KR20180105161A - Egfr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제 - Google Patents

Egfr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이하의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 하위부류 구조물 또는 종, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 및/또는 전구약물, 및 암과 같은 비정상 세포 증식 장애를 치료하거나 개선하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는데, 여기서 A, R2, R3, R10, E1, E2, E3, Y, 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다:

Description

EGFR 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2016년 1월 7일 목요일 출원된 미국 가출원 번호 62/276,221 및 2016년 9월 26일 월요일 출원된 미국 가출원 번호 62/399,730의 우선권을 주장하고, 이들 각각은 모든 목적을 위하여 본원에서 그 전체가 참고로 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 아속 구조 또는 종 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 및/또는 전구약물, 및 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 에스테르, 용매화물, 및/또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 염은, EGFR 억제성 요법에 의한 치료에 저항성으로 진행되는데 있어 중요한, 키나제, 특히 표피 성장 인자 수용체 EGFR, 및 이의 특정 돌연변이체를 억제하며, 그리고 비정상 세포 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하거나 완화하는데 유용하다.
본 발명은, 단백질 키나제, PK의 아-부류 중 하나인, 특정 단백질 티로신 키나제, PTK의 고도로 선택적인 억제제로서 유용한 바이아릴아미노(biarylamino) 화합물에 관한 것이다. PK는 세포내 소통에서 매우 중요한 신호전달 독립체이고, 상기 식 중, 이들은 인 공여자로서 작용하는 ATP로부터의 포스페이트 기를 단백질의 티로신 측쇄 상의 페놀 하이드록실로 전달하는 것을 촉매함에 의해 많은 단백질을 변형시킨다. 빈번하게, 티로신 키나제는 세포외 도메인에서 동족 리간드 결합 도메인을 갖는, 매우 큰 막관통 단백질의 세포내 도메인으로 편입됨으로써 리간드 결합은 세포내에서 티로신 키나제를 활성화시킨다. 상기 분자는 수용체 티로신 키나제 (RTK)이다.
구조적으로, 상기 키나제는 매우 잘 이해되고 있다. 전체 단백질일 수 있는 키나제 도메인 또는 더욱 큰 모듈러 단백질의 단지 하나의 도메인이 있고, 상기 도메인은 2개의 엽으로 이루어진, 약 35kD의 기본 보존된 구조를 갖고, N-말단 하나는 주로 β-시트로 이루어져 있고, 더욱 큰 C-말단 도메인은 주로 α-나선으로 이루어진다. 2개의 엽 사이에 ATP와 기질 둘 모두에 결합하는 깊은 틈이 있다. 기질 결합 도메인은 매우 크고 차라리 가변적이며 상이한 단백질 기질 간을 구분하기 위해 사용되며 인산화의 특이성을 유지한다. 상기 특이성은 매우 가변적일 수 있고, MEK와 같은 일부 효소는 단지 하나의 공지된 기질을 갖고 다른 것은 단백질내 수백개의 별개의 하이드록실을 인산화시킬 수 있다.
인산화는 흔히 변형된 단백질의 형태를 변화시키고 흔히 효소를 불활성 형태로부터 활성 형태로 전환시키거나 그 반대로 전환시키거나, 단백질이 특이적 결합 파트너와 밀접하게 연합되도록 하거나 아마도 이들로부터 해리시켜 기능성 다중-단백질 복합체의 세포 국재화, 또는 어셈블리 또는 디스어셈블리에서의 변화를 유도한다. 세포 및 세포 표면으로부터 핵으로의 많은 신호 변환기는 PK이거나, PK, 특히 RTK에 의해 조절된다. 이 때문에, PK의 키나제 활성의 억제제는 세포의 신호전달에 대해 매우 급격한 효과를 가져, 외부 신호에 대한 정상 반응, 및 일반적으로 신호전달 분자 자체에서의 돌연변이에 의해 유발되는 부적당한 과잉반응 둘 모두를 줄인다. 상기 경로는 체내 매우 널리 퍼져 있고 한가지 방식 또는 또 다른 방식으로 대부분의 신체 기능에서, 및 이들의 기능이상으로부터 발병할 수 있는 질환에 관여하지만, PK의 억제제는 특히 암 및 면역학적 장애를 치료하는데 유용하고, 상기 2개 질환 부류에서는 PK, 특히 RTK의 과활성이 광범위하게 보고되어 있고 이들은 흔히 질환 과정 자체를 전개시키는데 주요 역할을 수행한다.
키나제는 특히 암에서 많은 질환 과정의 매우 중요한 효과기인 것으로 나타났다. 세포 증식은 키나제에 의해 많은 상이한 수준에서 조절되고, 세포가 증식하는 정상 환경하에서, 신호는 세포 외부로부터 보내져야 하고, 상기 식 중, 이들은 수용체에 결합하고 상기 수용체를 활성화시킨다. 세포 신호전달에서 많은 중요한 수용체는 키나제, 특히 RTK이거나, 또는 이들 자체가 활성화된 수용체에 의해 활성화되는 키나제에 직접 커플링된다. 일단 이들 키나제가 활성화되면, 이들은 이후 신호전달 캐스케이드를 활성화시키고 이는 일반적으로 인산화의 증폭 파동에 여러 추가의 키나제를 관여시키고, 이것은 궁극적으로 핵으로의 전좌 및 핵 내 전사 인자들의 활성화를 유도한다. 전사 인자의 활성화는 세포를 증식 주기로 개시하는 것들을 포함하는, 세포내 다양한 프로그램을 수행하는 단백질이 생성되게 한다. 일반적으로, 일단 상기 과정이 수시간 동안 진행된다면, 새롭게 합성된 단백질은 상기 과정을 계속할 것이고 추가의 세포외 투입을 필요로 하지 않는다. 증식 세포 주기가 개시되는 경우, 합성된 제1 세트의 단백질은 세포 주기의 후기 단계를 전개시키기 위해 추가의 전사 인자 및 이들의 활성화 인자 둘 모두, 및 세포를 복제하고 분열시키는 효과기를 포함한다. 키나제는 상기 과정 내 모든 단계의 주요 조절인자이다. 상기 과정이 적당히 조절되지 않고 세포가 적당한 외부 조절 없이 세포 주기를 수행할 수 있는 경우, 이들은 형질전환되어 면역계가 이들을 박멸하는데 실패하는 경우 종양을 형성할 수 있다.
형질전환된 세포가 조사되는 경우, 이들의 불변 특성 중 하나는 과인산화이고 이는 이들 세포가 특히 임의의 성장 인자 부재하에서 전체 과다의 키나제 활성을 가짐을 보여준다. 과인산화는 세포내 매우 광범위한 돌연변이에 의해 유발될 수 있다. 예를 들어, 수용체-연결된 키나제의 하나에 대한 이 자신의 리간드를 부적당하게 생성하는 세포에 의해 유발될 수 있다. 또는 이들 키나제 중 하나는 이의 발현을 적당히 조절하는데 실패하거나 다중 과다의 카피의 유전자가 세포에 존재함으로 인해 매우 과발현될 수 있다. 또 다른 매우 공통된 유전학적 결함은 키나제의 암호화 영역에서의 돌연변이고 이는 항상성으로 활성이고 이를 활성화시키기 위해 적당한 신호를 필요로 하지 않은 키나제를 유도한다. 때때로, 키나제는 부적당하게 활성이 아닐 수 있지만 표적 분자로부터 포스페이트를 제거함에 의해 이의 신호전달을 조절하는 것으로 제안된 포스파타제는 돌연변이 또는 결실에 의해 불활성화된다. 세포 배양 종양, 및 임상 종양으로부터의 분리물 둘 모두의 조사는 거의 항상 종양 세포의 인산화 시스템에서 상기 종류의 결함을 밝힌다.
1980년대 후기에, 여러 작은 분자의 키나제 억제제가 발견되었다. 이들 분자는 키나제의 촉매 틈에 거의 영구적으로 결합하고 이의 결합 부위에 대해 ATP와 경쟁한다. 따라서 이들은 ATP-경쟁성이고 이후 발견된 대부분의 억제제들은 상기 부류에 속한다. 그러나, 키나제 억제제는 때로는 단백질 기질과 경쟁하여 기질 경쟁성이거나 보다 통상적으로 ATP와 기질 둘 모두와 경쟁하여 이원 억제제이거나 수용체 또는 기질과 경쟁하지 않는 비-경쟁성 억제제이다. 세포 침투에서의 차이를 고려한 후, 단리된 키나제 효소 억제 검정에서 이들 화합물의 효능과 세포에서 키나제의 억제 간에 매우 양호한 상관관계가 있음을 발견하였다. 많은 키나제에 대해, 또한 다운스트림 표적의 인산화의 상실과 세포 증식의 억제 간에 우수한 상관관계가 있다. 이러한 상관관계가 수십개의 상이한 키나제와 함께 수천회 나타났기 때문에 이것은 비정상 키나제 신호전달이 형질전환된 세포에서 조절되지 않는 증식을 유발할 수 있고 많은 경우에 과활성화된 키나제의 차단이 상기 증식을 중지시킬 수 있다는 명백한 증거이다. 많은 경우에, 단독의 키나제 억제제는 실제로 형질전환된 세포에서 아폽토시스를 유도하여 종양을 수축시킬 수 있다. 이것은 세포 내 다양한 유전학적 병변이 세포 교정 시스템에 의해 검출되었기 때문에 일어날 수 있고, 결과로서 여러 아폽토시스 촉진 기작이 일반적으로 이들 세포에서 활성화되지만 비정상 인산화는 계속되는 아폽토시스 과정을 억제하는데 또한 관여할 수 있다. 일부 키나제 억제제, 특히 세포 주기 후반에 관여하는 키나제를 표적화하는 억제제는 세포가 유사분열 동안에 매우 용이하게 아폽토시스되는 경향이 있음으로 고유하게 세포독성이다. 세포에서 이들 능력이 누드 마우스에서 이종이식체로서 성장한 종양을 예방할 수 있다는 양호한 증거가 초기에는 서서히 나타났지만 제제가 개선됨에 따라 키나제 억제제가 표적화된 키나제 발암유전자를 발현하는 종양의 성장을 서행시킬 수 있고, 보다 양호한 제제가 종양의 크기를 측정불가능할 정도로 퇴행시키고 드물게는 동물이 종양으로부터 치유될 수 있음을 입증하는 것은 통상적인 것이 되어버렸다. 추가로, 생체내 효능은 종양 노출에 대한 상관관계가 밝혀진 후 세포 및 효소 활성과 상관관계가 있다.
임상적 증거는 아마도 부분적으로 임상적 종양이 흔히 주의깊게 조절된 조건하에서 성장한 종양 보다 더 복잡하고, 부분적으로 마우스는 인간 보다 훨씬 많이 생물학적으로 막강하고 상대적으로 보다 큰 용량의 약물에 저항성일 수 있고, 주로 일반적으로 선택적으로 무작위로 제공받은 인간 종양에서 어떠한 키나제를 억제하는 게 적당한지를 알기란 매우 어렵기 때문에 서서히 진행된다. 그러나, 실제로 이해되는 약동학적 성질을 갖는 융합 발암성 TK BCR-ABL의 합리적으로 강력한 억제제인 이마티닙은 2000년도에 만성 골수 백혈병(CML)에 대해 승인되었다. 상기 키나제 억제제는 이론에 대한 개념의 확신있는 임상적 증거를 제공하는데 그 이유는 CML 환자(정의에 의한 이의 종양은 거의 BCR-ABL의 2개의 형태 중 하나를 함유한다)는 치료에 대해 매우 잘 응답하고 일반적으로 백혈병 세포는 거의 완전히 순환계로부터 소실된다. 놀랍게도, 상기 차단 주변의 돌연변이는 매우 느린 것으로 나타나고 심지어 10년의 치료 후에도 약물은 환자의 80%에서 여전히 효과적이다. 이것은 일반적인 사례인 것으로 입증되지 않았고, 이것은 아마도 부분적으로 대부분의 종양이 CML보다 생물학적 이력에서 훨씬 후기에 발견되고 유전학적으로 이종성이 되기에 훨씬 길기 때문이고 부분적으로 매우 소수의 종양이 CML과 같은 하나의 발암유전자로서 BCR-ABL에 의존하기 때문이다.
상피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제
상피 성장 인자 RTK (EGFR, ebrB-1)의 2개의 4-아닐리노퀴나졸린 억제제인 게피티닙 및 에를로티닙은 10년 전 즈음에 폐암에 대한 용도로서 승인되었다. EGFR은 비-소 세포 폐 암(NSCLC)을 포함하는, 50% 이상의 종양 유형에서 흔히 나타나는 과발현 또는 돌연변이와 함께 고형 종양에서 나타나는 통상적으로 탈조절된 키나제 중 하나이다. EGFR을 과발현하는 광범위한 이종이식체에 대한 이들 억제제의 우수한 활성에도 불구하고, 매우 제한된 활성이 NSCLC에 나타났고, 환자의 약 10% 만이 약물에 응답하고 평균 반응은 단지 1년 정도 지속하지만 때로는 훨씬 더 지속적인 응답자가 발견된다. 놀랍게도, EGFR을 과발현하는 것으로 공지된 다른 종양 유형, 특히 결장직장 암(CRC)에서, 어떠한 유의적인 활성이 입증되지 않았지만 항-EGFR 모노클로날 항체 에르비툭스는 CRC에서 매우 양호한 임상적 활성을 나타냈고 이는 이의 사용을 위해 승인되었다.
NSCLC 응답자의 세밀한 조사가 수행된 경우, 대다수의 양호한 응답자가 EGFR에서 몇개의 단일 돌연변이 (sm-EGFR) 중 하나를 갖는 것으로 밝혀졌고, 야생형 수용체 (wt-EGFR)를 함유하는 것들은 발현 수준과 상관없이 인지할 정도로 응답하지 않았다. 상기 돌연변이는 CRC에서 매우 희귀하고 상기 CRC는 wt-EGFR을 과발현하는 경향이 있거나, 자가분비 리간드 발현을 과발현하였다. 이들 돌연변이체, 특히 EGFR L858R, 및 EGFR del746-750가 분석된 경우, 이들이 둘 모두 고유적으로 활성화되는 성질을 갖는 것으로 밝혀졌고 이는 이들이 외부 신호 없이 증식을 전개하고 또한 wt EGFR 보다 약하게 ATP와 결합하지만 (보다 높은 Km) 억제제에 대해 wt EGFR과 유사한 친화성을 갖는다. 이것은 이들 억제제가 ATP-경쟁성이어서, wt에서 보다 민감한 돌연변이체에서 효소에 대해 ATP와 경쟁하고 키나제 활성을 차단시키는 것이 용이해져, 돌연변이체에서 억제제 활성에 실제 부스트를 제공한다. 동시에, 이들 종양은 대부분의 종양 보다 증식 및 생존을 위해 EGFR 신호전달에 보다 의존하게 되었고 이는 상기 신호가 본래의 돌연변이 사건 이후 신뢰할만하게 과활성이 되기 때문이다.
초기에 진술된 바와 같이, 고형 종양, 예를 들어, 폐암은 일반적으로 이들이 발견된 시점까지 매우 오래된 것이고 아마도 평균적으로 본래의 형질전환된 시초 세포의 발생 이후 6 내지 12년된 것이다. 형질전환된 세포의 성질 중 하나는 이들이 이들의 DNA 복제 품질의 조절 보다 조절을 상실한다는 것이고 따라서 이들의 자발적 돌연변이율은 비형질전환된 세포의 것보다 매우 높다. 돌연변이 대부분은 DNA 복제 동안에 용이하게 일어나고 이들 세포는 매우 신속하게 복제하기 때문에 이것은 돌연변이율에 추가로 첨가된다. 상기 결과는 종양이 노화됨에 따라 이것이 이제까지 증가한 수의 돌연변이를 픽업하고 확률적 방식으로 수행하여 종양의 서브 클론은 본래의 종양과 어느 정도 상이하고 서로 상이한 유전자와 함께 시간 경과에 따라 발생한다. 이들 서브-클론은 신체 자체와 생존 투쟁에 관여할 뿐만 아니라 서로 이들은 이들에게 가용한 제한된 자원에 대해 이들 자체가 서로 경쟁한다. 우성 종양 클론에 대한 환경이 변화하여 이것이 예를 들어, 여기에 효과적인 억제제를 첨가함에 의해 상대적으로 덜 이의 새로운 환경에 적응되는 경우, 이전에 훨씬 덜 성공적인 소수 클론은 이것이 상기 억제제에 의해 영향받지 않는 경우 비워진 틈을 장악할 수 있다. 대안적으로, 클론을 완전하게 사멸시키지 않거나 완전히 증식을 차단하지 않는 경우, 이것은 계속 돌연변이를 양산하고, 상기 서브클론은 현재 억제제 또는 억제된 모 클론으로부터 방해 없이 자유롭게 증식할 것이다. 따라서, 자연 선택은 단지 감염성 질환과 같이 암이 약물 저항성을 나타낼 수 있어야만 함을 예측하고, 상기 선택 과정은 대부분 단일 숙주 내에서 종양 서브-클론 간의 경쟁에 의해 전개됨으로써 전체 효과는 보다 공격적 서브-클론을 선호하는 것이고 종양은 일반적으로 이들이 진화함으로써 보다 치명적이게 된다.
게피티닙 및 에를로티닙에 대한 응답자를 따르게 되는 경우, 저항성의 개시가 여러 상이한 유전학적 변화와 상관관계가 있을 수 있는 것으로 밝혀졌다. 드문 경우에, 종양은 전체 상이한 신호전달 시스템을 픽업하여 종양을 전개하는 것으로 보이지만 일반적으로 상기 저항성은 본래의 시스템의 변경을 포함한다. EGFR은 erbB-2, erbB-3 및 erbB-4와 함께, RTK의 erbB (I형) 서브패밀리의 구성원이다. 이들 수용체는 이들의 이량체화를 유도하는 리간드에 의해 활성화되고 EGFR-EGFR 동종이량체는 신호전달에 매우 통상적으로 사용되지만, 상기 패밀리에서 보다 일반적인 과정은 리간드가 이종이량체화를 유도하여 신호전달 단위체가 예를 들어 EGFR:erbB-2 또는 erb-B2:erbB-3 및 적당한 리간드이도록 한다. 시스템을 재활성화시키는 가장 단순한 방법은 다른 erbB 중 하나의 발현을 증가시키는 것이고 이것은 흔히 심지어 치료 전에도 나타나고 많은 wt EGFR 발현 종양이 EGFR 억제에 응답하지 않는 이유에 대한 설명을 도와줄 수 있다. 어느 정도 관련된 기작은 RTK HGFR을 포함하고, 이는 erbB 패밀리 구성원이 erbB 패밀리 구성원, 특히 과발현되는 경우 erbB-3과 발암성 이종이량체를 형성하는 것으로 나타나지 않았지만, HGFR의 과발현은 EGFR 억제제에 대해 통상적인 저항성 기작이다. 적어도 연구 세팅에서, HGFR 억제제의 이들 세포로의 첨가는 EGFR 억제제에 대한 민감성을 복구시킨다. 세번째, 및 가장 통상적인 저항성 방식은 EGFR에서의 추가의 돌연변이이고 이는 이중 돌연변이체 수용체 (dm-EGFR)를 제공하여 이는 EGFR 억제제에 대한 이의 민감성을 감소시킨다. 이들 중 가장 통상적인 것은 소위 "게이트키퍼" 돌연변이 T790M이고, L858R/T790M와 같은 이중 돌연변이를 갖는 NSCLC는 통상적으로 EGFR 억제제에 대해 후속적으로 저항성을 나타낸 초기 응답자에게 나타난다. 상기 서브-클론이 모두 함께 존재하거나 이들이 단지 치료 후 일어날지는 공지되어 있지 않지만 돌연변이가 단기 응답자에서 이미 존재하고 이후 저항성을 나타내는 장기 응답자에서 드 노보 돌연변이로서 나타날 수 있다.
초기에 이들 돌연변이는 억제제가 입체적으로 돌연변이체 효소와 결합하는 것을 차단하여 이들의 친화성 및 효능을 감소시키는 것으로 사료되었다. 그러나, 보다 최근의 연구는 가장 통상적인 돌연변이가 억제제 친화성에 대해 매우 적은 효과를 갖지만 wt EGFR의 것과의 ATP-결합 친화성의 복구를 유도하거나, 능히 10배 초과까지 상기 결과는 억제제의 성취가능한 농도는 치료학적으로 유용한 정도로 신호전달을 차단시키기에 더 이상 충분히 높지 않다. 원칙적으로, 단순히 증가된 ATP 친화성을 극복하기에 충분한 억제제의 친화성을 개선시킬 필요가 있지만 실제로 이것은 수행하기가 매우 어려운데 그 이유는 게피티닙 및 에를로티닙이 이미 매우 강력하고, 서브나노몰의 EGFR 억제제는 양호한 PK 성질을 갖고 여전히 wt EGFR에 의해 전개된 종양에 대해 열악한 활성을 갖는다. 추가로, T790M 돌연변이체가 에를로티닙 및 게피티닙에 대한 EGFR의 친화성을 감소시키지 않지만, 이것은 이들 2개의 억제제의 아닐리노퀴나졸린 화학형에서 친화성을 증가시킬 수 있는 방식을 제한한다. 따라서, T790M-형 돌연변이체에 대해 보다 큰 친화성을 발견하기 위해, 새로운 화학적 주형이 연구되었고 일부, 특히 이후 논의되는 유형의 U자형 억제제는 상기 분야에서 상당한 전망을 갖는 것으로 나타난다.
EGFR 수용체는 신체 전반에 걸쳐, 특히 둘 모두 증식적으로 매우 활성 조직인 전체 위장 상피 및 피부에서 중요한 역할을 수행한다. EGFR 억제제의 주요 용량-제한 독성 중 2개는 피부 발진 및 중증 GI 장애이기 때문에, 이들은 거의 확실히 대부분 기작 기반 독성이다. 종양이 wt EGFR에 의해 전개되는 한, 이것은 특히 경구제에 대한 이상적 디자인에 의해 회피하기 매우 어렵지만 (상기 식 중, GI 관 노출은 절대적이다) 종양이 돌연변이체 EGFR에 의해 전개되는 경우, 승인된 약물과 함께 나타나는 독성을 약화시킬 수 있다. EGFR 억제제에 응답하는 NSCLC에 대해, 초기 표적은 wt-EGFR이 아니지만 제한된 수의 sm-EGFR 중 하나이고, 이후 표적은 dm-EGFR이고, 이 둘 모두는 적어도 원칙적으로 wt-EGFR에 대해 상이한 SAR을 가져야만 하고, 이는 wt-EGFR 보다 sm- 및/또는 dm-EGFR에 대해 상당히 양호한 친화성을 갖는 억제제를 발견함에 의해 부작용을 감소시키는 적어도 이론적 가능성을 제공한다. 고유 친화성으로 인한 것이 아니라, ATP-경쟁으로 인해, EGFR과 돌연변이체-EGFR 간의 유사성 그리고 본래의 억제제가 단지 이들이 이미 wt-EGFR 보다 sm-EGFR의 보다 양호한 억제제이기 때문에 본래의 억제제만이 작용한다는 사실로 인해, 이것은 성취하기 어려운 위업이라고 예상할 수도 있다. 불행하게도, 임상적 관찰은 비정상 EGFR 시스템 전개 종양이 유의적인 효능을 생성하기 위해 매우 과도하게 억제될 필요가 있는 반면, 제한된 독성을 유도하기에 충분히 높은 수준에서 정상 조직에서 wt-EGFR 신호전달의 억제가 상대적으로 성취하기가 용이함을 시사한다. 그러나, EGFR 돌연변이체, 특히 T790M dm-EGFR에 대해 증진된 친화성을 갖는 EGFR 억제제가 밝혀졌고 이들 중 많은 예는 문헌에서 보고되었지만 이중 몇개는 현재 임상 시험 중에 있다. 이러한 특허 출원은 이들 기준 중 하나에 맞는 화합물을 기재한다.
wt EGFR 보다 돌연변이체 EGFR에 대해 상당히 보다 큰 친화성을 갖는 EGFR의 억제제는 최적의 용량으로 상기 돌연변이체에 의해 전개되는 종양에서의 증식을 억제할 수 있어야하고 wt EGFR이 EGFR 신호전달에 관여하는 비형질전환된 조직에서 EGFR 신호전달에 대한 임의의 어떠한 효과라도 상대적으로 거의 없어야한다. 이것은 상당히 큰 용량의 돌연변이체-선택적 EGFR 억제제가 투여되도록 허용해야만 하고 돌연변이체-전개된 종양 및 치료학적 지수에 대한 효능 둘 모두를 증가시킨다. ATP-결합에 대한 돌연변이체 효과 때문에 에를로티닙 및 게피티닙에 대한 응답자와 함께 이미 필수적으로 일어나는 것이고 상기 식 중, 상기 응답하는 돌연변이체는 주로 경쟁하는 리간드 ATP에 대한 이들의 감소된 친화성으로 인해 wt EGFR 보다 억제제에 보다 더 민감성인 것으로 주지되어야 한다. 여러 3세대 EGFR 억제제는 현재 밝혀졌고 일부가 임상 시험 중에 있다. 이들 화합물은 일반적으로 비가역적 억제제이고, 초기에 U자형 디아닐리노피리미딘 스캐폴드를 기초로 하지만 이것은 여러 관련된 스캐폴드로 연장되고 모두 유사한 방식으로 디아닐리노피리미딘에 결합한다. 일반적으로 이들 화합물은 T790M 돌연변이를 함유하는 돌연변이체 EGFR의 매우 강력한 억제제이고 wt EGFR, 및 다른 돌연변이의 일부에 대해서는 어느정도 덜 강력하다. 이러한 프로파일 때문에, wt EGFR 억제의 기작 기반 독성은 적당한 EGFR 돌연변이에 의해 전개된 종양에 대해 매우 강한 억제 효능을 보유하면서 상당히 감소되어야 한다. 상기 유형의 화합물은 특히 이전에 제1 선 에를로티닙 및 게피티닙 치료요법에 민감성인 환자가 저항성이 된 후 제2 선 치료요법으로서 유용할 수 있다. 이들 억제제는 적당한 돌연변이체 수용체가 이전과 같이 강하게 억제되도록 할 뿐만 아니라 이들은 이들 자체가 EGFR 억제를 통한 인지할만한 기작-유도된 독성을 유도하지 않으면서 이를 수행해야 한다. 본 발명의 마크로사이클릭 아민 억제제는 EGFR의 비가역적 억제제이고 이들 제제에 대한 wtEGFR 억제 보다 돌연변이체에 대해 유사한 선택적 프로파일을 갖고 우수한 약동학적 성질을 가지며 따라서 NSCLC 및 돌연변이된 EGFR 키나제의 상기 서브 패밀리에 의해 전개된 임의의 다른 종양의 제2 선 치료를 위해 우수한 제제인 것으로 입증되었다.
특히 EGFR 억제제의 효능을 증가시키는 또 다른 방법은 1990년 중반에 개발되었다. 단백질 상의 많은 부위는 매우 강한 친핵성인데 이는 이들이 고유적으로 원칙적 예인 시스테인 티올, 라이신 아민, 히스티딘 이미다졸 및 세린, 트레오닌 및 티로신 하이드록실이 덜 강력한 가능성과 함께 친핵성이거나 이들이 많은 아미다제 내 촉매 하이드록실에서와 같이 의도적으로 활성화되었기 때문이다. 상기 잔기들은 흔히 차라리 약한 조건하에서 단백질을 변형시키는, 친전자체에 의해 표적화될 수 있다. 변형된 잔기의 기능 및 단백질 상의 이의 위치에 의존하여 이것은 효소 기능의 상실을 유도하거나 유도하지 않을 수 있다. TK 서브세트는 ATP 결합 틈의 엣지 상의 시스테인 잔기를 사용하여 ATP의 리보스와 수소 결합을 형성하는 반면 대부분은 상기 목적을 위해 트레오닌을 사용하는 것으로 나타났다. EGFR 패밀리 모두는 상기 시스테인 (EGFR내 C797)을 함유한다. 상기 시스테인은 ATP-결합 부위 내에 결합된 억제제에 부착된 알킬화 모이어티에 의해 알킬화되어 친전자체를 시스테인 황에 인접하게 제공하는 것으로 추정되었다. 실제로 많은 제1 세대의 EGFR 억제제는 강력한 친전자체이었고 EGFR 상의 Cys797 또는 다른 친핵체를 잘 표적화할 수 있다. 불행하게도, 상기 억제는 매우 강력한 억제제를 유도하지 않거나 이것은 매우 선택적 억제제를 유도하지 않아 이는 친전자체가 광범위한 단백질, 특히 키나제와 반응하기에 충분히 반응성이고 충분히 비-구분성이고 이들 많은 경우에, 알킬화가 효소의 촉매 도메인, 또는 조절 "스위치 영역"에 존재함을 시사한다. 상기 개념을 유용하게 하기 위해, 알킬화 모이어티는 고유적으로 낮은 반응성이어야 하는데 그 이유는 이것이 무분별하게 잠재적 PK 및 독성 이유 둘 모두에 대해 체 내 막대한 어레이의 친핵체와 반응하도록 하고 싶지 않기 때문이다. 알킬화제가 높은 선택성과 함께 상기 필연적으로 차라리 약한 친핵체와 반응하도록 하기 위해서는 화합물 자체가 결합에 대해 높은 (비-공유) 친화성을 가져야만 하고 약한 친전자체가 친전자체에 밀접하게 위치되는 형태로 우선적으로 결합해야만 하는 것으로 나타났다. 마지막으로 또한 상기 반응은 억제제의 혈장 반감기에 상대적으로 신속해질 필요가 있거나 이의 대부분은 주요 시스테인과 반응하는 것 없이 신체로부터 세정 제거된다. 그러한 비가역적 억제성 화합물이 발견되었고 이들이 이론적으로 동일하게 강력한 가역적 억제제 보다 생체내에서 훨씬 더 강력한 EGFR의 억제제일뿐만 아니라 보너스로서 이들은 차라리 불량한 erbB-2 및 erbB-4 억제성 주형을 만들었고 이는 erbB 모두의 매우 강력한 억제제로 만들었고 (적어도 아닐리노퀴나졸린 및 관련 3-시아노퀴놀린의 경우에) 이는 결합 방식이 알킬화 모이어티의 위치에서 실제로 양호한 경우, 표적에 대해 매우 높은 비-공유 친화성이 덜 필수적일 수 있음을 입증한다. 임상 시험에 들어간 제2 세대 EGFR 억제제 대부분은 EGFR의 비가역적 억제제이고 친핵체로서 아크릴아미드 유도체를 사용하고 이들은 일반적으로 가역적 억제제 보다 임상에서 보다 활성인 것으로 나타나지만 이들은 또한 보다 높은 독성을 갖는 경향이 있어 단지 하나의 아파티닙이 승인받기에 양호하게 충분한 프로파일을 보여주었다.
많은 상이한 부류의 키나제 억제제가 개발되었고 여러개는 성공적으로 승인되어 시판되고 있다. 대다수의 키나제의 강력한 억제를 생성하는 것으로 나타난 분자 스캐폴드 중 하나는 일련의 3개의 결부된 환이고, 이중 2개 및 흔히 모든 3개는 방향족이고 이는 키나제와 결합하는 경우 U자형 구조를 형성할 수 있다. 2개의 원거리 환은 결합에 의해 중앙 환에 직접 연결될 수 있거나 1 내지 3개 원자 쇄로 이루어진 다양한 링커를 통해 연결될 수 있다. 환 질소에 인접한 NH 그룹과 함께 거의 영구적으로 질소-함유 헤테로방향족 시스템인 중앙 환은 소위 DFG 루프 바로 직전에 키나제 내 영구적 구조물인 N-과 C-말단 엽 사이에, 키나제의 힌지 도메인 내 잔기들의 골격에 1 내지 3개의 수소 결합을 형성하고 이것은 성취될 효소의 활성 형태에 대해 올바르게 위치되어야만 한다. 이러한 억제제의 말단은 또한 키나제의 아데닌-결합 영역의 일부를 차지하고 이는 매우 소수성인 경향이 있는 반면 U의 "줄기"를 만드는 2개의 환은 흔히 ATP 분자의 나머지에 의해 정상적으로 점령되는 공간의 충전 부분인 광범위 채널을 차지한다. 특이적 키나제에 대한 많은 친화성이 표적 키나제 내 희망할 정도로 독특한 구조적 결정체와 우호적 상호작용 및/또는 키나제와 비우호적 상호작용을 생성하는 선택된 치환체로 억제하고 싶지 않은 이들 코어 환을 장식하여 비롯되지만, 다양한 키나제에 대한 많은 친화성 및 선택성은 3개의 환 사이에 다양한 비틀림 및 굽힘각으로부터 비롯되고 표적 키나제에 대한 친화성을 최적화하는 일부 치환체는 이들 자체가 단백질과 직접적으로 상호작용할 수 없지만, 서로에 대해 3개의 환의 가장 안정한 형태를 조절할 수 이다. 따라서, 일부 치환체의 목적은 직접적으로 키나제와 상호작용하기 보다는 결합을 위해 우호적 형태를 안정화시키기 위해 억제 분자의 전체 내부 에너지에 영향을 주는 것일 수 있다.
임상 시험에 들어간 제1 및 제2 세대 EGFR/erbB-2 억제제의 어떠한 것도 U자형 결합 방식을 보여주지 않는다. 이들은 β4 시트와 필수 L745-D855 염 가교 뒤에 있는 αC-나선 사이의 틈으로 4-아닐리노(또는 연장된 4-아닐리노) 그룹, 및 D855가 일부인 DFG 루프를 갖는다.
본 발명은 특히 I형 수용체 티로신 키나제 (RTK) 패밀리, 또는 erbB 패밀리의 단백질 키나제, 및 대부분 특히 현재 EGFR 기반 억제 치료요법에 저항성을 제공하는 EGFR 수용체의 특정 돌연변이된 형태의 활성을 선택적으로 조절할 수 있는 부분적으로 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및/또는 이의 전구약물을 제공한다. 상기 억제 활성은 생물학적 기능에 영향을 미치고 이는 세포 증식 및 세포 침입을 포함하지만 이에 제한되지 않고 전이를 억제하거나, 아폽토시스를 유도하거나 혈관형성을 억제한다. 또한 단독으로 또는 다른 치료학적 제제 또는 경감제와 조합된, 본 발명의 화합물 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 약물이 제공된다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
Figure pct00001
상기 화학식 (I) 중,
A는
Figure pct00002
이고;
a, b, c, d, e, f, g, h, i 및 j의 각각은 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이며, 그리고 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 어느 것도 이에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않는다.
각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 선택적으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이며; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13으로 구성된 군으로부터 선택되며; 또는
대안적으로, 각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며: C, CH, CR4, C(R4)2, CR13, CH2, C=O, C=S, C=NR13, N, NR4, NR13, N(O), S, S(O), S(O)2, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 및 O;
A1, A2, A3, A4a, 및 A4b 중, 각각의 X4 및 X5는 독립적으로 C 또는 N이며, 그리고 X4 및 X5 중 적어도 하나는 형식적 이중 결합이 수반되어야 하며;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 적어도 4개는 C, CR4, 또는 C(R4)2 이며;
A1, A2, A3 및 A5 중, X1은 C, CH 또는 N이며;
A4a 중, X9는 C, CH 또는 N이며;
A4b 중, X8은 C, CH 또는 N이며;
A4a 및 A4b 중, X1은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 또는 CR4 이며;
A1, A2, A3, A4a, 및 A4b 중, X2는 N, NR13, C(R4)2, S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, C(O), 또는 CR4이며;
A1, A2, A3, A4a, 및 A4b 중, X3은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 또는 CR4 이며;
A5 중, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 3개는, C, C(R4)2, C=O 또는 CR4 이며;
E1 및 E2 는 독립적으로 C-R1 또는 N이며, 단, E1 및 E2는 둘 모두 N이 아니며;
E3 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이며;
Y는
Figure pct00003
이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 R10, -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 C2-6 알케닐-R7, C2-6 알키닐-R7, N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7, C(R5)=C(R5)(CH2)pR7, 또는 R7 이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, C1-6 아실-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)-C1-6 알킬-, 카르복시-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)C1-6 알킬-, R7-C2-6알킬-N(R10)-C(=O)C1-6 알킬-, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-, R7(CH2)pOC1-6 알킬-, C1-6 아실옥시-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)O-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)O-C1-6 알킬-, R7(CH2)pO-C(=O)-OC1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)OC1-6 알킬-, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)O-C1-6 알킬-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C1-6 알킬-, R8R9N-C1-6 알킬-, R13R13N-C1-6 알킬-, R7-C1-6 알킬-, C1-6 아실N(R10)-C1-6 알킬-, R7-C1-6 아실N(R10)-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)(N(R10)-C1-6 알킬-, R7-C0-6 알킬C(=O)N(R10)-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C1-6 알킬-, R8R9NC(=O)N(R10)C1-6 알킬-, R10SO2-N(R10)-C1-6 알킬-, R7-SO2-N(R10)-C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pS(O)xC1-6 알킬-, R7SO2C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(=O)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=O)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, R7S(=O)(=NR13)C1-6 알킬-, R7S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 할로알케닐, R7-C3-6 알케닐-, C1-6 알콕시-C3-6 알케닐-, -C2-6 알키닐, -C2-6 할로알키닐, R7-C2-6 알키닐-, C2-6 알키닐-, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, R7-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, R7-(CH2)p옥시카르보닐-, -C(=O)NR8R9, R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)-C1-6 알콕시-, R7(CH2)pO-, R7(CH2)pOC(=O)OC2-6 알콕시-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알콕시-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알콕시-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알콕시-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, R8R9NC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, C1-6 알콕시카르보닐C1-6 알콕시-, R7(CH2)p OC(=O)C1-6 알콕시-, C1-6 아실옥시, R7-(CH2)pC(=O)O-, -NR8R9, -NR13R13, R8R9N-C2-6알킬-N(R10)-, R7-C2-6알킬-N(R10)-, C1-6 아실-N(R10)-, C1-6 알콕시카르보닐-N(R10)-, R8R9 N-C(=O)-N(R10)-, R7-C1-6아실-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)2-N(R10)-, R10S(O)2-N(R10)-, C1-6 할로알킬S(O)2-N(R10)-, R7SO2-N(R10)-, 티오, C1-6 알킬S(O)x-, C1-6 할로알킬S(O)x-, R7-(CH2)pS(O)2-, R7SO2-, C1-6 알킬-S(=O)(=NR13)-, C1-6 할로알킬-S(=O)(=NR13)-, C1-6 알킬S(=NR13)(=NR13)-, C1-6 할로알킬-S(=NR13)(=NR13)-, R7S(=O)(=NR13)-, R7S(=NR13) (=NR13)-, C6-12 아릴, C6-C12 　아릴-C1-C6 알킬-,　5-12 원 헤테로아릴, 5-12 원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-C1-C6 알킬-　, C3-8 　　사이클로알케닐-, C3-8 　　사이클로알케닐-C1-C6 알킬-,　4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-, 또는 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬이며;
R3 중, R5는 H, F, CF3, CHF2, 또는 C1-C6 알킬이며;
Y1 및 Y2 중, R5a는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬, CF2CH2NR8R9, CH2NR8R9, CN, 또는 C1-6 알킬이며;
Y1 및 Y2 중, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7 이며;
Y4 및 Y5 중, R6t는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, C(R10)2R7 이며;
Y1 및 Y2 중, R6z는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, Y1 및 Y2 중, R6e 및 R6z는, 함께, R6eR6zC=를 형성하며; 또는
대안적으로, Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z 는 둘 모두 부착된 sp2 탄소 원자와 함께 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 상기 식 중, 상기 환 원자들 중 하나는 선택적으로 NR8, O, S(O)x, S(=O)(=NR8), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체되고, 지환족 환은 선택적으로 할로겐, 옥소, OH, OR8 및 NR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥솔라닐, 옥솔라닐옥시, 옥솔라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티디닐옥시, 아제티딜아미노, 피롤리디닐, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이고, 이 모두는 선택적으로 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9 로 치환될 수 있으며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 할로알케닐, C3-6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8　사이클로알킬-C1-C6 알킬-, C3-8 할로사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬-C1-C6 알킬-, C3-8 사이클로알케닐, C3-8　　사이클로알케닐-C1-C6 알킬-, C3-8 할로사이클로알케닐, C3-8　할로사이클로알케닐-C1-C6 알킬-, C1-C6 아실, C1-C6　아실-C1-C6 알킬-, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, C6-C12　아릴-C1-C6 알킬-,　5-12 원 헤테로아릴,　또는 5-12 원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-이며; 그리고 R8 및 R9 는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환되며; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이며;
각 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 4-12 원 헤테로사이클릴, 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R11 은, 이에 부착된 헤테로원자(들)과 함께, 5-8 원 헤테로사이클릴 환을 형성하며, 이는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R12는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 4-12 원 헤테로사이클릴, 및 5-12 원 헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 R13은 독립적으로 H, -CD3, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, C1-6 아실-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)-C1-6 알킬-, 카르복시-C1-6 알킬-, C1-6 알킬옥시카르보닐-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)C1-6 알킬-, R7-C2- 6알킬-N(R10)-C(=O)C1-6 알킬-, -C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C2-6 알킬-, R7(CH2)pOC2 -6 알킬-, C1-6 아실옥시-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)O-C2-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)O-C2-6 알킬-, R7(CH2)pO-C(=O)-OC2-6 알킬-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알킬-, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)O-C2-6 알킬-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알킬-, R8R9N-C2-6 알킬-, R7-C2-6 알킬-, C1-6 아실N(R10)-C2-6 알킬-, R7-C1-6 아실N(R10)-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, R7-C0-6 알킬C(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알킬-, R8R9NC(=O)N(R10)C2-6 알킬-, R10SO2-N(R10)-C2-6 알킬-, R7-SO2-N(R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(O)x-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pS(O)xC2-6 알킬-, R7SO2C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(=O)(=NR10)-C2-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=O)(=N R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(=N R10)(=N R10)-C2-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=N R10)(=N R10)-C2-6 알킬-, R7S(=O)(=N R10)C2-6 알킬-, R7S(=NR13)(=NR13)-C2-6 알킬-, -C3-6 알케닐, -C3-6 할로알케닐, R7-C4-6 알케닐-, C1-6 알콕시-C4-6 알케닐-, -C2-6 알키닐, -C2-6 할로알키닐, R7-C2-6 알키닐-, C2-6 알키닐-, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, R7-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-C(=O)-, -C1-6 알콕시카르보닐, R7-(CH2)p옥시카르보닐-, -C(=O)NR8R9, R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)-C1-6 알콕시-, R7(CH2)pO-, R7(CH2)pOC(=O)OC2-6 알콕시-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알콕시-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알콕시-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알콕시-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, R8R9NC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, C1-6 알콕시카르보닐C1-6 알콕시-, R7(CH2)pOC(=O)C1-6 알콕시-, -C1-6 아실옥시, R7-(CH2)pC(=O)O-, -NR8R9, R8R9N-C2-6알킬-N(R10)-, R7-C2-6알킬-N(R10)-, C1-6 아실-N(R10)-, C1-6 알콕시카르보닐-N(R10)-, R8R9 N-C(=O)-N(R10)-, R7-C1- 6아실-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)2-N(R10)-, R10S(O)2-N(R10)-, C1-6 할로알킬S(O)2-N(R10)-, R7SO2-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)x-, C1-6 할로알킬S(O)x-, R7-(CH2)pS(O)2, R7SO2-, C1-6 알킬-S(=O)(=N R10)-, C1-6 할로알킬-S(=O)(=N R10)-, C6-12 아릴, C6-C12 　아릴-C1-C6 알킬-,　5-12원 헤테로아릴, 5-12원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-C1-C6 알킬-　, C3-8 　　사이클로알케닐-, C3-8 　　사이클로알케닐-C1-C6 알킬-,　4-12원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-, 또는 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-이거나; 또는
대안적으로, 2개의 R4, 2개의 R13, 또는 R13 및 R4 는 이에 부착된 원자들과 함께 5 내지 7원 환을 형성하고, 이는 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 5 내지 7원 환은 선택적으로 추가로 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13 에 의해 치환되고 이로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
n은 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기에서 예시된 화합물을 배제한다: CN 105085489 A, WO 2015/127872, WO2013/014448, CN 105001208 A, CN 104844580 A, WO 2015/175632, WO 2015/188777, WO 2016/105525, WO2016060443, WO 2016/029839, WO 2016/054987, WO 2016/015453, WO 2016/070816, 및/또는 WO 2015/195228.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 CN 104761585 A 및/또는 CN 104761544 A에 예시된 화합물을 배제한다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기에 관한 것이다: 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00004
상기 화학식 (IB) 중,
A는
Figure pct00005
이고;
각각의 X2, X3, X4, X5, X6, X7, 및 X8은 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 2 이하의 X2, X3, X4, X5, X6, X7, 및 X8 은 N이며;
각각의 X10 및 X12는 독립적으로 S, N, 또는 CR4이며;
상기 식 중, X10 및 X12 중 적어도 하나는 S이며;
Z는 CH 또는 N이며;
Y는
Figure pct00006
이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, -N(R10)C2-6 알킬-R7, -O(CH2)pR7, -N(R10)C(=O)(CH2)pR7, 또는 R7이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1- 6알킬, -C1-6 할로알킬, -카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 피라졸, 123-트리아졸, 테트라졸, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이며;
R4N은 H, -CD3, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 또는 -CH2C(=O)NR8R9 이며;
Y1 및 Y2 중, R5a는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬, CF2CH2NR8R9, CH2NR8R9, CN, 또는 C1-6 알킬이며;
Y1 및 Y2 중, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7 이며;
Y4 및 Y5 중, R6t는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, C(R10)2R7 이며;
Y1 및 Y2 중, R6z는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로 Y1 및 Y2 중, R6e 및 R6z는, 함께, =CR6e ’R6z ’(알렌)를 형성하며, 여기서 R6e ’는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7 이고, R6z ’는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는 둘 모두 부착된 sp2 탄소 원자와 함께 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 상기 식 중, 상기 환 원자들 중 하나는 선택적으로 NR8, O, S(O)x, S(=O)(=NR8), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체되고, 상기 지환족 환은 선택적으로 할로겐, 옥소, OH, OR8 및 NR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥솔라닐, 옥솔라닐옥시, 옥솔라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티디닐옥시, 아제티딜아미노, 피롤리디닐, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이고, 이 모두는 선택적으로 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9 로 치환될 수 있으며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, -(C1-3 알킬)-(C3-8 사이클로알킬), C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴,　5-12 원 헤테로아릴이며; 여기서 R8 및 R9 는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환되며; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7-12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이며;
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기에 관한 것이다: 화학식 (ⅢB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00007
상기 화학식 (ⅢB) 중:
X2는 CH, C(C1-6 알킬) 또는 N이며;
X6은 CR4 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 에티닐, CF3, CHF2 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 또는 N(R10)C2-6 알킬-R7 이며;
R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R4a는, 시아노, -C1-6 할로알킬, -C1-6 하이드록시알킬, -C(=O)OH, -C(=O)CH2OH, C1-6 아실-, 피라졸, 123-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -CH2NR8R9,-NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2- 또는 R7SO2- 이며;
R7은 OH, NR8R9 또는 -O(CH2)qNR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, 사이클로프로필, 단환계 또는 이환계 C4-8 사이클로알킬, (C3-8 사이클로알킬)-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9 는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환을 형성한다.
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C2-6 알킬-NR8R9 이며;
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
q는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (ⅢB)의 화합물의 일 구현예에서, Z는 N이며; 그리고
R2 는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기에 관한 것이다: 화학식 (IVB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00008
상기 화학식 (IVB) 중
X2는 CH, CCH3, 또는 N이며;
X6은 CR4 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬이며;
R4a는 독립적으로 시아노, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실-, 피라졸, 123-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이며;
R7는 -OH 또는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환을 형성한다.
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C2-6 알킬-NR8R9 이며;
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며; 그리고
q는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 CH, CCH3, 또는 N이며;
X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00009
또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 CH 또는 N이며;
X6는 CH 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00010
또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2은 N이며;
X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00011
또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2은 N이며;
X6는 CH 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00012
또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 N 또는 CH이며;
X6은 CH이며;
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -CH2OH, -CH(OH)(CH3), -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)(CH2CH3), -C(OH)(CH2CH3)2, 또는 -C(OH)(CH3)(CH2CH3)이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 N 또는 CH이며;
X6은 CH이며;
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -CH2OH, -CH(OH)(CH3), 또는 -C(OH)(CH3)2 이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 N 또는 CH이며;
X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -C(=O)NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 N 또는 CH이며;
X6는 N 또는 CH이며;
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -C(=O)NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서, R2 는 -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기에 관한 것이다: 화학식 (VB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00013
상기 화학식 (VB) 중,
X6은 CR4 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R4a는 시아노, -C1-6 할로알킬, -C1-6 하이드록시알킬, -C(=O)NR8R9, -CH2NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2- 또는 R7SO2-이며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, 사이클로프로필, 단환계 또는 이환계 C4-8 사이클로알킬, (C1-3 알킬)-(C3-8 사이클로알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00014
또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며,
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6는 CH 또는 N이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00015
또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00016
또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00017
또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 N이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 N이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -CH2OH, -CH(OH)(CH3), -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)(CH2CH3), -C(OH)(CH2CH3)2, 또는 -C(OH)(CH3)(CH2CH3)이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3 은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -CH2OH, -CH(OH)(CH3), 또는 -C(OH)(CH3)2 이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB) 또는 화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (IVB) 또는 화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2N(R10)2 이다. 또 다른 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (IVB) 또는 화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB) 또는 화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 -NR8R9 또는 -C(=O)NR8R9 이다. 또 다른 구현예에서, R4a는 -C1-6 하이드록시알킬이다.
화학식 (IVB) 또는 화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00018
이다. 또 다른 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB) 또는 화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, X6은 N, CH, 또는 C(CH3)이다.
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (VIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00021
상기 화학식 (VIB) 중,
X6은 CR4 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4는 H, CH3, CH2CH3, 또는 이소프로필이며;
R4a는 시아노, -C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1- 3알킬)SO2NH- 또는 R7SO2-이며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00022
또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6는 CH 또는 N이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, 또는 -C(=O)CH(CH3)2 이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 -NR8R9 이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (VIIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00025
상기 화학식 (VIIB) 중,
X6은 CR4 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R4a는 시아노, 할로, C1-6 아실-, -C1-6 하이드록시알킬,, 피라졸, 123-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)OH, -C(=O)CH2OH, -C(=O)NR8R9, -CH2NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3알킬)SO2NH-, R10SO2- 또는 R7SO2-이며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11 은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -C(=O)CH3, -C(=O) CH2CH3, 또는 -C(=O)CH(CH3)2 이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -C(=O)CH3, -C(=O) CH2CH3, 또는 -C(=O)CH(CH3)2 이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 R7SO2-이며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 R7SO2-이며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 N, CH, 또는 CCH3 이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는
Figure pct00026
이고;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6는 N 또는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는
Figure pct00027
이며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 -C(=O)NR8R9, -NR8R9 또는 R7SO2-이다. 또 다른 구현예에서, R4a는 시아노, 할로, C1-6 아실-, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬 또는 -C1-6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R4a 는 -C(=O)CH3, -C(=O) CH2CH3, 또는 -C(=O)CH(CH3)2 이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (VIIIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00032
상기 화학식 (VIIIB) 중:
각 X2 및 X3은 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 X2 및 X3 중 하나는 N이고, 그리고 다른 하나는 CR4이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며,
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7-12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10 은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (IXB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00033
상기 화학식 (IXB) 중,
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1- 3알킬)SO2NH- 또는 R7SO2-이며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, Z 는 CH이다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4는 -C(=O)NR8R9, -NR8R9 또는 R7SO2-이다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 하기이다:
Figure pct00034
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XIIIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00035
상기 화학식 (XIIIB) 중:
X2, X6, X7, 및 X8은 각각 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 2 이하의 X2, X6, X7, 및 X8은 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, -OCD3, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며;
R4N은 H, -CD3, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
X6이 C-OH이며, X7은 N이며, 그리고 X8이 CR4 일 경우, 이후 X2를 함유하는 이환계 환은
Figure pct00036
사이에서 호변 이성질체화될 수 있으며;
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2-6하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7-12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XIVB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00037
상기 화학식 (XIVB) 중:
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4a는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R4b 및 R4d 중 하나는 -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며, 그리고 다른 하나는 H이며;
R4N은 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9 는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCH2CHF2, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4b는 -C(=O)NR8R9 이며;
R4d는 H이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소 또는 클로로이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4b는 -C(=O)NR8R9 이며;
R4d는 H이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3 은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4d는 -C(=O)NR8R9 이며;
R4b는 H이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4d는 -C(=O)NR8R9 이며;
R4b는 H이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R3 은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 H, -CH3, 또는 할로이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4b는 -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며, 그리고 R4d는 H이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4d는 -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며, 그리고 R4b는 H이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00038
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XVB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00041
상기 화학식 (XVB) 중:
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4a는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R4b는 수소, 하이드록실, -OCD3, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며;
R4c는 H이며;
R4N 은 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3 이며;
R4b가 -OH일 경우, 함유하는 이환계 환은
Figure pct00042
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11 은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCH2CHF2, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4b는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 또는 -NR8R9 이며;
R4c는 H이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4b는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시이며;
R4c는 H이며; 그리고
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 H, -CH3, 또는 할로이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4b는 H, 메톡시, -OCD3, 에톡시, -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며, 그리고 R4c 는 H이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XVIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00045
상기 화학식 (XVIB) 중:
X2은 CR4 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7 이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며,
R4N은 H, -CD3, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 C2- 6하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7-12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XVIIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00046
상기 화학식 (XVIIB) 중:
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R4c는 시아노, -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며;
R4N은 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9 는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCH2CHF2, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4c는 시아노 또는 -C(=O)NR8R9 이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 또는 에틸이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4c는 시아노 또는 -C(=O)NR8R9 이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 또는 에틸이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a 및 R4b는 H, -CH3, 또는 할로이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4c는 시아노, -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00047
, 또는
Figure pct00048
.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XVIIIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00049
상기 화학식 (XVIIIB) 중:
X2, X6, 및 X7는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 X2, X6, 및 X7 중 2개 이하는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7 이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며,
R4N은 H, -CD3, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 또는 -CH2C(=O)NR8R9 이며;
X6이 C-OH이며, 그리고 X7은 N일 경우, 이후 X2를 함유하는 이환계 환은
Figure pct00050
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1- 6하이드록시알킬 C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7-12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XIXB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00051
상기 화학식 (XIXB) 중:
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4a는 H, 할로, 또는 -C1-6 알킬이며;
R4b는 H, 할로, 시아노, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, 또는 R7SO2-이며;
R4c는 H, 할로, 메틸, 에틸, 또는 시아노이며;
R4N은 H, -C1-6 알킬, -CH2C(=O)NR8R9, 또는 -CD3 이며;
상기 식 중, R4a, R4b, 또는 R4c 중 적어도 하나는 H가 아니며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 H, -CH3, 또는 할로이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4b는 -C(=O)NR8R9, -NR8R9, R7SO2-, -C1-6 알킬 또는 시아노이며, 그리고 R4c는 H이다. 또 다른 구현예에서, R4c 는 메틸, 에틸, 또는 할로이며, 그리고 R4b는 H이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00052
Figure pct00053
또는
Figure pct00054
.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XXB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00055
상기 화학식 (XXB) 중:
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4a는 H, 할로, 또는 -C1-6 알킬이며;
R4c는 H, 할로, 하이드록실, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, 시아노, -C(=O)NR8R9, 또는 -NR8R9 이며;
R4N은 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3 이며;
R4c가 -OH일 경우, 이환계 환은
Figure pct00056
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H이며;
R4c는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 또는 -NR8R9 이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10이며;
R4a는 H이며;
R4c는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 또는 -NR8R9 이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 H, -CH3, 또는 할로이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4c는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 또는 -NR8R9 이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XXIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00059
상기 화학식 (XXIB) 중:
각각의 X2, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 2 이하의 X2, X4, X5, 및 X6은 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며,
X5는 CR4이며, 그리고 X4는 C-OH일 경우, 이후 X2를 함유하는 환은
Figure pct00060
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
X4는 CR4이며, 그리고 X2는 C-OH일 경우, 이후 X2를 함유하는 환은
Figure pct00061
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1- 6하이드록시알킬C2 -6하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7-12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XXIIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00062
상기 화학식 (XXIIB) 중:
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4b, R4c 및 R4d는 각각 H, 할로, 하이드록실, -C1-6 알킬, 시아노, C1-6 아실-, -C(=O)NR8R9, 또는 -NR8R9 이며;
R4b가 하이드록실일 경우, 이후 R4b 치환체를 갖는 피리딘 환은
Figure pct00063
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
R4c가 하이드록실일 경우, 이후 R4c 치환체를 갖는 피리딘 환은
Figure pct00064
사이에서 호변 이성질체화되며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4b는 H이며;
R4c는 -NHR8 이며; 여기서 R8은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R4d는 -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2 이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소 또는 클로로이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4b는 H이며;
R4c는 -NHR8 이며; 여기서 R8 은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R4d는 -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2 이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4b는 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 이다. 또 다른 구현예에서, R4b는 H이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4c는 H 또는 -NR8R9 이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4d는 H, C1-6 아실-, 또는 -C(=O)NR8R9 이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00065
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
.
일 구현예에서, 본원의 개시내용은 하나 이상의 하기 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
.
일 구현예에서, 본 개시내용은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자에게 본 발명의 치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 폐암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 유방암, 난소암, 자궁암, 간암, 및 위암으로부터 선택된 암을 치료하는데 유용하다. 또 다른 구현예에서, 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 암의 치료에 관한 것이며, 여기서 상기 암은 EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이로부터 유발된다. 일부 구현예에서, EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이는 NPG, ASV, 또는 T790M으로부터 선택된다. 일 구현예에서, EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이는, 엑손 19 삽입 돌연변이 또는 엑손 21 점 돌연변이와 동시에, T790M이다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 암의 치료에 관한 것이고 상기 식 중, 상기 환자는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 이외의 다른 키나제 억제제에는 저항성이다. 또 다른 구현예에서, 키나제 억제제는 EGFR 억제제이다.
본원의 개시내용은 EGFR 또는 이의 돌연변이를 억제할 필요가 있는 환자에서 EGFR 또는 이의 돌연변이를 억제하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 환자에게 본 발명의 치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여함을 포함한다. 일 구현예에서, 돌연변이는 EGFR의 엑손 20 도메인에 있다.
정의
용어 "알킬"은 특정 수의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 기를 포함하는 포화된 1가 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같이, 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 측쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, 용어 "C1-4 알킬" 또는 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸 등과 같이, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 측쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드(F, Cl, Br, I)를 지칭하고, 일부 경우에, 치환된 알킬 기는 특이적으로 치환체 그룹과 관련하여 호칭될 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은, 하나 이상의 할로 치환체에 의하여 치환된, 탄소 원자의 특정 수를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 그리고 전형적으로 1-6개 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개 할로 원자 (즉, "C1-C6 할로알킬")를 함유한다. 따라서, C1-C6 할로알킬 기는 트리플루오로메틸 (-CF3) 및 디플루오로메틸 (-CF2H)을 포함한다.
유사하게, "하이드록시알킬"은, 하나 이상의 하이드록시 치환체에 의하여 치환된, 탄소 원자의 특정 수를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 그리고 전형적으로 1-6개 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개 하이드록시 (즉, "C1-C6 하이드록시알킬")를 함유한다. 따라서, C1-C6하이드록시알킬은 하이드록시메틸 (-CH2OH) 및 2-하이드록시에틸 (-CH2CH2OH)을 포함한다.
용어 "C1-6 알콕시", "C1-C6 알콕시" 또는 "OC1-6 알킬"은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등과 같이 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 기를 지칭한다. 용어 "C1-4 알콕시", "C1-C4 알콕시", "OC1-4 알킬"은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, t-부톡시 등과 같이 1 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 기를 지칭한다.
용어 "C3-6 사이클로알콕시", "C3-C6 사이클로알콕시", 또는 "OC3-6 사이클로알킬"은 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시 등과 같이 3 내지 6개 탄소원자를 함유하는 사이클릭 알콕시 라디칼을 지칭한다.
"알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시 치환체로 치환된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알콕시알킬 기는 전형적으로 알킬 부분에서 1 내지 6개 탄소원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 C1-C4 알킬옥시(alkyoxy) 치환체에 의해 치환된다. 상기 기는 때로는 본원에서 C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬로서 기재된다. "아미노알킬"은, 하나 이상의 치환되거나 비치환된 아미노 기에 의하여 치환된 탄소 원자의 특정 수를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 상기 기는 본원에 추가로 정의된다.
아미노알킬 기는 전형적으로 알킬 부분에서 1 내지 6개 탄소원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 아미노 치환체에 의해 치환된다. 따라서, C1-C6 아미노알킬 기는 예를 들어, 아미노메틸 (-CH2NH2), N,N-디메틸아미노-에틸 (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-이클로프로필아미노)프로필 (-CH2CH2CH2NH-CPr) 및 N-피롤리디닐에틸(-CH2CH2 N-피롤리디닐)을 포함한다.
"알케닐"은 본원에 정의된 바와 같이 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 알킬 기를 지칭한다. 전형적으로, 알케닐 기는 2 내지 20개 탄소 원자 ("C2-C20 알케닐"), 바람직하게 2 내지 12개 탄소 원자 ("C2-C12 알케닐"), 보다 바람직하게 2 내지 8개 탄소 원자 ("C2-C8 알케닐"), 또는 2 내지 6개 탄소 원자 ("C2-C6 알케닐"), 또는 2 내지 4개 탄소 원자("C2-4 알케닐")을 갖는다. 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2-, 또는 3-부테닐, 등을 포함한다. "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 2개의 sp2 하이브리드화된 탄소원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 기를 지칭한다. 이것은 또한 이들이 예를 들어 O-(C2-C6) 알케닐 라디칼에서 치환체를 갖거나 다른 라디칼의 치환체로서 존재하는 경우 적용된다. 적합한 C2-C6 알케닐 라디칼의 예는 n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소-부테닐, n-펜테닐, 2급-펜테닐, n-헥세닐, 2급-헥세닐 등이다. 알케닐 기는 비치환되거나 알킬에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 동일한 기에 의해 치환될 수 있다.
"알키닐"은 본원에 정의된 바와 같이 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 알킬 기를 지칭한다. 전형적으로, 알키닐 기는 2 내지 20개 탄소 원자 ("C2-C20 알키닐"), 바람직하게 2 내지 12개 탄소 원자 ("C2-C12 알키닐"), 보다 바람직하게 2 내지 8개 탄소 원자 ("C2-C8 알키닐"), 또는 2 내지 6개 탄소 원자 ("C2-C6 알키닐"), 또는 2 내지 4개 탄소 원자("C2-C4 알키닐")을 갖는다. 대표적인 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2-, 또는 3-부티닐, 등을 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나 알킬에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 동일한 기에 의해 치환될 수 있다. "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 2개의 sp2 하이브리드화된 탄소원자 사이에 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 기를 지칭한다. 이것은 또한 이들이 예를 들어 O-(C2-C6) 알키닐 라디칼에서 치환체를 갖거나 다른 라디칼의 치환체로서 존재하는 경우 적용된다. 적합한 C2-C6 알키닐 라디칼의 예는 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다.
본원에 사용된 바와 같은 "알킬렌"은 2개의 다른 기를 함께 연결할 수 있는 특정 수의 탄소원자를 갖는 2가 하이드로카빌 기를 지칭한다. 때로는 이는 -(CH2)n-을 지칭하고, 상기 식 중, n은 1-8이고 바람직하게 n은 1-4이다. 특정되는 경우, 알킬렌은 또한 다른 기에 의해 치환될 수 있고 하나 이상의 불포화도를 포함하거나 (즉, 알케닐렌 또는 알키닐렌 모이어티) 환을 포함할 수 있다. 알킬렌의 개방 원자가는 쇄의 반대 말단에 있을 필요가 없다. 따라서 -CH(Me) - 및 -C(Me)2-는 또한 사이클로프로판-1,1-디일 및 불포화 그룹, 예를 들어 에틸렌 (-CH=CH-) 또는 프로필렌 (-CH2CH=CH-)과 같은 사이클릭 기에서와 같이 용어 ‘알킬렌’의 범위내 포함된다. 알킬렌 기가 선택적으로 치환되는 것으로 기재된 경우, 치환체는 본원에 기재된 바와 같이 알킬 그룹 상에 전형적으로 존재하는 것들을 포함한다.
"헤테로알킬렌"은 상기된 바와 같이 알킬렌 기를 지칭하고, 상기 식 중, 알킬렌 쇄의 하나 이상의 비-연속성 탄소 원자는 -N-, -O-, -P- 또는 -S-, 예를 들어 -N(R)-, -P(=O)(R)-, -S(O)x- 또는 -S(=O)(=NR)-에 의해 대체되고, 상기 식 중, R은 H 또는 C1-C4 알킬이고 x는 0-2이다. 예를 들어, 그룹 -O-(CH2)1-4-는 'C2-C5'-헤테로알킬렌 기이고, 상기 식 중, 상응하는 알킬렌의 탄소 원자들 중 하나는 O로 대체된다.
"아릴" 또는 "방향족"은 모든 탄소 단환계 또는 완전히 접합된 pi-전자 시스템을 갖고 방향성을 갖는 융합-환 다환계를 지칭한다. 용어 "C6-C12 아릴" 및 "C6-12 아릴"은 상기 용어 내에 포함되고 6 내지 12개 탄소의 방향족 환계를 포함하고 상기 환계 내에 어떠한 헤테로원자도 함유되지 않는다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프탈레닐이다. 아릴 기는 치횐되거나 비치환될 수 있다. C6-C12 아릴의 인접 환 탄소 원자 상의 치환체는 조합되어, 하나 이상의 치환체, 예컨대 옥소, C1-C6 알킬, 하이드록실, 아미노 및 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된, N, O 및 S(O)x 로부터 선택된 1, 2 또는 3개 환 헤테로원자를 함유하는 (여기서 x 는 0, 1 또는 2임), 하나 이상의 치환체, 예컨대 옥소, C1-C6 알킬, 하이드록실, 아미노 및 할로겐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로환계 환에 의하여 선택적으로 치환된, 5- 또는 6-원 탄소환계 환을 형성할 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴 기는 본원에 추가로 기술된 바와 같이, 비치환되거나 치환될 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 특정 수의 환 원자를 함유하고 방향족 환 중 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 방향성의 널리 공지된 특성을 갖는 단환계 또는 융합된 이환계 또는 다환계 환계를 지칭한다. 헤테로원자의 내포는 6원 환뿐만 아니라 5원 환에서 방향성을 허용한다. 전형적으로, 헤테로아릴 기는 5 내지 20개 환 원자("5-20원 헤테로아릴"), 바람직하게 5 내지 14개 환 원자("5-14원 헤테로아릴"), 및 보다 바람직하게 5 내지 12개 환 원자("5-12원 헤테로아릴") 또는 5 내지 6개 환 원자("5-6원 헤테로아릴")를 함유한다. 헤테로아릴 환은 헤테로방향족 환의 환 원자를 통해 염기 분자에 부착되어 방향성이 유지된다. 따라서, 6원 헤테로아릴 환은 환 C 원자를 통해 염기 분자에 부착될 수 있고 5원 헤테로아릴 환은 환 C 또는 N 원자를 통해 염기 분자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기는 본원에 추가로 기술된 바와 같이, 비치환되거나 치환될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "5-6원 헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하지만 나머지 환 원자는 C이면서 4개의 질소를 갖는 테트라졸릴를 포함하고, 추가로 완전히 접합된 pi-전자 시스템을 갖는 5 또는 6개 환 원자의 단환계 기를 지칭한다. 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 인접 환 원자 상의 치환체는 조합되어, 하나 이상의 치환체, 예컨대 옥소, C1-C6 알킬, 하이드록실, 아미노 및 할로겐에 의하여 선택적으로 치환된, N, O 및 S(O)x 로부터 선택된 1, 2 또는 3개 환 헤테로원자를 함유하는 (여기서 x 는 0, 1 또는 2임), 하나 이상의 치환체, 예컨대 옥소, C1-C6 알킬, 하이드록실, 아미노 및 할로겐, 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로환계 환에 의하여 선택적으로 치환된, 융합된 5- 또는 6-원 탄소환계 환을 형성할 수 있다. 상기 융합된 환 자체가 방향족인 경우, 제2 환이 헤테로원자를 함유하는지의 여부에 상관없이 융합된 (이환계) 헤테로방향족 종으로서 지칭된다. 약제학적으로 허용되는 헤테로아릴은 본 발명의 화합물에 부착되기에 충분히 안정하고, 약제학적 조성물로 제형화되며 이어서 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것이다.
O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 환의 예는 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 바람직한 6원 헤테로아릴 환은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한다. 6원 헤테로아릴의 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이다. 융합된 헤테로아릴 환의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴놀론, 이소퀴놀린, 퓨린, 피롤로피리미딘, 나프티리딘 및 카바졸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴렌"은 핵의 2개의 탄 소원자의 각각으로부터 수소 원자를 제거함에 의해 방향족 탄화수소로부터 유래된 2가 라디칼을 지칭한다. 빈번한 구현예에서, 아릴렌 환은 1,2-이치환되거나 1,3- 이치환된 아릴렌이다. 아릴렌 모이어티의 아릴 환은 아릴 환에 대해 적합한 기로 치환이 표지되는 정도까지 개방 원자가 위치 상에서 선택적으로 치환된다. 바람직하게, 아릴렌 환은 C6-C12 아릴렌 환, 예를 들어, 1,2-페닐렌 또는 1,3-페닐렌 모이어티이다.
유사하게, 본원에 사용된 "헤테로아릴렌"은, 핵의 2개 탄소 또는 탄소 원자 및 질소 원자 각각으로부터의 수소의 제거에 의한, 헤테로방향족 환으로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다. 빈번한 구현예에서, 헤테로아릴렌 환은 1,2-이치환되거나 1,3- 이치환된 헤테로아릴렌이다. 헤테로아릴렌 모이어티의 헤테로아릴 환은 선택적으로 헤테로아릴 환을 위해 적합한 그룹으로 치환이 지적되는 정도로 치환된다. 바람직하게, 헤테로아릴렌 환은 5-12원, 능히 융합된, 헤테로아릴렌 환, 보다 바람직하게 5-6원 헤테로아릴렌 환이고, 이의 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로지환계", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로환계"는, 본원에서 상호교환가능하게 사용되어, N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 환 구성원으로서 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화된 환계를 지칭하며, 여기서 상기 헤테로환계 환은, C 또는 N일 수 있는, 환 원자를 통하여 염기 분자에 연결된다. 헤테로지환족 환은 하나 이상의 다른 헤테로지환족 또는 탄소환계 환에 융합될 수 있고 상기 융합된 환은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있다. 바람직하게, 헤테로지환족 환은 환 구성원으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 및 보다 바람직하게 1 내지 2개 환 헤테로원자를 함유하지만, 단, 상기 헤테로지환족 환은 2개의 연속 산소 원자를 함유하지 않는다. 헤테로지환계 기는 비치환되거나 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 동일한 기에 의해 치환될 수 있다.
바람직한 헤테로지환족 기는 본원의 정의에 따라 3-12원 헤테로지환족 기, 5-8원 헤테로사이클릴 (또는 헤테로지환족) 그룹, 4-12원 헤테로지환족 단환 및 6-12원 헤테로지환족 이환을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "3-12원 헤테로지환족"은 3 내지 12개 환 원자를 갖는 단환계 또는 이환계 기를 지칭하고, 상기 식 중, 1, 2, 3 또는 4개의 환 원자는 N, O, P(O), S(O)x(상기 식 중, x는 0, 1, 2이다) 및 S(=O)(=NR)로부터 선택되는 헤테로원자이고 나머지 환 원자는 C이다. 상기 환은 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 상기 환은 완전히 접합된 pi-전자 시스템을 갖지 않는다. 2개의 환 탄소 원자 상의 치환은 N, O 및 S(O)x (상기 식 중, x는 0, 1 또는 2이다)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하는 탄소환계 또는 헤테로지환족인 5 또는 6원 가교된 환을 형성하기 위해 조합될 수 있다. 헤테로지환족 기는 선택적으로 옥소, 하이드록실, 아미노, C1-C6-알킬 등에 의해 치환된다.
빈번한 구현예에서, 헤테로지환족 기는 3-12 환 구성원을 포함하고 이는 탄소 및 비탄소 헤테로원자 둘 모두 및 바람직하게 4 내지 6원 구성원을 포함한다. 특정 바람직한 구현예에서, 3 내지 12원 헤테로지환족 기를 포함하는 치환체 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐 환으로부터 선택되고, 이의 각각은 그러한 치환이 화학적 의미를 만드는 정도까지 선택적으로 치환될 수 있다.
2개 이하의 N, O 또는 S 원자는 통상적으로 후속적으로 연결되어 있는 것으로 이해되고, 옥소 또는 아자 기가 니트로, 포스피닐, 포스핀아미도, 설폭스이미노 및 설폰일 기, 또는 특정 헤테로방향족 환의 경우에, 예를 들어, 테트라진, 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 등과 같지만 이에 제한되지 않는 기를 형성하기 위해 이의 기본 상태 (예를 들어, N5+, P5+, S6+) 보다 높은 정식 산화 상태로 N, P, 또는 S에 부착된 경우를 제외한다.
"사이클로알킬" 은 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 포화되거나 부분적으로 불포화된 탄소환계 환계를 지칭하고 이는 사이클로알킬 환 중 탄소 원자를 통해 염기 분자에 연결된 단환계, 가교된, 융합된 또는 또는 나선 이환계 또는 다환계 환계일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 사이클로알킬 기는 3 내지 12개 탄소원자 ("C3-C12 사이클로알킬"), 바람직하게 3 내지 8개 탄소 원자 ("C3-C8 사이클로알킬")을 함유한다. 다른 사이클로알킬 기는 4 내지 7개 탄소("C4-C7 사이클로알케닐")의 부분적 불포화 모이어티를 포함한다. 대표적인 예는 예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵타트리엔, 아다만탄 등을 포함한다. 사이클로알킬 기는 비치환되거나 알킬에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 동일한 기에 의해 치환될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "C3-C6 사이클로알킬"은 3 내지 6개 탄소 원자의 모든-탄소, 단환계 또는 융합 환 다환계 기를 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 환, 전형적으로 알킬렌 링커, 전형적으로 C1-C4 알킬렌을 통해 염기 분자에 연결된 C3-C8 사이클로알킬을 기재하기 위해 사용될 수 있다. 사이클로알킬알킬 기는 탄소환계 환 및 링커 중 탄소 원자의 총 수에 의하여 기술되며, 그리고 전형적으로 4-12개 탄소 원자 ("C4-C12 사이클로알킬알킬")를 함유한다. 따라서 사이클로프로필메틸 기는 C4-사이클로알킬알킬 기이고 사이클로헥실에틸은 C8-사이클로알킬알킬이다. 사이클로알킬알킬 기는 비치환되거나 알킬에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 동일한 기에 의해 사이클로알킬 및/또는 알킬렌 부분 상에서 치환될 수 있다.
"아릴알킬" 기는 알킬렌 또는 유사 링커를 통해 염기 분자에 연결된 본원에 기재된 바와 같은 아릴 기를 지칭한다. 아릴알킬 기는 환 및 링커 내 탄소원자의 총수에 의해 기재된다. 따라서 벤질 기는 C7-아릴알킬 기이고 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다. 전형적으로, 아릴알킬 기는 7-16 탄소원자 ("C7-C16 아릴알킬")을 함유하고, 상기 식 중, 상기 아릴 부분은 6-12개 탄소 원자를 함유하고 알킬렌 부분은 1 내지 4개 탄소 원자를 함유한다. 상기 기는 또한 -C1-C4 알킬렌-C6-C12 아릴로서 나타낼 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬렌 링커를 통해 염기 분자에 부착되고 방향족 모이어티의 적어도 하나의 환 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자라는 점에서 "아릴알킬"과는 상이한 상기된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로알킬 기는, 경우에 따라 치환기를 제외한, 조합된 링커 및 환 중 비-수소 원자 (즉, C, N, S 및 O 원자)의 총 수에 따라서 본원에 따라 기술된다. 따라서, 예를 들어, 피리디닐메틸은 "C7"-헤테로아릴알킬로서 언급될 수 있다. 전형적으로, 비치환된 헤테로아릴알킬 기는 6-20 비 수소 원자 (C, N, S 및 O 원자를 포함하는)를 함유하고, 상기 식 중, 상기 헤테로아릴 부분은 전형적으로 5-12개 원자를 함유하고 알킬렌 부분은 전형적으로 1 내지 4개 탄소원자를 함유한다. 상기 기는 또한 -C1-C4 알킬렌- 5-12 원 헤테로아릴로서 나타낼 수 있다.
유사하게, "아릴알콕시" 및 "헤테로아릴알콕시"는, 헤테로알킬렌 링커 (즉,-O-알킬렌-)을 통하여 염기 분자에 부착된, 아릴 및 헤테로아릴 기를 지칭하며, 여기서 상기 기는 조합된 환 및 링커 중 비-수소 원자 (즉, C, N, S 및 O 원자)의 총 수에 따라 기술된다. 따라서, -O-CH2-페닐 및 -O-CH2-피리디닐 기는 각각 C8-아릴알콕시 및 C8-헤테로아릴알콕시 그룹으로서 지칭된다.
아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알콕시 기가 선택적으로 치환된 것으로서 기재된 경우, 치환체는 2가 링커 부분 상에 또는 상기 기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 있을 수 있다. 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 부분 상에 선택적으로 존재하는 치환체는 일반적으로 알킬 또는 알콕시 기에 대해 상기된 것들과 동일하고, 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 선택적으로 존재하는 치환체는 일반적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대해 상기된 것들과 동일하다.
"하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"아실"은 1가 그룹 -C(O)알킬을 지칭하고, 상기 식 중, 상기 알킬 부분은 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고 알킬에 대해 적합한 기에 의해 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 아실은 -C(O)C1-C4 알킬 치환체, 예를 들어, -C(O)CH3을 포함한다. 유사하게, "아실옥시"은 1가 그룹 -OC(O)알킬을 지칭하고, 상기 식 중, 상기 알킬 부분은 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고 알킬에 대해 적합한 기에 의해 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 아실옥시는 -C(O)C1-C4 알킬 치환체, 예를 들어, -OC(O)CH3 을 포함한다.
용어 "단환계 또는 이환계 환계"은 특정 수의 환 원자를 함유하는 방향족, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환계를 지칭하고, 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, 상기 식 중, 헤테로환계 환은 C 또는 N일 수 있는 환 원자를 통해 염기 분자에 연결되어 있다. 본 용어에 포함된 것은 용어 "사이클로알킬", "아릴", "헤테로사이클릴", 및 "헤테로아릴"이다. 전형적으로, 본 발명의 단환계 또는 이환계 환계는 4 내지 12원 원자 ("4-12원의 단환계 또는 이환계 환계")를 함유한다. 이환계는 1,1-융합 (스피로), 1,2-융합 (융합됨) 또는 1,>2-융합 (브릿지헤드(bridgehead))를 통해 연결될 수 있다. 대표적인 예는 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 노르보르닐, 스피로[2.3]헥산, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 벤조티오페닐, 인돌릴 등을 포함한다.
중앙 아진 시스템의 대표적인 예는 하기에서 설명되지만 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다:
Figure pct00072
A1 일 수 있는 5,6-이환계 아자방향족의 대표적인 예는 하기에서 설명되지만 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다:
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
A1, A2, A3, 또는 A6 일 수 있는 부분적으로 포화된 5.X 이환계 아자방향족의 대표적인 예는 하기에서 설명되지만 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다:
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
A3 일 수 있는 5.5 이환계 아자방향족의 대표적인 예는 하기에서 설명되지만 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
A4a 또는 A4b 일 수 있는 6.5 이환계 아자방향족의 대표적인 예는 하기에서 설명되지만 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다:
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
A5 의 대표적인 예는 하기에서 설명되지만 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다:
Figure pct00089
본원에 사용된 바와 같은 "메틸렌 단위가 C=O에 의해 대체된다"와 같은 문장에서 용어 "대체된"은 기능성 기의 교환을 지칭하고, 예를 들어, -CH2- (메틸렌 단위)는 -C(O)- (카르보닐 기)로 교환된다.
모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 단환계 및 이환계 헤테로환, 아릴 (단환계 및 이환계), 헤테로아릴 (단환계 및 이환계), 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알콕시 기 (이는 임의의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C4-6 사이클로알케닐, C6-12 바이사이클로알킬, 4-12개 원자의 포화된 단환계 헤테로환 또는 6-12개 원자의 포화된 이환계 헤테로환, 모두 C6-12 아릴 모노사이클 또는 바이사이클 및 6-12개 원자의 헤테로아릴 모노사이클 또는 바이사이클을 포함함)는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 옥소, 하이드록실아미노, 옥시미노, 하이드라지노, 하이드라조노, 시아노, 니트로, 아지도, NR8R9, OC1-6 알킬, OC3-6 알케닐, OC3-6 알키닐, C1-6 알킬, OC3-8 사이클로알킬, OC3 -8 사이클로알케닐, C1-6 아실, C1-6 아실옥시, N(R8)COR4, CO2R4, CONR8R9, NR8CONR8R9, NR8CO2R4, OCO2R4, OCONR8R9, S(O)xR4, S(R4)(=O)=NR8, S(=O)(=NR8)NR8R9, SO2NR8R9, NR8SO2R4, NR8SO2NR8R9, -NR8S(=O)(=NR8)R4, -N=S(=O)(R4)R4, -N=S(=O)(NR8R9)R4, ONR8R9, ON(R8)COR4, ONR8CONR8R9, ONR8CO2R4, ONR8SO2R4, ONR8SO2NR8R9 로부터 독립적으로 선택된 다수의 치환체로 치환될 수 있다.
화합물
일 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00090
상기 화학식 (I) 중,
A는 하기이며:
Figure pct00091
또는 A6;
a, b, c, d, e, f, g, h, i 및 j의 각각은 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이며, 그리고 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 어느 것도 이에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않는다.
각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 선택적으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이며; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13 으로 구성된 군으로부터 선택되며; 또는
대안적으로, X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 각각 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며: C, CH, CR4, C(R4)2, CR13, CH2, C=O, C=S, C=NR13, N, NR4, NR13, N(O), S, S(O), S(O)2, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 및 O;
A1, A2, A3, A4a 및 A4b 중, X4 및 X5 중 각각은 독립적으로 C 또는 N이며;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 적어도 4개는 C, CR4, 또는 C(R4)2 이며;
A1, A2, A3 및 A5 중, X1은 C, CH 또는 N이며;
A4a 중, X9는 C, CH 또는 N이며;
A4b 중, X8은 C, CH 또는 N이며;
A4a 및 A4b 중, X1은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 또는 CR4이며;
A1, A2, A3, A4a 및 A4b 중, X2는 N, NR13, C(R4)2, S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, C(O), 또는 CR4이며;
A1, A2, A3, A4a, 및 A4b 중, X3은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 또는 CR4 이며;
A5 중, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 3개는, C, C=O, CR4, 또는 C(R4)2이며;
E1 및 E2 는 독립적으로 C-R1 또는 N이며, 단, E1 및 E2는 둘 모두 N이 아니며;
E3 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이며;
Y 는
Figure pct00092
또는
Figure pct00093
이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 R10, -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 C2-6 알케닐-R7, C2-6 알키닐-R7, N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7, C(R5)=C(R5)(CH2)pR7, 또는 R7이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, C1-6 아실-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)-C1-6 알킬-, 카르복시-C1-6 알킬-, C1-6 알킬옥시카르보닐-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)C1-6 알킬-, R7-C2-6알킬-N(R10)-C(=O)C1-6 알킬-, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-, R7(CH2)pOC1-6 알킬-, C1-6 아실옥시-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)O-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)O-C1-6 알킬-, R7(CH2)pO-C(=O)-OC1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)OC1-6 알킬-, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)O-C1-6 알킬-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C1-6 알킬-, R8R9N-C1-6 알킬-, R13R13N-C1-6 알킬-, R7-C1-6 알킬-, C1-6 아실N(R10)-C1-6 알킬-, R7-C1-6 아실N(R10)-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)(N(R10)-C1-6 알킬-, R7-C0-6 알킬C(=O)N(R10)-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C1-6 알킬-, R8R9NC(=O)N(R10)C1-6 알킬-, R10SO2-N(R10)-C1-6 알킬-, R7-SO2-N(R10)-C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pS(O)xC1-6 알킬-, R7SO2C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(=O)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=O)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, R7S(=O)(=NR13)C1-6 알킬-, R7S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 할로알케닐, R7-C3-6 알케닐-, C1-6 알콕시-C3-6 알케닐-, -C2-6 알키닐, -C2-6 할로알키닐, R7-C2-6 알키닐-, C2-6 알키닐-, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, R7-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, R7-(CH2)p옥시카르보닐-, -C(=O)NR8R9, R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)-C1-6 알콕시-, R7(CH2)pO-, R7(CH2)pOC(=O)OC2 -6 알콕시-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알콕시-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알콕시-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알콕시-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, R8R9NC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, C1-6 알콕시카르보닐C1-6 알콕시-, R7(CH2)p OC(=O)C1-6 알콕시-, C1-6 아실옥시, R7-(CH2)pC(=O)O-, -NR8R9, -NR13R13, R8R9N-C2-6알킬-N(R10)-, R7-C2-6알킬-N(R10)-, C1-6 아실-N(R10)-, C1-6 알콕시카르보닐-N(R10)-, R8R9 N-C(=O)-N(R10)-, R7-C1-6아실-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)2-N(R10)-, R10S(O)2-N(R10)-, C1-6 할로알킬S(O)2-N(R10)-, R7SO2-N(R10)-, 티오, C1-6 알킬S(O)x-, C1-6 할로알킬S(O)x-, R7-(CH2)pS(O)2-, R7SO2-, C1-6 알킬-S(=O)(=NR13)-, C1-6 할로알킬-S(=O)(=NR13)-, C1-6 알킬S(=NR13)(=NR13)-, C1-6 할로알킬-S(=NR13)(=NR13)-, R7S(=O)(=NR13)-, R7S(=NR13) (=NR13)-, C6-12 아릴, C6-C12 　아릴-C1-C6 알킬-,　5-12원 헤테로아릴, 5-12원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-C1-C6 알킬-　, C3-8 　　사이클로알케닐, C3-8 　　사이클로알케닐-C1-C6 알킬-,　4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-, 또는 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-이며;
