ES2886887T3 - Inhibidor de EGFR y preparación y aplicación del mismo - Google Patents

Inhibidor de EGFR y preparación y aplicación del mismo Download PDF

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Songliang Tan
Peng Gao
Shaobao Wang
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Fujun Zhang
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: el anillo A es: **(Ver fórmula)** Q es un enlace; R es hidrógeno; X1, X2 y X3 cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en NR7 y CR8, en los que al menos uno de X1, X2 y X3 es NR7; R1 se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** en donde los tres R6 en **(Ver fórmula)** son opcionalmente los mismos o diferentes sustituyentes; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-8, en donde el alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-8 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalcoxi C3-8; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-8, alcoxi C1- 8, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo, trifluorometoxi, SO2R9, C(O)R10, C(O)OR10 y P(O)R11R12; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-P(O)R11R12, -C0-8-S(O)rR9, - C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y - N(R7)-C(O)OR10, en donde el alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclo de 5 a 7 miembros, heterociclo de 5 a 7 miembros, arilo C5-7 y heteroarilo de 5 a 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5- 10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8- C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y C(O)R10; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8- C(O)R10, en donde el alquilo C1-8 si está sustituido, está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0- 8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10; el cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y - N(R7)-C(O)OR10; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8- C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10, en donde el alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8- C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-8, bis-alquilamino C1-8, fenilo y p-metilfenilo; R10, cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-8 e hidroxialquilo C1-8; m es 0, 1, 2, 3 o 4; r es 0, 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4; y " " significa que el sustituyente R puede estar en la configuración Z o E, en donde si R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio o alquilo C1-8 sin sustituir, entonces el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de EGFR y preparación y aplicación del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la síntesis farmacéutica, se refiere específicamente a un inhibidor de EGFR, método de preparación y uso del mismo.
Antecedentes de la invención
El EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) es un miembro de la familia de receptores erbB que pertenece al receptor de proteína tirosina quinasa transmembrana. Al unirse a su ligando, tales como factor de crecimiento epidérmico (EGF), el EGFR puede formar un homodímero en la membrana celular o formar un heterodímero con otros receptores de la familia, tales como erbB2, erbB3 o erbB4. La formación de estos dímeros puede provocar la fosforilación de restos clave de tirosina en las células EGFR, activando de esta manera una serie de rutas de señalización descendentes en las células. Estas rutas de señalización intracelular desempeñan un papel importante en la proliferación celular, supervivencia y antiapoptosis. Los trastornos de las rutas de transducción de señales del EGFR, incluyendo una expresión aumentada de ligandos y receptores, amplificación y mutación del gen EGFR, puede promover la transformación maligna de células y desempeñar un papel importante en la proliferación de células tumorales, invasión, metástasis y angiogénesis. Por lo tanto, el EGFR es una diana razonable para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer.
La primera generación de inhibidores de EGFR de molécula pequeña, incluyendo gefitinib (Iressa™) y erlotinib (Tarceva™), han demostrado una buena efectividad en el tratamiento del cáncer de pulmón y se han usado como fármacos de primera línea para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) asociado a la mutación activada por EGFR (New England Journal of Medicine (2008) Vol. 358, 1160-74, Biochemical and Biophysical Research Communications (2004)Vol. 319, 1-11).
En contraste con el EGFR de tipo silvestre (TS), el EGFR de tipo mutante activado (que incluye L858R y delE746_A750 con deleción del exón 19), tiene menor afinidad con adenosina trifosfato (ATP), pero tiene mayor afinidad con los inhibidores de moléculas pequeñas, que conduce a una mayor susceptibilidad de las células tumorales a la primera generación de inhibidores de EGFR como gefitinib o erlotinib, logrando de esta manera una terapia dirigida (Science [2004] No. 304, 1497-500; New England Journal of medicine [2004] N.° 350, 2129-39).
Sin embargo, después de 10-12 meses de tratamiento con la primera generación de inhibidores de EGFR de molécula pequeña, se había observado resistencia a estos inhibidores de moléculas pequeñas en casi todos los pacientes con NSCLC. Los mecanismos de resistencia incluyen mutaciones secundarias de EGFR y activación de derivación. En eso, la mitad de la resistencia a los medicamentos se debe a las mutaciones secundarias de T790M, que es un resto del gen guardián de EGFR. Las mutaciones secundarias reducen la afinidad del fármaco con la diana, produciendo de esta manera la resistencia al fármaco y dando como resultado la recurrencia del tumor o la progresión de la enfermedad.
En vista de la importancia y universalidad de esta mutación para la resistencia a fármacos producida en la terapia dirigida al EGFR del cáncer de pulmón, varias empresas de investigación y desarrollo de fármacos (Pfizer, BI, AZ,) habían intentado desarrollar la segunda generación de inhibidores de EGFR de molécula pequeña para tratar a estos pacientes con cáncer de pulmón resistente a fármacos mediante la inhibición del mutante Eg FR-T790M. Sin embargo, todos los intentos fracasaron debido a una mala selectividad. Incluso si el afatinib se ha aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de pulmón, solo se usó en el tratamiento de primera línea para pacientes asociados a la mutación activada por Eg Fr . Sin embargo, afatinib no mostró un efecto terapéutico en pacientes asociados a la mutación EGFR-T790M porque afatinib tiene un efecto inhibidor más fuerte sobre el EGFR de tipo silvestre, lo que provoca toxicidad cutánea y gastrointestinal grave, limitando de esta manera la dosis de administración.
Por lo tanto, es necesario desarrollar la tercera generación de inhibidores de EGFR de molécula pequeña que puedan inhibir el mutante EGFR T790M con alta selectividad y que tengan poca o ninguna actividad para el EGFR de tipo silvestre. Debido a esta alta selectividad, el daño cutáneo y gastrointestinal provocado por la inhibición del EGFR de tipo silvestre puede reducirse en gran medida y puede tratarse el tumor resistente al fármaco provocado por la mutación secundaria de EGFR-T790M. Además, tiene sentido mantener la actividad inhibidora del mutante activado por EGFR (incluyendo EGFR-L858R y delE746_A750 con deleción del exón 19). Debido a la menor inhibición del EGFR de tipo silvestre, la tercera generación de inhibidores de EGFR tiene mejor seguridad que la primera generación de inhibidores de EGFR y se espera que sea la terapia de primera línea en el tratamiento de NSCLC asociado a la mutación activada por EGFR, al mismo tiempo, que se elimina una pequeña cantidad de mutante EGFR-T790T que puede existir en pacientes con el tratamiento inicial para retrasar la resistencia al fármaco.
El cáncer de pulmón es una enfermedad importante que amenaza la salud humana, y la mortalidad del cáncer de pulmón ha sido la causa del primero de todos los tumores malignos. En China, la incidencia de cáncer de pulmón aumenta año tras año, cerca de 700.000 casos nuevos cada año. En Europa y América, el cáncer de pulmón asociado a la mutación activada por EGFR representa aproximadamente el 10 % de todos los NSCLC; mientras que en China, esta proporción es de hasta el 30 %. Por lo tanto, China tiene un mercado más grande para la diana EGFR.
Por ejemplo, Finlay et al. en J. Med. Chem. 2014, 57, 8249-8267 desvelan inhibidores de EGFR útiles en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, después se han buscado inhibidores de EGFR con mejor selectividad, estabilidad y semivida in vivo extendida.
Sumario de la invención
Durante el transcurso de la investigación, los inventores descubrieron una serie de derivados 4-sustituidos-2-(N-(5-alilamido)fenil)amino)pirimidina como se representan por la fórmula (I), que tienen actividad de inhibición del mutante EGFR-L858R, el mutante EGFR-T790M y el mutante activado por la deleción del exón 19, y pueden usarse solos o en parte para tratar enfermedades mediadas por la actividad del mutante EGFR. Por ejemplo, estos derivados están destinados a tener un amplio uso en la prevención y el tratamiento del cáncer, en particular cáncer de pulmón no microcítico.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde:
el anillo A es:
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Q es un enlace; R es hidrógeno;
X1, X2 y X3 cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en NR7 y CRa, con la condición de que al menos uno de X1, X2 y X3 es NR7 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0003
en donde los tres R6 en
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son opcionalmente los mismos o diferentes sustituyentes;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-8, en donde el alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-8 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalcoxi C3-8;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo, trifluorometoxi, SO2R9, C(O)R10, C(O)OR10 y P(O)RnR^;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-P(O)RnR12, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-9-C(O)NRyR8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(Ry)-C(O)OR10;
en donde el alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclo de 5 a 7 miembros, heterociclo de 5 a 7 miembros, arilo C5-7 y heteroarilo de 5 a 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-OR10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10y -N(R7)-C(O)OR10;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-8, haloalquilo C1.8 y C(O)R™; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-C(O)R10;
en donde el alquilo C1-8, si está sustituido, está sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -n (R7)-c (O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10;
el cicloalquilo C3.8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 , -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 , -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10; en donde el alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5 -10y heteroarilo de 5 a 10 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -n (R7)-c (O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-8, bis-alquilamino C1.8, fenilo y p-metilfenilo;
R10, cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-8 e hidroxialquilo C1.8;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
r es 0, 1 o 2;
q es 0, 1, 2, 3 o 4;
' significa que el sustituyente R puede estar en la configuración Z o E,
en donde si R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio o alquilo C1-8 sin sustituir, entonces el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
En una realización preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C-i-4 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C-i-4 y cicloalquilo C3-6 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalcoxi C3-8; el anillo A, Q,
R, X1, X2, X3 , R1, R3, R4 , R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo
C1-4 y cicloalquilo C3-6 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo
que consiste en halógeno y hidroxi; el anillo A, Q, R, X1, X2, X3 , R1, R3, R4, R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, m, r y q son
como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R2 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo
que consiste en flúor y hidroxi; el anillo A, Q, R, X1 , X2, X3, R1, R3 , R4 , R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como
se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; el anillo
A, Q, R, X1, X2 , X3, R1, R3, R4, R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, m y r son como se definen en el
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable
del mismo es un compuesto de fórmula (IA):
Figure imgf000008_0001
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; el anillo A, R, Xi, X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IIA1) y un compuesto de fórmula (IIA2):
Figure imgf000008_0002
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; el anillo A, R, X1, X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IIIA1-1), un compuesto de fórmula (IIIA1-2), un compuesto de fórmula (IIIA1-3), un compuesto de fórmula (IIIA1-4), un compuesto de fórmula (IIIA1-5) y un compuesto de fórmula (IIIA1-6):
Figure imgf000009_0001
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; R, R1, R3 , R4, R6, R7 , R8,
R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IVA1-1) y un compuesto de fórmula
(IVA1-2):
Figure imgf000009_0002
en donde R, R1, R3,
Figure imgf000009_0003
R11, R12, m, r y q son como se definen en el c En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo y trifluorometoxi; R, R1, R4 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; R, R1, R4 , R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo y trifluorometilo; R, R1, R4, R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En la realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0001
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula (IVA1-3):
Figure imgf000010_0002
en donde R, R1, R3, R4 , R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R, R1, R3, R4, R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I), con la condición de que cuando R8 es hidrógeno, m es 2, 3 o 4; o cuando R8 no es hidrógeno, m es 1, 2, 3 o 4.
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo y trifluorometilo; y R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I), con la condición de que cuando R8 es hidrógeno, m es 2, 3 o 4; o cuando R8 no es hidrógeno, m es 1, 2, 3 o 4.
En la realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0003
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 2, 3 o 4, cuando R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo y trifluorometilo; dos R4 se toman junto con los átomos de carbono del anillo de benceno adjunto para formar un carbociclo de 5 a 7 miembros, heterociclo de 5 a 7 miembros, arilo C5-7 o heteroarilo de 5 a 7 miembros, el carbociclo de 5 a 7 miembros, heterociclo de 5 a 7 miembros, arilo C5-7 y heteroarilo de 5 a 7 miembros, seleccionado entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0001
en donde el carbociclo de 5 a 7 miembros, heterociclo de 5 a 7 miembros, arilo C5-7 y heteroarilo de 5 a 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 , -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10;
R, R1, Ra, R7, R8, Rg, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando R8 es hidrógeno, m es 0 o 1; o R8 no es hidrógeno, m es 0, 1 o 2; R3 se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo y trifluorometilo;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-P(O)R11R12, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)ORm en donde el alquilo C1-8, cicloalquilo C3.8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclo de 5 a 7 miembros, heterociclo de 5 a 7 miembros, arilo C5-7 y heteroarilo de 5 a 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -Cü.8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0.8-NR7R8, -Cü.8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10; R, R1, Ra, R7, R8, Rg, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 , -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10;
R, Ri, R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I); y m es como se ha definido anteriormente.
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, ciano, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8;
R, R1, R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12 y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I); y m es como se ha definido anteriormente.
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, ciano, etenilo, etinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetan-3-ilo, N-R6-azetidin-3-ilo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, fenilo, fenoxi, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 y -C0-8-C(O)NR7R8;
R, R1, R5, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12 y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I); y m es como se ha definido anteriormente.
En la realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0001
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable
del mismo se selecciona entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IIIA1-7), un compuesto de fórmula
(IIIA1-8) y un compuesto de fórmula (IIIA1-9):
Figure imgf000013_0002
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; R, R1, R3 , R4, R6, R7 , Rs,
R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R, R1, R4 , R6, R7 , Rs, R9 , R10, R11,
R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000013_0003
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona entre el grupo
que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R, R4, R6, R7, Rs, R9 , R10, R14, R12, m y r en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IVA1-4) y un compuesto de fórmula (IVA1-5):
Figure imgf000014_0001
donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R, R4 , R6, R7, R8 , R9, R10, R11, R12, m y r son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En la realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IVA1-6) y un compuesto de fórmula (IVA1-7):
Figure imgf000016_0002
donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R, R4 , R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m y r son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En la realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
En una realización más preferida, el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IIIA2-1), un compuesto de fórmula (IIIA2-2), un compuesto de fórmula (IIIA2-3), un compuesto de fórmula (IIIA2-4), un compuesto de fórmula (IIIA2-5) y un compuesto de fórmula (IIIA2-6):
Figure imgf000018_0002
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; R, R1, R3 , R4, R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R, R1, R4 , R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En una realización más preferida, en el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es
Figure imgf000018_0003
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R4 , R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, m y r son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de:
Figure imgf000019_0001
en donde el anillo A, Q, X1, X2 , X3 , R, R1, R2, R3, R4 , Ra, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) anteriormente mencionado, el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) mencionado anteriormente, el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica mencionada anteriormente en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por la actividad del mutante EGFR, particularmente EGFR-L858R mutante, mutante EGFR-T790M y la actividad del mutante activada por la deleción del exón 19.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) mencionado anteriormente, el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica mencionada anteriormente en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada sola o en parte por la actividad del mutante de EGFR.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) mencionado anteriormente, el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica mencionada anteriormente en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer.
En una realización más preferida, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no Hodgkin, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, tumor del estroma gastrointestinal (TEGI), cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio, cáncer renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (LMA), mieloma múltiple, melanoma o mesotelioma; preferentemente cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Descripción detallada de la invención
Descripción detallada: a menos que se indique otra cosa, los siguientes términos que se usan en la descripción y las reivindicaciones tienen los siguientes significados.
"Alquilo C1-8" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado, C0-8 se refiere un grupo alquilo C1-8 y libre de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetil propilo, 1,2-dimetil propilo, 2,2-dimetil propilo, 1 -etilpropilo, 2-metil butilo, 3-metil butilo, n-hexilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetil propilo, 1,1-dimetil butilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2-etil pentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo y diversos isómeros de cadenas ramificadas de los mismos.
El alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando el alquilo está sustituido, el sustituyente puede estar sustituido en cualquier punto de conexión disponible, y es preferentemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10.
"Cicloalquilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbonado monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado, "cicloalquilo C3-8" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, "cicloalquilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, por ejemplo:
Ejemplos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo y ciclooctilo.
Cicloalquilo policíclico incluye un cicloalquilo que tiene un anillo espiro, anillo condensado y anillo puenteado. "Espiro cicloalquilo" se refiere a un grupo policíclico con anillos conectados a través de un átomo de carbono común (llamado átomo espiro), en donde estos anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema electrónico n completamente conjugado. El espirocicloalquilo se puede dividir en mono-espiro cicloalquilo, di-espiro cicloalquilo o poli-espiro cicloalquilo de acuerdo con el número de átomos espiro compartidos entre los anillos. Ejemplos del espiro cicloalquilo incluyen:
Figure imgf000020_0001
"Cicloalquilo condensado" se refiere a un grupo policíclico de carbono en el que cada anillo del sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo, en donde uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema electrónico n completamente conjugado. De acuerdo con el número de anillos de miembros, el cicloalquilo condensado se puede dividir en cicloalquilo condensado bicíclico, tricíclico, tetracíclico y policíclico. Ejemplos del cicloalquilo condensado incluyen:
Figure imgf000020_0002
"Cicloalquilo puenteado" se refiere a un grupo policíclico de carbono en el que dos anillos cualesquiera del sistema comparten dos átomos de carbono desconectados, en donde estos anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema electrónico n completamente conjugado. De acuerdo con el número de anillos de miembros, el cicloalquilo puenteado se puede dividir en cicloalquilo puenteado bicíclico, tricíclico, tetracíclico y policíclico. Ejemplos del cicloalquilo puenteado incluyen:
Figure imgf000020_0003
El cicloalquilo puede condensarse con el anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el anillo conectado con la estructura original es el cicloalquilo, y los ejemplos incluyen indanilo, tetrahidronaftilo y benzocicloheptilalquilo.
El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir. Cuando el cicloalquilo está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 , -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10.
"Heterociclilo" se refiere a un sustituyente de hidrocarburo cíclico monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado, en donde uno o más átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y S(O)r (en donde r es un número entero de 0 a 2), pero la parte cíclica no incluye -O-O-, -O-S- o -S-S-y los átomos restantes del anillo son carbono. "Heterociclilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un grupo heterociclilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, "heterociclilo de 3 a 8 miembros" se refiere a un grupo heterociclilo que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo.
Ejemplos del heterociclilo monocíclico incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y homopiperazinilo.
El heterociclilo policíclico incluye un heterociclilo que tiene un anillo espiro, anillo condensado y anillo puenteado. "Espiro heterociclilo" se refiere a un grupo heterociclilo policíclico con anillos conectados a través de un átomo común (llamado átomo espiro), en donde uno o más átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o S(O)r (en donde r es un número entero de 0 a 2), y los átomos restantes del anillo son carbono. Estos anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema electrónico n completamente conjugado. El espirocicloalquilo se puede dividir en mono-espiro heterociclilo, di-espiro heterociclilo o poli-espiro heterociclilo de acuerdo con el número de átomos espiro compartidos entre los anillos. Ejemplos del espiro heterociclilo incluyen:
Figure imgf000021_0001
"Heterociclilo condensado" se refiere a un grupo heterociclilo policíclico en el que cada anillo del sistema comparte un par de átomos adyacentes con otro anillo, en donde uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema electrónico n completamente conjugado, y en donde uno o más átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y S(O)r (en donde r es un número entero de 0 a 2) y los átomos restantes del anillo son carbono. De acuerdo con el número de miembros de anillo, el heterociclilo condensado se puede dividir en heterociclilo condensado bicíclico, tricíclico, tetracíclico y policíclico. Ejemplos del heterociclilo condensado incluyen:
Figure imgf000021_0002
"Heterociclilo puenteado" se refiere a un grupo heterocíclico policíclico en el que dos anillos cualesquiera del sistema comparten dos átomos desconectados, los anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema electrónico n completamente conjugado, y uno o más los átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y S(O)r (en donde r es un número entero de 0 a 2) y los átomos restantes del anillo son carbono. De acuerdo con el número de miembros de anillo, el heterociclilo puenteado se puede dividir en heterociclilo puenteado bicíclico, tricíclico, tetracíclico y policíclico. Ejemplos del heterociclilo puenteado incluyen:
Figure imgf000021_0003
El heterociclilo puede condensarse con el anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en donde el anillo conectado con la estructura original es el heterociclilo, y los ejemplos incluyen:
El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir. Cuando el heterociclilo está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 , -C0-8-C(O)NRyR8 , -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10.
"Arilo" se refiere a un monociclo de carbohidratos o policiclo condensado (es decir, un anillo en el sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo) con un sistema de electrones n conjugados. "Arilo C5-10" se refiere a un grupo arilo totalmente de carbono que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, "arilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un grupo arilo totalmente de carbono que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo y naftilo. El arilo puede condensarse al anillo de heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, en donde el anillo conectado con la estructura original es arilo, y los ejemplos incluyen:
Figure imgf000022_0001
El arilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando el alquilo está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema heteroaromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos, en donde los heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno o S(O)r (en donde r es un número entero de 0 a 2). Heteroarilo de 5 a 7 miembros se refiere a un sistema heteroaromático que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo, heteroarilo de 5 a 10 miembros se refiere a un sistema heteroaromático que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, tales como furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquil pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo y tetrazolilo. El heteroarilo puede condensarse al anillo de arilo, heterociclilo o cicloalquilo, en donde el anillo conectado con la estructura original es heteroarilo, y los ejemplos incluyen:
Figure imgf000022_0002
El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir. Cuando el heteroarilo está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 , -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10.
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, alquenilo C2-8 se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo.
El alquenilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando el alquenilo está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 , -Co-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(Ry)-C(O)OR10.
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, alquinilo C2-8 se refiere a un grupo alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 2 a 8 de carbono, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo.
El alquinilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando el alquinilo está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -Co-8-C(O)R10, -Cq.8-C(0 )OR1q, -Cq.8-0 -C(0 )R1q, -C0.8-NR7R8, -Cq.8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R1o y -N(R7)-C(O)ORm
"Alcoxi" se refiere a un -O-(alquilo), en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente. Alcoxi C1-8 se refiere a un alcoxi que tiene de 1 a 8 carbonos, y los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
El alcoxi puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir. Cuando el alcoxi está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -Co-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10.
"Cicloalcoxi" se refiere a un -O-(cicloalquilo sin sustituir), en donde el cicloalquilo es como se ha definido anteriormente. Cicloalcoxi C3-8 se refiere a un grupo cicloalcoxi que tiene de 3 a 8 carbonos, y los ejemplos incluyen ciclopropoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
El cicloalcoxi puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir. Cuando el cicloalcoxi está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -Co-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10.
"Haloalquilo C1-8" se refiere a un grupo alquilo C1-8 en donde los hidrógenos en el alquilo están sustituidos por átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, por ejemplo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, trifluorometilo, triclorometilo y tribromometilo.
"Haloalcoxi C1-8" se refiere a un grupo alcoxi C1-8 en donde los hidrógenos en el alquilo están sustituidos por flúor, cloro, bromo y yodo, por ejemplo, difluorometoxi, diclorometoxi, dibromometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi y tribromometoxi.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"C(O)R1o" se refiere a un grupo carbonilo sustituido por R10.
"-Co-8-P(O)R11R12" se refiere a un grupo fosforil alquilo Co-8 sustituido por R11 y R12, en donde R11 y R12 son cada uno opcionalmente los mismo o diferentes sustituyentes.
"THF" se refiere a tetrahidrofurano.
"DCM" se refiere a diclorometano.
"DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida.
"DIPEA" se refiere a diisopropiletilamina.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o la circunstancia descritos posteriormente pueden ocurrir, pero no es necesario que ocurran. Su significado incluye las instancias en las que el evento o la circunstancia ocurre o no. Por ejemplo, "heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo" significa que el grupo alquilo puede estar presente, pero no es necesario que esté presente. Su significado incluye los casos en los que heterociclilo está sustituido o sin sustituir por alquilo.
"Sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno, preferentemente hasta 5, y más preferentemente de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el grupo, cada uno de ellos está independientemente sustituido por el número correspondiente de sustituyentes. Aparentemente, los sustituyentes solo se colocan en sus posibles posiciones químicas, y los expertos en la técnica pueden determinar las posibles o imposibles sustituciones (mediante experimentos o teorías) sin hacer un esfuerzo excesivo. Por ejemplo, la combinación de amino o hidroxi que tiene hidrógeno libre y átomos de carbono que tienen enlaces insaturados (tales como olefínicos) puede ser inestable.
"Composición farmacéutica" se refiere a una mezcla que comprende uno o más de los compuestos descritos en este documento o las sales fisiológicas/farmacéuticas y otros componentes químicos, tales como portadores y excipientes fisiológicos/farmacéuticos. El propósito de la composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo, lo que ayudará a la absorción del principio activo, realizando así la actividad biológica.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención.
Las estructuras de los compuestos de la presente invención se identificaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o cromatografía líquida-espectrometría de masas (CL-EM). El desplazamiento químico de la RMN se expresa en 10'6 (ppm). La RMN se determinó mediante una máquina Bruker AVANCE-400, los disolventes para la determinación son dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6 ), metanol deuterado (CD3OD) y cloroformo deuterado (CDCh), y el patrón interno es tetrametilsilano (TMS).
La cromatografía líquida-espectrometría de masas (CL-EM) se determinó mediante un espectrómetro de masas Agilent 1200 Infinity Series. La HPLC se determinó en un instrumento de cromatografía líquida de alta presión Agilent 1200DAD (columna cromatográfica Sunfire C18 de 150x4,6 mm) y un instrumento de cromatografía líquida de alta presión Waters 2695-2996 (columna cromatográfica Gimini C18 de 150x4,6 mm).
Para la cromatografía en gel de sílice de capa fina (TLC), se usó una placa de gel de sílice Yantai Huanghai HSGF254 o Qingdao GF254. La dimensión de las placas utilizadas en TLC fue de 0,15 mm a 0,2 mm, y la dimensión de las placas utilizadas en la purificación del producto fue de 0,4 mm a 0,5 mm. La cromatografía en columna usó generalmente gel de sílice de malla 200 a 300 Yantai Huanghai como portador.
Los materiales de partida usados en los ejemplos de la presente invención son conocidos y están disponibles comercialmente, o pueden sintetizarse adoptando o de acuerdo con el método conocido en la técnica.
A menos que se indique otra cosa, todas las reacciones de la presente invención se llevan a cabo bajo agitación magnética continua en una atmósfera seca de nitrógeno o argón, el disolvente está seco y la temperatura de reacción está en grados Celsius.
Preparación del intermedio
1. Intermedio 1: preparación de 2-(difluorometoxi)-4-fluoronitrobenceno
Figure imgf000024_0001
Se disolvieron 5-fluoro-2-nitrofenol (3,0 g, 19,1 mmol) y carbonato potásico (5,28 g, 38,2 mmol) en DMF, seguido de la adición de clorodifluoroacetato sódico (4,37 g, 28,6 mmol). La solución de reacción se calentó hasta 100 °C en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 16 horas, después se concentró. Se añadieron H2O (50 ml) y metil ferc-butil éter (50 ml) al residuo resultante para la extracción. La fase orgánica se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener 2-(difluorometoxi)-4-fluoronitrobenceno (3,0 g, 75 %).
2. Intermedio 2: preparación de 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitroanilina
Figure imgf000025_0001
Se disolvió 2-(difluorometoxi)-4-fluoronitrobenceno (3,0 g, 14,5 mmol) en metanol (30 ml), seguido de la adición de Pd/C (500 mg) y se hizo reaccionar en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la TLC mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para obtener un producto en bruto (1,7 g, 6 6 %). El producto en bruto se disolvió cuidadosamente en ácido sulfúrico concentrado (5 ml) en un baño de hielo. Después de que la mezcla de reacción se agitara para conseguir una solución transparente en un baño de hielo, se añadió lentamente nitrato potásico (1,1 g, 9,5 mmol) en lotes, y después, la reacción se agitó durante 3 horas en un baño de hielo. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se añadió lentamente a una solución acuosa saturada de carbonato sódico ( 1 0 0 ml). Después de que la reacción se interrumpiese, la fase acuosa se extrajo con metil ferc-butil éter (3x20 ml), después la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por columna ultrarrápida sobre gel de sílice para obtener 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitroanilina (2,0 g, 90 %).
3. Intermedio 3: preparación de 4-fluoro-1-nitro-2-(trifluorometoxi)benceno
Figure imgf000025_0002
Se disolvió 3-fluoro-trifluorometoxibenceno (20 g) en 40 ml de ácido sulfúrico concentrado en enfriamiento con agua helada. Se añadió nitrato potásico (28 g) con lotes con agitación rápida. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas, y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se vertió en 1 kg de hielo picado cuidadosamente, se agitó durante 30 minutos, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener 12 g de producto en bruto en forma de un líquido de color amarillento.
4. Intermedio 4: preparación de 4-fluoro-2-(trifluorometoxi)anilina
Figure imgf000025_0003
El producto en bruto (12 g) de 4-fluoro-1-nitro-2-(trifluorometoxi)benceno preparado en la etapa previa se disolvió en 100 ml de etanol anhidro, y después se añadió dihidrato de cloruro estannoso (25 g) en enfriamiento con agua helada. Se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico para ajustar el pH a aproximadamente 12. La solución de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener 4-fluoro-2-(trifluorometoxi)anilina en forma de un líquido oleoso de color amarillento (4,78 g, 46 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 6,94 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 5,4, 8 , 8 Hz, 1H), 3,87-3,59 (a, 2H).
5. Intermedio 5: preparación de 4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoxi)anilina
Figure imgf000025_0004
Se disolvió 4-fluoro-2-(trifluorometoxi)anilina (2,5 g) en ácido sulfúrico concentrado (10 ml) en enfriamiento con agua helada, seguido de la adición de nitrato potásico (3 g), y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, y se añadió una solución acuosa 3 N de hidróxido sódico para ajustar el pH a aproximadamente 10. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener 4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoxi)anilina (1,79 g, 58 %).
6. Intermedio 6 : preparación de 6 -metoxM-metiMH-indol
Figure imgf000026_0001
Se disolvió 1H-indol-6-ol (1 g, 7,51 mmol) en DMF anhidra (20 ml), y se añadió NaH (900 mg, 22,53 mmol) en lotes en un baño de hielo. La reacción se agitó en un baño de hielo durante 20 minutos, después se añadió gota a gota y lentamente yoduro de metilo (2,67 g, 18,78 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas en un baño de hielo. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la reacción se interrumpió con NH4Cl saturado (40 ml) en un baño de hielo y se extrajo con metil ferc-butil éter (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 mlx2), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por columna ultrarrápida sobre gel de sílice para obtener el producto 6 -metoxM-metiMH-indol (1,1 g, 90 %).
7. Intermedio 7: preparación de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol
Figure imgf000026_0002
Se disolvieron N-metilindol (300 mg, 2,29 mmol), 2,4-dicloropirimidina (340 mg, 2,30 mmol) y tricloruro de aluminio anhidro (460 mg, 3,43 mmol) en etilenglicol dimetil éter (12 ml). La reacción se calentó a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 3 horas. Después de que la reacción se completase, la solución de reacción se vertió en una mezcla de hielo-agua (aproximadamente 50 ml) y se extrajo con metil ferc-butil éter (20 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener el producto 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol (400 mg, 72 %).
8. Intermedio 8 : preparación de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-6-metoxi-1-metil-1H-indol
Figure imgf000026_0003
Se disolvieron 6 -metoxM-metiMH-indol (300 mg, 1,86 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (330 mg, 2,23 mmol) en etilenglicol dimetil éter (10 ml), seguido de la adición de tricloruro de aluminio anhidro (500 mg, 3,72 mmol). La reacción se calentó a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 3 horas. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en una mezcla de hielo-agua (aproximadamente 50 ml) y se extrajo con metil ferc-butil éter (50 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con bicarbonato sódico saturado (30 mlx2) y H2O (30 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por columna ultrarrápida sobre gel de sílice para obtener el producto 3-(2-cloropirimidin-4-il)-6-metoxi-1-metil-1H-indol (120 mg, 24 %).
9. Intermedio 9: preparación de 4-(2-(metilamino)etil)morfolin-3-ona
Figure imgf000026_0004
Se disolvieron (2-hidroxietil)(metil)carbamato en ferc-butilo (300 mg, 1,71 mmol) y trietilamina (350 mg, 3,42 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml). Se añadió cloruro de p-tolueno sulfonilo (490 mg, 2,57 mmol) en lotes a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml), HCl 1 N (10 ml) y H2O (10 ml x 2), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el producto en bruto, 4-metil bencenosulfonato de 2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)etilo (560 mg, 99 %), que se usó directamente en la siguiente etapa sin más procesamiento.
Se disolvió morfolin-3-ona (180,5 mg, 1,79 mmol) en DMF anhidra, Se añadió NaH (136 mg, 3,4 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó durante 10 minutos en un baño de hielo. Se añadió 2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)etil-4-metilbencenosulfonato (560 mg, 1,7 mmol) a la solución de reacción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con diclorometano (10 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró para obtener el producto en bruto, 4-(2-(metilamino)etil)morfolin-3-ona (150 mg, 98 %) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
10. Intermedio 10: preparación de 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-indol
Figure imgf000027_0001
Se disolvió indol (4,45 g, 38 mmol) en 100 ml de DMF y después se añadió hidruro sódico al 60 % (4,6 g, 113,9 mmol). Después de agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió gota a gota ((tercbutildimetilsilil)oxi)-2-bromoetilo (10 g, 41,81 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron, se concentraron para obtener un producto en bruto que se purificó por columna ultrarrápida sobre gel de sílice para obtener 1-(2-((terc-butildimetil-silil)oxi)etil)-1H-indol (9,54, 90 %).
11. Intermedio 11: preparación de 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000027_0002
Se disolvieron 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-indol (2 g, 7,26 mmol), 2,4-dicloropirimidina (1,2 g, 8,00 mmol) y tricloruro de aluminio (1,45 g, 10,89 mmol) en 30 ml de DME y la reacción se agitó a 75 °C durante una noche. Después de que la reacción se completase, la solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo tres veces con metil terc-butil éter. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para obtener el producto (1,1, 39 %).
12. Intermedio 12: preparación de 5-metoxi-1-metil-1H-indol
Figure imgf000027_0003
Se disolvió 5-metoxi-1H-indol (2,2 g, 15 mmol) en THF (30 ml), y la solución de reacción se enfrió a 0 °C antes de añadir NaH (0,9 g, 32 mmol) en agitación. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, y se añadió yoduro de metilo (4,2 g, 30 mmol) a la misma temperatura, y después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se detectase la desaparición del material de partida mediante CL-EM, la solución se ajustó a pH 3 con HCl (1 N ac.). Se retiró THF a presión reducida, después se añadió CH2Ch (60 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (Eluyente: PE-PE: EtOAc = 10:1) para obtener 5-metoxi-1-metil-1H-indol (0,9 g, 35 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,34 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 162,2 [M+H]+.
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1: preparación de N-(4-(difluorometoxi)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: preparación de 2-(difluorometoxi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N4-metil-N1-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000028_0002
Se disolvió W-(2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (250 mg, 0,58 mmol) en DMF, seguido de la adición de diisopropiletilamina (150 mg, 1,16 mmol) y trimetiletilendiamina (120 mg, 1,16 mmol). La reacción se calentó hasta 120 °C por microondas y se hizo reaccionar durante 30 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró a sequedad. El residuo resultante se extrajo con diclorometano (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto 2-(difluorometoxi)-W4-(2-(dimetilamino)etil)-W4-metil-W1-(4-(1-metil-1H-ind ol-3-il)pirimidin-2-il)-5-nitrobenceno-1,4-diamina (150 mg, 50 %).
Etapa 2: 5-(difluorometoxi)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000028_0003
Se disolvió 2-(difluorometoxi)-W4-(2-(dimetilamino)etil)-W4-metil-W1-(4-(1-metil-1H -indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-nitrobenceno-1,4-diamina (60 mg, 0,12 mmol) en metanol, seguido de la adición de Pd/C (10 mg), y después la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución se filtró y el filtrado se concentró para obtener el producto 5-(difluorometoxi)-W1-(2-(dimetilamino)etil)-W1-metil-W4-(4-(1-metil-1H-ind ol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina (55 mg, 95 %) que se usó directamente en la siguiente reacción.
Etapa 3: N-(4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000028_0004
Se disolvieron 5-(difluorometoxi)-W1-(2-(dimetilamino)etil)-W1-metil-W4-(4-(1-metil-1H -indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina (55 mg, 0,11 mmol) y trietilamina (58 mg, 0,57 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml). Después de que la solución de reacción se agitase durante 10 minutos en un baño de hielo-agua, se añadió gota a gota y lentamente cloruro de acriloílo (0,17 ml, 1 M en THF). La reacción se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl (3 ml) y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto N-(4-(di-fluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida (12,3 mg, 20 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,17 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 6 ,8 , 1,9 Hz, 1H), 7,25 -7,13 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,66-6,20 (m, 3H), 5,74-5,58 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,27 (s, 2H), 2,22 (s, 6 H);
EM m/z (IEN): 536,2 [M+H]+.
Ejemplo 2: preparación de N-(4-(difluorometoxi)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000029_0001
Etapa 1: preparación de N-(2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000029_0002
Se disolvieron 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol (250 mg, 1,0 mmol), 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitroanilina (230 mg, 1,0 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (200 mg, 1,1 mmol) en 2-pentanol (2 ml). La reacción se calentó hasta 120 °C por microondas y se hizo reaccionar durante 1 hora. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente de manera natural y se precipitó un sólido de color oscuro. El sólido se filtró, y la torta de filtro se lavó con metanol (1 ml) y metil ferc-butil éter (1 ml) para obtener el producto en bruto N-(2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (250 mg).
Etapa 2: preparación de N-(2-(difluorometoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000029_0003
Se disolvieron N-(2-(difluorometoxi) 4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (150 mg, 0,35 mmol) y metilpiperazina (105 mg, 1,05 mmol) en DMF (2 ml). La reacción se calentó hasta 120 °C por microondas y se hizo reaccionar durante 30 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener N-(2-(difluorometoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (50 mg, 28 %).
Etapa 3: preparación de 6-(difluorometoxi)-N1-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benceno-1,3-diamina
Se disolvió W-(2-(d¡fluorometox¡)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-5-n¡trofen¡l)-4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (50 mg, 98,0 pmmol) en metanol (10 ml) y después se añad¡ó Pd/C (10 mg). Se llevó a cabo una reacc¡ón de h¡drogenac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Después de que la CLEM mostrase la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te, y el f¡ltrado se concentró para obtener el producto en bruto, 6 -(d¡fluorometox¡)-W1-(4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)benceno1,3-d¡am¡na (40 mg, 85% ) que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente reacc¡ón.
Etapa 4: preparac¡ón de N-(4-(d¡fluorometox¡)-5-((4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)acr¡lam¡da
Figure imgf000030_0001
Se d¡solv¡eron 6 -(d¡fluorometox¡)-N 1-(4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-(4-met¡lp ¡peraz¡n-1-¡l)benceno1,3-d¡am¡na (40 mg, 83,4 pmol) y tr¡et¡lam¡na (50 mg, 0,50 mmol) en tetrah¡drofurano anh¡dro (15 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos en un baño de h¡elo y se añad¡ó lentamente cloruro de acr¡loílo (0,15 ml, 0,15 mmol, 1 M en THF). La reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas en un baño de h¡elo y se ¡nterrump¡ó con NH4Cl saturado (5 ml) después de que la CLEM mostrase la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró y la soluc¡ón acuosa restante se extrajo con d¡clorometano (10 mlx3). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía de capa f¡na preparat¡va para obtener N-(4-(d¡fluorometox¡)-5-((4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)acr¡lam¡da (12 mg, 27 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,76 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,05-7,97 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,64-6,20 (m, 3H), 5,75 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,90 (s, 4H), 2,68 (s, 4H), 2,41 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 534,3 [M+H]+.
Ejemplo 3: preparac¡ón de W-(4-(d¡fluorometox¡)-2-(met¡l(2-(3-carbon¡lmorfol¡no)et¡l)am¡no)-5-((4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2 -¡l)am¡no)fen¡l)acr¡lam¡da
Figure imgf000030_0002
Etapa 1: preparac¡ón de 4-(2-((5-(d¡fluorometox¡)-4-((4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-n¡trofen¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)morfol¡n-3-ona
Figure imgf000030_0003
Se d¡solv¡eron W-(2-(d¡fluorometox¡) 4-fluoro-5-n¡trofen¡l)-4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (200 mg, 0,46 mmol), 4-(2-(met¡lam¡no)et¡l)morfol¡n-3-ona (110 mg, 0,69 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (180 mg, 1,4 mmol) en DMF. La reacc¡ón se calentó hasta 120 °C por m¡croondas durante 30 m¡n. Después de que la CLEM mostrase la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía de capa f¡na preparat¡va para obtener el producto 4-(2-((5-(d¡fluorometox¡)-4-((4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-n¡trofen¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)morfol¡n-3-ona (100 mg, 38 %).
Etapa 2: preparac¡ón de 4-(2-((2-am¡no-5-(d¡fluorometox¡)-4-((4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)fen¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)morfol¡n-3-ona
Figure imgf000031_0001
Se disolvió 4-(2-((5-(difluorometoxi)-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-nitrofenil)(metil)amino)etil)morfolin-3-ona (100 mg, 0,17 mmol) en metanol (5 ml), seguido de la adición de Pd/C (10 mg). Se llevó a cabo una reacción de hidrogenación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró para obtener el producto 4-(2-((2-amino-5-(difluorometoxi)-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)(metil)amino)etil)morfolin-3-ona (40 mg, 40 %).
Etapa 3: preparación de N-(4-(difluorometoxi)-2-(metil(2-(3-carbonilmorfolino)etil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2 -il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000031_0002
Se disolvieron 4-(2-((2-amino-5-(difluorometoxi)-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)(metil)amino)etil)morfolin-3-ona (40 mg, 74,4 pmmol) y trietilamina (40 mg, 0,37 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml). La reacción se agitó durante 10 minutos en un baño de hielo, y se añadió lentamente cloruro de acriloílo (0,1 ml, 100 p mol, 1 M en THF) en un baño de hielo. La reacción se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo, después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la reacción se interrumpió con NH4Cl saturado (5 ml). La solución de reacción se concentró, después la solución acuosa restante se extrajo con diclorometano (5 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto W-(4-(difluorometoxi)-2-(metil(2-(3-carbonilmorfolino)etil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida (10 mg, 23 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,79 (s, 1H), 8,83 (d, J = 44,6 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,71-6,30 (m, 3H), 5,74 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (dd, J = 5,7, 4,5 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,24-3,19 (m, 2H), 3,05 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 592,3 [M+H]+.
Ejemplo 4: preparación de W-(4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000031_0003
Etapa 1: preparación de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-6-metoxi-1-metil-1H-indol
Figure imgf000031_0004
Se disolvieron 6-metoxi-1-metil-1H-indol (300 mg, 1,86 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (330 mg, 2,23 mmol) en etilenglicol dimetil éter (10 ml), después se añadió tricloruro de aluminio anhidro (500 mg, 3,72 mmol). La reacción se calentó hasta 60 °C en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 3 h. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en aproximadamente 50 ml de agua enfriada con hielo y se extrajo con metil íerc-butil éter (50 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con bicarbonato sódico saturado (30 mlx2) y H2O (30 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápido en columna sobre gel de sílice para obtener el producto 3-(2-cloropinmidin-4-il)-6-metoxi-1-metil-1H-indol (120 mg, 24 %).
Etapa 2: preparación de N-(2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-mtrofenil)-4-(6-metoxi-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000032_0001
Se disolvieron 3-(2-cloropirimidin-4-il)-6-metoxi-1-metil-1H-indol (120 mg, 0,44 mmol), 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitroanilina (120 mg, 0,53 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (110 mg, 0,57 mmol) en 2-pentanol (5 ml). La reacción se calentó hasta 120 °C y se agitó durante 16 horas. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró y se extrajo con DCM (10 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La fase orgánica se secó y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el producto en bruto, N-(2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(6-metoxi-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (200 mg, 98% ) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: preparación de 2-(difluorometoxi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N1-(4-(6-metoxi-(1-metil-1H -indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000032_0002
Se disolvieron N-(2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(6-metoxi-(1-metil-1H-indol -3-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,21 mmol), trietilamina (100 mg, 0,98 mmol) y trimetiletilendiamina (60 mg, 0,59 mmol) en DMF (1 ml). La reacción se calentó hasta 120 °C por microondas y se agitó durante 30 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto 2-(difluorometoxi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N1-(4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (20 mg, 18 %).
Etapa 4: preparación de 5-(difluorometoxi)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000032_0003
Se disolvió 2-(difluorometoxi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N1-(4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-W4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (20 mg, 36,9 pmol) en metanol (5 ml), después se añadió Pd/C (10 mg). Se llevó a cabo una reacción de hidrogenación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró para obtener el producto, 5-(difluorometoxi)-W1-(2-(dimetilamino)etil)-W4-(4-(6-metoxi-1-metN-1H-ind ol-3-il)pinmidin-2-il)-A/1-metilbenceno-1,2,4-triamina (15 mg, 80 %) que se usó directamente en la siguiente reacción.
Etapa 5: preparación de N-(4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenN)acrilamida
Figure imgf000033_0001
Se disolvieron 5-(d¡fluorometox¡)-W1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-W4-(4-(6-metox¡-1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W1-metilbenceno-1,2,4-triamina (15 mg, 29,4 jmmol) y tr¡et¡lam¡na (50 mg) en tetrah¡drofurano anh¡dro (15 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos en un baño de h¡elo, y después se añad¡ó lentamente cloruro de acr¡loílo (0,1 ml, 100 |jmol, 1 M en THF) en un baño de h¡elo. La reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos en un baño de h¡elo y se ¡nterrump¡ó con NH4Cl saturado (5 ml) después de que la CLEM mostrase la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró y la soluc¡ón acuosa restante se extrajo con d¡clorometano (5 mlx3). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía de capa f¡na preparat¡va para obtener el producto W-(4-(d¡fluorometox¡)-2-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)(met¡l)am¡no)-5-((4-(6-metox¡-1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)fen¡l)acr¡lam¡da (5,0 mg, 30 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 810,01 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 83,2, 64,3 Hz, 3H), 5,63 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 1,89 (d, J = 5,9 Hz, 2H);
EM m/z (IEN): 566,2 [M+H]+.
Ejemplo 5: preparac¡ón de N-(5-((5-cloro-4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-4-(d¡fluorometox¡)-2-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)(met¡l)am¡no)fen¡l)acr¡lam¡da
Figure imgf000033_0002
El método de preparac¡ón de N-(5-((5-cloro-4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-4-(d¡fluorometox¡) -2-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)(met¡l)am¡no)fen¡l)acr¡lam¡da fue s¡m¡lar al del Ejemplo 1.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,41 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,60-7,18 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,66­ 6,20 (m, 3H), 5,74-5,58 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,27 (s, 2H), 2,22 (s, 6H);
EM m/z (IEN): 571,0 [M+H]+.
