetrahydrofurylem, 4-tetrahydrofurylem, 2- lub 4-tetrahydropiranylem, 1-, 2- lub 3-pirolidylem, 1-, 2-, 3- lub 4-piperydylem, 1-, 2- lub 3-morfolinylem, 2- lub 3-tiomorfolinylem, 2-piperazynylem lub niższy N,N'-bialkilo-2-piperazynylem i również przez (ii) atomy chlorowca, na przykład mono-, dwu- lub wielopodstawiony, szczególnie w pozycji 2, jak w rodniku 2,2,2-trichloroetoksy, 2-chloroetoksy lub 2-jodoetoksy lub (iii) przez rodniki hydroksylowe lub (iv) niższe alkoksylowe, każdy korzystnie jednopodstawiony, szczególnie w pozycji 2, jak w rodniku 2-metoksyetoksy. Takie eteryfikowane grupy hydroksylowe są również niepodstawionymi lub podstawionymi rodnikami fenoksy i niższymi rodnikami fenylalkoksylowymi, takimi jak, w szczególności, benzyloksy, benzhydryloksy i trifenylometoksy (trityloksy), jak również rodniki heterocykliloksy, gdzie heterocyklil może mieć korzystnie 4 do 12 atomów pierścieniowych, może być nienasycony lub częściowo lub całkowicie nasycony, jest mono- lub bicykliczny i może zawierać do trzech heteroatomów wybranych spośród azotu, tlenu i siarki i w szczególności jest pirolilem, na przykład 2-pirolilem lub 3-pirolilem, pirydylem, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydylem i również tienylem, na przykład 2- lub 3-tienylem lub furylem, na przykład 2-furylem, indolilem, typowo 2- lub 3-indolilem, chinolilem, typowo 2- lub 4-chinolilem, izochinolilem, typowo 3- lub 5-izochinolilem, benzofuranylem, typowo 2-benzofuranylem, chromenylem, typowo 3-chro-menylem, benzotienylem, typowo 2- lub 3 benzotienylem; imidazolilem, typowo 1- lub 212

PL 211 461 B1 imidazolilem, pirymidynylem, typowo 2- lub 4-pirymidynylem, oksazolilem, typowo 2-oksazolilem, izooksazolilem, typo-wo 3-izooksazolilem, tiazolilem, typowo 2-tiazolilem, benzimidazolilem, typowo 2benzimidazolilem, benzoksazolilem, typowo 2-benzoksazolilem, chinazolilem, typowo 2-chinazolilem,

2-tetrahydrofurylem, 4-tetrahydrofurylem, 2- lub 4-tetrahydropiranylem, 1-, 2- lub 3-pirolidylem, 1-, 2-, 3- lub 4-piperydylem, 1-, 2- lub 3-morfolinylem, 2- lub 3-tiomorfolinylem, 2-piperazynylem lub niższym N,N'-bialkilo-2-pipera-zynylem; tak jak, w szczególności 2- lub 4-tetrahydropiranyloksylem.

Eteryfikowane grupy hydroksylowe w tym kontekście obejmują sylilowane grupy hydroksylowe, typowo na przykład niższy trialkilosyliloksyl, typowo trimetylosyliloksyl i dimetylo-tert-butylosyliloksyl lub niższy fenyldialkilosyliloksyl i niższy alkilodifenylosyliloksyl.

Estryfikowana grupa hydroksylowa obecna w węglowodorze jako podstawnik jest, na przykład, niższym alkanoiloksylem.

Grupa karboksylowa obecna w węglowodorze jako podstawnik jest grupą, w której atom wodoru jest zastąpiony przez jeden z rodników wodorowych określonych powyżej, korzystnie niższym rodnikiem alkilowym lub niższym rodnikiem fenyloalkilowym; przykładem estryfikowanej grupy karboksylowej jest niższy alkoksykarbonyl lub niższy fenyloalkoksykarbonyl podstawiony w razie konieczności w części fenylowej, w szczególności grupą metoksy, etoksy, tert-butoksy i benzollokarbonylową, jak również laktonizowaną grupą karboksylową.

Pierwszorzędowa grupa aminowa NH2 jako podstawnik węglowodorów może być również obecna w postaci zabezpieczonej przez typowe grupy zabezpieczające. Drugorzędowa grupa aminowa posiada, zamiast jedengo lub dwóch atomów wodoru, rodnik węglowodorowy, korzystnie nie podstawiony, typowo jeden z rodników wymienionych wyżej, szczególnie niższy alkil i może również być obecna w postaci zabezpieczonej.

Trzeciorzędowa grupa aminowa obecna w węglowodorze jako podstawnik posiada 2 różne lub, korzystnie, identyczne rodniki węglowodorowe (włącznie z rodnikami heterocyklicznymi), takie jak niepodstawione rodniki węglowodorowe wymienione wyżej, a szczególnie niższy alkil.

Korzystną grupą aminową jest grupa o wzorze R11(R12)N-, w którym R11 i R12 oznaczają niezależnie w każdyin przypadku wodór, niepodstawiony węglowodór acykliczny C1-C7 (taki jak szczególnie alkil C1-C4 lub alkenyl C2-C4) lub monocykliczny aryl, aralkil, lub aralkenyl, podstawiony w razie konieczności przez alkil C1-C4, alkoksyl C1-C4, fluorowiec i/lub grupę nitrową i posiadający maksymalnie 10 atomów węgla, gdzie rodniki zawierające węgiel mogą być połączone przez wiązanie węgiel-węgiel lub poprzez atom tlenu, atom siarki lub atom azotu podstawiony w razie konieczności przez węglowodór. W takim przypadku tworzą one zawierający azot pierścień heterocykliczny z atomem azotu grupy aminowej. Następujące grupy są szczególnie korzystnymi przykładami dwupodstawionych grup aminowych: niższa grupa dialkiloaminowa, typowo dimetyloaminowa lub dietyloaminowa, pirolidynowa, imidazo-1-ilowa, piperydynowa, niższa grupa 4-alkilopiperazynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa i piperazynowa lub 4-metylopiperazynowa, jak również dimetyloaminowa i dibenzyloaminowa podstawione w razie konieczności, w szczególności w części fenylowej, na przykład przez niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, fluorowiec i/lub grupę nitrową; spośród zabezpieczonych grup szczególnie niższej grupy alkoksykarbonyloaminowej, typowo tert-butoksykarbonyloaminowej, niższej grupy fenyloalkoksykarbonyloaminowej, typowo 4-metoksybenzyloksykarbonyloaminowej i 9-fluorenylometoksykarbonyloaminowej.

Niższa grupa aminoalkilowa jest w szczególności podstawiona w pozycji 1 łańcucha niższego alkilu przez grupą aminową i w szczególności jest aminometylem.

Jedno- lub dwupodstawiona niższa grupa aminoalkilowa jest niższą grupą aminoalkilową podstawioną przez jeden lub dwa rodniki, podczas gdy niższa grupa aminoalkilowa jest w szczególności podstawiona przez grupę aminową w pozycji 1 łańcucha niższego alkilu i jest w szczególności aminometylem; podstawniki aminowe tutaj są korzystnie (jeżeli 2 podstawniki są obecne w odpowiedniej grupie aminowej niezależnie od siebie) wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, jak szczególnie metyl, etyl lub n-propyl, niższy hydroksyloalkil, typowo 2-hydroksyetyl, cykloalkil C3-C8, szczególnie cykloheksyl, niższy aminoalkil, typowo 3-aminopropyl lub 4-aminobutyl, niższy N-mono- lub N,N-dialkiloaminoalkil, typowo 3-(N,N-dwumetyloamino)propyl, grupę aminową, niższą grupę N-mono- lub N,N-dwualkiloaminową lub niższą grupę N-mono lub N,N-dwu-(hydroksyalkilo)aminową.

Dwupodstawiona niższa alkilamina jest również 5- lub 6-członowym, nasycoym lub nienasyconym heterocyklilem połączonym z niższym alkilem przez atom azotu (korzystnie w pozycji 1) i posiadającym 0 do 2, w szczególności 0 lub 1, innych heteroatomów wybranych spośród tlenu azotu i siarki, który jest niepodstawiony lub podstawiony, w szczególności przez jeden lub dwa rodniki z grupy

PL 211 461 B1 zawierającej niższy alkil, typowo metyl i również grupę okso. Korzystna tutaj jest grupa pirolidynowa (1-pirolidynyl), piperydynowa (1-piperydynyl), piperazynowa (1-pieprazynyl), niższy 4-alkilopiperazynyl, typowo 4-metylopiperazynyl, grupa imidazolinowa (1-imidazolil), morfolinowa (morfolinyl) lub również tiomorfolinowa, S-okso-tiomorfolinowa lub S,S-dioksotiomorfolinowa.

Niższy alkilenodioksy jest szczególnie metylenodioksy.

Grupa karbamoilowa posiadająca jeden lub dwa podstawniki jest szczególnie aminokarbonylo(karbamoilem), który jest podstawiony przez jeden lub dwa rodniki przy azocie; podstawniki aminowe tutaj są korzystnie (jeżeli 2 podstawniki są obecne w odpowiedniej grupie aminowej niezależnie od siebie) z grupy zawierające niższy alkil, jak w szczególności metyl, etyl lub n-propyl, niższy hydroksyalkil, typowo 2-hydroksyetyl, cykloalkil C3-C6, szczególnie cykloheksyl, niższy aminoalkil, typowo 3-aminopropyl lub 4-aminobutyl, niższy N-mono- lub N,N-di(alkilo)aminoalkil, typowo 3-(N,N-dwumetyloamino)propyl, grupa aminowa, niższa grupa N-mono- lub N,N-dialkiloaminowa i niższa grupa N-mono- lub N,N-di(hydroksyalkilo)aminowa; dwupodstawiona grupa aminowa w aminokarbamoilu jest również 5lub 6-członowym, nasyconym lub nienasyconym heterocyklilem z wiążącym atomem azotu i 0 do 2, w szczególności 0 lub 1, innymi heteroatomami wybranymi spośród tlenu, azotu i siarki, który jest niepodstawiony lub podstawiony, szczególnie przez jeden lub dwa rodniki z grupy zawierającej niższy alkil, typowo metyl i również grupę okso. Korzystna tutaj jest grupa pirolidynowa (1-pirolidynyl), piperydynowa (1-piperydynyl), piperazynowa (1-piperazynyl), niższa grupa 4-alkilopiperazynowa, typowo 4-metylopiperazynowa, imidazolinowa (1-imidazolil), morfolinowa (4-morfolinyl) lub również tiomorfolinowa, S-okso-tiomorfolinowa lub S,S,-dioksotiomorfolinowa.

₂

Acyl pochodzący od organicznego kwasu sulfonowego, który jest oznaczony Ac², jest szczególnie acylem o podwzorze R⁰-SO2-, w którym R⁰ jest węglowodorem, jak zdefiniowano wyżej w znaczeniach ogólnych i specyficznych, w tym ostatnim jest tutaj szczególnie korzystny. Szczególnie korzystny jest niższy alkilofenylosulfonyl, szczególnie 4-toluenosulfonyl.

Acyl pochodzący od kwasu fosforowego, estryfikowany w razie konieczności, który jest oznaczony Ac³, jest szczególnie acylem o wzorze R⁰O(R⁰O)P(=O)-, w którym rodniki R⁰ są, niezależnie od siebie, jak zdefiniowano w ogólnych i specyficznych oznaczeniach wskazanych wyżej.

Ograniczone dane na temat podstawników wymienionych powyżej i poniżej należy uważać za korzystne.

Korzystne związki są, na przykład, związkami, w których R⁰ posiada następujące znaczenia: niższy alkil, szczególnie metyl lub etyl, niższy aminoalkil, w którym grupa aminowa jest niezabezpieczona lub jest zabezpieczona przez konwencjonalne grupy zabezpieczające grupę aminową - szczególnie przez niższy alkoksykarbonyl, typowo niższy tert-alkoksykarbonyl, na przykład tert-butoksykarbonyl - np. aminometyl, R,S-, R- lub korzystnie S-1-aminometyl, tert-butoksykarbonyloaminometyl lub R,S-, R- lub korzystnie S-1-(tert-butoksykarbonyloamino)etyl, niższy karboksyalkil, typowo 2-karboksyetyl, niższy alkoksykarbonyloalkil, typowo 2-(tert-butoksykarbonylo)etyl, niższy cyjanoalkil, typowo

2-cyjanoetyl, niższy tetrahydropiranyloksyalkil, typowo 4-(tetrahydropiranylo)oksymetyl, niższy morfolinoalkil, typowo 2-(morfolino)etyl, fenyl, niższy alkilofenyl, typowo 4-metylofenyl, niższy alkoksyfenyl, typowo 4-metoksyfenyl, niższy imidazoliloalkoksyfenyl, typowo 4-[2-(imidazolilo)etylo)oksyfenyl, karboksyfenyl, typowo 4-karboksyfenyl, niższy alkoksykarbonylofenyl, typowo 4-etoksykarbonylofenyl lub

4-metoksyfenyl, niższy fluorowcoalkilofenyl, typowo 4-chlorometylofenyl, pirolidynofenyl, typowo 4-pirolidynofenyl, imidazol-1-ilofenyl, typowo 4-(imidazolil-1-ilo)fenyl, piperazynofenyl, typowo 4-piperazynofenyl, (niższy 4-alkilopiperazyno)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazyno)fenyl, morfolinofenyl, typowo

4- morfolinofenyl, niższy pirolidynoalkilofenyl, typowo 4-pirolidynometylofenyl, niższy imidazol-1-iloalkilofenyl, typowo 4-(imidazolil-1-ilometylo)fenyl, niższy piperazynoalkilofenyl, typowo 4-piperazynometylofenyl, (niższy 4-alkilopiperazynometylo)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazynometylo)fenyl, niższy morfolinoalkilofenyl, typowo 4-morfolinometylofenyl, piperazynokarbonylofenyl, typowo 4-piperazynokarbonylofenyl lub (niższy 4-alkilpiperazyno)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazyno)fenyl.

₁

Korzystnymi rodnikami acylowymi Ac¹ są rodniki acylowe kwasu karboksylowego, które są określone wzorem R⁰-CO-, w którym R⁰ posiada jedno z powyższych ogólnych i korzystnych znaczeń rodnika węglowodorowego R⁰. Szczególnie korzystne tutaj rodniki R⁰ to niższy alkil, szczególnie metyl lub etyl, niższy aminoalkil, gdzie grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez typowe grupy zabezpieczające grupę aminową, szczególnie przez niższy alkoksykarbonyl, typowo niższy tert-alkoksykarbonyl, na przykład tert-butoksykarbonyl, np. aminometyl, R,S-, R- lub korzystnie

5- 1-amino-metyl, tert-butoksykarbonyloaminometyl lub R,S-, R- lub korzystnie S-1-(tert-butoksykarbonyloamino)-etyl, niższy karboksyalkil, typowo 2-karboksyetyl, niższy alkoksykarbonylalkil, typowo

PL 211 461 B1

2-(tert-butoksy-karbonylo)etyl, niższy tetrahydropiranyloksyalkil, typowo 4-(tetrahydropiranylo)oksymetyl, fenyl, niższy imidazoliloalkoksyfenyl, typowo 4-[2-(imidazo-1-ilo)oksyfenyl, karboksyfenyl, typowo 4-karboksyfenyl, niższy alkoksykarbonylofenyl, typowo 4-etoksykarbonylofenyl, niższy fluorowcoalkilofenyl, typowo 4-chlorometylofenyl, imidazol-1-ilofenyl, typowo 4-(imidazol-1-ilo)fenyl, niższy pirolidynoalkilofenyl, typowo 4-pirolidynometylofenyl, niższy piperazynoalkilofenyl, typowo 4-piperazynometylofenyl, (niższy 4-alkilo-piperazynometylo)fenyl, typowo 4-(4-metylo-piperazynometylo)fenyl, niższy morfolinoalkilofenyl, typowo 4-morfolinometylofenyl, piperazynokarbonylofenyl, typowo 4-piperazynokarbonylofenyl lub (niższy 4-alkilopiperazyno)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazyno)fenyl.

₁

Dalszy korzystny Acyl Ac¹ pochodzi od monoestrów kwasu węglowego i określony jest wzorem R⁰-O-CO-. Niższe rodniki alkilowe, szczególnie tert-butyl, są szczególnie korzystnymi rodnikami węglowodorowymi R⁰ w tych pochodnych.

₁

Inny korzystny Acyl Ac¹ pochodzi od amidów kwasu węglowego (lub również kwasu tiowęglowego i określony jest wzorem R⁰HN-C(=W)- lub R⁰R⁰N-C(=W)-, w którym rodniki R⁰ są, niezależnie od siebie, jak zdefiniowano wyżej i W oznacza siarkę, oraz w szczególności tlen. W szczególności korzystne są związki, w których Ac¹ oznacza rodnik o wzorze R⁰HN-C(=W)-, w którym W oznacza tlen i R⁰ posiada jedno z następujących korzystnych znaczeń: niższy morfolinoalkyl, typowo 2-morfolinoetyl, fenyl, niższy alkoksyfenyl, typowo 4-metoksyfenyl lub 4-etoksyfenyl, karboksyfenyl, typowo 4-karboksyfenyl lub niższy alkoksy-karbonylofenyl, typowo 4-etoksykarbonylofenyl.