R3 중, R5는 H, F, CF3, CHF2, 또는 C1-C6 알킬이며;
Y1 및 Y2 중, R5a는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬, CF2CH2NR8R9, CH2NR8R9, CN, 또는 C1-6 알킬이며;
Y1 및 Y2 중, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7 이며;
Y4 및 Y5 중, R6t는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, C(R10)2R7 이며;
Y1 및 Y2 중, R6z는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, Y1 및 Y2 중, R6e 및 R6z는, 함께, R6eR6zC=를 형성하며; 또는
대안적으로, Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는 둘 모두 부착된 sp2 탄소 원자와 함께 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 상기 식 중, 상기 환 원자들 중 하나는 선택적으로 NR8, O, S(O)x, S(=O)(=NR8), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체되고, 지환족 환은 선택적으로 할로겐, 옥소, OH, OR8 및 NR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥솔라닐, 옥솔라닐옥시, 옥솔라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티디닐옥시, 아제티딜아미노, 피롤리디닐, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이고, 이 모두는 선택적으로 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9 로 치환될 수 있으며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 할로알케닐, C3-6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-C6 알킬-, C3-8 할로사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬-C1-C6 알킬-, C3-8 사이클로알케닐, C3-8　　사이클로알케닐-C1-C6 알킬-, C3-8 할로사이클로알케닐, C3-8　할로사이클로알케닐-C1-C6 알킬-, C1-C6 아실, C1-C6　아실-C1-C6 알킬-, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, C6-C12　아릴-C1-C6 알킬-,　5-12 원 헤테로아릴,　또는 5-12 원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-이며; 그리고 R8 및 R9 는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환되며; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이며;
각 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 4-12 원 헤테로사이클릴, 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R11 은, 이에 부착된 헤테로원자(들)과 함께, 5-8 원 헤테로사이클릴 환을 형성하며, 이는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R13은 독립적으로 H, -CD3, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, C1-6 아실-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)-C1-6 알킬-, 카르복시-C1-6 알킬-, C1-6 알킬옥시카르보닐-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)C1-6 알킬-, R7-C2-6알킬-N(R10)-C(=O)C1-6 알킬-, -C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C2-6 알킬-, R7(CH2)pOC2-6 알킬-, C1-6 아실옥시-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)O-C2-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)O-C2-6 알킬-, R7(CH2)pO-C(=O)-OC2-6 알킬-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알킬-, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)O-C2-6 알킬-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알킬-, R8R9N-C2-6 알킬-, R7-C2-6 알킬-, C1-6 아실N(R10)-C2-6 알킬-, R7-C1-6 아실N(R10)-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, R7-C0-6 알킬C(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알킬-, R8R9NC(=O)N(R10)C2-6 알킬-, R10SO2-N(R10)-C2-6 알킬-, R7-SO2-N(R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(O)x-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pS(O)xC2-6 알킬-, R7SO2C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(=O)(=NR10)-C2-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=O)(=N R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(=N R10)(=N R10)-C2-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=N R10)(=N R10)-C2-6 알킬-, R7S(=O)(=N R10)C2-6 알킬-, R7S(=NR13)(=NR13)-C2-6 알킬-, -C3-6 알케닐, -C3-6 할로알케닐, R7-C4-6 알케닐-, C1-6 알콕시-C4-6 알케닐-, -C2-6 알키닐, -C2-6 할로알키닐, R7-C2-6 알키닐-, C2-6 알키닐-, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, R7-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-C(=O)-, -C1-6 알콕시카르보닐, R7-(CH2)p옥시카르보닐-, -C(=O)NR8R9, R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)-C1-6 알콕시-, R7(CH2)pO-, R7(CH2)pOC(=O)OC2-6 알콕시-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알콕시-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알콕시-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알콕시-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, R8R9NC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, C1-6 알콕시카르보닐C1-6 알콕시-, R7(CH2)pOC(=O)C1-6 알콕시-, -C1-6 아실옥시, R7-(CH2)pC(=O)O-, -NR8R9, R8R9N-C2-6알킬-N(R10)-, R7-C2-6알킬-N(R10)-, C1-6 아실-N(R10)-, C1-6 알콕시카르보닐-N(R10)-, R8R9 N-C(=O)-N(R10)-, R7-C1-6아실-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)2-N(R10)-, R10S(O)2-N(R10)-, C1-6 할로알킬S(O)2-N(R10)-, R7SO2-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)x-, C1-6 할로알킬S(O)x-, R7-(CH2)pS(O)2, R7SO2-, C1-6 알킬-S(=O)(=N R10)-, C1-6 할로알킬-S(=O)(=N R10)-, C6-12 aryl, C6-C12 　아릴-C1-C6 알킬-,　5-12원 헤테로아릴, 5-12원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-C1-C6 알킬-　, C3-8 　　사이클로알케닐-, C3-8 　　사이클로알케닐-C1-C6 알킬-,　4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-, 또는 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-이거나; 또는
대안적으로, 2개의 R4, 2개의 R13, 또는 R13 및 R4는 이에 부착된 원자들과 함께 5 내지 7원 환을 형성하고, 이는 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 5 내지 7원 환은 선택적으로 추가로 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13에 의해 치환되고 이로부터 선택되며;
A6는 하기로부터 선택되며:
Figure pct00094
Figure pct00095
A2는 R4로 선택적으로 치환되며;
m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
n은 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, 각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: C, CH, CR4, C(R4)2, CR13, CH2, C=O, C=S, C=NR13, N, NR4, NR13, N(O), S, S(O), S(O)2, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 및 O.
화학식 (I)의 일 구현예에서, 임의의 X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 가 NR13, O, S, C=O, C=NR13, S=O 또는 SO2 일 경우, 상기 원자에 대한 상기 언급된 결합 중 어느 것도 (형식적) 이중 결합이 아니며; 그리고 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 적어도 4개는 C, CR4, 또는 C(R4)2 이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, 각 X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 는 선택적으로 치환되며, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, O로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자, 및 C=O, C=NR13, SO2 또는 S(O)(NR13)의 작용기이며;
A1 A2, A3, A4a, 및 A4b 중 화학식 (I)의 일 구현예에서, 4개 이하의, 그리고 2개 이상의 X1, X2, X3, X4, 및 X5는 C, CR4, 또는 C(R4)2 일 수 있다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A1, A2 및 A3 중, X1, X4 및 X5가 모두 C일 경우, 이후 X2 및 X3 중 하나는 O, C=O, SO2, N, NR13 또는 S이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A1, A2 및 A3 중, X1이 N이며, X2는 C=O, SO2, C=NR13 , NR13 또는 C=S이며, 그리고 X4 및 X5가 둘 모두 C일 경우, 이후 X3은 C(R4)2, O, NR13, C=O 또는 S이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A1, A2 및 A3 중, X1 은 C이며, 그리고 X2 및 X3 은 CR4 또는 N일 경우, X4 및 X5 중 하나는 N일 수 있으며, 그러나 X1은 N이거나, 또는 X2 또는 X3 중 하나가 N 또는 CR4 일 경우, X4 및 X5 둘 모두는 C이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A4a 및 A4b 중, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 CR4 또는 N이며, 그리고 X4 및 X5 중 하나는 C 또는 N이며, 그리고 다른 하나는 C이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A2에서, 비-방향족 환 중 메틸렌 단위는 선택적으로 3개 이하의 독립적 R4로 치환되고; 선택적으로 2개 이상의 메틸렌 단위는 독립적으로 C=O, C(R4)2, NR10, O 또는 S(O)x 에 의해 대체된다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A1 중, X6, X7, X8, 및 X9 는 CR4 N, NR13, C(R1)2, C(O), 또는 S(O)x 일 수 있으며, 단, 이들의 적어도 2개가 CR4, C(=O), C(=NR13) 또는 N이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A3 중, X4 또는 X5가 N일 경우, 이후 X10, X11, 및 X12 는 독립적으로 N 또는 CR4 이며, 단, 최대 2개의 X10, X11, 및 X12는 N이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A3 중, X4 및 X5가 C이며, X10, X11, 및 X12 중 하나는 NR10, O 또는 S일 경우, 이후 나머지 2개는 독립적으로 CR4 또는 N이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A4a 및 A4b 중, X6 및 X7은 CR4 N, NR13, C(R1)2, C(O), 또는 S(O)x 일 수 있으며, 단, 이들의 적어도 2개가 CR4, C(=O), C(=NR13) 또는 N이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A4a 중, X9는 C, CH 또는 N이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A4b 중, X8는 C, CH 또는 N이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, A5 중, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 3개는 C, C=O, CR4, 또는 C(R4)2 이다. 화학식 (I)의 일 구현예에서, A5 중, X1는 C, CH 또는 N이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, Z가 CH일 경우, 이후 A는 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 또는 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일이 아니다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, Z는 N이다. 또 다른 구현예에서, Z는 CH이다.
화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, R3은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]- (메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR, 6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일,1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, R3은 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이다.
화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, R1은 H, F, Cl, Br, CF3, -CN, 메틸, -CHF2, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -CHO, -CONH2, -CONHMe, 또는 -CONMe2 로부터 선택된다.
화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, E3은 N이다.
화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, E1 및 E2는 각각 CH이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, E1, E2 및 E3은 6원 환의 질소 및 탄소 원자와 함께 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족 환을 형성한다:
Figure pct00096
화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, Y는
Figure pct00097
이다.
화학식 (I)에 대해 본원에 기재된 다양한 구현예는 또한 하기 화학식 IA), (IIA1), (IIA2), (IIA3), (IIA4a), (IIA4b), 및/또는 (IIA5)에 적용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
Figure pct00098
상기 화학식 (IA) 중,
A는 하기이며:
Figure pct00099
Figure pct00100
또는
Figure pct00101
;
a, b, c, d, e, f, g, h, i 및 j의 각각은 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이며, 그리고 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 어느 것도 이에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않는다.
각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 는 선택적으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이며; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13 으로 구성된 군으로부터 선택되며; 또는
대안적으로 각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며: C, CH, CR4, C(R4)2, CR13, CH2, C=O, C=S, C=NR13, N, NR4, NR13, N(O), S, S(O), S(O)2, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 및 O;
각각의 X4 및 X5는 독립적으로 C 또는 N이며;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 적어도 4개는 C, CR4, 또는 C(R4)2 이며;
A1, A2, A3 및 A5 중, X1은 C, CH 또는 N이며;
A4a 중, X9는 C, CH 또는 N이며;
A4b 중, X8은 C, CH 또는 N이며;
A4a 및 A4b 중, X1은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 또는 CR4 이며;
A1, A2, A3, A4a, 및 A4b 중, X2는 N, NR13, C(R4)2, S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, C(O), 또는 CR4이며;
A1, A2, A3, A4a, 및 A4b 중, X3은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 또는 CR4이며;
A5 중, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 3개는 C, C=O, CR4, 또는 C(R4)2 이며;
E3 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 R10, -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 C2-6 알케닐-R7, C2-6 알키닐-R7, N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7, C(R5)=C(R5)(CH2)pR7, 또는 R7이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, C1-6 아실-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)-C1-6 알킬-, 카르복시-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)C1-6 알킬-, R7-C2-6알킬-N(R10)-C(=O)C1-6 알킬-, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-, R7(CH2)pOC1-6 알킬-, C1-6 아실옥시-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)O-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)O-C1-6 알킬-, R7(CH2)pO-C(=O)-OC1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)OC1-6 알킬-, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)O-C1-6 알킬-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C1-6 알킬-, R8R9N-C1-6 알킬-, R13R13N-C1-6 알킬-, R7-C1-6 알킬-, C1-6 아실N(R10)-C1-6 알킬-, R7-C1-6 아실N(R10)-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)(N(R10)-C1-6 알킬-, R7-C0-6 알킬C(=O)N(R10)-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C1-6 알킬-, R8R9NC(=O)N(R10)C1-6 알킬-, R10SO2-N(R10)-C1-6 알킬-, R7-SO2-N(R10)-C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pS(O)xC1-6 알킬-, R7SO2C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(=O)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=O)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, R7S(=O)(=NR13)C1-6 알킬-, R7S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 할로알케닐, R7-C3-6 알케닐-, C1-6 알콕시-C3-6 알케닐-, -C2-6 알키닐, -C2-6 할로알키닐, R7-C2-6 알키닐-, C2-6 알키닐-, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, R7-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, R7-(CH2)p옥시카르보닐-, -C(=O)NR8R9, R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)-C1-6 알콕시-, R7(CH2)pO-, R7(CH2)pOC(=O)OC2-6 알콕시-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알콕시-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알콕시-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알콕시-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, R8R9NC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, C1-6 알콕시카르보닐C1-6 알콕시-, R7(CH2)p OC(=O)C1-6 알콕시-, C1-6 아실옥시, R7-(CH2)pC(=O)O-, -NR8R9, -NR13R13, R8R9N-C2-6알킬-N(R10)-, R7-C2-6알킬-N(R10)-, C1-6 아실-N(R10)-, C1-6 알콕시카르보닐-N(R10)-, R8R9 N-C(=O)-N(R10)-, R7-C1-6아실-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)2-N(R10)-, R10S(O)2-N(R10)-, C1-6 할로알킬S(O)2-N(R10)-, R7SO2-N(R10)-, 티오, C1-6 알킬S(O)x-, C1-6 할로알킬S(O)x-, R7-(CH2)pS(O)2-, R7SO2-, C1-6 알킬-S(=O)(=NR13)-, C1-6 할로알킬-S(=O)(=NR13)-, C1-6 알킬S(=NR13)(=NR13)-, C1-6 할로알킬-S(=NR13)(=NR13)-, R7S(=O)(=NR13)-, R7S(=NR13) (=NR13)-, C6-12 아릴, C6-C12 　아릴-C1-C6 알킬-,　5-12 원 헤테로아릴, 5-12 원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-C1-C6 알킬-　, C3-8 　　사이클로알케닐-, C3-8 　　사이클로알케닐-C1-C6 알킬-,　4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-, 또는 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬이며;
R3 중, R5 는 H, F, CF3, CHF2, 또는 C1-C6 알킬이며;
R5a는 H, F, 또는 CN이며;
R6e는 H 또는 F이며;
R6z는 H 또는 F이며;
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥솔라닐, 옥솔라닐옥시, 옥솔라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티디닐옥시, 아제티딜아미노, 피롤리디닐, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이고, 이 모두는 선택적으로 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9 로 치환될 수 있으며;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 할로알케닐, C3-6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8　사이클로알킬-C1-C6 알킬-, C3-8 할로사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬-C1-C6 알킬-, C3-8 사이클로알케닐, C3-8　　사이클로알케닐-C1-C6 알킬-, C3-8 할로사이클로알케닐, C3-8　할로사이클로알케닐-C1-C6 알킬-, C1-C6 아실, C1-C6　아실-C1-C6 알킬-, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, C6-C12　아릴-C1-C6 알킬-,　5-12 원 헤테로아릴,　또는 5-12 원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-이며; 그리고 R8 및 R9 는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환되며; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이며;
각 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 4-12 원 헤테로사이클릴, 또는 5-12 원 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R11은, 이에 부착된 헤테로원자(들)과 함께, 5-8 원 헤테로사이클릴 환을 형성하며, 이는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R13은 독립적으로 H, -CD3, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, C1-6 아실-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)-C1-6 알킬-, 카르복시-C1-6 알킬-, C1-6 알킬옥시카르보닐-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)C1-6 알킬-, R7-C2-6알킬-N(R10)-C(=O)C1-6 알킬-, -C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C2-6 알킬-, R7(CH2)pOC2-6 알킬-, C1-6 아실옥시-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)O-C2-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)O-C2-6 알킬-, R7(CH2)pO-C(=O)-OC2-6 알킬-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알킬-, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)O-C2-6 알킬-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알킬-, R8R9N-C2-6 알킬-, R7-C2-6 알킬-, C1-6 아실N(R10)-C2-6 알킬-, R7-C1-6 아실N(R10)-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, R7-C0-6 알킬C(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알킬-, R8R9NC(=O)N(R10)C2-6 알킬-, R10SO2-N(R10)-C2-6 알킬-, R7-SO2-N(R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(O)x-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pS(O)xC2-6 알킬-, R7SO2C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(=O)(=NR10)-C2-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=O)(=N R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(=N R10)(=N R10)-C2-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=N R10)(=N R10)-C2-6 알킬-, R7S(=O)(=N R10)C2-6 알킬-, R7S(=NR13)(=NR13)-C2-6 알킬-, -C3-6 알케닐, -C3-6 할로알케닐, R7-C4-6 알케닐-, C1-6 알콕시-C4-6 알케닐-, -C2-6 알키닐, -C2-6 할로알키닐, R7-C2-6 알키닐-, C2-6 알키닐-, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, R7-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-C(=O)-, -C1-6 알콕시카르보닐, R7-(CH2)p옥시카르보닐-, -C(=O)NR8R9, R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)-C1-6 알콕시-, R7(CH2)pO-, R7(CH2)pOC(=O)OC2-6 알콕시-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알콕시-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알콕시-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알콕시-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, R8R9NC(=O)N(R10)C2-6 알콕시-, C1-6 알콕시카르보닐C1-6 알콕시-, R7(CH2)pOC(=O)C1-6 알콕시-, -C1-6 아실옥시, R7-(CH2)pC(=O)O-, -NR8R9, R8R9N-C2-6알킬-N(R10)-, R7-C2-6알킬-N(R10)-, C1-6 아실-N(R10)-, C1-6 알콕시카르보닐-N(R10)-, R8R9 N-C(=O)-N(R10)-, R7-C1- 6아실-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)2-N(R10)-, R10S(O)2-N(R10)-, C1-6 할로알킬S(O)2-N(R10)-, R7SO2-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)x-, C1-6 할로알킬S(O)x-, R7-(CH2)pS(O)2, R7SO2-, C1-6 알킬-S(=O)(=N R10)-, C1-6 할로알킬-S(=O)(=N R10)-, C6-12 아릴, C6-C12 　아릴-C1-C6 알킬-,　5-12원 헤테로아릴, 5-12원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-C1-C6 알킬-　, C3-8 　　사이클로알케닐-, C3-8 　　사이클로알케닐-C1-C6 알킬-,　4-12원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-, 또는 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-이거나; 또는
대안적으로, 2개의 R4, 2개의 R13, 또는 R13 및 R4는 이에 부착된 원자들과 함께 5 내지 7원 환을 형성하고, 이는 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 5 내지 7원 환은 선택적으로 추가로 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13 에 의해 치환되고 이로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (I) 또는 (IA)의 일부 구현예에서, R3은 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
화학식 (I) 또는 (IA)의 일부 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (I) 또는 (IA)의 일부 구현예에서, 각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 (I) 또는 (IA)의 일부 구현예에서, R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
화학식 (I) 또는 (Ia)의 일 구현예에서, A는 A1이며, 그리고 X1는 N이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 일 구현예에서, A는 A2이며, 그리고 X1는 N이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 일 구현예에서, A는 A3이며, 그리고 X1는 N이다.
화학식 (I) 또는 (IA)의 일 구현예에서, A는 A4a이며, 그리고 X9는 C이다.
화학식 (I) 또는 (IA)의 일 구현예에서, A는 A4b이며, 그리고 X8는 C이다.
화학식 (I) 또는 (IA)의 일 구현예에서, A는 A5이며, 그리고 X1는 C 또는 CH이다.
화학식 (I) 또는 (IA)의 일 구현예에서, R5a, R6e 및 R6z는 각각 H이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 화학식 (IIA1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
Figure pct00102
상기 화학식 (IIA1) 중:
A는
Figure pct00103
이며:
a, b, c, d, e, f, g, h, i 및 j의 각각은 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이며, 그리고 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, 및 X9 중 어느 것도 이에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않으며;
각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, 및 X9는 선택적으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이며; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1는 C, CH 또는 N이며;
X2는 N, NR13, C(R4)2, S(O)x, C(O), 또는 CR4 이며;
X3은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, 또는 CR4 이며;
X4 및 X5는 독립적으로 C 또는 N이며, 단, X4 및 X5 는 둘 모두가 N이 아니며; 그리고 X1, X4 및 X5가 모두 C일 경우, 이후 X2 및 X3 중 하나는 O, S 또는 NR10 이며;
X6, X7, X8, 및 X9 는 독립적으로 CR4 또는 N이며, 단, 최대 2개의 X6, X7, X8, 및 X9 는 N이며; 그리고
R1, R2, R3, R4, R10, 및 R13은 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (IIA1)의 일 구현예에서, X3은 C-NR8R9 또는 C-NR13R13 이다. 또 다른 구현예에서, X3 또는 C-NHR9 또는 C-NHR13 이다.
화학식 (IIA1)의 일 구현예에서, A1 은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00104
또는
Figure pct00105
.
화학식 (IIA1)의 일 구현예에서, A1 은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00106
또는
Figure pct00107
.
화학식 (IIA1)의 일 구현예에서, A1 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
및
Figure pct00114
식 중, Rx, R4, 및 R13은 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)에 대해 상기 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
화학식 (IIA1)의 일 구현예에서, A1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
식 중, Rx는 R13이며; 그리고 R4 및 R13은 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)에 대해 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
화학식 (IIA1)의 일 구현예에서, A1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00118
식 중, Rx, R4, 및 R13은 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)에 대해 상기 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
화학식 (IIA1)의 일 구현예에서, A1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
및
Figure pct00123
.
일 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 화학식 (IIA2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
Figure pct00124
상기 화학식 (IIA2) 중:
A는
Figure pct00125
이며:
a, b, c, d, 및 e 중 각각은 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이며, 그리고 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 어느 것도 이에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않으며;
각각의 X1, X2, X3, X4, 및 X5는 선택적으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이며; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1는 C, CH 또는 N이며;
X2는 N, NR13, C(R4)2, S(O)x, C(O), 또는 CR4이며;
X3은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, 또는 CR4이며;
X1이 C인 경우, X2 또는 X3 중 하나는 O, S 또는 NR10이며;
X4 및 X5 각각은 독립적으로 C 또는 N이며;
X4 및 X5를 함유하는 카보사이클릴 모이어티는 선택적으로 C1-6 알킬, 하이드록실, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되고; 카보사이클릴 모이어티의 환 탄소 중 2개 이하는 선택적으로 C=O, C(NR4)2, NR10, O 또는 S(O)x 에 의해 대체되고;
R1, R2, R3, R4, R10, 및 R13은 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (IIA2)의 일 구현예에서, A2은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
및
Figure pct00129
;
식 중, Rx, R4, 및 R13은 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)에 대해 상기 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (IIA2)의 화합물에 관한 것이며, 식 중, A2 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00130
Figure pct00131
및
Figure pct00132
;
식 중, Rx 는 R13이며; 그리고 R4 및 R13은 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)에 대해 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
화학식 (IIA2)의 일 구현예에서, A2은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00133
, 및
Figure pct00134
.
일 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 화학식 (IIA3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
Figure pct00135
상기 화학식 (IIA3) 중:
A는 하기이며:
Figure pct00136
a, b, c, d, e, f, g, h, 및 i 중 각각은 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이며, 그리고 X1, X2, X3, X4, X5, X10, X11, 및 X12 중 어느 것도 이에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않으며;
각각의 X1, X2, X3, X10, X11, 및 X12는 선택적으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이며; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 4개 이하 및 2개 이상은 C 또는 CR4 일 수 있으며;
X1는 C, CH 또는 N이며;
X2는 N, NR13, C(R4)2, S(O)x, C(O), 또는 CR4이며;
X3은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, 또는 CR4이며;
X1, X4 및 X5가 모두 C일 경우, 이후 X2 및 X3 중 하나는 O, NR10 또는 S이며;
X1이 N이며, X2가 C=O, C=NR10 또는 C=S이며, 그리고 X4 및 X5가 둘 모두 C일 경우, 이후 X3은 C(R4)2, O, NR10 또는 S이며;
X4 및 X5 는 독립적으로 C 또는 N이며, 단, X4 및 X5는 둘 모두 N이 아니며;
X4 또는 X5가 N일 경우, 이후 X10, X11, 및 X12는 독립적으로 N 또는 CR4이며, 단, 최대 2개의 X10, X11, 및 X12는 N이며;
X4 및 X5가 C이며, X10, X11, 및 X12 중 하나는 NR10, O 또는 S일 경우, 이후 나머지 2개는 독립적으로 CR4 또는 N이며; 그리고
R1, R2, R3, R4, R10, 및 R13은 화학식 (I) 또는 (IA) 중 정의된 바와 같다.
화학식 (IIA3)의 일 구현예에서, A3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00137
Figure pct00138
식 중, Rx, R4, 및 R13은 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)에 대해 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (IIA3)의 화합물에 관한 것이며, 식 중, A3는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00139
Figure pct00140
식 중, Rx는 R13이며; 그리고 R4 및 R13은 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)에 대해 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 화학식 (IIA3)의 일 구현예에서, A3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00141
식 중, Rx, R4, 및 R13은 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)에 대해 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
화학식 (IIA3)의 일 구현예에서, A3은
Figure pct00142
이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 화학식 (IIA4a)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
Figure pct00143
상기 화학식 (IIA4a) 중:
A는 하기이며:
Figure pct00144
a, b, c, d, 및 e 중 각각은 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이며, 그리고 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 어느 것도 이에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않으며;
각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, 및 X9는 선택적으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이며; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, 또는 CR4이며;
X2는 N, NR13, C(R4)2, S(O)x, C(O), 또는 CR4이며;
X3은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, 또는 CR4이며;
적어도 2개의 X1, X2 및 X3은 CR4 또는 N이며, 그리고 X4 및 X5는 C 또는 N이며; 그리고 X4 및 X5는 둘 모두 C일 경우, 이후 X1, X2 및 X3 중 하나는 NR10, O 또는 S이다.
X6, X7, X8, 및 X9는 독립적으로 N 또는 CR4이며, 단, (1) 최대 2개의 X6, X7, X8, 및 X9는 N이며; 그리고 (2) X8 또는 X9가 중심 환에 직접적으로 결합될 경우, 이후 부착점 원자는 C이며; 그리고
R1, R2, R3, R4, R10, 및 R13은 화학식 (I) 또는 (IA) 중 정의된 바와 같다.
화학식 (IIA4a)의 일 구현예에서, A4a는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
및
Figure pct00151
; 상기 식 중, R4 및 R13은 이전에 화학식 (I) 또는 (IA)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (IIA4a)의 일 구현예에서, A4a는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00152
Figure pct00153
및
Figure pct00154
.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (IIA4a)의 화합물에 관한 것이며, 식 중, A4a는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
및
Figure pct00159
;
상기 식 중, R4 및 R13은 이전에 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 상기 정의된 바와 동일하다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 화학식 (IIA4b)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
Figure pct00160
상기 화학식 (IIA4b) 중:
A는 하기이며:
Figure pct00161
a, b, c, d, 및 e 중 각각은 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이며, 그리고 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 어느 것도 이에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않으며;
각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, 및 X9 는 선택적으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이며; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, 또는 CR4 이며;
X2는 N, NR13, C(R4)2, S(O)x, C(O), 또는 CR4 이며;
X3은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, 또는 CR4 이며;
적어도 2개의 X1, X2 및 X3 은 CR4 또는 N이며, 그리고 X4 및 X5 는 C 또는 N이며; 그리고 X4 및 X5 는 둘 모두 C일 경우, 이후 X1, X2 및 X3 중 하나는 NR10, O 또는 S이다.
X6, X7, X8, 및 X9는 독립적으로 N 또는 CR4 이며, 단, (1) 최대 2개의 X6, X7, X8, 및 X9는 N이며; 그리고 (2) X8 또는 X9가 중심 환에 직접적으로 결합될 경우, 이후 부착점 원자는 C이며; 그리고
R1, R2, R3, R4, R10, 및 R13은 화학식 (I) 또는 (IA) 중 정의된 바와 같다.
화학식 (IIA4b)의 일 구현예에서, A4b는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
상기 식 중, R4 및 R13은 이전에 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (IIA4b)의 일 구현예에서, A4b는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00169
및
Figure pct00170
; 상기 식 중, R4 및 R13은 이전에 화학식 (I) 또는 (IA)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (IIA4b)의 화합물에 관한 것이며, 식 중, A4b는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
식 중, R4 및 R13은 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)에 대해 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 화학식 (IIA5)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
Figure pct00175
상기 화학식 (IIA5) 중:
A는 하기이며:
Figure pct00176
a, b, c, d, 및 e 중 각각은 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이며, 그리고 X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 어느 것도 이에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않으며;
각각의 X2, X3, X4, X5, X6 은 선택적으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C 또는 N이며; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, R4, 및 R13 으로 구성된 군으로부터 선택되며; 또는
대안적으로 X2, X3, X4, X5, 및 X6 은 독립적으로 C, CH, CR4, C(R4)2, CR13, CH2, C=O, C=S, C=NR13, N, NR4, NR13, 또는 N(O)이며;
X1 은 C, CH 또는 N이며; 그리고
R1, R2, R3, R4, R8, R9 및 R13 은 화학식 (I) 또는 (IA) 중 사전에 정의된 바와 같다.
화학식 (IIA5)의 일 구현예에서, A5 은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00177
Rx는 R13이며; 그리고 R4 및 R13은 사전에 정의된 바와 같다.
화학식 (IIA5)의 일 구현예에서, A5은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00178
; Rx는 R13이며; 그리고 R4 및 R13은 사전에 정의된 바와 같다.
화학식 (IIA1), (IIA2), (IIA3), (IIA4a), (IIA4b), 및/또는 (IIA5)의 일 구현예에서, R3은 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이다. 또 다른 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (IIA1), (IIA2), (IIA3), (IIA4a), (IIA4b), 및/또는 (IIA5)의 일 구현예에서, R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다.
화학식 (IIA1), (IIA2), (IIA3), (IIA4a), (IIA4b), 및/또는 (IIA5)의 일 구현예에서, R1은 수소이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 화학식 (VII)의 화합물, 또는 입체이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00179
a, b, c, d, e, f, g, h, i 및 j의 각각은 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이며, 그리고 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, 및 X9 중 어느 것도 이에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않으며;
각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, 및 X9는 선택적으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이며; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13 으로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1는 C, CH 또는 N이며;
X2는 N, NR13, C(R4)2, S(O)x, C(O), 또는 CR4 이며;
X3은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, 또는 C(R4) 이며;
X4 및 X5는 독립적으로 C 또는 N이며, 단, X4 및 X5는 둘 모두가 N이 아니며; 그리고 X1, X4 및 X5가 모두 C일 경우, 이후 X2 및 X3 중 하나는 O, S 또는 NR10이며;
X6, X7, X8, 및 X9 는 독립적으로 CR4 또는 N이며, 단, 최대 2개의 X6, X7, X8, 및 X9 는 N이며; 그리고
R1, R2, R3, R6e, 및 R6z는 화학식 (I)에 대해 상기 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 입체이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00180
R7은 (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸]- (메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR, 6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일,1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 및 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R13은 7 내지 12개 환 원자의 융합된, 가교된 또는 스피로사이클릭 이환계 디아민이고, 이는 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있고, 상기 식 중, 2개 이하의 추가의 탄소 원자는 N, NR10, O, S(O)x, S(O)(NR10), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체될 수 있고; 이 모두는 선택적으로 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10 NR8R9 또는 CH2NR8R9 로 치환되고;
R1, R2, R7, R6e, 및 R6z는 화학식 (I)에 대해 상기 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
화학식 (VII), 또는 (VIII)의 일 구현예에서, A1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Rx, R4, 및 R13은 화학식 (I)에 대해 상기 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
화학식 (VII) 또는 (VIII)의 일 구현예에서, R6e 및 R6z는 각각 H이다.
화학식 (VII) 또는 (VIII)의 일부 구현예에서, R3은 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며; 또 다른 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (VII) 또는 (VIII)의 일 구현예에서, R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다.
화학식 (VII) 또는 (VIII)의 일 구현예에서, R1은 수소이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
Figure pct00185
상기 화학식 (IX) 중,
a, b, c, d, e, f, g, h, i 및 j의 각각은 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이며, 그리고 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, 및 X9 중 어느 것도 이에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않으며;
각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, 및 X9는 선택적으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이며; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13로부터 선택되며; X1은 C, CH 또는 N이며;
X1는 C, CH 또는 N이며;
X2는 N, NR13, C(R4)2, S(O)x, C(O), 또는 CR4이며;
X3은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, 또는 C(R4) 이며;
X4 및 X5는 독립적으로 C 또는 N이며, 단, X4 및 X5는 둘 모두가 N이 아니며; 그리고 X1, X4 및 X5가 모두 C일 경우, 이후 X2 및 X3 중 하나는 O, S 또는 NR10이며;
X6, X7, X8, 및 X9는 독립적으로 CR4 또는 N이며, 단, X6, X7, X8, 및 X9 중 최대 2개는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R2 는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 (IX)의 일 구현예에서, X1은 C가 아니거나, X2는 CH가 아니거나, X3은 N-CH3이 아니다. 또 다른 구현예에서, X1는 N이다.
화학식 (IX)의 일 구현예에서, 상기 식 중, X6, X7, X8, 및 X9 중 적어도 하나는 CH가 아니다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기에 관한 것이다: 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00186
상기 화학식 (IB) 중,
A는 하기이며:
Figure pct00187
Figure pct00188
, 또는
Figure pct00189
;
각각의 X2, X3, X4, X5, X6, X7, 및 X8은 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 2 이하의 X2, X3, X4, X5, X6, X7, 및 X8은 N이며;
각각의 X10 및 X12 는 독립적으로 S, N, 또는 CR4 이며;
상기 식 중, X10 및 X12 중 적어도 하나는 S이며;
Z는 CH 또는 N이며;
Y는
Figure pct00190
, 또는
Figure pct00191
이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, -N(R10)C2-6 알킬-R7, -O(CH2)pR7, -N(R10)C(=O)(CH2)pR7, 또는 R7이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1- 6알킬, -C1-6 할로알킬, -카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 피라졸, 123-트리아졸, 테트라졸, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이며;
R4N은 H, -CD3, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 또는 -CH2C(=O)NR8R9 이며;
Y1 및 Y2 중, R5a는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬, CF2CH2NR8R9, CH2NR8R9, CN, 또는 C1-6 알킬이며;
Y1 및 Y2 중, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7 이며;
Y4 및 Y5 중, R6t는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, C(R10)2R7 이며;
Y1 및 Y2 중, R6z는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로 Y1 및 Y2 중, R6e 및 R6z는, 함께, =CR6e ’R6z ’(알렌)를 형성하며, 여기서 R6e ’는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7 이고, R6z ’는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는 둘 모두 부착된 sp2 탄소 원자와 함께 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 상기 식 중, 상기 환 원자들 중 하나는 선택적으로 NR8, O, S(O)x, S(=O)(=NR8), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체되고, 지환족 환은 선택적으로 할로겐, 옥소, OH, OR8 및 NR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥솔라닐, 옥솔라닐옥시, 옥솔라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티디닐옥시, 아제티딜아미노, 피롤리디닐, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이고, 이 모두는 선택적으로 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9 로 치환될 수 있으며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, -(C1-3 알킬)-(C3-8 사이클로알킬), C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴,　5-12 원 헤테로아릴이며; 여기서 R8 및 R9 는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환되며; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7-12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이며;
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기에 관한 것이다: 화학식 (ⅢB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00192
상기 화학식 (ⅢB) 중:
X2는 CH, C(C1-6 알킬) 또는 N이며;
X6은 CR4 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 에티닐, CF3, CHF2 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 또는 N(R10)C2-6 알킬-R7 이며;
R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R4a는, 시아노, -C1-6 할로알킬, -C1-6 하이드록시알킬, -C(=O)OH, -C(=O)CH2OH, C1-6 아실-, 피라졸, 123-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -CH2NR8R9,-NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2- 또는 R7SO2- 이며;
R7은 OH, NR8R9 또는 -O(CH2)qNR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, 사이클로프로필, 단환계 또는 이환계 C4-8 사이클로알킬, (C3-8 사이클로알킬)-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환을 형성하며,
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C2-6 알킬-NR8R9 이며;
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
q는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (ⅢB)의 화합물의 일 구현예에서, Z는 N이며; 그리고
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기에 관한 것이다: 화학식 (IVB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00193
상기 화학식 (IVB) 중,
X2는 CH, CCH3, 또는 N이며;
X6 은 CR4 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬이며;
R4a는 독립적으로 시아노, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실-, 피라졸, 123-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이며;
R7는 -OH 또는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환을 형성하며,
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C2-6 알킬-NR8R9 이며;
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며; 그리고
q는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 CH, CCH3, 또는 N이며;
X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00194
Figure pct00195
이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 CH 또는 N이며;
X6는 CH 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00196
Figure pct00197
이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9 는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2은 N이며;
X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00198
Figure pct00199
이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2은 N이며;
X6는 CH 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 N 또는 CH이며;
X6은 CH이며;
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -CH2OH, -CH(OH)(CH3), -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)(CH2CH3), -C(OH)(CH2CH3)2, 또는 -C(OH)(CH3)(CH2CH3)이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 N 또는 CH이며;
X6은 CH이며;
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -CH2OH, -CH(OH)(CH3), 또는 -C(OH)(CH3)2 이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 N 또는 CH이며;
X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -C(=O)NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서,
X2는 N 또는 CH이며;
X6는 N 또는 CH이며;
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -C(=O)NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기에 관한 것이다: 화학식 (VB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00202
상기 화학식 (VB) 중,
X6은 CR4 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R4a는 시아노, -C1-6 할로알킬, -C1-6 하이드록시알킬, -C(=O)NR8R9, -CH2NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2- 또는 R7SO2-이며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, 사이클로프로필, 단환계 또는 이환계 C4-8 사이클로알킬, (C1-3 알킬)-(C3-8 사이클로알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00203
_
Figure pct00204
, 또는
Figure pct00205
이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며,
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6는 CH 또는 N이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00206
Figure pct00207
이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00208
Figure pct00209
, 또는
Figure pct00210
이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9 는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00211
Figure pct00212
이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 N이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9 는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 N이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -CH2OH, -CH(OH)(CH3), -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)(CH2CH3), -C(OH)(CH2CH3)2, 또는 -C(OH)(CH3)(CH2CH3)이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -CH2OH, -CH(OH)(CH3), 또는 -C(OH)(CH3)2 이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB) 또는 화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (IVB) 또는 화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2N(R10)2 이다. 또 다른 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (IVB) 또는 화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB) 또는 화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 -NR8R9 또는 -C(=O)NR8R9 이다. 또 다른 구현예에서, R4a는 -C1-6 하이드록시알킬이다.
화학식 (IVB) 또는 화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00213
Figure pct00214
, 또는
Figure pct00215
이다. 또 다른 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IVB) 또는 화학식 (VB)의 화합물의 일 구현예에서, X6은 N, CH, 또는 C(CH3)이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (VIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00216
상기 화학식 (VIB) 중,
X6은 CR4 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4는 H, CH3, CH2CH3, 또는 이소프로필이며;
R4a는 시아노, -C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1- 3알킬)SO2NH- 또는 R7SO2-이며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
Figure pct00217
Figure pct00218
, 또는
Figure pct00219
이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6는 CH 또는 N이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, 또는 -C(=O)CH(CH3)2 이거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 -NR8R9 이다.
화학식 (VIB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (VIIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00220
상기 화학식 (VIIB) 중에서,
X6은 CR4 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R4a는 시아노, 할로, C1-6 아실-, -C1-6 하이드록시알킬,, 피라졸, 123-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)OH, -C(=O)CH2OH, -C(=O)NR8R9, -CH2NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3알킬)SO2NH-, R10SO2- 또는 R7SO2-이며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -C(=O)CH3, -C(=O) CH2CH3, 또는 -C(=O)CH(CH3)2 이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 -C(=O)CH3, -C(=O) CH2CH3, 또는 -C(=O)CH(CH3)2 이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 R7SO2-이며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 R7SO2-이며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6은 N, CH, 또는 CCH3 이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는
Figure pct00221
이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
X6는 N 또는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는
Figure pct00222
이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 -C(=O)NR8R9, -NR8R9 또는 R7SO2-이다. 또 다른 구현예에서, R4a는 시아노, 할로, C1-6 아실-, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬 또는 -C1-6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R4a는 -C(=O)CH3, -C(=O) CH2CH3, 또는 -C(=O)CH(CH3)2 이다.
화학식 (VIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (VIIIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00223
상기 화학식 (VIIIB) 중:
각 X2 및 X3은 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 X2 및 X3 중 하나는 N이고, 그리고 다른 하나는 CR4이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며,
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7-12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (IXB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00224
상기 화학식 (IXB) 중,
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1- 3알킬)SO2NH- 또는 R7SO2-이며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, Z 는 CH이다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, R3는 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4는 -C(=O)NR8R9, -NR8R9 또는 R7SO2-이다.
화학식 (IXB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XIIIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00225
상기 화학식 (XIIIB) 중:
X2, X6, X7, 및 X8은 각각 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 2 이하의 X2, X6, X7, 및 X8은 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, -OCD3, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며;
R4N은 H, -CD3, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
X6이 C-OH이며, X7은 N이며, 그리고 X8이 CR4 일 경우, 이후 X2를 함유하는 이환계 환은
Figure pct00226
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9 는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1- 6하이드록시알킬C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7-12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10 은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XIVB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00227
상기 화학식 (XIVB) 중:
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4a는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R4b 및 R4d 중 하나는 -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며, 그리고 다른 하나는 H이며;
R4N은 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11 으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCH2CHF2, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4b는 -C(=O)NR8R9 이며;
R4d는 H이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소 또는 클로로이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4b는 -C(=O)NR8R9 이며;
R4d는 H이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4d는 -C(=O)NR8R9 이며;
R4b는 H이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4d는 -C(=O)NR8R9 이며;
R4b는 H이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a 는 H, -CH3, 또는 할로이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4b는 -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며, 그리고 R4d 는 H이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4d는 -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며, 그리고 R4b 는 H이다.
화학식 (XIVB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XVB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00228
상기 화학식 (XVB) 중:
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4a는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R4b는 수소, 하이드록실, -OCD3, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며;
R4c는 H이며;
R4N은 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3 이며;
R4b가 -OH일 경우, 함유하는 이환계 환은
Figure pct00229
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCH2CHF2, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4b는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 또는 -NR8R9 이며;
R4c는 H이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4b는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시이며;
R4c는 H이며; 그리고
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 H, -CH3, 또는 할로이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R4b는 H, 메톡시, -OCD3, 에톡시, -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며, 그리고 R4c는 H이다.
화학식 (XVB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XVIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00230
상기 화학식 (XVIB) 중:
X2은 CR4 또는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며,
R4N은 H, -CD3, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1- 6하이드록시알킬 C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7-12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XVIIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00231
상기 화학식 (XVIIB) 중:
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
R4c는 시아노, -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며;
R4N은 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 -OCH2CHF2, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4c는 시아노 또는 -C(=O)NR8R9 이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 또는 에틸이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성한다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
R4c는 시아노 또는 -C(=O)NR8R9 이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 또는 에틸이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a 및 R4b는 H, -CH3, 또는 할로이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4c는 시아노, -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이다.
화학식 (XVIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XVIIIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00232
상기 화학식 (XVIIIB) 중:
X2, X6, 및 X7는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 X2, X6, 및 X7 중 2개 이하는 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며,
R4N은 H, -CD3, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 또는 -CH2C(=O)NR8R9 이며;
X6이 C-OH이며, 그리고 X7은 N일 경우, 이후 X2를 함유하는 이환계 환은
Figure pct00233
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며:
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7-12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XIXB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00234
상기 화학식 (XIXB) 중:
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4a는 H, 할로, 또는 -C1-6 알킬이며;
R4b는 H, 할로, 시아노, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, 또는 R7SO2-이며;
R4c는 H, 할로, 메틸, 에틸, 또는 시아노이며;
R4N은 H, -C1-6 알킬, -CH2C(=O)NR8R9, 또는 -CD3 이며;
상기 식 중, R4a, R4b, 또는 R4c 중 적어도 하나는 H가 아니며;
R7은 -NR8R9 이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 H, -CH3, 또는 할로이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4b는 -C(=O)NR8R9, -NR8R9, R7SO2-, -C1-6 알킬 또는 시아노이며, 그리고 R4c는 H이다. 또 다른 구현예에서, R4c는 메틸, 에틸, 또는 할로이며, 그리고 R4b는 H이다.
화학식 (XIXB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XXB)의 화합물,또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물 :
Figure pct00235
상기 화학식 (XXB) 중:
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4a는 H, 할로, 또는 -C1-6 알킬이며;
R4c는 H, 할로, 하이드록실, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, 시아노, -C(=O)NR8R9, 또는 -NR8R9 이며;
R4N은 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3 이며;
R4c가 -OH일 경우, 이환계 환은
Figure pct00236
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H이며;
R4c는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 또는 -NR8R9 이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4a는 H이며;
R4c는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 또는 -NR8R9 이며;
R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4a는 H, -CH3, 또는 할로이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R4c는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 또는 -NR8R9 이다.
화학식 (XXB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XXIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00237
상기 화학식 (XXIB) 중:
각각의 X2, X4, X5, 및 X6 은 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 2 이하의 X2, X4, X5, 및 X6 은 N이며;
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며,
X5는 CR4이며, 그리고 X4는 C-OH일 경우, 이후 X2를 함유하는 환은
Figure pct00238
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
여기서 X4는 CR4이며, 그리고 X2는 C-OH일 경우, 이후 X2를 함유하는 환은
Figure pct00239
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4-12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9 는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬C2 -6하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4-7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7-12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
x는 0, 1, 또는 2이다.
본 개시내용의 일 구현예는 하기에 관한 것이다: 화학식 (XXIIB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
Figure pct00240
상기 화학식 (XXIIB) 중:
Z는 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
R4b, R4c 및 R4d는 각각 H, 할로, 하이드록실, -C1-6 알킬, 시아노, C1-6 아실-, -C(=O)NR8R9, 또는 -NR8R9 이며;
R4b가 하이드록실일 경우, 이후 R4b 치환체를 갖는 피리딘 환은
Figure pct00241
사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
R4c가 하이드록실일 경우, 이후 R4c 치환체를 갖는 피리딘 환은
Figure pct00242
사이에서 호변이성질체화되며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4b는 H이며;
R4c는 -NHR8 이며; 여기서 R8 은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R4d는 -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2 이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 CH이며;
R1은 수소 또는 클로로이며;
R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
R4b는 H이며;
R4c는 -NHR8 이며; 여기서 R8은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
R4d는 -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2 이며; 그리고
각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R2 는 -OCH2CHF2, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R3 은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R10 은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4b는 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 이다. 또 다른 구현예에서, R4b는 H이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4c는 H, C1-6 아실-, -C(=O)NR8R9, 또는 -NR8R9 이다. 또 다른 구현예에서, R4c는 H 또는 -NR8R9 이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R4d는 H, C1-6 아실-, -C(=O)NR8R9, 또는 -NR8R9 이다. 또 다른 구현예에서, R4d는 H, C1-6 아실-, 또는 -C(=O)NR8R9 이다.
화학식 (XXIIB)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 하나 이상의 하기 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
및
Figure pct00248
.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
및
Figure pct00259
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00260
Figure pct00261
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기에서 예시된 화합물을 배제한다: CN 105085489 A, WO 2015/127872, WO2013/014448, CN 105001208 A, CN 104844580 A, WO 2015/175632, WO 2015/188777, WO 2016/105525, WO2016060443, WO 2016/029839, WO 2016/054987, WO 2016/015453, WO 2016/070816, 및/또는 WO 2015/195228.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 CN 104761585 A 및/또는 CN 104761544 A에 예시된 화합물을 배제한다.
화학식 (IB) 또는 이의 임의의 하위부류의 일 구현예에서; R4a, R4b, R4c, 및 R4d 등은 R4의 구현예이다. 유사하게 화학식 (IB)의 A1a는 화학식 (I)의 A1이 구현예이다. 추가로, 화학식 (IB)의 A4a ’ 및 A4b ’는 각각 화학식 (I)의 A4a 및 A4b의 구현예이다. 유사한 넘버링 시스템은 본원 전반에 걸쳐 사용된다.
본원의 개시내용의 화합물은 또한 여러 호변이성체 형태로 존재할 수 있고 하나의 호변이성체에 대한 본원의 도시는 단지 편의를 위한 것이고 또한 나타낸 형태의 다른 호변이성체를 포괄하는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 도시된 화학적 구조는 도시된 화합물의 모든 가능한 호변이성체 형태를 포괄한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "호변이성체"는 매우 용이하게 서로 변화하여 이들이 평형 상태로 함께 존재할 수 있는 이성체를 지칭한다. 예를 들어, 케톤 및 에놀은 하나의 화합물의 2개의 호변이성체 형태이다.　 또 다른 예에서, 치환된 1,2,4-트리아졸 유도체는 하기에 나타낸 바와 같이 적어도 3개의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다:
Figure pct00262
(R'는 선택적으로 치환된 알킬임).
당업자는 화학식 (I), 화학식 (IB), 또는 이의 하위부류의 구조물 또는 종의 화합물의 치환체, 변수 및 다른 모이어티가 허용가능하게 안정한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있는 약제학적으로 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하기 위해 선택되어야만 하는 것임을 인지한다. 추가로, 당업자는 화학식 (I), 화학식 (IB), 또는 이의 하위부류의 구조물 또는 종의 화합물의 치환체, 변수 및 다른 모이어티가 이것이 화학 분야의 기본 원칙을 위반하는 구조적 특징을 갖는 임의의 화합물을 생성하지 않도록 선택되어야만 하는 것임을 인지할 것이다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 이의 아속 구조 또는 종의 일 구현예에서, a, b, c, d, 및 e 중 2개 결합은 (형식적) 이중 결합이고, 그리고 나머지는 (형식적) 단일 결합이며, 이로써 원자 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 어느 것도 이에 부착된 2개 이중 결합을 갖지 않도록 한다. 화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, A1, A2 및 A3 은, X1 은 N이며, X2는 C=O, C=NR10 또는 C=S이며, X3은 O, S 또는 NR10이며, 그리고 X4 및 X5 는 C일 경우, 이후 e 만이 형식적 이중 결합이다. 화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, A1 및 A3, 은, X1, 및 X4 및 X5 중 하나가 N인 경우, b 만이 (형식적) 이중 결합일 것이다. 화학식 (I)의 또 다른 구현예에서, A3 은, X1 은 C이며, 그리고 X3 은 O, S 또는 NR10 이며, 그리고 X4 및 X5 중 하나는 N일 경우, 이후 c 만이 (형식적) 이중 결합일 것이다.
약제학적 조성물
일 구현예에서, 본 개시내용은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제조 및 실시예에 사용된 바와 같은 하기의 용어는 지적된 의미를 갖는다; "ng"은 나노그램을 지칭하고; "㎍"은 마이크로그램을 지칭하고; "mg"은 밀리그램을 지칭하고; "g"는 그램을 지칭하고; "kg"은 킬로그램을 지칭하고; "nmole" 또는 "nmol"은 나노몰을 지칭하고; "mmol"은 밀리몰을 지칭하고; "mol"은 몰을 지칭하고; "M"은 몰(molar)을 지칭하고, "mM"은 밀리몰을 지칭하고, "μM"은 마이크로몰을 지칭하고, "nM"은 나노몰을 지칭하고, "L"은 리터를 지칭하고, "mL"은 밀리리터를 지칭하고, "㎕"은 마이크로리터를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 이의 산 첨가 및 염기 염 (이염을 포함하는)을 포함한다.
적합한 산 첨가는 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
적합한 염에 관한 검토를 위하여, 하기를 참고한다: "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 바와 같이 화합물 및 목적하는 산 또는 염기의 용액을 혼합함에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전할 수 있고 여과에 의해 수거될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서 이온화 정도는 완전히 이온화된 것으로부터 거의 비-이온화된 형태까지 다양할 수 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 2개 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성체가 가능하다. 화합물이 예를 들어, 케토 또는 옥심 그룹 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우, 호변이성체 이성체화 (‘호변이성체화’)가 일어날 수 있다. 이것은 단일 화합물이 하나 초과 유형의 이성체화를 나타낼 수 있음에 따른다.
본 발명의 청구된 화합물의 범위내 포함되는 것은 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체, 기하학적 이성체 및 호변이성체 형태이고 이는 하나 초과 유형의 이성체화를 나타내는 화합물 및 이의 하나 이상의 혼합물을 포함한다. 또한 포함되는 것은 산 첨가 또는 염기 염이고, 상기 식 중, 역이온은 선택적으로 활성이고 예를 들어, D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세믹, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이다.
시스/트랜스 이성질체는 본 분야에 숙련가에세 잘 알려진 통상적 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 특히 바이아릴에서 2개의 아릴 환을 연결하는 결합 주변에서 회전이 제한된 경우, 회전장애 이성체화를 나타낼 수 있고, 상이한 회전 이성체가 정상 주위 온도에서 상호전환될 수 없게 하고 매우 능히 전반적으로 분자가 열 안정한 경우 온도에서 전환될 수 없다. 상기 경우에, 회전장애 이성체화로 인한 독특한 입체이성체가 또한 청구된다.
개별 에난티오머의 제조/분리를 위한 통상의 기술은 특히 시뮬레이션된 이동 베드 (SMB) 형태에서 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다.
대안적으로, 라세미체 (또는 라세믹 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어, 알콜 또는 본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 같은 산 또는 염기와 반응할 수 있다. 수득한 부분입체이성체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화에 의해 분리될 수 있고 부분입체이성체 중 하나 또는 둘 모두는 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수 에난티오머(들)로 전환된다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 이의 키랄 전구체)는 0 내지 50% 이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20%, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1% 디에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상과 함께 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 에난티오머적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리물의 농축으로 풍부한 혼합물이 수득된다.
입체이성체의 혼합물은 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다. [문헌참조, 예를 들어, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994).]
본 발명은 본 발명의 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소로 표지된 화합물을 포함하고, 상기 식 중, 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 천연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함시키기 위해 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예를 들어, 2H 및 3H, 탄소, 예를 들어, 11C, 13C 및 14C, 염소, 예를 들어 36Cl, 불소, 예를 들어 18F, 요오드, 예를 들어, 123I 및 125I, 질소, 예를 들어, 13N 및 15N, 산소, 예를 들어, 15O, 17O 및 18O, 인, 예를 들어 32P, 및 황, 예를 들어 35S를 포함한다.
본 발명의 특정 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C가, 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 중동위원소로의 치환은 보다 큰 대사적 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 비롯된 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있고 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N을 사용한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에서 유용할 수 있다.
본 발명의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적당한 동위원소 표지된 시약을 사용한 첨부된 실시예 및 제조와 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 따라서, 거의 약리학적 활성 자체를 가질 수 없는 본 발명의 화합물의 특정 유도체는 신체 내로 또는 상으로 투여되는 경우, 예를 들어, 가수분해 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 1 (또는 본원에 기재된 다른 화학식)의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 유도체는 "전구약물"으로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 하기에서 발견될 수 있다: `Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS SymposiμM Series (T Higuchi and W Stella) 및 `Bioreversible Carriers in Drug Design`, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
전구약물은 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적당한 작용기를 문헌 (참조: "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985))에 기재된 바와 같이 "프로-모이어티"로서 당업자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함에 의해 제조될 수 있다.
상기 전구약물의 일부 예시는 하기를 포함한다:
상기 식 중, 상기 화합물은 카르복실산 작용기 (-COOH), 이의 에스테르, 수소의 C1-C6 알킬로의 대체를 함유한다;
상기 식 중, 상기 화합물은 알콜 작용기 (--OH), 이의 에테르, 예를 들어, 수소의 C1-C6 알카노일옥시메틸 (-C1-C6 아실옥시메틸)로의 대체를 함유하고;
상기 식 중, 상기 화합물은 1차 또는 2차 아미노 작용기 (-NH2 또는 -NHR (상기 식 중, R은 H가 아니다)), 이의 아미드, 예를 들어, 하나 또는 2개의 수소의 (C1-C10)아카노일 (-C1-C10 아실)로의 대체를 함유한다.
이전의 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 대체 기의 추가의 예는 상기 언급된 참조문헌에서 발견될 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 특정 화합물은 이들 자체가 본 발명의 다른 화합물의 전구약물으로서 작용할 수 있다.
치료 방법
일 구현예에서, 본 발명은 폐암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 유방암, 난소암, 자궁암, 간암, 및 위암으로부터 선택된 암을 치료하는데 유용한 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 암의 치료에 관한 것이며, 여기서 상기 암은 EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이로부터 유발된다. 일부 구현예에서, EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이는 NPG, ASV, 또는 T790M으로부터 선택된다. 일 구현예에서, EGFR의 엑손 20 도메인 중의 돌연변이는, 엑손 19 삽입 돌연변이 또는 엑손 21 점 돌연변이와 동시에, T790M이다.
일 구현예에서, 치료 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 이외의 다른 키나제 억제제에 저항성인 환자에 대해 특히 유용하다. 또 다른 구현예에서, 키나제 억제제는 EGFR 억제제이다.
본 발명은 EGFR 또는 이의 돌연변이를 억제할 필요가 있는 환자에서 EGFR 또는 이의 돌연변이를 억제하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 환자에게 본 발명의 치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여함을 포함한다. 일 구현예에서, 돌연변이는 EGFR의 엑손 20 도메인에 있다.
본 발명은 추가로 단독으로 또는 다른 치료학적 제제 또는 완화제와 조합하여, 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는 치료학적 방법 및 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물에서 세포 증식, 세포 침입, 전이, 아폽토시스 또는 혈관형성을 치료하거나 억제하는 것에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 포유동물 내 세포 증식, 세포 침습성, 전이, 세포사멸, 또는 혈관형성을 치료하거나 억제하기 위한 방법에 관한 것이며, 이는 상기 포유동물에게 본 발명의 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 제2 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 일정량의 본 발명의 화합물 및 상기 제2 치료제는 상기 세포 증식, 세포 침습성, 전이, 세포사멸, 또는 혈관형성을 치료하거나 억제하는데 효과적이다.
일 구현예에서, 제2 치료학적 제제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제(intercalating antibiotics), 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 항체, 세포독소, 항-호르몬, 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-종양제이다.
다른 구현예에서, 세포 증식, 세포 침입, 전이, 아폽토시스, 또는 혈관형성은 RTK, 주로 EGFR의 erbB 계열의 구성원 및 가장 가능하게는 EGFR의 T790M 돌연변이체 형태에 의해 매개된다.
추가의 구현예에서, 세포 증식, 세포 침입, 전이, 아폽토시스, 또는 혈관형성은 교모세포종, 폐암 (예를 들어, 편평 세포 암종, 비-소 세포 폐암, 선암종, 기관지폐포 암종 (BAC), 국소 침입을 갖는 BAC, BAC 특징을 갖는 선암종, 및 대형 세포 암종), 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 편평 세포 암종), 유방암, 결장직장암, 상피암 (예를 들어, 편평 세포 암종), 난소암, 및 전립선암, 및 erbB 계열의 구성원을 과발현하거나 상기 단백질이 종양에서 과발현되는지의 여부에 상관없이 erbB 계열의 발암성 활성화 돌연변이체를 함유하는 임의의 다른 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암과 관련된다.
본 발명의 추가의 구현예는 약물로서 사용하기 위한 그리고 특히 EGFR 및/또는 돌연변이체 EGFR 단백질, 예를 들어, L858R/T790M EGFR 활성의 억제가 이득을 유도할 수 있는 질환, 예를 들어, 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 여전히 추가의 구현예는 EGFR 매개된 질환 및/또는 병태, 특히, 상기 열거된 질환 및/또는 병태의 치료를 위한 EGFR 억제 활성을 갖는 약물의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은 치료받는 장애의 증상의 하나 이상을 어느 정도로 경감시키는 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료에 관하여, 치료학적 유효량은 종양의 크기를 감소시키고, 종양 전이를 억제(즉, 서행시키거나 중지시키는)하고, 종양 성장 또는 종양 침입을 억제 (즉, 서행시키거나 중지시키는)하고/하거나 암과 관련된 징후 또는 증상을 어느 정도로 경감시키는 효과를 갖는 양을 지칭한다.
치료학적 유효량은 통상의 기술을 사용하고 유사 상황하에서 수득된 결과를 관찰함에 의해 당업자로서 담당 진단의사에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료학적 유효량, 용량을 결정하는데 있어서, 다수의 인자들이 담당 진단의사에 의해 고려되고 이는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 포유동물의 종; 이의 크기, 연령, 및 일반 건강; 관여된 특정 질환; 질환의 관여 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 특징인 생물유용성; 선택된 투여 용법; 동시 약물 처리 용도; 및 다른 관련 상황.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"은 달리 지적되지 않는 경우, 상기 용어가 적용되는 장애 또는 병태, 또는 상기 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키거나, 완화시키거나, 억제하거나, 예방함을 의미한다. 용어 "치료"는 또한 "치료하는"이 바로 상기 정의된 바와 같이 치료 활동을 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 포유동물의 보조 치료를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "암"은 이들을 형성하는 세포 유형에 따라 호칭되는 고형 종양, 혈액암, 골수암 또는 림프계암을 포함하는, 비정상 세포 성장에 의해 유발되는 임의의 악성 및/또는 침입성 성장 또는 종양을 지칭한다. 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 혈액 암의 예는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "암"은 체내 특정 부위에서 기원하는 원발성 암, 이것이 개시된 위치로부터 신체의 다른 부위로 퍼진 전이성 암, 차도 후 본래의 원발성 암으로부터의 재발, 및 상이한 유형의 이전 암 병력을 갖는 인간에서 새로운 원발성 암인 2차 원발성 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 세포를, 세포의 증식을 억제하는 유효량으로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되능 염과 접촉시킴을 포함하는, 세포 증식을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 세포를, 세포의 아폽토시스를 유도하는 유효량으로 본원에 기재된 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 세포 아폽토시스를 유도하기 위한 방법을 제공한다.