Ejemplo 6: preparac¡ón de N-(4-(d¡fluorometox¡)-2-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)(met¡l)am¡no)-5-((4-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)fen¡l)acr¡lam¡da
Figure imgf000033_0003
Etapa 1: preparac¡ón de 2-(3-(2-((2-(d¡fluorometox¡)-4-fluoro-5-n¡trofen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-¡n dol-1-¡l)etan-1-ol
Figure imgf000034_0001
Se disolvieron 1-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol (619 mg, 1,595 mmol), 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitroanilina (322 mg, 1,45 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (276 mg, 1,45 mmol) en 2-pentanol (5 ml). La reacción se calentó hasta 120 °C durante una noche. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente de manera natural y se precipitó un sólido de color oscuro. El sólido se filtró y la torta de filtro se lavó con metanol (1 ml) y metil ferc-butil éter (1 ml) para obtener el producto 2-(3-(2-((2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ol (135 mg, 20%).
Etapa 2: preparación de 2-(3-(2-((2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-etan-1-ol
Figure imgf000034_0002
Se disolvió 2-(3-(2-((2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-i ndol-1-il)etan-1-ol (130 mg, 0,283 mmol) en 2 ml de DMF, después se añadieron trietilamina (87 mg, 0,849 mmol) y trimetiletilendiamina (87 mg, 0,849 mmol). La reacción se calentó hasta 120 °C por microondas y se agitó durante 30 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto (131 mg, 90 %).
Etapa 3: preparación de 2-(3-(2-((5-amino-2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino) fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ol
Figure imgf000034_0003
Se disolvió 2-(3-(2-((2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitro fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indoletan-1-ol (130 mg, 0,24 mmol) en metanol (5 ml) y después se añadió Pd/C (10 mg). La reacción se agitó durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para obtener el producto (104 mg, 85 %) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: preparación de N-(4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000035_0001
Se disolvieron 2-(3-(2-((5-amino-2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ol (97 mg, 0,19 mmol)and trietilamina (19 mg, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) y la reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos. Se añadió lentamente y gota a gota cloruro de acriloílo (0,6 ml, 1 M en THF). La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y se interrumpió con metanol después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción. La solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto N-(4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida (15 mg, 14 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,59 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35-7,16 (m, 5H), 7,01 (dd, J = 17,2, 10,0 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,37 (s, 1H), 2,93 (s, 6H), 2,81 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 566 [M+H]+.
Ejemplo 7: preparación de N-(5-((4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000035_0002
Etapa 1: preparación de N-(2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000035_0003
Se disolvieron 1-(3-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol-1-)etan-1-ona (735 mg, 2,71 mmol), 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitroanilina (600 mg, 2,71 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (514 mg, 2,71 mmol) en 2-pentanol (20 ml) y la reacción se calentó hasta 120 °C durante una noche. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente de manera natural y se precipitó un sólido de color oscuro. El sólido se filtró, y la torta de filtro se lavó con metanol (1 ml) y metil ferc-butil éter (1 ml) para obtener N-(2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (250 mg, 20 %).
E ta p a 2: p re p a ra c ió n d e N -(4 -(1 H - in d o l-3 - il) p ir im id in -2 - i l) 2 -(d if lu o ro m e to x i) -(2 -(d im e t i la m in o )e t il) -m e t i l-5 -n it ro b e n c e n o -1 ,4 -d ia m in a
Figure imgf000036_0001
Se disolvió N-(2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,241 mmol) en DMF (2 ml) y se añadieron trietilamina (73 mg, 0,72 mmol) y trimetiletilendiamina (74 mg, 0,72 mmol). La reacción se calentó hasta 120 °C por microondas y se agitó durante 30 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto (100 mg, 83 %).
Etapa 3: preparación de N-(4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N-(2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)acetamida
Figure imgf000036_0002
Se disolvió N-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-(difluorometoxi)-(2-(dimetilamino)etil)-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (100 mg, 0,20 mmol) en anhídrido acético (4 ml) y después se añadieron trietilamina (0,5 ml) y DMAP (3 mg, 0,02 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 30 minutos. Después, la solución de reacción se concentró y se extrajo tres veces con acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera saturada, se secó, se filtró y se concentró para obtener el producto en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: preparación de 1-(3-(2-((5-amino-2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino) fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000036_0003
N-(4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N-(2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)acetamida, que se obtuvo a partir de la reacción previa, se disolvió en metanol (5 ml), y se añadió Pd/C (15 mg), y después la reacción se agitó a 24 °C en una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna ultrarrápida para obtener el producto 1-(3-(2-((5-amino-2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ona (30 mg, 32 %).
E ta p a 5: p re p a ra c ió n d e N -(5 -(4 -(1 -a c e t i l-1 H - in d o l-3 - i l) p ir im id in -2 - i l) a m in o ) -4 -(d if lu o ro m e to x i) -2 -( (2 -(d im e t i la m in o )e t i l) (m e t i l)a m in o ) fe n il)a c r i la m id a
Figure imgf000037_0001
Se disolvieron 1-(3-(2-((5-amino-2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ona (30 mg, 0,059 mmol) y trietilamina (6 mg, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml). La reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos y se añadió lentamente cloruro de acriloílo (0,2 ml, 1 M en THF). La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y se interrumpió con metanol después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción. La solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto N-(5-(4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(di-fluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)acrilamida (15 mg, 45 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,81 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,54-6,33 (m, 3H), 6,22-6,04 (m, 2H), 5,82 (dd, J = 4,0 Hz,1H), 5,69 (dd, J = 4,0 Hz, 1H), 3,07-3,02 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,92-2,76 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,53 (s, 6H);
EM m/z (IEN): 564 [M+H]+.
Ejemplo 8: preparación de N-(5-((4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetil amino)etil)(metil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000037_0002
Se disolvió N-(5-((4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)acrilamida (12 mg, 0,021 mmol) en metanol (2 ml), y después se añadió una solución acuosa de carbonato sódico 1 N (1 ml). La solución se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener el producto N-(5-((4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)acrilamida (4 mg, 36,4 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,54 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,38-8,04 (m, 3H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,31-7,15 (m, 3H), 6,87 (ddd, J = 40,9, 27,6, 6,5 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,36 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,56-3,47 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,82 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 522 [M+H]+.
Ejemplo 9: preparación de N-(5-((4-(6-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000037_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(6-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 4.
Ejemplo 10: preparación de N-(4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil-6-(isopropilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000038_0001
El método de preparación de N-(4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil-6-(isopropilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 4.
Ejemplo 11: preparación de N-(4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-(dimetilfosforil)-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000038_0002
Etapa 1: preparación de óxido de (3-(2-((2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)dimetilfosfina
Figure imgf000038_0003
Se disolvieron N1-(4-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-(difluorometoxi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (50 mg, 84,6 |jmol), óxido de dimetilfosfina (66,1 mg, 0,85 mmol), acetato de paladio (10 mg), trietilamina (0,25 ml) y X-Phos (20 mg) en DMF (2 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno para retirar oxígeno durante 10 minutos y se calentó hasta 130 °C por microondas durante 1 hora. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener óxido de (3-(2-((2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil) amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)dimetilfosfina (40 mg, 80 %).
Etapa 2: preparación de óxido de (3-(2-((5-amino-2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)dimetilfosfina
Figure imgf000038_0004
Se disolvió óxido de 3-(2-((2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)dimetilfosfina (40 mg, 68,1 jm ol) en metanol (5 ml) y después se añadió Pd/C (10 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 10 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para obtener óxido de (3-(2-((5-amino-2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)dimetilfosfina (15 mg, 27 %).
Etapa 3: preparación de N-(4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-(dimetilfosforil)-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000039_0001
Se disolvieron óxido de (3-(2-((5-amino-2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)dimetilfosfina (15 mg, 26,9 |jmol) y trietilamina (0,1 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución de reacción se enfrió de -10 a -5 °C. Se añadió lentamente cloruro de acriloílo (0,1 ml, 1 M en THF) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó de -10 a -5 °C durante 30 minutos. Una vez finalizada la reacción, se añadió metanol (3 ml) y la solución de reacción se agitó adicionalmente durante 10 minutos, y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa seguido de cromatografía en columna de fase inversa para obtener N-(4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-(dimetil fosforil)-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida (3,5 mg, 21 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,67 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 10,6, 8,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,97 (t, J = 73,2 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 16,9, 10,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 16,9, 1,7 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 10,0, 1,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,53 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,82 (s, 3H), 1,86 (d, J = 13,3 Hz, 6H);
EM m/z (IEN): 612,3 [M+H]+.
Ejemplo 12: preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000039_0002
Etapa 1: preparación de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-ciclopropil-1H-indol
Figure imgf000039_0003
Se disolvieron 1-ciclopropil-1H-indol (140 mg, 0,89 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (170 mg, 1,14 mmol) en etilenglicol dimetil éter (10 ml) y después se añadió cloruro de aluminio anhidro aluminio (180 mg, 1,35 mmol). La reacción se calentó hasta 100 °C durante una noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (30 ml) y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 8: 1) para obtener 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-ciclopropil-1H-indol (80 mg, 80 %). EM m/z (IEN): 270,1 [M+H]+.
Etapa 2: preparación de 4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)-N-(2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina
Figure imgf000039_0004
Se disolvieron 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-ciclopropiMH-indol (80 mg, 0,29 mmol) y 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitroanilina (64 mg, 0,29 mmol) en 2-pentanol. La mezcla se calentó durante 1 hora por microondas y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener 4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)-N-(2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (76 mg).
EM m/z (IEN): 456,1 [M+H]+.
Etapa 3: preparación de N1-(4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-(difluorometoxi)-N4-(2-(di metil-amino)etil)-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000040_0001
Se disolvió 4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)-N-(2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (76 mg) en N,N-dimetilacetamida y después se añadió trimetiletilendiamina (0,1 g). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó para obtener N 1-(4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-(difluorometoxi)-N4-(2-(di metilamino)etil)-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (50 mg). EM m/z (IEN): 538,3 [M+H]+.
Etapa 4: preparación de N4-(4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-(difluorometoxi)-N1-(2-(dimetil-amino)etil)-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000040_0002
Se disolvió N1-(4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-(difluorometoxi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (50 mg) en 6 ml de un disolvente mezcla de etanol-agua (5: 1), después se añadieron 65 mg de polvo de hierro y 50 mg de cloruro de amonio. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se recogió. El filtrado se concentró a presión reducida para retirar etanol, seguido de la adición de agua y diclorometano-metanol (20:1). La fase orgánica se separó y se concentró para obtener el producto en bruto (20 mg).
EM m/z (IEN): 508,3 [M+H]+
Etapa 5: preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000040_0003
Se disolvió N4-(4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-(difluorometoxi)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (20 mg) en tetrahidrofurano anhidro. En una atmósfera de nitrógeno, se añadió DIPEA (0,1 ml)a 0 °C, y se añadió gota a gota una solución de cloruro de acriloílo 1 M en tetrahidrofurano (0,2 ml). La reacción se llevó a cabo a 0 °C durante 1 hora. Se añadieron agua y diclorometano se añadieron a la solución de reacción y la fase acuosa y la fase orgánica se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Después, las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. Se obtuvo un producto en bruto mediante cromatografía de capa fina. El producto en bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de fase inversa (agua: metanol = 25: 75) para obtener el producto final (6,2 mg).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,56 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,85 (d,1H), 3,62 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,82 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,14 (m, 2H);
RMN 19F (376 MHz, CD3OD) 5 -83,26;
EM m/z (IEN): 562,2 [M+H]+.
Ejemplo 13: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: preparación de 4-fluoro-1-nitro-2-(trifluorometoxi)benceno
Figure imgf000041_0002
Se disolvió 1-fluoro-3-(trifluorometoxi)benceno (7,5 g, 41,6 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (30 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente KNO3 (1,04 g, 10,25 mmol) en lotes. La temperatura interna se mantuvo por debajo de 5 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió una mezcla de hielo-agua (aproximadamente 50 ml). La solución de reacción se extrajo con metil ferc-butil éter (20x3 ml), y las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener 4-fluoro-1-nitro-2-(trifluorometoxi)benceno (4,0 g, 42 %). Etapa 2: preparación de 4-fluoro-2-(trifluorometoxi)anilina
Figure imgf000041_0003
Se disolvió 4-fluoro-1-nitro-2-(trifluorometoxi)benceno (4,0 g, 17,8 mmol) en metanol (50 ml) y después se añadió Pd/C (200 mg)añadió. La reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para obtener 4-fluoro-2-(trifluorometoxi)anilina (3,0 g, 86 %). Etapa 3: preparación de 4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoxi)anilina
Figure imgf000041_0004
Se disolvió 4-fluoro-2-(trifluorometoxi)anilina (2,0 g, 10,25 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (10 ml) y la mezcla se enfrió a -20 °C. Se añadió lentamente KNO3 (1,04 g, 10,25 mmol) en lotes. La temperatura interna se mantuvo por debajo de -10 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió una mezcla hielo-agua (aproximadamente 50 ml). La solución de reacción se extrajo con metil ferc-butil éter (20 ml x 3) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener 4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoxi)anilina (500 mg, 20 %).
E ta p a 4: p re p a ra c ió n d e N -(4 - f lu o ro -5 -n it ro -2 -( t r i f lu o ro m e to x i) fe n il) -4 -(1 -m e t i l-1 H - in d o l-3 - i l) p ir im id in -2 -a m in a
Figure imgf000042_0001
Se disolvieron 4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoxi)anilina (500 mg, 2.08 mmol), 3-(2-doropirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol (508 mg, 2.08 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (400 mg, 2.08 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml). La reacción se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 16 horas. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos y se filtró. La torta de filtro se lavó con metil t-butil éter para obtener el producto en bruto N-(4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoxi)fenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (400 mg, 43 %).
Etapa 5: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-nitro-5-(trifluorometoxi)benceno-1,4-diamina
Figure imgf000042_0002
Se disolvieron N-(4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoxi)fenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (400 mg, 0,89 mmol), N,N,N-trimetiletilendiamina (180 mg, 1,79 mmol) y trietilamina (1 ml) en DMF (5 ml). La reacción se calentó hasta 110 °C durante 2 horas. Después de que la CLEm mostrase la finalización de la reacción, se añadieron diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-nitro-5-(trifluorometoxi)benceno-1,4-diamina (80 mg, 17 %).
Etapa 6: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il-5-(trifluorometoxi)benceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000042_0003
Se disolvió N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-nitro-5-(trifluorometoxi)benceno-1,4-diamina (80 mg, 0,15 mmol) en metanol (5 ml) y después se añadió Pd/C (10 mg). La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para obtener N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-y 1-5-(trifluorometoxi)benceno-1,2,4-triamina (50 mg, 70 %) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 7: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida
Figure imgf000042_0004
Se disolvieron N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il-5-(trifluorometoxi)benceno-1,2,4-triamina (50 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (0,2 ml) en tetrahidrofurano (10 ml). La solución de reacción se enfrió de -10 a -5 °C. Se añadió lentamente cloruro de acriloílo (0,35 ml, 1 M en THF) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó de -10 a -5 °C durante 30 minutos. Una vez finalizada la reacción, se añadió metanol (3 ml) y la solución de reacción se agitó adicionalmente durante 10 minutos, y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa seguido de cromatografía en columna de fase inversa para obtener N-(2-((2-(dimetilamino)etilXmetil)amino)-5-((4-(1-metiMH-mdol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida (19,0 mg, 14 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,53 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 10,3, 1,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,51 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,82 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 554,2 [M+H]+.
Ejemplo 14: preparación de N-(5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il) -4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida
Figure imgf000043_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 2.
Ejemplo 15: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida
Figure imgf000043_0002
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 4.
Ejemplo 16: preparación de N-(5-((4-(6-ciano-1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida
Figure imgf000043_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(6-ciano-1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 4.
Ejemplo 17: preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida
Figure imgf000044_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 1.
Ejemplo 18: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(2-hidroxietil)-1H-mdol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida
Figure imgf000044_0002
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-y l)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 6.
Ejemplo 19: preparación de N-(5-((4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida
Figure imgf000044_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 4.
Ejemplo 20: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-(dimetilfosforil)-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida
Figure imgf000045_0001
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-(dimetilfosforil)-1-methy l-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 4.
Ejemplo 21: preparación de N-(4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamrno)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000045_0002
Etapa 1: preparación de 3-(2-((2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida
Figure imgf000045_0003
Se disolvió N-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-(difluorometoxi)-(2-(dimetilamino)etil)-metil-5-nitrofenil-1,4-diamina (100 mg, 0,201 mmol) en 10 ml de DMF, y la mezcla se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, seguido de la adición de hidruro sódico (24 mg, 0,603 mmol). Después de que la reacción se llevase a cabo durante 10 minutos a 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de dimetil-sulfamoílo (35 mg, 0,241 mmol). La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de templar, la reacción se añadió con diclorometano y agua, y se extrajo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener el producto (95 mg, 78 %). Etapa 2: preparación de 3-(2-((5-amino-2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida
Figure imgf000045_0004
Se disolvió 3-(2-((2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil 1H-indolo-1-sulfonamida en 5 ml de metanol, después se añadió Pd/C (15 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la reacción se filtró, y el filtrado se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener el producto (35 mg, 39 %). Etapa 3: preparación de N-(4-(difluorometoxi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000046_0001
Se disolvieron 3-(2-((5-amino-2-(difluorometoxi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)p henil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida (35 mg, 0,061 mmol) y trietilamina (18 mg, 0,183 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml). La solución de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos. Se añadió lentamente y gota a gota cloruro de acriloílo (0,2 ml, 1 M en THF). La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la reacción se interrumpió con metanol. La solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto (25 mg, 65 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,57 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,36-8,18 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33-7,18 (m, 2H), 7,16-6,58 (m, 2H), 6,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,96-5,77 (m, 1H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,89 (s, 6H), 2,78 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 629,2 [M+H]+.
Ejemplo 22: preparación de N-(5-((4-(6-ciclopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000046_0002
Etapa 1: preparación de 6-bromo-1-metil-1H-indol
Figure imgf000046_0003
A una solución de 6-bromo-1H-indol (3,00 g, 15,3 mmol) en DMF (30 ml),NaH (60 %, 734 mg, 18,4 mmol) se le añadió en un baño de hielo-agua y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 minutos. Después, se añadió gota a gota una solución de Mel (1,14 ml, 18,4 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadieron 100 ml de agua y la solución de reacción se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se lavó varias veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: PE puro) para obtener el compuesto del título 6-bromo-1-metil-1H-indol (2,70 g, 84 %).
Etapa 2: preparación de 6-ciclopropil-1-metil-1H-indol
Figure imgf000046_0004
Se mezclaron 6-bromo-1-metil-1H-indol (1,44 g, 6,85 mmol) y ácido ciclopropilborónico (1,18 g, 13,7 mmol) en un disolvente mezcla de tolueno (20 ml) y agua (3 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno para retirar oxígeno en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Después, se añadieron Pd (OAc) 2 (231 mg, 1,03 mmol) y fosfato potásico anhidro (4,37 g, 20,6 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos de nuevo. Finalmente, se añadió triciclohexilfosfina (769 mg, 2,74 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. En una atmósfera de nitrógeno, la solución de reacción se agitó durante una noche a 100 °C en un baño de aceite. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente orgánico se retiró por evaporación. Se añadieron EtOAc y agua y las dos fases se separaron. La fase de EtOAc se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: PE puro ) para obtener el compuesto del título 6-ciclopropil-1 -metil-1H-indol (770 mg, 66 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,46 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,80 (m, 2H).
Etapa 3: preparación de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-6-ciclopropil-1-metil-1H-indol
Figure imgf000047_0001
Se añadió FeCh (864 mg, 5,33 mmol) a una solución mezcla de 6-ciclopropil-1-metil-1H-indol (760 mg, 4,44 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (674 mg, 4,44 mmol) en etilenglicol dimetil éter (10 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a 60 °C. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron una gran cantidad de EtOAc y agua y las dos fases se separaron. La sustancia sin disolver se retiró a través de celite y después la fase acuosa se retiró. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyente: PE : EtOAc = 3: 1) para obtener el compuesto del título (533 mg, 42 %).
EM m/z (IEN): 284,2 [M+H]+.
Etapa 4: preparación de 4-(6-ciclopropil-1-metil-1lH-indol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina
Figure imgf000047_0002
Se mezclaron 3-(2-cloropirimidin-4-il)-6-ciclopropil-1-metil-1H-indol (533 mg, 1,88 mmol), 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (350 mg, 1,88 mmol) y TsOHH2O (429 mg, 2,25 mmol) en 2-pentanol (10 ml) y la reacción se llevó a cabo a 125 °C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla y filtrase, el sólido resultante se disolvió en CH2Ch, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 4-(6-ciclopropil-1-metil-1H-indol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)pirimi din-2-amina (750 mg, 92 %).
EM m/z (IEN): 434,2 [M+H]+.
Etapa 5: preparación de N1-(4-(6-ciclopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamin o)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000047_0003
Se disolvieron 4-(6-ciclopropil-1-metil-1H-indol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (647 mg,1,49 mmol), N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (229 mg, 2,24 mmol) y DIPEA (0,740 ml, 4,48 mmol) en DMA (10 ml) y la reacción se llevó a cabo a 85 °C durante 3 horas. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron agua y EtOAc y las dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó varias veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título N1-(4-(6-cidopropil-1-metil-1H-indo 1-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina en forma de un producto en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
EM m/z (IEN): 516,3 [M+H]+.
Etapa 6: preparación de N4-(4-(6-ciclopropiM-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000048_0001
Se mezclaron N1-(4-(6-ciclopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (1,4 g, un producto en bruto), reducido polvo de hierro (1,22 g, 21,7 mmol) y cloruro de amonio (100 mg, 1,90 mmol) en una solución de EtOH (30 ml) y agua (10 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo durante tres horas. Después de un periodo de refrigeración, se añadió una gran cantidad de EtOH y la sustancia sin disolver se retiró por filtración a través de celite. Se retiró EtOH a presión reducida. Después, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase de EtOAc se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna [eluyente: CH2Ch ^ CH2Ch:MeOH (que contenía amoniaco concentrado al 10%) = 17: 1] para obtener el compuesto del título N4-(4-(6-ciclopropil-1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (490 mg, rendimiento de dos etapas: 68 %).
EM m/z (IEN): 486,3 [M+H]+.
Etapa 7: preparación de N-(5-((4-(6-ciclopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000048_0002
Una solución de cloruro de acriloílo (22,0 mg, 0,247 mmol) en THF (1 ml) se añadió gota a gota a una solución de N4-(4-(6-ciclopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triaminain (80,0 mg, 0,164 mmol) y TEA (50,0 mg, 0,492 mmol) en THF (2 ml) en un baño de hielo-agua. Tras completarse la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La reacción se interrumpió con metanol, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (CH2Cl2 :MeOH:amoniaco concentrado = 100: 10: 1) para obtener el compuesto del título N-(5-((4-(6-ciclopropil-1 -metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida (45 mg, 51 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 10,1 (s a, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,39-6,44 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,06 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,78 (m, 2H);
EM m/z (IEN): 540,3 [M+H]+.
Ejemplo 23: preparación de N-(5-((4-(5-ciclopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
El método de preparación de N-(5-((4-(5-ciclopropil-1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 810,0 (s a, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,36 (m, 2H), 5,63 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,25 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,00 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,75 (m, 2H);
EM m/z (IEN): 540,4 [M+H]+.
