CN112292378B - 含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112292378B
CN112292378B CN202080003266.5A CN202080003266A CN112292378B CN 112292378 B CN112292378 B CN 112292378B CN 202080003266 A CN202080003266 A CN 202080003266A CN 112292378 B CN112292378 B CN 112292378B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
methyl
indol
mmol
esi
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202080003266.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112292378A (zh
Inventor
王峰
邓海宁
苏熠东
蔡家强
包如迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd, Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN112292378A publication Critical patent/CN112292378A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112292378B publication Critical patent/CN112292378B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Abstract

一种涉及含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，涉及通式(Ia)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为激酶抑制剂，尤其是作为受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，更具体地，作为EGFR或HER2抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病的用途，化合物在EGFR以及HER2 20外显子突变中展现良好的抑制活性。

Description

含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含吲哚类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
细胞中存在多种信号通路互相作用控制着细胞的增殖、生长、迁移以及凋亡。信号通路的异常激活会导致肿瘤的发生。受体酪氨酸激酶在细胞的调控中发挥重要作用。表皮生长因子受体(EGFR)为跨膜蛋白酪氨酸激酶ErbB受体家族(包括ErbB1，ErbB2，ErbB3，ErbB4)的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)的结合，可以在膜上形成同源二聚体，或者与ErbB家族中其他的受体(如ErbB2，ErbB3，ErbB4)形成异源二聚体，导致EGFR酪氨酸激酶活性的激活。激活的EGFR可以磷酸化不同的底物，从而激活下游的PI3K-AKT通路以及RAS-MAPK通路等，在细胞存活、增殖以及凋亡等多个过程中发挥作用。
EGFR信号通路的失调包括配体以及受体的表达升高，EGFR基因扩增以及突变等等，可促进细胞向恶性转化，从而导致多种肿瘤的发生。中国的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中约35％左右为EGFR突变，其中最常见的突变类型为19外显子缺失突变(Del19)以及21外显子L858R激活突变，二者占据EGFR突变的约80％左右。EGFR 20外显子***突变为EGFR突变的另一大突变，占NSCLC中EGFR突变的4％～10％，突变类型多达几十种，常见的突变类型为Ex20Ins D770_N771InsSVD，Ex20Ins V769_D770InsASV等。
多年来针对NSCLC中EGFR突变研发出了大量的靶向药，比如针对经典Del19突变以及L858R突变的一代可逆性的酪氨酸酶抑制剂(TKI)吉非替尼和厄洛替尼，二代不可逆共价结合抑制剂阿法替尼，以及针对耐药突变EGFR T790M的三代抑制剂奥希替尼，均有非常好的临床效果。但是目前市场上的EGFR抑制剂对于EGFR 20外显子***突变的作用很差，病人生存期很短，该靶点需要特异性更强的抑制剂，存在较大的临床需求。
HER2作为ErbB家族的另一成员，其扩增以及突变在多种癌症中均有发生。其中在NSCLC中HER2的突变占4％左右，而HER2突变90％左右为20外显子***突变，其中最常见的突变类型为p.A775_G776insYVMA，目前上市的EGFR抑制剂对其效果一般。
目前已有多家国内外药企针对EGFR&HER2 20外显子***突变展开了积极的研究，其中Spectrum公司的Poziotinib、Takeda的TAK-788以及Rain Therapeutics的Tarloxotinib均已进入临床研究，另外Cullinan&Taiho公司的化合物TAS-6417也在临床前实验中展现了较好的活性。由于很多EGFR抑制剂对EGFR野生型抑制作用较强，导致临床上出现皮疹等副作用，而对于EGFR 20外显子***突变以及HER2 20外显子***突变靶点的抑制活性也有待提高，因此对EGFR以及HER2 20外显子突变效果明显且对野生型EGFR选择性高的化合物仍存在极大需求，具有很好的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(Ia)所示的化合物结构如下：
其中：
E选自CRaa或N；
环A选自杂环基、芳基或杂芳基；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH2)nRaa，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、叠氮基、羧酸酯基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R3各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、叠氮基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-O(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R1各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH2)nRaa，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，任意两个R1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
x为0～4的整数；
y为0～4的整数；
m为0～2的整数；
n为0～4的整数。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
E选自CRaa或N；
环A选自杂环基、芳基或杂芳基；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH2)nRaa，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、叠氮基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R3各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、叠氮基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；且
x为0～4的整数；
n为0～4的整数；
m为0～2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，环A选自C6-14芳基或5-14元杂芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自苯基或苯并杂芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自苯基、喹啉基或喹喔啉基。
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自3-12元杂环基或5-14元杂芳基；优选3-8元杂环基或5-10元杂芳基；更优选1，4-二氢吡啶基或吡啶基。
在本发明一种优选的实施方式中，R1选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或-(CH2)nRaa。
在本发明进一步优选的实施方式中，R1选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或-(CH2)nRaa；
在本发明进一步优选的实施方式中，R1选自甲基、环丙基或-(CH2)nRaa。
在本发明进一步优选的实施方式中，R1选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基或-(CH2)nRaa，优选氢、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C3-6环烷基或-(CH2)nRaa，更优选氢、一个或多个氘、氟、氯、溴或羟基取代的C1-3烷基、一个或多个氘、氟、氯、溴或羟基取代的C3-6环烷基或-(CH2)nRaa，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、三氘代甲基、1-3个氟取代甲基、1-3个氯取代甲基、1-3个溴取代甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
在本发明一种优选的实施方式中，R1为取代或未取代的3-12元杂环基，优选取代或未取代的C3-8杂环基，更优选C3-6杂环基，进一步优选氧杂环丁烷。
在本发明一种优选的实施方式中，R2选自氢、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb。
在本发明进一步优选的实施方式中，R2选自氢、氰基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH＝CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa或-(CH2)nP(O)RaaRbb，任选地进一步被取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，R2选自氢、卤素、氰基、叠氮基、1～6元羧酸酯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未取代的3-12元杂环基、取代或未取代的C6-14苯基、取代或未取代的5-14元杂芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH＝CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nP(O)RaaRbb，优选氢、卤素、氰基、叠氮基、甲酸1～6元酯基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C6-12苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH＝CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nP(O)RaaRbb，更优选氢、卤素、氰基、叠氮基、甲酸1～3元酯基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的C6-10苯基、取代或未取代的5-10元杂芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH＝CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nP(O)RaaRbb，进一步优选氢、氟、氯、溴、叠氮基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氰基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-S(O)2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、
在本发明一种优选的实施方式中，R2选自C1-6羟烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基或优选C1-3羟烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或/>更优选
在本发明一种优选的实施方式中，R3选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；
在本发明进一步优选的实施方式中，R3选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa或-P(O)RaaRbb。
在本发明一种优选的实施方式中，R3选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NReC(O)C≡CRf或-NReC(O)CH＝CH(CH2)nRf，
优选地，选自以下取代基：C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷氧基、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)CH＝CHCH3、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、 任选地进一步被取代。
其中，Re或Rf独立地选自氢、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基或含有1-2个氮原子的C3-6杂环基。
本发明优选的实施方式为，R3选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe＝CH(CH2)nRf或-NReC(O)CH＝CH(CH2)nRf，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(0)CRe＝CH(CH2)nRf或-NReC(O)CH＝CH(CH2)nRf，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe＝CH(CH2)nRf或-NReC(O)CH＝CH(CH2)nRf，进一步优选甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-3个氟取代甲氧基、1-3个氯取代甲氧基、1-3个溴取代甲氧基、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)CF＝CH2、-NHC(O)C(CH3)＝CH2、-NHC(O)CH＝CHCH3、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、
其中，Re或Rf独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基或含有1-2个氮原子的C3-6杂环基。
在本发明一种优选的实施方式中，R3选自取代或未取代的3-12元杂环基、-O(CH2)nRe或-O(CH2)nNReRf；优选取代或未取代的3-8元杂环基、-O(CH2)nRe或-O(CH2)nNReRf；更优选
Re或Rf独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基或含有1-2个氮原子的C3-6杂环基；所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或含有1-2个氮原子的C3-6杂环基任选地被氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基和-C(O)CH＝CRgRh中的一个或多个取代；
Rg或Rh独立地选自选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基或C3-6杂环基。
在本发明一种优选的实施方式中，R3选自取代或未取代的3-12元杂环基；优选取代或未取代的3-8元杂环基；更优选
在本发明一种优选的实施方式中，R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；更优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基；进一步优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、环氧庚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氮杂环庚基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、哌嗪基、苯基或萘基；任选进一步被氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中一个或多个取代基取代。
或者，任意两个R1链接形成C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；优选3-8元杂环基或5-10元杂芳基；更优选3-8元杂环基；进一步选自如下基团：任选进一步被氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中一个或多个取代基取代。。
在本发明一种优选的实施方式中，Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基取代。
在本发明一种优选的实施方式中，Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)nRAA和-C(O)CH＝CHRAARBB中的一个或多个取代；
RAA和RBB各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IIa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
其中：
M3选自CR13或N；
R4选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；优选-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb或-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb、-O(CH2)nNRaaRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基羰基、C1-4羟烷基、C3-8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基和-(CH2)nNRddRee中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb、-O(CH2)nNRaaRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基羰基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基和-(CH2)nNRddRee中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或-O(CH2)nRaa，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基或-O(CH2)nRaa，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或-O(CH2)nRaa；任选进一步被氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中一个或多个取代基取代；
R13选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；任选进一步被氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中一个或多个取代基取代；
Rdd和Ree各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基取代。在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
其中：
R4选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被卤素、羟基、巯基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基和C3-8环烷基的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中一个或多个取代基取代。。
在本发明进一步优选的实施方式中，R2选自氢、卤素、氰基、叠氮基、羧酸酯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元杂环基、C6-14芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基、-NRaC(O)NRc(CH2)nRb、-C≡CRa、-NRaC(O)CH＝CHRb、-C(O)NRa(CH2)nRb、-C(O)ORa、-O(CH2)nRa、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb和-(CH2)nP(O)RaRb，其中所述的杂环基选自含1-2氮、氧、硫原子的5-8元杂芳基，任选地被羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，
优选地，所述的杂环基为含1-2选自氮、氧、硫原子的5-6元杂芳基，任选地被羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，
进一步选自以下取代基：
/>任选地被羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
其中，Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选地，进一步被一个或多个卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，R4选自-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)C≡CRd或-NRcC(O)CH＝CH(CH2)nRd；其中Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，R4选自-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)C≡CRd、-NRcC(O)CH＝CH(CH2)nRd或-NRcC(O)CRe＝CH(CH2)nRd；优选-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)CF＝CH2、-NHC(O)C(CH3)＝CH2、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH＝CHCH3、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2或
在本发明进一步优选的实施方式中，R5选自氢原子、C1-6烷基、3-12元杂环基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，其中所述的C1-6烷基和3-12元杂环基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基取代；
R5优选如下基团：
在本发明进一步优选的实施方式中，R5选自氢、C1-6烷基、3-12元杂环基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，其中所述的C1-6烷基和3-12元杂环基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基取代；进一步选自如下基团：
甲基、
在本发明一种优选的实施方式中，R5选自取代或未取代的3-12元杂环基，更优选
在本发明进一步优选的实施方式中，R6选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基。
在本发明进一步优选的实施方式中，R6选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或-O(CH2)nRaa，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基或-O(CH2)nRaa，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或-O(CH2)nRaa，进一步优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
其中：
M1或M2独立的选自CR9或N；
R7选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；
R8选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和C3-8环烷基的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IV)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(V)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
其中：
R10选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C≡CRaa、-CH＝CH(CH2)nRaa、-CRaa＝CH(CH2)nRbb或-CH＝CH(CH2)nNRaaRbb，优选地，R10选自乙烯基。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(VI)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
其中：
R11和R12各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRaa或-(CH2)nNRaaRbb，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、取代或未取代的C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRaa或-(CH2)nNRaaRbb，更优选优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、1个或多个选自氘、氟、氯或溴原子取代的C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、1个或多个选自氘、氟、氯或溴原子取代的C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-12芳基、含1-3个N、O或S原子的5-12元杂芳基、-(CH2)nRaa或-(CH2)nNRaaRbb，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、三氘代甲基、-CH2F、-CHF2、-CF3、
或者，R11和R12连同它们所连接的氮原子链接形成3-12元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-8元杂环基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基和-(CH2)nNRaaRbb中的一个或多个取代基所取代；进一步优选如下基团：
在本发明一种优选的实施方式中，R11和R12连同它们所连接的氮原子链接形成3-12元杂环基，任选地被C3-12环烷基和取代或未取代的3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；进一步优选如下基团：
在本发明优选的实施方式中，提供一种式(VII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其化合物结构如下：
