HRP960465A2

HRP960465A2 - Heterocyclic compounds

Info

Publication number: HRP960465A2
Application number: HR9614757.4A
Authority: HR
Inventors: George Stuart Cockerill; Steven Barry Guntrip; Steven Carl Mckeown; Martin John Page; Kathryn Jane Smith; Saide Vile; Alan Thomas Hudson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1995-10-11
Filing date: 1996-10-10
Publication date: 1998-02-28
Also published as: JPH11513398A; US6169091B1; ID16345A; AU7289696A; WO1997013771A1; EP0861253A1; AR004010A1

Description

Heterociklički spojevi

Ovaj pronalazak se odnosi na serije substituiranih heteroaromatskih spojeva, metode za njihovo pripremanje, farmaceutske pripravke koji ih sadrže i njihovu upotrebu u medicini. Posebice, ovaj pronalazak se odnosi bioizostere kvinolinskih i kvinazolinskih derivata koji pokazuju inhibiciju protein tirozin kinaze.

Protein tirozin kinaze kataliziraju fosforilaciju specifičnih tirozilskih ostataka u različitim proteinima koji su uključeni u regulaciji staničnog rasta i diferancijaciji (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990 (2), 97-111). Protein kinaze se mogu šire klasificirati kao receptor činitelja rasta (na pr. EGF-R, PDGF-R, FGF-R i c-erbB-2) ili non-receptor (npr. c-src, bcr-abl) kinaze. Pokazalo se da neodgovarajuća ili nekontrolirana aktivacija mnogih od ovih kinaze. npr. aberantna aktivnost protein tirozin kinaze, na primjer putem over-ekspresije ili mutacije, ima za posljedicu nekontrolirani rast stanice.

Aberantna aktivnost protein tirozin kinaza kao što su c-erbB-2, c-src, p561ck, EGF-R, PDGF-R, i zap70 je uključena u humanim malignim bolestima.

Aberantna EGF-R aktivnost, na primjer, je uključena u karcinomima glave i vrata, aberantna c-erbB-2 aktivnost. u karcinomu dojke, ovarija, non-malih stanica pluća, gušterače, želudca i debelog crijeva. Inhibitori protein tirozin kinaze stoga trebaju osiguravati liječenje tumora kao što su oni koji su gore istaknuti.

Aberantna aktivnost protein tirozin kinaze je također uključena u različite druge poremećaje: psorijazu, (Dvir i sur, J. Cell Biol; 1991, 113, 857-865), fibrozu, aterosklerozu, restanozu, (Buchdunger i sur, Proc. Nat. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258-2262), auto-imune bolesti, alergije, odbacivanje transplantata (Klausner i Samelson, Cell; 1991, 64, 875.878), upale (Berkois, Blood; 1992, 79(9), 2446-2454), trombozu (Salari i sur, FEBS; 1990, 263(1), 104-108) i bolesti živčanog sustava (Ohmichi i sur. Biochemistry, 1992, 31, 4034-4039). Inhibitori specifičnih protein tirozin kinaza uključeni u ovim bolestima npr. PDGF-R u restenosi i EGF-R u psorijazi, trebaju voditi ka novim terapijama za takve poremećaje. P561ck i zap 70 su indicirani u bolesnim stanjima u kojima su T stanice hiperaktivne npr. reumatoidni artritis, autoimune bolesti, alergije, astma i odbacivanje kalema.

WO 9519774 otkriva bicikličke derivate formule (I):

[image]

u kojoj A do E su dušik ili ugljik i najmanje jedan od A do E je dušik; ili dva susjedna atoma zajedno su N, O ili S: R1 je H ili alkil i n je 0, 1 ili 2: i R2uključuje izborno substituirani alkil, alkoksi, cikloalkoksi, ili 2 zajedno oblikuju karbociklus ili heterociklus, i m je 0 do 3. Za spojeve se tvrdi da inhibiraju epidermalni receptor činitelja rasta tirozin kinaze i predloženi načini upotrebe uključuju liječenje karcinoma: psorijaze, bolesti bubrega, pankreatitisa i kontracepciju.

EPO635507 otkriva razred tricikličkih kvinazolinskih derivata formule (III):

[image]

gdje R1 i R2 zajedno oblikuju određene izborno substituirane skupine koje sadrže najmanje jedan heteroatom tako da oblikuju 5 ili 6-člani prsten, u kojemu postoji N atom na položaju 6 kvinazolinskog prstena. R3 uključuje nezavisno vodik, hidroksi, halogeno, (1-4 C) alkil, (1-4 C) alkoksi di-[(1-4 C) alkil] amino, ili (2-4 C) alkanoilamino. Gore navedeno označava da su receptor tirozin kinaze, uopćeno, koje su važne u prijenosu biokemijskih signala inicijalne stanične replikacije, često prisutne u uobičajenim humanim karcinomima kao što je karcinom dojke (Sainsbury i sur. Brit. J. Cancer 1988, 58, 458). Ovaj navod također tvrdi da se aktivnost tirozin kinaze rijetko otkriva u normalnim stanicama dok se često otkriva u malignim stanicama (Hunter, Cell 1987, 50, 823) i predlaže da inhibitori receptor tirozin kinaze trebaju imati vrijednost kao inhibitori rasta stanica karcinoma sisavaca (Yaish i sur. Science, 1988, 242, 933). Stoga ovaj navod ima za cilj osigurati kvinazolinske derivate koji inhibiraju receptor tirozin kinaze uključene u kontrolu tumorogenog fenotipa.

Nedostatak gore navedenih spojeva je da ih je teže sintetizirati nego njihove kvinolinske i kvinazolinske preslike zbog dodatne strukturne složenosti i u skladu s tim postoji potreba za kvinolinskim i kvinazolinskim derivatima koji su sposobni inhibirati aktivnost protein tirozin kinaze i k tome se relativno jednostavno sintetiziraju. U gornjem navodu ne postoji referenca za bilo koji takav biciklički heterociklički sustav koji je sposoban inhibirati aktivnost protein tirozin kinaze i ovaj pronalazak želi ispuniti taj propust.

Selektivna inhibicija EGF receptora je, međutim, otkrivena od Fry i sur. (Science, 265, 1093 (1994)). Ovaj navod otkriva da je spoj:

[image]

visoko selektivan inhibitor EGF receptor tirozin kinaze u pikomolarnim koncentracijama dok druge tirozin kinaze inhibira samo u mikromolarnim ili višim koncentracijama. Ovaj spoj međutim ne pokazuje in vivo dobru aktivnost za razliku od spojeva ovog pronalaska.

WO 93/17682 i Bioorg Med Chem Lett (1993, 4, (1), 173-176) otkriva spojeve koji blokiraju angiotenzin II receptore i imaju opću formulu (IV):

[image]

u kojoj D je biciklički heterociklus koji sadrži 6-člani prsten spojen na drugi 6-člani prsten, biciklički heterociklus sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N, O i S, i svaki spojeni prsten nezavisno sadrži 0 do 3 N atoma, 1 N atom i 10 atom, 1 N atom ili 1 S atom, 1 0 atom i 1 S atom, 2 0 atoma, 2 S atoma ili 1 0 atom ili 1 S atom, sa preostalim atomima prstena koji su ugljikovi atomi. R1 i R'1 skupine uključuju tetra zolil, N substituirani amino, N substituirani amid, N substituiranu ureu, karboksilat, amino sulfon, karbonil, metilen alkoksi, sulfonat i fosfat.

WO 93/18035 i Bioorg Med Chem Lett (1993, 4, (1), 173-176) se odnose na dalje spojeve koji blokiraju angiotenzin II receptor i imaju formulu (I) gore, sa razlikom da D u formuli (I) sada predstavlja bicik1ički heterociklus koji sadrži 6-člani prsten spojen na 5-člani prsten, biciklički heterociklus sadrži najmanje jedan hetero atom izabran između N, O i S. Ovdje, 6-člani prsten sadrži 0 do 3 atoma, 1 N atom i 1 0 atom, 1 N atom i 1 S atom, 1 0 atom i 1 S atom, 2 0 atoma, 2 S atoma, 1 0 atom, ili 1 S atom; i 5-člani prsten sadrži 0 do 3 N atoma, 1 N atom i 1 0 atom, 1 N atom i 1 S atom, 1 0 atom i 1 S atom, 1 0 atom, ili 1 S atom sa preostalim atomima u spojenim prstenima koji su ugljikovi atomi.

WO 86/06718 se odnosi na razred mono- i di- Mannich baza, deriviranih iz 4-(7'-substituiran-1', 5'-naftiridin-4'-ilamino) fenola i 4-(7'-substituiran-kvinolin-4'-ilamino)-fenola formule (V):

[image]

u kojoj Y je N ili CH, i R1 i R2 su nezavisno vodik ili određene substituirane amino skupine. Spojevi formule (II) pokazuju antimalarijsku aktivnost.

EP 0534341 se odnosi na pripremanje 4-[(ar)alkoksi] pirimidina za upotrebu kao pesticida i agrokemijskih fungicida. Ovdje su otkriveni spojevi formule (VI):

[image]

u kojoj R2 i R3 zajedno oblikuju nezasićeni 5-člani prsten, zajedno sa C atomima za koje su spojeni, sadržavajući 0 ili S atom; ili R2 i R3 zajedno oblikuju zasićeni 5, 6 ili 7-člani prsten koji može sadržavati 0 ili S atom.

EP 0452002 se odnosi na 4-substituirane tieno [2,3-d], [3,2-d] i [3,4-d] pirimidine formule (VII) navedene ispod koji imaju fungicidnu, insekticidnu i miticidnu uporabu:

[image]

u kojoj

[image]

i X uključuje O, S ili NR4 gdje R4 = H ili C1-4 alkil; Y uključuje karbociklički prsten koji može sadržavati heteroatom; i Z je C3-8 cikloalkil ili fenil.

Tetrahedron (1971, 27, 487-499) se odnosi na akademsku studiju koja otkriva nukleofilne substitucijske reakcije 4-klorotieno[3,2-d] pirimidina da se proizvedu brojni spojevi u kojima je 4-substituent vezan za pirimidin preko heteroatoma, na primjer 4-fenoksitieno [3,2-d] pirimidin.

EP 0370704 se odnosi na pripremanje 4-(benzilamino) pirimidina formule (VIII) kao pesticida:

[image]

Glavni cilj ovog pronalaska je osigurati spojeve prikladne za liječenje poremećaja posredovanih putem aktivnosti protein tirozin kinaze, i posebice liječenje gore navedenih poremećaja.

Osim liječenja tumora, ovaj pronalazak pokazuje da se drugi poremećaji posredovani aktivnošću protein tirozin kinaze mogu liječiti učinkovito putem prioritetne inhibicije aktivnosti odgovarajuće protein tirozin kinaze.

Inhibicija širokog spektra protein tirozin kinaze ne mora osigurati optimalno liječenje, na primjer tumora, i može u nekim slučajevima čak biti obeshrabrujuće jer protein tirozin kinaze imaju osnovnu ulogu u normalnoj regluaciji staničnog rasta.

Drugi predmet ovog pronalaska je osigurati spojeve koji prioritetno inhibiraju protein tirozin kinaze, kao što su c-erbB-2, p561ck, EGF-R i PDGF-R protein tirozin kinaze.

Slijedeći predmet ovog pronalaska je osigurati spojeve koji su korisni u liječenju bolesti pridruženih protein tirozin kinazi koji smanjuju na najmanju moguću mjeru nepoželjne popratne učinke u primatelja.

Ovaj pronalazak se odnosi na heterocik1ičke spojeve koji se mogu koristiti u liječenju poremećaja posredovanih putem protein tirozin kinaze i posebice imaju antikancerogena svojstva. Osobito, spojevi ovog pronalaska su snažni inhibitori protein tirozin kinaza kao što su C-erbB-2, EDF-R i p561ck i na taj način omogućuju kliničko rukovanje posebno bolesnim tkivima.

Ovaj pronalazak pokazuje, posebice, liječenje humanih malignih bolesti, na primjer tumora dojke, želudca, jajnika, debelog crijeva, pluća i gušterače, osobito onih kojima upravlja c-erbB-2, uz upotrebu spojeva ovog pronalaska. Na primjer, ovaj pronalazak uključuje spojeve koji su visoko aktivni protiv c-erbB-2 protien tirozin kinaze prije nego protiv EGF receptor kinaze i stoga omogućuju liječenje tumora vođenih sa c-erbB-2.

Poglavito, ovaj pronalazak prikazuje da se poremećaji posredovani putem aktivnosti protein tirozin kinaze mogu liječiti učinkovito putem inhibicije aktivnosti odgovarajuće protein tirozin kinaze na relativno selektivan način, i tako smanjujući na najmanju moguću mjeru moguće popratne učinke.

U skladu s tim, ovaj pronalazak osigurava spoj formule (A):

[image]

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol,

gdje X je N ili CH;

gdje

[image]

predstavlja spojeni 5, 6 ili 7-člani heterociklički prsten koji sadrži 1 do 5 heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti i koji su izabrani između N, O ili S(O)m, gdje m je 0, 1 ili 2, hetrociklički prsten sadrži ukupno 1, 2 ili 3 dvostruke veze uključivo i vezu u piridinskom ili pirimidinskom prstenu, uz uvjet da heterociklički prsten ne oblikuje dio purina i da spojeni heterociklički prsten ne sadrži dva susjedna 0 ili S(O)m atoma;

Y je skupina W(CH2), (CH2)W, ili W, u kojem W je 0, S(O)m, ili NRa gdje m je kao što se definira gore i Ra je vodik ili C1-8 alkil skupina;

svaki R1 nezavisno predstavlja 5- ili 6-člani heterocik1ički prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma izabrana između N, O ili S(O)m, gdje m je kao što se definira gore, uz uvjet da prsten ne sadrži dva susjedna O ili S(O)m atoma, izborno substituirana sa jednom ili više skupina nezavisno izabranih između hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, amino, cijano, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkil karbonil, formil, karboksi, C1-4 alkoksi karbonil, karboksamid, C1-4 alkilamino karbonil, (C1-4 alkil)amino, di-( C1-4 alkil)amino; ili svaki R1 je nezavisno izabran unutar skupine koja obuhvaća amino, vodik, halogen, hidroksi, nitro, formil, karboksi, trifluorometil, trifluorometoksi, karbamoil, ureido, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C3-8 cikloalkoksil, C4-8 alkilcikloalkoksi, C1-8 alkoksikarbonil, N- C1-4 alkilkarbamoil , N,N-di-[ C1-4 alkil] karbamoil, hidroksiamino , C1-4 alkoksiamino, C2-4 alkanoiloksiamino, C1-4 alkilamino, di[C1-4 alkil]amino, pirolidin-1-i1, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1, 1-dioksid, piperazin-1-i1, 4- C1-4 alkilpiperazin-1-il, C1-8 alkiltio, ariltio, C1-4alkilsulfinil, arilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, arilsulfonil, halogeno- C1-4 alkil, hidroksi- C1-4alkil, C2-4 alkanoiloksi- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C1-4 alkil, karboksi- C1-4 alkil, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4-alkil, amino- C1-4 alkil, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil, di- [C1-4alkil]amino- C1-4 alkil, [di- C1-4 alkil] amino-C1-4 alkilen-( C1-4 alkil) amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil) amino, hidroksi- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil) amino., piperidino-C , C1-4 alkil, morfolino- C1-4 alkil, tiomorfolino- C1-4 alkil, tiomorfolino-1,1-dioksid- C1-4 alkil, piperazin-1-il- C1-4 alkil, C1-4 alkiltio- C1-4 alkil, fenoksi - C1-4-alkil, anilin- C1-4 alkil, feniltio- C1-4 alkil, cijano- C1-4alkil, helogeno- C2-4 alkoksi, hidroksi- C2-4 alkoksi, C2-4 alkanoiloksi- C2-4 alkoksi., C1-4 alkoksi-C2-4 alkoksi, karbamoil- C1-4 alkoksi, amino- C2-4 alkoksi, C1-4 alkilamino- C2-4 alkoksi, di-[ C1-4 alkil] amino- C2-4 alkoksi, fenil-C1-4 alkoksi, fenoksi- C2-4 alkoksi, anilino- C2-4 alkoksi, feniltio- C2-4 alkoksi, piperidino- C2-4 alkoksi, morfolino- C2-4 alkoksi, tiomorfolino- C2-4 alkoksi, tiomorfolino-1,1-dioksid- C2-4 alkoksi, piperazin-1-il- C2-4 alkoksi, halogeno- C2-4 alkilamino, hidroksi- C2-4 alkilamino, C2-4 alkanoiloksi- C2-4 alkilamino, C1-4 alkoksi- C2-4 alkilamino, fenil- C1-4 alkilamino, fenoksi- C2-4 alkilamino, anilin- C2-4 alkilamino, feniltio- C2-4 alkilamino, C2-4 alkanoilamino, C1-4alkoksikarbonilamino, C1-4 alkilsulfonilamino, benzamido, benzensulfonamido, 3-fenilureido, 2-oksopirolidin-1-il, 2,5-dioksopirolidin-1-il, halogen- C2-4 alkanoilamino, hidroksi- C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkoksi- C2-4 alkanoilamino, i karboksi- C2-4 alkanoilamino, i gdje navedeni benzamido ili benzensulfonamido substituent ili bilo koja anilino, fenoksi ili fenil skupina na R1 substituentu može izborno nositi jedan ili dva halogeno, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi substituente;

i 1 j e 0 d o 3;

ili kada 1 je 2 ili 3, dvije susjedne R1 skupine zajedno oblikuju izborno substituirane metilendioksi ili etilendioksi skupine;

R2 je izabran iz skupine koja obuhvaća: vodik, halogen, trifluorometil, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi;

R3 je skupina ZR4 gdje Z je spojen za R4 preko (CH2)p skupinu u kojoj p je 0, 1 ili 2 i Z predstavlja skupinu V(CH2), V(CF2), (CH2)V, (CF2)V, V(CRR'), V(CHR) ili V gdje R i R' su svaki C1-4 alkil i u kojoj V je hidrokarbil skupina koja sadrži 0, 1 ili 2 ugljikova atoma, karbonil, dikarbonil, CH(OH), CH(CN), sulfonamid, amid, O, S(O)m ili NRb gdje Rb je vodik ili Rb je C1-4 alkil; i R4 je izborno substituiran C3-6 cikloalkil ili izborno substituiran 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklički ili heterociklički dio;

ili R3 je skupina ZR4 u kojoj Z je NRb, i NRb i R4 zajedno oblikuju izborno substituiran 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklički ili heterociklički dio;

svaki R5 je nezavisno izabran iz skupine koja obuhvaća: vodik, hidroksi, halogen, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkilamino, di-[C1-4 alkil] amino, C1-4 alkilito, C1-4alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbamoil, di-[C1-4 alkil] karbamoil, karbamil, C1-4 alkoksikarbonil, cijano, nitro i trifluorometil, i n je 1, 2 ili 3.

Heterocikličke skupine sadrže jedan ili. više prstena koji. mogu biti zasićeni, nezasićeni, ili aromatski i koji mogu nezavisno imati jedan ili više heteroatoma u svakom prstenu.

Karbocik1ičke skupine obuhvaćaju jedan ili više prstena koji mogu biti nezavisno zasićeni, nezasićeni ili aromatski i koji sadrže samo ugljik i vodik.

Prikladno 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani heterociklički dio je izabran iz skupine koja obuhvaća: furan, dioksolan, tiofen, pirol, imidazol, pirolidin, piran, piridin, pirimidin, morfolin, piperidin, oksazol, izoksazol, oksazolin, oksazolidin, tiazol, izotiazol, tiadiazol, benzofuran, indol , izoindol, kvinazolin, kvinolin, izokvinolin i ketal.

Prikladno, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbocik1ički dio je izabran unutar skupine koja obuhvaća: fenil, benzil, indan, naftalen, tetralin, dekalin, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, i cikloheptil.

Halo označava fluor, klor, brom ili jod.

Alkil skupine koje sadrže tri ili više ugljikovih atoma mogu biti ravne, razgranate ili ciklirane.

U jednom spoju, X je N.

U slijedećem spoju,

[image]

je izabran unutar skupine koja obuhvaća;

[image]

U poželjnom spoju,

[image]

i 1 = 0, 1 ili 2.

U slijedećem poželjnom spoju.

[image]

i 1 = 0, i ili 2.

U slijedećem spoju, Y je NRb, NRb(CH2), ili (CH2)NRb, poželjno Y je NRb, i Rb je poželjno vodik ili metil.

U slijedećem spoju. R1 je izabran iz skupine koja obuhvaća fenil, furan, tiofen, pirol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, imidazol, pirazol i piperazin ili hidrogenirani derivat od bilo kojeg ranije spomenutog i izborno je substituiran sa jednom ili više skupina izabranih između hidroksi, halogena, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, amino, cijano, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkilkarbonil , C1-4alkoksikarbonil, formil ili karboksi; ili R1 je nezavisno izabran unutar skupine koja obuhvaća amino, vodik, halogen, hidroksi, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, benziloksi, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1,1-dioksid, pirolidino, piperidino, C1-8 alkiltio, C1-8 alkilsulfinil, C1-8 alkilsulfonil, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, [di-C1-4 alkil] amino- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkilen-(C1-4) alkil) amino ili hidroksi- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil) amino.

U poželjnom spoju R1 je izabran iz skupine koja obuhvaća fenil, furan, pirazol, imidazol i piperazin, izborno substituiran sa jednom ili više skupina izabranih između C1-4 alkil, formil, karboksi ili C1-4 alkoksikarbonil.

U slijedećem poželjnom spoju R1 je nezavisno izabran unutar skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-4 alkil, benziloksi, tiomorfolino tiomorfolino-1,1-dioksid, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, [di- C1-4 alkil] amino- C1-4 alkilen-(C1-4 alkil) amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil)amino ili hidroksi- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil)amino.

U slijedećem spoju R2 je vodik, C1-4 alkik, C1-4 alkoksi ili halogen, poželjno vodik ili metil, još bolje vodik.

U slijedećem spoju R4 je izborno substituiran 5 ili 6-člani karbociklički ili heterocik1ički dio.

U poželjnom spoju R4 je izborno substituiran fenil, dioksolanil, tienil, cikloheksil ili piridilska skupina.

U slijedećem spoju, Z je kisik, CH2 , NRb, NRb(CH2), (CH2)NRb, O(CH2), (CH2)CN, O(CF2), (CH2)O, (CF2)O, S(CH2), S(O)m, karbonil ili dikarbonil, gdje Rb je vodik ili C1-4 alkil.

U poželjnom spoju Z je kisik, dikarbonil, OCH2, CH2 (CN), S(O)m ili NRb, gdje Rb je vodik ili C1-4 alkil.

U slijedećem spoju, R3 je benzil, fenil, piridil, piridilmetil, piridiloksi, piridilmetoksi, tienilmetoksi, dioksolanilmetoksi, cikloheksilmetoksi, fenoksi, feniltio, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi, C1-4 alkoksibenziloksi, feniloksalil ili fenilsulfonil.

U slijedećem spoju, R3 je na para položaju u odnosu. prema Y.

U slijedećem spoju, R5 je vodik, hidroksi, halogen, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, di-[C1-4 alkil]amino, nitro ili trifluorometil; u poželjnom spoju, R5 je vodik, halogen, trifluorometil ili metil, još poželjnije vodik.

U slijedećem spoju, (R5)n predstavlja meta substituent(e) u odnosu prema Y, i poželjno n = 1.

U nekom spoju, izborni substituenti za karbocik1ički ili heterociklički dio, koji može biti prisutan na bilo kojem položaju navedenog dijela, su izabrani iz skupine koja sadrži:

(CH2)q S(O)m-C1-4 alkil, (CH2)q S(O)m-C3-6 cikloalkil, (CH2)q SO2 NR8 R9, (CH2)q NR8 R9, (CH2)q CO2 R8, (CH2)q OR8, (CH2)q CONR8 R9, (CH2)q NR8 COR9, (CH2)q COR8, (CH2)q R8, NR8 SO2R9 i S(O)mR9,

gdje q je cijeli broj od 0 do ukljućivo 4; m je 0, 1 ili 2; R8 i R9 su nezavisno izabrani iz skupine koja sadrži vodik, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, aril, 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti i koji su izabrani između N, O ili S(O)m, uz uvjet da heterociklički prsten ne sadrži dva susjedna O ili S(O)m atoma.

U slijedećem spoju izborni substituenti za karbociklički ili hetrociklički dio su izabrani iz skupine koja sadrži morfolin, piperazin, piperidin, pirolidin, tetrahidrofuran, dioksolan, oksotiolan i njihove okside, ditiolan i njegove okside, dioksan, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, furan, tiofuran, pirol, triazin, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oksazol, oksadiazol i tiadiazol.

Drugi izborni substituenti za karbocik1ički ili heterocik1ički dio i također za druge izborno substituirane skupine uključuje, ali ne ograničeno, hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, amino, cijano, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilkarbonil, karboksilat i C1-4 alkoksikarboksil.

Poželjni spojevi ovog pronalaska uključuju:

4-(4-benziloksianilino)-6-kloropirido [3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(N-metilimidazol-5-il)pirido[3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(N-metil imidazol-2-il) pirido[3 ,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(N-metilpirazol-2-il)pirido [3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(furan-2-il)pirido [3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(5-formilfuran-2-il) pirido [3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(N,N-dimetilamino) pirido [3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(1-metilpiperazin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-[(1-t-butoksikarbonil)piperazin-4-il]-pirido [3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(tiomorfolin-4-il)-pirido [3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(tiomorfolin-1,1-dioksid-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin;

6-N,N-dimetilamino-4-(4-fenoksianilino) pirido[3,4-d] pirimidin;

6-kloro-4-(4-feniltioanilino)pirido[3,4-d] pirimidin;

6-kloro-4-(4-fenilsulfonilanilino)pirido[3,4-d] pirimidin;

6-(N,N-dimetilamino)-4-(4-fenilsulfonilanilino)pirido [3,4-d] pirimidin;

6-(1-metilpiperazin-4-il)-4-(4-fenilsulfonilanilino)-pirido[3,4-d] pirimidin;

6-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)amino]-4-(4-fenilsulfonilanilino)-pirido[3,4-d] pirimidin;

6-[N-metil-N-(2-hidroksietil)amino]-4-(4-fenilsulfonilanilino)pirido [3,4-d] pirimidin;

6-kloro-4-[4-(1,3-dioksolan-2-il)metoksianilino] pirido [3,4-d] pirimidin;

(NEDOSTAJE DIO PRIJEVODA OPISA IZUMA – str.23)

[3,4-d] pirimidin;

6-(N,N-dimetilamino)-4-{4-[1-fenil-1-cijanometil]anilino}-pirido [3,4-d] pirimidin;

6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(1-fenil-1,2-dioksoetil-2-il)anilino]-pirido[3,4-d] pirimidin;

6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(piridil-2-metoksi)anilino]-pirido[3,4-d] pirimidin;

6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(2-fluorobenziloksi)anilino] pirido [3,4-d] pirimidin;

6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(3-fluorobenziloksi)anilino] pirido[3,4-d] pirimidin;

i njihove soli, posebice farmaceutski prihvatljive soli.

Drugi poželjni spojevi ovog pronalaska uključuju:

4-(4-fenilsulfonilanilino)-6-(1-metilimidazol-2-il) pirido [3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-7-dimetilamino-pirido[4,3-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(2-imidazol)-pirido [3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(5-karboksifuran-2-il)-pirido[3,4-d] pirimidin;

i njihove soli, posebice farmaceutski prihvatljive soli.

Posebno poželjni spojevi ovog pronalaska uključuju:

4-(4-benziloksianilino)-6-(N-metilimidazol-5-il)pirido [3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(N,N-dimetilamino)pirido [3,4-d] pirimidin;

6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(1,3-dioksolan-2-il)metoksianilino] pirido [3,4-d] pirimidin;

i njihove soli, posebice farmaceutski prihvatljive soli:

Neki spojevi formule (A) sadrže asimetrične ugljikove atome, i stoga mogu postojati u obliku optičkih izomera. Pojedini izomeri i njihove mješavine su uključeni u okviru ovog pronalaska. Prema tome je razumljivo da spojevi formule (A) mogu postojati u tautomernim oblicima koji su drugačiji od onih koji su prikazani u formuli.

Soli spojeva ovog pronalaska mogu obuhvaćati soli sa kiselim dodatkom derivirane iz dušika u spoju formule (A). Terapijska aktivnost se nalazi u dijelu deriviranom iz spoja ovog pronalaska kao što je ovdje definirano i identitet druge komponente je od manje važnosti iako je za terapijske i profilaktičke svrhe, poželjno da je farmaceutski prihvatljiv za bolesnika. Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli sa kiselim dodatkom uključuju one koje su derivirane iz mineralnih kiselina, kao što je hidroklorna, hidrobromna, fosforna, metafosforna, dušična i sumporna kiselina, i organskih kiselina, kao što je vinska, octena, trifluorooctena, limunska, jabučna, mliječna, fumaratna, benzojeva, glikolna, glukonska, sukcinilna i metansulfonska i arilsulfonska, na primjer, p-toluensulfonska kiselina.

U daljem aspektu ovaj pronalazak osigurava postupak za pripremanje spoja formule (A), ili. njegove farmaceutski prihvatljive soli, a koji postupak obuhvaća reakciju spoja formule (B):

[image]

sa spojem formule (C):

[image]

gdje L je ostatna skupina i X, Y i R1 do R5 su kao što je ovdje ranije opisano. Prikladne ostatne skupine će biti dobro poznate poznavateljima struke i uključuju, na primjer, halo kao što je klor ili brom; sulfoniloksi skupine kao što su metansulfoniloksi i toluen-p-sulfoniloksi; i alkoksi skupine.

Reakcija se prikladno izvodi u prisutnosti prikladnog inertnog otapala, na primjer C1-4 alkanola, kao što je izopropanol, halogenirani ugljikohidrat, eter, aromatski ugljikohidrat ili dipolarno aprotsko otapalo kao što je aceton ili acetonitril na ne-ekstremnoj temperaturi, na primjer od 0°do 150°C, prikladno 10° do 100°C, poželjno 50° do 100°C.

Izborno, reakcija se izvodi u prisutnosti baze kada Y = NH. Primjeri prikladnih baza uključuju neki organski amin kao što je trietilamin, ili karbonat alkalnog zemljinog metala, hidrid ili hidroksid, kao što je natrijev ili kalijev karbonat, hidrid ili hdiroksid. Kada YH = OH ili SH nužno je potrebno reakciju izvoditi u prisutnosti baze, i u tom slučaju proizvod se dobije u obliku soli.

Spoj formule (A) se u slučaju kada Y = NRb može dobiti iz ovog postupka u obliku soli sa kiselim HL, gdje L je kao što je ovdje ranije definirano, ili u obliku slobodne baze obradom soli sa bazom kao što je ovdje ranije definirano.

Pripremanje spojeva (B) i (C) je dobro poznato vještima u struci.

K tome, jedan spoj formule (A) se može pretvoriti u drugi spoj formule (A) putem kemijske transformacije odgovarajućeg substituenta ili substituenata uz upotrebu odgovarajućih kemijskih metoda (vidi na primjer, J. MArch "Advanced Organic Chemistry", izdanje III, Wiley Interscience, 1985).

Na primjer, skupina R1 može biti substituirana na prsten U putem zamjene druge skupine R1 koja je prikladna ostatna skupina. Ovo je posebice prikladno sa pripremanje spojeva formule (A) gdje R1 skupina je spojena za prsten preko dušikova atoma; takvi se spojevi mogu, na primjer, dobiti reakcijom amina koji odgovara skupini R1 sa odgovarajućim spojem formule (A) koji nosi halo substituent na odgovarajućem položaju na prstenu. Ovo je također osobito prikladno sa. pripremanje spojeva gdje R1 je heterociklički sustav prstena; takvi se spojevi mogu, na primjer, pripremiti putem reakcije odgovarajućeg kositrenog heteroarilskog derivata sa odgovarajućim spojem formule (A) koji nosi halo substituent na odgovarajućem položaju na prstenu uz upotrebu prikladnog katalizatora kao što je organometalski spoj paladija (na primjer bis(trifenilfosin)paladij klorid) zajedno sa bilo kojim drugim traženim katalitičkim dodatcima.

Spoj koji sadrži alkil ili aril merkapto skupinu, može biti oksidiran do odgovarajućeg sulfinil ili sulfonil spoja uz upotrebu organskog peroksida (npr. benzoil peroksid) ili prikladnog anorganskog oksidansa (npr. OXONE®).

Spoj koji sadrži nitro substituent može se reducirati do odgovarajućeg amino-spoja, npr. upotrebom vodika i odgovarajućeg katalizatora (ako nema drugih osjetljivih skupina) ili upotrebom Raney Nickel-a i hidrazin hidrata.

Amino i hidroksi substituenti se mogu acilirati upotrebom kiselog klorida ili anhidrida pod odgovarajućim uvjetima. Jednako, acetat ili amidna skupina se mogu cijepati do hidroksi ili amino spoja obradom sa, na primjer, razrijeđenom vodenom bazom.

K tome reakcija amino substituenta sa trifosgenom i drugim aminom (npr. vodeni amonijak, dimetilamin) daje proizvod substituiran ureom.

Amino substituent se također može pretvoriti u dimetilamino substituent reakcijom sa mravljom kiselinom i natrij cijanoborohidridom.

Sve gore spomenute kemijske transformacije se također mogu upotrijebiti za pretvaranje jednog spoja formule (B) u drugi spoj formule (B) prije reakcije sa spojem formule (C); ili za pretvaranje jednog spoja formule (C) u drugi spoj formule (C) prije reakcije sa spojem formule (B). Substituenti prisutni na spojevima (B) i (C) moraju biti kompatibilni sa uvjetima za njihovu zajedničku reakciju.

Ovaj pronalazak također osigurava spojeve formule (A) i njihove farmaceutski prihvatljive soli (ovdje kasnije prepoznatljive kao "aktivne tvari") za upotrebu u medicinskoj terapiji, i poglavito u liječenju poremećaja posredovanih aberantnom aktivnošću protein tirozin kinaze kao što su humani maligniteti i drugi poremećaji koji su gore spomenuti. Spojevi su osobito korisni u liječenju poremećaja uzrokovanih aberantnom aktivnošću c-erbB-2 kao što su karcinomi dojke, jajnika, ne-malih stanica pluća, gušterače i debelog crijeva.

Slijedeći aspekt ovog pronalaska osigurava metodu liječenja čovjeka ili životinje koji trpe od poremećaja posredovanih aberantnom aktivnošću protein tirozin kinaze koja obuhvaća primjenu na čovjeku ili životinji učinkovite količine spoja formule (A) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Slijedeći aspekt ovog pronalaska osigurava upotrebu spoja formule (A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u terapiji.

Drugi aspekt ovog pronalaska osigurava upotrebu spoja formule (A), ili njegove farmaceutski prihvaltjive soli, u pripremanju lijeka za liječenje malignih tumora.

Dalji aspekt ovog pronalaska osigurava upotrebu spoja formule (A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremanju lijeka za liječenje ateroskleroze, restenoze i tromboze.

Iako je moguće spojeve i soli ovog pronalaska primijeniti u obliku nove kemikalije, poželjno ih je predstaviti u obliku farmaceutskih pripravaka.

U skladu sa slijedećim aspektom ovog pronalaska mi osiguravamo farmaceutske pripravke koji obuhvaćaju najmanje jedan spoj formule (A), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol(i), zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, diluensa ili ekscipijenata.

Farmaceutski pripravci se mogu predstaviti u oblicima dozne jedinice koje sadrže količinu aktivne tvari po jedinici doze. Takva jedinica može sadržavati na primjer 0.5 mg do 1 g, poželjno 5 mg do 100 mg spoja formule (A) ovisno o stanju koje se liječi, putu primjene i dobi, tjelesnoj težini i stanju bolesnika.

Farmaceutski pripravci mogu biti prilagođeni primjeni bilo kojim prikladnim putem, na primjer, oralnim (uključujući bukalni ili sublingvalni), rektalnim, nazalnim, topijskim (uključujući bukalni, sublingvalni ili transdermalni), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenski ili intradermalni) putem. Takvi pripravci se mogu pripremiti pomoću bilo koje poznate metode u farmaceutskoj struci, na primjer spajanjem aktivne tvari sa nosačem(ima) ili ekscipijentom(ima).

Farmaceutski pripravci prilagođeni oralnoj primjeni mogu biti predstavljeni kao diskretne jedinice kao što su kapsule ili tablete; prašci ili granule; otopine ili suspenzije u vodenim ili ne-vodenim tekućinama; jestivim pjenama ili štapićima; ili tekućim emulzijama tipa ulje-u-vodi ili voda-u-ulju.

Farmaceutski pripravci prilagođeni transdermalnoj primjeni mogu biti predstavljeni u obliku diskretnih flastera koji ostaju u bliskom kontaktu sa epidermom primatelja kroz produljeno vremensko razdoblje. Na primjer, aktivna tvar se može otpuštati iz flastera putem iontoforeze kao što je uopćeno opisano u Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986). Farmaceutski pripravci prilagođeni topijskoj primjeni mogu biti oblikovani kao masti, kreme, suspenzije, losioni, prašci, otopine, paste, gelovi, sprejevi, aerosoli ili ulja.

Za liječenje oka ili drugih vanjskih tkiva, na primjer usta i kože, pripravci se poželjno primjenjuju kao topijska mast ili krema. Kada su oblikovani kao mast, aktivna tvar može biti korištena ili sa parafinskom ili masnom bazom koja se može miješati sa vodom. Alternativno, aktivna tvar može biti oblikovana kao krema sa bazom za kreme tipa ulje-u-vodi ili bazom tipa voda-u-ulju.

Farmaceutski pripravci prilagođeni za topijsku primjenu na oku uključuju kapi za oči gdje je aktivna tvar otopljena ili suspendirana u prikladnom nosaču, osobito vodenom otapalu.

Farmaceutski pripravci prilagođeni topijskoj primjeni u ustima uključuju lozenge, pastile i pripravke za ispiranje usta.

Farmaceutski pripravci prilagođeni za rektalnu primjenu mogu se predstaviti u obliku supozitorija ili klizmi.

Farmaceutski pripravci prilagođeni sa nazalnu primjenu gdje je nosač krutina uključuju obični prah koji ima veličinu čestice na primjer u rasponu 20 do 500 mikrona i primjenjuje se ušmrcavanjem, npr. brzom inhalacijom kroz nosne puteve iz posude sa prahom koja se drži sasvim blizu nosa. Prikladni pripravci gdje je nosač u tekućem stanju, za primjenu kao sprej za nos ili kapi za nos, uključuju vodene ili uljne otopine aktivne tvari.

Farmaceutski pripravci prilagođeni za primjenu putem inhalacija uključuju fine čestice prašine ili magle koja se dobije putem, različitih vrsta zadane doze stlačene u obliku aerosola, nebulizatora ili insuflatora.

Farmaceutski pripravci prilagođeni vaginalnoj primjeni mogu biti predstavljeni kao pesari, tamponi, kreme, gelovi, paste, pjene ili sprejevi.

Farmaceutski pripravci prilagođeni parenteralnoj primjeni uključuju vodene i ne-vodene sterilen injekcijske otopine koje mogu sadržavati oksidanse, pufere, bakteriostatike i otopine koje pripravak održavaju izotoničnim sa krvlju primatelja; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu uključiti suspendirajuće tvari i tvari za zgušnjavanje. Pripravci mogu biti predstavljeni u jedinici doze ili višedoznom pakovanju, na primjer, zapečaćene ampule ili bočice, i mogu biti pohranjeni u liofiliziranom stanju zahtijevajući samo dodatak sterilnog tekućeg nosača, na primjer vode sa injekcije, neposredno prije upotrebe. Improvizirane injekcijske otopine i suspenzije se mogu pripremiti iz sterilnih prašaka, granula i tableta.

Poželjni pripravci doznih jedinica su oni koji sadrže dnevnu dozu ili pod-dozu, kao što je ovdje gore naznačeno, ili njihovu odgovarajuću frakciju aktivne tvari.

Važno je razumjeti da osim aktivne tvari što je posebice spomenuto gore, pripravci mogu uključivati i druge tvari uobičajene u struci s obzirom na tip pripravka, na primjer oni prikladni za orlanu primjenu mogu uključiti tvari za poboljšanje okusa.

Spojevi formule (A) i njihove soli imaju antikarcinomsku aktivnost kao što je ovdje kasnije prikazano zbog njihove inhibicije enzima protein tirozin kinaze c-erbB-2. Ustanovljeno je da su spojevi ovog pronalaska korisni za upotrebu u medicini, poglavito u liječenju određenih humanih maligniteta, na primjer, dojke, jajnika, ne-malih stanica pluća, gušterače, želudca i debelog crijeva. U skladu s tim, ovaj pronalazak osigurava metodu liječenja osjetljivih maligniteta u životinja, npr. čovjeka, koja obuhvaća primjenu na životinji terapijski učinkovite količine spoja ili soli ovog pronalaska. Drugačije kazano, također je osiguran spoj ili sol ovog pronalaska za upotrebu u medicini i, poglavito, za upotrebu u liječenju karcinoma.

Ovaj pronalazak također osigurava upotrebu spoja formule (A) ili njegove soli za proizvodnju lijeka za liječenje malignih tumora.

Životinja kojoj je potrebno liječenje sa spojem ili soli ovog pronalaska je obično sisavac, kao što je čovjek.

Terapijski učinkovita količina spoja ili soli ovog pronalaska će ovisiti o brojnim čimbenicima uključujući, na primjer, dob i težinu životinje, točno stanje koje zahtijeva liječenje i njegovu težinu, prirodu pripravka, i put primjene, i konačno će o njoj odlučiti liječnik ili veterinar. Međutim, učinkovita količina spoja ovog pronalaska za liječenje neoplastičnog rasta, na primjer, karcinoma debelog crijeva ili dojke će uopćeno biti u rasponu od 0.1 do 100 mg/kg tjelesne težine primatelja (sisavca) na dan i još više uobičajeno u rasponu od 1 do 10 mg/kg tjelesne težine na dan. Tako, za odraslog sisavca od 70 kg, aktualna dnevna količina će obično biti od 70 do 700 mg i ova količina se može dati u jednoj dozi na dan ili više uobičajeno u nekoliko (kao što su dvije, tri, četiri, pet ili šest) pod-doza na dan tako da ukupna dnevna doza bude ista. Učinkovita količina soli ovog pronalaska može se odrediti kao proporcija učinkovite količine spoja per se. Neki spojevi ovog pronalaska će sada biti ilustrirani samo putem primjera. Fizikalni podatci dati za navedene spojeve u primjerima su u skladu sa pridruženom strukturom tih spojeva.

IR spektri su izmjereni na Perkin-Elmer 257 spektrofotometru sa rešetkom ili Bruker FS66 spektrofotometru.

1H NMR spektri se dobiju na Bruker WM 360-NMR spektrofotometru na 360 MHz , ili na Bruker AC250 spektrofotometru na 250 MHz. J vrijednosti su date u Hz.

Spektri mase se dobiju na jednom od slijedećih aparata:

Varian CH5D (EI), Kratos Concept (EI), Kratos Ms50 (FAB), VG Micromass Platform (elektrosprej pozitivan ili negativan), HP5989A Engnine (termosprej pozitivan).

Analitička tankoslojna kromatografija (tlc) se koristi za potvrdu čistoće nekih međuproizvoda koji se ne mogu izolirati ili koji su previše nestabilni za cjelovitu karakterizaciju, i za praćenje napredovanja reakcija. Sve dok se drugačije ne odredi, za to se koristi gel silicijeve kiseline (Merck Silica Gel 60 F254).

Sve dok se ne odredi drugačije, kromatografija na stupcu za pročišćavanje nekih spojeva koristi Merck Silica gel 60 (Art. 1.09385, 230-400 mreža), i navedeni sustav otapala pod tlakom.

Benzin se odnosi na petrolej eter, ili na frakciju koja kuha na 40-60°C, ili na 60-80°C.

Eter se odnosi na dietileter. DMF se odnosi na dimetilformamid. DMSO se odnosi na dimetilsulfoksid.

Pripremanje međuproizvoda

5-[(N-tert-butoksikarbonil)amino]-2-kloropiridin

Promiješana otopina 6-kloronikotinske kiseline (47.3 g), difenilfosforil azida (89.6 g) i trietilamina (46 ml) u t-butanolu (240 ml) se zagrijava na refluksu pod dušikom kroz 2.5 sati. Otopina se ohladi i koncentrira in vacuo. Ostatak poput sirupa se prelije u otopinu 0.5 N vodenog natrijeva karbonata (21) koja se brzo miješa. Precipitat se miješa kroz jedan sat i filtrira. Krutina se ispere sa vodom i osuši in vacuo na 70°C da se dobije naslovni spoj (62 g) u obliku blijedo smeđe krutine, m.p. 144-146°C: delta H [2H6]-DMSO 8.25 (1H, d), 7.95 (1H, bd ), 7.25 (1H, d), 6.65 (1H, bs), 1.51 (9H, s), m/z (M+1)+ 229.

Ovaj materijal daje 6-kloro-3H-pirido[3,4-d] pirimidin-4-on i 4,6-dikloropirido [3,4-d] pirimidin u skladu sa postupcima opisanim za ove spojeve u WO95/19774.

6-(N,N-dimetilamino)-3H-pirido[3,4-d] pirimidin-4-on

6-kloro-3H-pirido[3,4-d] pirimidin-4-on se stavi u reakciju sa dimetilaminom (2.0 molarna otopina u metanolu) u posudu pod tlakom na 130°C kroz 32 sata. Reakcijska mješavina se koncentrira in vacuo i krutina koja nastaje ispere sa etil acetatom. Ova krutina se zagrijava u 2-propanolu da se dobije suspenzija, koja se filtrira. Filtrat se koncentrira in vacuo da se dobije proizvod (60%).

4-kloro-6-(N,N-dimetilamino)pirido[3,4-d] pirimidin

6-(N,N-dimetilamino)-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on (1.0 g, 5.25 mmol ) se zagrijava na refluksu sa fosfornim oksikloridom (8.5 ml) i trietilaminom (5.3 ml) kroz 3 sata. Mješavina se koncentrira in vacuo, i azeotropira sa toluenom dva puta. Ostatak se razdijeli između etil acetata i vodenog natrij hidrogen karbonata (8%), slojevi se odijele, i vodeni sloj još jednom ekstrahira sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom i slanom vodom, osuše (natrij sulfat), i koncentriraju in vacuo. Ostatak se melje sa heksanom da se dobije proizvod u obliku krutine (0.36 g, 33%).

Opći postupci

(A) Reakcija amina sa bicikličkom vrstom koja sadrži 4-kloropirimidinski prsten

Izborno substituirana biciklička vrsta i određeni amin se pomiješaju u odgovarajućem otapalu (acetonitril ukoliko se drugačije ne odredi), i zagriju do refluksa. Kada je reakcija završena (što se procijeni pomoću TLC), reakcijska mješavina se ostavi ohladiti. Suspenzija koja nastaje se razrijedi, npr. sa acetonom, i krutina se sakupi filtracijom, ispiranjem npr. sa viškom acetona, i osuši na 60°C in vacuo, dajući proizvod u obliku hidrokloridne soli. Ako se zahtijeva slobodna baza (npr. za dalje reakcije), dobije se obradom sa bazom npr. trietilaminom; zatim se izvede pročišćavanje pomoću kromatografije, ako je potrebno.

(B) Reakcija proizvoda iz postupka (A) sa kositrenim heteroaril reagensom

Promiješana mješavina proizvoda iz postupka (A), (koja sadrži prikladnu ostatnu skupinu kao što je klor ili brom), kositreni heteroaril i bis(trifenilfostin)paladij diklorid se zagrijavaju na refluksu u suhom dioksanu pod dušikom kroz 24 sata. Mješavina koja nastaje se pročisti pomoću kromaografije na silicijevoj kiselini.

(C) Reakcija proizvoda iz postupka (A) sa drugim aminom

Proizvod iz postupka (A) (koji sadrži prikladnu ostatnu skupinu kao što je klor) se otopi u suvišku željenog amina (ili njegovoj otopini) i zagrijava u posudi sa tlakom (npr. 130°C kroz 17 sati). Ohlađena smjesa se pročisti pomoću kromatografije na silicijevoj kiselini.

(D) Pripremanje substituiranog anilina

Odgovarajuće substituirani 4-nitrofenol se grije sa odgovarajuće substituiranim benzil haloidom (1.05 ekv.) i kalijevim karbonatom (3 ekv.) u acetonitrilu na refluksu sve dok se reakcija završi (što se procijeni pomoću TLC). Nakon standardne izrade, 4-benziloksi-1-nitrobenzen se pročisti pomoću kromatografije na stupcu. Redukcija koja koristi vodik pod atmosferskim tlakom i prikladan katalizator (Pt/C ili Pd/C) u odgovarajućem otapalu daje odgovarajući 4-benziloksianilin, koji se pročisti pomoću kromatogratije na stupcu.

Primjeri

Primjer 1

4-(4-benziloksianilino)-6-kloropirido [3,4-d] pirimidin hidroklorid

Pripremi se u skladu sa postupkom A iz 4-benziloksianilina i 4,6-dikloropirido [3,4-d] pirimidina; delta H (CDCl3) 9.11 (1H, s), 8.78 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.56 (2H, dd), 7.40 (5H, m), 7.15 (2H, d), 5.10 (2H, s); m/z (M + 1)+ 409.

Primjer 2

4-(4-benziloksianilino)-6-(N-metilimidazol-5-il) pirido[3,4-d] pirimidin

Pripremi se u skladu sa postupkom B iz 4-(4-benziloksianilino)-6-kloropirido [3,4-d] pirimidina i 5-(tri-n-butilstanil)-N-metilimidazola (pripremljen u skladu sa objavljenom metodom: Acta Chem. Scand., (1993), 47 (1), 57); delta H [2H6]-DMSO 10.00 (1H, s), 9.15 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.60 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.50 (1H, s), 7.25-7.49 (5H, m), 7.10 (2H, d), 5.13 (2H, s), 3.98 (3H, s); m/z (M + 1)+ 409.

Primjer 3

4-(4-benziloksianilino)-6-(N-metilimidazol-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin

Pripremi se u skladu sa postupkom B iz 4-(4-benziloksianilino)-6-kloropirido[3,4-d]pirimidina i 2-(tri-n-butilstanil)-N-metilimidazola (pripremljen u skladu sa objavljenom metodom: J. Organometalic Chem.; (1989), 61); delta H [2H6]-DMSO 10.35 (1H, s), 9.17 (1H, s), 9.13 (1H, s), 8.65 (1H, s), 7.79 (2H, d), 7.32-7.55 (6H, m), 7.13 (1H, s), 7.09 (2H, d), 5.16 (2H, s), 4.10 (3H, s); m/z (M + 1)+409.

Primjer 4

4-(4-benziloksianilino)-6-(N-metilpirazol-2-il)pirido [3,4-d] pirimidin

Pripremi se u skladu sa postupkom B iz 4-(benziloksianilino)-6-kloropirido[3,4-d]pirimidina i 2-(tri-n-butilstanil)-N-metilpirazola (pripremljen u skladu sa objavljenom metodom: WO 94/00825); delta H [2H6]-DMSO 9.30 (1H, s), 8.80 (2H, m), 7.80 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.50 (6H, m), 7.20 (2H, d), 6.90 (1H, d), 5.20 (2H, s), 4.25 (3H, s); m/z (M + 1)+ 409.

Primjer 5

4-(4-benziloksianilino)-6-(furan-2-il)pirido[3,4-d] pirimidin

Pripremi se u skladu sa postupkom B iz 4-(4-benziloksianilino)-6-kloropirido[3,4-d]pirimidina i 2-(tri-n-butilstanil) furana (Aldrich); delta H [2H6]-DMSO 9.08 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.69 (2J, d), 7.40 (5H, m), 7.10 (1H, d), 7.03 (2H, d), 6.69 (1H, m), 5.10 (2H, s); m/z (M + 1)+ 395.

Primjer 6

4-(4-benziloksianilino)-6-(5-formilfuran-2-il) pirido[3,4-d] pirimidin

4-(4-benziloksianilino)-6-kloropirido[3,4-d]pirimidin (4.0 g, 11.0 mmol), 2-(1,3-oioksolan-2-il)-5-(tributilstanil)furan (J. Chem. Soc., Chem Commun., (1988), 560) (6.0 g, 14.0 mmol) se stave zajedno u reakciju u skladu sa postupkom B kroz 20 sati. Reakcijska mješavina se ostavi ohladiti, doda se 1N HCl (50 ml) i miješa na sobnoj temperaturi kroz 15 minuta. Reakcija se filtrira i ostatak ispere sa dioksanom (20 ml) i 2N HCl (20 ml). Spojeni filtrat i ispirci se miješaju na sobnoj temperaturi kroz daljih sat vremena. Dioksan se odstrani pod vacuum-om, reakcija razrijedi sa vodom i krutina koja precipitira se sakupi filtracijom, i spere sa vodom., izo-heksanom i acetonom. Ovaj precipitat se pretvori u slobodnu bazu tako da se razdijeli u mješavini trietilamina, etil acetata i vode. Organska faza se ispere sa vodom, osuši (magnezij sulfat) i otapalo odstrani pod vacuum-om. Ostatak se melje sa izo-heksan/etil acetatom da se dobije proizvod (2.41 g, 52%) u obliku žute krutine ; delta H [2H6]-DMSO .10.60 (1H, b, NH), 9.83 (1H, s, CHO), 9.30 (1H, s, 2-H), 9.08 (1H, s, 5-H ili 8-H), 8.76 (1H, s, 5-H ili 8-H), 7.89 (1H, d, furan-H), 7.82 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7.65-7.42 (6H, m, 5 x Ph-H, furan-H), 7.21 (2H, d, 3'-H, 57-H), 5.26 (2H, s, OCH2); m/z (M + 1)+ 423.

Primjer 7

4-(4-benziloksianilino)-6-(N,N-dimetilamino)pirido[3,4-d]pirimidin

Pripremi se u skladu sa postupkom C iz 4-(4-benziloksianilino)-6-kloropirida [3,4-d] pirimidina i dimetilamina (33% vodena otopina); delta H (CDCl3) 9.00 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.40 (4H, m), 7,23 (1H, s), 7.13 (2H, d), 6.35 (1H, s), 5.10 (2H, s), 3.20 (6H, s); m/z (M + 1)+ 395.

Primjer 8

4-(4-benziloksianilin)-6-(1-metilpiperazin-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin

Pripremi se iz postupka C iz 4-(4-benziloksianilino)-6-kloropirido [3,4-d]pirimidina i 1-metilpiperazina; delta H (CDCl3) 9.00 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.28-7.40 (5H, m), 7.02 (2H, d), 6.59 (1H, s), 5.08 (2H, s), 3.60-3.74 (4H, m), 2.52-2.64 (4H, m), 2.40 (3H, s); m/z (M + 1)+ 427.

Primjer 9

4-(4-benziloksianilino)-6-[(1-t-butoksikarbonil) piperazin-4-il]-pirido [3,4-d]pirimidin

Pripremi se u skladu sa postupkom C iz 4-(4-benziloksianilino)-6-kloropirido [3,4-d] pirimidina i (1-t-butoksikarbonil) piperazina (komercijalno dostupan kod Aldrich-a); tlc (diklorometan: etanol; vodeni amonijak, 100: 8:1) Rf 0.44; m/z (M + 1)+ 513.

Primjer 10

4-(4-benziloksianilino)-6-(tiomorfolin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin

Pripremi. se u skladu sa postupkom C iz 4-(4-benziloksianilino)-6-kloropirido [3,4-d] pirimidina i tiomorfolina; delta H (CDCl3) 9.00 (1H, s), 8.59 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.28-7.50 (5H, m), 7.03 (2H, d), 6.56 (1H, s), 5.09 (2H, s), 3.92-4.18 (4H, m), 2.62-2.92 (4H, m); m/z (H + 1)+ 430.

Primjer 11

4-(4-benziloksianilino)-6-(tiomorfolin-1,1-dioksid-4-il)-pirido [3,4-d] pirimidin

4-(4-benziloksianilino)-6-(tiomorfolin-4-il)-pirido [3,4-d] pirimidin (0.075 g, 0.175 mmol ) se otopi u. mješavini, metanola (20 ml) i vode (10 ml) i reagira sa Oxsone® (2KHSO5, KHSO4, K2SO4, 0.323 g, 0.525 mmol) na sobnoj temperaturi kroz 24 sata da se dobije proizvod u obliku žute krutine. (0.023 g, 28%); delta H (CDCl3) 10.17 (1H, s), 9.65 (1H, s), 9.04 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.73 (2H, d), 7.30-7.63 (5H, m), 7.03 (2H, d), 5.11 (2H, s), 5.02 (2H, t), 4.54 (2H, t), 3.44 (2H, d), 3.18 (2H, d); m/z (M + 1 )+ 462.

Primjer 12

6-N,N-dimetilamino-4-(4-fenoksianilino) pirido [3,4-d] pirimidin

6-kloro-4-(4-fenoksianilino)pirido [3,4-d] pirimidin se pripremi pomoću reakcije 4-fenoksianilina i 4,6-dikloropirido [3,4-d] pirimidina u 2-propanolu u skladu sa postupkom A sa prisutnim trietilaminom da se dobije slobodna baza izravno iz proizvoda. Reakcija ovog proizvoda sa dimetilaminom (33% vodena otopina) u skladu sa postupkom C daje naslovni spoj: delta H (CDCl3) 9.00 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.70 (2H, d), 7.00-7.44 (5H, m), 7.13 (2H, d), 6.33 (1H, s), 3.22 (6H, s); m/z (M + 1 )+ 358.

Primjer 13

6-kloro-4-(4-feniltioanilino)pirido[3,4-d] pirimidin hidroklorid

Pripremi se u skladu sa postupkom A iz 4-(feniltio)anilina (komercijalno dostupan kod Salor-a) i 4,6-dikloropirido [3,4-d] pirimidina; detla H [2H6]-DMS0 8.94 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.96 (2H, d), 7.24-7.49 (7H, m); m/z (M+1)+ 365.

Primjer 14

6-kloro-4-(4-fenilsulfonilanilino)pirido [3,4-d] pirimidin hidroklorid

Pripremi se u skladu sa postupkom A iz 4-fenilsulfonilanilina (Helv. Chim. Acta., 1983, 66 (4), 1046) i 4,6-dikloropirido [3,4-d]pirimidina; delta H [2H6]-DMSO 9.09 (1H, s), 8.80-8.88 (2H, m), 8.19 (2H, d), 7.94-8.09 (4H, m), 7.53-7.20 (3H, m); m/z (M + 1)+ 397.

Primjer 15

6-(N,N-dimetilamino)-4-(4-fenilsulfonilanilino)pirido [3,4-d] pirimidin

Pripremi se u skladu sa postupkom C iz 6-k1oro-4-(4-fenilsulfonilanilino)-pirido [3,4-d]pirimidina i dimetilamina (33% vodena otopina); delta H (CDCl3) 9.00 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.78-8.00 (6H, m), 7.70 (1H, br s), 7.45-7.65 (3H, m), 6.50 (1H, s), 3.21 (6H, s); m/z (M + .1 )+ 254.

Primjer 16

6-(1-metilpiperazin-4-il)-4-(4-fenilsulfonilanilino)-pirido[3,4-d] pirimidin

Pripremi se u skladu sa postupkom C iz 6-kloro-4-(4-fenilsulfonilanilino)-pirido [3,4-d] pirimidina i 1-metilpiperazina; delta H (CDCl3+ DMSO) 9.66 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.15 (2H, d), 7.88-7.98 (4H, m), 7.48-7.62 (4H, m), 3.66-3.74 (4H, m), 2.52-2.64 (4H, m), 2.38 (3H, s); m/s (M + 1)+ 461.

Primjer 17

6-[N-metil-N-(12-dimetilaminoetil)amino]-4-(4-fenilsulfonilanilino)-pirido[3,4-d]pirimidin

Pripremi se u skladu sa postupkom C iz 6-k1oro-4-(4-fenilsulfonilanilino)-pirido [3,4-d] pirimidina i N,N,N'-trimetiletilendiamina; delta H (CDCl3) 8.92 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.80-8.05 (6H, m), 7.38-7.60 (3H, m), 6.79 (1H, s), 3.68 (2H, t), 3.42 (3H, s), 2.51 (1H, t), 2.29 (6H, s); m/z (H + 1)+ 463.

Primjer 18

6-[N-metil-N-(2-hidorksietil)amino]-4-(4-fenilsulfonilanilino)pirido[3,4-d]pirimidin

Pripremi se u skladu sa postupkom C iz 6-kloro-4-(4-fenilsulfonilanilino)-pirido[3,4-d]pirimidina i 2-(metilamino) etanola; delta H [2H6]-DMSO 9.99 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.20 (2H, d), 7.97-8.09 (4H, m), 7.60-7.78 (3H, m) 7.27 (1H, s), 4.27 (1H, t), 3.75-3.85 (2H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 3.21 (3H, s); m/z (M + 1)+ 436.

Primjer 19

6-kloro-4-[4-(1,3-dioksolan-2-il) metoksianilino]pirido [3,4-d]pirimidin hidroklorid

Pripremi se u skladu sa postupkom A iz 4-(1,3-dioksolan-2-il)metoksianilina (pripremljen u skladu sa metodom objavljenom: WO 96/09294) i 4,6-dikloropirido [3,4-d] pirimidina; delta H[2H6]-DMSO 9.06 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.79 (1H, s), 7.73 (2H, d), 7.05 (2H, d), 5.21 (1H, t), 3.70-4.06 (6H, m); m/z (M + 1)+ 359.

Primjer 20

6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(1,3-dioksolan-2-il)metoksianilino] pirido[3,4-d] pirimidin

Pripremi se u skladu sa postupkom C iz 6-kloro-4-[4-(1,3-dioksolan-2-il) metoksianilino]pirido [3,4-d]pirimidina i dimetilamina (33% vodena otopina); delta H (CDCl3 ) 9.71 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.78 (2H, d), 7.35 (1H, s) 7.09 (2H, d), 5.30 (1H, t), 4.00 (6H, m), 3.25 (6H, s); m/z (M + 1)+ 368.

Primjer 21

6-benziloksi-4-(4-benziloksianilino) pirido [3,4-d] pirimidin 6-kloro-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-on (9.08 g, 50.0 mmol) se stavi u reakciju sa natrijevim hidridom (60% disperzija u mineralnom ulju, 8.14 g, 203.5 mmol) u benzil alkoholu na 150°C kroz 18 sati. Mješavina se razdijeli između vode i etera (vodeni sloj na pH 14 iz viška natrijeva hidrida) i slojevi se odvoje. Vodeni sloj se dalje ispere sa eterom, i zatim zakiseli do pH 1 sa razrijeđenom HCl, dajući precipitat boje vrhnja. On se sakupi filtracijom i osuši na 60°C in vacuo da se dobije 6-benziloksi-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-on (10.59 g, 84%): delta H [2H6]-DMSO 8.71 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.25-7.48 (6H, m), 5.40 (2H, s); m/z (M + 1 )+ 254.

6-benziloksi-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-on (1.033 g, 4.08 mmol) se stavi u reakciju sa tionil kloridom (10 ml) i dimetil formamidom (2 kapi) na refluksu pod dušikovom atmosferom kroz 5 sati, i zatim ostavi na sobnoj temperaturi preko noći. Mješavina se koncentrira in vacuo, azeotropira dvaput sa toluenom da se odstrani višak tionil klorida, da se dobije 6-benziloksi-4-kloropirido[3,4-d] pirimidin; delta H [2H6]-DMSO 8.73 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.25-7.55 (6H, m), 5.41 (2H, s).

6-benziloksi-4-kloropirido [3,4-d] pirimidin (cca. polovica gornjeg materijala, cca. 2 mmol) se stavi u reakciju sa 4-benziloksianilinom (0.430 g, 2.25 mmol) u acetonitrilu (10 ml) u skladu sa postupkom A kroz 5 sati. Smeđa krutina koja nastaje je 6-benziloksi-4-(4-benziloksianilino) pirido [3,4-d] pirimidin (0.621 g, 71%); dleta H [2H6]-DMSO 8.99 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.71 (2H, d), 7.15-7.55 (10H, m), 7.10 (2H, d), 5.50 (2H, s), 5.13 (2H, s); m/z (M+1)+ 435.

Primjer 22

4-(4-benziloksianilino) pirido [2,3-d] pirimidin

4-kloropirido [2,3-d] pirimidin (pripremljen kao što je opisano u: R.K. Robins i G. W. Hitchings, J. Am. Chem. Soc., 77, 2256 (1955)) (0.165 g, 1.0 mmol) i 4-benziloksianilin (0.199 g, 1.0 mmol) reagiraju u etanolu (10 ml) kroz cca. 2 sata, u skladu sa postupkom A. Nakon hlađenja, mješavina se filtrira, obradi sa trietilaminom i koncentrira in vacuo. Pročišćavanje pomoću kromatografije na stupcu na silicijevom kiselinom, elucijom sa metanol/klorformom (1 : 10), daje proizvod u obliku žute krutine (0.020 g, 6%) sa m.p. 235-237°C; (Nađeno: C, 72.34; H, 4.85; N, 16.57. C20H16 N4 O.O.25H2 O zahtijeva: C, 72.16; H, 4.99; N, 16.83%); delta H [2H6]-DMSO 9.10 (1H, d, J 9) i 9.08 (1H, d, J 5) (6H, 8-H), 8.78 (1H, s, 2-H), 7.76 (1H, dd, J 9, 5, 7-H), 7.62 (2H, d, J 9, 2'-H, 6'-H), 7.43 (2H, d, J 7, 2''-H, 6''-H), 7.38 (2H, t, J 7, 3''-H, 5''-H), 7.30 (1H, t, J 8, 4''-H), 7.08 (2H, d, J 9, 3'-H, 5'-H), 5.11 (2H, s, CH2); m/z (%) 328 (68, M+), 237 (100), 91 (64) .

Primjer 23

4-(4-benziloksianilino) tieno [3,2-d]| pirimidin hidroklorid

4-klorotieno [3,2-d] pirimidin (komercijalno dostupan kod Maybridge Chemical Co. Ltd.) (0.400 g, 2.35 mmol) i 4-benziloksianilin (0.514 g, 2.50 mmol) reagiraju u 2-propanolu (10 ml) kroz 2,5 sati, u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku prizmi blijede boje vrhnja (0.640 g, 74%) sa m.p. 227-229°C; (Nađeno: C, 60.86; H, 4.19; N, 11.31. C19H15N3 OS.HCl.O.33H2O zahtijeva: C, 60.71; H, 4.43; N, 11.19%); tlc (etil acetat) Rf 0.38; delta H [2H6]-DMSO 11.32 (1H, br s, NH), 8.8.1 (1H, s, 2-H), 8.45 (1H, d, J 7, 6H ili 7H), 7.28-7.62 (8H, m, 6H ili 7H, 2'-H, 6'-H, 5 x PhH), 7.10 (2H, d, J 9, 3'-H, 5'-H), 5.15 (2H, s, CH2); m/z (%) 333 (34, M+), 242 (100), 91 (49).

Primjer 24

4-[3-kloro-4-(2-metoksibenziloksi)anilino] tieno[3,2-d] pirimidin hidroklorid

4-klorotieno [3,2-d]pirimidin (0.102 g, 0.60 mmol) i 3-kloro-4-(2-metoksibenziloksi)anilin (pripremljen u skladu sa objavljenom metodom: WO 96/09294) (0.161 g, 0.65 mmol) reagiraju u 2-propanolu (4 ml) kroz 1.25 sati, u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku prizmi blijede boje vrhnja (0.203 g, 78%) sa m.p. 210-212°C; (Nađeno: C, 55.28; H, 4.00; N, 9.44. C20H16ClN3O2 S. HCl zahtijeva : C, 55.31; H, 3.92; N, 9.67%); delta H [2H6]-DMSO 11.19 (1H, br s, NH), 8.88 (1H, s, 2-H), 8.48 (1H, d, J 7, 6H ili 7H), 7.87 (1H, d, J 5, 2'-H), 7.55-7.62 (2H, m, 6'-H, 4''-H), 7.48 (1H, d, J 7, 6H ili 7H), 7.28-7.40 (2K, m, 5'-H, 6''-H), 7.09 (1H, d, J 9, 3''-H), 7,00 (1H, t, J 9, 5''-H), 5.22 (2H, s, CH2), 3.85 (3H, s, OCH3).

Primjer 25

4-[3-kloro-4-(2-fluorobenziloksi)anilino]tieno[3,2-d] pirimidin hidroklorid

4-klorotieno[3,2-d]pirimidin (0.103 g, 0.60 mmol) i 3-kloro-4-(2-fluorobenziloksi)anilin (pripremljen u skladu sa objavljenom metodom: WO 96/09294) (0.197 g, 0.78 mmol) reagiraju u 2-propanolu (4.5 ml) kroz 4,5 sati, u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku prizmi boje vrhnja (0.208 g, 82%) sa m.p. 231-233°C; (Nađeno: C, 53.39; H, 3.30; N, 9.79. C19H13 ClFN3 OS.HCl.H2O zahtijeva: C, 53.47; H, 3.42; N, 9.85%); delta H [2H6]-DMSO 8.88 (1H, s, 2-H), 8.47 (1H, d, J 7, 6H ili 7H), 7.88 (1H, d, J 5, 2'-H), 7.55-7-68 (3H, m), 7.33-7.49 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m) (6H ili 7H, 5'-H, 6'-H, 3''-H, 4''-H, 5"-H, 6"-H), 5.29 (2H, s, CH2); m/z 385 (M + 1)+.

Primjer 26

4-[4-(2-bromobenziloksi)-3-kloroanilino] tieno [3,2-d]pirimidin hidroklorid

4-klorotieno [3,2-d]pirimidin (0.103 g, 0.60 mmol) i 4-(2-fluorobenziloksi)-3-kloroanilin (pripremljen u skladu sa objavljenom metodom: WO 96/09294) (0.234 g, 0.75 mmol) reagiraju u 2-propanolu (5 ml) u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku prizmi blijede boje vrhnja. (0.256 g, 88%) sa m.p. 247-248°C; (Nađeno: C, 47.10; H, 2.91; N, 9,03. C19H13 BrClN3OS.HCl zahtijeva: C, 47.23; H, 2.92; N, 8.70%); delta H [2H6]-DMSO 11.28 (1H, br s, N-H), 8.88 (1H, s, 2-H), 8.49 (1H, d. J 7, 6H ili 7H), 7.89 (1H, d, J 5, 2'-H), 7.57-7.75 (4H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.30-7.39 (2H, m) (6H ili 7H, 5'-H, 6'-H, 3"-H, 4"-H, 5"-H, 6"-H)., 5.29 (2H, s, CH2); m/z 447 (M+).

Primjer 27

4-[3-metoksi-4-(2-metoksibenziloksi)anilino] tieno [3,2-d] pirimidin hidroklorid

4-klorotieno [3,2-d] pirimidin (0.102 g, 0.60 mmol) i 3-metoksi-4-(2-metoksibenziloksi)anilin (pripremljen u skladu, sa objavljenom metodom: WO 96/09294) (0.181 g, 0.70 mmol) reagiraju u 2-propanolu (3 ml) kroz 75 minuta u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku prizmi prljavo bijele boje (0.211 g, 82%) sa m.p. 207-208 C; (Nađeno: C, 58.55; H, 4.76; N, 9.53. C21H19N3O3S.HCl zahtijeva C, 58.55; H, 4.69; N, 9.77%); delta H [2H6]-DMSO 8.85 (1H, s, 2-H), 8.41 (1H, d, J 7, 6H ili 7H), 7.55 (1H, d, J 7, 6-H ili 7-H), 7.42 (1H, d, J 9, 6'-H), 7.34 (1H, t, J 8, 4"-H), 7.29 (1H, s, 2'-H), 7.02-7.20 (3H, m, 5'-H, 3"-H, 6"-H), 6.98 (1H, t, J 8, 5"-H), 5.08 (2H, s, CH2), 3.83 i 3.79 (2 x 3H, 2 x s, 2 x OCH3); m/z 393 (M+).

Primjer 28

4-(benzilanilino) tieno[3,2-d] pirimidin hidroklorid

4-klorotieno [3,2-d] pirimidin (0.060 g, 0.35 mmol) i 4-aminodifenil-metan (komercijalno dostupan kod K & K) (0.080 g, 0.44 mmol) reagiraju u 2-propanolu (5 ml) kroz 30 minuta u skladu sa postupkom A. Bijela krutina koja se dobije je 4-(4-benzilanilino)tieno[3,2-d]pirimidin hidroklorid (0.070 g, 56%) m. p. 251-255°C; (Nađeno; C, 64.00; H, 4.45; N, 11.72. C19H15N3 S.HCl.O. 1H2O zahtijeva: C, 64.16; H, 4.59; N, 11.81%); delta H [2H6]-DMSO 11.05 (1H, br s, NH), 8.8.1 (1H, s, 2-H), 8.43 (1H, d, J 8, 6-H ili 7-H), 7.60-7.52 (3H, m, (6-H ili 7-H), 2'-H, 6'-H), 7.35-7.20 (6H, m, 3'-H, 5'-H, 2"-H, 3"-H, 5"-H, 6"-H), 7.19 (1H, t, J 6, 4"-H), 3.95 (2H, s, CH2); m/z (%) 318 (100, M+1+ ); nmax (KBr disc)/cm-1 2570, 1630, 1595, 1485, 1475, 1365.

Primjer 29

4-(4-fenoksianilino)tieno[3,2-d]pirimidin hidroklorid

4-klorotieno [3,2-d] pirimidin (0.085 g, 0.50 mmol), i 4-fenoksianilin (0.105 g, 0.55 mmol) reagiraju u 2-propanolu (3.5 ml) kroz 3 sata, u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku krutine boje vrhnja (0.130 g., 73%), m.p. 236-240°C; (Nađeno: C, 60.61; H, 3.95, N, 11.93. C18 H13 N3 OS.HCl zahtijeva: C, 60.76; H, 3.97; N, 11.81%); delta H [2H6]-DMSO 10.93 (1H, br s, NH), 8.80 (1H, s, 2-H), 8.42 (1H, d, J 8, 6-H ili 7-H), 7.69 (2H, d., J 9, 2'-H, 6'-H), 7.55 (1H, d, J 8, 6-H ili 7-H), 7.41 (2H, t, J 9, 3"-H, 5"-H), 7.18 (1H, t, J 9, 4"-H), 7.04-7.15 (4H, m, 3'-H, 5'-H, 2"-H, 6"-H); m/z (%) 318 (100, M-1+).

Primjer 30

4-(4-(a,a-difluorobenziloksi)anilino)tieno [3,2-d] pirimidin hidroklorid

Mješavina 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (11.5 g, 40.2 mmol), a,a-difluorotoluena (pripremljen prema objavljenoj metodi W. J. Middleton, J. Org. Chem., 1975, 40, str. 574) (7.0 g, 55 mmol) i AIBN (0.25 g) u CCl4 (300 ml) se zagrijava na refluksu kroz 10 sati i za to vrijeme zrači (sijalica od tungstenovih niti, 500 W). Mješavina se zatim razrijedi sa benzinom i preostali precipitat se odstrani filtracijom. Filtrat se zatim evaporira i ulje koje nastaje kromatografira (silicijeva kiselina, benzin) da se dobije a-bromo-a,a-difluorotoluen (5.5 g, 50%) u obliku bezbojnog ulja; delta H [2H6]-DMSO 7.68 (2H, d, J 8, 2-H, 6-H) , 7.62-7.55 (3H, m, 3-H, 4-H, 5-H); dC [2H3]-CDCl3 138.3 (trostruk, J 23, 1-C), 131.2 (4-C), 128.6 (3-C i 5-C), 124,3 (2-C i 6-C), 118.6 (trostruk, J 300, CBrF2). Ovi 13C podatci se slažu sa onima objavljenim u A. Hass i sur., Chem Ber., 1988, 121, str. 1329.

4-Nitrofenol (16.6 g, 0.119 mol) se doda promiješanoj otopini kalijeva hidroksida (7.0 g, 0.13 g) u apsolutnom metanolu (50 ml) i mješavina se zagrijava na refluksu kroz 30 minuta. Dietil eter se zatim doda ovoj žutoj mješavini i žuti precipitat koji nastaje se sakupi filtracijom da se dobije kalij 4-nitrofenoksid (19.5 g, 93%) u obliku blijedo žute krutine, koja se koristi izravno u slijedećem koraku. Promiješana otopina kalij 4-nitrofenoksida (5.47 g, 31 mmol) i a-bromo-a,a-difluorotoluen (3.2 g, 15 mmol) u suhom DMF (30 ml) pod N se zagrijava na 78-80°C kroz 8 sati. Mješavina se zatim koncentrira in vacuo da se odstrani većina DMF, i ostatak se razdijeli između vodene zasićene otopine natrijeva bikarbonata (30 ml) i diklorometana. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj dalje ekstrahira sa diklorometanom (2x50 ml). Spojene organske tvari se isperu sa vodom i osuše preko Na SO. Otapala se zatim evaporiraju in vacuo i ostatak kromatografira (silicijeva kiselina, 10 % dietil eter/benzin) da se dobije 4-(a,a-difluorobenziloksi)nitrobenzen (2.7 g, 67%) u obliku kristalne krutine bijele boje, m.p. 46-48°C; delta H H -DMSO 8.80 (2J, d, J 9, 2-H, 6-H), 7.78 (2H, d, J 9, 2'-H, 6'-H), 7.65-7.55 (5H, m, 3-H, 5-H, 3'-H, 4'-H, 5'-H); m/z (%) 265 (39, M+), 246 (44), 127 (100).

Otopina 4-(a,a-difluorobenziloksi) nitrobenzena (0.65 g, 2.5 mmol) u mješavini etil acetata (25 ml) i metanola (25 ml) se pažljivo doda na 10% paladij na ugljenu (50 mg). Suspenzija koja nastaje se miješa na r.t.p. pod vodikovom atmosferom. Kada je reakcija završena (kako pokazuje tlc i izračunato preuzimanje vodika) suspenzija se filtrira i filtrat evaporira do suhoće da se dobije 4-(a,a-difluorobenziloksi)anilin (0.56 g, 98%) u obliku prljavo bijele krutine; delta H [2H6]-DMSO 7.75 (2H, d, J 7, 2'-H, 6'-H), 7.62 (3H, m, 3'-H, 4'-H, 5'-H), 7.00 (2H, d, J 7, 2-H, 6-H), 6.60 (2H, d, J 7, 3-H, 5-H), 5.10 (2H, br s, NH2); m/z (%) 235 (95, M+), 127 (100).

4-klorotieno [3,2-d]pirimidin (0.049 g, 0.29 mmol) i 4-(a,a-difluoro-benziloksi)anilin (0.085 g, 0.36 mmol) reagiraju u 2-propanolu (5 ml) kroz 30 minuta u skladu sa postupkom A. Bijela krutina koja se dobije je 4-(4-(a,a-difluorobenziloksi) anilino)tieno [3,2-d] pirimidin hidroklorid (0.053 g, 36%), m.p. 265°C (dec): (Nađeno; C, 56.57; H, 3.47; N, 10.42. C19H13 N3 SOF2 .HCl zahtijeva C, 56.23; H, 3.48; N, 10.35%); delta H [2H6]-DMSO 11.25 (1H, br s, NH), 8.88 (1H, s, 2-H), 8.50 (1H, d, J 5, 6-H ili 7-H), 7.80-7.73 (4H, m, 2'-H, 6'-H, 2"-H, 6"-H), 7.67-7.55 (4H, m, 3"-H, 4"-H, 5"-H i (6-H ili 7-H)), 7.40 (2H, d., J 9, 3'-H, 5'-H); m/z (%) 369 (60, M+), 242 (100); nmax (KBr disc)/cm-1 2550, 1630, 1591, 1504, 1468, 1321.

Primjer 31

4-[4-(2-tienilmetoksi) anilino] tieno [3,2-d] pirimidin hidroklorid.

4-klorotieno [3,2-d] pirimidin (0.102 g, 0.60 mmol ) i 4-(2-tienilmetoksi)-anilin (pripremljen u skladu sa objavljenom metodom; WO 96/09294) (0.135 g, 0.66 mmol) reagiraju u 2-propanolu (5 ml) kroz 2 sata, u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku sivo-zelene krutine (0.138 g, 61%) sa m.p. 181-182° C; (Nađeno: C, 53.64; H, 3.61; N, 11.04. C17H13N3OS2 .HCl.0.25H2O zahtijeva: C, 53.68; H, 3.84; N, 11.05%); delta H [2H6]-DMSO 11.28 (1H, br s, NH), 8.75 (1H, s, 2-H), 8.45 (1H, d, J 7, 6H ili 7H), 7.45-7.68 (4H, m, 6H ili 7H, 2'-H, 6'-H, 5''-H), 6.95-7.28 (4H, m, 3'-H, 5'-H, 3"-H, 4"-H), 5.32 (2H, s, CH2); m/z 339 (M+).

Primjer 32

4-(4-cikloheksilmetoksianilino)tieno [3,2-d] pirimidin hidroklorid

4-klorotieno [3,2-d] pirimidin (0.171 g, 1.00 mmol) i 4-cikloheksilmetoksi-anilin (pripremljen u skladu sa objavljenom metodom; WO 96/09294) (0.205 g, 1.00 mmol) reagiraju u 2-propanolu (5 ml) kroz 5 sati, u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku prizmi boje vrhnja (0.255 g, 68%) sa m. p. 232-233° C; (Nađeno: C, 60.65; H, 5.68; N, 11.25. C19 H21 N3 OS.HCl zahtijeva; C, 60.71; H, 5.90; N, 11.23%); delta H [2H6]-DMSO 11.11 (1H, br s, NH), 8.71 (1H, s, 2-H), 8.41 (1H, d, J 7, 6H ili 7H), 7.44-7.58 (3H, m, 6H ili 7H, 2'-H, 6'-H), 7.03 (2H, d, J 9, 3'-H, 5'-H), 3.84 (2H, s, CH2), 1.58-1.90 (6H, m) i. 0.98-1.33 (5H, m (cikloheksil-H11); m/z 339 (M+).

Primjer 33

7-metil-4-(4-fenoksianilino)tieno[3,2-d] pirimidin hidroklorid

4-kloro-7-metil tieno [3,2-d] pirimidin (komercijalno dostupan kod Maybridge Chemical Co. Ltd.) (0.185 g, 1.00 mmol) i 4-fenoksianilin (0.210 g, 1.1 mmol) reagiraju u 2-propanolu (5 ml) kroz 2 sata u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku žute krutine (0.294 g, 80%), m.p. 243-245°C; (Nađeno: C, 61.46; H, 4.27; N, 1.1.32. C19H15N3 OS.HCl zahtijeva: C, 61.70; H, 4.36; N, 11.36%); delta H [2H6]-DMSO 10.85 (1H, br s, NH), 8.78 (1H, s, 2-H), 8.05 (1H, 2, 6-H), 7.69 (2H, d, J 9, 2'-H, 6'-H), 7.42 (2H, t, J 9, 3"-H, 5"-H), 7.00-7.20 (5H, m, 3'-H, 5'-H, 2"-H, 4"-H, 6"-H), 2.43 (3H, s, 7-CH3); m/z (%) 333 (M+).

Primjer 34

4-(4-benziloksi-5-trifluorometilanilino)-7-metiltieno[3,2-d] pirimidin hidroklorid

4-kloro-7-metiltieno [3,2-d] pirimidin (0.111 g, 0.60 mmol) i 4-benziloksi-3-trifluorometilanilin (pripremljen u skladu sa objavljenom metodom: WO 96/09294) (0.194 g, 0.78 mmol) reagiraju u 2-propanolu (4.5 ml) kroz 4 sata u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku krutine blijedo roza boje (0.257 g, 95%), m.p. 219-220°C; (Nađeno: C, 56.30; H, 4.91; N, 8.21. C21 H16 F3 N3 OS.HCl . iPrOH zahtijeva; C, 56.30; H, 4.89; N, 8.21%); delta H [2H6]-DMSO 11.12 (1H, br s, NH), 8.81 (1H, s, 2-H), 8.12 (1H, s, 6-H), 8.02 (1H, d, J 2, 2'-H), 7.97 (1H, dd, J 9, 2, 6'-H), 7.29-7.49 (6H, m, 5'-H, PhH5), 5.32 (2H, s, CH2), 5.79 (1H, sept, J 6, CHOH od iPrOH), 2.45 (3H, s, 7-CH3), 1-05 (6H, d, J 6, C(CH3)2 od iPrOH); m/z (%) 415 (M+).

Primjer 35

4-[3-kloro-4-(2-fluorobenziloksi )anilino]-5-metiltieno [2,3-d]pirimidin hidroklorid

4-kloro-5-metiltieno[2,3-d] pirimidin (komercijalno dostupan kod Maybridge Chemical Co. Ltd.) (0.092 g, 0.50 mmol) i 3-kloro-4-(2-fluorobenziloksi)anilin (pripremljen u skladu sa objavljenom metodom: WO 96/09294) (0.164 g, 0.65 mmol) reagiraju u 2-propanolu (3.5 ml) kroz 4 sata, u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku pločica boje vrhnja (0.156 g, 72%) sa m.p. 193-196°C; (Nađeno: C, 55.17; H, 3.77; N, 9.56. C20H15 ClFN3OS.HCl zahtijeva: C, 55.05; H, 3.70; N, 9.63%); delta H [2H6]-DMS0 8.39 (1H, s, 2-H), 8.37 (1H, br s, N-H), 7.75 (1H, d, J 4, 2'-H), 7.49-7, 59 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.15-7.32 (4H, m) (6-H, 5'-H, 6'-H, 3"-H, 4"-H, 5"-H, 6"-H), 5..19 (2H, s, CH2), 2.69 (3H, s, 5-CH3); m/z 400 (M + 1)+.

Primjer 36

4-(4-cikloheksilmetoksianilino)-5-metiltieno[2,3-d] pirimidin hidroklorid

4-kloro-5-metiltieno[2,3-d] pirimidin (0.092 g, 0.50 mmol) 4-cikloheksilmetoksianilin (pripremljen u skladu sa objavljenom metodom: WO 96/09294) (0.133 g, 0.65 mmol) reagiraju u 2-propanolu (3.5 ml) kroz 8 sati u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku bezbojne krutine (0.120 g , 62%), m. p. 180-183°C; (Nađeno: C, 60.83, H, 6.10; N," 10.53. C20 H23 N3, OS.HCl.0.25H2O zahtijeva: C, 60.90; H, 6.22; N, 10.65%); delta H [2H6]-DMSO 8.48 (1H, br s, NH), 8.39 (1H, s, 2-H), 7.50 (2H, d, J 9, 2'-H, 6'-H), 7.31 (1H, s, 6-H), 6.97 (2H, d, J 9, 3'-H, 5'-H), 3.81 (2H, d, J 8, CH2), 2.73 (3H, s, 5-CH3), 1.60-1.88 (6H, m) i 0.98-1.45 (5H, m), (cikloheksil-H11); m/z 354 (M+1)+.

Primjer 37

5-metil-4-(4-fenoksianilino) tieno[2,3-d] pirimidin hidroklorid

4-kloro-5-metiltienol [2,3-d] pirimidin (0.185 g, 1.00 mmol) i 4-fenoksi-anilin (0.210 g, 1.1 mmol) reagiraju u. 2-propanolu (6 ml) kroz 17 sati u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku blijedo sive krutine (0.298 g, 80%), m.p. 218-221°C; (Nađeno: C, 61.61; H, 4.33; N, 11,25. C19H15N3 OS.HCl zahtijeva: C, 61.70; H, 4.36; N, 11.36%); delta H [2H6]-DMS0 8.60 (1H, br s, NH), 8.49 (1H, s, 2-H), 7.68 (2H, d, J 9, 2'-H, 6'-H), 7.33-7.48 (3H, m, 6-H, 3"-H, 5"-H), 7.17 (1H, t, J 9, 4"-H), 7.00-7.10 (4H, m, 3'-H, 2"-H, 6"-H), 2.75 (3H, s, 5-CH3); m/z 333 (M+).

Primjer 38

4-(4-fenoksianilino)-5-(2-tienil)tieno [2,3-d] pirimidin hidroklorid

4-kloro-5-(2-tienil)tieno [2,3-d] pirimidin (komercijalno dostupan kod Maybridge Chemical Co. Ltd.) (0.126 g, 0.50 mmol) i 4-fenoksianilin (0.116 g, 0.63 mmol) reagiraju u 2-propanolu (3 ml) kros 6.5 sati u skladu sa postupkom A. Proizvod se dobije u obliku praha prljavo bijele boje (0.150 g, 71%), m.p. 171-172° C (kipljenje); (Nađeno: C, 62.60; H, 3.60, N, 9.85. C22H15N3OS2.0.67 HCl zahtijeva: C, 62.06; H, 3.71; N, 9.87%); delta H [2H6]-DMSO 8.58 (1H, s), 7.79-7.85 (2H, m), 7.29-7.56 (7H, m), 6.93-7.13 (5H, m); m/z 401 (M+).

Primjer 39

4-(4-benziloksi-3-kloroanilino)-6-(N,N-dimetilamino)pirido [3,4-d] pirimidin hidroklorid

Pripremi se u skladu sa postupkom A iz 4-kloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido [3,4-d] pirimidina i 4-benziloksi-3-kloroanilina (pripremljen u skladu sa objavljenom metodom: WO 96/09294): tlc (diklorometan: etanol: vodeni amonijak, 100: 8: 1) Rf 0.48; m/z (M + 1)+ 406.

Primjer 40

6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(1-fenil-1-cijanometil)anilio] pirido[3,4-d]pirimidin hidroklorid

Pripremi se u skladu sa postupkom A iz 4-kloro-6-(N, N-dimetilamino)-pirido [3,4-d] pirimidina i (4-aminofenil)-fenilacetonitrila (komercijalno dostupan kod Salor-a); tlc (diklorometan: etanol: vodeni amonijak, 100: 8: 1) Rf 0.43; m/z (M+1)+ 381.

Primjer 41

6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(1-fenil-1,2-dioksoetil-2-il)anilino]-pirido[3,4-d] pirimidin hidroklorid

Pripremi se u skladu sa postupkom A iz 4-kloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina i 1-(4-aminofenil)-2-feniletan-1,2-diona (komercijalno dostupan kod Salor-a); tlc (diklorometan: etanol: vodeni amonijak, 100: 8: 1) Rf 0.44; m/z (M + 1)+ 398.

Primjer 42

6-(N,N-dimeti lamino)-4-[4-(2-piridilmetoksi)anilino]-pirido [3,4-d]pirimidin hidroklorid

4-(2-piridilmetoksi)anilin se pripremi iz 4-nitrofenola (Aldrich) i 2-pikolil klorid hidroklorida (Aldrich) u skladu sa postupkom D. Ovo se stavi u reakciju sa 4-kloro-6-(N,N-dimetilamino) pirido [3,4-d] pirimidinom u skladu sa postupkom A da se dobije proizvod; tlc (diklorometan: etanol: vodeni amonijak, 100: 8: 1) Rf 0.37; m/z (M + 1)+373.

Primjer 43

6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(2-fluorobenziloksi) anilino] pirido[3,4-d] pirimidin hidroklorid

4-(2-fluorobenziloksi)anilin se pripremi iz 4-nitrofenola (Aldrich) i 2-fluorobenzilbromida (Aldrich) u skladu sa postupkom D. Ovo se stavi u reakciju sa 4-kloro-6-(N,N-dimetilamino)pirido [3,4-d]pirimidinom u skladu sa postupkom A da se dobije proizvod: tlc (diklorometan: etanol: vodeni amonijak, 100: 8: 1) Rf 0.48; m/z (M + 1)+ 390.

Primjer 44

6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(3-fluorobenziloksi )anilino] pirido [3,4-d] pirimidin hidroklorid

4-(3-fluorobenziloksi)anilin se pripremi iz 4-nitrofenola (Aldrich) i 3-fluorobenzilbromida (Aldrich) u skladu sa postupkom D. Ovo se stavi u reakciju sa 4-kloro-6-(N,N-dimetilamino)pirido[3,4-d] pirimidinom u skladu sa postupkom A da se dobije proizvod; tlc (diklorometan: etanol; vodeni amonijak, 100: 8: 1) Rf 0.48; m/z (M + 1)+ 390.

Primjer 45 do 49

Slijedeći spojevi se pripremaju pomoću analognih tehnika uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala;

4-(4-fenilsulfonilanilino)-6-(1-metilimidazol-2-il)-pirido[3,4-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-7-dimetilamino-pirido[4,3-d] pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(2-imidazolil)-pirido [3,4-d]pirimidin;

4-(4-benziloksianilino)-6-(5-karboksifuran-2-il)-pirido[3,4-d] pirimidin.

Biološki podatci

Spojevi ovog pronalaska su testirani na inhibitornu aktivnost za protein tirozin kinazu u testu fosforilacije substrata i testu proliferacije stanica.

Test fosforilacije substrata koristi bakulovirusnu izraženu, rekombinantu intracelularne domene c-erbB-2 koja je konstitutivno aktivna. Metoda mjeri sposobnost izoliranog enzima da katalizira prijenos 33p-obilježenog gama fosfata iz ATP na tirozinske ostatke u sintetičkom peptidu. Enzim se inkubira kroz 1 sat, na sobnoj temperaturi, sa 100 μM ATP, 10 mM MnCl2, 1 mg/ml PolyGluAlaTyr (6: 3: 1) i test spojem (razrijeđen iz 5 mM osnovne otopine u DMSO, konačna DMSO koncentracija je 2%) u 40 mM HEPES pufera, pH 7.4. Reakcija se zaustavi dodatkom EDTA (konačna koncentracija 0.1 M) i peptid se zatim precipitira na filtar papiru za ionsku izmjenu i izmjeri inkorporirana radioaktivnost. Rezultati su prikazani u prvom stupcu u tabeli 1 ispod kao IC50 vrijednosti u nM.

Test proliferacije stanica koristi staničnu liniju besmrtnih ljudskih epitelnih stanica dojke (HB4a) koja je transformirana putem over-ekspresije c-erbB-2. Rast ovih stanica u malo seruma ovisi o aktivnosti c-erbB-2 tirozin kinaze. Specifičnost učinka test spojeva na rast ovisan o tirozin kinazi prema općoj toksičnosti se odredi putem usporedbe sa HB4a staničnom linijom koja je transficirana. Stanice se kultiviraju po 3000/bazen u mikrotitarskoj pločici od 96 bazena u 0.1 ml medija i ostave preko noći da se prihvate. Doda se test spoj u 0.1 ml medija, sa konačnom koncentracijom od 0.5% DMSO, i pločice se inkubiraju kroz 4 dana na 37°C, Stanice se zatim mikroskopski pregledaju radi evidencije morfološke detransformacije i stanična masa se procijeni pomoću bojanja sa metilenskim modrilom i mjerenjem absorbancije na 620 nm. Rezultati su prikazani u drugom i trećem stupcu u tabeli 1 ispod kao IC50 vrijednosti u nM.

[image]

Claims

1. Spoj formule (A): [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što X je N ili CH; [image] predstavlja spojeni, 5, 6 ili 7-člani heterociklički prsten koji sadrži 1 do 5 heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti i koji su izabrani između N, O ili S(O)m, što m je 0, 1 ili 2, heterociklički prsten sadrži ukupno 1, 2 ili 3 dvostruke veze uključujući i vezu u piridinskom ili pirimidinskom prstenu, uz uvjet da heterociklički prsten nije dio purina i da spojeni heterociklički prsten ne sadrži dva susjedna O ili S(O)m atoma; Y je skupina W(CH2), (CH2) W, ili W, u kojoj W je O, S(O)m , ili NRa, što m je kao što je definirano gore i Ra je vodik ili C1-8 alkil skupina; svaki R1 nezavisno predstavlja 5- ili 6- člani heterociklički prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma izabrana između N, O ili S(O)m, što m je kao što je definirano gore, uz uvjet da prsten ne sadrži dva susjedna O ili S(O)m atoma, izborno supstituirana sa jednom ili više skupina nezavisno izabranih između hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, amino, cijano, C1-4, alkil, C1-4, alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkil karbonil, formil, karboksi, C1-4 alkoksi karbonil, karboksamid, C1-4 alkilamino karbonil, (C1-4 alkil)amino, di-( C1-4 alkil) amino; ili svaki R1, je nezavisno izabran iz skupine koja obuhvaća amino, vodik, halogen, hdiroksi, nitro, formil, karboksi, trifluorometil, trifluorometoksi, karbamoil, ureido C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C3-8 cikloalkoksil, C4-8 alkilcikloalkoksi, C1-8 alkoksikarbonil, N-C1-4 alkilkarbamoil, N,N-di-[C1-4alkil] karbamoil, hidroksiamino, C1-4 alkoksiamino, C2-4 alkanoiloksiamino, C1-4 alkilamino, di-[C1-4 alkil] amino, pirolidin-1-il, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1,1-dioksid, piperazin-1-il, 4-C1-4 alkilpiperazin-1-il, C1-8 alkiltio, ariltio, C1-4 alkilsulfinil, arilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, arilsulfonil, halogeno- C1-4 alkil, hidroksi- C1-4 alkil, C1-4 alkanoiloksi-C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C1-4alkil, karboksi- C1-4 alkil, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4-alkil, amino- C1-4 alkil, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil, di-[C1-4 alkil] amino- C1-4 alkil, [di- C1-4 alkil] amino-C1-4 alkilen-(C1-4 alkil) amino, C1-4 alkilamino- C1-4alkilen-(C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4alkilen-(C1-4 alkil) amino, piperidino- C1-4 alkil, morfolino-C1-4 alkil, tiomorfolino- C1-4 alkil, tiomorfolino-1,1-dioksid-C1-4 alkil, piperazin-1-il-C1-4 alkil, C1-4 alkiltio- C1-4 alkil, fenoksi-C1-4 alkil, anilino-C1-4alkil, f eniltio-C1-4 alkil, cijano- C1-4 alkil, halogeno-C2-4 alkoksi, hidroksi- C2-4 alkoksi, C2-4 alkanoiloksi- C2-4 alkoksi, C1-4 alkoksi- C2-4 alkoksi, karbamoil- C1-4 alkoksi, amino- C2-4 alkoksi, C1-4alkilamino- C2-4 alkoksi, di-[C1-4 alkil] amino- C2-4 alkoksi, fenil- C1-4 alkoksi, fenoksi-C2-4 alkoksi, anilino- C2-4 alkoksi, feniltio- C2-4 alkoksi, piperidino- C2-4 alkoksi, morfolino- C2-4 alkoksi, tiomorfolino-C2-4 alkoksi, tiomorfolino-1,1-dioksid- C2-4 alkoksi, piperazin-1-il-C2-4, alkoksi, halogeno- C2-4alkilamino, hidroksi- C2-4 alkilamino, C2-4 alkanoiloksi- C2-4 alkilamino, C1-4 alkoksi- C2-4 alkilamino, fenil-C1-4 alkilamino, fenoksi- C2-4 alkilamino, anilino- C2-4 alkilamino, feniltio- C2-4 alkilamino, C2-4 alkanoilamino, C1-4-alkoksikarbonilamino, C1-4 alkilsulfonilamino, benzamido, benzensulfonamido, 3-fenilureido, 2-oksopirolidin-1-il, 2,5-dioksopirolidin-1-il, halogeno- C2-4 alkenoilamino, hidroksi- C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkoksi- C2-4 alkanoilamino, i karboksi- C2-4 alkanoilamino, i naznačen time što navedeni benzamido ili benezensulfonamido substituent ili bilo koja anilina, fenoksi ili fenil skupina na R1 substitunetu može izborno nositi jedan ili dva halogeno, C1-4 alkil ili C1-4alkoksi substituenta; i 1 je 0 do 3; ili kada 1 je 2 ili 3, dvije susjedne R1 skupine oblikuju izborno substituiranu. metilendioksi ili etilendioksi skupinu; R2 je izabran unutar skupine koja obuhvaća: vodik, halogen, trifluorometil, C1-4alkil i C1-4 alkoksi; i R3 je skupina ZR4 što Z je spojen za R4 preko (CH2)p skupine u koioj p je 0, 1 ili 2 i Z predstavlja skupinu V(CH2), V(CF2), (CH2)V, (CF2)V, V(CRR'), V(CHR) ili V gdje R i R' su svaki C1-4 alkil i gdje V je hidrokarbil skupina koja sadrži 0, 1 ili 2 ugljikova atoma, karbonil, dikarbonil, CH(OH), CH(CN), sulfonamid, amid, O, S(O)m ili NRb gdje Rb je vodik ili Rb je C1-4 alkil; i R4 je izborno substituiran C3-6 cikloalkil ili izborno substituiran 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklički ili heterociklički dio; ili R3 je skupina ZR4 u kojoj Z je NRb, i NRb i Rb zajedno oblikuju izborno substituiran 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklički ili heterociklički dio; svaki R5 je nezavisno izabran unutar skupine koja obuhvaća: vodik, hdiroksi, halogen, C1-4alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkilamino, di-[C1-4 alkil] amino, C1-4alkiltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbamoil, di-[C1-4 alkil] karbamoil, karbamil, C1-4alkoksikarbonil, cijano, nitro i trifluorometil, i n je 1, 2 ili 3.

2. Spoj formule (A) kao što se zahtijeva u zahtjevu 1 ili njegova sol, naznačen time što [image] je izabran iz skupine koja obuhvaća: [image]

3. Spoj formule (A) kao što se zahtijeva u zahtjevu 1 ili 2 ili njegova sol, naznačen time što [image] i 1 = 1 ili 2.

4. Spoj kao što se zahtijeva u bilo kojem od zahtijeva 1 do 3, naznačen time što X je N i Y je NRb, Rb predstavlja vodik ili metil.

5. Spoj kao što se zahtijeva u bilo kojem od zahtijeva 1 do 4, naznačen time što R1 je izabran iz skupine koja obuhvaća fenil, furan, tiofen, pirol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, imidazol, pirazol, i piperazin ili hidrogenirani derivat od bilo kojeg od ranije spomenutih i izborno je substituiran sa jednom ili više skupina koje su izabrane između hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, amino, cijano, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkoksikarbonil, formil ili karboksi; ili R1 je nezavisno izabran iz skupine koja obuhvaća amino, vodik, halogen, hdiroksi, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, benziloksi, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1,1-dioksid, pirolidino, piperidino, C1-8 alkiltio, C1-8 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, [di- C1-4 alkil] amino- C1-4 alkilen- (C1-4alkil) amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil)amino ili hidroksi- C1-4 alkilen-( C1-4alkil)amino.

6. Spoj u skladu sa bilo kojim od zahtijeva postupka, naznačen time što R1 je izabran iz skupine koja obuhvaća fenil, furan, pirazol, imidazol i piperazin, izborno substituiran sa jednom ili više skupina izabranih između C1-4alkil, formil, karboksi ili C1-4 alkoksikarbonil; ili R1 je nezavisno izabran iz skupine koja obuhvaća vodik, halogen, C1-4 alkil, benziloksi, tiomorfolino, tiomorfolino-1,1-dioksid, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, [di- C1-4 alkil] amino- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil )amino, C1-4 alkilamino-C1-4 alkilen-(C1-4 alkil)amino ili hidroksi-C1-4C, alkilen-(C1-4 alkil) amino.

7. Spoj u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahtijeva, naznačen time što R2 je vodik, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi ili halogen, poželjno vodik ili metil, još poželjnije vodik.

8. Spoj kao što se zahtijeva u. bilo kojem od prethodnih zahtijeva, naznačen time što R4 je izborno substituiran 5 ili 6-člani karbociklički ili heterociklički dio, poželjno izborno substituirana fenil, dioksolanil, tienil, cikloheksil ili piridil skupina.

9. Spoj kao što se zahtijeva u zahtjevu 8, naznačen time što su izborni substituenti za karbociklički ili heterociklički dio izabrani iz skupine koja obuhvaća hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, amino, cijano, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilkarbonil, karboksilat i C1-4 alkoksikarboksil.

10. Spoj kao što se zahtijeva u bilo kojem od prethodnih zahtijeva naznačen time što Z je kisik, CH2, NRb, NRb (CH2), (CH2)NRb, O(CH2), (CH2)CN, O(CF2), (CH2)O, (CF2)O, S(CH2), S(O)m, karbonil ili dikarbonil, poželjno kisik, dikarbonil, OCH2, CH2(CN), S(O)m ili NRb što Rb je vodik ili C1-4 alkil.

11. Spoj kao što se zahtijeva u bilo kojem od prethodnih zahtijeva naznačen time što R3 je izabran iz skupine koja obuhvaća benzil, fenil, piridil, piridilmetil, piridiloksi, piridilmetoksi, tienilmetoksi, diokoslanilmetoksi, dikloheksilmetoksi, fenoksi, feniltio, benziloksi, halo, dihalo i trihalobenziloksi, C1-4 alkoksibenziloksi, feniloksalil ili fenilsulfonil.

12. Spoj kao što se zahtijeva u bilo kojem od prethodnih zahtijeva naznačen time što R5 je vodik, hidroksi, halogen, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, di-[C1-4 alkil] amino, nitro ili. trifluorometil, poželjno vodik, halogen, trifluorometil ili metil, još poželjnije vodik.

13. Spoj kao što se zahtijeva u zahtjevu 1 naznačen time što je izabran iz skupine koja obuhvaća: 4-(4-benziloksianilino)-6-kloropirido[3,4-d] pirimidin; 4-(4-benziloksianilino)-6-(N-metilimidazol-5-il)pirido[3,4-d] pirimidin; 4-(4-benziloksianilino)-6-(N-metilimidazol-2-il)pirido[3,4-d] pirimidin; 4-(benziloksianilino)-6-(N-metilpirazol-2-il)piridio[3,4-d] pirimidin; 4-(4-benziloksianilino)-6-(furan-2-il)pirido[3,4-d] pirimidin; 4-(4-benziloksianilino)-6-(5-formilfuran-2-il) pirido [3,4-d] pirimidin; 4-(benziloksianilino)-6-(N,N-dimetilamino)pirido [3,4-d] pirimidin: 4-(4-benziloksianilino)-6-(1-metilpiperazin-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin; 4(4-benziloksianilino)-6-[(1-t-butoksikarbonil) piperazin-4-il]-pirido [3,4-d] pirimidin; 4-(4-benziloksianilino)-6-(tiomorfolin-4-il)-pirido [3,4-d] pirimidin; 4-(4-benzilanilino)-6-(tiomorfolin-1,1-dioksid-4-il)-pirido[3,4-d] pirimidin; 6-N,N-dimetilamino-4-(4-fenoksianilino) pirido [3,4-d] pirimidin; 6-kloro-4-(4-feniltioanilino)pirido[3,4-d] pirimidin, 6-kloro-4-(4-fenilsulfonilanilino)pirido [3,4-d] pirimidin; 6-(N,N-dimetilamino)-4-(4-fenilsulfonilanilino)pirido [3,4-d] pirimidin; 6-(1-metilpiperazin-4-il)-4-(4-fenilsulfonilanilino)-pirido[3,4-d] pirimidin; 6-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)amino]-4-(4-fenilsulfonilanilino)-pirido [3,4-d] pirimidin; 6-[N-metil-N-(2-hidroksietil)amino]-4-(4-fenilsulfonilanilino)pirido [3,4-d] pirimidin; 6-kloro-4-[4-(1,3-dioksolan-2-il)metoksianilino] pirido [3,4-d] pirimidin; 6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(1,3-dioksolan-2-il)metoksianilino]pirido[3,4-d] pirimidin; 6-benziloksi-4-(4-benziloksianilino)pirido[3,4-d] pirimidin; 4-(4-benziloksianilino)pirido[2,3-d] pirimidin; 4-(4-benziloksianilino)tieno[3,2-d] pirimidin; 4-[3-kloro-4-(2-metoksibenziloksi)anilino] tieno [3,2-d] pirimidin; 4-[3-kloro-4-(2-fluorobenziloksi)anilino] tieno [3,2-d] pirimidin; 4-[4-(2-bromobenziloksi)-3-kloroanilino] tieno [3,2-d] pirimidin; 4-[3-metoksi-4-(2-metoksibenziloksi)anilino] tieno [3,2-d] pirimidin; 4-(4-benzilanilino) tieno[3,2-d] pirimidin; 4-(4-fenoksianilino)tieno [3,2-d] pirimidin; 4-(4-(a,a-difluorobenziloksi)anilino)tieno [3,2-d] pirimidin; 4-[4-(2-tienilmetoksi)anilino] tieno [3,2-d] pirimidin; 4-(4-cikloheksilmetoksianilino) tieno [3,2-d] pirimidin; 7-metil-4-(4-fenoksianilino)tieno [3,2-d]pirimidin; 4-(4-benziloksi-3-trifluorometilanilino)-7-metiltieno [3,2-d] pirimidin; 4-[3-kloro-4-(2-fluorobenziloksi)anilino]-5-metiltieno[2,3-d] pirimidin; 4-(4-cikloheksilmetoksianilin)-5-metiltieno[2,3-d] pirimidin; 5-metil-4-(4-fenoksianilino)tieno [3,2-d] pirimidin; 4-(4-fenoksianilino)-5-(2-tienil)tieno[2,3-d] pirimidin; 4-(4-benziloksi-3-kloroanilino)-6-(N,N-dimetilamino)pirido[3,4-d] pirimidin; 6-(N,N-dimetilamino)-4-{4-[1-fenil-1-cijanometil] anilino}-pirido[3,4-d] pirimidin; 6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(1-fenil-1,2-dioksoetil-2-il)anilino]-pirido[3,4-d] pirimidin; 6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(piridil-2-metoksi)anilino]-pirido[3,4-d] pirimidin; 6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(2-fluorobenziloksi)anilino]pirido[3,2-d] pirimidin; 6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(3-fluorobenziloksi)anilino] pirido [3,4-d] pirimidin; i njihove soli, posebice farmaceutski prihvatljive soli.

14. Spoj kao što se zahtijeva u zahtjevu 13 naznačen time što je izabran iz skupine koja obuhvaća: 4-(4-benziloksianilino)-6-(N-metilimidazol-5-il) pirido[3,4-d] pirimidin; 4-(4-benziloksianilino)-6-(N,N-dimetilamino) pirido [3,4-d] pirimidin; 6-(N,N-dimetilamino)-4-[4-(1,3-dioksolan-2-il)metoksianilino] pirido[3,4-d] pirimidin; i njihove soli, posebice farmaceutski prihvatljive soli.

15. Farmaceutski pripravak naznačen time što sadrži jedan ili više spojeva formule (A), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, diluensa ili ekscipijenata.

16. Farmaceutski pripravak kao što se zahtijeva u zahtjevu 15 naznačen time što je u obliku jedinice doze i sadrži spoj formule (A) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini od 70 do 700 mg.

17. Postupak za pripremanje spoja formule (A), naznačen time što obuhvaća reakciju spoja formule (B): [image] sa spojem formule (C); [image] Gdje je L prikladna ostatna skupina i X, Y, l, n i R1 do R5 su kao što je definirane u zahtjevu 1.

18. Postupak kao što se zahtijeva u zahtjevu 17 naznačen time što postupak također uključuje korak pretvorbe jednog spoja formule (B) u drugi spoj formule (B) prije reakcije sa spojem formule (C).

19. Postupak kao što se zahtijeva u zahtjevu 17 ili 18 naznačen time što postupak također uključuje korak pretvorbe jednog spoja formula (C) u drugi spoj formule (C) prije reakcije sa spojem formule (B).

20. Postupak kao što se zahtijeva u bilo kojem od zahtijeva 17 do 19, naznačen time što postupak također uključuje korak pretvorbe jednog spoja formule (A) u drugi spoj formule (A).

21. Spoj formule (A), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što je na upotrebu u liječenju.

22. Upotreba spoja formule (A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time što je sa proizvodnju lijeka za liječenje poremećaja posredovanog putem aberantne aktivnosti tirozin kinaze.

23. Upotreba spoja formule (A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time što je za proizvodnju lijeka za liječenje malignih tumora.

24. Upotreba spoja formule (A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time što je sa proizvodnju lijeka, za liječenje ateroskleroze, restenoze ili tromboze.

25. Metoda liječenja ljudi ili životinja koji trpe od poremećaja posredovanih aberantnom aktivnošću tirozin kinaze naznačena time što obuhvaća primjenu na čovjeku ili životinji učinkovite količine spoja formule (A) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.