Ejemplo 24: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000049_0001
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 810,09 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,36 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,20 (m, 8H);
EM m/z (IEN): 530,2 [M+H]+.
Ejemplo 25: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000049_0002
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 89,99 (d, J = 29,8 Hz, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,50-6,24 (m, 2H), 5,76-5,53 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,94-2,74 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,24 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H);
EM m/z (IEN): 530,3 [M+H]+.
Ejemplo 26: preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000049_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 89,78 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,74-7,55 (m, 2H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 16,8, 10,1 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,9, 1,9 Hz, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,80-5,59 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,55-3,34 (m, 1H), 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,57 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,42 (s, 6H), 1,24-1,17 (m, 2H), 1,14-1,04 (m, 2H);
EM m/z (IEN): 526,3 [M+H]+.
Ejemplo 27: preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(2-oxa-6-aza espiro[3,3]heptan-6-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000050_0001
El método de preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,76 (s, 1H), 8,32 (d, J = 26,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 20,7, 6,3 Hz, 1H), 8,11-7,97 (m, 1H), 7,48-7,36 (m, 1H), 7,36-7,24 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 25,1, 11,6 Hz, 1H), 6,44-6,30 (m, 1H), 6,24 (dd, J = 16,9, 10,0 Hz, 1H), 6,13-6,01 (m, 1H), 5,66 (dd, J = 9,9, 1,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 4H), 3,95-3,67 (m, 10H);
EM m/z (IEN): 497,2 [M+H]+.
Ejemplo 28: preparación de N-(5-((4-(5,6-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000050_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(5,6-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-y1)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 810,06 (s, 1H), 9,83-9,46 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 11,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,11-6,99 (m, 1H), 6,93 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,72-5,51 (m, 1H), 3,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,81 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,92-2,76 (m, 2H), 2,72-2,54 (m, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,36-1,07 (m, 2H); EM m/z (IEN): 536,2 [M+H]+.
Ejemplo 29: preparación de N-(5-((4-(4,6-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000050_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(4,6-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-y1)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 89,97 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,53-8,19 (m, 1H), 7,71-7,56 (m, 1H), 7,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (ddd, J = 11,9, 9,7, 2,1 Hz, 1H), 6,42-6,22 (m, 2H), 5,68­ 5,53 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,94-2,77 (m, 2H), 2,62 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,23 (s, 6H);
EM m/z (IEN): 536,2 [M+H]+.
Ejemplo 30: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(4,5,6,7-tetrafluor o-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000051_0001
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilammo)etilXmetil)amino)-4-metoxi-5-((4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
Ejemplo 31: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(l,5,6-trimetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000051_0002
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(1,5,6-trimetil-1H-in dol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
Ejemplo 32: preparación de N-(5-((4-(4,6-difluoro-1,7-dimetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000051_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(4,6-difluoro-1,7-dimetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
Ejemplo 33: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(5-fluoro-4,6-dimetoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000051_0004
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(5-fluoro-4,6-dimetoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
Ejemplo 34: preparación de N-(5-((4-(5,7-difluoro-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000052_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(5,7-difluoro-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
Ejemplo 35: preparación de N-(5-((4-(4,6-difluoro-5-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000052_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(4,6-difluoro-5-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
Ejemplo 36: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000052_0003
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
Ejemplo 37: preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-4,6-dimetil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000052_0004
El método de preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-4,6-dimetil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
Ejemplo 38: preparación de N-(5-((4-(1,5-diciclopropil-4,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2 -(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000053_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(1,5-dicidopropil-4,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(di metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
Ejemplo 39: preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-5, 7-difluoro-6-(oxetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000053_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-5,7-difluoro-6-(oxetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
Ejemplo 40: preparación de N-(5-((4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000053_0003
Etapa 1: preparación de 1-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indazol
Figure imgf000053_0004
2,4-dicloropirimidina (1,18 g, 8 mmol) y DMF (40 ml) se añadieron en un matraz de una boca de 100 ml. Se añadió NaH (0,4 g, 10 mmol) a la solución en lotes y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de enfriar a 0 °C, se añadió indazol (1,49 g, 12,6 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente en agitación lentamente y se hizo reaccionar durante 4 horas. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE / EA = 20/1) para obtener el producto del título 1-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indazol (450 mg, 26 %).
Etapa 2: preparación de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000054_0001
Se añadieron sucesivamente 1-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indazol (450 mg, 1,96 mmol), 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (363 mg, 1,96 mmol), ácido p-toluenosulfónico (336 mg, 1,96 mmol) y 2-pentanol (20 ml) en un matraz de una boca de 50 ml. La mezcla se agitó a 120 °C durante 5 horas y se concentró para obtener una mezcla de color negro que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 1 %/DCM) para obtener el compuesto del título N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-amina (200 mg, 27 %).
Etapa 3: preparación de N1-(4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N 4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000054_0002
Se añadieron sucesivamente N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-amina (200 mg, 0,53 mmol), trimetiletilendiamina (107 mg, 1,05 mmol), DIPEA (203 mg, 1,57 mmol) y DMF (8 ml) en un matraz de una boca de 50 ml. La solución de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora, se concentró y se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (MeOH al 5 %/DCM) para obtener el compuesto del título, N1 -(4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (300 mg, 60 %).
Etapa 4: preparación de N4-(4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N 1-metilbenceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000054_0003
Se añadieron sucesivamente N1-(4-(1H-indazoM-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (300 mg, 0,65 mmol), Pd al 5 %/C (100 mg) y metanol (50 ml) en un matraz de una boca de 50 ml. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de capa fina (MeOH al 5 %/DCM) para obtener el compuesto del título N4-(4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (110 mg, 30 %).
Etapa 5: preparación de N-(5-((4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000054_0004
Se añadieron sucesivamente N4-(4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (110 mg, 0,25 mmol), DIPEA (109 mg, 0,84 mmol) y THF (30 ml) en un matraz de una boca de 100 ml. Después de enfriar a 0 °C, se añadieron gota a gota 0,5 ml de cloruro de acriloílo (1 M en THF) y la solución de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. La reacción se interrumpió con metanol, se concentró y se purificó por cromatografía de capa fina (MeOH al 10 %/DCM) para obtener el compuesto del título N-(5-((4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil) amino)-4-metoxifenil)acrilamida (20 mg, 16 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 5,6, 3,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,23 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 2,79-2,61 (m, 5H), 2,66 (d, J = 12,3 Hz, 3H), 2,44 (s, 5H);
EM m/z (IEN): 487 [M+H]+.
Ejemplo 41: preparación de N-(2-((2-(dimetilammo)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(4-metoxi-1H-indazoM-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000055_0001
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilammo)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(4-metoxi-1H-indazoM-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,46 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 16,9, 10,0 Hz, 1H), 6,53-6,42 (m, 1H), 5,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,81 (s, 3H); EM m/z (IEN): 517,3 [M+H]+.
Ejemplo 42: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000055_0002
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1H-indaz ol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,35 (s, 1H), 8,23 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,9, 1,2 Hz, 1H), 5,87-5,79 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,79 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 517,3 [M+H]+.
Ejemplo 43: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000055_0003
Etapa 1: preparación de 5-metoxi-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indazol
Figure imgf000056_0001
Se disolvió 5-metoxMH-indazol (500 mg, 3,38 mmol) en DMF (10 ml). Se añadió NaH (148 mg, 3,72 mmol) a 0 °C, y después se añadió 4-doro-2-(metiltio)pirimidina (542 mg, 3,38 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 2 horas, se añadieron 30 ml de agua. La solución de reacción se filtró, se extrajo y se secó para obtener 5-metoxi-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indazol (850 mg, 92 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: preparación de 5-metoxi-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazol
Figure imgf000056_0002
Se disolvieron 5-metoxi-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indazol (850 mg, 3,125 mmol) en DCM (50 ml), después se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,68 g, 7,8125 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas, se extrajo con DCM y se purificó por cromatografía en columna para obtener 5-metoxi-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazol (400 mg, 42 %).
Etapa 3: preparación de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(5-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000056_0003
Se disolvieron 5-metoxi-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazol (100 mg, 0,329 mmol), 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (73 mg, 0,395 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (57 mg, 0,329 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). La solución de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, se añadió una cantidad apropiada de solución acuosa de bicarbonato sódico. La solución de reacción se filtró, se extrajo y se secó para obtener un sólido de color gris (200 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(5-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000056_0004
Se disolvieron N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(5-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-amina (120 mg, 0,122 mmol), DIPEA (47 mg, 0,658 mol), trimetiletilendiamina (37 mg, 0,366 mmol) en DMF (5 ml). La solución de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para obtener 30 mg de un sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5: N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(5-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N1-metil-benceno-1,2,4 triamina
Figure imgf000057_0001
El método de preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(5-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin -2-il)-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina fue similar al del Ejemplo 40.
Etapa 6: N-(2-((2-(dimetilamino)etNXmetil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxMH-mdazol-1-il)pirimidm-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000057_0002
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1H-indaz ol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,38 (s, 2H), 8,31 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 2H), 5,88 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,81 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 517 [M+H]+.
Ejemplo 44: preparación de N-(5-((4-(3-ciclopropil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000057_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(3-ciclopropil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino) etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,39 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 17,0, 7,1 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,55 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 2,39-2,29 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 4H);
EM m/z (IEN): 527,3 [M+H]+.
Ejemplo 45: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(4-metoxi-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000058_0001
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etilXmetil)amino)-4-metoxi-5-((4-(4-metoxi-1H-indazoM-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
Ejemplo 46: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000058_0002
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
Ejemplo 47: preparación de N-(5-((4-(5-ciclopropil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000058_0003
Etapa 1: preparación de 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol
Figure imgf000058_0004
Se disolvió 5-bromo-1H-indazol (2,0 g, 10 mmol) en DMF (15 ml) y se añadió NaH (480 mg, 12 mmol) a 0 °C. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos y después se enfrió a 0 °C. Después de añadirse hipoclorito de 2-(trimetilsilil)etilo (2,0 g, 12 mmol), la solución de reacción se agitó durante 2 horas, se inactivó con 30 ml de agua y se extrajo con metil ferc-butil éter (30 mlx3). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para obtener 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (2,0 g, 63 %).
Etapa 2: preparación de 5-ciclopropil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol
Figure imgf000058_0005
Se disolvieron 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (1,5 g, 4,6 mmol), ácido ciclopropilborónico (790 mg, 9,2 mmol) y fosfato potásico (3,0 g, 13,8 mmol) en una mezcla de tolueno y agua (30/10 ml). Después de la mezcla se purgó tres veces con nitrógeno, se añadieron acetato de paladio (103 mg, 0,46 mmol) y triciclohexil fosfina (258 mg, 0,92 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas, se interrumpió con 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para obtener 5-ciclopropil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (1,2 g, 89 %).
Etapa 3: preparación de 5-ciclopropil-1H-indazol
Figure imgf000059_0001
Se disolvió 5-ciclopropil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-)metil)-1H-indazol (1,2 g, 4,2 mmol) en diclorometano (30 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (12 ml) y la solución se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró a sequedad. El producto en bruto se disolvió en una mezcla de diclorometano (50 ml) y etilendiamina (18 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de añadirse 30 ml de agua, la solución de reacción se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para obtener 5-ciclopropil-1H-indazol (280 mg, 42 %).
Etapas 4 a 9: preparación de N-(5-((4-(5-ciclopropil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000059_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(5-ciclopropil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino) etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 43.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,26 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,49 (dd, J = 16,9, 9,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,9, 1,9 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 9,9, 1,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,46 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,69 (s, 3H), 2,00-1,88 (m, 1H), 0,97­ 0,89 (m, 2H), 0,67-0,59 (m, 2H);
EM m/z (IEN): 527,3 [M+H]+.
Ejemplo 48: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000059_0003
El método de preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,49 (s, 1H), 8,20 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,86 (s, 6H), 2,69 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 551 [M+H]+.
Ejemplo 49: preparación de N-(2-((2-(dimetNamino)etN)(metN)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1H-indazoM-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000060_0001
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,79 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11-8,03 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,12-7,04 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,47 (s, 2H), 5,92-5,80 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,32-3,29 (m, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,76 (s, 3H); EM m/z (IEN): 585 [M+H]+.
Ejemplo 50: preparación de N-(5-((4-(5-ciano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000060_0002
Se disolvió 4-fluoro-3-formilbenzonitrilo (25 g, 16,78 mmol) en 100 ml de hidrato de hidrazina (85 %). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se purificó por cromatografía en columna para obtener 1H-indazol-5-carbonitrilo (2,1 g, 87 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 813,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H); EM m/z (IEN): 144 [M+H]+.
Etapas 2 a 6: preparación de N-(5-((4-(5-ciano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000061_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(5-ciano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil) (metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,77-8,68 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,47-8,41 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,80 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 512 [M+H]+.
Ejemplo 51: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-ciano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetil amino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000061_0002
El método de preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-ciano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 50.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,59-6,37 (m, 2H), 5,96-5,86 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,50 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,72 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 546 [M+H]+
Ejemplo 52: preparación de N-(5-((4-(5-ciano-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000061_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(5-ciano-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 50.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,88 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,75-7,60 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,51 (s, 2H), 5,91 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,75 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 580 [M+H]+.
Ejemplo 53: preparación de N-(5-((4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: preparación de 1-(4,5-dimetoxi-2-nitrofenil)etan-1-ona
Figure imgf000062_0002
Se añadió 1-(3, 4-dimetoxifenil)etan-1-ona (10 g) a anhídrido acético (30 ml). Después de que la solución se enfriase a 0 °C, se añadieron gota a gota una mezcla de ácido nítrico (200 ml) y anhídrido acético (10 ml). Tras completarse la adición, la solución de reacción se agitó durante 4 horas, se vertió en 1 l de agua enfriada con hielo, se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener 1-(4,5-dimetoxi-2-nitrofenil)etan-1-ona (8 g, 67 %).
Etapa 2: preparación de 1-(4,5-dimetoxi-2-aminofenil)etan-1-ona
Figure imgf000062_0003
Se añadieron 1-(4,5-dimetoxi-2-nitrofenil)etan-1-ona (8 g) y polvo de hierro (20 g) a una mezcla de HOAc (70 ml), agua (100 ml) y EtOAc (20 ml). La reacción se llevó a cabo a 100 °C durante 2 horas y el pH se ajustó a 7 con una solución acuosa de bicarbonato sódico. La solución de reacción se añadió con 400 ml de acetato de etilo, se filtró, se concentró. El residuo resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo-éter de petróleo para obtener 1-(4,5-dimetoxi-2-aminofenil)etan-1-ona (1,37 g, 30 %).
Etapa 3: preparación de oxima de 1-(2-amino-dimetoxifenil)etan-1-ona
Figure imgf000062_0004
Se añadieron 1-(4,5-dimetoxi-2-aminofenil)etan-1-ona (800 mg, 4,1 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (880 mg, 12,3 mmol) y NaOH (1,31 g, 32,8 mmol) a 6 ml de solución acuosa de etanol (85 %). La solución de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora, se concentró, se extrajo con acetato de etilo y se volvió a cristalizar a partir de acetato de etiloéter de petróleo para obtener oxima de 1-(2-amino-dimetoxifenil)etan-1-ona (500 mg, 58 %).
Etapa 4: preparación de 5,6-dimetoxi-3-metil-1H-indazol
Figure imgf000062_0005
Se añadieron oxima de 1-(2-amino-dimetoxifenil)etan-1-ona (450 mg, 2,14 mmol) y trietilamina (432 mg, 4,28 mmol) en DCM (15 ml) y se añadieron gota a gota 0,2 ml de cloruro de metanosulfonilo a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para obtener 5,6-dimetoxi-3-metil-1H-indazol (200 mg, 37 %).
Etapas 5 a 10: preparación de N-(5-((4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(di metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000063_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(5,6-dimetoxi-3-metiMH-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,00 (s, 1H), 7,91-7,80 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,32 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,77-3,67 (m, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,67 (s, 2H), 2,41 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 561 [M+1]+.
Ejemplo 54: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000063_0002
Etapa 1: preparación de 6-metoxi-3-metil-1H-indazol
Figure imgf000063_0003
Se disolvió 1-(2-fluoro-4-metoxifenil)etan-1-ona (2 g, 11,9 mmol) en 5 ml de una mezcla de hidrato de hidrazina (85 %) y NMP (15 ml). La mezcla se agitó a 120 °C durante 24 horas y se purificó por cromatografía en columna para obtener 6-metoxi-3-metil-1H-indazol (1,5 g, 78 %).
Etapas 2 a 7: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000064_0001
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-3-metiMH-indazoM-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 47.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,25-8,13 (m, 1H), 8,11-8,00 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,69-6,56 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 2,58 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 531 [M+1]+.
Ejemplo 55: preparación de N-(5-((4-(6-ciano-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetil amino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000064_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(6-ciano-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
Ejemplo 56: preparación de N-(5-((4-(5-ciano-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetil amino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000064_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(5-ciano-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,67-8,55 (m, 1H), 8,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 7,9, 5,9 Hz, 2H), 5,91 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,38 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 2,64 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 526 [M+H]+.
Ejemplo 57: preparación de N-(5-((4-(5,6-difluoro-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000065_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(5,6-difluoro-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimethy lamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
Ejemplo 58: preparación de N-(5-((4-(5,7-difluoro-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000065_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(5,7-difluoro-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimethy lamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
Ejemplo 59: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000065_0003
Etapa 1: preparación de 2-cloro-N-(4-metoxi-2-nitrofenil)pirimidin-4-amina
Figure imgf000065_0004
Se añadió 2-cloropirimidin-4-amina (518,2 mg, 4 mmol) y DMF (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. En protección de N2 , la mezcla se enfrió a 0 °C con un baño de hielo-sal, y después, se añadió NaH (295 mg, 8 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió 1-fluoro-4-metoxi-2-nitrobenceno (684,5 mg, 4 mmol) y la solución de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. En un baño de hielo-sal, se añadieron 30 ml de agua y se precipitó un sólido. El sólido se filtró y la torta de filtro se disolvió en diclorometano. La solución se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener 2-cloro-N-(4-metoxi-2-nitrofenil)pirimidin-4-amina (1 g, 89 %).
EM m/z (IEN): 281,0 [M+H]+
Etapa 2: preparación de N1-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metoxibenceno-1,2-diamina
Figure imgf000066_0001
Se añadieron 2-doro-N-(4-metoxi-2-nitrofenil)pirimidin-4-amina, etanol (15 ml) y agua (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml, seguido de la adición de polvo de hierro (1,37 g, 24,5 mmol) y cloruro de amonio (131,5 mg, 2,5 mmol). La reacción se llevó a cabo a 80 °C durante 3 h antes de que la mezcla se filtrara y se concentró. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se añadieron 30 ml de agua, después se separaron dos fases. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para obtener N1-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metoxibenceno-1,2-diamina (676,9 mg, 77 %).
EM m/z (IEN): 251,1 [M+H]+.
Etapa 3: preparación de 1-(2-cloropirimidin-4-il)-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000066_0002
Se añadieron N1-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metoxibenceno-1,2-diamina (300 mg, 1,2 mmol), etanol (10 ml) y tri metil ortoformiato (1,0 g, 9,6 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (20 mg, 0,12 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y la reacción se llevó a cabo a 80 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se sometió una columna cromatografía para obtener 1 -(2-cloropirimidin-4-il)-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol (195 mg, 62 %).
EM m/z (IEN): 261,1 [M+H]+.
Etapa 4: preparación de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000066_0003
Se añadieron 1-(2-cloropirimidin-4-il)-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol (195 mg, 0,75 mmol), 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (140 mg, 0,75 mmol), p-toluenosulfónico (129 mg, 0,75 mmol) y 2-pentanol (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y la reacción se llevó a cabo a 100 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró, y el residuo se sometió una columna cromatografía para obtener N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimi din-2-amina (62 mg, 20 %).
EM m/z (IEN): 411,1 [M+H]+.
Etapa 5: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000066_0004
Se añadieron N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)p yrimidin-2-amina (62 mg, 0,15 mmol), N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina (30,6 mg, 0,3 mmol), DIPEA (58 mg, 0,45 mmol) y DMF (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y la reacción se llevó a cabo a 80 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna para obtener N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il) pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina (40 mg, 54 %).
EM m/z (IEN): 493,3 [M+H]+.
Etapa 6: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000067_0001
Se añadieron N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol -1-il)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina (39,4 mg, 0,08 mmol) y metanol (20 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml, En una atmósfera de hidrógeno, la solución de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la solución de reacción se filtró y se concentró para obtener N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(5-metoxi-1H-benzo[d] imidazol-1-il) pirimidin-2-il)-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (32 mg, 85 %).
EM m/z (IEN): 463,1 [M+H]+.
Etapa 7: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1H-benzo[d] imidazol-1-il)pirimidin-2-il-amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000067_0002
Se añadieron N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol -1-il)pirimidin-2-il)-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (32 mg, 0,07 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. En protección de N2 , la solución de reacción se enfrió a 0 °C en una baño de hielo y sal, seguido de la adición de DIPEA (18 mg, 0,14 mmol) y cloruro de acriloílo (0,2 ml, 0,1 mmol). La reacción se llevó a cabo a 0 °C durante 30 minutos y se terminó mediante la adición de 0,5 ml de agua y después la solución de reacción se concentró. El residuo resultante se sometió una columna cromatografía para obtener N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1H-benzo [d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida (10 mg, 28 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 89,36 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,39-7,24 (m, 2H), 7,12-6,97 (m, 2H), 6,52 (cd, J = 17,0, 5,8 Hz, 2H), 5,86 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,90 (d, J = 5,1 Hz, 6H), 2,75 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 517,2 [M+H]+.
Ejemplo 60: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000067_0003
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1H-benzo [d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 89,21 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 16,9, 10,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 16,9, 1,6 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,50 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,74 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 517,3 [M+H]+.
Ejemplo 61: preparación de N-(5-((4-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetil amino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000068_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(5-dano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 62: preparación de N-(5-((4-(6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetil amino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000068_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 89,19 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,59 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 10,3, 1,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,77 (s, 3H); EM m/z (IEN): 512,2 [M+H]+.
Ejemplo 63: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000068_0003
El método de preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 89,25 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,47-6,41 (m, 2H), 5,85 (dd, J = 7,8, 3,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,86 (s, 6H), 2,71 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 551,2 [M+H]+.
Ejemplo 64: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000069_0001
El método de preparación de N-(5-((5-cloro-4-(6-metoxMH-benzo[d]imidazoM-il)pirimidm-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 65: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000069_0002
El método de preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(di metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 66: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000069_0003
El método de preparación de N-(5-((5-cloro-4-(6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(di metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 67: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000069_0004
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1H-benzo [d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,98 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,43 (s, 2H), 5,84 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,49 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,71 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 585,3 [M+H]+.