Korzystnym acylem Ac² o wzorze R⁰-SO2-, w którym R⁰ oznacza węglowodór, jak zdefiniowano w powyższych ogólnych i specyficznych oznaczeniach, jest alkilofenylosulfonyl, typowo 4-toluenosulfonyl.

Jeżeli p oznacza 0, atom azotu wiążący R3 jest nienaładowany. Jeżeli p oznacza 1, wówczas R4 musi również być obecny i atom azotu wiążący R3 i R4 (czwartorzędowy azot) jest naładowany dodatnio.

Definicje alifatycznego, karbocyklicznego lub karbocykliczno-alifatycznego rodnika posiadającego do 29 atomów węgla każdy lub heterocyklicznego lub heterocykliczno-alifatycznego rodnika posiadającego do 20 atomów węgla każdy i do 9 heteroatomów każdy lub acylu posiadającego do 30 atomów węgla każdy korzystnie są zgodne z definicjami podanymi dla odpowiednich rodników R3 i R4. Szczególnie korzystny jest niższy alkil R5, szczególnie metyl lub najkorzystniej wodór.

Z oznacza w szczególności alkil, najkorzystniej metyl lub wodór.

Jeżeli w pierścieniu A brakuje dwóch wiązań oznaczonych falistymi liniami, wówczas żadne podwójne wiązania (tetra-uwodornione pochodne) nie są obecne pomiędzy atomami węgla oznaczonymi we wzorze I liczbami 1, 2, 3 i 4, lecz obecne są jedynie pojedyncze wiązania, podczas gdy pierścień B jest aromatyczny (podwójne wiązania pomiędzy atomami węgla oznaczonymi we wzorze I przez 8 i 9 oraz 10 i 11). Jeżeli w pierścieniu B brakuje dwóch wiązań zaznaczonych falistymi liniami, wówczas żadne podwójne wiązania (tetrauwdornione pochodne) nie są obecne pomiędzy atomami węgla scharakteryzowanymi we wzorze I przez liczby 8, 9, 10 i 11, lecz obecne są jedynie pojedyncze wiązania, podczas gdy pierścień A jest aromatyczny (podwójne wiązania pomiędzy atomami węgla scharakteryzowanymi we wzorze I przez 1 i 2 oraz 3 i 4. Jeżeli brakuje całkowitej liczby czterech wiązań oznaczonych falistymi liniami w pierścieniach A i B i są one zastąpione przez całkowitą liczbę 8 atomów wodoru, wówcza żadne podwójne wiązania (oktauwodornione pochodne) nie są obecne pomiędzy atomami węgla o numerach 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11 we wzorze I, lecz obecne są tylko pojedyncze wiązania.

Z natury związki wskazane w niniejszym opisie mogą również być obecne w postaci farmaceutycznie tj. fizjologicznie akceptowalnych soli pod warunkiem, że zawierają grupy tworzące sole. Do izolacji i oczyszczania mogą również być użyte farmaceutycznie nieakceptowalne sole. Do zastosowania terapeutycznego używane są tylko farmaceutycznie akceptowalne sole i te sole są korzystne.

Związki o wzorze I posiadające wolne grupy kwasowe, na przykład wolną grupę sulfonową, fosforylową lub karboksylową, mogą występować w formie soli, korzystnie jako fizjologicznie akceptowalna sól z tworzącym sól komponentem zasadowym. Mogą to być głównie sole metali lub sole amonowe, takie jak sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, na przykład sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe lub sole amonowe z amoniakiem lub odpowiednimi organicznymi aminami, szczególnie trzeciorzędowymi monoaminami i heterocyklicznymi zasadami, na przykład trietyloaminą, tri-(2-hydroksyetylo)aminą, N-etylopiperydyną lub N,N'-dimetylopiperazyną.

Związki wskazane w niniejszym opisie posiadające charakter zasadowy mogą również występować jako sole addycyjne, szczególnie sole addycyjne z kwasami z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, lecz również jako sole czwartorzędowe. I tak, na przykład, związki, które posiadają grupę zasadową, taką jak grupa aminowa jako podstawnik mogą tworzyć sole addycyjne z powszechnymi kwasami. Odpowiednie kwasy to, na przykład, kwasy halogenowodorowe, jak kwas solny i kwas broPL 211 461 B1 mowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy lub kwas nadchlorowy lub alifatyczne, acykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, fumarowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, szczawiowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antralinowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenodisulfonowy, halobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, kwasy naftalenosulfonowe lub kwas sulfanilowy i również metionina, tryptofan, lizyna lub arginina, jak również kwas askorbinowy.

W świetle bliskiego związku między związkami (szczególnie o wzorze I) w postaci wolnej i w postaci ich soli, włącznie z tymi solami, które mogą być użyte jako związki pośrednie, na przykład w oczyszczaniu lub idenyfikacji nowych związków i ich solwatami, jakiekoliwiek odniesienie powyżej i poniżej do wolnych związków należy rozumieć jako odniesienie również do odpowiednich soli i ich solwatów, na przykład wodzianów, jeżeli to właściwe i celowe.

Związki o wzorze I, II, III, IV, V lub VI, szczególnie te, w których R5 oznacza wodór, posiadają wartościowe właściwości farmakologiczne.

W przypadku grup rodników lub związków związków wymienionych powyżej i poniżej, ogólne definicje mogą, o ile to właściwe i celowe, być zastąpione przez bardziej specyficzne definicje podane powyżej i poniżej.

W szczególnym przypadku stosuje się związki o wzorach I, II, III, IV, V, VI, w których R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają niższy alkil, niższy alkil podstawiony przez fluorowiec, aryl C6-C14, hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy fenyloalkoksyl, fenoksyl, niższy alkanoiloksyl, benzoiloksyl, grupę aminową, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę fenylalkiloaminową, niższą grupę N,N-dialkiloaminową, niższą grupę N,N-di-(fenyloalkilo)aminową, grupę cyjanową, merkapto, niższą grupę alkilotio, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-alkilokarbamoil, niższy N,N-dialkilokarbamoil, grupę sulfonową, niższy alkanosulfonyl, niższy alkoksysulfonyl, aminosulfonyl, niższy N-alkiloaminosulfonyl lub niższy N,N-di-alkiloaminosulfonyl; fluorowiec, niższy alkoksyl, aryloksyl C6-C14, niższy C6-C14-aryloalkoksyl; niższy alkanoiloksyl; C6-C14-arylokarbonyloksyl; grupę aminową jednopodstawioną lub dwupodstawioną przez niższy alkil, aryl C6-C14, niższy C6-C14-aryloalkil, niższy alkanoil lub C6-C12-arylokarbonyl; grupę cyjankową; nitrową; merkapto; niższą grupę alkilotio; grupę C6-C14-arylotio; niższą grupę C6-C14-aryloalkilotio; niższą grupę alkanoilotio; niższą grupę C6-C14-aryloalkanoilotio; karboksyl; niższy alkoksykarbonyl, niższy C6-C14-aryloalkoksykarbonyl; C6-C14-aryloksykarbonyl; karbamoil; kabamoil N-jedno-lub N,N-dwupodstawiony przez niższy alkil, aryl C6-C14 lub niższy C6-C14-aryloalkil; grupę sulfonową; C6-C14-arylosulfonyl; niższy C6-C14-aryloalkanosulfonyl; niższy alkanosulfonyl lub aminosulfonyl N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony przez niższy alkil, aryl C5-C14 lub niższy C6-C14-aryloalkil, gdzie aryl C6-C14 jest rodnikiem arylowym posiadającym 6 do 12 atomów węgla w układzie pierścieniowym, które mogą być niepodstawione lub podstawione przez fluorowiec, fenyl lub naftyl, hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy fenyloalkoksyl, fenyloksyl, niższy alkanoiloksyl, benzoiloksyl, grupę aminową, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę alkanoiloaminową niższą grupę fenyloalkiloaminową, niższą grupę N,N-dialkiloaminową, niższą grupę N,N-di(fenyloalkilo)aminową, grupę cyjanową, merkapto, niższą grupę alkilotio, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-alkilokarbamoil, niższy N,N-dialkilokarbamoil, grupę sulfonową, niższy alkanosulfonyl, niższy alkoksysulfonyl, aminosulfonyl, niższy N-alkiloaminosulfonyl lub niższy N,N-dialkiloaminosulfonyl;

n i m oznaczają, niezależnie od siebie, 0 lub 1 lub 2, korzystnie 0;

R3, R4, R8, R10 oznaczają niezależnie od siebie wodór, niższy alkil, niższy alkenyl lub niższy alkadienyl, z których każdy jest niepodstawiony lub jednopodstawiony lub wielopodstawiony, korzystnie jednopodstawiony lub dwupodstawiony przez podstawnik niezależnie wybrany spośród niższego alkilu; hydroksylu; niższego alkoksylu, które mogą być niepodstawione lub jedno-, dwu- lub trójpodstawione przez (i) heterocyklil z 4 do 12 atomów pierścieniowych, który może być nienasycony, całkowicie nasycony lub częściowo nasycony, jest monocykliczny lub bicykliczny i może zawierać do trzech heteroatomów wybranych spośród azotu, tlenu i siarki i jest to w szczególności pirolil, na przykład 2-pirolil lub 3-pirolil, pirydyl, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydyl lub w szerszym znaczeniu także tienyl, na przykład 2- lub 3-tienyl lub furyl, na przykład 2-furyl, indolil, typowo 2- lub 3-indolil, chinolil, typowo 2lub 4-chinolil, izochinolil, typowo 3- lub 5-izochinolil, benzofuranyl, typowo 2-benzofuranyl, chromenyl, typowo 3-chromenyl, benzotienyl, typowo 2- lub 3-benzotienyl; imidazolil, typowo 1- lub 2-imidazolil, pirymidynyl, typowo 2- lub 4-pirymidynyl, oksazolil, typowo 2-oksazolil, izoksazolil, typowo 3-izoksazolil, tiazolil, typowo 2-tiazolil, benzimidazolil, typowo 2-bezimidazolil, benzoksazolil, typowo 2-benzoksa16

PL 211 461 B1 zolil, chinazolil, typowo 2-chinazolil, 2-tetrahydrofuryl, 4-tetrahydrofuryl, 4-tetrahydropiranyl, 1-, 2- lub

3-pirolidyl, 1-, 2-, 3- lub 4-piperydyl, 1-, 2- lub 3-morfolinyl, 2- lub 3-tiomorfolinyl, 2-piperazynyl lub niższy N,N-bis-alkilo-2-piperazynyl, (ii) przez fluorowiec, (iii) przez hydroksyl lub (iv) przez niższy alkoksyl; fenoksyl; niższy fenyloalkoksyl; heterocykliloksyl, gdzie heterocyklil to pirolil, na przykład 2-pirolil lub 3-pirolil, pirydyl, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydyl lub w szerszym znaczeniu także tienyl, na przykład 2- lub 3-tienyl lub furyl, na przykład 2-furyl, indolil, typowo 2- lub 3-indolil, chinolil, typowo 2- lub 4-chiolil, izochinolil, typowo 3- lub 5-izochinolil, benzofuranyl, typowo 2-benzofuranyl, chromenyl, typowo

3-chromenyl, benzotienyl, typowo 2- lub 3-benzotienyl; imidazolil, typowo 1- lub 2-imidazolil, pirymidynyl, typowo 2- lub 4-pirymidynyl, oksazolil, typowo 2-oksazolil, izoksazolil, typowo 3-izoksa-zolil, tiazolil, typowo 2-tiazolil, benzimidazolil, typowo 2-benzimidazolil, benzoksazolil, typowo 2-ben-zoksazolil, chinazolil, typowo 2-chinazolinyl, 2-tetrahydrofuryl, 4-tetrahydrofuryl, 2- lub 4-tetrahy-dropiranyl, 1-, 2lub 3-pirolidyl, 1-, 2-, 3- lub 4-piperydyl, 1-, 2- lub 3-morfolinyl, 2- lub 3-tiomorfolinyl, 2-piperazynyl lub niższy N,N'-bis-alkilo-2-piperazynyl, taki jak w szczególności 2- lub 4-tetrahydro-piranyloksyl; niższy alkanoiloksyl; karboksyl; niższy alkoksykarbonyl; niższy fenyloalkoksykarbonyl; grupa merkapto; niższa grupa alkilotio; fenylotio; fluorowiec; niższy fluorowcoalkil; grupa okso (z wyjątkiem w pozycji 1, ponieważ w innym przypadku acyl); grupa azydowa, nitrowa; cyjankowa; aminowa; niższa grupa monoalkiloaminowa; niższa grupa dialkiloaminowa; pirolidynowa; imidazol-1-ilowa; piperydynowa; piperazynowa, niższa gmpa 4-alkilopiperazynowa; morfolinowa; tiomorfolinowa; difenyloaminowa lub dibenzyloaminowa niepodstawiona lub podstawiona w części fenylowej przez niższy alkil, niższy alkoksyl, fluorowiec i/lub grupę nitrową; niższa grupa alkoksykarbonyloaminowa; niższa gmpa fenyloalkoksykarbonyloaminowa niepodstawiona lub podstawiona w części fenylowej przez niższy alkil lub niższy alkoksyl; grupa fluorenylometoksykarbonyloaminowa; niższa grupa aminoalkilowa; jednopodstawiona lub dwupodstawiona niższa grupa aminoalkilowa, gdzie podstawnik aminowy jest wybrany spośród niższego alkilu, niższego hydroksyloalkilu, cykloalkilu C3-C8, niższego aminoalkilu, niższego N-monolub N,N-di(alkilo)aminoalkilu, grupy aminowej, niższej grupy N-mono- lub N,N-dial-kiloaminowej i niższej grupy N-mono-lub N,N-di-(hydroksyalkilo)aminowej; niższego pirolidynoalkilu; niższego piperydynoalkilu; niższego piperazynoalkilu; niższego 4-alkilopiperazynoalkilu; niższego imi-dazol-1-iloalkilu; niższego morfolinoalkilu; niższego tiomorfolinoalkil; niższego S-okso-tiomorfolinoalkil; niższego S,Sdioksotiomorfolinoalkilu; niższego alkilenodioksylu; sulfamoilu; grupy sulfonowej; karbamoilu; grupy ureidowej; guanidynowej; cyjankowej; aminokarbonylu (karbamoilu) i aminokarbonyloksylu, które są podstawione przez jeden lub dwa rodniki na atomie azotu, gdzie podstawniki aminowe są wybrane niezależnie od siebie z grupy zawierającej niższy alkil, niższy hydroksyloalkil, cykloalkil C3-C8, niższy aminoalkil, niższy N-mono- lub N,N,-di(alkilo)aminoalkil, grupę aminową, niższą grupę N-mono- lub N,N,-dialkiloaminową i niższą grupę N-mono- lub N,N-di-(hydroksyloalkilo)aminowa; pirolidynokarbonyl; piperydynokarbonyl; piperazynokarbonyl; niższą grupę 4-alkilopiperazynokarbonylową; imidazolinokarbonyl; morfolinokarbonyl; tiomorfolinokarbonyl; S-okso-tio-morfolinokarbonyl i grupę S,S-dioksotiomorfolinową; fenyl, naftyl, niższy fenyloalkil lub niższy fenyloalkenyl z końcowym rodnikiem fenylowym, który jest niepodstawiony lub jednopodstawiony lub dwupodstawiony przez rodniki określone wyżej jako podstawniki niższego alkilu, niższego alkenylu lub niższego alkadienylu;

lub niższy heterocykliloalkil, gdzie heterocyklil jest pirolilem, na przykład 2-pirolilem lub 3-pirolilem, pirydylem, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydylem lub w szerszym znaczeniu również tienylem, na przykład 2- lub 3-tienylem lub furylem, na przykład 2-furylem, indolilem, typowo 2- lub 3-indolilem, chinolilem, typowo 2- lub 4-chinolilem, izochinolilem, typowo 3- lub 5-izochinolilem, benzofuranylem, typowo 2-benzofuranylem, chromenylem, typowo 3-chromenylem, benzotienylem, typowo 2- lub 3-benzotienylem, imidazolilem, typowo 1- lub 2-imidazolilem, pirymidynylem, typowo 2- lub 4-pirymidynylem, oksazolilem, typowo 2-oksazolilem, izoksazolilem, typowo 3-izoksazolilem, tiazolilem, typowo 2-tiazolilem, benzimidazolilem, typowo 2-benzimidazolilem, benzoksazolilem, typowo 2-benzoksazolilem, chinazolilem, typowo 2-chinazolilem, 2-tetrahydrofurylem, 4-tetrahydrofurylem, 2- lub 4-tetrahydropiranylem, 1-, 2- lub 3-pirolidylem, 1-, 2-, 3- lub 4-piperydylem, 1-, 2- lub 3-tiomorfolinylem, 2-piperazynylem lub niższym N,N-bis-alkilo-2-piperazynylem, które w każdym przypadku są niepodstawione lub jednopodstawione lub dwupodstawione przez rodniki określone wyżej jako podstawniki niższego alkilu, niższego alkenylu lub niższego alkadienylu; lub acylem o wzorze Y-C=(W)-, w którym W oznacza tlen i Y oznacza wodór, R⁰, R⁰-O-, R⁰HN- lub R⁰R⁰N- (w którym rodniki R⁰ mogą być takie same lub różne) lub acylem o wzorze R⁰-SO2-, przez co R4 może być nieobecny w związku o wzorze II;