"접촉"은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 특정 세포 유형에서 형질전환 역할을 수행하는 돌연변이체 EGFR 또는 다른 표적 키나제 중 하나를 발현하는 세포를 함께 화합물이 EGFR, 또는 다른 키나제의 활성에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 줄 수 있는 방식으로 함께하도록 함을 지칭한다. 접촉은 시험관내 (즉, 예를 들어, 제한 없이 시험 튜브 또는 배양 배지에서와 같은 인공 환경) 또는 생체내 (즉, 제한 없이 마우스, 래트 또는 토끼와 같은 살아있는 유기체내)에서 성취될 수 있다.
일부 구현예에서, 세포는 암 세포주와 같은 세포주에 있다. 다른 구현에에서, 세포는 조직 또는 종양에 있고, 조직 또는 종양은 인간을 포함하는 포유동물에 있을 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함하는), 국소, 및 직장 투여를 포함한다.
투여 용법은 최적의 목적하는 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼러스가 투여될 수 있거나, 여러 분할된 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나 용량은 치료학적 상황의 긴급상태에 의해 지적된 바와 비례하여 감소되거나 증가될 수 있다. 투여의 용이함 및 투여 용량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 이롭다.
본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료받는 포유류의 포유동물에 대한 단위 투여로서 적합한 물리적 구분된 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 약제학적 담체와 연합하여 목적하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 예정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 명세서는 (a) 화학치료학적 제제 및 성취될 특정 치료학적 또는 예방학적 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위해 상기 활성 화합물을 조제하는 기술분야에 고유한 한계에 의해 지시되고 직접적으로 이에 의존한다.
적당한 투여 용량은 치료될 병태의 유형 및 중증도와 함께 다양할 수 있고 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있다. 담당 진단의사는 임의의 특정 포유동물에 대해, 특이적 투여 용법은 추가로 개체 필요성 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 요원의 전문적 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하고, 본원에 제시된 농도 범위는 단지 예시적이고 청구된 조성물의 범위 또는 수행을 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해한다. 예를 들어, 용량은 약동학적 또는 약역학적 파라미터를 기준으로 조정될 수 있고, 상기 파라미터는 독성 효과와 같은 임상 효과 및/또는 연구 값을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 담당의에 의해 결정된 바와 같이 내부 환자 용량 상승을 포괄한다. 화학치료학적 제제의 투여를 위한 적당한 투여 용량 및 용법을 결정하는 것은 당업게에서 널리 공지되어 있고 일단 본원에 기재된 교시를 제공받으면 당업자에 의해 포괄되는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 유용한 투여 용량은 동물 모델에서 이들의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함에 의해 결정될 수 있다. 치료에 사용하기 위해 요구되는 화합물 또는 이의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택되는 특정 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료받은 병태의 특성 및 환자의 연령 및 조건과 함께 다양하고 궁극적으로 담당의 또는 임상의의 재량에 있다.
본 발명의 화합물은 하루 약 0.1 내지 약 2,000 mg 범위의 투여 용량 수준에서 환자에게 투여될 수 있다. 약 70 킬로그램의 체중을 갖는 정상 인간 성인에 대해, 하루 당 체중 킬로그램 당 약 0.01 내지 약 10 mg 범위의 투여 용량이 바람직할 수 있다. 그러나, 사용되는 특정 투여 용량은 다양할 수 있다. 예를 들어, 투여 용량은 환자의 요건, 치료받는 병태의 중증도 및 사용되는 화합물의 생리학적 활성을 포함하는 다수의 인자에 의존할 수 있다. 특정 환자에 대한 최적의 투여 용량의 결정은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 일부 상황에서, 상기 범위의 하한치 미만의 투여 용량 수준은 적정한 것의 초과일 수 있고, 다른 경우에 여전히 보다 큰 용량이 해로운 부작용을 유발하는 것 없이 사용될 수 있는데, 단 상기 보다 큰 용량은 먼저 하루 전반에 걸친 투여를 위해 여러 보다 작은 용량으로 분할된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단일 단위 용량으로서 또는 다수의 단일 단위 용량으로서 벌크로 제조되거나, 팩키징되거나 고체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "단위 용량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 피검체에게 투여되는 활성 성분의 투여 용량, 또는 예를 들어, 상기 투여 용량의 절반 또는 3분의 1과 같은 상기 투여 용량의 간편 분획과 동등하다.
본 발명의 약제학적 조성물 중 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 추가의 성분의 상대적 양은 치료받는 피검체의 단위체, 크기 및 병태에 의존하고 추가로 조성물이 투여되어야만 하는 경로에 따라 다양하다. 예를 들어, 상기 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전달을 위해 적합한 약제학적 조성물 및 이들의 제조 방법은 당업자에게 매우 자명하다. 상기 조성물 및 이들의 제조 방법은 예를 들어, 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 삼킴을 포함하여 상기 화합물은 위장관으로 진입할 수 있거나 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있고 이에 의해 화합물은 입으로부터 직접 혈류로 진입한다. 경구 투여를 위해 적합한 제형은 고형 제형, 예를 들어, 정제, 미립자를 함유하는 캡슐제, 액체, 또는 분말, 로젠지 (액체 충전됨을 포함하는), 초우(chew), 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고체 용액, 리포좀, 필름 (점액 접착제를 포함하는), 질좌약, 분무제 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁제, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 제형은 연질 또는 경질 캡슐제 내 충전제로서 사용될 수 있고 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 문헌[참조: ExperT Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 것들과 같이 신속 용해, 신속-붕해 투여 용량 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여 용량 형태를 위해, 용량에 의존하여, 약물은 1 wt% 내지 80 wt%의 투여 용량 형태, 보다 전형적으로 5 wt% 내지 60 wt%의 투여 용량 형태로 구성될 수 있다. 약물에 추가로, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 저급 알칼-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비겔라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 1 wt% 내지 25 wt%, 바람직하게 5 wt% 내지 20 wt%의 투여 형태를 포함한다.
결합제는 일반적으로 점착 성질을 정제 제형에 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정 셀룰로스, 겔라틴, 슈가, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비겔라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예를 들어, 락토스 (1수화물, 분무 건조 1수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 미세결정 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 선택적으로 계면 활성제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활주제, 예를 들어, 이산화규소 및 탈크를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면 활성제는 0.2 중량% 내지 5 중량%의 정제를 포함할 수 있고, 활주제는 0.2 중량% 내지 1 중량%의 정제를 포함할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게 0.5 중량% 내지 3 중량%의 정제를 포함한다.
다른 가능한 성분은 항-산화제, 착색제, 향제, 방부제 및 맛-차폐제를 포함한다.
정제 블렌드는 직접적으로 압착되거나 롤러에 의해 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드 부분은 타정 전에 대안적으로 습윤-, 건조- 또는 용융-과립되거나, 용융 응도괴거나 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고; 이것은 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 하기의 문헌에서 논의된다: "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1'', by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
상기 검토된 투여의 다양한 유형에 대한 전술한 제형은 즉각적이거나 그리고/또는 변형된 방출이도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 조절-, 표적화되고 프로그램화된 방출을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해 적합한 변형된 방출 제형은 하기에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 6,106,864. 고에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출 기술의 세부 사항은 문헌(Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001))에서 찾아야 한다. 조절된 방출을 성취하기 위한 초잉 검의 용도는 WO 00/35298에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 장기 내로 직접적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여를 위해 적합한 장치는 바늘 (미세바늘을 포함하는) 주사기, 바늘-부재 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 수용액이고, 이는 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게 pH 3 내지 9)와 같은 부형제를 함유할 수 있지만, 일부 적용을 위해, 이들은 멸균 발열원 부재 수와 같은 적합한 비히클과 연계하여 사용될 멸균 비수성 용액으로서 또는 건조 형태로서 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 조건하에, 예를 들어, 동결건조에 의해 비경구 제형의 제조는 당업자에게 널리 공지된 표준 약제학적 기술에 의해 용이하게 성취될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 발명의 화합물의 용해도는 용해도 증진제의 혼입과 같은 적당한 제형 기술의 사용에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 속방출 및/또는 변형된 방출이도록 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 데포로서 투여하기 위해 고체, 반-고체 또는 요번성 액체로서 제형화될 수 있다. 상기 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 폴리(글리콜라이드-코-디-락티드) 또는 PGLA 미소구를 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 임의의 투여 방식에 사용하기 위해 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 거대분자 단위체와 조합하여 이들의 용해도, 용해율, 맛-차폐, 생물유용성 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 내포 및 비-내포 복합체 둘 모두가 사용될 수 있다. 약물과 직접적인 복합체화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉, 담체로서, 희석제로서 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 대부분 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 이의 예는 국제 특허 출원 번호 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾을 수 있다.
용어 "조합 치료요법"은 적어도 하나의 추가의 약제학적 또는 의학적 제제와 함께 연속으로 또는 동시에 본 발명의 화합물의 투여를 지칭한다. 조합 치료요법은 별개의 투여 형태 또는 동일한 약제학적 제형의 본 발명의 호합물과 다른 치료학적 제제의 사용을 포괄한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료학적 제제와 조합하여 (동시에, 연속으로 또는 별도로 투여된) 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 약제학적 조성물과 연계하여 사용된 항암제는 항혈관형성제 (예를 들어, 종양이 새로운 혈관을 형성하지 못하게 하는 제제)이다. 항-혈관형성제의 예는 예를 들어, VEGF 억제, VEGFR 억제제, TIE-2 억제제, PDGFR 억제제, 안지오포이에틴 억제제, PKCI3 억제제, CQX-2 (사이클로옥시게나제 II) 억제제, 인테그린 (알파-v/베타-3), MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, 및 MMP-9 (매트릭스메탈로프로테이나제 9) 억제제를 포함한다. 바람직한 항-혈관형성제는 수니티닙 (SutenFM), 베바시주맙 (Avastin™), 및 악시티닙 (AG 13736)을 포함한다.
추가의 항-혈관형성제는 바탈라닙 (CGP 79787), 소라페닙 (Nexavar™), 페가프타닙 옥타소듐 (Macugen™), 반데타닙 (Zactima™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), 라니비주납 (Lucentis TM), Neovastat™ (AE 941), 테트라티오몰리브데이트 (Coprexa™), AMG 706 (Amgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), 텔라티닙 (BAY 57-9352), 및 CP-868,596 (Pfizer)을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 약제학적 조성물과 연계하여 사용될 수 있는 항-혈관형성제의 예는 셀레콕십 (Celebrex™), 파레콕십 (Dynastat™), 데라코십 (SC 59046), 루미라콕십 (Preige™), 발데코십 (Bextra™), 로페콕십 (Vioxx™), 이구라티모드 (Careram™), IP 751 (lnvedus), SC-58125 (Pharmacia) 및 에토리콕십 (Arcoxia TM)을 포함한다. 다른 항-혈관형성제는 엑시술린드(Aptosyn TM), 살살레이트 (AmigesicTM), 디플루니살 (Dolobid™), 이부프로펜(Motrin™), 케토프로펜 (Orudis™), 나부메톤 (Relafen™), 피록시캄 (FeldeneTM), 나프록센 (AIeveTM, Naprosyn TM), 디클로페낙 (VoltarenTM), 인도메타신 (Indocin™), 설린닥 (ClinoriI™), 톨메틴 (Tolectin™), 에토돌락 (Lodine™), 케토롤락 (ToradoI™), 및 옥사프로진 (Daypro™)을 포함한다. 다른 항-혈관형성제는 ABT 510 (Abbott), 아프라타스타트 (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), 인사이클리니드(Metastat™), 및 PCK 3145 (Procyon)을 포함한다. 다른 항혈관형성제는 악시트레틴 (Neotigason TM), 플리티뎁신 (aplidine TM), 실렌그티드 (EMD 121974), 콤브레타스타틴 A4 (CA4P), 펜레티니드 (4 HPR), 할로푸기논 (Tempostatin™), Panzem™ (2-메톡시에스트라디올), PF-03446962 (Pfizer), 레비마스타트 (BMS 275291), 카투막소맙 (Removab™), 레날리도미드 (Revlimid™), 스쿠알라민 (EVIZONTM), 탈리도미드 (Thalomid™), Ukrain™ (NSC 631570), Vitaxin™ (MEDI 522), 및 졸레드론산 (ZometaTM)을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항암제는 소위 신호 전달 억제제 (예를 들어, 세포 성장, 분화 및 생존의 기본 공정을 지배하는 조절 분자가 세포내에서 소통하는 수단을 억제하는)이다. 신호 전달 억제제는 소분자, 항체 및 안티센스 분자를 포함한다. 신호 전달 억제제는 예를 들어, 키나제 억제제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제) 및 세포 주기 억제제를 포함한다. 보다 구체적으로 신호 전달 억제제는 예를 들어, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, EGF 억제제, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, IGF1 R 억제제, MEK, c-Kit 억제제, FLT-3 억제제, K-Ras 억제제, Pl3 키나제 억제제, JAK 억제제, STAT 억제제, Raf 키나제 억제제, Akt 억제제, mTOR 억제제, P70S6 키나제 억제제, WNT 경로의 억제제 및 소위 다중-표적화된 키나제 억제제를 포함한다. 바람직한 신호 전달 억제제는 게피티닙(Iressa™), 세툭시맙 (Erbitux™), 에를로티닙 (Tarceva™), 트라스투주맙 (Herceptin™), 수니티닙 (Sutent™), 및 이마티닙 (Gleevec™)을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 약제학적 조성물과 연계하여 사용될 수 있는 신호 전달 억제제의 추가의 예는 BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), 로나파르닙 (Sarasar™), 펠리트렉솔 (AG 2037), 마투주맙 (EMO 7200), 니모투주맙 (TheraCIM h-R3™), 파니투무맙 (Vectibix™), 반데타닙 (Zactima™), 파조파닙 (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim), 및 Cervene™ (TP 38)을 포함한다. 신호 전달 억제제의 다른 예는 PF-2341 066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), 카너티닙, 페르투주맙 (Omnitarg™), 라파티닙 (Tycerb™), 펠리티닙 (EKB 569), 밀테포신 (Miltefosin™), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), 라풀레우셀-T (Neuvenge™), NeuVax™ (E75 암 백신), Osidem™, 무브리티닙 (TAK-165), 파니투무맙 (Vectibix™), 라파티닙 (Tycerb™), 펠리티닙 (EKB 569), 및 페르투주맙 (Omnitarg™)을 포함한다. 신호 전달 억제제의 다른 예는 ARRY 142886 (Array Biopharm), 에베롤리무스 (Certican™), 조타롤리무스 (Endeavor™), 템시롤리무스 (ToriseI™), 및 AP 23573 (ARIAO)을 포함한다. 추가로, 다른 신호 전달 억제제는 XL 647 (Exelixis), 소라페닙 (Nexavar™), LE-AON (Georgetown University), 및 GI-4000 (Globelmmune)을 포함한다. 다른 신호 전달 억제제는 ABT 751 (Abbott), 알보시딥 (flavopiridol), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), 인디술람 (E 7070), 셀리시클립 (CYC 200), BIO 112 (Onc Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), PO 0332991 (Pfizer), 및 AG 024322 (Pfizer)을 포함한다.
본 발명의 제제가 조합되어 유용한 신호 전달 억제제 중에서, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 이코티닙, 아파티닙, 네라티닙, 펠레티닙 및 다코미티닙으로 예시되는 다른 erbB 패밀리 억제제가 특히 관심 대상인 것으로 인지된다. 이들 화합물 모두는 기작-기반 용량 제한 독성을 갖기에 충분한 야생형 erbB 키나제 억제제 활성을 갖지만 모두는 관용성 수준으로 투여될 수 있고 양호한 임상 활성을 입증한다. 이들의 주요 단점 중 하나는 이들 약물 처리에 잘 응답하는 종양이 erbB 돌연변이를 갖는 경향이 있어 종양이 특이적으로 억제제에 민감성이도록 하지만, 제2 돌연변이와 조합되는 경우 종양은 이들 제제에 매우 저항성이 되는 경향이 있다. 상기 공정을 가속화는 선택압은 상기 논의되었다. 본 발명의 화합물은 주요 저항성 돌연변이체를 표적화하고 이들은 야생형 효소에 대해 거의 활성을 갖지 않기 때문에 인지할 정도로 기작 기반 독성에 첨가되지 않을 것이다. 그러나, 이들은 전개되는 이중 돌연변이체를 본래의 민감한 돌연변이체와 동일한 선택 약점하에 놓이게 할 것이고 따라서 저항성 종의 출현을 크게 서행시키거나 아마도 예방한다. 따라서, 상기 조합은 임상적으로 매우 유용함을 입증한다.
본 발명은 전형적 항신생물 제제와 함께 본 발명의 화합물의 사용을 고려한다. 전형적 항신생물 제제는 호르몬 조절제, 예를 들어, 호르몬, 항-호르몬, 안드로겐 효능제, 안드로겐 길항제 및 항-에스트로겐 치료학적 제제, 히스톤 데아세틸라제 (HOAC) 억제제, 유전자 사일런싱 제제 또는 유전자 활성화제, 리보뉴클레아제, 프로테오소믹스, 토포이소머라제 I 억제제, 캄프토테신 유도체, 토포이소머라제 II 억제제, 알킬화제, 항-대사물, 폴리(AOP-리보스) 폴리머라제-1 (PARP-1) 억제제, 마이크로튜불린 억제제, 항생제, 식물 유래 스핀들 억제제, 플라티늄-배위 화합물, 유전자 치료학적 제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 혈관 표적화제 (VTA), 및 스타틴을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 항신생물제의 예는 벨카드 (보르테조밉), 9-아미노캄프토테신, 벨로테칸, 캄프토테신, 디플로모테칸, 에도테카린, 엑사테칸 (Daiichi), 기마테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 이리노테칸 HCI (캄프토사르), 루르토테칸, 오라테신 (루비테칸, 수퍼겐), 토포테칸, 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 이리노테칸, 엔도테카린, 토포테칸, 아클라루비신, 아드리아마이신, 아모나피드, 암루비신, 아나마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 갈라루비신, 하이드록시카바미드, 네모루비신, 노반트론 (미톡산트론), 피라루비신, 픽산트론, 프로카바진, 레베카마이신, 소부족산, 타플루포시드, 발루비신, 지네카드 (덱스라족산), 니트로겐 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 알트레타민, AP-5280, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 부설판, 카보쿠온, 카무스틴, 클로람부실, 다카바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, 로무스틴, 마포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 미토마이신 C, 미톡사트론, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 및 플라티늄 배위 알킬화 화합물, 예를 들어, 시스플라틴, 파라플라틴 (카보플라틴), 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 엘록사틴 (옥살리플라틴, Sanofi), 스트렙토조신, 사트라플라틴, 및 이의 조합물을 포함한다.
본 발명은 또한 디하이드로폴레이트 리덕타제 억제제 (예를 들어, 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), 퓨린 길항제 (예를 들어, 6-머캅토퓨린 리보사이드, 머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 클로파라빈 (Clolar), 플루다라빈, 넬라라빈, 및 랄티트렉세드), 피리미딘 길항제 (예를 들어, 5-플루오로우라실), 알림타 (프레메트렉세드 디소듐), 카페시타빈 (Xeloda TM), 시토신 아라비노사이드, Gemzar™ (겜시타빈), 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈 (옥포스파테, 포스페이트 스테아레이트, 지연 방출 및 리포좀 형태를 포함하는), 에노시타빈, 5-아자시티딘 (비다자), 덱시타빈, 및 에티닐시티딘) 및 다른 항대사물, 예를 들어, 에플로르니틴, 하이드록시우레아, 류코보린, 놀라트렉세드 (티미타크), 트리아핀, 트리메트렉세이트, 및 N-(5-[N-(3,4-디하이드로-2-메틸-4- 옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2테노일)- L-글루탐산, 및 이의 조합물과 함께 본 발명의 화합물의 용도를 고려한다.
선택적으로 하나 이상의 다른 제제와 함께 본 발명의 화합물과 조합 치료요법에 사용되는 전형적 항신생물 세포독성제의 다른 예는 아브락산 (Abraxis BioScience, Inc. ), 바타불린(Amgen), 빈플루닌(Bristol- Myers Squibb Company), 액티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 네오카지노스타틴 (지노스타틴), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 (나벨빈), 도세탁셀 (Taxotere), 오르타탁셀, 파클리탁셀 (탁소프렉신 a DHA/파클리탁셀 접합체를 포함하는), 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 (엘록사틴), 사트라플라틴, 캄프토사르, 카페시타빈 (젤로다), 옥살리플라틴 (엘록사틴), 탁소테레 알리트레티노인, 칸포스파미드 (Telcyta™), DMXAA (안티소마), 이반드론산, L-아스파라기나제, 페가스파르가제 (Oncaspar™), 에파프록시랄 (Efaproxyn™ - 방사선 치료요법)), 벡사로텐 (Targretin™), 테스밀리펜, Theratope™ (Biomira), 트레티노인 (Vesanoid™), 티라파자민 (Trizaone™), 모텍사핀 가돌리늄 (Xcytrin™) Cotara™ (mAb), 및 NBI-3001 (ProtoxbTherapeutics), 폴리글루타메이트-파클리탁셀 (Xyotax™) 및 이의 조합물을 포함한다.
실시예
실험
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 다양한 공정에 의해 제조될 수 있고, 이는 당업자에게 공지되어 있고 이들 화합물을 제조하기 위한 일부 합성 계획은 하기에서 설명된다.
본 발명의 화합물은 4개의 결부된 성분들로 이루어진 것으로서 간주될 수 있다; 단환계 또는 이환계일 수 있는 A-환 (A’), 일반적으로 2,4,(5)-치환된 피리미딘, (또는 이환계 동족체)인 중앙 아진 환, (B’), 아닐린 (C’) 또는 3-아미노피리딘 모이어티, 및 컨가테네이티드 A’-B’-C’-D’ 구조물을 형성하기 위한 C’ 환 상의 친전자체 측쇄 (D’). 이것은 4개 성분의 각각이 다른 3개의 성분들과 조합적으로 사용되도록 하여, 대다수의 유사체가 절약적 및 효율적 양상으로 상대적으로 적은 빌딩 블록으로부터 합성되도록 한다.
본 문헌에서 설명된 대부분의 합성은 A’ 서브유니트를 제조함에 의해 개시하여 이어서 이를 B’ 서브유니트에 부착시켜 이의 많은 부분이 하기에 예시된 당업자에게 공지된 다양한 화학을 통해 A’-B’ 모이어티를 형성한다. C-단위는 지금 C-단위 부재 1급 아민에 의해 B’ 환 상의 할로겐을 치환시킴에 의해 부착시켜 A’-B’-C’ 단위체를 형성한다. C-단위체는 니트로 또는 아지도와 같은 전구체 기의 환원, 또는 보호된 1급 아민의 탈보호에 의해 노출된 초기 1급 아만을 갖고 이어서 D-서브유니트는 아실화 또는 설폰화 반응을 통해 상기 유리된 아민에 부착시킨다.
많은 경우에, D-서브유니트는 생체내 친전자체로서 작용하지만 사실 차라리 약한 친전자체이고 합당한 다양한 화학 반응 조건으로부터 생존할 수 있고, 이는 특히 아크릴아미도 및 크로톤아미도 D’ 종에서 사실인 것으로 나타난다. 추가로, 대형 단위체에 일단 혼입된 A’-서브유니트는 서로에 대해 매우 상이한 화학적 반응성일 수 있고 때로는 이들이 합성 이후에 변형되도록 하고 다른 시점에서는 이들이 일반적으로 후속적 반응 동안에 삽입된 상태로 남아있게 한다. A’-B’-C’ 결부된 단위체에서 아진 환은 화학적으로 낮은 활성을 갖는 경향이 있다. 이것은 다른 반응 순서가 사용되도록 한다. 예를 들어, A’ 모이어티가 어느정도 화학적으로 반응성인 경우, 때때로 최종 화학적 변형은 A’-B’ 커플링 후 또는 A’-B’-C’ 실제가 어셈블리된 후 또는 때로는 심지어 A’-B’-C’-D’ 단위체의 완전한 어셈블리 후 A’-모이어티에 가해질 수 있다. 또는 A’-B’-C’ 단위체는 어셈블리될 수 있고 이어서 C-환은 예를 들어, 친전자체 불소 오르토를 R3 아민, 티올 또는 알콜레이트 친핵체에 의해 니트로 그룹으로 치환함에 의해 변형될 수 있다. 당업자는 "카노니컬" 직쇄 A 내지 D 어셈블리로부터 상기 유도를 위한 많은 기회를 발견할 수 있고 여러 상기 반응 순서는 하기의 반응에서 설명된다.
A’-B’ 커플링
본 발명의 중앙 아진 환은 모두 서로 1,3-관계에서 2개의 할로겐 원자(Q1 및 Q2)와 함께 상업적으로 수득될 수 있고 이들 할로겐 중 하나는 항상 우선적으로 다른 하나로 치환될 수 있다(심지어 본래의 아진이 대칭인 경우에도). 정상적으로 2,4-디클로로피리미딘의 경우에, 4-클로로인 보다 반응성 Q 기는 양호한 수율로 질소 또는 탄소 친핵체에 의해 치환될 수 있고 잠재적으로 급격한 조건하에서 다른 기가 아민 친핵체에 의해 이후 치환되도록 남아있다. 피리미딘의 경우에, A’-B’ 바이아릴 모이어티는 정상적으로 4-치환된-2-클로로피리미딘이고, 상기 특허에 기재된 대부분의 합성으로서 상기 중간체를 사용한다. 이들은 실험 섹션에서 A 중간체로서 열거된다.
여기에 기재된 바이아릴은 C 또는 N 원자를 통해 중앙 아진의 C 원자에 연결될 수 있다. A’ 환이 6원 환인 경우, 바이아릴은 탄소-탄소 결합 형성에 의해 제조되어야만 한다. 상기 합성은 당업자에게 매우 잘 공지되어 있고, 모두 당업자에게 공지된 많은 다른 반응 순서와 함께 스틸, 네기쉬 울만 또는 스즈키 유형 촉매 반응, 또는 이의 많은 변이체를 포함할 수 있다. A’-모이어티의 연결 부분이 N 원자를 함유하는 5원 방향족 환인 경우, 상기 환은 흔히 C 원자 또는 N 원자를 통해 부착될 수 있다. 양성자 추출은 정확한 시스템 및 존재하는 역이온 및 촉매의 성질에 따라 C 또는 N 알킬화 쪽으로 하나를 전개할 수 있고 특히 인돌형 방향족과 함께 C-알킬화에 대한 N 알킬화는 일반적으로 당업자에 의해 일반적으로 잘 조절될 수 있다.
추가로, 하나가 A’-B’ 바이아릴을 형성하는 경우, 제2 할로겐은 흔히 매우 낮은 반응성이므로 흔히 분자의 A’ 부분에 대해 선택적으로 반응할 수 있다. 여러 상기 예는 하기의 실험 기재로 설명된다.
C’-서브유니트는 제2 Q 종을 치환하기 위해 사용될 1급 아민을 함유한다. 이것은 산 촉매 (대부분 통상적인 방법) 또는 염기성 촉매의 조건하에 또는 전이 금속 촉매와 함께 수행될 수 있고 이들 중 모두는 선행 기술 분야, 예를 들어, 부츠왈드(Buchwald) 반응, 및 하기의 일부 실시예에 잘 예시되어 있다. 구체적으로 상기 논의되지 않거나, 하기에 예시되지 않았지만, 또한 할로겐이 아닐린의 1급 아민으로 대체되도록 할 수 있고 제2 Q 기를 암모니아 또는 적합한 전구체(아지드, 트리플루오로아세트아미드, 설폰아미드 등)로 치환될 수 있도록 하고 이것이 요구되는 바와 같이 변형되도록 할 수 있고 이어서 전이 금속 촉매의 조건하에서 C-단위 상에 할로겐을 치환시킴에 이어서 상기가 사용되는 경우 질소로부터 상기 활성화 기를 제거할 수 있다. C’-모이어티는 또한 친전자체 D’-모이어티, 특히 니트로, 또는 보호된 아민으로서 특히 t-보카미노(Bocamino)를 부착시키기 위해 사용된 아민에 대한 전구체를 함유한다. 3-니트로의 이점은 이것이 친핵체 치환에 대한 4-위치의 오르토에서 이것에 대한 이탈 기를 활성화시킬 수 있어 많은 R3 측쇄, 특히 상기 위치에서 아민의 용이한 도입을 허용한다. C’ 모이어티 불소 상에 4-치환체를 갖는 것은 특히 상기 반응의 촉진을 위해 유리하지만 탄소 연결된 하나를 포함하는 다른 측쇄는 4-위치에 다른 할로겐을 가짐에 의해 이어서 전이 금속 커플링된 반응, 예를 들어, 스틸, 스즈키, 소나기쉬라 및 부흐발트 반응을 수행하여 제조될 수 있다.
A’-B’-C’ 단위체는 A’ 또는 C’ 모이어티 상에 변형을 촉진시키기 위해 용이하게 작제될 수 있다. D’- 친핵체에 연결될 C’ 방향족 환 상의 아민이 1급 아민이기 때문에, B’-C’ 커플링 동안에 보호될 필요가 있어, 상기 위치 상에서 반응을 위해서는 거의 영구적으로 필요하고 본원에서 밝혀진 대부분의 합성은 상기 반응을 갖는다. 그러나, 3-아민 전구체가 고도로 활성화하는 경우, 4-할로겐 (예를 들어, 니트로)의 치환을 위해, R3 을 도입하기 전 (A’-)B’-C’ 커플링을 수행할 수 있고, A’-B’-C’ 단위체 상으로 R3 의 도입의 일부 예는 하기에 기재되어 있다.
일반적으로, 친전자체 D’ 모이어티는 합성의 말기에 첨가하여 본 발명의 완전한 화합물을 얻었다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이, D’-기 중 여러개는 특히 상대적으로 약한 전자-인출 아미드로서 존재하는 경우, 특히 초기 화학반응의 일부를 간섭할 수 있는 A’-모이어티 상으로 특정 기를 도입하는 경우 완전한 A’-B-‘C’-D’ 단위체 상에서 다양한 전환이 수행될 수 있도록 하기에 충분히 낮은 화학 반응성을 갖고 상기 예의 일부는 또한 하기에 기재된다.
원칙적으로, B’-C’ 커플링은 이전에 형성된 완전한 C’-D’단편과 함께 수행해야만하는데 이는 부착된 D’ 단위와 함께 아닐린/3-아미노피리딘 단편이 사용되게 될 "모노머" C’ 모이어티의 대부분을 커플링시키는 B’-C’에 대한 1급 아민을 적어도 친핵체로서 가질 것이기 때문이다. 상기 식 중, 동일한 C’ 모이어티 개시 물질은 이전과 같이 사용될 수 있지만 1-아만을 보호하고, 3-아민을 노출시키고, 이를 아실화시키거나 설폰화시킴에 이어서 1-아민을 탈보호할 필요가 있다. 이어서, 적합한 A’-B’ 단편을 커플링시켜 최종 A’-B’-C’-D’ 단위체를 형성하기 위해 상기 C’-D’ 단편을 사용할 수 있고 여러 상기 합성은 하기에 기재된다.
따라서, 본 특허 출원에 기재된 반응들은 본 발명의 예시된 화합물을 제조할 수 있게 할 뿐만 아니라, 본원에 기재된 반응을 사용할 수 있게 하고 당업자에게 이미 가용한 화학적 문헌에 이들의 변이체는 또한 구체적으로 예시되지 않은 본 특허 출원내 청구된 것들을 포함하는 많은 다른 화합물들을 제조할 수 있게 한다. 추가로, 보다 앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 모듈러 성질 및 각각의 모듈의 여러 예를 제조하는 능력 때문에, 본원의 개시내용에 의해 가능해진 화학반응을 사용하여 매우 큰 다수의 화합물을 제조할 능력을 갖는다. 예를 들어, 본원에 논의된 반응 조건을 사용하여 본 특허에 기재된 대부분의 A’-B’ 모이어티와 조합하여 3-아닐리노 C’ 모이어티 대신 3-아미노피리딜 C’ 모이어티를 사용할 수 있다. 또 다른 예로서, 전구체의 니트로아닐린 상에 4-플루오로기의 C’-모이어티로의 치환은 본원에 기재된 조건을 사용하여 매우 광범위한 아민에 의해 치환될 수 있다.
반응식 1은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반 반응을 보여주고, A가 A1 이고 6,5-이환계 시스템이 5원 환의 1-(3-) 위치를 통해 중앙 아진 환에 연결되어 있고, Y가 α, β-불포화 에나미드인 것으로 도시된다. 상기 합성은 5개 성분, 적합하게 이탈 그룹 Q1 및 Q2 를 함유하지만 일반적으로 절대 질소에 대해 오르토 및 파라 위치에서 필연적으로 할로겐이 아닌 치환된 아진 1A , 적합한 A 그룹 2A (본 경우에 A1)(상기 식 중, T1은 Q1에 대해 적합한 결합 파트너인 그룹을 나타낸다), 적당한 메타-니트로아닐린, 또는 이탈 그룹 Q3, 아마도 할로겐, 적당한 측쇄 R3T2를 갖는 3-아미노-5-니트로피리딘 4A , 5A (상기 식 중, 일반적으로 수소인 T2 는 Q3 의 치환을 통한 커플링을 위해 적절한 이탈기이다) 및 마지막으로 에노일 클로라이드에 의해 도시된 적당한 친전자체 9A (상기 식 중, Q4는 방향족 아민과의 커플링을 위해 적절한 이탈기이다)을 제조함을 포함한다. 성분들 1A , 2A , 4A , 5A 및 9A 중 일부는 시판될 수 있고 이들은 그 경우가 아닌 경우 이들은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00263
반응식 1. [6.5]-이환계 A 그룹 및 에노일 Y-그룹과 함께 도시된 일반 합성.
상기 합성 반응식은 통상적으로 사용되는 전략을 기재하고 이것은 필수적으로 B’에 연속적으로 연결된 A’를 갖고, 상기 B’는 이어서 C’ 모이어티에 부착되어 있고, 상기 C’는 이미 부착된 R3 측쇄를 갖고 이어서 니트로 기의 환원 후 D’이 부착되어 합성이 종결된다. 반응식 1의 제1 단계에서, B’인 아진 1A 는 이의 4-위치에서 A’ 모이어티 a와, 이의 1- 또는 3-위치에서 [6.5]-바이사이클, 2A 와 커플링되고 Q1T1의 전체 상실됨과 함께 중간체 3A 를 형성한다. 상기 커플링은 흔히 할라이드 이온의 질소 또는 질소 기반 음이온의 치환이지만 균등하게 스틸, 네기쉬 또는 스즈키 커플링 또는 피델-크래프트 아릴 치환과 같은 당업자에게 유사한 방법에 의한 탄소-탄소 결합의 형성을 포함할 수 있다. 단계 2에서, 4A 상의 Q3 은 5A 에 의해 치환되어 Q3T2 가 상실되면서 완전한 C’ 모이어티인 중간체 6A 를 형성한다. 상기 커플링은 흔히 할라이드 이온의 질소 또는 질소 기반 음이온의 치환이지만 균등하게 스틸, 네기쉬 또는 스즈키 커플링과 같은 당업자에게 유사한 방법에 의한 탄소-탄소 결합의 형성을 포함할 수 있다.
단계 3에서, 6A 의 아미노 질소는 중간체 3A 인 A’B’모이어티로부터 Q2를 치환하여 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 A’-B’-C’ 연결 중간체 7A 를 형성하기 위해 사용된다. 7A 의 니트로 기는 이어서 당업자에게 널리 공지된 철/아세트산 또는 촉매 수소화와 같은 방법을 사용하여 중간체 8A 의 아미노기로 환원된다. 도시된 일반 경우에 완전한 A’-B’-C’-D’ 최종 생성물, 10A 1 Y 1 의 합성은 아민 8A 와 적합한 에노산 유도체 9A 의 아미드 커플링에 의해 완성되고, 상기 식 중, 이탈 그룹 Q4 는 할라이드, 활성화된 에스테르, 산 + 커플링제 또는 당업자에게 공지된 펩티드 커플링을 위해 적합한 다른 활성화된 산 유도체일 수 있다. 본 발명의 다른 화합물은 이의 모두가 당업자에게 널리 공지된 적당한 개시 물질 및 커플링 반응을 사용하여 상이한 A 및 Y 그룹과 함께 유사 공정에 의해 제조된다.
Figure pct00264
반응식 2. [6.5]-이환계 A 그룹 및 에노일 Y-그룹과 함께 도시된 대안적 일반 합성.
반응식 2에서, 대안적 전략의 하나는 반응식 1에서와 같이 유사한 성분을 사용하여 도시된다. 상기 경우에, 도시된 A1 (A’) 성분은 5-연결된 6,5-아자방향족 시스템이다. 제1 단계는 반응식 1에서와 같이 A’ 모이어티 2B 를 이전에 기재된 동일한 유형의 반응에 의해 B’ 아진 1A 에 커플링시켜 3B 인 A’-B’단위체를 형성하는 이전과 동일하다. 2개의 대안적 경로 2A 및 2B는 여기서 이후 또는 A’-B’와의 순서 말기에 커플링될 C’-D’ 단편을 형성하도록 도시되는데, 최적의 화학 반응은 아닐린 및 피리딘에 대해 반응식 1에 요구되는 것 보다 상이해?한다.
반응식 2A에서, 출발 니트로아닐린 4B 는 4A 와 유사하고 단 아민은 적합하게 보호된다. R3 모이어티는 Q3의 치환에 의해 이전과 같이 도입되고 이어서 니트로 기는 비보호된 아민으로 환원시켜 적당한 C’ 단편 6B 를 얻었다. 이것은 이어서 유리된 아민 상에 D’모이어티 9A 로 아실화되고 이미 커플링된 C’D’ 단위체 11B 는 본래의 아민으로부터 보호 기의 제거에 의해 완료된다. 반응식 2B에서, 할로니트로피리딘의 높고 선택적 반응성은 4C 모이어티의 용이한 제조를 가능하게 하고, 상기 식 중, W는 이후 용이하게 아민으로 전환될 수 있는 기이다. 이것은 심지어 R3 이 Q3 의 5A 로의 치환에 의해 도입된 후 피리딘의 5-위치는 친전자체 방향족 치환으로 매우 높게 활성화된다. 비-환원 조건하에서 W의 유리된 아민으로의 대체로 D’ 단위체 9A 에 의한 아실화에 대한 올바른 위치에서 유리된 아민과 함께 니트로아닐린 6C 로서 C’ 단위체를 얻었다. 3-니트로 기의 아민으로의 약한 환원은 최종 커플링을 위해 준비된 형태로 상기 C’-D’ 모이어티 11C의 제조를 완료한다.
많은 경우에 합성의 마지막 단계인 것에서, 3A 상에서 Q2 단편은 단위체 12A 1 Y 1 및 13A 1 Y 1 을 제조하기 위해, 반응식 1에 대해 기재된 바와 같이 A’ B’ 단편을 C’모이어티로 커플링시키기 위해 사용된 동일한 종류의 커플링을 사용하여 11B 또는 11C 상에 유리 아민에 의해 치환된다. 많은 동일한 조건이 여기서 사용될 수 있고, 이는 아크릴아미드 D’ 모이어티가 특히 흔히 여기서 사용되는 아민 치환 반응으로부터 생존하기에 충분히 강하다. 대안적으로, 상기 반응에서 최종 D’ 친전자체에 대한 전구체를 사용할 수 있고 상기 커플링이 완료된 후 최종 친전자체 종을 활성화시킬 수 있다.
중간체
A1. 2-클로로-4-인돌-1-일피리미딘.
DMF (50㎖) 중 인돌 (3.93g, 33.56 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%,1.61g, 40.27 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (5.00g, 33.56 mmol)을 첨가하고, 이후 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (300㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (200㎖ x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (300㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-인돌-1-일피리미딘 (2.00g, 26%)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00265
A2. 2-클로로-4-(3-메틸인돌-1-일)피리미딘
DMF (60㎖) 중 3-메틸인돌 (4.40g, 33.56 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.61g, 40.27 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (5.00g, 33.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, EtOAc (200㎖ x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (200㎖ x 4)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(3-메틸인돌-1-일)피리미딘 (2.90g, 35%)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00266
A3. 2-클로로-4-(3-클로로인돌-1-일)피리미딘
DMF (40㎖) 중 인돌 (4.00g, 34.14 mmol)의 용액에 NCS (4.56g, 34.14 mmol)를 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 15℃에서 교반하고, H2O (200㎖)에 붓고, 여과하고, 그리고 H2O (20㎖)로 세정하였다. 고형물을 건조시켜 3-클로로인돌 (5.00g, 96%)을 얻었다.
Figure pct00267
DMF (40㎖) 중 3-클로로인돌 (3.00g, 19.79 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 950mg, 23.75 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하고, 그리고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 2,4-디클로로피리미딘 (2.95g, 19.79 mmol)을 첨가하고 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (200㎖)에 붓고, 여과시키고, 그리고 H2O (100㎖)로 세정하였다. 고형물을 EtOAc (200㎖)로 세정하였다. 고형물을 건조시켜 2-클로로-4-(3-클로로인돌-1-일)피리미딘 (1.20g, 23%)을 얻었다.
Figure pct00268
A4. 2 - 클로로 -4-(3- 시아노인돌 -1-일)피리미딘
DMF (60㎖) 중 3-시아노인돌 (3.05g, 21.48 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(3-시아노인돌-1-일)피리미딘 (3.20g, 58.5%)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00269
A5. 2-클로로-4-(4-메틸인돌-3-일)피리미딘
에테르 중의 메틸마그네슘 브로마이드 (27.21g, 2.7.21g, 228 mmol)를 N2 하에 0℃에서 교반된 THF (300㎖) 중의 4-메틸인돌 (29.94g, 228.22 mmol)의 용액에 적가하였다. (반응은 발열이며, 내부 온도는 0 - 1 ℃로 유지함) 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그리고 실온까지 가온하도록 하였다. 이후 2,4-디클로로피리미딘 (17.00g, 114.11 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 (발열 없음), 그리고 80℃까지 가열하여 15시간 동안 교반하였다 (LCMS가 70%의 잔여 4-메틸인돌을 나타낼 경우). 반응 용액을 MeOH (500㎖)로 켄칭하고, 용액을 실리카겔 (100g) 상에 사전 흡착시켰다. 미정제 생성물을 (PE/EtOAc 10:1→3:1)로 용리된 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(4-메틸인돌-3-일)피리미딘 (4.00g, 14.4%)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00270
A6. 2-클로로-4-(1N,4-디메틸인돌-3-일)피리미딘.
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-4-(4-메틸인돌-3-일)피리미딘 (3.00g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, MeI (3.53g, 24.9 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2-클로로-4-(1N,4-디메틸인돌-3-일)피리미딘 (3.00g, 94.6%)를 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00271
A7. 2-클로로-4-(4-클로로-1, N-메틸인돌-3-일)피리미딘.
0℃에서 THF (40㎖) 중의 4-클로로인돌 (4.00g, 26.4 mmol)의 혼합물에 NaH (광유 중 60% 760mg, 31.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, MeI (11.80g, 83.1 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100㎖)에 붓고, MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (50㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 4-클로로-1,N-메틸인돌 (4.00g, 91.5% 미정제)를 무색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00272
NBS (8.60g, 48.3 mmol)를 DMF 60㎖) 중의 4-클로로-1,N-메틸인돌 (8.00g, 48.3 mmol)의 용액에 분할하여 첨가하고, N2 하에 0℃에서 교반하였다. 추가의 20분 후에, 반응 용액을 물 (60㎖)에 붓고, 고형물을 진공 여과로 수집하고, 물 (20mL x 4)로 세정하고, 진공에서 건조시켜 3-브로모-4-클로로-1,N-메틸인돌 (8.00g, 67.7%, 미정제)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00273
n-BuLi (1.83g, 28.63 mmol)를 N2 하에 -78℃에서 교반된 THF (70㎖) 중의 3-브로모-4-클로로-1,N-메틸인돌 (7.00g, 28.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 온도에서 2시간 후에, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.33g, 28.6 mmol)을 상기 용액에 첨가하고 추가 2시간 동안 교반하였다. TLC는 화합물 6이 완전히 소비되고 2개의 신규한 스폿이 형성됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (30㎖)로 켄칭하고, EtOAc (30㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염수（100㎖)로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 ((PE / EtOAc 20:1→10:1→5:1)로 용리된 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-클로로-1,N-메틸인돌-3-일) 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.00g, 6.86 mmol, 23.96% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00274
디옥산 (10㎖) 및 H2O (1.0㎖) 중의 2-(4-클로로-1,N-메틸인돌-3-일) 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.50g, 5.14 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (1.53g, 10.29 mmol), K2CO3 (2.13g,15.43 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (420.11mg, 0.514 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30㎖)에 붓고, EtOAc (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수（50㎖)로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 (PE/EtOAc 20:1→10:1)로 용리된 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(4-클로로-1,N-메틸인돌-3-일)피리미딘 (1.40g, 98%)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00275
A8. 2-클로로-4-(3-(카르복시메틸)인돌-1-일)피리미딘.
DMF (70㎖) 중의 메틸 인돌-3-카르복실레이트 (11.76g, 67 mmol)의 용액을 0℃에서 N2 하에 교반된 DMF(40㎖) 중의 NaH 오일 현탁액 (2.68g, 60%, 67.1 mmol)의 슬러리에 적가하였다. 0.5시간 후에, 여전히 0℃에서 DMF (90㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (10.00g, 67.12 mmol)을 적가하였다. 이어서 혼합물을 25℃로 가온시키고 1.5시간 동안 교반하였다. HPLC (5-95)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물　(300㎖)의 첨가에 의하여 켄칭하고, 그리고 이후 EtOAc (2x200mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 3/1)로 정제한 다음 분취-HPLC (HCl)로 정제하여 2-클로로-4-(3-(카르복시메틸)인돌-1-일)피리미딘 (5.00g, 17.38 mmol, 25.89% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
A9. 2-클로로-4-(3-포르밀인돌-1-일)피리미딘
DMF (100㎖) 중의 인돌-3-카브알데하이드 (24.36g, 167.8 mmol)의 용액을, 적가하고 0℃에서 N2 하에 DMF (100㎖) 중의 NaH (60% 오일 현탁액, 6.71g, 167.81 mmol)의 교반된 슬러리에 적가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 DMF (100㎖) 중의 2,4-디클로로피리딘 (25.00g, 167.81 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 25℃로 가온시키고 1.5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.35)는 반응이 완료되었음을 표지하였다. 반응 혼합물을 물　(500㎖)의 첨가에 의하여 켄칭하고, 그리고 이후 EtOAc (2x300mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (100㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 3/1)로 정제한 다음 추가로 분취-HPLC (HCl)로 정제하여 2-클로로-4-(3-포르밀인돌-1-일)피리미딘 (14.00g, 54.33 mmol, 32.38% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
A10. 2-클로로-4-(3-메틸설폰일인돌-1-일)피리미딘
3-메틸티오인돌. DCM (125㎖) 중의 N-클로로석신이미드 (5.7g, 42.7 mmol)의 슬러리를 탈기시키고 N2로 3회 25℃에서 퍼징한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디메틸설파이드 (530mg, 8.54 mmol, 624㎕)를 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 DCM (125㎖) 중의 인돌 (5.0g, 42.7 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 잔류물을 크실렌 (250㎖) 중 용해시키고, 그리고 0.5시간 동안 N2 하에서 150℃에서 교반하였다. LC-MS (5-95)는 인돌이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 여과하였다. 적색 액체로서 여액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
3- 메틸설폰일인돌. 크실렌 중에서 상기 제조된 미정제 3-메틸티오인돌을 0℃에서 교반하고 mCPBA (85%, 17.3g, 85.4 mmol)를 첨가하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 그리고 2시간 동안 교반하였다. 요오드화칼륨-녹말 페이퍼로 시험된, 용액 중 과산화물이 검출되지 않을 때까지, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 Na2SO3 용액 (25㎖)의 첨가에 의하여 켄칭했다. 이후 물 (100㎖)을 혼합물에 첨가하고, 그리고 혼합물을 디클로로메탄 (3x100㎖)을 추출시키고, 유기층을 조합하고, 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 그리고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10/1 내지 5/1)로 용리된 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3-메틸설폰일인돌 (5.1g, 61% (2 단계로))을 흙빛 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00276
2-클로로-4-(3-메틸설폰일인돌-1-일)피리미딘
DMF (70㎖) 중의 3-메틸설폰일인돌 (6.8g, 34.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (60% 오일 현탁액, 1.4g, 34.8 mmol)를 몇 개의 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였고, 이후 2,4-디클로로피리미딘 (5.2g, 34.8 mmol)을 일 부분 중 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 그리고 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 (15㎖) 및 물 (30㎖)로 켄칭하고, EtOAc (3x80㎖)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 물 (2x30㎖), 포화 염수 (30㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10/1 내지 1/1)로 용리된 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(3-메틸설폰일인돌-1-일)피리미딘 (2.80g, 26.1%)을 백색 고형물로 얻었다.
Figure pct00277
A11. 2-클로로-4-(3-하이드록시인돌-1-일)피리미딘
중간체 A11은 본원에 개시된 개시된 절차에 따라 또는 당해 분야에 공지된 통상의 합성 절차에 의해 합성될 수 있다.
A12. 2-클로로-4-(2-하이드록시인돌-1-일)피리미딘
4-(2- 아미노아닐리노 )-4- 클로로피리미딘 . 2,4-디클로로피리미딘 (5.5g, 37 mmol) 및 DIPEA (9.6g, 74 mmol, 13㎖)를 25℃에서 n-부탄올 (160㎖) 중의 1,2-디아미노벤젠 (4.0g, 37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.5)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 수성 HCl (0.1 M, 60㎖)로 20분 동안 교반한 다음, EtOAc (100㎖)를 첨가하고, 상 분리하고 수성 상을 EtOAc (2 x 30㎖)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 포화 염수 (50㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 그리고 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM (50㎖)으로 세정하여 4-(2-아미노아닐리노)-4-클로로피리미딘 (5.30g, 65% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00278
2- 클로로 -4-(2- 하이드록시벤즈이미다졸 -1-일)피리미딘. CDI (5.5g, 34 mmol)을 25℃에서 DMF (60㎖) 중의 4-(2-아미노아닐리노)-4-클로로피리미딘 (5.3g, 24 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 N2 하에 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.58)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물(20㎖) 중 용해시키고, EtOAc (3 x 20㎖)로 추출하고, 그리고 조합된 유기층을 포화 염수 (20㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켜 2-클로로-4-(2-하이드록시벤즈이미다졸-1-일)피리미딘 (1.0g, 16%)을 황백색 고형물로서 얻었다.
A13. 2- 클로로 -4-(7- 메틸인돌 -3-일)피리미딘
DCE (250㎖) 중 4-메틸인돌 (5.0g, 38 mmol)의 용액을 탈기시키고, 그리고 N2 를 3회 퍼징하고, 그리고 0℃까지 냉각시켰다. 에테르 (3 M, 12.7㎖) 중 MeMgBr을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 그리고 이후 2,4-디클로로피리미딘 (8.4g, 56 mmol)을 부분적으로 첨가하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.5)가 반응이 완료되었다는 것을 나타낼 경우, 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 그리고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH (30㎖)를 혼합물에 교반과 함께 첨가하고, 이후 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10/1 내지 1/1)로 용리된 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(7-메틸인돌-3-일)피리미딘 (4g, 43% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00279
A14. 2- 클로로 -4-( 1, N -( t - 부톡시카르보닐 -7- 시아노인돌 -3-일)피리미딘.
1,N -(t- 부톡시카르보닐 )-7- 시아노인돌 . (BOC)2O (3.38g, 15.48 mmol, 1.10 당량)를 0℃에서 교반된 DCM (40㎖) 중의 7-시아노인돌 (2.00g, 14.07 mmol), Et3N (4.27g, 42.21 mmol) 및 DMAP (344mg, 2.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1, Rf = 0.4)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 (50㎖)을 첨가하여 켄칭한 다음, DCM (50㎖)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 추가의 DCM (3 x 30㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수 (50㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 그리고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 40/1) 에 의하여 정제하여 1,N-(t-부톡시카르보닐)-7-시아노인돌 (3.00g, 12.38 mmol, 88% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
3-브로모-1,N-(t-부톡시카르보닐)-7-시아노인돌. NBS (2.42g, 13.62 mmol)을 25℃에서 교반된 DCM (150㎖) 중 1,N-(t-부톡시카르보닐)-7-시아노인돌 (3.0g, 12.38 mmol)의 용액에 첨가하고, 그리고 이후 혼합물을 32시간 동안 환류하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6/1, Rf = 0.35)는 반응이 완료되었음을 표지하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 용매를 제거하고, 그리고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 30/1)에 의하여 정제하여 3-브로모-1,N-(t-부톡시카르보닐)-7-시아노인돌 (3.40g, 85.5% 수율)을 녹색 고형물로서 얻었다.
1,N-(t-부톡시카르보닐)-7-시아노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르-2-일)인돌. 25℃에서 디옥산 (12㎖) 중의 3-브로모-1,N-(t-부톡시카르보닐)-7-시아노인돌 (1.00g, 3.11 mmol) 트리사이클로헥실포스판 (192mg, 0.68 mmol), 아세트산칼륨 (763mg, 7.78 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (947.7mg, 3.73 mmol) 및 Pd2(dba)3 (142.4mg, 0.156 mol)의 용액을 N2로 10분 동안 살포하고 16시간 동안 교반하면서 50℃로 가온시켰다.　LC-MS(5-95)는 반응이 완료되었음을 표지하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)에 의하여 정제하여 1,N-(t-부톡시카르보닐)-7-시아노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르-2-일)인돌 (600mg, 52.4)을 황색 고형물로서 얻었다.
2- 클로로 -4-( 1,N -(t- 부톡시카르보닐 )-7- 시아노인돌 -3-일)피리미딘. N2 하에 디옥산 (30㎖) 및 물 (6㎖) 중의 1,N-(t-부톡시카르보닐)-7-시아노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르-2-일)인돌 (550mg, 1.49 mmol) 2,4-디클로로피리미딘 (222mg, 1.49 mmol), KOAc (292.5mg, 2.98mmol) 및 Pd(dppf) (48.67mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축하여 용매를 제거했다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(1,N-(t-부톡시카르보닐)-7-시아노인돌-3-일)피리미딘 (120mg, 22.7% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00280
A15. 2- 클로로 -4- 인다졸 -1- 일피리미딘 .
0℃에서 무수 DMF (15㎖) 중의 1H-인다졸 15 (590.5mg, 5.0 mmol)의 교반된 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2,4-디클로로피리미딘 (740mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 4시간 동안 교반 후, 혼합물을 물로 켄칭하고 (그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하고), 조합된 유기 추출물을 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 그리고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, Pet/EtOAc 20/1)에 의하여 정제하여 2-클로로-4-인다졸-1-일피리미딘 (250mg, 26%)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00281
A16. 2- 클로로 -4-(2,3- 디하이드로인돌 -1-일)피리미딘
n-BuOH (100.00㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (6.25g, 42 mmol) 2,3-디하이드로인돌 (5.00g, 42mmol, 4.72㎖,) 및 DIPEA (5.42g, 42 mmol, 7.33㎖)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다.　TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1, Rf = 0.45)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축하여 용매를 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 3/1)에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(2,3-디하이드로인돌-1-일)피리미딘 (2.00g, 20.6%)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00282
A17. 2-클로로-4-(3-(디플루오로메틸)인돌-1-일)피리미딘.
3-(디플루오로메틸)인다졸. DCM (4㎖) 중 S-(비스(2-메톡시에틸)아미노)황 트리플루오라이드 (2.6g, 16.6 mmol)를 0℃에서 N2 하에서 교반된 DCM (10㎖) 중 인다졸-3-카브알데하이드 (5.66g, 25.6 mmol, 5.6㎖) 의 용액에 적가하였고, 그리고 용액을 이후 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액 (10㎖)으로 켄칭하고, DCM (10㎖ x 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 진공 중에서 농축시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 3-(디플루오로메틸)인다졸 (430mg, 14.4%)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00283
2- 클로로 -4-(3-( 디플루오로메틸 ) 인다졸 -1-일)피리미딘. DMF (4㎖) 중의 NaH (142.8mg, 3.57 mmol, 60% 순도)의 현탁액에 0℃에서 N2 하에 DMF (3㎖) 중의 3-(디플루오로메틸)인다졸 (600mg, 3.57 mmol)을 적가하였다. 이후 혼합물을, DMF (3mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (532mg, 3.57 mmol)을 적가하기 전에 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 물 (10㎖)로 켄칭하고 EtOAc (10㎖ x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 포화 염수（10㎖ x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC (TFA)로 정제하여 2-클로로-4-(3-(디플루오로메틸)인다졸-1-일)피리미딘 (450mg, 1.6 mmol, 34% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00284
A18. 2-클로로-4-(3-에티닐인돌-1-일)피리미딘
중간체 A18은 본원에 개시된 개시된 절차에 따라 또는 당해 분야에 공지된 통상의 합성 절차에 의해 합성될 수 있다.
A19. 2- 클로로 -4-(2- 메틸인돌 -3-일)피리미딘
MeMgBr (에테르 중 3 M, 2.54㎖, 7.6 mmol)를 DCE (32.㎖) 중 2-메틸인돌 (1.00g, 7.62 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 그리고 30분 동안 교반하였다. 이어서 2,4-디클로로피리미딘 (1.70g, 11.43 mmol)을 일부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하고, 그리고 이후 0℃까지 냉각시켰다. 메탄올 (3㎖)을 적가하고, 그리고 반응 혼합물을 희석 염산 (0.5 M, 20㎖)으로 켄칭하였다. 상들을 분리하고 수성 상을 DCE (2x10㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염수 (20㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 그리고 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 1:5)에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(2-메틸인돌-3-일)피리미딘 (700mg, 37.7% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00285
A20. 2- 클로로 -4-(7- 옥소피롤로[2,3-c]피리드 -3-일)피리미딘
중간체 A20은, 하기 A28 중 기술된 2-클로로-4-(7-메톡시피롤로[2,3-c]피리드-3-일)피리미딘의 가수분해에 의하여 본 분야에 공지된 통상적 합성 절차에 의하여, 또는 본원에 기술된 절차에 따라서 합성될 수 있다.
A21. 2- 클로로 -4-( 1, N -( t - 부톡시카르보닐 ) 인다졸 -3- 일피리미딘 .
1,N-(t-부톡시카르보닐)인다졸. DMAP (62mg, 0.51 mmol) 및 (BOC)2O (6.7g, 30 mmol, 7.0㎖)를 25℃에서 N2 하에 4시간 동안 교반된 MeCN (100㎖) 중의 인다졸 (3.0g, 25 mmol)의 용액에 첨가하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1, Rf = 0.5)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜, EtOAc (50㎖) 및 물 (30㎖) 사이에서 분할된 잔류물을 얻고, 수성 층을 분리하고, 그리고 EtOAc (2 x 30㎖)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 포화 NaHCO3 용액 (50㎖), 염수 (50㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 내지 10/1)로 정제하여 1,N-(t-부톡시카르보닐)인다졸 (4.5g, 81% 수율)을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00286
1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르-2-일)인다졸. [Ir(COD)OMe]2 (152mg, 0.23 mmol), 4,4’-디-t-부틸-2,2’-피리딜 (184mg, 0.69 mmol) 및 비스피나콜레이트디보론(4.1g, 16 mmol)을 MTBE (50㎖) 중의 1,N-(t-부톡시카르보닐)인다졸 (5.0g, 22 mmol)의 용액에 첨가하고, 25℃에서 [Ir(COD)OMe]2 (152mg, 229 μmol), dtbpy (184mg, 687 μmol) 및 B2pin2 (4.1g, 16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. TLC (디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.5)는 반응이 완료되었음을 나타내었다.　반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 미정제 1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르-2-일)인다졸 (7.5g)을 황색 오일로서 얻었다.
2- 클로로 -4-( 1,N -(t- 부톡시카르보닐 ) 인다졸 -3- 일피리미딘 . 25℃에서, 1,4-디옥산 (140㎖) 중 미정제 1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르-2-일)인다졸 (7.0g)　2,4-디클로로피리미딘 (3.0g, 20 mmol), K3PO4 (13g, 61 mmol)　및 PdCl2(dppf) (1.5g, 2.0 mmol)의 용액을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 이후 혼합물을 N2 하에서 14시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과하고, 그리고 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (50/1 내지 30/1)로 용리된 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(1,N-(t-부톡시카르보닐)인다졸-3-일피리미딘 (2.5g, 37% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00287
A22. 7-(카르복시메틸)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌.
500㎖ 4구 플라스크에 2,4-디클로로피리미딘 (15.3g, 100 mmol), AlCl3 (14g, 100 mmol) 및 DME (300㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에 메틸 인돌-7-카르복실레이트 (20g, 110 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 이후 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (300㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (200㎖ ⅹ 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(200㎖ x 3)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 MTBE로 분쇄하였다. 혼합물을 여과시켜, 7-(카르복시메틸)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌을 적색 고형물로서 얻었다 (11g, 34%).
Figure pct00288
A23. 2- 클로로 -4-(3- 설폰일아미도인돌 -1-일)피리미딘.
DCM (100㎖) 중의 2-클로로-4-인돌-1-일피리미딘 (5g, 22 mmol, 1 당량 Prep A1)의 용액에 적가하고 0℃에서 질소 하에 DCM (20㎖) 중의 클로로설폰산 (6.1g, 52 mmol, 2.4 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 완료될 때까지 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, DCM으로 세정하고, 건조시켜 목적하는 설폰산 (8g, 미정제)을 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00289
500㎖ 3구 플라스크에 1-(2-클로로피리미드-4-일)인돌-3-설폰산 (8g, 25. 8 mmol, 1 당량), CHCl3 (160㎖) 및 PCl5 (8.4g, 77.5 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 암모니아 가스로 2시간 동안 살포하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 물 (160㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (80㎖ x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (80㎖ x 3)로 세정하고, 건조시키고, 그리고 농축시켜 클로로-4-(3-설폰일아미도인돌-1-일)피리미딘 (2개 단계에 대하여, 4g, 37%)을 황백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00290
A 24. 에틸 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 -3-카르보닐 레이트 .
DMF (200㎖) 중의 에틸 인다졸-3-카르복실레이트 (19g, 100 mmol)의 용액에 0℃에서 분할하여 NaH (4g, 100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 거품이 나타나지 않을 때까지 교반하였다. 2,4-디클로로피리미딘 (14.9g, 100 mmol)을 분할하여 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후에, 반응물을 포화 NH4Cl (34㎖)로 켄칭하고, 그리고 물 (600㎖)로 희석하였다. 형성된 고형물을 여과로 수집하고, 물 (300㎖ⅹ2)로 세정하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-카르보닐레이트를 갈색 고형물 (12g, 40%)로서 얻었다.
Figure pct00291
A25. 3-( N - t - 부톡시카르보닐아미노메틸 )-1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1H-인돌.
1ℓ 4구 플라스크에 디옥산 (200㎖), THF (100㎖) 및 3-시아노인돌 (30g, 211 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 LiAlH4 (30g, 780 mmol)를 분할하여 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, TLC가 완료되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 0.5시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 주의하여 물 (300㎖)로 0℃에서 켄칭하고, 여과하고, 그리고 여과물을 분리하였다. 수성층을 EA (500㎖ x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 PE/EA로 세정하여 3-아미노메틸인돌 (21g, 70%)을 암적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00292
500㎖ 4구 플라스크에 3-아미노메틸인돌 (21g, 144 mmol), DCM (200㎖), TEA (29g, 288 mmol) 및 DMAP (3.5g, 29 mmol)를 첨가하였다. THF 중의 Boc2O (35.5g, 158 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 물 (100㎖ x 2)로 세정하고, 상에서 건조시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)인돌 (15.9g, 46%)을 얻었다.
Figure pct00293
THF (150㎖) 중 3-(N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)인돌 (15g, 60 mmol)의 혼합물에 THF (20㎖) 중 t-BuOK (8.2g, 72 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, THF (20㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (9g, 60 mmol)의 용액을 적가하였다. 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (50㎖)로 켄칭하고 DCM (200㎖ x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌 (7.2g, 33%)을 얻었다.
Figure pct00294
A26. 3-아미노-1-(2- 클로로피리미드 -4-일) 인다졸 .
DMF (600㎖) 중의 3-아미노인다졸 (40g, 300 mmol)의 용액에 0℃에서 분할하여 NaH (14.44g, 360 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 거품이 나타나지 않을 때까지 교반하였다. 2,4-디클로로피리미딘 (49g, 330 mmol)을 분할하여 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후에, 반응물을 포화 NH4Cl (34㎖)로 켄칭하고, 그리고 물 (1800㎖)로 희석하였다. 형성된 고형물을 여과로 수집하고, 물 (300㎖ ⅹ 2)로 세정하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-1-(2-클로로피리드-4-일)인다졸을 갈색 고형물 (12g, 16%)로서 얻었다.
Figure pct00295
A27. 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3-( N - 메틸아미노 )-3-( N - t - 부톡시카르보닐 )1H-인다졸.
3L 3-구 플라스크에 인다졸-3-카르복실산 (40g, 247 mmol) 및 t-BuOH (800㎖)로 질소 하에 충전하였다. 10분 동안 교반한 후에, TEA (30g, 296 mmol) 및 DPPA (81g, 296 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 5시간 동안 교반했다. 완료 후에, 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(t-부톡시카르보닐아미노)인다졸 (10g, 17%)을 얻었다.
500㎖ 4-구 플라스크에 DMF (150㎖) 및 3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)인다졸 (10g, 43 mmol)을 충전하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, NaH (2.1g, 52.5 mmol)를 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 거품이 생성되지 않을 때까지 교반하였다. 2,4-디클로로피리미딘 (7g, 47.3 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (34㎖)로 켄칭하였고, 그리고 물 (600㎖)로 희석하였다. 침전물을 여과로 수집하고 물 (300㎖ x 2)로 세정했다. 필터 케이크를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1H-인다졸 (2.4g, 16%)을 얻었다.
Figure pct00296
100㎖ 환저 플라스크에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1H-인다졸 (2.4g, 7 mmol) 및 DMF (14㎖)를 충전하였다. 0℃로 냉각시킨 후, NaH (0.28g, 7 mmol)를 주의하여 첨가하고, 그리고 MeI (0.98g, 7 mmol)을 적가하기 전에 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고 완료될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50㎖)에 붓고, EA (50㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-메틸아미노)-3-(N-t-부톡시카르보닐)1H-인다졸 (1.2g, 48%)을 얻었다.
Figure pct00297
A28. 2- 클로로 -4-(7- 메톡시피롤로[2,3-c]피리드 -3-일)피리미딘.
THF (1.5ℓ) 중의 2-클로로-3-니트로피리딘 (50g, 315 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 946.14㎖, 3.00 당량)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 25℃까지 가온하도록 두고, 그리고 14시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, Rf = 0.25)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 NH4Cl (400㎖)로 켄칭하고, EtOAc (500㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1:1)로 정제하여 7-클로로피롤로[2,3-c]피리딘 (18g, 118 mmol, 37% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00298
단계 2: 7-클로로피롤로[2,3-c]피리딘 (1g, 6.5 mmol, 1.0 당량) 및 NaOMe (4.2 M, 10㎖, 6.4 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에서 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 18개 소형 배치(batch)를 수행하고 작업을 위해 조합하였다. 조합된 혼합물을 포화 NH4Cl (aq.) (30㎖)로 희석하고, 그리고 EtOAc (100㎖ x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하고, 그리고 분취-HPLC (칼럼: Phenomenex luna C18 250*80mm*10 μM; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 0%-15%, 20분)로 정제하여, 7-메톡시피롤로[2,3-c]피리딘 (8g, 54 mmol, 46% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. 약 5g의 개시 물질을 회수하였다.
Figure pct00299
단계 3: THF (160㎖) 중의 7-메톡시피롤로[2,3-c]피리딘 (8.0g, 54 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (4.32g, 108 mmol, 60% 순도, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TIPSCl (15.6g, 81 mmol, 17.4㎖, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, Rf = 0.2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (500㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (400㎖ x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축시키고, 그리고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1)에 의하여 정제하여, 7-메톡시-1,N-(트리이소프로필실릴)피롤로[2,3-c]피리딘 (16g, 52.6 mmol, 97% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00300
단계 4: MTBE (440㎖) 중의 7-메톡시-1,N-(트리이소프로필실릴)피롤로[2,3-c]피리딘 (22g, 72.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 25℃에서 (1Z,5Z)-사이클로옥타-1,5-디엔;2,4-디메틸-BLAH바이사이클로[1.1.0]부탄 (CAS:12148-71-9) (4789mg, 723 μmol, 0.01 당량), Pin2B2 (18.4g, 72.3 mmol, 1.0 당량) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (CAS:69641-93-6) (582mg, 2.17 mmol, 0.03 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 그리고 N2로 3회 퍼징하고, 그리고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1, Rf = 0.5)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 10:1)에 의하여 정제하여, 2-(7-메톡시-1,N-(트리이소프로필실릴)피롤로[2,3-c]피리드-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (20g, 46.5 mmol, 64% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00301
단계 5: MeCN (150㎖) 및 H2O (7.5㎖) 중의 2-(7-메톡시-1,N-(트리이소프로필실릴)피롤로[2,3-c]피리드-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (10g, 23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 25℃에서 2 (3.46g, 23 mmol, 1.0 당량), Na2CO3 (4.92g, 46.5 mmol, 2.0 당량) 및 4-디-tert-부틸포스파닐-N, N-디메틸-아닐린;디클로로팔라듐 (CAS:887919-35-9) (822mg, 1.16 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 그리고 N2로 3회 퍼징하고, 그리고 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (100㎖)로 켄칭하고 EtOAc (300㎖ x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 농축시켜 하기에 의하여 정제된 잔류물을 수득하여: 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1 내지 1:1), 2-클로로-4-(7-메톡시피롤로[2,3-c]피리드-3-일)피리미딘 (2.5g, 9.6 mmol, 41% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00302
A29. 2,5- 디클로로 -4-(5-( 카르복시메틸 ) 피리드 -3-일)피리미딘.
DMF (100㎖) 중의 메틸 5-브로모니코티네이트 (10g, 46.3 mmol)의 용액에 B2Pin2 (17.6g, 69.4 mmol), KOAc (9.1g, 92.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.69g, 2.3 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. LC-MS는 화합물 57이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 4/1)로 정제하여 2-(5-(카르복시메틸)피리딘-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (8.0g, 66% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00303
디옥산 (80㎖) 중의 2-(5-(카르복시메틸)피리딘-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (8.0g, 30.4 mmol)의 용액에 20℃에서 2,4,5-트리클로로피리미딘 (5.58g, 30.4 mmol), K3PO4 (19.4g, 91.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.11g, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1, Rf = 0.3)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1 내지 10/1)로 정제하여 2,5-디클로로-4-(5-(카르복시메틸)피리드-3-일)피리미딘 (2.7g, 31% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00304
A30. 2,5- 디클로로 -4-(6-( N - 메틸 - N -( t - 부톡시카르보닐 )아미노) 피리드 -3-일)피리미딘. NaHMDS (1 M, 12㎖)를 0℃에서 N2 하에 THF (20㎖) 중의 5-브로모-2-(N-메틸아미노)피리딘 (2.0g, 10.7 mmol) 및 (BOC)2O (2.8g, 12.8 mmol, 3.0㎖)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 수득된 혼합물을 20℃로 가온하고 13시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)는 미량의 화합물 64 및 보다 낮은 극성을 갖는 주요 신규한 스폿을 나타냈다. 반응물을 포화 NaHCO3 (30㎖)로 켄칭하였고, 그리고 EtOAc (50㎖ x 2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수 (30㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 5-브로모-2-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)피리딘 (2.8g, 91% 수율)을 연황색 액체로서 얻었다.
Figure pct00305
DMSO (20㎖) 중 5-브로모-2-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)피리딘 (2.8g, 9.8 mmol)의 용액에 B2Pin2 (3.71g, 14.6 mmol), KOAc (2.87g, 29.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (398mg, 488 μmol)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1, Rf = 0.6)로 완료하였다. 목적하는 MS는 LCMS로 검출되었다. 혼합물을 20℃으로 냉각시키고, 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 2-(2-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)피리드-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.3g, 미정제)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00306
디옥산 (20㎖) 및 H2O (2㎖) 중의 2-(2-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)피리드-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.8g, 5.4 mmol)의 용액에 20℃에서 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.48g, 8.1 mmol), K3PO4 (3.43g, 16.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (197mg, 270 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 중 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1, Rf = 0.6)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 2,5-시클로로(cichloro)-4-(6-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)피리드-3-일)피리미딘을 연황색 고형물로서 얻었다. (920mg, 48% 수율).
Figure pct00307
A31. 2,5- 디클로로 -4-(6-( N,N -디메틸아미노) 피리드 -3-일)피리미딘.
디옥산 (10㎖) 중의 5-브로모-2-(NN-디메틸아미노)피리딘 (8.5g, 42.3 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (12.9g, 50.7 mmol)의 용액에 25℃에서 N2 하에 KOAc (8.3g, 84.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.55g, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고 12시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 여과하고 농축하여 잔류물을 얻고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 3/1)로 정제하여 2-(2-(N,N-디메틸아미노)피리드-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (8g, 32.2 mmol, 76% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00308
디옥산 (80㎖) 및 H2O (20㎖) 중 2-(2-(N,N-디메틸아미노)피리드-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (8g, 32.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (7.1g, 38.7 mmol)의 용액에 25℃에서 N2 하에 Na2CO3 (10.3g, 96.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.2g, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고 12시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Phenomenex luna C18 250*80mm*10 μM; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 10%-40%, 20분)에 의하여 정제된 잔류물을 얻었다. 2,5-디클로로-4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리드-3-일)피리미딘 (3.5g, 13 mmol, 40% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00309
A32. 2- 클로로 -4-(5-아세틸-6-(N- 메틸아미노 ) 피리드 -3-일)피리미딘.
MeOH (200㎖) 중의 5-브로모-2-클로로니코틴산 (50g, 211 mmol)의 용액에 25℃에서 H2SO4 (20.7g, 211.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 그리고 12시간 동안 교반하였다.　LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 pH = 7-8까지 Na2CO3 로 중화시키고, 그리고 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (300㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 감압 하에 농축시키고 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (45g, 180 mmol, 85% 수율)를 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00310
메틸아민 (2 M, 79.85㎖) 중의 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (8g, 31.9 mmol)의 용액을 25℃에서 고압증기멸균기에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 3개 반응물을 수행하고 조합하였다. 조합된 혼합물을 여과하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 100:1 내지 10:1)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 메틸 5-브로모-2-(N-메틸아미노)니코티네이트 (12g, 49 mmol, 51% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
THF (50㎖) 중의 메틸 5-브로모-2-(N-메틸아미노)니코티네이트 (10g, 40.8 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카보네이트 (10.7g, 48.9 mmol)의 용액에 0℃에서 NaHMDS (1 M, 44.89㎖)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 25℃에서 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (500㎖)로 희석하고 EtOAc (500㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트=50:1 내지 10:1)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 메틸 5-브로모-2-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)니코티네이트 (13g, 37.7 mmol, 92% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00311
H2O (80㎖) 및 THF (80㎖) 중 메틸 5-브로모-2-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)니코티네이트 (15g, 43.5 mmol)의 용액에 25℃에서 LiOH.H2O (5.5g, 130 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 H2O (200㎖)로 희석하고 EtOAc (200㎖ x 10)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 감압 하에 농축하여 5-브로모-2-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)니코틴산 (10g, 30.2 mmol, 70% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00312
DMF (90㎖) 중의 N-메톡시메틸아민 (3.98g, 40.8 mmol, HCl)의 용액에 DIEA (10.5g, 81.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)니코틴산 (9g, 27.2 mmol) 및 HATU (15.5g, 40.8 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (400㎖)로 희석하고 EtOAc (300mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트=50:1 내지 5:1)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. O-메틸-N-메틸 5-브로모-2-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)니코틴산 하이드록사메이트 (8g, 21.4 mmol, 79% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00313
THF (80㎖) 중 O-메틸-N-메틸 5-브로모-2-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)니코틴산 하이드록사메이트 (8g, 21.4 mmol)의 용액에 MeMgBr (3 M, 21.㎖)을 N2 하에서 0℃에서 서서히 첨가하였다.　혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 시트르산을 혼합물에 첨가하고 pH를 5-6로 조정하였다. 수득된 혼합물을 H2O (150㎖)로 희석하고 EtOAc (150㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 감압 하에 농축하여 3-아세틸-5-브로모-2-(N-메틸아미노)피리딘 (4g, 17.5 mmol, 82% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00314
디옥산 (15㎖) 중의 3-아세틸-5-브로모-2-(N-메틸아미노)피리딘 (4g, 17.5 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (5.32g, 20.9 mmol)의 용액에 25℃에서 N2 하에 KOAc (3.43g, 34.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (639mg, 873 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트=50:1 내지 3:1)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 2-(3-아세틸-5-브로모-2-(N-메틸아미노)피리드-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4g, 14.5 mmol, 83% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00315
디옥산 (40㎖) 및 H2O (8㎖) 중 2-(3-아세틸-5-브로모-2-(N-메틸아미노)피리드-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4g, 14.5 mmol) 및　2,4-디클로로피리미딘 (2.37g, 15.9 mmol)의 용액에 25℃에서 N2 하에 Na2CO3 (3.07g, 28.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (530mg, 724 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 여과하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트=100:1 내지 1:1)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 2-클로로-4-(5-아세틸-6-(N-메틸아미노)피리드-3-일)피리미딘 (3g, 11.4 mmol, 79% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00316
A33. 2- 클로로 -4-(5-( 카르복시메틸 )-6-(N- 메틸아미노 ) 피리드 -3-일)피리미딘.
디옥산 (100㎖) 중 메틸 5-브로모-2-(N-메틸아미노)니코티네이트 (10g, 40.8 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (12.4g, 48.9 mmol)의 용액에 25℃에서 N2 하에 KOAc (8g, 81.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.49g, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트=50:1 내지 3:1)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 2-(5-(카르복시메틸)-6-(N-메틸아미노)피리드-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (8g, 27.4 mmol, 67% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00317
디옥산 (50㎖) 및 H2O (10㎖) 중 2-(5-(카르복시메틸)-6-(N-메틸아미노)피리드-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (7g, 23.9 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (4.28g, 28.8 mmol)의 용액에 25℃에서 N2 하에 Na2CO3 (7.62g, 71.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (877mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트=50:1 내지 5:1)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 2-클로로-4-(5-(카르복시메틸)-6-(N-메틸아미노)피리드-3-일)피리미딘 (2g, 7.18 mmol, 30% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00318
A34. 2-클로로-4-(3-(카르복시메틸)사이클로펜타[c]피라졸-1-일)피리미딘.
MeOH (80㎖) 중 사이클로펜타[c]피라졸-3-카르복실산 (8.00g, 52.6 mmol)의 용액에 25℃에서 H2SO4 (5.16g, 52.6 mmol, 2.80㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃까지 가열하고, 그리고 18시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 표지하였다. 반응물을 0℃에서 NaHCO3 (60㎖)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 수성 상을 EtOAc (50㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염수 (50㎖ x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 메틸 사이클로펜타[c]피라졸-3-카르복실레이트 (6.00g, 36.1 mmol, 69% 수율)를 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00319
DMF (50㎖) 중의 메틸 사이클로펜타[c]피라졸-3-카르복실레이트 (5.00g, 30.1 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (1.81g, 45.1 mmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 2,4-디클로로피리미딘 (5.38g, 36.1 mmol)을 첨가하기 전에, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 표지하였다. 반응물을 0℃에서 H2O (100㎖)로 켄칭하고 EtOAc (50mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100㎖ x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트10/1= 2/1)에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(3-(카르복시메틸)사이클로펜타[c]피라졸-1-일)피리미딘 (7.00g, 25.1 mmol, 83% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00320
A35. 2-클로로-4-(3-카르복시메틸)인돌-1-일)피리미딘.
DMF (100㎖) 중의 NaH (1.14g, 28.5 mmol, 60% 순도)의 현탁액에 0℃에서 N2 하에 메틸 인돌-3-카르복실레이트 (5g, 28.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을, DMF (50㎖) 중 2,4-디클로로피리미딘 (4.25g, 28.5 mmol)을 첨가하기 전에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반했다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1, Rf = 0.16)는 개시 물질이 완전히 소비되고 2개의 신규한 스폿이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (10㎖)로 0℃에서 켄칭하고, EtOAc (50㎖ x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트=100/1 내지 10:1)에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(3-카르복시메틸)인돌-1-일)피리미딘 (3g, 10.4 mmol, 37% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00321
Figure pct00322
A36. 2- 클로로 -4-(3-아세틸인돌-1-일)피리미딘
DMF (50㎖) 중의 NaH (1.26g, 31.4 mmol, 60% 순도)의 현탁액에 0℃에서 N2 하에 3-아세틸인돌 (5g, 31.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을, DMF (20㎖) 중 2,4-디클로로피리미딘 (4.68g, 31.4 mmol)을 첨가하기 전에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반했다. LC-MS는 화합물 105가 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 2개의 신규 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (50㎖)로 켄칭하고 EtOAc (30㎖ x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트=80/1 내지 10:1)에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(3-아세틸인돌-1-일)피리미딘 (2g, 7.36 mmol, 23% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00323
A37. 메틸 3- 클로로 -5-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1-(N- 메틸 )-(1H-인돌-7- 카르복실레이트 .
DCM (400㎖) 중의 인돌린 (40g, 336mmol, 37.7㎖) 및 TEA (3.4g, 33.6 mmol, 4.65㎖)의 용액에 0℃에서 (BOC)2O (91.6g, 420 mmol, 96.4㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안, 이후 20℃에서 13시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1, Rf = 0.8)는 화합물 109가 완전히 소비되고 더 낮은 극성을 갖는 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 1N 시트르산 (120㎖), 포화 NaHCO3 (120㎖) 및 염수 (120㎖)로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 80/1 내지 10:1)에 의하여 정제하여 1,N-(t-부톡시카르보닐)인돌린 (50g, 68% 수율)을 얻었다.
Figure pct00324
THF (600㎖) 중의 1,N-(t-부톡시카르보닐)인돌린 (50g, 228 mmol) 및 2급-B㎕i (1.3 M, 351㎖)의 용액에 -78℃에서 TMEDA (58.3g, 502 mmol, 75.7㎖)를 적가하였다. 메틸 카르보노클로리데이트 (52.8g, 559 mmol, 43.3㎖)를 첨가하기 전에, 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 20℃로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 ~10%의 개시 물질 및 목적하는 MS를 갖는 하나의 신규한 피크를 나타내었다. 반응물을 물 (500㎖)로 켄칭하고 EtOAc (300mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 100/1 내지 5:1)에 의하여 정제하여 메틸 1,N-(t-부톡시카르보닐)인돌린-7-카르복실레이트 (23.5g, 37% 수율)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00325
DCM (300㎖) 중의 메틸 1,N-(t-부톡시카르보닐)인돌린-7-카르복실레이트 (23.5g, 84.7 mmol)의 용액에 NBS (15.1g, 84.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반했다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1, Rf = 0.5)는 개시 물질이 완전히 소비되고 더 낮은 극성을 갖는 주요 신규 스폿이 검출되었음을 표지하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 로 pH = 8까지 조정하였다. 유기상을 분리하고, 그리고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5:1)에 의하여 정제하여 메틸 5-브로모-1,N-(t-부톡시카르보닐)인돌린-7-카르복실레이트 (28.5g, 94% 수율)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00326
TFA (15㎖) 중의 메틸 5-브로모-1,N-(t-부톡시카르보닐)인돌린-7-카르복실레이트 (19.5g, 54.7 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1, Rf = 0.35)는 개시 물질이 완전히 소비되고 더 낮은 극성을 갖는 주요 신규 스폿이 검출되었음을 표지하였다. 반응물을 DCM (100㎖)으로 희석하고 포화 NaHCO3 를 사용하여 pH=9로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 감압 하에 농축시키고 화합물 메틸 5-브로모인돌린-7-카르복실레이트 (13.5g, 96% 수율)를 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00327
