CN117241789A - 药用组合物 - Google Patents
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Abstract
一种药物组合物，该药物组合物包含N‑(5‑((4‑(5,6‑二氢‑4H‑吡咯并[3,2,1‑ij]喹啉‑1‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)‑4‑甲氧基‑2‑(甲基(2‑(甲基(甲基‑d3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料，制备成临床上可以接受的口服制剂。所述直接能够保证活性成分具有较好的稳定性和溶出效果，在不同的溶出介质下，生产的样品均具有良好的溶出均一性，且生产工艺步骤简单，收率更高。
Description
本发明属于药物制剂领域，涉及一种药物组合物及其制备方法。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的酪氨酸激酶型受体，属于ErbB受体家族的一种，位于细胞膜表面，通过与其配体(EGF、转化生长因子TGFα等)结合形成二聚体，进而激活EGFR细胞内的激酶通路。这些信号通路与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。
EGFR家族的成员在正常发育中起了重要的作用，但在人类肿瘤中经常过度表达并失去控制，在50％-80％的NSCLC病人中，他们的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)都过度表达，从而引起癌变。研究表明阻断EGFR，就可以使细胞信号传递中断，从而遏制细胞的生长繁殖，表皮生长因子受体(EGFR)一直作为肿瘤治疗的主要靶点。
目前EGFR TKI药物已由第一代发展至三代，不同EGFR TKI在药理作用机制上略有不同，其中第一代EGFR TKI药物(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)与EGFR可逆性结合，第二代EGFR TKI药物(如阿法替尼、达克替尼)为多靶点小分子药物，能与EGFR激酶中797号半胱氨酸残基形成共价不可逆性结合，同时对ErbB家族其它成员(如EGFR野生型、ErbB-2、ErbB-4)具有抑制活性。第三代EGFR TKI药物(以奥西替尼为代表)为高度选择性抑制T790M突变的小分子抑制剂。尽管EGFR TKI药物的家族成员不断壮大，但都无法逃避获得性耐药的困扰，临床上迫切需要新类型，尤其是新颖骨架的化合物来解决耐药性、选择性差等问题。
化合物N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d
3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺(N-(5-((4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1-yl)amino)-4-methoxy-2-(methyl(2-(methyl-d3)amino)ethyl)amino)phenyl)acetamide)属于第三代小分子EGFR TKI药物，能高度选择性抑制L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和T790M抗性突变体，用于治疗由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形 式的EGFR介导的疾病，该化合物或其药学上可接受的盐公开于专利申请WO2018050108和WO2019174623中。该化合物吸湿性差，对片剂制备不够友好。
发明内容
本发明提供了一种包含N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d
3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
该药物组合物包含N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d
3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料，制备成临床上可以接受的口服制剂。
本发明的活性成分N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d
3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺或其药学上可接受的盐可以为晶态形式。
进一步地，本发明的组合物，所述活性成分为N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d
3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺甲磺酸盐。
进一步地，本发明的组合物，所述口服制剂为胶囊剂。
进一步地，本发明的组合物，所述辅料包括一种或多种填充剂，例如微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的一种或多种。优选填充剂为微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种。
进一步地，本发明的组合物，所述辅料包括一种或多种崩解剂，选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素，优选低取代羟丙基纤维素。本发明的组合物还可以不含崩解剂。
进一步地，本发明的组合物，所述辅料包括一种或多种润滑剂，选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。
