CN107344934B - 药物活性物质的固体形式 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式I表示的化合物N‑(5‑((4‑(5,6‑二氢‑4H‑吡咯并[3,2,1‑ij]喹啉‑1‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)甲基氨基)‑4‑甲氧基苯基)丙烯酰胺固体形式及其制备方法,该固体形式稳定性高,在药学上为EGFR(表面生长因子受体)调谐子,可用于某些变异形态的表面生长因子受体所介导的疾病的预防和治疗。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,具体涉及式I表示的化合物N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的固体形式及其制备方法。
背景技术
由式I表示的化合物N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺,其结构式为:
专利WO2015175632中首次描述了该化合物,报道了其合成方法,但未提其不同盐的晶型方面问题。
以式I化合物的多种不同形式例如药学上可接受的盐来制备活性药物成分,用于某些变异形态的表面生长因子受体所介导的疾病的预防和治疗,可以为它们的一种或几种晶型形式,不同的晶形形式可以改变其物理化学性质,例如导致不同的溶解度、热力学稳定性、不同形式的密度或熔点。因此,这样的物理化学性质可对活性成分的功效或生物利用度具有重要的影响。
发明内容
本发明提供式I化合物的固体形式及其制备方法,具体为:
一种式I化合物的固体形式,
其中所述固体形式选自式I化合物的甲磺酸盐、硫酸盐或盐酸盐。
进一步地,所述固体形式是晶体。
进一步地,所述固体形式是晶体形式的式I化合物的甲磺酸盐。
进一步地,所述式I化合物的甲磺酸盐为晶型A,在X-射线粉末衍射图中,尤其在以下衍射角2θ处具有特征性衍射:25.0±0.2°、20.6±0.2°、17.9±0.2°,其X-射线衍射图谱基本上如图1;具有约246.60℃显示最大值的示差扫描量热曲线;具有以下特征吸收峰的红外光谱:3249cm-1、3034cm-1、1942cm-1、1916cm-1、1675cm-1、1576cm-1、1552cm-1、1533cm-1、1358cm-1、1159cm-1、727cm-1。
进一步地,所述式I化合物的甲磺酸盐晶型A的制备方法为将式I化合物用溶剂溶解,滴加甲基磺酸,低温搅拌析晶即得。
进一步地,所述式I化合物的甲磺酸盐的固体形式为晶型B,在X-射线粉末衍射图中,尤其在以下衍射角2θ处具有特征性衍射:14.9±0.2°、22.7±0.2°、26.2±0.2°,其X-射线衍射图谱基本上如图5;具有约247.68℃显示最大值的示差扫描量热曲线;具有以下特征吸收峰的红外光谱:3249cm-1、3034cm-1、1906cm-1、1708cm-1、1675cm-1、1618cm-1、1575cm-1、1533cm-1、1234cm-1、1160cm-1、807cm-1。
进一步地,所述式I化合物的甲磺酸盐晶型B的制备方法为将式I化合物用溶剂加热至回流溶解,滴加甲基磺酸,降温搅拌析晶即得,其中所述溶剂为二氯甲烷、丙酮或其混合,其用量为式I化合物的5~40倍,优选10~15倍,以ml/g单位计,所述析晶温度为10~20℃。
进一步地,所述固体形式是晶体形式的式I化合物的硫酸盐,其在X-射线粉末衍射图中,尤其在以下衍射角2θ处具有特征性衍射:15.3±0.2°、20.5±0.2°、25.2±0.2°,其X-射线衍射图谱基本上如图9;具有约260.05℃显示最大值的示差扫描量热曲线;具有以下特征吸收峰的红外光谱:3220cm-1、2653cm-1、1672cm-1、1582cm-1、1530cm-1、1385cm-1、1213cm-1、1169cm-1、1110cm-1、833cm-1、753cm-1。
进一步地,所述晶体形式的式I化合物的硫酸盐的制备方法为将式I化合物用溶剂溶解,滴加浓硫酸,再搅拌析晶即得,其中所述溶剂为二氯甲烷、丙酮或其混合,其用量为式I化合物的5~40倍,优选10~15倍,以ml/g单位计,所述析晶温度为10~20℃。