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基和3-6元杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1选自C1-3烷基、C3-6环烷基和含1-2个选自N、O、S原子的3-6元杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯基、哌啶基或四氢噻吩基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基或异丙基中的一个或多个取代基所取代；
R11和R12各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基或-(CH2)nNRaaRbb；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元杂环基；优选地，Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、含有1-2个选自N或O的5-6元杂环基；
n为0、1、2或3的整数；
或者，R11和R12连同它们所连接的氮原子链接形成4-12元杂环基，任选地，任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基取代的氨基、C3-12环烷基和取代或未取代的3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基或C3-8环烷基；优选地R1选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基或C3-6环烷基；
y为0、1、2或3的整数。
在本发明更优选的实施方式中，提供一种式(VIII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其化合物结构如下：
其中：
R2选自C6-12芳基、4-7元杂环基或4-7元杂芳基，任选进一步被羟基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基或C1-6烷氧基中一个或多个取代基所取代；优选地，R2选自苯基、含1-2个选自N、O或S的5-6元杂环基或含1-2个选自N、O或S的5-6元杂芳基，任选进一步被羟基、氨基、卤素、C1-3烷基、C1-3羟烷基或C1-3烷氧基中一个或多个取代基所取代；更优选地，R2选自以下取代基：
任选任选进一步被羟基、氨基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基中一个或多个取代基所取代；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基和3-6元杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1选自C1-3烷基、C3-6环烷基和含1-2个选自N、O、S原子的3-6元杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯基、哌啶基或四氢噻吩基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基或异丙基中的一个或多个取代基所取代；
R11和R12各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基或-(CH2)nNRaaRbb；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元杂环基；优选地，Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、含有1-2个选自N或O的5-6元杂环基；
n为0、1、2或3的整数；
或者，R11和R12连同它们所连接的氮原子链接形成4-12元杂环基，任选地，任选地被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基取代的氨基、C3-12环烷基和取代或未取代的3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基或C3-8环烷基；优选地R1选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基或C3-6环烷基；
n为0、1、2或3的整数。
在本发明更优选的实施方式中，R11和R12连同它们所连接的氮原子链接形成4-10元杂环基，任选地被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基取代的氨基、C3-12环烷基和取代或未取代的3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R11和R12连同它们所连接的氮原子链接形成含有1-2个氮原子的4-8元杂环基，任选被卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基取代的氨基、C3-6环烷基和取代或未取代的3-6元单环杂环基中的一个或多个取代基所取代；
进一步优选如下基团： 任选被卤素、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丙胺基、异丙胺基、二异丙胺基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代或未取代的含一个氮原子的3-6元单环杂环基中的一个或多个取代基所取代；
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，，包含以下步骤：
通式(V-1)与通式(V-2)反应，得到通式(V-3)，通式(V-3)进一步还原反应，得到通式(V-4)，通式(V-4)与通式(V-5)反应，得到与通式(V)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
X2选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤：
通式(V-6)与通式(V-7)反应，得到通式(V-1)，通式(V-1)继续反应，得到与通式(V)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X3选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
另一方面，本发明提供一种制备通式(VII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
通式(VII-1)与通式(VII-2)反应，得到通式(VII-3)，通式(VII-3)进一步还原反应，得到通式(VII-4)，通式(VII-4)与通式(VII-5)反应，得到与通式(VII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
X2选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯；
R1、R1、R11、R12和y如如通式(VII)所定义。
另一方面，本发明提供一种制备通式(VIII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
其中：
X1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
X2和X3各自独立选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选溴；
R1、R1、R2、R11、R12和y如权利要求34所定义。
其中：
X1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
X2选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯；
R1、R1、R2、R11、R12和y如通式(VIII)所定义。
本发明还提供了一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所示的通式(I)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备制备治疗激酶抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备制备治疗受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备制备治疗HER2抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物中的应用；优选地，在制备治疗HER2 20外显子突变体抑制剂、EGFR20外显子突变体抑制剂和EGFR20外显子突变体单抗及其联用相关药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；所述的药癌症优选治疗乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症相关疾病的方法。
本发明还涉及治疗癌症相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症相关病症的治疗。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括癌症相关疾病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
第三代EGFR抑制剂主要是针对EGFR激活突变体和T790M耐药性突变体抑制性高，本发明的化合物在EGFR和/或HER2 20外显子***突变靶点方面较第三代EGFR抑制剂表现出以下显著优势：
1、显著提高Ba/F3 EGFR突变细胞株抑制活性，优选化合物的活性高10倍以上，甚至20倍；
2、提高在Ba/F3 EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖抑制活性的选择性，优选化合物高3倍以上，甚至10倍；
3、在小鼠原B细胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的体内药效肿瘤抑瘤率上也表现出显著性优势。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并3-8元环烷基、苯并3-8元杂烷基，优选苯并3-6元环烷基、苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为***基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更有选吡唑基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指***。
“DCE”指1，2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1，1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。可选的取代基包括包括氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
2-((5-(丁-2-炔酰氨基)-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
第一步：2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
在0℃下，将三氯化铝(6.4g，48mmol)分批加入到2，4-二氯嘧啶-5-羧酸甲酯(5.0g，24mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中，反应液室温搅拌15分钟，然后加入1-甲基-1H-吲哚(3.2g，24mmol)，反应液加热到55℃搅拌1.5小时。然后冷却到0℃，缓慢加入甲醇(10mL)和水(30mL)，室温搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(30mL*2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到化合物1-1(5.0g，产率：69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.17(dd，J＝6.8，1.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.48-7.27(m，3H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H).
第二步：2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
将对甲苯磺酸单水合物(3.8g，19.9mmol)加入到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.1g，5.97mmol)和化合物1-1(1.5g，4.97mmol)的二氧六环(50mL)溶液中，反应液加热到100℃反应16小时。反应液冷却，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶氨水(w/w 25％)＝100∶2∶0.5％)得到化合物1-2(1.8g，产率：80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(br，1H)，8.80(s，1H)，8.27(s，1H)，7.85(m，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.36(m，1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.24-7.13(m，1H)，6.81(d，J＝12.1Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.94(d，J＝2.9Hz，3H)，3.79(s，3H).
第三步：2-((2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
将碳酸钾(413mg，2.99mmol)加入到N-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺盐酸盐(180mg，1.19mmol)和化合物1-2(450mg，0.99mmol)的乙腈(15mL)溶液中，反应液加热到80℃，反应2小时。反应液冷却，蒸干，二氯甲烷(30mL)溶解，食盐水(20mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。粗产物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶氨水(w/w 25％)＝100∶5∶0.5％)得到化合物1-3(450mg，产率：81％)。
MS m/z(ESI)：560.2[M+H]+.
第四步：2-((2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
将钠氢(19mg，0.46mmol，w/w 60％)加入到化合物1-3(200mg，0.36mmol)的异丙醇(6mL)溶液中，反应液加热到80℃，反应30分钟。反应液蒸干得到化合物1-4粗品(200mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：588.3[M+H]+.
第五步：2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
将锌粉(111mg，1.7mmol)加入到化合物1-4(250mg，0.43mmol)和氯化铵(227mg，4.25mmol)的丙酮(10mL)和水(1mL)溶液中，反应液室温搅拌40分钟。反应液过滤，有机相加入二氯甲烷(30mL)，水洗(15mL*2)，固体用二氯甲烷(30mL)洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶氨水(w/w25％)＝100∶10∶0.5％)得到产物1-5(140mg，产率：59％)。
MS m/z(ESI)：558.3[M+H]+.
第六步：2-((5-(丁-2-炔酰氨基)-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(102mg，0.27mmol)加入到化合物1-5(100mg，0.18mmol)，2-丁炔酸(23mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液水洗(15mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经制备板分离(二氯甲烷∶甲醇∶氨水(w/w25％)＝100∶5∶0.5％)得到产物(26mg，产率：24％)。
MS m/z(ESI)：624.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ9.23(s，1H)，8.70(s，1H)，8.26-8.08(m，1H)，7.68-7.52(m，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，5.05-4.93(m，1H)，4.02-3.79(m，6H)，3.24-3.12(m，1H)，3.00-2.84(m，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.71(s，3H)，2.68-2.58(m，1H)，2.49(s，3H)，2.43-2.30(m，1H)，2.10-1.93(m，4H)，1.83-1.69(m，2H)，1.59-1.41(m，1H)，1.16-0.95(m，6H).
实施例2
2-((5-丙烯酰基酰氨基-2-甲氧基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
第一步：2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
同实施例1第三步(260mg，产率：78％)
MS m/z(ESI)：600.3[M+H]+.
第二步：2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
同实施例1第四步(260mg粗品)
MS m/z(ESI)：628.3[M+H]+.
第三步：2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
同实施例1第五步(220mg，产率：89％)
MS m/z(ESI)：598.3[M+H]+.
第四步：2-((5-丙烯酰基酰氨基-2-甲氧基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
将丙烯酰氯(10mg，0.11mmol)、三乙胺(20mg，0.20mmol)加入到化合物1-5(60mg，0.10mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物经制备板分离(二氯甲烷∶甲醇∶氨水(w/w 25％)＝100∶5∶0.5)得到产物(26mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI)：652.3[M+H]+.
实施例3
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((4aR，7aR)-1-甲基八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)苯基)丙烯酰胺
第一步：3-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚(中间体3-1)
在0℃下，将三氯化铝(2.66g，20mmol)分批加入到5-溴-2，4-二氯嘧啶(2.28g，10mmol)的1，2-二氯乙烷(30mL)溶液中，反应液室温搅拌15分钟，然后加入1-环丙基-1H-吲哚(1.57g，10mmol)，反应液加热到60℃搅拌2小时。然后冷却到0℃，缓慢加入甲醇(10mL)和水(30mL)，室温搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)得到中间体3-1(2.71g，产率：78％)。
MS m/z(ESI)：348.1[M+H]+.
第二步：5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体3-2)
将对甲苯磺酸单水合物(1.90g，10mmol)加入到中间体3-2(1.12g，3.2mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(707mg，3.8mmol)的二氧六环(30mL)溶液中，反应液加热到100℃反应16小时。反应液冷却，蒸干，残余物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶氨水(w/w 25％)＝100∶2∶0.5)得到中间体3-2(1.15g，产率：72％)。
MS m/z(ESI)：498.2[M+H]+.
第三步：(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(中间体3-3)
冰水浴下，将二碳酸二叔丁酯(8.29g，38mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，缓慢滴加入(4aR，7aR)-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶(5.00g，40mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液中，滴加完毕后，继续反应16小时。反应液浓缩，残余物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝99∶1∶0.1到90∶10∶1梯度洗脱)得到中间体3-3(7.35g，产率：82％)。
MS m/z(ESI)：227.1[M+H]+.
第四步：(4aR，7aR)-1-甲基八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(中间体3-4)
冰水浴冷却下，将碘甲烷(2.84g，20mmol)缓慢滴加入中间体3-3(5.00g，22mmol)及三乙胺(5.06g，50mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，滴加完毕后，反应液缓慢升至室温，继续反应16小时。反应液浓缩，残余物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝99∶1∶0.1到90∶10∶1梯度洗脱)得到中间体3-4(3.28g，产率：62％)。
MS m/z(ESI)：241.1[M+H]+.
第五步：(4aR，7aR)-1-甲基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(中间体3-5)
水浴下，将中间体3-4(3.28g，14mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，缓慢滴加2M氯化氢/***溶液(25mL，50mmol)，滴加完毕后，反应液继续反应4小时。反应液过滤，固体用无水***(10mL*2)洗涤。真空干燥得到中间体3-5盐酸盐(2.07g，产率：71％)。
MS m/z(ESI)：141.3[M+H]+.
第六步：5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((4aR，7aR)-1-甲基八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-yl)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体3-6)
将碳酸钾(690mg，5.0mmol)加入中间体3-2(498mg，1.0mmol)和中间体3-5(298mg，1.4mmol)的乙腈(30mL)溶液中，回流反应16小时。反应液冷却，蒸干，二氯甲烷(50mL)溶解，食盐水(30mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，粗品经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝99∶1∶0.1到95∶5∶0.5梯度洗脱)得到中间体3-6(420mg，产率：68％)。
MS m/z(ESI)：618.3[M+H]+.
第七步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((4aR，7aR)-1-甲基八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-yl)-5-硝基苯基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(中间体3-7)
氮气保护下，将中间体3-6(200mg，0.3mmol)、2-(三-正丁基锡基)噁唑(127mg，0.36mmol)及四(三苯基膦)钯(30mg)溶解于甲苯(3mL)中，110℃反应过夜。反应液减压浓缩，粗品经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝99∶1∶0.1到94∶6∶0.6梯度洗脱)得到中间体3-7(145mg，产率：74％)。
MS m/z(ESI)：607.3[M+H]+.
第八步：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((4aR，7aR)-1-甲基八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物3)
室温搅拌下，将锌粉(45mg，0.70mmol)加入到化合物3-7(140mg，0.23mmol)和氯化铵(123mg，2.3mmol)的丙酮(4mL)/水(1mL)混合溶液中，室温反应2小时。反应液过滤，用二氯甲烷(10mL*2)、水(5mL*2)依次洗涤固体，滤液分层，有机相用水(5mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到中间体3-8粗品。将中间体3-8粗品溶解于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌下，依次加入三乙胺(50mg，0.50mmol)及丙烯酰氯(23mg，0.25mmol)、反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇∶氨水(w/w 25％)＝99∶1∶0.1到93∶7∶0.7)得到化合物3(59mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI)：631.2[M+H]+.
实施例4
2-((5-丙烯酰胺基-4-(5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
第一步：5-羟基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(中间体4-1)
-78℃氮气保护下，将5-羰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(1.20g，4.63mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)，滴加甲基溴化镁(3.0M***溶液，2.5mL，7.5mmol)，反应在-78℃下搅拌两小时，TLC指示反应完成。加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到中间体4-1粗品(1.21g，无色油状物)，未进一步纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：276.1[M+H]+.
第二步：5-甲酰氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(中间体4-2)
/>
室温下，将中间体4-1(1.21g，4.97mmol)溶解于乙酸(6mL)，然后将反应体系冷却至10℃，加入三甲基氰硅烷(0.54g，5.47mmol)，然后滴加浓硫酸(3mL)，保持在10℃以下，继续反应4小时，加入10％氢氧化钠溶液淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到中间体4-2粗品(1.10g)。
MS m/z(ESI)：303.1[M+H]+.
第三步：5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(中间体4-3)
室温下，将中间体4-2(1.10g)溶解于乙醇(15mL)，加入氢氧化钠水溶液(1.50g氢氧化钠溶于10mL水)，加热至75℃，反应两小时。反应结束后，减压除去乙醇，用6N盐酸调节pH到2，用二氯甲烷(25mL*2)洗涤，分液。水相用10％氢氧化钠溶液调节pH到12，水相用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇∶氨水(w/w 25％)＝99∶1∶0.1到92∶8∶0.8)得到中间体4-3(0.60g，三步总收率47％)。
MS m/z(ESI)：275.1[M+H]+.