根据本发明的组合物，所述药物组合物制备成临床上可以接受的胶囊剂包含以下组分，或由以下组分组成：
各组分百分比为重量百分比，且各组分百分比相加总和为100％。
根据本发明的组合物，所述药物组合物制备成临床上可以接受的胶囊剂包含以下组分，或由以下组分组成：
活性成分 20-38％
填充剂 60-75％
润滑剂 1-5％
各组分百分比为重量百分比，且各组分百分比相加总和为100％。发明人发现，该组分形成的胶囊剂不仅辅料成分简单，成本低，且可以有效克服胶囊壳形成的溶出时滞问题，显著提高胶囊剂的溶出度，特别是短时间内的溶出度。
优选地，所述药物组合物制备成临床上可以接受的胶囊剂包含以下组分，或由以下组分组成：
各组分百分比为重量百分比，且各组分百分比相加总和为100％。
在一种具体的实施例中，所述药物组合物制备成临床上可以接受的胶囊剂，由以下组分组成：
在一种具体的实施例中，所述药物组合物制备成临床上可以接受的胶囊剂，由以下组分组成：
在一种具体的实施例中，所述药物组合物制备成临床上可以接受的胶囊剂，由以下组分组成：
在一种具体的实施例中，所述药物组合物制备成临床上可以接受的胶囊剂，由以下组分组成：
本发明还提供所述组合物的制备方法：
(1)混合：原料过筛后，取配方量的活性成分与部分填充剂10～20rpm混合4～10min；加入剩余填充剂10～20rpm继续混合4～10min；加入润滑剂10～20rpm混合8～15min；
(2)胶囊填充：在温度15℃～25℃，相对湿度45％～65％环境下，根据中间体重量含量和理论填充量计算实际装填量，进行胶囊的填充。
在一些实施例中，本发明所述的制备方法，步骤(1)中部分填充剂可以为配方量填充剂重量的40％～60％，在一些具体的实例中，为配方量填充剂的一半。
本发明所述的制备方法，若无特别说明的操作和参数可以按照本领域的常规方法。
本发明所述的活性成分含量，若无特别说明，均以“N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d
3)氨 基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺甲磺酸盐”计。
本发明中的配比中的“％”，若无特别说明，均指重量百分含量，具体是指该成分在整个组分中的重量百分比，例如10％表示在100g的组分中含有10g的该组分。
本发明的胶囊剂对胶囊壳型号无特别要求，胶囊壳型号不影响本专利的效果。
(1)本发明提供的含有式(I)化合物的口服制剂，能保证N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d
3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺甲磺酸盐具有较好的稳定性和溶出效果，在不同的溶出介质下，生产的样品均具有良好的溶出均一性。
(2)本发明制备的胶囊剂能够迅速崩解、分散、溶出和吸收，且能保证每单位制剂具有较高的载药量且辅料种类较少，减少辅料与药物的相互作用。且可以有效克服胶囊壳形成的溶出时滞问题，显著提高胶囊剂的溶出度，特别是短时间内的溶出度。
(3)本发明制备的胶囊剂在不含崩解剂的同时生产工艺步骤简单，收率更高，可达84％以上，保证制备过程顺利的同时进一步提高收率。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段。以下实施例仅是本发明的部分优选实施例，不应当视为对本发明的限制，对本领域普通技术人员来说，在不脱离本发明的范围内，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
实施例1：(胶囊1)
一种包含N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d
3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含23.6mg的活性成分(以C
31H
36D
3N
7O
5S计)，71.0mg的甘露醇(100SD)，165.8mg的微晶纤维素(112)，14mg的低取代羟丙基纤维素(LH-21)，1.4mg的硬脂酸镁，4.2mg的滑石粉。
包含上述组分的胶囊剂，利用下述制备方法制备：
(1)原辅料预处理如表1所示
表1
| 物料名称 | 处理方式 |
| 活性成分 | 过40目筛 |
| 甘露醇(100SD) | 过40目筛 |
| 微晶纤维素(112) | 过40目筛 |
| 低取代羟丙基纤维素(LH-21) | 过40目筛 |
| 硬脂酸镁 | 过40目筛 |
| 滑石粉 | 过60目筛 |
(2)称量：按处方称取原辅料；
(3)混合：将活性成分、甘露醇100SD、微晶纤维素112、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁1/2微晶纤维素混合加入到混合机中，粉碎整粒机与料斗混合机交替混合，使混合均匀。
(4)压片制粒
1).一次制粒：干法制粒机压片制粒，上筛网5mm，下筛网1.2mm；
2).一次筛分：颗粒过80目筛网，80目以上的颗粒记为颗粒①，80目以下颗粒二次制粒；
3).二次制粒：干法制粒机制粒，下筛网1.2mm；
4).二次筛分：颗粒过80目筛网，80目以上的颗粒记为颗粒②；
(5)总混：颗粒①+颗粒②+滑石粉，于料斗混合机中混合均匀，设定运行速度15rpm，混合10min；
(6)胶囊填充：根据中间体含量和理论填充量计算实际装填量，选择1#胶囊壳进行胶囊的填充；试制规模为22000粒，总收率58.5％；
(7)包装：使用聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片+药用铝箔，将填充完成的胶囊包装。
实施例2：(胶囊2)
一种包含N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d