进一步地,所述固体形式是晶体形式的式I化合物的盐酸盐,其在X-射线粉末衍射图中,尤其在以下衍射角2θ处具有特征性衍射:19.8±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°,其X-射线衍射图谱基本上如图13;具有约265.99℃显示最大值的示差扫描量热曲线;具有以下特征吸收峰的红外光谱:3208cm-1、3079cm-1、1907cm-1、1757cm-1、1665cm-1、1533cm-1、1376cm-1、1227cm-1、1157cm-1、760cm-1、609cm-1。
进一步地,所述晶体形式的式I化合物的盐酸盐的制备方法为将式I化合物用溶剂溶解,滴加浓盐酸,再搅拌析晶即得,其中所述溶剂为二氯甲烷、丙酮或其混合,其用量为式I化合物的5~40倍,优选10~15倍,以ml/g单位计,所述析晶温度为10~20℃。
另外,本发明还涉及式I化合物的固体形式在制备药物组合物中的用途,该药物组合物用于某些变异形态的表面生长因子受体所介导的疾病的预防和治疗。
本发明涉及的式I化合物不同盐的晶型具有对制药加工和应用有力的物理性质,包括较好的溶解度、稳定性高和非吸湿性。首先,与非盐形式对比,其在水和模拟胃酸中具有较好的溶解性,适合制备稳定的药物制剂;同时本发明所涉及的式I化合物不同盐晶体DSC峰值单一,证明其有着稳定的热交换量程,晶体本身较为稳定;且在加速放样试验(温度为40℃,相对湿度为75%)和长期放样实验(温度为25℃,相对湿度为60%)中,其纯度和有关杂质均无较大变化,说明其在此条件下稳定性较好;但80℃减压干燥24h条件下,式I化合物甲基磺酸盐晶型A转化为晶型B,说明甲基磺酸盐晶型A在高温易发生转晶现象,贮存过程中应注意,而晶型B热稳定性较好。
本发明本发明所提供的I化合物不同盐的晶型制备过程中采用的溶剂毒性小,制备过程安全,所得产品纯度较高。
此处公开的式I化合物的药学上可接受的盐可进一步被加工成本领域技术人员所熟知的任何类型的固体药物配制制剂或剂量形式,固体形式组合物包括粉末剂、片剂、胶囊、丸剂、散剂、混悬剂等;液体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂等。其药物组合物可由式I化合物不同盐及其晶型及一种或多种非毒性药学上可接受的载体及填充剂、润滑剂、稀释剂、增溶剂、矫味剂、稳定剂、增稠剂、着色剂、甜味剂、粘合剂或崩解剂等赋形剂,以及必要时的其他活性成分一起组成,所述载体及赋形剂为此项技术领域所熟知。
如此获得的固体形式在药学上为EGFR(表面生长因子受体)调谐子,可用于某些变异形态的表面生长因子受体所介导的疾病的预防和治疗。
附图说明
附图1:实施例1式I化合物甲基磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱;
附图2:实施例1式I化合物甲基磺酸盐晶型A的红外图谱;
附图3:实施例1式I化合物甲基磺酸盐晶型A的热重分析图谱(TG);
附图4:实施例1式I化合物甲基磺酸盐晶型A的示差扫描量热曲线图谱(DSC);
附图5:实施例3式I化合物甲基磺酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱;
附图6:实施例3式I化合物甲基磺酸盐晶型B的红外光谱图;
附图7:实施例3式I化合物甲基磺酸盐晶型B的热重分析图谱(TG);
附图8:实施例3式I化合物甲基磺酸盐晶型B的示差扫描量热曲线图谱(DSC);
附图9:实施例5式I化合物硫酸盐晶体的X-射线粉末衍射图谱;
附图10:实施例5式I化合物硫酸盐晶体的红外光谱图;
附图11:实施例5式I化合物硫酸盐晶体的热重分析图谱(TG);
附图12:实施例5式I化合物硫酸盐晶体的示差扫描量热曲线图谱(DSC);
附图13:实施例7式I化合物盐酸盐晶体的X-射线粉末衍射图谱
附图14:实施例7式I化合物盐酸盐晶体的红外光谱图;
附图15:实施例7式I化合物盐酸盐晶体的热重分析图谱(TG);
附图16:实施例7式I化合物盐酸盐晶体的示差扫描量热曲线图谱(DSC);
具体实施方式
下列详细的实施例描述了如何制备各种化合物和/或实施本发明的各种方法并且应理解为只是说明性质的,不是对上述公开内容的限制。本领域的技术人员将能迅速准确识别反应物和反应条件和技术方面的变化。