第四步：5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺(中间体4-4)
室温下，将中间体4-3(600mg)溶解于甲醇(10mL)，加入10％钯碳(120mg)，室温氢化16小时。反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷(3mL*2)洗涤，滤液减压浓缩，得到中间体4-4(302mg，收率98％)。
MS m/z(ESI)：141.1[M+H]+.
第五步：2-((4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体4-6)
将碳酸钾(415mg，3.0mmol)加入中间体1-2(451mg，1.0mmol)和中间体4-4(168mg，1.2mmol)的乙腈(15mL)溶液中，回流反应16小时。反应液冷却，过滤，固体用二氯甲烷(10mL*2)洗涤，滤液合并，减压浓缩得到中间体4-5粗品。粗品溶解于二氯甲烷(25mL)，加入Boc2O(500mg，)，室温搅拌16h。反应液浓缩，残余物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝99∶1∶0.1到95∶5∶0.5梯度洗脱)得到中间体4-6(511mg，产率：76％)。
MS m/z(ESI)：672.4[M+H]+.
第六步：2-((4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯(中间体4-7)
将钠氢(25mg，0.62mmol，w/w 60％)加入到化合物4-6(150mg，0.22mmol)的异丙醇(5mL)溶液中，回流反应1小时。反应液蒸干得到化合物1-4粗品(174mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：700.2[M+H]+.
第七步：2-((5-丙烯酰基-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡啶-5-羧酸异丙酯(中间体4-9)
室温搅拌下，将锌粉(100mg，1.5mmol)加入到化合物4-7(174mg，粗品)和氯化铵(267mg，5mmol)的丙酮(10mL)/水(2mL)混合溶液中，室温反应2小时。反应液过滤，用二氯甲烷(30mL*2)、水(15mL*2)依次洗涤固体，滤液分层，有机相用水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到中间体4-8粗品。将4-8粗品溶解于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌下，依次加入三乙胺(50mg，0.50mmol)及丙烯酰氯(27mg，0.30mmol)、反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物经制备HPLC得到中间体4-9(63mg，三步总产率：39％)。
MS m/z(ESI)：724.1[M+H]+.
第八步：2-((5-丙烯酰胺基-4-(5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯盐酸盐(化合物4盐酸盐)
室温下，将中间体4-9(60mg)溶解于二氯甲烷(2mL)，然后将2M氯化氢***溶液(1mL)加入到反应体系中，室温搅拌两小时。反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷(1mL*2)洗涤，真空干燥，得到化合物4盐酸盐(39mg，收率71％)。
MS m/z(ESI)：624.3[M+H]+.
实施例5
N-(4-氟苄基)-2-((5-甲基丙烯酰-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-酰胺
第一步：2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体5-1)
将碳酸钾(415mg，3.0mmol)加入中间体1-2(451mg，1.0mmol)和甲基哌嗪(120mg，1.2mmol)的乙腈(15mL)溶液中，回流反应16小时。反应液冷却，过滤，固体用二氯甲烷(10mL*2)洗涤，滤液合并，减压浓缩，残余物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝99∶1∶0.1到95∶5∶0.5梯度洗脱)得到中间体5-1(401mg，产率：75％)。
MS m/z(ESI)：532.3[M+H]+.
第二步：2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸(中间体5-2)
室温下，将中间体5-1(400mg，0.75mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，加入一水合氢氧化锂(42mg，1.0mmol)，室温搅拌16小时。反应液直接用制备HPLC纯化，得到化合物5-2(286mg，收率73％)。
MS m/z(ESI)：518.3[M+H]+.
第三步：N-(4-氟苄基)-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)氨基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-酰胺
室温下，将中间体5-2(200mg，0.39mmol)、N-甲胺4-氟苄胺(60mg，0.43mmol)，三乙胺(101mg，1.0mmol)及2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(190mg，0.50mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，室温搅拌16小时。反应液浓缩，残余物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝99∶1∶0.1到94∶6∶0.6梯度洗脱)纯化，得到中间体5-3(143mg，收率58％)。
MS m/z(ESI)：639.1[M+H]+.
第四步：N-(4-氟苄基)-2-((5-甲基丙烯酰-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-酰胺(化合物5)
室温搅拌下，将锌粉(40mg，0.62mmol)加入到化合物5-3(140mg，0.22mmol)和氯化铵(118mg，2.2mmol)的丙酮(3mL)/水(1mL)混合溶液中，室温反应2小时。反应液过滤，用二氯甲烷(10mL*2)、水(5mL*2)依次洗涤固体，滤液分层，有机相用水(5mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到中间体5-4粗品。将5-4粗品溶解于二氯甲烷(3mL)中，室温搅拌下，依次加入三乙胺(50mg，0.5mmol)及甲基丙烯酰氯(31mg，0.30mmol)、反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化，得到化合物5(45mg，产率：31％)。
MS m/z(ESI)：661.3[M+H]+.
实施例6
反式-N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-(3-(4-氟苯基)丙烯酰胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丁-2-炔酰胺
第一步：反式-N-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺
将5-氨基-2，4-二氯嘧啶(1.64g，10mmol)及三乙胺(1.52g，15mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，室温下加入对氟肉桂酰氯(1.84g，10mmol)，室温搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝90∶10到20∶80)纯化，得到中间体6-1(2.14g，收率68％)。
MS m/z(ESI)：312.2[M+H]+.
第二步：反式-N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺
在0℃下，将三氯化铝(853mg，6.4mmol)分批加入到甲基2，4-二氯嘧啶-5-羧酸酯(1.00g，3.2mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中，反应液室温搅拌15分钟，然后加入1-甲基-1H-吲哚(420mg，3.2mmol)，反应液加热到55℃搅拌1.5小时。然后冷却到0℃，缓慢加入甲醇(5mL)和水(20mL)，室温搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(20mL*2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到化合物6-2(814mg，产率：62％)。
MS m/z(ESI)：407.1[M+H]+.
第三步：反式-N-(2-((4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺
将对甲苯磺酸单水合物(1.52g，8mmol)加入到4-氟-2-三氟甲氧基-5-硝基苯胺(576mg，2.40mmol)和化合物6-2(814mg，2.00mmol)的二氧六环(20mL)溶液中，反应液加热到100℃反应16小时。反应液冷却，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝100∶0∶0到97∶3∶0.3)得到化合物6-3(722mg，产率：59％)。
MS m/z(ESI)：611.1[M+H]+.
第四步：反式-N-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺
将碳酸钾(138mg，1.0mmol)加入到N，N，N′-三甲基乙二胺(61mg，0.60mmol)和化合物6-3(305mg，0.50mmol)的乙腈(10mL)溶液中，反应液加热到80℃，反应2小时。反应液冷却，蒸干，二氯甲烷(20mL)溶解，食盐水(15mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。粗产物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝100∶0∶0到95∶5∶0.5)得到化合物6-4(267mg，产率：77％)。
MS m/z(ESI)：693.5[M+H]+.
第五步：反式-N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-(3-(4-氟苯基)丙烯酰胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丁-2-炔酰胺
将锌粉(37mg，0.57mmol)加入到化合物6-4(100mg，0.14mmol)和氯化铵(77mg，1.4mmol)的丙酮(5mL)和水(1mL)溶液中，反应液室温搅拌40分钟。反应液过滤，有机相加入二氯甲烷(10mL)，水洗(5mL*2)，固体用二氯甲烷(10mL)洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到中间体6-5粗品。6-5粗品溶解于二氯甲烷(5mL)，依次加入2-丁炔酸(17mg，0.20mmol)、N，N-二异丙基乙胺(37mg，0.29mmol)及2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(76mg，0.20mmol)，室温反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用制备HPLC纯化，得到产物6(34.2mg，产率：32％)。
MS m/z(ESI)：729.3[M+H]+.
实施例7
N-(6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)喹啉-4-基)丙烯酰胺
第一步：4-氯-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)喹啉-6-胺(中间体7-1)
将对甲苯磺酸单水合物(5.70g，30mmol)加入到4-氯喹啉-6-胺(1.78g，10mmol)和3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(2.43g，10mmol)的二氧六环(80mL)溶液中，反应液加热到100℃反应16小时。反应液冷却，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝100∶0∶0到97∶3∶0.3)得到化合物7-1(1.73g，产率：45％)。
MS m/z(ESI)：386.1[M+H]+.
第二步：N6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)喹啉-4，6-二胺(中间体7-2)
将中间体7-1(1.00g，2.6mmol)及苯酚(10g)混合物加热至150℃，通入氨气，反应2小时。反应液冷却，加入水(100mL)，用6M氢氧化钠溶液调节pH大于11，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱分离(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝100∶0∶0到9010∶1)得到化合物7-3(433mg，产率：46％)。
MS m/z(ESI)：367.1[M+H]+.
第三步：N-(6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)喹啉-4-基)丙烯酰胺(化合物7)
将中间体7-2(100mg，0.27mmol)及三乙胺(50mg，0.5mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，室温下加入丙烯酰氯(30mg，0.33mmol)，室温搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用制备HPLC纯化，得到化合物7(21mg，收率18％)。
MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
实施例8
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基膦酰基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(9-甲基-3-，9二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酰胺
实施例8的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：678.2[M+H]+.
实施例9
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基膦酰基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(9-甲基-3，9二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酰胺
实施例9的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：668.3[M+H]+.
实施例10
N-(5-((5-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔酰胺
实施例10的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：572.3[M+H]+.
实施例11
N-(5-((5-叠氮基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(9-甲基-3，9-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酰胺
实施例11的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：607.1[M+H]+.
实施例12
2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(甲基(奎宁环-3-基)氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
实施例12的制备方法参照实施例4。
MS m/z(ESI)：624.1[M+H]+.
实施例13
(E)-2-((3-(3-(1-环丙基吡咯烷-2-基)丙烯酰氨基)喹喔啉-6-基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
实施例13的制备方法参照实施例7。
MS m/z(ESI)：617.3[M+H]+.
实施例14
2-((2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-7-基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲腈
实施例14的制备方法参照实施例7。
MS m/z(ESI)：531.2[M+H]+.
实施例15
(E)-2-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)-2-甲基喹啉-6-基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
实施例15的制备方法参照实施例7。
MS m/z(ESI)：578.1[M+H]+.
实施例16
2-((5-丙烯酰氨基-4-(5-氨基-5-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
实施例16的制备方法参照实施例4。
MS m/z(ESI)：650.2[M+H]+.
实施例17
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(8-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺
实施例17的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：662.2[M+H]+.
实施例18
N-(2-(5-氨基-5-甲基六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)-5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例18的制备方法参照实施例3和4。
MS m/z(ESI)：630.1[M+H]+.
实施例19
2-((5-丙烯酰胺基-4-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
实施例19的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：622.3[M+H]+.
实施例20
N-(5-((5-(二甲基膦酰基)-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-乙氧基-2-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酰胺
实施例20的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：750.4[M+H]+.
实施例21
(E)-N-(5-((5-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
实施例21的制备方法参照实施例5。
MS m/z(ESI)：694.1[M+H]+.
实施例22
(E)-N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
实施例22的制备方法参照实施例5。
MS m/z(ESI)：683.3[M+H]+.
实施例23
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((1S，4S)-5-环丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例23的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：600.2[M+H]+.
实施例24
异丙基2-((5-丙烯酰基酰氨基-2-甲氧基-4-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸酯
实施例24参考实施例1制备。
MS m/z(ESI)：610.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66-8.58(m，2H)，8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.78(br，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.25-7.15(m，1H)，7.15-7.02(m，1H)，6.78(s，1H)，6.66(br，1H)，6.39-6.19(m，1H)，5.83-5.76(m，1H)，5.12-4.91(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.15-3.01(m，9H)，2.81-2.70(m，5H)，1.22-0.98(m，6H).
实施例25
2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
实施例25的制备方法参照实施例2；具有合成路线如下：
MS m/z(ESI)：568.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.74(s，1H)，8.68-8.31(m，3H)，7.99(s，1H)，7.86-7.71(m，1H)，7.51-7.38(m，1H)，7.28-7.18(m，1H)，7.18-7.05(m，1H)，6.61(s，1H)，6.54-6.41(m，1H)，6.41-6.27(m，1H)，5.86-5.73(m，1H)，4.48-4.32(m，1H)，4.29-4.16(m，1H)，3.96(s，3H)，3.89(s，3H)，3.82-3.66(m，4H)，3.66-3.55(m，1H)，3.38-3.34(m，1H)，3.27-3.21(m，1H)，2.90(s，3H)，2.35-2.19(m，2H).
实施例26
2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-(6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
实施例26的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：596.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.69(s，1H)，8.40-8.20(m，1H)，8.00-7.83(m，1H)，7.83-7.70(m，1H)，7.50-7.36(m，1H)，7.30-7.17(m，1H)，7.18-7.04(m，1H)，6.59-6.18(m，3H)，5.86-5.71(m，1H)，5.55-5.41(m，1H)，5.10-4.98(m，1H)，4.68-4.63(m，1H)，4.46-4.40(m，1H)，4.20-4.02(m，3H)，4.00-3.76(m，6H)，3.70-3.54(m，2H)，3.12(s，3H)，2.55-2.40(m，2H)，1.22-0.98(m，6H).
实施例27
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例27的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：618.2[M+H]+.
实施例28
N-(5-((5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例28的制备方法参照实施例2；具有合成路线如下：
第一步：3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚的制备
将5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.2g，6.3mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10mL)，冷却至0℃，加入三氯化铁(1.7g，10.6mmol)，反应在室温下搅拌半小时，加入1-环丙基-1H-吲哚(0.83g，5.3mmol)，反应在60℃下搅拌1小时。加入水(30mL)，过滤，滤液用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：100/1～二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化得到3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚(0.7g，产率：38％)褐色固体。
第二步：5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的制备
将3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚(0.4g，1.2mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.32g，1.7mmol)和对甲苯磺酸(1.14g，6.0mmol)溶于二氧六环(10mL)，反应在100℃下搅拌过夜。冷却至室温，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(二氯甲烷/乙酸乙酯：100/1～3/1)纯化得到5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(0.3g，53％)黄色固体。
MS m/z(ESI)：498.1[M+H]+.
