WO2020253862A1 - 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用 Download PDF

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WO2020253862A1
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alkyl
substituted
cycloalkyl
group
amino
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PCT/CN2020/097369
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高鹏
王少宝
孙广俊
修文华
谭松良
蔡家强
包如迪
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上海翰森生物医药科技有限公司
江苏豪森药业集团有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and specifically relates to a nitrogen-containing aryl phosphorus oxide derivative inhibitor and a preparation method and application thereof.
  • EGFR Extracellular Growth Factor Receptor
  • EGF epidermal growth factor
  • TGF ⁇ transforming growth factor ⁇
  • the activated EGFR forms a homodimer on the cell membrane, or forms a heterodimer with other receptors in the family (such as ErbB-2, ErbB-3, or ErbB-4), causing the key tyrosine in EGFR cells
  • Phosphorylation of acid residues activates downstream signaling pathways in cells and plays an important role in cell proliferation, survival and anti-apoptosis.
  • EGFR activation mutations can lead to excessive activation of EGFR, promote cell transformation into tumor cells, and play an important role in tumor cell proliferation, invasion, metastasis and angiogenesis. It is an anti-cancer drug, especially An important target for the development of lung cancer treatment drugs.
  • the first generation of EGFR small molecule inhibitors including gefitinib (Iressa) and erlotinib (Tracet) have shown good efficacy in the treatment of lung cancer. They have been used as first-line drugs for the treatment of EGFR activating mutations ( Including L858R and delE746_A750) non-small cell lung cancer (NSCLC).
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • Osimertinib (Osimertinib or AZD9291) is a third-generation EGFR TKI inhibitor. It has a high response rate and good therapeutic effect against drug resistance caused by the EGFR T790M mutation. It was approved by the U.S. FDA in November 2015 for accelerated marketing. Clinically, it can effectively treat patients with advanced non-small cell lung cancer with EGFR T790M resistance mutations. Although osimertinib has achieved great success in the clinical treatment of EGFR T790M mutation non-small cell lung cancer, patients still inevitably develop drug resistance after 9 to 14 months of treatment. Studies have shown that up to 20-40% of drug-resistant patients are due to the EGFR C797S mutation.
  • the EGFR C797S mutation converts the cysteine at position 797 to serine, causing osimertinib to fail to form a covalent bond with the EGFR protein, causing drug resistance.
  • EGFR C797S resistance mutations there are no effective inhibitors against EGFR C797S resistance mutations. Therefore, there is an urgent need to develop new and highly active EGFR inhibitors to solve the drug resistance problem caused by the EGFR C797S mutation.
  • EAI0450 a compound resistant to EGFR C797S, belongs to an EGFR allosteric inhibitor. After being combined with EGFR monoclonal antibodies such as cetuximab, it is a model of in vivo pharmacodynamics for L858R/T790M/C797S mutant mice It showed a good anti-tumor effect, but the compound was ineffective as a single agent and could not inhibit the C797S drug resistance mutation containing deIE746_A750, and failed to enter clinical studies. In 2017, Ken Uchibori et al.
  • Lung cancer is a major disease threatening human health, and the mortality rate of lung cancer is the first among all malignant tumors.
  • the incidence of lung cancer is increasing year by year, with about 700,000 new cases each year.
  • my country’s lung cancer cases with EGFR activating mutations account for about 35% of all NSCLC.
  • the use of first or third generation EGFR inhibitors can have a good therapeutic effect, but new drug-resistant mutations will be generated later, so new developments
  • the first generation of anti-drug resistant EGFR inhibitors has huge clinical and market value.
  • the purpose of the present invention is to provide a compound represented by general formula (IA), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and the compound structure is as follows:
  • X 1 or Y 1 are each independently selected from bond, -O-, -NR AA -, -S- or -CR AA R BB -; preferably bond, -O-, -NH-, -NCH 3 -, -S -Or -CH 2 -;
  • R a is selected from hydrogen, deuterium, hydroxy, amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halo, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group , Heterocyclyl, oxoheterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR CC , -(CH 2 ) n NR CC R DD , -(CH 2 ) n NR CC C(O) R DD , -NR CC C(O)NR DD R EE , -C(O)NR CC R DD , -NR CC S(O) m R DD , -(CH 2 ) n S(O) m NR CC R DD , -(CH 2 ) n C(O)R CC , -NR
  • R a is linked with ring A1 to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are optionally further selected from hydrogen , Deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl , -(CH 2 ) n R CC , aryl and heteroaryl substituted by one or more substituents;
  • R AA or R BB are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, alkene Group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group, wherein the alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, halogenated alkoxy group, alkenyl group, Alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, oxo, Nitro, cyano, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or
  • R AA or R BB and ring A1 or B1 can be linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are any Optionally further selected from hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, ring Alkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are substituted by one or more substituents, preferably linked to form a C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, C 3-6 aryl group Or a 3-6 membered heteroaryl group, more preferably a C 5-6 cycloalkyl group, a 5-6 membered heterocyclic group, a C 5-6 aryl group
  • R CC , R DD or R EE are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogenated alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, halogenated alkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, Amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, Oxo, nitro, cyano, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstitute
  • any two of R CC , R DD or R EE may be linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups , Optionally further selected from hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl , Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted by one or more substituents;
  • n is an integer of 0-2;
  • n is an integer of 0-2.
  • R CC and R DD are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, alkene Group, alkynyl group, trimethylsilyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group, wherein the alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, halogenated alkyl group Oxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted Amino, oxo, nitro, cyano, substituted or unsubsti
  • R CC and R DD may be linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are optionally further selected From hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, hetero One or more substituents in the cyclic group, aryl group and heteroaryl group are substituted.
  • a preferred embodiment of the present invention is to provide a compound represented by general formula (IB), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, the structure of which is as follows:
  • X 1 or Y 1 are each independently selected from -O-, -NR AA -, -S- or -CR AA R BB -, preferably -O-, -NH-, -NCH 3 -, -S- or -CH 2 -;
  • M 2 , M 3 , M 4 or M 5 are each independently selected from N, S, CH, or CR aa , preferably O, S, N or CH;
  • M 0 or M 1 is each independently selected from N, S, CH, NR aa or CR aa R bb when present , preferably O, S, N or CH, more preferably S, N or CH;
  • Ring A is selected from cycloalkyl or aryl, preferably phenyl;
  • Ring D is selected from substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl group or substituted or unsubstituted heteroaryl group, preferably substituted or unsubstituted C 3-6 ring Alkyl group, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted C 5-6 aryl group or substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group, more preferably containing 1-3 nitrogen atoms Or 5-6 membered heteroaryl or heterocyclic group of oxygen atom, more preferably
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, Heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group, preferably hydrogen, alkyl or halogen, more preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, fluorine, chlorine, bromine or iodine, further preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, fluorine , Chlorine or bromine;
  • R 1 or R 5 are each independently selected from hydrogen, deuterium, oxygen, nitrogen, alkyl, deuterated alkyl, halogenated alkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkene Group, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, oxoheterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR CC , -(CH 2 ) n NR CC R DD , -(CH 2 ) n NR CC C(O)R DD , -NR CC C(O)NR DD R EE , -C(O)NR CC R DD , -NR CC S(O) m R DD , -(CH 2 ) n S(O) m NR CC R DD , -(CH 2 ) n C(O)R CC ,
  • R 1 and R 5 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and Heteroaryl, optionally further selected from hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, Substituted by one or more substituents among hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -(CH 2 ) n R CC , aryl and heteroaryl;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogenated alkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, alkyl substituted Mercapto, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted hetero Aryl, preferably hydrogen, alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxy, mercapto, alkoxy, -SR aa or substituted or unsubstituted alkynyl, more preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl Group, halogen, hydroxy, mercapto, C
  • R 3 and R 4 , R 3 and Y 1 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl groups are Optionally further selected from hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are substituted by one or more substituents, preferably substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocycle Group, substituted or unsubstituted C 5-6 aryl group or substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group, more preferably substituted or unsubstituted 5-6
  • R aa or R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, alkene Group, alkynyl group, oxo group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group, wherein said alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, halogenated alkoxy group , Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, Oxo, thio, nitro, cyano, substituted or unsubsti
  • R aa or R bb is linked with a phosphorus atom to form a heterocyclic group or heteroaryl group, wherein the heterocyclic group and heteroaryl group are optionally further selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, haloalkyl group , Halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Is substituted by one or more substituents, preferably 3-6 membered heterocyclic group, more preferably
  • x is an integer of 0-2;
  • y is an integer from 0-4;
  • q is an integer of 0-2;
  • n is an integer of 0-2.
  • R 1 or R 5 are each independently selected from hydrogen, deuterium, oxygen, nitrogen, alkyl, deuterated alkyl, halogenated alkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, halogen, amino, Nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, oxoheterocyclyl, spirocycloalkyl, bridged cycloalkyl, fused ring alkyl, bridged heterocyclyl, spiro hetero Cyclic, fused heterocyclic, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR CC , -(CH 2 ) n NR CC R DD , -(CH 2 ) n NR CC C(O)R DD , -NR CC C(O)NR DD R EE , -C(O)NR CC R DD ,
  • R 1 and R 5 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and Heteroaryl, optionally further selected from hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, Hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -(CH 2 ) n R CC , -(CH 2 ) n NR CC R DD , -(CH 2 ) n C(O)R CC , aryl and heteroaromatic One or more substituents in the group are substituted.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by general formula (I), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the structure of the compound represented by general formula (I) is as follows:
  • M 1 , M 2 and M 3 are the same or different, and are independently selected from O, N, S, CH, NR aa or CR aa R bb ;
  • Ring A is selected from cycloalkyl or aryl
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, Heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group;
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hetero Cyclic, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa S(O) m R bb , -(CH 2 ) n S(O) m NR aa R bb , -(CH 2 ) n C(O)R aa , -NR aa C(O)OR bb ,
  • R 3 and R 4 are the same or different, and are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogenated alkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hetero Cyclic, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa S(O) m R bb , -(CH 2 ) n S(O) m NR aa R bb , -(CH 2 ) n C(O)R aa , -NR aa C(O)OR bb ,
  • R 1 and R 5 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and Heteroaryl is optionally further selected from hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy Substituted by one or more substituents in alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogenated alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, halogenated alkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, Amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted amino, oxygen Substitute, nitro, cyano, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or
  • any two of R aa , R bb and R cc may be linked to form a cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl groups
  • the group is optionally further selected from hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl , Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted by one or more substituents;
  • x is an integer of 0-2;
  • y is an integer from 0-4;
  • q is an integer of 0-2;
  • n is an integer of 0-2;
  • n is an integer of 0-2.
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl , Alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb ,- NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa S(O) m R bb , -(CH 2 ) n S(O) m NR aa R bb , -( CH 2 ) n C(O)R aa , -NR a
  • R 3 and R 4 are the same or different, and are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogenated alkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, Alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -SR aa ;
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hetero Cyclic, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa S(O) m R bb , -(CH 2 ) n S(O) m NR aa R bb , -(CH 2 ) n C(O)R aa , -NR aa C(O)OR bb ,
  • R 1 and R 5 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and Heteroaryl groups are optionally further selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy , Hydroxyalkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb and -(CH 2 ) n C(O)R aa is substituted by one or more substituents;
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogenated alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, halogenated alkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, Amino, alkenyl, alkynyl, trimethylsilyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl group, deuterated alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group Group, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxyl, substituted or Unsubstituted amino, oxo, nitro, cyano, substituted or unsub
  • any two of R aa , R bb and R cc may be linked to form a cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl groups
  • the group is optionally further selected from hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl , Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted by one or more substituents.
  • a preferred embodiment of the present invention is to provide a compound represented by general formula (IC-A) or general formula (IC-B), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, the structure of which is as follows:
  • the presence or absence of M, when present, is selected from O, S, NR aa , CR aa R bb , NR aa (CR bb R cc ) n , O(CR aa R bb ) n or NR aa C(O)(CR bb R cc ) n , preferably O, S, NH, NCH 3 , CH 2 , CH 3 CH, NHC(O)CH 2 , NHC(O)CH 2 CH 2 , NHC(O)CH 2 CH 2 CH 2 , OC (F 2 )CH 2 , NHCH 2 CH 2 or N(CH 3 )CH 2 CH 2 ;
  • M 6 or M 7 is independently selected from N or CR aa when present ;
  • ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl when present, preferably C 3-8 monocyclic cycloalkyl, bridged cycloalkyl, spirocycloalkyl, fused cycloalkane Group, 3-8 membered monocyclic heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group, fused heterocyclic group, aryl group or 3-8 membered heteroaryl group, more preferably containing 1-2 N or O atoms 5-7 membered heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group or condensed heterocyclic group, more preferably
  • ring C when present, is selected from cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl, preferably C 3-8 monocyclic cycloalkyl, bridged cycloalkyl, spirocycloalkyl, fused cycloalkane Group, 3-8 membered monocyclic heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group, fused heterocyclic group, aryl group or 3-8 membered heteroaryl group, more preferably C 3-6 cycloalkyl, containing 1 5-7 membered heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group or condensed heterocyclic group with -2 N or O atoms, more preferably
  • ring B and ring C are linked to form a spirocycloalkyl, fused cycloalkyl, bridged cycloalkyl, spiroheterocyclic group, fused heterocyclic group or bridged heterocyclic group; preferably containing 1-2 N or O atoms [3-6,3-6] Spiro heterocyclyl, more preferably
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hetero Cyclic, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa S(O) m R bb , -(CH 2 ) n S(O) m NR aa R bb , -(CH 2 ) n C(O)R aa , -NR aa C(O)OR bb ,
  • two identical or different R 5 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are optionally further Selected from hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkane Substituted by one or more substituents in the group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group, preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, more preferably C 4-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclic group, more preferably cyclobutyl, cyclopentyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl;
  • ring C and R 5 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are optionally further selected from Hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl,
  • the heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are substituted by one or more substituents, preferably C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, more preferably C 4-7 cycloalkyl, 5- 7-membered heterocyclic group, more preferably piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohex
  • R 9 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, nitrile, alkenyl, alkynyl, oxo Group, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n C(O)R aa , -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n OR aa or -(CH 2 ) n NR aa R bb , preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl nitrile, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycly
  • R 10 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, oxo, hydroxy Alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n C(O)R aa , -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n OR aa or- (CH 2 ) n NR aa R bb , preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocyclyl, -(CH 2 ) n OR aa ,
  • R aa , R bb or R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl , Alkynyl, oxo, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, preferably hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy group, substituted with one or more halogen atoms, a C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl group or a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, More preferably hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl,
  • t is selected from an integer of 0-4;
  • z is selected from an integer of 0-4;
  • r is selected from an integer of 0-4.
  • ring B when ring B is present, it is selected from cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl, preferably C 3-8 monocyclic cycloalkyl, bridged cycloalkyl, spirocycloalkyl, Condensed ring alkyl, 3-8 membered monocyclic heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group, fused heterocyclic group, aryl group or 3-8 membered heteroaryl group, more preferably containing 1-2 N or 5-7 membered heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group or condensed heterocyclic group of O atom, more preferably
  • ring C When ring C exists, it is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, preferably C 3-8 monocyclic cycloalkyl, bridged cycloalkyl, spirocycloalkyl, fused cycloalkyl, 3-8 Member monocyclic heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group, fused heterocyclic group, aryl group or 3-8 membered heteroaryl group, more preferably C 3-6 cycloalkyl group, containing 1-2 N or 5-7 membered heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group or condensed heterocyclic group of O atom, more preferably
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, cyano substituted alkyl, alkenyl, alkyne Group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa S(O) m R bb , -(CH 2 ) n S(O) m NR aa R bb , -(CH 2 ) n C(O)R aa , -NR aa C
  • two identical or different R 5 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are optionally further Is selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, ring Alkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, one of -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb and -(CH 2 ) n C(O)R aa or Multiple substituents are substituted, preferably C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, more preferably C 4-6 cycloalkyl, 5
  • ring C and R 5 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are optionally further selected from Hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, Heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb and -(CH 2 ) n C(O)R aa are substituted by one or more C 3-8 cycloalkyl group, 3-8 membered heterocyclic group are preferred, C 4-7 cycloalkyl group, 5-7
  • R 9 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, nitrile, alkenyl, alkynyl, oxo Group, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n C(O)R aa , -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb or -(CH 2 ) n NR aa C(O)R bb , preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl nitrile, C 1- 6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxy, C
  • R aa , R bb or R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl , Alkynyl, oxo, trimethylsilyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, preferably hydrogen, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy group, substituted with one or more halogen atoms, a C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl group or a substituted or unsubstituted C 3 -6 cycloalkyl, more preferably hydrogen, methyl, ethyl
  • a more preferred embodiment of the present invention is to provide a compound represented by general formula (ID-A) or general formula (ID-B), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, the structure of which is as follows:
  • M is selected from bond, O, S, NR aa or CR aa R bb;
  • M 8 or M 9 is each independently selected from N, S, CH, NR aa or CR aa R bb when present , preferably O, S, N or CH, more preferably S, N or CH;
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, oxo, ring Alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxy, cyano or oxo;
  • R 5 and R 8 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl groups are optionally further selected from hydrogen Atom, deuterium atom, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, hetero Substituted by one or more substituents in the cyclic group, aryl group and heteroaryl group;
  • R aa or R bb are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy;
  • p is an integer from 0-4.
  • a further preferred embodiment of the present invention is to provide a compound represented by general formula (IE-A) or general formula (IE-B), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, the structure of which is as follows:
  • a further preferred embodiment of the present invention is to provide a compound represented by general formula (II), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, the structure of which is as follows:
  • the present invention also provides a preferred solution, which is a compound represented by general formula (III), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and its structure is as follows:
  • R 6 and R 7 are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl , Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hetero Cyclic groups, aryl groups and heteroaryl groups are optionally further selected from deuterium atoms, alkyl groups, haloalkyl groups, halogens, amino groups, oxo groups, nitro groups, cyano groups, hydroxyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, alkoxy groups, Haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl,
  • R 6 and R 7 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl groups are optionally further selected from hydrogen , Deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl , Substituted by one or more substituents in aryl and heteroaryl;
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, oxo, ring Alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • R 5 and R 8 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl groups are optionally further selected from hydrogen , Deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl , Substituted by one or more substituents in aryl and heteroaryl;
  • p is an integer from 0-4.
  • the present invention also provides a preferred solution, and the general formula (I) is further represented by the general formula (I-1):
  • ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl; preferably C 3-8 monocyclic cycloalkyl, bridged cycloalkyl, spirocycloalkyl, fused cycloalkane Group, 3-8 membered monocyclic heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group, fused heterocyclic group, aryl group or 3-8 membered heteroaryl group; more preferably containing 1-2 N or O atoms 5-7 membered heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group or fused heterocyclic group; further preferred are the following groups:
  • R is each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl , Heterocyclyl, aryl or heteroaryl, preferably hydrogen, alkyl or halogen, more preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, fluorine, chlorine, bromine or iodine, further preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, Fluorine, chlorine or bromine;
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -SR aa ; preferably hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -SR aa ; preferably hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 5 is each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkane Group, heterocyclic group, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(O) NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa S(O) m R bb , -(CH 2 ) n S(O) m NR aa R bb , -(CH 2 ) n C( O)R aa , -NR aa C(O)OR
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, oxo Group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxy, cyano or oxo;
  • R 9 is each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, nitrile, alkenyl, alkynyl , Oxo, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n C(O)R aa , -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n OR aa or -(CH 2 ) n NR aa R bb , preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl nitrile, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, Halogenated C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycly
  • R aa , R bb or R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl , Alkynyl, oxo, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, preferably hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy group, substituted with one or more halogen atoms, a C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl group or a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, More preferably hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl,
  • q is an integer of 0-2;
  • y is an integer from 0-4;
  • z is an integer from 0-4;
  • p is an integer of 0-8.
  • the present invention also provides a preferred solution, which is a compound represented by general formula (V), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and its structure is as follows:
  • M is O, S, NR aa or CR aa R bb .
  • the present invention also provides a preferred solution, which is a compound represented by general formula (III-A), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and its structure is as follows:
  • Ring B is a heterocyclic group
  • R 9 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, oxo, hydroxy Alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n C(O)R aa , -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n OR aa or- (CH 2 ) n NR aa R bb ;
  • z is an integer from 0-4.
  • R 9 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, Alkynyl, oxo, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n C(O)R aa , -(CH 2 ) n C(O)OR aa , -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb or -(CH 2 ) n NR aa C(O)R bb .
  • the present invention also provides a preferred solution, which is a compound represented by general formula (III-B), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and its structure is as follows:
  • the present invention also provides another preferred embodiment, which is a compound represented by general formula (III-C1) or general formula (III-C2), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and its structure is as follows:
  • M 10 is selected from N or CR aa , preferably N or CH;
  • R 11 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hetero Cyclic, aryl or heteroaryl; preferably hydrogen, alkyl or halogen; more preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, fluorine, chlorine, bromine or iodine; further preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, fluorine, Chlorine or bromine.
  • the present invention also provides another preferred embodiment, which is a compound represented by general formula (IF-1), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and its structure is as follows:
  • P and Q are different, and each is independently selected from C or N;
  • ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl; preferably C 3-8 monocyclic cycloalkyl, bridged cycloalkyl, spirocycloalkyl, fused cycloalkane Group, 3-8 membered monocyclic heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group, fused heterocyclic group, aryl group or 3-8 membered heteroaryl group; more preferably containing 1-2 N or O atoms 5-7 membered heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group or fused heterocyclic group; further preferred are the following groups:
  • Ring E is selected from substituted or unsubstituted heterocyclic groups or substituted or unsubstituted heteroaryl groups, preferably substituted or unsubstituted 5-6 membered heterocyclic groups or substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl groups, and more Preferably, a 5-membered heteroaryl group containing 1-3 nitrogen atoms is more preferable
  • R is each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl , Heterocyclyl, aryl or heteroaryl, preferably hydrogen, alkyl or halogen, more preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, fluorine, chlorine, bromine or iodine, further preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, Fluorine, chlorine or bromine;
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -SR aa ; preferably hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -SR aa ; preferably hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 5 is each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkane Group, heterocyclic group, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(O) NR bb R cc , -C(O)NR aa R bb , -NR aa S(O) m R bb , -(CH 2 ) n S(O) m NR aa R bb , -(CH 2 ) n C( O)R aa , -NR aa C(O)OR
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, oxo Group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxy, cyano or oxo;
  • R 9 is each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, nitrile, alkenyl, alkynyl , Oxo, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n C(O)R aa , -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n OR aa or -(CH 2 ) n NR aa R bb , preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl nitrile, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, Halogenated C 1-6 alkoxy, halogen, hydroxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocycly
  • R aa , R bb or R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl , Alkynyl, oxo, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, preferably hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy group, substituted with one or more halogen atoms, a C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl group or a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, More preferably hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl,
  • q is an integer of 0-4;
  • y is an integer from 0-4;
  • z is an integer from 0-4;
  • p is an integer of 0-8.
  • the present invention also provides another preferred embodiment, which is a compound represented by general formula (IF), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and its structure is as follows:
  • P and Q are different, and each is independently selected from C or N;
  • Ring E is selected from substituted or unsubstituted heterocyclic groups or substituted or unsubstituted heteroaryl groups, preferably substituted or unsubstituted 5-6 membered heterocyclic groups or substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl groups, and more Preferably, a 5-membered heteroaryl group containing 1-3 nitrogen atoms is more preferable
  • the present invention also provides another preferred embodiment, which is a compound represented by general formula (VI), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and its structure is as follows:
  • the present invention also provides another preferred embodiment, which is a compound represented by general formula (I-1a), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and its structure is as follows:
  • the present invention also provides another preferred embodiment, which is a compound represented by general formula (VIII-A), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and its structure is as follows:
  • Ring F is selected from substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclic group, preferably substituted or unsubstituted C 4-7 cycloalkyl or substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic group, further Preferably piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl;
  • R 12 is selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb or -(CH 2 ) n C(O)R aa , preferably hydrogen, C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb or -(CH 2 )
  • s is an integer from 0-4.