3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含94.6mg的活性成分(以C
31H
36D
3N
7O
5S计)， 277.4mg的微晶纤维素(112)，20mg的低取代羟丙基纤维素(LH-21)，2.0mg的硬脂酸镁，6.0mg的滑石粉。
包含上述组分的胶囊剂，利用下述制备方法制备：
(1)原辅料预处理如表2所示
表2
| 物料名称 | 处理方式 |
| 活性成分 | 过40目筛 |
| 微晶纤维素(112) | 过40目筛 |
| 低取代羟丙基纤维素(LH-21) | 过40目筛 |
| 硬脂酸镁 | 过40目筛 |
| 滑石粉 | 过60目筛 |
(2)称量：按配料处方量称取原辅料；
(3)混合：将活性成分、微晶纤维素112、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁加入到混合机中，粉碎整粒机与料斗混合机交替混合，使混合均匀；
(4)压片制粒
1).一次制粒：干法制粒机压片制粒，上筛网5mm，下筛网1.2mm；
2).一次筛分：颗粒过80目筛网，80目以上的颗粒记为颗粒①，80目以下颗粒二次制粒；
3).二次制粒：干法制粒机制粒，下筛网1.2mm；
4).二次筛分：颗粒过80目筛网，80目以上的颗粒记为颗粒②；
(5)总混：颗粒①+颗粒②+滑石粉，于料斗混合机中混合均匀，设定运行速度15rpm，混合10min；
(6)胶囊填充：根据中间体含量和理论填充量计算实际装填量，选择0#胶囊壳进行胶囊的填充；试制规模为22000粒，总收率54.6％；
(7)包装：使用聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片+药用铝箔，将填充完成的胶囊包装。
实施例3：(胶囊3)
一种包含N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d
3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺甲磺酸盐的 药物组合物，其药物组成为，包含23.635mg的活性成分(以C
31H
36D
3N
7O
5S计)，74.715mg的微晶纤维素(112)，0.52mg的硬脂酸镁，1.12mg的滑石粉。
包含上述组分的胶囊剂，利用下述制备方法制备：
(1)原辅料预处理：原辅料过40目筛；
(2)称量：按配料核料单量称取原辅料；
(3)混合
1)预混Ⅰ：内加与辅料(活性成分、1/2微晶纤维素(112))于料斗混合机中进行混合，转速：15rpm、时间：5min；2)预混Ⅱ：继续向预混Ⅰ结束后的料斗中加入剩余微晶纤维素进行混合，转速：15rpm、时间：5min；3)预混Ⅲ：继续向预混Ⅱ结束后的料斗中加入硬脂酸镁和滑石粉进行混合，转速：15rpm、时间：10min；
(4)胶囊填充：在温度15℃～25℃，相对湿度45％～65％环境下，根据中间体重量含量和理论填充量计算实际装填量，选择4#胶囊壳进行胶囊的填充；试制规模50000粒，总收率84.6％；
(5)包装：使用PVC/PVDC药用复合硬片+药用铝箔，将填充完成的胶囊包装。
实施例4：(胶囊4)
一种包含N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d
3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含94.54mg的活性成分(以C
31H
36D
3N
7O
5S计)，151.5mg的微晶纤维素(112)，1.26mg的硬脂酸镁，2.7mg的滑石粉。
包含上述组分的胶囊剂，利用下述制备方法制备：
(1)原辅料预处理：原辅料过40目筛；
(2)称量：按配料核料单量称取原辅料；
(3)混合
1)预混Ⅰ：内加与辅料(活性成分、1/2微晶纤维素(112))于料斗混合机中进行混合，转速：15rpm、时间：5min；2)预混Ⅱ：继续向预混Ⅰ结束后的料斗中加入剩余微晶纤维素进行混合，转速：15rpm、时间：5min；3)预混Ⅲ：继续向预混Ⅱ结束后的料斗中加入硬脂酸镁和滑石粉进行混合，转速：15rpm、 时间：10min；
(4)胶囊填充：在温度15℃～25℃，相对湿度45％～65％环境下，根据中间体重量含量和理论填充量计算实际装填量，选择1#胶囊壳进行胶囊的填充；试制规模100000粒，总收率93.6％；
(5)包装：使用PVC/PVDC药用复合硬片+药用铝箔，将填充完成的胶囊包装。
溶出检测及结果分析
对实施例3和实施例4制取的产品进行不同介质(pH 1.3盐酸溶液、pH 6.8磷酸盐缓冲液)的溶出检测，检测结果如表3和表4所示。本发明制备的产品在不同介质中均具有良好的溶出。
表3 20mg规格(实施例3)在四种介质中溶出曲线
表4 80mg规格(实施例4)在四种介质中溶出曲线
对实施例3、4制取的产品进行不同介质(pH 1.3盐酸溶液、pH 6.8磷酸盐缓冲液)的溶出检测，溶解特性如表3和表4所示。结果表明，本发明制备的产品在不同介质中均具有良好的溶出，可以有效克服胶囊壳形成的溶出时滞问题，显著提高胶囊剂的溶出度。
且经过实验验证，本专利对胶囊壳型号无特别要求，胶囊壳型号不影响本专 利的效果。
按照同样的方法，对实施例1和实施例2进行溶出度检测，在pH 1.3盐酸溶液中15min的累积溶出为85％～98％，在pH 6.8磷酸盐缓冲液中15min的累积溶出为45％～59％。
稳定性检测及结果分析
对实施例1、2制取的产品进行加速、长期稳定性试验，双铝泡罩包装形式，置于40±2℃，相对湿度75±5％条件下、温度30±2℃，相对湿度65±5％条件下放置，加速6月、长期6月试验考察结果参见表5、6、7、8。结果表明，在已完成的6个月加速、长期试验中，各项指标均符合规定且无明显变化，本品在该包装条件下质量稳定。
表5 胶囊剂加速试验结果(实施例1)
表6 胶囊剂加速试验结果(实施例2)
表7 胶囊剂长期试验结果(实施例1)
表8 胶囊剂长期试验结果(实施例2)
对实施例3、4制取的产品进行加速3个月和长期3个月的稳定性考察试验，双铝泡罩包装形式，置于温度30℃±2℃，相对湿度RH65％±5％的条件下放置，加速3个月、长期3个月试验考察结果参见表9、10、11、12。结果表明，加速3个月和长期3个月的稳定性考察中，各项检测结果均符合要求，进一步验证了本品包装对药物的保护性能。
表9 胶囊剂加速试验结果(实施例3)
表10 胶囊剂加速试验结果(实施例4)
表11 胶囊剂长期试验结果(实施例3)
表12 胶囊剂长期试验结果(实施例4)
对实施例3、4制取的产品进行影响因素试验考察，参见表13、14。结果表明，本品在高温和光照条件下，各项检测指标均符合规定且无明显变化；在高湿(RH92.5％)条件下放置10天，吸湿增重大于5％；在高湿(RH75％)条件下，吸湿增重小于5％，其他各项检测指标均符合规定且无明显变化。说明本品易吸 湿，应在干燥处保存，考虑到微生物的影响，本品需密封保存。
采用带包装形式对样品进行考察，在光照条件下，各项检测指标均符合规定且无明显变化；在高湿(RH92.5％)条件下，样品基本无吸湿，其他各项检测指标均符合规定且无明显变化，表明本品包装形式可有效隔湿。
表13 影响因素试验考察结果(实施例3)
表14 影响因素试验考察结果(实施例4)
Claims (10)
- 一种药物组合物，其特征在于，包含N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料，制备成临床上可以接受的口服制剂，所述口服制剂为胶囊剂；优选的，所述活性成分为N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺甲磺酸盐。
- 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包含以下组分，或由以下组分组成：各组分百分比为重量百分比，且各组分百分比相加总和为100％；优选的，包含以下组分，或由以下组分组成：活性成分 20-38％填充剂 60-75％润滑剂 1-5％各组分百分比为重量百分比，且各组分百分比相加总和为100％。
- 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇或乳糖中的一种或多种；优选填充剂为微晶纤维素或甘露醇中的一种或多种。
- 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素，优选低取代羟丙基纤维素；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅或硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或滑石粉中的一种或多种。
- 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，包含以下组分，或由以下组分组成：各组分百分比为重量百分比，且各组分百分比相加总和为100％。
- 一种药物组合物，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：所述活性成分为N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺或其药学上可接受的盐；优选的，所述活性成分为N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺甲磺酸盐。
- 一种药物组合物，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：所述活性成分为N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺或其药学上可接受的盐；优选的，所述活性成分为N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺甲磺酸盐。
- 一种药物组合物，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：所述活性成分为N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺或其药学上可接受的盐；优选的，所述活性成分为N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺甲磺酸盐。
- 一种药物组合物，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：所述活性成分为N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺或其药学上可接受的盐；优选的，所述活性成分为N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d3)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺甲磺酸盐。
- 权利要求2～9任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)混合：原料过筛后，取配方量的活性成分与部分填充剂10～20rpm混合4～10min；加入剩余填充剂10～20rpm继续混合4～10min；加入润滑剂10～20rpm混合8～15min；(2)胶囊填充：在温度15℃～25℃，相对湿度45％～65％环境下，根据中间体重量含量和理论填充量计算实际装填量，进行胶囊的填充；优选的，步骤(1)中部分填充剂可以为配方量填充剂重量的40％～60％；更优选的为配方量填充剂的一半。
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