实施例1:式I化合物甲磺酸盐晶型A的制备
将300mg式I化合物加入3ml二氯甲烷中,搅拌至溶清,控温10~20℃滴加配制好的甲基磺酸(甲基磺酸55mg溶于1ml二氯甲烷),过滤,50℃真空干燥,得产物287mg,收率95.7%,X-粉末衍射图谱与和红外光谱分别如图1和图2。
实施例2:式I化合物甲磺酸盐晶型A的制备
将300mg式I化合物加入4.5ml二氯甲烷中,搅拌至溶清,控温10~20℃滴加配制好的甲基磺酸(甲基磺酸55mg溶于1ml二氯甲烷),过滤,50℃真空干燥,得产物262mg,收率87.3%,X-粉末衍射图谱和红外光谱与实施例1相比在误差范围内。
实施例3:式I化合物甲磺酸盐晶型B的制备
将300mg式I化合物加入3ml丙酮中,加热至回流溶解,滴加配置好的甲基磺酸(甲基磺酸57mg溶于1ml丙酮),降温至10~20℃,控温搅拌析晶4h,过滤,50℃真空干燥,得到产物250mg,收率80.1%。X-粉末衍射图谱与和红外光谱分别如图5和图6。
实施例4:式I化合物甲磺酸盐晶型B的制备
将300mg式I化合物加入4.5ml丙酮中,加热至回流溶解,滴加配置好的甲基磺酸(甲基磺酸57mg溶于1ml丙酮),降温至10~20℃,控温搅拌析晶4h,过滤,50℃真空干燥,得到产物250mg,收率83.3%,X-粉末衍射图谱和红外光谱与实施例3相比在误差范围内。
实施例5:式I化合物硫酸盐晶体的制备
将280mg化合物加入2.8ml二氯甲烷中,控温10~20℃滴加配置好的浓硫酸(浓硫酸52mg溶于1ml二氯甲烷),控温10~20℃,搅拌析晶12~24h,过滤,50℃真空干燥,得产物150mg,收率53.6%。X-粉末衍射图谱与和红外光谱分别如图9和图10。
实施例6:式I化合物硫酸盐晶体的制备
将280mg化合物加入4.2ml二氯甲烷中,控温10~20℃滴加配置好的浓硫酸(浓硫酸52mg溶于1ml二氯甲烷),控温10~20℃,搅拌析晶12~24h,过滤,50℃真空干燥,得产物142mg,收率50.7%,X-粉末衍射图谱和红外光谱与实施例5相比在误差范围内。
实施例7:式I化合物盐酸盐晶体的制备
将350mg化合物加入3.5ml二氯甲烷中,控温10~20℃滴加浓盐酸(浓盐酸64mg溶于1ml二氯甲烷),控温10~20℃搅拌析晶12~24h,过滤,50℃真空干燥,得到产物213mg,收率60.9%。X-粉末衍射图谱与和红外光谱分别如图13和图14。
实施例8:式I化合物盐酸盐晶体的制备
将350mg化合物加入5.3ml二氯甲烷中,控温10~20℃滴加浓盐酸(浓盐酸64mg溶于1ml二氯甲烷),控温10~20℃搅拌析晶12~24h,过滤,50℃真空干燥,得到产物205mg,收率58.6%,X-粉末衍射图谱和红外光谱与实施例7相比在误差范围内。
效果实施例:式I化合物固体形式的性质
一、溶解性
精密称取适量的式I化合物不同盐的晶体在水以及模拟胃酸(pH=1~2)中的溶解度,具体结果见表1、表2。
表1式I化合物及其不同盐晶体不同溶剂中溶解度
以上试验证明,式I化合物成盐后与能溶于水,与成盐前相比溶解度大大提高。
二、稳定性
1.示差扫描量热(DSC)试验
仪器:NETZSCH DSC 204型差热分析仪
升温速率:10.00℃/min
DSC峰值温度:
表2式I化合物不同盐晶体的DSC峰值温度
以上试验证明,式I化合物不同盐晶体DSC峰值单一,证明其有着稳定的热交换量程,晶体本身较为稳定。
2.晶体稳定性试验
将式I化合物不同盐晶体样品于80℃减压干燥24h,测定其X-射线衍射图谱。结果显示,其甲基磺酸盐晶型A会转变成甲基磺酸盐晶型B;其甲基磺酸盐晶型B、硫酸盐晶体、盐酸盐晶体的X-射线粉末衍射(XRD)结果同图4、7和10。
3.加速放样试验
将式I化合物不同盐晶体样品放置于培养皿中,置于温度为40℃,相对湿度为75%条件下,分别在0时,1月,2月,3月,6月取样检测,结果见表3:
表3式I化合物不同盐晶体加速放样试验
以上实验证明,式I化合物不同盐晶体加速放样试验中,各考察项目均无明显变化,说明三种盐型相应的晶型在加速实验条件下比较稳定。
4.长期放样实验
将式I化合物不同盐晶体样品放置于培养皿中,置于温度为25℃,相对湿度为60%条件下,分别在0时,3月,6月取样检测,结果见表4:
表4式I化合物不同盐晶体长期放样试验
以上实验证明,式I化合物不同盐晶体长期放样试验中,各考察项目均无明显变化,说明三种盐型相应的晶型在长期实验条件下比较稳定。。
上述结果可得,本发明所涉及的式I化合物不同盐晶体在加速放样试验(温度为40℃,相对湿度为75%)和长期放样实验(温度为25℃,相对湿度为60%)中,其纯度和有关杂质均无较大变化,说明其稳定性较好。
Claims (18)
1.一种式I化合物的甲磺酸盐晶型A,
其X-射线衍射图谱如图1。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸盐晶型A,其特征在于具有246.60℃显示最大值的示差扫描量热曲线。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸盐晶型A,其特征在于其具有以下特征吸收峰的红外光谱:3249cm-1、3034cm-1、1942cm-1、1916cm-1、1675cm-1、1576cm-1、1552cm-1、1533cm-1、1358cm-1、1159cm-1、727cm-1。
4.一种权利要求1所述甲磺酸盐晶型A的制备方法,其特征在于将式I化合物用溶剂溶解,滴加甲基磺酸,低温搅拌析晶即得;所述溶剂为二氯甲烷、丙酮或其混合,其用量为式I化合物的5~40倍,以ml/g单位计;所述析晶温度为10~20℃。
5.一种式I化合物的甲磺酸盐晶型B,
其X-射线衍射图谱如图5。
6.根据权利要求5所述的甲磺酸盐晶型B,其特征在于具有247.68℃显示最大值的示差扫描量热曲线。
7.根据权利要求5所述的甲磺酸盐晶型B,其特征在于其具有以下特征吸收峰的红外光谱:3249cm-1、3034cm-1、1906cm-1、1708cm-1、1675cm-1、1618cm-1、1575cm-1、1533cm-1、1234cm-1、1160cm-1、807cm-1。
8.一种权利要求5所述甲磺酸盐晶型B的制备方法,其特征在于将式I化合物用溶剂加热至回流溶解,滴加甲基磺酸,降温搅拌析晶即得;所述溶剂为二氯甲烷、丙酮或其混合,其用量为式I化合物的5~40倍,以ml/g单位计;析晶温度为10~20℃。
9.一种式I化合物的硫酸盐晶型,
其X-射线衍射图谱如图9。
10.根据权利要求9所述的硫酸盐晶型,其特征在于具有260.05℃显示最大值的示差扫描量热曲线。
11.根据权利要求9所述的硫酸盐晶型,其特征在于其具有以下特征吸收峰的红外光谱:3220cm-1、2653cm-1、1672cm-1、1582cm-1、1530cm-1、1385cm-1、1213cm-1、1169cm-1、1110cm-1、833cm-1、753cm-1。
12.一种权利要求9所述硫酸盐晶型的制备方法,其特征在于将式I化合物用溶剂溶解,滴加浓硫酸,再搅拌析晶即得;所述溶剂为二氯甲烷、丙酮或其混合,其用量为式I化合物的5~40倍,以ml/g单位计;析晶温度为10~20℃。
13.一种式I化合物的盐酸盐晶型,
其X-射线衍射图谱如图13。
14.根据权利要求13所述的盐酸盐晶型,其特征在于具有265.99℃显示最大值的示差扫描量热曲线。
15.根据权利要求13所述的盐酸盐晶型,其特征在于其具有以下特征吸收峰的红外光谱:3208cm-1、3079cm-1、1907cm-1、1757cm-1、1665cm-1、1533cm-1、1376cm-1、1227cm-1、1157cm-1、760cm-1、609cm-1。
16.一种权利要求13所述盐酸盐晶型的制备方法,其特征在于将式I化合物用溶剂溶解,滴加浓盐酸,再搅拌析晶即得;所述溶剂为二氯甲烷、丙酮或其混合,其用量为式I化合物的5~40倍,以ml/g单位计;析晶温度为10~20℃。
17.根据权利要求4、8、12、16任一项所述的制备方法,其特征在于所述溶剂用量为式I化合物的10~15倍,以ml/g单位计。
18.权利要求1、5、9、13所述的晶型在制备药物组合物中的用途,该药物组合物用于变异形态的表面生长因子受体所介导的疾病的预防和治疗。
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GR01 | Patent grant | ||
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