ES2881622T3 - Compuestos de pirimidina, su método de preparación y usos farmacéuticos de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de pirimidina representado por: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirimidina, su método de preparación y usos farmacéuticos de los mismos
Campo de la invención
La presente invención tiene que ver con el campo de la química farmacéutica y, en particular, con compuestos de pirimidina y sus sales farmacéuticamente aceptables y una composición farmacéutica que los contiene y el uso farmacéutico de los mismos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de pirimidina y sus sales farmacéuticamente aceptables y una composición farmacéutica que contiene los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables y al uso de los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de enfermedades mediadas por EGFR en forma de mutantes activados y/o mutantes resistentes.
Antecedentes
El cáncer se está convirtiendo en el "asesino" más mortífero para los seres humanos. En los últimos años, el número total de personas que murieron por cáncer se acerca a los 2 millones cada año en China. Aunque diversos descubrimientos de vías de tratamiento y fármacos han traído esperanzas a los pacientes con cáncer, estos tratamientos convencionales todavía tienen muchos inconvenientes, tales como un gran efecto secundario, un efecto deficiente del tratamiento, la recurrencia del tumor, metástasis, etc. Existe una necesidad urgente de nuevas técnicas de tratamiento para mejorar la baja tasa de éxito del tratamiento del cáncer. La reciente aparición de la quimioterapia individualizada y la terapia dirigida ha traído nuevas esperanzas al tratamiento del cáncer de pulmón. La terapia molecular dirigida a tumores es un método de tratamiento en el que las moléculas clave que se relacionan estrechamente con el crecimiento del tumor matan selectivamente las células tumorales a través de medios químicos o biológicos. La terapia dirigida tiene muchas características, tales como alta especificidad, alta selectividad y efectos secundarios leves. Cuando se utiliza terapia dirigida combinada con quimioterapia tradicional, radioterapia o inmunización tumoral, la eficacia se puede mejorar en gran medida y se puede reducir la recurrencia posoperatoria. La terapia dirigida a tumores se ha desarrollado rápidamente en los últimos años y se convierte en el campo emergente del tratamiento del cáncer y la tendencia de desarrollo futuro.
Las proteínas tirosina quinasas (PTK) son una clase de enzimas proteicas que pueden catalizar la fosforilación de hidroxilo fenólico en el resto de tirosina de una variedad de proteínas importantes, activando así la actividad biológica de las proteínas funcionales. Este proceso de reacción juega un papel muy importante en la vía de transducción de señales intracelulares, ya que regula una serie de procesos fisiológicos y químicos tales como el crecimiento, la diferenciación y la muerte celulares. La disfunción de la proteína tirosina quinasa puede causar una serie de enfermedades en el organismo. Hay muchos estudios que muestran que la activación de más de la mitad de los genes y oncogenes del cáncer original está asociada con la proteína tirosina quinasa, y la expresión anormal de la proteína tirosina quinasa puede conducir a trastornos de la regulación de la proliferación celular, lo que conduce a la génesis del tumor. Además, la expresión anormal de la tirosina quinasa también está estrechamente asociada con la invasión y metástasis del tumor, la neovascularización del tumor y la resistencia del tumor a la quimioterapia. La tirosina quinasa se ha convertido en una diana muy importante para el desarrollo de fármacos antitumorales.
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína tirosina quinasa asociada a receptor y una proteína transmembrana de la familia de receptores ErbB.
El EGFR regula la proliferación, supervivencia, adhesión, migración y diferenciación de células, que se hiperactiva o se mantiene en una variedad de células tumorales, tales como células de cáncer de pulmón, células de cáncer de mama, células de cáncer de próstata. La activación anormal de EGFR juega un papel clave en la transformación y el crecimiento de tumores. Se ha demostrado clínicamente que el bloqueo de la activación de EGFR es uno de los métodos de terapia dirigida eficaces para las células tumorales. El EGFR se expresó en 50% de los casos de CPCNP (cáncer de pulmón de células no pequeñas), lo que hace que el EGFR y los miembros de su familia sean un candidato importante para la terapia dirigida. El gefitinib y el erlotinib son la primera generación de inhibidores de moléculas pequeñas de EGFR y se utilizan principalmente como fármacos para tratar el CPCNP avanzado. Los resultados clínicos muestran que gefitinib o erlotinib tienen efecto en aproximadamente 10% de los pacientes caucásicos con CPCNP y aproximadamente 35% de los pacientes asiáticos con CPCNP. El análisis muestra que la tasa de respuesta al inhibidor de tirosina quinasa de EGFR (TKI) en la mayoría de los pacientes con CPCNP con mutaciones de activación de EGFR fue significativamente mayor que en los pacientes con CPCNP con EGFR de tipo salvaje.