lub R4 jest nieobecny o związkach o wzorze II, wodór lub CH3 w związkach o wzorze I i R3 jest acylem o wzorze Y-C(=W)-, w którym W oznacza tlen i Y oznacza wodór, R⁰, R⁰-O-, R⁰HN- lub R⁰R⁰NPL 211 461 B1 (gdzie rodniki R⁰ mogą być takie same lub różne) lub jest acylem o wzorze R⁰-SO2-, w którym R⁰ w wymienionych rodnikach ma następujące znaczenia: podstawiony lub niepodstawiony niższy alkil, szczególnie metyl lub etyl, niższy aminoalkilohydroksyloalkil, gdzie grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez typową grupę zabezpieczającą grupę aminową - szczególnie przez niższy alkoksykarbonyl, typowo niższy tert-alkoksykarbonyl, na na przykład tert-butoksykarbonyl np. aminometyl, R,Sq,-, R- lub korzystnie S-1-aminoetyl, ter-butoksykarbonylometyl lub R,S-, R- lub korzystnie S-1-(tert-butoksykarbonyloamino)etyl, niższy karboksyloalkil, typowo 2-karboksyetyl, niższy alkoksykarbonyloalkil, typowo 2-(tert-butoksykarbonylo)etyl, niższy cyjanoalkil, typowo 2-cyjanoetyl, niższy tetrahydropiranyloksyalkil, typowo 4-tetrahydropiranylooksymetyl, niższy morfolinoalkil, typowo 2-(morfolino)etyI, fenyl, niższy alkilofenyl, typowo 4-metylofenyl, niższy alkoksyfenyl, typowo 4-metoksyfenyl, niższy imidazoliloalkoksyfenyl, typowo 4-[2-(imidazolilo)oksyfenyl, karboksyfenyl, typowo 4-karboksyfenyl, niższy alkoksykarbonylofenyl, typowo 4-etoksykarbonylofenyl lub 4-metoksyfenyl, niższy fluorowcoalkilofenyl, typowo 4-chlorometylofenyl, pirolidynofenyl, typowo 4-pirolidynofenyl, imidazol-1-ilo)fenyl, typowo 4-(imidazol-1-ilo)fenyl, piperazynofenyl, typowo 4-piperazynofenyl, (niższy 4-alkilopiperazyno)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazyno)fenyl, morfolinofenyl, typowo 4-morfolinofenyl, niższy pirolidynoalkilofenyl, typowo 4-pirolidynometylofenyl, niższy imidazol-1-iloalkilofenyl, typowo 4-(imidazol-1-ilometylo)fenyl, niższy piperazynoalkilofenyl, typowo 4-piperazynometylofenyl, (niższy 4-alkilopiperazynometylo)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazynometylo)fenyl, niższy morfolinoalkilofenyl, typowo 4-morfolinometylofenyl, piperazynokarbonylofenyl, typowo 4-piperazynokarbonylofenyl lub (niższy

4-alkilopiperazyno)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazyno)fenyl;

p oznacza 0 jeżeli R4 jest nieobecne lub oznacza 1 jeżeli R3 i R4 są obecne i w każdym przypadku oznaczają jeden w wyżej wymienionych rodników (dla związków o wzorze II);

R5 oznacza wodór lub niższy alkil, szczególnie wodór;

X oznacza 2 atomy wodoru, O lub 1 atom wodoru i and hydroksyl lub 1 atom wodoru i niższy alkoksyl;

Z oznacza wodór lub w szczególności niższy alkil, korzystnie metyl;

i dla związków o wzorze II albo dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są korzystnie nieobecne w pierścieniu A i zastąpione przez 4 atomy wodoru i dwie linie faliste w pierścieniu B każda, razem z odpowiednim równoległym wiązaniem oznaczają podwójne wiązanie;

albo również dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są nieobecne w pierścieniu B i zastąpione przez całkowitą liczbę 4 atomów wodoru i dwie faliste linie w pierścieniu A każda, razem z odpowiednim równoległym wiązaniem oznaczają podwójne wiązanie lub zarówno w pierścieniu A, jak i w pierścieniu B wszystkie spośród 4 falistych wiązań są nieobecne i zastąpione przez całkowitą liczbę 8 atomów wodoru lub jego sól, jeżeli jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.

Szczególnie stosuje się związek o wzorze I, w którym m i n oznaczają 0;

R3 i R4 oznaczają niezależnie od siebie wodór, niższy alkil niepodstawiony lub jedno- lub dwupodstawiony, szczególnie jednopodstawiony przez rodniki wybrane niezależnie od siebie spośród karboksylu; niższego alkoksykarbonylu i grupy cyjankowej lub R4 oznacza wodór lub -CH3 i R3 jest taki, jak zdefiniowano wyżej lub R3 oznacza acyl o podwzorze R⁰-CO, w którym R⁰ oznacza niższy alkil; niższy aminoalkil, gdzie grupa aminowa jest obecna w postaci niezabezpieczonej lub jest zabezpieczona przez niższy alkoksykarbonyl; niższy tetrahydropiranyloksyalkil; fenyl; niższy imidazoliloalkoksyfenyl; karboksyfenyl; niższy alkoksykarbonylofenyl; niższy fluorowcoalkilofenyl; imidazol-1-ilofenyl; niższy pirolidynoalkilofenyl; niższy piperazynoalkilofenyl; (niższy 4-alkilopiperazynometylo)fenyl; niższy morfolinoalkilofenyl; piperazynokarbonylofenyl lub (niższy 4-alkilopiperazyno)fenyl;

lub oznacza acyl o wzorze R⁰-O-CO-, w którym R⁰ oznacza niższy alkil;

lub oznacza acyl o wzorze R⁰HN-C(=W)-, w którym W oznacza tlen i R⁰ ma następujące znaczenia: niższy morfolinoalkil, fenyl, niższy alkoksyfenyl, karboksyfenyl lub niższy alkoksykarbonylofenyl; lub R3 oznacza niższy alkilofenylosulfonyl, typowo 4-toluenosulfonyl.

Dalsze specyficzne przykłady korzystnych grup R3 są opisane poniżej dla korzystnych związków o wzorze II, w których:

R5 oznacza wodór lub niższy alkil, szczególnie wodór;

X oznacza 2 atomy wodoru lub O;

Z oznacza metyl lub wodór;

lub ich soli, jeżeli jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.

PL 211 461 B1

Szczególnie korzystny jest związek o wzorze II, w którym m i n oznaczają 0;

R3 i R4 oznaczają niezależnie od siebie wodór, niższy alkil niepodstawiony lub jedno- lub dwupodstawiony, szczególnie jednopodstawiony przez rodniki wybrane niezależnie od siebie spośród karboksylu; niższego alkoksykarbonylu i grupy cyjankowej, przez co R4 może również być nieobecny; lub R4 jest nieobecny i R3 oznacza acyl z podwzoru R⁰-CO, w którym R⁰ oznacza niższy alkil, szczególnie metyl lub etyl; niższy aminoalkil, gdzie grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez niższy alkoksykarbonyl, typowo niższy tert-alkoksykarbonyl, na przykład tert-butoksykarbonyl, np. aminometyl, R,S-, R- lub korzystnie S-1-aminoetyl, tert-butoksykarbonyloaminometyl lub R,S-,R- lub korzystnie S-1-(tert-butoksykarbonyloamino)etyl; niższy tetrahydropiranyloksyalkil, typowo 4-(tetradydropiranylo)oksyfenyl; karboksyfenyl, typowo 4-karboksyfenyl; niższy alkoksykarbonylofenyl, typowo

4-metoksy- lub 4-etoksykarbonylofenyl; niższy fluorowcoalkilofenyl, typowo 4-chlorometylofenyl; imidazo-1-ilofenyl, typowo 4-(imidazoli-1-ilo)fenyl; niższy pirolidynoalkilofenyl, typowo 4-pirolidynometylofenyl; niższy piperazynoalkilofenyl, typowo 4-piperazynometylofenyl; niższy 4-alkilopiperazynometylo)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazynometylo)fenyl; niższy morfolinoalkilofenyl, typowo 4-morfolinometylofenyl; piperazynokarbonylofenyl, typowo 4-piperazynokarbonylofenyl lub (niższy 4-alkilopiperazyno)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazyno)fenyl;

lub oznacza acyl o wzorze R⁰-O-CO-, w którym R⁰ oznacza niższy alkil;

lub oznacza acyl o wzorze R⁰HN-C(=W)-, w którym W oznacza tlen i R⁰ posiada następujące korzystne znaczenia: niższy morfolinoalkil, typowo 2-morfolinoetyl, fenyl, niższy alkoksyfenyl, typowo 4-metoksyfenyl lub 4-etoksyfenyl, karboksyfenyl, typowo 4-karboksyfenyl lub niższy alkoksykarbonylofenyl, typowo 4-etoksykarbonylofenyl;

lub oznacza niższy alkilofenylosulfonyl, typowo 4-toluenosulfonyl; p oznacza 0 jeżeli R4 jest nieobecne lub oznacza 1, jeżeli R3 i R4 są obecne i w każdym przypadku są jednym z wyżej wymienionych rodników;

R5 oznacza wodór lub niższy alkil, szczególnie wodór;

X oznacza 2 atomy wodoru lub O;

Z oznacza metyl lub wodór;

i dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są korzystnie nieobecne w pierścieniu A i zastąpione przez 4 atomy wodoru i dwie faliste linie w pierścieniu B każda, razem z odpowiednim równoległym wiązaniem, oznaczają podwójne wiązanie;

albo dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są nieobecne w pierścieniu B i zastąpione przez 4 atomy wodoru i dwie faliste linie w pierścieniu A każda, razem z odpowiednim równoległym wiązaniem, oznaczają podwójne wiązanie;

albo zarówno w pierścieniu A, jak i w pierścieniu B wszystkie z 4 falistych wiązań są nieobecne i zastąpione przez całkowitą liczbę 8 atomów wodoru lub jego sól, jeżeli obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól.

Najkorzystniej związki o wzorze II są wybrane spośród:

8,9,10,11-tetrahydrostaurosporyny;

N-[4-(4-metylopiperazyno-N-1-ylometylo)benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(4-chlorometylobenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(4-(pirolidyn-1-ylometylo)benzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(4-(morfolin-4-ylometylo)benzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(4-(piperazyn-1-ylometylo)benzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-etylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-tosylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-triflouroacetylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-[4-(2-imidazol-1-ilo-etoksy)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-metoksykarbonylometylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-karboksymetylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

estru N-tereftaloilmetylowego 1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-tereftaloilo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(4-etylopiperazynylokarbonylobenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(2-cyjanoetylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-benzoilo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

jodku N,N-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-BOC-glicylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

PL 211 461 B1

N-glicylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(3-(tert-butoksykarbonylo)propylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(3-karboksypropylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(4-imidazol-1-ilo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-[(tetrahydro-2H-piran-4-yloksy)acetylo]-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-BOC-1-alanylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

chlorowodorku N-1-alanylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylostaurosporyny;

N-(4-karboksyfenyloaminokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(4-etylofenyloaminokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(N-fenyloaminokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(N-[2-(1-morfolino)etylo]aminokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-(N-[4-metoksyfenylo]aminokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

1,2,3,4-tetrahydro-6-metylostaurosporyny;

N-BOC-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

N-BOC-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylostaurosporyny;

N-BOC-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-7-okso-staurosporyny;

1,2,3,4,8,9,10,11-oktahydrostaurosporyny;

lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, jeżeli obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól.

Najkorzystniejszy jest związek o wzorze I określony jako 1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyna lub (szczególnie farmaceutycznie akceptowalna) jego sól (tutaj, m i n we wzorze I oznaczają 0, R3 oznacza wodór, R4 jest nieobecne, pod warunkiem, że żadna sól nie jest obecna (p = 0) lub oznacza wodór, jeżeli sól jest obecna (p = 1), R5 oznacza wodór, dwa wiązania oznaczone przez faliste linie są nieobecne w pierścieniu A i zastąpione przez całkowitą liczbę 4 atomów wodoru i dwa wiązania oznaczone przez faliste linie w pierścieniu B są w każdym przypadku podwójnymi wiązaniami razem z równoległymi wiązaniami, X oznacza 2 atomy wodoru i Z oznacza metyl).

Najkorzystniejsze są związki o wzorze A, w którym:

A) X=O; R1, R2, R5 = H; Q -(CH2)2-O-CH(CH2)OH-CH2)2- (LY 333531)

B) X=O; R1, R2, R5 = H; Q = -(CH2)2-O-CH(CH2N(CH3)2)-(CH2)2C) X= 2 atomy wodoru; R₁, R₂, R₅ = H; Q = h (MLR52; CAS=155416-34Najkorzystniejsze są związki o wzorze I, w którym ⁵⁾

A) X = 2 atomy wodoru; R1, R2 ,R3, R5 = H; R4 = CH3; Z = CH3 (staurosporyna)

B) X = 1 atom wodoru i 1 atom hydroksy w postaci izomerycznej (R) lub (S); R1, R2, R3, R5 = H; R4 = CH3; Z = CH3 (UCN-01 and UCN-02)

C) X = 2 atomy wodoru; R1, R2, R5 = H; R4 = CH3; R3,= benzoil; Z = CH3 (CGP41251 lub PKC412 lub MIDOSTAURIN)

D) X = O; R1, R2, R5 = H; R3 = CH3; R4 = etyloksykarbonyl; Z = CH3 (NA 382 ; CAS = 143086-33-3)

E) X = 1 atom wodoru i 1 atom hydroksy; R1, R2, R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3 i R4 jest wybrany spośród -(CH2)2OH; -CH2CH(OH)CH2OH; -CO(CH2)2CO2Na; -(CH2)3CO2H; -COCH2N(CH3)2;

F) X = 2 atomy wodorum; R1, R2, R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3 i jest wybrany spośród N-[0-(tetrahy-dropiran-4-ylo)-D-laktoilu]; N-[2-metylo-2-(tetrahydropiran-4-yloksy)-propionylu; N-[0-(tetradydropiran-4-ylo)-L-laktoilu]; N-[0-(tetrahydropiran-4-ylo)-D-laktoilu]; N-[2-(tetrahydro-piran-4-yloksy)-acetylu)]

G) X = O; R1, R2 ,R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3 i R4 jest wybrany spośród N-[0-(tetrahydropiran-4-ylo)-D-laktoilu]; N-[2-(tetrahydro-piran-4-yloksy)-acetylu)]

PL 211 461 B1

H) X = 1 atom wodoru i 1 atom hydroksy; R1, R2, R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3 i R4 jest wybrany spośród N-[0-(tetrahydropiran-4-ylo)-D-laktoilu]; N-[2-(tetrahydro-piran-4-yloksy)-acetylu)]

Skrót „CAS” oznacza numer rejestracyjny CHEMICAL ABSTRACTS.

Najkorzystniejsze związki o wzorze I np. MIDOSTAURIN [nazwa międzynarodowa] znajdują się w zakresie i są specyficznie opisane w patencie europejskim EP 0296110 opublikowanym 21 grudnia 1988 roku, jak również w patencie amerykańskim US 2708047 w imieniu zgłaszającego. Inne korzystne związki znajdują się w zakresie i zostały opisane w zgłoszeniach patentowych WO 95/32974 i WO 95/32976 opublikowanych 7 grudnia 1995 roku w imieniu zgłaszającego. Wszystkie związki opisane w tych dokumentach są załączone do tego zgłoszenia w charakterze odnośników.

Najkorzystniejsze są związki o wzorze III, w którym:

A) X = 2 atomy wodoru; R1, R2, R5 = H; R6 = CH3; R7 = metyloksykarbonyl; Z = H (2-metyl K252a)

B) X = 2 atomy wodoru; R1, R2, R5, R6 = H; R7 = metyloksykarbonyl; Z = H (K-252a)

C) X = 2 atomy wodoru; R1, R2, R5, R6 = H; R7 = metyloksykarbonyl; Z = CH3 (KT-5720)

Najkorzystniejsze są związki o wzorze lV, w którym:

A) X = O; R1, R2, R5 = H; R9 = CH2-NMe2; R8 = CH3; m' = n' = 2

B) X = O; R1, R2, R5 = H; R9 = CH2-NH2; R8 = CH3 ; m' = 2; n' = 1 (Ro-31-8425; CAS=151342-35-7)

Najkorzystniejsze są związki o wzorze V, w którym:

A) X = O; R1, R2, R5 = H; R8 = CH3; R10 = -(CH2)3-NH2; (Ro-31-7549; CAS=138516-31)

B) X = O; R1, R2, R5 = H; R8 = CH3; R10, = -(CH2)3-S-(C = NH)-NH2; Ro-31-8220; CAS = 125314-64-9))

C) X = O; R1, R2, R5 = H; R8 = CH3; R10 = -CH3;

Najkorzystniejsze są związki o wzorze VI, w którym:

A) X = 2 atomy wodoru; R1, R2, R5 = H; R4 = CH3; Z = CH3 ; R3 wybrany spośród metylu lub (C1-C10)alkilu, arylometylu, C6H2CH2-.

Pochodne staurosporyny i proces ich wytwarzania został specyficznie opisany we wcześniejszych dokumentach dobrze znanych osobie biegłej w dziedzinie.

Związki o wzorze A, B, C, D i proces ich wytwarzania został na przykład opisany w patentcie europejskim EP 0657458 opublikowanym 14 czerwca 1995 roku, w patencie europejskim EP 0624586 opublikowanym 17 listopada 1994 roku, w patencie europejskim EP 0470490 opublikowanym 12 lutego 1992 roku, w patencie europejskim EP 0328026 opublikowanym 16 sierpnia 1989 roku, w patencie europejskim EP 0384349 opublikowanym 29 sierpnia 1990 roku, jak również w wielu publikacjach, takich jak Barry M. Trost* i Weiping Tang Org. Lett, 3(21), 3409-3411.

Związki o wzorze I i proces ich wytwarzania zostały specyficznie opisane w patencie europejskim EP 0296110 opublikowanym 21 grudnia 1988 roku, jak również w patencie US 5093330 opublikowanym 3 marca 1992 roku i patenC1e japońskim JP 2708047 w imieniu zgłaszającego. Związki o wzorze I posiadające podstawienie tetrahydropirano-4-ylo)-laktoilu na R4 zostały opisane w patencie europejskim EP 0624590 opublikowanym 17 listopada 1994 roku. Inne związki zostały opisane w patencie europejskim EP 0575955 opublikowanym 29 grudnia 1993 roku, patencie europejskim EP 0238011 opublikowanym 23 września 1987 roku (UCN-01), międzynarodowym zgłoszeniu patentowym EP 98/04141 opublikowanym 3 lipca 1998 roku jako WO 99/02532.

Związki o wzorze II i proces ich wytwarzania został szczegółowo opisany w patencie europejskim EP 0296110 opublikowanym 21 grudnia 1988 roku, jak również w patencie US 5093330 opublikowanym 3 marca 1992 roku i patencie japońskim JP 2708047 w imieniu zgłaszającego.

Związki o wzorze III i proces ich wytwarzania został szczegółowo opisany w zgłoszeniach patentowych zastrzegających pierwszeństwo amerykańskiego zgłoszenia patentowego US 920102 złożonego 24 lipca 1992 roku (tj. patentu europejskiego EP 0768312 opublikowanego 16 kwietnia 1997 roku, EP 1002534 opublikowanego 24 maja 2000 roku, EP 0651754 opublikowanego 10 maja 1995 roku.

Związki o wzorze IV i proces ich wytwarzania został szczegółowo opisany w zgłoszeniach patentowych zastrzegających pierwszeństwo brytyjskich patentów GB 9309601 i GB 9403249 odpowiednio zgłoszonych 10 maja 1993 roku i 21 lutego 1994 roku (tj. patentu europejskiego EP 0624586 opublikowanego 17 listopada 1994 roku, EP 1002534 opublikowanego 24 maja 2000 roku, EP 0651754 opublikowanego 10 maja 1995 roku.

Związki o wzorze V i proces ich wytwarzania został szczegółowo opisany w zgłoszeniach patentowych zastrzegających pierwszeństwo brytyjskich zgłoszeń patentowych GB 8803048, GB 8827565,

GB 8904161 i GB 892810 zgłoszonych odpowiednio 10 lutego 1988 roku, 25 listopada 1988 roku, 23 lutego 1989 roku i 13 grudnia 1989 roku (tj. patentu europejskiego EP 0328026 opublikowanego 16 sierpnia 1989 roku i EP 0384349 opublikowanego 29 sierpnia 1990 roku).

PL 211 461 B1

Związki o wzorze VI i proces ich wytwarzania został szczegółowo opisany w zgłoszeniach patentowych zastrzegających pierwszeństwo amerykańskich zgłoszeń patentowych US 07/777,395 (Con) zgłoszonych 10 paździemiłca 1991 roku (tj. międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 93/07153 opublikowanego 15 kwietnia 1993 roku).

W każdym przypadku, w którym cytowane zgłoszenia patentowe lub publikacje naukowe odnoszą się w szczególności do związków pochodnych staurosporyny, produktów końcowych, preparatów farmaceutycznych i zastrzeżeń patentowych, treść tych publikacji jest włączona do niniejszego zgłoszenia patentowego.

Struktura środków aktywnych identyfikowana przez numery kodowe, nazwy generyczne lub handlowe mogą być znalezione w aktualnym wydaniu standardowego kompendium „The Merck Index” lub w bazach danych np. Patents International (np. IMS World Publications).

Związek o wzorze VII jest również znany jako midostauryna (nazwa międzynarodowa) lub PKC412.

Midostauryna jest pochodną naturalnie występującego alkaloidu staurosporyny i została szczegółowo opisana w patencie europejskim EP 0296110 opublikowanym 21 grudnia 1988 roku, jak również w patencie amerykańskim US 5093330 opublikowanym 3 marca 1992 roku i patencie japońskim JP 2708047 w imieniu zgłaszającego.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że midostauryna posiada właściwości terapeutyczne, które sprawiają, że jest szczególnie użyteczna jako inihibitor receptorów FLT3, szczególnie w leczeniu i zapobieganiu białaczkom i zespołom mielodysplastycznym. Ten związek wykazuje nieoczekiwanie silne działanie wobec receptora FLT3 kinazy.

Pochodne staurosporyny np. midostauryna zostały pierwotnie zidentyfikowane jako inhibitory kinazy białkowej C (PKC) (Meyer T, Regenass U, Fabbro D i wsp.: Int J Cancer 43: 851-856, 1989).

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że pochodne staurosporyny posiadają właściwości terapeutyczne, które sprawiają, że są szczególnie użyteczne jako inhibitory receptorów FLT3 i szczególnie w leczeniu i profilaktyce białaczek i zespołów mielodysplastycznych. Ten związek wykazuje nieoczekiwanie dużą siłę działania wobec receptora kinazy FLT3.

Przedmiotem tego wynalazku jest użycie pochodnych staurosporyny do wytwarzania leku do hamowania receptora FTL kinazy i efektów typu „downstream” (za pośrednictwem SH2).

Przedmiotem tego wynalazku jest w szczególności zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania leku do leczenia chorób przebiegających z zaburzoną regulacją aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny, szczególnie zaburzoną regulacją zmutowanego receptora FLT3 kinazy tyrozyny. Choroby przebiegające z zaburzoną regulacją aktywności receptora FTL3 kinazy tyrozyny to białaczki i zespół mielodysplastyczny.

Przedmiotem tego wynalazku jest w szczególności zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania leku do leczenia białaczek i zespołu mielodysplastycznego. Najkorzystniej do leczenia białaczek i zespołu mielodysplastycznego z zaburzoną regulacją aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny.

W korzystnym zastosowaniu przedmiotem tego wynalazku jest zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania leku do leczenia ostrej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka. Najkorzystniej do leczenia ostrej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka z zaburzoną regulacją aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny.

W jeszcze innym zastosowaniu przedmiotem tego wynalazku jest sposób leczenia chorób przebiegających z zaburzoną regulacją aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny obejmujący podawanie ssakowi potrzebującemu takiego leczenia terapeutycznie skutecznej ilości pochodnych staurosporyny lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli lub ich proleków.

W niniejszym dokumencie ujawniono sposób leczenia ssaków, szczególnie ludzi, chorych na choroby przebiegające z zaburzoną regulacją aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny obejmujący podawanie ssakowi potrzebującemu takiego leczenia hamującej aktywność receptora FLT3 kinazy tyrozyny ilości N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1-okso-9,13-epoksy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-ylo]-N-metylobenzamidu o wzorze (VII).

W niniejszym dokumencie ujawniono sposób, w którym terapeutycznie efektywna ilość związku o wzorze VII jest podawana ssakowi 7 do 14 razy na tydzień lub przez około 100% do 50% dni w określonym czasie przez okres od jednego do sześciu tygodni, następnie przez okres jednego do trzech tygodni środek nie jest podawany, po czym cykl ten jest powtarzany jeden lub kilka razy.

Korzystnie, ten sposób jest stosowany do leczenia białaczek i zespołów mielodysplastycznych.

PL 211 461 B1

Korzystniej, ten sposób jest stosowany do leczenia ostrej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka.

W innym zastosowaniu przedmiotem tego wynalazku jest zastosowanie pochodnych staurosporyny do sporządzania kompozycji farmaceutycznej stosowanej do leczenia chorób przebiegających z zaburzoną regulacją aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny, szczególnie aktywności zmutowanego receptora FLT3 kinazy tyrozyny.

Pochodne stauropsoryny posiadają użyteczne właściwości farmakologiczne. W szczególności hamują aktywność receptora FLT3 kinazy tyrozyny w stężeniach w zakresie 0,01 do 1,0 ąM.

In vivo, aktywność pochodnych staurosporyny, szczególnie związków o wzorze I lub II może być wykazana, na przykład, przez podawanie zwierzętom doustnie pojedynczej dziennej dawki w dawkach w zakresie 5 do 300 lub 100 do 200 mg/kg masy ciała dziennie.

FLT3 jest członkiem rodziny receptora kinazy tyrozyny typu III (RTK). FLT3 (kinaza tyrozyny podobna do fms) jest również znana jako FLk-2 (płodowa wątrobowa kinaza 2).

Udokumentowano zaburzoną ekspresję genu FTL3 zarówno w białaczkach u dorosłych, jak i dzieci włącznie z ostrą białaczką szpikową (AML), AML z mielodysplazją określaną jako „trilineage myelodyplasia” (AML/TMDS), ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) i zespole mielodysplastycznym (MDS).

Stwierdzono aktywujące mutacje receptora FLT3 u około 35% pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) i są one związane ze złym rokowaniem. Najczęstsza mutacja obejmuje duplikację wewnątrz ramki w obrębie domeny okołobłonowej, przy czym dodatkowe 5-10% pacjentów wykazuje mutację punktową przy asparaginie 835. Obie te mutacje są związane z konstytucyjną aktywacją aktywności kinazy tyrozyny FTL3 i powodują proliferację i sygnały żywotności przy braku obecności ligandu. Wykazano, że pacjenci wykazujący ekspresję zmutowanej formy receptora mają zmniejszoną szansę na wyleczenie. I tak, istnieje coraz więcej danych dotyczących roli nadmiernej (zmutowanej) aktywności kinazy FLT3 w ludzkich białaczkach i zespole mielodysplastycznym.

To skłoniło zgłaszającego do poszukiwania nowych inhibitorów receptora FLT3 jako możliwej strategii terapeutycznej u tych pacjentów, dla których obecne terapie lekowe są mało użyteczne i pacjentów, którzy nie odnieśli korzyści z uprzednio stosowanych dostępnych obecnie terapii lekowych i/lub przeszczepienia komórek macierzystych.

Określenie „choroby przebiegające z zaburzoną regulacją aktywności receptora kinazy tyrozyny FLT3”, jak stosuje się tutaj, obejmują (lecz bez ograniczenia do nich) białaczki włącznie z ostrą białaczką szpikową (AML), AML z mielodysplazją okreśłaną jako „trilineage myelodyplasia (AML/TMDS), ostrą białaczkę łimfoblastyczną (ALL) i zespół mielodyspłastyczny (MDS). To określenie również w szczególności obejmuje choroby wynikające z mutacji receptora FLT3.

Białaczki ogólnie wynikają z nabytego (nie odziedziczonego) uszkodzenia DNA niedojrzałych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym, węzłach chłormych , śledzionie lub innych narządach układu krwiotwórczego i immunologicznego. Efektami tego są: przyspieszony wzrost i blokada dojrzewania komórek, powodująca akumulację komórek nazywanych „blastocytami białaczkowymi, które nie funkcjonują jako normalne komórki krwi oraz brak wytwarzania normalnych komórek szpiku prowadzący do niedoboru czerwonych krwinek (anemia), płytek krwi i normalnych białych krwinek. Blastocyty są normalnie wytwarzane przez szpik kostny i zazwyczaj rozwijają się do normalnych komórek krwi stanowiąc około 1% wszystkich komórek szpiku. W białaczce blastocyty nie dojrzewają właściwie i akumulują się w szpiku kostnym. W ostrej białaczce szpikowej (AML) nazywane są mieloblastami, podczas gdy w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) znane są jako limfoblasty.

Inną białaczką jest MLL (ang. mixed lineage leukemia).

Określenie »AML z mielodysplazją określaną jako „trilineage myelodyplasia”« (AML/TMDS) dotyczy rzadkiej formy białaczki charakteryzującej się zaburzonym obrazem hematopoetycznym towarzyszącym ostrej białaczce, słabą reakcją na chemioterapię indukcyjną i tendencją do nawrotu czystego zespołu mielodysplastycznego.

Określenie „zespół mielodysplastyczny” (MDS) dotyczy grupy nieprawidłowości krwi, w których szpik kostny zaprzestaje normalnie funkcjonować, co powoduje niedobór zdrowych komórek krwi. W porównaniu z białaczką, w której jeden typ komórek jest wytwarzany w dużych ilościach, MDS dotyczy któregokolwiek lub wszystkich typów komórek krwi. Co najmniej 10000 nowych przypadków występuje rocznie w Stanach Zjednoczonych. U do 1/3 pacjentów z diagnozą MDS rozwija się białaczka szpikowa. Z tego powodu chorobę określa się czasem pre-białaczką. Zespół mielodysplastyczny jest czasem również nazywana mielodysplazją dysmielopoetyczną lub białaczką oligoblastyczną. MDS jest również nazywana białaczką niegasnącą, gdy duże ilości blastocytów pozostają w szpiku.

PL 211 461 B1

Zespół mielodysplastyczny jest spowodowany, podobnie jak białaczka, genetycznym uszkodzeniem DNA pojedynczej komórki w szpiku kostnym. Pewne nieprawidłowości chromosomów są obecne u pacjentów z MDS. Te nieprawidłowości są nazywane translokacjami, które występują, gdy część jednego chromosomu pęka i zostaje przyłączona do przerwanej części innego chromosomu. Takie same defekty są często stwierdzane w ostrej białaczce szpikowej. MDS różni się od białaczki, ponieważ wszystkie komórki krwi pacjenta są nieprawidłowe i wszystkie pochodzą od tej samej uszkodzonej komórki macierzystej. U pacjentów z białaczką szpik kostny zawiera mieszaninę chorych i zdrowych komórek krwi.

AML i zaawansowane zespoły mielodysplastyczne sa często leczone dużymi dawkami cytotoksycznych leków stosowanych w chemioterapii, jak arabinozyd cytozyny i daunorubicyna. Ten typ leczenia indukuje remisję hematologiczną u około 70% pacjentów. Jednakże u ponad połowy pacjentów, u których występuje remisja, później występuje nawrót, mimo stosowania chemioterapii przez długi czas. Prawie wszyscy pacjenci, u których stwierdza się początkowo niepowodzenie terapii lub u których później występuje nawrót po okresie remisji, ostatecznie umrą z powodu białaczki. Przeszczep szpiku kostnego może wyleczyć do 50-60% pacjentów poddawanych tej procedurze, lecz jedynie około 1/3 wszystkich pacjentów z AML lub MDS kwalifikuje się do przeszczepu. Potrzebne są pilnie nowe i skuteczne leki do leczenia pacjentów, u których nie występuje remisja przy standardowych terapiach, pacjentów z późniejszym nawrotem i pacjentów nie kwalifikujących się do przeszczepu komórek macierzystych. Dalej, efektywny nowy lek mógłby być dodany do terapii standardowej z uzasadnionym oczekiwaniem, że spowoduje poprawę działania chemioterapii indukcyjnej u wszystkich pacjentów.

W tym opisie określenie „leczenie” obejmuje zarówno profilaktykę, jak i leczenie lub supresję choroby, włącznie z leczeniem pacjentów z ryzykiem nabycia choroby lub podejrzewnych o nabycie choroby, jak również pacjentów chorych. To określenie obejmuje również leczenie w celu opóźnienia postępu choroby.

Określenie „leczniczy”, jak stosuje się tutaj, oznacza skuteczność w leczeniu nadchodzących epizodów z zaangażowaniem zaburzonej regulacji aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny.

Określenie „profilaktyczny” oznacza zapobieganie wystąpienia lub nawrotu chorób przebiegających z zaburzoną regulacją aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny.

Określenie „opóźnienie postępu”, jak stosuje się tutaj, oznacza podawanie związku aktywnego pacjentom w stanie przedchorobowym lub we wczesnej fazie leczonej choroby, w których na przykład zdiagnozowana jest wstępna postać danej choroby, lub którzy są w stanie (np. w czasie leczenia lub stanu wynikającego z wypadku), w którym jest prawdopodobne, że wystąpi dana choroba.

W celu poszukiwania związków ukierunkowanych na FLT3 zgłaszający badał hamujące działanie kilku związków w dwóch rodzajach testów.