  • the present invention also provides a preferred solution.
  • Ring A is selected from the following groups:
  • Ring B is selected from the following groups:
  • Ring C is selected from the following groups:
  • the present invention also provides a preferred solution.
  • R 9 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, and halogenated alkyl.
  • R 9 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, and halogenated alkyl.
  • the present invention also provides a preferred solution, each of the general formulas, their stereoisomers or their pharmaceutically acceptable salts, wherein:
  • R is selected from hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is selected from a substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclic group, -(CH 2 ) n OR aa or -(CH 2 ) n NR aa R bb ;
  • R 3 is selected from hydrogen or halogen
  • R 4 is selected from hydrogen
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen, cyano or -(CH 2 ) n OR aa , or, Two R 5 are connected to form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-12 membered heterocyclic group;
  • R 6 and R 7 are independently selected from hydrogen or 3-12 membered heterocyclic group, wherein the 3-12 membered heterocyclic group is optionally further selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1 -6 haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 heterocyclyl, -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n C( O) R aa and -(CH 2 ) n OR aa are substituted by one or more substituents;
  • R 6 and R 7 are connected to form a 3-12 membered heterocyclic group, wherein the 3-12 membered heterocyclic group is optionally further selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 Haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 heterocyclyl, -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n C(O) R aa and -(CH 2 ) n OR aa are substituted by one or more substituents;
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, amino, hydroxyl, cyano or oxo;
  • R 5 and R 8 are linked to form a C 3-8 cycloalkyl group, wherein the C 3-8 cycloalkyl group is optionally further selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 Substituted by one or more substituents in haloalkyl, halogen, amino, oxo, cyano and hydroxy;
  • R 9 is selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, hydroxyalkyl, C 3 -8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, -(CH 2 ) n C(O)R aa , -(CH 2 ) n R aa , -(CH 2 ) n OR aa or -(CH 2 ) n NR aa R bb ;
  • R aa and R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl or substituted or unsubstituted C 3-8 ring alkyl.
  • the present invention also relates to a compound represented by general formula (A), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • P and Q are different, and each is independently selected from C or N;
  • Ring E is selected from substituted or unsubstituted heterocyclic groups or substituted or unsubstituted heteroaryl groups, preferably substituted or unsubstituted 5-6 membered heterocyclic groups or substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl groups, and more Preferably, a 5-membered heteroaryl group containing 1-3 nitrogen atoms is more preferable
  • R is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycle Group, aryl or heteroaryl; preferably hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
  • n is an integer from 0-4;
  • n1 is an integer of 0-2;
  • q is an integer of 0-2.
  • the present invention also relates to a compound represented by general formula (A-1), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • X1 is halogen, amino, boric acid or boric acid ester; preferably chlorine or bromine;
  • P and Q are different, and each is independently selected from C or N;
  • Ring E is selected from substituted or unsubstituted heterocyclic groups or substituted or unsubstituted heteroaryl groups, preferably substituted or unsubstituted 5-6 membered heterocyclic groups or substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl groups, and more Preferably, a 5-membered heteroaryl group containing 1-3 nitrogen atoms is more preferable
  • R is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycle Group, aryl or heteroaryl; preferably hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl;
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -SR aa ; preferably hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or -SR aa ; preferably hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • n is an integer from 0-4;
  • n1 is an integer of 0-2;
  • q is an integer of 0-2.
  • the present invention also relates to a method for preparing a compound represented by the general formula (A-1), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises the following steps:
  • the compound represented by general formula (A) reacts with the compound represented by general formula (A-2) to obtain the target compound represented by general formula (A-1);
  • X1 is halogen, amino, boric acid or boric acid ester; preferably chlorine or bromine;
  • X2 is halogen, amino, boric acid or boric acid ester; preferably chlorine or bromine.
  • the present invention also relates to a method for preparing a compound represented by the general formula (III), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises the following steps:
  • the compound represented by the general formula (A-1) reacts with the compound represented by the general formula (A-3) to obtain the target compound represented by the general formula (III);
  • R 3 is bromine
  • R 4 is hydrogen
  • X1 is halogen, amino, boric acid or boric acid ester; preferably chlorine or bromine;
  • X3 is halogen, amino, boric acid or boric acid ester; preferably chlorine, bromine or amino.
  • the present invention also relates to a method for preparing a compound represented by the general formula (III), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises the following steps:
  • the compound represented by the general formula (III) reacts with the compound containing ring B to obtain the target compound represented by the general formula (I-1);
  • R 3 is bromine
  • R 4 is hydrogen
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl; preferably C3-8 monocyclic cycloalkyl, bridged cycloalkyl, spirocycloalkyl, condensed cycloalkyl, 3-8 membered monocyclic ring Heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group, fused heterocyclic group, aryl group or 3-8 membered heteroaryl group; more preferably 5-7 membered heterocyclic group containing 1-2 N or O atoms, Bridge heterocyclic group, spiro heterocyclic group or fused heterocyclic group; further preferred are the following groups:
  • the present invention also relates to a method for preparing a compound represented by the general formula (IF-1), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises the following steps:
  • the compound represented by the general formula (A-1) reacts with the compound represented by the general formula (A-4) to obtain the target compound represented by the general formula (IF-1);
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; preferably C3-8 monocyclic cycloalkyl, bridged cycloalkyl, spirocycloalkyl, condensed cycloalkyl, 3-8 membered monocyclic ring Heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group, fused heterocyclic group, aryl group or 3-8 membered heteroaryl group; more preferably 5-7 membered heterocyclic group containing 1-2 N or O atoms, Bridge heterocyclic group, spiro heterocyclic group or condensed heterocyclic group; the following groups are further preferred:
  • the present invention also provides a preferred solution, and also relates to a pharmaceutical composition, which includes a therapeutically effective dose of the compound represented by the general formula and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and a One or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present invention also provides a preferred solution, and also relates to the compounds of the general formulas, and their stereoisomers or their pharmaceutically acceptable salts, or the pharmaceutical composition in the preparation of MEK inhibitors, EGFR inhibitors And EGFR monoclonal antibodies and their combined use in related drugs.
  • the present invention also provides a preferred solution, and also relates to the compounds represented by the general formulas and their stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical compositions are used in the preparation of cancer-related diseases Wherein the cancer disease is selected from lung cancer.
  • the present invention further relates to a method for preparing the compound represented by each general formula, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition for treating cancer-related diseases.
  • the present invention also relates to a method for treating cancer-related diseases, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof to the mammal.
  • the method involves the treatment of disorders such as cancer.
  • the cancer described in the above method is selected from breast cancer, cervical cancer, colon cancer, lung cancer, gastric cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, brain cancer, liver cancer, solid tumor, glioma, glioblastoma, leukemia, lymphoma Or myeloma; preferably non-small cell lung cancer.
  • the treatment methods provided herein include administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the present invention provides methods for treating diseases including cancer-related diseases in mammals.
  • the method includes administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate, or derivative thereof.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group is most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • a lower alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Group, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Group, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted. When substituted, substituents may be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkanes Group, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxy, or carboxylate group, preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl in the present invention , Deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl and hydroxy-substituted alkyl.
  • alkylene means that one hydrogen atom of the alkyl group is further substituted, for example: "methylene” means -CH 2 -, "ethylene” means -(CH 2 ) 2 -, "propylene” Refers to -(CH 2 ) 3 -, "Butylene” refers to -(CH 2 ) 4 -, etc.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3 -Butenyl etc. Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 6 Carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, condensed and bridged cycloalkyl groups, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom) between 5- to 20-membered monocyclic rings. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete conjugate ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a single spirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a single spirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • Non-limiting examples include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyls, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic alkyl.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group with any two rings sharing two carbon atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but no ring has complete Conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Group, benzocycloheptyl group, etc. Cycloalkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxy, or carboxylate.
  • groups are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthi
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent which contains 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer of 0 to 2) heteroatoms, but does not include the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • the membered heterocyclic group is optionally substituted with 1-2 oxygen atoms, sulfur atoms, oxo groups, including nitrogen-containing monocyclic heterocyclic groups, nitrogen-containing spiro heterocyclic groups or nitrogen-containing fused heterocyclic groups.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine Group, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, etc., preferably piperidinyl and piperazinyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, condensed and bridged heterocyclic groups; the spiro, condensed and bridged heterocyclic groups are optionally connected to other groups through a single bond, or through a ring Any two or more of the above atoms are further connected to other cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups and heteroaryl groups.
  • spiroheterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group sharing one atom (called a spiro atom) between monocyclic rings of 5 to 20 members, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O ) m (where m is an integer of 0 to 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, preferably a single spiro heterocyclic group and a dispiro heterocyclic group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the rest of the ring
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocyclic group with any two rings sharing two atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete common A conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer of 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclic group, non-limiting examples thereof include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxy, or carboxylate.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) with a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene Base and naphthyl. Phenyl is more preferred.
  • the aryl ring may be fused on a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, including benzo 3-8 membered cycloalkyl, benzo 3-8 membered heteroalkyl, preferably benzo 3-6 Member cycloalkyl, benzo 3-6 membered heteroalkyl, wherein the heterocyclic group is a heterocyclic group containing 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms; or it also contains a three-membered nitrogen-containing fused ring containing a benzene ring .
  • the ring connected with the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples include:
  • Aryl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxy, or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 10 members, more preferably 5 or 6 members, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl , Pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl or pyrimidinyl, thiazolyl; more preferably triazolyl, pyrrolyl, thienyl , Thiazolyl and pyrimidinyl.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkoxy refers to -O- (alkyl) and -O- (unsubstituted cycloalkyl), where alkyl is defined as described above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.
  • Hydroalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where the alkyl group is as defined above.
  • alkenyl refers to alkenyl, also known as alkenyl, where the alkenyl may be further substituted with other related groups, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio Group, carboxyl group or carboxylate group.
  • Alkynyl refers to (CH ⁇ C-), where the alkynyl group may be further substituted with other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, Halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, Carboxy or carboxylate group.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH 2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO 2 .
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • THF tetrahydrofuran
  • EtOAc means ethyl acetate
  • MeOH means methanol
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • MeCN means Otoharu.
  • DMA refers to N,N-dimethylacetamide.
  • Et 2 O means diethyl ether
  • DCE 1,2 dichloroethane
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • Cbz-Cl refers to benzyl chloroformate
  • Pd 2 (dba) 3 refers to tris(dibenzylideneacetone) dipalladium.
  • Dppf refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.
  • HATU refers to 2-(7-oxybenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate.
  • KHMDS refers to potassium hexamethyldisilazide
  • LiHMDS refers to lithium bistrimethylsilylamide.
  • MeLi refers to methyl lithium
  • N-BuLi refers to n-butyl lithium
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B and C
  • X is A, B or C
  • X is A, B and C
  • other terms all express the same Meaning, which means that X can be any one or more of A, B, and C.
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds of the present invention can also be replaced by deuterium atoms.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group .
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of each other, substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom with an unsaturated (eg, olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, and other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredients and then exert the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt of the compound of the present invention. Such salt is safe and effective when used in mammals, and has due biological activity.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in units of parts per million (ppm).
  • the NMR was measured with Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard was four Methylsilane (TMS).
  • the liquid mass spectrometry LC-MS measurement uses an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer.
  • HPLC determination uses Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification used for TLC is 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specification used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be purchased on the market, or can be synthesized by using or following methods known in the art.
  • Step 2 Preparation of (6-aminoquinoxalin-5-yl) dimethyl phosphine oxidation
  • the third step Preparation of (6-((5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxidation
  • the seventh step (6-((5-bromo-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-5- ((Trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxidation preparation
  • the eighth step (6-((5-bromo-2-((5-ethynyl-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- (Yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxidation preparation
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure and separated by column chromatography to obtain the title compound (6-((5-bromo-2-((5-ethynyl-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazine- 1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide (21 mg, yield: 50%).
  • the eighth step (6-((5-bromo-2-((5-methyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-2,3 -Dihydrobenzofuran-7-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxidation preparation
  • the first step (6-aminoquinoxalin-5-yl) dimethyl phosphine vulcanization preparation
  • the second step (6-((5-bromo-2-((5-ethyl-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- (Yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine sulfide preparation
  • Step 1 Preparation of 8-(5-methoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane
  • the third step (6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane- 8-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxidation preparation
  • the fourth step 1-(4-((5-bromo-4-((5-(dimethylphosphorus)quinoxalin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methyl (Oxy-2-methylphenyl) piperidin-4-one
  • the fifth step ((6-((5-bromo-2-((4-(4-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-methyl (Oxy-5-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxidation preparation
  • the first step preparation of tert-butyl 4-(3-(dimethylamino)azetidine-1-yl)piperidine-1-carboxylate
  • the third step 1-(1-(2-bromo-5-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-N,N-dimethylazetidine-3-amine preparation
  • the 1-(1-(2-bromo-5-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)-N,N-dimethylazetidine-3-amine (430mg, 1.04mmol), potassium vinyl trifluoroborate (279mg, 2.08mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (76mg, 0.104mmol), carbonic acid Cesium (1.01g, 3.12mmol) was dissolved in dioxane/water (10mL/1.5mL), replaced with nitrogen three times, heated to 90°C and stirred overnight, water was added to the reaction system, and extracted three times with ethyl acetate.
  • Step 5 Preparation of 1-(1-(4-amino-2-ethyl-5-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)-N,N-dimethylazetidine-3-amine
  • the sixth step (6-((5-bromo-2-((4-(4-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)piperidin-1-yl)-5-ethyl -2-Methoxyphenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) quinoxalin-5-yl) dimethylphosphine oxidation preparation
  • Step 1 Preparation of (6-((6-chloropyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxidation
  • the third step Preparation of 5-ethyl-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)aniline
  • the fourth step (6-((6-((5-ethyl-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl )Amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxidation preparation

Abstract

一种含氮芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。涉及通式(IA)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为EGFR抑制剂在治疗癌症相关疾病中的用途。

Description

含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含氮芳基磷氧化物类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族中的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)或转化生长因子α(TGFα)结合激活。激活的EGFR在细胞膜上形成同源二聚体，或与家族中其它受体(如ErbB-2，ErbB-3，或ErbB-4)形成异源二聚体，引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内下游信号通路，在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR的激活突变、过表达或基因扩增等可导致EGFR的过度激活，促进细胞向肿瘤细胞转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用，是抗癌药物特别是肺癌治疗药物开发的重要靶点。
第一代EGFR小分子抑制剂包括吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)在肺癌治疗中显示出良好的疗效，己作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变(包括L858R和delE746_A750)的非小细胞肺癌(NSCLC)。但经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的NSCLC患者对第一代小分子抑制剂均产生耐药性，其耐药机制中有半数以上是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变导致。
奥希替尼(Osimertinib或AZD9291)是第三代EGFR TKI抑制剂，针对EGFR T790M突变导致的耐药具有高响应率和良好治疗效果，并于2015年11月获得美国FDA加速批准上市，其在临床上能有效治疗EGFR T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。尽管奥希替尼在临床上治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌取得了巨大的成功，患者在经过9～14个月治疗后仍不可避免出现了耐药的现象。经研究表明，高达20～40％的耐药患者耐药是由于EGFR C797S突变导致。EGFR C797S突变使797位的半肮氨酸转变为丝氨酸，导致奥希替尼无法与EGFR蛋白形成共价结合健，从而引起耐药。目前临床还没有针对EGFR C797S耐药突变的有效抑制剂。因此，迫切需要开发新型高活性的EGFR抑制剂以解决EGFR C797S突变导致的药物耐药性问题。
诺华公司报道了针对EGFR C797S耐药的化合物EAI0450，属于一种EGFR变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的抗肿瘤效果，但该化合物单药无效且不能抑制含deIE746_A750的C797S耐药突变，未能进入临床研究。2017年Ken Uchibori等报道了Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代EGFR抑制剂耐药，在PC9(EGFR-C797S/T790M/de119) 小鼠药效模型显示了良好的抗肿瘤药效，但Brigatinib同样面临单药体外活性低和体内无显著抗肿瘤活性，同样未有进一步临床研究。
肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡率己占所有恶性肿瘤首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例70万左右。我国肺癌伴有EGFR激活性突变的病例占所有NSCLC约35％左右，使用第一代或第三代EGFR抑制剂能起到良好的治疗效果，但后期都会产生新的耐药突变，因此开发新一代抗耐药的EGFR抑制剂具有巨大的临床和市场价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(IA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其化合物结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000001
其中：
X 1或Y 1各自独立的选自键、-O-、-NR AA-、-S-或-CR AAR BB-；优选键、-O-、-NH-、-NCH 3-、-S-或-CH 2-；
环A1、环B1或环C1各自独立的选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH 2) nP(＝O)R CCR DD、-(CH 2) nP(＝S)R CCR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC、-(CH 2) nOR CC、-(CH 2) nNR CCR DD、-(CH 2) nNR CCC(O)R DD、-NR CCC(O)R DD、-C(O)NR CCR DD、-NR CCS(O) mR DD、-(CH 2) nS(O) mNR CCR DD、-(CH 2) nC(O)R CC、-NR CCC(O)OR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC或-(CH 2) nNR CCS(O) mR DD中的一个或多个取代基所取代；
R a选自氢、氘、羟基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR CC、-(CH 2) nNR CCR DD、-(CH 2) nNR CCC(O)R DD、-NR CCC(O)NR DDR EE、-C(O)NR CCR DD、-NR CCS(O) mR DD、-(CH 2) nS(O) mNR CCR DD、-(CH 2) nC(O)R CC、-NR CCC(O)OR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC或-(CH 2) nNR CCS(O) mR DD；-(CH 2) mNR CCR DD、-(CH 2) mNR CCC(O)R DD、，其中所述的羟基、氨基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、氘、烷基、卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、-(CH 2) nC(O)R CC、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或 未取代的杂芳基、取代或未取代的氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基或稠环烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R a与环A1链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) nR CC、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R AA或R BB各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R AA或R BB与环A1或B1可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选链接形成一个C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 3-6芳基或3-6元杂芳基，更优选C 5-6环烷基、5-6元杂环基、C 5-6芳基或5-6元杂芳基；
R CC、R DD或R EE各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R CC、R DD或R EE任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0-2的整数；且
n为0-2的整数。
本发明一个优选的实施方案中，环A1、环B1或环C1各自独立的选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH 2) nP(＝O)R CCR DD、-(CH 2) nP(＝S)R CCR DD、-(CH 2) nS(O) mnR CC、-(CH 2) nOR CC、-(CH 2) nNR CCR DD、-(CH 2) nNR CCC(O)R DD、-NR CCC(O)R DD、-C(O)NR CCR DD、-NR CCS(O) mR DD、-(CH 2) nS(O) mNR CCR DD、-(CH 2) nC(O)R CC、-NR CCC(O)OR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC、-(CH 2) nNR CCS(O) mR DD或-(CH 2) nC≡CR CC中的一个或多个取代基所取代；
R CC和R DD各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、三甲基硅基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R CC和R DD可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明一个优选的实施方案在于提供通式(IB)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000002
其中：
X 1或Y 1各自独立的选自-O-、-NR AA-、-S-或-CR AAR BB-，优选-O-、-NH-、-NCH 3-、-S-或-CH 2-；
M 2、M 3、M 4或M 5存在或不存在，存在时各自独立的选自N、S、CH、或CR aa，优选O、S、N或CH；
M 0或M 1存在或不存在，存在时各自独立的选自N、S、CH、NR aa或CR aaR bb，优选O、S、N或CH，更优选S、N或CH；
环A选自环烷基或芳基，优选苯基；
环D选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选取代或未取代的C 3-6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C 5-6芳基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选含有1-3个氮原子或氧原子的5-6元杂芳基或杂环基，进一步优选
Figure PCTCN2020097369-appb-000003
Figure PCTCN2020097369-appb-000004
R独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、烷基或卤素，更优选氢、C 1-6烷基、氟、氯、溴或碘，进一步优选氢、C 1-3烷基、氟、氯或溴；
R 1或R 5各自独立的选自氢、氘、氧、氮、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR CC、-(CH 2) nNR CCR DD、-(CH 2) nNR CCC(O)R DD、-NR CCC(O)NR DDR EE、-C(O)NR CCR DD、-NR CCS(O) mR DD、-(CH 2) nS(O) mNR CCR DD、-(CH 2) nC(O)R CC、-NR CCC(O)OR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC或-(CH 2) nNR CCS(O) mR DD；其中所述的氧、氮、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、氘、烷基、卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、-(CH 2) nC(O)R CC、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基或稠环烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R 1和R 5，或两个相同或者不同的R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) nR CC、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) mR aa；
R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、烷基取代巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选氢、烷基、卤代烷基、 卤素、羟基、巯基、烷氧基、-SR aa或取代或未取代的炔基，更优选氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、卤素、羟基、巯基、C 1-6烷氧基、-SR aa、C 2-6炔基、C 2-6烯基，所述C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、-SR aa、C 2-6炔基、C 2-6烯基，任选进一步被C 3-6环烷基、C 1-6烷基或卤素所取代，优选氢、氯、溴、-SCH 3、
Figure PCTCN2020097369-appb-000005
Figure PCTCN2020097369-appb-000006
环丙基或-CF 3；
或者，R 3和R 4、R 3和Y 1链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选取代或未取代的C 3-6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C 5-6芳基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选取代或未取代的含1-2个N、O或S原子的5-6元杂芳基，进一步优选取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基或取代或未取代的苯基；
R aa或R bb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、烷基、环烷基、杂环基、氧代基或硫代基，更优选C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、氧代基或硫代基，进一步优选甲基、乙基、丙基、氧代基或硫代基；
或者，R aa或R bb与磷原子链接形成一个杂环基或杂芳基，其中所述的杂环基和杂芳基，任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选3-6元杂环基，更优选
Figure PCTCN2020097369-appb-000007
x为0-2的整数；
y为0-4的整数；
q为0-2的整数；
m为0-2的整数。
本发明进一步优选的实施方案中，R 1或R 5各自独立的选自氢、氘、氧、氮、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基、稠环烷基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR CC、-(CH 2) nNR CCR DD、-(CH 2) nNR CCC(O)R DD、-NR CCC(O)NR DDR EE、-C(O)NR CCR DD、-NR CCS(O) mR DD、-(CH 2) nS(O) mNR CCR DD、-(CH 2) nC(O)R CC、-NR CCC(O)OR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC、-(CH 2) nNR CCS(O) mR DD或-(CH 2) nC≡CR CC；其中所述的氧、氮、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、氘、烷基、卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、-(CH 2) nC(O)R CC、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基或稠环烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R 1和R 5，或两个相同或者不同的R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) nR CC、-(CH 2) nNR CCR DD、-(CH 2) nC(O)R CC、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000008
其中：
M 1、M 2和M 3各自相同或者不同，各自独立的选自O、N、S、CH、NR aa或CR aaR bb；
环A选自环烷基或芳基；
R独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R 1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或 -(CH 2) nNR aaS(O) mR bb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) mR aa；
R 3和R 4相同或不同，且各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R 5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb；
或者，R 1和R 5、或两个相同或者不同的R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R aa、R bb和R cc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0-2的整数；
y为0-4的整数；
q为0-2的整数；
n为0-2的整数；且
m为0-2的整数。
本发明进一步优选的实施方案中，R 1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa、-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb或-(CH 2) nC≡CR CC，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 3和R 4相同或不同，且各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；
R 5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa、-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb或-(CH 2) nC≡CR aa；
或者，R 1和R 5，或两个相同或者不同的R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、取代或未取代的杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nNR aaR bb和-(CH 2) nC(O)R aa中的一个或多个取代基所取代；
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、三甲基硅基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R aa、R bb和R cc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、 烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明优选的实施方案为提供一种通式(IC-A)或通式(IC-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000009
M存在或不存在，存在时选自O、S、NR aa、CR aaR bb、NR aa(CR bbR cc) n、O(CR aaR bb) n或NR aaC(O)(CR bbR cc) n，优选O、S、NH、NCH 3、CH 2、CH 3CH、NHC(O)CH 2、NHC(O)CH 2CH 2、NHC(O)CH 2CH 2CH 2、OC(F 2)CH 2、NHCH 2CH 2或N(CH 3)CH 2CH 2；
M 6或M 7存在或不存在，存在时各自独立的选自N或CR aa；
环B存在或不存在，存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选C 3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基，更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基，进一步优选
Figure PCTCN2020097369-appb-000010
Figure PCTCN2020097369-appb-000011
环C存在或不存在，存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选C 3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基，更优选C 3-6环烷基、含1-2个N或 O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基，进一步优选
Figure PCTCN2020097369-appb-000012
Figure PCTCN2020097369-appb-000013
或者，环B与环C链接形成螺环烷基、稠环烷基、桥环烷基、螺杂环基、稠杂环基或桥杂环基；优选含有1-2个N或O原子的[3-6,3-6]螺杂环基，更优选
Figure PCTCN2020097369-appb-000014
R 5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb，优选氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR aaC(O)R bb，更优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、-NR aaC(O)R bb，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、氰基、氟、氯、溴、卤代甲基或卤代乙基、-NR aaC(O)R bb；
或者，两个相同或者不同的R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选C 3-6环烷基、3-6元杂环基，更优选C 4-6环烷基、5-6元杂环基，进一步优选环丁基、环戊基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
或者，环C与R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选C 3-8环烷基、3-8元杂环基，更优选C 4-7环烷基、5-7元杂环基，进一步优选哌啶基、四氢吡咯基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
R 9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、腈基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基腈基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、 卤素、羟基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa或-(CH 2) nNR aaR bb，进一步优选氢、C 1-3烷基、C 1-3烷基腈基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、卤素、羟基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 3-6环烷基或-(CH 2) nN(C 1-3烷基) 2，更优选氢、甲基、乙基、-CH 2OH、CH 2OHCH 2-、CH 3OCH 2-、CH 3OCH 2CH 2-、CH 2FCH 2-、CNCH 2-、(CH 3) 2N-、(CH 3CH 2) 2N-、CH 3CH 2O-、环丙基、甲酰基、
Figure PCTCN2020097369-appb-000015
Figure PCTCN2020097369-appb-000016
R 10选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、卤素、羟基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa或-(CH 2) nNR aaR bb，进一步优选氢、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、卤素、羟基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa或-(CH 2) nNR aaR bb；
R aa、R bb或R cc各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选氢、取代或未取代的C 1-6烷氧基、一个或多个卤原子取代的C 1-6烷基、取代或未取代的3-6元杂环基或取代或未取代的C 3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、
Figure PCTCN2020097369-appb-000017
Figure PCTCN2020097369-appb-000018
t选自0-4的整数；
z选自0-4的整数；
r选自0-4的整数。
本发明的进一步优选方案中，环B存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选C 3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基，更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基，进一步优选
Figure PCTCN2020097369-appb-000019
Figure PCTCN2020097369-appb-000020
环C存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选C 3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基，更优选C 3-6环烷基、含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基，进一步优选
Figure PCTCN2020097369-appb-000021
Figure PCTCN2020097369-appb-000022
R 5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氰基取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa、-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb或-(CH 2) nC≡CR aa，优选氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、氰基取代的烷基、烯基、炔基、-NR aaC(O)R bb或-(CH 2) nC≡CR aa，更优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、氰基取代的烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-NR aaC(O)R bb或-(CH 2) nC≡CR aa，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、氰基、氨基、硝基、氟、氯、溴、卤代甲基、卤代乙基、-CH 2CN、-NR aaC(O)R bb或-(CH 2) nC≡CR aa；
或者，两个相同或者不同的R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nNR aaR bb和-(CH 2) nC(O)R aa中的一个或多个取代基所取代，优选C 3-6环烷基、3-6元杂环基，更优选C 4-6环烷基、5-6元杂环基，进一步优选环丁基、环戊基、 哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
或者，环C与R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nNR aaR bb和-(CH 2) nC(O)R aa中的一个或多个取代基所取代，优选C 3-8环烷基、3-8元杂环基，更优选C 4-7环烷基、5-7元杂环基，进一步优选哌啶基、四氢吡咯基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
R 9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、腈基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb或-(CH 2) nNR aaC(O)R bb，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基腈基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、卤素、羟基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)OR aa或-(CH 2) nNR aaC(O)R bb，进一步优选氢、C 1-3烷基、C 1-3烷基腈基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、卤素、羟基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)OC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 3-6环烷基、-(CH 2) nC(O)OR aa、-(CH 2) nNHC 3-6环烷基、-(CH 2) nN(C 1-3烷基) 2、-(CH 2) nNHC 1-3烷基、-(CH 2) nN(C 1-3烷基)C(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nNHC(O)C 1-3烷基，更优选氢、甲基、乙基、羧基、-CH 2OH、CH 2OHCH 2-、CH 3OCH 2-、CH 3OCH 2CH 2-、CH 2FCH 2-、CNCH 2-、(CH 3) 2N-、(CH 3CH 2) 2N-、CH 3CH 2O-、CH 3CH 2HN-、CH 3(O)C(CH 3)N-、CH 3(O)CHN-、(CH 3CH 2)(CH 3)N-、CH 3(O)C-、CH 3O(O)C-、环丙基、甲酰基、
Figure PCTCN2020097369-appb-000023
R aa、R bb或R cc各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、三甲基硅基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选氢、取代或未取代的C 1-6烷氧基、一个或多个卤原子取代的C 1-6烷基、取代或未取代的3-6元杂环基或取代或未取代的C 3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、三甲基硅基、氟、氯、溴、
Figure PCTCN2020097369-appb-000024
本发明更优选的实施方案为提供一种通式(ID-A)或通式(ID-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000025
其中：
M选自键、O、S、NR aa或CR aaR bb；
M 8或M 9存在或不存在，存在时各自独立的选自N、S、CH、NR aa或CR aaR bb，优选O、S、N或CH，更优选S、N或CH；
R 8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基或氧代基；
或者，R 5和R 8链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R aa或R bb独立地选自氢、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，优选氢、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
p为0-4的整数。
本发明进一步优选的实施方案在于提供一种通式(IE-A)或通式(IE-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000026
本发明更进一步优选的实施方案在于提供一种通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000027
本发明还提供了一种优选方案，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000028
其中：
R 6和R 7各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤 代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa和-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb中的一个或多个取代基所取代；
或者，R 6和R 7链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者，R 5和R 8链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
p为0-4的整数。
本发明还提供了一种优选方案，通式(I)进一步为通式(I-1)所示：
Figure PCTCN2020097369-appb-000029
其中：
环B存在或不存在，存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选C 3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基；更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
Figure PCTCN2020097369-appb-000030
R各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、烷基或卤素，更优选氢、C 1-6烷基、氟、氯、溴或碘，进一步优选氢、C 1-3烷基、氟、氯或溴；
R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) mR aa；
R 3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa、-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb或-(CH 2) nC≡CR aa；
R 8各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基或氧代基；
R 9各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、腈基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基腈基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、卤素、羟基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、 -(CH 2) nC(O)R aa或-(CH 2) nNR aaR bb，进一步优选氢、C 1-3烷基、C 1-3烷基腈基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、卤素、羟基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 3-6环烷基或-(CH 2) nN(C 1-3烷基) 2，更优选氢、甲基、乙基、-CH 2OH、CH 2OHCH 2-、CH 3OCH 2-、CH 3OCH 2CH 2-、CH 2FCH 2-、CNCH 2-、(CH 3) 2N-、(CH 3CH 2) 2N-、CH 3CH 2O-、环丙基、甲酰基、
Figure PCTCN2020097369-appb-000031
R aa、R bb或R cc各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选氢、取代或未取代的C 1-6烷氧基、一个或多个卤原子取代的C 1-6烷基、取代或未取代的3-6元杂环基或取代或未取代的C 3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、
Figure PCTCN2020097369-appb-000032
Figure PCTCN2020097369-appb-000033
q为0-2的整数；
y为0-4的整数；
z为0-4的整数；且
p为0-8的整数。
本发明还提供了一种优选方案，其为通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000034
其中：
M为O、S、NR aa或CR aaR bb。
本发明还提供了一种优选方案，其为通式(III-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000035
其中：
环B为杂环基；
R 9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb；
z为0-4的整数。
本发明的进一步优选方案中，R 9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nC(O)OR aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb或-(CH 2) nNR aaC(O)R bb。
本发明还提供了一种优选方案，其为通式(III-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000036
本发明还提供另一优选的实施方案，其为通式(III-C1)或通式(III-C2)所示 的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000037
M 10选自N或CR aa，优选N或CH；
R 11选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、烷基或卤素；更优选氢、C 1-6烷基、氟、氯、溴或碘；进一步优选氢、C 1-3烷基、氟、氯或溴。
本发明还提供另一优选的实施方案，其为通式(IF-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000038
其中：
P和Q不同，且各自独立地选自C或N；
环B存在或不存在，存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选C 3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂 环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基；更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
Figure PCTCN2020097369-appb-000039
环E选自取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基，优选取代或未取代的5-6元杂环基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选含有1-3个氮原子的5元杂芳基，进一步优选
Figure PCTCN2020097369-appb-000040
Figure PCTCN2020097369-appb-000041
R各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、烷基或卤素，更优选氢、C 1-6烷基、氟、氯、溴或碘，进一步优选氢、C 1-3烷基、氟、氯或溴；
R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) mR aa；
R 3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、 -C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa、-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb或-(CH 2) nC≡CR aa；
R 8各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基或氧代基；
R 9各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、腈基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基腈基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、卤素、羟基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa或-(CH 2) nNR aaR bb，进一步优选氢、C 1-3烷基、C 1-3烷基腈基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、卤素、羟基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 3-6环烷基或-(CH 2) nN(C 1-3烷基) 2，更优选氢、甲基、乙基、-CH 2OH、CH 2OHCH 2-、CH 3OCH 2-、CH 3OCH 2CH 2-、CH 2FCH 2-、CNCH 2-、(CH 3) 2N-、(CH 3CH 2) 2N-、CH 3CH 2O-、环丙基、甲酰基、
Figure PCTCN2020097369-appb-000042
R aa、R bb或R cc各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选氢、取代或未取代的C 1-6烷氧基、一个或多个卤原子取代的C 1-6烷基、取代或未取代的3-6元杂环基或取代或未取代的C 3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、
Figure PCTCN2020097369-appb-000043
Figure PCTCN2020097369-appb-000044
q为0-4的整数；
y为0-4的整数；
z为0-4的整数；且
p为0-8的整数。
本发明还提供另一优选的实施方案，其为通式(IF)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000045
其中：
P和Q不同，且各自独立地选自C或N；
环E选自取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基，优选取代或未取代的5-6元杂环基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选含有1-3个氮原子的5元杂芳基，进一步优选
Figure PCTCN2020097369-appb-000046
Figure PCTCN2020097369-appb-000047
本发明还提供另一优选的实施方案，其为通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000048
本发明还提供另一优选的实施方案，其为通式(I-1a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000049
本发明还提供另一优选的实施方案，其为通式(VIII-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000050
其中：
环F选自取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基，优选取代或未取代的C 4-7环烷基或取代或未取代的5-7元杂环基，进一步优选哌啶基、四氢吡咯基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
R 12选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nNR aaR bb或-(CH 2) nC(O)R aa，优选氢、C 1-6烷基、取代或未取代的杂环基、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nNR aaR bb或-(CH 2) nC(O)R aa；
s为0-4的整数。
本发明还提供了一种优选方案，所述的各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中：
环A选自如下基团：
Figure PCTCN2020097369-appb-000051
环B选自如下基团：
Figure PCTCN2020097369-appb-000052
环C选自如下基团：
Figure PCTCN2020097369-appb-000053
本发明还提供了一种优选方案，所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nC(O)OR aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nNR aaC(O)R bb或-(CH 2) nS(O) mR aa；
优选氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷基氰基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、卤素、羟基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)OR aa、-(CH 2) nNR aaC(O)R bb或 -(CH 2) nS(O) mR aa；
进一步优选氢、氘、C 1-3烷基、C 1-3烷基氰基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、卤素、羟基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)OC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 3-6环烷基、-(CH 2) nC(O)OR aa、-(CH 2) nNHC 3-6环烷基、-(CH 2) nN(C 1-3烷基) 2、-(CH 2) nNHC 1-3烷基、-(CH 2) nN(C 1-3烷基)(C 3-6环烷基)、-(CH 2) nN(C 1-3烷基)(C 3-6杂环基)、-(CH 2) nN(C 1-3烷基)C(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nNHC(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nSC 1-3烷基、-(CH 2) nS(O)C 1-3烷基或-(CH 2) nS(O) 2C 1-3烷基。
本发明还提供了一种优选方案，所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R选自氢、卤素或C 1-6烷基；
R 1选自取代的或未取代的3-12元杂环基、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb；
R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) mR aa；
R 3选自氢或卤素；
R 4选自氢；
R 5选自氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-4炔基、卤素、氰基或-(CH 2) nOR aa，或者，两个R 5相连形成一个C 3-8环烷基或3-12元杂环基；
R 6和R 7自独立的选自氢或3-12元杂环基，其中所述的3-12元杂环基任选进一步被选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C 3-8环烷基、3-12杂环基、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nC(O)R aa和-(CH 2) nOR aa中的一个或多个取代基所取代；
或者，R 6和R 7相连形成一个3-12元杂环基，其中所述的3-12元杂环基任选进一步被选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C 3-8环烷基、3-12杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa和-(CH 2) nOR aa中的一个或多个取代基所取代；
R 8选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基或氧代基；
或者，R 5和R 8链接形成一个C 3-8环烷基，其中所述的C 3-8环烷基任选进一步被选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R 9选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb；
R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基或取代或未取代的C 3-8环烷基。
本发明还涉及一种通式(A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受 盐：
Figure PCTCN2020097369-appb-000054
其中：
P和Q不同，且各自独立地选自C或N；
环E选自取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基，优选取代或未取代的5-6元杂环基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选含有1-3个氮原子的5元杂芳基，进一步优选
Figure PCTCN2020097369-appb-000055
Figure PCTCN2020097369-appb-000056
R选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、卤素或C 1-6烷基；
R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) m1R aa；
n为0-4的整数；
m1为0-2的整数；且
q为0-2的整数。
本发明还涉及一种通式(A-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2020097369-appb-000057
其中：
X1为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯或溴；
P和Q不同，且各自独立地选自C或N；
环E选自取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基，优选取代或未取代的5-6元杂环基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选含有1-3个氮原子的5元杂芳基，进一步优选
Figure PCTCN2020097369-appb-000058
Figure PCTCN2020097369-appb-000059
R选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、卤素或C 1-6烷基；
R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) m1R aa；
R 3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
n为0-4的整数；
m1为0-2的整数；且
q为0-2的整数。
本发明还涉及一种制备通式(A-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含如下步骤：
Figure PCTCN2020097369-appb-000060
通式(A)所示的化合物与通式(A-2)所示的化合物反应，得到通式(A-1)所示的目标化合物；
其中：
X1为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯或溴；
X2为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯或溴。
本发明还涉及一种制备通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含如下步骤：
Figure PCTCN2020097369-appb-000061
通式(A-1)所示的化合物与通式(A-3)所示的化合物反应，得到通式(III)所示的目标化合物；
其中：
R 3为溴；
R 4为氢；
X1为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯或溴；
X3为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯、溴或氨基。
本发明还涉及一种制备通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含如下步骤：
Figure PCTCN2020097369-appb-000062
通式(III)所示的化合物与含环B的化合物反应，得到通式(I-1)所示的目标化合物；
其中：
R 3为溴；
R 4为氢；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选C3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基；更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、 螺杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
Figure PCTCN2020097369-appb-000063
本发明还涉及一种制备通式(IF-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含如下步骤：
Figure PCTCN2020097369-appb-000064
通式(A-1)所示的化合物与通式(A-4)所示的的化合物反应，得到通式(IF-1)所示的目标化合物；
其中：
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选C3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基；更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
Figure PCTCN2020097369-appb-000065
Figure PCTCN2020097369-appb-000066
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所示的各通式所示化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的各通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备MEK抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的各通式所示的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；其中所述癌症疾病选自肺癌。
本发明进一步涉及各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症相关疾病的方法。
本发明还涉及治疗癌症相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症相关病症的治疗。
以上方法所述的癌症选自乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤；优选非小细胞肺癌。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括癌症相关疾病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH 2-、“亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环 烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020097369-appb-000067
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020097369-appb-000068
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020097369-appb-000069
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020097369-appb-000070
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环 烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选哌啶基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020097369-appb-000071
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020097369-appb-000072
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020097369-appb-000073
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020097369-appb-000074
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并3-8元环烷 基、苯并3-8元杂烷基，优选苯并3-6元环烷基、苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020097369-appb-000075
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为***基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选***基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020097369-appb-000076
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。 烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et 2O”指***。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd 2(dba) 3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc) 3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代 甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
(6-((5-溴-2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000077
第一步：5-碘喹喔啉-6-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000078
往喹喔啉-6-胺(2.9g,20mmol)的乙酸溶液(20mL)中滴加I 2(5g,20mmol)的乙酸溶液(15mL)，室温下反应1h，减压浓缩有机溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚打浆，过滤出的固体干燥后得到标题化合物5-碘喹喔啉-6-胺(4.9g，收率:91％)。
MS m/z(ESI):272.2[M+H] +.
第二步：(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000079
5-碘喹喔啉-6-胺(2.71g,10mmol)，二甲基氧化磷(1.17g,15mmol)，磷酸钾(4.24g,20mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入醋酸钯(224mg,1mmol)和Xantphos(578mg,1.0mmol)，N 2保护下110℃反应过夜。冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(1.81g,收率:81％)。
MS m/z(ESI):222.2[M+H] +.
第三步：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000080
往(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(884mg,4mmol)和5-溴-2,4-二氯嘧啶(957.0mg,4.2mmol)的DMF溶液(10mL)中加入DIPEA(1.0g,8mmol)，70℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(1.1g,收率:67％)。
MS m/z(ESI):412.1[M+H] +.
第四步：1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000081
往1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(2.5g,10mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(2.0g,11mmol)的DMF溶液(15mL)中加入K 2CO 3(2.8g,20.0mmol)，70℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(3.3g,收率:80％)。
MS m/z(ESI):413.2[M+H] +.
第五步：1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000082
往1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(1.24g,3mmol)和三甲基乙炔基硅(589mg,6mmol)的甲苯溶液(30mL)中，加入双三苯基磷二氯化钯(211mg,0.3mmol)，碘化亚铜(57mg,0.3mmol)和DBU(1.37g,9mmol)，加热至110℃反应过夜。冷却至室温，反应液减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(929mg,收率:72％)。
MS m/z(ESI):431.2[M+H] +。
第六步：2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000083
1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(860mg,2.0mmol)溶于乙醇(9mL)和水(3mL)，加入还原铁粉(672mg，12mmol)和氯化铵(1.07g,20mmol)，回流反应2h。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(640mg,收率:80％)。
MS m/z(ESI):401.2[M+H] +.
第七步：(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000084
往2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(40mg,0.1mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(41mg,0.1mmol)的叔丁醇(2mL)混合溶液中，加入甲磺酸(48mg,0.5mmol)，90℃反应过夜。冷却至室温，反应液减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(47mg,收率:60％)。
MS m/z(ESI):776.2[M+H] +.
第八步：(6-((5-溴-2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000085
往(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(46.6mg,0.06mmol)的THF(1mL)混合溶液中，加入四丁基氟化胺的THF溶液(1.0M,0.3mL,0.3mmol)，室温反应1h。反应液减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(21mg,收率:50％)。
MS m/z(ESI):704.2[M+H] +.
实施例2
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000086
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):706.2[M+H] +.
实施例3
5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯甲腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000087
5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯甲腈的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.75-1.85(m,2H),2.00-2.05(m,2H),2.13(s,3H),2.17(s,3H),2.72(s,3H),2.83-3.14(m,11H),3.55-3.65(m,2H),3.96(s,3H),6.73(s,1H),8.12-8.19(m,2H),8.28(s,1H),8.79-8.87(m,3H)；
MS m/z(ESI):705.2[M+H] +.
实施例4
(6-((5-溴-2-((3-乙基-2-氟-6-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000088
(6-((5-溴-2-((3-乙基-2-氟-6-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.06(t,J＝7.4Hz,3H),1.72-1.82(m,2H),2.03-2.07(m,1H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.48(s,3H),2.54-2.62(m,1H),2.63-2.71(m,2H),2.73-2.97(m,9H),3.15-3.23(m,2H),3.79(s,3H),4.55-4.65(m,2H),6.68(s,1H),7.72-7.78(m,1H),8.16(s,1H),8.73-8.77(m,1H),8.78-8.86(m,2H)；
MS m/z(ESI):726.2[M+H] +.
实施例5
(6-((5-溴-2-((5-乙基-3-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000089
(6-((5-溴-2-((5-乙基-3-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ0.91(t,J＝7.5,3H),1.67-1.78(m,2H),1.95-2.02(m,2H),2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.45-2.52(m,3H),2.60(s,3H),2.72-2.81(m,2H),2.97-3.03(m,2H),3.05-3.13(s,5H),3.15-3.23(m,3H),3.93(s,3H),7.49(s,1H),7.82(s,1H),8.13(d,J＝9.5,1H),8.27-8.31(m,2H),8.73-8.81(m,2H),8.90-8.95(m,1H)；
MS m/z(ESI):726.2[M+H] +.
实施例6
(6-((5-溴-2-((5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000090
第一步：5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000091
往5-甲基苯并呋喃(3.0g,22.7mmol)的甲醇溶液(30mL)中加入Pd/C(300mg,10wt％)，在氢气氛下，常温常压，搅拌过夜。用硅藻土滤除不溶物，滤液减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(2.70g,收率:89％)。
第二步：5-甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000092
冰水浴下，往5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(2.70g,20.1mmol)的TFA溶液(40mL)里分批加入NaNO 2(1.36g,19.7mmol)，然后继续在冰水浴下搅拌两小时。向反应中加入冰水，然后用DCM萃取多次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物5-甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(900mg,收率:25％)。
第三步：5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000093
往5-甲基-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(900mg,5.03mmol)的甲醇溶液(30mL)中加入Pd/C(100mg,10wt％)，在氢气氛下，常温常压，搅拌过夜。用硅藻土 滤除不溶物，滤液浓缩，柱层析分离得到标题化合物5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(670mg,收率:89％)。
MS m/z(ESI):150.1[M+H] +.
第四步：4-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000094
-30℃下，往5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(650mg,4.36mmol)的DMF溶液(20mL)里分批加入NBS(466mg,2.62mmol)，反应缓慢升至室温，并在室温下继续搅拌两小时。用EtOAc稀释反应液后，用饱和食盐水洗涤多次，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物4-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(600mg,收率:60％)。
MS m/z(ESI):228.0[M+H] +.
第五步：N-(4-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000095
冰水浴下，往4-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(400mg,1.75mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)里依次滴加入乙酸酐(0.233mL,2.46mmol)和DIPEA(0.864mL,5.25mmol)，反应然后缓慢升至室温，并在室温下继续搅拌两小时。减压浓缩反应液，柱层析分离纯化得到标题化合物N-(4-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺(385mg,收率:81％)。
MS m/z(ESI):270.0[M+H] +.
第六步：N-(5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000096
往N-(4-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺(385mg,1.43mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(783mg,4.28mmol)的THF溶液(10mL)里，依次加入醋酸钯(48mg,0.215mmol)、Johnphos(128mg,0.430mmol)和LiHMDS(1M in THF,4.3mL)，氮气保护下，微波115℃下反应2小时。反应冷却至室温，浓缩反应液，柱层析分离得到标题化合物N-(5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺(225mg,收率:42％)。
MS m/z(ESI):373.3[M+H] +.
第七步：5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000097
往N-(5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺(125mg,0.336mmol)的乙醇溶液(10mL)里小心加入浓硫酸(1mL)，加热回流下搅拌一小时，冷却，浓缩，用DCM溶解，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析，得标题化合物5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(80mg,收率:72％)。
MS m/z(ESI):331.2[M+H] +.
第八步：(6-((5-溴-2-((5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000098
5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(20mg,0.061mmol)，(6-((2-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(25mg,0.061mmol)和TsOH(42mg,0.242mmol)混合于特戊醇(3mL)里，95℃下搅拌4天，冷却，用DCM稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后制备薄层析纯化得到标题化合物(6-((5-溴-2-((5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(20mg,收率:47％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.73(d,J＝12.1Hz,2H),2.02(d,J＝11.4Hz,2H),2.08-2.29(m,9H),2.61(s,3H),2.63-2.72(m,1H),2.83-3.22(m,12H),3.30-3.37(m,2H),4.48(t,J＝8.5Hz,2H),7.24(s,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),8.19(s,1H),8.78(s,1H),8.83(s,1H),8.97-9.09(m,1H)；
MS m/z(ESI):706.2[M+H] +.
实施例7
(6-((5-溴-2-((6-乙基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)色烷-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000099
(6-((5-溴-2-((6-乙基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)色烷-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例6。
MS m/z(ESI):734.2[M+H] +.
实施例8
(6-((5-溴-2-((3-甲氧基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000100
(6-((5-溴-2-((3-甲氧基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):706.2[M+H] +.
实施例9
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000101
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):720.2[M+H] +.
实施例10
(6-((5-溴-2-(((4aS)-9-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]喹啉-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000102
(6-((5-溴-2-(((4aS)-9-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]喹啉-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):706.2[M+H] +.
实施例11
(6-((5-溴-2-(((4aR)-9-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]喹啉-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000103
(6-((5-溴-2-(((4aR)-9-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]喹啉-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):706.2[M+H] +.
实施例12
(6-((5-溴-2-((3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000104
(6-((5-溴-2-((3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):640.2[M+H] +.
实施例13
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000105
第一步：(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000106
往(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(884mg,4mmol)的甲苯(40mL)溶液中，加入劳森试剂(3.2g,8mmol)，110℃反应4h。反应液冷却至室温，过滤后滤液减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化(569mg,收率:60％)。
MS m/z(ESI):238.2[M+H] +.
第二步：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨 基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000107
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):724.2[M+H] +.
实施例14
1-(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)磷杂丁环1-氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000108
1-(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)磷杂丁环1-氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):720.2[M+H] +.
实施例15
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8-氟喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000109
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8-氟喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):726.2[M+H] +.
实施例16
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氟喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000110
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-7-氟喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):726.2[M+H] +.
实施例17
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000111
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.18(t,J＝7.5Hz,3H),1.80-1.86(m,2H),1.96(s,3H),2.00(s,3H),2.05-2.12(m,2H),2.64-2.87(m,10H),3.00-3.14(m,8H),3.81(s,3H),6.83(s,1H),7.47(s,1H),8.23(s,1H),8.29(d,J＝2.6Hz,1H),8.48(d,J＝2.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI):714.2[M+H] +.
实施例18
5-溴-N2-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(5-(甲磺酰)喹喔啉-6-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000112
5-溴-N2-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(5-(甲磺酰)喹喔啉-6-基)嘧啶-2,4-二胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):710.2[M+H] +.
实施例19
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000113
第一步：8-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000114
往1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(1.1g,5.9mmol)和4-哌啶酮缩乙二醇(3.4g,23.9mmol)的DMSO(15mL)溶液中加入K 2CO 3(1.6g,11.9mmol)，120℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物8-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.3g,收率:71％)。
MS m/z(ESI):309.2[M+H] +.
第二步：2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000115
8-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(500mg,1.62mmol)溶于甲醇(10mL)，四氢呋喃(3mL)中，加入Pd/C(100mg)，氢气氛围下室温搅拌5h。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺(433mg,收率:96％)。
MS m/z(ESI):279.2[M+H] +.
第三步：(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000116
往2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺(300mg,1.1mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(444mg,1.1mmol)的特戊醇(3mL)溶液中加入DIPEA(250mg,4.0mmol)，180℃下微波反应6h。冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(260mg，收率:37％)。
MS m/z(ESI):654.1[M+H] +.
第四步：1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000117
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(260mg,0.4mmol)的醋酸(2mL)溶液中，加入水(2mL)，70℃下反应6小时。冷却至室温，乙酸乙酯稀释。饱和碳酸氢钠水溶液中和醋酸，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机溶剂得到标题化合物1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮(230mg，收率:95％)。
MS m/z(ESI):610.1[M+H] +.
第五步：((6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基 苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000118
往1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮(30mg,0.05mmol)和3-(二甲氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐(25mg,0.15mmol)的DCE(2mL)溶液中，加入3滴醋酸，搅拌一小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(21mg,0.1mol)，室温搅拌过夜，加入二氯甲烷稀释反应液，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(13mg,收率:38％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ1.45-1.57(m,2H),1.93-2.01(m,2H),2.05(s,3H),2.11(s,3H),2.15(s,3H),2.22(s,6H),2.55-2.65(m,1H),2.66-2.73(m,2H),3.07-3.18(m,3H),3.30-3.37(m,2H),3.78-3.87(m,5H),6.73(s,1H),7.60(s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.76-8.84(m,2H),8.91-8.96(m,1H)；
MS m/z(ESI):694.1[M+H] +.
实施例20
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000119
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照
实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.13-1.25(s,6H),1.57-1.63(m,2H),1.94-2.34(m,11H),2.73(t,J＝11.4Hz,2H),2.80-2.90(m,1H),3.17(d,J＝11.7Hz,2H),3.79-3.98(m,5H),4.17(dd,J＝21.2,11.0Hz,2H),6.75(s,1H),7.62(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.95(dd,J＝9.7,4.0Hz,1H)；
MS m/z(ESI):727.2[M+H] +.
实施例21
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000120
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.84(t,J＝7.7Hz,3H),1.84(d,J＝12.1Hz,2H),2.10-2.21(m,8H),2.49(q,J＝7.5Hz,2H),2.79(t,J＝11.5Hz,2H),2.91-2.95(m,6H),3.07-3.15(m,4H),3.30-3.37(m,4H),3.65(d,J＝9.1Hz,2H),3.85(s,3H),6.79(s,1H),7.66(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.80-8.93(m,3H)；
MS m/z(ESI):798.2[M+H] +
实施例22
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000121
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例6。
MS m/z(ESI):720.2[M+H] +.
实施例23
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000122
第一步:叔-丁基4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000123
室温条件下，将叔-丁基4-羰基哌啶-1-羧酸酯(500mg，2.51mmol)和N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(302mg，3.01mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)中，加入2滴醋酸，搅拌5分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g，5.02mmol)，室温搅拌过夜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物叔-丁基4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(610mg,收率:86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ1.14-1.23(m,2H),1.44(s,9H),1.62-1.70(m,2H),2.12(s,6H),2.81-2.89(m,6H),3.48-3.53(m,2H),4.03-3.87(m,2H)；
MS m/z(ESI):284.1[M+H] +.
第二步:N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)吖丁啶-3-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000124
室温条件下，将叔-丁基4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(610mg，2.16mmol)溶于盐酸二氧六环(10mL)中，室温搅拌过夜，减压浓缩有机溶剂后得到标题化合物N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)吖丁啶-3-胺粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):184.1[M+H] +.
第三步:1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000125
室温条件下，将1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(300mg,1.2mmol)N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)吖丁啶-3-胺粗品(220mg,1.2mmol)和碳酸钾(497mg,3.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，升温至60℃搅拌过夜，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(430mg,收率:87％)。
MS m/z(ESI):413.1[M+H] +.
第四步:1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000126
室温条件下，将1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(430mg,1.04mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(279mg,2.08mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(76mg,0.104mmol)，碳酸铯(1.01g,3.12mmol)溶于二氧六环/水(10mL/1.5mL)中，氮气置换三次，升温至90℃搅拌过夜，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(230mg,收率:61％)。
MS m/z(ESI):361.1[M+H] +.
第五步:1-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000127
室温条件下，将1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(230mg,0.64mmol)溶于甲醇(10mL)中，氮气置换三次，加入钯/碳(46mg)，氢气氛下室温搅拌过夜，过滤除去催化剂，减压浓缩有机溶剂得到 标题化合物1-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(210mg,收率:98％)。
MS m/z(ESI):333.1[M+H] +.
第六步：(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000128
往1-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(20mg,0.06mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(25mg,0.06mmol)的特戊醇(2mL)混合溶液中，加入对甲苯磺酸(24mg,0.24mmol)，90℃反应过夜。冷却至室温，反应液减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(7.7mg,收率:18％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ0.83(t,J＝7.5Hz,3H),1.49-1.60(m,2H),1.99-2.06(m,2H),2.12(s,3H),2.15(s,3H),2.26(s,6H),2.44-2.51(m,2H),2.73-2.85(m,3H),3.05-3.12(m,2H),3.15-3.23(m,1H),3.56-3.62(m,2H),3.85(s,3H),3.95-4.02(m,2H),6.80(s,1H),7.65(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.79-8.82(m,1H),8.83-8.89(m,2H)；
MS m/z(ESI):708.2[M+H] +.
实施例24
N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000129
N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙磺酰胺的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):690.2[M+H] +.
实施例25
1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-2-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000130
1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-2-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):722.2[M+H] +.
实施例26
1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪-2-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000131
1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪-2-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):722.2[M+H] +.
实施例27
4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000132
4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):722.2[M+H] +.
实施例28
(6-((5-溴-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000133
(6-((5-溴-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):734.2[M+H] +.
实施例29
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-(噁丁环-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000134
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-(噁丁环-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):750.2[M+H] +.
实施例30
1-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000135
1-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.84(t,J＝7.5,3H),1.67-1.78(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.09-2.21(m,9H),2.43-2.53(m,3H),2.64-2.80(m,6H),3.07-3.13(m,2H),3.57-3.66(m,4H),3.84(s,3H),4.60(s,2H),6.79(s,1H),7.62(s,1H),7.98(d,J＝9.5,1H),8.23(s,1H),8.78-8.81(m,1H),8.83-8.90(m,2H)；
MS m/z(ESI):736.2[M+H] +.
实施例31
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000136
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):738.2[M+H] +.
实施例32
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000137
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):752.2[M+H] +.
实施例33
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000138
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):740.2[M+H] +.
实施例34
2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000139
2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):733.2[M+H] +.
实施例35
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-重氮基庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000140
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-重氮基庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ0.84(t,J＝7.5Hz,3H),1.73-1.82(m,2H),1.90-1.98(m,2H),2.02-2.09(m,2H),2.12(s,3H),2.15(s,3H),2.45-2.52(m,2H),2.73-2.89(m,6H),3.03-3.15(m,6H),3.20-3.24(m,2H),3.26-3.31(m,2H),3.84(s,3H),6.79(s,1H),7.63(s,1H),7.97(d,J＝9.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.78-8.81(m,1H),8.82-8.90(m,2H)；
MS m/z(ESI):722.2[M+H] +.
实施例36
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000141
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):736.2[M+H] +.
实施例37
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000142
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):736.2[M+H] +.
实施例38
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(3-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000143
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(3-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):736.2[M+H] +.
实施例39
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000144
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):736.2[M+H] +.
实施例40
(6-((2-((4-(4-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000145
(6-((2-((4-(4-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):737.2[M+H] +.
实施例41
(6-((2-((4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000146
(6-((2-((4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):737.2[M+H] +.
实施例42
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000147
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):681.2[M+H] +.
实施例43
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000148
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦硫化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
实施例44
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(((1s,3s)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000149
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(((1s,3s)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):694.2[M+H] +.
实施例45
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(((1r,3r)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000150
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(((1r,3r)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):694.2[M+H] +.
实施例46
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-((1s,3s)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000151
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-((1s,3s)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):695.2[M+H] +.
实施例47
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-((1r,3r)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000152
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-((1r,3r)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):695.2[M+H] +.
实施例48
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(甲基((1s,3s)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000153
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(甲基((1s,3s)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):708.2[M+H] +.
实施例49
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(甲基((1r,3r)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000154
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(甲基((1r,3r)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):708.2[M+H] +.
实施例50
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000155
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.84(t,J＝7.5Hz,3H),1.75-1.90(m,2H),2.12(s,3H),2.14-2.21(m,5H),2.50(t,J＝7.6Hz,2H),2.71-2.90(m,5H),2.97-3.17(m,4H),3.50-3.58(m,2H),3.62-3.72(m,2H),3.78-3.87(m,5H),6.79(s,1H),7.66(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.80-8.91(m,3H)；
MS m/z(ESI):721.2[M+H] +.
实施例51
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000156
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.82(t,J＝7.5Hz,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H),1.46-1.56(m,2H),1.93-2.01(m,2H),2.12(s,3H),2.15(s,3H),2.42-2.50(m,2H),2.60-2.67(m,1H),2.70-2.79(m,2H),3.04-3.11(m,2H),3.40-3.45(m,2H),3.48-3.55(m,2H),3.84(s,3H),3.93-3.97(m,2H),4.21-4.28(m,1H),6.79(s,1H),7.64(s,1H),7.97(d,J＝9.5Hz,1H),8.23(s，1H),8.78-8.82(m,1H),8.83-8.90(m,2H)；
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
实施例52
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000157
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.74-1.85(m,2H),2.00-2.08(m,2H),2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.62(s,3H),2.68-3.09(m,13H),3.88(s,3H),5.15-5.25(m,2H),6.75(s,1H),6.95-7.05(m,1H),7.87-7.95(m,2H),8.15(s,1H),8.80(d,J＝22.4Hz,2H),9.04-9.11(m,1H)；
MS m/z(ESI):662.2[M+H] +.
实施例53
(6-((5-氯-2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000158
(6-((5-氯-2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.68-1.80(m,2H),1.96-2.06(m,2H),2.11(s,3H),2.15(s,3H),2.39-2.48(m,4H),2.60-2.90(m,12H),3.35(s,1H),3.89(s,3H),6.63(s,1H),7.95(s,1H),8.10-8.22(m,2H),8.80(m,2H),9.03-9.10(m,1H)；
MS m/z(ESI):660.2[M+H] +.
实施例54
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000159
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.07(t,J＝7.5Hz,3H),1.77-1.85(m,2H),2.03-2.10(m,2H),2.16(s,3H),2.19(s,3H),2.59-2.71(m,7H),2.78-2.87(m,3H),2.90-3.09(m,6H),3.15-3.22(m,2H),3.87(s,3H),6.84(s,1H),7.20(d,J＝5.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.98-8.05(m,2H),8.77-8.79(m,1H),8.81-8.85(m,1H),9.39-9.45(m,1H)；
MS m/z(ESI):686.2[M+H] +.
实施例55
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000160
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):676.2[M+H] +.
实施例56
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-乙炔基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000161
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-乙炔基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):654.2[M+H] +.
实施例57
(6-((5-(环丙基乙炔基)-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000162
(6-((5-(环丙基乙炔基)-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):694.2[M+H] +.
实施例58
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(丙-1-炔 -1-基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000163
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ0.89-0.95(m,3H),1.25(s,3H),1.67-1.80(m,3H),1.95-2.02(m,2H),2.08(s,3H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.42(s,3H),2.50-2.56(m,2H),2.63-2.71(m,4H),2.78-2.88(m,3H),3.06-3.12(m,2H),3.85(s,3H),6.65(s,1H),7.42(s,1H),8.03-8.1(m,2H),8.24(s,1H),8.69-8.74(m,2H),9.08-9.12(m,1H),12.50-12.55(m,1H)；
MS m/z(ESI):668.2[M+H] +.
实施例59
(6-((5-环丙基-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000164
(6-((5-环丙基-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):676.2[M+H] +.
实施例60
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000165
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):704.2[M+H] +.
实施例61
(7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000166
(7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
实施例62
(7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000167
(7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
实施例63
N-(2-((2-((4-(4-((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000168
N-(2-((2-((4-(4-((3aR,6aS)-5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙磺酰胺的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):753.2[M+H] +.
实施例64
N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基) 嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000169
N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙磺酰胺的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):686.2[M+H] +.
实施例65
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧代)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000170
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧代)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
实施例66
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)硫代)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000171
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)硫代)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):725.2[M+H] +.
实施例67
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000172
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):722.2[M+H] +.
实施例68
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000173
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):693.2[M+H] +.
实施例69
(6-(2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000174
(6-(2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):640.2[M+H] +.
实施例70
(6-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000175
(6-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):674.2[M+H] +.
实施例71
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-((1-(1-甲基吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)氧代)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000176
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-((1-(1-甲基吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)氧代)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):695.2[M+H] +.
实施例72
1-(3-(4-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)吖丁啶-1-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000177
1-(3-(4-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)吖丁啶-1-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):723.2[M+H] +.
实施例73
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-((1-(1-(2-甲氧基乙基)吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)氧代)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000178
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-((1-(1-(2-甲氧基乙基)吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)氧代)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):725.2[M+H] +.
实施例74
(6-((5-溴-2-((4-((1-(1-(2-氟乙基)吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)氧代)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000179
(6-((5-溴-2-((4-((1-(1-(2-氟乙基)吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)氧代)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):713.2[M+H] +.
实施例75
(6-((5-溴-2-((4-((1-(1-乙基吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000180
(6-((5-溴-2-((4-((1-(1-乙基吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):708.2[M+H] +.
实施例76
1-(3-(4-((4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吖丁啶-1-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000181
1-(3-(4-((4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吖丁啶-1-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):722.2[M+H] +.
实施例77
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-((1-(1-(2-甲氧基乙基)吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000182
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-((1-(1-(2-甲氧基乙基)吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):738.2[M+H] +.
实施例78
(6-((5-溴-2-((4-((1-(1-(2-氟乙基)吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000183
(6-((5-溴-2-((4-((1-(1-(2-氟乙基)吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):726.2[M+H] +.
实施例79
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(1-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000184
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(1-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):723.2[M+H] +.
实施例80
N-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000185
N-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.45-1.65(m,2H),1.80-1.92(m,2H),1.98-2.06(m,2H),2.12(d,J＝5.1Hz,3H),2.16(d,J＝5.2Hz,3H),2.58-2.88(m,7H),2.97-3.20(m,10H),3.88(s,3H),6.86(s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.41(s,1H),8.77-8.81(m,1H),8.81-8.85(m,1H),8.88-8.95(m,1H)；
MS m/z(ESI):799.2[M+H] +.
实施例81
N-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-3,3-二氟丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000186
N-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-3,3-二氟丙酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):787.2[M+H] +.
实施例82
N-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)噁丁环-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000187
N-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)噁丁环-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.70-1.82(m,2H),2.03-2.17(m,8H),2.68-3.18(m,18H),3.87(s,3H),4.62-4.70(m,1H),4.72-4.79(m,2H),6.94(s,1H),7.85(d,J＝9.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.75-8.79(m,2H),8.80-8.84(m,1H),8.92-8.98(m,1H)；
MS m/z(ESI):779.2[M+H] +.
实施例83
N-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)噁丁环-3-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000188
N-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)噁丁环-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):779.2[M+H] +.
实施例84
N-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)-3,3-二氟丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000189
N-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)-3,3-二氟丙酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):706.2[M+H] +.
实施例85
N-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000190
N-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):718.2[M+H] +.
实施例86
(6-((5-溴-2-((5-(2,2-二氟乙基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000191
(6-((5-溴-2-((5-(2,2-二氟乙基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):663.2[M+H] +.
实施例87
2-(5-((5-溴-4-((7-(二甲基磷基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙酰腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000192
2-(5-((5-溴-4-((7-(二甲基磷基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙酰腈的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):725.2[M+H] +.
实施例88
(6-((5-溴-2-((5-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000193
(6-((5-溴-2-((5-(2,2-二氟乙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):750.2[M+H] +.
实施例89
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000194
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-7-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):754.2[M+H] +.
实施例90
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000195
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):669.2[M+H] +.
实施例91
(6-((3-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000196
(6-((3-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):636.2[M+H] +.
实施例92
(6-((6-溴-3-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000197
(6-((6-溴-3-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
实施例93
(6-((6-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000198
第一步：(6-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000199
往(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(221mg,1.0mmol)和4,6-二氯嘧啶(162.8mg,1.1mmol)的叔丁醇溶液(2.0mL)中加入DIPEA(250mg,4.0mmol)，180℃微波反应2h。冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(6-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(200mg,收率:60％)。
MS m/z(ESI):334.1[M+H] +.
第二步：1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000200
往1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(412mg,1.0mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(201mg,1.5mmol)的二氧六环溶液(5mL)和水(1mL)混合液中，加入Pd(dppf) 2Cl 2(82mg,0.1mmol)和Cs 2CO 3(1.14g,3mmol)，加热至100℃反应过夜。冷却至室温，向反应中加入CH 2Cl 2与水分液，有机相减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(270mg,收率:75％)。
MS m/z(ESI):361.2[M+H] +.
第三步：5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000201
1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(270mg,0.75mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C(30mg)，氢气氛围下室温搅拌2h。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(235mg,收率:94％)。
MS m/z(ESI):333.2[M+H] +.
第四步：(6-((6-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000202
往5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(33.2mg,0.1mmol)和(6-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(33.3mg,0.1mmol)的叔丁醇(2mL)混合液中，加入TsOH(68.8mg,0.4mmol)，100℃反应过夜。冷却至室温，反应液减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物(6-((6-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(35mg,收率:56％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.22(t,J＝7.5Hz,3H),1.68-1.77(m,2H),1.98-2.06(m,2H),2.08(s,3H),2.12(s,3H),2.42(s,3H),2.47-2.54(m,1H),2.90-2.63(m,12H),3.10-3.18(m,2H),3.83(s,3H),5.97(s,1H),6.81(s,1H),7.35(s,1H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.69-8.73(m,1H),8.76-8.80(m,1H),9.15-9.21(m,1H)；
MS m/z(ESI):630.2[M+H] +.
实施例94
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000203
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例93。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ1.17(t,J＝8.2Hz,3H),1.76-1.86(m,2H),2.03-2.19(m,8H),2.64-2.73(m,5H),2.75-2.84(m,3H),3.01-3.12(m,7H),3.15-3.22(m,3H),3.85(s,3H),6.83(s,1H),7.66(s,1H),7.91-8.05(m,1H),8.31(s,1H),8.77(s,1H),8.82(s,1H),9.11-9.27(m,1H)；
MS m/z(ESI):631.2[M+H] +.
实施例95
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000204
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例93。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.17(t,J＝7.4Hz,3H),1.87-1.98(m,2H),2.08-2.15(m,9H),2.24-2.32(m,2H),2.64-2.73(m,4H),2.81-2.90(m,2H),3.18-3.27(m,3H),3.39-3.45(m,3H),3.86(s,3H),6.84(s,1H),7.70(s,1H),7.88-8.11(m,1H),8.32(s,1H),8.75-8.79(m,1H),8.81-8.85(m,1H),9.11-9.33(m,1H)；
MS m/z(ESI):602.2[M+H] +.
实施例96
(6-((4-((4-(4-(二乙胺基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000205
(6-((4-((4-(4-(二乙胺基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例93。
MS m/z(ESI):604.2[M+H] +.
实施例97
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000206
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例93。
MS m/z(ESI):618.2[M+H] +.
实施例98
环丙基(4-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000207
环丙基(4-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备方法参照实施例93。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.81-0.92(m,4H),1.16(m,3H),1.76-1.87(m,2H),1.95-2.02(m,1H),2.05-2.18(m,8H),2.65-2.74(m,3H),2.78-2.95(m,6H),3.16-3.24(m,2H),3.67-3.76(m,2H),3.84-3.93(m,5H),6.85(s,1H),7.66(s,1H),7.91-8.11(m,H),8.32(s,1H),8.76-8.80(m,1H),8.81-8.85(m,1H),9.15-9.29(m,1H)；
MS m/z(ESI):685.2[M+H] +.
实施例99
(6-((4-((4-(4-(4-环丁基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000208
(6-((4-((4-(4-(4-环丁基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例93。
MS m/z(ESI):671.2[M+H] +.
实施例100
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000209
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧代)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例93。
MS m/z(ESI):563.2[M+H] +.
实施例101
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000210
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例93。
MS m/z(ESI):548.2[M+H] +.
实施例102
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000211
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例93。
MS m/z(ESI):563.2[M+H] +.
实施例103
(6-((4-((4-(4-(吖丁啶-1-基甲基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000212
(6-((4-((4-(4-(吖丁啶-1-基甲基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例93。
MS m/z(ESI):602.2[M+H] +.
实施例104
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(2-甲基吗啉代)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000213
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(2-甲基吗啉代)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例93。
MS m/z(ESI):632.2[M+H] +.
实施例105
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000214
(6-((4-((5-乙基-2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例93。
MS m/z(ESI):547.2[M+H] +.
实施例106
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000215
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ1.75-1.85(m,2H),1.86-1.96(m,2H),2.10(s,3H),2.14(s,3H),2.32(s,3H),2.39-2.79(m,12H),3.21-3.34(m,4H),3.83(s,3H),6.22(s,1H),7.12(s,1H),7.59(s,1H),8.06(d,J＝9.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.72(dd,J＝13.8,1.7Hz,2H),9.10(dd,J＝9.5,4.2Hz,1H),12.51(s,1H)；
MS m/z(ESI):694.2[M+H] +.
实施例107
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000216
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):680.2[M+H] +.
实施例108
N-(3-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯 基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000217
第一步：(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000218
往2-甲氧基-5-硝基苯胺(33mg,1.2mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(411mg,1.0mmol)的叔丁醇(5mL)混合液中，加入TsOH(344mg,2.0mmol)，100℃反应过夜。冷却至室温，反应液减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(358mg,收率:66％)。
MS m/z(ESI):544.1[M+H] +.
第二步：(6-((2-((5-氨基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000219
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(358mg,0.66mmol)溶于乙醇(10mL)溶液中，加入氯化亚锡水合物(903mg,4.0mmol)，80℃反应过夜。冷却至室温，浓缩掉乙醇，DCM与饱和碳酸钠水溶液分液，有机相减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物(6-((2-((5-氨基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(270mg,收率:80％)。
MS m/z(ESI):514.1[M+H] +.
第三步：N-(3-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000220
往(6-((2-((5-氨基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(51mg,0.1mmol)，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(24mg,0.15mmol)和DIPEA(0.1mL)的DMF(2mL)混合液中，加入HATU(76mg,0.2mmol)，室温反应过夜。DCM与饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机相减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物N-(3-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(33mg,收率:50％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.70-2.82(m,7H),3.08-3.20(m,6H),3.89(s,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),8.01(d,J＝9.5Hz,1H),8.20-8.30(m,2H),8.80-8.86(m,2H),9.01-9.07(m,1H)；
MS m/z(ESI):654.1[M+H] +.
实施例109
N-(3-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)-4-(二甲氨基)丁酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000221
N-(3-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)-4-(二甲氨基)丁酰胺的制备方法参照实施例108。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.90-1.98(m,2H),2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.35-2.43(m,2H),2.85(s,6H),3.06-3.16(m,2H),3.89(s,3H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.34(m,1H),8.01(d,J＝9.5Hz,1H),8.13-8.17(m,1H),8.28(s,1H), 8.79-8.88(m,2H),9.00-9.07(m,1H)；
MS m/z(ESI):627.2[M+H] +.
实施例110
(6-((5-溴-2-((5-(1,1-二氟-2-吗啉代乙氧基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000222
(6-((5-溴-2-((5-(1,1-二氟-2-吗啉代乙氧基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例108。
MS m/z(ESI):664.2[M+H] +.
实施例111
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-((2-吗啉代乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000223
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-((2-吗啉代乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例108。
MS m/z(ESI):627.2[M+H] +.
实施例112
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000224
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例108。
MS m/z(ESI):611.2[M+H] +.
实施例113
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000225
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例108。
MS m/z(ESI):611.2[M+H] +.
实施例114
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-重氮基庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000226
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-重氮基庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):708.2[M+H] +.
实施例115
(6-((2-((4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000227
(6-((2-((4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):695.2[M+H] +.
实施例116
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000228
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ1.72-1.82(m,2H),1.96-2.05(m,2H),2.13(s,3H),2.17(s,3H),2.62-2.71(m,4H),2.87-3.05(m,8H),3.38-3.55(m,4H),3.99(s,3H),6.79(s,1H),7.98(d,J＝9.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.53(s,1H),8.75-8.82(m,2H),8.84-8.86(m,1H)；
MS m/z(ESI):725.2[M+H] +.
实施例117
(6-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000229
(6-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):695.2[M+H] +.
实施例118
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000230
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):732.3[M+H] +.
实施例119
(6-((2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化
Figure PCTCN2020097369-appb-000231
(6-((2-((5-乙炔基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):694.3[M+H] +.
实施例120
(6-((2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000232
(6-((2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):654.3[M+H] +.
实施例121
(6-((3-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000233
(6-((3-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):622.3[M+H] +.
实施例122
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000234
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(3-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.83(t,J＝7.4Hz,3H),1.22(s,6H),1.60-1.68(m,2H),2.03-2.19(m,8H),2.48(q,J＝7.5Hz,2H),2.78(t,J＝11.5Hz,2H),3.01-3.15(m,3H),3.85(s,3H),3.99-4.14(m,2H),4.30-4.42(m,2H),6.81(s,1H),7.65(s,1H),7.98(d,J＝9.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.80-8.90(m,3H)；
MS m/z(ESI):741.2[M+H] +.
实施例123
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000235
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ1.21(t,J＝7.0Hz,3H),1.44-1.57(m,2H), 1.91-1.99(m,2H),2.06(s,3H),2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.48-2.60(m,1H),2.66-2.75(m,3H),3.08-3.17(m,2H),3.46-3.54(m,3H),3.81-3.93(m,5H),4.17-4.25(m,1H),6.75(s,1H),7.61(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.78-8.85(m,2H),8.92-8.98(m,1H)；
MS m/z(ESI):695.2[M+H] +.
实施例124
1-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000236
1-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ1.71-1.82(m,2H),2.00-2.59(m,5H),2.12(d,J＝3.5Hz，6H),2.15(s，3H),2.61-2.76(m,3H),2.77-2.90(m,4H),3.14-3.22(m,2H),3.61-3.73(m,4H),3.83(s,3H),6.73(s,1H),7.60(s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.76-8.87(m,2H),8.90-8.98(m,1H)；
MS m/z(ESI):722.2[M+H] +.
实施例125
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000237
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ1.47-1.60(m,3H),1.95-2.03(m,2H),2.13(s,3H),2.16(s,3H),2.25(s,6H),2.77-2.91(m,3H),3.06-3.18(m,3H),3.51-3.61(m,2H),3.91-4.00(m,4H),7.09(m,1H),8.00(d,J＝9.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.31(s,1H),8.78-8.89(m,3H)；
MS m/z(ESI):748.2[M+H] +.
实施例126
(6-((5-溴-2-((5-(二氟甲基)-4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000238
(6-((5-溴-2-((5-(二氟甲基)-4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):730.2[M+H] +.
实施例127
2-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧苯基)乙酰腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000239
2-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧苯基)乙酰腈的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):719.2[M+H] +.
实施例128
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000240
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ1.45-1.58(m,3H),1.96-2.04(m,2H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.25(s,6H),2.29-2.43(m,2H),2.67-2.85(m,4H),3.01-3.10(m,2H),3.12-3.21(m,1H),3.46-3.58(m,3H),3.85(s,3H),3.90-3.99(m,2H),6.79(s, 1H),7.60(s,1H),7.90-8.04(m,1H),8.41(s,1H),8.52-8.65(m,1H),8.79-8.90(m,2H)；
MS m/z(ESI):698.3[M+H] +.
实施例129
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000241
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.91(t,J＝7.4Hz,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.54-1.69(m,2H),2.01-2.24(m,8H),2.53(q,J＝7.5Hz,2H),2.73-2.87(m,2H),3.01-3.14(m,3H),3.54(q,J＝7.0Hz,2H),3.85-3.88(m,5H),4.26(t,J＝8.4Hz,2H),4.31-4.42(m,1H),6.81(s,1H),7.67(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(d,J＝1.9Hz,1H),9.04(dd,J＝9.5,4.3Hz,1H)；
MS m/z(ESI):665.3[M+H] +.
实施例130
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000242
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ1.45-1.63(m,2H),1.94-2.03(m,2H),2.06(s,3H),2.12(s,3H),2.15(s,3H),2.23(s,6H),2.35(s,3H),2.63-2.77(m,3H),3.08-3.19(m,3H),3.37-3.45(m,2H),3.82-3.91(m,5H),6.75(s,1H),7.64(s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.74-8.87(m,2H),9.00-9.10(m,1H)；
MS m/z(ESI):662.3[M+H] +.
实施例131
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000243
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.52-1.62(m,2H),1.99-2.06(m,2H),2.09-2.14(m,6H),2.16(s,3H),2.26(s,6H),2.68-2.82(m,3H),3.12-3.23(m,3H),3.50-3.59 (m,2H),3.85(s,3H),3.91-3.98(m,2H),6.76(s,1H),7.63(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.77-8.85(m,2H),9.08-9.14(m,1H)；
MS m/z(ESI):650.3[M+H] +.
实施例132
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000244
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ1.49-1.63(m,3H),1.93-1.99(m,2H),2.01-2.06(m,2H),2.10(s,3H),2.13(s,3H),2.27(s,6H),2.67-2.76(m,2H),2.81-2.90(m,1H),3.11-3.25(m,3H),3.57-3.66(m,2H),3.84(s,3H),3.95-4.04(m,2H),6.74(s,1H),7.55(s,1H),7.90-8.02(m,1H),8.40(s,1H),8.61-8.73(m,1H),8.79-8.89(m,2H)；
MS m/z(ESI):684.3[M+H] +.
实施例133
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000245
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):654.3[M+H] +.
实施例134
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(环丙基氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000246
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(环丙基氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.34-0.43(m,2H),0.49-0.56(m,2H),1.59-1.70(m,2H),2.06-2.20(m,12H),2.70-2.80(m,2H),3.14-3.24(m,3H),3.83-3.93(m,6H),4.26-4.36(m,2H),6.75(s,1H),7.64(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.78-8.86(m,2H),8.92-8.98(m,1H)；
MS m/z(ESI):706.2[M+H] +.
实施例135
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(乙胺基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000247
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(乙胺基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.90-2.04(m,2H),2.15(s,3H),2.19(d,J＝6.6Hz,6H),2.27-2.37(m,2H),3.07-3.19(m,4H),3.49-3.71(m,5H),3.91(s,3H),4.41-4.52(m,1H),4.65-4.76(m,3H),7.10(s,1H),7.36(s,1H),8.11-8.18(m,1H),8.30(s,1H),8.73-8.88(m,1H),8.91-9.02(m,2H)；
MS m/z(ESI):694.2[M+H] +.
实施例136
N-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000248
N-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基乙酰胺的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):722.2[M+H] +.
实施例137
N-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000249
N-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰胺的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):708.2[M+H] +.
实施例138
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(乙基(甲基)氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000250
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(乙基(甲基)氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.51-1.63(m,2H),2.01-2.08(m,5H),2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.28(s,3H),2.47-2.56(m,2H), 2.69-2.77(m,2H),2.81-2.90(m,1H),3.11-3.20(m,2H),3.36-3.43(m,1H),3.58-3.67(m,2H),3.84(s,3H),3.97-4.06(m,2H),6.75(s,1H),7.62(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.76-8.87(m,2H),8.91-8.99(m,1H)；
MS m/z(ESI):708.3[M+H] +.
实施例139
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二乙胺基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000251
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二乙胺基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.12(t,J＝7.2Hz,6H),1.50-1.64(m,3H),1.99-2.08(m,5H),2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.69-2.86(m,6H),3.11-3.21(m,2H),3.58-3.64(m,2H),3.67-3.74(m,1H),3.85(s,3H),3.96-4.05(m,2H),6.75(s,1H),7.62(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.77-8.86(m,2H),8.93-9.00(m,1H)；
MS m/z(ESI):722.3[M+H] +.
实施例140
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000252
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.76-1.78(m,2H),1.93-2.04(m,1H),2.07(s,3H),2.11-2.13(m,8H),2.27-2.29(m,1H),2.57(s,6H),2.72-2.73(m,3H),3.06-3.08(m,2H),3.12-3.25(m,3H),3.35-3.66(m,1H),3.84(s,3H),6.73(s,1H),7.61(s,1H),7.96-7.97(m,1H),8.21(s,1H),8.49(s,1H),8.81-8.82(m,2H),8.89-9.01(m,1H)；
MS m/z(ESI):708.3[M+H] +.
实施例141
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000253
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.76-1.78(m,2H),1.93-2.04(m,1H),2.07(s,3H),2.11-2.13(m,8H),2.27-2.29(m,1H),2.57(s,6H),2.72-2.73(m,3H),3.06-3.08(m,2H),3.12-3.25(m,3H),3.35-3.66(m,1H),3.84(s,3H),6.73(s,1H),7.61(s,1H),7.96-7.97(m,1H),8.21(s,1H),8.49(s,1H),8.81-8.82(m,2H),8.89-9.01(m,1H)；
MS m/z(ESI):708.3[M+H] +.
实施例142
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000254
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ1.19-1.21(m,4H),1.23-1.26(m,5H),2.10-2.11(m,6H),2.15(s,3H),2.65-2.67(m,2H),2.79-2.82(m,1H),2.91-2.92(m,1H),3.01-3.02(m,1H),3.17-3.19(m,2H),3.28-3.29(m,1H),3.41-3.63(m,3H),3.86(s,3H),4.17(s,1H),6.61(s,1H),7.40(s,1H),7.99(s,1H),8.10-8.13(m,1H),8.27(s,1H),8.75-8.76(m,2H),9.03-9.06(m,1H),12.54(s,1H)；
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
实施例143
(R)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000255
(R)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ1.19-1.21(m,4H),1.23-1.26(m,5H),2.10-2.11(m,6H),2.15(s,3H),2.65-2.67(m,2H),2.79-2.82(m,1H),2.91-2.92(m,1H),3.01-3.02(m,1H),3.17-3.19(m,2H),3.28-3.29(m,1H),3.41-3.63(m,3H),3.86(s,3H),4.17(s,1H),6.61(s,1H),7.40(s,1H),7.99(s,1H),8.10-8.13(m,1H),8.27(s,1H),8.75-8.76(m,2H),9.03-9.06(m,1H),12.54(s,1H)；
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
实施例144
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-((1-(1-甲基吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)氧代)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000256
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-((1-(1-甲基吖丁啶-3-基)哌啶-4-基)氧代)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):681.2[M+H] +.
实施例145
1-(3-(4-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基)吖丁啶-1-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000257
1-(3-(4-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基)吖丁啶-1-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.84-1.95(m,5H),1.98-2.06(m,5H),2.08-2.16(m,7H),2.40-2.54(m,2H),2.63-2.75(m,2H),3.79-3.90(m,4H),4.03-4.13(m,2H),4.25-4.32(m,1H),4.43-4.53(m,1H),6.64(s,1H),7.48(s,1H),7.90(d,J＝9.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.76-8.82(m,2H),8.88-8.96(m,1H)；
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
实施例146
(6-((2-((5-溴-4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000258
(6-((2-((5-溴-4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施19。
MS m/z(ESI):714.2[M+H] +.
实施例147
(6-((2-((5-溴-4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000259
(6-((2-((5-溴-4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.56-1.68(m,2H),2.00-2.08(m,2H),2.13(s,3H),2.17(s,3H),2.66-2.78(m,2H),2.93-3.05(m,1H),3.33-3.39(m,2H),3.49-3.58(m,2H),3.74-3.82(m,2H),3.89(s,3H),4.16-4.26(m,2H),4.28-4.38(m,1H),6.78(s,1H),8.11-8.19(m,3H),8.76-8.86(m,2H),8.97-9.06(m,1H)；
MS m/z(ESI):715.2[M+H] +.
实施例148
甲基1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000260
甲基1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸酯的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.51-1.53(m,2H),2.00-2.02(m,2H),2.05(s,3H),2.12-2.14(m,6H),2.71-2.73(m,2H),2.85-2.87(m,1H),3.11-3.14(m,2H),3.51-3.62(m,1H),3.78(s,3H),3.84(s,3H),3.88-4.01(m,2H),4.03-4.06(m,2H),6.74(s,1H),7.23-7.26(m,1H),7.62(s,1H),7.71-7.73(m,1H),7.97-7.99(m,1H),8.81-8.85(m,2H)；
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
实施例149
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000261
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ1.96-2.04(m,2H),2.08(s,3H),2.12(s,3H),2.15(s,3H),2.60-2.69(m,2H),2.96-3.08(m,2H),3.15-3.20(m,2H),3.76-3.80(m,2H),3.85(s,3H),3.91-4.02(m,2H),4.06-4.10(m,2H),6.62(s,1H),7.41(s,1H),7.98(s,1H),8.01-8.09(m,1H),8.26(s,1H),8.75-8.79(m,2H),9.01-9.05(m,1H),12.52(s,1H)；
MS m/z(ESI):681.2[M+H] +.
实施例150
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000262
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.51-1.52(m,2H),1.96-1.99(m,2H),2.06(s,3H),2.14-2.18(m,7H),2.71-2.76(m,3H),2.90-2.92(m,1H),3.15-3.18(m,2H),3.41-3.43(m,4H),3.81-3.83(m,5H),4.59-4.61(m,2H),6.75(s,1H),7.61(s,1H),7.96-7.99(m,1H),8.22(s,1H),8.82-8.84(m,2H),8.95-8.97(m,1H)；
MS m/z(ESI):695.2[M+H] +.
实施例151
1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000263
1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-羧酸的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.60-1.62(m,2H),2.05-2.07(m,3H),2.14-2.16(m,9H),2.76-2.78(m,3H),3.07-3.18(m,3H),3.85(s,3H),4.24-4.28(m,3H),6.77(s,1H),7.63(s,1H),7.99-8.01(m,1H),8.23(s,1H),8.82-8.86(m,2H),8.95-8.99(m,1H)；
MS m/z(ESI):695.2[M+H] +.
实施例152
1-(3-((3aR,6aS)-5-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吖丁啶-1-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000264
1-(3-((3aR,6aS)-5-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吖丁啶-1-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.88(s,3H),2.10(s,3H),2.12(s,3H),2.15(s,3H),2.47(d,J＝7.1Hz,2H),2.95(s,2H),2.99-3.08(m,4H),3.17(s,2H),3.49(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.91(dd,J＝10.5,4.8Hz,1H),4.06-4.23(m,2H),4.34(t,J＝8.3Hz,1H),6.74(s,1H),7.56(s,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.94(dd,J＝9.6,4.3Hz,1H)；
MS m/z(ESI):720.2[M+H] +.
实施例153
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000265
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):637.2[M+H] +.
实施例154
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-((3aR,6aS)-5-(噁丁环-3-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000266
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-((3aR,6aS)-5-(噁丁环-3-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):679.2[M+H] +.
实施例155
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-((1r,3r)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000267
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-((1r,3r)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):681.2[M+H] +.
实施例156
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000268
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.81(d,J＝11.3Hz,2H),2.08(s,3H),2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.59-2.79(m,6H),2.89-3.45(m,14H),3.84(s,3H),6.74(s,1H),7.62(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.95(dd,J＝9.8,4.2Hz,1H)；
MS m/z(ESI):720.3[M+H] +.
实施例157
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000269
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):676.3[M+H] +.
实施例158
(6-((2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000270
(6-((2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):710.3[M+H] +.
实施例159
N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000271
N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙磺酰胺的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):685.2[M+H] +.
实施例160
N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000272
N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙磺酰胺的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):681.2[M+H] +.
实施例161
N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000273
N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙磺酰胺的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):686.2[M+H] +.
实施例162
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000274
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.76-1.91(m,2H),2.08(s,3H),2.12(s,3H),2.14-2.19(m,5H),2.74(t,J＝11.7Hz,2H),2.85(s,3H),3.06(s,2H),3.19(d,J＝12.0Hz,2H),3.58(s,2H),3.67(dd,J＝9.4,5.3Hz,2H),3.73-3.87(m,5H),6.74(s,1H),7.63(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H)；
MS m/z(ESI):707.2[M+H] +.
实施例163
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000275
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ1.50-1.52(m,2H),1.72-1.88(m,2H),2.05-2.19(m,9H),2.30-2.31(m,2H),2.60-2.68(m,3H),2.92-2.95(m,1H),2.99-3.22(m,4H),3.47-3.70(m,2H),3.86(s,3H),6.63(s,1H),7.39(s,1H),7.98(s,1H),8.10-8.11(m,1H),8.27(s,1H),8.74-8.76(m,2H),9.01-9.05(m,1H),12.55(s,1H)；
MS m/z(ESI):690.2[M+H] +.
实施例164
1-((3aR,6aS)-5-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000276
1-((3aR,6aS)-5-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙烷-1- 酮的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ1.85-1.92(m,4H),2.00(s,3H),2.05(s,6H),2.08(s,3H),2.11-2.33(m,1H),2.40-2.48(m,2H),2.58(t,J＝11.8Hz,2H),2.79-3.09(m,6H),3.33(d,J＝11.0Hz,1H),3.44(dd,J＝12.6,4.1Hz,1H),3.61(dd,J＝12.8,8.3Hz,2H),3.79(s,3H),6.54(s,1H),7.32(s,1H),7.91(s,1H),8.03(d,J＝9.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.70(d,J＝1.9Hz,1H),8.98(dd,J＝9.5,4.1Hz,1H),12.47(s,1H)；
MS m/z(ESI):748.2[M+H] +.
实施例165
2-(1-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000277
2-(1-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):646.3[M+H] +.
实施例166
1-((3aR,6aS)-5-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000278
1-((3aR,6aS)-5-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.83(t,J＝7.6Hz,3H),1.89(dd,J＝17.7,7.4Hz,2H),1.95-2.27(m,11H),2.48(q,J＝7.6Hz,2H),2.78(t,J＝11.7Hz,2H),2.99-3.25(m,7H),3.53-3.67(m,5H),3.78(t,J＝9.8Hz,1H),3.84(s,3H),6.77(s,1H),7.66(s,1H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.79-8.86(m,3H)；
MS m/z(ESI):762.3[M+H] +.
实施例167
2-(1-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000279
2-(1-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):680.3[M+H] +.
实施例168
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000280
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-5-(甲磺酰)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):784.2[M+H] +.
实施例169
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000281
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):663.2[M+H] +.
实施例170
(6-((5-溴-2-((4-(4-(二乙胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000282
(6-((5-溴-2-((4-(4-(二乙胺基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.21-1.26(m,6H),1.77-1.88(m,2H),1.99-2.06(m,2H),2.07-2.17(m,9H),2.70-2.80(m,2H),2.93-3.06(m,5H),3.16-3.24(m,2H),3.85(s,3H),6.76(s,1H),7.61(s,1H),7.95-8.05(m,1H),8.22(s,1H),8.77-8.87(m,2H),8.92-9.00(m,1H)；
MS m/z(ESI):667.2[M+H] +.
实施例171
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(3-(甲基(噁丁环-3-基)氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000283
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(3-(甲基(噁丁环-3-基)氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照 实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.43-1.50(m,2H),1.88-1.97(m,2H),2.06(s,3H),2.11-2.17(m,9H),2.65-2.75(m,2H),3.08-3.18(m,5H),3.58-3.66(m,2H),3.70-3.75(m,1H),3.85(s,3H),4.58-4.68(m,5H),6.75(s,1H),7.60(s,1H),7.96-8.04(m,1H),8.22(s,1H),8.78-8.86(m,2H),8.91-9.00(m,1H)；
MS m/z(ESI):736.2[M+H] +.
实施例172
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000284
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):708.3[M+H] +.
实施例173
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000285
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):762.2[M+H] +.
实施例174
(6-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000286
(6-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):714.1[M+H] +.
实施例175
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000287
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.91(t,J＝7.5Hz,3H),1.44-1.55(m,2H),1.90-2.00(m,2H)，2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.20(s,6H),2.47-2.57(m,3H),2.75(t,J＝11.5Hz，2H),3.01-3.12(m,3H),3.17-3.26(m,2H),3.76(t,J＝7.5Hz，2H),3.85(s,3H),6.82(s,1H),7.64(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.78-8.87(m,2H),9.00-9.07(m,1H)；
MS m/z(ESI):664.1[M+H] +.
实施例176
2-(1-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000288
2-(1-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.41-1.54(m,3H),1.91-1.9(m,2H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.29-2.42(m,2H),2.60-2.85(m,6H),2.94-3.08(m,3H),3.38-3.47(m,3H),3.79-3.90(m,5H),6.78(s,1H),7.59(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz1H),8.41(s,1H),8.56-8.67(m,1H),8.80-8.87(m,2H)；
MS m/z(ESI):694.1[M+H] +.
实施例177
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000289
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.81(t,J＝7.5Hz,3H),1.43-1.53(m,2H),1.89-1.97(m,2H),2.12(s,3H),2.15(s,3H),2.19(s,6H),2.36(s,3H),2.43-2.51(m,3H),2.74(t,J＝11.1Hz,2H),3.01-3.09(m,3H),3.12-3.21(m,2H),3.73(t,J＝7.4Hz,2H),3.85(s,3H),6.80(s,1H),7.67(s,1H),7.97(d,J＝9.6Hz，1H),8.27(s,1H),8.76-8.87(m,2H),8.93-9.00(m,1H)；
MS m/z(ESI):676.1[M+H] +.
实施例178
(6-((5-环丙基-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000290
(6-((5-环丙基-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.61-0.66(m,2H),1.02-1.07(m,2H),1.54-1.66 (m,2H),1.76-1.83(m,1H),1.99-2.08(m,2H),2.11(s,3H),2.13(s,3H),2.17(s,3H),2.29(s,6H),2.75(t,J＝11.5Hz,2H),2.96-3.07(m,1H),3.12-3.28(m,3H),3.73-3.81(m,2H),3.86(s,3H),4.09(t,J＝8.5Hz,2H),6.76(s,1H),7.73(s,1H),7.90(s,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.74-8.86(m,2H),9.17-9.26(m,1H)；
MS m/z(ESI):656.1[M+H] +.
实施例179
2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000291
2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.50-1.62(m,2H),2.01-2.10(m,3H),2.11(s,3H),2.15(s,3H),2.26(s,6H),2.70-2.83(m,4H),3.15-3.24(m,3H),3.48-3.57(m,3H),3.84(s,3H),3.95(t,J＝8.2Hz,2H),6.78(s,1H),7.51(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.79-8.87(m,2H),8.89-8.97(m,1H)；
MS m/z(ESI):641.1[M+H] +.
实施例180
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000292
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.06(t,J＝7.5Hz,3H),1.53-1.62(m,2H),2.01-2.08(m,2H),2.13(s,3H),2.16(s,3H),2.26(s,6H),2.58-2.67(m,2H),2.76-2.87(m,3H),3.09-3.23(m,3H),3.53-3.61(m,2H),3.86(s,3H),3.97(t,J＝8.1Hz,2H),6.83(s,1H),7.72(s,1H),8.01-8.09(m,2H),8.76-8.87(m,2H),9.29-9.35(m,1H)；
MS m/z(ESI):648.1[M+H] +.
实施例181
(6-((5-溴-2-((5-环丙基-4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000293
(6-((5-溴-2-((5-环丙基-4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
MS m/z(ESI):720.1[M+H] +.
实施例182
(6-((2-((4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000294
(6-((2-((4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.84(t,J＝7.5Hz,3H),1.92-2.01(m,2H),2.10-2.19(m,9H),2.46-2.54(m,2H),2.84(t,J＝11.5Hz,2H),3.13-3.20(m,2H),3.36-3.49(m,6H),3.81-3.88(m,5H),3.89-3.94(m,2H),6.80(s,1H),7.67(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.84-8.90(m,2H)；
MS m/z(ESI):709.1[M+H] +.
实施例183
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(羟甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000295
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(羟甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.29(s,3H),1.63(dd,J＝13.2,9.2Hz,3H),1.98-2.22(m,11H),2.76(t,J＝11.7Hz,2H),3.11-3.27(m,2H),3.50(s,2H),3.80-3.91(m,5H),4.14(d,J＝10.2Hz,2H),6.76(s,1H),7.64(s,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.97(dd,J＝9.7,4.2Hz,1H)；
MS m/z(ESI):695.1[M+H] +.
实施例184
(6-((5-溴-2-((4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000296
(6-((5-溴-2-((4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.79-1.92(m,2H),1.92-2.02(m,2H),2.05-2.24(m,12H),2.52-2.56(m,2H),2.68-2.78(m,7H),2.95-3.03(m,2H),3.05-3.11(m,2H),3.17-3.25(m,2H),3.84(s,3H),6.75(s,1H),7.61(s,1H),7.94-8.02(m,1H),8.22(s,1H),8.76-8.82(m,2H),8.92-9.00(m,1H)；
MS m/z(ESI):696.1[M+H] +.
实施例185
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000297
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施 例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.16(s,6H),1.57-1.67(m,2H),2.05-2.19(m,12H),2.73-2.83(m,2H),3.16-3.25(m,3H),3.86(s,3H),4.07-4.20(m,4H),6.76(s,1H),7.64(s,1H),7.96-8.01(m,1H),8.24(s,1H),8.78-8.87(m,2H),8.94-9.00(m,1H)；
MS m/z(ESI):709.1[M+H] +.
实施例186
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000298
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.60(q,J＝12.4,11.9Hz,2H),1.97-2.30(m,11H),2.73(t,J＝11.7Hz,2H),2.84-3.02(m,1H),3.16(d,J＝11.8Hz,2H),3.69-4.21(m,9H),6.74(s,1H),7.62(s,1H),7.97(d,J＝9.5Hz,1H),8.21(s,1H),8.79(s,1H),8.83(s,1H),8.92-8.95(m,1H)；
MS m/z(ESI):699.1[M+H] +.
实施例187
(7-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹唑啉-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000299
(7-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹唑啉-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.41-1.55(m,3H),1.89-1.96(m,2H),2.00-2.06(m,1H),2.09(s,3H),2.15(s,3H),2.17-2.23(m,8H),2.65-2.75(m,2H),2.99-3.06(m,1H),3.08-3.15(m,4H),3.66-3.74(m,2H),3.85(s,3H),6.75(s,1H),7.64(s,1H),8.02(d,J＝9.3Hz,1H),8.25(s,1H),8.84-8.93(m,1H),9.17(s,1H),9.33(s,1H)；
MS m/z(ESI):694.2[M+H] +.
实施例188
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹唑啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000300
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹唑啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.20(t,J＝7.0Hz,3H),1.39-1.50(m,2H),1.88-1.95(m,2H),2.06(s,3H),2.10(s,3H),2.54-2.67(m,3H),2.94-3.03(m,2H),3.36-3.44(m,3H),3.47-3.53(m,4H),3.81(s,3H),3.89-3.97(m,2H),4.20-4.28(m,1H),6.64(s,1H),7.34(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.41-8.48(m, 1H),9.29(s,1H),10.28(s,1H)；
MS m/z(ESI):695.2[M+H] +.
实施例189
(7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-6-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000301
(7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-6-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):694.2[M+H] +.
实施例190
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000302
第一步：叔-丁基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000303
往6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(1.0g,5.0mmol)和叔-丁基氨基甲酸酯 (1.18g,10.1mmol)，碳酸铯(3.6g,11mmol)的二氧六环溶液(15mL)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(101mg,0.11mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(127mg,0.22mmol)，氮气除氧5分钟，110℃反应过夜。用二氯甲烷稀释反应液，有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物标题化合物叔-丁基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酸酯(600mg，收率:51％)。
MS m/z(ESI):235.1[M+H] +.
第二步：[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000304
室温条件下，将叔-丁基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酸酯(600mg，2.56mmol)溶于盐酸二氧六环(10mL)中，室温搅拌过夜，减压浓缩有机溶剂后得到标题化合物[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺粗品(340mg)直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):135.1[M+H] +.
第三步：5-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000305
往[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺(0.3g,2.24mmol)的DMF溶液(5mL)中滴加高碘酸钠(0.62g,2.91mmol)，I 2(0.73g,2.91mmol)，室温下反应1h，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物5-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺(0.35g，收率:60％)。
MS m/z(ESI):261.1[M+H] +.
第四步：(6-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000306
5-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺(0.35g,1.35mmol)，二甲基氧化磷(0.21g,2.7mmol)，磷酸钾(0.57g,2.7mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入醋酸钯(112mg,0.5mmol)和Xantphos(578mg,1.0mmol)，N 2保护下150℃反应过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(6-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化(0.15g,收率:53％)。
MS m/z(ESI):211.2[M+H] +.
第五步：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000307
往(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(150mg,0.71mmol)和5-溴-2,4-二氯嘧啶(244mg,1.1mmol)的叔丁醇溶液(2.0mL)中加入DIPEA(185mg,1.43mmol)，180℃微波反应2h。反应液冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化(120mg，收率:42％)。
MS m/z(ESI):401.1[M+H] +.
第六步：(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000308
往1-(1-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(27mg,0.09mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化(35mg,0.09mmol)的叔丁醇(2mL)混合液中，加入TsOH(66.3mg,0.35mmol)，100℃反应过夜。反应体系冷却至室温，反应液减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化(18mg,收率:30％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.45-1.57(m,2H),1.99-2.01(m,2H),2.04(s,3H),2.15-2.18(m,6H),2.23(s,6H),2.70-2.76(m,2H),3.06-3.19(m,3H),3.37-3.46(m,3H),3.81(s,3H),3.85-3.88(m,2H),6.74(s,1H),7.52(s,1H),7.73-7.81(m,1H), 8.17(s,1H),8.44(s,1H),8.72-8.76(m,1H)；
MS m/z(ESI):683.2[M+H] +.
实施例191
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000309
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):684.2[M+H] +.
实施例192
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000310
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):684.2[M+H] +.
实施例193
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000311
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例190。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.44-1.51(m,2H),1.88-1.93(m,2H),2.04(s,3H),2.16-2.18(m,7H),2.33(s,1H),2.68-2.70(m,2H),2.74-2.79(m,2H),2.81-2.89(m,1H),3.09-3.16(m,4H),3.59-3.63(m,2H),3.83(s,3H),6.74(s,1H),7.50(s,1H),7.74-7.81(m,1H),8.17(s,1H),8.44(s,1H),8.73-8.79(m,1H)；
MS m/z(ESI):679.2[M+H] +.
实施例194
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000312
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):709.2[M+H] +.
实施例195
(R)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-异丙基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000313
(R)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-异丙基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):696.2[M+H] +.
实施例196
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-异丙基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000314
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-异丙基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参 照实施例190。
MS m/z(ESI):696.2[M+H] +.
实施例197
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000315
(S)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):698.2[M+H] +.
实施例198
(R)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000316
(R)-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):698.2[M+H] +.
实施例199
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000317
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):683.2[M+H] +.
实施例200
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000318
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):683.2[M+H] +.
实施例201
(7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基) 嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000319
第一步：叔-丁基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000320
往7-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(1.0g,5.0mmol)和叔-丁基氨基甲酸酯(1.18g,10.1mmol)，碳酸铯(3.6g,11mmol)的二氧六环溶液(15mL)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(101mg,0.11mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(127mg,0.22mmol)，氮气除氧5分钟，110℃反应过夜。用二氯甲烷稀释反应液，有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物标题化合物叔-丁基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氨基甲酸酯(575mg，收率:49％)。
MS m/z(ESI):235.1[M+H] +.
第二步：[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000321
室温条件下，将叔-丁基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基氨基甲酸酯(575mg，2.45mmol)溶于盐酸二氧六环(10mL)中，室温搅拌过夜，减压浓缩有机溶剂后得到标题化合物[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-胺粗品(320mg)直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):135.1[M+H] +.
第三步：8-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000322
往[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-胺(0.3g,2.24mmol)的DMF溶液(5mL)中 滴加高碘酸钠(0.62g,2.91mmol)，I 2(0.73g,2.91mmol)，室温下反应1h，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物8-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-胺(0.35g，收率:60％)。
MS m/z(ESI):261.1[M+H] +.
第四步：(7-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000323
8-碘-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-胺(0.35g,1.35mmol)，二甲基氧化磷(0.21g,2.7mmol)，磷酸钾(0.57g,2.7mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入醋酸钯(112mg,0.5mmol)和Xantphos(578mg,1.0mmol)，N 2保护下150℃反应过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(7-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化(0.12g,收率:42％)。
MS m/z(ESI):211.2[M+H] +.
第五步：(7-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000324
往(7-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化(120mg,0.56mmol)和5-溴-2,4-二氯嘧啶(244mg,1.1mmol)的叔丁醇溶液(2.0mL)中加入DIPEA(185mg,1.43mmol)，180℃微波反应2h。反应液冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(7-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化(105mg，收率:46％)。
MS m/z(ESI):401.1[M+H] +.
第六步：(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000325
往2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(35mg,0.09mmol)和(7-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化(35mg,0.09mmol)的叔丁醇(2mL)混合液中，加入TsOH(66.3mg,0.35mmol)，100℃反应过夜。反应体系冷却至室温，反应液减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化(16mg,收率:27％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.69-1.83(m,2H),2.06-2.09(m,5H),2.12(s,3H),2.17(s,3H),2.51-2.60(m,5H),2.77-2.79(m,9H),3.21-3.33(m,2H),3.84(s,3H),6.77(s,1H),7.57(s,1H),8.26-8.28(m,2H),8.52-8.53(m,2H)；
MS m/z(ESI):683.2[M+H] +.
实施例202
(7-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000326
(7-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方 法参照实施例201。
MS m/z(ESI):683.2[M+H] +.
实施例203
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000327
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例204
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000328
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例205
(7-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000329
(7-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例206
(7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000330
(7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例207
(7-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000331
(7-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):683.2[M+H] +.
实施例208
(7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000332
(7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):683.2[M+H] +.
实施例209
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000333
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例210
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000334
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例211
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000335
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例212
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000336
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例213
(5-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000337
(5-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例214
(5-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000338
(5-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例215
(7-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000339
(7-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例216
(7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000340
(7-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
MS m/z(ESI):682.2[M+H] +.
实施例217
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000341
第一步：7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000342
7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.96g,12mmol)和DIPEA(3.9g,30mmol)混合于DCM(30mL)中，滴加碘甲烷(2.55g,18.0mmol)的DCM(10mL)混合溶液，室温反应4h。减压浓缩反应液，残留物DCM与饱和NaHCO3水溶液分液，分离并干燥有机相，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.77g,收率:83％)。
MS m/z(ESI):178.2[M+H] +.
第二步：7-甲氧基-2-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000343
7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.77g,10mmol)溶于TFA(20mL)中，冷却至0℃，滴加HNO 3(693mg,11.0mmol)的TFA(5mL)混合溶液，滴完后自然升温至室温反应4h。减压浓缩反应液，残留物DCM与饱和NaHCO 3水溶液分液，分离并干燥有机相，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物7-甲氧基-2-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(800mg,收率:36％)。
MS m/z(ESI):223.2[M+H] +。
第三步：7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000344
7-甲氧基-2-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(800mg,3.6mmol)溶于甲醇(16mL)，加入钯碳(160mg)，氢气氛围下室温反应2h。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(692mg,收率:100％)。
MS m/z(ESI):193.2[M+H] +.
第四步：(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000345
往7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(19.3mg,0.1mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(41.1mg,0.1mmol)的叔丁醇(2mL)混合溶液中，加入对甲苯磺酸(51.6mg,0.3mmol)，90℃反应过夜。冷却至室温，反应液用DCM与饱和NaHCO 3水溶液分液，分离并干燥有机相，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化(28.4mg,收率:50％)。
MS m/z(ESI):568.2[M+H] +.
实施例218
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(噁丁环-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000346
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(噁丁环-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):610.2[M+H] +.
实施例219
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(1-甲基吖丁啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000347
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(1-甲基吖丁啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ2.13(s,3H),2.17(s,3H),2.56-2.68(m,4H),2.84(s,3H),3.34-3.45(m,3H),3.55(s,2H),3.85(s,3H),4.10-4.21(m,2H),6.72(s,1H),7.70(s,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.79-8.87(m,2H),8.89-8.96(m,1H)；
MS m/z(ESI):623.2[M+H] +.
实施例220
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(四氢呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000348
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(四氢呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):624.2[M+H] +.
实施例221
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000349
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ2.13(s,3H),2.17(s,3H),,2.32-2.39(m,2H),2.60-2.67(m,2H),2.71-2.84(m,3H),2.88(s,3H),3.33-3.42(m,3H),3.47-3.54(m,1H),3.66-3.79(m,2H),3.85(s,3H),6.71(s,1H),7.71(s,1H),8.06(d,J＝9.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.79-8.86(m,2H),8.88-8.94(m,1H)；
MS m/z(ESI):637.2[M+H] +.
实施例222
1-(6-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000350
1-(6-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):596.2[M+H] +.
实施例223
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000351
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):554.2[M+H] +.
实施例224
(6-((5-溴-2-((6-(二甲氨基)-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000352
(6-((5-溴-2-((6-(二甲氨基)-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):596.2[M+H] +.
实施例225
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000353
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):651.2[M+H] +.
实施例226
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000354
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ2.14(s,3H),2.17(s,3H),3.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.48(t,J＝6.4Hz,2H),3.92(s,3H),4.07(s,2H),6.90(s,1H),7.92(s,1H),8.18(d,J＝9.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.94(dd,J＝9.5,4.1Hz,1H)；
MS m/z(ESI):554.2[M+H] +.
实施例227
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000355
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):568.2[M+H] +.
实施例228
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)二氢吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000356
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)二氢吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):623.2[M+H] +.
实施例229
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)二氢吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000357
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)二氢吲哚-5-基)氨基)嘧 啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):623.2[M+H] +.
实施例230
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-1-(1-甲基吖丁啶-3-基)二氢吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000358
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-1-(1-甲基吖丁啶-3-基)二氢吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):609.2[M+H] +.
实施例231
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)二氢吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000359
(6-((5-溴-2-((6-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)二氢吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):637.2[M+H] +.
实施例232
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000360
(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.83(t,J＝7.6Hz,3H),1.51-1.62(m,2H),1.96-2.06(m,2H),2.13(s,3H),2.17(s,3H),2.43-2.52(m,2H),2.72-2.85(m,3H),3.05-3.14(m,2H),3.76-3.88(m,7H),3.94-4.05(m,2H),6.80(s,1H),7.65(s,1H),7.95-8.01(m,1H),8.24(s,1H),8.78-8.90(m,3H)；
MS m/z(ESI):713.1[M+H] +.
实施例233
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟-3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000361
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟-3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.45-1.57(m,2H),1.90-1.98(m,2H),2.06(s,3H),2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.66-2.76(m,2H),3.09-3.17(m,2H),3.45(s,3H),3.47-3.59(m,3H),3.66-3.79(m,4H),3.84(s,3H),6.75(s,1H),7.60(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.78-8.86(m,2H),8.92-8.96(m,1H)；
MS m/z(ESI):713.1[M+H] +.
实施例234
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000362
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例19。
MS m/z(ESI):709.1[M+H] +.
实施例235
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)-3-甲基吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000363
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)-3-甲基吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例19。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.48-1.68(m,5H),1.92-2.27(m,11H),2.64-2.81(m,3H),2.85(s,2H),3.16(d,J＝11.9Hz,2H),3.56(d,J＝9.4Hz,2H),3.66(d,J＝9.3Hz,2H),3.85(s,3H),6.76(s,1H),7.62(s,1H),7.99(d,J＝9.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.80(s,1H),8.84(s,1H),8.94-8.98(m,1H)；
MS m/z(ESI):704.1[M+H] +.
实施例236
(6-((5-溴-2-((2-乙基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000364
(6-((5-溴-2-((2-乙基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.27(t,J＝7.2Hz,3H),2.13(s,3H),2.17(s,3H),2.68-2.75(m,2H),2.79-2.87(m,2H),2.92-2.99(m,2H),3.82-3.90(m,5H),6.77(s,1H),7.81(s,1H),8.12(d,J＝9.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.80-8.88(m,2H),8.90-8.97(m,1H)；
MS m/z(ESI):582.1[M+H] +.
实施例237
(S)-(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000365
(S)-(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):582.1[M+H] +.
实施例238
(R)-(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000366
(R)-(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):582.1[M+H] +.
实施例239
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1,1,2-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000367
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1,1,2-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):596.1[M+H] +.
实施例240
(R)-(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000368
(R)-(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):582.1[M+H] +.
实施例241
(S)-(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000369
(S)-(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):582.1[M+H] +.
实施例242
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000370
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):596.1[M+H] +.
实施例243
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1,1-二甲基-2-(1-甲基吖丁啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000371
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1,1-二甲基-2-(1-甲基吖丁啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):651.1[M+H] +.
实施例244
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1,1-二甲基-2-(噁丁环-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000372
(6-((5-溴-2-((7-甲氧基-1,1-二甲基-2-(噁丁环-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):638.1[M+H] +.
实施例245
(R)-(6-((5-溴-2-((6-(二甲氨基)-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000373
(R)-(6-((5-溴-2-((6-(二甲氨基)-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.71-1.84(m,1H),2.10-2.20(m,7H),2.57-2.70(m,2H),2.77-2.86(m,5H),2.92-3.01(m,1H),3.08-3.18(m,1H),3.19-3.26(m,1H),3.35-3.47(m,1H),3.87(s,3H),6.78(s,1H),7.68-7.76(m,1H),8.02-8.11(m,1H),8.25(s,1H),8.79-8.88(m,2H),8.89-8.96(m,1H)；
MS m/z(ESI):596.1[M+H] +.
实施例246
(S)-(6-((5-溴-2-((6-(二甲氨基)-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000374
(S)-(6-((5-溴-2-((6-(二甲氨基)-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.71-1.84(m,1H),2.10-2.20(m,7H),2.57-2.70(m,2H),2.77-2.86(m,5H),2.92-3.01(m,1H),3.08-3.18(m,1H),3.19-3.26(m,1H),3.35-3.47(m,1H),3.87(s,3H),6.78(s,1H),7.68-7.76(m,1H),8.02-8.11(m,1H),8.25(s,1H),8.79-8.88(m,2H),8.89-8.96(m,1H)；
MS m/z(ESI):596.1[M+H] +.
实施例247
(R)-(6-((5-溴-2-((5-(二甲氨基)-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000375
(R)-(6-((5-溴-2-((5-(二甲氨基)-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):596.1[M+H] +.
实施例248
(S)-(6-((5-溴-2-((5-(二甲氨基)-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000376
(S)-(6-((5-溴-2-((5-(二甲氨基)-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例217。
MS m/z(ESI):596.1[M+H] +.
实施例249
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000377
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.85(t,J＝7.6Hz,3H),1.53-1.58(m,2H),2.02-2.09(m,2H),2.16-2.18(m,6H),2.25(s,6H),2.41-2.48(m,2H),2.75-2.79(m,3H),3.07-3.11(m,2H),3.16-3.22(m,1H),3.57-3.61(m,2H),3.84(s,3H),3.96-4.01(m,2H),6.79(s,1H),7.57(s,1H),7.73-7.79(m,1H),8.19(s,1H),8.45-8.51(m,1H),8.63-8.65(m,1H)；
MS m/z(ESI):697.1[M+H] +.
实施例250
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000378
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例190。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.26-1.32(m,3H),1.47-1.57(m,2H),1.95-2.04(m,2H),2.13(s,3H),2.17(s,3H),2.40-2.50(m,2H),2.71-2.86(m,5H),3.01-3.10(m,3H),3.54-3.62(m,2H),3.84(s,3H),3.93-4.01(m,2H),6.79(s,1H),7.57(s,1H),7.73(d,J＝9.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.42-8.48(m,1H),8.58-8.68(m,1H)；
MS m/z(ESI):693.1[M+H] +.
实施例251
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000379
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.85(t,J＝7.6Hz,3H),1.53-1.59(m,2H),2.00-2.03(m,2H),2.16-2.19(m,6H),2.44-2.52(m,2H),2.75-2.79(m,2H),2.90-2.93(m,2H),3.07-3.13(m,2H),3.42(s,3H),3.52-3.55(m,2H),3.69-3.72(m,2H),3.84(s,3H),3.91-3.95(m,2H),6.78(s,1H),7.57(s,1H),7.73-7.79(m,1H),8.19(s, 1H),8.45(s,1H),8.62-8.68(m,1H)；
MS m/z(ESI):698.1[M+H] +.
实施例252
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000380
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.85(t,J＝7.6Hz,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),1.56-1.58(m,2H),2.04-2.06(m,2H),2.16-2.18(m,6H),2.44-2.51(m,2H),2.76-2.78(m,2H),2.95-2.97(m,1H),3.08-3.12(m,2H),3.49-3.60(m,2H),3.75-3.79(m,2H),3.84(s,3H),4.12-4.23(m,2H),4.27-4.39(m,1H),6.78(s,1H),7.57(s,1H),7.72-7.78(m,1H),8.19(s,1H),8.45(s,1H),8.62-8.65(m,1H)；
MS m/z(ESI):698.1[M+H] +.
实施例253
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000381
(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例190。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.47-1.54(m,2H),1.95-2.02(m,3H),2.11(s,3H),2.15(s,3H),2.24(s,6H),2.68-2.76(m,3H),3.01-3.06(m,2H),3.11-3.17(m,2H),3.42-3.50(m,4H),3.84(s,3H),3.87-3.93(m,3H),6.77(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.68-7.74(m,1H),8.36(s,1H),8.46(s,1H)；
MS m/z(ESI):687.1[M+H] +.
实施例254
(7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000382
(7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例201。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.02(t,J＝7.6Hz,3H),1.70-1.76(m,2H),2.03(s,1H),2.10-2.12(m,6H),2.55-2.63(m,5H),2.67-2.69(s,1H),2.78-2.81(m,3H), 2.95-2.99(m,6H),3.14-3.16(m,3H),3.82-3.88(m,3H),6.81(s,1H),7.62(s,1H),8.27-8.29(m,2H),8.48-8.51(m,2H)；
MS m/z(ESI):697.2[M+H] +.
实施例255
(7-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000383
(7-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例201。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.99(t,J＝7.6Hz,3H),1.43-1.57(m,2H),1.98-2.03(m,2H),2.10-2.13(m,7H),2.22-2.26(m,7H),2.56-2.62(m,3H),2.76-2.81(m,2H),3.03-3.15(m,3H),3.76-3.90(m,5H),6.82(s,1H),7.62(s,1H),8.27-8.31(m,2H),8.50-8.52(m,2H)；
MS m/z(ESI):697.2[M+H] +.
实施例256
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((8-(二甲基磷基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000384
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((8-(二甲基磷基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈的制备方法参照实施例201。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.53-1.55(m,2H),1.99-2.01(m,2H),2.10-2.13(m,6H),2.16(s,3H),2.73-2.76(m,3H),2.80-2.83(m,2H),2.99-3.01(m,1H),3.17-3.19(m,2H),3.45-3.49(m,2H),3.85-3.88(m,5H),6.77(s,1H),7.58(s,1H),8.27-8.29(m,2H),8.52-8.56(m,2H)；
MS m/z(ESI):679.2[M+H] +.
实施例257
(7-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000385
(7-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例201。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.58-1.68(m,2H),2.07-2.17(m,11H),2.72-2.81(m,2H),3.02-3.14(m,2H),3.18-3.26(m,2H),3.44-3.48(m,3H),3.51-3.55(m,2H),3.84(s,3H),4.05-4.14(m,2H),4.20-4.28(m,2H),6.76(s,1H),7.62(s,1H),8.23(s,1H),8.34-8.41(m,1H),8.49-8.59(m,2H)；
MS m/z(ESI):684.2[M+H] +.
实施例258
(7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000386
(7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例201。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.99(t,J＝7.5Hz,3H),1.57-1.68(m,2H),2.02-2.16(m,8H),2.52-2.60(m,2H),2.75-2.85(m,2H),3.02-3.20(m,4H),3.44-3.50(m,3H),3.50-3.55(m,2H),3.85(s,3H),4.06-4.14(m,2H),4.19-4.29(m,2H),6.81(s,1H),7.66(s,1H),8.25(s,1H),8.30(s,1H),8.44-8.56(m,2H)；
MS m/z(ESI):698.2[M+H] +.
实施例259
(7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000387
(7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例201。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.01(t,J＝7.6Hz,3H),1.75-1.79(m,2H),2.10-2.15(m,9H),2.59-2.63(m,3H),2.78-2.81(m,3H),2.85-2.87(m,4H),3.80-3.82(m,4H),3.84(s,3H),6.82(s,1H),7.62(s,1H),8.26-8.28(m,2H),8.46-8.49(m,2H)；
MS m/z(ESI):684.2[M+H] +.
实施例260
(7-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000388
(7-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例201。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.01(t,J＝7.6Hz,3H),1.17-1.19(m,3H),1.73-1.76(m,2H),2.04-2.06(m,3H),2.10-2.13(m,6H),2.48(s,2H),2.58-2.61(m,4H),2.73-2.88(m,7H),3.09-3.17(m,3H),3.84(s,3H),6.82(s,1H),7.60(s,1H),8.27-8.29(m,2H),8.48-8.51(m,2H)；
MS m/z(ESI):711.3[M+H] +.
实施例261
(7-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000389
(7-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例201。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.99(t,J＝7.5Hz,3H),1.56-1.68(m,2H),2.05-2.15(m,8H),2.28-2.36(m,9H),2.54-2.61(m,2H),2.75-2.84(m,2H),3.06-3.18(m,3H),3.33-3.36(m,1H),3.82-3.90(m,5H),4.12-4.19(m,2H),6.82(s,1H),7.66(s,1H),8.27-8.31(m,2H),8.46-8.62(m,2H)；
MS m/z(ESI):665.3[M+H] +.
实施例262
(7-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000390
(7-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例201。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ0.75-1.00(m,3H),1.48-1.62(m,2H),2.00-2.12(m,8H),2.26(s,6H),2.44-2.53(m,2H),2.72-2.85(m,2H),3.06-3.14(m,2H),3.16-3.22(m,1H),3.52-3.62(m,3H),3.85(s,3H),3.93-4.01(m,2H),6.82(s,1H),7.60(s,1H),8.31(s,1H),8.45(d,J＝22.7Hz,3H)；
MS m/z(ESI):687.3[M+H] +.
实施例263
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000391
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例122。
MS m/z(ESI):720.1[M+H] +.
实施例264
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000392
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例122。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.80-1.83(m,3H),2.00-2.25(m,12H),2.33(s,1H),2.73-2.81(m,9H),3.06(s,1H),3.17-3.19(m,3H),3.46-3.49(m,2H),3.85(s,3H),6.75(s,1H),7.62(s,1H),7.99-8.01(m,1H),8.23(s,1H),8.82-8.85(m,2H),8.97-8.99(m,1H)；
MS m/z(ESI):720.1[M+H] +.
实施例265
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)哌啶 -1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000393
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例122。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.70-1.91(m,4H),2.01-2.08(m,1H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.16(s,3H),2.23-2.32(m,1H),2.68(s,3H),2.73-2.88(m,6H),3.04-3.22(m,4H),3.35-3.44(m,2H),3.76-3.81(m,1H),3.85(s,3H),6.75(s,1H),7.62(s,1H),7.99(d,J＝9.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.77-8.88(m,2H),8.94-9.01(m,1H)；
MS m/z(ESI):720.1[M+H] +.
实施例266
(6-((5-溴-2-((4-(4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备
Figure PCTCN2020097369-appb-000394
(6-((5-溴-2-((4-(4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化的制备方法参照实施例122。
MS m/z(ESI):720.1[M+H] +.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突变激酶抑制活性的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突变激酶的抑制活性。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用Cisbio公司的HTRF激酶测定方法(Cisbio#62TK0PEB)，底物多肽TK和ATP在酪氨酸激酶EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变存在的条件下发生催化反应，底物被磷酸化，通过测定反应中生成的磷酸化底物的含量来表征激酶的活性，并得出化合物对EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变激酶活性抑制的半数抑制浓度IC 50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6008280)中进行，每孔加入1～5μL用含1％DMSO的ddH 2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1～5μL含1％DMSO的ddH 2O，然后每孔加入1～5μL用Dilution buffer(5×激酶缓冲液，MgCl 2 6.65mM，MnCl 2 1.33mM，DTT 1.33mM)稀释的0.5～5nM 4×EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变的激酶溶液，阴性对照孔加入1～5μL的Dilution buffer，所有孔加入1～5μL用10×Dilution buffer配制的4μM 4×底物TK溶液，最后加入1～5μL用Dilution buffer稀释的24μM 4×ATP溶液启动反应，室温反应120分钟后，每孔加入10μL检测液(TK抗体16nM,XL665 0.5μM)室温避光反应20分钟后用BioTek Synergy H1酶标仪检测化学发光值。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC 50值，具体数据如下表所示：
Figure PCTCN2020097369-appb-000395
Figure PCTCN2020097369-appb-000396
Figure PCTCN2020097369-appb-000397
Figure PCTCN2020097369-appb-000398
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物对EGFR突变的激酶活性具有较强的抑制作用，而对EGFR野生型激酶活性抑制作用较小，对比数据可知，本发明系列实施例化合物对EGFR突变的/野生型激酶活性的抑制具有高选择性。
测试例2、本发明化合物对EGFR del746-750/C797S和EGFR L858R/C797S突变的激酶抑制活性的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对EGFR del746-750/C797S和 EGFR L858R/C797S突变激酶的抑制活性。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用Cisbio公司的HTRF激酶测定方法(Cisbio#62TK0PEB)，底物多肽TK和ATP在酪氨酸激酶EGFR del746-750/C797S或EGFR L858R/C797S突变存在的条件下发生催化反应，底物被磷酸化，通过测定反应中生成的磷酸化底物的含量来表征激酶的活性，并得出化合物对EGFR del746-750/C797S或EGFR L858R/C797S突变激酶活性抑制的半数抑制浓度IC 50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6008280)中进行，每孔加入1～5μL用含1％DMSO的ddH 2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1～5μL含1％DMSO的ddH 2O，然后每孔加入1～5μL用Dilution buffer(5×激酶缓冲液，MgCl 2 6.65mM，MnCl 2 1.33mM，DTT 1.33mM)稀释的0.5～5nM 4×EGFR del746-750/C797S或EGFR L858R/C797S突变的激酶溶液，阴性对照孔加入1～5μL的Dilution buffer，所有孔加入1～5μL用10×Dilution buffer配制的4μM 4×底物TK溶液，最后加入1～5μL用Dilution buffer稀释的24μM 4×ATP溶液启动反应，室温反应120分钟后，每孔加入10μL检测液(TK抗体16nM，XL665 0.5μM)室温避光反应20分钟后用BioTek Synergy H1酶标仪检测化学发光值。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC 50值，具体数据如下表所示：
Figure PCTCN2020097369-appb-000399
Figure PCTCN2020097369-appb-000400
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物对EGFR del746-750/C797S或EGFR L858R/C797S突变的激酶活性具有较强的抑制作用。
测试例3:细胞增殖抑制实验
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞的增殖抑制活性。
实验仪器：移液器购自Eppendorf公司，CO 2培养箱购自美国Thermo公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用CTG(CELL TITER-GLO)发光法检测化合物对A431细胞和Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)细胞的增殖抑制活性，并得出化合物对细胞增殖活性的半数抑制浓度IC 50。
具体实验操作如下：
对于A431细胞：第一天，在96孔检测板中铺入90μL A431细胞悬液，每孔细胞个数为3000个，其中阴性对照不加细胞，将板放入含5％CO 2的37℃培养箱中培养过夜。第二天，每孔加入10μL梯度稀释好的化合物溶液，阳性和阴性对照孔只加入含DMSO的10μL培养基，将板放入二氧化碳培养箱孵育72小时。培养72h后，向细胞板的每个孔中加入50μL Cell Titer Glo，避光震荡2min后静置10min；之后在BioTek Synergy H1酶标仪检测发光值，通过化学发光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC 50。
对于Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)悬浮细胞：
在96孔检测板中铺入90μL Ba/F3细胞悬液，每孔细胞个数为3000个，其中阴性对照不加细胞；静置2h后每孔加入10μL梯度稀释好的化合物溶液，阳性和阴性对照孔只加入含DMSO的10μL培养基，放入二氧化碳培养箱培养72小时后同前述A431细胞的方法进行CTG检测。
实验数据处理方法：
通过板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应 百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC 50值，具体数据如下表所示：
Figure PCTCN2020097369-appb-000401
Figure PCTCN2020097369-appb-000402
Figure PCTCN2020097369-appb-000403
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物在Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)突变细胞增殖活性的抑制试验中具有良好的抑制作用，而对A431细胞具有较弱的抑制作用，对比数据可知，本发明系列实施例化合物对Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)突变细胞增殖活性的抑制具有高选择性。
测试例4、本发明化合物对细胞EGFR磷酸化抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞EGFR磷酸化的抑制活性。
实验仪器：微孔板振荡器(88880024)购自Thermo Scientific TM公司，离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf公司，酶标仪购自美国Biotech公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验试剂：Phospho-EGFR(Tyr1068)LANCE Ultra TR-FRET Cellular Detection Kit(Perkin Elmer TRF4016C)内含(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 1，LANCE Ultra Eu-labeled Anti-EGFR(Y1068)Antibody，LANCE Ultra ULight-labeled Anti-EGFR Antibody,EGF(Thermo fisher PHG0311)；
实验方法：本实验采用Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)细胞系，通过EGF刺激激活EGFR信号通路，检测化合物对其下游EGFR(Y1068)磷酸化的抑制活性，并得出化合物对EGFR信号通路活性的半数抑制浓度IC 50。
具体实验操作如下：
384孔检测板中铺入Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)细胞3-12μL，每孔细胞个数为100-300K，加入2μL梯度稀释好的化合物溶液，室温，350rpm,孵育2小时。2小时后加入2μL EGF，EGF终浓度50nM，室温震荡15min。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 1溶液，室温震荡2h。2h后加入5μL终浓度为0.5nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-EGFR(Y1068)Antibody(PerkinElmer)和终浓度为5nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-EGFR Antibody(PerkinElmer)溶液，室温孵育过夜。酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得 出化合物的IC 50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC 50值。
实施例编号 Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)pEGFR IC 50(nM)
实施例19 5.76
实施例21 2.84
实施例124 2.24
实施例128 1.43
实施例139 8.00
实施例150 0.21
实施例156 2.89
实施例163 0.58
实施例164 0.27
实施例166 0.51
实施例177 1.40
实施例188 0.61
实施例190 3.65
实施例201 2.76
实施例232 2.68
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物对Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)细胞的EGFR磷酸化具有良好的抑制作用。
测试例5:Balb/C小鼠药代动力学测定
5.1研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究化合物实施例，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
5.2试验方案
5.2.1试验药品：
本发明实施例化合物，自制。
5.2.2试验动物：
Balb/C Mouse(6只/实施例)，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006 N0.311620400001794)。
5.2.3制剂处方：
0.5％CMC-Na(1％Tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
5.2.4给药：
Balb/C小鼠(6只/实施例)，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
5.2.5样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K 2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
5.2.6样品处理：
1)血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
5.2.7液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure PCTCN2020097369-appb-000404
5.3试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表：
化合物 t max(h) C max(ng/mL) AUC 0-t(ng/mL*h) AUC 0-∞(ng/mL*h) t 1/2(h) MRT 0-∞(h)
实施例30-FA 1.0 4077 37783 37883 4.6 5.3
实施例51-FA 1.0 1743 19495 19713 3.7 6.2
实施例118-FA 2.0 1793 19973 20069 3.0 5.9
实施例122-FA 0.5 3550 32405 32818 4.2 5.6
实施例163-FA 2.0 1270 11163 11177 3.1 5.1
实施例254-FA 4.0 699 10017 10162 3.7 6.8
注：FA为相应化合物的甲酸盐。
实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度C max都表现良好。
测试例6、本发明实施例化合物的体内药效试验
6.1实验目的
通过体内药效实验筛选出药效较为明显且毒副作用较小的化合物。
6.2实验主要仪器和材料
6.2.1仪器：
1、生物安全柜(BSC-1300II A2，上海***实业有限公司医疗设备厂)
2、超净工作台(CJ-2F，苏州市冯氏实验动物设备有限公司)
3、CO 2培养箱(Thermo-311，Thermo)
4、离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
5、全自动细胞计数仪(Countess II，Life Technologies)
6、游标卡尺(CD-6”AX，日本三丰)
7、细胞培养瓶(T75/T225，Corning)
8、电子天平(CPA2202S，赛多利斯)
9、电子天平(BSA2202S-CW，赛多利斯)
6.2.2试剂：
1、RPMI-1640培养基(22400-089，Gibco)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
3、磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)
4、羟丙基甲基纤维素(138425，上海卡乐康包衣技术有限公司)
6.2.3动物：
BALB/c裸小鼠，6-8周，♀，购自上海市计划生育科学研究所。
6.3实验步骤
6.3.1细胞培养
a)从细胞库中取出一株BaF3(EGFR 19del/T790M/C797S)细胞，用RPMI-1640培养基(RPMI-1640+10％FBS)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO 2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO 2浓度为5％)；
b)每三天传代一次，传代后细胞继续置于CO 2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求；
c)收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度2×10 7/mL)，置于冰盒中待用。
6.3.2细胞接种
a)接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠；
b)接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1-1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用；
c)左手保定好裸鼠，用75％酒精消毒裸鼠右侧背部靠右肩位置(接种部位)，30秒后开始接种；
d)依次给试验裸鼠接种(每只小鼠接种0.1mL细胞悬液)。
6.3.3荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a)根据肿瘤生长情况，在接种后第8-14天量瘤、并计算肿瘤大小。
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm 3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2。
b)根据荷瘤鼠体重和肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组。
c)根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药剂量：30mg/kg；给药体积：10mL/kg；给药频率：1次/天；给药周期：14天；溶媒：0.5％HPMC)。
d)开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
e)实验结束后安乐死动物。
f)用Excel等软件处理数据。化合物抑瘤率TGI(％)的计算：当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积]×100％。
6.4试验数据如下表3：
表3
分组 动物数量(只) 体重变化率(％) 抑瘤率(％)
实施例122-FA 5 -0.89 55％
实施例128-FA 5 2.57 80％
实施例150-FA 5 -0.78 81％
实施例163-FA 5 4.25 63％
注：FA为相应化合物的甲酸盐。
6.5实验结果
从上述结果中可以看出，本专利的上述化合物有较好的抑瘤率，且安全性好。

Claims (41)

  1. 一种通式(IA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100001
    其中：
    X 1或Y 1各自独立的选自键、-O-、-NR AA-、-S-或-CR AAR BB-；优选键、-O-、-NH-、-NCH 3-、-S-或-CH 2-；
    环A1、环B1或环C1各自独立的选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH 2) nP(＝O)R CCR DD、-(CH 2) nP(＝S)R CCR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC、-(CH 2) nOR CC、-(CH 2) nNR CCR DD、-(CH 2) nNR CCC(O)R DD、-NR CCC(O)R DD、-C(O)NR CCR DD、-NR CCS(O) mR DD、-(CH 2) nS(O) mNR CCR DD、-(CH 2) nC(O)R CC、-NR CCC(O)OR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC或-(CH 2) nNR CCS(O) mR DD中的一个或多个取代基所取代；
    R a选自氢、氘、羟基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR CC、-(CH 2) nNR CCR DD、-(CH 2) nNR CCC(O)R DD、-NR CCC(O)NR DDR EE、-C(O)NR CCR DD、-NR CCS(O) mR DD、-(CH 2) nS(O) mNR CCR DD、-(CH 2) nC(O)R CC、-NR CCC(O)OR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC或-(CH 2) nNR CCS(O) mR DD；其中所述的羟基、氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、氘、烷基、卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、-(CH 2) nC(O)R CC、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基或稠环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R a与环A1链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) nR CC、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R AA或R BB各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷 基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R AA或R BB与环A1或B1可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选链接形成一个C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 3-6芳基或3-6元杂芳基，更优选C 5-6环烷基、5-6元杂环基、C 5-6芳基或5-6元杂芳基；
    R CC、R DD或R EE各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R CC、R DD或R EE任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    m为0-2的整数；且
    n为0-2的整数。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A1、环B1或环C1各自独立的选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH 2) nP(＝O)R CCR DD、-(CH 2) nP(＝S)R CCR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC、-(CH 2) nOR CC、-(CH 2) nNR CCR DD、-(CH 2) nNR CCC(O)R DD、-NR CCC(O)R DD、-C(O)NR CCR DD、-NR CCS(O) mR DD、-(CH 2) nS(O) mNR CCR DD、-(CH 2) nC(O)R CC、-NR CCC(O)OR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC、-(CH 2) nNR CCS(O) mR DD或-(CH 2) nC≡CR CC中的一个或多个取代 基所取代；
    R CC或R DD各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、三甲基硅基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R CC和R DD可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  3. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(IA)进一步如通式(IB)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100002
    其中：
    X 1或Y 1各自独立的选自-O-、-NR AA-、-S-或-CR AAR BB-；优选-O-、-NH-、-NCH 3-、-S-或-CH 2-；
    M 2、M 3、M 4或M 5存在或不存在，存在时各自独立的选自N、S、CH或CR aa；优选O、S、N或CH；
    M 0或M 1存在或不存在，存在时各自独立的选自N、S、CH、NR aa或CR aaR bb；优选O、S、N或CH，更优选S、N或CH；
    环A选自环烷基或芳基，优选苯基；
    环D选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；优选取代或未取代的C 3-6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C 5-6芳基或取代或未取代的5-6元杂芳基， 更优选含有1-3个氮原子或氧原子的5-6元杂芳基或杂环基，进一步优选
    Figure PCTCN2020097369-appb-100003
    Figure PCTCN2020097369-appb-100004
    R独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、烷基或卤素，更优选氢、C 1-6烷基、氟、氯、溴或碘，进一步优选氢、C 1-3烷基、氟、氯或溴；
    R 1或R 5各自独立的选自氢、氘、氧、氮、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基、稠环烷基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR CC、-(CH 2) nNR CCR DD、-(CH 2) nNR CCC(O)R DD、-NR CCC(O)NR DDR EE、-C(O)NR CCR DD、-NR CCS(O) mR DD、-(CH 2) nS(O) mNR CCR DD、-(CH 2) nC(O)R CC、-NR CCC(O)OR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC或-(CH 2) nNR CCS(O) mR DD；其中所述的氧、氮、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、氘、烷基、卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、-(CH 2) nC(O)R CC、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基或稠环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R 1和R 5，或两个相同或者不同的R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) nR CC、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) mR aa；
    R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、烷基取代巯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选氢、烷基、卤代烷基、卤素、羟基、巯基、烷氧基、-SR aa或取代或未取代的炔基，更优选氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、卤素、羟基、巯基、C 1-6烷氧基、-SR aa、C 2-6炔基、C 2-6烯基，所述C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、-SR aa、C 2-6炔基、C 2-6烯基，任选进一步被C 3-6环烷基、C 1-6烷基或卤素所取代，优选氢、氯、溴、-SCH 3、
    Figure PCTCN2020097369-appb-100005
    Figure PCTCN2020097369-appb-100006
    环丙基或-CF 3；
    或者，R 3和R 4、R 3和Y 1链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选取代或未取代的C 3-6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C 5-6芳基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选取代或未取代的含1-2个N、O或S原子的5-6元杂芳基，进一步优选取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡啶基或取代或未取代的苯基；
    R aa或R bb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、烷基、环烷基、杂环基、氧代基或硫代基，更优选C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、氧代基或硫代基，进一步优选甲基、乙基、丙基、氧代基或硫代基；
    或者，R aa或R bb与磷原子链接形成一个杂环基或杂芳基，其中所述的杂环基和杂芳基，任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选3-6元杂环基，更优选
    Figure PCTCN2020097369-appb-100007
    x为0-2的整数；
    y为0-4的整数；
    q为0-2的整数；
    m为0-2的整数。
  4. 根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1或R 5各自独立的选自氢、氘、氧、氮、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基、稠环烷基、桥杂环基、螺杂环 基、稠杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR CC、-(CH 2) nNR CCR DD、-(CH 2) nNR CCC(O)R DD、-NR CCC(O)NR DDR EE、-C(O)NR CCR DD、-NR CCS(O) mR DD、-(CH 2) nS(O) mNR CCR DD、-(CH 2) nC(O)R CC、-NR CCC(O)OR DD、-(CH 2) nS(O) mR CC、-(CH 2) nNR CCS(O) mR DD或-(CH 2) nC≡CR CC；其中所述的氧、氮、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、氘、烷基、卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、-(CH 2) nC(O)R CC、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的氧代杂环基、螺环烷基、桥环烷基或稠环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R 1和R 5，或两个相同或者不同的R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) nR CC、-(CH 2) nNR CCR DD、-(CH 2) nC(O)R CC、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  5. 一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100008
    其中：
    M 1、M 2和M 3各自独立的选自O、N、S、CH、NR aa或CR aaR bb；
    环A选自环烷基或芳基；
    R独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
    R 1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) mR aa；
    R 3和R 4相同或不同，且各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
    R 5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb；
    或者，R 1和R 5，或两个相同或者不同的R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R aa、R bb和R cc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    x为0-2的整数；
    y为0-4的整数；
    q为0-2的整数；
    n为0-2的整数；且
    m为0-2的整数。
  6. 根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、 卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa、-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb或-(CH 2) nC≡CR CC，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 3和R 4相同或不同，且各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；
    R 5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa、-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb或-(CH 2) nC≡CR aa；
    或者，R 1和R 5，或两个相同或者不同的R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、取代或未取代的杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nNR aaR bb和-(CH 2) nC(O)R aa中的一个或多个取代基所取代；
    R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、三甲基硅基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R aa、R bb和R cc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  7. 根据权利要求6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(IA)进一步为通式(IC-A)或通式(IC-B)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100009
    M存在或不存在，存在时选自O、S、NR aa、CR aaR bb、NR aa(CR bbR cc) n、O(CR aaR bb) n或NR aaC(O)(CR bbR cc) n，优选O、S、NH、NCH 3、CH 2、CH 3CH、NHC(O)CH 2、NHC(O)CH 2CH 2、NHC(O)CH 2CH 2CH 2、OC(F 2)CH 2、NHCH 2CH 2或N(CH 3)CH 2CH 2；
    M 0选自S、NR aa或N或CR aaR bb；
    M 6或M 7存在或不存在，存在时各自独立的选自N或CR aa；
    环B存在或不存在，存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选C 3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基，更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基，进一步优选
    Figure PCTCN2020097369-appb-100010
    Figure PCTCN2020097369-appb-100011
    环C存在或不存在，存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选C 3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基，更优选C 3-6环烷基、含1-2个N或 O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基，进一步优选
    Figure PCTCN2020097369-appb-100012
    Figure PCTCN2020097369-appb-100013
    或者，环B与环C链接形成螺环烷基、稠环烷基、桥环烷基、螺杂环基、稠杂环基或桥杂环基，优选含有1-2个N或O原子的[3-6,3-6]螺杂环基，更优选
    Figure PCTCN2020097369-appb-100014
    R 5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb，优选氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR aaC(O)R bb，更优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、-NR aaC(O)R bb，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、氰基、氟、氯、溴、卤代甲基或卤代乙基、-NR aaC(O)R bb；
    或者，两个相同或者不同的R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选C 3-6环烷基、3-6元杂环基，更优选C 4-6环烷基、5-6元杂环基，进一步优选环丁基、环戊基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
    或者，环C与R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选C 3-8环烷基、3-8元杂环基，更优选C 4-7环烷基、5-7元杂环基，进一步优选哌啶基、四氢吡咯基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
    R 9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、腈基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基腈基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、 卤素、羟基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa或-(CH 2) nNR aaR bb，进一步优选氢、C 1-3烷基、C 1-3烷基腈基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、卤素、羟基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 3-6环烷基或-(CH 2) nN(C 1-3烷基) 2，更优选氢、甲基、乙基、-CH 2OH、CH 2OHCH 2-、CH 3OCH 2-、CH 3OCH 2CH 2-、CH 2FCH 2-、CNCH 2-、(CH 3) 2N-、(CH 3CH 2) 2N-、CH 3CH 2O-、环丙基、甲酰基、
    Figure PCTCN2020097369-appb-100015
    Figure PCTCN2020097369-appb-100016
    R 10选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、卤素、羟基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa或-(CH 2) nNR aaR bb，进一步优选氢、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、卤素、羟基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa或-(CH 2) nNR aaR bb；
    R aa、R bb或R cc各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选氢、取代或未取代的C 1-6烷氧基、一个或多个卤原子取代的C 1-6烷基、取代或未取代的3-6元杂环基或取代或未取代的C 3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、
    Figure PCTCN2020097369-appb-100017
    Figure PCTCN2020097369-appb-100018
    t为0-4的整数；
    z为0-4的整数；
    r为0-4的整数。
  8. 根据权利要求7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选C 3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基，更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基，进一步优选
    Figure PCTCN2020097369-appb-100019
    Figure PCTCN2020097369-appb-100020
    环C存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选C 3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基，更优选C 3-6环烷基、含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基，进一步优选
    Figure PCTCN2020097369-appb-100021
    Figure PCTCN2020097369-appb-100022
    R 5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氰基取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa、-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb或-(CH 2) nC≡CR aa，优选氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、氰基取代的烷基、烯基、炔基、-NR aaC(O)R bb或-(CH 2) nC≡CR aa，更优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、氰基取代的烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-NR aaC(O)R bb或-(CH 2) nC≡CR aa，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、氰基、氨基、硝基、氟、氯、溴、卤代甲基、卤代乙基、-CH 2CN、-NR aaC(O)R bb或-(CH 2) nC≡CR aa；
    或者，两个相同或者不同的R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nNR aaR bb和-(CH 2) nC(O)R aa中的一个或多个取代基所取代，优选C 3-6环烷基、3-6元杂环基，更优选C 4-6环烷基、5-6元杂环基，进一步优选环丁基、环戊基、 哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
    或者，环C与R 5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nNR aaR bb和-(CH 2) nC(O)R aa中的一个或多个取代基所取代，优选C 3-8环烷基、3-8元杂环基，更优选C 4-7环烷基、5-7元杂环基，进一步优选哌啶基、四氢吡咯基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
    R 9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、腈基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb或-(CH 2) nNR aaC(O)R bb，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基腈基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、卤素、羟基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)OR aa或-(CH 2) nNR aaC(O)R bb，进一步优选氢、C 1-3烷基、C 1-3烷基腈基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、卤素、羟基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)OC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 3-6环烷基、-(CH 2) nC(O)OR aa、-(CH 2) nNHC 3-6环烷基、-(CH 2) nN(C 1-3烷基) 2、-(CH 2) nNHC 1-3烷基、-(CH 2) nN(C 1-3烷基)C(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nNHC(O)C 1-3烷基，更优选氢、甲基、乙基、羧基、-CH 2OH、CH 2OHCH 2-、CH 3OCH 2-、CH 3OCH 2CH 2-、CH 2FCH 2-、CNCH 2-、(CH 3) 2N-、(CH 3CH 2) 2N-、CH 3CH 2O-、CH 3CH 2HN-、CH 3(O)C(CH 3)N-、CH 3(O)CHN-、(CH 3CH 2)(CH 3)N-、CH 3(O)C-、CH 3O(O)C-、环丙基、甲酰基、
    Figure PCTCN2020097369-appb-100023
    R aa、R bb或R cc各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、三甲基硅基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选氢、取代或未取代的C 1-6烷氧基、一个或多个卤原子取代的C 1-6烷基、取代或未取代的3-6元杂环基或取代或未取代的C 3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、三甲基硅基、氟、氯、溴、
    Figure PCTCN2020097369-appb-100024
  9. 根据权利要求1或7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(IA)进一步为通式(ID-A)或通式(ID-B)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100025
    其中：
    M选自键、O、S、NR aa或CR aaR bb；
    M 8或M 9存在或不存在，存在时各自独立的选自N、S、CH、NR aa或CR aaR bb，优选O、S、N或CH，更优选S、N或CH；
    R 8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基或氧代基；
    或者，R 5和R 8链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R aa或R bb独立地选自氢、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，优选氢、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    P为0-4的整数。
  10. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(IA)进一步为通式(IE-A)或通式(IE-B)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100026
  11. 根据权利要求5所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步为通式(II)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100027
  12. 根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步为通式(III)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100028
    其中：
    R 6和R 7各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳 基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa和-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R 6和R 7链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
    或者，R 5和R 8链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    p为0-4的整数。
  13. 根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步为通式(I-1)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100029
    其中：
    环B存在或不存在，存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选C 3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂 环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基；更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100030
    R各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、烷基或卤素，更优选氢、C 1-6烷基、氟、氯、溴或碘，进一步优选氢、C 1-3烷基、氟、氯或溴；
    R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) mR aa；
    R 3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 5各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa、-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb或-(CH 2) nC≡CR aa；
    R 8各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基或氧代基；
    R 9各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、腈基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基腈基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、卤素、羟基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa或-(CH 2) nNR aaR bb，进一步优选氢、C 1-3烷基、C 1-3烷基腈基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、卤素、羟基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 3-6环烷基或-(CH 2) nN(C 1-3烷基) 2，更优选氢、甲基、乙基、-CH 2OH、CH 2OHCH 2-、CH 3OCH 2-、CH 3OCH 2CH 2-、CH 2FCH 2-、CNCH 2-、(CH 3) 2N-、(CH 3CH 2) 2N-、CH 3CH 2O-、环丙基、甲酰基、
    Figure PCTCN2020097369-appb-100031
    R aa、R bb或R cc各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选氢、取代或未取代的C 1-6烷氧基、一个或多个卤原子取代的C 1-6烷基、取代或未取代的3-6元杂环基或取代或未取代的C 3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、
    Figure PCTCN2020097369-appb-100032
    Figure PCTCN2020097369-appb-100033
    q为0-2的整数；
    y为0-4的整数；
    z为0-4的整数；且
    p为0-8的整数。
  14. 根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步为通式(V)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100034
    其中：
    M为O、S、NR aa或CR aaR bb。
  15. 根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步为通式(III-A)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100035
    其中：
    环B为杂环基；
    R 9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb；
    z为0-4的整数。
  16. 根据权利要求15所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nC(O)OR aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb或-(CH 2) nNR aaC(O)R bb。
  17. 根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步为通式(III-B)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100036
  18. 根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(IA)进一步为通式(III-C1)或通式(III-C2)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100037
    M 10选自N或CR aa，优选N或CH；
    R 11选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、烷基或卤素；更优选氢、C 1-6烷基、氟、氯、溴或碘；进一步优选氢、C 1-3烷基、氟、氯或溴。
  19. 根据权利要求3所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(IB)进一步为通式(IF-1)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100038
    其中：
    P和Q不同，且各自独立地选自C或N；
    环B存在或不存在，存在时选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选C 3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基；更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100039
    环E选自取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基，优选取代或未取代的5-6元杂环基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选含有1-3个氮原子的5元杂芳基，进一步优选
    Figure PCTCN2020097369-appb-100040
    Figure PCTCN2020097369-appb-100041
    R各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、烷基或卤素，更优选氢、C 1-6烷基、氟、氯、溴或碘，进一步优选氢、C 1-3烷基、氟、氯或溴；
    R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) mR aa；
    R 3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 5各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa、-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb或-(CH 2) nC≡CR aa；
    R 8各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基或氧代基；
    R 9各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、腈基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，优选氢、C 1-6烷基、C 1-6烷基腈基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、卤素、羟基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa或-(CH 2) nNR aaR bb，进一步优选氢、C 1-3烷基、C 1-3烷基腈基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、卤素、羟基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 3-6环烷基或-(CH 2) nN(C 1-3烷基) 2，更优选氢、甲基、乙基、-CH 2OH、CH 2OHCH 2-、CH 3OCH 2-、CH 3OCH 2CH 2-、CH 2FCH 2-、CNCH 2-、(CH 3) 2N-、(CH 3CH 2) 2N-、CH 3CH 2O-、环丙基、甲酰基、
    Figure PCTCN2020097369-appb-100042
    R aa、R bb或R cc各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧 基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，优选氢、取代或未取代的C 1-6烷氧基、一个或多个卤原子取代的C 1-6烷基、取代或未取代的3-6元杂环基或取代或未取代的C 3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、
    Figure PCTCN2020097369-appb-100043
    Figure PCTCN2020097369-appb-100044
    q为0-4的整数；
    y为0-4的整数；
    z为0-4的整数；且
    p为0-8的整数。
  20. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(IA)进一步为通式(IF)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100045
    其中：
    P和Q不同，且各自独立地选自C或N；
    环E选自取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基，优选取代或未取代的5-6元杂环基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选含有1-3个氮原子的5元杂芳基，进一步优选
    Figure PCTCN2020097369-appb-100046
    Figure PCTCN2020097369-appb-100047
  21. 根据权利要求5所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，其 特征在于，所述通式(I)进一步为通式(VI)所示：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100048
  22. 根据权利要求13所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I-1)进一步为通式(I-1a)所示
    Figure PCTCN2020097369-appb-100049
  23. 根据权利要求5所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步为通式(VIII-A)：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100050
    其中：
    环F选自取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基，优选取代或未取代的C 4-7环烷基或取代或未取代的5-7元杂环基，进一步优选哌啶基、四氢吡咯基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
    R 12选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nNR aaR bb或-(CH 2) nC(O)R aa，优选氢、C 1-6烷基、取代或未取代的杂环基、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nNR aaR bb或-(CH 2) nC(O)R aa；
    s为0-4的整数。
  24. 根据权利要求3～23中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    环A选自如下基团：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100051
    环B选自如下基团：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100052
  25. 根据权利要求3～6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    环A选自如下基团：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100053
    Figure PCTCN2020097369-appb-100054
  26. 根据权利要求7、8、9、15、19、20、21和22中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    环B选自如下基团：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100055
  27. 根据权利要求7、8、9、15、19、20、21和22中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    环B选自如下基团：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100056
  28. 根据权利要求7或20和中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    环C选自如下基团：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100057
  29. 根据权利要求7、8、9、10、15、16、18、19、20、21和22中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：R 9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nC(O)OR aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nNR aaC(O)R bb或-(CH 2) nS(O) mR aa；
    优选氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷基氰基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、卤素、羟基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)OR aa、-(CH 2) nNR aaC(O)R bb或-(CH 2) nS(O) mR aa；
    进一步优选氢、氘、C 1-3烷基、C 1-3烷基氰基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、卤素、羟基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)OC 1-3烷基、-(CH 2) nC(O)C 3-6环烷基、-(CH 2) nC(O)OR aa、-(CH 2) nNHC 3-6环烷基、-(CH 2) nN(C 1-3烷基) 2、-(CH 2) nNHC 1-3烷基、-(CH 2) nN(C 1-3烷基)(C 3-6环烷基)、-(CH 2) nN(C 1-3烷基)(C 3-6杂环基)、-(CH 2) nN(C 1-3烷基)C(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nNHC(O)C 1-3烷基、-(CH 2) nSC 1-3烷基、-(CH 2) nS(O)C 1-3烷基或-(CH 2) nS(O) 2C 1-3烷基。
  30. 根据权利要求1～22中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R选自氢、卤素或C 1-6烷基；
    R 1选自取代的或未取代的3-12元杂环基、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb；
    R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) m1R aa；
    R 3选自氢或卤素；
    R 4选自氢；
    R 5选自氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-4炔基、卤素、氰基或-(CH 2) nOR aa，或者，两个R 5相连形成一个C 3-8环烷基或3-12元杂环基；
    R 6和R 7各自独立的选自氢或3-12元杂环基，其中所述的3-12元杂环基任选进一步被选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C 3-8环烷基、3-12杂环基、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nC(O)R aa和-(CH 2) nOR aa中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R 6和R 7相连形成一个3-12元杂环基，其中所述的3-12元杂环基任选进一步被选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、C 3-8环烷基、3-12杂环基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nC(O)R aa和-(CH 2) nOR aa中的一个或多个取代基所取代；
    R 8选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基或氧代基；
    或者，R 5和R 8链接形成一个C 3-8环烷基，其中所述的C 3-8环烷基任选进一步被选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
    R 9选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、-(CH 2) nC(O)R aa、-(CH 2) nR aa、-(CH 2) nOR aa或-(CH 2) nNR aaR bb；
    R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基或取代或未取代的C 3-8环烷基。
  31. 根据权利要求1～30中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构如下：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100058
    Figure PCTCN2020097369-appb-100059
    Figure PCTCN2020097369-appb-100060
    Figure PCTCN2020097369-appb-100061
    Figure PCTCN2020097369-appb-100062
    Figure PCTCN2020097369-appb-100063
    Figure PCTCN2020097369-appb-100064
    Figure PCTCN2020097369-appb-100065
    Figure PCTCN2020097369-appb-100066
    Figure PCTCN2020097369-appb-100067
    Figure PCTCN2020097369-appb-100068
    Figure PCTCN2020097369-appb-100069
    Figure PCTCN2020097369-appb-100070
    Figure PCTCN2020097369-appb-100071
    Figure PCTCN2020097369-appb-100072
    Figure PCTCN2020097369-appb-100073
    Figure PCTCN2020097369-appb-100074
    Figure PCTCN2020097369-appb-100075
    Figure PCTCN2020097369-appb-100076
    Figure PCTCN2020097369-appb-100077
    Figure PCTCN2020097369-appb-100078
  32. 一种通式(A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100079
    其中：
    P和Q不同，且各自独立地选自C或N；
    环E选自取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基，优选取代或未取代的5-6元杂环基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选含有1-3个氮原子的5元杂芳基，进一步优选
    Figure PCTCN2020097369-appb-100080
    Figure PCTCN2020097369-appb-100081
    R选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、卤素或C 1-6烷基；
    R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) m1R aa；
    n为0-4的整数；
    m1为0-2的整数；且
    q为0-2的整数。
  33. 一种通式(A-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100082
    其中：
    X1为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯或溴；
    P和Q不同，且各自独立地选自C或N；
    环E选自取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基，优选取代或未取代的5-6元杂环基或取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选含有1-3个氮原子的5元杂芳基，进一步优选
    Figure PCTCN2020097369-appb-100083
    Figure PCTCN2020097369-appb-100084
    R选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、卤素或C 1-6烷基；
    R 2选自-(CH 2) nP(＝O)R aaR bb、(CH 2) nP(＝S)R aaR bb或-(CH 2) nS(O) m1R aa；
    R 3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、取代或未取代的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-SR aa；优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    n为0-4的整数；
    m1为0-2的整数；且
    q为0-2的整数。
  34. 一种制备根据权利要求33所述的通式(A-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含如下步骤：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100085
    通式(A)所示的化合物与通式(A-2)所示的化合物反应，得到通式(A-1)所示的目标化合物；
    其中：
    X1为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯或溴；
    X2为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯或溴。
  35. 一种制备根据权利要求12所述的通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含如下步骤：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100086
    通式(A-1)所示的化合物与通式(A-3)所示的化合物反应，得到通式(III)所示的目标化合物；
    其中：
    R 3为溴；
    R 4为氢；
    X1为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯或溴；
    X3为卤素、氨基、硼酸或硼酸酯；优选氯、溴或氨基。
  36. 一种制备根据权利要求13所述的通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含如下步骤：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100087
    通式(III)所示的化合物与含环B的化合物反应，得到通式(I-1)所示的目标化合物；
    其中：
    R 3为溴；
    R 4为氢；
    环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选C3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基；更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100088
  37. 一种制备根据权利要求19所述的通式(IF-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含如下步骤：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100089
    通式(A-1)所示的化合物与通式(A-4)所示的的化合物反应，得到通式(IF-1)所示的目标化合物；
    其中：
    环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选C3-8单环环烷基、桥环烷基、螺环烷基、稠环烷基、3-8元单环杂环基、桥杂环基、螺杂环基、稠杂环基、芳基或3-8元杂芳基；更优选含1-2个N或O原子的5-7元杂环基、桥杂环基、螺杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
    Figure PCTCN2020097369-appb-100090
  38. 一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～31中所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  39. 根据权利要求1～31中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求38所述的药物组合物在制备MEK抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物中的应用。
  40. 根据权利要求1～31中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求38所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；其中所述癌症为肺癌。
  41. 根据权利要求1～31中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求38所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；其中所述的癌症选自乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤；优选非小细胞肺癌。
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