第三步：5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的制备
将5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(100mg，0.2mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸钾(83mg，0.6mmol)和(3aR，6aS)-2-甲基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(30mg，0.24mmol)，反应在80℃下搅拌1小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液旋干，得到粗品5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(100mg，产率：83％)红色胶状物。
MS m/z(ESI)：604.1[M+H]+.
第四步：N1-(5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1，3-二胺的制备
将5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(100mg，0.17mmol)溶于乙醇(5mL)，加入饱和氯化铵溶液(2.5mL)和铁粉(46mg，0.83mmol)，反应在70℃下搅拌1小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N1-(5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1，3-二胺(100mg，产率：100％crude)黄色固体。
MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
第五步：N-(5-((5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺的制备
将N1-(5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1，3-二胺(30mg，0.05mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(10.6mg，0.1mmol)，再加入3-氯丙酰氯(6.6mg，0.05mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入水(5mL)，用二氯甲烷(5mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品溶于乙腈(3mL)，加入氢氧化钠(18mg，0.5mmol)的水(0.5mL)溶液，反应在室温搅拌1小时。加入水(5mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-TLC分离，得到N-(5-((5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺(5.4mg，产率：19％)淡黄色固体。
MS m/z(ESI)：628.1[M+H]+.
实施例29
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例29的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：550.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60(br，1H)，9.03-8.83(br，1H)，8.50(s，1H)，8.40-8.37(m，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.16(d，J＝5.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.45-6.37(m，2H)，5.76-5.70(m，1H)，3.88(s，3H)，3.48-3.40(m，1H)，3.05-2.81(m，8H)，2.68-2.55(m，2H)，2.48(s，3H)，1.25-1.15(m，4H).
实施例30
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丁-2-炔酰胺
实施例30的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：630.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19-9.08(br，1H)，8.72(s，1H)，8.54-8.40(br，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.24(m，2H)，6.74(s，1H)，3.85(s，3H)，3.47-3.42(m，1H)，3.08-2.86(m，8H)，2.56-2.48(m，2H)，2.47(s，3H)，2.01(s，3H)，1.15-1.03(m，4H).
实施例31
2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-N，N-二甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
实施例31的制备方法参照实施例5；中间体1-2为原料，具体合成路线如下：
MS m/z(ESI)：595.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18-9.07(m，1H)，8.45-8.35(m，1H)，8.28-8.20(m，1H)，8.21-8.11(m，1H)，8.11-8.00(m，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.47-7.35(m，1H)，7.20-7.07(m，1H)，7.07-6.93(m，1H)，6.70(s，1H)，6.57-6.39(m，1H)，6.19-6.03(m，1H)，5.73-5.55(m，1H)，3.89-3.64(m，6H)，3.45-3.38(m，4H)，3.20-3.13(m，8H)，2.86-2.66(m，4H)，2.20(s，3H).
实施例32
2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-N-环丙基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
实施例32的制备方法参照实施例5。
MS m/z(ESI)：607.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18-9.07(m，1H)，8.45-8.35(m，1H)，8.28-8.20(m，1H)，8.21-8.11(m，2H)，8.11-8.00(m，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.47-7.35(m，1H)，7.20-7.07(m，1H)，7.07-6.93(m，1H)，6.70(s，1H)，6.57-6.39(m，1H)，6.19-6.03(m，1H)，5.73-5.55(m，1H)，3.89-3.64(m，6H)，3.45-3.38(m，5H)，3.18-3.06(m，2H)，2.86-2.66(m，4H)，2.20(s，3H)，0.70-0.47(m，2H)，0.47-0.24(m，2H).
实施例33
2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-苄基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
实施例33的制备方法参照实施例5。
MS m/z(ESI)：633.3[M+H]+.
实施例34
2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
实施例34的制备方法参照实施例5。
MS m/z(ESI)：699.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55-10.42(m，1H)，10.18-10.06(m，1H)，8.81-8.67(m，1H)，8.54-8.43(m，1H)，8.43-8.34(m，1H)，8.19-7.99(m，2H)，8.00-7.90(m，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.40-7.26(m，3H)，7.27-7.19(m，2H)，7.21-7.12(m，1H)，7.11-7.01(m，1H)，7.01-6.91(m，1H)，6.48-6.34(m，1H)，6.31-6.12(m，1H)，5.88-5.67(m，1H)，5.31(s，2H)，3.99-3.62(m，6H)，2.98-2.82(m，2H)，2.74(s，3H)，2.42-2.27(m，2H)，2.29-2.02(m，6H).
实施例35
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例35的制备方法参照实施例2；具有合成路线如下：
/>
第一步：2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
将2，4-二氯嘧啶-5-甲腈(2g，12mmol)溶于二氯乙烷(30mL)，冷却至0℃，加入三氯化铁(3.9g，24mmol)，反应在室温下搅拌半小时，加入1-环丙基-1H-吲哚(2.17g，14mmol)，反应在60℃下搅拌2小时。加入水(30mL)，过滤，滤液用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：100/1～3/1)纯化得到2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(1.6g，产率：47％)褐色固体。
第二步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
将2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(1g，3.4mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.7g，3.7mmol)和对甲苯磺酸(0.7g，3.7mmol)溶于2-戊醇(40mL)，反应在100℃下搅拌过夜。冷却至室温，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：100/1～1/1～二氯甲烷/乙酸乙酯：100/1～10/1)纯化得到4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(1g，67％)褐色固体。
实施例35第三到五步参照实施例28第三到五步。
MS m/z(ESI)：575.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20-9.05(m，1H)，8.88-8.73(m，1H)，8.64(s，1H)，8.56-8.41(m，2H)，7.73(s，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.74(s，1H)，6.46-6.30(m，2H)，5.76-5.69(m，1H)，3.88(s，3H)，3.52-3.41(m，1H)，3.05-2.90(m，6H)，2.88-2.59(m，5H)，2.56-2.44(m，3H)，1.19-1.09(m，4H).
实施例36
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例36的制备方法参照实施例3；具有合成路线如下：
第一步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺的制备
将5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(200mg，0.33mmol)，2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(178mg，0.5mmol)和2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(157mg，0.33mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入四(三苯基膦)钯(191mg，0.17mmol)，置换氮气，反应在140℃，微波下搅拌2小时。冷却至室温，加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-TLC分离，得到4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(200mg，产率：100％crude)黄色固体。
MS m/z(ESI)：593.1[M+H]+.
第二步：N1-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1，3-二胺的制备
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.34mmol)溶于乙醇(10mL)，加入饱和氯化铵溶液(5mL)和铁粉(190mg，3.4mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N1-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1，3-二胺(200mg，产率：100％crude)黄色固体。
MS m/z(ESI)：563.1[M+H]+.
第三步：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺的制备
将N1-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1，3-二胺(200mg，0.36mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(54mg，0.53mmol)，再加入3-氯丙酰氯(68mg，0.53mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入氢氧化钠(142mg，3.5mmol)的水(1mL)溶液，反应在室温搅拌1小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-HPLC分离，得到N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺(15.3mg，产率：7％)淡黄色固体。
MS m/z(ESI)：617.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30-9.18(m，1H)，8.87-8.77(m，1H)，7.95-7.87(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.59-7.50(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，7.08(s，1H)，6.70(s，1H)，6.64-6.54(m，1H)，6.52-6.40(m，1H)，5.78-5.70(m，1H)，5.34-5.26(m，1H)，3.88(s，3H)，3.42(s，1H)，6.70(s，1H)，6.64Ccy4H)，2.98-2.90(m，2H)，2.75-2.66(m，2H)，2.59-2.53(m，1H)，2.36-2.31(m，1H)，1.70-1.61(m，3H)，1.13-1.08(m，2H)，0.95-0.93(m，2H).
实施例37
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例37的制备方法参照实施例3；具有合成路线如下：
MS m/z(ESI)：593.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H)，8.86(s，1H)，8.14-7.98(m，1H)，7.76(s，1H)，7.57-7.44(m，2H)，7.21-7.12(m，2H)，7.02-6.94(m，1H)，6.73(s，1H)，6.47(d，J＝17.2Hz，1H)，5.73(d，J＝11.7Hz，1H)，5.40-5.22(m，1H)，3.88(s，3H)，3.43-3.36(m，1H)，3.22-3.04(m，2H)，2.88(s，2H)，2.73(s，3H)，2.70-2.35(m，6H)，2.25-2.18(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.15-1.01(m，4H).
实施例38
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例38的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：619.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(s，1H)，8.86(s，1H)，7.79-7.65(m，2H)，7.55-7.45(m，2H)，7.21-7.12(m，2H)，7.02-6.93(m，1H)，6.72(s，1H)，6.49(d，J＝15.9Hz，1H)，5.78-5.71(m，1H)，5.34-5.22(m，1H)，3.88(s，3H)，3.44-335(m，1H)，3.32-3.03(m，4H)，2.75(s，3H)，2.56(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.37-1.29(m，5H)，1.16-1.02(m，4H).
实施例39
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(8-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺
实施例39的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：646.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，8.86(s，1H)，8.55-8.46(m，1H)，7.77(s，1H)，7.73-7.63(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，7.02-6.94(m，1H)，6.74(s，1H)，6.47-6.31(m，2H)，5.80(d，J＝9.5Hz，1H)，5.37-5.24(m，1H)，3.88(s，3H)，3.46-3.39(m，1H)，3.09-2.78(m，8H)，2.71-2.51(m，5H)，2.26-2.19(m，1H)，2.04-1.98(m，1H)，1.16-1.02(m，4H).
实施例40
cis N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例40的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：617.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33-9.19(m，2H)，8.82(s，1H)，8.06-7.86(br，1H)，7.72(s，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.42-7.32(br，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，6.66-6.51(m，2H)，6.48-6.43(m，1H)，5.71(d，J＝11.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.42-3.22(m，3H)，3.16-3.04(br，1H)，2.98-2.91(m，2H)，2.90-2.81(m，2H)，2.76-2.66(br，1H)，2.62-2.49(br，3H)，2.32-2.29(br，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.11-1.05(m，4H).
实施例41
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例41的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：645.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.37-8.28(m，1H)，8.19(s，1H)，7.66-7.50(m，2H)，6.99(s，1H)，6.68(s，1H)，6.38(d，J＝16.6Hz，1H)，5.69(d，J＝10.3Hz，1H)，5.34-5.26(m，1H)，3.90(s，3H)，3.34-3.08(m，6H)，3.00-2.91(m，2H)，2.85-2.73(m，3H)，2.30-2.17(m，3H)，2.06-1.71(m，9H)，1.10-1.01(m，2H)，0.91-0.84(m，2H).
实施例42
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例42的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：616.4[M+H]+.
实施例43
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例43的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：630.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，8.81(s，1H)，8.41(s，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56-7.52(m，3H)，7.45(s，1H)，7.20-7.11(m，2H)，7.09-7.05(m，1H)，6.73(s，1H)，6.45-6.32(m，2H)，5.71(d，J＝11.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.38-3.31(m，1H)，2.99-2.83(m，8H)，2.65-2.53(br，2H)，2.45(s，3H)，1.06-0.99(m，4H).
实施例44
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例44的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：631.1[M+H]+.
实施例45
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例45的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：633.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.36-9.18(br，1H)，8.76(s，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)，7.06-6.98(m，2H)，6.70(s，1H)，6.46-6.41(m，2H)，5.77-5.72(m，1H)，3.87(s，3H)，3.44-3.33(m，1H)，2.98-2.80(m，8H)，2.67-2.57(br，5H)，0.99-0.90(m，4H).
实施例46
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例46的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：632.2[M+H]+.
实施例47
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-苯基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例47的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：626.4[M+H]+.
实施例48
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例48的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：627.1[M+H]+.
实施例49
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(2，4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例49的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：678.2[M+H]+.
实施例50
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
实施例50的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：591.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.59(s，1H)，8.85(s，1H)，8.42-8.35(br，1H)，8.08-7.94(br，1H)，7.81(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.40-7.31(br，1H)，7.20-7.15(m，2H)，7.04-6.94(m，1H)，6.81(s，1H)，6.42(d，J＝6.0Hz，1H)，6.34-6.27(m，1H)，5.77(d，J＝8.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.43-3.37(m，1H)，3.22-2.80(m，8H)，2.62(s，3H)，1.13-1.05(m，4H).
实施例51
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
实施例51的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：674.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60(s，1H)，8.85(s，1H)，8.52(s，1H)，8.11-8.02(br，1H)，7.76(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.73(s，1H)，6.44-6.40(m，1H)，6.34-6.27(m，1H)，5.77(d，J＝10.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.44-3.36(m，1H)，3.08-2.70(m，11H)，2.52-2.48(m，4H)，2.10-2.06(m，2H)，1.65-1.41(m，3H)，1.15-1.05(m，4H).
实施例52
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例52的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：591.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.76(s，1H)，7.70-7.64(m，3H)，7.58-7.51(m，2H)，7.41-7.28(m，2H)，7.18-7.22(m，2H)，7.08-7.04(m，1H)，6.35-6.23(m，2H)，5.74(d，J＝10.0Hz，1H)，3.96-3.88(m，5H)，3.74-3.67(m，2H)，3.42-3.33(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，2.27(s，6H)，1.05-0.97(s，4H).