Sin embargo, los estudios clínicos han demostrado que muchos pacientes pronto (12-14 meses) se han vuelto resistentes a estos inhibidores de molécula pequeña del EGFR, es decir, han adquirido resistencia a los fármacos. El resto guardián de la mutación T790M es un punto de mutación en el exón 20 de EGFR y es uno de los principales mecanismos que conducen a la resistencia a los fármacos. Recientemente, los estudios sobre una nueva generación de inhibidores de estas mutaciones de EGFR han tenido mucho éxito. Afatinib es un inhibidor doble potente e irreversible de las tirosina quinasas asociadas a EGFR y al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Otros inhibidores similares de múltiples dianas, altamente activos e irreversibles, tales como canertinib y dacomitinib, también se encuentran en ensayos clínicos posteriores. Estos nuevos inhibidores irreversibles de segunda generación tienen un fuerte efecto inhibidor sobre EGFR con mutantes L858R y T790M, y tienen un efecto significativo en pacientes con cáncer resistentes a gefitinib o erlotinib. Sin embargo, estos inhibidores de mutantes de EGFR de segunda generación también tienen un fuerte efecto inhibidor sobre el EGFR de tipo salvaje (WT-EGFR). Los estudios clínicos han demostrado que la inhibición del EGFR de tipo salvaje puede provocar toxicidad farmacológica y efectos secundarios en la mayoría de los pacientes, tales como erupción cutánea o diarrea en el organismo humano.
Para superar la toxicidad y los efectos secundarios de los inhibidores de EGFR de segunda generación, es necesario reducir el efecto inhibidor sobre el EGFR de tipo salvaje (WT-EGFR). Una nueva generación (es decir, la tercera generación) de inhibidores de EGFR debería seguir ejerciendo una fuerte inhibición contra mutantes activados L858R de EGFR, mutantes activados por deleción del Exon19 y mutantes resistentes a T790M, y mostrar un efecto inhibidor relativamente bajo sobre WT-EGFR y otras proteínas tirosina quinasa asociadas a receptores. Tales compuestos se pueden utilizar no solo en el tratamiento de pacientes con cáncer con resistencia a mutantes activados L858R de EGFR y mutantes activados por deleción del Exon19, sino también en el tratamiento de pacientes con cáncer con mutantes resistentes EGFR-T790M resultantes de la resistencia contra inhibidores de EGFR de primera generación tales como gefitinib, erlotinib o icotinib. El inhibidor de EGFR de tercera generación, AZD9291, tiene un efecto clínico beneficioso, pero su principal metabolito, AZ5104, tiene un fuerte efecto inhibidor sobre el EGFR de tipo salvaje (WT-EGFR), que es el incentivo más probable que induce los efectos secundarios más comunes tales como erupción cutánea y diarrea clínicamente comunes.
La presente invención muestra compuestos de pirimidina que tienen una alta actividad inhibidora contra mutantes de EGFR, pero solo efectos inhibidores relativamente bajos sobre EGFR de tipo salvaje. Los compuestos de la presente invención tienen buenas propiedades fisicoquímicas y parámetros de toxicidad de seguridad. Tales compuestos tendrán un mejor efecto en el tratamiento del cáncer con mutantes activados de EGFR y/o mutaciones resistentes de EGFR.
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de pirimidina y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y se puede utilizar para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediadas por algunas formas mutadas de receptores del factor de crecimiento epidérmico (p. ej., mutantes activados L858R, mutantes activados por deleción de Exon19, y mutantes resistentes T790M). Tales compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar para el tratamiento o la prevención de muchos cánceres diferentes. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el compuesto y la composición farmacéutica mencionados para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por EGFR en forma de mutantes activados y/o resistentes.
Por lo tanto, existe una necesidad urgente de un nuevo tipo de compuesto, especialmente un compuesto con un esqueleto novedoso, para resolver problemas tales como la escasa resistencia y la escasa selectividad. En la siguiente lista de documentos, se citan los documentos de patente o no relacionados con patentes (periódicos, revistas, manuales y libros, etc.) más cercanos a las solicitudes de patente:
1. New England Journal of medicine, 2008, vol. 358, pág. 1160-1174;
2. Chemical and Biophysical Research Communications, 2004, vol. 319, pág.1-11;
3. Science, 2004, vol. 304, pág.1497-1500;
4. New England Journal of medicine, 2004, vol. 350, pág. 2129-2139;
5. Molecular Cancer Therapeutics, 2014, vol. 13, pág.1468-1479;
6. Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, pág. 8249-8267;
7. Documento WO2013014448A1, correspondiente a CN103702990A;
8. Documento WO2013108754A1;
9. Documento CN103374000A;
10. Documento CN103804303A;
11. Documento WO2013184766A1; y
12. Documento WO2009051822A1.
Cabe señalar que los documentos de patente y no relacionados con patentes mencionados anteriormente son solo documentos representativos y no son una lista completa de toda la bibliografía relevante.
Ward et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, pág.7025-7048 describen un "Structure- and Reactivity-Based Development of Covalent Inhibitors of the Activating and Gatekeeper Mutant Forms of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)".
El EGFR-TKI actual aún no resuelve los problemas clínicos provocados por la farmacorresistencia, y la mayoría de los fármacos existentes son inhibidores de EGFR reversibles o irreversibles con una base de quinazolina o quinolinamina como núcleo básico, y todavía ocasionan inevitablemente los efectos secundarios de escasa selectividad para las células con EGFR de tipo salvaje. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de un nuevo tipo de compuestos, especialmente compuestos con esqueletos novedosos, con el fin de resolver problemas tales como la baja resistencia a los fármacos y selectividad.
Compendio de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de pirimidina representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000004_0001
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos pueden inhibir las variantes de las proteínas quinasas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y, por lo tanto, pueden inhibir el crecimiento de una variedad de células tumorales de manera eficaz. Los compuestos se pueden utilizar para preparar fármacos antitumorales, utilizados para el tratamiento o prevención de varios cánceres diferentes. Los compuestos pueden superar la resistencia a los fármacos inducida por Gefitinib, erlotinib, etc. existentes. Más concretamente, los compuestos se pueden utilizar para preparar fármacos para tratar o prevenir enfermedades, alteraciones, trastornos o afecciones mediados por variantes de EGFR (tales como mutantes activados L858R, mutantes activados por deleción del Exon19 y/o mutantes resistentes T790M).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de pirimidina anterior y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona dicho compuesto de pirimidina y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la composición farmacéutica anterior para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades, alteraciones, trastornos o afecciones mediadas por una variante de EGFR, particularmente uno o más cánceres.
El compuesto o composición farmacéutica para el uso de la presente invención se puede utilizar en un tratamiento combinado del cáncer, es decir, un método para tratar el cáncer utilizando uno o más de los compuestos de pirimidina anteriores y sus sales farmacéuticamente aceptables, o la composición farmacéutica según la presente invención combinados con cirugía, radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia tumoral convencionales.
La composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticos. La composición farmacéutica es un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades, alteraciones, trastornos o afecciones mediados por el EGFR en forma de mutante activado o mutante resistente, en particular, para el tratamiento o prevención de uno o más cánceres.
Los medicamentos mencionados anteriormente, según el objetivo del tratamiento, pueden estar en una variedad de formas farmacéuticas, que generalmente incluyen: comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, suspensiones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos, supositorios, aerosoles, inyectables, etc.
El uso para tratar o prevenir un trastorno o enfermedad mediados por EGFR en forma de mutante activado o mutante resistente incluye que el trastorno o enfermedad sea cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal (p. ej., adenocarcinoma de colon), cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no Hodgkin, cáncer gástrico, cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas), carcinoma hepatocelular, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio, carcinoma renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (LMA), mieloma múltiple o mesotelioma.
En la presente invención, el EGFR en forma de mutante activado o mutante resistente puede ser, por ejemplo, un mutante activado L858R, un mutante activado por deleción del Exon19 y/o un mutante resistente T790M. Por tanto, la enfermedad, alteración, trastorno o afección mediados por EGFR en forma de mutante activado o mutante resistente puede ser, por ejemplo, una enfermedad, alteración, trastorno o afección mediados por mutante activado L858R, mutante activado por deleción del Exon19 y/o mutante resistente T790M.
Los compuestos de acuerdo con la invención, o la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, se pueden utilizar particularmente para tratar o prevenir una enfermedad, alteración, trastorno o afección mediados por eGfr en forma de mutante activado o mutante resistente, tal como una enfermedad, alteración, trastorno o afección mediados por mutante activado L858R, mutante activado por deleción del Exon19 y/o mutante resistente T790M, y se puede utilizar, por ejemplo, para tratar a un paciente con cáncer que ha sido resistente a gefitinib, erlotinib o icotinib.
También es posible una terapia combinada para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica según la invención, combinada con terapia quirúrgica, radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia antitumoral convencionales.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar en paralelo, al mismo tiempo, secuencialmente o por separado con la quimioterapia o inmunoterapia antitumoral. La quimioterapia o inmunoterapia incluyen uno o más de los siguientes tipos de agentes antitumorales: agente alquilante (p. ej., carboplatino, oxaliplatino, cisplatino, ciclofosfamida, nitrosourea, mostaza nitrogenada, melfalán), antimetabolito (p. ej., gemcitabina) y agente anti-ácido fólico (p. ej., 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citarabina, hidroxiurea), inhibidor de la topoisomerasa (p. ej., etopósido, topotecán, camptotecina), agente antimitótico (p. ej., vincristina, vinblastina, vinorelbina, paclitaxel, taxótero), antibiótico anti-tumoral (p. ej., doxorrubicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, mitomicina C, actinomicina), fármaco antiestrógeno (p. ej., tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno), fármaco antiandrógeno (p. ej., bicalutamida, flutamida, nilutamida), antagonista de LHRH o agonista de LHRH (p. ej., goserelina, leuprolida y buserelina), inhibidor de la aromatasa (p. ej., anastrozol, letrozol), inhibidor de la enzima de escisión CYP17 (tal como abiraterona), anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin], anticuerpo anti-EGFR cetuximab [Erbitux]; inhibidor de tirosina quinasa, serina/treonina quinasas (p. ej., imatinib, nilotinib, sorafenib, trametinib, crizotinib); inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (p. ej., inhibidor de CDK4, palbociclib), anticuerpo anti-factor de crecimiento endotelial vascular humano bevacizumab (Avastin) e inhibidor de tirosina quinasa del receptor de VEGF (apatinib); inmunoterapia antitumoral, tal como anticuerpo anti-PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), anticuerpo anti-PD-Ll, anticuerpo anti-LAG-3, anticuerpo anti-CTLA-4, anticuerpo anti-4-1BB, anticuerpo anti-GITR, Anticuerpo anti-ICOS, interleucina 2.
Efectos ventajosos
Los compuestos de pirimidina de la presente invención muestran una alta actividad inhibidora contra uno o más mutantes activados o mutantes resistentes de EGFR y una inhibición relativamente baja contra un EGFR de tipo salvaje. Los compuestos de la presente invención tienen buenas propiedades fisicoquímicas y parámetros de seguridad/toxicidad. Tales compuestos tienen un mejor efecto clínico en el tratamiento de enfermedades (incluido el cáncer) mediadas por mutantes activados y/o mutantes resistentes a fármacos de EGFR. En comparación con AZD9291, tales compuestos no tienen o tienen solo un nivel relativamente bajo de AZ5104 (un metabolito desmetilado de AZD-9291) en experimentos con animales in vivo.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención, pero estos ejemplos no limitan el alcance de la invención.
Ejemplo 101 (no reivindicado)
1. Síntesis de intermedio 101-1
Figure imgf000005_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió el intermedio 048-2 (1,5 g, 6,53 mmoles) como materia prima en 20 mL de DMF anhidra en un matraz de tres bocas de 100 mL a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0°C y a esto se le añadió hidruro de sodio (393 mg, 9,82 mmoles) en lotes. A continuación, se llevó a cabo la reacción a 0°C durante 0,5 h, se añadió cloruro de etilsulfonilo (1,08 g, 8,41 mmoles) al sistema de reacción a 0°C, y a continuación, se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Después de detectar que se había completado la reacción, la mezcla de reacción se vertió en 10 mL de agua helada para sofocar la reacción. La mezcla resultante se extrajo dos veces con 100 mL de acetato de etilo (EA). Las fases orgánicas se recogieron y lavaron dos veces con 100 mL de salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron hasta sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo (PE):acetato de etilo (EA) = 10:1). El producto se recogió y se concentró para proporcionar 2,0 g del intermedio 101-1 (95%) en forma de un sólido de color rojo. LCMS: 322.
2. Síntesis de intermedio 101-2
Figure imgf000006_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron secuencialmente 20 mL de alcohol isopropílico, el intermedio 101­ 1 (2,0 g, 6.22 mmoles), el intermedio 001-1 (1,15 g, 6,18 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (1,39 g, 8,07 mmoles) a un matraz de una sola boca de 100 mL a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se calentó a 105°C y se llevó a cabo durante 2 h. Después de detectar que se había completado la reacción, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó añadiendo 100 mL de agua helada. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se recogió y se secó para proporcionar 2,1 g del intermedio. 101-2 en forma de un sólido de color rojo. LCMS: 472.
3. Síntesis de intermedio 101-3
Figure imgf000006_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió el intermedio 101-2 (2,1 g, 4,45 mmoles) como materia prima en 20 mL de NMP a temperatura ambiente en un matraz de una sola boca de 100 mL, seguido de la adición secuencial de N,N,N'-trimetiletilendiamina (682 mg, 6,67 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (1,85 g, 13,4 mmoles) al sistema de reacción. A continuación, el sistema de reacción se calentó a 30°C y a continuación se llevó a cabo durante 24 h. Después de detectar que se había completado la reacción, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 200 mL de agua helada para sofocar la reacción. Se precipitó un sólido y la mezcla de reacción se filtró con succión. El sólido se recogió y se secó para proporcionar 2 g del intermedio 101-3 en forma de un sólido de color rojo. LCMS: 554.
4. Síntesis de intermedio 101-4
Figure imgf000006_0003
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron secuencialmente 30 mL de etanol, 10 mL de agua, el intermedio 101­ 3 (2,0 g, 3,36 mmoles) como materia prima, polvo de hierro (1,21 g, 21,61 mmoles) y cloruro de amonio (134 mL, 2,51 mmoles) a un matraz de una sola boca de 100 mL a temperatura ambiente, calentando a 85°C y llevando a cabo la reacción a continuación durante 3 h. Después de detectar que se había completado la reacción, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró por succión y el producto filtrado se recogió y se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna: gel de sílice C18; fase móvil: acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0,05%); acetonitrilo al 35% a acetonitrilo al 50%; 15 min; 70 mL/min; longitud de onda de detección: 254 nm). Se recogió el producto y la mezcla combinada se ajustó con una solución saturada de bicarbonato de sodio a pH = 8, se extrajo tres veces con 200 mL de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se recogieron, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron hasta sequedad para proporcionar 1,3 g del intermedio 101-4 (69%) en forma de un sólido de color verde. LCMS: 524.
5. Síntesis de compuesto 101
Figure imgf000007_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió el intermedio 101-4 (400 mg, 0,76 mmoles) como materia prima en 10 mL de cloroformo a temperatura ambiente en un matraz de una sola boca de 50 mL y se añadió anhídrido acrílico (125 mg, 0,99 mmoles) al sistema de reacción. A continuación, se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Después de detectar que se había completado la reacción, el sistema de reacción se sofocó con 2 mL de agua helada y se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de alta presión (columna: Waters X-bridge C18, 19 * 150 mm; la fase móvil: agua (amoniaco al 0,05%)/acetonitrilo, acetonitrilo al 40% a acetonitrilo al 85%, 9 min, 15 mL/min; longitud de onda de detección: 254 nm). El producto se recogió y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto 101.
Figure imgf000007_0002
El compuesto 101 se disolvió en 2 mL de acetonitrilo, se añadió ácido metanosulfónico (2,0 eq) y la mezcla de reacción se liofilizó para proporcionar 73,8 mg de metanosulfonato del compuesto 101 (13%) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (molécula parental) C29H35SN7O4 : (ES, m/z): 578 [M H]+ . RMN H1 (metanosulfonato): (300 MHz, DMSO-D6 , ppm): 59,56 (s, 1 H), 9,25 (s ancho, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,48-8,41 (m, 2 H), 8,31 (s, 1 H), 7,91 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,59 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 7,47-7,42 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 6,71-6,61 (m, 1 H), 6,326-6,26 (m, 1 H), 5,81-5,77 (m, 1 H), 3,85-3,81 (s, 3 H), 3,78-3,73 (s, 2 H), 3,32 (m, 4 H), 2,83-2,82 (s, 6 H), 2,65 (s, 3 H), 2,27-2,50 (s, 6 H), 1,08­ 1,23 (m, 3 H).
Ejemplo 104
1. Síntesis de intermedio 048-2
Figure imgf000007_0003
El intermedio 048-1 (3,0 g, 25,6 mmoles) como materia prima se disolvió en 50 mL de 1,2-dicloroetano (DCE) en 100 mL de un matraz de tres bocas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (8,5 mL, 25,6 mmoles) al sistema de reacción. Una vez completada la reacción, la reacción se mantuvo a una temperatura constante durante 30 min y se añadió el intermedio 001-5 (5,4 g, 36,3 mmoles) al sistema de reacción a 0°C. La reacción se llevó a cabo durante la noche a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se sofocó añadiendo 100 mL de agua helada. La mezcla se extrajo tres veces con 100 mL de dicloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 100 mL de salmuera saturada tres veces, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA/PE = 1:10 - 1: 5) para proporcionar 2,0 g del intermedio 048-2 (34%) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: 229,0.
2. Síntesis de intermedio 104-2
Figure imgf000008_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió el intermedio 048-2 (3,0 g, 13 mmoles) como materia prima en 30 mi­ de W,W-dimetilformamida en un matraz de tres bocas de 100 mL a temperatura ambiente. El sistema de reacción se enfrió a 0°C y a esto se le añadió hidruro de sodio (785 mg, 18,5 mmoles) en lotes. A continuación, se llevó a cabo la reacción a 0°C durante 0,5 h, se añadió triflato de trifluoroetilo 104-1 (3,65 g, 15 mmoles) al sistema de reacción, llevando a cabo la reacción a continuación a temperatura ambiente durante 2 h. Después de detectar que se había completado la reacción, la mezcla de reacción se vertió en 200 mL de agua helada para sofocar la reacción. Precipitó un sólido de color rojo y la mezcla resultante se filtró y el sólido se recogió y se secó hasta sequedad, para proporcionar 4,2 g del intermedio l04-2 en forma de un sólido de color rojo. LCMS: 312,0.
3. Síntesis de compuesto 104
Figure imgf000008_0002
Las etapas de reacción y las condiciones para la síntesis del compuesto 104 y su metanosulfonato fueron las mismas que las de la segunda a quinta etapas del ejemplo 101, excepto que el intermedio 101-1 en el ejemplo 101 se reemplazó por el intermedio 104-2. Lc MS (molécula parental) C29H32F3N7O2 : (ES, m/z): 568 [M H]+ . RMN H1 (metanosulfonato): (300 MHz, DMSO-D6 , ppm): 59,51 (s, 1 H), 9,35-9,27 (s ancho, 2 H), 8,76 (s, 1 H), 8,45-8,30 (m, 3 H), 7,78 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 7,36-7,31 (m, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,76-6,67 (m, 1 H), 6,29 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 5,80 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 5,42-5,33 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,50-3,33 (m, 4 H), 2,83 (s, 6 H), 2,68 (s, 3 H) , 2,50 (s, 6 H).
Ejemplo experimental 1
Experimento de inhibición del crecimiento celular
Los compuestos que estaban dirigidos preferentemente a EGFR dirigidos a determinadas mutaciones y relativamente débiles en EGFR de tipo salvaje se identificaron determinando el crecimiento de las células. La línea celular NCI-H1975 es una célula de cáncer de pulmón de células no pequeñas humano que contiene mutaciones de EGFR T790M y L858R, y la célula se cultiva en medio RPMI-1640 (GIBCO) que contiene suero bovino fetal (FBS) al 10%. La línea celular LoVo es una célula de adenocarcinoma de colon humano con EGFR de tipo salvaje y se cultiva en medio F-12K (GIBCO) que contiene FBS al 10%. La línea celular NCI-H2073 es una célula de cáncer de pulmón de células no pequeñas humano con EGFR de tipo salvaje y se cultiva en medio ACL-4 que contiene FBS al 10%. La tasa de crecimiento de las células NCI-H1975, LoVo y NCI-H2073 se detectó mediante el ensayo de actividad de luminiscencia Cell Titer-Glo (Promega Núm. G7572).
Brevemente, se utilizó tripsina para digerir células en la fase de crecimiento logarítmico. Se sembraron placas de 96 pocillos con 50.000 células LoVo o NCI-H2073, 2500-3000 células NCI-H1975 por pocillo y se proporcionaron pocillos de control en blanco que contenían solo solución nutritiva sin células inoculadas, y las placas se incubaron en una incubadora humidificada con 5% de CO2 a 37°C. Después de 24 horas, la solución de DMSO de los diferentes compuestos se diluyó con un medio de cultivo celular a razón de 3,16 veces por vez a ocho concentraciones diferentes de niveles altos a bajos. La concentración del fármaco de prueba en las células NCI-H1975 fue de 0,03 nM a 100 nM, y la de las células LoVo y NCI-H2073 fue de 3 nM a 10 pM. A continuación, se añadió el medio de cultivo celular que contenía los diferentes compuestos a una placa de células de 96 pocillos en la que se proporcionó un pocillo de control celular que comprendía medio de cultivo celular que solo contenía DMSO. Después de un tratamiento con fármaco durante 72 horas, las placas de células se retiraron de la incubadora y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadió reactivo Cell Titer-Glo a los pocillos y se agitó la placa de células de 96 pocillos a temperatura ambiente durante 10 minutos para inducir la lisis celular. La placa de células de 96 pocillos se colocó en la mesa durante 2 minutos para estabilizar la señal de luminiscencia. Finalmente, la placa de células de 96 pocillos se colocó en un lector de microplacas EnVision Multi-labeled (PerkinElmer) y la señal se leyó con un tiempo integral de 0,5 segundos.
Fórmula:
Porcentaje de inhibición del crecimiento celular % = (señal máxima - señal del compuesto)/(señal máxima - señal mínima) * 100%
La señal máxima se obtuvo del pocillo de control celular que se trató con la solución de DMSO que no tenía ningún compuesto;
La señal del compuesto se obtuvo de los pocillos de células tratadas con fármaco a los que se añadió el compuesto;
La señal mínima se obtuvo de un pocillo de control en blanco al que no se le añadieron células y sólo se añadió una solución nutritiva.
La curva de inhibición del crecimiento celular se calculó mediante el soporte lógico GraphPad Prism V5.0 y se calculó la concentración de compuesto requerida para proporcionar una inhibición de 50% basándose en estos datos, es decir, CI50 de los compuestos.
Los resultados se enumeran en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Resultados de la actividad del compuesto
Figure imgf000009_0002
Ejemplo experimental 2
Comparación de la concentración del metabolito AZ5104 en el plasma corporal de ratas de los compuestos de pirimidina según la presente invención y AZD9291
Brevemente, se administraron por vía intragástrica AZD9291 o el compuesto 104.(MsOH)2 del Ejemplo 104 a ratas macho adultas de 200-220 g a una cantidad de 10 mg/kg. Cada grupo de administración tenía de dos a tres ratas. Después de la administración, se extrajeron 150 pl de sangre de la vena de la cola de la rata en diferentes momentos (0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas), se introdujeron en un tubo con K2EDTA y se colocaron inmediatamente sobre hielo. A continuación, la muestra de sangre se centrifugó en centrífuga a 4 grados a una velocidad de 2000 g durante 15 minutos. El plasma se separó y se colocó en un tubo pequeño y se almacenó en un refrigerador a -80°C. La concentración de fármaco parental y de metabolito en la muestra de plasma se analizó mediante LC/MS.
Los resultados se enumeran en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Comparación de la concentración del fármaco parental y el metabolito AZ5104 en una muestra de plasma del cuerpo de ratas
Figure imgf000009_0001

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de pirimidina representado por:
Figure imgf000010_0001
2. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, y uno o más excipientes farmacéuticos.
3. El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad mediados por EGFR en forma de mutante activado o resistente, en donde el trastorno o enfermedad mediados por EGFR en forma de un mutante activado o resistente son cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no Hodgkin, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple o mesotelioma.
4. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en donde la enfermedad o trastorno son cáncer de pulmón de células no pequeñas.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad mediados por EGFR en forma de mutante activado o resistente, en donde el trastorno o enfermedad mediados por EGFR en forma de mutante activado o resistente son cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no Hodgkin, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple o mesotelioma.
6. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5, en donde la enfermedad o trastorno son cáncer de pulmón de células no pequeñas.
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