Testy kinazy tyrozyny z oczyszczonym GST-Fit-3 były przeprowadzane w końcowej objętości μΐ zawierającej 200-1800 ng białka enzymatycznego. Aktywność była badana w obecności lub pod

33 nieobecność inhibitorów przez pomiar włączania P z [γ P]ATP do odpowiednich substratów. W tym teście midostauryna hamuje transfer fosforanu gamma ATP do grup OH tyrozyn w substracie białkowym przez kinazę Fit-3 w zakresie 0,1 do 1,0 mM.

Test oparty na komórkach jest stosowany do identyfikacji inhibitorów zmutowanych receptorów FLT3 kinazy tyrozyny. Ogólna technika polega na porównaniu efektów działania możliwych inhibitorów na linie komórkowe, których proliferacja zależy od zmutowanego FLT3 i linii komórkowych, których proliferacja nie zależy od zmutowanego FLT3. Używane są linie komórkowe wykazujące ekspresję zmutowanego FLT z „wewnętrzną duplikacją tandemową” (ITD) w obrębie domeny okołobłonowej receptora. Komórki Ba/F3-FLT3-D835Y wykazujące ekspresję receptora FLT3 zawierającego mutację konwertującą asparaginę w pozycji 835 w stosunku do tyrozyny. Midostauryna hamowała proliferację zarówno komórek Ba/F3-FLT3-ITD, jak i Ba/F3-D835Y przy IC50 < 10 nM. Midostauryna nie hamowała wzrostu nietransformowanych komórek Ba/F3 w stężeniach do 500 nM, a hamujące wzrost działanie związku I na komórki Ba/F3-FLT3-ITD mogło być odwrócone przez dodanie dużych stężeń IL-3 w celu zapewnienia altematywnego sygnału żywotności. W stężeniach wymaganych do zahamowania proliferacji zależnych od FLT3 linii komórkowych, midostauryna nie była cytotoksyczna wobec kilku ludzkich linii komórkowych białaczki i chłoniaka, które nie miały zmutowanych receptorów FLT3 (nadmierne aktywowane kinazy), co sugeruje, że lek posiada nieoczekiwanie wysoki stopień specyficzności jako środek cytotoksyczny. Ogólnie, te wyniki wskazują, że midostauryna jest silnym inihibitorem aktywności zmutowanego receptora FLT3 kinazy tyrozyny i jest obiecującym kandydatem do testowa24

PL 211 461 B1 nia jako środek przeciwko białaczce u pacjentów ze zmutowanymi receptorami FLT3. W szczególności, hamuje on aktywność receptora FLT3 kinazy tyrozyny w stężeniach w zakresie 0,01 do 1,0 μΜ.

Ten nieprzewidywalny zakres właściwości oznacza, że użycie pochodnych staurosporyny jest szczególnie interesujące pod względem możliwości wytwarzania leku do leczenia chorób przebiegających z zaburzoną regulacją aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny. Ten związek posiada duży margines bezpieczeństwa, duże powinowactwo i selektywność.

Ten efekt może być szczególnie znaczący klinicznie dla pacjentów z białaczkami, szczególnie ostrą białaczką szpikową (AML) i zespołem mielodysplastycznym (MDS).

Aby zademostrować, że pochodne staurosporyny są szczególnie odpowiednie do leczenia białaczek lub zespołów mielodysplastycznych z dobrym marginesem terapeutycznym i innymi zaletami, mogą być przeprowadzone nadania kliniczne w sposób znany osobie biegłej w dziedzinie.

Dokładne dawkowanie pochodnych staurosporyny stosowane do zahamowania aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny zależy od kilku czynników włącznie z leczonym osobnikiem, naturą i nasileniem leczonego stanu, sposobu podawania leku. Jednakże, ogólnie, zadawalające zahamowanie aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny jest osiągane, gdy pochodne staurosporyny są podawane (należy sprawdzić korzystne podawanie) pozajelitowo np. dootrzewnowo, dożylnie, domięśniowo, podskómie, do guza lub doodbytniczo lub dojelitowo, np. doustnie, korzystnie dożylnie lub doustnie, dożylnie w dawce dziennej 1-300 mg/kg masy ciała lub, w przypadku większości większych naczelnych, w dawce dziennej 50-5000, korzystnie 500-3000 mg, w badaniach na ludziach całkowita dawka 225 mg/dzień była uważana za Maksymalną Dawkę Tolerowaną (MTD). Korzystna dożylna dawka dzienna wynosi 1-75 mg/kg masy ciała lub, dla większości większych naczelnych, dzienna dawka 50-1500 mg. Typowa dawka dożylna wynosi 20 mg/kg, trzy do pięciu razy na tydzień.

Najkorzystniej, pochodne staurosporyny, szczególnie midostauryna, są podawane doustnie, w takich postaciach dawkowania, jak mikroemulsje, miękkie żele lub stałe dyspersje w dawkach do 150 mg/dzień, podawane raz, dwa lub trzy razy.

Zazwyczaj mała dawka jest podawana początkowo i dawka jest stopniowo zwiększana aż do ustalenia dawki optymalnej dla leczonego osobnika. Górna granica dawkowania jest ograniczona przez działania uboczne i może być ustalona w badaniu na leczonym osobniku.

Pochodne staurosporyny mogą być łączone z jednym lub więcej farmaceutycznie akceptowalnych nośników i, opcjonalnie, jednym lub więcej innych konwencjonalnych adjuwantów farmaceutycznych i podawane dojelitowo np. doustnie w postaci tabletek, kapsułek, kapletek etc. lub pozajelitowo np. dootrzewnowo lub dożylnie w postaci sterylnych injekcyjnych roztworów lub zawiesin. Kompozycje dojelitowe i pozajelitowe mogą być sporządzane za pomocą typowych środków.

Roztwory do infuzji według tego wynalazku są korzystnie sterylne. Może to być łatwo osiągnięte np. przez filtrację przez sterylne błony filtracyjne. Aseptyczne tworzenie dowolnej kompozycji w postaci płynnej, aseptyczne wypełnienie fiolek i/lub łączenie kompozcyji farmaceutyczn ej według tego wynalazku z odpowiednim rozcieńczalnikiem w warunkach aseptycznych jest dobrze znane osobom biegłym w dziedzinie.

Pochodne staurosporyny mogą być stosowane do wytwarzania dojelitowych i pozajelitowych kompozycji farmaceutycznych zawierających ilość substancji aktywnej, która jest efektywna do zahamowania aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny, takich kompozycji w jednostkowej postaci dawkowania oraz takich kompozycji zawierających famaceutycznie akceptowalny nośnik.

Pochodne staurosporyny mogą być stosowane w monoterapii lub łączone z co najmniej jednym innym farmaceutycznie aktywnym związkiem do stosowania w tych patologiach. Te aktywne związki mogą być łączone w tym samym preparacie farmaceutycznym lub w postaci złożonych preparatów „zestaw składników” w tym sensie, że złożone składniki mogą być podawane niezależnie lub przez zastosowanie różnych stałych kombinacji z różnymi ilościami składników kombinacji tj. jednocześnie lub w różnym czasie. Składniki zestawu mogą wówczas np. być podawane jednocześnie lub chronologicznie w różnych odstępach czasu, to jest w różnych punktach czasowych z równymi lub różnymi odstępami czasowymi dla któregokolwiek składnika zestawu. Nieograniczające przykłady związków, które mogą być wymienione jako związki do zastosowania w kombinacji z pochodnymi staurosporyny to cytotoksyczne leki do chemioterapii, jak arabinozyd cytozyny, daunorubicyna, doksorubicyna, cyklofosfamid, VP-16, itp. Dalej, pochodne staurosporyny mogą być łączone z innymi inhibitorami transdukcji sygnałowej lub innymi lekami ukierunkowanymi na onkogen z oczekiwaniem, że wystąpi znaczący synergiczny efekt działania.

PL 211 461 B1

Przykłady użytecznych kompozycji są opisane w patentach europejskich EP 0296110, EP0657164, EP0296110, EP0733372, EP0711556, EP0711557, wszystkie w imieniu zgłaszającego.

Korzystne kompozycje są opisane w patencie europejskim EP0657164 opublikowanym 14 czerwca 1995 roku. Opisane kompozycje farmaceutyczne zawierają roztwór lub dyspersję związków o wzorze I, taką jak midostauryna w nasyconym glicerydzie glikolu polialkilenowego, w którym gliceryd glikolu jest mieszaniną estrów glicerylu i glikolu polietylenowego o jednym lub więcej nasyconych kwasów tłuszczowych C8-C18.

Dwa procesy wytwarzania takich kompozycji są opisane poniżej.

Kompozycja A

Gelucire 44/14 (82 części) jest roztapiany przez ogrzewanie do 60°C. Sproszkowana midostauryna (18 części) jest dodawana do stopionego materiału. Powstała mieszania jest homogenizowana i twarde kapsułki żelatynowe różnej wielkości są napełniane uzyskaną dyspersją tak, że niektóre zawierają dawkę 25 midostauryny, a inne dawkę 75 mg midostauryny. Powstałe kapsułki są odpowiednie do podawania doustnego.

Kompozycja B

Gelucire 44/14 (86 części) jest roztapiany przez ogrzewanie do 60°C. Sproszkowana midostauryna (14 części) jest dodawana do stopionego materiału. Mieszanina jest homogenizowana i twarde kapsułki żelatynowe różnej wielkości napełniane są uzyskaną dyspersją tak, że niektóre zawierają dawkę 25 mg, a inne dawkę 75 mg midostauryny. Powstałe kapsułki są odpowiednie do podawania doustnego.

Gelucire 44/14 jest dostępny w handlu od fimiy Gattefossse; jest to mieszanina estrów nasyconych kwasów tłuszczowych C8-C18 z glicerolem i glikolem polietylenowym o masie cząsteczkowej około 1500, specyfikacje dla kompozycji komponentu kwasów tłuszczowych wagowo: 4-10% kwasu kaprylowego, 3-9% kwasu kaprynowego, 40-50% kwasu laurynowego, 14-24% kwasu mirystynowego, 4-14% kwasu palmitynowego i 5-15% kwasu stearynowego.

Korzystny przykład preparatu Gelucire składa się z:

Gelucire (44/14): 47 g

Midostauryna: 3,0 g w zakręcanej butelce 60 ml

Korzystny przykład miękkiego żelu zawiera następującą mikroemulsje:

Glicerydy oleju kukurydzianego 85,0 mg

Glikol polietylenowy 400 128,25 mg

Cremophor 40 213,75 mg

Midostauryna 25,0 mg

DL alfa-tokoferol 0,5 mg

Etanol absolutny 33,9 mg

Razem 486,4 mg

Jednakże należy rozumieć, że służy on tylko ilustracji.

W korzystnym zastosowaniu przedmiotem tego wynalazku jest użycie lub sposób, jak opisano tutaj, gdzie dzienna efektywna ilość związku o wzorze VII wynosi 100 do 300 mg, korzystnie 125 mg do 250 mg, najkorzystniej 220 do 230 mg, korzystnie 225 mg.

Najkorzystniej związek o wzorze VII jest podawany raz, dwa razy lub trzy razy dziennie w całkowitej dawce 100 do 300 mg dziennie.

W bardzo korzystnym zastosowaniu związek o wzorze VII jest podawany trzy razy dziennie w całkowitej dawce 220 do 230 mg, korzystnie 225 mg dziennie i korzystnie w dawce 70 do 80 mg na pojedyncze podanie, korzystnie 75 mg.

W jeszcze innym zastosowaniu przedmiotem tego wynalazku jest artykuł produkcyjny zawierający materiał do pakowania i N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-heksałiydro-10-metoksy-9-metylo-1-okso-9,13-epoksy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-ylo]-N-etylobenzamid o wzorze (VII) lub jego farmaceutycznie akceptowalne sole zawarte w tym materiale do pakowania, gdzie materiał do pakowania zawiera ulotkę z instrukcją, która wskazuje, że ten związek o wzorze (VII) lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól ma być podawana ssakom chorym na choroby przebiegające z zaburzoną regulacją aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny w ilości od 50 do 500 mg, korzystnie 100 do 300 mg, korzystnie 125 mg do 250 mg, korzystnie 220 do 230 mg, najkorzystniej 225 mg zgodnie ze specyficznym sposobem dawkowania w celu zahamowania rozwoju chorób przebiegających z zaburzoną regulacją aktywności receptora FLT3 receptora kinazy tyrozyny.

Korzystnie do artykułu produkcyjnego zawierającego związek o wzorze VIl jest on podawany trzy razy dziennie w całkowitej dawce 220 do 230 mg, korzystnie 225 mg dziennie i korzystnie w dawce

PL 211 461 B1 pojedynczej na każde podanie wynoszącej 70 do 80 mg, najkorzystniej 75 mg w leczeniu białaczek, szczegółnie ostrej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka. Korzystne zastosowanie dotyczy artykułu produkcyjnego zawierającego miękkie żelowe kapsułki zawierające mg związku o wzorze VII.

Skuteczność pochodnych staurosporyny w leczeniu chorób przebiegających z zaburzoną regulacją aktywności receptora FLT3 kinazy tyrozyny jest zilustrowana wynikami następujących testów farmakologicznych (przykłady 1 do 2). Te przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu w jakikolwiek sposób.

P r z y k ł a d 1

Flt-3 (wytwarzanie i mierzenie aktywności)

Bakulowirusowy wektor donorowy pFbacG01 został użyty do wytworzenia rekombinacyjnego bakulowirusa, w kórym zachodzi ekspresja regionu aminokwasowego aminokwasów 563-993 wewnątrz-cytoplazmatycznych domen kinazy ludzkiego Flt-3. Sekwencje kodujące cytoplazmatycznej domeny Flt-3 były amplifikowane przez PCR z bibliotek ludzkiego c-DNA (Clontech). Amplifikowane fragmenty DNA i wektor pFbacG01 uczyniono kompatybilnymi do ligacji przez trawienie z użyciem BamH1 i Hind III. Ligacja tych fragmentów DNA powodowała powstanie bakulowirusowego donorowego plazmidu Flt-3(1.1). Wytwarzanie wirusów, ekpresja białek w komórkach Sf9 i oczyszczanie białek w fuzji z GST przeprowadzano, jak następuje:

(Wytwarzanie wektorów fuzyjnych GST Bac-do Bac); wektory donorowe pFbacG01, pFbacGST2T I pFbacGSTx3 Bac-do Bac™ były wytworzone odpowiednio z pAcG2T i pAcG3X, które ułatwiają ekspresję białek fuzyjnych GST z możliwością rozszczepienia trombiną (pFbacGT2) lub czynnikiem Xa (pFbacGSTx3), podczas gdy w pFbacG01 nie zachodzi ekspresja miejsca rozszczepienia. Wygenerowano je w laboratorium przez izolację fragmentu DNA zawierającego gen lub GST z C-końcową proteazą i miejscami restrykcyjnymi przez wytrawianie enzymem restrykcyjnym odpowiedniego bakulowirusowego wektora donorowego PharMingenz EcoRV i EcoRI. Ten fragment EcoRV/EcoRI został poddany ligacji do wektora pFastBAc1, który został wytrawiony restiykcyjnie za pomocą BamHI, stępiony na końcu w reakcji Klenowa i następnie wytrawiony za pomocą EcoRI do wytworzenia tępo zakończonego wektora EcoRI.

(Wytwarzanie wirusa); wektory transferowe zawierające domeny kinazy zostały poddane transfekcji do linii komórkowej DH10Bac (GIBCO) i umieszczone na selektywnych płytkach agarowych.

Kolonie bez wtrętu sekwencji fuzyjnej do genomu wirusowego (przeprowadzonego przez bakterie) są niebieskie. Pojedyncze białe kolonie pobierano i izolowano wirusowe DNA (bacmid) z bakterii przez standardowe procedury oczyszczania plazmidu. Komórki Sf9 lub Sf21 były następnie transfekowane ₂ w kolbach 25 cm² wirusowym DNA przy użyciu odczynnika Cellfectin.

(Określanie ekspresji białek w małej skali w komórkach Sf9); pożywki zawierające wirus były pobierane z hodowli transfekowanych komórek i użyte do infekcji w celu zwiększenia ich miana. Pożywki zawierające wirus uzyskane po dwóch cyklach infekcji użyto do ekspresji białek w dużej skali.

₂

Do ekspresji białek w dużej skali na okrągłe płytki do hodowli tkankowych o wielkości 100 cm² posiano x 10⁷ komórek/płytkę i zainfekowano 1 ml pożywki zawierającej wirus (około 5 MOIs). Po 3 dniach komórki były zdrapywane z płytki i wirowane przy 500 obrotach na minutę przez 5 minut. Peletki ko₂ mórkowe z 10-20 płytek 100 cm² były ponownie zawieszane w 50 ml zimnego buforu powodującego lizę (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 2 mM EDTA, 1% NP-40, 1 mM DTT, 1 mMP MSF). Komórki były mieszane na lodzie przez 15 minut i następnie wirowane przy 5000 obrotach na minutę przez 20 minut.

(Oczyszczanie białek znakowanych GST); odwirowany lizat komórkowy nanoszono na kolumnę z 2 ml glutationu-sefarozy (Pharmacia) i przemywano trzy razy 10 ml 25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl. Białka znakowane GST były następnie eluowane przez 10 aplikacji (1 ml każda) 25 mM Tris-HCl, pH 7, 10 mM zredukowanego glutationu, 100 mM NaCl, 1 mM DTT,

10% glicerolu i przechowywane w - 70°C.

Testy kinazy białkowej tyrozyny w oczyszczonym GST-FlT-3 przeprowadzono w ostatecznej objętości 30 μΐ zawierającej 200-1800 ng białka enzymatycznego (zależnie od specyficznej aktywności), mM Tris-HCl, pH 7,6, 3 mM MnCfe, 1 mM DTT, 10 μM NasVO4, 3 ug/ml poli(Glu, Tyr) 4:1, 1% DMSO, 8,0 uM ATP, [y³³P] ATP 0,1 uCi). Aktywność była badana w obecności i przy nieobecności inhibi33 33 torów przez mierzenie włączania P z [γ P] ATP do odpowiednich substratów. Test (30 ul) był przeprowadzay na płytkach z 96 studzienkami w temperaturze otoczenia przez 20 minut w warunkach opisanych niżej i zakańczany przez dodanie 20 ul 125 mM EDTA. Następnie 40 ul mieszaniny reakcyjnej przenoszono na membranę Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA) uprzednio nasąPL 211 461 B1 czanej przez 5 minut metanolem, przemywanej wodą i następnie nasączanej przez 5 minut 0,5% H3PO4 i osadzonej na próżniowej rurze rozgałęźnej z odłączonym źródłem próżni. Po naniesieniu wszystkich próbek podłączono próżnię i każda studzienka była przemywana 200 ąl 0,5% H3PO4. Membrany usuwano i przemywano 4 x na wstrząsarce z 1,0%o H3PO4, raz z etanolem. Membrany były liczone po wysuszeniu w temperaturze otoczenia, osadzane w ramce 96 studzienkami Packard TopCount i z dodatkiem 10 ąl/studzienkę Microscint TM (Packard). Wartości IC50 były liczone przez analizę regresji liniowej procentowego hamowania każdego związku w dwóch próbkach w czterech stężeniach (zazwyczaj 0,01, 0,1, 1 i 10 ąM). Jedna jednostka aktywności kinazy białkowej jest zdefi33 33 niowana jako 1 nmol P ATP przeniesionego z [γ P]ATP do substratu białkowego na minutę na mg białka w 37°C.

Aktywność była badana w obecności lub przy nieobecności inhibitorów przez mierzenie włącza33 33 nia P z [[γ P] ATP do substratów. W tym teście midostauryna hamuje transfer gamma fosforanu z ATP na grupy OH tyrozyn w substracie białkowym przez kinazę FlT-3 w zakresie 0,1 do 1,0 ąM.

P r z y k ł a d 2

Test skriningowy dla inhibitorów FLT3

Test oparty na komórkach jest używany do identyfikacji inhibitorów zmutowanych receptorów FLT3 kinazy tyrozyny. Ogólna technika obejmuje porównywanie wpływu możliwych inhibitorów na linie komórkowe, których proliferacją zależy od zmutowanego FLT3 w odniesieniu do linii komórkowych, których proliferacja nie zależy od zmutowanego FLT3. Związki, które wykazują zróżnicowaną aktywność (większą lub równą 10-krotnej różnicy we wrażliwości pomiędzy liniami komórkowymi FLT3+ i FLT-) są wybierane do dalszych badań.

Linie komórkowe używane do wstępnego skriningu są sub-liniami komórek Ba/F3, które są przekształcane w celu ekspresji zmutowanego lub typu dzikiego z nadmierną ekspresją (nie zmutowanego) FLT3 po infekcji retrowirusem z ekspresją odpowiednich cDNA FLT3. Proliferacja macierzystej linii komórkowej Ba/F3 zależy od interleukiny-3 i gdy jest pozbawiona II-3, komórki gwałtownie zaprzestają proliferacji i obumierają. Retrowirus wyraża ekspresję FLT3 z retrowirusowego LTR i gen neo z miejsca IRES. Komórki Ba/F3 zostały wybrane w G418 i ekspresja FLT3 była analizowana przez aktywowane fluorescencją sortowanie komórek (FACS). Używane są linie komórkowe z dwoma różnymi mutacjami FLT3. Jeden mutant wyraża ekspresję FLt-3, które posiada 14 duplikacji aminokwasowych w domenie okołomembranowej kodowanej przez ekson 11, specyficzna duplikacja to ....YDFFREYEYDLKWEF.... (określona Ba/F3-FLT3-Itd.). Druga mutacja posiada mutację punktową, która konwertuje asparaginy w pozycji 835 do tyrozyny (określona BA/F3-FLT3-D835Y). Obie mutacje zwiększają aktywność kinazy Flt-3 i czynią ją niezależną od IL-3. Komórki Ba/F3 wyrażające ekspresję dzikiego typu FLT3 są podobnie generowane i używane jako „kontrolna” linia komórkowa. Proliferacja macierzystej (niezainfekowanej) linii komórkowej i „kontrolnej” linii komórkowej dzikiego typu pozostaje zależna od interleukiny-3. Proliferacja komórek wyrażających ekspresję któregokolwiek z mutantów staje się niezależna od interleukiny-3. Te linie komórkowe uzyskano od lek. med. Gary'ego Gillilanda z Brigham and Womens' Hospital, Boston, MA. Dodatkowa linia komrókowa Ba/F3 wyrażająca ekspresję inny mutant duplikacji tandemowej FLT3 wygenerowano przy użyciu podobnych technik.

Komórki Ba/F3 (-kontrola, -FLT3-ITD. Lub -FLT3-D835Y) są hodowane przy 50000 komórek/ml w 2 ml hodowli z RPMI 1640 z 10% surowicą płodów cielęcych jako pożywką hodowlaną. Pożywka dla komórek kontrolnych (lecz nie zmutowanych komórek FLT3) zawiera 10% (V/V) wzbogaconej pożywki z linii komórkowej WEHI-3B jako źródła interleukiny-3. 10 mM „zapasowego” roztworu każdego związku jest tworzone w dimetylosulfotlenku (DMSO). Rozcieńczenia są następnie wykonywane z RPMI 1640 z 10% surowicą płodu cielęcego w celu wytworzenia końcowych stężeń leku w zakresie typowo od jednonanomolarnym do 10 mikromolowego. Podobne rozcieńczenia są wykonywane z DMSO służąc jako podłoże kontrolne. Po 24, 48 i 72 godznach po dodaniu związków, próbki komórek są usuwane i liczone ręcznie w komorze hemocytometrycznej po zabarwieniu 1% błękitem trypanu w soli zbuforowanej fosforanem.

Związki, które są selektywnie bardziej toksyczne dla komórek Ba/F3-FLT3-ITD niż dla komórek kontrolnych BA/F3 typu dzikiego są dalej badane wobec dodatkowych komórek wyrażających ekspresję zmutowanego FLT3. Przeciwciała przeciwko FLT3 są również używane w celu wywołania immunoprecypitacji białek FLT3 przed i po zadziałaniu różnych stężeń związków aktywnych. Białka po immunoprecypitacji są oddzielane za pomocą żeli poliakrylamidowych siarczanu dodecylu sodu, przenoszone elektroforetycznie na papier i badane testem immunoblot za pomocą przeciwciała przeciwko

PL 211 461 B1 fosfotyrozynie. Ten test określa, czy związki zredukowały „autofosforylację” FLT3, która jest charakterystyczna dla zmutowanych form receptora.

Midostauryna hamowała proliferację zarówno komórek Ba/F3-FLT3-ITD, jak i Ba/F3-D835Y przy IC50 < 10 nM i indukowała zarówno zahamowanie cyklu komórkowego G1, jak i apoptozę w ciągu 24-72 godzin.

Midostauryna nie hamowała wzrostu nietransformowanych komórek Ba/F3 w stężeniach do 500 nM, a hamujące wzrost działanie midostauryny na komórki BayF3-FLT3-ITD mogło być odwrócone przez dodanie dużych stężeń IL-3 w celu zapewnienia altematywnego sygnału żywotności. W stężeniach wymaganych do zahamowania proliferacji zależnych od FLt3 linii komórkowych, midostauryna nie była cytotoksyczna wobec kilku ludzkich linii komórek białaczki i chłoniaka, kótre nie miały zmutowanych receptorów FLT3, co sugeruje, że lek posiada nieoczekiwanie wysoki stopień specyficzności jako środek cytotoksyczny. Ogólnie, te wyniki wskazują, ze midostauryna jest silnym inhibitorem aktywności zmutowanego receptora FLT3 kinazy tyrozyny i jest obiecującym kandydatem do badań jako środek przeciwko białaczce u pacjentów ze zmutowanymi receptorami FLT3.

Dane biołogiczne uzyskane jako procent zahamowania aktywności kinazy Flt3 w 1,0 mikromolowym stężeniu są przedstawione dla związków wymienionych w poniższej tabeli I.

Tabela I

Numer rejestarcyjny Chem. Abslr.	Zaha- mowanie Flt3	Nazwa
62996-74-1	100%	(9 S, 1 OR, 11R, 13R)-2,3,10,11,12,13 -heksahydro-10-metoksy-9-metylo- 1 l-(metyloamino)-9,l 3-epoksy-l H, 9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l-on,
120685-21-4	82%	ester metylowy [9S-(9a,10b,l lb,l3a)]-N-(2,3,10,11,12,13-heksahydro- 10-meloksy- 9-metylo-1 -okso-9,13 -epoksy-1 H,9H-diindolo[ 1,2,3- gh:3',2',l’-lm]pirolo [3,4-j][1,7]benzodiazonin-l l-ylo)-N-metyloglicyny,
120685-22-5	98%	[9S-(9a, 1 Ob, 11 b, 13a)]-N-(2,3,10,11,12,13-heksahydro-l 0-metoksy-9- metylo-1 -okso-9,13-epoksy-l H,9H-diindolo[ 1,2,3-gh:3',2', l'-lm]pirolo [3,4-j][l ,7]benzodiazonin-l l-ylo)-N-metylo-glicyna,
120685-26-9	97%	jodek [9S-(9a, 1 Ob, 11 b, i 3 a)] -2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy- N,N,N,9-tetrametylo-l-okso-9,13-epoksy-l H,9H-diindolo [1,2,3-gh:3',2',l'-kn]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonino-l 1-aminium

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

120685-12-3	66%	2,2,2-tri fluoro-N- [ (9S, 10R, 11R, 13R)-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10- metoksy-9-metylo-1 -okso-9,13 -epoksy-1H, 9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',J'-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l l-yIo]-N-mety1o- acetamid,
120685-13-4	91%	(9a,10b,l lb,13a)-N-(2,3,10,11,12,13-heksahydro-1 0-metoksy-9- metylo-1 -okso-9,13-epoksy- lH,9H-diindolo[ 1,2,3-gh:3',2', 1 '-lmjpirolo [3,4-j][l,7]benzodiazonin-l l-ylo)-N,N'-dimetylo-tiomocznik
120685-39-4	93%	(9a, 1 Ob, 1 lb, 13 a)-N-(2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9- metylo-1 -okso-9,13-epoksy-1 H,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l l-ylo)-N-inetylo- N'-2-propenylo-tiomocznik
120685-10-1	98%	sól sodowa kwasu [9S-(9a,10b,l lb,13a)]-4-[(2,3,10,l 1,12,13- heksahydro-10-metoksy-9-metylo-l-okso-9,13-epoksy-lH,9H-dimdolo [ 1,2,3-gh: 3 ',2', 1 '-lm]pirolo[3,4-j ] [ 1,7]benzodiazonin-11 - ylo)metyloamino]-4-okso-masłowego,
120685-28-1	100%	jodek N-etylo-[9S-(9a,10b,l lb,13a)]-2,3,10,l 1,12,13-heksahydro-10- metoksy-N,N,9-trimetylo-1 -okso-9,13 - epoksy-1H ,9H-diindolo [ 1,2,3-gh:3',2', 1 r-lm]pirolo[3,4-j][ 1,7]benzodiazonin-11 -aminium,
120685-17-8	33%	ester L,l-dimetylowy kwasu [9S-(9a, 1 Ob, 1 lb,13a)]-(2,3,10,l 1,12,13- heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1 -okso-9,13 -epoksy-1 H,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l l-ylo)metylo- karbaminowego

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

120685-15-6	74%	(9a, lOb, 1 lb, 13a)-N-(2,3,10,11,12,13-heksahydro-l 0-metoksy-9- metylo-1 -okso-9,13-epoksy-1 H,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l l-ylo)-N-mety!o- 3-nitrobenzamid
120685-44-1	55%	(9a,10b,llb,13a)-4-fluoro-N-(2,3,10,l 1,12,13-heksahydro-lO-metoksy- 9-metylo-1 -okso-9,13-epoksy-1 H,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l 1-ylo)-N-metylo- benzamid
157318-74-6		kwas [9S-(9a, 1 Ob,llb,13a)]-4-[[(2,3,10,11,12.13-heksahydro-10- metoksy-9-metylo-l-okso-9,13 -epoksy-lH,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-ll- ylo)metyloamino]karbonylo]-benzoesowy
120751-44-2	90%	sól monosodowa kwasu[9S-(9a,10b,l lb,13a)]-4-[[(2,3,10,l 1,12,13- heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1 -okso-9,13-epoksy-1 H,9H-diindoio [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l 1- ylo)metyloamino]karbonylo]benzoesowego
120685-16-7	60%	(9a, 1 Ob, 11 b, 13 a)-3-fluoro-N-(2,3,10,11,12,13 -heksahydro-10-metoksy- 9-metylo-1 -okso-9,13-epoksy-1 H,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l l-ylo)-N-metylo- benzamid

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

120685-46-3	81%	(9a, 1 Ob, 1 lb, 13 a)-N-(2,3,10,11,12,13-heksahydro-l O-metoksy-9- metylo-1 -okso-9,13-epoksy-1 H,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][ l,7]benzodiazonin-l l-ylo)-N-metylo- 4-nitrobenzamid
120685-18-9	63%	[9S-(9a, 1 Ob, 11 b, 13a)]-N-(2,3,10,11,12,13-heksahydro-l 0-metoksy-9- mctylo-1 -okso-9,13-epoksy-l H,9H-diindolo [ 1,2,3-gh :3 ',2', 1 '-lm]pirolo[3,4-j ] [ 1,7]benzodiazonin-11 -ylo)-N-metylo- 3,5-dinitrobenzamid
124078-43-9	65%	ester l,l-dimetylowykwasu[9S-(9a,10b,llb,13a)]-[2-[(2,3,10,ll,12,13- heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1 -okso-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo [ 1,2,3-gh:3 ',2', 1 ’-lm]pirolo[3,4-j] [ 1, 7]benzodiazonin-11- ylo)metyloamino]-2-oksoetylo]-karbaminowego,
124151-42-4	97%	monochlorowodorek [9S-(9a, 1 Ob, 1 lb,13a)]-2-amino-N- (2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1 -okso-9,13- epoksy-1 H,9H-diindolo [ 1,2,3-gh:3’,2', 1 '-lm]pirolo[3,4-j ] [1,7]benzodiazomn-11 -ylo)-N-metylo- acetamidu,
125035-78-1	52%	ester fenylometylowy(9a, 1 Ob, 1 lb, 13a)-[2-[(2,3,10,11,12,13- heksahydro-10-metoksy-9-metylo-l-okso-9,13-epoksy-1 H,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l 1- ylo (metyloamino]-2-oksoetylo]-karbami nowego,

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

154590-03-1	49%	ester 2-metylopropylowy kwasu [9S-(9a, 1 Ob, 1 lb,13a)]- (2,3,10,11,12,13 -heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1 -okso-9,13- epoksy-lH,9H-diindolo l,2,3-gh:3',2’,r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-ll-ylo)metylo- karbaminowego
154589-96-5	63%	[9S-(9a, 1 Ob, 11 b, 13a)]- N-(2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9- metylo-l,3-diokso-9,13-epoksy-lH,9H.-diindolo [l,2,3-gli:3',2',l'-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-11-ylo)-N-metylo- benzamid
174291-07-7		[9R-(9a, 1 Ob, 11 b, 13a)]-10,11,12,13 -terrahydro- 10-metoksy-9-metylo- ! l-(metyloamino)-9,l 3-epoksy-lH,9H-diindolo [ 1,2,3-gh:3',2', 1 '-lm]pirolo[3,4-j][ 1,7]benzodiazonino-1,3(2H)-dion,
154589-93-2	67%	ester 1,1-dimetylowy kwasu [9S-(9a,10b, t Ib,l3a)]-(2,3,1O,11,12,13- heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1,3-diokso-9,13-epoksy-1 H,9H- diindolo [ 1,2,3-gh:3’,2',l r-lm]pirolo[3,4-j][ 1,7]benzodiazonin-11 -ylo)metylo- karbarn i nowego,
112953-11-4		(3R,9S, 10R, 11R, 13 R)-2,3,10,11,12,13 -heksahydro-3-hydroksy-10- metoksy-9-metylo-1 1 -(mctyloamino)-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo [ 1,2,3-gh: 3 ',2', 1 ’-ImJpirolo[3,4-j ][ 1,7]benzodiazonin-1 -on
126221-76-9	83%	11-oksym (9S,10R,l lZ,13R)-2,3,9,10,12,13-heksahydro-10-metoksy-9- metylo-9,13-epoksy-1 Η, 11 H-di indolo 1 7 3-gh-3'2'.l'-lm]pirolo[3,4-j][l,7]bcnzodiazonino-l.l 1-dionu,
		. J