实施例53
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基)吖丁啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
实施例53的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：617.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86-8.66(m，2H)，7.70-7.51(m，5H)，7.36-7.29(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.10-7.02(m，1H)，6.44-6.28(m，3H)，5.73(d，J＝10.7Hz，1H)，3.94-3.87(m，5H)，3.80-3.72(m，2H)，3.40-3.33(m，2H)，2.63-2.50(m，5H)，1.88-1.82(m，4H)，1.11-1.01(m，4H).
实施例54
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
实施例54的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：645.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.59(s，1H)，8.85(s，1H)，8.55(s，1H)，8.11(s，1H)，7.75(s，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.20-7.12(m，2H)，7.00-6.93(m，1H)，6.72(s，1H)，6.45-6.41(m，1H)，5.78(d，J＝8.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.44-3.37(m，1H)，3.16-3.06(m，2H)，2.80-2.65(m，3H)，2.22-2.01(m，6H)，1.45-1.19(m，5H)，1.17-1.03(m，4H)，0.95-0.89(m，1H).
实施例55
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((3aR，6aS)-5-环丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-yl)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例55的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：643.2[M+H]+.
实施例56
(S)-N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例56的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：605.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H)，8.83(s，1H)，8.69-8.51(m，1H)，8.09-7.84(m，1H)，7.73(s，1H)，7.58-7.47(m，2H)，7.44-7.32(m，1H)，7.23-7.13(m，2H)，7.08-6.94(m，1H)，6.82-6.61(m，2H)，6.43(d，J＝16.9Hz，1H)，5.73(d，J＝10.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.44-3.28(m，3H)，3.23-2.99(m，3H)，2.55(s，6H)，2.32-2.16(m，2H)，1.17-1.01(m，4H).
实施例57
(R)-N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例57的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：605.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H)，8.83(s，1H)，8.66-8.51(m，1H)，8.06-7.87(m，1H)，7.73(s，1H)，7.64-7.47(m，2H)，7.37(mi，1H)，7.22-7.10(m，2H)，7.05-6.96(m，1H)，6.80-6.60(m，2H)，6.43(d，J＝17.0Hz，1H)，5.73(d，J＝9.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.47-3.24(m，3H)，3.23-2.98(m，3H)，2.52(s，6H)，2.29-2.19(m，2H)，1.17-0.97(m，4H).
实施例58
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例58的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：619.1[M+H]+.
实施例59
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
实施例59的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：661.1[M+H]+.
实施例60
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例60的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：617.2[M+H]+.
实施例61
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(甲磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例61的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：628.3[M+H]+.
实施例62
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基磷酰基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例62的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：626.2[M+H]+.
实施例63
2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-((3aR，6aS)-5甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
实施例63的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：610.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66-8.58(m，2H)，8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.78(br，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.02(m，1H)，6.78(s，1H)，6.66(br，1H)，6.39-6.19(m，1H)，5.83-5.76(m，1H)，5.12-4.91(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.15-3.01(m，9H)，2.76(s，5H)，1.13(d，J＝6.2Hz，6H).
实施例64
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例64的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：627.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(br，1H)，8.94-8.73(br，1H)，8.60(d，J＝1.6Hz，1H)，8.51(d，J＝4.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.78-7.60(m，3H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.15(m，2H)，7.05-7.02(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.75(s，1H)，6.45-6.35(m，2H)，5.74-5.72(m，1H)，3.88(s，3H)，3.33-3.25(m，1H)，2.96-2.86(m，8H)，2.65-2.50(br，2H)，2.48(s，3H)，0.99-0.90(m，4H).
实施例65
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aS，6aS)-1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例65的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：630.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.24-9.06(br，1H)，8.42-8.26(m，1H)，7.85-7.64(m，1H)，7.60-7.49(m，2H)，7.49-7.35(m，2H)，7.24-7.16(m，2H)，7.15-7.06(m，1H)，6.93-6.68(br，1H)，6.63(s，1H)，6.49-6.35(m，1H)，5.74-5.59(m，1H)，3.93-3.76(m，7H)，3.53-3.40(m，1H)，3.38-3.25(m，2H)，3.08-2.98(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.88-2.76(m，3H)，2.69(s，3H)，2.60-2.44(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)，2.05-1.91(m，1H)，1.09-0.93(m，4H).
实施例66
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酰胺
实施例66的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：609.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)MR(400MHz，br，1H)，8.76(s，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)，7.06-6.98(m，2H)，6.70(s，1H)，6.46-6.41(m，2H)，3.87(s，3H)，3.44-3.33(m，1H)，2.98-2.80(m，8H)，2.67-2.57(br，3H)，0.99-0.90(m，4H).
实施例67
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例67的制备方法参照实施例2；具体合成路线如下：
第一步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.4g，0.9mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(0.37g，2.7mmol)和N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(0.11g，1.1mmol)，反应在80℃下搅拌1小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液旋干，得到粗品4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.48g，产率：100％crude)黄色固体。
第二步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.48g，0.97mmol)溶于乙醇(20mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和铁粉(0.54g，9.7mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.4g，产率：88％)黄色固体。
第三步：N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
将2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.4g，0.8mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(0.12g，1.2mmol)，再加入3-氯丙酰氯化(0.12g，0.97mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入3M氢氧化钠溶液(3mL)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-TLC分离(二氯甲烷/MeOH：20/1)纯化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.15g，产率：34％)黄色固体。
MS m/z(ESI)：551.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，9.42(s，1H)，8.68(s，1H)，8.49-8.47(m，2H)，7.76(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，6.81(s，1H)，6.39(s，2H)，5.69-5.67(m，1H)，3.89(s，3H)，3.48-3.44(m，1H)，2.93-2.91(m，2H)，2.73(s，3H)，2.35-2.30(m，8H)，1.17-1.11(m，4H).
实施例68
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aR)-1-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺
实施例68的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：630.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroforn-d)δ9.39(s，1H)，9.07-8.84(m，1H)，8.40(s，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.41(m，4H)，7.23-7.14(m，2H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.54-6.28(m，2H)，5.79-5.60(m，1H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.41-3.28(m，1H)，3.20-3.02(m，2H)，3.00-2.86(m，3H)，2.86-2.72(m，1H)，2.70-2.56(m，1H)，2.44(s，3H)，2.38-2.25(m，1H)，2.24-2.07(m，1H)，1.83-1.61(m，1H)，1.12-0.87(m，4H).
实施例69
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(2，4-二氟苯基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
/>
实施例69的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：662.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.37(s，1H)，8.75(br s，1H)，8.35(s，1H)，7.97(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.14-6.98(m，2H)，6.88-6.83(m，2H)，6.74(s，1H)，6.43-6.39(m，2H)，5.77-5.65(m，1H)，3.88(s，3H)，3.29-3.26(m，1H)，2.96-2.86(m，8H)，2.70-2.54(m，2H)，2.47(s，3H)，1.01-0.96(m，2H)，0.89-0.78(m，2H).
实施例70
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例70的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：630.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.53-8.47(m，1H)，8.31(s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.35-7.27(m，2H)，6.73(s，1H)，6.44-6.34(m，3H)，5.70(d，J＝11.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.40(s，3H)，3.32-3.22(m，2H)，3.21-2.89(m，9H)，2.76-2.60(m，3H)，1.03-0.97(m，2H)，0.83-0.77(m，2H).
实施例71
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例71的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：630.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.26(s，1H)，8.94-8.71(m，1H)，8.62(s，1H)，7.71-7.58(m，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.23(s，1H)，7.19-7.12(m，1H)，7.07-6.98(m，1H)，6.67(s，1H)，6.48-6.30(m，2H)，5.97(s，1H)，5.73-5.70(m，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，3.43-3.27(m，2H)，3.11-2.65(m，10H)，2.57-2.49(m，2H)，1.08-0.92(m，4H).
实施例72
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例72的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：577.1[M+H]+.
实施例73
N-(N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例73的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：577.4[M+H]+.
实施例74
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例74的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：549.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.90-8.72(m，1H)，8.59(s，1H)，8.54-8.36(m，2H)，7.76(s，1H)，7.67-7.56(m，1H)，7.39-7.27(m，3H)，6.86-6.58(m，1H)，6.56-6.29(m，2H)，5.81-5.62(m，1H)，4.42-4.22(m，2H)，4.10-3.99(m，2H)，3.96(s，3H)，3.86-3.76(m，1H)，3.56-3.39(m，1H)，2.81(s，6H)，1.27-1.20(m，4H).
实施例75
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基)吖丁啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
实施例75的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：575.1[M+H]+.
实施例76
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例76的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：563.5[M+H]+.
实施例77
(S)-N-(5-((5氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例77的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：563.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.08(s，1H)，8.73-8.59(m，1H)，8.56-8.39(m，2H)，8.14(br s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34-7.20(m，2H)，6.72(s，1H)，6.46-6.28(m，2H)，5.78-5.66(m，1H)，3.89(s，3H)，3.49-3.44(m，1H)，3.24-3.15(m，4H)，2.97-2.89(m，1H)，2.35(s，6H)，2.24-2.16(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.22-1.05(m，4H).
实施例78
(R)-N-(5-((5氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例78的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：563.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.08(s，1H)，8.63(s，1H)，8.55-8.46(m，2H)，8.24-8.11(m，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37-7.27(m，2H)，6.71(s，1H)，6.37(s，2H)，5.79-5.66(m，1H)，3.89(s，3H)，3.50-3.44(m，1H)，3.26-3.09(m，4H)，2.99-2.89(m，1H)，2.37(s，6H)，2.25-2.17(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.18-1.07(m，4H).
实施例79
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例79的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：628.2[M+H]+.
实施例80
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
实施例80的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：633.3[M+H]+.
实施例81
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例81的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：567.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.16-9.96(br，1H)，9.78(s，1H)，8.86(s，1H)，8.77-8.56(br，1H)，7.88(s，1H)，7.47(s，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01-6.88(m，2H)，6.78(s，1H)，6.45(d，J＝13.2Hz，2H)，5.73-6.69(m，1H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)，3.00-2.87(br，2H)，2.71(s，3H)，2.42-2.21(br，8H).
实施例82
N-(4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
/>
实施例82的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：593.4[M+H]+.
实施例83
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例83的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：580.5[M+H]+.
实施例84
N-(4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例84的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：606.2[M+H]+.
实施例85
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例85的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：606.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.25-10.01(br，1H)，9.62(s，1H)，8.44(s，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.56(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.19-7.16(m，2H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.48-6.21(m，2H)，5.71-5.68(m，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.38-3.30(m，1H)，3.00-2.84(m，2H)，2.71(s，3H)，2.40-2.16(m，8H)，1.04-1.00(m，4H).
实施例86
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例86的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：632.1[M+H]+.
实施例87
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例87的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：577.5[M+H]+.
实施例88
N-(4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺e
实施例88的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：603.2[M+H]+.
实施例89
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例89的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：603.1[M+H]+.
实施例90
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例90的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：629.3[M+H]+.
实施例91
N-(2-((2-(双(甲基-d3)氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例91的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：557.1[M+H]+.
实施例92
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例92的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：580.4[M+H]+.
实施例93
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基-d3)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例93的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：554.2[M+H]+.
实施例94
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((甲基-d3)((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例94的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：580.5[M+H]+.
实施例95
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
/>
实施例95的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：609.4[M+H]+.
实施例96
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例96的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：635.2[M+H]+.
实施例97
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例97的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：592.1[M+H]+.
实施例98
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(甲基-d3)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例98的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：583.3[M+H]+.
实施例99
N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例99的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：566.4[M+H]+.
实施例100
N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例100的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：566.2[M+H]+.
实施例101
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(异丙基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例101的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：632.3[M+H]+.
实施例102
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(异丙基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例102的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：658.1[M+H]+.
实施例103
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例103的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：578.4[M+H]+.
实施例104
N-(4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例104的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：604.5[M+H]+.
实施例105
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-(二甲基膦酰基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例105的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：576.1[M+H]+.
实施例106
N-(5-((5-(二甲基膦酰基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例106的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：602.2[M+H]+.
实施例107
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基膦酰基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例107的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：602.3[M+H]+.
实施例108
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基膦酰基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例108的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI)：628.1[M+H]+.
实施例109
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR，6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例109的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：575.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.10(br，1H)，9.21-9.00(br，1H)，8.64(s，1H)，8.55-8.38(m，2H)，7.69(br，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.29(m，2H)，6.77(s，1H)，6.45-6.32(m，2H)，5.70-5.67(m，1H)，3.88(s，3H)，3.48-3.35(m，2H)，3.08-3.01(m，2H)，2.98-2.81(m，4H)，2.72-2.23(m，6H)，1.17-1.11(m，4H).
实施例110
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aS，6aS)-1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
实施例110的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：575.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.90-8.72(m，1H)，8.56(s，1H)，8.51-8.30(m，2H)，7.64(s，1H)，7.59-7.45(m，1H)，7.40-7.21(m，3H)，6.70-6.47(m，1H)，6.47-6.10(m，2H)，5.73-5.45(m，1H)，3.81(s，3H)，3.71-3.48(m，1H)，3.50-3.33(m，1H)，3.22-1.92(m，9H)，1.33-0.65(m，7H).
实施例111
N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
方法一：
第一步：3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的制备
将2，4-二氯5-溴嘧啶(3.0g，13.17mmol)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)，冷却至0℃，加入三氯化铝(3.88g，23.94mmol)，反应在室温下搅拌半小时，然后加入吲哚(1.4g，11.97mmol)，加热至60℃，反应14小时。冷却至室温，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，室温下搅拌20分钟。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤饼旋干得到粗产物3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.7g，产率：41.8％，黄色固体)。
MS m/z(ESI)：308.0，310.0[M+H]+.
第二步：5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
将3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g，1.62mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.33g，1.78mmol)和对甲苯磺酸(0.34g，1.78mmol)溶于2-戊醇(25mL)，100℃下反应14小时。冷却至室温，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，室温下搅拌20分钟，过滤，滤饼用2-戊醇洗涤，最后用石油醚洗涤，滤饼干燥得到5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g，54％，土黄色固体)。
MS m/z(ESI)：458.0，460.0[M+H]+.