DCM (160㎖) 중의 메틸 5-브로모인돌린-7-카르복실레이트 (13.5g, 52.7 mmol)의 용액에 MnO2 (45.8g, 527 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반했다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1, Rf = 0.3)는 개시 물질이 완전히 소비되고 더 높은 극성을 갖는 주요 신규 스폿이 검출되었음을 표지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 5-브로모인돌-7-카르복실레이트 (11g, 82% 수율)를 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00328
DMF (100㎖) 중 메틸 5-브로모인돌-7-카르복실레이트 (4.5g, 17.7 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (1.06g, 26.6 mmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반했다. 아이오도메탄 (4g, 28.2 mmol, 1.75㎖)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1, Rf = 0.35)는 개시 물질이 완전히 소비되고 더 낮은 극성을 갖는 주요 신규 스폿이 검출되었음을 표지하였다. 반응 혼합물을 물 (100㎖)로 희석하고 EtOAc (100㎖ x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 진공 중에서 농축시켜 메틸 5-브로모-1,N-메틸인돌-7-카르복실레이트 (1.5g, 32% 수율)를 갈색 액체로서 얻었다.
Figure pct00329
DCM (15㎖) 중의 메틸 5-브로모-1,N-메틸인돌-7-카르복실레이트 (1.5g, 5.59 mmol)의 용액에 NCS (970mg, 7.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반했다. TLC (에트롤륨(etroleμM) 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1, Rf = 0.3)는 개시 물질이 완전히 소비되고 더 높은 극성을 갖는 주요 신규 스폿이 검출되었음을 표지하였다. 반응물을 물 (20㎖)로 켄칭하고 DCM (10㎖ x 2)로 추출했다. 조합한 유기상을 감압 하에 농축시켜 메틸 5-브로모-3-클로로-1,N-메틸인돌-7-카르복실레이트 (1.6g, 95% 수율)를 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00330
디옥산 (30㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-클로로-1,N-메틸인돌-7-카르복실레이트 (1.55g, 5.12 mmol)의 용액에 Pin2B2 (2.6g, 10.2 mmol), KOAc (1g, 10.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (375mg, 512 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 신규 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (30㎖)로 켄칭하고 EtOAc (20㎖ x 2)로 추출했다. 유기상을 조합하고 감압 하에 농축시켜 2-(7-(카르복시메틸)-3-클로로-1,N-메틸인돌-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.5g, 84% 수율) 갈색 고형물로서 얻고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00331
디옥산 (30㎖) 및 H2O (6㎖) 중 2-(7-(카르복시메틸)-3-클로로-1,N-메틸인돌-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.5g, 4.29 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (639mg, 4.29 mmol)의 혼합물에 Na2CO3 (909mg, 8.58 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (301mg, 429 μmol)를 25℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1, Rf = 0.3)는 개시 물질이 완전히 소비되고 더 높은 극성을 갖는 일 신규 스폿이 검출되었음을 표지하였다. 반응물을 물 (50㎖)로 희석하고 EtOAc (30㎖ x 3)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 그리고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 100/1 내지 10:1)에 의하여 정제하여 메틸 3-클로로-5-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(N-메틸)-(1H-인돌-7-카르복실레이트 (1.14g, 79% 수율)을 오렌지색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00332
A38. 2-클로로-4-(1, N -메틸-7-메톡시피롤로[2,3-c]피리드-4-일)피리미딘.
THF (1.40ℓ) 중의 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (50g, 210 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 브로모(비닐)마그네슘 (1 M, 842㎖)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안, 이후 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을　수성 NH4Cl (500㎖)에 붓고, 그리고 에틸 아세테이트 (300㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 (500㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 50/1 내지 1/1)로 정제하여 4-브로모-7-클로로[피롤로[2,3-c]피리딘을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00333
20㎖ 마이크로웨이브 바이알에 4-브로모-7-클로로[피롤로[2,3-c]피리딘 (1.5g, 6.48 mmol) 및 NaOMe (15㎖)를 충전하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (40㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수 (20㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 4-브로모-7-메톡시[피롤로[2,3-c]피리딘 (6.0g, 미정제)을 얻었다. 　
Figure pct00334
EtOH (50㎖) 및 H2O (5㎖) 중의 4-브로모-7-메톡시[피롤로[2,3-c]피리딘 (5.0g, 22 mmol)의 혼합물에 CH3I (3.13g, 22 mmol, 1.37㎖) 및 NaOH (1.76g, 44 mmol)를 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3/ 1, Rf = 0.4)는 개시 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 용액을 6 M HCI를 사용하여 pH = 7로 산성화하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (15㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트, 50/1 내지 20/1)로 정제하여 4-브로모-7-메톡시-1,N-메틸[피롤로[2,3-c]피리딘 (4g, 16.59 mmol, 75% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00335
디옥산 (12㎖) 중의 4-브로모-7-메톡시-1,N-메틸[피롤로[2,3-c]피리딘 (1.2g, 4.98 mmol), Pin2B2 (1.90g, 7.47 mmol) 및 KOAc (1.47g, 14.93 mmol)의 혼합물에 PdCl2 (dppf) (203mg, 249 μmol)를 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하고, 이후 100℃까지 가열하고, 그리고 14시간 동안 교반하였다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (15㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(7㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (3㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 (2-(7-메톡시-1,N-메틸[피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0g, 미정제)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00336
MeCN (2㎖) 및 H2O (200㎕) 중의 (2-(7-메톡시-1,N-메틸[피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.2g, 4.16 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (931mg, 6.25 mmol)의 혼합물에 Na2CO3 (883mg, 8.33 mmol) 및 4-디-tert-부틸포스파닐-N,N-디메틸-아닐린;디클로로팔라듐 (147mg, 208 μmol, 147㎕)을 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하고, 이후 100℃까지 가열하고, 그리고 10시간 동안 교반하였다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (10㎖)로 켄칭하고, 여과하고 농축시켜 2-클로로-4-(1,N-메틸-7-메톡시피롤로[2,3-c]피리드-4-일)피리미딘 (1.0g, 3.64 mmol, 88% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00337
A39. 2-클로로-4-(6-(카르복시메틸)-1,N-메틸인돌-4-일)피리미딘.
DMF (30㎖) 중의 메틸 4-브로모인돌-6-카르복실레이트 (3g, 11.8 mmol) 및 NaH (945mg, 23.6 mmol, 60% 순도)의 혼합물에 MeI (3.35g, 23.6mmol, 1.47㎖) 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃까지 가온하고, 그리고 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1, Rf=0.4)는 개시 물질이 완전히 소비되었고 하나의 신규한 스폿이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (100㎖)로 켄칭하고 MTBE (100㎖ x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (80㎖ x 2) 및 염수 (80㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 감압 하에 농축시켜 메틸 4-브로모-1,N-메틸인돌-6-카르복실레이트 (3.34g, 미정제)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00338
Pd(dppf)Cl2 (278mg, 340μmol), KOAc (3.34g, 34.02 mmol) 및 Pin2B2 (2.88g, 11.3 mmol)를 사전-혼합하고 질소로 씻어내었다. 디옥산 (150㎖) 중의 4-브로모-1,N-메틸인돌-6-카르복실레이트 (3.04g, 11.34 mmol, 1.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 그리고 18시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1, Rf=0.5)는 개시 물질이 완전히 소비되었고 하나의 신규한 스폿이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O (150㎖)로 붓고, 그리고 EtOAc (200mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 (100㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 10/1)로 정제하여 2-(6-카르복시메틸)1,N-메틸인돌-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.71g, 76% 수율)을　회색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00339
H2O (1㎖) 및 디옥산 (5㎖) 중의 2-(6-카르복시메틸)1,N-메틸인돌-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.71g, 76% 수율) (1.9g, 6.03 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (898mg, 6.03 mmol)의 혼합물에 Na2CO3 (1.28g, 12.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (148mg, 181 μmol)를 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고, 그리고 16시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1, Rf=0.3)는 개시 물질이 완전히 소비되었고 하나의 신규한 스폿이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 H2O (80㎖)로 켄칭하고 EtOAc (160mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (80mL x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트=15/1 내지 8/1)에 의하여 정제된 잔류물을 얻었고, 2-클로로-4-(6-(카르복시메틸)-1,N-메틸인돌-4-일)피리미딘 (1.4g, 77% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00340
A40. 2- 클로로 -(4-3-( 디플루오로메틸 ) 인다졸 -1-일)피리미딘.
DCM (10mL) 중의 인다졸-3-카브알데하이드 (5.66g, 25.6 mmol, 5.6mL)의 혼합물에 DCM (4㎖) 중의 화합물 1A (2.6g, 17.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 NaHCO3 (10㎖)로 켄칭하였고, 그리고 DCM (10㎖ x 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 감압 하에서 농축시켜 분취-HPLC (산)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었고, 3-(디플루오로메틸)인다졸 (430mg, 2.56 mmol, 14.4% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00341
DMF (4mL) 중 3-(디플루오로메틸)인다졸 (600mg, 3.57 mmol)의 용액을 0℃에서 N2 하에서 DMF 중 NaH (142.8mg, 3.57 mmol, 60% 순도)의 현탁제에 적가하였다. 혼합물을, DMF (3mL) 중 화합물 2 (532mg, 3.57 mmol)를 적가하기 전에, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (10㎖)로 켄칭하고 EtOAc (10㎖ x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 염수（10㎖ x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC (TFA)로 정제하여 2-클로로-(4-3-(디플루오로메틸)인다졸-1-일)피리미딘 (450mg, 1.6 mmol, 34% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00342
A41. 7-(N-메틸카르복사미도)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌.
DMF (40㎖) 중의 NaH (2.68g, 67.1 mmol, 60% 순도)의 현탁액에 0℃에서 N2 하에 DMF (70㎖) 중 메틸 인돌-3-카르복실레이트 (11.8g, 67.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후에, DMF (90㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (10g, 67.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온시키고 1.5시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응의 완료를 나타내었다. 반응물을 H2O (300㎖)로 켄칭하고 EA (200mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 3/1)에 이어서 분취-HPLC (TFA)로 정제하여 7-(N-메틸카르복사미도)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌 (5g, 17.4 mmol, 26% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00343
A42. 2-클로로-4-(1,N-(메톡시메틸)5-메틸-2-옥소피리드-3-일)피리미딘.
DCM (170㎖) 중의 3-브로모-5-메틸피리드-2-온 (16.8g, 89.2 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 DIEA (17.3g, 134 mmol, 1.50 당량)를 첨가하고 이어서 MOMCl (13.5g, 168 mmol, 1.88 당량)를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반했다. LCMS는 몇 개의 신규한 피크를 갖는 ~10%의 개시 물질 및 ~90%의 목적 화합물을 나타내었다. 반응물을 H2O (200㎖)로 켄칭하고 DCM (170㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O (200㎖ x 3)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트=20/1 내지 0:1)에 의하여 정제된 잔류물을 얻고, 3-브로모-1,N-(메톡시메틸)5-메틸-2-옥소피리딘 (10.4g, 45% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00344
1,4-디옥산 (10㎖) 중 3-브로모-1,N-(메톡시메틸)5-메틸-2-옥소피리딘 (2.0g, 8.62 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5 테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.6g, 10.3 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2 (315.30mg, 430.90 μmol, 0.05 당량) 및 KOAc (1.69g, 17.2 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 N2 분위기 하에서 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 몇 개의 신규한 피크를 갖는 10%의 화합물 152 및 80%의 목적 화합물을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(1,N-(메톡시메틸)5-메틸-2-옥소피리드-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.00g, 미정제)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00345
1,4-디옥산 (15㎖) 및 H2O (1.50㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (1.50g, 5.37 mmol), 2-(1,N-(메톡시메틸)5-메틸-2-옥소피리드-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (801mg, 5.37 mmol), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (219mg, 269 μmol) 및 Na2CO3 (1.14g, 10.7 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고, 그리고 3시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. LC-MS는 2,4-디클로로피리미딘이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 몇 개의 신규한 피크가 관찰되었고, 목적 화합물의 ~80%가 검출되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 여과하고 농축하여 잔류물을 얻고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 0:1)로 정제하여 2-클로로-4-(1,N-(메톡시메틸)5-메틸-2-옥소피리드-3-일)피리미딘 (1.40g, 5.27 mmol, 98% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00346
A43. 2,5- 디클로로 -4-(2-( 메톡시메톡시 )3- 메틸 - 피리드 -5-일)피리미딘.
DCM (240㎖) 중의 5-브로모-3-메틸피리드-2-온 (24.0g, 128 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 DIEA (24.8g, 191 mmol, 33.5㎖, 1.50 당량)를 첨가하였다. MOMCl (12.3g, 1538 mmol, 1.20 당량)를 적가하고 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트=5:1)는 개시 물질 (Rf=0.1)이 완전히 소비되었고 2개의 신규 스폿이 형성되었음을 표지하였다. 반응 용액을 물 (200㎖ x 3)로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 5:1)로 정제하여 5-브로모-(2-메톡시메톡시)-3-메틸피리딘 (12.0g, 41% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00347
디옥산 (200㎖) 중의 5-브로모-(2-메톡시메톡시)-3-메틸피리딘 (16g, 69 mmol)의 용액에 B2Pin2 (26.3g, 103 mmol), KOAc (20.3g, 207 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.52g, 3.45 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1, Rf = 0.6)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하고 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 2-(2-메톡시메톡시)-3-메틸피리드-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (15g, 78% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00348
디옥산 (70㎖) 및 H2O (7.0㎖) 중의 2-(2-메톡시메톡시)-3-메틸피리드-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (7.20g, 25.8 mmol, 1.00 당량)의 용액에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (7.10g, 38.7 mmol, 1.50 당량) 및 Na2CO3 (5.47g, 51.6 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, N2로 수차례 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2.11g, 2.58 mmol, 0.10 당량)를 첨가하고 혼합물을 N2로 수차례 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 그리고 4시간 동안 N2 하에서 교반하였다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 그리고 여과물을 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트=1/0 내지 5:1)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 2-클로로-4-(1,N-(메톡시메틸)5-메틸-2-옥소피리드-3-일)피리미딘. (4.0g, 52% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00349
A44. 2- 클로로 -4-(7-( 카르복사미도 )인돌-3-일)피리미딘.
4구 플라스크에 2-클로로-4(7-(카르복시메틸)인돌-3-일)피리미딘 (9g, 31 mmol, 1 당량), 물 (90㎖) 및 THF (90㎖)에 이어서 LiOH.H2O (3.69g, 155 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 MTBE（100㎖ x 3)로 세정하고 수성층을 1 M HCl을 사용하여 pH= 1-2로 조정하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 물 (20㎖ x 3) 로 세정하고 건조시켜 2-클로로-4-(7-(카르복시)인돌-3-일)피리미딘 (7g, 82%)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00350
DMF (20㎖) 중의 2-클로로-4-(7-(카르복시)인돌-3-일)피리미딘 (2g, 7.3 mmol, 1 당량)의 용액에 2M MeNH2/THF (4㎖, 8 mmol, 1.1 당량), HATU (4.16g, 10.9 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (2.36g, 18.3 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (40㎖)에 붓고, EA (100㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100㎖ x 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 MTBE/MeOH (20:1)로 세정하여 2-클로로-4(7-(카르복사미도)인돌-3-일)피리미딘 (800mg, 40%)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00351
A.45 2-클로로-4-(6-(N-메틸아미노)-1,N-메틸인돌-4-일)피리미딘.
농축 H2SO4 (30㎖) 중의 2,4-디니트로톨루엔 (9.1g,50 mmol,1.0 당량)의 혼합물을 완전히 용해될 때까지 60℃로 가열한 다음, NBS (10.7g, 60 mmol, 1.2 당량)를 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 빙수 (150g)에 붓고, 15분 동안 교반하고, 그리고 에테르 (250㎖)로 추출하였다. 유기층을 나트륨 티오설페이트 (200㎖) 및 수성 NaHCO3 (100㎖ x 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-브로모-2,4-디니트로톨루엔 (13g, 미정제)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
DMF (40㎖) 중의 6-브로모-2,4-디니트로톨루엔 (13g，50 mmol，1.0 당량의 용액에 DMF-DMA (7.1g, 60 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (120㎖)에 붓고, EA (100㎖ x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100㎖ x 2) 및 염수 (100㎖ x 2)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 2-(디메틸아미노)-1-(6-브로모-2,4-디니트로페닐)에텐 (11g, 미정제)을 수득하여 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00352
Figure pct00353
MeOH (100㎖) 중의 2-(디메틸아미노)-1-(6-브로모-2,4-디니트로페닐)에텐 (10.5g,30 mmol,1.0 당량)의 용액에 농축 HCl (9㎖, 108 mmol, 3.6 당량)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 50 ℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 물 (100㎖) 및 EA (100㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 포화 NH4Cl (50㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2,2-(디메톡시)-1-(6-브로모-2,4-디니트로페닐)에탄 (3개 단계에 대하여, 7.1g, 42.7%)을 얻었다.
Figure pct00354
HOAc (150㎖) 중의 2,2-(디메톡시)-1-(6-브로모-2,4-디니트로페닐)에탄 (6g,18 mmol,1.0 당량)의 용액에 Fe (10g, 180 mmol, 10 당량) 분말을 첨가하였다. 혼합물을 85℃까지 가열시키고 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 용매의 일부를 제거하고, 1N HCl을 사용하여 pH = 8로 조정하고 EA (100㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-6-(아세트아미도)인돌 (3.2g, 70.2%)을 얻었다.
Figure pct00355
THF (15㎖) 중의 4-브로모-6-(아세트아미도)인돌 (1g, 4 mmol,1.0 당량)의 용액에 NaH (0.48g,12 mmol,3.0 당량)를 분할하여 0℃에서 첨가하였다. MeI (1.25g,8.8 mmol,2.2 당량)를 적가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하기 전에, 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 완료 후에, 반응물을 물 (15㎖)로 켄칭하고 EA (30㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 4-브로모-6-(N-메틸아세트아미도)-1,N-메틸인돌 (0.6g, 54%)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00356
농축 HCl (50㎖) 중의 4-브로모-6-(N-메틸아세트아미도)-1,N-메틸인돌 (7g, 25 mmol,1.0 당량)의 용액을 밤새 가열 환류하였다. 완료 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1 N NaOH로 pH = 9까지 조정하고, 그리고 EA (100㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-6-(N-메틸아미노)-1,N-메틸인돌 (3.2g, 54%)을 얻었다.
Figure pct00357
디옥산 (15㎖) 중의 4-브로모-6-(N-메틸아미노)-1,N-메틸인돌 (1.2g,5 mmol,1.0 당량)의 용액에 KOAc (1.5g,15 mmol,3 당량), 비스(피나콜레이트)디보란 (1.6g,6.5 mmol,1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (0.45g,0.5 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 그리고 EA로 세정하였다. 여과물을 염수 (25㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-(4-브로모-6-(N-메틸아미노)-1,N-메틸인돌-4-일) 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.7g, 50%)을 얻었다.
Figure pct00358
디옥산 (10㎖) 및 물 (2㎖) 중의 2-(4-브로모-6-(N-메틸아미노)-1,N-메틸인돌-4-일) 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (286mg,1 mmol,1.0 당량)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (160mg, 1.1 mmol, 1.1 당량), K2CO3 (414mg, 3 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (116mg, 0.1 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 포말화하고, 이후 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 그리고 EA로 세정하였다. 여과물을 염수 (25㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(6-(N-메틸아미노)-1,N-메틸인돌-4-일)피리미딘 (125mg, 46%)을 얻었다.
Figure pct00359
A46. 3-( N -에틸아미노)-1, N -(2-클로로피리미딘-4-일)인다졸.
피리딘 (260㎖) 중의 3-아미노인다졸 (26.6g，200 mmol，1.0 당량)의 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음, AcCl (17.2g，220 mmol，1.1 당량)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지한 후, 반응물을 물 (20㎖)로 켄칭하고, 진공 하에서 농축시키고, 이후 EA (500㎖)로 희석시키고, 염수 (100㎖x3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 3-아세트아미도인다졸 (20g, 57%)을 얻었다.
Figure pct00360
THF (400㎖) 중의 3-아세트아미도인다졸 (20g，114.28 mmol，1 당량)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, LiAlH4 (13.05g，342.85 mmol，3 당량)를 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후에, 반응물을 0℃에서 물 (13.05㎖)을 첨가하여 켄칭한 다음, 15% NaOH (13.05㎖) 및 물 (39.15㎖)을 첨가하였다. 이어서 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고 여과물을 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 3-에틸아미노인다졸 (20g, 57%)을 얻었다.
Figure pct00361
100㎖ 4구 플라스크에 DMF (24㎖) 및 3-에틸아미노인다졸 (2.41g，14.97 mmol，1.0 당량)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 60% NaH (0.718g，17.96 mmol，1.2 당량)를 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 기체가 포말화되지 않을 때까지 교반하였다. 이후 DMF (6㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (2.45g，16.46 mmol，1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수성 (10㎖) 고 및 물 (100㎖)로 켄칭하고, 이후 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정한 다음, 실리카 칼럼으로 정제하여 3-(N-에틸아미노)-1,N-(2-클로로피리미딘-4-일)인다졸 (1g, 25%)을 얻었다.
Figure pct00362
A47. 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3-( N,N -디메틸아미노)-1H- 인다졸 .
DMF (30㎖) 중의 3-아미노-1,N-(2-클로로피리미드-4-일)인다졸 (1.5g,6.1 mmol,1 당량)의 용액에 NaH (0.54g, 13.5 mmol, 2.2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 아이오도메탄 (1.92g, 13.5 mmol, 2.2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 이후 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (90㎖)에 붓고, 그리고 EA (50㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N,N-디메틸아미노)-1H-인다졸 (1.3g, 77%)을 얻었다.
Figure pct00363
A48. 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3-( N - 프로프 -2- 일아미노 )-1H- 인다졸 .
DMF (18㎖) 중의 3-아미노-1,N-(2-클로로피리미드-4-일)인다졸 (1.22g,5 mmol,1 당량)의 용액에 NaH (0.3g, 7.5 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 2-아이오도프로판 (1.01g, 6 mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 이후 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (30㎖)에 붓고, 그리고 EA (30㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-프로프-2-일아미노)-1H-인다졸 (0.3g, 21%)을 얻었다.
Figure pct00364
A49. 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3-( 메틸설폰일아미노 )-1H- 인다졸 .
DCM (10㎖) 중의 3-아미노-1,N-(2-클로로피리미드-4-일)인다졸 (500mg, 2 mmol, 1 당량)의 용액에 DIPEA(310mg, 2.4 mmol, 1.2 당량) 및 MsCl (275mg, 2.4 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, TLC는 완료를 표지하였다. 반응물을 DCM (30㎖)으로 희석하고 세정하고, 염수 (30㎖ x 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼 상에서 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(메틸설폰일아미노)-1H-인다졸 (290mg, 44%)을 얻었다.
Figure pct00365
Figure pct00366
A50. 1, N -(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-인다졸.
DMF (50㎖) 중의 에틸 인다졸-3-카르복실레이트 (3.8g，20 mmol，1.0 당량)의 용액에 NaH (0.88g，22 mmol，1.1 당량)를 분할하여 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 이후 DMF (10㎖) 중 2,4-디클로로피리미딘 (3.13g, 21 mmol, 1.05 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (600㎖)로 켄칭하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물 (20㎖ x 2)로 세정하고, 이후 EA (100㎖) 중 용해시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 에틸 1,N-(2-클로로피리드-4-일)인다졸-3-카르복실레이트 (2.7g, 45%)를 얻었다.
Figure pct00367
THF (20㎖) 중의 에틸 1,N-(2-클로로피리미드-4-일)인다졸-3-카르복실레이트 (2g，6.6 mmol，1.0 당량)의 용액에 1M MeMgBr (19.6㎖，19.6 mmol，3 당량)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (20㎖)로 켄칭하고, EA (50㎖ x 3)로 추출하고, 물 (20㎖ x 3) 및 염수 (25㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 1,N-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-인다졸 (1.1g, 58%)을 얻었다.
Figure pct00368
A51. 2- 클로로 -4-(7-( 1, N -( 테트라하이드로피란 -2-일) 피라졸 -3-일)인돌-3-일)피리미딘.
4구 플라스크에 2,4-디클로로피리미딘 (3.42g，23 mmol, 0.9 당량), AlCl3 (5.54g，42 mmol, 1.6 당량) 및 DME (50㎖)를 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, 7-브로모인돌 (5g, 25.5 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물 (100ℓ)로 희석하고, EA (100㎖ x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MTBE (150㎖)로 분쇄하고, 여과하고 MTBE로 세정하여 7-브로모-3-(2-클로로피리미드-4-일)인돌 (1.2g, 15%)을 적색 고체로서 얻었다.
Figure pct00369
디옥산/물 (5:1, v/v, 6㎖) 중의 7-브로모-3-(2-클로로피리미드-4-일)인돌 (500mg，1.6 mmol, 1 당량) 및 2-(1,N-(테트라하이드로피란-2-일)피라졸-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (676mg，2.4 mmol, 1.5 당량)의 용액에 K2CO3 (672mg, 4.8 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (118mg，0.16 mmol, 0.1 당량)를 질소 하에 첨가하였다. 이후 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 100℃에서 밤새 교반하였다. TLC가 완료를 나타낸 후에, 혼합물을 여과하고 농축시키고, 잔류물을 실리카 칼럼으로 정제하여 2-클로로-4-(7-(1,N-(테트라하이드로피란-2-일)피라졸-3-일)인돌-3-일)피리미딘 (400mg, 65%)을 얻었다.
Figure pct00370
A52. 2,5- 디클로로 -4-(6-( 카르복시메틸 )- 1, N - 메틸인돌 -4-일)피리미딘.
THF (15㎖) 중의 메틸 4-브로모인돌-6-카르복실레이트 (1g, 4 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH (0.24g, 6 mmol, 1.5 당량)를 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반하고, 이후 MeI (0.63g,4.4 mmol, 1.1 당량)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, TLC 및 LCMS는 완료를 표지하였다. 반응물을 물 (5㎖)로 켄칭하고 EA (10㎖ x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (10㎖x2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 4-브로모-1,N-메틸인돌-6-카르복실레이트 (886mg, 84%)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00371
디옥산 (15㎖) 중의 메틸 4-브로모-1,N-메틸인돌-6-카르복실레이트 (1.3g，5 mmol，1.0 당량)의 용액에 KOAc (1.5g，15 mmol，3 당량) 및 비스(피나콜레이트)디보란 (1.6g，6.5 mmol，1.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 다음, Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.45g，0.5 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 재-퍼징하고, 이후 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, EA로 세정하였다. 여과물을 염수 (25㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 2-(6-(카르복시메틸)-1,N-메틸인돌-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.7g, 50%)을 얻었다.
Figure pct00372
디옥산 (10㎖) 및 물 (2㎖) 중 2-(6-(카르복시메틸)-1,N-메틸인돌-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (315mg，1 mmol，1.0 당량)의 용액에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (201mg，1.1 mmol，1.1 당량), K2CO3 (414mg, 3 mmol,3.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (116mg, 0.1 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 포말화하고, 이후 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, EA로 세정하였다. 여과물을 염수 (50㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 2,5-디클로로-4-(6-(카르복시메틸)-1,N-메틸인돌-4-일)피리미딘 (63mg, 23%)을 얻었다.
Figure pct00373
A53. 7-(1,1-디메틸에틸)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌.
DMF (250㎖) 중의 2-t-부틸아닐린 (45g, 0.3 mol, 1 당량)의 용액에 NBS (53.6g, 0.3 mmol, 1 당량)를 0℃에서 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, TLC는 완료를 표지하였다. 반응물을 빙수 (500㎖)에 붓고, EA (200㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (200㎖x3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-2-t-부틸아닐린 (75g, 미정제, DMF 함유)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00374
사이클로헥산 (350㎖) 중의 4-브로모-2-t-부틸아닐린 (70g, 0.3 mol, 1 당량) 및 I2 (78g, 0.3 mol, 1 당량)의 혼합물을 30분 동안 50℃로 가열하고, 상기 혼합물이 투명해진 후에, 30% H2O2 (25g, 0.3 mol, 1 당량)을 적가하였다. 그리고 이어서 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EA (500㎖)로 희석하고, 수성 Na2SO3 (300㎖ x 3) 및 염수 (300㎖ x 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 4-브로모-2-t-부틸-6-아이오도아닐린 (90g, 83%)을 얻었다.
Figure pct00375
THF (900㎖) 중의 4-브로모-2-t-부틸-6-아이오도아닐린 (90g, 0.25 mol, 1 당량), TEA (108㎖), 에티닐트리메틸실란 (37.2g, 0.38 mmol, 1.5 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (8.91g, 12.5 mmol, 0.05 당량) 및 CuI (2.4g, 12.5 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (200㎖)로 희석하고, EA (300㎖ x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (300㎖ x 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-2-t-부틸-6-(2-트리메틸실릴에티닐)아닐린을 갈색 오일 (74.2g, 89%)로서 얻었다.
Figure pct00376
THF（750㎖）중의 4-브로모-2-t-부틸-6-(2-트리메틸실릴에티닐)아닐린 (74.2g, 0.23 mol, 1 당량)의 용액에 THF (160㎖) 중의 TBAF (59.6g, 0.23 mol, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (1ℓ)로 희석하고, EA (300㎖ x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (300㎖ x 3)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 4-브로모-2-t-부틸-6-에티닐아닐린 (30.6g, 53.6%)을 얻었다.
Figure pct00377
NMP (300㎖) 중의 KOtBu (27.2g, 0.24 mol, 2 당량)의 현탁액에 4-브로모-2-t-부틸-6-에티닐아닐린 (30.6g, 0.12 mol, 1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (500㎖)에 붓고, EA (300㎖x3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (300㎖ x 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 5-브로모-7-t-부틸인돌 (20g, 미정제)를 얻었다.
Figure pct00378
MeOH (30㎖) 중의 5-브로모-7-t-부틸인돌 (3g, 11.9 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOAc (1.14g, 13.9 mmol, 1.2 당량) 및 10% Pd/C (1.8g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 퍼징하고, 그리고 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세정하고, 여과물을 농축시켜 7-t-부틸인돌을 황색 고체 (1.8g, 90%)로서 얻었다.
Figure pct00379
4구 플라스크에 2,4-디클로로피리미딘 (387mg, 2.6 mmol, 0.9 당량), AlCl3 (346.8mg, 2.6 mmol, 0.9 당량) 및 DME (10㎖)를 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, 7-t-부틸인돌 (500mg, 2.9 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물 (20ℓ)로 희석하고, EA (50㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50㎖ x 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 7-(1,1-디메틸에틸)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌 (275mg, 33%)을 얻었다.
Figure pct00380
A54. 3-( 카르복시메틸 )- 1, N -(2- 클로로피리미딘 -4-일)- 피롤로[3,2-b]피리딘 .
건식 DMF(50㎖) 중 NaH (60%) (1.84g，46 mmol，2.3 당량)의 교반된 현탁제에, 디에틸 말로에이트 (7.36g，46 mmol，2.3 당량)를 20분의 기간에 걸쳐 적가하고, 그리고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후 이 혼합물에 2-클로로-3-니트로피리딘 (3.17g，20 mmol，1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 (50㎖)에 붓고, EA (50㎖ x 2)로 추출하였다. 유기층을 물 (50㎖x2) 및 염수 (30㎖ x 2)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 디에틸 2-(3-니트로피리드-2-일)말로네이트 (4.1g, 73%)를 얻었다.
Figure pct00381
DMSO/H2O=30/1（31㎖） 중의 디에틸 2-(3-니트로피리드-2-일)말로네이트 (2.8g，10 mmol，1.0 당량)의 교반된 용액에 LiCl（1.1g，25 mmol，2.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 물（50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50㎖)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (50㎖x2), 염수 (50㎖ x 2)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-니트로피리드-2-일)아세테이트 (1.8g, 90%)를 얻었다.
Figure pct00382
DMF (10㎖) 중의 에틸 2-(3-니트로피리드-2-일)아세테이트 (1.05g，5 mmol，1.0 당량)의 용액에 DMF-DMA (0.9g, 7.5 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50㎖)에 붓고, EA (50㎖ x 2)로 추출하였다. 유기층을 물 (50㎖ x 2) 및 염수 (50㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 3-(디메틸아미노)-2-(3-니트로피리드-2-일)프로페노에이트 (650mg, 50%)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00383
HOAc (30㎖) 중의 에틸 3-(디메틸아미노)-2-(3-니트로피리드-2-일)프로페노에이트（2.65g，10 mmol，1.0 당량)의 용액에 Fe (5.6g, 100 mmol, 10 당량) 분말을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 완료 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축시켜 용매 일부를 제거하고, 이후 1N HCl로 pH = 8까지 조정하고, EA (50㎖)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3-(카르복시에틸)피롤로[3,2-b]피리딘 (630mg, 33%)을 얻었다.
Figure pct00384
DMA（20㎖）중의 3-(카르복시에틸)피롤로[3,2-b]피리딘（1.9g，10 mmol，1.0 당량), 2,4-디클로로피리미딘（1.79g，12 mmol，1.2 당량), HOBT（270mg，2 mmol，0.2 당량) 및 K2CO3 (1.93g，14 mmol，1.4 당량)의 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 물 (50㎖)에 붓고, EA (50㎖ x 2)로 추출하였다. 유기층을 물 (50㎖ x 2) 및 염수 (30㎖x2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3-(카르복시에틸)-1,N-(2-클로로피리미딘-4-일)-피롤로[3,2-b]피리딘 (630mg, 21%)을 얻었다.
Figure pct00385
A55. 2- 클로로 -4-(7- ( N,N -디메틸아미노)피롤로[2,3-c]피리드 -3-일)피리미딘.
MeCN (150㎖) 중의 2-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘 (15g，87.2 mmol，1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (26.4g，261 mmol，3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 그리고 디메틸아민 하이드로클로라이드 (14.1g，174.4 mmol，2.0 당량)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 이후 물 (100㎖)에 붓고, EA (300㎖)로 추출하였다. 유기층을 수성 NaCl (100㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-디메틸아미노-4-메틸-3-니트로피리딘 (21g, 미정제)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00386
DMF (63㎖) 중의 2-디메틸아미노-4-메틸-3-니트로피리딘（21g，116 mmol，1.0 당량)의 용액에 DMF-DMA（41.4g，348 mmol，3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS는 완료를 표지하였고, 혼합물을 물 (250㎖)로 희석하고, EA (100㎖x3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (3 x 150㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-디메틸아미노-4-(2-(디메틸아미노)에텐-1-일)-3-니트로피리딘 (2개 단계에 대해, 15.3g, 74%)를 얻었다.
Figure pct00387
EtOH (300㎖) 중의 2-디메틸아미노-4-(2-(디메틸아미노)에텐-1-일)-3-니트로피리딘 (15.3g, 64.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (4g)를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 H2 로 3회 퍼징하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOH (100㎖)로 세정하였다. 여과물을 농축시켜 7-(디메틸아미노)피롤로[2,3-c]피리딘 (6.5g, 65%)을 얻었다.
Figure pct00388
MeCN (150㎖) 중의 7-(디메틸아미노)피롤로[2,3-c]피리딘（2g，12.4 mmol，1.0 당량)의 용액에 DMAP (0.9g, 7.4 mmol, 0.6 당량) 및 BocO（4.9g，22.4 mmol，1.8 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 40℃로 가열하였다. 완료 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 용매를 제거하고, 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 7-(디메틸아미노)-1,N-(t-부톡시카르보닐)피롤로[2,3-c]피리딘 (2.7g, 83%)을 얻었다.
Figure pct00389
글러브 박스에서, 7-(디메틸아미노)-1,N-(t-부톡시카르보닐)피롤로[2,3-c]피리딘 (2.7g，10.3 mmol，1.0 당량), 비스(피나콜레이트)디보론 (3.1g，12.4 mmol，1.2 당량), 디-뮤-메톡소비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) (0.34g，0.5 mmol，0.05 당량), 4,4'-디-tert-부틸-[2,2']바이피리딘일 (0.28g，1 mmol，0.1 당량) 및 THF (20㎖)를 4구 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 밤새 80℃까지 가열하였다. 완료 후, 혼합물을 실온에 냉각시키고, 그리고 물 (40㎖)로 희석하고, EA (30㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-(7-(디메틸아미노)-1,N-(t-부톡시카르보닐)피롤로[2,3-c]피리드-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.4g, 35%)을 얻었다.
Figure pct00390
디옥산 (12.5㎖) 및 물 (2.5㎖) 중의 2-(7-(디메틸아미노)-1,N-(t-부톡시카르보닐)피롤로[2,3-c]피리드-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (500mg，1.3 mmol，1.0 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (95mg，0.1 mmol，0.1 당량), K2CO3 (138mg，3.9 mmol，3.0 당량) 및 2,4-디클로로피리미딘 (194mg, 1.3 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 이후 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, EA（50㎖)로 세정하였다. 여과물을 염수 (50㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(7-(N,N-디메틸아미노)피롤로[2,3-c]피리드-3-일)피리미딘 (150mg, 42%)를 얻었다.
Figure pct00391
A56. 3-( N - 메틸카르복사미도 )- 1, N -(2- 클로로피리미딘 -4-일)- 피롤로3 ,2-b]피리딘. 밀봉된 튜브 내로, 에틸 피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1.9g, 10 mmol, 1 당량)를 테트라하이드로푸란 용액 (20㎖, 40 mmol, 4 당량) 중의 2N 메틸아민에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 가열 환류했다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 N-메틸 피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복사미드 (1.8g, 미정제)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00392
DMA (20㎖) 중의 수득된 N-메틸 피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복사미드 (1.75g，10 mmol，1.0 당량), 2,4-디클로로피리미딘 (1.79g，12 mmol，1.2 당량), HOBT (270mg，2 mmol，0.2 당량) 및 K2CO3 (1.93g，14 mmol，1.4 당량)의 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지한 후, 혼합물을 물 (50㎖)에 붓고, EA (50㎖ x 2)로 추출하였다. 유기층을 물 (50㎖ x 2) 및 염수 (30㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3-(N-메틸카르복사미도)-1,N-(2-클로로피리미딘-4-일)-피롤로[3,2-b]피리딘 (820mg, 28.6%)을 얻었다.
Figure pct00393
A57. 1, N -(2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)-3-( N - t - 부톡시카르보닐 - N - 메틸아미노 )-1H-인다졸.
500㎖ 4-구 플라스크에 DMF (80㎖) 및 3-(N-t-부톡시카르보닐)인다졸 (4.66g, 20 mmol, 1 당량)을 충전하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, NaH (0.96g, 24 mmol, 1.2 당량)를 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 기체가 포말화되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서 화합물 2,4-디클로로피리미딘 (4g, 22 mmol, 1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (20㎖)로 켄칭하고, 그리고 이후 물 (300㎖)로 희석하고, EA (200㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (300㎖ x 2)로 세정하고, 농축시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1,N-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1H-인다졸 (2g, 26%)을 얻었다.
Figure pct00394
100㎖ 환저 플라스크에 DMF (10㎖) 및 1,N-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-1H-인다졸 (1g, 2.6 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, NaH (124mg, 3.1 mmol, 1.2 당량)를 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 기체가 포말화되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서 MeI (440mg, 3.1 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (30㎖)로 희석하고, EA (30㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (50㎖ x 2)로 세정하고, 농축시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1,N-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-1H-인다졸 (0.5g, 48%)을 얻었다.
Figure pct00395
A58. 1, N -(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(아세트아미도)-1H-인다졸.
피리딘 (5㎖) 중의 3-아미노-1,N-(2-클로로피리미드-4-일)인다졸 (270mg, 1.1 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 AcCl (214mg, 2.75 mmol, 2.5 당량)을 적가하였다. 혼합물을 이후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지한 후, 반응물을 물 (30ℓ)로 희석하고, EA (30㎖ x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (30㎖ x 2)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 정제하여 미정제 1,N-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(아세트아미도)-1H-인다졸 (260mg)을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00396
피리딘 (50㎖) 중의 235 (5g，37.3 mmol，1.0 당량)의 용액에 AcCl (3.22g，41 mmol，1.1 당량)을 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 완료를 나타내었다. 혼합물을 EA (100㎖)로 희석하고, 염수 (50㎖x3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 목적 생성물 236 (5.4g, 82%)을 얻었다.
Figure pct00397
A59. 2-클로로-4-(3-( N -에틸아미노)피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘.
THF (100㎖) 중의 3-아세트아미도피라졸로[4,3-b]피리딘 (5.4g, 30.7 mmol，1.0 당량)의 용액에 0℃에서 질소 하에 주의하여 LiAlH4 (3.4g，92 mmol，3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 및 LCMS는 완료를 나타내었다. 혼합물을 0℃까지 재-냉각시키고, 물 (3.4㎖), 15% NaOH 수성 (3.4㎖) 및 물 (10.2㎖)의 첨가에 의하여 켄칭하고, 이후 황산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 그리고 여과물을 농축시키고, 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 목적 생성물 3-(에틸아미노)피라졸로[4,3-b]피리딘 (2g, 40%)을 얻었다.
Figure pct00398
100㎖ 4구 플라스크에 DMF (10㎖) 및 3-(에틸아미노)피라졸로[4,3-b]피리딘 (1g，6.17 mmol，1.0 당량)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, tBuOK (0.83g，7.4 mmol，1.2 당량)를 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후 DMF (5㎖) 중의 화합물 2,4-디클로로피리미딘 (1.01g，6.79 mmol，1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, TLC 및 LCMS는 완료를 표지하고, 혼합물을 물 (50㎖)에 붓고, 여과하고, 그리고 필터 케이크를 물 (10㎖ x 3)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 2-클로로-4-(3-(N-에틸아미노)피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (0.4g，23%)을 얻었다.
Figure pct00399
A60. 2- 클로로 -4-(3- ( N,N -디메틸아미노)피라졸로[4,3-b]피리드 -1-일)피리미딘.
환저 플라스크에 3-아미노-1,N-(2-클로로피리미드-4-일)피롤로[4,3-b]피리미딘 (1g, 4.06 mmol, 1 당량) 및 DMF (20㎖)를 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, NaH (0.358g, 8.94 mmol, 2.2 당량)를 주의하여 첨가하고, 그리고 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 MeI (1.27g, 8.94 mmol, 2.2 당량)를 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고 완료될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100㎖)에 붓고, EA (50㎖x3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (0.6g，54%)를 얻었다.
Figure pct00400
A61. 2- 클로로 -4-(3- ( N -메틸아미노)피라졸로[4,3-b]피리드 -1-일)피리미딘.
n-부탄올 (400㎖) 중의 3-플루오로피콜리노니트릴 (40g，327.8 mmol，1.0 당량) 및 하이드라진 수화물 (49g，980 mmol，1.2 당량)의 혼합물을 질소 하에서 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과로 수집하고 에틸 아세테이트 (100㎖)로 세정하고, 건조시켜 3-아미노피라졸로[4,3-b]피리딘 (32g, 73%)을 얻었다.
Figure pct00401
DMF (300㎖) 중의 3-아미노피라졸로[4,3-b]피리딘 (20g，149 mmol，1.0 당량)의 용액에 tBuOK (20g，179 mmol，1.2 당량)를 0℃에서 분할하여 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 이후 DMF (100㎖) 중 2,4-디클로로피리미딘 (24.4g, 164 mmol, 1.1 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (1800㎖)에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 물 (300㎖ x 2)로 세정하고, 이후 EA (500㎖) 중 용해시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(3-아미노피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (9g, 24%)을 얻었다.
Figure pct00402
DCM (20㎖) 중의 2-클로로-4-(3-아미노피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (2g，8.1 mmol，1.0 당량)의 용액에 DIPEA (1.6g，12.2 mmol，1.5 당량)를 첨가하였다. 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (2.6g，12.2 mmol，1.5 당량)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(3-(트리플루오로아세트아미도)피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (2.2g，79%)을 얻었다.
Figure pct00403
DMF (24㎖) 중의 2-클로로-4-(3-(트리플루오로아세트아미도)피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (1.2g，3.5 mmol，1.0 당량)의 용액에 0℃에서 tBuOK (0.47g, 4.2 mmol, 1.2 당량)를 분할하여 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 이어서 MeI (0.592g, 4.2 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50㎖)에 붓고, EA (50㎖ x 2)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-4-(3-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (1.1g, 미정제)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00404
MeOH (10㎖) 중의 2-클로로-4-(3-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (1.1g，3.08 mmol，1.0 당량)의 용액에 8N NaOH 용액 (3.8㎖，30.8 mmol，10 당량)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, TLC는 완료를 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, EA (30㎖)로 추출하고, 유기층을 염수 (30㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 칼럼 상에서 정제하여 2-클로로-4-(3-(N-메틸아미노)피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (0.4g, 50%)을 얻었다.
Figure pct00405
A62. 2-클로로-4-(7-메톡시피롤로[2,3-c]피리드-4-일)피리미딘.
5-브로모-2-메톡시-3-니트로피리딘 (25g，108.2 mmol，1.0 당량)을 질소 하에 무수 THF (1000㎖)에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후에, 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0M, 500㎖，500 mmol，4.6 당량)를 적가하였다. 반응 온도를 -78℃에서 1시간 동안 유지한 다음, -20℃에서 또 다른 2시간 동안 유지한 후에 20% NH4Cl 수용액 (750㎖)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 350㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 여과물을 진공 하에서 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/10)에 의하여 정제된 잔류물을 얻고, 4-브로모-7-메톡시피롤로[2,3-c]피리딘 (4.8g，19%)을 얻었다.
Figure pct00406
무수 아세톤 (225㎖) 중의 4-브로모-7-메톡시피롤로[2,3-c]피리딘 (4.5g，19.8 mmol，1.0 당량), 아이오도메탄 (13.9g，99 mmol，5 당량) 및 무수 K2CO3 (19.3 g，59.4 mmol，3 당량)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100㎖) 및 물 (100㎖)에 용해시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (100㎖), 및 염수(100㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 그리고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-7-메톡시1,N-메틸피롤로[2,3-c]피리딘 (4g，83%)을 얻었다.
Figure pct00407
1,4-디옥산 (50㎖) 중의 4-브로모-7-메톡시1,N-메틸피롤로[2,3-c]피리딘 (2.6g，10.78 mmol，1.0 당량)의 용액에 첨가된 비스(피나콜레이트)디보론 (4.11g，16.2 mmol，1.5 당량), KOAc (3.17g，32.34 mmol，3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (0.88g，1.08 mmol，0.1 당량)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-(7-메톡시1,N-메틸피롤로[2,3-c]피리드-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1g, 32%)을 얻었다.
Figure pct00408
1,4-디옥산 (25㎖) 및 물 (5㎖) 중 2-(7-메톡시 1,N-메틸피롤로[2,3-c]피리드-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1g，3.47 mmol，1.0 당량)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (0.57g，3.82 mmol，1.1 당량), K2CO3 (1.43g，10.41 mmol，3 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.4g，0.347 mmol，0.1 당량)를 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 포말화하고, 이후 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(7-메톡시피롤로[2,3-c]피리드-4-일)피리미딘 (0.4g, 42%)을 얻었다.
Figure pct00409
A63. 1, N -(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-(피리드-2-일)아미노)-1H-인다졸.
디옥산 (10㎖) 중의 3-아미노-1,N-(2-클로로피리미드-4-일)인다졸 32 (0.5g, 2.04 mmol, 1 당량) 및 2-브로모피리딘 (0.322g, 2.04 mmol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3 (1.326g, 4.08 mmol, 2 당량), 크산트포스 (0.235g, 0.408 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3 (0.186g, 0.204 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 이후 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 완료를 나타내었고, 혼합물을 농축시키고, 실리카 칼럼으로 정제하여 1,N-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-(피리드-2-일)아미노)-1H-인다졸 (0.2g，30%)을 얻었다.
Figure pct00410
A64. 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(1, N -피롤리디닐)-1H-인다졸.
DMSO (50㎖) 중의 3-아이오도-1,N-트리틸인다졸 (5g, 10.3 mmol, 1 당량)의 용액에 CuI (0.39g, 2 mmol, 0.2 당량), K3PO4 (4.36g, 20.6 mmol, 2 당량), L-프롤린 (0.47g, 4 mmol, 0.4 당량) 및 피롤리딘 (3.65g, 30.8 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 2분 동안 포말화하고, 이후 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TLC 및 LCMS에 의하여 모니터링하고, 완료 후, 혼합물을 물 (200㎖)에 붓고, 그리고 EA (100㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100㎖ x 2)로 세정하고, 농축시키고, 그리고 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(피롤리딘-1-일)-1,N-트리틸인다졸 (3.1g，70%)을 얻었다.
Figure pct00411
DCM (15㎖) 중의 3-(피롤리딘-1-일)-1,N-트리틸인다졸 (3.1g，7.2 mmol，1.0 당량)의 용액에 TFA (15㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지하였고, 혼합물을 농축시키고, 그리고 포화 NaHCO3 로 pH = 7로 조정하고, DCM (100㎖ x 2)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 3-(피롤리딘-1-일)인다졸 (0.9g，66%)을 얻었다.
Figure pct00412
100㎖ 4구 플라스크에 DMF (14㎖) 및 3-(피롤리딘-1-일)인다졸（0.9g，4.81 mmol，1.0 당량)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, tBuOK (0.647g，5.77 mmol，1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후 DMF (4㎖) 중의 화합물 2,4-디클로로피리미딘 (0.789g，5.3 mmol，1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, TLC 및 LCMS는 완료를 표지하고, 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 여과하고, 그리고 필터 케이크를 물 (10㎖x3)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(1,N-피롤리딘일)-1H-인다졸 (0.7g，49%)을 얻었다.
Figure pct00413
A65. 1, N -(2-클로로피리미딘-4-일)-3-( N -에틸- N -메틸아미노)-1H-인다졸.
환저 플라스크에 1,N-(2-클로로피리드-4-일)-3-(N-에틸아미노)인다졸 (0.65g, 2.38 mmol, 1 당량) 및 DMF (10㎖)를 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, NaH (0.19g, 4.76 mmol, 2 당량)를 주의하여 첨가하고, 그리고 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 MeI (1.01g, 7.14 mmol, 3 당량)를 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고 완료될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30㎖)에 붓고, EA (50㎖x3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 1,N-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-에틸-N-메틸아미노)-1H-인다졸 59 (0.5g，73%)를 얻었다.
Figure pct00414
A66. 2-클로로-4-(3-(1,2,3-트리아졸-4-일)인돌-1-일)피리미딘.
자석 교반 막대 및 고무 격막을 구비한 환저 플라스크에 인돌-3-카브알데하이드 (14.5g, 100 mmol, 1.0 당량) 및 DMF (100㎖)를 질소 하에 첨가하였다. 수득한 용액을 빙수욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 60% NaH (4.4g, 110 mmol, 1.1 당량)를 이어서 첨가하였다. 가스 방출이 중단되면, 2, 4-디클로로피리미딘 (14.9g, 100 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 이어서 실온으로 점진적으로 가온시키면서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물의 TLC 및 HPLC 분석은 완전한 반응물을 나타낸다. 반응물을 100㎖의 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 이 혼합물을 이어서 100㎖의 물로 희석하고 EtOAc (100㎖)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 이어서 물 및 염수로 세정하고, 조합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1)로 정제하여, 1,N-(2-클로로피리미드-4-일)인돌-3-카브알데하이드를 백색 고형물 (10.2g, 40%)로서 얻었다.
Figure pct00415
MeNO2 (40㎖) 중의 1,N-(2-클로로피리미드-4-일)인돌-3-카브알데하이드 (5.14g，20mmol，1 당량)의 용액에 NH4OAc (4.6g，60 mmol，3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 냉각 후, MeNO2 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (120㎖)로 희석하고 EA (100㎖ x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 플래시 크로마토그래피 (PE:EA=10:1)로 정제하여 1,N-(2-클로로피리드-4-일)-3-(2-니트로에텐-1-일)인돌 (3.1g, 52%)을 얻었다.
Figure pct00416
DMF (25㎖) 중의 1,N-(2-클로로피리미드-4-일)-3-(2-니트로에텐-1-일)인돌 (1.5g, 5 mmol, 1 당량)의 용액에 NaN3 (490mg, 7.5 mmol, 1.5 당량)을 분할하여 첨가하였다. 첨가 후, TsOH (430mg, 2.5 mmol, 0.5 당량)를 교반과 함께 혼합물에 주의하여 첨가하고, 그리고 이후 혼합물을 1시간 동안 60℃까지 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물 (50㎖)로 희석하고, EA (3 x 50㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (50㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1)로 정제하여 2-클로로-4-(3-(1,2,3-트리아졸-4-일)인돌-1-일)피리미딘 (450mg, 30%)을 황색 고형물로서 얻었다.
A67. 2-클로로-4-(3-(N-메틸설폰일아미도)인돌-1-일)피리미딘.
2ℓ 4구 플라스크에 DMA (750㎖), 인돌 (50g, 0.43 mol, 1.0 당량), 2,4-디클로로피리미딘 (127.2g, 0.52 mol, 1.2 당량), HOBt (11.5g, 0.085 mol, 0.2 당량) 및 K2CO3 (83g, 0.6 mol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지한 후, 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물 (2250㎖)에 붓고, 형성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 필터 케이크를 EA (1ℓ) 중 용해시키고, 염수 (300㎖ x 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 1,N-(2-클로로피리드-4-일)인돌을 백색 고형물 (31g, 32%)로서 얻었다.
Figure pct00417
DCM (100㎖) 중 1,N-(2-클로로피리드-4-일)인돌 (5g, 21.8 mmol, 1 당량)의 용액에 DCM (20㎖) 중 클로로설폰산 (12.2g, 105 mmol, 4.8 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고, 완료 후에, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 1,N-(2-클로로피리미드-4-일)인돌-3-설폰산 (8g, 미정제)을 얻었다.
Figure pct00418
A67. 2- 클로로 -4-(3-(N- 메틸설폰일아미도 )인돌-1-일)피리미딘.
CHCl3 (20㎖) 중의 1,N-(2-클로로피리미드-4-일)인돌-3-설폰산 (2g，6.4 mmol，1 당량)의 용액에 PCl5 (4.2g, 19.2 mmol，3 당량)를 첨가하였다. 이후 혼합물을 밤새 환류하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2M 메틸아민/THF 용액 (12㎖)을 적가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50㎖)로 희석하고, 분리시키고, 그리고 수성 층을 DCM (30㎖ x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30㎖ x 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 목적 생성물 N-메틸 1,N-(2-클로로피리드-4-일)인돌-3-설폰아미드 (200mg, 10%)를 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00419
A68. 2,5-디클로로-4-(5-아세틸-6-(N-메틸아미노)피리드-3-일)피리미딘.
THF (50㎖) 중의 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (5g, 33.2 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸아민 용액 (THF 중 2.0 M, 33㎖, 66.4 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 그리고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100㎖) 및 물 (50㎖) 중에서 용해시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50㎖ × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (100㎖)으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 메틸 5-브로모-2-(메틸아미노)니코티네이트 (4g, 82%)를 제공하는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00420
Figure pct00421
MeOH (40㎖) 중의 메틸 5-브로모-2-(메틸아미노)니코티네이트 (4g, 16.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 물 (20㎖) 중의 NaOH (1.3g, 32.6 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 MeOH를 제거하고, 수성 상을 1 N HCl를 사용하여 PH = 1-2로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 5-브로모-2-(메틸아미노)니코틴산 (3.5g, 94%)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00422
DMF (35㎖) 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.2g，22.6 mmol，1.5 당량)의 용액에 실온에서 DIPEA (5.1g, 45.2 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 30분 후에, 5-브로모-2-(메틸아미노)니코틴산 (3.5g, 15.1 mmol, 1 당량) 및 HATU (8.6g, 22.6 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 물 (100㎖) 및 EA (100㎖)로 희석하고, 유기층을 분리시키고, 그리고 포화 NaCl (50㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 N,O-디메틸 5-브로모-2-(메틸아미노)니코틴산 하이드록사메이트 (2.7g, 65%)를 얻었다.
Figure pct00423
THF (27㎖) 중의 N,O-디메틸 5-브로모-2-(메틸아미노)니코틴산 하이드록사메이트（2.7g，9.85 mmol，1.0 당량)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M, 39.5㎖, 39.5 mmol, 4 당량)를 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 5-6시간 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 0℃에서 1N HCl을 사용하여 pH = 5-6으로 조정하고, EA (25㎖ x 2)로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-아세틸-5-브로모-2-(메틸아미노)피리딘 (2.1g, 수율, 93%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00424
디옥산 (21㎖) 중 3-아세틸-5-브로모-2-(메틸아미노)피리딘 (2.1g，9.2 mmol，1.0 당량)의 용액에 KOAc (2.7g，27.6 mmol，3 당량), 비스(피나콜레이트)디보란 (2.8g，11.1 mmol，1.2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.34g，0.46 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 이후 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, EA (10 x 3㎖)로 세정하였다. 여과물을 염수 (25㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 2-(3-아세틸-2-(메틸아미노)피리드-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.65g, 25%)을 얻었다.
Figure pct00425
디옥산 (6.5㎖) 및 물 (1.3㎖) 중 2-(3-아세틸-2-(메틸아미노)피리드-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (650mg，2.4 mmol，1.0 당량)의 용액에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (524mg，2.9 mmol，1.2 당량), Na2CO3 (509mg，4.8 mmol，3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (88mg，0.12 mmol，0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 포말화하고, 이후 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, EA (5 x 3㎖)로 세정하였다. 여과물을 염수 (5㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 2,5-디클로로-4-(5-아세틸-6-(N-메틸아미노)피리드-3-일)피리미딘 (260mg, 37%)을 얻었다.
Figure pct00426
A69. 메틸 4-(2-클로로피리미드-4-일)인돌-7-카르복실레이트.
100㎖의 DMF 중의 4-브로모-2-니트로벤조산 (10g, 41 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (11.3g, 82 mmol, 2 당량)의 혼합물에 CH3I (7.1g, 50 mmol, 1.2 당량)을 적가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 물에 붓고, EtOAc (150㎖ x 3)로 추출하고, 물 (150㎖ x 3) 및 염수 (150㎖ x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-브로모-2-니트로벤조에이트 (10g, 94%)를 얻었다.
Figure pct00427
60㎖ 건식 THF 중 메틸 4-브로모-2-니트로벤조에이트 (10g, 38.4 mmol, 1 당량)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M, 136㎖, 136 mmol, 3.5 당량)를 질소 하에서 -60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -30℃ ~ -40℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50㎖)로 세정하고, 수득된 혼합물을 EtOAc (50㎖ × 3)로 추출하고, 조합된 유기상을 물 (50㎖), 염수 (50㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-브로모인돌-7-카르복실레이트 (3.2g, 33%)를 얻었다.
Figure pct00428
디옥산 (32㎖) 중의 메틸 4-브로모인돌-7-카르복실레이트 (3.2g，12.6 mmol, 1 당량)의 용액에 KOAc (3.7g，37.8 mmol，3 당량), 비스(피나콜레이트)디보란 (3.8g，15.1 mmol，1.2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.46g，0.63 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 이후 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, EA (10 x 3㎖)로 세정하였다. 여과물을 염수 (25㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 메틸 4-(피나콜레이트보릴)인돌-7-카르복실레이트를 황색 고형물 (1.6g, 42%)로서 얻었다.
Figure pct00429
DME (16㎖) 및 물 (3.2㎖) 중의 메틸 4-(피나콜레이트보릴)인돌-7-카르복실레이트 (1.6g，5.3 mmol，1.0 당량)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (1.16g，6.4 mmol，1.2 당량), Na2CO3 (1.12g，10.6 mmol，2.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.36g，0.27 mmol，0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 포말화하고, 이후 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, EA (10㎖ x 3)로 세정하였다. 여과물을 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 메틸 4-(2-클로로피리미드-4-일)인돌-7-카르복실레이트 (1.1g, 71%)를 얻었다.
Figure pct00430
A70. 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3-(N- 옥솔란 -3- 일아미노 )-1H- 인다졸 .
4구 플라스크에 THF (122㎖) 및 3-아이오도인다졸 (12.2g，50 mmol，1.0 당량)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, NaH (2.4g，60 mmol，1.2 당량)를 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 기체가 포말화되지 않을 때까지 교반하였다. 이후 TrtCl (15g，55 mmol，1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (10㎖)의 첨가에 의하여 0 ℃에서 켄칭하고, 그리고 이후 EA (100㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100㎖ x 2)로 세정하고, 농축시키고, 그리고 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-아이오도-1,N-트리틸인다졸 (17g, 70%)을 얻었다.
DMSO (80㎖) 중의 3-아이오도-1,N-트리틸인다졸 (8g, 16.46 mmol, 1 당량)의 용액에 CuI (0.626g, 3.3 mmol, 0.2 당량), K3PO4 (13.96g, 65.8 mmol, 4 당량), L-프롤린 (0.756g, 6.6 mmol, 0.2 당량) 및 테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드 (4g, 32.92 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 2분 동안 포말화하고, 이후 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TLC 및 LCMS에 의하여 모니터링하고, 완료 후, 혼합물을 물 (200㎖)에 붓고, 그리고 EA (100㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100㎖ x 2)로 세정하고, 농축시키고, 그리고 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(N-옥솔란-3-일아미노)-1,N-트리틸인다졸 (4.6g, 63%)을 얻었다.
Figure pct00431
DCM (20㎖) 중의 3-(N-옥솔란-3-일아미노)-1,N-트리틸인다졸 (4.6g，10.33 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA (10㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시키고 포화 NaHCO3 를 사용하여 pH = 8로 조정하고, DCM (100㎖ x 2)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 3-(N-옥솔란-3-일아미노)인다졸 (1.2g，57%)을 얻었다.
Figure pct00432
100㎖ 4구 플라스크에 DMF (15㎖) 및 3-(N-옥솔란-3-일아미노)인다졸（1.2g，5.91 mmol，1.0 당량)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, tBuOK (0.794g，7.09 mmol，1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후 DMF (4㎖) 중의 화합물 2,4-디클로로피리미딘 (0.968g，6.5 mmol，1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, TLC 및 LCMS는 완료를 표지하고, 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 여과하고, 그리고 필터 케이크를 물 (10㎖ x 3)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-옥솔란-3-일아미노)-1H-인다졸 (0.9g，48%)을 얻었다.
Figure pct00433
A71. 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3-(N- 사이클로프로필메틸아미노 )-1H- 인다졸 .
DMSO (40㎖) 중의 1,N-(2-클로로피리미드-4-일)-3-아이오도인다졸 (4g, 11.2 mmol, 1 당량)의 용액에 CuI (0.426g, 2.25 mmol, 0.2 당량), K3PO4 (5.95g, 28.09 mmol, 2.5 당량), L-프롤린 (0.516g, 4.5 mmol, 0.2 당량) 및 사이클로프로필메탄아민 (1.148g, 16.8 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 2분 동안 포말화하고, 이후 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (200㎖)에 붓고, EA (60㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (60㎖ x 2)로 세정하고, 농축시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-사이클로프로필메틸아미노)-1H-인다졸 (0.3g, 9%)을 얻었다.
Figure pct00434
A72. 7-시아노-5-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-인돌.
MeCN (100㎖) 중의 안트라닐로니트릴 (5g，42.3 mmol，1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NBS (18.8g，105 mmol, 2.5 당량)를 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, TLC는 완료를 표지하였다. 반응물을 빙수 (200㎖)에 붓고, EA (200㎖x3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (200㎖ x 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-아미노-3,5-디브로모벤조니트릴 (7g, 미정제)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00435
THF (20㎖) 중의 2-아미노-3,5-디브로모벤조니트릴 (2.75g，10 mmol，1.0 당량)의 용액에 0℃에서 THF 중의 t-BuOK (1.68g，15 mmol，1.5 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 상기 온도에서 유지하였다. 이어서 3-브로모프로프-1-엔 (1.2g, 10 mmol,1 당량)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지한 후, 혼합물을 물 (100㎖)로 켄칭하고, EA (100㎖x3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100㎖ x 2)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(N-알릴아미노)-3,5-디브로모벤조니트릴 (2g, 미정제)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00436
MeCN (10㎖) 중의 2-(N-알릴아미노)-3,5-디브로모벤조니트릴 (1.2g，3.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TEA (6.8g，67 mmol，18 당량), Pd(OAc)2 (85mg, 0.38 mmol, 0.1 당량) 및 트리오-톨릴포스핀 (231mg, 0.76 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 이후 2시간 동안 환류시켰다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지한 후, 혼합물을 물 (30ℓ)로 희석하고, EA (50㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NH4Cl (50㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 상에서 정제하여 5-브로모-7-시아노-3-메틸인돌 (500mg, 51%)을 얻었다.
Figure pct00437
디옥산 (50㎖) 중의 5-브로모-7-시아노-3-메틸인돌 (500mg，2.1 mmol，1.0 당량)의 용액에 비스(피나콜레이트)디보론 (592mg, 2.3 mmol, 1.1 당량), KOAc (125mg, 6.3 mol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (124mg，0.168 mmol, 0.08 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 다음, 85℃에서 질소 하에 6시간 동안 가열하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카 칼럼 상에서 정제하여 2-(7-시아노-3-메틸인돌-5일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (310mg, 51%)을 얻었다.
Figure pct00438
디옥산 (5㎖) 및 물 (1㎖) 중의 2-(7-시아노-3-메틸인돌-5일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (282g，1 mmol，1.0 당량)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘(162mg，1.1 mmol，1.1 당량), Pd(PPh3)4 (115mg，0.1 mmol, 0.1 당량) 및 K2CO3 (411mg, 3 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 다음, 100℃에서 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 나타낸 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카 칼럼 상에서 정제하여 7-시아노-5-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-인돌 (150mg, 55%)을 얻었다.
Figure pct00439
A73. 1, N -(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(사이클로프로필아미노)인다졸.
500㎖ 4-구 플라스크에 DMF (80㎖) 및 3-아이오도인다졸 (5g, 20 mmol, 1 당량)을 충전하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, NaH (0.96g, 24 mmol, 1.2 당량)를 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 기체가 포말화되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서 화합물 2,4-디클로로피리미딘 (3.28g, 22 mmol, 1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (20㎖)로 켄칭하고, 그리고 이후 물 (300㎖)로 희석하고, EA (200㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (300㎖ x 2)로 세정하고, 농축시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 1,N-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-아이오도인다졸 (5g, 70%)을 얻었다.
Figure pct00440
밀봉된 튜브에 DMSO (40㎖)에 이어서 1,N-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-아이오도인다졸 (5g, 14.04 mmol, 1 당량), CuI (0.533g, 2.8 mmol, 0.2 당량), K3PO4 (7.44g, 35.1 mmol, 2.5 당량), L-프롤린 (0.646g, 2.8 mmol, 0.2 당량) 및 사이클로프로판아민 (1.2g, 21.06 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 2분 동안 포말화하고, 그리고 이후 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후에, 혼합물을 물에 붓고 EA (3×60㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (3×60㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼 상에서 정제하여 목적 생성물 1,N-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(사이클로프로필아미노)인다졸 (0.5g，12%)을 얻었다.
Figure pct00441
A74. 2,5-디클로로-4-(3-아세틸인돌-1-일)피리미딘
DMF (30㎖) 중의 3-아세틸인돌 (2.0g, 12.6 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (603mg, 15.0 mmol, 60% 순도)를 첨가하였다.　 이어서 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다.　 이어서 2,4,5-트리클로로피리미딘 (2.3g, 12.6 mmol)을 첨가하고 20℃에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트=3:1)는 화합물 1 (Rf=0.24)이 완전히 소비되었고 일 신규 스폿 (Rf=0.43)이 형성되었음을 나타내었다. 반응 용액을 포화된 수성 NH4Cl을 사용하여 pH=7로 조정한 다음, EtOAc (20㎖*4)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염수（50㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 10:1)에 의하여 정제하여 2,5-디클로로-4-(3-아세틸인돌-1-일)피리미딘 (600mg, 16% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00442
A75. 1, N -(2- 클로로피리미드 -4-일)-3- (2, N -(테트라하이드로피란-2-일)피라졸 -3-일)피롤로[3,2-b]피리딘.
THF (20㎖) 중의 3-브로모피롤로[3,2-b]피리딘 (2.28g，11.5 mmol，1.0 당량)의 용액에 2.5 N n-BuLi (4.6㎖, 11.5 mmol, 1 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반하고, 이후 클로로트리이소프로필실란 (2.6g,13.8 mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지한 후, 혼합물을 물 (40㎖)의 첨가에 의하여 켄칭하고, EA (40㎖ x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 칼럼으로 정제하여 목적 1,N-TIPS 피롤로피리딘 (3.1g, 77%)을 얻었다.
Figure pct00443
디옥산 및 물 (5/1, v/v, 2/0.5㎖) 중의 상기 1,N-TIPS 피롤로피리딘 (100mg，0.28 mmol，1.0 당량)의 용액에 2-(2,N-(테트라하이드로피란-2-일)피라졸-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (82mg，0.28 mmol，1 당량), K2CO3 (117mg, 0.84 mmol, 3 당량) 및 Pd (PPh3)4 (32mg, 0.028 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 이후 80℃에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지하고, 혼합물을 물 (30ℓ)로 켄칭하고, EA (50㎖ * 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100㎖ x 2)로 세정하고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 목적 N-테트라하이드로파닐화된 피라졸릴피롤로피리딘 (10mg，13%)을 얻었다.
Figure pct00444
50㎖50㎖ 3구 플라스크에서 DMF (3㎖) 중의 상기 N-테트라하이드로파닐화된 피라졸릴피롤로피리딘 (110mg，0.41 mmol，1.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 60% NaH (25mg, 0.61 mmol，1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 DMF (1㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (60mg, 0.41 mmol，1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, TLC 및 LCMS는 완료를 나타내고, 혼합물을 물 (40㎖)에 붓고, 여과하고, 필터 케이크를 물 (3×10㎖)로 세정하고, 건조시키고, 실리카 칼럼으로 정제하여 1,N-(2-클로로피리미드-4-일)-3-(2,N-(테트라하이드로피란-2-일)피라졸-3-일)피롤로[3,2-b]피리딘 (10mg，6.4%)을 얻었다.
Figure pct00445
A76. 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3-(1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -인돌.
톨루엔 (250㎖) 중의 피라졸 (60g, 882 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA (3.4㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 이후 3,4-디하이드로-2H-피란 (78g, 926 mmol, 1.05 당량)을 60분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응물을, TLC가 완료를 표지할 때까지 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 1,N-테트라하이드로피란-2-일피라졸 (140g, 미정제)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
THF (400㎖) 중의 1,N-테트라하이드로피란-2-일피라졸 (43g，0.28 mol, 1 당량)의 용액에 -50℃에서 n-BuLi (2.5 M, 120㎖, 0.31 mol, 1.1 당량)를 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리이소프로필 보레이트 (58g, 0.31 mol, 1.1 당량)를 10분에 걸쳐 적가하고, 이어서 피나콜 (36g, 0.31 mol, 1.1 당량) 및 HOAc (2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 로 켄칭하고, PE로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 칼럼으로 정제한 다음, 재결정화하여 (PE: MTBE =4：1) 목적 피나콜붕산화된 피라졸 (20g, 25%)을 얻었다.
Figure pct00446
DMF/H2O (15㎖/3㎖) 중의 3-아이오도-1,N-(페닐설폰일)인돌(2g，5.2 mmol, 1 당량)의 용액에 상기 피나콜붕산화된 피라졸（1.8g, 6.7 mmol, 1.3 당량), Cs2CO3 (5g, 15.6 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2（570mg, 0.78 mmol, 0.15 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 다음, 완료할 때까지 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (50㎖)로 희석하고, EA (50㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100㎖ x 2)로 세정하고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 목적 N,N’-디보호된(diprotected) 피라졸릴인돌 (1.42g, 49%)을 얻었다.
Figure pct00447
페닐설폰일 기를 EtOH (7㎖) 중 KOH (952mg, 17 mmol, 5 당량)로 처리함에 의해 상기 N,N’-디보호된(diprotected) 피라졸릴인돌（1.4g，3.4 mmol，1.0 당량)로부터 선택적으로 절단하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지하였고, 혼합물을 EA (70㎖)로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3-(인돌-2-일)-2,N-(테트라하이드로피라닐)피라졸 (200mg, 22%)을 얻었다.
Figure pct00448
THF (10㎖) 중의 3-(인돌-2-일)-2,N-(테트라하이드로피란일)피라졸 (150mg，0.56 mmol，1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (34mg，0.84 mmol，1.5 당량)를 분할하여 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 이어서 THF (3㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (99mg, 0.67 mmol, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하였다. EA로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 4-인돌릴피리미딘 (150mg, 75%)을 얻었다.
Figure pct00449
상기 4-인돌릴피리미딘 (100mg，0.26 mmol, 1 당량)을 MeOH (3㎖)에 용해시킨 다음, 4N HCl/디옥산 (2.6 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 로 pH = 8까지 조정하였고, EA로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시키고, 그리고 농축시켜 목적하는 탈보호된 피라졸 (60mg, 78%)을 얻었다.
Figure pct00450
MeCN (10㎖) 중의 상기 탈보호된 피라졸 (200mg，0.67 mmol, 1 당량) 및 DMAP (8mg，0.067 mmol, 0.1 당량)의 용액에 BoC2O (175mg，0.8 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC가 완료를 나타낸 후, 혼합물을 EA (20㎖)로 희석하고, 물 (20㎖ x 2) 및 염수 (20㎖ x 2)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 칼럼으로 정제하여 tert-부틸 5-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (100mg, 37%)를 얻었다.
Figure pct00451
A77. 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(1 H -피라졸-5-일)-1 H -인돌.
50㎖의 DMF 중의 인돌 (5g, 42.7 mmol, 1 당량)의 용액을 KOH (6g, 107 mmol, 2.5 당량)로 처리하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. I2 (11.9g, 47 mmol, 1.1 당량)를 5㎖의 DMF 중 용해시키고, 그리고 반응에 첨가하였다. 수득한 용액을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 400㎖의 빙수에 붓고, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 톨루엔을 사용한 공비증류로 건조시켜 3-아이오도인돌을 베이지색 분말 (8g, 77%)로서 얻었다.
Figure pct00452
물 (40㎖) 및 Bu4NHSO4 (440mg, 1.3 mmol, 0.01 당량)에 용해된 NaOH (6.6g, 166 mmol, 1.3 당량)의 용액에 0℃에서 3-아이오도인돌 (31g, 128 mmol, 1 당량)을 첨가한 다음, THF (30㎖) 중의 벤젠설폰일 클로라이드 (45g, 256 mmol, 2 당량)를 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. EtOAc-n-헥산으로부터 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1,N-벤젠설폰일-3-아이오도인돌 (31g, 61%)을 얻었다.
Figure pct00453
DMF/H2O (65㎖/15㎖) 중의 1,N-벤젠설폰일-3-아이오도인돌（5g，13 mmol, 1 당량)의 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트（4.6g, 15.6 mmol, 1.2 당량), Cs2CO3 (12.6g, 39 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2（1.4g, 1.95 mmol, 0.15 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 다음, 완료할 때까지 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (50㎖)로 희석하고, EA (50㎖ *3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 목적하는 N-설폰화된 피라졸릴인돌 (2g, 48%)을 얻었다.
Figure pct00454
톨루엔 (10㎖) 중의 상기 N-설폰화된 피라졸릴인돌 (500mg, 1.5 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA (0.3㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열한 다음, 3,4-디하이드로-2H-피란 (133mg, 1.58 mmol, 1.05 당량)을 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 TLC가 완료를 표지할 때까지 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 목적하는 N-설폰화된-N-테트라하이드로피란화된 피라졸릴인돌 (610mg, 미정제)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00455
페닐설폰일 기를 KOH (419mg, 7.5 mmol, 5 당량)로 처리함에 의해 상기 N,N’-디보호된(diprotected) 피라졸릴인돌（610mg，1.5 mmol，1.0 당량)로부터 선택적으로 절단하였다. EtOH (10㎖) 중. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지하였고, 혼합물을 EA (70㎖)로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 목적하는 N-테트라피란화된 피라졸로인돌 (300mg, 75%)을 얻었다.
Figure pct00456
DMF (10㎖) 중 상기 N-테트라피란화된 피라졸로인돌 (1g，3.7 mmol，1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (225mg，5.6 mmol，1.5 당량)를 분할하여 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지하였다. 이어서 THF (25㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (652mg, 4.44 mmol, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, EA로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(1,N-테트라하이드로피란-2-일-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌 (400mg, 28%)을 얻었다.
Figure pct00457
1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(1,N-테트라하이드로피란-2-일-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌 (100mg，0.26 mmol, 1 당량)을 MeOH (3㎖)에 용해시킨 다음, 4N HCl/디옥산 (2.6 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 로 pH = 8까지 조정하였고, EA로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 농축시켜 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌 (50mg, 65%)을 얻었다.
Figure pct00458
A78. 2- 클로로 -4-( 1,N - 메틸인다졸 -3-일)피리미딘.
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-4-(인다졸-3-일)피리미딘 (2.84g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, MeI (3.53g, 24.9 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2-클로로-4-(1,N-메틸인다졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A79. 2- 클로로 -4-( 1, N -( 트리듀테리오메틸 ) 인다졸 -3-일)피리미딘.
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-4-(인다졸-3-일)피리미딘 (2.84g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, CD3I (3.60g, 25 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2-클로로-4-(1,N-(트리듀테리오메틸)인다졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A80. 2- 클로로 -4- 벤즈이미다즈 -1- 일피리미딘 .
DMF (60㎖) 중 벤즈이미다졸 (2.54g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-벤즈이미다즈-1-일피리미딘을 얻었다. 참고: BMCL 2004, 14, 2245.
A81. 2- 클로로 -4-( 피롤로[3,2-b]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 피롤로[3.2-b]피리딘 (2.54g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(피롤로[3.2-b]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A82. 2- 클로로 -4-( 피롤로[3,2-c]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 피롤로[3.2-c]피리딘 (2.54g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(피롤로[3.2-c]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A83. 2- 클로로 -4-( 피롤로[2,3-c]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 피롤로[2.3-c]피리딘 (2.54g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(피롤로[3.2-c]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A84. 2- 클로로 -4-( 피롤로[2,3-b]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 피롤로[2.3-b]피리딘 (2.54g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(피롤로[3.2-b]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A85. 2- 클로로 -4-(3- 메틸피롤로[3,2-b]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 3-메틸피롤로[3.2-b]피리딘 (2.84g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(3-메틸피롤로[3.2-b]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A86. 2- 클로로 -4-(3- 클로로피롤로[3,2-b]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 3-클로로피롤로[3.2-b]피리딘 (3.28g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(3-클로로피롤로[3.2-b]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A87. 2- 클로로 -4-(5- 메틸피롤로[3,2-b]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 5-메틸피롤로[3.2-b]피리딘 (2.84g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(5-메틸피롤로[3.2-b]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A88. 2- 클로로 -4-(5- 메틸피롤로[2,3-c]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 5-클로로피롤로[2.3-c]피리딘 (2.84g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(5-메틸피롤로[2.3-c]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A89. 2- 클로로 -4-(4- 메틸피롤로[3,2-c]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 4-클로로피롤로[3.2-c]피리딘 (2.84g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(4-메틸피롤로[3.2-c]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A90. 2- 클로로 -4-(6- 메틸피롤로[3,2-c]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 6-클로로피롤로[3.2-c]피리딘 (2.84g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(6-메틸피롤로[3.2-c]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A91. 2- 클로로 -4-( 피라졸로[4,3-b]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 피라졸로[4.3-b]피리딘 (2.56g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(피라졸로[4.3-b]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A92. 2- 클로로 -4-( 피라졸로[4,3-c]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 피라졸로[4.3-c]피리딘 (2.56g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(피라졸로[4.3-c]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A93. 2- 클로로 -4-( 피라졸로[3,4-c]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 피라졸로[3.4-c]피리딘 (2.56g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(피라졸로[3.4-c]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A94. 2- 클로로 -4-( 피라졸로[3,4-b]피리드 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 피라졸로[3.4-b]피리딘 (2.56g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(피라졸로[3.4-b]피리드-1-일피리미딘을 얻었다.
A95. 2,5- 디클로로 -4-인돌-1- 일피리미딘 .
DMF (50㎖) 중 인돌 (3.93g, 33.56 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%,1.61g, 40.27 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (5.00g, 33.56 mmol)을 첨가하고, 이후 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (300㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (200㎖ x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (300㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2,5-디클로로-4-인돌-1-일피리미딘 (2.00g, 26%)을 백색 고형물로서 얻었다.
A96. 2,5- 디클로로 -4- 인다졸 -3- 일피리미딘 .
2,5- 디클로로피리드 -4- 일보론산 . THF (10㎖) 중의 2,5-디클로로피리미딘 (745mg, 5.0 mmol)을 THF (6.95㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 아연 마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (0.79M, 2.75 mmol)의 용액에 적가하고 (Chem. Eur . J. 15, 1468 (2009)), N2 하에서 25℃에서 교반하였다. 45분 후에, 트리이소프로필보레이트 (1.41g, 7.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 4시간 동안 25℃에서 교반하였다 (Tetra 61, 1417 (2005)). 반응 혼합물을 희석 염산 (0.5 M, 50㎖)으로 켄칭하고, EtOAc (3x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물 (50㎖), 포화 염수 (50㎖)로 세정하였고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 THF (25㎖)에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (1N, 25㎖)을 25℃에서 적가하였다. 추가의 1시간 후에, 반응 혼합물을 얼음/염 욕에서 냉각시키고, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 염산 (6 M)을 적가하여 pH를 4로 낮추었다. 수성 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 그리고 유기상을 물, 2 x 25㎖, 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 그리고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 2,5-디클로로피리미드-4-일보론산을 얻었다.
2,5- 디하이드로 -4- 인다졸 -3- 일피리미딘 . 1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-아이오도인다졸 및 2,5-디클로로피리드-4-일보론산을 과잉의 K3PO4, 10% 트리-o-톨릴포스핀 및 5% Pd(dba)2 의 존재하에 12시간 동안 80℃에서 DMF 중에서 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 고형물을 20℃에서 3시간 동안 메탄올 염화수소 중에서 용해시키고, 휘발물을 스트리핑하고, 그리고 상기 물질을 EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2,5-디클로로-4-인다졸-3-일피리미딘을 얻었다. 참고: BMCL, 2014, 24, 1327 (관련 절차에 대하여).
A97. 2,5- 디클로로 -4-( 1,N - 메틸인다졸 -3-일)피리미딘.
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2,5-디클로로-4-(인다졸-3-일)피리미딘 (3.26g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, MeI (3.53g, 24.9 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2,5-디클로로-4-(1,N-메틸인다졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A98. 2,5- 디클로로 -4-( 1,N -( 트리듀테리오메틸 ) 인다졸 -3-일)피리미딘.
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2,5-디클로로-4-(인다졸-3-일)피리미딘 (3.26g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, CD3I (3.60g, 25 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2,5-디클로로-4-(1,N-(트리듀테리오메틸)인다졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A99. 2- 클로로 -4- 인다졸 -3-일-5- 트리플루오로메틸피리미딘 .
2-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-4-일보론산. THF (10㎖) 중의 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 (993mg, 5.0 mmol)을 THF (6.95㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 아연 마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (0.79M, 2.75 mmol)의 용액에 적가하고 (Chem . Eur . J. 15, 1468 (2009)), N2 하에서 25℃에서 교반하였다. 45분 후에, 트리이소프로필보레이트 (1.41g, 7.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 4시간 동안 25℃에서 교반하였다 (Tetra 61, 1417 (2005)). 반응 혼합물을 희석 염산 (0.5 M, 50㎖)으로 켄칭하고, EtOAc (3x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물 (50㎖), 포화 염수 (50㎖)로 세정하였고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 THF (25㎖)에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (1N, 25㎖)을 25℃에서 적가하였다. 추가의 1시간 후에, 반응 혼합물을 얼음/염 욕에서 냉각시키고, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 염산 (6 M)을 적가하여 pH를 4로 낮추었다. 수성 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 그리고 유기상을 물, 2 x 25㎖, 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 그리고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-4-일보론산을 얻었다.
2-클로로-4-인다졸-3-일-5-트리플루오로메틸피리미딘. 1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-아이오도인다졸 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-4-일보론산을 과잉의 K3PO4, 10% 트리-o-톨릴포스핀 및 5% Pd(dba)2 의 존재하에 12시간 동안 80℃에서 DMF 중에서 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 고형물을 20℃에서 3시간 동안 메탄올 염화수소 중에서 용해시키고, 휘발물을 스트리핑하고, 그리고 상기 물질을 EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-인다졸-3-일-5-트리플루오로메틸피리미딘을 얻었다.
A100. 2- 클로로 -4-( 1, N - 메틸인다졸 -3-일)-5- 트리플루오로메틸피리딘 . 0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-4-인다졸-3-일-5-트리플루오로메틸피리미딘 (3.26g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, MeI (3.53g, 24.9 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2,5-디클로로-4-(1,N-메틸인다졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A101. 2- 클로로 -4-( 1, N -( 트리듀테리오메틸 ) 인다졸 -3-일)-5- 트리플루오로메틸피리미딘 .
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2,5-디클로로-4-(인다졸-3-일)피리미딘 (3.67g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, CD3I (3.60g, 25 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2-클로로-4-(1,N-(트리듀테리오메틸)인다졸-3-일)-5-트리플루오로메틸피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A102.2- 클로로 -5- 시아노 -4- 인다졸 -3- 일피리미딘 .
2- 클로로 -5- 시아노피리드 -4- 일보론산 . THF (10㎖) 중의 2-클로로-5-시아노피리미딘 (777mg, 5.0 mmol)을 THF (6.95㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 아연 마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (0.79M, 2.75 mmol)의 용액에 적가하고 (Chem . Eur . J. 15, 1468 (2009)), N2 하에서 25℃에서 교반하였다. 45분 후에, 트리이소프로필보레이트 (1.41g, 7.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 4시간 동안 25℃에서 교반하였다 (Tetra 61, 1417 (2005)). 반응 혼합물을 희석 염산 (0.5 M, 50㎖)으로 켄칭하고, EtOAc (3x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물 (50㎖), 포화 염수 (50㎖)로 세정하였고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 THF (25㎖)에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (1N, 25㎖)을 25℃에서 적가하였다. 추가의 1시간 후에, 반응 혼합물을 얼음/염 욕에서 냉각시키고, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 염산 (6 M)을 적가하여 pH를 4로 낮추었다. 수성 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 그리고 유기상을 물, 2 x 25㎖, 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 그리고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 2-클로로-5-시아노피리드-4-일보론산을 얻었다.
2- 클로로 -5- 시아노 -4- 인다졸 -3- 일피리미딘 . 1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-아이오도인다졸 및 2-클로로-5-시아노피리드-4-일보론산을 과잉의 K3PO4, 10% 트리-o-톨릴포스핀 및 5% Pd(dba)2 의 존재하에 12시간 동안 80℃에서 DMF 중에서 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 고형물을 20℃에서 3시간 동안 메탄올 염화수소 중에서 용해시키고, 휘발물을 스트리핑하고, 그리고 상기 물질을 EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-5-시아노-4-인다졸-3-일피리미딘을 얻었다.
A103. 2- 클로로 -5- 시아노 -4-( 1,N - 메틸인다졸 -3- 일피리미딘 .
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-5-시아노-4-인다졸-3-일피리미딘 (3.26g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, MeI (3.53g, 24.9 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2,5-디클로로-4-(1,N-메틸인다졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A104. 2- 클로로 -5- 시아노 -4-( 1,N -( 트리듀테리오메틸 ) 인다졸 -3-일)피리미딘.
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-5-시아노-4-(인다졸-3-일)피리미딘 (3.14g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, CD3I (3.60g, 25 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2-클로로-5-시아노-4-(1,N-(트리듀테리오메틸)인다졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A105. 1-(2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 1H-인다졸 (590.5mg, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (917mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A106. 1-(2- 클로로 -5- 시아노피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 1H-인다졸 (590.5mg, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로-5-시아노피리미딘 (870mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 1-(2-클로로-5-시아노피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A107. 1-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 1H-인다졸 (590.5mg, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 (1.085g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A108. 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3- 플루오로 -1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 3-플루오로인다졸 (680.5mg, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (917mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-플루오로-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A109. 1-(2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)-3- 플루오로 -1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 3-플루오로인다졸 (680.5mg, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (917mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-플루오로-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A110. 1-(2- 클로로 -5- 시아노피리미딘 -4-일)-3- 플루오로 -1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 3-플루오로인다졸 (680.5mg, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로-5-시아노피리미딘 (870mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 1-(2-클로로-5-시아노피리미딘-4-일)-3-플루오로-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A111. 1-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸피리미딘 -4-일)-3- 플루오로 -1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 3-플루오로인다졸 (680.5mg, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 (1.085g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)-3-플루오로-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A112. 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3- 트리플루오로메틸 -1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 3-트리플루오로메틸인다졸 (931mg, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4,5-디클로로피리미딘 (745mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A113. 1-(2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)-3- 트리플루오로메틸 -1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 3-트리플루오로메틸인다졸 (931mg, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (917mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A114. 1-(2- 클로로 -5- 시아노피리미딘 -4-일)-3- 트리플루오로메틸 -1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 3-트리플루오로메틸인다졸 (931mg, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로-5-시아노피리미딘 (870mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 1-(2-클로로-5-시아노피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A115. 1-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -4-일)-3- 트리플루오로메틸 -1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 3-트리플루오로메틸인다졸 (931mg, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 (1.085g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A116. 3-아미노-1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 .
CuI (47.5mg, 0.25 mmol) 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산 (114mg, 1.0 mmol) 및 K3PO4 (1.06g, 5 mmol)를 함유하는, 건식 디옥산 (25㎖) 중 3-아미노인다졸 (670.5mg, 5.0 mmol) 및 2-클로로-3-아이오도피리미딘 (1.202g, 5 mmol)((Chem Eur J 15, 1468 (2009))의 용액을 N2 하에서 24시간 동안 환류시켰다. (Bioorg Med Chem Letters 22, 4358 (2012)) 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 그리고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 10/1)로 정제하여 3-아미노-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A117. 3-아미노-1-(2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 .
CuI (47.5mg, 0.25 mmol) 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산 (114mg, 1.0 mmol) 및 K3PO4 (1.06g, 5 mmol)를 함유하는, 건식 디옥산 (25㎖) 중 3-아미노인다졸 (670.5mg, 5.0 mmol) 및 2,5-디클로로-4-아이오도피리미딘 (1.375g, 5 mmol)((Chem Eur J 15, 1468 (2009))의 용액을 N2 하에서 24시간 동안 환류시켰다. (Bioorg Med Chem Letters 22, 4358 (2012)) 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 그리고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 10/1)로 정제하여 3-아미노-1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A118. 3-아미노-1-(2- 클로로 -5- 시아노피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 .
2-클로로-5-시아노-4-아이오도피리미딘. THF (10㎖) 중의 2-클로로-5-시아노피리미딘 (698mg, 5.0 mmol)을 THF (6.95㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 아연 마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (0.79M, 2.75 mmol)의 용액에 적가하고 (Chem. Eur. J. 15, 1468 (2009)), N2 하에서 25℃에서 교반하였다. 45분 후에, THF (5㎖) 중의 요오드 (1.27g, 5 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 상기 반응물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl (100㎖)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3 x 50㎖)로 추출하였다. 추출물을 물 (50㎖), 포화 염수 (50㎖)로 세정하였고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 1:5 DCM/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-5-시아노-4-아이오도피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
3-아미노-1-(2- 클로로 -5- 시아노피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 . CuI (47.5mg, 0.25 mmol) 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산 (114mg, 1.0 mmol) 및 K3PO4 (1.06g, 5 mmol)를 함유하는, 건식 디옥산 (25㎖) 중 3-아미노인다졸 (670.5mg, 5.0 mmol) 및 2-클로로-5-시아노-4-아이오도피리미딘 (1.326g, 5 mmol)의 용액을 N2 하에서 24시간 동안 환류시켰다. (Bioorg Med Chem Letters 22, 4358 (2012)) 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 그리고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 10/1)로 정제하여 3-아미노-1-(2-클로로-5-시아노피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A119. 3-아미노-1-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 .
2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -4- 아이오도피리미딘 . THF (10㎖) 중의 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 (912mg, 5.0 mmol)을 THF (6.95㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 아연 마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (0.79M, 2.75 mmol)의 용액에 적가하고 (Chem. Eur. J. 15, 1468 (2009)), N2 하에서 25℃에서 교반하였다. 45분 후에, THF (5㎖) 중의 요오드 (1.27g, 5 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 상기 반응물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl (100㎖)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3 x 50㎖)로 추출하였다. 추출물을 물 (50㎖), 포화 염수 (50㎖)로 세정하였고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 1:5 DCM/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-5-트리플루오로메틸-4-아이오도피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
3-아미노-1-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 . CuI (47.5mg, 0.25 mmol) 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산 (114mg, 1.0 mmol) 및 K3PO4 (1.06g, 5 mmol)를 함유하는, 건식 디옥산 (25㎖) 중 3-아미노인다졸 (670.5mg, 5.0 mmol) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸-4-아이오도피리미딘 (1.504g, 5 mmol)의 용액을 N2 하에서 24시간 동안 환류시켰다. (Bioorg Med Chem Letters 22, 4358 (2012)) 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 그리고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 10/1)로 정제하여 3-아미노-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A120. 3-( t - 부틸디페닐실록시 )-1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 .
3-(t- 부틸디페닐실록시 -1H- 인다졸 . DMF (20mL) 중의 1,2-디하이드로인다졸-3-온 (1.341g, 10 mmol), t-부틸디페닐실릴 클로라이드 (2.749g,10 mmol) 및 이미다졸 (1.02g, 15 mmol)의 용액을 24시간 동안 25℃에서 N2 하에 교반하였다. 용액을 아세트산 (2ℓ)을 함유하는 교반된 빙수 (200㎖)에 서서히 첨가하고, 그리고 백색 고형물을 진공 여과에 의하여 수집하고, 물로 수차례 헹구고, 그리고 건조시켜 3-(t-부틸디페닐실옥시-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
3-(t- 부틸디페닐실록시 )-1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 . 0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 3-(t-부틸디페닐실옥시-1H-인다졸 (1.863g, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로피리미딘 (750mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 3-(t-부틸디페닐실옥시)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A121. 3-( t - 부틸디페닐실록시 )-1-(2,5- 클로로피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 3-(t-부틸디페닐실옥시-1H-인다졸 (1.863g, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (917mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 3-(t-부틸디페닐실옥시)-1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A122. 3-( t - 부틸디페닐실옥시 )-1-(2- 클로로 -5- 시아노피리미딘 -4-일)-1H- 인다졸 .
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 3-(t-부틸디페닐실옥시-1H-인다졸 (1.863g, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로-5-시아노피리미딘 (870mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 3-(t-부틸디페닐실옥시)-1-(2-클로로-5-시아노피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A123. 3-( t - 부틸디페닐실옥시 )-1-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸피리미딘 -4-일)-1H-인다졸.
0℃까지 냉각된, 건식 DMF (15㎖) 중 3-(t-부틸디페닐실옥시-1H-인다졸 (1.863g, 5.0 mmol)의 용액을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 (1.085g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 3-(t-부틸디페닐실옥시)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 얻었다.
A124.2- 클로로 -4-( 피라졸 -1-일)피리미딘. 상업적으로 입수가능함.
A125.2- 클로로 -4-(3- 메틸피라졸 -1-일)피리미딘. 상업적으로 입수가능함.
A126.2- 클로로 -4-(4- 메틸피라졸 -1-일)피리미딘. 상업적으로 입수가능함.
A127.2- 클로로 -4-(3,5- 디메틸피라졸 -1-일)피리미딘. 상업적으로 입수가능함.
A128.2- 클로로 -4-(3,4- 디메틸피라졸 -1-일)피리미딘.
N-(2-클로로피리미드-4-일)하이드라진 (1.45g, 10 mmol) 및 2-메틸-3-옥소부탄알 (1.00g, 10 mmol)의 용액을 25℃에서 30분 동안 MeOH (25㎖) 중에서 교반한 다음, 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙욕 상에서 냉각시키고, 고형물을 진공 여과에 의하여 수집하고, 차가운 메탄올 (5㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켜 2-클로로-4-(3,4-디메틸피라졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A129. 2- 클로로 -4-(3,4,5- 트리메틸피라졸 -1-일)피리미딘.
N-(2-클로로피리드-4-일)하이드라진 (1.45g, 10 mmol 및 3-메틸아세틸아세톤 (1.14g, 10 mmol)의 용액을 25℃에서 30분 동안 MeOH (25㎖) 중에서 교반한 다음, 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙욕 상에서 냉각시키고, 고형물을 진공 여과에 의하여 수집하고, 차가운 메탄올 (5㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켜 2-클로로-4-(3,4,5-트리메틸피라졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A130. 2- 클로로 -4-(3- 아이오도 -4,5- 트리메틸피라졸 -1-일)피리미딘.
3-아이오도-4,5-디메틸피라졸을 WO 2014/008197에 기재된 바와 같이 제조하고, 0℃로 냉각시킨 무수 DMF (15㎖) 중의 이의 용액 (1.11g, 5.0 mmol)을 NaH (200mg, 5.0 mmol, 광유 중 60%)로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로피리미딘 (745mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (50㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25㎖)로 추출하고, 물 (2 x 25㎖) 및 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Pet/EtOAc 20/1)로 정제하여 2-클로로-4-(3-아이오도-4,5-트리메틸피라졸-1-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A131. 2- 클로로 -4-(4- 트리플루오로메틸메틸피라졸 -1-일)피리미딘. 상업적으로 입수가능함.
A132. 2- 클로로 -4-(3- 트리플루오로메틸메틸피라졸 -1-일)피리미딘.
WO 1998/040379 p11에 기재된 바와 같이 2,4-디클로로피리미딘 및 3-트리플루오로메틸피라졸로부터 제조됨.
A133. 2- 클로로 -4-(4,5- 디메틸피라졸 -3-일)피리미딘.
1,N -(t- 부톡시카르보닐 )-3- 아이오도 -4,5- 디메틸피라졸 . 3-아이오도-4,5-디메틸피라졸을 WO 2014/008197에서 기술된 바와 같이 제조하였고, 그리고 이의 용액 (4.44g, 20 mmol)을 THF (100㎖) 중 호일-씌워진 환저 플라스크에 위치시켰다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.24g, 1.9 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트 (5.4㎖, 24 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (5.4㎖, 39 mmol, 2.0 당량)을 용액에 주사기로 서서히 첨가하고, 25℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (75㎖)로 희석하고 EtOAc (50x3㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 50㎖), 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 그리고 감압 하에 농축시켜, 크로마토그래피 걸쳐 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트: 100/0 내지 90/10)로 정제하여 1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-아이오도-4,5-디메틸피라졸을 적색 오일로서 얻었다.
2- 클로로 -4-(4,5- 디메틸피라졸 -3-일)피리미딘. 1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-아이오도-4,5-디메틸피라졸 및 2-클로로피리드-4-일보론산을 과잉의 K3PO4, 10% 트리-o-톨릴포스핀 및 5% Pd(dba)2 의 존재하에 12시간 동안 80℃에서 DMF 중에서 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 고형물을 20℃에서 3시간 동안 메탄올 염화수소 중에서 용해시키고, 휘발물을 스트리핑하고, 그리고 상기 물질을 EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-(4,5-디메틸피라졸-3-일)피리미딘을 얻었다.
A134. 2- 클로로 -4-( 1N,4 ,5- 트리메틸피라졸 -3-일)피리미딘.
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-(4,5-디메틸피라졸-3-일)피리미딘 (2.57g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, MeI (3.53g, 24.9 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수（100㎖)로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-10% EtOAc로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(1N,4,5-트리메틸피라졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A135. 2- 클로로 -4-(4,5-디메틸- 1,N -( 트리듀테리오메틸 ) 피라졸 -3-일)피리미딘.
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-(4,5-디메틸피라졸-3-일)피리미딘 (2.57g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, CD3I (3.60g, 25 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수（100㎖)로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-10% EtOAc로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(4,5-디메틸-1,N-(트리듀테리오메틸)피라졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A136. 2- 클로로 -4-(4,5,6,7- 테트라하이드로인다졸 -3-일)피리미딘.
1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸. THF (100㎖) 중의 3-아이오도-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸 (4.96g, 20 mmol)을 포일로 덮힌 환저 플라스크에 배치시켰다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.24g, 1.9 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트 (5.4㎖, 24 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (5.4㎖, 39 mmol, 2.0 당량)을 용액에 주사기로 서서히 첨가하고, 25℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (75㎖)로 희석하고 EtOAc (50x3㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 50㎖), 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 그리고 감압 하에 농축시켜, 크로마토그래피 걸쳐 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트: 100/0 내지 90/10)에 의하여 정제하여 1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸을 적색 오일로서 얻었다.
2-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-일)피리미딘. 1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸 및 2-클로로피리드-4-일보론산을 과잉의 K3PO4, 10% 트리-o-톨릴포스핀 및 5% Pd(dba)2 의 존재하에 12시간 동안 80℃에서 DMF 중에서 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 고형물을 20℃에서 3시간 동안 메탄올 염화수소 중에서 용해시키고, 휘발물을 스트리핑하고, 그리고 상기 물질을 EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-일)피리미딘을 얻었다.
A137. 2- 클로로 -4-( 1,N - 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로인다졸 -3-일)피리미딘
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-일)피리미딘 (2.89g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, MeI (3.53g, 24.9 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2-클로로-4-(1,N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A138. 2- 클로로 -4-( 1,N -( 트리듀테리오메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로인다졸 -3-일)피리미딘.
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-4-(4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-일)피리미딘 (2.89g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, CD3I (3.60g, 25 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2-클로로-4-(1,N-(트리듀테리오메틸)-(4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A139. 2- 클로로 -4-(1,4,5,6,- 테트라하이드로사이클로펜타피라졸 -3-일)피리미딘.
3- 아이오도 -1,4,5,6- 테트라하이드로사이클로펜타피라졸 . N-아이오도석신이미드 (5.64g, 25 mmol)를 아세토니트릴 (50㎖) 중의 4,5,6,7-테트라하이드로사이클로펜타피라졸 (2.10g 20 mmol)의 용액에 분할하여 첨가하고, 용액을 16시간 동안 가열 환류하였다. 슬러리를 )℃로 냉각시키고, 고형물을 진공 여과로 수집하고, 차가운 아세토니트릴 (2x20㎖)로 헹구고, 건조시켜 3-아이오도-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타피라졸을 얻었다.
1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-아이오도-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타피라졸.
THF (100㎖) 중의 3-아이오도-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타피라졸 (4.68g, 20 mmol)을 포일로 덮힌 환저 플라스크에 배치시킨다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.24g, 1.9 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트 (5.4㎖, 24 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (5.4㎖, 39 mmol, 2.0 당량)을 용액에 주사기로 서서히 첨가하고, 25℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (75㎖)로 희석하고 EtOAc (3 x 50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 50㎖), 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 그리고 감압 하에 농축시켜, 크로마토그래피 걸쳐 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트: 100/0 내지 90/10)로 정제하여 1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-아이오도-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타피라졸을 적색 오일로서 얻었다.
2-클로로-4-(1,4,5,6,-테트라하이드로사이클로펜타피라졸-3-일)피리미딘. 1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-아이오도-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타피라졸 및 2-클로로피리드-4-일보론산을 과잉의 K3PO4, 10% 트리-o-톨릴포스핀 및 5% Pd(dba)2 의 존재하에 12시간 동안 80℃에서 DMF 중에서 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 고형물을 20℃에서 3시간 동안 메탄올 염화수소 중에서 용해시키고, 휘발물을 스트리핑하고, 그리고 상기 물질을 EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타피라졸-3-일)피리미딘을 얻었다.
A140. 2- 클로로 -4-( 1, N - 메틸 -1,4,5,6- 테트라하이드로사이클로펜타피라졸 -3-일)피리미딘.
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-4-(1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타피라졸-3-일)피리미딘 (2.71g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, MeI (3.53g, 24.9 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2-클로로-4-(1,N-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타피라졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A141. 2- 클로로 -4-( 1, N -( 트리듀테리오메틸 (-1,4,5,6- 테트라하이드로사이클로펜타피라졸 -3-일)피리미딘.
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-4-(1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타피라졸-3-일)피리미딘 (2.71g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, CD3I (3.60g, 25 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2-클로로-4-(1,N-(트리듀테리오메틸(-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타피라졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A142. 2- 클로로 -4-(5,6- 디하이드로티에노[3,2-c]피라졸 -1-일)피리미딘.
문헌(Tetrahedron Letters 54 4171 (2013))에 기재된 바와 같이 제조된 (2-((N,N-디메틸아미노)메틸리덴)-4,5-디하이드로티오펜-3-온 (1.57g, 10mmol)의 용액 및 이소프로판올 (30㎖) 중의 2-클로로피리미드-4-일하이드라진 (2.07g, 15 mmol)을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 고체를 수집된 진공 여과로 수집하고, 에탄올 (2x15㎖)로 헹구고, 건조시켜 2-클로로-4-(5,6-디하이드로티에노[3,2-c]피라졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A143. 2- 클로로 -4-(4,6- 디하이드로티에노[3,4-c]피라졸 -1-일)피리미딘.
문헌(Tetrahedron Letters 54 4171 (2013))에 기재된 바와 같이 제조된 (4-((N,N-디메틸아미노)메틸리덴)-4,5-디하이드로티오펜-3-온 (1.57g, 10mmol)의 용액 및 이소프로판올 (30㎖) 중의 2-클로로피리미드-4-일하이드라진 (2.07g, 15 mmol)을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 고체를 수집된 진공 여과로 수집하고, 에탄올 (2x15㎖)로 헹구고, 건조시켜 2-클로로-4-(4,6-디하이드로티에노[3,4-c]피라졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A144. 2- 클로로 -4-(4,5- 디하이드로 -3- 아이오도티에노[2,3-c]피라졸 -1-일)피리미딘.
4,5- 디하이드로티에노 -4- 옥소[2,3-c]피라졸 . 에틸 2-티오아세테이트 (1.20g, 10 mmol)를 25℃에서 DMF (25㎖) 중에 교반된 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액 440mg, 11 mmol)에 적가하였다. 가스 방출이 중단되면, 에틸 3-브로모피라졸-4-카르복실레이트 (2.19g, 10 mmol)를 일부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 수산화칼륨 (3M, 5㎖)을 첨가하고, 추가의 2시간 후에, 반응 혼합물을 빙수 (100㎖)에 붓고, 염산 (1N, 25㎖)으로 산성화하였다. 미정제 고형물을 진공 여과로 수집하고, MTBE (2 x 25㎖)로 헹구고, 건조시켰다. 가스 방출이 중단될 때가지 고체를 200℃로 가열하고, 물질을 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 4,5-디하이드로티에노-4-옥소[2,3-c]피라졸을 얻었다.
4,5- 디하이드로티에노[2,3-c]피라졸 . 에틸렌 글리콜 (25㎖) 중의 4,5-디하이드로티에노-4-옥소[2,3-c]피라졸 (1.54g, 10 mmol) 및 하이드라진 수화물 (~50%, 2㎖)을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 수산화칼륨 (2.8g, 50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 빠르게 180℃로 가열하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 상당히 냉각시키고, 빙수 (100㎖)에 붓고, EtOAc (3 x25㎖)로 추출하였다. 조합된 추출물을 희석 염산 (0.5 M, 25㎖) 물 (2 x 25㎖), 포화 염수로 세정하고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피라졸을 얻었다.
4,5- 디하이드로 -3- 아이오도티에노[2,3-c]피라졸 . 디하이드로티에노[2,3-c]피라졸 (0.70g, 5 mmol), 요오드 (1.27g, 5 mmol) 및 수산화나트륨 (0.40g, 10 mmol)을 DMF (20㎖) 중에서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석 염산 (0.2 M, 50㎖)에 붓고, EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 희석 나트륨 티오설페이트 용액, (25㎖), 물 (25㎖) 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 4,5-디하이드로-3-아이오도티에노[2,3-c]피라졸을 얻었다.
2-클로로-4-(4,5-디하이드로-3-아이오도티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘. 4,5-디하이드로-3-아이오도티에노[2,3-c]피라졸 (1.33g, 5 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (745mg, 5.0 mmol)을 25℃에서 4시간 동안 K2CO3 (828mg, 6 mmol)을 함유하는 DMF (20㎖) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100㎖)에 붓고, EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하고, 조합된 추출물을 물 (2 x 25㎖) 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 고체를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(4,5-디하이드로-3-아이오도티에노[2,3-c]피라졸-1-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A145. 2- 클로로 -4-(4,5- 디하이드로티에노[2,3-c]피라졸 -3-일)피리미딘.
1,N -t- 부톡시카르보닐 -4,5- 디하이드로 -3- 아이오도티에노[2,3-c]피라졸 . THF (100㎖) 중의 4,5-디하이드로-3-아이오도티에노[2,3-c]피라졸 (5.04g, 20 mmol)의 용액을 포일로 덮힌 환저 플라스크에 배치시킨다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.24g, 1.9 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트 (5.4㎖, 24 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (5.4㎖, 39 mmol, 2.0 당량)을 용액에 주사기로 서서히 첨가하고, 25℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (75㎖)로 희석하고 EtOAc (50x3㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 50㎖), 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 그리고 감압 하에 농축시켜, 크로마토그래피 걸쳐 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트: 100/0 내지 90/10)에 의하여 정제하여, 1,N-t-부톡시카르보닐-4,5-디하이드로-3-아이오도티에노[2,3-c]피라졸을 적색 오일로서 얻었다.
2- 클로로 -4-(4,5- 디하이드로티에노[2,3-c]피라졸 -3-일)피리미딘. 1,N-t-부톡시카르보닐-4,5-디하이드로-3-아이오도티에노[2,3-c]피라졸 및 2-클로로피리드-4-일보론산을 과잉의 K3PO4, 10% 트리-o-톨릴포스핀 및 5% Pd(dba)2 의 존재 하에 12시간 동안 80℃에서 DMF 중에서 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 고형물을 20℃에서 3시간 동안 메탄올 염화수소 중에서 용해시키고, 휘발물을 스트리핑하고, 그리고 상기 물질을 EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피라졸-3-일)피리미딘을 얻었다.
A146. 2- 클로로 -4-( 1,N - 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로인다졸 -3-일)피리미딘
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-4-(4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피라졸-3-일)피리미딘 (2.94g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, MeI (3.53g, 24.9 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2-클로로-4-(1,N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A147. 2- 클로로 -4-( 1,N -( 트리듀테리오메틸 -4,5- 디하이드로티에노[2,3-c]피라졸 -3-일)피리미딘.
0℃에서 DMF (30㎖) 중의 2-클로로-4-(4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피라졸-3-일)피리미딘 (2.94g, 12.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 354.53mg, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, CD3I (3.60g, 25 mmol)을 용액에 적가하고 (내부 온도를 0℃ - 5℃로 유지함), 그리고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60㎖)에 붓고, 그리고 MTBE (30㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 2-클로로-4-(1,N-(트리듀테리오메틸-4,5-디하이드로티에노[2,3-c]피라졸-3-일)피리미딘을 백색 고형물로서 얻었다.
A148. 2- 클로로 - 4(인돌린-1-일)피리미딘 .
WO 2000/053595의 p56에 기재된 바와 같이 2,4-디클로로피리미딘 및 인돌린으로부터 제조됨.
A149. 2- 클로로 -4-( 푸라노[2.3-c]피라졸 -1-일)피리미딘.
문헌(Chinese J Chem 29, 1199 (2011))에 기재된 바와 같이 아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중의 2-브로모푸란-3-카브알데하이드 (875mg, 5 mmol) 및 2-클로로피리미드-4-일하이드라진 (720mg, 5 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO 5㎖, 및 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (1mg, 0.005 mmol)에 용해시키고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(푸라노[2.3-c]피라졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A150. 2- 클로로 -4-( 티에노[2.3-c]피라졸 -1-일)피리미딘.
문헌(Chinese J Chem 29, 1199 (2011))에 기재된 바와 같이 아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중의 2-브로모티오펜-3-카브알데하이드 (955mg, 5 mmol) 및 2-클로로피리미드-4-일하이드라진 (720mg, 5 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO 5㎖, 및 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (1mg, 0.005 mmol)에 용해시키고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(티에노[2.3-c]피라졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A151. 2- 클로로 -4-(3- 메틸티에노[2,3-c]피라졸 -1-일)피리미딘.
문헌(Chinese J Chem 29, 1199 (2011))에 기재된 바와 같이 아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중의 3-아세틸-2-브로모티오펜 (1.025g, 5 mmol) 및 2-클로로피리드-4-일하이드라진 (720mg, 5 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO 5㎖, 및 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (1mg, 0.005 mmol)에 용해시키고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(3-메틸티에노[2.3-c]피라졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A152. 2- 클로로 -4-( 푸라노[3.2-c]피라졸 -1-일)피리미딘.
문헌(Chinese J Chem 29, 1199 (2011))에 기재된 바와 같이 아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중의 3-브로모푸란-2-카브알데하이드 (875mg, 5 mmol) 및 2-클로로피리미드-4-일하이드라진 (720mg, 5 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO (5㎖) 중 용해시키고, 그리고 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (1mg, 0.005 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(푸라노[3.2-c]피라졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A153. 2- 클로로 -4-( 티에노[3.2-c]피라졸 -1-일)피리미딘.
문헌(Chinese J Chem 29, 1199 (2011))에 기재된 바와 같이 아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중의 3-브로모티오펜-2-카브알데하이드 (955mg, 5 mmol) 및 2-클로로피리미드-4-일하이드라진 (720mg, 5 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO (5㎖) 중 용해시키고, 그리고 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (1mg, 0.005 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(티에노[3.2-c]피라졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A154. 2- 클로로 -4-(3- 메틸티에노[3,2-c]피라졸 -1-일)피리미딘.
문헌(Chinese J Chem 29, 1199 (2011))에 기재된 바와 같이 아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중의 2-아세틸-3-브로모티오펜 (1.025g, 5 mmol) 및 2-클로로피리드-4-일하이드라진 (720mg, 5 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO (5㎖) 중 용해시키고, 그리고 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (1mg, 0.005 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(3-메틸티에노[3.2-c]피라졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A155. 2- 클로로 -4-( 푸라노[2.3-c]피라졸 -3-일)피리미딘.
N-(2-(t- 부틸디메틸실릴 )에틸) 하이드라진 . 2-(t-부틸디메틸실릴)아세트알데하이드 (Synthesis 1993, 1003) (3.17g, 20 mmol)를 아세트산 (0.2㎖)을 함유하는 메탄올 (25㎖) 중의 하이드라진 수화물 (~50%, 3㎖, ~50 mmol)의 용액에 적가하고, N2 하에 0℃에서 교반하였다. 1시간 후에, 추가의 아세트산 (5㎖)을 첨가하고, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.57g, 25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃로 서서히 가온시켰다. 8시간 후, 반응 혼합물을 차가운 수성 탄산나트륨 용액에 붓고, 그리고 기체 방출이 중단된 후, 혼합물을 MTBE (3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2 x 25㎖), 포화 염수로 세정하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 생성물을 진공 증류에 의하여 정제하여 2-N-(2-)t-부틸디메틸실릴)에틸)하이드라진을 얻었다.
1,N - (2-(t-부틸디메틸실릴)에틸)푸라노 [2.3-c] 피라졸 . 문헌(Chinese J Chem 29, 1199 (2011))에 기재된 바와 같이 아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중의 2-N-(2-)t-부틸디메틸실릴)에틸)하이드라진 (1.744g, 10 mmol) 및 3-브로모푸란-2-카브알데하이드 (1.75g, 10 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO (10㎖) 중 용해시키고, 그리고 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (2mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 1,N-(2-(t-부틸디메틸실릴)에틸)푸라노[2.3-c]피라졸을 얻었다.
3- 아이오도푸라노[2,3-c]피라졸 . 1,N-(2-(t-부틸디메틸실릴)에틸)푸라노[2.3-c]피라졸 ( 1.25g, 5 mmol) 및 무수 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (0.47g, 5 mmol)를 무수 t-부탄올/THF (1:1, 5㎖) 중에서 0℃에서 10분 도안 교반한 다음, -25℃로 냉각시켰다. THF (5㎖) 중의 N-아이오도석신이미드 (1.12g, 5 mmol)를 적가하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 아세트산 (1㎖)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 (50㎖)에 붓고, MTBE (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (2 x 25㎖), 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3-아이오도푸라노[2.3-c]피라졸을 얻었다.
1,N -(t- 부톡시카르보닐 )-3- 아이오도푸라노[2.3-c]피라졸 . THF (50㎖) 중의 3-아이오도푸라노[2.3-c]피라졸 (2.34g, 10 mmol)의 용액을 포일로 덮힌 환저 플라스크에 배치시켰다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.12g, 1 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트 (2.7㎖, 12 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (2.7㎖, 20 mmol, 2.0 당량)을 용액에 주사기로 서서히 첨가하고, 25℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (75㎖)로 희석하고 EtOAc (50x3㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 50㎖), 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 그리고 감압 하에 농축시켜, 크로마토그래피 걸쳐 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트: 100/0 내지 90/10)로 정제하여 1,N-t-부톡시카르보닐-3-아이오도푸라노[2,3-c]피라졸을 적색 오일로서 얻었다.
2- 클로로 -4-(4,5- 디하이드로티에노[2,3-c]피라졸 -3-일)피리미딘. 1,N-t-부톡시카르보닐-3-아이오도푸라노[2,3-c]피라졸 및 2-클로로피리드-4-일보론산을 과잉의 K3PO4, 10% 트리-o-톨릴포스핀 및 5% Pd(dba)2 의 존재하에 12시간 동안 80℃에서 DMF 중에서 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 고형물을 20℃에서 3시간 동안 메탄올 염화수소 중에서 용해시키고, 휘발물을 스트리핑하고, 그리고 상기 물질을 EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(푸라노[2.3-c]피라졸-3-일)피리미딘을 얻었다.
A156. 2- 클로로 -4-( 티에노[2.3-c]피라졸 -3-일)피리미딘.
1,N - (2-(t-부틸디메틸실릴)에틸)티에노 [2.3-c] 피라졸 . 문헌(Chinese J Chem 29, 1199 (2011))에 기재된 바와 같이 아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중의 2-N-(2-)t-부틸디메틸실릴)에틸)하이드라진 (1.744g, 10 mmol, 참고: A97p) 및 3-브로모프티오펜-2-카브알데하이드 (1.91g, 10 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO (10㎖) 중 용해시키고, 그리고 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (2mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 1,N-(2-(t-부틸디메틸실릴)에틸)티에노[2.3-c]피라졸을 얻었다.
3- 아이오도티에노[2.3-c]피라졸 . 1,N-(2-(t-부틸디메틸실릴)에틸)티에노[2.3-c]피라졸 ( 1.33g, 5 mmol) 및 무수 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (0.47g, 5 mmol)를 무수 t-부탄올/THF (1:1, 5㎖) 중에서 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, -25℃로 냉각시켰다. THF (5㎖) 중의 N-아이오도석신이미드 (1.12g, 5 mmol)를 적가하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 아세트산 (1㎖)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 (50㎖)에 붓고, MTBE (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (2 x 25㎖), 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3-아이오도티에노[2.3-c]피라졸을 얻었다.
1,N-(t-부톡시카르보닐)-3-아이오도티에노[2.3-c]피라졸. THF (50㎖) 중의 3-아이오도티에노[2.3-c]피라졸 (2.50g, 10 mmol)의 용액을 포일로 덮힌 환저 플라스크에 배치시킨다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.12g, 1 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트 (2.7㎖, 12 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (2.7㎖, 20 mmol, 2.0 당량)을 용액에 주사기로 서서히 첨가하고, 25℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (75㎖)로 희석하고 EtOAc (50x3㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 50㎖), 포화 염수 (100㎖)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 그리고 감압 하에 농축시켜, 크로마토그래피 걸쳐 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트: 100/0 내지 90/10)로 정제하여 1,N-t-부톡시카르보닐-3-아이오도티에노[2,3-c]피라졸을 적색 오일로서 얻었다.
2-클로로-4-(티에노[2.3-c]피라졸-3-일)피리미딘. 1,N-t-부톡시카르보닐-3-아이오도푸라노[2,3-c]피라졸 및 2-클로로피리드-4-일보론산을 과잉의 K3PO4, 10% 트리-o-톨릴포스핀 및 5% Pd(dba)2 의 존재하에 12시간 동안 80℃에서 DMF 중에서 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 고형물을 20℃에서 3시간 동안 메탄올 염화수소 중에서 용해시키고, 휘발물을 스트리핑하고, 그리고 상기 물질을 EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(티에노[2.3-c]피라졸-3-일)피리미딘을 얻었다.
A157. 2- 클로로 -4-( 피라졸로[4.3-d]티아졸 -1-일)피리미딘.
아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중 2-클로로피리드-4-일하이드라진 (720mg, 5 mmol) 및, J Med Chem 55, 1593 (2012)에서 기술된 바와 같은 상응하는 카르복실산으로부터 제조된, 5-브로모티아졸-4-카르복스알데하이드 (0.96g, 5 mmol)를 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, Chinese J Chem 29, 1199 (2011)에 기술된 바와 같이 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO (5㎖) 중 용해시키고, 그리고 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (1mg, 0.005 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(피라졸로[4.3-d]티아졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A158. 2- 클로로 -4-( 피라졸로[3.4-d]티아졸 -1-일)피리미딘.
문헌(Chinese J Chem 29, 1199 (2011))에 기재된 바와 같이 아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중의 4-브로모티아졸-5-카르복스알데하이드 (0.96g, 5 mmol) 및 2-클로로피리드-4-일하이드라진 (720mg, 5 mmol)을 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO (5㎖) 중 용해시키고, 그리고 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (1mg, 0.005 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(피라졸로[3.4-d]티아졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A159. 2- 클로로 -4-( 피라졸로[3.4-d]옥사졸 -1-일)피리미딘.
문헌(Chinese J Chem 29, 1199 (2011))에 기재된 바와 같이 아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중의 WO 2010/142934 p.15에서 기술된 바와 같이 제조된 5-브로모옥사졸-4-카르복스알데하이드 (0.92g, 5 mmol) 및 2-클로로피리드-4-일하이드라진 (720mg, 5 mmol)을 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO (5㎖) 중 용해시키고, 그리고 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (1mg, 0.005 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(피라졸로[3.4-d]옥사졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A160. 2- 클로로 -4-( 6,N - 메틸피라졸로[3,4-e]이미다졸 -1-일)피리미딘.
문헌(Chinese J Chem 29, 1199 (2011))에 기재된 바와 같이 아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중의 WO 2009/077728에서 기술된 바와 같이 제조된 5-브로모-1,N-메틸이미다졸-4-카브알데하이드 (0.90g, 5 mmol) 및 2-클로로피리드-4-일하이드라진 (720mg, 5 mmol)을 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO (5㎖) 중 용해시키고, 그리고 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (1mg, 0.005 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(6,N-메틸피라졸로[3,4-e]이미다졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A161. 2- 클로로 -4-( 피라졸로[4,3-c]이소티아졸 -1-일)피리미딘.
문헌(J. Chem Soc 1964, 3114)에 기재된 바와 같이 4-브로모-3-메틸이소티아졸을 2 당량의 NBS로 산화시키고, AgNO3을 사용하여 4-브로모이소티아졸-3-카브알데하이드로 가수분해한다. 문헌(Chinese J Chem 29, 1199 (2011))에 기재된 바와 같이 아세트산 (10mg, 0.17 mmol)을 함유하는 에탄올 (20㎖) 중의 4-브로모이소티아졸-3-카브알데하이드 (0.96g, 5 mmol) 및 2-클로로피리드-4-일하이드라진 (720mg, 5 mmol)을 2시간 동안 환류시켜 하이드라존을 형성한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 엄격하게 제거하였다. 잔류물을 DMSO (5㎖) 중 용해시키고, 그리고 K3PO4 (2.12g 10 mmol) 및 CuI (1mg, 0.005 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 냉각시키고, 물 (100㎖)에 붓고, 그리고 EtOAc (3 x 25㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25mL), 포화 염수 (25㎖)로 헹구고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(피라졸로[4,3-c]이소티아졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A162. 2- 클로로 -4-(1,3- 디하이드로 -2- 옥소벤즈이미미다졸 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 1,3-디하이드로-1,N-메틸-2-옥소벤즈이미미다졸 (3.185g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc= 10:1), 2-클로로-4-(1,3-디하이드로-3,N-메틸-2-옥소벤즈이미미다졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A163. 2- 클로로 -4-(1,3- 디하이드로 - 3,N - 메틸 -2- 옥소벤즈이미다졸 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 1,3-디하이드로-1,N-메틸-2-옥소벤즈이미미다졸 (3.185g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(1,3-디하이드로-3,N-메틸-2-옥소벤즈이미미다졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A164. 2- 클로로 -4-(1,3- 디하이드로 - 3,N - 사이클로프로필 -2- 옥소벤즈이미미다졸 -1-일)피리미딘.
DMF (60㎖) 중 1,3-디하이드로-1,N-사이클로프로필-2-옥소벤즈이미미다졸 (3.24g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(1,3-디하이드로-3,N-사이클로프로필-2-옥소벤즈이미미다졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A165. 2- 클로로 -4-(1,3- 디하이드로 - 3,N - 사이클로프로필 -2- 옥소벤즈이미미다졸 -1-일)피리미딘. DMF (60㎖) 중 1,3-디하이드로-1,N-사이클로프로필-2-옥소벤즈이미미다졸 (3.24g, 21.5 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 1.03g, 25.78 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리미딘 (3.20g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하도록 두었다. 수득된 혼합물을 물 (200㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100㎖ x 3)로 추출하고, 그리고 물 (100㎖ x 4)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc =10:1), 2-클로로-4-(1,3-디하이드로-3,N-사이클로프로필-2-옥소벤즈이미미다졸-1-일)피리미딘을 얻었다.
A166. 2- 클로로 -4-(3- 메틸이미다조[1,5-a]피리드 -1-일)피리미딘. 1-브로모-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘. N-브로모석신이미드 (3.76g, 20 mmol)를 N2 하에 0℃에서 교반된 CH2Cl2 (50㎖) 중의 3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘 (2.642g, 20 mmol)의 용액에 분할하여 첨가한 다음, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. (참조 Journal of Organic Chemistry, 77, 5381(2012). 반응 혼합물을 묽은 아황산나트륨 용액 (0.2 M, 50㎖)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2I2 (2 x 25㎖)로 추출하고, 그리고 조합된 유기상을 물 (2 x 25㎖) 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리된, 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 1-브로모-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘을 얻었다.
2-클로로-4-(3-메틸이미다조[1,5-a]피리드-1-일)피리미딘. 1-브로모-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘 (4.223g, 20 mmol) 및 2-클로로피리미드-4-일보론산 (3.167g, 20 mmol)을 K3PO4, (8.48g, 40 mmol) 트리-o-톨릴포스핀 (6.09g 2 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.916g, 1.0 mmol)의 존재하에 12시간 동안 80℃에서 DMF (100mL) 중에서 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (250㎖)에 붓고, EtOAc (3 x 50㎖)로 추출하고, 물 (2 x 50㎖), 및 포화 염수 (50㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 고체를 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(3-메틸이미다조[1,5-a]피리드-1-일)피리미딘을 얻었다.
A167. 2-클로로-4-(1-메틸이미다조[1,5-a]피리드-3-일)피리미딘.
3-브로모-1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘. N-브로모석신이미드 (3.76g, 20 mmol)를 N2 하에 0℃에서 교반된 CH2Cl2 (50㎖) 중의 1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘 (2.642g, 20 mmol)의 용액에 분할하여 첨가한 다음, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. (참조: Journal of Organic Chemistry, 77, 5381(2012). 반응 혼합물을 묽은 아황산나트륨 용액 (0.2 M, 50㎖)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2I2 (2 x 25㎖)로 추출하고, 그리고 조합된 유기상을 물 (2 x 25㎖) 포화 염수 (25㎖)로 세정하고, 그리고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리된, 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 3-브로모-1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘을 얻었다.
2-클로로-4-(1-메틸이미다조[1,5-a]피리드-3-일)피리미딘. 3-브로모-1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘 (4.223g, 20 mmol) 및 2-클로로피리미드-4-일보론산 (3.167g, 20 mmol)을 K3PO4, (8.48g, 40 mmol) 트리-o-톨릴포스핀 (6.09g 2 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.916g, 1.0 mmol)의 존재하에 12시간 동안 80℃에서 DMF (100mL) 중에서 함께 가열하였다. 혼합물을 물 (250㎖)에 붓고, EtOAc (3 x 50㎖)로 추출하고, 물 (2 x 50㎖), 및 포화 염수 (50㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 고체를 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(1-메틸이미다조[1,5-a]피리드-3-일)피리미딘을 얻었다.
B1. 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린.
4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린. 4-플루오로-2-메톡시아닐린 (50.0g, 354 mmol)을 0℃에서 분할하여 교반된 황산 (300㎖)에 첨가하고, 이는 온도가10℃ 이상 상승하지 않도록 하였다. 모든 고체가 용해된 경우, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 질산칼륨 (36g 354 mmol)을 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서 격렬하게 교반하면서 빙수 (1ℓ)에 붓고, 고형물을 진공 여과로 수집하고, 물 (2 x 250㎖)로 헹구고 건조시켜, 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (54g, 82%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00459
Figure pct00460
4-(N-(2(-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린. DMA (120㎖) 중의 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (10.00g, 53.72 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.5g, 50 mmol)의 교반된 용액에 N2 하에 15℃에서 N,N’,N’-트리메틸에틸렌디아민 (8.23g, 80.58 mmol)을 일부분으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 85℃까지 가열시키고, 그리고 12시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 15℃까지 냉각시키고, 물 (600㎖)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 EtOAc (300㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 그리고 물 (200㎖ x 4) 및 염수 (200㎖)로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (16.0g, 미정제)를 얻었다.
Figure pct00461
B2. 4-브로모-2-메톡시-5-니트로아닐린.
구아니디늄 니트레이트 (6.10g, 50 mmol)를 황산 (85%, 80㎖) 중의 4-브로모-2-메톡시아닐린 (10.10g, 50 mmol)의 용액에 0℃에서 10분에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음 (600g) 및 50% NaOH 용액 (200㎖)에 서서히 붓고, 고형물을 진공 여과로 수집하고, 물 (3x100㎖)로 헹구고, 건조시켜 4-브로모-2-메톡시-5-니트로아닐린 (7.10g, 57.5%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00462
B3. 4-( E,4 -( N,N -디메틸아미노) 부트 -2-엔-2-일)-2- 메톡시 -5- 니트로아닐린 .
N-(t- 부톡시카르보닐 )-4- 브로모 -2- 메톡시 -5- 니트로아닐린 . MeCN (500㎖) 중의 4-브로모-2-메톡시-5-니트로아닐린 (24.70g, 100 mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트 (24g, 110 mmpl)의 용액에 DMAP (244mg, 2 mmol)를 20℃에서 N2 하에 일부분으로 첨가하였다. 반응물을 50℃까지 가열하고, 그리고 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 20℃로 냉각하고, 그리고 감압 하에서 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA=10/1, 5/1)로 정제하여 N-(t-부톡시카르보닐)-4-브로모-2-메톡시-5-니트로아닐린 (18.0g, 51.8% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00463
Z,3 -(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보르 -2-일) 부트 -2-엔-1-올. Et2O (500㎖) 중의 부트-2-인-1-올 (20g, 285 mmol)의 용액에 P(C6H4OMe-p)3 (6.0g, 17 mmol), 비스-(피나콜레이트)디보론 (86.9g, 340 mmol), CuCl (1.4g, 14.1 mmol) 및 K2CO3 (7.9g, 57 mmol)을 20℃에서 N2 하에 일부분으로 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, PE/EA=3/1)에 의하여 정제시켜 Z,3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르-2-일)부트-2-엔-1-올 (29.0g, 51.4%)을 무색 오일로서 얻었다.
N-(t- 부톡시카르보닐 )-4-( E,4 - 하이드록시부트 -2-엔-2-일)-2- 메톡시 -5- 니트로아닐린 . 디옥산 (160㎖) 중의 4-브로모-2-메톡시-5-니트로아닐린 (15.00g, 43.21 mmol,) 및 Z,3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르-2-일)부트-2-엔-1-올 (9.41g, 47.53 mmol)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2 (1.90g, 2.59 mmol) 및 K2CO3 (11.94g, 86.42 mmol)을 25℃에서 N2 하에 일부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 그리고 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 25℃로 냉각하고, 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA=10/1, 5/1)로 정제하여 N-(t-부톡시카르보닐)-4-(E,4-하이드록시부트-2-엔-2-일)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (13.70g, 93.7%)을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00464
N-(t- 부톡시카르보닐 )-4-( E,4 -( N,N -디메틸아미노) 부트 -2-엔-2-일)-2- 메톡시 -5-니트로아닐린. THF (15㎖) 중의 N-(t-부톡시카르보닐)-4-(E,4-하이드록시부트-2-엔-2-일)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (13.40g, 39.6 mmol) 및 트리에틸아민 (4.04g, 40 mmol)의 용액에 MsCl (4.54g, 39.6 mmol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 THF (15㎖) 중의 디메틸아민 (18g, 0.4 mol)을 첨가하고, 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 빙수(w/w = 1/1) (50㎖)에 붓고, 그리고 감압 하에 농축시켰다. 수성 상을 EtOAc(3x30㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염수 (2x20㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 그리고 농축시켜 N-(t-부톡시카르보닐)-4-(E,4-(N,N-디메틸아미노)부트-2-엔-2-일)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (12.60g, 87%)을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00465
4-( E,4 -( N,N -디메틸아미노) 부트 -2-엔-2-일)-2- 메톡시 -5- 니트로아닐린 . DCM (120㎖) 및 TFA (40㎖) 중의 N-(t-부톡시카르보닐)-4-(E,4-(N,N-디메틸아미노)부트-2-엔-2-일)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (12.60g, 37.56 mmol, 1.00 당량)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다.　혼합물을 진공 하에 엄격하게 농축시켜 화합물 4-(E,4-(N,N-디메틸아미노)부트-2-엔-2-일)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (10.30g, 미정제)을 미정제 흑색 오일로서 얻었다.
Figure pct00466
B4. 5-( N - 아크릴아미도 )-4-( N ,1 -(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N ,1 - 메틸 )아미노)-2-메톡시아닐린.
DCM (500㎖) 중의 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (50g, 268 mmol, 1 당량) 및 TEA (40g, 402 mmol, 1.5 당량)의 용액을 얼음/수욕에서 0 - 5℃로 냉각시켰다. DCM (150㎖) 중의 BoC2O (58g, 268 mmol, 1 당량)를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압 하에 건조 시까지 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10-40% EtOAc로 용리된 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 N-(t-부톡시카르보닐)-4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐라이드 (37g, 49%)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00467
N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (15.8g, 155 mmol)을 DMA (400㎖) 중의 N-(t-부톡시카르보닐)-4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐라이드 (37g, 129 mmol) 및 DIPEA (16.6g, 129 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, 그리고 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물 (1ℓ)로 희석하고, DCM (300㎖ x3)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 N-(t-부톡시카르보닐))-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐라이드를 오렌지색 고형물 (44g, 92%)로서 얻었다.
Figure pct00468
MeOH (450㎖) 중의 N-(t-부톡시카르보닐))-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐라이드 (44g，119 mmol)의 용액에 10% Pd/C (5g)를 첨가하였다. 반응물을 수소로 3회 퍼징한 다음, 실온에서 H2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(t-부톡시카르보닐)) 5-아미노-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시-5-아닐라이드 (38g, 95%)를 얻었다.
Figure pct00469
아크릴로일 클로라이드 (112㎖, THF 중 1M, 112 mmol)를 THF (400㎖) 중의 N-(t-부톡시카르보닐)) 5-아미노-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시-5-아닐라이드 (38g, 112 mmol) 및 DIPEA (14.4g, 112 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (400㎖)로 켄칭하고, 그리고 DCM (200㎖ x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 (150㎖), 물 (150㎖) 및 염수 (150㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 DCM 중의 0-10% MeOH를 사용하여 용리하면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(t-부톡시카르보닐) ) 5-(N-아크로일아미노)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시-5-아닐라이드를 갈색 오일 (22g, 50%)로서 얻었다.
Figure pct00470
N-(t-부톡시카르보닐)) 5-(N-아크로일아미노)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시-5-아닐라이드 (22g, 56 mmol)를 3N HCl / MeOH (200㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 으로 중화시키고, 그리고 DCM (100㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 DCM 중 1-10% MEOH로 용리된 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (14g, 87%)을 얻었다.
Figure pct00471
B5. N -(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-6- 이소프로폭시피리딘 -3-일) 아크릴아미드.
500㎖ 4구 플라스크를 THF (120㎖) 및 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (23g, 120 mmol, 1 당량)으로 처리하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 60% NaH (8g，200 mmol，1.6 당량)를 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 프로판-2-올 (6.9g，115 mmol, 0.95 당량)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (100㎖)로 켄칭하고, EA (3×150㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 2-클로로-6-이소프로폭시-3-니트로피리딘 (16.5g, 67%)을 얻었다.
Figure pct00472
N 1,N 1,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (8.7g，83.5 mmol, 1.1 당량)을 EtOH (80㎖) 중의 2-클로로-6-이소프로폭시-3-니트로피리딘 (16.5g，76.1 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (11.8g，91.4 mmol, 1.2 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하고, TLC 및 LCMS는 완료를 표지하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 N 1-(6-이소프로폭시-5-니트로피리딘-2-일)-N 1,N 2,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (13g, 60%)을 얻었다.
Figure pct00473
MeCN (200㎖) 중 N 1-(6-이소프로폭시-5-니트로피리딘-2-일)-N 1,N 2,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (13g，46.1 mmol, 1 eq )의 용액에 NBS (12.3g，69.1 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, TLC는 완료를 나타내고, 형성된 침전물을 여과하고, 0.5N NaOH로 세정하고, 건조시켜 N 1-(3-브로모-6-이소프로폭시-5-니트로피리딘-2-일)-N 1,N 2,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (7g, 42%)을 얻었다.
Figure pct00474
톨루엔 (100㎖) 중의 N 1-(3-브로모-6-이소프로폭시-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2-일)-N 2,N 2-디메틸에탄-1,2-디아민 (6g，16.7 mmol, 1 당량) 및 디페닐메탄이민 (3.9g，21.7 mmol, 1.3)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (1.5g，1.6 mmol, 0.1 당량), BINAP (1.2g，2 mmol, 0.12 당량) 및 t-BuONa (2.1g，21.7 mmol, 1.3 당량)를 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 완료를 나타내고; 혼합물을 농축시키고, 실리카 칼럼으로 정제하여 N 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-N 3-(디페닐메틸렌)-6-이소프로폭시-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민 (4g, 52%)을 얻었다.
Figure pct00475
MeOH (50㎖) 중의 N 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-N 3-(디페닐메틸렌)-6-이소프로폭시-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민 (4g，8.6 mmol, 1 당량)의 용액에 농축 HCl (2.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 및 LCMS는 완료를 표지하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 로 중화하고, EA (50㎖x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 N 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-이소프로폭시-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민 (1.5g, 58%)을 얻었다.
Figure pct00476
아크릴로일 클로라이드 (690mg, 7.6 mmol，1.5 당량)를 THF (30㎖) 중 N 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-이소프로폭시-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민 (1.5g, 5 mmol，1 당량) 및 DIPEA (780mg, 6 mmol, 1.2 당량)에 0℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20㎖) 로 켄칭하고, EA (30㎖ x 3)로 추출하고, 유기 추출물을 염수 (30㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-이소프로폭시-5-니트로피리딘-3-일)아크릴아미드 (500mg, 미정제)를 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00477
EtOH (3㎖) 및 물 (0.5㎖) 중의 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-이소프로폭시-5-니트로피리딘-3-일)아크릴아미드 (100mg, 0.28 mmol, 1 당량)의 용액에 Fe 분말 (160mg, 2.8 mmol，10 당량), NH4Cl (90mg, 1.68 mmol，6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 이후 2시간 동안 환류시켰다. TLC 및 LCMS는 완료를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM/MeOH (10:1, 20㎖ x 2)로 세정하고, 건조시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-이소프로폭시피리딘-3-일)아크릴아미드 (60mg, 66%)를 얻었다.
Figure pct00478
B6. N -(5-아미노-6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)피리딘-3-일) 아크릴아미드.
1L 4구 플라스크에 THF (155㎖) 및 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (30g，155.4 mmol, 1 당량)을 충전하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 60% NaH (6.2g，155.4 mmol，1 당량)를 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 기체가 포말화되지 않을 때까지 교반하였다. 이어서 2,2-디플루오로에탄올 (12.1g，147.6 mmol, 0.95 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (100㎖)로 켄칭하고, EA (3×250㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 2-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-니트로피리딘 (14g, 38%)을 얻었다.
Figure pct00479
N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (7.21g，70.6 mmol, 1.2 당량)을 EtOH (140㎖) 중의 2-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-니트로피리딘 (14g，58.8 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (22.8g，176.5 mmol, 3 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하고, TLC 및 LCMS는 완료를 표지하였다. 혼합물을 농축시키고 미정제 잔류물을 EA (30㎖)로 세정하고, 건조시켜 N 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-니트로피리딘-2-일)-N 1,N 2,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (15g, 84%)을 얻었다.
Figure pct00480
MeCN (100㎖) 중 N 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-니트로피리딘-2-일)-N 1,N 2,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (10g，32.98 mmol, 1 당량)의 용액에 NBS (8.77g，49.3 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, TLC는 완료를 표지하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 N 1-(3-브로모-6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-니트로피리딘-2-일)-N 1,N 2,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (9g, 71%)을 얻었다.
Figure pct00481
톨루엔 중의 N 1-(3-브로모-6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-니트로피리딘-2-일)-N 1,N 2,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (10g，26.1 mmol, 1 당량) 및 벤조페논 이민 (6.14g，33.9 mmol, 1.3 당량)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (3.58g，3.9 mmol, 0.15 당량), BINAP (2.92g，4.7 mmol, 0.18 당량) 및 t-BuONa (3.26g，33.9 mmol, 1.3 당량)를 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 완료를 나타내고; 혼합물을 농축시키고, 실리카 칼럼으로 정제하여 6-(2,2-디플루오로에톡시)-N 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-N 3-(디페닐메틸렌)-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민을 갈색 오일 (2.5g, 20%)로서 얻었다.
Figure pct00482
MeOH (50㎖) 중의 6-(2,2-디플루오로에톡시)-N 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-N 3-(디페닐메틸렌)-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민 (2.5g，5.17 mmol, 1 당량)의 용액에 농축 HCl (2.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 및 LCMS는 완료를 표지하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 로 중화하고, EA (50㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 6-(2,2-디플루오로에톡시)-N 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민 (0.56g, 34%)을 얻었다.
Figure pct00483
아크릴로일 클로라이드 (237mg, 2.63 mmol，1.5 당량)를 THF (10㎖) 중 6-(2,2-디플루오로에톡시)-N 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민 (560mg, 1.75 mmol，1 당량) 및 DIPEA (226mg, 1.75 mmol, 1.5 당량)에 0℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (15㎖)로 켄칭하고, EA (30㎖ x 3)로 추출하고, 유기 추출물을 염수 (30㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일) 아크릴아미드 (290mg, 미정제)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00484
EtOH/물 (5:1; 8㎖) 중의 N-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-니트로피리딘-3-일) 아크릴아미드 (290mg, 0.78 mmol，1 당량)의 용액에 Fe 분말 (870mg, 15.5 mmol，20 당량), NH4Cl (249mg, 4.66 mmol，6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 이후 2시간 동안 환류시켰다. TLC 및 LCMS는 완료를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM/MeOH (10:1, 20㎖ x 2)로 세정하고, 건조시키고 실리카 칼럼으로 정제하여 N-(5-아미노-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)아크릴아미드 (35mg, 13%)를 얻었다.
Figure pct00485
B7 N -(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-6- 메톡시피리딘 -3-일)아크릴아미드.
500㎖ 4-구 플라스크에 THF (120㎖), MeOH (3.66g，115 mmol, 0.95 당량) 및 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (23g，120 mmol, 1 당량)으로 처리하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 60% NaH (6.8g，170 mmol，1.7 당량)를 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서, 이후 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물 (100㎖)로 켄칭하고, EA (3×150㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘 (12g, 56%)을 얻었다.
Figure pct00486
N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (7.8g，76.5 mmol, 1.2 당량)을 EtOH (80㎖) 중의 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘 (12g，63.8 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (9.8g，76.5 mmol, 1.2 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하고, TLC 및 LCMS는 완료를 표지하였다. 혼합물을 농축시키고 PE/EA=10:1로 용리된 실리카 칼럼으로 정제하여 N 1-(6-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)-N 1,N 2,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (13g, 80%)을 얻었다.
Figure pct00487
MeCN (200㎖) 중 N 1-(6-이소프로폭시-5-니트로피리딘-2-일)-N 1,N 2,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (13g，51.1 mmol, 1 eq )의 용액에 NBS (13.6g，76.6 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, TLC는 완료를 나타내고, 형성된 친전물을 여과하고, 0.5N NaOH로 세정하고, 건조시켜 N 1-(3-브로모-6-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)-N 1,N 2,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (7g, 41%)을 얻었다.
Figure pct00488
톨루엔 (70㎖) 중 N 1-(3-브로모-6-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)-N 1,N 2,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (7g，21 mmol, 1 당량) 및 디페닐메탄아민 (4.9g，27.3 mmol, 1.3 당량)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (1.9g，2.1 mmol, 0.1 당량 ), BINAP (1.5g，2.5 mmol, 0.12 당량) 및 tBuONa (2.6g，27.3 mmol, 1.3 당량)를 질소 하에서 첨가하였다. 반응물을 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 완료를 나타내고; 혼합물을 농축시키고, 실리카 칼럼으로 정제하여 N 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-N 3-(디페닐메틸렌)-6-메톡시-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민 (2g, 22%)을 얻었다.
Figure pct00489
MeOH (20㎖) 중의 N 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-N 3-(디페닐메틸렌)-6-메톡시-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민 (2g，4.6 mmol, 1 당량)의 용액에 농축 HCl (2㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 및 LCMS는 완료를 표지하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 로 중화하고, EA (50㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼에 의하여 정제하여 N 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민 (600mg, 48%)을 얻었다.
Figure pct00490
아크릴로일 클로라이드 (300mg, 3.3 mmol，1.5 당량)를 THF (10㎖) 중 N 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N 2-메틸-5-니트로피리딘-2,3-디아민 (600mg, 2.2 mmol，1 당량) 및 DIPEA (340mg, 2.6 mmol, 1.2 당량)에 0℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20㎖)로 켄칭하고, EA (20㎖ x 3)로 추출하고, 유기 추출물을 염수 (30㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아크릴아미드 (200mg, 미정제)를 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00491
EtOH (3㎖) 및 물 (0.5㎖) 중의 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아크릴아미드 (100mg, 0.28 mmol, 1 당량)의 용액에 Fe 분말 (174mg, 3.1 mmol，10 당량), NH4Cl (100mg, 1.86 mmol，6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 이후 2시간 동안 환류시켰다. TLC 및 LCMS는 완료를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM/MeOH (10:1, 20㎖ x 2)로 세정하고, 건조시키고 분취-TLC로 정제하여 N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드 (20mg, 22%)를 얻었다.
Figure pct00492
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만 그 범위를 어떤 식으로든 제한하려는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1. N -(2-( N -(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(인돌-1-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00493
2-(4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐리노 )-4-인돌-1-일피리미딘. TsOH.H2O (1.56g, 8.20 mmol)를 부탄-2-올 (120㎖) 중의 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 (2.00g, 7.45 mmol) 및 2-클로로-4-(인돌-1-일)피리미딘(1.71g, 7.45 mmol)의 혼합물에 일부분으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 100℃로 가열하고, 그리고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 부탄-2-올 (10㎖)로 세정한 다음, 진공 중에서 건조시켜 미정제 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-인돌-1-일)피리미딘 (2.50g, 73%)을 갈색 고형물로서 얻었다.
2-(5-아미노-4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시아닐리노 )-4-인돌-1-일피리미딘. 수성 EtOH (1:6, 70㎖) 중의 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-인돌-1-일)피리미딘 (2.50g, 5.42 mmol), Fe (1.82g, 32.50 mmol), NH4Cl (203mg, 3.8 mmol)의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다.　반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOH로 헹구고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-(5-아미노-4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-인돌-1-일피리미딘 (400mg, 17%)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00494
Figure pct00495
N-(2-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드. THF (0.5㎖) 중의 프로페노일 클로라이드 (42mg, 463 μmol)를 20분의 기간에 걸쳐 THF (20㎖) 중의 2-(5-아미노-4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-인돌-1-일피리미딘 (200mg, 463 μmol) 및 DIPEA (66mg, 510 μmol)의 용액에 적가하고, N2 하에 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 20℃까지 가온시키고, 빙수 (50㎖) 상에 서서히 부어 켄칭하고, 그리고 이후 DCM (4x30mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물 (2x30mL), 포화 염수 (30㎖)로 세정하였고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-[2-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-아미노]-5-[4-(인돌-1-일피리미딘-2-일아미노]-4-메톡시-페닐] 프로프-2-엔아미드 하이드로클로라이드 (103.00mg, 41.74% 수율)를 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00496
실시예 2. N -(2-( N -(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(3-메틸인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00497
N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-메틸인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 사용하여 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 및 2-클로로-4-(3-메틸인돌-1-일)피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00498
실시예 3. N -(2-( N -(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(3-클로로인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00499
N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-클로로인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 사용하여 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 및 2-클로로-4-(3-클로로인돌-1-일)피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00500
실시예 4. N-(2-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(3-시아노인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00501
N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-시아노인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 사용하여 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 및 2-클로로-4-(3-시아노인돌-1-일)피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00502
실시예 5. N -(2-( N -(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(1N,4-디메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐 )프로펜아미드.
Figure pct00503
N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(1N,4-디메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 사용하여 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 및 2-클로로-4-(1N,4-디메틸인돌-3-일)피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00504
Figure pct00505
실시예 6. N -(2-( N -(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(4-클로로-1N-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00506
N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(4-클로로-1N-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 사용하여 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 및 2-클로로-4-(4-클로로-1N-메틸인돌-3-일)피리미딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00507
실시예 7. N -(2-( N -(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(3-시아노인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00508
2-(4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐리노 )-4-(3-(카르복시메틸)인돌-1-일)피리미딘. 부탄-2-올 (50.00㎖) 중의 2-클로로-4-(3-(카르복시메틸)인돌-1-일)피리미딘 (3.00g, 10.43 mmol), 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 (2.80g, 10.43 mmol, 1.00 당량) 및 PTSA (2.16g, 12.52 mmol, 1.20 당량)의 용액을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축하여 용매를 제거했다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-(카르복시메틸)인돌-1-일)피리미딘 (2.20g, 40.6% 수율)을 적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00509
2-(4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐리노 )-4-(3-(카르복시)인돌-1-일)피리미딘. 수성 THF (1:2, 45㎖) 중의 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-(카르복시메틸)인돌-1-일피리미딘 (1.00g, 1.92 mmol) 및 수산화나트륨 (153.6mg, 3.84 mmol)의 용액을 25℃에서 50시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석 염산 (0.1 M, 30㎖)으로 0℃에서 켄칭하고, 그리고 이후 DCM (3x40㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수 (2 x 25㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켜 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-(카르복시)인돌-1-일)피리미딘 (550mg, 미정제)을 적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00510
2-(4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐리노 )-4-(3-(카르복사미도)인돌-1-일)피리미딘. EDAC (125.1mg, 0.65 mmol)를 DMF (5㎖) 중의 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-(카르복시)인돌-1-일)피리미딘 (300mg, 0.59 mmol) 1,N-하이드록시벤즈트리아졸 (104mg, 0.77 mmol) 및 염화암모늄 (47.6mg, 0.89 mmol)의 용액에 첨가하고, N2 하에 5℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 18시간 동안 25℃에서 교반하고, 그리고 0℃에서 물 (10㎖)의 첨가에 의하여 켄칭하고, 그리고 EtOAc (3x10㎖)로 추출하였다. 조합된 추출물을 포화 염수로 세정하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-(카르복사미도)인돌-1-일)피리미딘 (53mg, 17.7%)을 적색 고체로서 얻었다.
2-(5-아미노-4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐리노 )-4-(3-(카르복사미도)인돌-1-일)피리미딘. 분말화된 아연 (233mg, 3.57 mmol) 및 염화암모늄 (74.2mg, 1.4 mmol)을 물 (0.5㎖)을 함유하는 아세톤 (5㎖) 중의 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-(카르복사미도)인돌-1-일)피리미딘 (100mg, 0.198 mmol)의 교반된 용액에 25℃에서 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 진공 여과하고, 잔류물을 아세톤 (3x10㎖)으로 헹구었다. 조합된 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 2-(5-아미노-4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-(카르복사미도)인돌-1-일)피리미딘 (65mg, 69%)을 갈색 고형물로서 얻었다.
N-(2-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(3- 시아 노인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드. DIPEA (21.2mg, 0.164 mmol) 및 프로페노일 클로라이드 (12.4mg, 0.237 mmol)를 N2 하에 0℃에서 교반한 THF (5㎖) 중의 2-(5-아미노-4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-(카르복사미도)인돌-1-일)피리미딘 (65mg, 0.137 mmol)의 용액에 순차적으로 적가하였다. 추가의 20분 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (0.4 M, 1㎖) 중의 염화수소를 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 그리고 휘발성물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-카르복사미도인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드 (7.0mg. 8.4%)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00511
실시예 8. N -(2-( N -(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(3-(하이드록시메틸)인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00512
2-(4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐 리노)-4-(3-포르밀인돌-1-일)피리미딘. 부탄-2-올 (30.00㎖) 중의 2-클로로-4-(3-포르밀인돌-1-일)피리미딘 (1.00g, 3.88 mmol), ), 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 (1.04g, 3.88 mmol) 및 PTSA (802mg, 4.66 mmol)의 용액을 3시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축하여 용매를 제거했다. 잔류물을 분취-HPLC (HCl 조건)에 의하여 정제하여 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-포르밀인돌-1-일)피리미딘 (900mg, 47.4%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00513
2-(4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐리노 )-4-(3-(하이드록시메틸)인돌-1-일)피리미딘. NaBH4 (162.3mg, 4.3 mmol)를 0℃에서 교반한 MeOH (7㎖) 중의 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-포르밀인돌-1-일)피리미딘 (700mg, 1.43 mmol)의 용액에 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 3시간 동안 가온하도록 두고, 0℃로 냉각시키고, 수성 NH4Cl 용액 (10㎖)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20㎖) 로 추출하고, 그리고 조합된 유기상을 포화 염수 (2x10㎖)로 세정하고, 그리고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 제거하여 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-(하이드록시메틸)인돌-1-일)피리미딘 (550mg, 78.5%)을 연갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00514
N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-(하이드록시메틸)인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드. 실시예 7에 기재된 바와 같이 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-(하이드록시메틸)인돌-1-일)피리미딘을 아연으로 환원시키고, 프로페노일 클로라이드로 아실화하여 N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-(하이드록시메틸)인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드 (9.0mg, 1.6%, 2 단계로)를 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00515
실시예 9. N -(2-( N -(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(3-(메틸설폰일)인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00516
2-(4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐리노 )-4-(3-(메틸설폰일)인돌-1-일)피리미딘. n-부탄올 (50㎖) 중 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 (680mg, 2.5 mmol) 2-클로로-4-(3-(메틸설폰일)인돌-1-일)피리미딘 (780mg, 2.5 mmol) 및 TsOH·H2O (579mg, 3.0 mmol)의 용액을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 25℃까지 냉각시키고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (HCl 조건)에 의하여 정제하여 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-(메틸설폰일)인돌-1-일)피리미딘 (200mg, 15% 수율)을 적색 고형물로서 얻었다.
2-(4-(N-(2-(5-아미노- N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시아닐리노 )-4-(3-(메틸설폰일)인돌-1-일)피리미딘. 아세톤 (26㎖) 및 H2O (2.6㎖) 중 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(3-(메틸설폰일)인돌-1-일)피리미딘 (260mg, 0.482 mmol)의 용액에 아연 분말 (567mg, 8.67 mmol) 및 NH4Cl (180mg, 3.37 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 이후 혼합물을 N2 하에서 5분 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 그리고 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-(4-(N-(2-(5-아미노-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(3-(메틸설폰일)인돌-1-일)피리미딘 (60mg, 24% 수율)을 암갈색 고형물로서 얻었다.
N-(2-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(3-( 메틸 설폰일)인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드. THF (4㎖) 중의 2-(4-(N-(2-(5-아미노-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(3-(메틸설폰일)인돌-1-일)피리미딘 (60mg, 0.118 mol)의 용액을 탈기시키고 N2로 3회 25℃에서 퍼징하고, 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시켰다. 이후 THF (0.2㎖) 중 DIPEA (18mg, 141 μmol, 25㎕)의 용액을 0℃에서 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, THF (0.2㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드 (11mg, 0.118 mmol, 9.6㎕)의 용액을 혼합물에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 HCl/EtOAc (0.4 M, 0.5㎖)로 켄칭하고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-(메틸설폰일)인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드 (8mg, 11%)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00517
실시예 10. N-(2-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다즈-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00518
2-(4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐리노 )-4-(2,3-디하이드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)피리미딘. n-부탄올 (50㎖) 중 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 (1.30g, 4.8 mmol) 2-클로로-4-(2,3-디하이드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)피리미딘 (1.10g, 4.8 mmol) 및 TsOH·H2O (1.00g, 5.3 mmol)의 용액을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)피리미딘 (170mg, 8%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00519
2-(4-(N-(5-아미노-2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시아닐리노 )-4-(2,3-디하이드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)피리미딘. 아세톤 (17㎖) 및 H2O (1.7㎖) 중 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)피리미딘 (170mg, 0.355 mmol)의 용액에 아연 분진 (418mg, 6.40 mmol) 및 NH4Cl (133mg, 2.49 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 이후 혼합물을 N2 하에서 5분 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 그리고 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-(4-(N-(5-아미노-2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)피리미딘 (110mg, 69% 수율)을 암갈색 고형물로서 얻었다.
N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다즈-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드. THF (6㎖) 중의 2-(4-(N-(5-아미노-2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(2,3-디하이드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)피리미딘 (110mg, 0.245 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 25℃에서 퍼징하고, 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시켰다. 이후 THF (0.3㎖) 중 DIPEA (38mg, 0.294 mmol, 51㎕)의 용액을 0℃에서 혼합물에 첨가하고, 그리고 5분 동안 교반한 후, THF (0.3㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드 (22mg, 0.245 mmol, 20㎕)의 용액을 혼합물에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 20분 동안 N2 하에서 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 HCl/EtOAc (0.4 M,　2㎖)로 켄칭하고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다즈-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드 (27mg, 20%)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00520
실시예 11. N -(2-( N -(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(7-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00521
2-(4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐리노 )-4-(7-메틸인돌-3-일)피리미딘. 부탄-2-올 (150㎖) 중 2-클로로-4-(7-메틸인돌-3-일)피리미딘 (3.0g, 11 mmol)의 용액, 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 (2.7g, 11 mmol) 및 TsOH·H2O (2.6g, 13 mmol)를 N2 하에서 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄/ 메탄올 (100/1 내지 5/1)로 용리된 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(7-메틸인돌-3-일)피리미딘 (1.6g, 30%)을 적색 고형물로서 얻었다.
2-(5-아미노-4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시아닐리노 )-4-(7-메틸인돌-3-일피리미딘. 아세톤 (160㎖) 및 H2O (16㎖) 중 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(7-메틸인돌-3-일)피리미딘 (1.60g, 3.4 mmol)의 용액에 아연 분진 (3.95g, 61 mmol) 및 NH4Cl (1.26g, 24 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 이후 혼합물을 N2 하에서 10분 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 물 (10㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 30㎖)로 추출시키고, 유기층을 조합하고, 염수 (30㎖)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-(5-아미노-4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(7-메틸인돌-3-일)피리미딘 (400mg, 27% 수율)을 암갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00522
N-(2-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(7- 메틸인돌 -3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드 . THF (16㎖) 중 2-(5-아미노-4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(7-메틸인돌-3-일)피리미딘 (400mg, 0.898 mmol)의 용액을 탈기시키고, 25℃에서 N2로 3회 퍼징하고, 그리고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이후 THF (0.8㎖) 중 DIPEA (139mg, 1.08 mmol, 188㎕)의 용액을 0℃에서 혼합물에 서서히 첨가하고, 5분 동안 교반 후, THF (0.8㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드 (81.3mg, 0.898 mmol, 73㎕)의 용액을 상기 혼합물에 서서히 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl/EtOAc (0.4 M, 3㎖)로 켄칭하고, 그리고 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(7-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드 (65mg, 13% 수율)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00523
실시예 12. N -(2-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(7-시아노인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00524
2-(4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐리노 )-4-(7-시아노인돌-3-일)피리미딘. 부탄-2-올 (3.00㎖) 중의 2-클로로-4-(N,1-(t-부톡시카르보닐)7-시아노인돌-3-일)피리미딘 (100mg, 0.39 mmol), 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 (105.4mg, 0.39 mmol) 및 PTSA (81mg, 0.47 mmol)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축하여 용매를 제거했다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(7-시아노인돌-3-일)피리미딘 (35.0mg, 18.3%)을 갈색 고형물로서 얻었다.
2-(5-아미노-4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시아닐 리노)-4-(7-시아노인돌-3-일피리미딘. 아연 분진 (97mg, 1.48 mmol) 및 NH4Cl (30.8mg, 0.58 mmol)을 아세톤 (5㎖) 및 H2O (0.5㎖) 중의 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(7-시아노인돌-3-일)피리미딘 (40mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과하고, 그리고 잔류물을 아세톤 (3x10㎖)으로 헹구고, 그리고 조합된 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-(5-아미노-4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(7-시아노인돌-3-일)피리미딘 (15mg, 0.033 mmol, 40%)을 황색 고형물로서 얻었다.
N-(2-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(7- 시아 노인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드. THF (3.00㎖) 중의 2-(5-아미노-4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(7-시아노인돌-3-일)피리미딘 (15.0mg, 0.031 mmol)의 용액을 탈기시키고, N2로 3회 25℃에서 퍼징하고, 0℃로 냉각시킨 다음, DIPEA (4.8mg, 0.037 mmol, 6.5㎕)를 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, THF (1㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드 (2.8mg, 0.031 mmol, 2.5㎕)의 용액을 서서히 첨가하고, 이후 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(g)/EA(0.4M,　1㎖)의 첨가에 의하여 켄칭하고, 이후 혼합물을 여과하고, 그리고 여과물을 진공 중 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(7-시아노인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)프로펜아미드 (5.0mg, 29.6%)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00525
실시예 13. N -(2-( N -(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(2,3-디하이드로인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00526
부탄-2-올 (50㎖) 중의 2-클로로-4-(2,3-디하이드로인돌-1-일)피리미딘 (2.10g, 9.06 mmol), 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 (2.43g, 9.06 mmol) 및 PTSA (1.87g, 10.87 mmol)의 용액을 12시간 동안 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 그리고 여과물을 진공에서 농축하여 용매를 제거했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM /MeOH, 80/1 내지 5/1)에 의하여 정제하여 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(2,3-디하이드로인돌-1-일)피리미딘 (3.20g, 78.6%)을 적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00527
Figure pct00528
2-(4-(N-(5-아미노-2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시아닐리노 )-4-(2,3-디하이드로인돌-1-일)피리미딘. 아연 분진 (2.54g, 38.9 mmol) 및 NH4Cl (809mg, 15.12 mmol)을 아세톤 (100㎖) 및 H2O (10㎖) 중의 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(2,3-디하이드로인돌-1-일)피리미딘 (1.00g, 2.16 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과하고, 잔류물을 아세톤 (3x10㎖)으로 헹구고, 그리고 조합된 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-(4-(N-(5-아미노-2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(2,3-디하이드로인돌-1-일)피리미딘 (0.60g, 64%)을 흑색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00529
N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(2,3-디하이드로인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드. THF (2㎖) 중의 프로프-2-에노일 클로라이드 (75.2mg, 0.83 mmol, 67.7㎕)의 용액을 THF (25㎖) 중의 2-(4-(N-(5-아미노-2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(2,3-디하이드로인돌-1-일)피리미딘 (360mg, 0.83 mmol) 및 DIPEA (129mg, 1.0 mmol, 174㎕)의 용액에 서서히 첨가하고, 이를 탈기시키고, N2로 3회 0℃에서 N2 하에 퍼징하였다. 상기 혼합물을 25분 동안 0℃에서 교반하고, 그리고 HCl(g)/EA (0.4M, 3㎖)의 첨가에 의하여 켄칭하였다. 　혼합물을 여과하고, 그리고 진공 중 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(2,3-디하이드로인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드 (50mg, 12.3%)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00530
실시예 14. N -(2-( N -(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(2-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00531
2-(4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐리노 )-4-(2-메틸인돌-3-일)피리미딘. 2-부탄올 (10㎖) 중의 4-(2-메틸인돌-3-일)피리미딘 (500mg, 2.05 mmol), 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 (550.5mg, 2.05 mmol) 및 TsOH.H2O (468mg, 2.46 mmol)의 교반된 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, DCM: MeOH = 8:1), 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(2-메틸인돌-3-일)피리미딘 (0.60g, 61.6%)을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00532
2-(5-아미노-4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시아닐리노 )-4-(2-메틸인돌-3-일)피리미딘. 아연 분진 (1.48g, 22.7 mmol) 및 NH4Cl (472mg, 8.8 mmol)을 아세톤/H2O=10:1 (66㎖) 중의 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(2-메틸인돌-3-일)피리미딘 (0.60g, 1.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 이를 아세톤 (3x10㎖)으로 헹구고, 그리고 조합된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-(5-아미노-4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(2-메틸인돌-3-일)피리미딘 (0.20g, 35%)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00533
N-(2-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(2- 메틸 인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드. THF (0.5㎖) 중의 프로프-2-에노일 클로라이드 (30.5mg, 0.337 mmol, 27.45㎕)을 THF (11.5㎖) 중의 2-(5-아미노-4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(2-메틸인돌-3-일)피리미딘 (150mg, 0.337 mmol) DIPEA (52.2mg, 0.404 mmol, 70.1㎕)의 교반된 용액에 N2 하에 -5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이후 1시간 동안 -5-0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(g)/EA (0.4M, 2㎖)로 켄칭하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(2-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드 (50mg, 27.71%)를 오렌지색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00534
실시예 15. N -(2-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-(인다졸-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드.
Figure pct00535
2-(4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시 -5- 니트로아닐 리노)-4-(인다졸-3-일)피리미딘. 4-(1,N-(t-부톡시카르보닐)인다졸-3-일)피리미딘, (500mg, 1.5 mmol) 4-(N-(2-N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아니솔 (405mg, 1.5 mmol)　및 TsOH·H2O (345mg, 1.8 mmol) 부탄-2-올 (25㎖)의 혼합물을 25℃에서 탈기시키고, 그리고 N2로 3회 퍼징하고, 그리고 이후 혼합물을 N2 분위기 하에서 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 그리고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(인다졸-3-일)피리미딘 (150mg, 21%)을 적색 고형물로서 얻었다.
2-(5-아미노-4-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)-N- 메틸아미노 )-2- 메톡시아닐 리노)-4-(인다졸-3-일)피리미딘. 아연 분진 (382mg, 5.8 mmol) 및 NH4Cl (121mg, 2.3 mmol)을 아세톤 (15㎖) 및 H2O (1.5㎖) 중의 2-(4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐리노)-4-(인다졸-3-일)피리미딘 (150mg, 0.32 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, 그리고 N2로 3회 퍼징하고, 그리고 이후 혼합물을 N2 하에서 5분 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 이를 아세톤 (3x10㎖)으로 헹구고, 그리고 조합된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 2-(5-아미노-4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(인다졸-3-일)피리미딘 (40mg, 29% 수율)을 연황색 고형물로서 얻었다.
N-(2-(N-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸)- N - 메틸아미노 )-4- 메톡시 -5-(4-( 인다졸 -3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드. THF (2.1㎖) 중의 2-(5-아미노-4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시아닐리노)-4-(인다졸-3-일)피리미딘 (40mg, 0.092 mmol) 및 DIPEA (14mg, 0.11 mmol, 19㎕)의 용액을 탈기시키고, N2로 3회 25℃에서 퍼징하고, N2 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. THF (0.1㎖) 중의 프로프-2-에노일 클로라이드 (8mg, 0.092 mmol, 8㎕)의 용액을 혼합물에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 N2 분위기 하에 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 HCl/EtOAc (0.4 M, 0.5㎖)로 켄칭하고, 그리고 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-(2-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시-5-(4-(인다졸-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 프로펜아미드 (20mg, 40%)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00536
실시예 16. 3-(2-(5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-카르복사미드.
Figure pct00537
2-펜탄올 (100㎖) 중 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (6.5g, 33 mmol) 및 7-(카르복시메틸)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌 (10g, 30 mmol)의 용액에 PTSA (7.3g, 33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 2-펜탄올 (20㎖ⅹ2) 및 CH3CN (40㎖ x 2)로 세정하였다. 여과물을 물 (100㎖)에 붓고, 암모니아수를 사용하여 pH = 8-9로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 물로 헹구하고 건조시켜 목적하는 디아릴아민을 황색 고형물 (8g, 53%)로서 얻었다.
Figure pct00538
단계 3: 밀봉가능 튜브에 상기 디아릴아민 (4g, 10 mmol), DIPEA (3.55g, 30 mmol), DMAc (40㎖) 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (1.4g, 15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고 완료될 때까지 140-150℃에서 1-2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (120㎖)에 붓고, EtOAc (40㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (40㎖ x 3)로 세정하고, 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로 분쇄하여 목적하는 1,4-디아미노벤젠 (3g, 65%)을 적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00539
단계 4: MeOH (15㎖) 중의 상기 1,4-디아미노벤젠 (1.5g, 3 mmol)의 용액에 Pd/C (1g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 3시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 여과하고, MeOH (20㎖ⅹ2)로 세정하였다. 여과물을 진공 중에서 농축시켜 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (1g, 75%)을 황색 고형물로서 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00540
단계 5: THF (20㎖) 중 상기 (1g, 2 mmol) 및 DIPEA (0.3g, 2.2 mmol)의 용액에 THF (10㎖) 중 아크릴로일 클로라이드 (0.22g, 2.4 mmol)의 용액을 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 완료까지 2-3시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (30㎖), 물 (25㎖) 및 염수 (25㎖)로 세정했다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 목적하는 아크릴아미드 (1.1g, 미정제)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00541
단계 6: THF (50㎖) 중의 상기 아크릴아미드 (1.5g, 2.76 mmol) 및 NH4Cl (0.45g, 9.41 mmol)의 용액에 1M LiHMDS (28㎖, 28 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 그리고 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (100㎖)로 희석시키고, 그리고 DCM (40㎖ⅹ5)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (30㎖ x 3)로 세정하고, 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 3-(2-(5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-카르복사미드 (150mg, 10%)를 황백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00542
실시예 17. N -(2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-4- 메톡시 -5-(4-(3-설파모일-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00543
이 문서의 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 2-클로로-4-((3-설파모일)인돌-1-일)피리미딘 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린을 함께 반응시켜 목적하는 디아릴아민을 형성하였다.
목적하는 1,4-디아미노벤젠을, 이 문서의 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 100℃에서 DIPEA를 함유하는 DMA 중 N,N,N’-트리메틸에틸렌-1,2-디아민에 의한, 상기 디아릴아민으로부터의 플루오라이드 치환에 의하여 제조하였다.
Figure pct00544
이 문서의 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠을 MeOH 중의 Pd/C 환원에 의해 상기 니트로디아미노벤젠으로부터 제조하였고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00545
THF (20㎖) 중 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (1g, 1.96 mmol, 1 당량) 및 DIPEA (280mg, 2.15 mmol, 1.1 당량)의 용액에 THF (20㎖) 중 아크릴로일 클로라이드(220mg, 2.43 mmol, 1.2 당량)의 용액을 -5℃ 내지 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (100㎖)으로 희석시키고, 2층을 분리하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (40㎖) 및 염수 (40㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-설파모일-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 아크릴아미드를 백색 고형물 (50mg, 5%)로서 얻었다.
Figure pct00546
실시예 18. 1-(2-(5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드.
Figure pct00547
에틸 1,N-(2-클로로피리드-4-일)인다졸-3-카르복실레이트 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린을, 이 문서의 다른 곳에서 기재된 바와 같이, PTSA의 존재 하에서 100℃에서 펜탄올 중 함께 반응시켜 목적하는 디아릴아민 (4.4g, 66%)을 얻었다.
Figure pct00548
목적하는 1,4-디아미노벤젠 (3g, 85%)을, 이 문서의 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 100℃에서 DIPEA를 함유하는 DMA 중 N,N,N’-트리메틸에틸렌-1,2-디아민에 의한, 상기 디아릴아민으로부터의 플루오라이드 치환에 의하여 제조하였다.
Figure pct00549
이 문서의 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (2.3g, 81%)을 MeOH 중의 Pd/C 환원에 의해 상기 니트로디아미노벤젠으로부터 제조하였고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00550
DCM (12㎖) 중의 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (2.3g, 4.56 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (0.5g, 5.47mmol)를 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 반응물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20㎖), 물 (20㎖) 및 염수 (20㎖)로 세정했다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 조 아크릴아미드 생성물 (2.1g, 82%)을 얻었다.
Figure pct00551
THF (50㎖) 중의 상기 아크릴아미드 (2.1g, 3.76 mmol) 및 NH4Cl (604mg, 11.3 mmol)의 용액에 LiHMDS (37㎖, 37 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (20㎖)로 희석시키고, 그리고 EtOAc (30㎖ x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30㎖)로 세정하고, 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 1-(2-(5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드 (210mg, 10%)를 얻었다.
Figure pct00552
실시예 19. N -(5-(4-(3-( 아미노메틸 )-1H-인돌-1-일)피리미딘-2- 일아미노 )-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00553
250㎖ 4-구 플라스크에 3-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌 (5.4g，15 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린을 충전하였다.
(2.3g, 16.5 mmol), 2-펜탄올 (60㎖) 및 PTSA (3.14g, 16.5 mmol). 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 완료 후에, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH3CN (10㎖), 수산화암모늄 (5㎖) 및 물 (50㎖ x 2)로 세정하였다. 이어서 필터 케이크를 CH3CN (15㎖)으로 분쇄하고, 여과하고, CH3CN (10㎖)으로 다시 세정하였다. 고형물을 수집하고 건조시켜 목적하는 디아릴아민 (3.6g, 59%)을 얻었다.
Figure pct00554
100㎖ 밀봉가능 튜브에 상기 디아릴아민 (4.1g, 10 mmol), DIPEA(3.9g, 30 mmol)， DMAc (30㎖) 및 N,N,N’-트리메틸에탄-1,2-디아민 (1.5g, 15 mmol)을 충전하였다. 혼합물을 120℃에서 완료까지 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 (150㎖)에 부어넣었다. 침전물을 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 물로 세정하고 건조시켜 조 1,4-디아미노벤젠 (2.8g, 미정제)을 얻었다
Figure pct00555
250㎖ 4구 플라스크에 상기 1,4-디아미노벤젠 (2.8g, 5.7 mmol), DCM (30㎖), TEA (1.32g, 13 mmol), BoC2O (1.42g, 6.5 mmol) 및 DMAP (0.16g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 DCM (100㎖)으로 희석하고, 포화된 NH4Cl (100㎖ x 2) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 N-Bocc화된(Bocced) 일차 아민 (2개 단계에 대하여, 3.2g, 54%)을 얻었다.
Figure pct00556
이 문서의 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (1.17g)을 MeOH 중의 Pd/C 환원에 의해 상기 니트로디아미노벤젠으로부터 제조하였고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00557
DCM (12㎖) 중의 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (1.17g, 2 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (0.22g, 2.4 mmol)를 -5 내지 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 DCM (30㎖)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 (10㎖) 및 염수 (10㎖)로 세정하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 목적하는 아크릴아미드 (0.72g, 미정제)를 얻었다.
디옥산 (10㎖) 중의 상기 아크릴아미드 (720mg, 1.2 mmol)의 용액에 디옥산 (10㎖) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA 조건)에 의하여 정제하였다. 정확한 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 30㎖의 0.2% (V/V) 수성 HCl로 처리하고 동결건조시켜 N-(5-(4-(3-(아미노메틸)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (3개 단계에 대하여, 5mg, 0.4%)를 얻었다.
Figure pct00558
실시예 20. N -(5-(4-(3-아미노-1H- 인다졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00559
3-아미노-1-(2-클로로피리미드-4-일)인다졸 (2.3g, 9.38 mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린의 용액 (1.89g, 10. 2 mmol)에 2-펜탄올 (40㎖) 중에서 PTSA (1.93g, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 여과하고, CH3CN (10㎖)으로 세정하였다. 잔류물을 1 N NaOH (5㎖)로 펄프화하고, 여과하고 물 (50㎖ x 2)로 세정하고, CH3CN (15㎖)으로 1회 이상 펄프화하였다. 잔류물을 여과하고, CH3CN (10㎖)으로 세정하고 건조시켜 목적하는 디아릴아민 (2.88g, 77%)을 얻었다.
Figure pct00560
목적하는 1,4-디아미노벤젠은 상기에 기재된 바와 같이 디아릴아민으로부터 N,N,N ’-트리메틸에틸렌-1,2-디아민 (2g, 56%)에 의한 불소 치환에 의해 제조되었다.
Figure pct00561
DCM (60㎖) 중의 상기 1,4-디아미노벤젠 (2g, 4.2 mmol)의 용액에 TEA (0.85g, 8.4 mmol), DMAP (0.1g, 0.83 mmol) 및 BoC2O (4.56g, 20.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후에, 반응물을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 목적하는 3-(N,N-디보카미노)인다졸 (1.4g, 43%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00562
상기 3-(N,N-디보카미노)인다졸을 에탄올 이전에 기재된 바와 같이 에탄올 중의 Pd/C 상에서 수소화하여 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (2.3g, 81%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00563
상기 1,2,4-트리아미노벤젠을 이전에 기재된 바와 같이 아크로일 클로라이드 및 TEA로 아실화하여 목적하는 아크릴아미드 (1.05g, 83%)를 얻었다.
Figure pct00564
DCM (10㎖) 중의 상기 아크릴아미드 (1.05g, 1.5 mmol)의 용액에 첨가된 TFA (4㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시키고, 그리고 잔류물을 0.5 N NaOH로 pH = 8~9까지 조정하고, 그리고 DCM (10㎖ⅹ2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (20㎖) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 N-(5-(4-(3-아미노-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (150mg, 20%)를 얻었다.
Figure pct00565
실시예 21. N -(2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-4- 메톡시 -5-(4-(3-( 메틸아미노 )-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00566
1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-(t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-1H-인다졸 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린을 이전에 기재된 바와 같이 PTSA를 함유하는 n-펜탄올에서 함께 반응시켜 목적하는 디아릴아민 (400mg, 29%)을 얻었다.
Figure pct00567
목적하는 1,4-디아미노벤젠은 상기에 기재된 바와 같이 디아릴아민으로부터 N,N,N ’-트리메틸에틸렌-1,2-디아민 (467mg, 56%)에 의한 불소 치환에 의해 제조되었다.
Figure pct00568
100㎖ 환저 플라스크에 상기 1,4-디아미노벤젠 (467mg, 0.95 mmol), DCM (10㎖), TEA (124mg, 1.22 mmol), DMAP (15mg, 0.12 mmol) 및 BoC2O (333mg, 1.52 mmol)를 충전하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 DCM (30㎖)로 희석시키고, 수성 NH4Cl (30㎖), NaHCO3 (30㎖) 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 목적하는 3-(N-보카미노)인다졸 (650mg, 미정제)을 얻었다.
Figure pct00569
상기 3-(N-보카미노)인다졸을 에탄올 이전에 기재된 바와 같이 에탄올 중의 Pd/C 상에서 수소화하여 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (450mg)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00570
상기 1,2,4-트리아미노벤젠을 이전에 기재된 바와 같이 아크로일 클로라이드 및 TEA로 아실화하여 목적하는 아크릴아미드 (420mg, 미정제)를 얻었다.
Figure pct00571
DCM (5㎖) 중의 상기 아크릴아미드 (420mg, 0.59 mmol)의 용액에 TFA (5㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 농축시키고, 0.5 N NaOH로 pH= 8~9까지 조정하고, 그리고 DCM (10㎖ x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 물 (20㎖) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의하여 정제하여 목적하는 생성물 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-(메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 아크릴아미드 (4개 단계에 대하여, 55mg, 11%)를 얻었다.
Figure pct00572
실시예 22. N -(2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-4- 메톡시 -5-((4-(7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00573
부탄-2-올 (25㎖) 중의 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (515mg, 1.92 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2-클로로-4-(7-메톡시피롤로[2,3-c]피리드-3-일)피리미딘 (500.00mg, 1.92 mmol, 1.00 당량) 및 TsOH·H2O (438mg, 2.30 mmol, 1.2 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 15%-45%, 12분)로 정제된 잔류물을 얻고, 목적하는 디아릴아민 (110mg, 230 μmol, 12% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00574
아세톤 (10㎖) 및 H2O (1.0㎖) 중의 상기 디아릴아민 (100mg, 209 μmol, 1.0 당량)의 용액에 Zn (246mg, 3.76 mmol, 18 당량) 및 NH4Cl (78.3mg, 1.46 mmol, 7.0 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 25℃에서 10분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 그리고 여과물을 농축시켜 하기에 의하여 정제된 잔류물을 얻었다: 분취-HPLC (칼럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 1%-30%, 12분)로 정제하여 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (50mg, 111 μmol, 53% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00575
THF (1.0㎖) 중의 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (25mg, 55.7 μmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. THF (0.1㎖) 중의 DIEA (8.64mg, 66.9 μmol, 11.7㎕, 1.2 당량)에 이어서 THF (0.1㎖) 중의 프로프-2-에노일 클로라이드 (5.04mg, 55.7 μmol, 4.54㎕, 1.0 당량)를 적가하였다. 혼합물 110℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료하였다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 5%-25%, 12분)에 의하여 정제된 잔류물을 얻고, N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐) 아크릴아미드 (28mg, 55.7 μmol, 96% 순도, 48% 수율)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00576
실시예 23. N -(2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-4- 메톡시 -5-((4-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00577
DMF (10.00㎖) 중 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (618mg, 2.3 mmol, 1.2 당량)의 용액에 2-클로로-4-(7-메톡시피롤로[2,3-c]피리드-3-일)피리미딘 (500mg, 1.92 mmol, 1.0 당량), Pd(OAc)2 (43.1mg, 192 μmol, 0.1 당량), Cs2CO3 (750mg, 2.3 mmol, 1.2 당량) 및 크산트포스 (111mg, 192 μmol, 0.1 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (30㎖)로 켄칭하고 EtOAc (30㎖ x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 μM; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 5%-35%, 20분)에 의하여 정제된 잔류물을 얻어, 목적하는 디아릴아민 (230mg, 467 μmol, 24% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00578
목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠을, 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 상기 디아릴아민을 Zn 및 NH4Cl로 환원시킴으로써, 갈색 고형물로서 제조하였다 (100mg, 216 μmol, 53% 수율).
Figure pct00579
THF (1.0㎖) 중의 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (50mg, 108 μmol, 1.0 당량)의 용액에 THF (100.00㎕) 중의 DIEA (27.9mg, 216 μmol, 37.8㎕, 2.0 당량)를 첨가하였다 THF (100㎕) 중의 프로프-2-에노일 클로라이드 9.78mg, 108 μmol, 8.81㎕, 1.0 당량)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-55%, 12분)에 의하여 정제된 잔류물을 얻고, N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐) 아크릴아미드 (8.0mg, 15.5 μmol, 7% 수율)를 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00580
실시예 24. 5-(2-((5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00581
디옥산 (30㎖) 중의 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (2.83g, 10.6 mmol)의 용액에 2,5-디클로로-4-(6-(카르복시메틸)피리드-3-일)피리미딘 (3.0g, 10.6 mmol), Cs2CO3 (6.88g, 21 mmol), 크산트포스 (1.22g, 2.1 mmol) 및 Pd2(dba)3 (967mg, 1.1 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 120℃에서 14시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄 e/ 메탄올 = 10/1, Rf = 0.38)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 여과하고, 그리고 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올 =100/1 내지 5/1) 에 의하여 정제하여 목적하는 디아릴아민 (2.0g, 미정제)를 적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00582
아세톤 (100㎖) 및 H2O (10㎖) 중 상기 디아릴아민 (1.8g, 미정제)의 용액에 Zn (4.1g, 63 mmol) 및 NH4Cl (1.3g, 24 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 20℃에서 10분 동안 교반하였다. LC-MS 및 HPLC는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 그리고 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM (30㎖ x 3)로 추출했다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA 조건)에 의하여 정제하여 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (680mg, 36% 수율)을 암적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00583
THF (2.5㎖), MeOH (1㎖) 및 H2O (2.5㎖) 중의 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (630mg, 1.3 mmol)의 용액에 NaOH (208mg, 5.2 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. TLC (디클로로메탄/ 메탄올 = 5/1, Rf = 0.1) 는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH = 5로 조정하고 농축시켜 목적하는 니코틴산 (1.0g, 미정제)을 적색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00584
THF (10㎖) 중 상기 니코틴산 (1.0g, 미정제)의 용액에 NH4Cl (170mg, 3.2 mmol), HOBt (344mg, 2.5 mmol) 및 EDCI (487mg, 2.5 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS 및 HPLC는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 분취-HPLC (중성 조건)에 의하여 정제된 잔류물을 얻고, 목적하는 니코틴아미드 (37mg, 3.7% 수율)를 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00585
THF (2㎖) 중의 상기 니코틴아미드 (32mg, 68 μmol)의 용액에 THF (0.5㎖) 중의 DIEA (17.6mg, 136 μmol, 24㎕)의 용액을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. THF (0.5㎖) 중의 프로프-2-에노일 클로라이드 (6.2mg, 68 μmol, 5.5㎕)의 용액을 서서히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. LC-MS 및 HPLC는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 분취-HPLC (TFA 조건)에 의하여 정제된 잔류물을 얻었다. 교정(correct) 분획을 수집하고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 30㎖의 0.2% (V/V) 수성 HCl로 처리된 잔류물을 얻고, 그리고 동결건조하여 5-(2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드 (30mg, 79% 수율, 100% 순도, HCl)를 적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00586
실시예 25. N -(5-((5- 클로로 -4-(6-( 메틸아미노 )피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00587
디옥산 (15㎖) 중 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (1.03g, 3.86 mmol)의 용액에 2,5-디클로로-4-(6-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)피리드-3-일)피리미딘 (1.37g, 3.86 mmol), Cs2CO3 (2.51g, 7.7 mmol), 크산트포스 (446mg, 771 μmol) 및 Pd2(dba)3 (353mg, 386 μmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄/ 메탄올 = 10/1, Rf = 0.43) 는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 그리고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올 =100/1 내지 20/1) 에 의하여 정제하여 목적하는 디아릴아민 (290mg, 13% 수율)을 적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00588
아세톤 (24㎖) 및 H2O (4㎖) 중 상기 디아릴아민 (240mg, 409 μmol)의 용액에 Zn (481mg, 7.4 mmol) 및 NH4Cl (153mg, 2.9 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 20℃에서 5분 동안 교반하였다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 대부분의 아세톤을 제거하고 DCM (5㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA 조건)에 의하여 정제하여 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (110mg, 48% 수율)을 암적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00589
EtOAc (2㎖) 중의 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (90mg, 162 μmol)의 용액에 EtOAc (5㎖, 4M) 중의 HCl을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄/ 메탄올 = 5/1, Rf = 0.0) 는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 탈차단된 피리딜아민 (90mg, 93% 수율, HCl)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00590
THF (200㎕) 중 DIEA (42mg, 324 μmol, 57㎕)의 용액을 THF (500㎕) 중 상기 아닐린 (80mg, 162 μmol, HCl)의 혼합물에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후에, THF (200㎕) 중의 프로프-2-에노일 클로라이드 (29mg, 324 μmol, 26㎕)의 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. LC-MS는 목적하는 MS를 갖는 주요 신규 피크 및 ~43%의 개시 물질을 나타내었다. 혼합물을 0℃에서 추가 20분 동안 교반하고, 이후 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA 조건)에 의하여 정제하였다. 정확한 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 30㎖의 0.2% (V/V) 수성 HCl로 처리하고 동결건조시켜 N-(5-((5-클로로-4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (40mg, 39% 수율, 99% 순도, HCl)를 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00591
실시예 26. N -(5-((5- 클로로 -4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00592
2-펜탄올 (20mL) 중의 화합물 2,5-디클로로-4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리드-3-일)피리미딘 (2g, 7.43 mmol) 및 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (2g, 7.43 mmol)의 용액에 TsOH (1.7g, 8.92 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고, 그리고 상기 온도에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 2-펜탄올을 제거하였다. 잔류물을 H2O (200㎖)로 희석하고 DCM (200㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 20%-50%, 12분)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 목적하는 디아릴아민 (350mg, 699 μmol, 9.4% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00593
아세톤 (50㎖) 및 H2O (5㎖) 중의 상기 디아릴아민 (300mg, 599 μmol)의 용액에 NH4Cl (224mg, 4.19 mmol) 및 Zn (705mg, 10.78 mmol)을 25℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 1%-40%, 12분)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 목적하는 1,2,4- 트리아미노벤젠 (120mg, 207 μmol, 35% 수율, 3HCl)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00594
THF (5㎖) 중 상기 1,2,4- 트리아미노벤젠 (100mg, 172 μmol, 3HCl)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (15.6mg, 172 μmol) 및 DIEA (24.5mg, 189.53 μmol)를 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (칼럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물 (0.1%TFA)-MeOH]; B%: 22%-52%, 12분)로 정제하여 N-(5-((5-클로로-4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (40mg, 63 μmol, 37% 수율)를 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00595
실시예 27. N -(5-((4-(5-아세틸-6-( 메틸아미노 )피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00596
디옥산 (30㎖) 중의 2-클로로-4-(5-아세틸-6-(N-메틸아미노)피리드-3-일)피리미딘 (2.8g, 10.7 mmol) 및 중간체( int ) 2 (2.86g, 10.7 mmol)의 용액에 (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판 (1.23g, 2.13 mmol), Cs2CO3 (6.95g, 21.3 mmol) 및 Pd2(dba)3 (976mg, 1.07 mmol)을 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 여과하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 목적하는 디아릴아민 (6g, 미정제)을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00597
H2O (1㎖) 및 아세톤 (10㎖) 중 상기 디아릴아민 (6g, 3.64 mmol)의 용액에 Zn (4.28g, 65.5 mmol) 및 NH4Cl (1.36g, 25.5 mmol)를 25℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Phenomenex luna C18 250x50mm 10μM; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 5%-35%, 20분)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (1g, 1.73 mmol, 47% 수율, TFA)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00598
THF (3㎖) 중 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (300mg, 518 μmol, TFA) 및 프로프-2-엔오일 클로라이드 (42.2mg, 467 μmol)의 용액에 DIEA (73.7mg, 570 μmol)를 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물 (0.1%TFA)-MeOH]; B%: 35%-58%, 12분)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻고, N-(5-((4-(5-아세틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (120 mg, 216 μmol, 42% 수율, HCl)를 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00599
실시예 28. 5-(2-((5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸아미노)니코틴아미드.
Figure pct00600
디옥산 (30㎖) 중의 2-클로로-4-(5-(카르복시메틸)-6-(N-메틸아미노)피리드-3-일)피리미딘 (3g, 10.8 mmol) 및 중간체( int ) 2 (2.89g, 10.8 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (7g, 21.52 mmol), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판 (1.25g, 2.15 mmol) 및 Pd2(dba)3 (986mg, 1.08 mmol)을 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 목적하는 디아릴아민 (7g, 미정제)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00601
THF (35㎖) 및 H2O (35㎖) 중 상기 디아릴아민 (6.8g, 3.46 mmol)의 용액에 LiOHH2O (436mg, 10.4 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적하는 니코틴산 (5g, 미정제)을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00602
DMF (3㎖) 중의 상기 니코틴산 (4.8g, 9.67 mmol)의 용액에 NH4Cl (1.55g, 29 mmol), DIEA (3.75g, 29 mmol) 및 HATU (5.51g, 14.5 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적하는 니코틴아미드 (2g, 미정제)을 흑색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00603
아세톤 (20㎖) 및 H2O (4㎖) 중 상기 니코틴아미드 (2g, 4.04 mmol)의 용액에 Zn (4.76g, 72.7 mmol) 및 NH4Cl (1.51g, 28.3 mmol)를 25℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 1%-30%, 12분)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (1g, 2.15 mmol, 53% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00604
THF (2㎖) 중의 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (80mg, 172 μmol)의 용액에 DIEA (24.4mg, 189 μmol) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (15.6mg, 172 μmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물 (0.1%TFA)-MeOH]; B%: 20%-45%, 12분)에 의하여 정제된 잔류물을 얻고, 5-(2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸아미노)니코틴아미드 (13mg, 23.4 μmol, 14% 수율)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00605
실시예 29. 1-(2-((5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일) 사이클로펜타[c]피라졸 -3-카르복 사미드 .
Figure pct00606
2-펜탄올 (60㎖) 중 2-클로로-4-(3-(카르복시메틸)사이클로펜타[c]피라졸-1-일)피리미딘 (3.00g, 10.7 mmol)의 용액에 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (2.89g, 10.7 mmol) 및 PTSA (2.22g, 12.91 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고, 36시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 표지하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적하는 디아릴아민 (5.00g, 9.79 mmol, 91% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00607
THF (10㎖), H2O (5.00㎖) 및 MeOH (5.00㎖) 중의 상기 디아릴아민 (1.20g, 2.35 mmol)의 용액에 NaOH (376mg, 9.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 목적 화합물의 ~60%를 갖는 몇 개의 신규한 피크가 관찰되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 20/1 내지 1:1)에 의하여 정제된 잔류물을 얻고, 목적하는 피라졸로 카르복실산 (700mg, 1.41 mmol, 60% 수율)을 적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00608
DMF (10㎖) 중 상기 피라졸로 카르복실산 (300mg, 604 μmol), NH4Cl (64.6mg, 1.21 mmol, 42.3㎕), DIEA (234mg, 1.81 mmol, 316㎕) 및 HATU (344mg, 906 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 N2 분위기 하에서 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. LC-MS는 개시 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 목적 화합물의 50%를 갖는 몇 개의 신규한 피크가 관찰되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적하는 피라졸로 카르복사미드 (1.00g, 미정제)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00609
아세톤 (4.00㎖) 및 H2O (400㎕) 중 상기 피라졸로 카르복사미드 (1.00g, 2.02 mmol), Zn (2.38g, 36.3 mmol) 및 NH4Cl (756mg, 14.1 mmol, 494㎕)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 30분 동안 25℃에서 교반하였다. LC-MS는 개시 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 목적 화합물의 60%를 갖는 몇 개의 신규한 피크가 관찰되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (칼럼: Phenomenex luna C18 250*80mm*10 μM; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 0%-28%, 20분)로 정제하여 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (130.00mg, 279.24 μmol, 11.92% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00610
THF (5.00㎖) 중 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (43.0mg, 92.4 μmol)의 용액을 탈기시키고, 그리고 25℃에서 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을, DIEA (14mg, 111 μmol, 19.3㎕)를 적가하기 전에, N2 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 상기 온도에서 5분 동안 교반하고, 이후 프로프-2-에노일클로라이드 (8.36mg, 92.3 μmol, 7.53㎕)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고, N2 분위기 하에서 15분 동안 교반하였다. LC-MS는 개시 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 목적 화합물의 80%를 갖는 몇 개의 신규한 피크가 관찰되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (칼럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물 (0.1%TFA)-MeOH]; B%: 20%- 50%, 12분)에 의하여 정제하여, 1-(2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일) 사이클로펜타[c]피라졸-3-카르복사미드 (13mg, 24 μmol, 21% 수율, 97.8% 순도)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00611
Figure pct00612
실시예 30. 1-(2-((5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-카르복실산.
Figure pct00613
부탄-2-올 (50㎖) 중의 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린(933mg, 3.48 mmol)의 용액에 화합물 2-클로로-4-(3-카르복시메틸)인돌-1-일)피리미딘 (1g, 3.48 mmol) 및 TsOH·H2O (728mg, 3.83 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1, Rf = 0.4)는 ~20%의 개시 물질 및 보다 높은 극성을 갖는 하나의 주요한 신규한 스폿을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 200:1 내지 5:1)로 정제하여 목적하는 디아릴아민 (800mg, 1.54 mmol, 44% 수율)을 오렌지색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00614
H2O (10㎖) 및 아세톤 (100㎖) 중 상기 디아릴아민 (800mg, 1.54 mmol)의 용액에 Zn (1.81g, 27.7 mmol) 및 NH4Cl (577mg, 10.8 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 20℃에서 5분 동안 교반하였다. LC-MS 및 HPLC는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 신규 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (750mg, 미정제)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00615
THF (8㎖) 및 H2O (4㎖) 중의 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (750mg, 1.53 mmol)의 용액에 NaOH (184mg, 4.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 없음을 나타내었다. MeOH (5㎖)를 첨가하고 20℃에서 또 다른 24시간 동안 교반하였다. LC-MS 및 HPLC는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 신규 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA 조건)에 의하여 정제하여 목적하는 인돌 카르복실산 (150mg, 315 μmol, 21% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00616
THF (3㎖) 중 상기 인돌 카르복실산 (150mg,315 μmol)의 용액을 탈기시키고, 20℃에서 N2로 3회 퍼징하였다. THF (100㎕) 중 DIEA (48.9mg, 379 μmol, 66.1㎕)의 용액을 서서히 첨가하기 전에, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 5분 동안 교반한 후, THF (100㎕) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드 (28.6mg, 315 μmol, 25.7㎕)의 용액에 서서히 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 HCl (g)/EA (4M, 0.5mL)로 켄칭하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA 조건)에 의하여 정제하였다. 정확한 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 30㎖의 0.2% (V/V) 수성 HCl로 처리하고 동결건조시켜 1-(2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-카르복실산 (10.1mg, 17.3 μmol, 5% 수율, 97.01% 순도)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00617
실시예 31. N-(5-((4-(3-아세틸-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00618
부탄-2-올 (25㎖) 중의 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린(494mg, 1.84 mmol)의 용액에 2-클로로-4-(3-아세틸인돌-1-일)피리미딘 (500mg, 1.84 mmol) 및 PTSA (385mg, 2.02 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 하기에 의하여 정제된 잔류물을 얻었다: 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 50:1 내지 5:1)로 정제하여 목적하는 디아릴아민 (600mg, 1.19 mmol, 65% 수율)을 적색 고체로서 얻었다.
Figure pct00619
H2O (4㎖) 및 아세톤 (40㎖) 중 상기 디아릴아민 (400mg, 794 μmol)의 용액에 Zn (935mg, 14.3 mmol) 및 NH4Cl (297mg, 5.56 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 20℃에서 5분 동안 교반하였다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 신규 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (400mg, 미정제)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00620
THF (4㎖) 중 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (400mg, 845 μmol)의 용액을 탈기키시고, 20℃에서 N2로 3회 퍼징하였다. THF (1㎖) 중 DIPEA (131mg, 1.01 mmol, 177㎕)의 용액을 서서히 첨가하기 전에, N2 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 5분 동안 교반한 후, THF (1㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드 (76.5mg, 845 μmol, 68.9㎕)의 용액에 서서히 첨가하고, 그리고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. LC-MS 및 HPLC는 20%의 잔류하는 개시 물질을 나타내었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었다. 반응물을 HCl (g)/EA (4M, 0.5mL)로 켄칭하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA 조건)에 의하여 정제하였다. 정확한 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 30㎖의 0.2% (V/V) 수성 HCl로 처리하고 동결건조시켜 N-(5-((4-(3-아세틸-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (25mg, 41.9 μmol, 5% 수율, 94.58% 순도, HCl)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00621
실시예 32. 5-(2-((5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-클로로-1 N -메틸-1H-인돌-7-카르복사미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00622
디옥산 (140㎖) 중의 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (798mg, 2.97 mmol) 및 메틸 3-클로로-5-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(N-메틸)-1H-인돌-7-카르복실레이트 (1g, 2.97 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.94g, 5.95 mmol), 크산트포스 (344mg, 595 μmol) 및 Pd2(dba)3 (272mg, 297 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. TLC (디클로로메탄: 메탄올=10:1, Rf= 0.4)는 개시 물질이 완전히 소비되었고 보다 낮은 극성을 갖는 일 신규 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 하기에 의하여 정제된 잔류물을 얻었다: 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 목적하는 디아릴아민 (700mg, 38% 수율)을 적색 오일로서 얻었다.
Figure pct00623
MeOH (5㎖), H2O (5㎖) 및 THF (10㎖) 중의 목적하는 디아릴아민 (650mg, 1.14 mmol)의 혼합물에 NaOH (182mg, 4.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되고, 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적하는 인돌 카르복실산 (450mg, 미정제)을 적색 오일로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00624
DMF (10㎖) 중의 상기 인돌 카르복실산 (400mg, 722 μmol)의 용액에 NH4Cl (386mg, 7.22 mmol, 252㎕), HATU (1.1g, 2.89 mmol) 및 DIEA (373mg, 2.89 mmol, 504㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반했다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 분취-HPLC (TFA 조건)에 의하여 정제된 잔류물을 얻고, 목적하는 인돌 카르복사미드 (110mg, 28% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00625
아세톤 (2㎖) 및 H2O (200㎕) 중 상기 인돌 카르복사미드 (20mg, 36.2 μmol)의 용액에 Zn (42.6mg, 651 μmol) 및 NH4Cl (13.5mg, 253 μmol, 8.85㎕)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 이후 25℃에서 5분 동안 교반하였다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 목적 1,2,4-트리아미노벤젠 (18mg, 미정제)을 황색 고형물로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00626
THF (1㎖) 중의 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (18mg, 34.4 μmol)의 용액을 탈기시키고 N2로 3회 25℃에서 퍼징하고, 이후 0℃까지 N2 분위기 하에서 냉각시켰다. THF (100㎕) 중 DIEA (6.67mg, 51.6 μmol, 9.01㎕)의 용액을 0℃에서 혼합물에 서서히 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, THF (100㎕) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드 (3.11mg, 34.4 μmol, 2.81㎕)의 용액에 서서히 첨가하고, 그리고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. LC-MS 및 HPLC는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응물을 HCl (g)/EA (4M, 0.1㎖)로 켄칭하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC (TFA 조건)로 정제하였다. 정확한 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 30㎖의 0.2% (V/V) 수성 HCl로 처리하고 동결건조시켜, 5-(2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3-클로로-1N-메틸-1H-인돌-7-카르복사미드 하이드로클로라이드 (2.7mg, 14% 수율, 99.47% 순도)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00627
실시예 33. N -(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1 N -메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00628
디옥산 (8㎖) 중의 2-클로로-4-(1,N-메틸-7-메톡시피롤로[2,3-c]피리드-4-일)피리미딘 (400mg, 1.46 mmo), 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (392mg, 1.46 mmol), Cs2CO3 (951mg, 2.92 mmol) 및 크산트포스 (169mg, 292 μmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (133.70mg, 146 μmol)을 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하고, 이후 100℃까지 가열하고, 그리고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (칼럼: Phenomenex luna C18 250x50mm, 10 μM; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 12%-42%, 20분)에 의하여 정제하여, 목적하는 디아릴아민 (180mg, 355 μmol, 24% 수율)을 적색 오일로서 얻었다.
Figure pct00629
아세톤 (2㎖) 및 H2O (200㎕) 중의 상기 디아릴아민 (200mg, 395 μmol)의 혼합물에 Zn (465mg, 7.11 mmol) 및 NH4Cl (148mg, 2.76 mmol, 96.6㎕)을 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 그리고 감압 하에 농축시켜 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (200mg, 미정제)을 적색 오일로서 얻었다.
Figure pct00630
DMF (2㎖) 중 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (75mg, 158 μmol)의 용액에 LiCl (20mg, 472.11 μmol, 9.67㎕) 및 TsOH·H2O (89.8mg, 472 μmol)을 25℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고 0.5시간 동안 교반했다. LC-MS는 개시 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적하는 피롤로피리돈 (90mg, 미정제)을 흑색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00631
DMF (2㎖) 중의 상기 피롤로피리돈 (70mg, 151 μmol) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (13.7mg, 151 μmol, 12.34㎕)의 혼합물에 DIEA (78.2mg, 605 μmol, 106㎕)를 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 하기에 의하여 정제하였다: 분취-HPLC (칼럼: Luna C18 150x25 5u; 이동상: [물 (0.225 %FA)-ACN]; B%: 15%-30%, 12분)로 정제하여 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1N-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐) 아크릴아미드 (10mg, 19.2 μmol, 13% 수율, 99% 순도)를 얻었다. 　
Figure pct00632
실시예 34. 4-(2-((5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1 N -메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00633
디옥산 (30㎖) 중의 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (1.07g, 3.98 mmol), 2-클로로-4-(6-(카르복시메틸)-1,N-메틸인돌-4-일)피리미딘 (1.2g, 3.98 mmol) 및 Cs2CO3 (2.59g, 7.96 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (364mg, 398 μmol) 및 크산트포스 (460mg, 796 μmol)를 25℃에서 N2 하에 일부분으로 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고, 그리고 4시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄: 메탄올=20:1, Rf= 0.4)는 개시 물질이 완전히 소비되었고 하나의 신규한 스폿이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 =100/1 내지 30/1)로 정제하여 목적하는 디아릴아민 (1.27g, 60% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00634
H2O (7㎖), THF (7㎖) 및 MeOH (3mL) 중의 상기 디아릴아민 (1.4g, 2.62 mmol)의 혼합물에 NaOH (419mg, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반했다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH (15㎖)에 용해시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜, 목적하는 인돌 카르복실산 (1g, 73% 수율)을 적색 고체로서 얻었다.
Figure pct00635
DMF (15㎖) 중의 상기 인돌 카르복실산 (500mg, 962 μmol)의 용액에 EDCI (369mg, 1.92 mmol), HOBt (260mg, 1.92 mmol) 및 NH3·H2O (506mg, 14.4 mmol, 556㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반했다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적하는 인돌 카르복사미드 (450mg, 미정제)를 적색 고형물로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00636
아세톤 (45㎖) 및 H2O (4.5㎖) 중의 목적하는 인돌 카르복사미드 (450mg, 868 μmol)의 혼합물에 Zn (1.02g, 15.6 mmol) 및 NH4Cl (325mg, 6.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 25℃에서 10분 동안 교반하였다. LC-MS 및 HPLC는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA 조건)에 의하여 정제하여, 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (46mg, 10% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00637
THF (1㎖) 중의 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (46mg, 94.2 μmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 20℃에서 퍼징하고, 이후 0℃까지 N2 분위기 하에서 냉각시켰다. THF (100㎕) 중 DIEA (14.6mg, 113 μmol, 19.7㎕)의 용액을 0℃에서 혼합물에 서서히 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, THF (100㎕) 중 아크릴로일 클로라이드 (8.52mg, 94.2 μmol, 7.68㎕)의 용액에 서서히 첨가하고, 그리고 0℃에서 15분 동안 교반하였다. LC-MS 및 HPLC는 개시 물질이 완전히 소비되었고, 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 HCl (g)/EA (4M, 0.5mL)로 켄칭하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC (TFA 조건)로 정제하였다. 정확한 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 30㎖의 0.2% (V/V) 수성 HCl로 처리하고 동결건조시켜 4-(2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1N-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 하이드로클로라이드 (12.6mg, 24% 수율, 95.53% 순도)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00638
Figure pct00639
실시예 35. N-(5-((4-(3-( 디플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 하이드로클로라이드.
Figure pct00640
펜탄올 (3㎖) 중의 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)2-메톡시-5-니트로아닐린(286.8mg, 1.07 mmol)의 용액에 2-클로로-(4-3-(디플루오로메틸)인다졸-1-일)피리미딘 (300mg, 1.07 mmol) 및 TsOH·H2O (223.7mg, 1.18 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고, 그리고 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 분취-HPLC (TFA)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻고, 목적하는 디아릴아민 (290mg, 565.8 μmol, 53% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00641
아세톤 (15㎖) 및 H2O (1.5㎖) 중 상기 디아릴아민 (150 mg, 292.7 μmol)의 용액에 Zn (344.5mg, 5.27 mmol) 및 NH4Cl (109.6mg, 2.05 mmol, 71.63㎕)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 25℃에서 5분 동안 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 아세톤 (10ml x 3)으로 세정하였다. 여과물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA)에 의하여 정제하여 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (90mg, 186.5 μmol, 64% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00642
THF (4.5㎖) 중 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (90mg, 186.5 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, 25℃에서 N2로 3회 퍼징하였다. THF (200㎕) 중 DIEA (28.9mg, 223.8 μmol, 39.1㎕)의 용액을 서서히 첨가하기 전에, 혼합물을 N2 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 5분 동안 교반한 후, THF (200㎕) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드 (16.9mg, 186.5 μmol, 15.2㎕)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하고, N2 분위기 하에서 15분 동안 교반하였다. 　LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 HCl(g)/ EA (0.4M) (1㎖)로 25℃에서 켄칭하고, 여과하고, 그리고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA, MeOH)에 의하여 정제하였다. 정확한 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 30㎖의 0.2% (V/V) 수성 HCl로 처리하고 동결건조시켜 N-(5-((4-(3-(디플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 하이드로클로라이드 (35mg, 61.1 μmol, 33% 수율, HCl)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00643
실시예 36. N - 메틸 1-(2-((5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-카르복사미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00644
2-펜탄올 (50㎖) 중의 메틸 1N-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-카르복실레이트 (3g, 10.4 mmol)의 용액에 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (2.8g, 10.4 mmol) 및 PTSA (2.16g, 12.5 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고, 그리고 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 표지하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축하여 용매를 제거했다. 잔류물을 분취-HPLC (HCl 조건)에 의하여 정제하여, 목적하는 디아릴아민 (2.2g, 4.23 mmol, 41% 수율)을 적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00645
Figure pct00646
THF (10㎖) 및 H2O (5mL) 중 상기 디아릴아민 (1g, 1.92 mmol)의 용액에 NaOH (230.4mg, 5.76 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물의 80%가 여전히 잔존함을 나타내었다. NaOH (153.6mg, 3.84 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물의 40%가 여전히 잔존함을 나타내었다. NaOH (153.6mg, 3.84 mmol)를 더 첨가하고 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 교반했다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 0℃에서 HCl (0.1M/ml)을 사용하여 pH = 6으로 켄칭하고, EA (10㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (25mL x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 목적하는 인돌 카르복실산 (800mg, 미정제)을 적색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00647
THF (1㎖) 중의 상기 인돌 카르복실산 (300mg, 593.5 μmol)의 용액에 메탄아민 (2 M, 890㎕), DIEA (230.1mg, 1.78 mmol, 310.9㎕), HOBt (120.3mg, 890.2 μmol) 및 EDCI (170.7mg, 890.2 μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다.　 반응물을 H2O (5㎖)로 켄칭하고 EA (5㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축시켜 목적하는 인돌 카르복사미드 (340mg, 미정제)룰 적색 오일로서 얻었다.
Figure pct00648
아세톤 (3㎖) 및 H2O (300㎕) 중 상기 인돌 카르복사미드 (290mg, 559.2 μmol)의 용액에 Zn (658.2mg, 10.1 mmol) 및 NH4Cl (209.4mg, 3.91 mmol, 136.9㎕)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 25℃에서 5분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤 (10㎖ x 3)으로 세정하고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA 조건)에 의하여 정제하여 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (100mg, 204.7 μmol, 37% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00649
THF (1㎖) 중 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (100mg, 204.7 μmol)의 용액을 탈기시키고, 25℃에서 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 0℃까지 냉각시키고, 이후 THF (200㎕) 중 DIPEA (26.5mg, 204.7 μmol, 35.7㎕)의 용액을 서서히 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, THF (200㎕) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드 (18.5mg, 204.7 μmol, 16.7㎕)의 용액에 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 HCl (g) / EA (0.4M) (1㎖)로 25℃에서 켄칭하고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA, MeOH)에 의하여 정제하였다. 정확한 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 30㎖의 0.2% (V/V) 수성 HCl로 처리하고 동결건조시켜 N-메틸 1-(2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-카르복사미드 하이드로클로라이드 (10mg, 16.9 μmol, 8.27% 수율, 98% 순도)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00650
실시예 37. N -(2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-4- 메톡시 -5-((4-(5-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐) 아크릴아미 드.
Figure pct00651
디옥산 (40㎖) 중의 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (605mg, 2.26 mmol), 2-클로로-4-(1,N-메톡시메틸)5-메틸피리드-3-일)피리미딘 (600mg, 2.26 mmol), Cs2CO3 (1.47g, 4.52 mmol), 크산트포스 (261mg, 452 μmol), (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 및 팔라듐 (207mg, 226 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 그리고 3시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. LC-MS는 개시 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 몇 개의 신규한 피크가 관찰되었고, 목적 화합물의 40%가 검출되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 미정제의 목적하는 디아릴아민 (3.00g, 미정제)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00652
MeOH (60㎖) 및 H2O (3.00㎖) 중의 상기 디아릴아민 (3.00g, 6.03 mmol), Zn (3.55g, 54.3 mmol) 및 NH4Cl (1.94g, 36.2 mmol, 1.26㎖)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 25℃에서 15분 동안 교반하였다. LC-MS는 몇몇 신규 피크를 갖는 2%의 개시 물질 및 70%의 목적 화합물을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과시키고, 그리고 감압 하에 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=20/1 내지 10:1)에 의하여 정제된 잔류물을 얻고, 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 (1.30g, 2.78 mmol, 46.1% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00653
HCl / MeOH (3.00㎖) 중 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (10mg, 21.4 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 그리고 N2 분위기 하에서 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. LC-MS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 μM; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 1%-20%, 20분)에 의하여 정제된 잔류물을 얻고, 목적하는 피리돈 (50mg, 118 μmol, 21% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00654
THF (4.00㎖) 중 상기 피리돈 (40mg, 94.5 μmol)의 용액을 탈기키시고, 그리고 25℃에서 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을, DIEA (14.7mg, 113 μmol, 19.8㎕)를 적가하기 전에, N2 분위기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 프로프-2-엔오일 클로라이드 (8.55mg, 94.5μmol, 7.70㎕)를 적가하기 전에, 혼합물을 상기 온도에서 5분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 25℃에서 15분 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. LC-MS는 개시 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 몇 개의 신규한 피크가 관찰되었고, 목적 화합물의 ~80%가 검출되었다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 분취-HPLC (칼럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물 (0.1 %TFA)-MeOH]; B%: 20%-45%, 12분)에 의하여 정제된 잔류물을 얻었다. 목적하는 분획을 30℃에서 농축시켜 저비점 용매를 제거하였다. 잔류물을 30㎖의 0.2% (V/V) HCl (aq.)로 처리하고 동결건조시켜 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(5-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐) 아크릴아미드 (7.00mg, 12.6 μmol, 11% 수율, 86.1% 순도)를 적색 고체로서 얻었다.
Figure pct00655
실시예 38. N -(5-((5- 클로로 -4-(3- 메틸 -2-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00656
디옥산 (60㎖) 중의 2,5-디클로로-4-(5-메틸-6-(메톡시메톡시)-피리드-3-일)피리미딘 (3.0g, 10.0 mmol, 1.00 당량)의 용액에 4-(N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-메톡시-5-니트로아닐린 (3.22g, 12.0 mmol, 1.20 당량) 및 Cs2CO3 (6.51g, 20.0 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, N2로 수차례 퍼징하였다. 크산트포스 (1.16g, 2.00 mmol, 0.20 당량) 및 Pd2(dba)3 (915mg, 1.00 mmol, 0.10 당량)를 첨가하고 혼합물을 N2 로 수차례 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 그리고 6시간 동안 N2 하에서 교반하였다. LCMS는 화합물 161이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 그리고 여과물을 농축시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH= 1/0 내지 10:1)에 의하여 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 목적하는 디아릴아민 (2.0g, 38% 수율)을 적색 고체로서 얻었다.
Figure pct00657
MeOH (30㎖) 중의 상기 디아릴아민 (1.5g, 2.82 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Zn (3.32g, 50.7 mmol, 18.0 당량) 및 NH4Cl (905mg, 16.9 mmol, 6.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 N2 하에서 교반하였다. LCMS 및 HPLC는 화합물 162이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취-HPLC (TFA 조건)로 정제하였다. 목적하는 1,2,4-트리아미노벤젠 3 (400mg, 28% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00658
MeOH (5.0㎖) 중의 상기 1,2,4-트리아미노벤젠 (400mg, 797 μmol, 1.00 당량)의 용액에 HCl/MeOH (4 M, 4.00㎖, 20.08 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 N2 하에서 교반하였다. LCMS는 화합물 163이 완전히 소비되었고 목적하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 목적하는 피리돈 (300mg, 82% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00659
THF (10.0㎖) 중의 상기 피리돈 (300mg, 655 μmol, 1.00 당량)의 용엑에 DIEA (169mg, 1.31 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 프로프-2-에노일 클로라이드 (71.1mg, 786 μmol, 1.20 당량)를 적가하고 수득한 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS 및 HPLC는 몇 개의 신규한 피크를 갖는 5%의 화합물 164 및 60%의 목적 화합물을 나타내었다. MeOH (10㎖)를 반응 용액에 첨가하고 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA 조건)로 정제하여 N-(5-((5-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-1,6-디하이드로피리딘-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (83mg, 24% 수율, 95.04% 순도)를 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00660
Figure pct00661
실시예 39. N- 메틸 3-(2-((5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-카르복사미드.
Figure pct00662
2-펜탄올 (2㎖) 중의 화합물 2-클로로-4-(7-(카르복사미도)인돌-3-일)피리미딘 (800mg, 2.7 mmol, 1 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (800mg, 2.7 mmol, 1 당량)의 용액에 PTSA (584mg，3 mmol，1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸 3-(2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-카르복사미드 4 (70mg, 4.7%)를 황백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00663
실시예 40. N -(5-(4-(1- 메틸 -6-( 메틸아미노 )-1H-인돌-4-일)피리미딘-2- 일아미노 )-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00664
디옥산 (10㎖) 중의 2-클로로-4-(6-(N-메틸아미노)-1,N-메틸인돌-4-일)피리미딘 (544mg, 2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (526mg, 1.8 mmol, 0.9 당량), Cs2CO3 (1.3g, 4 mmol, 2.0 당량), Pd(PPh3)4 (183mg, 0.2 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스 (231mg, 0.4 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 포말화하고, 이후 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 DCM (50㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 그리고 DCM (20㎖)로 세정하였다. 여과물을 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(1-메틸-6-(메틸아미노)-1H-인돌-4-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (80mg, 8%)를 얻었다.
Figure pct00665
실시예 41. N -(2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-5-(4-(3-( 에틸아미노 )-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00666
3-펜탄올 (6㎖) 중의 화합물 3-(N-에틸아미노)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)인다졸 (350mg, 1.28 mmol, 1 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (441mg, 1.41 mmol, 1.1 당량)의 용액에 PTSA (268mg，1.41 mmol，1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (10㎖) 및 DCM/MeOH (10/1, 30㎖)로 희석시키고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5㎖ x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20㎖ x 2) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고, 분취-HPLC에 의하여 정제하여, 목적 생성물인 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(3-(에틸아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (52mg，7.7%)를 얻었다.
Figure pct00667
실시예 42. N -(5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H- 인다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00668
100㎖ 4구 플라스크에 화합물을 충전하였다. 1 -(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3-( N,N -디메틸아미노)-1H-인다졸 (500mg, 1.83 mmol), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (535mg, 1.83 mmol), 2-펜탄올 (5㎖) 및 TsOH.H2O (380mg, 2 mmol). 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온에 냉각시키고, 그리고 물 (10㎖)로 희석하고, 그리고 DCM / MeOH (10/1, 10㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (5㎖ x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (10㎖ x 2) 및 염수 (10㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 분취-HPLC에 의하여 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (63mg, 7%)를 얻었다.
Figure pct00669
Figure pct00670
실시예 43. N -(2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-5-((4-(3-( 이소프로필아미노 )-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00671
100㎖ 4구 플라스크에 화합물 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-프로프-2-일아미노)-1H-인다졸 (195mg, 0.68 mmol), N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (198mg, 0.68 mmol), 2-펜탄올 (5㎖) 및 TsOH . H2O (142mg, 0.75 mmol)를 충전하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온에 냉각시키고, 그리고 물 (10㎖)로 희석하고, 그리고 DCM/MeOH (10/1, 10㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (5㎖ x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (10㎖ x 2) 및 염수 (10㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 분취-HPLC에 의하여 정제하여, N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(3-(이소프로필아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (15mg, 4%)를 얻었다.
Figure pct00672
실시예 44. N -(5-(4-(3-( N - 메탄설폰일아미도 )-1H- 인다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미 드.
Figure pct00673
100㎖ 4구 플라스크에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(메틸설폰일아미노)-1H-인다졸 (290mg, 0.89 mmol, 1 당량), 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (284mg, 0.98 mmol, 1.1 당량), 2-펜탄올 (5㎖) 및 p-TsOH . H2O (185mg, 0.97 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10㎖) 및 DCM/MeOH (10/1, 20㎖)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 그리고 수성 층을 DCM (5㎖ x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20㎖ x 2) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(3-(N-메탄설폰일아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (20mg, 4%)를 얻었다.
Figure pct00674
실시예 45. N -(2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-5-(4-(3-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미 드.
Figure pct00675
2-펜탄올 (20㎖) 중의 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-인다졸（1g，3.47 mmol, 1.0 당량)및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드) (1.01g，3.46 mmol，1.0 당량)의 용액에 PTSA （0.73g, 3.8 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 DCM/MeOH (10/1, v/v, 110㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (50㎖ x 2) 및 염수 (50㎖ x 2)로 세정하고, 농축시키고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (10mg, 0.5%)를 얻었다.
Figure pct00676
실시예 46, N -(5-(4-(7-(1H- 피라졸 -3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2- 일아미노 )-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00677
2-펜탄올 (2㎖) 중 2-클로로-4-(7-(1,N-테트라하이드로피란-2-일)피라졸-3-일)인돌-3-일)피리미딘 (200mg，0.53 mmol, 1 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (150mg，0.51 mmol, 0.98 당량)의 용액에 PTSA (110mg, 0.58 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 (2㎖)로 희석하고, EA로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 칼럼에 의하여 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(7-(1H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (15mg, 5.1%)를 얻었다.
Figure pct00678
실시예 47. 4-(2-(5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드.
Figure pct00679
디옥산 (5㎖) 중의 2,5-디클로로-4-(6-(카르복시메틸)-1,N-메틸인돌-4-일)피리미딘（335mg，2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (263mg，0.9 mmol，0.9 당량), Cs2CO3 (0.65g，2 mmol, 2.0 당량), Pd(PPh3)4 (91mg，0.1 mmol，0.1 당량) 및 크산트포스 (115mg，0.2 mmol， 0.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 포말화하고, 이후 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 DCM (25㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 그리고 DCM (10㎖)로 세정하였다. 여과물을 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여, 목적하는 디아릴아민 (141mg, 26.7%)을 얻었다.
Figure pct00680
THF (2㎖) 중의 상기 디아릴아민（141mg，0.23 mmol, 1.0 당량) 및 NH4Cl (43mg，0.8 mmol，3.4 당량)의 용액에 LiHMDS (2.4㎖，2.4 mmol，10.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. LCMS는 완료를 표지하였고, 반응물을 포화 NH4Cl (5㎖)로 켄칭하고, 이후 DCM (10㎖)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 분취-HPLC에 의하여 정제하여 4-(2-(5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복사미드 (7mg, 5.1%)를 얻었다.
Figure pct00681
실시예 48. N -(5-(4-(7- t -부틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2- 일아미노 )-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00682
2-펜탄올 (8㎖) 중 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (292mg, 1 mmol, 1 당량) 및 7-(1,1-디메틸에틸)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌 (280mg, 1 mmol, 1 당량)의 용액에 PTSA (197mg, 1.1 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(7-t-부틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (30mg, 6%)를 얻었다.
Figure pct00683
실시예 49. 1-(2-(5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복사미드.
Figure pct00684
2-펜탄올 (10㎖) 중 메틸 1,N-(2-클로로피리미딘-4-일)-피롤로3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (604mg，2 mmol，1.0 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (642mg，2.2 mmol，1.1 당량)의 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물을 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (20㎖)에 붓고, 이후 포화된 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. EA (20㎖ x 2)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 목적하는 디아릴아민 (400mg, 미정제)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00685
THF (50㎖) 중의 상기 디아릴아민（400mg 0.7 mmol，1.0 당량)의 용액에 NH4Cl（127mg，2.4 mmol，3.4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N LiHMDS (7㎖)를 적가하였다. 이후 혼합물을 2시간 동안 50℃까지 가열하였다. 혼합물을 물 (20㎖)에 붓고, DCM (20㎖ x 5)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 1-(2-(5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복사미드 (13mg, 1.3% (2 단계 동안))를 얻었다.
Figure pct00686
실시예 50. N -(5-(4-(7-(디메틸아미노)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)피리미딘-2-일아미노)-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00687
2-펜탄올 (4㎖) 중의 2-클로로-4-(7-(N,N-디메틸아미노)피롤로[2,3-c]피리드-3-일)피리미딘 (100mg, 0.36 mmol，1.0 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린（139mg，0.47 mmol，1.3 당량)의 용액에 PTSA (1.5g，15 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (5㎖)로 희석하고, DCM：이소프로판올= (3:1, v/v, 20㎖x3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (10㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 분취-HPLC에 의하여 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(7-(디메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (2mg, 1.6%)를 얻었다.
LCMS: (M+H)+: 529.8. HPLC 순도 47%.
실시예 51. N - 메틸 1-(2-(5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복사미드.
Figure pct00688
2-펜탄올 (10㎖) 중 3-(N-메틸카르복사미도)-1,N-(2-클로로피리미딘-4-일)-피롤로3,2-b]피리딘 (574mg，2 mmol，1.0 당량) 및 화합물 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (642mg，2.2 mmol，1.1 당량)의 용액에 p-톨루엔설폰산 산 1수화물 (418mg，2.2 mmol，1.1 당량)을 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (10㎖)에 붓고, 이후 포화된 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH = 7로 조정하고, EA (10㎖ x 2)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-메틸 1-(2-(5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복사미드 (90mg, 8%)를 얻었다.
Figure pct00689
실시예 52. N -(5-(5- 클로로 -4-(3-( 메틸아미노 )-1H- 인다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미 드.
Figure pct00690
100㎖ 4구 플라스크에 화합물 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-(N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-1H-인다졸 (500mg, 1.27 mmol,1 당량), 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (408mg, 1.39 mmol，1.1 당량), 2-펜탄올 (6㎖) 및 p-TsOH . H2O (265mg, 1.39 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10㎖) 및 DCM/MeOH (10/1, 20㎖)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 그리고 수성 층을 DCM (10㎖ x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20㎖ x 2) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(5-클로로-4-(3-(메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (15mg, 2.1%)를 얻었다.
Figure pct00691
실시예 53. N -(5-(4-(3- 아세트아미도 -1H- 인다졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00692
100㎖ 4구 플라스크에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(아크릴아미도)-1H-인다졸 (140mg, 0.48 mmol, 1.0 당량), 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (140mg, 0.48 mmol, 1.0 당량), 2-펜탄올 (6.6㎖) 및 TsOH . H2O (101.6mg, 0.53 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온에 냉각시키고, 그리고 물 (50㎖)로 희석하고, 그리고 DCM (50㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 분취-HPLC에 의하여 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(3-아세트아미도-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (85mg, 32%)를 얻었다.
Figure pct00693
실시예 54. N -(2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-5-(4-(3-( 에틸아미노 )-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00694
100㎖ 4구 플라스크에 2-클로로-4-(3-(N-에틸아미노)피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (200mg, 0.73 mmol, 1 당량), 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (234mg, 0.8 mmol, 1.1 당량), 2-펜탄올 (6㎖) 및 p-TsOH.H2O (152mg, 0.8 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (10㎖) 및 DCM/MeOH (10/1, 30㎖)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 그리고 수성 층을 DCM (5㎖ x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20㎖x2) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고, 분취-HPLC에 의하여 정제하여, 목적 생성물인 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(3-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (33mg，8.5%)를 얻었다.
Figure pct00695
실시예 55. N -(5-(4-(3-(디메틸아미노)-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00696
2-펜탄올 (8㎖) 중의 2-클로로-4-(3-(N,N-디메틸아미노)피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (200mg, 0.73 mmol, 1 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린（234mg，0.8 mmol，1.1 당량)의 용액에 PTSA (152mg，0.8 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 MeOH: DCM=1:10 (30㎖)로 희석하고, 수성 NaHCO3 (10㎖) 및 염수 (10㎖)로 세정하고, 농축시키고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (33mg，8.5%)를 얻었다.
Figure pct00697
실시예 56. N -(5-(4-(3-( 메틸아미노 )-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00698
2-펜탄올 (4㎖) 중의 2-클로로-4-(3-(N-메틸아미노)피라졸로[4,3-b]피리드-1-일)피리미딘 (200mg, 0.77 mmol, 1 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린（247mg，0.84 mmol，1.1 당량)의 용액에 PTSA (160mg，0.84 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 MeOH: DCM=1:10 (30㎖)로 희석하고, 수성 NaHCO3 (10㎖) 및 염수 (10㎖)로 세정하고, 농축시키고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (78mg，19%)를 얻었다.
Figure pct00699
실시예 57. N -(5-(4-(7- 메톡시 -1 N - 메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -4-일)피리미딘-2-일아미노)-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00700
DMF (6㎖) 중 2-클로로-4-(7-메톡시피롤로[2,3-c]피리드-4-일)피리미딘(306mg，1.11 mmol, 1.0 당량)의 용액에 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (324mg，1.11 mmol，1.0 당량), Cs2CO3 (425mg，1.33 mmol, 1.2 당량), Pd(OAc)2 (25mg，0.11 mmol，0.1 당량) 및 크산트포스 (64.5mg, 0.11 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, 그리고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(7-메톡시-1N-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (24mg, 4%)를 얻었다.
Figure pct00701
실시예 58. N -(5-(4-(3-(피리딘-2- 일아미노 )-1H- 인다졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00702
100㎖ 플라스크에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-(피리드-2-일)아미노)-1H-인다졸 (200mg, 0.62 mmol, 1 당량), 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (199mg, 0.68 mmol, 1.1 당량), 2-펜탄올 (4㎖) 및 p-TsOH.H2O (129mg, 1.92 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (10㎖) 및 DCM/MeOH (10/1, 30㎖)로 희석시키고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5㎖ x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (10㎖ x 2) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(3-(피리딘-2-일아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (10mg, 3%)를 얻었다.
Figure pct00703
실시예 59. N -(5-(4-(3-( 피롤리딘 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00704
100㎖ 4구 플라스크에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(1,N-피롤리딘일)-1H-인다졸 (333mg，1.1 mmol，1.0 당량), 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (314mg，1.2 mmol，1.1 당량), 2-펜탄올 (6㎖) 및 p-TsOH.H2O (140mg，1.2 mmol，1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (10㎖) 및 DCM/MeOH (10/1, 30㎖)로 희석시키고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5㎖ x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20㎖x2) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(3-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (50mg，8%)를 얻었다.
Figure pct00705
실시예 60. N -(5-(4-(3-( N -에틸- N - 메틸아미노 )-1H- 인다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미 드.
Figure pct00706
2-펜탄올 (10㎖) 중의 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-에틸-N-메틸아미노)-1H-인다졸 (500mg, 1.74 mmol, 1 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (559mg, 1.92 mmol, 1.1 당량)의 용액에 PTSA (364mg, 1.92 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (10㎖) 및 DCM/MeOH (10/1, 30㎖)로 희석시키고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5㎖x2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20㎖ x 2) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(3-(N-에틸-N-메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (66mg, 7%)를 얻었다.
Figure pct00707
실시예 61. N -(5-(4-(3-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미 드.
Figure pct00708
2-펜탄올 (10㎖) 중의 화합물 2-클로로-4-(3-(1,2,3-트리아졸-4-일)인돌-1-일)피리미딘（888mg，3 mmol，1.0 당량)의 용액에 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (1.31g, 4.5 mmol, 1.5 당량) 및 TsOH-H2O (855mg, 4.5 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 후에, 50㎖의 물을 첨가한 다음, EA (100㎖)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (4.3mg, 0.26%)를 얻었다.
Figure pct00709
실시예 62. N -(5-(3-( N - 메틸설폰아미도 )1H-인돌-4-일)피리미딘-2- 일아미노 )-2-( N -(2-(디메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00710
2-펜탄올 (2㎖) 중 2-클로로-4-(3-(N-(메틸설폰일)아미도)인돌-1-일)피리미딘 (200mg，0.62 mmol, 1 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (130mg，0.68 mmol，1.1 당량)의 용액에 PTSA (180mg, 1.24 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 1-2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 암모니아, 물로 pH = 9-10로 조정하고, DCM로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 분취-HPLC에 의하여 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(3-(N-메틸설폰아미도)1H-인돌-4-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (12 mg, 3%)을 얻었다.
Figure pct00711
실시예 63. N -(5-(4-(5-아세틸-6-( 메틸아미노 )피리딘-3-일)-5- 클로로피리미딘 -2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00712
디옥산 (10㎖) 중의 화합물 274（260mg，0.87 mmol, 1.0 eq）의 용액에 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (255mg，0.87 mmol，1 당량), Cs2CO3 (572mg，1.74 mmol, 2.0 당량), Pd2(dba)3 (81mg，0.087 mmol，0.1 당량) 및 크산트포스 (102mg，0.174 mmol， 0.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 포말화하고, 이후 질소로 3회 퍼징하고, 그리고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EA (10㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 그리고 EA (3 x 10mL)로 세정하였다. 여과물을 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(5-아세틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (25mg, 5%)를 얻었다.
Figure pct00713
Figure pct00714
실시예 64. 4-(2-(5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-카르복사미드.
Figure pct00715
2-펜탄올 (15㎖) 중의 메틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-카르복실레이트 (1.1g, 3.8 mmol, 1.0 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (1.1g, 3.8 mmol, 1.0 당량)이 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물 (0.81g, 4.2 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1-2시간 동안 100-110 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 수성 Na2CO3 로 pH = 9-10으로 조정하였다. 이후 혼합물을 DCM으로 추출하였다: MeOH (20㎖ x 5), 염수 (30㎖ x 3)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 칼럼으로 정제하여, 목적하는 디아릴아민 (210mg, 10%)을 얻었다.
Figure pct00716
THF (5㎖) 중의 상기 디아릴아민 (210mg，0.39 mmol，1.0 당량)의 용액에 NH4Cl (63mg, 1.2 mmol, 3.0 당량)에 이어서 LiHMDS (THF 중 1.0 M, 4㎖, 4 mmol, 10 당량)를 0℃에서 적가한 다음, 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 물 (10㎖)로 희석하고, 20분 동안 교반한 다음, 수성 층을 DCM: MeOH (10㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 4-(2-(5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-카르복사미드 (6mg, 3%)를 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00717
Figure pct00718
실시예 65. N -(5-(4-(3-( 테트라하이드로푸란 -3- 일아미노 )-1H- 인다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00719
100㎖ 4구 플라스크에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-옥솔란-3-일아미노)-1H-인다졸 (200mg，0.63 mmol，1.0 당량), 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (204mg，0.7 mmol，1.1 당량), 2-펜탄올 (4㎖) 및 p-TsOH . H2O (133mg，0.7 mmol，1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (10㎖) 및 DCM/MeOH (10/1, 30㎖)로 희석시키고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5㎖ x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20㎖ x 2) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(3-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (18mg，5%)를 얻었다.
Figure pct00720
실시예 66. N -(5-(4-(3-( 사이클로프로필메틸아미노 )-1H- 인다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00721
100㎖ 4구 플라스크에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(N-사이클로프로필메틸아미노)-1H-인다졸 (300mg, 1 mmol, 1 당량), 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (323mg, 1.1 mmol, 1.1 당량), 2-펜탄올 (6㎖) 및 p-TsOH . H2O (209mg, 1.1 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (10㎖) 및 DCM/MeOH (10/1, 30㎖)로 희석시키고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (5㎖ x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20㎖ x 2) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(3-(사이클로프로필메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (27mg, 4.8%)를 얻었다.
Figure pct00722
실시예 67. N -(5-(4-(7- 시아노 -3- 메틸 -1H-인돌-5-일)피리미딘-2- 일아미노 )-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00723
2-펜탄올 (6.6㎖) 중의 화합물 7-시아노-5-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-인돌 (130mg, 0.48 mmol, 1.0 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (141mg, 0.48 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (101.6mg, 0.528 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물 (50㎖)에 붓고, DCM (50㎖ x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (50㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카 칼럼으로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(7-시아노-3-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (148mg, 58%)를 얻었다.
Figure pct00724
실시예 68. 5-(2-(5- 아크릴아미도 -4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복사미드.
Figure pct00725
H2O2 (0.51㎖)를 EtOH (2㎖) 및 DMSO (0.5㎖) 중의 N-(5-(4-(7-시아노-3-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (148mg, 0.28 mmol, 1.0 당량)의 용액에 적가하고, 이어서 1N NaOH 용액 (0.5㎖)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. TLC 및 LCMS가 완료를 표지하였고, 혼합물을 DCM/MeOH (10:1, v/v)로 추출하고, 조합된 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 칼럼으로 정제하여, 목적 생성물인 5-(2-(5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복사미드 (7mg, 4.6%)를 얻었다.
Figure pct00726
실시예 69. N -(5-(4-(3-( 사이클로프로필아미노 )-1H- 인다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00727
100㎖ 4구 플라스크에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(사이클로프로필아미노)인다졸 (500mg, 1.75 mmol, 1 당량), 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (511mg, 1.75 mmol, 1 당량), 및 2-펜탄올 (6㎖) 및 p-TsOH . H2O (361mg, 1.9 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10㎖) 및 DCM/MeOH (10/1, 20㎖)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 그리고 수성 층을 DCM (10㎖x2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20㎖ x 2) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 N-(5-(4-(3-(사이클로프로필아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (39mg, 4.4%)를 얻었다.
Figure pct00728
실시예 70. N -(5-((4-(3-(디메틸아미노)-1 H - 인다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-이소프로폭시피리딘-3-일) 아크릴아미드.
Figure pct00729
4구 플라스크에 N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-이소프로폭시피리딘-3-일) 아크릴아미드 (60mg，0.18 mmol，1 당량), 1-(2- 클로로피 리미딘-4-일)-3-( N,N -디메틸아미노)-1H-인다졸 (51mg，0.18 mmol，1 당량) 및 2-펜탄올 (3㎖) 및 TsOH . H2O (34mg，0.2 mmol，1.1 당량)를 충전하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그리고 MeOH:DCM=1:10 (20㎖) 및 포화 NaHCO3 (5㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세정하고, 농축시키고, 그리고 분취-HPLC에 의하여 정제하여 N-(5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-이소프로폭시피리딘-3-일) 아크릴아미드 (12mg, 11%)를 얻었다.
Figure pct00730
실시예 71. N -(5-((4-(3-(디메틸아미노)-1 H -인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-(2,2-디플루오로에톡시피리딘-3-일) 아크릴아미드.
Figure pct00731
100㎖ 4구 플라스크에 N-(5-아미노-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)아크릴아미드 (35mg，0.1 mmol，1 당량), 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-( N,N -디메틸아미노)-1H-인다졸 (27.8mg，0.1 mmol，1 당량) 및 2-펜탄올 (3㎖) 및 TsOH . H2O (21mg，0.11 mmol，1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그리고 MeOH:DCM=1:10(20㎖) 및 포화 NaHCO3 (5㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세정하고, 농축시키고, 그리고 분취-HPLC에 의하여 정제하여 N-(5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-3-일) 아크릴아미드 (10mg, 17%)를 얻었다.
Figure pct00732
실시예 72. N -(5-((4-(3-(디메틸아미노)-1 H - 인다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-3-일) 아크릴아미 드.
Figure pct00733
4구 플라스크에 N-(5-아미노-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-3-일) 아크릴아미드 (20mg，0.068 mmol，1 당량), 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3-( N,N -디메틸아미노)-1H-인다졸 (19mg，0.068 mmol，1 당량) 및 2-펜탄올 (3㎖) 및 TsOH . H2O (15mg，0.075 mmol，1.1 당량)를 충전하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그리고 MeOH:DCM=1:10(20㎖) 및 포화 NaHCO3 (5㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세정하고, 농축시키고, 그리고 분취-HPLC에 의하여 정제하여 N-(5-((4-(3-(디메틸아미노)-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-3-일) 아크릴아미드 (8mg, 22%)를 얻었다.
Figure pct00734
실시예 73. N -(5-(4-(3-아세틸-1 H -인돌-1-일)-5- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 )-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00735
디옥산 (20㎖) 중의 2,5-디클로로-4-(3-아세틸인돌-1-일)피리미딘 (500mg, 1.63 mmol), 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (525mg, 1.96 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (73.2mg, 326 μmol), 크산트포스 (377mg, 652 μmol), Cs2CO3 (797mg, 2.45 mmol)를 첨가하였다.　 이후 반응 용액을 100℃에서 4시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 　LCMS 및 HPLC는 화합물 2가 소비되었고, 목적 생성물의 ~40%가 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC (TFA 조건)에 의하여 정제하여 N-(5-(4-(3-아세틸-1H-인돌-1-일)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (250mg, 29% 수율)를　흑갈색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00736
실시예 74. N -(5-((4-(3-(1 H - 피라졸 -3-일)-1 H -인돌-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00737
2-펜탄올 (3㎖) 중의 tert-부틸 5-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (79mg，0.2 mmol, 1 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (70mg，0.24 mmol, 1.2 당량)의 용액에 TsOH-H2O (41mg, 0.24 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 (2㎖)로 희석하고, EA로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(3-(1H-피라졸-3-일)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (5mg)를 얻었다.
Figure pct00738
실시예 75. N -(5-((4-(3-(1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -인돌-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00739
2-펜탄올 (3㎖) 중 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌 (200mg，0.68 mmol, 1 당량) 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (237mg，0.82 mmol, 1.2 당량)의 용액에 TsOH-H2O (148mg, 0.75 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 (2㎖)로 희석하고, EA로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (30mg)를 얻었다.
Figure pct00740
실시예 76. N -(5-((4-(3-(1 H - 피라졸 -5-일)-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드.
Figure pct00741
2-펜탄올 (2㎖) 중의 1,N-(2-클로로피리미드-4-일)-3-(2,N-(테트라하이드로피란-2-일)피라졸-3-일)피롤로[3,2-b]피리딘 (100mg，0.26 mmol，1.0 당량), 및 5-(N-아크릴아미도)-4-(N,1-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)-N,1-메틸)아미노)-2-메톡시아닐린 (76mg, 0.26 mmol, 1.0 당량), 및 p-TsOH . H2O (54mg，0.28 mmol，1.1 당량)를 20㎖ 밀봉된 튜브에서 3시간 동안 교반하면서 100C로 가열하였다. 완료 후, 혼합물을 실온에 냉각시키고, 그리고 포화 NaHCO3 (10㎖)로 희석하고, DCM (50㎖ x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3 (20㎖ x 2) 및 염수 (20㎖)로 세정하고, 농축시키고 분취-HPLC로 정제하여 N-(5-((4-(3-(1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 (10mg)를 얻었다.
Figure pct00742
생물학
약자
DMSO 디메틸설폭시드
DTT 디티오트레이톨
ATP 아데노신 트리포스페이트 34
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
Ki 효소 억제 상수
DMEM 듈베코 변형된 이글 배지
NCS 신생 소아 혈청
PBS 포스페이트 완충 식염수
PMSF 페닐메탄설폰일 플루오라이드
ELISA 효소-결합된 면역흡착 검정
IgG 면역글로불린 G
FBS 태아 소 혈청
BDNF 뇌 유래 신경영양 인자
키나제 억제 검정
본 발명의 화합물에 의한 키나제 억제는 당업자에게 널리 공지된 시판되는 검정 키트 및 서비스를 사용하여 측정한다. 이들 키트 및 서비스를 사용하여, 제한 없이 ALK, ABL, AXL, Aur B & C, BLK, erbB-2, erbB-4를 포함하는 다양한 키나제의 억제를 측정한다. EGFR, 돌연변이체 EGFR, HPK, IRAK1, RON, ROS1, SLK, STK10, TIE2, TRK, c-Met, Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, Flt-1, Flt-3, Tek, c-Met, InsR, 및 Atk. 이들 검정 키트 및 서비스의 상업적 공급업체는 제조원(Promega Corporation and Reaction Biology Corporation, EMD Millipore, 및 CEREP)을 포함한다. 시판되는 검정 키트 및 서비스 이외에, 화학식 (I-VIII)의 화합물의 억제 활성은 하기에 기재된 검정에 의해 측정한다.
상피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 인간 EGF 수용체 티로신 키나제의 정제는 하기의 방법에 의해 EGF 수용체를 과발현하는 A431 인간 상피모양 암종 세포로부터 단리하였다. 세포는 50% 델부코 변형 이글 및 10% 태아 소 혈청을 함유하는 50% HAM F-12 영양 배지 (Gibco) 중에서 롤러 병에 성장시켰다. 대략적으로 109 개 세포는 20 mM 2-(4N-[2-하이드록시에틸]피페라진-1-일)에탄설폰산 (hepes), pH 7.4, 5 mM 에틸렌 글리콜 비스(2-아르니노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산, 1% Triton X-lOO, 10% 글리세롤을 함유하는 완충액의 2 용적 중에서 용해시켰다. 0.1 mM 나트륨 오르토반다데이트, 5 mM 불화나트륨, 4 mM 피로포스페이트, 4 mM 벤즈아미드, 1 mM 디티오트레이톨, 80 ㎍/mL 아프로티닌, 40 ㎍/mL 류펩틴 및 1 mM 페닐메틸설폰일 플루오라이드. 10분 동안 25,000x g에서 원심분리 후, 상등액을 이전에 50 mM Hepes, 10% 글리세롤, 0.1% Triton X-100 및 150 mM NaCI, pH 7.5, (평형화 완충액)로 평형화된 10㎖의 밀 검 애글루티닌 세파로스 10mL로 2시간 동안 40℃에서 평형화시켰다. 오염 단백질은 평형화 완충액 중 1 M NaCl을 사용하여 수지로부터 세정하고 상기 효소는 평형화 완충액 중 0.5 M N-아세틸-1-D-글루코사민에 이어서 1 mM 우레아로 용리시켰다. 효소는 0.1mg/ml EGF로 용리시켰다. 수용체는 쿠마시 블루 염색된 폴리아크릴아미드 전기영동 겔에 의해 평가된 바와 같이 균일한 것으로 나타났다.
이전의 문단에 기재된 바와 동일한 기술을 사용하여, 다양한 돌연변이된 형태의 상피 성장 인자 수용체가 이들을 함유하는 적당한 세포주로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, EGFR del746-750 돌연변이체 단백질은 PC-9 세포로부터 추출될 수 있고 L858R/T790M 이중 돌연변이체 EGFR 단백질은 H1975 세포로부터 단리될 수 있다.
단일 돌연변이체 EGFR _d746-750에 대한 IC 50 값의 측정
IC50 측정을 위한 효소 검정은 25㎕의 총 용적에 대해 수행하였다. 모든 화합물을 100% DMSO 중 500μM 스톡 용액으로 희석시키고 10개 용량에 대해 일련의 4배 희석을 한다. "Max" 및 "Min" 대조군은 100% DMSO를 함유한다. "Max"은 효소가 없는 DMSO 대조군을 의미한다, "Min"은 화합물이 없는 낮은 대조군을 의미한다. 10㎕의 화합물을 90㎕의 1x 키나제 염기 완충액에 전달하여 중간체 희석액을 제조한다. 5㎕의 중간체 희석 화합물을 384-웰 검정 플레이트로 이동시키고, 이후 (12.5 nM EGFR_d746-750, 5 mM DTT, 1 x 키나제 염기 완충제)를 함유하는 10㎕ 2.5x 효소 완충제를 검정 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 항온처리하고 (7.5 μM 펩티드, 35 μM ATP, 25 mM MgCl2, 1 x 키나제 염기 완충액)을 함유하는 10㎕의 2.5x 기질 완충액을 첨가하여 반응물을 개시한다. 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 25㎕의 중단 완충액으로 반응물을 종료시킨다. 캘리퍼로부터 전환 데이터 및 캘리퍼 프로그램으로부터 전환 데이터를 수집한다. XLfit 에서 데이터를 피팅하여 IC50 값을 얻었다.
이중 돌연변이체 EGFR ( EGFR _ T790M / L858R )에 대한 IC50 값의 측정
IC50 측정을 위한 효소 검정은 25㎕의 총 용적에 대해 수행하였다. 모든 화합물을 100% DMSO 중 500 μM 스톡 용액으로 희석시키고 10개 용량에 대해 일련의 4배 희석을 한다. "Max" 및 "Min" 대조군은 100% DMSO를 함유한다. "Max"은 효소가 없는 DMSO 대조군을 의미한다, "Min"은 화합물이 없는 낮은 대조군을 의미한다. 10㎕의 화합물을 90㎕의 1x 키나제 염기 완충액에 전달하여 중간체 희석액을 제조한다. 5㎕의 중간체 희석 화합물을 384-웰 검정 플레이트로 이동시키고, 이후 (25 nM EGFR_T790M/L858R, 5 mM DTT, 1 x 키나제 염기 완충제)를 함유하는 10㎕ 2.5x 효소 완충제를 검정 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 항온처리하고 (7.5 μM 펩티드, 47.5 μM ATP, 25 mM MgCl2, 1 x 키나제 염기 완충액)을 함유하는 10㎕의 2.5x 기질 완충액을 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 25㎕의 중단 완충액으로 반응을 종료시킨다. 캘리퍼로부터 전환 데이터 및 캘리퍼 프로그램으로부터 전환 데이터를 수집한다. XLfit 에서 데이터를 피팅하여 IC50 값을 얻었다.
wt EGFR에 대한 IC50 값의 측정
IC50 측정을 위한 효소 검정은 25㎕의 총 용적에 대해 수행하였다. 모든 화합물을 100% DMSO 중 500 μM 스톡 용액으로 희석시키고 10개 용량에 대해 일련의 4배 희석을 한다. "Max" 및 "Min" 대조군은 100% DMSO를 함유한다. "Max"는 효소가 없는 DMSO 대조군을 의미한다, "Min"은 화합물이 없는 낮은 대조군을 의미한다. 10㎕의 화합물을 90㎕의 1x 키나제 염기 완충액에 전달하여 중간체 희석액을 제조한다. 5㎕의 중간체 희석 화합물을 384-웰 검정 플레이트로 이동시키고, 이후 (20nM EGFR, 5 mM DTT, 1 x 키나제 염기 완충제)를 함유하는 10㎕ 2.5x 효소 완충제를 검정 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 항온처리하고 (7.5 μM 펩티드, 5.75 μM ATP, 25 mM MgCl2, 25 mM MnCl2, 1 x 키나제 염기 완충액)을 함유하는 10㎕의 2.5x 기질 완충액을 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 25㎕의 중단 완충액으로 반응을 종료시킨다. 캘리퍼로부터 전환 데이터 및 캘리퍼 프로그램으로부터 전환 데이터를 수집한다. XLfit 에서 데이터를 피팅하여 IC50 값을 얻었다.
기타 키나제 억제 검정
화학식 (I-VIII)의 화합물에 의한 다른 키나제의 억제를 측정하기 위한 검정은 당업자에게 공지된 과정에 따라 수행하였다. 이들 검정은 하기의 키나제의 억제에 지시된 검정을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
야생형 c-Met 키나제. 야생형 c-Met 키나제의 억제는 국제 공보 번호 WO 2011/069761에서 기술된 바와 같이 계측되며, 이의 전체 내용은 참조로 본원에 편입된다.
LCK 및 BLK 키나제. LCK 및 BLK 키나제의 억제는 미국 특허 번호 7,125,875에서 기술된 바와 같이 계측되며, 이의 전체 내용은 참조로 본원에 편입된다.
본원에 기재된 화합물은 하기의 방식으로 스크리닝한다. 본원에 기재된 화합물의 키나제 활성을 측정하기 위한 하기의 프로토콜에 사용하기 위해 적합한 키나제는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, ErbB2, ErbB-4, Kdr, Flt-1, Flt-3, Tek, c-Met, 및 Atk. 키나제는 이. 콜라이 또는 바쿨로바이러스-하이 파이브 발현 시스템에서 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST) 또는 폴리히스티딘 태그된 융합 단백질에 융합된 키나제 도메인 또는 전장 작제물로서 발현된다. 이들은 이전에 기재된 바와 같이 필수적으로 친화성 크로마토그래피에 의해 거의 균일하게 정제하였다 (문헌참조: Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995). 일부 경우에, 키나제는 활성 측정 전에 정제되거나 부분적으로 정제된 조절 폴리펩티드와 동시 발현되거나 혼합된다. 키나제 활성 및 억제는 필수적으로 확립된 프로토콜에 의해 측정한다 (문헌참조: Braunwalder et al., 1996). 간단히,
ATP로부터 미세역가 플레이트의 생활성 표면에 부착된 합성 기질 폴리(Glu-Tyr) 4:1 또는 폴리(Arg-Ser) 3:1로의 32P04 의 전달은 효소 활성을 평가하기 위한 기준으로서 작용한다. 항온처리 기간 후, 전달된 포스페이트의 양은 먼저 상기 플레이트를 0.5% 인산으로 세정하고 이어서 액체 섬광 검출기에서 계수함에 의해 측정한다. IC50 은 플레이트에 결합된 기질 상으로 혼입된 기질 상으로 혼입된 32P의 양에서 50% 감소를 유발하는 화합물의 농도에 의해 측정한다. 포스페이트가 티로신, 세린, 트레오닌, 또는 히스티딘을 단독으로, 조합적으로 또는 다른 아미노산과 조합하여 용액 중에 또는 고정화된 (즉, 고체상)을 함유하는 펩티드 또는 폴리펩티드로 전달되는 다른 유사 방법이 또한 유용하다. 예를 들어, 포스페이트의 펩티드 또는 폴리펩티드로의 전달은 또한 섬광 근접성 (Wu et al., 2000), ELISA (Cleaveland et al., 1990), 형광 분극화 (Seethala and Menzel, 1998), 및 상동성 시간 분리된 형광 (HTRF, Kolb et al., 1998)을 사용하여 검출될 수 있다. 대안적으로, 키나제 활성은 항체-기반 방법을 사용하여 측정될 수 있고 이에 의해 항체 또는 폴리펩티드는 시약으로서 사용하여 인산화된 표적 폴리펩티드를 검출하였다.
참고 문헌
Braunwalder et al. (1996). Anal. Biochem. 234(1):23-26.
Cleaveland et al. (1990). Anal Biochem. 190(2):249-53.
Gish et al. (1995). Protein Eng. 8(6):609-614.
Kolb et al. (1998). Drug Discov. Today. 3:333-342.
Lehr et al. (1996). Gene 169(2):27527-9.
Seethala et al. (1998). Anal Biochem. 255(2):257-62.
Wu et al. (2000). Comb Chem High Throughput Screen. 3(1):27-36.
EGFR 세포 검정 요약 프로토콜
세포 증식 검정 - 방법 A
H1975 억제 검정 (세포 증식)
H1975 세포는 액체 질소에 냉동보존하였다. 세포를 해동시키기 전에, 15㎖의 세포 배양 배지 (10% 태아 소 혈청이 공급된 RPMI 1640 배지) T75 플라스크에 위치시키고 15분 동안 습화된 37℃/5% CO2 항온처리기에서 플라스크를 예비 항원처리하여 배지가 적당한 pH 및 온도로 평형화되도록 한다. 바이엘을 액체 질소로부터 제거하고 37℃에서 1 내지 2분 동안 약한 진탕과 함께 물 욕조에 위치시킴에 의해 신속하게 해동하고 이어서 부류 II 생물학적 안전성 캐비넷에서 개방하기 전 70% 에탄올로 와이핑함에 의해 탈오염시켰다. 바이엘 내용물을 멸균 15㎖의 원뿔 튜브에서 10mL의 세포 배양 배지에 적가하여 전달한다. 이어서 상가 튜브를 5분 동안 200 x g에서 원심분리하고 상등액을 흡인하였다. 1㎖의 새로운 세포 배양 배지와 함께 세포 펠렛을 재현탁하고 이를 세포 배양 배지를 함유하는 T75 플라스크에 전달한다.
H1975 세포를 계대하기 위해, 첫번째로, 접착 세포를 트립신/EDTA로 세정하였다. 이어서 트립신/EDTA (T75 플라스크에 대해 3㎖)을 플라스크에 첨가하고 휘저어서 세포가 트립신으로만 고르게 확실하게 코팅되도록 한다. 이어서 세포가 탈착될 때까지 37℃에서 플라스크를 항온처리한다. 동등한 용적의 세포 배양 배지를 첨가하여 반응을 종료한다. 탈착된 세포를 수거하고 5분 동안 200 x g에서 원심분리하고 이어서 새로운 배양 배지에 재현탁시킨다. 이어서, 세포는 세포 배양 배지를 함유하는 새로운 T75 플라스크로 전달하였다. 세포를 배양 배지에서 1:2 또는 1:4의 비율로 주 당 3회 서브 배양하였다.
제1일: 상기된 바와 같이 세포 배양 배지로의 플라스크로부터 세포를 수거하고 세포 수는 뉴클레오 계수기를 사용하여 계수하였다 (문헌참조: Chemometec, NC-100). 세포를 세포 배양 배지를 사용하여 44,000 세포/mL로 희석하고 90㎕의 세포 현탁액을 지정된 바와 같이 96웰 세포 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 최종 농도는 4,000 세포/웰이었다. 배지만을 낮은 대조군으로서 첨가하였다. 플레이트는 뚜껑으로 덮고 24시간 동안 37℃에서 C/5% CO2 항온처리기에 위치시켰다.
제2일: 시험 화합물을 0.2 mM (200x)로 DMSO 중에 용해시켰다. 45㎕의 화합물을 96-웰 화합물 플레이트 (Corning cat#3797)에 전달하였고 1:3의 비율로 연속으로 희석하여 9-포인트 희석액을 생성한다. DMSO의 상동한 용적을 높은 대조군으로 채택하였다. 10㎕의 이러한 화합물 DMSO 희석물 (9 포인트, 0.2mM 내지 0.030 μM)을 Pipettor (Apricot Design# PPA-384- M(E))에 의한 신규 96-웰 검정 플레이트 (Corning cat#3679)로 분배시키고, 그리고 190㎕ 완전 배지를 첨가하였다. 10㎕의 이러한 희석 화합물 배지 희석물 (9 포인트, 0.01 mM 내지 0.0015 μM)을 세포 플레이트에 분배시키고, 플레이트를 덮개로 덮고, 그리고 37℃/5% CO2 인큐베이터 중 72시간 동안 위치시켰다.
제5일: 72시간 항온처리 후, 플레이트를 항온처리기로부터 제거하고 실온에서 15분 동안 평형화시킨다. CellTiter Glo 시약(Promega, G9243)을 실험 전 37℃에서 항온처리한다. 완충액을 실온으로 평형화시키고 이를 사용하여 기질을 용해시킨다. 세포 생존능을 측정하기 위해, 30㎕의 CellTiter-Glo 시약을 검출될 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 실온에서 10분 동안 플레이트를 진탕하고, 이후 플레이트에 의하여 Envision (PerkinElmer) 상에서 판독한다.
IC50의 평가를 위해, 발광 판독을 하기의 방정식을 적용함에 의해 억제율%로 전환시켰다: 이어서 IC50 은 XLFit에서 4개의 파라미터 로지스틱 곡선으로 피팅함에 의해
Figure pct00743
로 계산하였다.
PC-9 성장 억제 검정 (세포 증식)
PC-9 세포에 대한 억제 검정은 H1975 세포에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 프로세싱하였다.
LoVo 성장 억제 검정 (세포 증식)
LoVo 세포의 배양 배지는 10% 태아 소 혈청이 공급된 F12K 배지였다. LoVo 검정에서 사용된 DMSO 희석물을 9 포인트 (10 nM 내지 1.52 μM)였다. 과정의 나머지는 H1975 세포에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였다.
세포 증식 검정 - 방법 B
H1975 억제 검정 (세포 증식)
H1975 세포는 액체 질소에 냉동보존하였다. 세포를 해동시키기 전에, 15㎖의 세포 배양 배지 (10% 태아 소 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 공급된 RPMI 1640 배지) T75 플라스크에 위치시키고 15분 동안 습화된 37℃/5% CO2 항온처리기에서 플라스크를 예비 항원처리하여 배지가 적당한 pH 및 온도로 평형화되도록 한다. 바이엘을 액체 질소로부터 제거하고 37℃에서 1 내지 2분 동안 약한 진탕과 함께 물 욕조에 위치시킴에 의해 신속하게 해동하고 이어서 부류 II 생물학적 안전성 캐비넷에서 개방하기 전 70% 에탄올로 와이핑함에 의해 탈오염시켰다. 바이엘 내용물을 멸균 15㎖의 원뿔 튜브에서 10mL의 세포 배양 배지에 적가하여 전달한다. 이어서 상가 튜브를 5분 동안 200 x g에서 원심분리하고 상등액을 흡인하였다. 1㎖의 새로운 세포 배양 배지와 함께 세포 펠렛을 재현탁하고 이를 세포 배양 배지를 함유하는 T75 플라스크에 전달한다.
H1975 세포를 계대하기 위해, 첫번째로, 접착 세포를 트립신/EDTA로 세정하였다. 이어서 트립신/EDTA (T75 플라스크에 대해 3㎖)을 플라스크에 첨가하고 휘저어서 세포가 트립신으로만 고르게 확실하게 코팅되도록 한다. 이어서 세포가 탈착될때까지 37℃에서 플라스크를 항온처리한다. 동등한 용적의 세포 배양 배지를 첨가하여 반응을 종료한다. 탈착된 세포를 수거하고 5분 동안 200 x g에서 원심분리하고 이어서 새로운 배양 배지에 재현탁시킨다. 이어서, 세포는 세포 배양 배지를 함유하는 새로운 T75 플라스크로 전달하였다. 세포를 배양 배지에서1:2 또는 1:4의 비율로 주 당 3회 서브 배양하였다.
시험 화합물을 30 mM로 DMSO 중에 용해시켰다. 45㎕의 화합물을 384-웰 화합물 공급원 플레이트(LABCYTE cat#P-055525)에 전달하였고 1:3의 비율로 연속으로 희석하여 13-포인트 희석액을 생성한다. 동일한 용적의 DMSO는 높은 대조군으로서 높은 대조군으로서 채택하였다. 20 nL의 이들 화합물 DMSO 희석액 (10 포인트, 1.11 mM로부터 0.056 μM까지)을 Echo 550에 의해 신규 384-웰 검정 플레이트로 분배하였다.
상기 기술된 바와 같이 세포 배양 배지로의 플라스크로부터 세포를 수거하고 세포수는 자동화 세포 계수기 (Thermo Fisher Scientific, Countess™)를 사용하여 계수하였다. 세포를 세포 배양 배지를 사용하여 25,000 세포/mL로 희석하고 40㎕의 세포 현탁액을 지정된 바와 같이 384웰 세포 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 최종 농도는 1,000 세포/웰이었다. 배지만을 낮은 대조군으로서 첨가하였다. 플레이트는 뚜껑으로 덮고 72시간 동안 37℃에서 5% CO2 항온처리기에 위치시켰다.
72시간 항온처리 후, 플레이트를 항온처리기로부터 제거하고 실온에서 15분 동안 평형화시킨다. CellTiter Glo 시약(Promega, G9243)을 실험 전 37℃에서 항온처리한다. 완충액을 실온으로 평형화시키고 이를 사용하여 기질을 용해시킨다. 세포 생존능을 측정하기 위해, 40㎕의 CellTiter-Glo 시약을 검출될 각각의 웰에 첨가한다 (배양 배지로 1:1에서). 이어서, 실온에서 30분 동안 플레이트에 위치시킴에 이어서 EnSpire (PerkinElmer)상에서 판독한다.
IC50의 평가를 위해, 발광 판독을 하기의 방정식을 적용함에 의해 억제율 %로 전환시켰다:
Figure pct00744
이어서 IC50은 XLFit에서 4개의 파라미터 로지스틱 곡선으로 피팅함에 의해 계산하였다.
PC-9 성장 억제 검정 (세포 증식)
PC-9 세포에 대한 억제 검정은 H1975 세포에 대해 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였다.
A431 억제 검정 (세포 증식)
A431 세포의 배양 배지는 10% 태아 소 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 공급된 둘베코 변형된 이글 배지였다. A431 검정에 사용된 DMSO 희석액은 30 nM 내지 1.52 μM의 10 포인트였다. 나머지 절차는 H1975 세포에 대해 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였다.
Ex # EGFR
d746-750
IC50 (nM)		 EGFR_ L858R/T790 IC50 (nM) EGFR
WT
IC50 (nM)		 PC9
IC50 (nM) SM		 NCI-H1975
IC50 (nM) DM		 LoVo IC50 (nM) WT
AZD-9291 1.2 1.5 4.4 8.4 6.5 2861
AZD-5104 1.1 1.5 1.6 3.4 2.2 3250
1 2.4 0.7 4.1 6.8 3.1 3572
2 3.1 1.3 7.1 12.3 7.5 5026
3 5.3 1.5 8.4 23.3 17.9 2814
4 2.6 0.84 3.8 25.9 18.8 2887
5 8.2 2.7 31 - - -
6 9.2 7 44 - - -
7 0.85 1.2 1.1 1.6 1.7 2626
8 1.2 1.8 2.1 3.5 2.9 6651
9 1.1 1.3 1.5 3.4 2.4 5865
10 0.91 1.2 1.3 2.2 1.5 11973
11 1.0 1.3 1.5 2.9 2.3 4731
12 1.1 1.2 1.5 5.2 3.5 2559
13 1.7 1.5 6.7 9.9 5.6 5808
14 1.0 1.8 5.0 6.1 3.7 2983
15 1.1 1.5 1.9 3.3 2.9 13488
표 1.효소 인산화 검정 및 세포 증식 검정에서 선택된 예의 활성. PC9 세포는 EGFR d746-750 단일 돌연변이체 (SM)를 함유한다. NCI -1975 세포는 EGFR L858R-T790 이중 돌연변이체 ( DM )를 함유한다. LoVO 세포는 돌연변이되지 않은 EGFR 야생형 (WT)를 함유한다.
전개 # 실시예 # SM (PC9) IC50 nM DM (H1975) IC50 nM WT (A431) IC50 nM
1 AZD-9291 13.21 22.35 861.59
1 AZD-5104 6.22 9.95 414.67
1 16 0.76 0.72 121.13
1 17 0.93 0.94 162.23
1 18 0.64 0.41 40.01
1 19 16.7* 12.7* NT
1 20 1.92 2.35 253.38
1 21 2.54 2.37 1024.67
1 22 62.61 136.84 1688.81
1 23 3.82 2.46 865.79
1 24 66.99 103.36 6994.61
1 25 63.12 19.80 2100.70
1 26 37.32 25.01 1034.29
1 30 19.18 20.45 1676.78
1 31 8.54 13.92 1073.86
1 34 7.23 4.62 1774.62
1 35 33.30 29.36 2017.71
1 38 82.72 82.04 1318.64
2 AZD-9291 17.93 34.45 654.86
2 AZD-5104 5.31 11.77 198.81
2 아파티닙 0.65 208.97 127.29
2 20 1.54 2.12 117.89
2 21 2.33 2.01 781.87
2 22 52.40 92.65 1191.66
2 23 3.38 2.63 171.67
2 27 13.42 9.92 1623.75
2 28 22.04 6.84 2231.59
2 31 8.39 11.61 942.04
2 32 8.52 3.92 1082.04
2 34 10.94 3.23 928.40
3 AZD-9291 17.94 13.30 958.44
3 AZD-5104 4.80 3.66 122.72
3 아파티닙 0.70 194.05 90.31
3 28 26.01 3.23 1710.12
3 29 23.69 5.24 777.33
3 32 11.90 3.20 784.23
3 33 9.90 6.33 88.50
3 37 22.00 21.91 587.89
4 AZD-9291 5.63 7.77 325.70
4 AZD-5104 2.25 3.20 47.78
4 아파티닙 0.28 135.05 39.49
4 39 0.74 0.52 42.32
4 40 63.05 43.54 1877.97
4 42 2.29 2.37 395.60
4 43 3.30 3.96 218.33
4 36 57.5* 39.5* NT
5 AZD-9291 5.09 10.26 199.31
5 AZD-5104 2.65 5.60 33.41
5 아파티닙 53.05
5 62 0.94 2.24 43.92
5 47 12.35 8.79 403.80
5 57 3.63 5.10 267.43
5 69 1.92 3.55 71.15
5 53 3.09 6.23 82.52
6 AZD-9291 7.24 9.05 575.70
6 AZD-5104 2.61 3.31 80.64
6 아파티닙 22.50
6 45 4.4 2.61 461.04
6 63 5.79 3.03 528.49
6 73 3.28 12.62 425.85
6 64 5.65 7.96 425.85
6 66 1.96 4.99 6.04
6 58 1.50 2.36 1.46
7 AZD-9291 6.78 8.97 629.98
7 AZD-5104 1.81 3.28 79.22
7 아파티닙 0.27 299.71 81.26
7 48 4.01 3.48 265.31
7 49 0.61 1.84 136.96
7 51 1.51 3.01 239.13
7 68 2.37 0.86 264.13
7 67 2.07 1.05 505.52
8 AZD-9291 14.78 17.78 417.62
8 AZD-5104 3.80 5.03 62.48
8 아파티닙 0.82 528.09 28.73
8 PF-06747775 7.10 27.84 656.62
8 EGF 816 67.26 77.92 2852.04
8 21 4.49 2.90 312.15
8 41 7.52 9.23 294.67
8 52 17.21 4.06 324.57
8 60 11.19 8.10 544.51
8 59 19.72 8.45 715.79
9 AZD-9291 8.90 8.11 441.98
9 AZD-5104 3.65 3.27 48.68
9 아파티닙 0.75 207.11 332.71
9 50 14.41 7.62 118.05
9 46 21.22 115.68 253.31
9 65 6.46 4.21 120.75
9 55 9.09 3.93 2800.56
9 44 474.62 173.65 9071.58
10 AZD-9291 3.68 7.82 602.00
10 AZD-5104 0.85 1.77 34.88
10 아파티닙 0.33 354.82 140.50
10 74 5.74 27.99 396.04
10 75 27.92 89.45 438.89
10 61 29.54 93.98 1074.70
10 54 0.81 1.96 439.68
10 56 1.66 2.77 511.04
10 70 2.27 9.11 811.84
11 AZD-9291 5.16 8.64 516.32
11 AZD-5104 2.44 3.76 42.00
11 아파티닙 0.32 169.36 35.12
11 ASP8273 15.86 12.05 674.94
11 71 2.45 3.29 480.38
11 72 5.88 8.55 911.51
11 76 3.33 2.27 152.31
표 2. 세포 증식 검정 달리 진술되지 않는 경우 증식은 방법 B에 의해 측정하였다. * 방법 A에 의해 시험하였다.
세포성 EGFR 자가인산화 검정.
L858R / T790M 이중 돌연변이체 H1975 자가인산화 억제 검정 (ELISA)
H1975 세포는 액체 질소에 냉동보존하였다. 세포를 해동시키기 전에, 15㎖의 세포 배양 배지 (10% 태아 소 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 공급된 RPMI 1640 배지) T75 플라스크에 위치시키고 15분 동안 습화된 37℃/5% CO2 항온처리기에서 플라스크를 예비 항원처리하여 배지가 적당한 pH 및 온도로 평형화되도록 한다. 바이엘을 액체 질소로부터 제거하고 37℃에서 1 내지 2분 동안 약한 진탕과 함께 물 욕조에 위치시킴에 의해 신속하게 해동하고 이어서 부류 II 생물학적 안전성 캐비넷에서 개방하기 전 70% 에탄올로 와이핑함에 의해 탈오염시켰다. 바이엘 내용물을 멸균 15㎖의 원뿔 튜브에서 10mL의 세포 배양 배지에 적가하여 전달한다. 이어서 상가 튜브를 5분 동안 200 x g에서 원심분리하고 상등액을 흡인하였다. 1㎖의 새로운 세포 배양 배지와 함께 세포 펠렛을 재현탁하고 이를 세포 배양 배지를 함유하는 T75 플라스크에 전달한다.
H1975 세포를 계대하기 위해, 첫번째로, 접착 세포를 트립신/EDTA로 세정하였다. 이어서 트립신/EDTA (T75 플라스크에 대해 3㎖)을 플라스크에 첨가하고 휘저어서 세포가 트립신으로만 고르게 확실하게 코팅되도록 한다. 이어서 세포가 탈착될때까지 37℃에서 플라스크를 항온처리한다. 동등한 용적의 세포 배양 배지를 첨가하여 반응을 종료한다. 탈착된 세포를 수거하고 5분 동안 200 x g에서 원심분리하고 이어서 새로운 배양 배지에 재현탁시킨다. 이어서, 세포는 세포 배양 배지를 함유하는 새로운 T75 플라스크로 전달하였다. 세포를 배양 배지에서 1:4의 비율로 주 당 3회 아-배양하였다.
세포 배양 배지로의 플라스크로부터 세포를 수거하고 세포수는 자동화 세포 계수기 (Thermo Fisher Scientific, Countess™)를 사용하여 계수하였다. 세포를 세포 배양 배지를 사용하여 250,000 세포/mL로 희석하고 40㎕의 세포 현탁액을 지정된 바와 같이 384웰 세포 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 최종 농도는 10,000 세포/웰이었다. 플레이트는 뚜껑으로 덮고 세포 부착을 위하여 밤새 37℃에서 5% CO2 항온처리기에 위치시켰다.
두번째 날에, 시험 화합물은 10 mM로 DMSO 중에 용해시켰다. 45㎕의 화합물을 384-웰 화합물 공급원 플레이트(LABCYTE cat#P-055525)에 전달하였고 1:3의 비율로 연속으로 희석하여 13-포인트 희석액을 생성한다. 동일한 용적의 DMSO는 높은 대조군으로서 높은 대조군으로서 채택하였다. 40 nL의 이들 화합물 DMSO 희석액 (11 포인트, 1.11 mM로부터 0.019 μM까지)을 Echo 550에 의해 H1975 세포 플레이트로 분배하였다.
플레이트를 2시간 동안 370C 5% CO2 항온처리기에 다시 놓는다. 각각의 웰의 배지를 빙냉 HBSS로 대체한다. 이어서 HBSS를 제거하고, 30㎕의 세포 용해 완충액을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 플레이트 진탕기상에 30분 동안 진탕시킨다. 1,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 기포를 제거하고 25㎕의 용해물 상등액을 시판되는 ELISA 키트 (R&D, DYC1095B-5)를 사용함에 의해 p-EGFR 검정을 위해 전달한다.
IC50의 평가를 위해, 흡수 판독을 하기의 방정식을 적용함에 의해 상대적 활성율%로 전환시켰다: 억제율% =
Figure pct00745
. 이어서 IC50 은 XLFit (IDBS, Guildford, Surrey)에서 4개의 파라미터 로지스틱 곡선으로 피팅함에 의해 계산하였다.
야생형 EGFR A431 자가인산화 억제 검정 (ELISA).
A431 세포의 배양 배지는 10% 태아 소 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 공급된 둘베코 변형된 이글 배지였다. A431 검정에 사용된 DMSO 희석액은 10 mM로부터 0.17 μM까지의 11 포인트이다. 시험 화합물을 사용한 2시간 처리 후, 4.5㎕의 EGF (1㎍/mL)를 각각의 웰에 첨가하고 10분 동안 자극한다. 나머지 과정은 H1975 세포에 대해 상기 기술된 바와 상동한 방식으로 처리되었다.
엑손 l9 결실 EGFR (단일 돌연변이체를 활성화하는) PC-9 세포성 자가인산화 검정.
인간 폐 세포주 PC9 (엑손 19 결실 EGFR)는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션으로부터 얻었다. PC9 세포는 10% 태아 소 혈청 및 2mM 글루타민을 함유하는, RPMI 1640에 유지시켰다. 세포는 5% CO2 와 함께 37℃에서 습화된 항온처리기에서 성장시킨다. 세포 용해물에서 내인성 p-EGFR의 세포 인산화를 측정하기 위한 검정은 문헌 (참조: R&D Systems DuoSet IC HμMan Phospho-EGF R ELISA (R&D Systems catalogue nμMber #DYCI095))에 기재된 프로토콜에 따라 수행한다. 40㎕의 세포를 Coming black, 투명한-바닥 384-웰 프레이트 중 성장 배지에서 씨딩(10000 세포/웰)하고 37℃에서 5% CO2 로 밤새 항온처리하였다. 세포는 100% DMSO 중에서 연속으로 희석된 화합물과 함께, Echo 555를 사용하여 청각적으로 용량 처리하였다. 플레이트를 추가로 2시간 동안 항온처리함에 이어서 배지의 흡입 후 40㎕ x 용해 완충액을 각각의 웰에 첨가하였다. 그리너 블랙 하이 결합 384 웰 플레이트를 포획 항체로 코팅시키고 이어서 3% BSA로 차단한다. 블록 제거 후, 15㎕의 용해물은 그리너 블랙 하이 결합 384웰 플레이트로 전달하고 2시간 동안 항온처리하였다. 흡입 및 플레이트의 PBS로의 세정 후, 20㎕의 검출 항체를 첨가하고 2시간 동안 항온처리하였다. 흡인 및 PBS로의 플레이트의 세정 후, 20㎕의 QuantaBlu 형광원성 퍼옥시다제 기질 (Thermo Fisher Scientific catalogue nμMber 15169)을 첨가하고, 그리고 1시간 동안 항온처리하였다. 20㎕의 QuantaBlu 중지 용액을 플레이트에 첨가하고 여기 352 nm 파장 및 방출 460 nm 파장을 사용한 엔비젼 플레이트 판독기 상에서 형광 판독한다. 각각의 화합물을 사용하여 수득된 데이터는 적합한 소프트웨어 팩키지 (예를 들어, Origin)로 송출하여 곡선 피팅 분석을 수행하였다. 상기 데이터로부터 IC50 값은 50% 효과를 수득하기 위해 요구되는 화합물 농도를 계산함에 의해 측정한다.
전개 # 실시예 # H1975 IC50 (nM) PC-9
IC50 (nM)		 A431
IC50 (nM)
1 AZD-9291 11.56 7.31 1145.47
1 AZD-5104 3.58 2.40 77.36
1 23 1.15 1.37 26.07
1 34 2.19 7.14 399.77
1 21 0.93 1.63 208.45
2 AZD-9291 22.74 12.09 196.31
2 AZD-5104 1.84 2.91 21.50
2 PF-06747775 8.00 7.49 78.17
2 EGF 816 43.70 25.39 276.32
2 ASP8273 7.80 37.29 218.34
2 21 2.85 7.33 66.16
2 27 6.78 17.80 200.27
2 31 7.64 13.69 161.44
2 41 11.90 6.26 136.83
2 42 4.19 3.69 66.30
2 43 10.22 10.34 73.39
2 45 3.83 10.61 76.16
2 54 3.05 1.69 27.23
2 55 4.07 15.53 106.32
2 56 6.28 4.04 79.94
2 57 8.50 14.00 134.20
2 67 1.06 4.76 109.66
표 3. 세포성 EGFR 자가인산화 검정.
IGF -1R 억제 검정
시험 화합물을 30 mM로 DMSO 중에 용해시켰다. 45㎕의 화합물을 384-웰 화합물 공급원 플레이트(LABCYTE cat#P-055525)에 전달하였고 1:3의 비율로 연속으로 희석하여 12-포인트 희석액을 생성한다. 동일한 용적의 DMSO는 높은 대조군으로서 높은 대조군으로서 채택하였다. 20 nL의 이들 화합물을 DMSO 희석액을 Echo 550에 의해 새로운 384-웰 검정 플레이트로 분배하였다. IGF-1R 단백질 (0.87 nM, CARNA BIOSCIENCE, cat# 08-141), 형광 표지된 기질 FLPeptide13 (2 μM, PerkinElmer, cat#760357)은 키나제 검정 완충액 (100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 0.05% Brij-35, 0.5 mM DTT 및 0.1 mg/ml BSA) 중에서 제조하였다. IGF-1R 단백질 및 기질을 함유하는 15㎕의 키나제 검정 완충액은 검정 플레이트로 전달하고 실온에서 30분 동안 항온처리한다. 기질 펩티드가 보충된 키나제 검정 완충액은 낮은 대조군으로서 사용하여 배경을 모니터링하였다. 40 μM의 ATP는 함유 키나제 검정 완충액에서 제조하고 5㎕의 ATP 용액을 각각의 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 검정 플레이트는 180분 동안 25℃에서 항온처리하고 반응은 40㎕의 0.5 M EDTA를 첨가함에 의해 중지시켰다.
인산화된 형광-태그된 펩티드는 캘리퍼 EZ 판독기 II를 사용하여 분리함에 의해 비-인산화된 펩티드로부터 구분하고 검출은 직접 전환율로 전환시켰다.
IC50의 평가를 위해, 기질 전환율% 값을 하기의 방정식을 적용함에 의해 상대적 활성율%로 전환시켰다: 상대적 활성% =
Figure pct00746
이어서 IC50 은 XLFit (IDBS, Guildford, Surrey)에서 4개의 파라미터 로지스틱 곡선으로 피팅함에 의해 계산하였다.
INSR 억제 검정
시험 화합물을 30 mM로 DMSO 중에 용해시켰다. 45㎕의 화합물을 384-웰 화합물 공급원 플레이트(LABCYTE cat#P-055525)에 전달하였고 1:3의 비율로 연속으로 희석하여 12-포인트 희석액을 생성한다. 동일한 용적의 DMSO는 높은 대조군으로서 높은 대조군으로서 채택하였다. 20 nL의 이들 화합물을 DMSO 희석액을 Echo 550에 의해 새로운 384-웰 검정 플레이트로 분배하였다. INSR 단백질 (0.73 nM, CARNA BIOSCIENCE, cat# 08-142), 형광 표지된 기질 FLPeptide13 (2 μM, PerkinElmer, cat#760357)은 키나제 검정 완충액 (100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 0.05% Brij-35, 0.5 mM DTT 및 0.1 mg/ml BSA) 중에서 제조하였다. INSR 단백질 및 기질을 함유하는 15㎕의 키나제 검정 완충액은 검정 플레이트로 전달하고 실온에서 30분 동안 항온처리한다. 기질 펩티드가 보충된 키나제 검정 완충액은 낮은 대조군으로서 사용하여 배경을 모니터링하였다. 40 μM의 ATP는 함유 키나제 검정 완충액에서 제조하고 5㎕의 ATP 용액을 각각의 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 검정 플레이트는 180분 동안 25℃에서 항온처리하고 반응은 40㎕의 0.5 M EDTA를 첨가함에 의해 중지시켰다.
상기 결과는 INSR의 동일한 방식으로 분석한다.
전개 # 실시예 # IC50 (nM)
IGF-1R		 IC50 (nM)
INSR
1 AZD-9291 320.68 253.20
1 AZD-5104 75.68 72.20
1 16 3.94 4.76
1 17 71.21 67.57
1 18 2.15 2.28
1 20 23.51 19.26
1 21 180.05 134.44
1 23 270.60 325.13
1 27 4824 13199
1 30 210.31 206.28
1 31 764.54 814.24
1 34 470.21 513.68
2 AZD-9291 248.90 267.12
2 AZD-5104 35.81 49.49
2 41 1417.79 1271.89
2 42 336.62 366.25
2 45 1272.55 1021.11
2 54 868.62 851.02
2 55 1301.33 1197.81
2 56 636.65 432.85
2 57 206.88 289.74
2 67 243.18 402.53
표 4. IGF -1R 및 INSR 효소 검정 데이터.
다양한 다른 키나제. 비제한적으로 Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, Flt-1, Flt-3, Tek, c-Met, InsR, 및 Atk를 포함하는, 다양한 기타 키나제의 억제는, 미국 특허 번호 6,881,737에서 기술된 바와 같이 계측되며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 편입된다.
마우스 생체내 PK 연구
약동학적 프로필 및 PK 파라미터를 수득하기 위해 수컷 CD1 마우스에서 정맥내 및 경구 투여 후 NJB-342, NJB-348 및 NJB-463의 혈장에서 약물 농도를 측정하는 것
연구 프로토콜:
시험 동물: 건강한 수컷 CD1 마우스(체중 20-30g, 18마리 마우스, 음식 및 물로의 자유 접근), 시베이푸(Sibeifu) 연구소에 의해 제공됨.
용량 수준 및 투여 경로: 각각, IV 그룹 (1 mg/kg, 5㎖/kg, 10% DMSO/40% PEG400/50% 물)에 대해 꼬리 정맥으로부터 정맥내 주사를 통한 동물에게 투여됨, PO 그룹 (10 mg/kg, 10㎖/kg, (10% DMSO/40% PEG400/50% 물)에 대해 경구 위관영양법을 통해 동물에게 투여됨.
샘플 수거: 건강한 동물을 사용하고 체중을 측정하고 투여 용량 전에 꼬리 및 케이지 카드에 표시하였다. 혈액 샘플 (시점 당 0.03㎖)은 IV 그룹에 대해 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24h 시점에 그리고 PO 그룹에 대해 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24h 시점에 배측 중족 정맥으로부터 수거하였고, 말단 시점은 심장 (~0.3㎖)으로부터 수거하였다. 혈액 샘플은 헤파린-Na 코팅된 튜브에 넣고 이어서 빙 박스 상에 놓고, 혈장을 수득하기 위해 시점 당 모든 샘플을 수거한 직후 5분에 4℃ 4000g에서 원심분리하였다. 혈장 샘플은 분석 전-75±15℃에서 동결기에 저장하였다.
LC/MS/MS 방법에 의해 약물 농도를 측정하고 파라미터는 하기 표에 열거하였다.
PK 파라미터 단위 실시예 34 실시예 21 실시예 42
Cl mL/min/kg 110 162.7 97
T1/2 （IV） h 1.11 0.73 1.32
Cmax (PO) ng/mL 58 86 176
AUC (PO) h*ng/mL 165 282 677
F % 10.3 27.2 42.1
표 5. 선택된 샘플에 대한 경구 PK
동물 이종이식체 종양 모델
일반 프로토콜 목적하는 발암유전자를 수행하기 위해 공지된 ATCC 세포주로부터 또는 의도적 형질감염으로부터 적당히 형질전환된 세포를 적당한 배지에 현탁시키고 5 x 106 또는 1 x 107 세포를 nu/nu 마우스 옆구리에 주사한다. 대안적으로 생체내 계대된 종양의 단편의 트로차르(trochar) 위치, 일반적으로 약 1 mm3 을 사용하여 종양을 개시할 수 있다. 종양이 실험을 위해 적당한 크기, 일반적으로 100 내지 300mg 범위에 도달한 경우, 동물은 6-10 마리 마우스, 하루 1회 또는 2회 입주위 위관영양에 의한 종양 크기 및 소정의 비히 클 또는 시험 제품의 매칭 그룹으로 무작위화한다. 종양 용적은 캘리퍼를 사용하여 측정한다. 0일째 (시험 화합물의 투여가 개시된 날)에 대한 n일째에 대한 이종이식체 종양의 용적에서 백분율 증가는 (n일째 종양 용적 0일째에 종양 용적/0일째 종양 용적) × 100으로서 계산한다. 비히클-처리된 그룹에 상대적인 각각의 약물-처리된 그룹에서 종양 성장 억제의 평균 백분율은 (1 약물-처리된 그룹 내 종양 용적의 평균 백분율 증가/비히클-처리된 그룹에서 종양 용적의 평균 백분율 증가) × 100으로 계산한다. 통계학적 유의성은 원-테일드 t 시험을 사용하여 평가한다.
야생형 EGFR 이종이식체 검정. wt EGFR을 과발현하는 종양에 대한 효능의 측정을 위해, A431 표피양 또는 LoVo 결장 암종 세포로부터 성장한 이종이식체가 사용될 수 있다.
EGFR del746 -750 이종이식체 모델. EGFR-del746-750을 과발현하는 종양에 대한 효능의 측정을 위해, PC9 NSCLC 세포로부터 성장한 이종이식체가 사용될 수 있다.
EGFR L858R 이종이식체 모델. EGFR-L858R을 과발현하는 종양에 대한 효능의 측정을 위해, H3255 NSCLC 세포로부터 성장한 이종이식체가 사용될 수 있다.
EGFR L858R / T790M 이중-돌연변이체 이종이식체 모델. EGFR-L858R/T790M을 과발현하는 종양에 대한 효능의 측정을 위해, H1975 NSCLC 세포로부터 성장한 이종이식체가 사용될 수 있다.
약역학적 검정. 상기 임의의 종양, 바람직하게 200 내지 300mg 크기의 종양을 함유하는 마우스는 약물의 경구 투여 후 적당한 간격으로 안락사시킬 수 있다. 상기 종양을 절개하고, 순간 냉동시키고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 비변성 용해 완충액 중에서 Qiagen 조직-용해기를 사용하여 분산시켰다. 균질물은 1시간 동안 4℃에서 용해시키고, 원심분리에 의해 세정하고, 이어서 포스포르 EGFR/erbB-2/3/4 및 총 수용체에 대한 정량적 웨스턴 블롯팅에 의해 분석하였다. 각각의 RTK 밴드의 포스포-RTK 신호는 이의 총 RTK 신호로 규정화한다. 대안적으로, 포스포르-ERK에 대한 총 ERK의 비율은 적당한 eERK 및 포스포르-ERK 항체를 사용한 유사한 기술에 의해 종양에서 측정될 수 있다.
다양한 효소를 위한 IC50 측정에 대한 효소 검정은 본원에 기재된 과정에 따라 수행되었다. 표 1은 실시예 1 내지 15의 화합물에 대한 IC50 효소 검정 결과를 보여준다.
본원에 열거된 특허 및 공보는 당업계에 일반적 기술을 기재하고 모든 목적을 위해 그리고 각각이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 인용된 것으로 지적된 것과 같은 동일한 정도로 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 인용된 문헌과 본원 명세서 간에 임의의 분쟁이 있는 경우, 본원이 조절할 것이다. 본원의 구현예를 기재하는데 있어서, 특이적 용어가 명백하기 위해 사용된다. 그러나, 본 발명은 이렇게 선택된 특이적 용어로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본원 명세서에서 어떠한 것도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 제공된 모든 실시예는 대표적인 것이고 비-제한적이다. 상기된 구현예는 상기 교시의 관점에서 당업자에게 인지되는 바와 같이 본 발명으로부터 벗어나는 것 없이 변형되거나 변화될 수 있다. 따라서 청구항의 범위 이의 균등물 내에서 본 발명은 구체적으로 기재된 것과는 상이하게 수행될 수 있는 것으로 이해되어야만 한다.

Claims (153)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00747

    [상기 화학식 (I) 중,
    A는
    Figure pct00748
    ,
    Figure pct00749
    , 또는
    Figure pct00750
    이고;
    a, b, c, d, e, f, g, h, i 및 j의 각각은 독립적으로 (형식적) 이중 결합 또는 (형식적) 단일 결합이며, 그리고 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12 중 어느 것도 이에 부착된 2개의 (형식적) 이중 결합을 갖지 않으며;
    각각의 X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 선택적으로 치환되고, 그리고 독립적으로 C 또는 N, S, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이며; 그리고 선택적인 치환체는 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13으로 구성된 군으로부터 선택되며; 또는
    대안적으로, X1, X2, X3, X6, X7, X8, X9, X10, X11, 및 X12는 각각 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며: C, CH, CR4, C(R4)2, CR13, CH2, C=O, C=S, C=NR13, N, NR4, NR13, N(O), S, S(O), S(O)2, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 및 O;
    A1, A2, A3, A4a 및 A4b 중, X4 및 X5의 각각은 독립적으로 C 또는 N이며;
    X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 및 X12 중 적어도 4개는, C, CR4, 또는 C(R4)2 이며;
    A1, A2, A3 및 A5 중, X1은 C, CH 또는 N이며;
    A4a 중, X9는 C, CH 또는 N이며;
    A4b 중, X8은 C, CH 또는 N이며;
    A4a 및 A4b 중, X1은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 또는 CR4이며;
    A1, A2, A3, A4a 및 A4b 중, X2는 N, NR13, C(R4)2, S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, C(O), 또는 CR4이며;
    A1, A2, A3, A4a 및 A4b 중, X3은 N, NR13, C(R4)2, C(O), S(O)x, S(=O)(=NR13), S(=NR13)2, 또는 CR4이며;
    A5 중, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 3개는, C, C=O, CR4, 또는 C(R4)2이며;
    E1 및 E2는 독립적으로 C-R1 또는 N이며, 단, E1 및 E2는 둘 모두 N이 아니며;
    E3 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이며;
    Y는
    Figure pct00751
    또는
    Figure pct00752
    이며;
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 R10, -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 C2-6 알케닐-R7, C2-6 알키닐-R7, N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7, C(R5)=C(R5)(CH2)pR7, 또는 R7이며;
    각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, C1-6 아실-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)-C1-6 알킬-, 카르복시-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)C1-6 알킬-, R7-C2- 6알킬-N(R10)-C(=O)C1-6 알킬-, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-, R7(CH2)pOC1 -6 알킬-, C1-6 아실옥시-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)O-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)O-C1-6 알킬-, R7(CH2)pO-C(=O)-OC1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)OC1 -6 알킬-, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)O-C1-6 알킬-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C1-6 알킬-, R8R9N-C1-6 알킬-, R13R13N-C1-6 알킬-, R7-C1-6 알킬-, C1-6 아실N(R10)-C1-6 알킬-, R7-C1-6 아실N(R10)-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)(N(R10)-C1-6 알킬-, R7-C0-6 알킬C(=O)N(R10)-C1-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C1 -6 알킬-, R8R9NC(=O)N(R10)C1 -6 알킬-, R10SO2-N(R10)-C1-6 알킬-, R7-SO2-N(R10)-C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pS(O)xC1-6 알킬-, R7SO2C1 -6 알킬-, C1-6 알킬S(=O)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=O)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 알킬S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, R7S(=O)(=NR13)C1 -6 알킬-, R7S(=NR13)(=NR13)-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 할로알케닐, R7-C3-6 알케닐-, C1-6 알콕시-C3-6 알케닐-, -C2-6 알키닐, -C2-6 할로알키닐, R7-C2-6 알키닐-, C2-6 알키닐-, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, R7-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, R7-(CH2)p옥시카르보닐-, -C(=O)NR8R9, R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)-C1-6 알콕시-, R7(CH2)pO-, R7(CH2)pOC(=O)OC2 -6 알콕시-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알콕시-, R8R9N-C(=O)OC2 -6 알콕시-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알콕시-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2 -6 알콕시-, R8R9NC(=O)N(R10)C2 -6 알콕시-, C1-6 알콕시카르보닐C1 -6 알콕시-, R7(CH2)p OC(=O)C1 -6 알콕시-, C1-6 아실옥시, R7-(CH2)pC(=O)O-, -NR8R9, -NR13R13, R8R9N-C2- 6알킬-N(R10)-, R7-C2- 6알킬-N(R10)-, C1-6 아실-N(R10)-, C1-6 알콕시카르보닐-N(R10)-, R8R9 N-C(=O)-N(R10)-, R7-C1- 6아실-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)2-N(R10)-, R10S(O)2-N(R10)-, C1-6 할로알킬S(O)2-N(R10)-, R7SO2-N(R10)-, 티오, C1-6 알킬S(O)x-, C1-6 할로알킬S(O)x-, R7-(CH2)pS(O)2-, R7SO2-, C1-6 알킬-S(=O)(=NR13)-, C1-6 할로알킬-S(=O)(=NR13)-, C1-6 알킬S(=NR13)(=NR13)-, C1-6 할로알킬-S(=NR13)(=NR13)-, R7S(=O)(=NR13)-, R7S(=NR13) (=NR13)-, C6-12 아릴, C6-C12 　아릴-C1-C6 알킬-,　5 내지 12 원 헤테로아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-C1-C6 알킬-　, C3-8 　　사이클로알케닐-, C3-8 　　사이클로알케닐-C1-C6 알킬-,　4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-, 또는 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬이며;
    R3 중, R5는 H, F, CF3, CHF2, 또는 C1-C6 알킬이며;
    Y1 및 Y2 중, R5a는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬, CF2CH2NR8R9, CH2NR8R9, CN, 또는 C1-6 알킬이며;
    Y1 및 Y2 중, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7이며;
    Y4 및 Y5 중, R6t는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, C(R10)2R7이며;
    Y1 및 Y2 중, R6z는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, Y1 및 Y2 중, R6e 및 R6z는 함께, R6eR6zC=를 형성하거나; 또는
    대안적으로, Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는 둘 모두 부착된 sp2 탄소 원자와 함께 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 상기 환 원자들 중 하나는 선택적으로 NR8, O, S(O)x, S(=O)(=NR8), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체되고, 지환족 환은 선택적으로 할로겐, 옥소, OH, OR8 및 NR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥솔라닐, 옥솔라닐옥시, 옥솔라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티디닐옥시, 아제티딜아미노, 피롤리디닐, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6 테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이고, 이 모두는 선택적으로 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9로 치환될 수 있으며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 할로알케닐, C3-6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8　사이클로알킬-C1-C6 알킬-, C3-8 할로사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬-C1-C6 알킬-, C3-8 사이클로알케닐, C3-8　　사이클로알케닐-C1-C6 알킬-, C3-8 할로사이클로알케닐, C3-8　할로사이클로알케닐-C1-C6 알킬-, C1-C6 아실, C1-C6　아실-C1-C6 알킬-, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, C6-C12　아릴-C1-C6 알킬-,　5 내지 12 원 헤테로아릴,　또는 5 내지 12 원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이며;
    각 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 4 내지 12 원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 2개의 R11은, 이에 부착된 헤테로원자(들)과 함께, 5-8 원 헤테로사이클릴 환을 형성하며, 이는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R13은 독립적으로 H, -CD3, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, C1-6 아실-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)-C1-6 알킬-, 카르복시-C1-6 알킬-, C1-6 알킬옥시카르보닐-C1-6 알킬-, R7-(CH2)pO-C(=O)-C1-6 알킬-, R8R9N-C(=O)C1-6 알킬-, R7-C2- 6알킬-N(R10)-C(=O)C1-6 알킬-, -C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C2-6 알킬-, R7(CH2)pOC2 -6 알킬-, C1-6 아실옥시-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)O-C2-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)O-C2-6 알킬-, R7(CH2)pO-C(=O)-OC2-6 알킬-, R8R9N-C(=O)OC2 -6 알킬-, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)O-C2-6 알킬-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알킬-, R8R9N-C2-6 알킬-, R7-C2-6 알킬-, C1-6 아실N(R10)-C2-6 알킬-, R7-C1-6 아실N(R10)-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pC(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, R7-C0-6 알킬C(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2-6 알킬-, R8R9NC(=O)N(R10)C2 -6 알킬-, R10SO2 -N(R10)-C2-6 알킬-, R7-SO2-N(R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(O)x-C2-6 알킬-, R7-(CH2)pS(O)xC2 -6 알킬-, R7SO2C2 -6 알킬-, C1-6 알킬S(=O)(=NR10)-C2-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=O)(=N R10)-C2-6 알킬-, C1-6 알킬S(=N R10)(=N R10)-C2-6 알킬-, C1-6 할로알킬 S(=N R10)(=N R10)-C2-6 알킬-, R7S(=O)(=N R10)C2-6 알킬-, R7S(=NR13)(=NR13)-C2-6 알킬-, -C3-6 알케닐, -C3-6 할로알케닐, R7-C4-6 알케닐-, C1-6 알콕시-C4-6 알케닐-, -C2-6 알키닐, -C2-6 할로알키닐, R7-C2-6 알키닐-, C2-6 알키닐-, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, R7-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시-C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬S(O)x-C1-6 알킬-C(=O)-, -C1-6 알콕시카르보닐, R7-(CH2)p옥시카르보닐-, -C(=O)NR8R9, R7-(CH2)p-N(R10)-C(=O)-, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-N(R10)C(=O)-C1-6 알콕시-, R7(CH2)pO-, R7(CH2)pOC(=O)OC2 -6 알콕시-, R7(CH2)pN(R10)-C(=O)O-C2-6 알콕시-, R8R9N-C(=O)OC2-6 알콕시-, C1-6 알콕시-C(=O)N(R10)-C2-6 알콕시-, R7-(CH2)pOC(=O)N(R10)C2 -6 알콕시-, R8R9NC(=O)N(R10)C2 -6 알콕시-, C1-6 알콕시카르보닐C1 -6 알콕시-, R7(CH2)pOC(=O)C1 -6 알콕시-, -C1-6 아실옥시, R7-(CH2)pC(=O)O-, -NR8R9, R8R9N-C2- 6알킬-N(R10)-, R7-C2- 6알킬-N(R10)-, C1-6 아실-N(R10)-, C1-6 알콕시카르보닐-N(R10)-, R8R9 N-C(=O)-N(R10)-, R7-C1- 6아실-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)2-N(R10)-, R10S(O)2-N(R10)-, C1-6 할로알킬S(O)2-N(R10)-, R7SO2-N(R10)-, C1-6 알킬S(O)x-, C1-6 할로알킬S(O)x-, R7-(CH2)pS(O)2, R7SO2-, C1-6 알킬-S(=O)(=N R10)-, C1-6 할로알킬-S(=O)(=N R10)-, C6-12 아릴, C6-C12 　아릴-C1-C6 알킬-,　5 내지 12원 헤테로아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴-C1-C6 알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-, C3-8 　　사이클로알킬-C1-C6 알킬-　, C3-8 　　사이클로알케닐-, C3-8 　　사이클로알케닐-C1-C6 알킬-,　4 내지 12원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-, 또는 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-이거나; 또는
    대안적으로, 2개의 R4, 2개의 R13, 또는 R13 및 R4는 이에 부착된 원자들과 함께 5 내지 7원 환을 형성하는데, 이는 방향족이거나 부분적으로 포화될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 5 내지 7원 환은 선택적으로 =O (옥소), =S, =NR13, (=O)2, (O)(NR13), R4, 및 R13로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해 추가로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    n은 1, 2, 또는 3이며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    q는 2, 3, 또는 4이며;
    x는 0, 1, 또는 2이다].
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 (IB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00753

    [상기 화학식 (IB) 중,
    A는
    Figure pct00754
    Figure pct00755
    , 또는
    Figure pct00756
    이고;
    각각의 X2, X3, X4, X5, X6, X7, 및 X8은 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8중 둘 이하는 N이며;
    X10 및 X12는 각각 독립적으로 S, N, 또는 CR4이며;
    상기 X10 및 X12 중 적어도 하나는 S이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    Y는
    Figure pct00757
    또는
    Figure pct00758
    이며;
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, -N(R10)C2-6 알킬-R7, -O(CH2)pR7, -N(R10)C(=O)(CH2)pR7, 또는 R7이며;
    각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1- 6알킬, -C1-6 할로알킬, -카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1- 6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1- 6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 피라졸, 123-트리아졸, 테트라졸, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이며;
    R4N은 H, -CD3, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 또는 -CH2C(=O)NR8R9 이며;
    Y1 및 Y2 중, R5a는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬, CF2CH2NR8R9, CH2NR8R9, CN, 또는 C1-6 알킬이며;
    Y1 및 Y2 중, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7 이며;
    Y4 및 Y5 중, R6t는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, C(R10)2R7 이며;
    Y1 및 Y2 중, R6z는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로 Y1 및 Y2 중, R6e 및 R6z는 함께 =CR6e ’R6z ’(알렌)를 형성하며, 여기서 R6e ’는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7 이고, R6z ’는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1 -6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는 둘 모두 부착된 sp2 탄소 원자와 함께 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 상기 환 원자들 중 하나는 선택적으로 NR8, O, S(O)x, S(=O)(=NR8), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체되고, 상기 지환족 환은 선택적으로 할로겐, 옥소, OH, OR8 및 NR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥솔라닐, 옥솔라닐옥시, 옥솔라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티디닐옥시, 아제티딜아미노, 피롤리디닐, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-1일)에틸]아미노, 메틸[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이고, 이 모두는 선택적으로 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9 로 치환될 수 있으며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, -(C1-3 알킬)-(C3-8 사이클로알킬), C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴,　5 내지 12 원 헤테로아릴이며; 여기서 R8 및 R9 는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는 7 내지 12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이며;
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
    각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다].
  3. 청구항 2에 있어서, 하기 화학식 (ⅢB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00759

    [상기 화학식 (ⅢB) 중:
    X2는 CH, C(C1-6 알킬) 또는 N이며;
    X6은 CR4 또는 N이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 에티닐, CF3, CHF2 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 또는 N(R10)C2-6 알킬-R7이며;
    R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
    R4a는, 시아노, -C1-6 할로알킬, -C1-6 하이드록시알킬, -C(=O)OH, -C(=O)CH2OH, C1-6 아실-, 피라졸, 123-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -CH2NR8R9,-NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2- 또는 R7SO2- 이며;
    R7은 OH, NR8R9 또는 -O(CH2)qNR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, 사이클로프로필, 단환계 또는 이환계 C4-8 사이클로알킬, (C3-8 사이클로알킬)-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환을 형성하며,
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C2-6 알킬-NR8R9 이며;
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
    각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
    q는 2, 3, 또는 4이다].
  4. 청구항 3에 있어서,
    Z는 N이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시인, 화합물.
  5. 청구항 3에 있어서, 하기 화학식 (IVB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00760

    [상기 화학식 (IVB) 중,
    X2는 CH, CCH3, 또는 N이며;
    X6은 CR4 또는 N이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
    R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬이며;
    R4a는 독립적으로 시아노, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실-, 피라졸, 123-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이며;
    R7는 -OH 또는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환을 형성하며,
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C2-6 알킬-NR8R9 이며;
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
    각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
    q는 2, 3, 또는 4이다].
  6. 청구항 5에 있어서,
    X2는 CH, CCH3, 또는 N이며;
    X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
    Figure pct00761
    또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며,
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하는, 화합물.
  7. 청구항 5에 있어서,
    X2는 CH 또는 N이며;
    X6는 CH 또는 N이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
    Figure pct00762
    ; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며,
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  8. 청구항 5에 있어서,
    X2은 N이며;
    X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
    Figure pct00763
    Figure pct00764
    , 또는
    Figure pct00765
    이거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며,
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하는, 화합물.
  9. 청구항 5에 있어서,
    X2은 N이며;
    X6는 CH 또는 N이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
    Figure pct00766
    또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며,
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  10. 청구항 5에 있어서,
    X2는 N 또는 CH이며;
    X6은 CH이며;
    Z는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -CH2OH, -CH(OH)(CH3), -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)(CH2CH3), -C(OH)(CH2CH3)2, 또는 -C(OH)(CH3)(CH2CH3)이며;
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  11. 청구항 5에 있어서,
    X2는 N 또는 CH이며;
    X6은 CH이며;
    Z는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -CH2OH, -CH(OH)(CH3), 또는 -C(OH)(CH3)2 이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  12. 청구항 5에 있어서,
    X2는 N 또는 CH이며;
    X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
    Z는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -C(=O)NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하는, 화합물.
  13. 청구항 5에 있어서,
    X2는 N 또는 CH이며;
    X6는 N 또는 CH이며;
    Z는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -C(=O)NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  14. 청구항 5에 있어서, R2는 -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시인, 화합물.
  15. 청구항 3에 있어서, 하기 화학식 (VB)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00767

    [상기 화학식 (VB) 중,
    X6은 CR4 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
    R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
    R4a는 시아노, -C1-6 할로알킬, -C1-6 하이드록시알킬, -C(=O)NR8R9, -CH2NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1-3 알킬)SO2NH-, (C1-6 알킬)SO2- 또는 R7SO2-이며;
    R7은 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, 사이클로프로필, 단환계 또는 이환계 C4-8 사이클로알킬, (C1-3 알킬)-(C3-8 사이클로알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다].
  16. 청구항 15에 있어서,
    X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
    Figure pct00768
    Figure pct00769
    , 또는
    Figure pct00770
    이거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며,
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하는, 화합물.
  17. 청구항 15에 있어서,
    X6는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
    Figure pct00771
    또는
    대안적으로, R8 및 R9 는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며,
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  18. 청구항 15에 있어서,
    X6은 CH이며;
    R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
    Figure pct00772
    ; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며,
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하는, 화합물.
  19. 청구항 15에 있어서,
    X6은 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
    Figure pct00773
    또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며,
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  20. 청구항 15에 있어서,
    X6은 N이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며,
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하는, 화합물.
  21. 청구항 15에 있어서,
    X6은 N이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9 는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  22. 청구항 15에 있어서,
    X6은 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -CH2OH, -CH(OH)(CH3), -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)(CH2CH3), -C(OH)(CH2CH3)2, 또는 -C(OH)(CH3)(CH2CH3)이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  23. 청구항 15에 있어서,
    X6은 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -CH2OH, -CH(OH)(CH3), 또는 -C(OH)(CH3)2 이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  24. 청구항 5 또는 15에 있어서, R2는 -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시인, 화합물.
  25. 청구항 3 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(R10)2 인, 화합물.
  26. 청구항 3 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 인, 화합물.
  27. 청구항 3 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필인, 화합물.
  28. 청구항 5 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 -NR8R9 또는 -C(=O)NR8R9 인, 화합물.
  29. 청구항 5 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 -C1-6 하이드록시알킬인, 화합물.
  30. 청구항 5 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
    Figure pct00774
    Figure pct00775
    , 또는
    Figure pct00776
    인, 화합물.
  31. 청구항 3 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필인, 화합물.
  32. 청구항 5 또는 15에 있어서, X6은 N, CH, 또는 C(CH3)인, 화합물.
  33. 청구항 15에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00777


    Figure pct00779

    Figure pct00780
    또는
    Figure pct00781
    .
  34. 청구항 3에 있어서, 하기 화학식 (VIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00782

    [상기 화학식 (VIB) 중,
    X6은 CR4 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
    R4는 H, CH3, CH2CH3, 또는 이소프로필이며;
    R4a는 시아노, -C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1- 3알킬)SO2NH- 또는 R7SO2-이며;
    R7은 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다].
  35. 청구항 34에 있어서,
    X6는 CH, CCH3, 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2,
    Figure pct00783
    또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며,
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하는, 화합물.
  36. 청구항 34에 있어서,
    X6는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  37. 청구항 34에 있어서,
    X6은 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 이소프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, 또는 -C(=O)CH(CH3)2 이거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하는, 화합물.
  38. 청구항 34에 있어서,
    X6은 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  39. 청구항 34에 있어서, R2는 -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시인, 화합물.
  40. 청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 인, 화합물.
  41. 청구항 34 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필인, 화합물.
  42. 청구항 34 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 -NR8R9 인, 화합물.
  43. 청구항 34에 있어서, R8 및 R9 는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  44. 청구항 34에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00784
    또는
    Figure pct00785
    .
  45. 청구항 3에 있어서, 하기 화학식 (VIIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00786

    [상기 화학식 (VIIB) 중,
    X6은 CR4 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
    R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
    R4a는 시아노, 할로, C1-6 아실-, -C1-6 하이드록시알킬,, 피라졸, 123-트리아졸, 테트라졸, -C(=O)OH, -C(=O)CH2OH, -C(=O)NR8R9, -CH2NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1- 3알킬)SO2NH-, R10SO2- 또는 R7SO2-이며;
    R7은 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다].
  46. 청구항 45에 있어서,
    X6은 CH이며;
    R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -C(=O)CH3, -C(=O) CH2CH3, 또는 -C(=O)CH(CH3)2 이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  47. 청구항 45에 있어서,
    X6은 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 -C(=O)CH3, -C(=O) CH2CH3, 또는 -C(=O)CH(CH3)2 이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  48. 청구항 45에 있어서,
    X6은 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 R7SO2-이며;
    R7은 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하는, 화합물.
  49. 청구항 45에 있어서,
    X6은 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 R7SO2-이며;
    R7은 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  50. 청구항 45에 있어서,
    X6은 N, CH, 또는 CCH3 이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는
    Figure pct00787
    이고;
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  51. 청구항 45에 있어서,
    X6는 N 또는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는
    Figure pct00788
    이고;
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸 또는 이소프로필인, 화합물.
  52. 청구항 45에 있어서, R2는 메톡시, -OCD3, 에톡시 또는 이소프로폭시인, 화합물.
  53. 청구항 45 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 인, 화합물.
  54. 청구항 45 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필인, 화합물.
  55. 청구항 45에 있어서, R4a는 -C(=O)NR8R9, -NR8R9 또는 R7SO2-인, 화합물.
  56. 청구항 45에 있어서, R4a는 시아노, 할로, C1-6 아실-, -C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬 또는 -C1-6 할로알킬인, 화합물.
  57. 청구항 45에 있어서, R4a는 -C(=O)CH3, -C(=O) CH2CH3, 또는 -C(=O)CH(CH3)2 인, 화합물.
  58. 청구항 45에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  59. 청구항 45에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00789

    Figure pct00790

    Figure pct00791
    또는
    Figure pct00792
    .
  60. 청구항 2에 있어서, 하기 화학식 (VIIIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00793

    [상기 화학식 (VIIIB) 중:
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 X2 및 X3 중 하나는 N이고, 그리고 다른 하나는 CR4이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
    각 R4a는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며,
    R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7 내지 12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
    각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다].
  61. 청구항 60에 있어서, 하기 화학식 (IXB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00794

    [상기 화학식 (IXB) 중,
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
    R4는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, (C1- 3알킬)SO2NH- 또는 R7SO2-이며;
    R7은 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자와 함께 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다].
  62. 청구항 61에 있어서, Z는 CH인, 화합물.
  63. 청구항 61 또는 62에 있어서, R2는 -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시인, 화합물.
  64. 청구항 61 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 인, 화합물.
  65. 청구항 61 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필인, 화합물.
  66. 청구항 61 내지 65 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -C(=O)NR8R9, -NR8R9 또는 R7SO2-인, 화합물.
  67. 청구항 61 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  68. 청구항 61에 있어서, 상기 화합물은 하기인, 화합물:
    Figure pct00795
  69. 청구항 2에 있어서, 하기 화학식 (XIIIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00796

    [상기 화학식 (XIIIB) 중:
    X2, X6, X7, 및 X8은 각각 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 X2, X6, X7, 및 X8 중 2 이하는 N이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
    각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, -OCD3, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며;
    R4N은 H, -CD3, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
    X6이 C-OH이며, X7은 N이며, 그리고 X8이 CR4 일 경우, 이후 X2를 함유하는 이환계 환은
    Figure pct00797
    사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
    R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7 내지 12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
    각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다].
  70. 청구항 69에 있어서, 하기 화학식 (XIVB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00798

    [상기 화학식 (XIVB) 중:
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
    R4a는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
    R4b 및 R4d 중 하나는 -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며, 그리고 다른 하나는 H이며;
    R4N은 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다].
  71. 청구항 70에 있어서,
    Z는 CH이며;
    R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
    R2는 -OCH2CHF2, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
    R4b는 -C(=O)NR8R9 이며;
    R4d는 H이며;
    R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하는, 화합물.
  72. 청구항 70에 있어서,
    Z는 CH이며;
    R1은 수소 또는 클로로이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3이며;
    R4b는 -C(=O)NR8R9 이며;
    R4d는 H이며;
    R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  73. 청구항 70에 있어서,
    Z는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
    R4d는 -C(=O)NR8R9 이며;
    R4b는 H이며;
    R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  74. 청구항 70에 있어서,
    Z는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
    R4d는 -C(=O)NR8R9 이며;
    R4b는 H이며;
    R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  75. 청구항 70에 있어서, R2는 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시인, 화합물.
  76. 청구항 69 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 인, 화합물.
  77. 청구항 70에 있어서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필인, 화합물.
  78. 청구항 70에 있어서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 인, 화합물.
  79. 청구항 70에 있어서, R4a는 H, -CH3, 또는 할로인, 화합물.
  80. 청구항 70에 있어서, R4b는 -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며, 그리고 R4d 는 H인, 화합물.
  81. 청구항 70에 있어서, R4d는 -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며, 그리고 R4b 는 H인, 화합물.
  82. 청구항 70에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  83. 청구항 70에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00799
    Figure pct00800
    또는
    Figure pct00801
    .
  84. 청구항 69에 있어서, 하기 화학식 (XVB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00802

    [상기 화학식 (XVB) 중:
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
    R4a는 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
    R4b는 수소, 하이드록실, -OCD3, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며;
    R4c는 H이며;
    R4N은 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3이며;
    R4b가 -OH일 경우, 함유하는 이환계 환은
    Figure pct00803
    사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
    R7은 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다].
  85. 청구항 84에 있어서,
    Z는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCH2CHF2, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
    R4b는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 또는 -NR8R9 이며;
    R4c는 H이며;
    R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  86. 청구항 84에 있어서,
    Z는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
    R4b는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시이며;
    R4c는 H이며; 그리고
    R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  87. 청구항 84에 있어서, R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시인, 화합물.
  88. 청구항 84 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 인, 화합물.
  89. 청구항 84에 있어서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필인, 화합물.
  90. 청구항 84 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 인, 화합물.
  91. 청구항 84에 있어서, R4a는 H, -CH3, 또는 할로인, 화합물.
  92. 청구항 84에 있어서, R4b는 H, 메톡시, -OCD3, 에톡시, -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며, 그리고 R4c는 H인, 화합물.
  93. 청구항 84에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  94. 청구항 84에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00804
    또는
    Figure pct00805
    .
  95. 청구항 2에 있어서, 하기 화학식 (XVIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00806

    [상기 화학식 (XVIB) 중:
    X2은 CR4 또는 N이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
    각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며,
    R4N은 H, -CD3, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
    R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11 로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7 내지 12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
    각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다].
  96. 청구항 95에 있어서, 하기 화학식 (XVIIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00807

    [상기 화학식 (XVIIB) 중:
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, 할로, -C1-6 알킬, 또는 -C1-6 할로알킬이며;
    R4c는 시아노, -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 이며;
    R4N은 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3- 8 사이클로알킬, C3- 8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9 는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다].
  97. 청구항 96에 있어서,
    Z는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 -OCH2CHF2, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
    R4c는 시아노 또는 -C(=O)NR8R9 이며;
    R4N은 H, -CD3, 메틸, 또는 에틸이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하는, 화합물.
  98. 청구항 96에 있어서,
    Z는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, 클로로, 메틸, 또는 -CF3 이며;
    R4c는 시아노 또는 -C(=O)NR8R9 이며;
    R4N은 H, -CD3, 메틸, 또는 에틸이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  99. 청구항 96에 있어서, R2는 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시인, 화합물.
  100. 청구항 96 내지 99 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 인, 화합물.
  101. 청구항 96에 있어서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필인, 화합물.
  102. 청구항 96에 있어서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 인, 화합물.
  103. 청구항 96에 있어서, R4a 및 R4b는 각각 H, -CH3, 또는 할로인, 화합물.
  104. 청구항 96에 있어서, R4c는 시아노, -C(=O)NR8R9 또는 -NR8R9 인, 화합물.
  105. 청구항 96에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  106. 청구항 96에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00808
    , 또는
    Figure pct00809
    .
  107. 청구항 2에 있어서, 하기 화학식 (XVIIIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00810

    [상기 화학식 (XVIIIB) 중:
    X2, X6, 및 X7는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 X2, X6, 및 X7 중 2개 이하는 N이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
    각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며,
    R4N은 H, -CD3, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 또는 -CH2C(=O)NR8R9 이며;
    X6이 C-OH이며, 그리고 X7은 N일 경우, 이후 X2를 함유하는 이환계 환은
    Figure pct00811
    사이에서 호변이성질체화될 수 있으며:
    R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7 내지 12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10 은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다].
  108. 청구항 107에 있어서, 하기 화학식 (XIXB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00812

    [상기 화학식 (XIXB) 중:
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
    R4a는 H, 할로, 또는 -C1-6 알킬이며;
    R4b는 H, 할로, 시아노, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, 또는 R7SO2-이며;
    R4c는 H, 할로, 메틸, 에틸, 또는 시아노이며;
    R4N은 H, -C1-6 알킬, -CH2C(=O)NR8R9, 또는 -CD3이며;
    상기 식 중, R4a, R4b, 또는 R4c 중 적어도 하나는 H가 아니며;
    R7은 -NR8R9 이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다].
  109. 청구항 108에 있어서, R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시인, 화합물.
  110. 청구항 108 또는 109에 있어서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 인, 화합물.
  111. 청구항 108 또는 109에 있어서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필인, 화합물.
  112. 청구항 108 내지 111 중 어느 한 항에 있어서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3인, 화합물.
  113. 청구항 108 내지 112 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 H, -CH3, 또는 할로인, 화합물.
  114. 청구항 108 내지 113 중 어느 한 항에 있어서, R4b는 -C(=O)NR8R9, -NR8R9, R7SO2-, -C1-6 알킬 또는 시아노이며, 그리고 R4c는 H인, 화합물.
  115. 청구항 108 내지 114 중 어느 한 항에 있어서, R4c는 메틸, 에틸, 또는 할로이며, 그리고 R4b는 H인, 화합물.
  116. 청구항 108 내지 115 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  117. 청구항 108에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00813

    Figure pct00814
    또는
    Figure pct00815
    .
  118. 청구항 107에 있어서, 하기 화학식 (XXB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00816

    [상기 화학식 (XXB) 중:
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
    R4a는 H, 할로, 또는 -C1-6 알킬이며;
    R4c는 H, 할로, 하이드록실, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, 시아노, -C(=O)NR8R9, 또는 -NR8R9 이며;
    R4N은 H, -C1-6 알킬, 또는 -CD3 이며;
    R4c가 -OH일 경우, 이환계 환은
    Figure pct00817
    사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다].
  119. 청구항 118에 있어서,
    Z는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 H이며;
    R4c는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 또는 -NR8R9 이며;
    R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하는, 화합물.
  120. 청구항 118에 있어서,
    Z는 CH이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4a는 H이며;
    R4c는 -OCD3, 메톡시, 에톡시, 또는 -NR8R9 이며;
    R4N은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 메틸이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  121. 청구항 118에 있어서, R2는 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시인, 화합물.
  122. 청구항 118 내지 121 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 인, 화합물.
  123. 청구항 118에 있어서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필인, 화합물.
  124. 청구항 118에 있어서, R4N은 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 인, 화합물.
  125. 청구항 118에 있어서, R4a는 H, -CH3, 또는 할로인, 화합물.
  126. 청구항 118에 있어서, R4c는 메톡시, -OCD3, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 또는 -NR8R9 인, 화합물.
  127. 청구항 118에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  128. 청구항 118에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00818
    또는
    Figure pct00819
    .
  129. 청구항 2에 있어서, 하기 화학식 (XXIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00820

    [상기 화학식 (XXIB) 중:
    각각의 X2, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 CR4 또는 N이며; 여기서 2 이하의 X2, X4, X5, 및 X6 은 N이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, CF3, CHF2, CHO, CH2OH, CONH2, CO2Me, CONHMe, CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, N(R10)C2-6 알킬-R7, O(CH2)pR7, N(R10)C(=O)(CH2)pR7 또는 R7이며;
    각 R4는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 카르복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카르복시, -C1-6 알콕시카르보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, 알콕시, C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, R7SO2-이며,
    X5는 CR4이며, 그리고 X4는 C-OH일 경우, 이후 X2를 함유하는 환은
    Figure pct00821
    사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
    X4는 CR4이며, 그리고 X2는 C-OH일 경우, 이후 X2를 함유하는 환은
    Figure pct00822
    사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
    R7은 OH, NR8R9, O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, 또는 C2-6 하이드록시알콕시이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴, 4 내지 12 원의 단환계 또는 이환계 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는
    대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로환계 환, 또는 융합되거나 가교될 수 있거나 스피로일 수 있으며, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 기타 헤테로원자를 함유할 수 있는, 7 내지 12원의 헤테로이환계 환을 형성하며, 그리고 상기 헤테로환계 환은 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9 이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;
    각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    q는 2, 3, 또는 4이며; 그리고
    x는 0, 1, 또는 2이다].
  130. 청구항 129에 있어서, 하기 화학식 (XXIIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00823

    [상기 화학식 (XXIIB) 중:
    Z는 CH 또는 N이며;
    R1은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 또는 시아노로부터 선택되며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 N(R10)C2-6 알킬-NR10R10 이며;
    R4b, R4c 및 R4d는 각각 H, 할로, 하이드록실, -C1-6 알킬, 시아노, C1-6 아실-, -C(=O)NR8R9, 또는 -NR8R9 이며;
    R4b가 하이드록실일 경우, 이후 R4b 치환체를 갖는 피리딘 환은
    Figure pct00824
    사이에서 호변이성질체화될 수 있으며;
    R4c가 하이드록실일 경우, 이후 R4c 치환체를 갖는 피리딘 환은
    Figure pct00825
    사이에서 호변이성질체화되며;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3- 8 사이클로알킬, C3- 8 사이클로알킬-(C1-3 알킬)-, C1-C6 아실, 페닐, 단환계 헤테로아릴, 또는 단환계 헤테로사이클릴이며; 그리고 R8 및 R9는 추가로 하이드록실, C1-6 알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된 동일한 N 원자 상의 2개의 R10은, O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며; 그리고
    각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 및 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환된다].
  131. 청구항 130에 있어서,
    Z는 CH이며;
    R1은 수소, 메틸, 또는 클로로이며;
    R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로폭시, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4b는 H이며;
    R4c는 -NHR8 이며; 여기서 R8은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
    R4d는 -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2 이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  132. 청구항 130에 있어서,
    Z는 CH이며;
    R1은 수소 또는 클로로이며;
    R2는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이며;
    R3은 -N(CH3)CH2CH2NR10R10 이며;
    R4b는 H이며;
    R4c는 -NHR8 이며; 여기서 R8은 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이며;
    R4d는 -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2 이며; 그리고
    각 R10은 독립적으로 H, -CD3, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물.
  133. 청구항 130에 있어서, R2는 -OCH2CHF2, 메톡시, -OCD3, 또는 에톡시인, 화합물.
  134. 청구항 130 내지 133 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 인, 화합물.
  135. 청구항 130에 있어서, R10은 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 이소프로필인, 화합물.
  136. 청구항 130에 있어서, R4b는 H, 또는 -CH3, -CD3, -CH2CH3 인, 화합물.
  137. 청구항 130에 있어서, R4c는 H 또는 -NR8R9 인, 화합물.
  138. 청구항 130에 있어서, R4d는 H, C1-6 아실-, 또는 -C(=O)NR8R9 인, 화합물.
  139. 청구항 130에 있어서, R4b는 H인, 화합물.
  140. 청구항 130에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  141. 청구항 130에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00826

    Figure pct00827
    또는
    Figure pct00828
    .
  142. 하기 중 하나로부터 선택된, 화합물:
    Figure pct00829

    Figure pct00830

    Figure pct00831
    또는
    Figure pct00832
    .
  143. 청구항 1 내지 142 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  144. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서,
    상기 환자에게 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 142 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  145. 청구항 144에서, 상기 암은 폐암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 유방암, 난소암, 자궁암, 간암, 및 위암으로부터 선택되는, 방법.
  146. 청구항 144 또는 145에 있어서, 상기 암이 비-소 세포 폐암 (NSCLC)인, 방법.
  147. 청구항 146에 있어서, 상기 암은 EGFR의 엑손 20 도메인 내의 돌연변이로부터 유발되는, 방법.
  148. 청구항 147에 있어서, EGFR의 엑손 20 도메인 내의 돌연변이는 NPG, ASV, 또는 T790M으로부터 선택되는, 방법.
  149. 청구항 148에 있어서, EGFR의 엑손 20 도메인 내의 돌연변이는, 엑손 19 삽입 돌연변이 또는 엑손 21 점 돌연변이와 동시에 발생하는, T790M인, 방법.
  150. 청구항 144 내지 149 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 청구항 1 내지 142 중 어느 한 항의 화합물 이외의 키나제 억제제에 저항성인, 방법.
  151. 청구항 150에 있어서, 상기 키나제 억제제는 EGFR 억제제인,방법.
  152. EGFR 또는 이의 돌연변이의 억제를 필요로 하는 환자에서 EGFR 또는 이의 돌연변이를 억제하는 방법으로서,
    상기 환자에게 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 142 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  153. 청구항 152에 있어서, 상기 돌연변이는 EGFR의 20 도메인 내의 것인, 방법.
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