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

149622-43-5	66%	1 l-[[N-acetylo-l-0-metylo-4,6-0-(fenylometylcno)-a- normuranloilo]mety1oaπ^ino]-2,3,30J 1,12,13-beksahydro-lO- metoksy-9-metylo-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'- lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l-on
178276-05-6		(9S,10S,13R)-2,3,9,10,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-9,l 3- epoksy-lH,llH-diindolo[l,2,3-gh:3’,2',r-lm]pirolo[3,4- j][l,7]benzodiazonino-l ,11-dion
178276-05-6	88%	(9S,10S,13R)-2,3,9,10,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-9,13- epoksy-ΙΗ,Ι lH-diindolof l,2,3-gh:3',2'.r-lm]pirolo [3,4-j][l,7]benzodiazonino-l,l 1-dion
149622-59-3	77%	(9a, 1 Ob, 11 b, 13a)-11 -[[N-acetylo-4,6-0-( 1 -metyloetylideno)-1 -0- (fenylometylo)-a-izomuramoilo]metyloamino]-2,3,10,11,12,13 -heksahydro-9-metylo-10-metoksy-9,13-epoksy-1 H,9H-diindolo[ 1,2,3- gh: 3’,2’, 1 '-lm]pirolo[3,4-j ] [ 1,7]benzodiazonin-1 -on
178955-60-7	89%	N-[(9S,10R,llR,13R)-2,3,10,ll,12,13-heksahydro-l0-metoksy-9- metylo-1 -okso-9,13 -epoksy-1 H,9H-diindolo [1,2,3-gb:3',2',r-lm]piro1o[3,4-j][l,7]ben7.odiazonin-11 -ylo] -2- hydroksy-N-metylo-benzamid
165815-73-6	91%	N-[(9S,10R,llR,13R)-2,3,10,11,12,13-lieksaliydro-10-metoksy-9- metylo-l-okso-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l l-ylo]-4- hydroksy-N-metylo-benzamid,

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

149622-39-9	72%	(9a, 1 Ob, 11 b, 13 aj-11 -[ [N-acetylo-1 -0-( fenylmetylo)-a- muramoilo]metyloamino]-2,3,10,l 1,12,13-heksahydro-10-mctoksy-9- metylo-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo[ 1,2,3-gh:3',2', T-lm]pirolo-[3,4- j][l ,7]benzodiazonin-l-on
129623-30-9		(9S, 1OR, 11 R,13R)-1 l-(dimetyloamino)-2,3,10,l 1,12,13-heksahydro- 10-metoksy-9-metylo-9,13-epoksy- lH,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l-on,
112953-11-4		(3R,9S,10R,llR,13R)-2,3,10,ll,12,13-heksahydro-3-hydroksy-10- metoksy-9-metylo-l l-(metyloamino)-9,l 3-epoksy- 1H,9H- diindolo[ 1,2,3 -gh: 3 ',2', 1 '-lm]pirolo[3,4-j ] [ 1,7]benzodiazonin-1 -on
155848-16-1	89%	[9S-(9a,10b,llb,13a)]-N-(2,3,10,ll,12,13-heksahydro-10-metoksy-9- metyło-1 -okso-9,13-epoksy-1 H,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirolo[3,4-g][ 1,7]benzodiazonin-l l-ylo)-N-metyl- 3-pyridinekarboksamid
155848-17-2	85%	[9S-(9a, 1 Ob, 11 b, 13a)]-N-(2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9- metylo-1 -okso-9,13-cpoksy-1 H,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-g][l,7]benzodiazonin-ll-ylo)-N-metylo- pirazynokarboksamid
178276-00-1		11-oksym 2,3,9,10,12,13-hcksahydro-3-hydroksy-10-nrctoksy-9- metylo-9,13-cpoksy-1 Η, 11 H-diindolo[ 1,2,3-gh:3',2', 1 '-lm]pirolo [ 3,4-j J L1,7Jbenzodiazonmu-1,11 -dionu,

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

161927-20-4		[9S-(9a, 1 Ob, 11 a, 13a)]-N-(2,3,10,11,12,13-heksahydro-1O-mctoksy-9- metylo-1 -okso-9,13-epoksy-1 H,9H-diindoio [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7Jbenzodiazonin-l 1 -ylo)-N- hydroksy-formamid,
179237-49-1	41%	N-(2,3,10,11,12,13-heksahydro-3-hydroksy-10-metoksy-9-metylo-1 - okso-9,13-epoksy-1II, 911-diindolo [l,2,3-gh:3',2',r4m]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-] 1 -ylo)-N-melylo- benzamid
155848-20-7		[3R-(3a,9b,10a,lla,13b)]-N-(2,3,10,ll,12,13-heksahydro-3-hydroksy- 10-metoksy-9-metylo-l-okso-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo [ 1,2,3-gh:3',2', 1 '-lm]pirolo[3,4-j ][ 1,7]benzodiazonin-11 -ylo)-N-metylo- benzamid
149622-41-3	51%	(9a, 1 Ob, 1 lb, 13a)-11 -[[N-acetylo-6-O-(melylosulfonylo)-1 -0- (fenylomcly]o)-a-muramoiloJmetyloamino]-2,3,10,11,12,13-heksahydro -10-meloksy-9-metylo-, 9,13-epoksy-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',r- lm]pirolo[3,4-j] [ 1,7]benzodiazontn-1 -on
149713-64-4	76%	(9a,10b,l lb,13a)-l l-[[N-acetylo-l-O-(fenylometylo)-a- izoni nranioilo]metyloainino]-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy- 9-metylo-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo[ 1,2.3-gh:3',2', l'-lm]pirolo[3,4- j][ 1,7]benzodiazonin-l-on,

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

149622-54-8	94%	(9a, 1 Ob, 11 b,13a)-ll-[[N-acetylo-6-0-(metylosulfonylo)-a- muramoilo]metyloamino]-2,3,10,l l,12,13-heksahydro-10-metoksy- 9-metylo-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',ll-lm]pirolo[3,4- i][l,7]benzodiazonin-l-on,
149622-53-7	91%	(9a,10b,l lb,13a)-I l-[(N-acetylo-a-muramoilo)metyloamino]- 2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-9,13-epoksy- 1H,9H- diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l-on
149622-42-4	61%	(9a,10b,l lb,13a)-l l-[[N-acetylo-6-azydo-6-dezoksy-l-O- (feny1oniety]o)-a-muramoilo]rnetyloamino]-2,3,10,l 1,12.13-heksahydro -10-metoksy-9-metylo-,9,13-epoksy-lH,9H-diindolo[l ,2,3-gh:3',2',l·- lm]pirolo[3,4-j] [ 1,7]benzodiazonin-1 -on,
150622-14-3	99%	monometanosulfonian (9a,10b,l lb,13a)-l l-[[N-acetylo-6-amino-6- dezoksy-l-0-(fenylometylo)-a-inuramoilo]metyloamino]- 2,3,10,11,12,13-heksahydro -10-metoksy-9-metylo-9,13-epoksy-l H,9H-diindolo[l ,2,3-gh:3',2'. 1 lm]pirolo[3,4-j] [ 1,7]benzodiazonin-1 -onu,
149622-56-0	100%	(9a, 1 Ob, 11 b, 13 a)-1 l-[(N-Acetyl-6-amino-6-dezoksy-a- izomuramoilo)metyloamino]-2,3,10,l 1,12,13-heksahydro-lO-metoksy- 9-metylo-9,13-cpoksy-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',T-lm]pirolo[3,4- j] [ 1,7]benzodiazonin-1 -on,

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

149713-77-9	96%	(9a,10b,l lb,13a)-l l-[(N-acetylo-6-amino-6-dezoksy-b- muramoilo)metyloamino] -2,3,10,11,12,13 -beksab ydro-10-m etoksy-9- metylo-9,13-epoksy- lH,9H-diindolo[ 1,2,3-gh:3', 2', l’-lm]pirolo[3,4- j] [ 1,7]benzodiazonin-1 -on
149622-55-9	85%	(9a, 1 Ob, 11 b, 13a)-11 -[(N-acetylo-a-normuramoilo)metyloamino]- 2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-raetylo-9,13-epoksy-lH, 9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l-on
149622-45-7	43%	[9a, 1 Ob, 1 lb(S*),l3a]-fenylometylo 2-(acetyloamino)-2-dezoksy-3-O- [ 1 -[[(2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1 -okso-9,13 - epoksy-ΙΗ, 9H-diindolo[l,2,3-ghi3',2',l'-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzo- diazonin-1 l-ylo)metyloaminojkarbonylo]propylo]-a-D-glukopiranozyd
149622-60-6	76%	[9a, 1 Ob, 1 lb(S*),13a]-2-(acetyloamino)-2-dezoksy-3-O-[l- [[(2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-l -okso-9,13- cpoksy-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzo- diazonin-1 l-ylo)metyloamino]karbonylo]propylo]-a-D-glukopiranoza
149622-61-7	70%	(9a, 1 Ob, 11 b,l 3a)-11 - [ [N-acetylo-4,6-di-O-acetylo-1 -O-(fenylometylo)- a-muramoilo]metyloamino]-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10- metoksy-9-metylo-9,13-epoksy- lH,9H-diindolo[ 1,2,3-gh:3’,2',l'- lm]pirolo[3,4-j Ί [ 1,7]benzodiazonin-1 -on,
149622-62-8	22%	(9a, 1 Ob, 1 lb, 13a)-1 l-[[N-acetylo-4-O-acetylo-6-O-( 1 -oksooktadecylo)- l-0-(fenylometylo)-a-muramoilo]metyloamino]-2,3,10,l 1,12,13- heksahydro-10-metoksy-9-metylo-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo[ 1,2,3- gh:3',2’, l’-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l-on

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

160335-31-9	90%	[9S-[9a,10b,llb(R*),13a]]-N-(2,3,10,ll,12,13-heksahydro-10- met:oksy-9-metylo-1-okso-9,13-cpoksy-lH,9H-diindolo[l ,2,3- gh:3',2',l’-lm]pirolo[3,4-j][l ,7]benzodiazonin-l l-yl)-N-metylo-2- [(tetrahydro-2H-piran-4-ylo)oksy]-propanamid
149622-49-1	74%	ll-[[N-acetyło-l-dezoksy-4,6-0-(fenylometyleno)- muramoilo]metyloamino]-2,3,10,1 l,12,13-heksahydro-10-metoksy-9- metylo-9,l3-cpoksy-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirolo[3,4- j][l,7]benzodiazonin-l-on
149622-63-9	98%	(9a,10b,l lb,13a)-l l-[(N-acetylo-l-dezoksymuramoilo)metyloamino]- 2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-9,13 -epoksy-1H, 9H-diindolo[ 1,2,3-gh:3',2', 1 '-lm]pirolo[3,4-j] [ 1,7]benzodiazonin-1 -on
149622-64-0	27%	(9a, 1 Ob, 11 b, 13a)-11 - [ [N -acetylo-4-Ο- acetylo-6- O-( 1 -ok sooktadecylo)- a-muramoilo]metyloam.ino]-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy -9-metylo-9,]3-epoksy-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3,,2,,l'-lm]pirolo[3,4- j][l,7]bcnzodiazonin-l-on
149622-65-1	74%	(9a,10b,llb,13a)-ll-[(N-Acetyl-4,6-di-O-acetyl-a- muramoyl)metyloamino]-2,3,l 0,11, 12,13-heksahydro-10-metoksy-9- metylo-9,13-epoksy-l H,9H-diindolo[ 1,2,3-gh:3',2', f-lm]pirolo[3,4- j ] [ 1,7]benzodi azonin-1 -on,
149622-66-2 i		(9a, 1 Ob, 11 b, 13a)-l 1 -[[N-acetylo-1,4-di-O-acetylo-ó-O-( 1 - oksooktadecylo)-a-muramoilo]metyloamino]-2,3,10,11,12,13- heksahydro-10-mctoksy-9-metylo-9,I3-epoksy-lH,91I-diindolo[l,2,3- gh:3',2', l'-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l-on

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

126572-73-4		(9S, 10R, 11R, 13R)-2,3,10,11,12,13-heksahydro-1 l-hydroksy-10- metoksy-9-mety!o-9,l 3-epoksy-lH,9H-dnndolo [1.2,3-gh:3',2’,r-lm]piroło[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l-on
187457-76-7		kwas [9S-(9a, 1 Ob, 13a)]-[[(2,3,9,10,12,13-heksahydro-10-metoksy-9- metylo-1 -okso-9,13 -cpoksy-1 Η, 11 H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-ł 1- ylideno)amino]oksy]-octowy
149622-68-4	93%	(9a,10b,l lb,13a)-l l-[(N-acetylo-6-0-acetylo-l- dezoksymuramoilo)metyloamino ] -2,3,10,11,12,13 -heksahydro-10- metoksy-9-metylo-, 1 l-[(N-acetylo-6-0-acetylo-l - dezoksymuramoilo)metyloammo] -2,3,10,11,12,13 -heksahydro-10- metoksy-9-metylo-9,13-epoksy- 1H, 9H-diindolo[ 1,2,3-gh:3',2', 1 '- lm]pirolo[3,4-j][l ,7]benzodiazonin-l-on
149622-70-8	67%	(9a, 1 Ob, 11 b, 13 a)-11 -[[N-acetylo-1 -dezoksy-6-0-[(4- metylofenylo)siilfoiiylo]muranioilo]metyloamino]-2,3,10,l 1,12,13- heksahydro-10-metoksy-9-metylo-, 9,13-epoksy-1 H,9H-diindolo[ 1,2,3- gh:3',2’,l'-lni]pirolo[3,4-jJ[l,7]benzodiazonin-l-on
150654-80-1	97%	monomeianosulfonian (9a,10b,l lb,13a)-l ł-[(N-acetylo-6-amino-l,6- didezoksyrnuramoilo)metyloamino]-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10- metoksy-9-inetylo-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l·- lmjpirolofS^-jIfl^lbenzodiazonin-l-onu,

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

239785-03-6	100%	(9R, 1 OS, 11S, 13 S)-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-hydroksy-9-metylo- 1 1-(metyloamino)-,9,1 3-epoksy-lH,9H-diindolo [L2,3-gh:3,,2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l-on
187457-78-9	77%	1 l-{0-acetyloksym)[9S-(9a,10b,13a)]-2,3,9,10,12,13-heksahydro-10- metoksy-9-metylo-9,13-epoksy-1H,1 lH-diindolo[ 1,2,3-gh:3',2', 1'- lm]pirolo[3,4-j] [ 1, 7]benzodiazonino-1,11 -dionu,
126221-77-0	96%	(9S, 1OR, 1 IR, 13R)-11 -amino-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy- 9-metylo-9,13-cpoksy-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-]m] pirolo[3,4-j][l,7]beiizodiazonin-l-on,
160251-50-3	89%	[9S-[9a,10b,l lb(S*),13a]]-N-(2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy- 9-metyol-1 -okso-9,13-epoksy-1H, 9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l l-y!o)-N-metylo- 2-[(tetrahydro-2H-piran-4-ylo)oksy]-propanamid
160251-52-5	94%	[9S-(9a,10b,l lb,13a)]-N-(2,3,10,l 1,12,13-heksahydro-ł0-metoksy-9- metylo-1 -okso-9,13-epoksy-1 H,9H-diindolo [ 1,2,3-gh:3',2', l'-im]pirolo[3,4-j][ 1,7]benzodiazonin-l l-y!o)-N-metylo- 2-[(tetrahydro-2H-piran-4-yl)oksy]-acetamid
187457-79-0		[9S-(9a, 1 Ob, 13a)]-2,3,9,10,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-11 - [(O-metylosułfonylo)oksym], 9,13-epoksy-lH,l lH-diindolo [ 1,2,3-gh: 3 ',2', 1 -lm]pirolo[3,4-j] [ 1,7]benzodiazonino-1,11 -dion,
149109-23-9		(9S, 10R, 11R, 13R)-11 -(diraeiyloksydoamino)-2,3,l 0,11,12,13- heksahydro-10-metoksy-9-metylo-9,l 3-epoksy-1 H,9_H-diindolo [ 1.2,3-gh :3',2', 1 ’-]m]pirolo[3,4-j ] [ 1,7]benzodiazonin-1 -on,