第三步：N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺的制备
将5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g，0.87mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(0.36g，2.61mmol)和N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(0.10g，0.96mmol)，反应在80℃下搅拌两小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺(0.40g，产率：87％，红色固体)。
MS m/z(ESI)：540.2，542.2[M+H]+.
第四步：N1-(5-溴-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺的制备
室温下，将N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺(0.30g，0.56mmol)，碳酸铯(0.13g，0.72mmol)和3-碘噁丁环(0.36g，1.11mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)，微波110℃反应1.5小时，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，有机相用饱和食盐水洗涤，污水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用大板分离(二氯甲烷∶甲醇∶20∶1)得到N1-(5-溴-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺(0.12g，产率：36％，红色固体)。
MS m/z(ESI)：596.0，598.0[M+H]+.
第五步：2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
室温下，将N1-(5-溴-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺(0.12g，0.20mmol)，Pd2(dba)3(18.4mg，0.02mmol)，X-Phos(19mg，0.04mmol)，氰化锌(23.5mg，0.20mmol)和锌粉(13mg，0.20mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)，置换氮气，微波110℃反应1.5小时。冷却至室温，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，有机相用油泵拉干，粗产物用大板分离(二氯甲烷∶甲醇∶20∶1)得到2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.096g，产率：88％，黄色固体)。
MS m/z(ESI)：543.1[M+H]+.
第六步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
将2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g，0.22mmol)溶于乙醇(10mL)，然后加入氯化铵水溶液(0.06g，1.1mmol，水，2mL)和铁粉(0.12g，2.2mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压去除有机溶剂，残留物用二氯甲烷和水溶解，分层，水相再用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.095g，产率：83.8％，黄色油状物)。
MS m/z(ESI)：513.2[M+H]+.
第七步：N-(5-((5-氰基-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
将2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.075g，0.146mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(0.03g，0.292mmol)，再加入3-氯丙酰氯化(0.024g，0.19mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。反应结束，旋干，粗产物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用乙腈(5mL)溶解，然后加入氢氧化钠水溶液(0.058g，1.46mmol，水，0.5mL)，40℃反应两小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用制备色谱纯化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰(0.04g，产率：48％，黄色固体)。
方法二：
第一步：3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的制备
冰浴下，将吲哚(5.0g，54.86mmol)溶解于2-甲基四氢呋喃(50mL)，然后滴加甲基溴化镁(3.0M 2-甲基四氢呋喃溶液，18.3mL，54.86mmol)，维持内温在30℃以内，滴加结束后，室温搅拌30分钟。然后滴加2，4-二氯-5-溴嘧啶的2-甲基四氢呋喃溶液(5.0g，21.94mmol，10mL溶剂)，滴加结束后，反应在室温下搅拌半小时，然后加热至70℃，反应14小时。冷却至室温，将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤得到固体。将得到的固体重新悬浮于水中，超声，过滤得到固体，干燥得到产物3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(4.0g，产率：59％，黄色固体)。
MS m/z(ESI)：308.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.21(s，1H)，8.86(s，1H)，8.80(s，1H)，8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H).
第二步：5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
将3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g，1.62mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.33g，1.78mmol)和对甲苯磺酸(0.34g，1.78mmol)溶于2-戊醇(25mL)，100℃下反应14小时。冷却至室温，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，室温下搅拌20分钟，过滤，滤饼用2-戊醇洗涤，最后用石油醚洗涤，滤饼干燥得到5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g，54％，土黄色固体)。
MS m/z(ESI)：458.0，460.0[M+H]+.
第三步：N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺的制备
将5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g，0.87mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(0.36g，2.61mmol)和N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(0.10g，0.96mmol)，反应在80℃下搅拌两小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺(0.40g，产率：87％，红色固体)。
MS m/z(ESI)：540.2，542.2[M+H]+.
第四步：N1-(5-溴-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺的制备
室温下，将N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺(0.30g，0.56mmol)，碳酸铯(0.13g，0.72mmol)和3-碘-氧杂环丁环(0.36g，1.11mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)，微波110℃反应1.5小时，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶制备板分离(二氯甲烷∶甲醇∶20∶1)得到N1-(5-溴-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺(0.12g，产率：36％，红色固体)。
MS m/z(ESI)：596.0[M+H]+.
第五步：2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
室温下，将N1-(5-溴-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1，4-二胺(0.12g，0.20mmol)，Pd2(dba)3(18.4mg，0.02mmol)，X-Phos(19mg，0.04mmol)，氰化锌(23.5mg，0.20mmol)和锌粉(13mg，0.20mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)，置换氮气，微波110℃反应1.5小时。冷却至室温，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，有机相减压浓缩，粗产物用制备板分离(二氯甲烷∶甲醇∶20∶1)得到2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.096g，产率：88％，黄色固体)。
MS m/z(ESI)：543.1[M+H]+.
第六步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
将2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g，0.22mmol)溶于乙醇(10mL)，然后加入氯化铵水溶液(0.06g，1.1mmol，水，2mL)和铁粉(0.12g，2.2mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压去除有机溶剂，残留物用二氯甲烷和水溶解，分层，水相再用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.095g，产率：83.8％，黄色油状物)。
MS m/z(ESI)：513.2[M+H]+.
第七步：N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
将2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.075g，0.146mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(0.03g，0.292mmol)，再加入3-氯丙酰氯化(0.024g，0.19mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。反应结束，旋干，粗产物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用乙腈(5mL)溶解，然后加入氢氧化钠水溶液(0.058g，1.46mmol，水，0.5mL)，40℃反应两小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用制备色谱纯化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.04g，产率：48％，黄色固体)。
MS m/z(ESI)：567.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15-9.82(br，1H)，9.45(s，1H)，8.69(s，2H)，8.55-8.38(br，1H)7.80(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，6.78(s，1H)，6.42-6.38(m，1H)，5.72-5.66(m，2H)，5.28-5.13(m，5H)，3.90(s，3H)，3.13-2.95(br，2H)，2.74(s，3H)，2.61-2.24(br，6H)，1.85-1.53(m，2H).
实施例112
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例112的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：581.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，9.38(s，1H)，8.66(s，1H)，8.40-8.38(m，2H)，7.71(s，1H)，7.06(s，1H)，6.92(s，1H)，6.77(s，1H)，6.42-6.38(m，1H)，5.71-5.68(m，1H)，3.91-3.89(m，6H)，3.41-3.40(m，1H)，3.10-2.90(m，3H)，2.74(s，3H)，2.70-2.30(m，8H)，1.16-1.10(m，4H).
实施例113
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例113的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：538.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，9.26(s，1H)，8.64(s，1H)，8.47(s，1H)，7.77-7.63(m，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34-7.27(m，1H)，6.65(s，1H)，6.35(t，J＝26.3Hz，2H)，5.69(d，J＝11.4Hz，1H)，4.16(t，J＝5.1Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.52-3.39(m，1H)，2.74-2.59(m，2H)，2.40(s，6H)，1.21-1.04(m，4H).
实施例114
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例114的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：569.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03-9.64(m，1H)，9.48-9.26(m，1H)，8.66(s，1H)，8.54-8.33(m，2H)，7.73(s，1H)，7.12-6.92(m，1H)，6.76(s，1H)，6.38(d，J＝17.0Hz，1H)，5.70(d，J＝11.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.48-3.35(m，1H)，3.18-2.98(m，2H)，2.74(s，3H)，2.71-2.31(m，6H)，2.12-1.47(m，4H)，1.22-1.02(m，4H).
实施例115
N-(5-((5-氰基-4-(6-氰基-1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例115的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：576.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.53(s，1H)，9.48(s，1H)，9.29(s，1H)，8.68(s，1H)，8.61(s，1H)，8.56-8.43(m，1H)，8.03-7.92(m，1H)，7.91-7.79(m，1H)，7.55-7.44(m，1H)，6.83-6.69(m，1H)，6.44-6.32(m，1H)，5.76(d，J＝10.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.58-3.30(m，3H)，3.25-3.06(m，2H)，2.83(s，6H)，1.65(s，3H)，1.30-1.20(m，2H)，1.17-1.12(s，2H).
实施例116
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺
方法一：
第一步：6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺的制备
将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(5g，26.6mmol)溶于乙醇(100mL)和水(30mL)，加入氯化铵(7.0g，133mmol)，分批加入铁粉(7.5g，133mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸乙酯(150mL)和饱和食盐水(120mL)，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4g，产率：95％)褐色固体。
MS m/z(ESI)：159.1[M+H]+.
第二步：N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
将6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g，12.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入二异丙基乙基胺(3.5mL，19.0mmol)，冷却至0℃，加入乙酰氯(1.2g，15.2mmol)，继续搅拌2小时。反应液依次用80mL水，80mL 1N盐酸及80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺(2.0g，产率：79％)褐色固体。
MS m/z(ESI)：201.1[M+H]+.
第三步：N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
将6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g，10.0mmol)溶于三氟乙酸酐(20mL)，冷却至-10℃，滴加发烟硝酸(0.5mL，10mmol)，继续搅拌2小时。向反应液加入碎冰，用二氯甲烷(50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(1.6g，产率：65％)褐色固体。
MS m/z(ESI)：244.1[M-H]+.
第四步：N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
将N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(1.6g，6.5mmol)溶于乙腈(30mL)，加入N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(1g，9.8mmol)，反应在80℃下搅拌3小时。溶剂旋干，粗品用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：100/1～10/1)纯化得到N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(0.9g，产率：45％)褐色固体。
MS m/z(ESI)：312.1[M+H]+.
第五步：N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2，5-二胺的制备
将N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(0.9g，2.9mmol)溶于甲醇(30mL)，浓盐酸(5mL)，反应在60℃下搅拌3小时。溶剂旋干，加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)，搅拌至无气泡析出，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：100/1～10/1)纯化得到N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2，5-二胺(0.15g，产率：19％)褐色固体。
MS m/z(ESI)：270.1[M+H]+.
第六步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
将N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2，5-二胺(0.11g，0.41mmol)，2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g，0.41mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.18g，0.2mmol)，x-phos(0.2g，0.41mmol)，叔丁醇钠(0.12g，1.2mmol)溶于二氧六环(5mL)，置换氮气，反应在140℃微波下搅拌1小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液旋干，粗品用prep-TLC(二氯甲烷/甲醇：20/1)分离，得到4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.1g，产率：47％)黄色固体。
MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+.
第七步：2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.1g，0.19mmol)和二氧化铂(0.05g)溶于四氢呋喃(5mL)，置换氢气，反应在室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液旋干，得到2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(85mg，产率：90％)褐色固体。
MS m/z(ESI)：498.1[M+H]+.
第八步：N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备
将2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(85mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(26mg，0.26mmol)，再加入3-氯丙酰氯化(33mg，0.26mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入3M氢氧化钠溶液(2mL)，反应在40℃下搅拌1小时。加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-TLC分离(二氯甲烷/MeOH：20/1)纯化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(0.03g，产率：32％)黄色固体。
MS m/z(ESI)：552.1[M+H]+.
方法二：
第一步：6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺的制备
将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(5g，26.6mmol)溶于乙醇(100mL)和水(30mL)，加入氯化铵(7.0g，133mmol)，分批加入铁粉(7.5g，133mmol)，反应在85℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸乙酯(150mL)和饱和食盐水(120mL)，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4g，产率：95％)褐色固体。
MS m/z(ESI)：159.1[M+H]+.
第二步：N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
将6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4.0g，25.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入二异丙基乙基胺(4.8g，37.5mmol)，冷却至0℃，加入乙酰氯(2.4g，30.0mmol)，继续搅拌2小时。反应液依次用80mL水，80mL 1N盐酸及80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺(4.0g，产率：79％)褐色固体。
MS m/z(ESI)：201.1[M+H]+.
第三步：N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
将6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g，10.0mmol)溶于三氟乙酸酐(20mL)，冷却至-10℃，滴加发烟硝酸(0.5mL，10mmol)，继续搅拌2小时。向反应液加入碎冰，用二氯甲烷(50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(1.6g，产率：65％)褐色固体。
MS m/z(ESI)：244.1[M-H]+.
第四步：N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
将N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(1.6g，6.5mmol)溶于乙腈(30mL)，加入N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(1g，9.8mmol)，反应在80℃下搅拌3小时。溶剂旋干，粗品用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：100/1～10/1)纯化得到N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(0.9g，产率：45％)褐色固体。
MS m/z(ESI)：312.1[M+H]+.
第五步：N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2，5-二胺的制备
将N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(0.9g，2.9mmol)溶于甲醇(30mL)，浓盐酸(5mL)，反应在60℃下搅拌3小时。溶剂旋干，加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)，搅拌至无气泡析出，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：100/1～10/1)纯化得到N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2，5-二胺(0.15g，产率：19％)褐色固体。
MS m/z(ESI)：270.1[M+H]+.
第六步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
将N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2，5-二胺(0.11g，0.41mmol)，2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g，0.41mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.18g，0.2mmol)，x-phos(0.2g，0.41mmol)，叔丁醇钠(0.12g，1.2mmol)溶于二氧六环(5mL)，置换氮气，反应在140℃微波下搅拌1小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液旋干，粗品用prep-TLC(二氯甲烷/甲醇：20/1)分离，得到4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.1g，产率：47％)黄色固体。
MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+.
第七步：2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(80mg，0.15mmol)溶于甲醇(10mL)，0℃下加入雷尼镍(80mg)和85％水合肼(90mg，1.5mmol)，反应在室温搅拌2小时。反应液过滤，滤液旋干，加入水(15mL)，用二氯甲烷(15mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(80mg，产率：100％crude)褐色固体。
MS m/z(ESI)：498.1[M+H]+.
第八步：N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备
/>
将2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(80mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(24mg，0.24mmol)，再加入3-氯丙酰氯(25mg，0.19mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入四氢呋喃(5mL)，加入氢氧化钠(64mg，1.6mmol)的水(0.5mL)溶液，反应在40℃下搅拌过夜。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-HPLC分离得到N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(0.9mg，产率：0.7％)黄色固体。MS m/z(ESI)：552.1[M+H]+.
实施例117
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例117的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：581.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，9.10-8.91(br，2H)，8.72(s，1H)，7.83(s，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.02(s，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，6.44-6.37(m，1H)，6.32-6.27(m，1H)，5.81-5.77(m，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，3.59-3.50(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.70(s，3H)，2.34-2.25(m，2H)，2.22(s，6H)，1.12-1.06(m，4H).
实施例118
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
/>
实施例118的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：581.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08-9.55(m，1H)，9.42(s，1H)，8.68(s，1H)，8.44(s，1H)，8.03(s，1H)，7.76(s，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.39(d，J＝15.7Hz，1H)，5.69(d，J＝10.5Hz，1H)，3.89(s，6H)，3.51-3.38(m，1H)，3.03(s，2H)，2.73(s，3H)，2.65-2.18(m，6H)，1.89-1.54(m，3H)，1.23-1.04(m，4H).
实施例119
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例119的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：581.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ10.32-9.79(m，1H)，9.56-9.18(m，1H)，8.80-8.55(m，1H)，8.47-8.27(m，1H)，8.24-7.97(m，1H)，7.88-7.61(m，1H)，7.22-7.04(m，1H)，6.89-6.68(m，2H)，6.56-6.21(m，2H)，5.83-5.55(m，1H)，4.20-3.77(m，7H)，3.16-2.81(m，2H)，2.73(s，3H)，2.59-2.15(m，8H)，1.19-1.02(m，4H).
实施例120
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例120的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：569.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.90(s，1H)，8.75(s，1H)，8.69(s，1H)，8.27(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.09(s，1H)，6.92-6.87(m，1H)，6.46-6.39(m，1H)，6.30-6.26(m，1H)，5.78(d，J＝9.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.61-3.52(m，1H)，2.96-2.92(m，2H)，2.75(s，3H)，2.37-2.29(m，2H)，2.22(s，6H)，1.16-1.04(m，4H).
实施例121
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例121的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：569.1[M+H]+.
实施例122
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例122的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：569.4[M+H]+.
实施例123
N-(5-((5-氰基-4-(4-氰基-1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例123的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：576.3[M+H]+.
实施例124
N-(5-((5-氰基-4-(5-氰基-1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例124的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：576.2[M+H]+.
实施例125
N-(5-((5-氰基-4-(7-氰基-1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例125的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：576.2[M+H]+.
实施例126
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例126的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：611.1[M+H]+.
实施例127
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例127的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：599.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，9.54(s，1H)，8.66(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，7.75-7.55(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.05(s，1H)，6.41-6.34(m，1H)，6.17(d，J＝16.9Hz，1H)，5.72(d，J＝10.3Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.72(s，3H)，3.63-3.54(m，1H)，2.90-2.88(m，2H)，2.75(s，3H)，2.63-2.56(m，1H)，2.37-2.35(m，2H)，2.21(s，5H)，1.18-1.16(m，2H)，1.04-0.93(m，2H).
实施例128
N-(5-((5-氰基-4-(6-环丙基-2，3-二氢-6H-[1，4]二噁英并[2，3-f]吲哚-8-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例128的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：609.3[M+H]+.
实施例129
N-(5-((5-氰基-4-(5-环丙基-5H-[1，3]二噁茂[4，5-f]吲哚-7-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例129的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：595.1[M+H]+.
实施例130
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例130的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：582.4[M+H]+.
实施例131
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例131的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：582.2[M+H]+.
实施例132
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例132的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI)：552.1[M+H]+.
实施例133
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
/>
实施例133的制备方法参照实施例116。
MS m/z(ESI)：620.3[M+H]+.
实施例134
N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
实施例134的制备方法参照实施例116。
MS m/z(ESI)：594.0[M+H]+.
实施例135
N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺
实施例135的制备方法参照实施例116。
MS m/z(ESI)：526.3[M+H]+.
实施例136
N-(5-((5-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
/>
实施例136的制备方法参照实施例36。
MS m/z(ESI)：591.2[M+H]+.
实施例137
N-(5-((5-氰基-4-(6-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例137的制备方法参照实施例111。
MS m/z(ESI)：597.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29-10.22(br，1H)，9.42(s，1H)，8.67(s，1H)，8.59(m，1H)，8.34(s，1H)，7.77(s，1H)，7.08(s，1H)，6.97-6.88(br，1H)，6.79(s，1H)，6.39(d，J＝14.4Hz，1H)，5.72-5.69(m，1H)，5.61-5.58(m，1H)，5.20(d，J＝6.4Hz，4H)，3.90(s，6H)，3.06-2.84(br，3H)，2.74(s，3H)，2.50-2.16(br，6H)，1.69-1.50(br，2H).
实施例138
N-(5-((5-氰基-4-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例138的制备方法参照下列合成路线。
MS m/z(ESI)：526.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.44-9.56(m，1H)，9.13(s，1H)，8.67(s，1H)，8.57-8.27(m，1H)，7.80-7.57(m，1H)，7.57-7.43(m，1H)，7.44-7.24(m，3H)，6.96-6.67(m，1H)，6.57-6.16(m，1H)，5.81-5.50(m，1H)，3.86(s，3H)，3.45-2.08(m，16H).
实施例139
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
第一步：1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将乙酸铜(6.2g，34mmol)加入到7-氮杂吲哚(4g，34mmol)，环丙基硼酸(5.8g，68mmol)2，2′-联吡啶(5.3g，34mmol)和碳酸钠(7.2g，34mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)混合物中，反应液在氮气保护下加热到85℃，反应12小时。反应液冷却，加入水(150ml)，过滤，固相二氯甲烷(60ml)洗涤，液相分离，水相二氯甲烷萃取(30ml*2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。粗产物经柱分离(石油醚∶二氯甲烷＝10∶1)得到1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.7g，产率：50.4％)。
MS m/z(ESI)：158.0[M+H]+.
第二步：2-氯-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈
在0℃氮气保护下，将三氯化铝(1.07g，8.1mmol)分批加入到2，4-二氯嘧啶-5-甲腈(700mg，4.0mmol)和1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(637mg，4.0mmol)的混合物中，反应物直接加热到100℃搅拌0.5小时。然后冷却到0℃，缓慢加入甲醇(10ml)和水(30ml)，室温搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(30ml*2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1)得到2-氯-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈(735mg，产率：62％)。
MS m/z(ESI)：296.0[M+H]+.
第三步：4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈
将对甲苯磺酸单水合物(643mg，3.38mmol)加入到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(189mg，1.01mmol)和2-氯-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈(250mg，0.85mmol)的2-丁醇(15ml)溶液中，反应液加热到90℃12小时。反应液冷却，蒸干，饱和碳酸氢钠水溶液调节Ph为9，二氯甲烷(35ml*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到产物4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(230mg，产率：61％)。
MS m/z(ESI)：446.1[M+H]+.
第四步：4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈
将碳酸钾(214mg，1.55mmol)加入到N，N，N′-三甲基乙二胺(58mg，0.57mmol)和4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(230mg，0.52mmol)的乙腈(10ml)溶液中，反应液加热到80℃反应2小时。反应液冷却，蒸干，二氯甲烷(30ml)溶解，食盐水(20ml*3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(270mg)。相品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：528.2[M+H]+.
第五步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈
将铁粉(288mg，5.2mmol)加入到4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(270mg，0.51mol)的乙醇(10ml)和饱和氯化铵水溶液(4ml)混合物中，反应液加热到80℃反应2小时。反应液热过滤，固体二氯甲烷洗涤，液相蒸干得到粗品，后粗品中加入二氯甲烷(30ml)，水洗(15ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈(250mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：498.3[M+H]+.
第六步：3-氯-N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺
在0℃下，将3-氯丙酰氯(77mg，0.60mmol)加入到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈(250mg，0.50mmol)和三乙胺(0.21ml，1.51mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，反应液在0℃下反应30分钟。后蒸干，粗品3-氯-N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(250mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：588.3[M+H]+.
第七步：N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
将氢氧化钠水溶液(含氢氧化钠(200mg，5mmol)和水(1ml))加入粗品3-氯-N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(290mg，0.50mmol)的乙腈(10ml)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液蒸干，得到粗品。粗品N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶解，制备HPLC分离的产物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(55mg，产率：20％)
MS m/z(ESI)：552.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.32-9.88(m，1H)，9.59-9.18(m，1H)，8.92-8.52(m，3H)，8.52-8.26(m，1H)，7.96-7.61(m，1H)，7.24-6.99(m，1H)，6.82(s，1H)，6.55-6.15(m，2H)，5.85-5.52(m，1H)，3.89(s，3H)，3.72-3.58(m，1H)，3.01-2.83(m，2H)，2.74(s，3H)，2.51-2.19(m，8H)，1.30-1.04(m，4H).
实施例140
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例140的制备方法参照实施例67。
MS m/z(ESI)：634.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.90(s，1H)，9.35(s，1H)，8.67(s，1H)，8.48(s，1H)，8.38-8.27(m，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H)，6.88-6.79(m，1H)，6.41-6.27(m，2H)，5.75(d，J＝9.6Hz，1H)，4.63-4.47(m，2H)，3.91(s，3H)，3.78-3.62(m，2H)，3.55-3.43(m，3H)，3.30-3.03(m，4H)，2.77-2.68(m，2H)，2.24-1.97(m，4H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.06(m，4H).
实施例141
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((3aR，6aS)-5-环丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例141的制备方法参照实施例67。
MS m/z(ESI)：601.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(400MHz，CDCl9.35(s，1H)，8.67(s，1H)，8.8.41(m，2H)，7.848.27(m，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H)，6.88-6.79(m，1H)，6.41-6.27(m，2H)，5.75(d，J＝9.6Hz，1H)，3.85(m，3H)，3.55-3.41(m，2H)，3.38-3.18(m，2H)，3.15-2.92(m，5H)，2.83-2.60(m，2H)，2.07-1.96(m，1H)，1.32-1.23(m，4H)，1.21-1.10(m，4H).