E je m p lo 68 : p re p a ra c ió n d e N -(2 -( (2 -(d im e t i la m in o )e t i l) (m e t i l)a m in o ) -4 -m e to x i-5 -( (4 -(6 -m e to x i-1 H -b e n z o [d ] im id a z o l-1 -il) -5 -( t r i f lu o ro m e t i l)p ir im id in -2 - i l) a m in o ) fe n il)a c r i la m id a
Figure imgf000070_0001
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1H-benzo [d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 69: preparación de N-(5-((4-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000070_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 70: preparación de N-(5-((4-(6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000070_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(6-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 71: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000070_0004
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
E je m p lo 72 : p re p a ra c ió n d e N -(2 -( (2 -(d im e t i la m in o )e t i l) (m e t i l)a m in o ) -4 -m e to x i-5 -( (4 -(6 -m e to x i-2 -m e t i l-1 H -b e n z o [d ] im id a z o l-1 - i l) p ir im id in -2 - i l) a m in o ) fe n il)a c r i la m id a
Figure imgf000071_0001
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)ammo)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-2-metiMH-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 73: preparación de N-(5-((4-(5-ciano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000071_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(5-ciano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(di metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 74: preparación de N-(5-((4-(6-ciano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000071_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(6-ciano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(di metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 75: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000071_0004
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)ammo)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-2-metiMH-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
E je m p lo 76 : p re p a ra c ió n d e N -(2 -( (2 -(d im e t i la m in o )e t i l) (m e t i l)a m in o ) -4 -m e to x i-5 -( (4 -(2 -m e t i l-5 -( t r i f lu o ro m e t i l) -1 H -b e n z o [d ] im id a z o l-1 - i l) p ir im id in -2 - i l) a m in o ) fe n il)a c r i la m id a
Figure imgf000072_0001
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(2-metil-5-(trifluoro metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 77: preparación de N-(5-((4-(6-ciano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000072_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(6-ciano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino) -2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 78: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(2-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino) fenil)acrilamida
Figure imgf000072_0003
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(2-metil-5-(trifluoro metoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil) acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 79: preparación de N-(5-((4-(5-ciclopropil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino) -2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000072_0004
El método de preparación de N-(5-((4-(5-ciclopropil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
E je m p lo 80 : p re p a ra c ió n d e N -(2 -( (2 -(d im e t i la m in o )e t i l) (m e t i l)a m in o ) -4 -m e to x i-5 -( (4 -(2 -m e t i l-6 -( t r i f lu o ro m e t i l) -1 H -b e n z o [d ] im id a z o l-1 - i l) p ir im id in -2 - i l) a m in o ) fe n il)a c r i la m id a
Figure imgf000073_0001
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(2-metil-6-(trifluoro metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 81: preparación de N-(5-((4-(2-ciclopropil-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amin o)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000073_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(2-ciclopropil-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 82: preparación de N-(5-((4-(2-ciclopropil-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000073_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(2-ciclopropil-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)piri midin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 83: preparación de N-(5-((4-(5-ciano-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000073_0004
El método de preparación de N-(5-((4-(5-ciano-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 84: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-ciano-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000074_0001
El método de preparación de N-(5-((5-doro-4-(5-dano-2-ddopropiMH-benzo[d]imidazoM-il)pinmidm-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 85: preparación de N-(5-((4-(2-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000074_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(2-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il) amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 86: preparación de N-(5-((4-(2-ciclopropil-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000074_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(2-ciclopropil-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il) amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 87: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(2-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil) acrilamida
Figure imgf000074_0004
El método de preparación de N-(5-((5-cloro-4-(2-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
Ejemplo 88: preparación de N-(5-((4-(2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(di metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000075_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(2-cidopropiMH-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 810,3 (s a, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 6,0, 1,6 Hz, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,96 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,45 (m, 2H), 5,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,04 (m, 2H), 0,87 (m, 2H);
EM m/z (IEN): 527,2 [M+H]+.
Ejemplo 89: preparación de N-(5-((4-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000075_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 10,2 (s a, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J =8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,41 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,22 (m, 8H);
EM m/z (IEN): 527,3 [M+H]+.
Ejemplo 90: preparación de N-(5-((4-(4,5-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000075_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(4,5-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 89,20 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,29 (dd, J = 17,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 10,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,31 (m, 6H);
EM m/z (IEN): 536,2 [M+H]+.
Ejemplo 91: preparación de N-(5-((4-(7-ciclopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000076_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(7-ddopropiM-metiMH-indol-3-il)pinmidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 10,08 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,44 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,91 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,28 (m, 8H), 1,01 (m, 2H), 0,90 (m, 2H); EM m/z (IEN): 540,2 [M+H]+.
Ejemplo 92: N-(5-((4-(7-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000076_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(7-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,27 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 80 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,71-6,50 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,82-5,58 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,08-2,83 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,39-2,20 (m, 8H), 2,16 (t, J =5,1 Hz, 1H), 0,96-0,73 (m, 2H), 0,73-0,55 (m, 2H);
EM m/z (IEN): 526,7 [M+H]+.
Ejemplo 93: preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-6-metoxi-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000076_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-6-metoxi-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
La sal TFA de N-(5-((4-(1-ciclopropil-6-metoxi-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,41 (s, 1H), 8,15 (a, 1H), 7,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,87 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 1,22 (m, 2H), 0,90 (m, 2H); EM m/z (IEN): 556,2 [M+H]+.
E je m p lo 94 : p re p a ra c ió n d e N -(2 -( (2 -(d im e t i la m in o )e t i l) (m e t i l)a m in o ) -4 -m e to x i-5 -( (4 -(7 -m e to x i-1 H - in d o l-3 - il)p ir im id in -2 - i l) a m in o ) fe n il)a c r i la m id a
Figure imgf000077_0002
Se añadieron Nal (4,59, 30,6 mmol), CuI (290 mg, 1,53 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,35 ml) a una solución de 6-bromo-1H-indol (3,00 g, 15,3 mmol) en dioxano (30 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se purgó con nitrógeno para retirar oxígeno durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 110 °C en un baño de aceite durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente orgánico se retiró por concentración a presión reducida. Se añadieron EtOAc y agua y las dos fases se separaron. La fase de EtOAc se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: PE puro) para obtener el compuesto del título 6-yodo-1H-indol (2,1 g, 57 %).
EM m/z (IEN): 244,0 [M+H]+.
Etapa 2: preparación de 6-yodo-1-metil-1H-indol
Figure imgf000077_0001
En un baño de agua enfriada con hielo, se añadió NaH (60 %, 734 mg, 18,4 mmol) a una solución de 6-yodo-lH-indol (2,00 g, 8,23 mmol) en DMF (30 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos a esta temperatura, seguido de la adición de una solución de Mel (1,14 ml, 18,4 mmol) en DMF (10 ml) y agitación adicional a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadieron aproximadamente 100 ml de agua y la solución de reacción se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se lavó varias veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: PE puro) para obtener el compuesto del título 6-yodo-1-metil-1H-indol (1,98 g, 94 %).
EM m/z (IEN): 258,1 [M+H]+.
Etapa 3: preparación de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-6-yodo-1-metil-1H-indol
Figure imgf000078_0001
Se añadió FeCh (441 mg, 2,72 mmol) a una solución de 6-yodo-1-metil-1H-indol (700 mg, 2,72 mmol) y 2,4-didoropirimidina (405 mg, 2,72 mmol) en etilenglicol dimetil éter (10 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron una gran cantidad de EtOAc y agua y las dos fases se separaron. La sustancia sin disolver se retiró a través de celite y la fase acuosa se retiró. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc = 3: 1) para obtener el compuesto del título 3-(2-cloropirimidin-4-il)-6-yodo-1-metil-1H-indol (533 mg, 53 %).
EM m/z (IEN): 370,59 [M+H]+.
Etapa 4: preparación de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(6-yodo-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000078_0002
Se mezclaron 3-(2-cloropirimidin-4-il)-6-yodo-1-metil-1H-indol (283 mg, 0,765 mmol), 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (142 mg, 0,765 mmol) y TsOH.H2O (175 mg, 0,918 mmol) en 2-pentanol (10 ml), y la reacción se llevó a cabo a 125 °C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla y filtrase, el sólido resultante se disolvió en CH2Ch. Después, la solución se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró para obtener el compuesto del título N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(6-yodo-1- metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (350 mg, 88%).
EM m/z (IEN): 520,2 [M+H]+.
Etapa 5: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-yodo-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoxi-N1-metil-2- nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000078_0003
Se disolvieron N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(6-yodo-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,192 mmol), N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (39 mg, 0,385 mmol) y DIPEA (42 mg, 0,385 mmol) en Dm A (10 ml), y la reacción se llevó a cabo a 85 °C durante 3 horas. Después de un periodo de refrigeración, Se añadieron EtOAc y agua y las dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó varias veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener 105 mg del compuesto del título en bruto, N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-yodo-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoxi-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina que se usó directamente durante la siguiente etapa.
EM m/z (IEN): 602,4 [M+H]+.
Etapa 6: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-6-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000079_0001
Se mezclaron N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-yodo-1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoxi-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina (100 mg, 0,166 mmol), (trimetilsilil)acetileno (48 mg, 0,498 mmol) y trietilamina (51 mg, 0,498 mmol) en una mezcla de THF (10 ml) y DMF (5 ml), seguido de la adición de CuI (16 mg, 0,083 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (40 mg, 0,041 mmol). Después de purgarse tres veces con nitrógeno, la solución de reacción se calentó hasta 70 °C durante una noche en un baño de aceite. El disolvente se retiró a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna [eluyente: CH2Ch ^ CH2Ch: MeOH = 20: 1] para obtener el compuesto del título N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-6-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-nitrobenceno-1,4-diamina (65 mg, 68 %).
EM m/z (IEN): 572,7 [M+H]+.
Etapa 7: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-6-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000079_0002
Se mezclaron N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-6-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-nitrobenceno-1,4-diamina (200 mg, 0,35 mmol), polvo de hierro reducido (136 mg, 2,45 mmol) y cloruro de amonio (20,6 mg, 0,386 mmol) en una mezcla de EtOH (30 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante tres horas. Después de un periodo de refrigeración, se añadió una gran cantidad de EtOH y la sustancia sin disolver se retiró por filtración a través de celite. Se retiró EtOH a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: CH2Cl2^ C H 2Ch:MeOH (que contenía amoniaco concentrado al 10 %) = 17: 1] para obtener el compuesto del título N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-6-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina (166 mg, 88 %).
EM m/z (IEN): 542,3 [M+H]+.
Etapa 8: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-etinil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2 -il)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000079_0003
Se disolvió N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-6-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina (90 mg, 0,166 mmol) en una mezcla de THF (10 ml) y MeOH (10 ml), después se añadió carbonato potásico (69 mg, 0,50 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y se añadieron agua y EtOAc y las dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó varias veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-etinil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (71 mg, 91 %).
EM m/z (IEN): 470,26 [M+H]+.
E ta p a 9: p re p a ra c ió n d e N -(2 -( (2 -(d im e t i la m in o )e t i l) (m e t i l)a m in o ) -5 -( (4 -(6 -e t in i l-1 -m e t i l-1 H - in d o l -3 - i l)p ir im id in -2 -il)a m in o ) -4 -m e to x ife n il)a c r i la m id a
Figure imgf000080_0001
Una solución de cloruro de acriloílo (22,0 mg, 0,247 mmol) en THF (1 ml) se añadió gota a gota a una solución de N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-etinil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il) -5-metoxi-N1-metil benceno-1,2,4-triamina (80 mg, 0,169 mmol) y TEA (50 mg, 0,492 mmol) en THF (2 ml) en un baño de hielo-agua. Tras completarse la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos a esta temperatura. La reacción se interrumpió con metanol. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (CH2Cl2 :MeOH:amoniaco concentrado = 100: 10: 1) para obtener el compuesto del título N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-etinil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida (45 mg, 51 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 810,03 (s, 1H), 9,74 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,37 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 5,81-5,57 (m, 1H), 3,89 (d, J = 13,0 Hz, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,02 (s, 1H), 2,85 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,24 (m, 8H); EM m/z (IEN): 524,6 [M+H]+.
Ejemplo 96: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metil-6-vinil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000080_0002
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metil-6-vinil-1H -indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 95.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,96 (s, 1H), 9,76 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 4,3, 2,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,38 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 5,90-5,52 (m, 2H), 5,19-5,06 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,28 (m, 8H);
EM m/z (IEN): 526,6 [M+H]+.
Ejemplo 97: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1H-in dol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000080_0003
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,29 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,70 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,79-6,60 (m, 3H), 6,43 (d, J = 15,5 Hz, 2H), 5,62 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,21 (m, 8H);
EM m/z (IEN): 516,6 [M+H]+.
Ejemplo 98: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: preparación de 6-metoxi-1-metiMH-indol
Figure imgf000081_0002
Se disolvió 6-metoxMH-indol (500 mg, 3,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (16 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió hidruro sódico (320 mg, 6,8 mmol). Después de que la solución de reacción se agitase durante 15 minutos, se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,25 ml, 3,7 mmol). La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente de manera natural y se agitó durante 2 h y después se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para obtener 6-metoxi-1-metil-1H-indol (480 mg, 88 %).
Etapa 2: preparación de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-6-metoxi-1-metil-1H-indol
Figure imgf000081_0003
Se disolvieron 6-metoxi-1-metil-1H-indol (480 mg, 3,0 mmol) y 2,4,5-tricloropirimidina (660 mg, 3,6 mmol) en etilenglicol dimetil éter (20 ml). La reacción se calentó hasta 80 °C durante 20 min y se añadió cloruro de aluminio anhidro (720 mg, 5,4 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se interrumpió con una mezcla de hielo-agua (aproximadamente 50 ml) y la mezcla se extrajo con metil ferc-butil éter (20 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para obtener el producto en bruto 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-6-metoxi-1-metil-1H-indol (320 mg, 30 %) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapas 3 a 6: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000081_0004
El m é to d o d e p re p a ra c ió n d e N -(5 -( (5 -c lo ro -4 -(6 -m e to x i-1 -m e t i l-1 H - in d o l-3 - i l) p ir im id in -2 - i l) a m in o ) -2 -( (2 -(d i metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,48 (s, 1H), 8,29-8,21 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,49-6,44 (m, 2H), 5,84 (dd, J = 7,7, 4,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (d, J = 10,8 Hz, 6H), 3,53 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,76 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 564,3 [M+1]+.
Ejemplo 99: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000082_0001
Etapa 1: preparación de 6-metoxi-1-metil-1H-indol
Figure imgf000082_0002
El material de partida 6-metoxi-1H-indol (1 g, 6,793 mmol) se disolvió en DMF (20 ml), y la mezcla se enfrió a 0 °C y después se añadió NaH (815 mg, 20,38 mmol). La solución de reacción se agitó a 0 °C durante diez minutos. Después se añadió yodometano (1,447 g, 10,19 mmol) al sistema de reacción. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener un producto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener el producto 6-metoxi-1-metil-1H-indol (850 mg, 77,3 %).
Etapa 2: preparación de 3-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoxi-1-metil-1H-indol
Figure imgf000082_0003
El material de partida 6-metoxi-1-metil-1H-indol (850 mg, 5,27 mmol), 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (1,26 g, 5,8 mmol) y tricloruro de aluminio (1,05 g, 7,91 mmol) se disolvieron en DME (30 ml) y la reacción se agitó durante una noche a 70 °C. Después de que la reacción se completase, la solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo tres veces con metil ferc-butil éter. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener el producto 3-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoxi-1-metil-1H-indol (700 mg, 39 %).
Etapa 3: preparación de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
Figure imgf000082_0004
3-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoxi-1-metil-1H-indol (700 mg, 2,05 mmol), el material de partida 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (419 mg, 2,25 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (390 mg, 2,05 mmol) se disolvieron en 2-pentanol(10 ml). La reacción se calentó hasta 120 °C y se hizo reaccionar durante una noche. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente de manera natural y se precipitó un sólido de color oscuro. El sólido se filtró y la torta de filtro se lavó con metanol (1 ml) y metil ferc-butil éter (1 ml) para obtener el producto N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (600 mg, 60 %)
Etapa 4: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000083_0001
Se disolvió N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,204 mmol) en DMF (5 ml). Después se añadieron trietilamina (31 mg, 0,305 mmol) y N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (42 mg, 0,407 mmol). La reacción se calentó hasta 120 °C por microondas durante 30 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró a sequedad para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5 -(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina (90 mg, 77 %).
Etapa 5: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000083_0002
Se disolvió N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina (90 mg, 0,157 mmol) en 10 ml de metanol y se añadió Pd/C (15 mg). La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 24 °C durante 1 hora. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener 80 mg del producto en bruto N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5 -(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metil benceno-1,2,4-triamina.
Etapa 6: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000083_0003
Se disolvieron N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (80 mg, 0,147 mmol) y trietilamina (45 mg, 0,442 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). La solución de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos, y después se añadió lentamente y gota a gota cloruro de acriloílo (0,4 ml, 1 M en THF). La reacción se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo seco. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la reacción se interrumpió con metanol. La solución de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida (20 mg, 25 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,64 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,46-6,34 (m, 2H), 5,83 (dd, J = 8,3, 3,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 3,51 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,72 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 598,4 [M+H]+.
Ejemplo 100: preparación de N-(5-((5-doro-4-(1-ddopropil-1H-indol-3-il)pirimidm-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000084_0001
El método de preparación de N-(5-((5-doro-4-(1-cidopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(di metil amino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 98.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,44 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,88-5,80 (m, 1H), 3,99 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 3,52 (dt, J = 7,1, 3,7 Hz, 3H), 3,32-3,29 (m, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,73 (s, 3H), 1,20 (dt, J = 7,2, 3,6 Hz, 2H), 1,08-1,00 (m, 2H);
EM m/z (IEN): 560,3 [M+H]+.
Ejemplo 101: preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2 -((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000084_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2 -(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 98.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,68 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,44 (dt, J = 14,3, 7,1 Hz, 2H), 5,85 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,60-3,44 (m, 3H), 3,29 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 1,25-1,18 (m, 2H), 1,06-0,98 (m, 2H); EM m/z (IEN): 594,3 [M+H]+.
Ejemplo 102: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000084_0003
Etapa 1: preparación de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol
Se disolvieron 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol (1 g, 4,37 mmol), 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitroanilina (810 mg, 4,37 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (750 mg, 4,37 mmol) en 2-pentanol (40 ml), y después la solución de reacción se calentó a 110 °C durante 3 horas. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente de manera natural y se precipitó un sólido de color oscuro. El sólido se filtró, y la torta de filtro se lavó con metanol y metil ferc-butil éter para obtener 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol (1,3 g, 79 %).
Etapa 2: preparación de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000085_0001
3-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol (500 mg, 2,177 mmol), el material de partida 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (445 mg, 2,394 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (414 mg, 2,177 mmol) se disolvieron en 2-pentanol (20 ml). La reacción se calentó hasta 120 °C durante una noche. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente de manera natural y se precipitó un sólido de color oscuro. El sólido se filtró, y la torta de filtro se lavó con metanol (1 ml) y metil ferc-butil éter (1 ml) para obtener el producto N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (180 mg, 22 %).
Etapa 3: preparación de N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000085_0002
Se disolvió N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (178 mg, 0,469 mmol) en DMF (2 ml), seguido de la adición de trietilamina (142 mg, 1,41 mmol) y trimetiletilendiamina (144 mg, 1,41 mmol). La reacción se calentó hasta 120 °C por microondas y después, se hizo reaccionar durante 30 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró a sequedad para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto N1 -(4-(1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (217 mg, 100 %).
Etapa 4: preparación de 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino) 2-metoxi-5-mtrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfon amida
Figure imgf000085_0003
Se disolvió N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N 4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (217 mg, 0,47 mmol) en DMF (10 ml), y la mezcla se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, después se añadió NaH (56 mg, 1,41 mmol). Después de que la reacción se llevase a cabo a 0 °C durante 10 minutos, se añadió gota a gota cloruro de dimetilsulfamoílo (74 mg, 0,52 mmol). La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de que la reacción se interrumpiese, se añadieron diclorometano y agua. La solución de reacción se extrajo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera saturada, se filtraron y se concentraron para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener el producto 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida (160 mg, 60 %).
Etapa 5: preparación de 3-(2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amin o)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida
Figure imgf000086_0001
Se disolvió 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino) 2-metoxi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetiMH-indolo-1-sulfonamida en metanol (5 ml), después se añadió Pd/C (15 mg) y la reacción se agitó a 24 °C durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró y se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener el producto 3-(2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)p yrimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida (90 mg, 59 %).
Etapa 6: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000086_0002
Se disolvieron 3-(2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida (90 mg, 0,167 mmol) y trietilamina (51 mg, 0,501 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos. Se añadió lentamente y gota a gota cloruro de acriloílo (0,5 ml, 1M en THF). La reacción se agitó en un baño de hielo seco durante 30 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la reacción se interrumpió con metanol. La solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida (10 mg, 10 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,62 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 15,0, 7,3 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 16,9, 10,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,9, 1,8 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 10,0, 1,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,55 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 3,7 Hz, 12H), 2,79 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 593,5 [M+H]+.
Ejemplo 103: preparación de N-(2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H -indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000086_0003
Etapa 1: preparación de N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dietilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000087_0001
Se disolvió N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (120 mg, 0,316 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron trietilamina (96 mg, 0,949 mmol) y N,N-dietil-N-metiletano-1,2-diamina (124 mg, 0,949 mmol). La reacción se calentó hasta 120 °C por microondas y se hizo reaccionar durante 30 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró a sequedad para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dietilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (155 mg, 100 %).
Etapa 2: preparación de 3-(2-((4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida
Figure imgf000087_0002
Se disolvió N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dietilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (155 mg, 0,316 mmol) en DMF (10 ml). La reacción se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, y después, se añadió NaH (38 mg, 0,945 mmol). Después de que la reacción se llevase a cabo durante 10 minutos a 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de dimetilsulfamoílo (55 mg, 0,38 mmol). La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de que la reacción se interrumpiese, se añadieron diclorometano y agua. La solución de reacción se extrajo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera saturada, se filtraron y se evaporaron a sequedad para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener el producto 3-(2-((4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5-nitrofenil)amino)piri midin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida (130 mg, 19 %).
Etapa 3: preparación de 3-(2-((5-amino-4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino) pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida
Figure imgf000087_0003
Se disolvió 3-(2-((4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5-nitrofenil)amino) pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida en metanol (5 ml) y se añadió Pd/C (15 mg). La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 24 °C durante 1 hora. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener 118 mg del producto en bruto 3-(2-((5-amino-4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)piri midin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida.
Etapa 4: preparación de N-(2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000088_0001
Se disolvieron 3-(2-((5-amino-4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida (118 mg, 0,208 mmol) y trietilamina (63 mg, 0,624 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml). La solución de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos, después se añadió lentamente y gota a gota cloruro de acriloílo (0,62 ml, 1 M en THF). La reacción se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo seco. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la reacción se interrumpió con metanol. La solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el producto N-(2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-in dol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida (4,8 mg, 3,7 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,61 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,45-7,26 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,48 (cd, J = 17,0, 5,9 Hz, 2H), 5,87 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,25 (dt, J = 19,4, 7,2 Hz, 4H), 2,93 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7.3 Hz, 6H);
EM m/z (IEN): 621,5 [M+H]+.
Ejemplo 104: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-(oxetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000088_0002
Etapa 1: preparación de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-(oxetan-3-il)-1H-indol
Figure imgf000088_0003
Se mezclaron 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-indol (500 mg, 2,18 mmol), 3-yodo-oxetano (480 mg, 2,61 mmol) y carbonato de cesio (1,42 g, 4,36 mmol) en d Mf (5 ml). La reacción se llevó a cabo a 110 °C durante 1 hora en microondas. Después de un periodo de refrigeración, la solución de reacción se diluyó con CH2Ch. La fase orgánica se lavó tres veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto del título 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-(oxetan-3-il)-1H-indol (110 mg, 18 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,14 (t, J = 7,6 Hz, 2H);
EM m/z (IEN): 286,1 [M+H]+.
Etapa 2: preparación de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-(oxetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000089_0001
Se mezclaron 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-(oxetan-3-il)-1H-indol (110 mg, 0,385 mmol), 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (86 mg, 0,462 mmol), acetato de paladio (9 mg, 0,0385 mmol) y carbonato de cesio (376 mg, 1,16 mmol) en una mezcla de DMA (1 ml) y 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno para retirar oxígeno durante 15 minutos. Se añadió Xantphos (45 mg, 0,0770 mmol) y la mezcla de reacción se purgó adicionalmente con nitrógeno durante 5 minutos. La reacción se llevó a cabo a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el compuesto del título N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-(oxetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-a mine (80 mg, 46 %). EM m/z (IEN): 436,1 [M+H]+.
Etapa 3: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-2-mtro-N4-(4-(1-(oxetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina
Figure imgf000089_0002
Se añadieron trimetiletilendiamina (0,1 ml) y DIPEA (0,1 ml) a una solución de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-(oxetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (80 mg, 0,18 mmol) en DMA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 3 horas. Después de un periodo de refrigeración, se añadió agua y después, se precipitó un sólido. El sólido se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el compuesto N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-2-nitro-N4-(4-(1-(oxetan-3-il)-1H -indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina (35 mg, 38 %).
EM m/z (IEN): 518,2 [M+H]+.
Etapa 4: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-(oxetan-3-il)-1H-ind ol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000089_0003
Se mezclaron N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-2-nitro-N4-(4-(1-(oxetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina (28 mg, 0,054 mmol), polvo de hierro reducido (30 mg, 0,54 mmol) y cloruro de amonio (2,0 mg, 0,032 mmol) en una mezcla de etanol (3 ml) y agua (1 ml), y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora, después se enfrió y se filtró a través de celite. El filtrado resultante se concentró y se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el compuesto del título N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-(oxetan-3-il)-1H-indol-3 -il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina (25 mg, 95 %).
EM m/z (IEN): 488,3 [M+H]+.
Etapa 5: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-(oxetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000090_0001
Una solución de cloruro de acriloílo (0,025 ml, 0,31 mmol) en THF (0,5 ml) se añadió gota a gota a una solución de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-(oxetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina (25 mg, 0,051 mmol) y trietilamina (0,050 ml, 0,36 mmol) en THF (2 ml) a -15 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 5 minutos, se inactivó con metanol, y se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el compuesto del título N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-(oxetan-3-il)-1H-i ndol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida (7 mg, 25 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 810,2 (s a, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,44 (m, 2H), 5,89 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,15 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,29 (m, 8H);
EM m/z (IEN): 542,3 [M+H]+.
Ejemplo 105: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(5-etoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000090_0002
Etapa 1: preparación de 5-etoxi-1H-indazol
Figure imgf000090_0003
Se disolvió 5-hidroxi-1H-indazol (2,68 g, 20 mmol) en DMF (50 ml), y después se añadieron yoduro de etilo (3,28 g, 21 mmol) y carbonato potásico (4,16 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se extrajo con acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna para obtener 5-etoxi-1H-indazol (1,5 g, 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,73-8,18 (m, 1H), 8,03 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 4,10 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
EM m/z (IEN): 163 [M+H]+.
Etapas 2 y 3: preparación de 5-etoxi-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazol
Figure imgf000090_0004
El método de preparación de 5-etoxi-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazol fue similar al del Ejemplo 43.
Etapa 4: preparación de 4-(5-etoxi-1H-indazol-1-il)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina
Figure imgf000091_0001
Se disolvió N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)formamida (134 mg, 0,63 mmol) en THF (20 ml) y se añadió hidruro sódico (50 mg, 1,26 mmol) a 0 °C. Después de que la mezcla se agitara durante 10 minutos, se añadió 5-etoxi-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazol (200 mg, 0,63 mmol) y después la mezcla se agitó durante una noche. Después de añadirse una cantidad apropiada de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico, la mezcla se agitó durante 30 minutos, se extrajo con DCM, y se purificó por cromatografía en columna para obtener 4-(5-etoxi-1H-indazol-1-il)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (210 mg, 78 %).
Etapas 5 a 7: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(5-etoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000091_0002
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(5-etoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 43.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,39 (s, 2H), 8,33-8,22 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19­ 7,11 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,52 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 5,95-5,84 (m, 1H), 4,12 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,82 (s, 3H), 1,45 (t, J =7,0 Hz, 3H);
EM m/z (IEN): 531 [M+H]+.
Ejemplo 106: preparación de N-(5-((4-(5-ciano-3-metil-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000091_0003
Etapa 1: preparación de 5-bromo-3-metil-1H-indazol
Figure imgf000091_0004
Se calentaron 1-(5-bromo-2-fluorofenil)etan-1-ona (5 g, 23,04 mmol) e hidrato de hidrazina (20 ml) durante 2 días. El producto se sometió a cromatografía en columna para obtener 5-bromo-3-metil-1H-indazol (2,8 g, 58 %).
Etapa 2: preparación de 5-ciano-3-metil-1H-indazol
Figure imgf000092_0001
Se añadieron 5-bromo-3-metil-1H-indazol (500 mg, 2,38 mol), cianuro de cinc (418 mg, 3,57 mmol), Pd2(dba)3 (194 mg, 0,238 mmol) y X-Phos (227 mg, 0,476 mol) a un tubo de microondas. Después de purgarse con nitrógeno para retirar oxígeno, la mezcla se calentó durante 1 hora y después se sometió a cromatografía en columna para obtener 5-ciano-3-metil-1H-indazol (430 mg, 98 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,12 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 158 [M+H]+.
Etapas 3 a 7: preparación de N-(5-((4-(5-ciano-3-metil-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000092_0002
Etapas 3 a 7: el método de preparación de N-(5-((4-(5-ciano-3-metil-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino) -2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,85 (s, 1H), 8,48-8,35 (m, 1H), 8,35-8,30 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,77-7,62 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,59-6,49 (m, 1H), 6,47-6,37 (m, 1H), 5,94-5,86 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,65 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 594 [M+H]+.
Ejemplo 107: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-3-metil-1H-indazol-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000092_0003
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-3-metil-1H-indazol-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,74 (s, 1H), 8,25-8,10 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,47 (s, 2H), 5,89-5,83 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,88 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,57 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 599 [M+H]+.
E je m p lo 108 : p re p a ra c ió n d e N -(5 -( (5 -c lo ro -4 -(5 -c lo ro -3 -m e to x i-1 H - in d a z o l-1 - i l) p ir im id in -2 - i l) a m in o ) -2 -( (2 -(d im e t ila m in o )e t i l) (m e t i l)a m in o ) -4 -m e to x ife n il)a c r i la m id a
Figure imgf000093_0001
Etapa 1: preparación de ácido 5-cloro-2-hidrazinilbenzoico
Figure imgf000093_0002
Se calentaron ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico (5 g, 0,0287 mmol) e hidrato de hidrazina (10 ml, 85 %) a 100 °C durante una noche. La solución de reacción se concentró, se acidificó, se filtró y se secó para obtener ácido 5-cloro-2-hidrazinilbenzoico (2,5 g, 50 %).
Etapa 2: preparación de 5-cloro-1H-indazol-3-ol
Figure imgf000093_0003
Se calentaron ácido 5-cloro-2-hidrazinilbenzoico (2,5 g), ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y agua (200 ml) a 100 °C durante 3 horas. Después, la mezcla se concentró a 100 ml, se ajustó a pH 7,0 con carbonato sódico, se filtró y se secó para obtener 5-cloro-1H-indazol-3-ol (1,7 g, 60 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,73 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,30 (dt, J =8,9, 5,1 Hz, 2H); EM m/z (IEN): 169 [M+H]+.
Etapa 3: preparación de 5-cloro-3-hidroxi-1H-indazol-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000093_0004
Se disolvió 5-cloro-1H-indazol-3-ol (1,7 g, 10,12 mmol) en piridina (10 ml), y después se añadió cloroformiato de metilo (1,31 g, 12,14 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C durante 2 horas. Después de que la reacción se completase, la mezcla se enfrió y se añadieron 150 ml de agua. La solución de reacción se filtró y se secó para obtener 5-cloro-3-hidroxi-1H-indazol-1-carboxilato de etilo (2,2 g, 90 %).
Etapa 4: preparación de 5-cloro-3-metoxi-1H-indazol-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000093_0005
Se añadieron 5-cloro-3-hidroxi-1H-indazol-1-carboxilato de etilo (2,2 g, 9,17 mmol) y carbonato de cesio (3,6 g, 11,0 mmol) a acetona (20 ml). Después, se añadió yodometano (1,56 g, 11,0 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 2 horas, y se sometió a cromatografía en columna para obtener 5-cloro-3-metoxi-1H-indazol-1-carboxilato de etilo (0,8 g, 30 %).
E ta p a 5: p re p a ra c ió n d e 5 -c lo ro -3 -m e to x i-1 H - in d a z o l
Figure imgf000094_0001
Se agitaron 5-doro-3-metoxMH-indazoM-carboxNato de etilo (610 mg, 2,40 mmol), hidróxido sódico (3,6 ml, 1 N) y etanol (20 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. El pH se ajustó con ácido clorhídrico concentrado, y después el producto se sometió a cromatografía en columna para obtener 5-cloro-3-metoxi-1H-indazol (360 mg, 60 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 12,14 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 27,3, 8,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 183 [M+H]+.
Etapas 6 a 10: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-cloro-3-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000094_0002
Etapas 6 a 10: el método de preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-cloro-3-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acril amida fue similar al del Ejemplo 40.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,41 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,57-6,37 (m, 2H), 5,87 (dd, J = 8,2, 3,5 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,90 (s, 6 H), 2,73 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 585 [M+H]+.
Ejemplo 109: preparación de N-(5-((4-(5-cloro-3-metoxi-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000094_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(5-cloro-3-metoxi-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amin o)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 108 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,62 (s, 1H), 8,38-8,16 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,48 (t, J = 15,4 Hz, 2H), 5,85 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,91 (s, 6 H), 2,75 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 619 [M+H]+.
E je m p lo 110 : p re p a ra c ió n d e N -(5 -( (4 -(5 -c lo ro -3 -m e to x i-1 H - in d a z o l-1 - i l)p ir im id in -2 - i l)a m in o ) -2 -( (2 -(d im e t ila m in o )e t i l) (m e t i l)a m in o ) -4 -m e to x ife n il)a c r i la m id a
Figure imgf000095_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(5-cloro-3-metoxi-1H-indazoM-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 108.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,20 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 16,9, 10,1 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,81 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 551 [M+H]+.
Ejemplo 111: preparación de N-(5-((4-(3-ciclopropil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000095_0002
Etapa 1: preparación de ciclopropil(2-fluorofenil)metanol
Figure imgf000095_0003
Se disolvió 2-fluorobenzaldehído (1,0 g, 8 mmol) en THF (20 ml) y la solución de reacción se enfrió en un baño de hielo. Con tres purgas con nitrógeno, se añadió gota a gota bromuro de ciclopropilmagnesio (32 ml, 16 mmol). Tras completarse la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente gradualmente, se llevó a cabo durante 16 h, se interrumpió con 20 ml de solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para obtener ciclopropil(2-fluorofenil)metanol (800 mg, 62 %).
Etapa 2: preparación de ciclopropil(2-fluorofenil)metanona
Figure imgf000095_0004
Se disolvió ciclopropil(2-fluorofenil)metanol (800 mg, 4,8 mmol) en diclorometano (20 ml), y después se añadió oxidante de Dess-Martin. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 5,5 h, y se interrumpió con 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 20 ml de solución acuosa al 10 % de sulfito sódico. Después de agitar durante 15 minutos, la solución se extrajo con diclorometano (30 ml x 4). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para obtener ciclopropil(2-fluorofenil)metanona (430 mg, 54 %).
E ta p a 3: p re p a ra c ió n d e 3 -c ic lo p ro p il-1 H - in d a z o l
Figure imgf000096_0001
Se disolvió ciclopropil(2-fluorofenil)metanona (430 mg, 2,6 mmol) en 10 ml de hidrato de hidrazina. La reacción se llevó a cabo a 120 °C durante 1 h en microondas. La solución de reacción se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para obtener 3-ciclopropiMH-indazol (250 mg, 61 %).
Etapas 4 a 9: preparación de N-(5-((4-(3-ciclopropil-2H-indazol-2-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000096_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(3-ciclopropil-2H-indazol-2-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino) etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 43.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,43 (s, 1H), 8,19 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,63 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 10,2, 1,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,82 (s, 3H), 2,42­ 2,33 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 4H);
EM m/z (IEN): 527,2 [M+H]+.
Ejemplo 112: preparación de N-(5-((4-(6-ciano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000096_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(6-ciano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil) (metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 43.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 89,01 (s, 1H), 8,59 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,10-8,02 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,9, 1,3 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 10,3, 1,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,39 (dd, J = 11,1, 5,2 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,81 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 512,2 [M+H]+.
E je m p lo 113 : p re p a ra c ió n d e N -(5 -( (4 -(3 -c ic lo p ro p il-5 -m e to x i-1 H - in d a z o l-1 - i l) p ir im id in -2 - i l) a m in o ) -2 -( (2 -(d im e t ila m in o )e t i l) (m e t i l)a m in o ) -4 -m e to x ife n il)a c r i la m id a
Figure imgf000097_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(3-cidopropil-5-metoxi-1H-indazoM-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 111.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,18 (dd, J = 40,0, 6,7 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 16,9, 10,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 16,9, 1,6 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 10,2, 1,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 2,35­ 2,26 (m, 1H), 1,21-1,15 (m, 4H);
EM m/z (IEN): 557,3 [M+H]+.
Ejemplo 114: preparación de N-(5-((4-(3-ciclopropil-5-metoxi-1H-indazol-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000097_0002
Etapas 1 a 3: preparación de 3-ciclopropil-5-metoxi-1H-indazol
Figure imgf000097_0003
El método de preparación de 3-ciclopropil-5-metoxi-1H-indazol fue similar al del Ejemplo 111.
Etapas 4 a 8: preparación de N-(5-((4-(3-ciclopropil-5-metoxi-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000097_0004
El método de preparación de N-(5-((4-(3-ciclopropil-5-metoxi-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,70 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,09-6,97 (m, 2H), 6,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,91-5,81 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,28 (ddd, J = 13,2, 6,2, 3,8 Hz, 1H), 1,11 (dt, J = 4,0, 2,8 Hz, 4H);
EM m/z (IEN): 625,3 [M+H]+.
Ejemplo 115: preparación de N-(5-((5-doro-4-(3-ddopropil-5-metoxi-1H-indazoM-il)piriiT iidin-2-N)aiT iino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000098_0001
Etapas 1 a 3: preparación de 3-ddopropN-5-metoxMH-indazol
Figure imgf000098_0002
El método de preparación de 3-ciclopropil-5-metoxi-1H-indazol fue similar al del Ejemplo 111.
Etapas 4 a 8: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(3-ciclopropil-5-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000098_0003
El método de preparación de N-(5-((5-cloro-4-(3-ciclopropil-5-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,47 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,1,2,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 5,8, 4,1 Hz, 2H), 5,85 (dd, J = 8,4, 3,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,51 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32-3,26 (m, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,35-2,26 (m, 1H), 1,13 (dc, J = 4,4, 2,4 Hz, 4H); EM m/z (IEN): 591,3 [M+H]+.
Ejemplo 116: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-ciano-3-propil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000098_0004
E ta p a 1: p re p a ra c ió n d e 1 -(5 -b ro m o -2 - f lu o ro fe n il)b u ta n -1 -o l
Figure imgf000099_0001
Se disolvió 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (5,0 g, 24,6 mmol) en THF (30 ml) y la solución de reacción se enfrió en un baño de hielo. Con tres purgas con nitrógeno, se añadió gota a gota bromuro de propilmagnesio (25 ml, 49,3 Mmol). Tras completarse la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente gradualmente y se llevó a cabo durante 16 h, después se interrumpió con 30 ml de solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para obtener 1-(5-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ol (2,2 g, 36 %).
Etapa 2: preparación de 1-(5-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ona
Figure imgf000099_0002
Se disolvió 1-(5-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ol (2,2 g, 8,9 mmol) en 50 ml de diclorometano y se añadió oxidante de PCC (3,8 g, 17,8 mmol). Después de que la reacción se llevase a cabo durante 16 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para obtener 1-(5-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ona (1,5 g, 71 %).
Etapa 3: preparación de (1-(5-bromo-2-fluorofenil)butilideno)hidrazina
Figure imgf000099_0003
Se disolvió 1-(5-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ona (1,0 g, 4,1 mmol) en 20 ml de hidrato de hidrazina y la reacción se llevó a cabo a 130 °C en microondas durante 5 h. La solución de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para obtener (1-(5-bromo-2-fluorofenil)butilideno)hidrazina (800 mg, 80 %).
Etapa 4: preparación de 5-bromo-3-propil-1H-indazol
Figure imgf000099_0004
Se disolvió (1-(5-bromo-2-fluorofenil)butilideno)hidrazina (600 mg, 2,3 mmol) en 10 ml de N-metilpirrolidona, y la reacción se llevó a cabo a 150 °C en microondas durante 1 h. Se añadieron 20 ml de agua y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para obtener 5-bromo-3-propil-1H-indazol (380 mg, 69 %).
Etapa 5: preparación de 3-propil-1H-indazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000099_0005
Se disolvieron 5-bromo-3-propil-1H-indazol (380 mg, 1,6 mmol), cianuro de cinc (223 mg, 1,9 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (140 mg, 0,16 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (150 mg, 0,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La reacción se llevó a cabo a 150 °C en microondas durante 1 h, y después se añadieron 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna para obtener 3-propil-1H-indazol-5-carbonitrilo (110 mg, 38 %).
Etapas 6 a 10: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-ciano-3-propiMH-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000100_0001
Etapas 6 a 10: el método de preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-ciano-3-propiMH-indazoM-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(di metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 40.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 17,0, 9,9 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,50 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 1,91 (dd, J = 14,8, 7,4 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
EM m/z (IEN): 588,3 [M+H]+.
Ejemplo 117: preparación de N-(5-((4-(5-ciano-3-etil-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amin o)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000100_0002
Etapa 1: preparación de 3-bromo-1H-indazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000100_0003
Se añadieron 1H-indazol-5-carbonitrilo (544 mg, 3,8 mmol), NBS (812 mg, 4,6 mmol) y DMF (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. En protección de N2 , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se concentró para obtener un producto en bruto que se disolvió en 100 ml de DCM, se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera saturada respectivamente. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado resultante se concentró para obtener 3-bromo-1H-indazol-5-carbonitrilo (750 mg, 89 %).
E ta p a 2: p re p a ra c ió n d e 3 -b ro m o -1 -( (2 -( t r im e t i ls i l i l ) e to x i)m e t i l) -1 H - in d a z o l-5 -c a rb o n it r i lo
Figure imgf000101_0001
Se añadieron 3-bromo-1H-indazol-5-carbonitrilo (710 mg, 3,2 mmol) y THF (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml, y se añadió gota a gota SEM-C1 (640 mg, 3,8 mmol) en un baño de hielo-agua. La reacción se llevó a cabo a 0 °C durante 2 h, y después se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 ml). La solución de reacción se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (60% DCM / p E) para obtener 3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-carbonitrilo (680 mg, 61 %).
Etapa 3: preparación de 3-etil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000101_0002
Se añadieron 3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-carbonitrilo (669 mg, 1,9 mmol), ácido etilborónico (281 mg, 3,8 mmol), K3PO4 (1,2 g, 5,7 mmol) y PCy3 (213 mg, 0,4 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. Después de purgarse tres veces con nitrógeno, se añadió Pd(OAc)2 (85 mg, 0,2 mmol) y la reacción se llevó a cabo 100 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (50 ml x 2). La fase orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener 3-etil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-carbonitrilo (605 mg, 100 %).
EM m/z (IEN): 302,2 [M+H]+.
Etapa 4: preparación de 3-etil-1H-indazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000101_0003
Se añadieron 3-etil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-carbonitrilo (603 mg, 1,9 mmol), 1M de TBAF/THF (30 ml) y etilendiamina (240 mg) en un matraz de fondo redondo de 100 ml, y la reacción se llevó a cabo a 70 °C durante 2 h. La solución de reacción se concentró para obtener un producto en bruto. se añadieron 100 ml de acetato de etilo y la solución de reacción se lavó con agua (50 ml x 2). La fase orgánica se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo al 25 %/agua) para obtener 3-etil-1H-indazol-5-carbonitrilo (170 mg, 50 %).
Etapas 5 a 8: preparación de N-(5-((4-(5-ciano-3-etil-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amin o)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000102_0001
Etapas 5 a 8: el método de preparación de N-(5-((4-(5-ciano-3-etiMH-indazoM-il)-5-(trifluorometil)pirimidm-2-il)amino)-2 -((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 106.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,80 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,27 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,56-6,44 (m, 2H), 5,93-5,87 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,53 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H), 3,03 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
EM m/z (IEN): 608,3 [M+H]+.
Ejemplo 118: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-ciano-3-etil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(di metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000102_0002
El método de preparación de N-(5-((5-cloro-4-(5-ciano-3-etiMH-mdazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 117.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,44 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,34 (cd, J = 16,9, 5,7 Hz, 2H), 5,79 (dd, J = 9,9, 1,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,95 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,60 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
EM m/z (IEN): 574,3 [M+H]+.
Ejemplo 119: preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000102_0003
Etapa 1: preparación de (2-fluorofenil)(2-(metiltio)pirimidin-4-il)metanona
Figure imgf000102_0004
Se disolvieron 4-doro-2-(metiltio)pirimidina (5,00 g, 31,1 mmol), 2-fluorobenzaldehído (4,64 g, 37,4 mmol) y [mmim] [I] (2,09 g, 9,33 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml), y después se añadió en lotes NaH (1,74 g, 60 %, 43,6 mmol). Después, la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Después de un periodo de refrigeración, la solución de reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (2-fluorofenil)(2-(metiltio)pirimidin-4-il)metanona (4,3 g, 56 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 2,38 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 249,1 [M+H]+.
Etapa 2: preparación de 1-ciclopropil-3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indazol
Figure imgf000103_0001
Se mezclaron (2-fluorofenil)(2-(metiltio)pirimidin-4-il)metanona (1,3 g, 5,24 mmol) y clorhidrato de ciclopropilhidrazina (800 mg, 7,33 mmol) en etanol. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas, se enfrió y se concentró. El producto en bruto resultante se disolvió en 50 ml de DMF y se añadieron hidruro sódico (500 mg, 12,5 mmol) en lotes y después la solución de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. Después de un periodo de refrigeración, se añadió agua, después un sólido precipito. El sólido se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto del título 1-ciclopropil-3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indazol (140 mg, rendimiento de dos etapas: 10 %).
EM m/z (IEN): 283,1 [M+H]+.
Etapa 3: preparación de 1-ciclopropil-3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazol
Figure imgf000103_0002
Se añadió mCPBA (231 mg, 70 %, 1,00 mmol) en un lote a una solución de 1-ciclopropil-3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indazol (135 mg, 0,478 mmol) en diclorometano (3 ml) en un baño de agua enfriada con hielo. La reacción se calentó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se lavó una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título 1-ciclopropil-3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazol (185 mg, 100 %).
EM m/z (IEN): 315,1 [M+H]+.
Etapa 4: preparación de 4-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)pirimidin -2-amina
Figure imgf000103_0003
Se añadió una solución acuosa de ácido fórmico (0,5 ml, 85 %) a una solución de 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (1,0 g, 5,4 mmol) en tolueno (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La solución de reacción se concentró por evaporación rotacional y se usó directamente en la siguiente reacción.
E L p ro d u c to e n b ru to a n te r io rm e n te m e n c io n a d o (180 m g , 0 ,840 m m o l) s e d is o lv ió e n 2 m l d e D M F y s e a ñ a d ió N a H (41 m g , 1 ,68 m m o l) e n u n b a ñ o d e h ie lo -a g u a . L a m e z c la s e a g itó a e s ta te m p e r a tu r a d u ra n te 30 m in u to s . D e s p u é s , se añadió una solución de 1-cidopropil-3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazol (184 mg, 0,588 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se agitó durante otros 30 minutos después de que se añadiesen 0,5 ml de agua. Después se añadieron 10 ml de agua y la solución de reacción se filtró. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener 4-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (200 mg, 81 %).
EM m/z (IEN): 421,1 [M+H]+.
Etapa 5: preparación de N1-(4-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil) -2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000104_0001
Se disolvieron 4-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)pirimidi n-2-amina (200 mg, 0,48 mmol), trimetiletilendiamina (58,0 mg, 0,57 mmol) y DIPEA (0,24 ml, 1,43 mmol) en 2 ml de DMA y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 horas. Después de un periodo de refrigeración, la solución de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó varias veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el compuesto del título N1-(4-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (40 mg, 17 %).
EM m/z (IEN): 503,2 [M+H]+.
Etapa 6: preparación de N4-(4-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil) -5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000104_0002
Se mezclaron N1-(4-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (40 mg, 0,080 mmol), polvo de hierro reducido (44 mg, 0,80 mmol) y cloruro de amonio (3,4 mg, 0,064 mmol) en una mezcla de 6 ml de etanol y 2 ml de agua, y la mezcla se agitó a 70 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la solución de reacción se filtró a través de celite, se concentró y se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el compuesto del título N4-(4-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (19 mg, 50 %).
EM m/z (IEN): 473,3 [M+H]+.
Etapa 7: preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000104_0003
En un baño de acetona con hielo seco, se añadieron gota a gota sucesivamente TEA (0,15 ml, 1,1 mmol) y una solución de cloruro de acriloílo (0,045 ml, 0,56 mmol) en THF (0,5 ml) a una solución de N4-(4-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (19 mg, 0,040 mmol) en THF (2 ml). Después, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 5 minutos y la reacción se interrumpió con 1 ml de metanol. Después del disolvente se concentró, el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener el compuesto del título N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino) etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida (10 mg, 47 %).
RMN 1H (400 MHz, CDOs): 5 10,1 (s a, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,38 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,40 (m, 8H), 0,88 (m, 4H);
EM m/z (IEN): 527,3 [M+H]+.
Ejemplo 120: preparación de N-(5-((4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000105_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 89,32 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 2H), 7,71 (dd, J = 6,2, 2,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 6,1, 3,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 16,9, 10,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,9, 1,7 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 10,0, 1,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,28-3,25 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,67 (s, 3H); EM m/z (IEN): 487,3 [M+H]+.
Ejemplo 121: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000105_0002
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(5-(2-metoxietoxi) -1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 105.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,70-6,53 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,81 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 561 [M+H]+.
Ejemplo 122: preparación de (E)-N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
Figure imgf000105_0003
El método de preparación de (E)-N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,70 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,39 (ddd, J = 10,8, 7,1, 3,8 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 2,31 (d, J = 23,0 Hz, 12H), 1,16 (m, 2H), 1,01 (m, 2H);
EM m/z (IEN): 583,7 [M+H]+.
Ejemplo 123: preparación de N-(5-((4-(1-cidopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-(metil (2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000106_0001
El método de preparación de N-(5-((4-(1-ddopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,66 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,68-7,45 (m, 2H), 7,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,37 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,47-3,16 (m, 1H), 3,07 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,62 (s, 4H), 1,92 (s, 4H), 1,30 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 1,06-0,96 (m, 2H);
EM m/z (IEN): 552,7 [M+H]+.
Ejemplo 124: preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-(metil (2-morfolinoetil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000106_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-(metil(2-morfolinoetil)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,72 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,65-7,42 (m, 2H), 7,34-7,13 (m, 2H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,40 (s, 2H), 5,77-5,51 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 4H), 3,50-3,20 (m, 1H), 3,02-2,79 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,32 (d, J = 37,1 Hz, 6H), 1,20-1,08 (m, 2H), 1,08­ 0,95 (m, 2H);
EM m/z (IEN): 568,6 [M+H]+.
Ejemplo Comparativo 125: preparación de N-(5-((4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-y]qumolin-1-il)pirimidin-2-il)ammo)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000106_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 22.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,47 (s, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,30 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 2,25 (m, 2H);
EM m/z (IEN): 526,2 [M+H]+.
E je m p lo 126 : p re p a ra c ió n d e N -(5 -( (4 -(1 -a li l- 1 H - in d o l-3 - i l) p ir im id in -2 - i l) a m in o ) -4 -m e to x i-2 -(m e t i l(2 -(m e t i la m in o )e t i l) a m in o ) fe n il)a c r i la m id a
Figure imgf000107_0001
Etapa 1: preparación de {2-[(4-{[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-5-metoxi-2-mtrofenil)(metil) amino]etil}metilcarbamato de ferc-butilo
Figure imgf000107_0002
Se disolvieron N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (1,3 g, 3,43 mmol), DIPEA (2,2 gl, 7,14 mmol) y metil(2-(metilamino)etil)carbamato de ferc-butilo (0,77 g, 4,12 mmol) en DMA (15 ml). Después de calentarse hasta 100 °C durante una noche, la solución de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna para obtener {2-[(4-{[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-5-metoxi-2-nitrofenil)(metil)amino]etil}metilcarbamato de ferc-butilo (1,9 g, 80 %).
Etapa 2: preparación de 3-(2-((ferc-butoxicarbonil)(4-((2-((ferc-butoxicarbonil)(metil)amino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indolo-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000107_0003
Se añadieron {2-[(4-{[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-5-metoxi-2-nitrofenil)(metil)amino]etil}metilcarbamato de ferc-butilo (1,9 g, 3,34 mol), Boc2O (1,87 g, 8,58 mmol) y DMAP (84 mg, 0,69 mmol) a tetrahidrofurano (30 ml). La solución de reacción se agitó a 50 °C durante una noche y se concentró para obtener 2,0 g de un sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente reacción.
Etapa 3: preparación de (2-((4-((4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(ferc-butoxicarbonil)amino)-5-metoxi-2-nitrofenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000107_0004
Se disolvió 3-(2-((ferc-butoxicarbonil)(4-((2-((ferc-butoxicarbonil)(metil)amino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indolo-1-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g, 2,678 mmol) en metanol (20 ml). Después se añadió metóxido sódico (29 mg, 0,535 mmol). Después de que la mezcla se calentase hasta 50 °C durante aproximadamente 2 horas, la reacción se interrumpió con agua. La solución de reacción se concentró, se extrajo con diclorometano, se concentró y se secó para obtener (2-((4-((4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(ferc-butoxicarbonil)amino)--metoxi-2-nitrofenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo (2,3 g, 90 %)
Etapa 4: preparación de 2-((4-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(ferc-butoxicarbonil)amino)-5-meth oxi-2-nitrofenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000108_0001
Se añadieron (2-((4-((4-(1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(ferc-butoxicarbonil)amino)-5-metoxi-2-nitrofenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo (200 mg, 0,309 mmol) y NaH (11 mg, 0,46 mmol) a THF (10 ml). Después se añadió bromuro de vinilo (55 mg, 0,46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió con agua. La solución de reacción se extrajo con diclorometano, se concentró y se secó para obtener 200 mg de 2-((4-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(ferc-butoxicarbonil)amino)-5-metoxi -2-nitrofenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5: preparación de (2-((4-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(ferc-butoxicarbonil)amino)-2-amino-5-metoxifenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000108_0002
El material de partida preparado en la etapa previa (2,4 g, 3,45 mmol), polvo de hierro (2 g, 34,5 mmol) y cloruro de amonio (3,7 g, 70 mmol) se añadieron en una mezcla de etanol (60 ml) y agua (20 ml). Después de calentarse a 60 °C durante una noche, la solución de reacción se filtró, se concentró, se extrajo con diclorometano y se purificó por cromatografía en columna para obtener (2-((4-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(ferc-butoxicarbonil)amino)-2-amino-5-metoxifenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo (1 g, 50 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 88,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,3, 6,9 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,09-5,97 (m, 1H), 5,19 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,36 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 12,4 Hz, 3H), 2,66 (d, J = 11,3 Hz, 3H), 1,41 (s, 18H);
EM m/z (IEN): 658 [M+H]+.
Etapa 6: preparación de (2-((2-acrilamido-4-((4-(1-alil-1H -indol-3-il)pirimidin-2-il)(ferc-butoxicarbonil) amino)-5-metoxifenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000108_0003
El material de partida preparado en la etapa previa (1 g, 1,52 mmol) y DIPEA (0,56 g, 4,56 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (100 ml). El sistema de reacción se enfrió a -10 °C, y se añadieron gota a gota 2,3 ml de una solución de cloruro de acriloílo en tetrahidrofurano (1 M) al matraz. La reacción se agitó durante 30 minutos y se interrumpió con 1 ml de metanol. La solución de reacción se concentró, se extrajo con diclorometano y se purificó por cromatografía en columna para obtener (2-((2-acrilamido-4-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(ferc-butoxicarbonil)amino)-5-metoxifenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo (0,9 g, 90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,73-8,39 (m, 3H), 7,91 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 6,00 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,26 (dd, J = 10,3, 1,0 Hz, 1H), 5,19-5,10 (m, 1H), 4,77 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,00 (d, J = 25,1 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,47 (s, 9H);
EM m/z (IEN): 712 [M+H]+.
Etapa 7: preparación de N-(5-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000109_0001
El material de partida preparado en la etapa previa (0,9 g) se disolvió en una solución de diclorometano (50 ml) que contenía ácido trifluoroacético al 20 % por volumen y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que la TLC mostrase la finalización de la reacción, el pH se ajustó a alcalino con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, Después, la solución de reacción se extrajo con diclorometano y se concentró para obtener N-(5-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-(metil(2-(metil amino)etil)amino)fenil)acrilamida (535 mg, 83 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,74 (s, 2H), 8,99-8,92 (m, 1H), 8,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,67-6,57 (m, 1H), 6,40 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 6,12­ 5,98 (m, 1H), 5,69 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,23-5,13 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,45 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 512 [M+H]+.
Ejemplo 127: preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000109_0002
El método de preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 126.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,32 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,01-6,90 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,9, 10,1 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,1, 1,8 Hz, 1H), 3,92-3,70 (m, 9H), 3,43-3,30 (m, 2H), 3,17-3,05 (m, 2H), 2,67 (d, J = 9,0 Hz, 6H);
EM m/z (IEN): 516,2 [M+H]+.
Ejemplo 128: preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-(metil (2-(metilamino)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000109_0003
El método de preparación de N-(5-((4-(1-ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 126.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 59,37 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61-7,40 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 15,9, 9,9 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,17 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,39-3,15 (m, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,01 (d, J = 5,2 Hz, 4H);
EM m/z (IEN): 512,6 [M+H]+.
Ejemplo 129: preparación de N-(4-metoxi-2-(metil(2-(metilammo)etil)amino)-5-((4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2 -il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000110_0001
El método de preparación de N-(4-metoxi-2-(metil(2-(metilammo)etil)amino)-5-((4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-in dol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 126.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 59,90-9,83 (m, 1H), 9,81-9,73 (m, 1H), 9,25-9,12 (m, 1H), 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,12­ 8,05 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,62-6,44 (m, 2H), 5,81-5,63 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (s, 1H); EM m/z (IEN): 510 [M+H]+.
Ejemplo 130: preparación de N-(5-((5-cloro-4-(1-(oxetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000110_0002
El método de preparación de N-(5-((5-doro-4-(1-(oxetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidm-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 126.
Figure imgf000111_0001
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,74 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,30-8,23 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,69-5,59 (m, 2H), 5,10 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,99-4,93 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,47 (s, 2H), 2,27 (s, 6H);
EM m/z (IEN): 576,3 [M+H]+.
Ejemplo 131: preparación de N-(2-((2-(dimetNamino)etil)(metN)ammo)-4-metoxi-5-((4-(1-(oxetan-3-N)-1H-indol-3-N)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000111_0002
El método de preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etNXmetN)ammo)-4-metoxi-5-((4-(1-(oxetan-3-N)-1H-indol-3-N)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 130.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,37-6,27 (m, 2H), 5,76-5,64 (m, 2H), 5,13 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,95-4,86 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,39 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,59 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 610,3 [M+H]+.
Ejemplo 132: preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2 -(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000111_0003
Etapa 1: preparación de N-metil-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina
Figure imgf000112_0001
Se añadió lentamente y gota a gota una solución acuosa de clorhidrato de 1-(2-doroetil)pirrolidina (25 g, 0,147 mmol) (50 ml) a una solución acuosa de metilamina (114 ml). Tras completarse la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos, seguido de la adición de hidróxido sódico (46,25 g, 1,15 mmol). Apareció un sobrenadante de color amarillo. La solución de reacción se extrajo con metil t-butil éter, se concentró a temperatura ambiente y se secó al vacío para obtener N-metil-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina (17 g, 90 %).
Etapas 2 a 7: preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-3-metil-1H-indazoM-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000112_0002
Etapas 2 a 7: el método de preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-3-metil-1H-indazoM-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 54.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,19 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78-7,66 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,56 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,17 (d, J = 6,0 Hz, 4H);
EM m/z (IEN): 557 [M+H]+.
Ejemplo 133: preparación de N4-(4-(5-etoxi-1H-indazoM-il)pirimidin-2-il)-5-metoxi-N1-metil-N1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benceno-1,2,4-triamina
Figure imgf000112_0003
El método de preparación de N4-(4-(5-etoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-5-metoxi-N1-metil-N1-(2-(pirroli din-1-il)etil)benceno-1,2,4-triamina fue similar al del Ejemplo 105.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,38 (s, 1H), 8,27 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,63-6,53 (m, 1H), 6,43 (dd, J = 16,9, 1,6 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 10,1, 1,5 Hz, 1H), 4,11 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,65 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,21 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
EM m/z (IEN): 557 [M+H]+.
Ejemplo 134: preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(5-(2-metoxietoxi)-1H-indazoM-il)pirimidin-2-il)ammo)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000113_0001
El método de preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(5-(2-metoxietoxi)-1H-indazoM-il)pirimidin-2-il)ammo)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 105.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,35 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,55 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 16,8, 10,1 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,19 (m, 4H);
EM m/z (IEN): 587 [M+H]+.
Ejemplo 135: preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(4-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000113_0002
Etapa 1: preparación de N-metil-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina
Figure imgf000113_0003
El método de preparación de N-metil-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina fue similar al del Ejemplo 132.
Etapas 2 a 7: preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(4-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000114_0001
El método de preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(4-metoxi-1H-mdazoM-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 43.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,43 (s, 1H), 8,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 16,9, 10,1 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,9, 1,6 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 10,2, 1,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 3,64 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,19 (s, 4H);
EM m/z (IEN): 543,3 [M+H]+.
Ejemplo 136: preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000114_0002
El método de preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1H-mdazoM-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 135.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,24 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,31 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,06 (s, 4H);
EM m/z (IEN): 543,3 [M+H]+.
Ejemplo 137: preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000115_0001
El método de preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(5-metoxMH-indazoM-il)pirimidin-2-N)amino)-2-(metN(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 135.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,27 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 16,9, 10,1 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 16,9, 1,6 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,56-3,49 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,01 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,09 (d, J = 6,8 Hz, 4H);
EM m/z (IEN): 543,3 [M+H]+.
Ejemplo 138: preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2 -(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000115_0002
El método de preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 89,49 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,59 (dd, J = 16,9, 10,1 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,9, 1,6 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,51 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,18 (s, 4H);
EM m/z (IEN): 543,3 [M+H]+.
Ejemplo 139: preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1H-benzo[d|imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2 -(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000115_0003
El método de preparación de N-(4-metoxi-5-((4-(6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 59.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 89,44 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,33 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,9, 1,4 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 10,2, 1,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,38 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,16 (d, J = 2,9 Hz, 4H);
EM m/z (IEN): 543,3 [M+H]+.
E je m p lo 140 : p re p a ra c ió n d e N -(2 -( (2 -(d im e t i la m in o )e t i l) (m e t i l)a m in o ) -4 -m e to x i-5 -( (4 -(1 -(p ro p -2 - in -1 - i l) -1 H - in d o l-3 -il)p ir im id in -2 - i l) a m in o ) fe n il)a c r i la m id a
Figure imgf000116_0001
Etapa 1: preparación de N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000116_0002
El método de preparación de N1-(4-(1H-Indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina fue similar al del Ejemplo 102.
Etapa 2: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-2-mtro-N4-(4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina
Figure imgf000116_0003
Se disolvió N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-N 4-metil-5-nitrobenceno-1,4-diamina (0,51 g, 1,1 mmol) en DMF anhidra (20 ml), seguido de adición de NaH (47 mg, 1,16 mmol) a temperatura ambiente en agitación. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió bromuro de propargilo (137 mg, 1,16 mmol) a 0 °C. La solución de reacción se agitó durante 20 minutos. Después de que la CL-EM determinase la formación del producto, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto se purificó por cromatografía en columna inversa (eluyente: solución acuosa al 0,1 % de TFA ~ acetonitrilo) para obtener sal t Fa de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-2-nitro-N4-(4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina (0,25 g, 28 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,19 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,98 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 500,2 [M+H]+.
Etapa 3: preparación de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-Nl-metil-N 4-(4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-i ndol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina
La sal TFA de N1-(2-(dimetilamino)etil)-5 -metoxi-N1-metil-2-nitro-N4-(4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,4-diamina (0,25 g, 0,30 mmol), polvo de hierro reducido (112 mg, 2,0 mmol) y cloruro de amonio (0,015 g, 0,3 mmol) se añadieron una mezcla de etanol (8 ml) y agua (2 ml). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 75 °C durante una noche. Después de que la solución de reacción se enfriara a temperatura ambiente al día siguiente, se añadió etanol (60 ml). La solución de reacción se filtró a través de celite y se lavó con etanol (10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y se añadió DCM (60 ml). La capa de DCM se lavó con salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-ind ol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina (130 mg, 90 %) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 470,2 [M+H]+.
Etapa 4: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000117_0001
Se disolvieron N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benceno-1,2,4-triamina (130 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (170 mg, 1,7 mmol) en THF (20 ml). La solución se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de acriloílo (75 mg, 0,84 mmol) en THF (4 ml) a la mezcla de reacción. La reacción se llevó a cabo durante 5 minutos a esta temperatura, se interrumpió con metanol (1 ml). Después de añadirse TFA (200 mg), la solución de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna inversa (eluyente: solución acuosa al 0,1 % de TFA ~ acetonitrilo) para obtener sal de TFA de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida (105 mg, 45 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,62 (s, 1H), 8,37 (a, 1H), 8,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,54 (m, 2H), 5,90 (m, 1H), 5,20 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 2,93 (s, 6H), 2,82 (s, 3H); EM m/z (IEN): 524,2 [M+H]+.
Ejemplo 141: preparación de N-(5-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida
Figure imgf000117_0002
El método de preparación de N-(5-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida fue similar al del Ejemplo 140.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,53 (s, 1H), 8,31 (a, 1H), 8,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,92 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,52 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,76 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 526,2 [M+H]+.
Ejemplo 142: preparación de N-(5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000118_0001
Etapa 1: preparación de N-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-metoxi-N4-metil-5-nitro-N4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benceno-1,4-diamina
Figure imgf000118_0002
Se disolvió N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (118 mg, 0,312 mmol) en DMF (2 ml), y después se añadieron trietilamina (95 mg, 0,936 mmol) y N-metil-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina (60 mg, 0,468 mmol). La reacción se calentó hasta 120 °C por microondas y se hizo reaccionar durante 30 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener N-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-metoxi-N4-metil-5-nitro-N4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benceno-1,4-diamina (122 mg, 100 %).
Etapa 2: preparación de 3-(2-((2-metoxi-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida
Figure imgf000118_0003
Se disolvió N-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-metoxi-N4-metil-5-nitro-N4-(2-(pirroli din-1-il)etil)benceno-1,4-diamina (122 mg, 0,25 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Después, se añadió NaH (30 mg, 0,75 mmol) y la reacción se llevó a cabo a 0 °C durante diez minutos, y después, se añadió gota a gota cloruro de dimetilsulfamoílo (54 mg, 0,374 mmol). La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de que la reacción se interrumpiese, se añadieron diclorometano y agua y la solución de reacción se extrajo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera saturada, se filtraron y se concentraron para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener 3-(2-((2-metoxi-4-(metil(2-(pirrolidin-1 -il)etil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida (60 mg, 40 %).
Etapa 3: preparación de 3-(2-((5-amino-2-metoxi-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)amino) pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida
Figure imgf000119_0001
El compuesto anteriormente mencionado 3-(2-((2-metoxi-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)-5-nitrofenil)amino)piri midin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida se disolvió en metanol (5 ml) y después se añadió Pd/C (15 mg). La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 24 °C durante 1 hora. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener 15 mg del producto en bruto 3-(2-((5-amino-2-metoxi-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida.
Etapa 4: preparación de N-(5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida
Figure imgf000119_0002
Se disolvieron 3-(2-((5-amino-2-metoxi-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida (15 mg, 0,027 mmol) y trietilamina (8 mg, 0,08 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Después de que la solución de reacción se agitase a -78 °C durante 10 minutos, se añadió lentamente y gota a gota cloruro de acriloílo (0,05 ml, 1 M en THF). La reacción se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo seco. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la reacción se interrumpió con metanol. La solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener N-(5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)acrilamida (7 mg, 44 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,63 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,11-7,92 (m, 2H), 7,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 15,2, 7,3 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 16,8, 10,1 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,9, 1,7 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 10,0, 1,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 2,27-2,09 (m, 4H);
EM m/z (IEN): 619,6 [M+H]+.
Ejemplo 143: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-6 -metoxi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenilfenil)acrilamida
Figure imgf000119_0003
Etapa 1: preparación de 3-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoxi-1H-indol
Figure imgf000120_0001
Se disolvieron 6-metoxMH-indol (5 g, 33,97 mmol), 2,4-didoro-5-(trifluorometil)pirimidina (8,1 g, 37,36 mmol) y tricloruro de aluminio (6,79 g, 50,95 mmol) en DME (50 ml) y la reacción se agitó durante una noche a 70 °C. Después de que la reacción se completase, la solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo tres veces con metil ferc-butil éter. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener 3-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoxi-1H-indol (4,3 g, 39 %).
Etapa 2: preparación de N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
Figure imgf000120_0002
3-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoxi-1H-indol (165 mg, 0,504 mmol), el material de partida 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (103 mg, 0,554 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (96 mg, 0,504 mmol) se disolvieron en 2-pentanol (20 ml), y la reacción se calentó hasta 120 °C durante una noche. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se enfrió de manera natural a temperatura ambiente y se precipitó un sólido de color oscuro. El sólido se filtró y la torta de filtro se lavó con metanol (1 ml) y metil ferc-butil éter (1 ml) para obtener N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(6-metoxMH-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (125 mg, 52 %).
Etapa 3: preparación de Nl-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina
Figure imgf000120_0003
Se disolvió N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (125 mg, 0,262 mmol) en 2 ml de DMF, y después se añadieron trietilamina (80 mg, 0,786 mmol) y trimetiletilendiamina (80 mg, 0,786 mmol). La reacción se calentó hasta 120 °C por microondas y se hizo reaccionar durante 30 minutos. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-5-(trifluoro metil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina (146 mg, 99 %).
Etapa 4: preparación de 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5-nitrofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoxi-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfona mide
Figure imgf000121_0001
Se disolvió N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina (146 mg, 0,262 mmol) en DMF (10 ml), y la mezcla se enfrió a 0 °C en un baño de hielo antes de añadirse NaH (31 mg, 0,786 mmol). La reacción se llevó a cabo a 0 °C durante diez minutos, y después, se añadió gota a gota cloruro de dimetilsulfamoílo (41 mg, 0,288 mmol). La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de que la reacción se interrumpiese, se añadieron diclorometano y agua y la solución de reacción se extrajo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera saturada sucesivamente, se filtraron y se evaporaron a sequedad para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5-nitrofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoxi-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida (80 mg, 46 %).
Etapa 5: preparación de 3-(2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoxi-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfon amida
Figure imgf000121_0002
El compuesto anteriormente mencionado N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N4-(4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-5-(trifluoro metil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió Pd/C (20 mg). La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 24 °C durante 1 hora. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para obtener un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener 44 mg de 3-(2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-5 -(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoxi-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamida.
Etapa 6: preparación de N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-6 -metoxi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenilfenil)acrilamida
Figure imgf000121_0003
Se disolvieron 3-(2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoxi-N,N-dimetil-1H-indolo-1-sulfonamisa (44 mg, 0,069 mmol) y trietilamina (21 mg, 0,207 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). La reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos antes de añadirse lentamente y gota a gota cloruro de acriloílo (0,2 ml, 1 M en THF). Después, la reacción se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo seco. Después de que la CLEM mostrase la finalización de la reacción, la reacción se interrumpió con metanol. La solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para obtener N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-6-m etoxi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida (16 mg, 33 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,83 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,49 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,86 (s, 6H), 2,70 (s, 3H);
EM m/z (IEN): 691,5 [M+H]+
Prueba y evaluación biológica
1. Experimento enzimológico de EGFR de tipo mutante T790M
En este experimento, el efecto inhibidor de los compuestos sobre la enzima EGFR de tipo mutante T790M del exón 20 se probó mediante un método de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (TR-FRET), y se determinó la concentración inhibitoria semimáxima (CI50) de los compuestos sobre la actividad enzimática.
1) Se añadió 1 ~ 5 pl de solución de enzima EGFR T790M a una placa de 384 pocillos y la concentración final de la enzima es 0,1 ~ 1 nM.
2) Se añadió 1 ~ 5 pl de solución diluida en gradiente del compuesto.
3) La mezcla se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente.
4) Se añadió 1 ~ 5 pl de una mezcla de sustrato que contenía polipéptido sustrato con 5 ~ 50 nM de concentración final y ATP con 1 ~ 10 uM de concentración final.
5) La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 0,5~ 2 horas.
6) Se añadieron 5 pl de solución de parada de EDTA para terminar la reacción durante 5 minutos.
7) Se añadieron 5 pl de una solución de prueba que contenía el anticuerpo marcado y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora.
8) Los valores de la señal de fluorescencia de cada placa se determinaron mediante un lector de microplacas a 665 nm.
9) Las tasas de inhibición se calcularon de acuerdo con los valores de la señal de fluorescencia.
10) La CI50 del compuesto se obtuvo ajustando la curva de acuerdo con las tasas de inhibición a diferentes concentraciones.
2. Experimento enzimológico de EGFR de tipo silvestre (TS)
En este experimento, el efecto inhibidor de los compuestos sobre la enzima EGFR de tipo silvestre se probó mediante un método de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (TR-FRET), y se determinó la concentración inhibitoria semimáxima CI50 de los compuestos en la actividad enzimática.
1) Se añadió 1 ~ 5 pl de solución de enzima EGFR de tipo silvestre a una placa de 384 pocillos y la concentración final de la enzima es 0,1 ~ 1 nM.
2) Se añadió 1 ~ 5 pl de solución diluida en gradiente del compuesto.
3) La mezcla se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente.
4) Se añadió 1 ~ 5 pl de una mezcla de sustrato que contenía polipéptido sustrato con 5 ~ 50 nM de concentración final y ATP con 0,1 ~ 5 uM de concentración final.
5) La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 0,5~ 2 horas.
6) Se añadieron 5 pl de solución de parada de EDTA para terminar la reacción durante 5 minutos.
7) Se añadieron 5 pl de una solución de prueba que contenía el anticuerpo marcado y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora.
8) Los valores de la señal de fluorescencia de cada placa se determinaron mediante un lector de microplacas a 665 nm.
9) Las tasas de inhibición se calcularon a partir de los valores de la señal de fluorescencia.
10) La CI50 del compuesto se obtuvo ajustando la curva de acuerdo con las tasas de inhibición a diferentes concentraciones.
La actividad bioquímica de los compuestos de la presente invención se determinó mediante el experimento anteriormente mencionado y los valores de CI50 se muestran en la tabla siguiente.
Figure imgf000122_0001
continuación
Figure imgf000123_0001
continuación
Figure imgf000124_0001
En donde, NT significa sin actividad determinada.
Los valores de CI50 de EGFR de otros compuestos de ejemplo de la presente invención fueron similares al efecto de los ejemplos mencionados anteriormente, y estos compuestos exhibieron una actividad inhibitoria y regularidad similares.
Conclusión: los compuestos de ejemplo de la presente invención tuvieron una fuerte actividad inhibidora sobre la quinasa EGFR de tipo mutante, mientras tanto, tenían una débil actividad inhibidora en la quinasa de tipo silvestre. Por lo tanto los compuestos de la presente invención tenían muy buena selectividad.
3. Experimento sobre la inhibición de la proliferación de células NCI-H1975
En este experimento, el efecto inhibidor de los compuestos sobre la proliferación de células NCI-H1975 se probó mediante un método CellTiter-Glo, y se determinó la concentración inhibitoria semimáxima (CI50) de los compuestos sobre la actividad de proliferación celular.
1) Se sembró una placa de cultivo celular de 96 pocillos con 90 pl de suspensión de células H1975 a una densidad de 1~5x103 células/ml. La placa de cultivo se incubó en una incubadora durante 16-24 horas (37 °C, CO2 al 5 %).
2) Se añadieron diferentes concentraciones del compuesto de prueba en dilución en gradiente a las células en la placa de cultivo. La placa de cultivo se incubó en una incubadora durante 72 horas (37 °C, CO2 al 5 %).
3) Se añadieron 50-100 pl de reactivo CellTiter-Glo a cada pocillo. Después la placa de cultivo se agitó durante 10 minutos y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos.
4) Los valores de la señal de quimioluminiscencia de cada placa se determinaron mediante un lector de microplacas.
5) Las tasas de inhibición se calcularon de acuerdo con los valores de la señal de quimioluminiscencia.
6) La CI50 del compuesto se obtuvo ajustando la curva de acuerdo con las tasas de inhibición a diferentes concentraciones.
4. Experimento sobre la inhibición de la proliferación de células A431
En este experimento, el efecto inhibidor de los compuestos sobre la proliferación de células A431 se probó mediante un método CellTiter-Glo, y se determinó la concentración inhibitoria semimáxima (CI50) de los compuestos sobre la actividad de proliferación celular.
1) Se sembró una placa de cultivo celular de 96 pocilios con 90 |jl de suspensión de células A431 a una densidad de 1~5x103 células/ml. La placa de cultivo se incubó en la incubadora durante 16-24 horas (37 °C, CO2 al 5 %).
2) Se añadieron diferentes concentraciones del compuesto de prueba en dilución en gradiente a las células en la placa de cultivo. La placa de cultivo se incubó en una incubadora durante 72 horas (37 °C, CO2 al 5 %).
3) Se añadieron 50-100 j l de reactivo CellTiter-Glo a cada pocillo. Después la placa de cultivo se agitó durante 10 minutos y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos.
4) Los valores de la señal de quimioluminiscencia de cada placa se determinaron mediante un lector de microplacas.
5) Las tasas de inhibición se calcularon de acuerdo con los valores de la señal de quimioluminiscencia.
6) La CI50 del compuesto se obtuvo ajustando la curva de acuerdo con las tasas de inhibición a diferentes concentraciones.
La actividad bioquímica de los compuestos de la presente invención se determinó mediante el experimento anteriormente mencionado y los valores de CI50 se muestran en la tabla siguiente.
Figure imgf000125_0001
continuación
Figure imgf000126_0001
Los valores de CI50 de EGFR de otros compuestos de ejemplo de la presente invención fueron similares al efecto de los ejemplos mencionados anteriormente, y estos compuestos exhibieron una actividad inhibitoria y regularidad similares.
Conclusión: los compuestos de ejemplo de la presente invención tenían una fuerte actividad inhibitoria sobre la proliferación de células H1975 de tipo mutante con EGFR de tipo mutante, pero tuvieron un efecto inhibidor débil sobre la proliferación de células A431 de tipo silvestre, de modo que los compuestos de ejemplo tenían muy buena selectividad para células de tipo silvestre/tipo mutante
Ensayo farmacocinético (PK) de los compuestos de ejemplo
I. Análisis PK en ratas
El ensayo farmacocinético en ratas del compuesto preferido del Ejemplo 26 de la presente invención y del compuesto de control positivo AZD-9291 se realizó con ratas SD (Shanghai Slac Laboratory Animal Co., LTD).
■ Modo de administración: una única administración intragástrica.
■ Dosificación: 5 mg/10 ml/kg.
■ Formulación: 0,5 % de metil celulosa, disolución ultrasónica.
■ Puntos de muestreo: 0,5, 1,2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración.
■ Tratamiento de la muestra: 12
1. Se recogió 1,0 ml de sangre intravenosa y se colocó en un tubo de ensayo K2EDTA. La sangre se centrifugó a TA 6000 rpm durante 5 minutos para aislar el plasma que se almacenó a -80 °C.
2. Se añadieron 160 pl de acetonitrilo a 40 pl de muestras de plasma para precipitación y después la mezcla se centrifugó a 3500 rpm durante 5 minutos.
3. Se tomaron 100 pl de solución tratada y se analizó la concentración del compuesto de prueba por CL/EM/EM. El instrumento analítico de CL/EM/EM fue AB Sciex API 4000.
Cromatografía líquida:
• Estado de la cromatografía líquida: bomba Shimadzu LC-20AD
• Columna cromatográfica: phenomenex Gemiu 5 pm C1850 X 4,6 mm
• Fase móvil: Solución A es una solución acuosa al 0,1 % de ácido fórmico y la Solución B es acetonitrilo
• Caudal: 0,8 ml/min
• Tiempo de elución: 0-3,5 minutos, el eluyente se usa como sigue a continuación:
Figure imgf000127_0002
Espectrometría de masas:
Estado del espectrómetro de masas: modo de ionización por electropulverización de iones positivos (IEN).
■ Resultados de análisis de cromatografía líquida y espectrometría de masas:
1. Compuesto del Ejemplo 26:
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 59,78 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,74-7,55 (m, 2H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 16,8, 10,1 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,9, 1,9 Hz, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,80-5,59 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,55-3,34 (m, 1H), 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,57 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,42 (s, 6H), 1,24-1,17 (m, 2H), 1,14-1,04 (m, 2H);
EM m/z (IEN): 526,3 [M+H]+.
Metabolito:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 59,37 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61-7,40 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 15,9, 9,9 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,17 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,39-3,15 (m, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,01 (d, J = 5,2 Hz, 4H);
EM m/z (IEN): 512,6 [M+H]+.
La estructura se identificó como sigue a continuación: 2
Figure imgf000127_0001
2. La estructura del metabolito del compuesto de control positivo AZD-9291 se identificó como sigue a continuación:
Figure imgf000128_0001
Los datos fueron sustancialmente consistentes con los datos divulgados en el Journal of Medicinal Chemistry (2014), 57 (20), 8249-8267).
■ Farmacocinética:
Los parámetros principales se calcularon con WinNonlin 6.1 y los resultados experimentales de la prueba farmacocinética en ratas se muestran en la Tabla 11 a continuación:
Figure imgf000128_0002
Se puede ver en los resultados de la prueba farmacocinética en ratas en la Tabla 11 que:
1. El compuesto de control positivo AZD-9291 tenía dos metabolitos en el plasma de rata; mientras que el compuesto del Ejemplo 26 de la presente invención tiene solo un metabolito en rata.
2. El compuesto del Ejemplo 26 de la presente invención no produjo Metabolito-2 del compuesto de control positivo AZD-9291, evitando así el problema resultante de la pobre selectividad del Metabolito-2 de AZD-9291 a la proteína diana de tipo mutante/salvaje T790M, y superando los defectos de la técnica anterior.
II. Análisis PK en perros
El ensayo farmacocinético en perros del compuesto preferido del Ejemplo 26 de la presente invención y del compuesto control positivo AZD-9291 se realizó con perros beagle.
■ Modo de administración: una única administración intragástrica.
■ Dosificación: 2 mg/2,5 ml/kg.
■ Formulación: 0,5 % de metil celulosa, disolución ultrasónica.
■ Puntos de muestreo: 0,5, 1,2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración.
■ Tratamiento de la muestra: 123
1. Se recogió 1,0 ml de sangre intravenosa y se colocó en un tubo de ensayo con Heparina. La sangre se centrifugó a TA 6000 rpm durante 5 minutos para aislar el plasma que se almacenó a -80 °C.
2. Se añadieron 160 pl de acetonitrilo a 40 pl de muestras de plasma para precipitación y después la mezcla se centrifugó a 3500 rpm durante 5 minutos.
3. Se tomaron 100 pl de solución tratada y se analizó la concentración del compuesto de prueba por CL/EM/EM. El instrumento analítico de CL/EM/EM fue AB Sciex API 4000.
Cromatografía líquida:
• Estado de la cromatografía líquida: bomba Shimadzu LC-20AD
• Columna cromatográfica: phenomenex Gemiu 5 pm C1850 X 4,6 mm
• Fase móvil: Solución A es una solución acuosa al 0,1 % de ácido fórmico y la Solución B es acetonitrilo
• Caudal: 0,8 ml/min
• Tiempo de elución: 0-3,5 minutos, el eluyente se usa como sigue a continuación:
Figure imgf000129_0002
Espectrometría de masas:
Estado del espectrómetro de masas: modo de ionización por electropulverización de iones positivos (IEN).
■ Los resultados del análisis de la cromatografía líquida y la espectrometría de masas están de acuerdo con los resultados del análisis de PK en ratas
■ Farmacocinética:
Los principales parámetros se calcularon con WinNonlin 6.1 y los resultados experimentales de la prueba farmacocinética en perros se muestran en la Tabla 12 a continuación:
Figure imgf000129_0001
Se puede ver en los resultados de la prueba farmacocinética en perros en la Tabla 12 que: Los parámetros farmacocinéticos en perros del compuesto preferido del Ejemplo 26 de la presente invención son superiores a los del compuesto de control positivo AZD-9291. La cantidad de exposición del compuesto del Ejemplo 26 puede alcanzar más de 6 veces la del compuesto de control positivo AZD-9291. Mientras tanto, la vida media del compuesto del Ejemplo 26 también se prolonga mucho, por lo tanto, está más en línea con los requisitos médicos de administración.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000130_0001
en donde:
el anillo A es:
Figure imgf000130_0002
Q es un enlace; R es hidrógeno;
X1, X2 y X3 cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en NR7 y CR8, en los que al menos uno de X1, X2 y X3 es NR7 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000130_0003
en donde los tres R6 en
Figure imgf000130_0004
son opcionalmente los mismos o diferentes sustituyentes;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-8, en donde el alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-8 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalcoxi C3-8;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo, trifluorometoxi, SO2R9, C(O)R10, C(O)OR10 y P(O)RnR^;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-P(O)RnR12, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR-i0, en donde el alquilo C1-8, cicloalquilo C3.8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclo de 5 a 7 miembros, heterociclo de 5 a 7 miembros, arilo C5-7 y heteroarilo de 5 a 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NRyR8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-8, haloalquilo C1.8 y C(O)R™; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3.8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -Cü.8-S(O)rR9, -C0-8-C(O)R10, en donde el alquilo C1.8 si está sustituido, está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7Rb, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10;
el cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 , -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10, en donde el alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -n (R7)-c (O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1.8, bis-alquilamino C1-8, fenilo y p-metilfenilo;
R10, cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1.8 e hidroxialquilo C1-8;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
r es 0, 1 o 2;
q es 0, 1, 2, 3 o 4; y
significa que el sustituyente R puede estar en la configuración Z o E,
en donde si R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio o alquilo C1-8 sin sustituir, entonces el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
2. El compuesto de fórmula (I), o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalcoxi C3-8; el anillo A, Q, R, X1, X2, X3 , R1, R3 , R4, R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1, preferentemente en donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6, en donde alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y hidroxi; el anillo A, Q, R, X1, X2, X3 , R1, R3, R4, R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1, más preferentemente en donde R2 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en flúor e hidroxi; el anillo A, Q, R, X 1, X2, X3, R1, R3 , R4 , R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1, incluso más preferentemente en donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; el anillo A, Q, R, X1, X2, X3 , R1, R3 , R4, R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1, lo más preferentemente en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (IA):
Figure imgf000134_0002
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; el anillo A, R, X1, X2, X3 , R1, R3, R4 , R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1; o en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IIA1) y un compuesto de fórmula (IIA2):
Figure imgf000134_0003
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; el anillo A, R, X1, X2, X3 , R1, R3, R4 , R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1; o
en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IIIA1-1), un compuesto de fórmula (IIIA1-2), un compuesto de fórmula (MIA1 -3), un compuesto de fórmula (IIIA1-4), un compuesto de fórmula (IIIA1-5) y un compuesto de fórmula (IIIA1-6):
Figure imgf000135_0001
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; R, R1, R3 , R4, R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1; o
en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IVA1-1) y un compuesto de fórmula (IVA1-2):
Figure imgf000135_0002
en donde R, R1, R3 , R4 , R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1, preferentemente en donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo y trifluorometoxi; R, R1, R4 , R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1, o
donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; R, R1, R4 , R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1; preferentemente, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo y trifluorometilo.
3. El compuesto de fórmula (I), o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000135_0003
Figure imgf000136_0001
4. El compuesto de fórmula (I), o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (IVA1-3):
Figure imgf000136_0002
en donde R, R1, R3 , R4 , R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1, preferentemente en donde R, R1, R3, R4, R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R8 es hidrógeno, m es 2, 3 o 4; cuando R8 no es hidrógeno, m es 1, 2, 3 o 4, o
donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo y trifluorometilo; R, R1, R4 , R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R8 es hidrógeno, m es 2, 3 o 4; cuando R8 no es hidrógeno, m es 1, 2, 3 o 4, o en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000136_0003
o
en donde, cuando m es 2, 3 o 4, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo y trifluorometilo; dos R4 se toman junto con los átomos de carbono del anillo de benceno adjunto para formar un carbociclo de 5 a 7 miembros, heterociclo de 5 a 7 miembros, arilo C5-7 o heteroarilo de 5 a 7 miembros, seleccionado entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000137_0001
en donde el carbociclo de 5 a 7 miembros, heterociclo de 5 a 7 miembros, arilo C5-7 y heteroarilo de 5 a 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8 , -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10;
R, R1, Ra, R7, R8, Rg, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1.
5. El compuesto de fórmula (I), o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en donde, cuando es hidrógeno, m es 0 o 1;
cuando R8 no es hidrógeno, m es 0, 1 o 2;
R3 se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo y trifluorometilo;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-P(O)R11R12, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)ORm en donde el alquilo C1-8, cicloalquilo C3.8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclo de 5 a 7 miembros, heterociclo de 5 a 7 miembros, arilo C5-7 y heteroarilo de 5 a 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -Cü.8-S(O)rRg, -C0-8-OR10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0.8-NR7R8 , -Cü.8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10;
R, R1, Ra, R7, R8, Rg, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1.
6. El compuesto de fórmula (I), o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxi, sulfhidrilo, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, heterocicliltio de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, ariltio C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heteroariltio de 5 a 10 miembros, -C0-8-S(O)rRg, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 y -N(R7)-C(O)OR10;
R, R1, Ra, R7, R8, Rg, R10, R11, R12, r y q son como se definen en la reivindicación 1;
y m es como se define en la reivindicación 5, o en donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, ciano, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, heterocicliloxi de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, ariloxi C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7 R8 y -C0-8-C(O)NR7R8;
R, R1, Ra, R7, R8, R10, R11, R12 y q son como se define en la reivindicación 1;
y m es como se define en la reivindicación 5, o en donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxi, ciano, etenilo, etinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetan-3-ilo, N-Ra-azetidin-3-ilo, ciclopropoxi, ciclobutiloxi, fenilo, fenoxi, -C0-8-O-R10, -Co-8-C(O)OR1o, -Co--OC(O)R1o, -C0-8-NR7R8 y -Co-8-C(O)NR7R8;
R, R1, Ra, R7, R8, R9 , R10, R11, R12 y q son como se define en la reivindicación 1; y m es como se define en la reivindicación 5, o en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000139_0001
7. El compuesto de fórmula (I), o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IIIA1-7), un compuesto de fórmula (IIIA1-8) y un compuesto de fórmula (IIIA1-9):
Figure imgf000139_0002
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; R, R1, R3 , R4, R6, R7 , Rs, Rg, Río, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1.
8. El compuesto de fórmula (I), o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R, R1, R4 , R6, R7, Rs, Rg, R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1, preferentemente en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000139_0003
más preferentemente en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IVA1-4) y un compuesto de fórmula (lVA1-5):
Figure imgf000139_0004
donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R, R4 , R6, R7, Rs, Rg, R10, R11, R12, m y r son como se definen en la reivindicación 1, incluso más preferentemente en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
9. El compuesto de fórmula (I), o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IVA1-6) y un compuesto de fórmula (IVA1-7):
Figure imgf000142_0001
donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R, R4, R6 , R7 , R11, R12, m y r son como se definen en la reivindicación 1, preferentemente en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000143_0001
10. El compuesto de fórmula (I), o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IIIA2-1), un compuesto de fórmula (IIIA2-2), un compuesto de fórmula (IIIA2-3), un compuesto de fórmula (IIIA2-4), un compuesto de fórmula (IIIA2-5) y un compuesto de fórmula (IIIA2-6):
Figure imgf000144_0001
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, difluorometilo y trifluorometilo; R, R1, R3 , R4, R6, R7 , R8,
R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1, preferentemente en donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y trifluorometilo; R, R1, R4 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, m, r y q son como se definen en la reivindicación 1, más preferentemente en donde R1 es
Figure imgf000144_0002
11. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I), o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende las etapas de:
Figure imgf000144_0003
en donde el anillo
Figure imgf000144_0004
R10, R14, reivindicación 1.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula
(I), o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un portador farmacéuticamente aceptable.
13. Compuesto de fórmula (I) o el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad del mutante EGFR y la actividad del mutante activado por deleción del exón 19, preferentemente, en donde el mutante EGFR se selecciona del grupo que consiste en el mutante EGFR-L858R y EGFR-T790M en donde el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 es para su uso como un medicamento en el tratamiento del cáncer, preferentemente en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer pancreático, glioma, glioblastoma, melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no Hodgkiniano, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio, cáncer renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (AML), mieloma múltiple, melanoma y mesotelioma; preferentemente cáncer de pulmón no microcítico.
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