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

160251-55-8	85%	[9S-(9a, 10b,l lb,13a)]-N-(2,3,10,l l,12,13-heksahydro-10-metoksy-9- metylo-1 -okso-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',T-lm] pirolo[3,4-j][l,7]bcnzodiazonin-l l-ylo)-N,2-dimetylo-2-[(tetrabydro- 2H-piran-4-yl)oksy]-propanamid
187457-73-4	89%	11-oksym [9S-(9a, 1 Ob, 13a)]-2,3,9,l 0,12,13-heksahydro-10-hydroksy-9- metylo-9,13-epoksy- 1H,1 lH-diindolo[l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo [3,4-j][ 1,7]bcnzodiazonino-1,11 -dionu,
187457-73-4		jak wyżej
406703-32-0		(9S,10R,llR,13R)-ll-amino-2,3,10,l 1,12,13-heksahydro-10-hydroksy- 9-metylo-9,13-epoksy-1 H,9H-dimdolo [ 1,2,3-gh:3',2', 1 '-lmjpirolo [3,4-j ] [ 1,7]benodiazonin-l -on
120685-11-2		N-[(9S, 10R, 11R, 13R)-2,3,10,11,12,13-heksahydro -10-metoksy-9- metylo-1 -okso-9,13-epoksy-111,9H-di indolo [l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-ll-ylo]-N-metylo- benzamid
187457-71-2		11 -[0-(fenylometylo)oksym] [9S-(9a, lOb, 11E, 13a)J-2,3,9,10,12,13- heksahydro-10-metoksy-9-metylo-,9,13 -epoksy-1 Η, 11 H-diindolo[ 1,2,3- gh:3’,2’,r-lm] pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonino-l,l 1 -dionu,
187457-75-6		[9S-(9a,10b,13a)]-2,3,9,10,12,13-heksahydro-10-hydroksy-9-metylo- 9,13-epoksy-lH,l lH-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirolo [3,4-j] [1,7]benzodiazonino-1,11 -dion

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

120685-37-2		ester fenylowy kwasu (9a,10b,I lb, 13a)-(2,3,10,11,12,13-heksahydro- 10-metoksy-9-mety! o-1 -okso-9,13-epoksy-1 H,9H-dnndolo[ 1,2,3 - gh:3’,2',r im]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonm-l l-ylo)metylo- karbaminowego,
120685-47-4		ester metylowy kwasu (9a,10b,l lb,l3a)-4-[[(2,3,i0,ll,l2,ł3- heksahydro-10-metokśy-9-metylo-l-okso-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo [1,2,3-gh:3’,2',l '-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l 1- yio)metyloamino]karbonylo]-benzoesowego,
157318-74-6		kwas [9S-(9a, 10b,l lb,13a)]-4-[[(2,3,10,l 1,12,13-heksahydro-10- metoksy-9-metylo-1 -okso-9,13-epoksy-1 H,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2'J'-lmjpiro]o[3,4-jJ[l,7]benzodiazonin-l 1- ylo)metyloamino]karbonylo]-benzoesowy
159404-67-8	64%	ester fenylometylowy (2,3,10,11,12,13-heksahydro-l 0-metoksy-9- metylo-l-okso-9,13-epoksy-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',r-lm]pirolo [3,4-j ] [ 1,7]benzodiazonin- i 1 -ylo)metylo-karbaminowego,
124078-41-7	99%	monochlorowodorek [9S-(9a,10b,l lb,13a)]-3-amino-N- (2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1 -okso-9,13- epoksy-IH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2’,r-lm]pirolo[3,4- j] [ 1,7]benzodiazonin-11 -ylo)-N-metylo-propanamidu,
124078-44-0	87%	ester 11-dimetylowy kwasu [9S-(9a,10b, 1 lb,13a)]-[3-[(2,3,l 0,11,12,13- heksahydro-10-metoksy-9-metylo-l -okso-9,13-epoksy-l H,9H-diindolo [l,2,3~gh:3y2',r-lm]piroloL3,4-j][l,7]benzodiazonin-l 1- ylo)metyloamino]-3-oksopropylo]-karbaminowego

PL 211 461 B1 cd. tabeli I

62996-74-1

100%

(9S,1OR,11R,13R)-2,3,1O,11,12,13-heksahydro- 10-metoksy-9-metylo- 11 -(metyłoamino)-9,13 -epoksy-1 H,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2’,l’-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l-on

Nasz wynalazek jest dalej poparty danymi ujawnionymi przez następujące osoby:

Weisberg E., Boulton C. Kelly L.M., Manley P., Fabbro D., Meyer T., Gilliland D.G. i Griffin J.D.

w czasopiśmie Cancer Cell („Inhibition of mutant FLT3 receptors in leukemia cells by the small molecule tyrosine kinase inhibitor PKC412”; 2002 Jun;1(5):433-43).

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie pochodnych staurosporyny o wzorach:

   PL 211 461 B1 w którym

   R1 i R2, oznaczają, niezależnie od siebie, alkil niepodstawiony lub podstawiony przez atom fluorowca, C6-C14-aryl, hydroksyl, C1-C7-alkoksyl, fenylo-C1-C7-alkoksyl lub fenyloksyl, C1-C7-alkanoiloksyl lub benzoiloksyl, grupę aminową, C1-C7-alkiloaminową, C1-C7-alkanoiloaminową, fenylo-C1-C7-alkiloaminową, N,N-di-C1-C7-alkiloaminową, N,N-di-(fenylo-C1-C7-alkilo)aminową, cyjano, merkapto, C1-C7-alkilotiol, karboksyl, C1-C7-alkoksykarbonyl, karbamoil, N-mono- lub N-C1-C7-alkilokarbamoil lub N,N-di-C1-C7-alkilokarbamoil, sulfonyl, C1-C7-alkanosulfonyl Iub C1-C7-alkoksysulfonyl, aminosulfonyl lub N-mono- lub N-C1-C7-alkiloaminosulfonyl lub N,N-di-C1-C7-alkiloaminosulfonyl; wodór; atom fluorowca; hydroksyl; C1-C7-alkoksyl; C6-C14-aryloksyl; C6-C14-arylo-C1-C7-alkoksyl, C1-C7-alkanoiloksyl; C6-C14-arylokarbonyloksyl; aminową; aminową mono lub dipodstawioną przez C1-C7-alkil, C6-C14-aryl, C6-C14-arylo-C1-C7-alkil, C1-C7-alkanoil lub C6-C12-arylokarbonyl; cyjanową; nitrową; merkapto; C1-C7-alkilotiol; C6-C14-arylotiol; C6-C14-arylo-C1-C7-alkilotiol; C1-C7-alkanoilotiol; C6-C14-arylo-C1-C7-alkanoilotiol; karboksyl; C1-C7-alkoksykarbonyl; C6-C14-arylo-C1-C7-alkoksykarbonyl; C6-C14-aryloksykarbonyl; karbamoil; karbamoil N-monopodstawiony lub N,N-dipodstawiony przez C1-C7-alkil, C6-C14-aryl lub C6-C14-arylo-C1-C7-alkil; sulfonyl; C6-C14-arylosulfonyl; C6-C14-arylo-C1-C7-alkanosulfonyl; C1-C7-alkanosulfonyl; aminosulfonyl lub aminosulfonyl N-monopodstawiony lub N,N-dipodstawiony przez C1-C7-alkil, C6-C14 aryl lub C6-C14-arylo-C1-C7-alkil;

   n i m oznaczają, niezależnie od siebie, liczbę od 0 do 4, włącznie z 0 i 4; n' i m' oznaczają, niezależnie od siebie, liczbę od 1 do 4, włącznie z 1 i 4;

   R3, R4, R8 i R10 oznaczają, niezależnie od siebie, wodór, nasycony lub nienasycony o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym C1-C7-alkil, C1-C7-alkenyl, C1-C7-alkadienyl, rodnik C1-C7-alkilowy podstawiony przez podstawniki acykliczne, C1-C29-karbocyklo- lub C1-C29-karbocyklo-C1-C7-alkil, C1-C29-karbocyklo-C1-C7-alkenyl, heterocyklo do 20 atomów węgla i do 9 heteroatomów, lub heterocyklo-C1-C7-alkil do 20 atomów węgla i do 9 heteroatomów, podstawnik acylowy o wzorze Y-C(=W), gdzie W oznacza tlen, siarkę, lub grupę iminową, a Y oznacza wodór, hydrokarbyl R⁰ do 29 atomów węgla, hydrokarbyloksyl R⁰-O-, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, zwłaszcza grupę o wzorze R⁰HN- lub R⁰R⁰N-, w której R⁰ oznacza C1-C7-alkil, amino-C1-C7-alkil, w której grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez C1-C7-alkoksykarbonyl; tetrahydropiranyloksylo-C1-C7-alkil; fenyl; C1-C7-alkoksyfenyl; imidazolilo-C1-C7-alkoksyfenyl; karboksyfenyl; C1-C7-alkoksykarbonylofenyl; flourowco-C1-C7-alkilofenyl; imidazol-1-ilofenyl; pirolidyno-C1-C7-alkilofenyl; piperazyno-C1-C7-alkilofenyl; (4-C1-C7-alkilopiperazynometylo)-fenyl; morfolino-C1-C7-alkil; morfolino-C1-C7-alkilofenyl; piperazynokarbonylofenyl; lub (4-C1-C7-alkilopiperazyno)fenyl; gdzie R4 może być nieobecny;

   lub R3 oznacza podstawnik acylowy o wzorze Y-C(=W), posiadający do 30 atomów węgla a R4 nie oznacza acylu;

   p oznacza 0, jeżeli R4 jest nieobecne, lub oznacza 1, jeżeli zarówno R3 i R4 są obecne i w każdym przypadku oznaczają wyżej wymienione rodniki;

   R5 oznacza wodór, nasycony lub nienasycony o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym C1-C7-alkil, C1-C7-alkenyl, C1-C7-alkadienyl, rodnik C1-C7-alkinylowy podstawiony przez podstawniki acykliczne, C1-C29-karbocyklo, C1-C29-karbocyklo-C1-C7-alkil, C1-C29-karbocyklo-C1-C7-alkenyl, heterocyklo do 20 atomów węgla i do 9 heteroatomów, lub heterocyklo-C1-C7-alkil do 20 atomów węgla i do 9 heteroatomów, grupę acylową o wzorze Y-C(=W), gdzie W oznacza tlen, siarkę, lub grupę iminową, a Y oznacza wodór, hydrokarbyl R⁰ do 29 atomów węgla, hydrokarbyloksyl R⁰-O-, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, zwłaszcza grupę o wzorze R⁰HN- lub R⁰R⁰N-, w której R0 oznacza C1-C7-alkil; amino-C1-C7-alkil, w której grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez C1-C7-alkoksykarbonyl; tetrahydropiranyloksylo-C1-C7-alkil; fenyl; C1-C7-alkoksyfenyl; imidazolilo-C1-C7-alkoksyfenyl; karboksyfenyl; C1-C7-alkoksykarbonylofenyl, flourowco-C1-C7-alkilofenyl; imidazol-1-ilofenyl, pirolidyno-C1-C7-alkilofenyl; piperazyno-C1-C7-alkilofenyl; (4-C1-C7-alkilopiperazynometylo)fenyl; morfolino-C1-C7-alkil; morfolino-C1-C7-alkilofenyl; piperazynokarbonylofenyl; lub (4-C1-C7-alkilopiperazyno)fenyl:

   R7, R6 i R9 oznaczają podstawnik acylowy o wzorze Y-C(=W), gdzie W oznacza siarkę, lub grupę iminową, a Y oznacza wodór, atom fluorowca; hydroksyl; C1-C7-alkoksyl; C6-C14-aryloksyl; C6-C14-arylo-C1-C7-alkoksyl, C1-C7-alkanoiloksyl; C6-C14-arylokarbonyloksyl; grupę aminową, aminową mono lub dipodstawioną przez C1-C7-alkil, C6-C14-aryl, C6-C14-arylo-C1-C7-alkil, C1-C7-alkanoil lub C6-C12-arylokarbonyl; cyjanową, nitrową, markapto, C1-C7-alkilotiol; C6-C14-alkilotiol; C6-C14-arylo-C1-C7-alkilotiol; C1-C7alkanoilotiol; C6-C14-arylo-C1-C7-alkanoilotiol, karboksyl; karbonyl, karbonylodioksyl, C1-C7-alkoksykarbonyl; C6-C14-arylo-C1-C7-alkoksykarbonyl; C6-C14-aryloksykarbonyl, karbamoil, karbamoil N-monoPL 211 461 B1 lub N,N-dipodstawiony przez C1-C7-alkil, C6-C14-aryl lub C6-C14-arylo-C1-C7-alkil; sulfonyl; C6-C14-arylosulfonyl, C6-C14-arylo-C1-C7-alkanosulfonyl; C1-C7-alkanosulfonyl, aminosulfonyl lub aminosulfonyl N-monopodstaiony lub N,N-dipodstawiony przez C1-C7-alkil, C6-C14-aryl lub C6-C14-arylo-C1-C7-alkil;

   X oznacza 2 atomy wodoru; 1 atom wodoru i hydroksyl; tlen; lub wodór i niższy alkoksyl;

   Z oznacza wodór lub niższy alkil; i dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są albo nieobecne w pierścieniu A i zastąpione przez 4 atomy wodoru, a dwie faliste linie w pierścieniu B razem z odpowiednim równoległym wiązaniem, oznaczają podwójne wiązanie, albo dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są nieobecne w pierścieniu B i zastąpione przez całkowitą liczbę 4 atomów wodoru, a dwie faliste linie w pierścieniu A razem odpowiednim równoległym wiązaniem, oznaczają podwójne wiązanie;

   lub zarówno w pierścieniu A, jak i w pierścieniu B wszystkie 4 wiązania oznaczone falistymi liniami są nieobecne i zastąpione przez całkowitą liczbę 8 atomów wodoru;

   lub jej soli, jeżeli jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym.
2. 2. Zastosowanie pochodnej staurosporyny według zastrz. 1, znamienne tym, że pochodna staurosporyny stanowi związek o wzorze I, w którym każde m i n oznacza 0;

   R3 i R4 oznaczają niezależnie od siebie wodór, niepodstawiony lub mono- lub dipodstawiony C1-C7-alkil, zwłaszcza monopodstawiony przez rodniki wybrane niezależnie od siebie sposród rodników karboksylowych; C1-C7-alkoksykarbonyl; i cyjano;

   lub

   R4 oznacza wodór lub -CH3, a

   R3 oznacza acyl o podwzorze R⁰-CO, w którym R⁰ oznacza C1-C7-alkil; amino-C1-C7-alkil, w którym grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez C1-C7-alkoksykarbonyl; tetrahydropiranyloksylo-C1-C7-alkil; fenyl; imidazolilo-C1-C7-alkoksyfenyl; karboksyfenyl; C1-C7-alkoksykarbonylofenyl; fluoro-C1-C7-alkilofenyl; imidazol-1-ilofenyl; pirolidyno-C1-C7-alkilofenyl; piperazyno-C1-C7-alkilofenyl; (4-C1-C7-alkilopiperazynometylo)fenyl; morfolino-C1-C7-alkilofenyl; piperazynokarbonylofenyl; lub (4-C1-C7-alkilopiperazyno)fenyl;

   lub oznacza acyl mający podwzór R⁰-O-CO-, w którym R⁰ oznacza C1-C7-alkil;

   lub oznacza acyl o podwzorze R⁰HN-C(=W)-, w którym W oznacza tlen i R⁰ posiada następujące znaczenie: morfolino-C1-C7-alkil, fenyl, C1-C7-alkoksyfenyl, karboksyfenyl lub C1-C7-alkoksykarbonylofenyl lub R3 oznacza C1-C7-alkilofenylosulfonyl, zwłaszcza 4-toluenosulfonyl;

   R5 oznacza wodór lub C1-C7-alkil,

   X oznacza 2 atomy wodoru lub tlen;

   Z oznacza metyl lub wodór;

   lub jej soli, jeżeli obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczce i zespłom mielodysplastycznym.
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2 do leczenia ostrej białaczki mieloblastycznej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka.

   PL 211 461 B1
4. 4. Zastosowanie N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1-okso-9,13-epoksy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-ilo]-metylobenzoamidu o wzorze VII, lub jego soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym.
5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, do leczenia ostrej białaczki mieloblastycznej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka.
6. 6. Preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek, znamienny tym, że zawiera; W[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1-okso-9,13-epoksy-1H,9H-diindolo[1,2,-3-gh:3',2',1'-lm]pirolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-ilo]-N-metylobenzamid o wzorze (VII).
7. 7. Zestaw farmaceutyczny, zawierający lek, materiał do pakowania i instrukcję, znamienny tym, że zawiera N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1-okso-9,13-epoksy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-ilo]-N-metylobenzo-amid o wzorze VII, jak zdefiniowano w zastrz. 6 lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól zawartą w tym zestawie, przy czym instrukcja wskazuje, że związek o wzorze VII lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól ma być podawana ssakom chorym na białaczkę lub zepół mielodysplastyczny w ilości od 100 mg do 300 mg, korzystnie 220 do 230 mg, korzystniej 225 mg, zgodnie ze specyficznym reżimem dawkowania w celu zahamowania rozwoju białaczki lub zespołu mielodysplastycznego.
8. 8. Zestaw według zastrz. znamienny tym, że zawiera instrukcję która wskazuje, że związek o wzorze VII jest podawany trzy razy dziennie w całkowitej dawce 220 do 230 mg, korzystnie 225 mg dziennie i korzystnie w dawce 70 do 80 mg, najkorzystniej 75 mg na pojedyncze podanie do leczenia białaczek, szczególnie ostrej białaczki mieloblastycznej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka.