CN107935995A - 一种新型2‑苯胺基嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种新型2‑苯胺基嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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Abstract

本发明公开了一种新型2‑苯胺基嘧啶衍生物，其侧链含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基官能团，是采用上述官能团取代奥西替尼中NCH3和N(CH3)2基团。本发明在侧链中引入了亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基，对于提高药物的溶解度、生物利用度和抗肿瘤活性均有良好的活性。

Description

一种新型2-苯胺基嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的 应用
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种新型2-苯胺基嘧啶衍生物及其在制备 抗肿瘤药物中的应用，其侧链含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基官能 团。
背景技术
恶性肿瘤，俗称癌症，是一种严重威胁人类健康和生命的重大疾病，已成 为全球首要的“生命杀手”。中国癌症注册中心(National Central Cancer Registry of China,NCCRC)报告，2015年新增癌症病例4300,000人，其中 死亡人数2800,000人。据世界卫生组织专家在日内瓦相关会议上预测，2020 年，全世界每年因癌症而死亡的人数可能会增加一倍，未来10年中大约会有 8400万人死于癌症。到2020年，中国也将有550万新发癌症病例，其中高达 400万人将会死于癌症。在所有高发癌症中，肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤， 肺癌和乳腺癌分别居于男、女性恶性肿瘤发病的首位。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTKs)通过控制细胞的信号传 导通路调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。受体型酪氨酸激 酶具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用的特定磷酸化酪氨酸 残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如肺癌、乳腺 癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤)已发现所述激酶的异常表达，蛋白酪氨酸激酶已 成为抗肿瘤药物研究开发的重要靶点之一。
表皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸 激酶就是受体酪氨酸激酶中的一类。EGFR广泛分布于除血管组织之外的上皮 细胞膜中。正常细胞中，EGFR酪氨酸激酶受其配体调节，发挥着调控正常细 胞的生长、增殖等功能。当该通路的调控基因出现突变或者扩增时，可使得其 介导的下游通路异常激活，从而诱发多种癌症。
以吉非替尼为代表的第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对 EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者具有较好的疗效。然而，通常在1～2 年的治疗后，患者会出现不同程度的获得性耐药。
阿法替尼是一种与EGFR的HER2受体不可逆结合以抑制EGFR-TK激活 的第二代EGFR-TKI药物，对包括T790M阳性突变的EGFR敏感突变的细胞 系表现出了良好的活性，但是阿法替尼选择性较差，同时会导致严重的剂量相 关性毒性。
奥西替尼(Osimertinib，AZD9291，结构式A)是美国食品药品监督管理 局(FDA)2015年11月加速批准的用于治疗晚期非小细胞肺癌的抗肿瘤药物， 属于第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂。奥西替尼的主要特点是对T790M突变 有较好的作用，对EGFR的野生型作用较小。临床研究中有近半数对第一代 EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性的患者，使用奥西替尼后肿瘤局部缩小， 显示出优异的抗肿瘤效果。尽管奥西替尼对EGFR-T790M突变患者的疗效令人 鼓舞，但是肿瘤细胞具有极强的筛选能力，仍然有可能使肿瘤细胞在对第三代EGFR-TKI适应后，产生耐药性。因此，寻找抗肿瘤活性或其它如安全性更好的 类似候选药物的研究很快开展起来。例如，PCT专利WO2016070816和 WO2016094821分别报道了奥西替尼取代氨基侧链中NCH3基团被氧原子取代 化合物(结构式B)的合成与活性研究，WO2016094821还报道了NCH3基团 被硫原子取代的情况(结构式C)。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种新型2-苯胺基嘧 啶衍生物，侧链含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基官能团，是采用上 述官能团取代奥西替尼中NCH3和N(CH3)2基团。
本发明的另一目的在于提供上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药 物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其侧链含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素 或甲硫基官能团，其结构式为式I或式II所示：
其中，R是氢原子、或氮原子上有链状或环状烷基取代的氨基；所述氮原 子上有链状或环状烷基取代的氨基优选-CH2N(CH3)2或-CH2N(CH2CH3)2；Z是 甲基或烷氧基；所述烷氧基优选OCH3或OCD3；
X和Y为彼此独立的亚砜结构SO或SOR1、砜结构SO2或SO2R1、连有 烷基的氮原子、羟基、卤素或甲硫基；所述R1和烷基均为甲基或四个碳以下的 烷基，优选甲基。
进一步，当X是亚砜结构SO或砜结构SO2时，Y优选为连有烷基的氮原 子、羟基、卤素或甲硫基；当Y是亚砜结构SO或砜结构SO2时，X优选为连 有烷基的氮原子。
更进一步，当X或Y是连有烷基的氮原子时，其烷基上的氢可以是它的同 位素，优选氘代甲基CD3。
再进一步，当X或Y是亚砜结构SO时，由于SO的两端连有不同的基团， 可产生光学异构体，包括手性异构体、R构型及S构型的衍生物。
上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物的制备方法，包括下述步骤：
(1)商品化的中间体11和12在路易斯酸催化剂三氯化铝作用下偶联得 中间体13；
(2)在质子酸催化剂HCl催化下，中间体13与商品化原料2-甲氧基-4- 氟-5-硝基苯胺反应得中间体14；
(3)化合物N-甲基乙醇胺在DIPEA存在下，取代中间体14中的氟原子 生成化合物15；
(4)化合物15与氯化亚砜反应生成氯代烃中间体16；
(5)氯代烃中间体16与甲硫醇钠反应得到硫醚17；
(6)在间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)作用下，硫醚17被氧化为亚砜18；
(7)在还原剂作用下，亚砜18中的硝基被还原为氨基，得到中间体19；
(8)中间体19与丙烯酰氯反应，得到新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其侧链 含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基官能团。
上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物的合成路线，以结构式1的衍生物为例，如 下所示：
所述新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其对肿瘤细胞、特别是对EGFR基因 T7900M突变的非小细胞肺癌细胞有优异的抑制增殖效果，抑制活性达到纳摩 尔级，显著优于WO2016070816和WO2016094821报道的NCH3基团被氧原 子或硫原子取代的衍生物。优选侧链为亚砜结构SO或砜结构SO2官能团的2- 苯胺基嘧啶衍生物。
本发明还提供上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物的药学上可接受的盐，即新型 2-苯胺基嘧啶衍生物和药学上可接受的阴离子形成相应的盐类，采用公知的成盐 方法制备得到。
上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，是以这类化合 物为活性成分，有效地***。
上述新型2-苯胺基嘧啶衍生物以药用的溶剂化物的形式使用，所述溶剂化 物优选水合物。
本发明还提供一种用于***的药物组合物，其中含有治疗有效量的上 述新型2-苯胺基嘧啶衍生物和药学上可接受的辅助剂。所述药物组合物可以制 成注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂的形式使用；其给药途径可为 口服、经皮、静脉或肌肉注射。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明在侧链中引入了亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基，对 于提高药物的溶解度、生物利用度和抗肿瘤活性均有良好的作用。
(2)本发明通过细胞水平上的抗肿瘤活性实验(T790M突变的非小细胞 肺癌H1975肿瘤细胞)证明，本发明的化合物与对照化合物(WO2016094821) 相比，抗肿瘤活性有较大幅度的提高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
实施例1：目标产物1(结构式1)的合成。
中间体13-16的合成参照文献(J.Med.Chem.2014,57,8249-8267)中 的方法进行。
中间体17的制备：将中间体16(1.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF) (10mL)中，依次滴加入甲硫醇钠(1.5mmol)及三乙胺(1.5mmol)，50℃ 反应；TLC监测反应完毕后，将反应体系倒入冰水中，产生大量沉淀。滤出所 得沉淀，水洗涤三次，真空干燥，得到中间体17。产率：65％。
中间体18的制备：将中间体17(1.0mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，反 应体系降至0℃，分批加入m-CPBA(1.0mmol)；TLC监测反应完毕后，加 入饱和碳酸氢钠溶液萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去 溶剂得粗产物，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇为10：1)，得到中间体18。产 率：67％。
中间体19的制备：室温下将连二亚硫酸钠(简称保险粉)(5.0mmol)加 入到中间体18(1.0mmol)的丙酮(10mL)及水(6mL)混合溶液中，升温 至50℃反应。TLC监测反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，乙酸 乙酯萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶 剂得粗产物，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇，10：1)，得到中间体19。产率： 64％。
目标产物1的制备：将中间体19(1mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，反应 体系降温至0℃，依次滴加入三乙胺(2mmol)，丙烯酰氯(1.1mmol)。TLC 监测反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥，减压除去溶剂得粗产物，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇为10：1)， 得到目标产物1。产率：84％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.88(s,1H), 9.05(d,J＝14.9Hz,2H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.11–8.01(m,1H),7.73(s,1H),7.40(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),7.22(d,J＝5.3Hz,1H),6.79(s,2H),6.75 –6.40(m,3H),5.75(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.90(s,3H),3.50 (ddd,J＝13.7,9.4,4.6Hz,1H),3.33(dt,J＝13.4,5.1Hz,1H),2.79(dt,J＝ 13.3,4.9Hz,1H),2.72(s,3H),2.57(s,3H).MS：[M+H]+＝519.2.
实施例2：目标产物2(结构式2)的合成
中间体20的制备方法同中间体19，产率：63％。
目标产物2的制备同目标产物1。产率：72％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ9.79(s,1H),9.28(s,1H),9.00(s,1H),8.36(d,J＝5.3Hz, 1H),8.12–7.97(m,1H),7.68(s,1H),7.43–7.34(m,1H),7.23–7.15(m,1H), 6.72(s,1H),6.47–6.36(m,2H),5.72–5.60(m,1H),3.95(s,3H),3.86(s, 3H),3.65(t,J＝5.0Hz,2H),2.93(t,J＝5.0Hz,2H),2.69(s,3H).MS： [M+H]+＝473.2.
实施例3：目标产物3(结构式3)的合成。
中间体21的制备方法同中间体19，产率：65％。
目标产物3的制备方法同目标产物1。产率：82％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ9.89(d,J＝3.4Hz,1H),9.10(d,J＝22.6Hz,2H),8.38(s,1H), 8.06(t,J＝5.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝4.6 Hz,1H),6.76(d,J＝3.5Hz,1H),6.52–6.31(m,2H),5.74(d,J＝9.6Hz,1H), 3.99(d,J＝3.5Hz,3H),3.89(d,J＝3.3Hz,3H),3.58(q,J＝4.9Hz,2H),3.18 (q,J＝5.0Hz,2H),2.71(d,J＝3.5Hz,3H).MS：[M+H]+＝491.2.
实施例4：目标产物4(结构式4)的合成。
中间体22的制备方法同中间体19。产率：64％。
目标产物4的制备方法同目标产物1。产率：80％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ9.89(s,1H),9.31(s,1H),9.08(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz, 1H),8.06(dd,J＝6.4,2.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.46–7.35(m,1H),7.21(d,J ＝5.3Hz,1H),6.77(s,1H),6.54–6.42(m,2H),5.73(dd,J＝8.4,3.4Hz,1H), 3.99(s,3H),3.89(s,3H),3.03(t,J＝6.2Hz,2H),2.67(s,3H),2.62(t,J＝6.2 Hz,2H),2.09(s,3H).MS：[M+H]+＝503.2.
实施例5：目标产物5(结构式5)的合成。
中间体23的制备方法同中间体15，产率：81％；中间体24的制备方法同 中间体18，产率：62％。中间体25的制备方法同中间体19，产率：67％。
目标产物5的制备方法同目标产物1。产率：86％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ9.80(s,1H),8.95(s,1H),8.48(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz, 1H),8.08(d,J＝7.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝ 5.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.47–6.27(m,2H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),3.98 (s,3H),3.90(s,3H),3.69(t,J＝12.3Hz,2H),3.09(d,J＝12.6Hz,2H),2.96 (dd,J＝11.9,5.9Hz,4H).MS：[M+H]+＝517.2.
实施例6：目标产物6(结构式6)的合成。
中间体23的制备方法同中间体15，产率：81％。
中间体26的制备：将中间体23(1mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，反应 体系降温至0℃，缓慢加入m-CPBA(2mmol)。TLC监测反应完毕后，加入 饱和碳酸氢钠溶液萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶 剂得粗产物，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇，10：1)，得到中间体26。产率： 67％。
中间体27的制备方法同中间体19，产率：61％。
目标产物6的制备方法同目标产物1，产率：84％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ9.99(s,1H),8.91(s,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.12–7.97 (m,1H),7.80(s,1H),7.42–7.34(m,1H),7.25(t,J＝4.2Hz,2H),6.95(s,1H), 6.42–6.28(m,2H),5.73(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),4.57(t,J＝12.1Hz,2H), 3.97–3.83(m,8H),3.67(d,J＝12.0Hz,2H),2.96(d,J＝14.1Hz,2H).MS： [M+H]+＝533.1.
实施例7：目标产物7(结构式7)的合成。
中间体28的制备方法同中间体19，产率：64％。
目标产物7的制备方法同目标产物1。产率：83％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ9.81(s,1H),9.00(s,1H),8.65(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz, 1H),8.11–8.01(m,1H),7.71(s,1H),7.46–7.36(m,1H),7.21(d,J＝5.3Hz, 1H),6.75(s,1H),6.46–6.29(m,2H),5.78(dd,J＝9.8,1.8Hz,1H),3.99(s, 3H),3.90(s,3H),3.20–3.02(m,4H),2.85(s,4H).MS：[M+H]+＝501.2.
实施例8：目标产物8(结构式8)的合成。
中间体29的制备：室温下将中间体14(1mmol)溶于DMF(10mL)中， 依次加入氢化钠(2mmol)，2-甲氨基乙硫醇(1.2mmol)，升至60℃反应。 TLC监测反应完毕后，将反应体系倒入冰水中，析出大量沉淀。滤出所得沉淀， 水洗涤三次，真空干燥，得到中间体29。产率：78％。
中间体30的制备：将中间体29(1mmol)溶于AcOH(10mL)，缓慢 滴加H2O2(3mmol)，室温反应。TLC监测反应完毕后，加入水，二氯甲烷萃 取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得粗产物，柱层析 分离(二氯甲烷：甲醇，10：1)，得到中间体30。产率：67％。
中间体31的制备：制备方法同中间体19，产率：84％。
目标产物8的制备：制备方法同目标产物1，产率：84％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.43(s,1H),9.74(s,1H),8.85(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz, 1H),8.15–8.02(m,1H),7.95(s,1H),7.47–7.32(m,2H),7.09(s,1H),6.45 (dd,J＝17.1,1.4Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),5.78(dd,J＝10.2, 1.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.95(d,J＝7.1Hz,3H),3.51(ddd,J＝13.0,9.1,5.7 Hz,1H),3.00(dt,J＝13.0,5.2Hz,1H),2.57(dt,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.44 (ddd,J＝13.4,9.2,5.7Hz,1H),2.30(s,6H).MS：[M+H]+＝519.2.
对照例1：根据专利WO2016094821合成对比物1(结构式9)
中间体32的制备：制备方法同中间体19，产率：64％。
目标产物9的制备：制备方法同目标产物1。产率：84％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.22(s,1H),9.77(s,1H),8.99(s,1H),8.41(d,J＝4.6Hz, 1H),8.15–8.01(m,1H),7.86(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝3.7 Hz,1H),7.09(d,J＝3.1Hz,1H),6.51–6.28(m,2H),5.76(d,J＝10.1Hz,1H), 4.00(d,J＝2.9Hz,3H),3.97–3.88(m,3H),2.85(dt,J＝7.9,4.7Hz,2H), 2.32(q,J＝5.3,4.9Hz,2H),2.27–2.15(m,6H).MS：[M+H]+＝503.2.
测试例：新型2-苯胺基嘧啶衍生物的抗肿瘤活性：
对于本发明新型2-苯胺基嘧啶衍生物的抗肿瘤细胞活性进行测试，我们选 择非小细胞肺癌细胞H1975和细胞Pc9进行了MTT法抗肿瘤细胞增殖活性的 评估。具体操作步骤如下：将肿瘤细胞按一定的细胞量接种在96孔培养板内， 细胞密度为5*103-10*103个/孔，，在37℃，二氧化碳浓度为5％的培养箱中 过夜后，加入待测化合物样品。培养72小时后，加入MTT继续4小时，加入 DMSO溶解，震摇，然后在酶标仪(570nm)下进行检测。上述化合物对非小 细胞肺癌细胞H1975和细胞Pc9的半数抑制浓度IC50值如表1所示。
上述抗肿瘤细胞活性实验显示，与现有技术奥西替尼(Osimertinib， AZD9291)、专利WO2016094821合成对比物1(结构式9)相比，本发明设 计的结构式1-8的新型2-苯胺基嘧啶衍生物具有良好的抑制EGFR基因 T7900M突变的非小细胞肺癌细胞增殖效果。其中，结构式8的化合物的抗 T7900M突变的活性不但显著优于专利文献WO2016094821中硫醚类型的奥西 替尼衍生物(结构式9)，对于T7900M双突变的T7900M突变的H1975，也 显示出比阳性药物奥西替尼略优的效果，具有进一步成药性研究的前景。

Claims (9)

1.一种新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其特征在于：其侧链含有亚砜SO、砜SO2、羟基、卤素或甲硫基官能团，其结构式为式I或式II所示：
其中，R是氢原子、或氮原子上有链状或环状烷基取代的氨基；Z是甲基或烷氧基；
X和Y为彼此独立的亚砜结构SO或SOR1、砜结构SO2或SO2R1、连有烷基的氮原子、羟基、卤素或甲硫基；所述R1和烷基均为甲基或四个碳以下的烷基。
2.根据权利要求1所述的新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其特征在于：当X是亚砜结构SO或砜结构SO2时，Y为连有烷基的氮原子、羟基、卤素或甲硫基；当Y是亚砜结构SO或砜结构SO2时，X为连有烷基的氮原子。
3.根据权利要求1所述的新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其特征在于：当X或Y是连有烷基的氮原子时，所述烷基是氘代甲基CD3。
4.根据权利要求1所述的新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其特征在于：当X或Y是亚砜结构SO时，由于SO的两端连有不同的基团，可产生光学异构体，包括手性异构体、R构型及S构型的衍生物。
5.根据权利要求1所述的新型2-苯胺基嘧啶衍生物，其特征在于：其侧链含有亚砜结构SO或砜结构SO2官能团。
6.一种权利要求1所述的新型2-苯胺基嘧啶衍生物的药学上可接受的盐，其特征在于：新型2-苯胺基嘧啶衍生物和药学上可接受的阴离子形成相应的盐类，采用公知的成盐方法制备得到。
7.一种权利要求1所述的新型2-苯胺基嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：是以新型2-苯胺基嘧啶衍生物为活性成分。
8.根据权利要求7所述的新型2-苯胺基嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：新型2-苯胺基嘧啶衍生物以药用的溶剂化物的形式使用。
9.一种用于***的药物组合物，其特征在于：其中含有治疗有效量的权利要求1所述的新型2-苯胺基嘧啶衍生物和药学上可接受的辅助剂。
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