实施例142
2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-氟苄基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
实施例142的制备方法参照实施例5。
MS m/z(ESI)：651.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17-10.05(m，1H)，9.05-8.94(m，1H)，8.75-8.64(m，1H)，8.47-8.39(m，1H)，8.39-8.26(m，2H)，8.18-8.00(m，1H)，7.75(s，1H)，7.49-7.40(m，1H)，7.38-7.28(m，1H)，7.25-7.09(m，3H)，7.09-6.92(m，2H)，6.49-6.30(m，1H)，6.28-6.15(m，1H)，5.79-5.66(m，1H)，4.44-4.28(m，2H)，3.79(s，3H)，3.70(s，3H)，2.96-2.87(m，2H)，2.73(s，3H)，2.41-2.30(m，2H)，2.22(s，6H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
1.测试酶学实验
测试例1、本发明化合物对EGFR 20外显子***突变激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对EGFR 20外显子***突变激酶活性的抑制能力。
实验仪器：离心机(Eppendorf 5810R)，酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf&Rainin)
实验方法：本实验采用TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)方法研究化合物对EGFR 20外显子***突变激酶的抑制活性。本实验在384孔板中展开，配制实验缓冲液(50mMHEPES，1mM EGTA，10mM MgCl2，2mM DTT，0.01％Tween-20)，使用实验缓冲液将化合物梯度稀释为不同的浓度，每孔2.5μL加入到384孔板中，再加入2.5μL稀释好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室温孵育10分钟，加入5μL ULight-poly GT/ATP混合溶液，室温孵育30分钟到60分钟，加入5μL EDTA终止反应和5μL Eu标记抗体检测液，室温孵育1小时，酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
实验数据处理方法：
使用665nm处的荧光信号值计算抑制率((阳性对照孔值-样品孔值)/(阳性对照孔值-阴性对照孔值))*100％，并将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值，具体数据如下表1所示：
表1化合物对EGFR 20外显子***突变激酶抑制活性IC50
实验结论：
通过以上方案得出本发明的实施例化合物在EGFR 20外显子***突变激酶活性抑制实验中具有较好的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对EGFR野生型激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对EGFR野生型激酶活性的抑制能力。
实验仪器：离心机(Eppendorf 5810R)，酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf&Rainin)
实验方法：本实验采用TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)方法研究化合物对EGFR野生型激酶的抑制活性。本实验在384孔板中展开，配制实验缓冲液(50mM HEPES，1mMEGTA，10mM MgCl2，2mM DTT，0.01％Tween-20)，使用实验缓冲液将化合物梯度稀释为不同的浓度，每孔2μL加入到384孔板中，再加入4μL稀释好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室温孵育10分钟，加入4μL ULight-poly GT/ATP混合溶液，室温孵育30分钟到60分钟，加入5μLEDTA终止反应和5μL Eu标记抗体检测液，室温孵育1小时，酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
实验数据处理方法：
使用665nm处的荧光信号值计算抑制率((阳性对照孔值-样品孔值)/(阳性对照孔值-阴性对照孔值))*100％，并将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值，具体数据如下表2所示：
表2化合物对EGFR野生型激酶抑制活性IC50
实验结论：
通过以上方案得出本发明的实施例化合物在EGFR野生型激酶抑制试验中抑制作用较小。
测试例3、本发明化合物对Ba/F3 EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对Ba/F3 EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖活性的抑制作用。
实验仪器：酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf&Rainin)
实验方法：
培养Ba/F3 EGFR突变细胞至合适的密度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养72h～144h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
实验方法：
培养A431细胞至合适的密度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养72h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值，具体数据如下表3所示：
表3化合物对Ba/F3 EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖抑制活性IC50
/>
实验结论：
通过以上方案得出本发明的实施例化合物在Ba/F3 EGFR突变细胞增殖活性的抑制试验中具有良好的抑制作用，对A431细胞具有较差的抑制作用，对比数据可知，本发明系列实施例对Ba/F3 EGFR突变细胞增殖活性的抑制具有高选择性。
测试例4、本发明化合物在小鼠原B细胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的体内药效学研究
4.1实验目的：
评价化合物在小鼠原B细胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的体内药效。
4.2实验仪器与试剂：
4.2.1仪器：
1、生物安全柜(BSC-1300II A2，上海***实业有限公司医疗设备厂)
2、超净工作台(CJ-2F，苏州市冯氏实验动物设备有限公司)
3、CO2培养箱(Thermo-311，Thermo)
4、离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
5、全自动细胞计数仪(Countess II，Life Technologies)
6、游标卡尺(CD-6”AX，日本三丰)
7、细胞培养瓶(T75/T225，Corning)
8、电子天平(CPA2202S，赛多利斯)
9、电子天平(BSA2202S-CW，赛多利斯)
4.2.2试剂：
1、RPMI-1640培养基(22400-089，Gibco)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
3、磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)
4、吐温80(30189828，国药试剂)
5、羧甲基纤维素钠(30036365，国药试剂)
4.3实验操作及数据处理：
4.3.1动物
BALB/c裸小鼠，6-8周，♀，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
4.3.2细胞培养及细胞悬液制备
a，从细胞库中取出一株Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD细胞，用RPMI-1640培养基(RPMI-1640+10％FBS)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)。
b，每三天传代一次，传代后细胞继续置于CO2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c，收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度2×107/mL)，置于冰盒中待用。
4.3.3细胞接种
a，接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠
b，接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1-1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用。
c，左手保定好裸鼠，用75％酒精消毒裸鼠右侧背部靠右肩位置(接种部位)，30秒后开始接种。
d，依次给试验裸鼠接种(每只小鼠接种0.1mL细胞悬液)。
4.3.4荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a，根据肿瘤生长情况，在接种后第8-14天量瘤、并计算肿瘤大小。
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
b，根据荷瘤鼠体重和肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组，每组5只。
c，根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药频次：1次/天；给药周期：14天；溶媒：0.5％CMC/1％吐温80)。
d，开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
e，实验结束后安乐死动物。
f，用Excel等软件处理数据。
化合物抑瘤率TGI(％)的计算：
TGI(％)＝[(1-某处理组给药结束时平均瘤体积)/溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积]×100％。
TGI≥60％，化合物在该模型中有效；
TGI＜60％，化合物在该模型中无效。
4.4试验结果如下表4：
表4化合物的移植瘤小鼠药效参数
备注：括号中的数据表示，该实施例对应Vehicle QD x 2w组(即对照组)相应时间的肿瘤体积。
4.5、实验结果
以上数据显示：口服连续给药14天后，AZD9291 40mpk在Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD药效模型中无效，而实施例37、67、81在同等剂量40mpk下有效。
测试例5、血浆稳定性试验方案
5.1实验目的
本实验的目的是检测实施例化合物在小鼠、大鼠和人血浆中的稳定性情况。
5.2实验步骤
5.2.1溶液配制
1、血浆制备：动物或人全血采集后，装入含有抗凝剂的试管中，3500rpm离心10min，收集上层淡黄色血浆。
2、1mM受试化合物(m/M/V＝C)，称量化合物，储备液用DMSO配置。
5.2.2实验流程：
1、在96孔板中，依次加入398μL血浆、2μL 1mM化合物(受试化合物)，37℃孵育。
2、在0、15、30、60、120min时分别取出50μL，加入400μL含有内标的甲醇终止液。
3、离心(3220g，30min)后取50μL上清液，加入50μL DDH2O稀释后LC-MS/MS进样。
5.3色谱条件
仪器：岛津Shimadzu LC-30AD(Nexera X2)
色谱柱：XSelectHSS T3 C18(50*2.1mm，2.5μm粒径)；
流动相：
A：0.1％甲酸溶液，
B：含0.1％甲酸的乙腈，
0～0.3min：95％A→95％A；
0.3～0.8min：95％A→5％A；
流速：0.5mL/min；
运行时间：2.0min；
进样体积：3μL。
5.4质谱条件
仪器：
API4000型液相色谱质谱联用仪，美国AB公司；
离子源为电喷雾离子化源(ESI)；
干燥气体(N2)温度500℃；
电喷雾电压为5500V；
检测方式为正离子检测；
扫描方式为选择反应监测(MRM)方式；
表5：实施例化合物血浆稳定性结果
5.5实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物的血浆稳定性高，种属差异小。

Claims (14)

1.一种通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和含1-2个选自N、O、S原子的3-6元杂环基；
R11和R12各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基或-(CH2)nNRaaRbb；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
n为0、1、2或3的整数；
或者，R11和R12连同它们所连接的氮原子链接形成如下基团：
R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基或C3-8环烷基；
y为0、1、2或3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
R1选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、异羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
3.一种化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物结构如下：
4.一种制备权利要求1所述的通式(VII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
通式(VII-1)与通式(VII-2)反应，得到通式(VII-3)，通式(VII-3)进一步还原反应，得到通式(VII-4)，通式(VII-4)与通式(VII-5)反应，得到与通式(VII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X1选自卤素；
X2选自卤素；
R1、R1、R11、R12和y如权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述的通式(VII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，
X1选自氟、氯、溴或碘；
X2选自氟、氯、溴或碘。
6.根据权利要求4所述的通式(VII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，
X1选自氟；
X2选自氯。
7.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～3中所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物在制备激酶抑制剂药物中的应用，所述激酶抑制剂为HER2抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物。
9.根据权利要求8所述的应用，所述激酶抑制剂为HER2 20外显子突变体抑制剂、EGFR20外显子突变体抑制剂和EGFR20外显子突变体单抗及其联用相关药物。
10.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病药物中的应用。
11.根据权利要求8所述的应用，所述癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病是由HER2 20外显子突变和/或EGFR20外显子突变介导的疾病。
12.根据权利要求8所述的应用，其中所述的癌症选自实体瘤。
13.根据权利要求8所述的应用，其中所述的癌症选自乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
14.根据权利要求8所述的应用，其中所述的癌症为非小细胞肺癌。
CN202080003266.5A 2019-05-22 2020-05-21 含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Active CN112292378B (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2019104307581 2019-05-22
CN201910430758 2019-05-22
CN2019109265443 2019-09-27
CN201910926544 2019-09-27
CN201911185460 2019-11-27
CN2019111854605 2019-11-27
CN202010054268 2020-01-17
CN2020100542689 2020-01-17
PCT/CN2020/091558 WO2020233669A1 (zh) 2019-05-22 2020-05-21 含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112292378A CN112292378A (zh) 2021-01-29
CN112292378B true CN112292378B (zh) 2024-02-06

Family

ID=73458366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080003266.5A Active CN112292378B (zh) 2019-05-22 2020-05-21 含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220340547A1 (zh)
EP (1) EP3974423A4 (zh)
JP (1) JP2022534063A (zh)
KR (1) KR20220011663A (zh)
CN (1) CN112292378B (zh)
AU (1) AU2020277541A1 (zh)
CA (1) CA3138648A1 (zh)
TW (1) TW202110826A (zh)
WO (1) WO2020233669A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230150975A1 (en) * 2020-03-13 2023-05-18 Tyk Medicines (Zhengzhou), Inc. Compounds used as kinase inhibitors and application thereof
CN113582976B (zh) * 2021-08-24 2023-03-17 郑州大学 氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
WO2023082052A1 (zh) * 2021-11-09 2023-05-19 暨南大学 环状2-氨基嘧啶类化合物及其用途
CN116283914A (zh) * 2021-12-01 2023-06-23 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类嘧啶类化合物、其制备方法及应用
CN114380806B (zh) * 2022-03-24 2022-06-10 中国药科大学 2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105175396A (zh) * 2011-07-27 2015-12-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的4-甲氧基-n3-(嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺化合物及其盐
CN105315259A (zh) * 2014-07-29 2016-02-10 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
WO2016054987A1 (zh) * 2014-10-11 2016-04-14 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
CN106559991A (zh) * 2014-06-19 2017-04-05 阿里亚德医药股份有限公司 用于激酶抑制的杂芳基化合物
CN106995437A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN107793413A (zh) * 2016-09-05 2018-03-13 天津滨江药物研发有限公司 嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用
CN108530428A (zh) * 2017-03-01 2018-09-14 四川海思科制药有限公司 取代的嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途
CN109311858A (zh) * 2016-05-26 2019-02-05 芝诺罗耶尔蒂里程碑有限责任公司 Egfr抑制剂化合物
CN110652514A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 上海翰森生物医药科技有限公司 第三代egfr抑制剂的制药用途
CN110776495A (zh) * 2018-07-30 2020-02-11 罗赟 激酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途
CN110790749A (zh) * 2018-08-03 2020-02-14 北京普祺医药科技有限公司 一种含氮杂环化合物、药物组合物以及其用途
CN111617083A (zh) * 2019-02-28 2020-09-04 上海医药工业研究院 甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍生物的应用
CN111825658A (zh) * 2019-04-18 2020-10-27 华东理工大学 新型egfr三突变抑制剂及其应用
CN111840289A (zh) * 2019-04-28 2020-10-30 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐
CN112119074A (zh) * 2018-05-15 2020-12-22 益方生物科技（上海）有限公司 Egfr抑制剂
CN112313223A (zh) * 2018-05-14 2021-02-02 阿瑞雅德制药公司 嘧啶衍生物的药用盐及治疗病症的方法
CN113166110A (zh) * 2018-12-12 2021-07-23 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040171630A1 (en) * 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
GB0500492D0 (en) * 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
JP2009541318A (ja) * 2006-06-22 2009-11-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
CN107163027B (zh) * 2016-03-07 2019-11-05 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
CN109280048A (zh) * 2018-11-16 2019-01-29 江西科技师范大学 一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其应用

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105175396A (zh) * 2011-07-27 2015-12-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的4-甲氧基-n3-(嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺化合物及其盐
CN106559991A (zh) * 2014-06-19 2017-04-05 阿里亚德医药股份有限公司 用于激酶抑制的杂芳基化合物
CN105315259A (zh) * 2014-07-29 2016-02-10 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
WO2016054987A1 (zh) * 2014-10-11 2016-04-14 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
CN106995437A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN109311858A (zh) * 2016-05-26 2019-02-05 芝诺罗耶尔蒂里程碑有限责任公司 Egfr抑制剂化合物
CN107793413A (zh) * 2016-09-05 2018-03-13 天津滨江药物研发有限公司 嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用
CN108530428A (zh) * 2017-03-01 2018-09-14 四川海思科制药有限公司 取代的嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途
CN112313223A (zh) * 2018-05-14 2021-02-02 阿瑞雅德制药公司 嘧啶衍生物的药用盐及治疗病症的方法
CN112119074A (zh) * 2018-05-15 2020-12-22 益方生物科技（上海）有限公司 Egfr抑制剂
CN110652514A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 上海翰森生物医药科技有限公司 第三代egfr抑制剂的制药用途
CN110776495A (zh) * 2018-07-30 2020-02-11 罗赟 激酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途
CN110790749A (zh) * 2018-08-03 2020-02-14 北京普祺医药科技有限公司 一种含氮杂环化合物、药物组合物以及其用途
CN113166110A (zh) * 2018-12-12 2021-07-23 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
CN111617083A (zh) * 2019-02-28 2020-09-04 上海医药工业研究院 甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍生物的应用
CN111825658A (zh) * 2019-04-18 2020-10-27 华东理工大学 新型egfr三突变抑制剂及其应用
CN111840289A (zh) * 2019-04-28 2020-10-30 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐

Also Published As

Publication number Publication date
TW202110826A (zh) 2021-03-16
EP3974423A1 (en) 2022-03-30
AU2020277541A1 (en) 2022-01-06
CN112292378A (zh) 2021-01-29
WO2020233669A1 (zh) 2020-11-26
US20220340547A1 (en) 2022-10-27
EP3974423A4 (en) 2023-06-21
CA3138648A1 (en) 2020-11-26
JP2022534063A (ja) 2022-07-27
KR20220011663A (ko) 2022-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112292378B (zh) 含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN112513029B (zh) 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
CN111295384B (zh) 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
TW202110843A (zh) 含氮雜環類衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN112368283B (zh) 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
TWI725266B (zh) Fgfr4抑制劑、其製備方法與藥學上的應用
CN112079830B (zh) 含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
US9433622B2 (en) Pyrimidine compounds useful in the treatment of diseases mediated by IKKE and/or TBK1 mechanisms
CN112552294B (zh) 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113179640A (zh) 含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
TWI601718B (zh) 2-arylaminopyridines, pyrimidine or triazine derivatives, processes for preparing the same, and uses thereof
WO2016029839A1 (zh) 一种（取代的苯基）（取代的嘧啶）胺基衍生物及其制备方法和药物用途
TW202024069A (zh) 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN116234549A (zh) 盐诱导激酶抑制剂
WO2023067546A1 (en) Novel bicyclic heteroaryl derivatives as sos1:kras proteinprotein interaction inhibitors
CN113348170B (zh) 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2022100738A1 (zh) 含二并环类衍生物抑制剂自由碱的晶型及其制备方法和应用
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
CN116018141A (zh) 一种含吲哚类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用
WO2023051681A1 (zh) 四元稠环类化合物及其制备方法和应用
TW202136259A (zh) 聯苯類衍生物抑制劑及其製備方法和應用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40036077

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant