WO2021180238A1 - 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents
一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2021180238A1 WO2021180238A1 PCT/CN2021/080892 CN2021080892W WO2021180238A1 WO 2021180238 A1 WO2021180238 A1 WO 2021180238A1 CN 2021080892 W CN2021080892 W CN 2021080892W WO 2021180238 A1 WO2021180238 A1 WO 2021180238A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- compound
- alkyl
- formula
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 190
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 67
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims abstract description 57
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims abstract description 33
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- FTJHKZQHQDKPFJ-UHFFFAOYSA-N (carbamoylamino)carbamic acid Chemical compound NC(=O)NNC(O)=O FTJHKZQHQDKPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004992 haloalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006769 halocycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006807 halocycloalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 287
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 147
- 239000000047 product Substances 0.000 description 119
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 66
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 66
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 61
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 59
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 54
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 31
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 29
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical class CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 19
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 18
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 18
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 0 *C(C(*)=C(*)I)=C(*)C(N)=O Chemical compound *C(C(*)=C(*)I)=C(*)C(N)=O 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 14
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 14
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 7
- 102000008016 Eukaryotic Initiation Factor-3 Human genes 0.000 description 7
- 108010089790 Eukaryotic Initiation Factor-3 Proteins 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- AZSRSNUQCUDCGG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxy-5-(prop-2-enoylamino)anilino]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C(C=C)(=O)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=CC=CC=C12)C)C(=O)OC(C)C)OC)N(C)CCN(C)C AZSRSNUQCUDCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 101100317378 Mus musculus Wnt3 gene Proteins 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Natural products O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 5
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229940125959 TAK-788 Drugs 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 102100024061 Integrator complex subunit 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710092857 Integrator complex subunit 1 Proteins 0.000 description 3
- 108050002021 Integrator complex subunit 2 Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 3
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;hydroiodide Chemical compound I.C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYCFGHUTYSLISP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)=C TYCFGHUTYSLISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100446506 Mus musculus Fgf3 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- LLHICPSCVFRWDT-UHFFFAOYSA-N S-(5-acetamido-2-hydroxyphenyl)cysteine Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C(SCC(N)C(O)=O)=C1 LLHICPSCVFRWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- YRJUHXRUVTWBKE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl YRJUHXRUVTWBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCAQIRDTKGRNM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1h-indole Chemical compound C1CC1C1=CC2=CC=CC=C2N1 INCAQIRDTKGRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BZXGGBBSGHVOOY-HSKORCISSA-N CC(C)(C)OC(N/C(/C=C/NC(C=C)=O)=C(/C=C/N1CC(CN(C)C2)C2C1)\OC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N/C(/C=C/NC(C=C)=O)=C(/C=C/N1CC(CN(C)C2)C2C1)\OC)=O BZXGGBBSGHVOOY-HSKORCISSA-N 0.000 description 1
- WJDUCDSPGKNBBW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CC(C2)(CC2N)C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CC(C2)(CC2N)C1)=O WJDUCDSPGKNBBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZBOCDHZTYNIV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(C(C=C1N2CC(CN(C)C3)C3C2)OC)C=C1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(C(C=C1N2CC(CN(C)C3)C3C2)OC)C=C1[N+]([O-])=O)=O ATZBOCDHZTYNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTUXKMBUKOITSF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(CC(C(F)=C1)[N+]([O-])=O)C1OC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(CC(C(F)=C1)[N+]([O-])=O)C1OC)=O DTUXKMBUKOITSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFLUOBUCZPVFJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O)=O JWFLUOBUCZPVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSQGRQSMJWGDV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(Nc(cc(c(N1CC(CN(C)C2)C2C1)c1)N)c1OC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc(cc(c(N1CC(CN(C)C2)C2C1)c1)N)c1OC)=O HMSQGRQSMJWGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXIFWAYXDDZSDO-JPPOCNEBSA-N CC(C)OC(c1cnc(Nc(c(OC)c2)cc(NC(C=C)=O)c2N(C)[C@@H]2[C@@H]3[C@H]2CN(C)C3)nc1-c1c[n](C)c2ccccc12)=O Chemical compound CC(C)OC(c1cnc(Nc(c(OC)c2)cc(NC(C=C)=O)c2N(C)[C@@H]2[C@@H]3[C@H]2CN(C)C3)nc1-c1c[n](C)c2ccccc12)=O CXIFWAYXDDZSDO-JPPOCNEBSA-N 0.000 description 1
- FWLJLQOGSKTSBR-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1nnc(-c2c(-c3c[n](C)c4ccccc34)nc(Nc(cc(c(N(C)CCN(C)C)c3)NC(C=C)=O)c3OC)nc2)[o]1 Chemical compound CC(C)c1nnc(-c2c(-c3c[n](C)c4ccccc34)nc(Nc(cc(c(N(C)CCN(C)C)c3)NC(C=C)=O)c3OC)nc2)[o]1 FWLJLQOGSKTSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESFMFVXPNHTPO-UHFFFAOYSA-N CC1(C=CC=CC11)N(C)C=C1c(nc(Nc(cc(c(F)c1)[N+]([O-])=O)c1OC)nc1)c1-c1nnc(C)[o]1 Chemical compound CC1(C=CC=CC11)N(C)C=C1c(nc(Nc(cc(c(F)c1)[N+]([O-])=O)c1OC)nc1)c1-c1nnc(C)[o]1 CESFMFVXPNHTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLMAIDRZWIJIAA-UHFFFAOYSA-N CCc1nnc(-c2c(-c3c[n](C)c4ccccc34)nc(Nc(c(OC)c3)cc(NC(C=C)=O)c3N(C)CCN(C)C)nc2)[o]1 Chemical compound CCc1nnc(-c2c(-c3c[n](C)c4ccccc34)nc(Nc(c(OC)c3)cc(NC(C=C)=O)c3N(C)CCN(C)C)nc2)[o]1 BLMAIDRZWIJIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAFBVZRIUJVFOX-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCN(C)c(cc(c(Nc(nc1)nc(-c2c[n](C)c3ccccc23)c1-c1nnc(C(F)(F)F)[s]1)c1)OC)c1NC(C=C)=O Chemical compound CN(C)CCN(C)c(cc(c(Nc(nc1)nc(-c2c[n](C)c3ccccc23)c1-c1nnc(C(F)(F)F)[s]1)c1)OC)c1NC(C=C)=O SAFBVZRIUJVFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEGGLAQRXWSCY-OCAPTIKFSA-N CN(C1)C[C@H]2[C@@H]1CN(C)C2 Chemical compound CN(C1)C[C@H]2[C@@H]1CN(C)C2 TZEGGLAQRXWSCY-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- SIXSDXBPHBHLPS-UHFFFAOYSA-N CNC(CCOC)=O Chemical compound CNC(CCOC)=O SIXSDXBPHBHLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N C[n]1c2ccccc2cc1 Chemical compound C[n]1c2ccccc2cc1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXZPXPVPCPYNN-UHFFFAOYSA-N Cc1nnc(-c(cn2)c(-c3c[n](C)c4ccccc34)nc2Cl)[o]1 Chemical compound Cc1nnc(-c(cn2)c(-c3c[n](C)c4ccccc34)nc2Cl)[o]1 ZZXZPXPVPCPYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIBYPYANZGALS-UHFFFAOYSA-N Cc1nnc(-c2c(-c3c[n](C)c4ccccc34)nc(Nc(cc(c(N(C)C3CCN(C)CC3)c3)NC(C=C)=O)c3OC)nc2)[o]1 Chemical compound Cc1nnc(-c2c(-c3c[n](C)c4ccccc34)nc(Nc(cc(c(N(C)C3CCN(C)CC3)c3)NC(C=C)=O)c3OC)nc2)[o]1 XTIBYPYANZGALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSYHSMGUJOIFTD-NOEGZHNOSA-N Cc1nnc(-c2cnc(N/C(/C=C(\C(N(C)C(C3)CC33CN(C)C3)=C)/N)=C\OC)nc2)[o]1 Chemical compound Cc1nnc(-c2cnc(N/C(/C=C(\C(N(C)C(C3)CC33CN(C)C3)=C)/N)=C\OC)nc2)[o]1 OSYHSMGUJOIFTD-NOEGZHNOSA-N 0.000 description 1
- RPYPURPJXMTJEE-UHFFFAOYSA-N Cc1nnc(C(C=N2)=C(c3c[n](C)c4ccccc34)NC2Cl)[o]1 Chemical compound Cc1nnc(C(C=N2)=C(c3c[n](C)c4ccccc34)NC2Cl)[o]1 RPYPURPJXMTJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710092887 Integrator complex subunit 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100030148 Integrator complex subunit 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710092891 Integrator complex subunit 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100030206 Integrator complex subunit 9 Human genes 0.000 description 1
- 101710092893 Integrator complex subunit 9 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037364 MAPK/ERK pathway Effects 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 101100348848 Mus musculus Notch4 gene Proteins 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100037075 Proto-oncogene Wnt-3 Human genes 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008476 aike Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- NVSUDNUYXLSSJY-UHFFFAOYSA-N hydrazine;2-methylpropanoic acid Chemical compound NN.CC(C)C(O)=O NVSUDNUYXLSSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWXZVDGTJKULK-UHFFFAOYSA-N hydrazine;propanoic acid Chemical compound [NH3+]N.CCC([O-])=O KQWXZVDGTJKULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGWVCOFTZZSGS-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylmethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)CN JYGWVCOFTZZSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
Definitions
- the epidermal growth factor receptor belongs to the receptor tyrosine kinase (RTK) family, which includes EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, and HER4/ERBB4.
- RTK receptor tyrosine kinase
- Epidermal growth factor receptor activates its tyrosine kinase activity through homodimerization or heterodimerization, and then phosphorylates its substrate, thereby activating multiple downstream pathways related to it in the cell, such as those involved in cell survival PI3K-AKT-mTOR pathway and RAS-RAF-MEK-ERK pathway involving cell proliferation, etc.
- the second object of the present invention is to provide the use of the above-mentioned compounds in the preparation of drugs for the treatment of related diseases caused by EGFR mutations and/or Her2 mutations.
- Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 , Z 9 , Z 11 and Z 12 are each independently selected from N and CR 4 ;
- Z 10 is selected from R 8 is selected from H, amino group, ester group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyl deuterated product, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkoxy deuterated product , C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, or amino or ester substituted with 1 to 3 R Group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-6 cycloalkyl group, C 3-6 cycloalkoxy group, C 6-10 aryl group, 5-10 member
- the heteroaryl group; the 5-10 membered heteroaryl group contains at least one heteroatom, and the heteroatom is selected from N, O, S or P; m is 0, 1, 2 or 3; C is selected from 4- to 7-member
- Y 1 , Y 2 , and Y 3 are each independently selected from H, D, halogen, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkyl deuterium, -CH 2 NR 111 R 112 or Wherein, ring D is a 4-6 membered cycloalkylamino group or a 4-6 membered heterocycloalkylamino group, and the heterocycloalkylamino group is that 1-3 ring carbon atoms on the cycloalkylamino group are substituted by heteroatoms, and the heteroatoms Selected from O, S or N;
- Acid addition salts formed with organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, caproic acid, cyclopentane propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, horse Lyric acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane disulfonic acid Acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, glucoheptonic acid, 4,4'-methylene bis -(3-Hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid), 3-
- Typical organic acid salts are selected from formate, acetate, trifluoroacetate, propionate, pyruvate, glycolate, oxalate, malonate, fumarate, horse Lysoate, lactate, malate, citrate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, salicylate, picrate, gluten Amino acid, ascorbate, camphorate, camphor sulfonate. It is easy to understand that the pharmaceutically acceptable salt is non-toxic.
- the EGFR mutation and/or Her2 mutation are exon 20 insertion mutation, EGFR exon 19 deletion, EGFR exon 21 L858R point mutation.
- the biological activity experiments confirmed that the above-mentioned compounds have a good inhibitory effect on the above-mentioned mutation types of exon 20 of the above two kinases.
- the structural formula of the compound used as a kinase inhibitor in this example is:
- the structural formula of the compound used as a kinase inhibitor in this example is:
- the structural formula of the compound used as a kinase inhibitor in this example is:
- Example 15 Compound 5 (30 mg, 0.08 mol) was dissolved in 1.2 mL 1,2-dichloroethane and 1.2 mL n-pentanol, and INT 5 (23.3 mg, 0.08 mmol) was added. Hydrate (13mg, 0.068mmol), reacted at 90°C overnight. After the reaction, the reaction solution was concentrated, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with dichloromethane, and the organic phase was washed with saturated brine, dried, concentrated, and passed through the column to obtain 22mg product.
- Example 29 Compound 5 (416.2 mg) and triethylamine (250 mg) were dissolved in 40 mL of dichloromethane, the temperature was lowered to 0°C, and then acryloyl chloride (90 mg) was added dropwise, and the reaction was maintained at 0°C for 3 hours. After the raw materials were reacted, saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, dichloromethane extraction was performed twice, dried, concentrated, and purified to obtain 66 mg of product.
- the structural formula of the compound used as a kinase inhibitor in this example is:
- WST-8 was purchased from Jinrui Meixiang.
- PC9 EGFRdel19
- H-1975 EGFRL858R/T790M cells were purchased from Mall Bei Na.
- the obtained light absorption value is calculated according to the following formula:
Abstract
式I所示的激酶抑制剂的化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂化物或前药。该化合物对EGFR 和Her2 外显子20 ***突变、EGFR 外显子19 缺失和外显子21 的L858R 点突变具有良好的抑制活性。
Description
本发明涉及一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用,属于药物技术领域。
表皮生长因子受体属于受体酪氨酸激酶(RTK)家族,其包括EGFR/ERBB1、HER2/ERBB2/NEU、HER3/ERBB3和HER4/ERBB4。表皮生长因子受体通过同源二聚或异源二聚激活其酪氨酸激酶活性,接着使它的底物磷酸化,从而激活细胞内与它相关的多个下游通路,如涉及细胞存活的PI3K-AKT-mTOR通路和涉及细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路等。表皮生长因子受体的突变或扩增等都会导致表皮生长因子受体激酶的激活,从而导致人类多种疾病的发生,如恶性肿瘤。如在非小细胞肺癌患者中,美国患者中大约有10%以上的患者具有EGFR突变,而亚洲患者中EGFR突变的患者比例能达到近50%。同时,在非小细胞肺癌患者中,具有Her2突变的发病率大约在2-4%。
EGFR突变主要包括缺失、***和点突变等,其中,外显子19缺失和外显子21的L858R点突变占到EGFR突变的近90%。对于具有这些EGFR突变的肿瘤患者,目前已经上市的EGFR-TKI包括一代的易瑞沙、特罗凯、凯美纳,二代的阿法替尼和达克替尼以及三代的奥西替尼。其他的10%的EGFR突变主要涉及EGFR的外显子18和20,并且,EGFR外显子20的***突变占到整个EGFR突变的9%左右。具有Her2突变的肿瘤患者,最常见的Her2突变是Her2外显子20的***突变。对于EGFR和Her2的外显子20***突变,目前还没有药物上市。
最近有报道TAK-788对临床上的EGFR exon20***突变有一定的活性。从已经报道的临床实验结果来看,临床响应率只有40%左右,疗效不尽如人意。目前此化合物还在临床研究中。
发明内容
为了满足临床上EGFR和Her2突变患者,尤其是EGFR、Her2外显子20***突变患者的用药需求,本发明开发了一系列具有优良的EGFR和Her2外显子20***突变活性及EGFR外显子19缺失和外显子21的L858R点突变的化合物,极有潜力开发成治疗相关疾病的药物。
本发明的第一个目的在于提供一类用作激酶抑制剂的化合物,其对EGFR、Her2外显子20***突变、EGFR外显子19缺失和外显子21的L858R点突变具有良好的抑制活性。
本发明的第二个目的在于提供上述化合物在制备用于治疗由EGFR突变和/或Her2突变导致的相关疾病的药物中的应用。
为解决以上问题,本发明的用作激酶抑制剂的化合物所采用的技术方案是:
一类用作激酶抑制剂的化合物,为如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂化物或前药:
式Ⅰ中,A选自:
其中,Z
5、Z
6、Z
7、Z
8、Z
9、Z
11和Z
12各自独立的选自N和CR
4;Z
10选自
R
8选自H、氨基、酯基、C
1-6的烷基、C
1-6的烷基的氘代物、C
1-6的烷氧基、C
1-6的烷氧基的氘代物、C
3-6的环烷基、C
3-6的环烷氧基、C
6-10的芳基、5-10元的杂芳基,或者为被1~3个R取代的氨基、酯基、C
1-6的烷基、C
1-6的烷氧基、C
3-6的环烷基、C
3-6的环烷氧基、C
6-10的芳基、5-10元的杂芳基;所述5-10元的杂芳基中含有至少1个杂原子,所述杂原子选自N、O、S或P;m为0、1、2或3;C选自4~7元的环;
Z
1、Z
2各自独立地选自N或者CR
4;
B选自C
6-10的芳基、5-10元的杂芳基、被1~3个取代基取代的C
6-10的芳基、被1~3个取代基取代的5-10元的杂芳基;所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C
1-6的烷基、C
1-6的烷氧基、C
3-6的环烷基、C
3-6的环烷氧基、C
1-6的烷氨基、C
3-12的环烷氨基、C
1-6的卤代烷基、C
1-6的卤代烷氧基、C
3-6的卤代环烷基、C
3-6的卤代环烷氧基、C
1-6的卤代烷氨基、C
3-12的卤代环烷氨基、C
6-10的芳基、5-10元的杂芳基,或者为被1~3个R取代的氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C
1-6的烷基、C
1-6的烷氧基、C
3-6的环烷基、C
3-6的环烷氧基、C
1-6的烷氨基、C
3-12的环烷氨基、C
1-6的卤代烷基、C
1-6的卤代烷氧基、C
3-6的卤代环烷基、C
3-6的卤代环烷氧基、C
1-6的卤代烷氨基、C
3-12的卤代环烷氨基、C
6-10的芳基、5-10元的杂芳基;
所述R各自独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C
1-6的烷基、C
1-6的烷氧基、C
3-6的环烷基、C
3-6的环烷氧基、C
1-12的烷氨基、C
6-10的芳基、5-10元的杂芳基、
其中,Y
1、Y
2、Y
3、Y
4、Y
5各自独立的选自氢、卤素、C
1-12的烷基、C
3-12的环烷基、C
1-12的烷氨基,R
Y选自C
1-12的烷基、C
3-12的环烷基、C
1-12的烷基中的一个或多个碳原子被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团、C
3-12的环烷基中的一个或多个碳原子被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团;
R
4、R
6、R
7、R
9和R
10各自独立的选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、砜基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、磷氧基、C
1-6的烷基、C
1-6的烷基的氘代物、C
1-6的烷氧基、C
3-6的环烷基、C
3-6的环烷氧基、C
6-10的芳基、5-10元的杂芳基、5-10元脂肪杂环基,或者为被1~3个所述R取代的氨基、酯基、砜基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C
1-6的烷基、C
1-6的烷氧基、C
3-6的环烷基、C
3-6的环烷氧基、C
6-10的芳基、5-10元的杂芳基、5-10元脂肪杂环基;
R
5选自H、C
1-6的烷基、C
1-6的烷氧基、C
3-6的环烷基、C
3-6的环烷氧基、C
6-10的芳基、5-10元的杂芳基;
本发明提供的用作激酶抑制剂的化合物,对EGFR和Her2外显子20***突变、EGFR外显子19缺失和外显子21的L858R点突变具有良好的抑制活性,极有潜力开发成治疗相关疾病的药物。
为进一步优化对EGFR和Her2外显子20***突变的抑制效果,优选的,所述用作激酶抑制剂的化合物为如式Ⅱ所示的化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂化物或前药:
式中,Z
3、Z
4各自独立地选自N、CR
4;
R
1、R
2各自独立地选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C
1-6的烷基、C
1-6的烷氧基、C
3-6的环烷基、C
3-6的环烷氧基、C
1-6的烷氨基、C
3-12的环烷氨基、C
1-6的卤代烷基、C
1-6的卤代烷氧基、C
3-6的卤代环烷基、C
3-6的卤代环烷氧基、C
1-6的卤代烷氨基、C
3-12的卤代环烷氨基、C
6-10的芳基、5-10元的杂芳基,或者为被1~3个所述R取代的氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C
1-6的烷基、C
1-6的烷氧基、C
3-6的环烷基、C
3-6的环烷氧基、C
1-6的烷氨基、C
3-12的环烷氨基、C
1-6的卤代烷基、C
1-6的卤代烷氧基、C
3-6的卤代环烷基、C
3-6的卤代环烷氧基、C
1-6的卤代烷氨基、C
3-12的卤代环烷氨基、C
6-10的芳基、5-10元的杂芳基;
R
3选自
其中,Y
1、Y
2、Y
3、Y
4、Y
5各自独立地选自氢、卤素、C
1-12的烷基、C
1-12的烷氧基、C
3-12的环烷基、C
1-12的烷氨基、所述R取代的C
1-12的烷氨基。
为进一步优化对EGFR和Her2外显子20***突变的抑制效果,优选的,Z
1为CR
4,Z
2为CH,其中,R
4选自H、含一个以上氮原子的5~9元杂芳环、具有1~3个取代基R
12的含一个以上氮原子的5-9元杂芳基、氰基、
R
12、R
13各自独立地选自H、酯基、酰基、C
1-6的烷基、C
3-6的环烷基、C
3-6的环烷氧基、C
6-10的芳基、5-9元的杂芳基,或者为被1~3个所述R取代的酯基、酰基、C
1-6的烷基、C
3-6的环烷基、C
3-6的环烷氧基、C
6-10的芳基、5-9元的杂芳基。
为进一步优化对EGFR和Her2外显子20***突变的抑制效果,优选的,为式Ⅲ所示的化合物:
式Ⅲ中,R
8为氢、C
3-6的环烷基、C
1-3的烷基、C
1-3的烷基的氘代物、C
1-3的卤代烷基;
Z
3、Z
4各自独立地选自CH或N;
R
1选自氢、C
1-3的烷氧基、C
1-3的卤代烷氧基、C
1-3的烷氧基的氘代物、C
3-6的环烷基;
优选的,为式Ⅲ’所示的化合物:
式Ⅲ’中,R
8为氢、C
3-6的环烷基、C
1-3的烷基、C
1-3的烷基的氘代物、C
1-3的卤代烷基;
Z
3、Z
4各自独立地选自CH或N,且至少有一个选自N;
R
1选自氢、C
1-3的烷氧基、C
1-3的卤代烷氧基、C
1-3的烷氧基的氘代物、C
3-6的环烷基;
为进一步优化对EGFR和Her2外显子20***突变的抑制效果,优选的,为式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ所示的化合物:
式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ中,R
1选自氢、C
1-3的烷氧基、C
1-3的卤代烷氧基、C
1-3的烷氧基的氘代物、C
3-6的环烷基;
R
16选自H或C
1-3的烷基。
为进一步优化对EGFR和Her2外显子20***突变的抑制效果,优选的,所述用作激酶抑制剂的化合物的结构式选自以下结构:
以下结构的化合物除对EGFR exon 20***突变,对外显子19缺失和外显子21的L858R点突变也具有很好的抑制作用。
优选的,上述化合物具有式Ⅹ所示的结构:
式Ⅹ中,R
8选自H、C
1-4的烷基、C
1-4的烷基的氘代物、C
1-4的卤代烷基;
Y
1、Y
2、Y
3各自独立的选自H、D、卤素、C
1-4的卤代烷基、C
1-4的烷基的氘代物、-CH
2NR
111R
112或
其中,D环为4-6元的环烷氨基或4-6元的杂环烷氨基,所述杂环烷氨基为环烷氨基上的1-3个环碳原子被杂原子取代,杂原子选自O、S或N;
更优选的,为式Ⅺ、式Ⅻ所示的化合物:
优选的,为以下结构式的化合物:
优选的,为式Ⅹ’所示的化合物:
式Ⅹ’中,R
8选自H、C
1-4的烷基、C
1-4的烷基的氘代物、C
1-4的卤代烷基;
Y
1、Y
2、Y
3各自独立的选自H、D、卤素、C
1-4的卤代烷基、C
1-4的烷基的氘代物、-CH
2NR
111R
112或
其中,D环为4-6元的环烷氨基或4-6元的杂环烷氨基,所述杂环烷氨基为环烷氨基上的1-3个环碳原子被杂原子取代,杂原子选自O、S或N;
更优选的,为以下结构式的化合物:
除非另行说明,在该说明书、权利要求书中使用的以下术语具有以下含义:
C
6-10的芳基是一个具有6至10个环原子的单环或双环芳香烃基,例如,苯基或萘基。
5-10元的杂芳基指的是一个具有5至10个环原子的单环或二环的芳族基团,其中一个或多个,优选地,一个、两个或三个环原子是选自N、O、S的杂原子,剩余的环原子是碳。代表性实例包括但不限于,吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基、四唑基等。
5-10元脂肪杂环基指的是一个具有5至10个环原子的单环或二环的非芳族基团,其中一个或多个,优选地,一个、两个或三个环原子是选自N、O、S的杂原子,剩余的环原子是碳。
烷氨基指的是一个-NR’R”基团,其中R’和R”选自氢或烷基,且R’和R”不同时为氢,例如,甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙胺基、乙基甲基氨基、丙基甲基氨基等。
卤代烷基、卤代烷氧基、卤代环烷基、卤代环烷氧基、卤代烷氨基、卤代环烷氨基是烷基等相应基团中的氢被卤素取代所形成的基团,具体取代的数目可以为一个或多个。
卤代烷基可以为单取代、双取代或三取代,优选取代卤素为氟。烷基的氘代物中的氘代个数可以为一个、二个、三个……或全部。
以上化合物通过生物活性实验证实,对EGFR和Her2外显子20***突变、外显子19缺失和外显子21的L858R点突变具有良好的抑制活性,可作为相关药物的原药使用。
在以上原药的基础上,原药的“药学上可接受的盐”指的是一种药学上可接受的并且拥有母体化合物的所希望的药理学活性的盐。此类盐包括:
与无机酸形成的酸加成盐,该无机盐例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等,典型的无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐。与有机酸形成的酸加成盐,该有机酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等;或存在于母体化合物中的酸性质子与一种有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲葡糖胺等)配位形成的盐。典型的有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐,羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。容易理解,该药学上可接受的盐是无毒的。
溶剂化物为含有溶剂的化合物,如水合物、二甲基亚砜合物等等。
前药为是指一种化合物,在治疗相关疾病时,经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂化物。
本发明的上述化合物的应用的技术方案是:
上述用作激酶抑制剂的化合物在制备用于治疗由EGFR突变和/或Her2突变导致的相关疾病的药物中的应用。
基于上述化合物对EGFR和Her2的外显子20***突变的良好抑制活性,以及预期对EGFR外显子19缺失和外显子21的L858R点突变的良好抑制活性,基于上述化合物的药物预期对相关疾病具有较好的治疗效果。
优选的,所述EGFR突变和/或Her2突变为外显子20***突变、EGFR外显子19缺失、EGFR外显子21的L858R点突变。经生物活性实验证实,上述化合物对以上两种激酶的外显子20的上述突变类型具有较好的抑制效果。
上述化合物也可以和其他药物联用,用于癌症的治疗。其他联用的药物可以是ERK抑制剂或MEK抑制剂。所述癌症,优选为肺癌,更进一步优选为具有EGFR和Her2外显子20***突变及EGFR外显子19缺失和外显子21的L858R点突变导致的肺癌。
下面对本发明的技术方案作进一步的说明,但本发明的保护范围不限于此。主要包括化学实验部分和生物实验部分。
一、化学实验部分
1.以下对实施例中涉及的中间体进行说明。
中间体1
合成路线:
将吲哚(20g,170.9mmol),碘甲烷(48.5g,341.8mmol)和碳酸铯(111g,341.8mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺中,在室温下反应16h,TLC监控。原料反应完后,向反应体系中加入水和乙酸乙酯,水相萃取三次,旋干,过柱纯化后得到22g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.62(dt,J=8.0,1.2Hz,1H),7.29(dt,J=8.0,1.2Hz,1H),7.21(ddd,J=8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.10(ddd,J=8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.00(d,J=3.2Hz,1H),6.47(dd,J=3.2,0.8Hz,1H),3.72(s,3H).
中间体2
合成路线:
将吲哚(5g,42.7mmol),氘代碘甲烷(9.3g,64.1mmol)和碳酸铯(21g,64.6mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺中,并在室温下反应16h,TLC监控。原料反应完后,向反应体系中加入水和乙酸乙酯,水相萃取三次,旋干,过柱纯化后得到5.3g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.63(dq,J=8.1,1.1Hz,1H),7.27(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.21(ddd,J=8.3,6.8,1.2Hz,1H),7.11(ddd,J=8.2,6.8,1.2Hz,1H),6.97(d,J=3.1Hz,1H),6.47(dd,J=3.0,1.3Hz,1H).
中间体3
合成路线:
将吲哚(5.3g,45.3mmol),溴代环丙烷(9.8g,81.5mmol)和氢氧化钾(5.4g,81.5mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺中,并在0℃下反应2h,TLC监控。原料反应完后,向反应体系中加入冰水和乙酸乙酯,水相萃取三次,旋干,过柱纯化后得到2.8g产品。
中间体4
合成路线:
化合物2的合成:将化合物1(20g,107.5mmol)和DMAP(2.62g,21.5mmol)溶于二氯甲烷中,氮气保护下降温至0℃,随后缓慢滴加Boc
2O(25.78g,118.2mmol)的二氯甲烷溶液。滴加完毕后,升至室温,反应16h。原料反应完后,旋干,过柱纯化得到25g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.88(d,J=8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.72(d,J=12.0Hz,1H),3.98(s,3H),1.54(s,9H).
化合物3的合成:将化合物2(20g,69.9mmol),N,N,N-三甲基乙二胺(10.68g,104.8mmol)和DIPEA(18.16g,139.8mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中,升温至90℃反应16h。反应完毕后,向反应体系中加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相,干燥旋干得到30g产品。
化合物4的合成:将化合物3(30g,81.3mmol),铁粉(31.8g,56.9mmol)和氯化铵(30.4g,56.9mmol)溶于乙醇/水中,升温至85℃反应3h。反应完毕后,过滤,旋去大部分溶剂,随后向反应体系中加入氨水,调节PH至9-10,二氯甲烷萃取三次,旋干后得到24g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.54(s,1H),6.97(s,1H),6.62(s,1H),3.79(s,3H),3.54(m,4H),3.09(t,J=6.4Hz,2H),2.68(d,J=6.4Hz,2H),2.65(s,3H),2.50(s,6H),1.50(s,9H).
INT 4的合成:将化合物4(5g,14.7mmol)和三乙胺(4.48g,44.3mmol)溶于二氯甲烷中,氮气保护下降温至0℃。随后缓慢滴加丙烯酰氯(1.48g,16.2mmol)的二氯甲烷溶液,保持0℃反应2h,反应完毕后,向反应体系中加入水和二氯甲烷,萃取,旋干,过柱纯化得到3.3g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.05(s,1H),9.12(s,1H),6.91(s,1H),6.71(s,1H),6.43(dd,J=17.2,1.6Hz,1H),6.27(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.66(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),3.82(s,3H),2.89-2.82(m,2H),2.66(s,3H),2.30-2.26(m,2H),2.25(s,6H),1.52(s,9H).
中间体5
合成路线:
原料INT 4有23g,用50ml的THF溶解。冰盐浴冷却到-5℃,滴加到浓盐酸100ml中,温度T<10℃,搅拌2小时后,点板反应完毕。处理,过柱。得到5.2g产品。
1H NMR(CDCl
3)δ10.10(s,1H),7.97(s,1H),6.68(s,1H),6.41-6.21(m,2H),5.65(m,1H),3.81(s,3H),3.76(s,2H),2.82(m,2H),2.65(s,3H),2.20(s,6H).
中间体6
合成路线如下:
化合物2的合成:在2000mL三口瓶中分别加入化合物1(50g,0.26mol)、三氟乙醇(29.61g,0.26mol)、干燥的THF700mL,在0℃、氮气保护条件下,分批加入NaH(12g,0.286 mol),然后室温搅拌过夜。TLC检测反应完毕,加入饱和氯化铵水溶液,乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,干燥,旋干,过柱得到产品53g。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),4.94~4.88(m,2H).
化合物3的合成:在2000mL的三口瓶中,加入化合物2(40g,0.156mol)、NH
4Cl(42g,0.78mol),乙醇600mL和200mL水,氮气保护下升温至80℃,分批加入铁粉(44g,0.78mol),加毕搅拌反应2h,TLC显示反应完毕。降至室温,过滤,滤液旋干,加入乙酸乙酯1000mL,水洗,干燥,旋干得到产品30g。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),4.78~4.74(m,2H),3.82(s,2H).
化合物4的合成:在1000mL的三口瓶中,加入化合物3(30g,0.132mol),DIPEA(33mL,0.192mol),二氯甲烷600mL,氮气保护下,降温至0℃。滴加乙酰氯(12g,0.169mol),滴加完毕,在0℃下搅拌反应3h,点板跟踪监控。反应完毕,加入100mL水和1N盐酸水溶液400mL,二氯甲烷萃取三次,合并有机相,水洗,干燥,旋干得到产品24g。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ8.67(d,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),4.85~4.79(m,2H),2.24(s,3H).
化合物5的合成:在500mL三口瓶中,加入三氟乙酸酐(200mL),化合物4(20g,75mmol),然后降温至-10℃,缓慢加入发烟硝酸(3.5mL),保持温度在-5℃,在此温度条件下,搅拌1h,点板跟踪,反应完毕。把反应液倒入碎冰中,乙酸乙酯萃取三次,干燥,旋干,过柱得到产品16g。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ9.95(s,1H),9.18(s,1H),5.17~5.15(m,2H),2.18(s,3H).
化合物6的合成:在250mL单口瓶中,加入化合物5(10.4g,33.2mmol),N,N,N-三甲基乙二胺(5.08g,49.8mmol),乙腈100mL。然后氮气保护下升温至80℃,搅拌过夜。点板跟踪,反应完毕,将反应液旋干,加入甲基叔丁基醚打浆,过滤,干燥得到产品8.6g。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ9.50(s,1H),8.60(s,1H),5.17~5.15(m,2H),4.05(t,d=7.6Hz,2H),3.36(t,d=7.4Hz,2H),2.83(s,3H),2.79(s,6H),2.08(s,3H).
化合物7的合成:在250mL单口瓶中,加入THF160mL,化合物6(8g,20.8mmol),DMAP(0.72g,2.08mmol),Boc
2O(44.8g,208mmol),然后氮气保护下升温至80℃,搅拌反应2h,点板跟踪,反应完毕。处理,过柱得到产品8g,收率83%。
化合物8的合成:在250mL的三口瓶中,加入无水甲醇150mL,化合物7(8g,16.6mmol),氮气保护下,降温至0℃,分批加入甲醇钠(1.18g,21.9mmol),然后在此条件下搅拌反应1h,点板跟踪,反应完毕,加入水,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,水洗,干燥, 旋干得到产品7.2,收率90%。
化合物9的合成:在250mL的三口瓶中,加入化合物8(6.1g,14mmol),NH
4Cl(3.7g,53.4mmol),乙醇90mL和30mL水,氮气保护下升温至80℃,分批加入铁粉(3.9g,70mmol),加毕,在此条件下搅拌反应2h。点板跟踪,反应完毕。降至室温,过滤,滤液旋干,加入乙酸乙酯和食盐水,处理,旋干得到产品3.6g,收率64%。
INT6的合成:在250mL的三口瓶中,加入二氯甲烷100mL,化合物9(3.5g,8.6mmol),三乙胺(1.74g,17.2mmol),氮气保护下,降温至-5℃,分批加入丙烯酰氯(0.851g,9.4mmol),搅拌反应0.5h,点板跟踪。反应完毕,加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取三次,水洗,干燥,旋干过柱得到1.9g产品。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ10.13(s,1H),9.38(s,1H),6.60(s,1H),6.43(d,J=5.6Hz,1H)5.17~5.15(m,2H),4.05(t,d=7.6Hz,2H),3.36(t,d=7.4Hz,2H),2.83(s,3H),2.79(s,6H),2.08(s,3H).
中间体7
合成路线:
将化合物1(20g,107.5mmol),N,N,N-三甲基乙二胺(12g,118.2mmol)和碳酸钾(30g,215mmol)加入到乙腈中,随后升温至80℃反应16h。反应完毕,过滤,滤饼用乙酸乙酯搅洗三次,合并滤液,干燥,旋干后得到37g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.25(s,1H),6.59(s,1H),3.89(s,3H),3.75(s,2H),3.18-3.09(m,2H),2.79(s,3H),2.50-2.43(m,2H),2.21(s,6H).
中间体8
合成路线:
化合物2的合成:将化合物1(13g,62.8mmol)和三氯化铝(9.9g,94.2mmol)溶于干 燥的THF 200mL中,氮气保护下升温到80℃反应1h,搅拌下缓慢滴加INT-1的THF溶液(12.5g,75.3mmol),加入完毕80℃继续反应3h,点板跟踪。反应完毕,处理,过柱,得到8.6g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.83(d,J=0.8Hz,1H),8.19-8.13(m,1H),7.98(s,1H),7.40-7.28(m,3H),3.89(s,3H),3.86(s,3H).
INT 8的合成:将化合物2(8.6g,28.5mmol)和中间体7(9.2g,34.2mmol)溶于二氧六环和水中,搅拌下加入对甲苯磺酸一水合物(8.14g,42.8mmol),升温至80℃条件反应16h。点板跟踪,反应完毕,旋干反应液,加入2N氢氧化钠水溶液调碱,然后用乙酸乙酯萃取三次,干燥,旋干,过柱,得到9g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.44(s,1H),8.90(s,1H),8.07(s,1H),7.78(s,1H),7.68(s,1H),7.41-7.35(m,1H),7.30(d,J=1.2Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),6.72(s,1H),4.00(s,3H),3.94(s,3H),3.71(s,3H),3.37(d,J=7.2Hz,2H),2.90(s,3H),2.70(s,2H),2.37(s,6H).
中间体9
合成路线:
将化合物1(1g,3.07mmol),AZD9291中间体(0.686g,3.69mmol),和对甲苯磺酸一水合物(0.76g,3.99mmol)加入到干燥的二氧六环中,氮气保护升温到80℃,反应16h。点板跟踪,反应完毕,处理,过柱,得到0.23g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.74(d,J=8.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.02(s,1H),7.89(s,1H),7.38(m,2H),7.26(m,1H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),6.79(d,J=12.0Hz,1H),4.05(s,3H),3.93(s,3H),2.33(s,3H).
中间体10
合成路线:
化合物2的合成:将INT8(4.06g,7.62mmol)和氢氧化锂一水合物(1.6g,38.1mmol)加入到甲醇、四氢呋喃和水的混合溶剂中,40℃下反应16h,TLC监控,原料反应完后,直接旋干,之后加入无水甲醇和浓盐酸调中性,旋干溶剂,随后用甲苯带水三次后得到6.5g粗品,直接投下一步。
INT 10的合成:将化合物2(6.5g)、DIPEA(5.8g,45mmol)和肼基甲酸叔丁酯(2.97g,22.5mmol)溶于干燥的DMF中,室温下反应15min,随后加入PyBop(4.68g,9mmol),氮气保护下,室温反应16h,点板跟踪,反应完毕,向反应体系中加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相,干燥,旋干,过柱,得到1.9g产品。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.26(m,1H),9.11(s,1H),8.71(s,1H),8.40(s,1H),8.35(s,1H),8.30(s,1H),8.16(m,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.22(ddd,J=8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.94(s,1H),3.96(s,3H),3.83(s,3H),3.48(t,J=6.9Hz,2H),3.31(m,2H),2.86(s,3H),2.80(s,6H),1.49(s,9H).
2.以下对用作激酶抑制剂的化合物具体实施例说明如下:
实施例1
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:100mL的单口瓶中,加入化合物1(0.234g,1mmol),AlCl
3(0.186g,1.4mol),1,2-二氯乙烷15mL,油浴加热到80℃搅拌1h,之后加入环丙基吲哚(0.16g,1mmol),80℃搅拌4h,点板跟踪,反应完毕,降温,倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,萃取3次,合并有机相,干燥,过柱,得到0.2g产品。
实施例1的合成:将化合物2(50mg,0.141mmol)、INT 6(65mg,0.141mmol)、对甲苯磺酸一水合物(45.5mg,0.24mmol)、NMP1.5mL和乙二醇单甲醚3mL加入到5mL反应器中,加热到120℃,反应6h。点板跟踪,反应完全,冷却至室,温加入10mL乙酸乙酯,碳酸氢钠水溶液洗,饱和食盐水洗一次,干燥。纯化后得到产品20mg,收率51%。MS+1:681.51.
实施例2
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:100mL的单口瓶中,加入化合物1(0.234g,1mmol),AlCl
3(0.186g,1.4mol),1,2-二氯乙烷15ml,油浴加热到80℃搅拌1h,之后加入INT2(0.138g,1mmol),80℃下搅拌4小时,点板跟踪,反应完毕,降温,倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,萃取3次,合并有机相,干燥,过柱,得到0.19g产品。
实施例2的合成:将化合物中间体2(50mg,0.152mmol)、INT 6(70.1mg,0.152mmol)、对甲苯磺酸一水合物(49.1mg,0.26mmol)、NMP1mL和乙二醇单甲醚2mL加入到5mL反应器中,加热到120℃,反应6h,点板跟踪,反应完全,冷却至室温,加入10mL乙酸乙酯,碳酸氢钠水溶液洗和饱和食盐水洗一次,干燥,纯化,得到产品22mg。MS+1:655.53.
实施例3
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:250ml的单口瓶中,加入化合物1(5.53g31mmol),乙酰肼(2.76g,37mmol),加入1N的氢氧化钠水溶液93mL,80℃下反应4h,有大量黄色固体析出。降温,5℃左右低温搅拌30min,抽滤,滤饼用水搅洗一次,55℃真空干燥过夜,得到2.75g产品。
化合物3的合成:250ml的单口瓶中,加入化合物2(2.75g,14.2mmol),DIPEA(12.8g,0.1mol),甲苯150ml,室温下加入三氯氧磷20mL,有白雾生成。放到油浴锅中加热到80℃,氮气保护,搅拌过夜,次日,把反应液倒入碎冰中,加入乙酸乙酯萃取,萃取三次,合并有机相,干燥,过柱,得到1.1.g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.18(s,1H),2.70(s,3H).
化合物4的合成:250ml单口瓶,加入化合物3(2.38g,10.3mmol),1,2-二氯乙烷120mL,加入无水三氯化铝(2.318g,17.5mmol),先室温搅拌30min,之后降温到0℃,滴加1.5gINT 2,低温先搅拌30min,之后升温到50℃,反应2小时,点板监控。降温,倒在冰水中,加入二氯甲烷萃取2次,干燥,旋干,过柱,得到产品1.24g。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.84(s,1H),8.05-8.00(m,1H),7.96(s,1H),7.42–7.26(m,3H),2.50(s,3H).
实施例3的合成:将INT 6(50mg,0.11mmol)、化合物4(35mg,0.11mmol)、对甲苯磺酸(31mg,0.17mmol)、NMP1mL和乙二醇单甲醚2mL,加入到5mL反应器中,加热到120℃,反应6h,冷却至室温,加入10mL乙酸乙酯,碳酸氢钠水溶液洗,饱和食盐水洗一次,干燥,旋干,纯化,得到产品5mg。MS+1:651.50.
实施例4
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:250ml单口瓶,加入化合物3(2.38g,10.3mmol),1,2-二氯乙烷120mL,无水三氯化铝(2.33g,17.5mmol),先室温搅拌30min,之后降温到0℃,滴加1.62gINT 3,低 温先搅拌30min,之后升温到50℃,反应2小时,降温,倒在冰水中,加入二氯甲烷萃取2次,干燥,旋干,过柱,得到产品1.5g。
实施例4的合成:将INT 6(50mg,0.11mmol)、化合物2(39mg,0.11mmol)、对甲苯磺酸一水合物(35.5mg,0.187mmol)、NMP1mL和乙二醇单甲醚2mL加入到5mL反应器中,加热到120℃,反应6h,冷却至室温,加入10mL乙酸乙酯,碳酸氢钠水溶液洗,饱和食盐水洗一次,干燥,纯化,得到产品5mg。MS+1:677.50.
实施例5
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
实施例5的合成:将实施例1的化合物(50mg,0.073mmol)、NaOH(5.3mg,0.13mmol)、甲醇2mL加入到5mL反应器中,加热到70℃,反应6h,冷却至室温,加入10mL乙酸乙酯,碳酸氢钠水溶液洗,饱和食盐水洗一次,干燥,纯化,得到产品5mg。MS+1:671.51.
实施例6和实施例7
实施例6和7的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:在50mL三口瓶中分别加入氢化钠(0.55g,13.75mmol,60%)、甲苯20mL,0℃下,氮气保护,缓慢滴加甲酸乙酯(1.1g,14.86mmol),加毕,0℃搅拌10分钟,继续滴加2-茚酮(1.5g,11.36mmol)的甲苯(10mL)溶液,加毕升至室温搅拌过夜。次日,加水稀释,浓盐酸调pH=4,水相用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,水洗,干燥,旋干得粗品3.5g。
化合物3的合成:在50mL三口瓶中分别加入化合物化合物2的粗品3.5g,水合肼(1.8g,27.95mmol),冰醋酸(1.61g,26.81mmol),乙醇30mL,氮气保护下85℃加热反应3h。浓缩,加水稀释,用乙酸乙酯萃取三次,水洗,干燥,过柱,得到1.35g产品。
化合物4和化合物5的合成:在10mL反应器中分别加入化合物化合物3(156mg,1mmol),N,N-二甲基甲酰胺5mL,氮气保护,0℃下加入氢化钠,加毕,搅拌0.5h,继续滴加2,4-二氯嘧啶-5-羧酸异丙酯(280mg,1.2mmol),加毕升至室温搅拌过夜。次日,加水淬灭,水相用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,水洗,干燥,过柱,得到化合物4和化合物5共85mg。
实施例6和实施例7的合成:在10mL反应器中分别加入化合物4(50mg,0.14mmol)、化合物5(50mg,0.14mmol)、INT 5(82mg,0.28mmol)、对甲苯磺酸一水合物(26.8mg,0.14mmol)、DCE(5mL)、正戊醇(5mL),氮气保护下升温至95℃搅拌过夜。次日,加水淬灭,水相用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,浓缩,过柱,再纯化,得到实施例6有5mg,实施例7有9mg。实施例6:
1HNMR(400MHZ,CDCl
3)δ13.20(s,1H),9.78(s,1H),9.33(s,1H),9.11(S,1H),8.55(s,1H),8.11(s,1H),7.63(d,J=4Hz,1H),7.46(d,J=2Hz,1H),7.31(dd,J=8Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),6.71(s,1H),6.62(d,J=8Hz,1H),5.82(d,J=6Hz,1H),5.29-5.25(m,1H),3.89(s,3H),3.79(s,2H),3.28(s,2H),3.17(s,2H),2.83(s,6H),2.65(s,3H),1.30(d,J=2Hz,1H).实施例7:
1HNMR(400MHZ,CDCl
3)δ12.98(s,1H),11.10(s,1H),9.85(s,1H),9.44-9.34(m,1H),9.11(s,1H),7.64(s,1H),7.46(s,1H),6.99-6.96(m,1H),6.76(s,1H),6.59(d,J=8Hz,1H),5.82(d,J=4Hz,1H),5.34-5.33(m,1H),4.58(s,2H),3.97(s,3H),3.89-3.88(m,2H),3.31(s,2H),3.20(s,2H),2.86(s,7H),2.67(s,3H),1.42(S,6H).
实施例8
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:在100mL单口瓶中分别加入化合物1(0.94g,4.3mmol)和1,2-二氯乙烷20mL,在冰浴下,加入三氯化铝(1.06g,8mmol),搅拌5分钟,再加入INT1(0.52g,4mmol),然后50℃加热反应1.5h。反应完后加入水,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,水洗,干燥,过柱,得到0.6g产品。
1HNMR(400MHZ,CDCl
3)δ8.81(s,1H),8.16(t,J=4Hz,1H),7.96(s,1H),7.38-7.36(m,1H),7.33-7.29(m,2H),4.35-4.30(m,2H),3.87(s,1H),1.24(t,J=8Hz,3H).
化合物3的合成:在50mL单口瓶中分别加入化合物2(0.6g,1.904mmol)、INT 5(0.50g,1.713mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.361g,1.904mmol)、1,2-二氯乙烷5mL和1-戊醇5mL,加热70℃反应36h。反应完后,蒸干反应液,加入二氯甲烷溶解,水洗,干燥,过柱,得到0.6g产品。
1HNMR(400MHZ,CDCl
3)δ9.75(s,1H),8.90(s,1H),8.65(s,1H),7.89(s,1H),7.52(s,1H),7.32(d,J=4Hz,1H),7.20(t,J=8Hz,1H),7.12(t,J=8Hz,1H),3.75(s,1H),6.46(d,J=8Hz,1H),5.70(d,J=8Hz,1H),3.93(s,1H),3.87(s,1H),2.99(s,2H),2.70(s,3H),2.41(s,7H),0.93(t,J=4Hz,3H).
化合物4的合成:在100mL单口瓶中分别加入化合物3(0.4g,0.70mmol)、氢氧化钠 (0.084g,2.1mmol)、10mL水和10mL四氢呋喃,常温搅拌30h。反应完毕,将反应液旋干,再加入水溶解,过滤掉不溶物,将水相用1N的稀盐酸调水相的PH=5左右,旋干水相,得到粗品0.4g。
实施例8的合成:在50mL单口瓶中加入化合物4(0.2g,0.368mmol)、甲磺酰胺(0.106g,1.1mmol)、2-氯-1-甲基吡啶碘代鎓(0.112g,0.44mmol)、三乙胺(0.112g,1.1mmol)、DMAP(2.24mg,0.002mmol)和N,N-二甲基甲酰胺5mL,常温搅拌36h。反应完毕,加入饱和食盐水,二氯甲烷萃取三次,水洗,干燥,纯化,得34mg产品。MS+1:621.48.
实施例9
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
实施例9的合成:在50mL单口瓶中分别加入化合物1(0.2g,0.368mmol)、甲磺酰甲胺(0.12g,1.1mmol)、2-氯-1-甲基吡啶碘代鎓(0.112g,0.44mmol)、三乙胺(0.112g,1.1mmol)、DMAP(2.24mg,0.002mmol)和N,N-二甲基甲酰胺5mL,常温搅拌反应24h。反应完毕,加入饱和食盐水,二氯甲烷萃取三次,水洗,干燥,纯化得到产物20mg。MS+1:635.48.
实施例10
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:在100mL单口瓶中分别加入化合物1(1.85g,8.4mmol)、1,2-二氯乙烷40mL,在冰浴下,加入三氯化铝(2.13g,16mmol),搅拌5分钟,再加入INT 2(1.2g,9mmol),然后50℃加热反应1.5h。反应完后,加入冰水,二氯甲烷萃取三次,水洗,干燥,过柱得到1.3g产品。
化合物3的合成:在50mL的三口瓶中加入化合物2(100mg,0.32mmol)和四氢呋喃(8mL),降温至0℃,氮气保护下,加入四氢铝锂(24mg,0.631mmol),然后搅拌过夜。次日,降温,滴加饱和氯化铵水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取三次。干燥,旋干,过柱得到40mg产品。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ8.57~8.50(m,1H),8.03(s,1H),7.37~7.33(m,3H),4.77(d,J=2.4Hz,2H).
实施例10的合成:在10mL单口瓶中,依次加入化合物3(32mg,0.12mmol)、INT6(64.5mg,0.14mmol)、Pd
2dba
3(14.8mg,0.016mmol)、X-Phos(18.4mg,0.032mmol)、磷酸钾(56mg,0.3mmol)、二氧六环(3.2mL)。氮气保护下,加热至100℃,搅拌反应12h。反应完毕,加入水和乙酸乙酯,萃取三次,合并有机相,干燥,旋干,纯化得到产品10mg。
1HNMR:(CD
3OD,400MHz)δ8.49(s,1H),8.34(s,1H),8.26~8.23(m,2H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.27~7.23(m,1H),7.10~7.06(m,1H),6.50~6.35(m,2H),5.88~5.85(m,1H),4.97~4.85(m,2H),4.69(s,2H),3.84~3.81(m,2H),3.36~3.31(m,2H),3.91(s,6H),2.84(s,3H).
实施例11
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:在250mL三口瓶中,加入NaH(5.7g,142.4mmol)及甲苯(50mL),冰浴冷却内温至5℃左右,加入甲酸乙酯(10.54g,142.4mmol),加毕反应液冷却至2℃左右,滴加化合物1(9.4g,71.2mmol)的甲苯溶液50mL,期间控制内温于0~4℃之间,约30分钟滴完,滴毕反应液撤除冰浴自然升至室温,搅拌反应过夜。次日,大量固体析出,向其中加入70mL水,浓盐酸调节pH=1~2,乙酸乙酯萃取2次,干燥,浓缩得粗品13.64g。
化合物3的合成:取上步粗品13.64g,加入100mL乙醇,80%水合肼(11.83g,175.2mmol)及冰醋酸(10.1g,168mmol),混合液回流反应3h,减压蒸干溶剂,向残余物中加入乙酸乙酯80mL及60mL水,乙酸乙酯再萃取2次,合并有机相,干燥,浓缩,打浆得到9.1g产品。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ7.80~7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.51~7.48(m,2H),7.38~7.34(m,1H),7.31~7.27(m,1H),3.67(s,2H).
化合物4的合成:在100mL单口瓶中,加入化合物3(200mg,1.28mmol)及6mL DMF,氮气保护下,冰浴中冷却至5℃左右,加入NaH(61.5mg,1.54mmol),少量气泡逸出,加毕反应液置冰浴中搅拌反应20分钟,再加入2,4-二氯嘧啶-5-羧酸异丙酯(330mg,1.41mmol)的DMF溶液2mL,加毕反应液呈棕红色,升至室温搅拌过夜。次日,加水和乙酸乙酯,分液,水相再用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,干燥,浓缩,过柱得138mg产品。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ9.06(s,1H),8.35(s,1H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=7.2Hz,1H),7.36~7.28(m,2H),5.29~5.23(m,1H),3.68(s,2H),1.38(d,J=6.4Hz,6H).
实施例11的合成:在25mL单口瓶中,加入化合物4(138g,0.39mmol)及INT 5(113.8mg,0.39mmol),再加入对甲苯磺酸一水合物(74.1mg,0.39mmol),正戊醇(5.5mL) 及1,2-二氯乙烷(5.5mL),混合液置于90℃油浴中加热搅拌过夜,次日,加入水及二氯甲烷,分液,水相再用二氯甲烷萃取2次,合并有机相,干燥,浓缩,过柱得较纯粗品108mg,再纯化得纯品43mg。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ11.14(s,1H),9.68(s,1H),9.20~9.0(m,3H),7.93(s,1H),7.49(s,1H),7.37~7.34(m,2H),6.98~6.91(m,1H),6.72(s,1H),6.55~6.51(m,1H),5.83~5.80(m,1H),5.37~5.32(m,1H),3.91(s,3H),3.73(s,2H),3.32~3.30(m,2H),3.27~3.26(m,2H),2.89(s,1H),2.67(s,3H),1.44(d,J=6Hz,6H).
实施例12
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:在100mL单口瓶中,加入化合物1(200mg,1.28mmol)及6mL DMF,氮气保护下冰浴冷却至内温5℃左右,加入NaH(61.5mg,1.54mmol),少量气泡逸出,加毕反应液置冰浴中搅拌反应20分钟,再以注射器向其中加入2,4-二氯嘧啶-5-羧酸异丙酯(330mg,1.41mmol)的DMF溶液2mL,加毕反应液呈棕红色,不撤冰浴任其自然升至室温搅拌过夜,向反应液中加入水及乙酸乙酯,搅拌后分液,水相再用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,干燥,浓缩,过柱得到化合物2108mg。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ8.59(s,1H),8.34(s,1H),7.71~7.69(m,1H),7.49~7.47(m,1H),7.39~7.35(m,2H),5.40~5.33(m,1H),3.74(s,2H),1.40(d,J=6.8Hz,6H).
实施例12的合成:在25mL单口瓶中,向其中加入化合物2(108g,0.31mmol)及INT 5(89.1mg,0.31mmol),再加入对甲苯磺酸一水合物(57.9mg,0.31mmol),正戊醇4.3mL及1,2-二氯乙烷4.3mL,混合液置于90℃油浴中加热搅拌反应过夜,向残余物中加入及二氯 甲烷,搅拌分液,水相再用二氯甲烷萃取2次,合并有机相,干燥,浓缩,过柱得较纯粗品25mg,粗品再纯化得纯品9mg。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ12.43(s,1H),9.48(s,1H),9.11~9.02(m,3H),8.48(s,1H),7.72(d,J=4.8Hz,1H),7.51(d,J=4.8Hz,1H),7.38~7.36(m,2H),6.97~6.91(m,1H),6.72(s,1H),6.54~6.50(m,1H),5.80(d,J=9.6Hz,1H),5.30~5.29(m,1H),3.89(s,3H),3.78(s,2H),3.30(s,2H),3.20(s,2H),2.85(s,6H),2.65(s,3H),1.34(d,J=6.4Hz,6H).
实施例13
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:在100mL单口瓶中,加入化合物1(200mg,1.28mmol)及6mL的DMF,氮气保护下,冰浴中搅拌冷却至内温5℃左右,加入NaH(61.5mg,1.54mmol),少量气泡逸出,加毕反应液置冰浴中搅拌反应20分钟,再以注射器向其中加入2,4-二氯嘧啶(210mg,1.41mmol)的DMF溶液2mL,加毕反应液呈棕红色,不撤冰浴任其自然升至室温搅拌过夜,向反应液中加入水及乙酸乙酯,分液,乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,干燥,浓缩,过柱得到83mg产品。
实施例13的合成:向反应瓶中加入化合物2(50mg,0.19mmol)及INT 5(54.4mg,0.19mmol),再加入对甲苯磺酸一水合物(35.5mg,0.19mmol),2mL正戊醇和1,2-二氯乙烷2mL,混合液置于90℃油浴中加热搅拌反应过夜。次日,加入水及二氯甲烷,分液,二氯甲烷再萃取2次,合并有机相,干燥,浓缩,过柱得到79mg产品。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ10.09(s,1H),9.79(s,1H),9.37(s,1H),8.43(d,J=5.2Hz,1H),7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.52 (d,J=7.6Hz 1H),7.41~7.32(m,3H),6.79(s,1H),6.56~6.51(m,1H),6.44~6.38(m,1H),5.76~5.73(m,1H),3.89(s,3H),3.81(s,2H),2.92~2.89(m,2H),2.70(s,3H),2.36~2.33(m,2H),2.29(s,6H),2.03(d,J=3.6Hz,1H).
实施例14
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:将化合物1(1g,6.40mmol)溶于25mL DMF,然后加入NIS(1.73g,7.68mmol),80℃反应过夜,点板跟踪。次日,反应结束,将反应液冷却至室温,加水和乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机相,干燥,浓缩,过柱,得到1.17g产品。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ13.50(s,1H),7.63~7.53(m,2H),7.37~7.27(m,2H),3.54(s,2H).
化合物3的合成:将化合物2(600mg,2.13mmol)溶于无水THF,将反应温度降至0-5℃,加入NaH(94mg,2.34mmol),0-5℃反应30分钟,然后在0-5℃下滴加碘甲烷(5.54mmol),滴毕,缓慢升至室温,反应过夜。次日,反应结束,加水淬灭反应,乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机相,干燥,浓缩,过柱得到279mg产品。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.52~7.37(m,1H),7.34~7.33(m,1H),7.31~7.26(m,1H),4.08(s,3H),3.47(s,2H).
化合物4的合成:将化合物3(109mg,0.37mmol)溶于4mL干燥的1,4-二氧六环,加入六正丁基二锡(0.43g,0.74mmol),四(三苯基膦)钯(20.8mg,0.018mmol),100℃反应过夜。次日,加2mL 1N氟化铯水溶液,室温搅拌5min,过滤,滤液加乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机相,干燥,浓缩,过柱得到49mg产品。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ7.54~7.48(m,2H),7.35~7.29(m,1H),7.25~7.21(m,1H),4.17(s,3H),3.53(s,2H),1.67~1.53(m,10H), 1.40~1.36(m,7H),1.34~1.16(m,6H),1.14~1.13(m,5H),1.11~0.93(m,11H).
化合物5的合成:将化合物4(50mg,0.11mmol)溶于2mL无水1,4-二氧六环,加入2,4-二氯嘧啶-5-羧酸异丙酯(35mg,0.15mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(41mg,0.045mmol),80℃反应3.5h,反应结束后,加水和乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机相,干燥,浓缩,过柱得到25mg产品。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ8.63(s,1H),7.59~7.56(m,2H),7.39~7.30(m,2H),5.38~5.29(m,1H),4.17(s,3H),3.89(s,2H),1.39(d,J=6.4Hz,6H).
实施例14的合成:将化合物5(25mg,0.068mol)溶于1mL1,2-二氯乙烷中和1mL正戊醇,加入INT 5(20mg,0.068mmol),对甲苯磺酸一水合物(13mg,0.068mmol),90℃反应过夜,反应结束后,将反应液浓缩,加饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机相,干燥,浓缩,过柱得到21mg产品。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ8.64(s,1H),8.42(s,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),7.30(t,J=8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.49~6.47(m,2H),5.84(dd,J=3.6,7.6Hz,1H),5.20~5.14(m,1H),4.17(s,3H),4.01(s,3H),3.73(s,2H),3.51~3.48(m,2H),3.28~3.25(m,2H),2.86(s,6H),2.72(s,3H),1.28(d,J=6.4Hz,6H).
实施例15
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:将化合物1(1g,6.40mmol)溶于25mL DMF,然后加入NIS(1.73g,7.68mmol),80℃反应过夜,点板跟踪。次日,反应结束,将反应液冷却至室温,加水和乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机相,干燥,浓缩,过柱,得到1.17g产品。
1HNMR: (DMSO-d6,400MHz)δ13.50(s,1H),7.63~7.53(m,2H),7.37~7.27(m,2H),3.54(s,2H).
化合物3的合成:将化合物2(3.18g,11.3mmol)溶于无水50mL THF,将反应温度降至0-5℃,加入NaH(0.5g,12.4mmol),0-5℃反应30min,然后在0-5℃滴加碘甲烷(4.2g,29.3mmol),缓慢升至室温,反应过夜。次日,加水淬灭反应,乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机相,干燥,浓缩,过柱得到195mg产品。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.54(d,J=7.2Hz,1H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.31~7.27(m,1H),3.93(s,3H),3.55(s,2H).
化合物4的合成:将化合物3(156mg,0.53mmol)溶于5.3mL无水1,4-二氧六环,加入六正丁基二锡(0.61g,1.05mmol),四(三苯基膦)钯(30mg,0.026mmol),100℃反应过夜。次日,加水和乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机相,干燥,浓缩,过柱得到128mg产品。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.35~7.31(m,1H),7.25~7.21(m,1H),4.01(s,3H),3.61(s,2H),1.68~1.52(m,25H),1.41~1.18(m,49H),0.94~0.88(m,32H).
化合物5的合成:将化合物4(122mg,0.26mmol)溶于5mL无水1,4-二氧六环,加入2,4-二氯嘧啶-5-羧酸异丙酯(87mg,0.37mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(48.5mg,0.053mmol),80℃反应3.5h,反应结束后,加水和乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机相,干燥,浓缩,过柱得到29mg产品。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ9.08(s,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.39~7.35(m,1H),7.30~7.28(m,1H),5.19~5.10(m,1H),4.11(s,3H),3.54(s,2H),1.16(d,J=6.4Hz,6H).
实施例15的合成:将化合物5(30mg,0.08mol)溶于1.2mL1,2-二氯乙烷和1.2mL正戊醇中,加入INT 5(23.3mg,0.08mmol),对甲苯磺酸一水合物(13mg,0.068mmol),90℃反应过夜,反应结束后,将反应液浓缩,加饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机相,干燥,浓缩,过柱得到22mg产品。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)δ9.01(s,1H),8.22(s,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=6.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.51~6.37(m,2H),5.80(d,J=9.6Hz,1H),5.06~4.99(m,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.65~3.63(m,1H),3.56(s,2H),3.49~3.46(m,2H),3.41(s,1H),3.31~3.21(m,2H),2.83(s,6H),2.70(s,3H),1.10(d,J=6.4Hz,6H).
实施例16
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:在100mL单口瓶中分别加入化合物1(1.85g,8.4mmol)、DCE(40mL),在冰浴下,加入三氯化铝(2.13g,16mmol),搅拌5分钟,再加入INT2(1.2g,9mmol),然后50℃加热反应1.5h。反应完后,加入水,再用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用饱和食盐水洗有机相一次,干燥,过柱得到1.3g产品。
实施例16的合成:将INT 6(50mg,0.11mmol)、化合物2(36mg,0.11mmol)、对甲苯磺酸一水合物(31mg,0.17mmol)、1mL的NMP和2mL乙二醇单甲醚,加入到5mL反应器中,加热到120℃,反应6h,冷却至室温,加入10mL乙酸乙酯,碳酸氢钠水溶液洗,饱和食盐水洗一次,干燥,纯化得到20mg产品。MS+1:641.52
实施例17
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
实施例17的合成:将实施例16的化合物(50mg,0.078mmol)、NaOH(36mg,0.9mmol)、2mL乙醇加入到5mL反应器中,加热到70℃,反应6h,冷却至室温,原料反应完全,加入10mL乙酸乙酯,碳酸氢钠水溶液洗,饱和食盐水洗一次,干燥,纯化得到15mg产品。MS+1:613.48.
实施例18
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:将化合物1(2g,10.1mmol)溶于二氯甲烷中,氮气保护下降温到0℃,缓慢滴加Boc
2O(2.42g,11.1mmol)的二氯甲烷溶液,随后加入DMAP(0.25g,2.05mmol) 缓慢升温至室温反应16h。原料反应完后,浓缩,过柱得到1.6g化合物2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.76(s,1H),3.66(d,J=11.2Hz,2H),3.37(td,J=11.6,4.0Hz,2H),2.28(s,1H),1.65(dt,J=7.6,5.2Hz,2H),1.43(d,J=8.8Hz,18H).
化合物3的合成:将四氢铝锂(1.75g,46mmol)加入到干燥的四氢呋喃中,氮气保护下降温到0℃,缓慢滴加化合物2(1.6g,5.36mmol)的四氢呋喃溶液,随后升温至70℃反应16h。原料反应完后,降温至0℃,并缓慢滴加2mL水和2mL20%的氢氧化钠水溶液,过滤得到1.48g化合物3。
化合物4的合成:将INT 9(250mg,0.526mmol)、化合物3(100mg,0.793mmol)和DIPEA(203mg,1.57mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺中,100℃反应16h。原料反应完后,向反应体系中加入水,乙酸乙酯萃取三遍,合并有机相,用盐水洗,干燥,浓缩,过柱得到280mg产品。
化合物5的合成:将化合物4(280mg,0.481mmol)和钯碳(56mg,20%)加入到甲醇中,氢气气氛下,室温反应2h。原料反应完后,加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗三遍,合并滤液,旋干后得到190mg化合物5。
实施例18的合成:将化合物5(190mg,0.345mmol)和三乙胺(104mg,1.03mmol)溶于二氯甲烷中,氮气保护下降温至0℃,随后滴加丙烯酰氯(41mg,0.45mmol)的二氯甲烷溶液,保持0℃反应2h。原料反应完后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用盐水洗,干燥,浓缩,过柱得到30mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.54(s,1H),9.66(s,1H),8.89(m,2H),7.97(s,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),6.98(m,2H),6.84(s,1H),6.44(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),6.36-6.24(m,1H),5.69(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.90(s,3H),3.05(m,1H),2.65(m,7H),2.32(s,3H),2.20(s,3H),1.08(s,2H).
实施例19
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:将化合物1(5g,28.9mmol)和AlCl
3(5.76g,43.3mmol)溶于50mL干燥的1,2-二氯乙烷中,氮气保护下升温到80℃并反应1h,随后在搅拌下缓慢滴加甲基吲哚的二氯乙烷溶液(4.53g,34.6mmol),加入完毕后80℃继续反应3h。反应完后,降温,缓慢倒入冰水,二氯甲烷萃取三次,合并有机相,干燥,过柱得到2.6g产品。
化合物3的合成:将化合物2(1.5g,5.6mmol)和INT-7(1.8g,6.71mmol)溶于二氧六环和水中,加入对甲苯磺酸一水合物(1.59g,8.37mmol),升温至80℃下反应16h。原料反应完后,旋干反应液,加入2N氢氧化钠水溶液调碱,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,干燥,浓缩,过柱得到2.5g产品。
化合物4的合成:将化合物3(0.5g,1mmol)溶于乙醇和水的混合溶剂中,搅拌下加入铁粉(0.448g,8mmol)和氯化铵(0.43g,8mmol),升温至80℃反应2h。原料反应完后,旋去乙醇,加入氨水调碱,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,干燥,浓缩得到0.45g粗产品。
化合物5的合成:将化合物4(0.45g)、盐酸羟胺(0.4g,5.74mmol)和无水乙酸钾(1.125g,11.4mmol)加入到乙醇和二氧六环的混合溶剂中,80℃回流反应16h,原料反应完后,旋去大部分溶剂,随后加水和乙酸乙酯,萃取三次,合并有机相,干燥,浓缩,过柱得到0.37g产品。
化合物6的合成:将化合物5(0.37g,0.734mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(0.61g,5.87mmol),溶于1,2二氯乙烷和乙酸的混合溶剂中,80℃回流反应2h。原料反应完后,旋去大部分溶剂。随后加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH=8,二氯甲烷萃取3次,合并有机相,干燥,浓缩,过柱得到0.17g产品。
实施例19的合成:将化合物6(0.17g,0.312mmol)和三乙胺(47mg,0.468mmol)溶于干燥的二氯甲烷中,降温至0℃,随后滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液(31mg,0.343mmol),保持0℃反应2h。原料反应完后,加水和二氯甲烷,萃取三次,合并有机相,干燥,浓缩,过柱得到60mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ10.15(s,1H),10.13(s,1H),9.92(s,1H), 9.16(s,1H),8.62–8.60(m,1H),8.54(s,1H),7.36–7.34(m,1H),7.24–7.23(m,3H),6.82(m,1H),6.50–6.37(m,2H),5.71(dd,J=22.64,2.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),2.92(t,J=5.4,5.8Hz,2H),2.71(s,3H),2.32(t,J=5.72,5.64Hz,2H),2.28(s,6H),1.63(s,6H).
实施例20
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:将INT 8(5g,9.38mmol)溶于乙醇和水中,搅拌下加入铁粉(4.2g,75.1mmol)和氯化铵(4.1g,75.1mmol),加入完毕,升温至80℃反应2h。原料反应完后,旋去反应液中的大部分乙醇,随后加入氨水调碱,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,干燥,浓缩后得到5g粗产品。
化合物3的合成:将化合物2(5g)和氢氧化锂(2.08g,49.7mmol)加入到甲醇、四氢呋喃和水的混合溶剂中,室温下反应16h。原料反应完后,旋去大部分溶剂,随后用甲苯带水三次后得到4.6g粗产品。
化合物4的合成:将化合物3的粗品(2g)、DIPEA(1.58g,12.2mmol)和盐酸羟胺(0.84g,12.2mmol)溶于干燥的DMF中,室温下反应15分钟,加入PyBop(2.5g,4.91mmol),氮气保护下,室温反应16h,TLC监控,原料反应完后,向反应体系中加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相,干燥,浓缩,过柱得到0.6g产品。
化合物5的合成:将化合物4(0.6g,1.18mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(0.99g,9.51mmol), 溶于1,2-二氯乙烷和乙酸的混合溶剂中,80℃回流反应2h。原料反应完后,旋去大部分溶剂,随后加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH=8,随后使用二氯甲烷萃取,萃取三次,合并有机相,干燥,旋干溶剂,过柱得到0.13g产品。
实施例20的合成:将化合物5(0.13g,0.238mmol)和三乙胺(36mg,0.357mmol)溶于干燥的二氯甲烷中,降温至0℃,随后滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液(0.0238g,0.262mmol),保持0℃反应2h。原料反应完后,加水,二氯甲烷萃取三次,合并有机相,干燥,浓缩,过柱得到14mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95(s,1H),8.54(s,1H),8.20(s,1H),2.92(d,J=8.12Hz,2H),7.86(s,1H),7.31–7.22(m,2H),7.10(t,J=7.64,7.32Hz,1H),6.63(s,1H),6.59–6.53(m,1H),6.30(d,J=16.52Hz,1H),5.71(d,J=10.24Hz,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.31(t,J=5.4,5.8Hz,2H),3.16(t,J=5.72,5.64Hz,2H),2.73(s,6H),2.60(s,3H),1.48(s,6H).
实施例21
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:250mL单口瓶,加入90ml盐酸二氧六环,氮气保护。将INT 10(1.52g,2.40mmol)溶于50mL干燥的THF中,逐滴滴加到反应瓶中,之后再取10ml干燥的THF,也滴加到反应瓶中,40℃下搅拌4h,降温到0℃,抽滤,滤饼用干燥的THF洗涤,真空干燥,得到1.324g产品。
化合物3的合成:取化合物2(0.843g,1.48mmol),加入原甲酸三乙脂16mL,160℃回 流反应2小时。减压蒸出溶剂,降温,加入甲醇和二氯甲烷的混合物溶解,过柱,得到0.154g纯品。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.99(s,1H),8.62(s,1H),8.26(s,1H),7.86(s,1H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.21(d,J=15.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.84(s,1H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),3.33(s,13H),2.87(s,3H),2.50(p,J=1.9Hz,14H),2.19(s,5H).
化合物4的合成:将化合物3(154mg,0.284mmol),锌粉(110mg,1.69mmol)和氯化铵(149mg,2.78mmol),加入到3mL丙酮和0.3mL水中,加毕,升温至26℃反应2h。加碳酸氢钠的饱和水溶液和二氯甲烷及少许甲醇,萃取2次,干燥,旋干得到0.235g粗产品,直接投下一步。
实施例21的合成:100mL单口瓶,加入化合物4粗品(0.235g),10mL的二氯甲烷,三乙胺(85mg,0.84mmol)降温至0℃,滴加丙烯酰氯(33mg,0.37mmol),保持0℃反应3h。原料反应完后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取2次,干燥,浓缩,过柱得到15mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.17(s,1H),9.78(s,1H),8.92(s,1H),8.85(m,1H),8.16(s,1H),7.97(s,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.15(t,J=6.2Hz,1H),6.94(d,J=7.2Hz,2H),6.80(m,2H),6.53–6.35(m,2H),5.81–5.64(m,1H),3.95(s,3H),3.89(s,4H),2.90(t,J=5.5Hz,2H),2.70(s,3H),2.32(s,2H),2.28(s,6H).
实施例22和23
参照实施例18,合成了实施例22和23,见下表1:
表1实施例22和23的化合物
实施例24
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:1000mL的单口瓶中,加入化合物1(24g,133mmol),乙酰肼(12.7g,172mmol),加入400mL的1N的氢氧化钠水溶液,80℃下反应4h,有大量黄色固体析出。降温,加入浓盐酸33mL,0℃左右低温搅拌30分钟,抽滤,滤饼用水搅洗一次,55℃真空干燥过夜,得到18.8g黄色固体产品。
化合物3的合成:1000mL的单口瓶中,加入化合物2有(18.8g,97mmol),室温下加入甲苯450mL,三氯氧磷(89.3g,583mmol),DIPEA(50.1g,389mmol),有白雾生成。加热到80℃,氮气保护,搅拌过夜。次日,旋掉大部分溶剂,把反应液倒入碎冰中,乙酸乙酯萃取3次, 合并有机相,干燥,浓缩,过柱,得到12.08g产品。
化合物4的合成:250mL单口瓶,加入化合物3(2.38g,10.3mmol),用120mL1,2-二氯乙烷全溶,加入无水三氯化铝(2.33g,17.5mmol),先室温搅拌30分钟。降温到0℃,滴加INT2(1.52g,11.33mmol),低温先搅拌30min,之后升温到50℃反应2h。降温,倒入冰水中,二氯甲烷萃取2次,干燥,旋干,过柱,得到产品1.24g。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.84(s,1H),8.05-8.00(m,1H),7.96(s,1H),7.42–7.26(m,3H),2.50(s,3H).
实施例24的合成:100mL的单口瓶中,加入化合物4(0.397g,1.22mmol),对甲苯磺酸一水合物(0.3g,1.58mol),INT4(0.526g,1.34mmol),NMP20mL和乙二醇单甲醚40mL。氮气保护,120℃下搅拌过夜,次日,加1N氢氧化钠0.2mL,乙酸乙酯萃取3次,干燥,浓缩,过柱,得到40mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.22(s,1H),9.78(s,1H),8.89(m,2H),7.95(s,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.15(m,1H),6.97(t,J=7.8Hz,2H),6.80(s,1H),6.46(dd,J=16.9,2.1Hz,1H),6.36(dd,J=17.0,9.9Hz,1H),5.71(dd,J=9.8,2.1Hz,1H),3.88(s,3H),2.88(t,J=5.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.26(s,8H),2.19(s,3H).
实施例25
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:250mL单口瓶,加入120mL盐酸二氧六环,氮气保护。将INT 10(2.08g)溶于55mL干燥的THF中,逐滴滴加到反应瓶中,40℃下搅拌4小时,降温到0℃,抽滤,滤饼用THF洗涤,真空干燥,得到3.3g产品。
化合物3的合成:将化合物2(0.871g,1.53mmol)和三乙胺(0.463g,4.59mmol)溶于二氯甲烷中,先搅拌5分钟,冰浴降温到0℃,滴加乙酸酐(0.172g,1.683mmol),低温搅拌30分钟,之后25℃下搅拌过夜。次日,原料消失,加入碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取2次,有机相合并,干燥,过柱,得到0.73g产品。
化合物4的合成:取化合物3(0.133g),加入劳森试剂0.4g,再加入20mLTHF,80℃回流反应2小时,原料消失。降温,处理,过柱,得到0.13g产品。
化合物5的合成:将化合物4(1.4g,2.44mmol),锌粉(0.955g,14.7mmol)和氯化铵(1.31g,24.5mmol),加入完毕后升温至26℃反应2h。原料消失,加碳酸氢钠的饱和水溶液,二氯甲烷萃取2次,干燥,浓缩得到0.6g粗产品,直接投下一步。
实施例25的合成:将化合物5(0.6g)和三乙胺(0.33g,3.26mmol)溶于50mL二氯甲烷中,降温至0℃,滴加丙烯酰氯(130mg,1.44mmol),保持0℃反应3h,原料反应完。加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取2次,干燥,浓缩,过柱,再纯化得到200mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.77(s,1H),9.57(m,1H),8.90(s,1H),8.56(m,1H),7.89(s,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),6.95(t,J=7.5Hz,2H),6.71(s,1H),6.50(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.76(ddd,J=10.0,7.9,1.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.16(m,2H),2.86(m,2H),2.69(s,4H),2.61(s,9H).
实施例26
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:100mL的单口瓶中,化合物1(0.624g,2.71mmol)溶在40mL的1,2-二氯乙烷中,加入三氯化铝(0.613g,4.61mmol),室温搅拌30分钟,再冰盐浴降温,滴加吲哚(0.349g,2.98mmol)的二氯乙烷溶液,低温搅拌30分钟,升温到50℃搅拌2h,降温,倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,干燥,过柱,得到0.245g固体产品。
实施例26的合成:100mL的单口瓶中,加入化合物2(0.245g,0.79mmol),对甲苯磺酸(0.195g,1.03mol),INT 4(0.34g,0.87mmol),NMP10mL,乙二醇单甲醚20mL,氮气保护,120℃下搅拌过夜。次日,加氢氧化钠水溶液,乙酸乙酯萃取3次。合并乙酯相,浓缩,干燥,过柱,得到20mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.27(m,1H),9.69(s,1H),9.27(s,1H),8.85(s,1H),8.43(m,1H),7.93(s,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),6.99(m,2H),6.80(s,1H),6.54–6.27(m,2H),5.70(dd,J=9.9,1.9Hz,1H),3.88(s,3H),2.89(t,J=5.5Hz,2H),2.71(s,3H),2.26(m,11H).
实施例27
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:250mL单口瓶,加入90mL盐酸二氧六环,氮气保护。将INT 10(1.52g)溶于50mL干燥的THF中,逐滴滴加到反应瓶中,之后再取10mL的THF,也滴加到反应瓶中,40℃下搅拌4h,降温到0℃,抽滤,滤饼用THF洗涤,真空干燥,得到1.324g产品。
化合物3的合成:取化合物2(1.324g),加入原乙酸三乙脂17mL,160℃回流反应2 小时,原料消失。减压蒸出溶剂,降温,加入甲醇和二氯甲烷的混合物溶解,过柱,得到0.42g纯品。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.60(s,1H),8.35(s,1H),7.94(m,1H),7.53(s,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.27–7.19(m,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),6.91(s,1H),3.95(s,3H),3.80(s,3H),3.48(t,J=7.0Hz,2H),3.03(m,2H),2.86(s,6H),2.56(s,3H),2.47(s,3H).
化合物4的合成:将化合物3(420mg,0.75mmol),锌粉(294mg,4.5mmol)和氯化铵(403mg,7.5mmol),加入完毕后升温至26℃反应2h。原料消失,加碳酸氢钠的饱和水溶液,二氯甲烷萃取2次,干燥,旋干得到667mg粗产品,直接投下一步。
实施例27合成:100mL单口瓶,加入0.177g的2-氟丙烯酸,10mL的二氯甲烷。氮气保护下冰盐浴降温到-5℃,滴入0.25g的草酰氯和2滴干燥的DMF,低温反应2小时。再取250mL单口瓶,取化合物4粗品(667mg)和DIPEA(490mg,3.8mmol)溶于100mL的二氯甲烷中,降温至0℃,随后滴加自制的2-氟丙烯酰氯,保持0℃反应3h,原料反应完后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取2次,干燥,浓缩,过柱得到120mg产品。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),9.61(s,1H),8.89(s,1H),8.63(s,1H),7.98(s,1H),7.32(dt,J=8.4,0.9Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=7.4Hz,1H),6.82(s,1H),5.76(dd,J=46.5,3.0Hz,1H),5.21(dd,J=14.9,3.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.91(s,3H),2.97(t,J=6.3Hz,2H),2.68(s,3H),2.21(s,11H).
实施例28
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物3的合成:将化合物1(1g,3.49mmol)、化合物2(0.528g,4.19mmol)和DIPEA(1.35g,10.46mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺中,80℃反应16h。原料反应完后,加入水,乙酸乙酯萃取三遍,合并有机相,用盐水洗,干燥,浓缩,过柱得到1.2g产品。
化合物4的合成:将化合物3(1.2g,3.06mmol)和钯碳(240mg,20%)加入到甲醇中,氢气气氛下,室温反应2h。原料反应完后,加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗三遍,合并滤液,浓缩后得到1.1g粗产品。
化合物5的合成:将化合物4(1.1g,3.04mmol)和三乙胺(0.92g,9.11mmol)溶于二氯甲烷中,氮气保护下降温至0℃,随后滴加丙烯酰氯(0.329g,3.95mmol)的二氯甲烷溶液,保持0℃反应2h。原料反应完后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用盐水洗,干燥,浓缩,过柱得到0.84g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.90(s,1H),8.66(s,1H),6.87(s,1H),6.65(s,1H),6.42(dd,J=16.8,1.6Hz,1H),6.30(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.69(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.00-2.86(m,4H),2.82(d,J=9.6Hz,2H),2.66-2.54(m,2H),2.44(s,3H),1.51(m,11H).
实施例28的合成:将化合物5(0.256g,0.615mmol)、化合物6(0.2g,0.615mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.14g,0.737mmol)加入到乙二醇甲醚和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中,氮气保护下,升温至120℃反应16h,反应完成后,向反应体系中加入水和乙酸乙酯,水相再萃取三次,合并有机相,旋干,纯化后得到1.28mg产品。MS+1:606.52.
实施例29
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:100mL单口瓶,加入30mL盐酸二氧六环,氮气保护。将INT 10(0.5g)溶于15mL干燥的THF中,逐滴滴加到反应瓶中,之后再取5mLTHF,也滴加到反应瓶中,40℃下搅拌4h,降温到0℃,抽滤,滤饼用THF洗涤,真空干燥,得到0.44g产品。
化合物3的合成:将化合物2(0.44g,0.77mmol)和三乙胺(0.252g,2.5mmol)溶于二氯甲烷中,先搅拌5分钟,冰浴降温到0℃,滴加二氟乙酸酐(0.147g,0.85mmol),低温搅拌30分钟,之后25℃下搅拌过夜。次日,原料消失,加入碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取2次,有机相合并,干燥,过柱,得到0.3g产品。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.7(m,2H)8.71(s,1H),8.24(m,4H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.84(s,1H),6.50(t,J=52.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),2.90(m,5H),2.53(m,2H),2.19(s,6H).
化合物4的合成:取化合物3(0.3g),加入劳森试剂1.5g,再加入70mLTHF,80℃回流反应2小时。原料消失,降温,处理,过柱,得到0.185g纯品。
化合物5的合成:将化合物4(185mg,0.304mmol),锌粉(120mg,1.84mmol)和氯化铵(160mg,2.99mmol),加入完毕后升温至26℃反应2h。原料消失,直接加碳酸氢钠的饱和水溶液,二氯甲烷萃取2次,干燥,浓缩得到155.4mg粗产品,直接投下一步。
实施例29的合成:将化合物5(416.2mg)和三乙胺(250mg)溶于40mL的二氯甲烷中,降温至0℃,随后滴加丙烯酰氯(90mg),保持0℃反应3h。原料反应完后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取2次,干燥,浓缩,纯化得到66mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.79(s,1H),9.51(s,1H),8.99(s,1H),8.71(m,1H),7.97(s,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H), 7.17–7.12(m,1H),7.03(m,1H),6.92(m,2H),6.91(s,1H),6.70(s,1H),6.50(dd,J=16.9,2.0Hz,1H),5.74(d,J=10.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.18(t,J=5.8Hz,2H),2.92(m,2H),2.68(s,3H),2.65(m,6H).
实施例30
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:将化合物1(3g,14.15mmol)溶于二氯甲烷中,氮气保护下降温到0℃,搅拌下缓慢滴加Boc
2O(3.3g,15.14mmol)的二氯甲烷溶液,随后加入DMAP(0.34g,2.79mmol),缓慢升温至室温继续反应16h。原料反应完后,浓缩,过柱得到3.7g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.62(s,1H),3.99(d,J=8.0Hz,1H),3.93(s,2H),3.83(s,2H),2.61-2.51(m,2H),1.99(ddt,J=11.2,8.4,2.4Hz,2H),1.43(d,J=1.2Hz,18H).
化合物3的合成:将四氢铝锂(1.87g,49.2mmol)加入到干燥的THF中,氮气保护下降温到0℃,缓慢滴加化合物2(2.56g,8.2mmol)的四氢呋喃溶液,随后升温至70℃反应16h。原料反应完后,降温至0℃,缓慢滴加2mL水和2mL 20%的氢氧化钠水溶液,随后过滤得到1.72g化合物3。
化合物4的合成:将INT 9(200mg,0.421mmol)、化合物3(88mg,0.628mmol)和DIPEA(162mg,1.26mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺中,100℃反应16h。原料反应完后,加入水和乙酸乙酯,水相用乙酸乙酯萃取三遍,合并有机相,用盐水洗,干燥,浓缩,过柱 得到180mg化合物4。
化合物5的合成:将化合物4(180mg,0.321mmol)和钯碳(36mg,20%)加入到甲醇中,氢气气氛下,室温反应2h。原料反应完后,加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗三遍,合并滤液,旋干后得到130mg化合物5。
实施例30的合成:将化合物5(130mg,0.23mmol)和三乙胺(70mg,0.69mmol)溶于二氯甲烷中,氮气保护下降温至0℃,随后滴加丙烯酰氯(27mg,0.299mmol)的二氯甲烷溶液,保持0℃反应2h。原料反应完后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用盐水洗,干燥,浓缩,过柱得到15mg产品。
1HNMR(400MHz,CDCl
3)δ9.78(s,1H),8.90(s,1H),8.83(m,2H),7.95(s,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),6.97(m,2H),6.80(s,1H),6.45(dd,J=16.8,1.7Hz,1H),6.34(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.79(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.90(s,3H),3.25(d,J=1.6Hz,1H),3.13(s,2H),2.63(s,3H),2.58(s,2H),2.40(s,3H),2.20(s,3H),1.5(m,4H).
实施例31
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:250mL单口瓶,加入化合物1(5.32g,29.56mmol)和异丁酸肼(3.576g,35.1mmol),加入90mL的1N氢氧化钠水溶液,85℃下反应5h,降温,加入8mL的浓盐酸调PH,冰水浴中搅拌20分钟,抽滤,滤饼55℃真空干燥过夜,得到2.05g产品。
化合物3的合成:100mL单口瓶,加入化合物2(0.94g,4.23mmol),甲苯 20mL,POCl
3(2.4ml),DIPEA(2.8ml),80℃下反应过夜。降温,旋出大部分溶剂,母液倒入冰水中,乙酸乙酯萃取2次,干燥,旋干,过柱,得到0.395g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.20(s,1H),3.33(p,J=7.0Hz,1H),1.48(d,J=7.0Hz,6H).
化合物4的合成:100mL单口瓶,化合物3(0.4g,1.54mmol)溶在40mL1,2-二氯乙烷中,加入无水三氯化铝(0.35g,2.63mmol),先室温搅拌30分钟,之后降温到0℃,滴加INT1(0.224g,1.71mmol),低温先搅拌30min,之后升温到50℃,反应2h。降温,倒入冰水中,加入二氯甲烷萃取2次,干燥,浓缩,过柱,得到产品130mg。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.88(s,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.37(dt,J=8.2,1.1Hz,1H),7.30(ddd,J=8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.23(ddd,J=8.1,7.0,1.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.11(p,J=7.0Hz,1H),1.20(d,J=7.0Hz,6H).
实施例31的合成:将化合物4(130mg,0.368mmol),对甲苯磺酸一水合物(91mg,0.478mmol)和INT 4(159mg,0.406mmol)加入16mL乙二醇单甲醚和8mL的NMP,120℃回流反应过夜。次日,加氢氧化钠水溶液,乙酸乙酯萃取三次,干燥,浓缩,过柱得到25mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.24(s,1H),9.80(s,1H),8.91(m,2H),7.94(s,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.16–7.08(m,1H),6.94(m,2H),6.80(s,1H),6.48(dd,J=16.9,2.0Hz,1H),6.36(t,J=13.6Hz,1H),5.72(dd,J=9.8,2.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),2.87(q,J=8.7,7.3Hz,3H),2.71(s,3H),2.26(s,8H),1.25(s,6H).
实施例32
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:将化合物1(3g,15.0mmol)溶于二氯甲烷中,氮气保护下降温到0℃,随后在搅拌下缓慢滴加Boc
2O(3.59g,16.5mmol)的二氯甲烷溶液,随后加入DMAP(0.37g,3.0mmol)并缓慢升温至室温继续反应16h。原料反应完后,浓缩,过柱得到2.5g产品。
化合物3的合成:将四氢铝锂(1.89g,49.98mmol)加入到干燥的四氢呋喃中,氮气保护下降温到0℃,随后在搅拌下缓慢滴加化合物2(2.5g,8.33mmol)的四氢呋喃溶液,随后升温至70℃条件下反应16h。原料反应完后,降温至0℃,并缓慢滴加2mL水和2mL20%的氢氧化钠水溶液,随后过滤得到2.1g产品。
化合物4的合成:将INT9(300mg,0.631mmol)、化合物3(122mg,0.947mmol)和DIPEA(245mg,1.89mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺中,100℃反应16h。原料反应完后,向反应体系中加入水和乙酸乙酯,水相用乙酸乙酯萃取三遍,合并有机相,用盐水洗,干燥,浓缩,过柱得到370mg产品。
化合物5的合成:将化合物4(300mg,0.514mmol)和钯碳(60mg,20%)加入到甲醇中,氢气气氛下,室温反应2h。原料反应完后,加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗三遍,合并滤液,浓缩后得到310mg产品。
实施例32的合成:将化合物6(270mg,0.488mmol)和三乙胺(147mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷中,氮气保护下降温至0℃,随后滴加丙烯酰氯(58mg,0.634mmol)的二氯甲烷溶液,保持0℃反应2h。原料反应完后,加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液,水相用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用盐水洗,干燥,旋干溶剂,过柱得到15mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.71(s,1H),8.89(s,1H),8.80(m,1H),8.65(s,1H),7.92(s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),6.98(m,2H),6.76(s,1H),6.42(dd,J=16.8,1.6Hz,1H),6.31(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.78(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),3.09-2.99(m,2H),2.73(td,J=11.6,2.0Hz,2H),2.37(s,6H),2.26-2.17(m,4H),2.07(s,2H),1.66(dd,J=12.0,4.0Hz,2H).
实施例33
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:250mL单口瓶,加入化合物1(18.8g,103.2mmol)和丙酸肼(10.6g,123.8mmol),加入310mL的1N氢氧化钠水溶液,85℃下反应5h,降温,加入8ml的浓盐酸调PH,冰水浴中搅拌2h,抽滤,滤饼55℃真空干燥过夜,得到6.7g产品。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(m,2H),8.14(s,1H),2.87(q,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.5Hz,3H).
化合物3的合成:500mL单口瓶,依次加入化合物2(6.7g,32.2mmol),甲苯160mL,POCl
3(18ml,0.2mol),DIPEA(21ml,0.13mol)80℃下反应过夜。降温,旋出大部分溶剂,倒入冰水中,加入乙酸乙酯萃取2次,干燥,浓缩,过柱,得到1.907g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.18(s,1H),3.02(q,J=7.6Hz,2H),1.46(t,J=7.6Hz,3H).
化合物4的合成:250mL单口瓶,化合物3(1.95g,8.0mmol)溶在180mL1,2-二氯乙烷中,加入无水三氯化铝(1.81g,13.61mmol),先室温搅拌30分钟,之后降温到0℃,滴加INT1(1.15g,8.78mmol),低温先搅拌30min,之后升温到50℃,反应2h。降温,倒入冰水中,加入二氯甲烷萃取2次,干燥,浓缩,过柱,得到产品0.8g。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.85(s,1H),7.94(dt,J=8.0,1.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.42–7.17(m,3H),3.84(s,3H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H).
实施例33的合成:将化合物4(291mg,0.86mmol),对甲苯磺酸一水合物(213mg, 1.12mmol)和INT 4(376mg,0.96mmol)加入到乙二醇单甲醚和NMP的混合溶剂中,120℃回流反应过夜。次日,加氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯,萃取三次,干燥,浓缩,过柱得到40mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.83(s,1H),9.75(m,1H),8.88(s,1H),8.75(m,1H),7.91(s,1H),7.38–7.20(m,1H),7.18–7.06(m,1H),6.95(t,J=7.3Hz,3H),6.71(s,1H),6.46(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.73(dd,J=9.9,2.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.05(m,2H),2.69(m,5H),2.50(m,8H),0.81(d,J=8.0Hz,3H).
实施例34
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
实施例34的合成:将2-氟丙烯酸(200mg,2.22mmol)溶于二氯甲烷中,加入一滴DMF催化,氮气保护下降温至0℃,随后缓慢滴加草酰氯(198mg,1.55mmol),滴加完毕后,缓慢升温至室温,继续反应2h,TLC监控,原料反应完,停止反应,备用。将化合物1(150mg,0.272mmol)和DIPEA(105mg,0.816mmol)溶于二氯甲烷中,氮气保护下降温至0℃,随后滴加做好的2-氟丙烯酰氯(39mg,0.353mmol)的二氯甲烷溶液,保持0℃反应2h。原料反应完后,加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用盐水洗,干燥,浓缩,过柱得到20mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.67(s,1H),9.55(s,1H),8.89 (s,1H),8.72(m,1H),7.98(s,1H),δ7.32(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.00(m,2H),6.84(s,1H),5.71(dd,J=46.4,2.8Hz,1H),5.18(dd,J=14.8,2.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),2.83(m,2H),2.67(s,3H),2.63(t,J=6.4Hz,1H),2.55(m,2H),2.20(d,J=2.0Hz,6H),1.64(dd,J=7.2,2.8Hz,2H).
实施例35
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:100ml单口瓶,加入40mL盐酸二氧六环,氮气保护。将INT 10(0.9g)溶于20mL干燥的THF中,逐滴滴加到反应瓶中,之后再取5mLTHF,也滴加到反应瓶中,40℃下搅拌4h,之后降温到0℃,抽滤,滤饼用THF洗涤,真空干燥,得到0.67g产品。
化合物3的合成:将化合物2(0.458g,0.81mmol)和三乙胺(0.243g,2.41mmol)溶于30mL二氯甲烷中,先搅拌5分钟,冰水浴降温到0℃,滴加三氟乙酸酐(0.204g,0.97mmol),低温搅拌30分钟,之后25℃下搅拌过夜。次日,原料消失,加入饱和碳酸氢钠水溶液,再加入少许甲醇,二氯甲烷萃取3次,有机相合并,干燥,过柱,得到0.3g产品。
化合物4的合成:取化合物3(0.3g),加入劳森试剂1.5g,再加入70mLTHF,80℃回流反应48h。降温,处理,过柱,得到0.66g粗品。
化合物5的合成:将化合物4(0.66g,1.05mmol),锌粉(0.41g,6.31mmol)和氯化铵 (0.563g,10.5mmol),加入完毕后升温至26℃反应2h。原料消失,直接加碳酸氢钠的饱和水溶液和DCM及少许甲醇,萃取2次,干燥,旋干得到0.64g粗品,直接投下一步。
实施例35的合成:将化合物5(0.64g)和三乙胺(0.33g,3.26mmol)溶于50mL的二氯甲烷中,降温至0℃,随后滴加丙烯酰氯(0.126g,1.4mmol),保持0℃反应3h。原料反应完后,加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液,萃取2次,干燥,浓缩,过柱得到7mg产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.80(m,2H),9.04(s,1H),8.76(m,1H),7.96(s,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.15(t,J=7.7Hz,1H),6.93(m,2H),6.72(s,1H),6.51(dd,J=16.7,2.1Hz,1H),5.77(d,J=11.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.73(s,3H),2.60(m,8H).
实施例36
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物3的合成:将化合物1(1g,3.49mmol)、化合物2(0.528g,4.19mmol)和DIPEA(1.35g,10.46mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺中,80℃反应16h。原料反应完后,加入水,乙酸乙酯萃取三遍,合并有机相,用盐水洗,干燥,浓缩,过柱得到1.2g产品。
化合物4的合成:将化合物3(1.2g,3.06mmol)和钯碳(240mg,20%)加入到甲醇中,氢气气氛下,室温反应2h。原料反应完后,加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗三遍,合并滤液,浓缩后得到1.1g粗产品。
化合物5的合成:将化合物4(1.1g,3.04mmol)和三乙胺(0.92g,9.11mmol)溶于二氯甲烷中,氮气保护下降温至0℃,随后滴加丙烯酰氯(0.329g,3.95mmol)的二氯甲烷溶液,保持0℃反应2h。原料反应完后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取三次,合并有机 相,用盐水洗,干燥,浓缩,过柱得到0.84g产品。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.90(s,1H),8.66(s,1H),6.87(s,1H),6.65(s,1H),6.42(dd,J=16.8,1.6Hz,1H),6.30(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.69(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.00-2.86(m,4H),2.82(d,J=9.6Hz,2H),2.66-2.54(m,2H),2.44(s,3H),1.51(m,11H).
实施例36的合成:将化合物5(30mg,0.072mmol)、化合物6(23.7mg,0.072mmol)和对甲苯磺酸一水合物(20.5mg,0.11mmol)加入到乙二醇甲醚和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中,氮气保护下,升温至120℃反应6h,反应完成后,向反应体系中加入水和乙酸乙酯,水相再萃取三次,合并有机相,旋干,纯化后得到9mg产品。
参照实施例36合成了实施例37、38和39化合物见表2。
表2实施例37-39的化合物
实施例40
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物的结构式为:
合成路线:
化合物2的合成:
将化合物1(3g,22.9mmol,1eq)和三氯化铝(4.56g,34.3mmol,1.5eq)溶于干燥的四氢呋喃中,氮气保护下升温到70℃并反应1h,随后在搅拌下缓慢滴加甲基吲哚的四氢呋喃溶液(6.45g,37.4mmol,1.2eq),加入完毕后70℃继续反应3h,TLC监控,原料反应完后,冷却至0℃,缓慢加入冰水淬灭,加乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=10/1)后得到3.5g化合物2。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.71(s,1H),8.13-8.06(m,1H),7.88(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.24(m,2H),5.12(m,1H),3.80(s,3H),1.18(d,J=6.0Hz,6H)。
化合物3的合成:
将化合物2(3.5g,10.6mmol,1eq)和AZD9291中间体(2.96g,15.9mmol,1.5eq)溶于二氧六环/水中,搅拌下加入对甲苯磺酸(3.53g,18.6mmol,1.75eq),随后升温至80℃条件下反应16h,TLC监控,原料反应完后,旋干反应体系,加入2N氢氧化钠水溶液调碱,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水Na2SO4干燥,旋干溶剂,过柱纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)后得到4.1g化合物3。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.59(d,J=8.4Hz,1H),8.79(s,1H),7.97(s,2H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.30(dt,J=8.4,1.2Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.12 (ddd,J=8.0,7.2,1.2Hz,1H),6.68(d,J=12.0Hz,1H),5.02(m,1H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),1.07(d,J=6.0Hz,6H).
化合物4的合成:
将化合物3(557mg,1.19mmol)、胺(实施例18中化合物3)(224mg,1.78mmol)和DIPEA(307mg,2.38mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺中,80℃反应16h。反应液倒入冰水中,析出固体,抽滤(加助滤剂),滤饼用二氯甲烷溶解,二氯甲烷相干燥,浓缩,过柱得到230mg产品。
化合物5的合成:
将化合物4(230mg,0.393mmol)和钯碳(50mg,20%)加入到甲醇中,氢气气氛下,室温反应2h。原料反应完后,加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗三遍,合并滤液,旋干后得到180mg化合物5。
实施例40的合成:
将化合物5(180mg,0.324mmol)和三乙胺(104mg,1.03mmol)溶于二氯甲烷中,氮气保护下降温至0℃,随后滴加丙烯酰氯(36mg,0.40mmol)的二氯甲烷溶液,保持0℃反应2h。原料反应完后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用盐水洗,干燥,浓缩,过柱得到5mg产品。MS+1:610.4。
参照实施例40合成了实施例41、42、43、44、45、46和47化合物见表3。
表3实施例41-47的化合物
二、生物实验部分
1.激酶的活性检测实验
使用激酶活性实验方法(Kinase activity Assay)在ATP Km浓度下筛选实施例制备的 化合物对EGFR exon 20***突变激酶的活性,并使用星形孢菌素(Staurosporine)以及WO2015195228A1中公开的活性最好的化合物(TAK788)做对照品,化合物的生物活性筛选将在10个浓度下重复测定。
1、受试样品
各样品分别配成浓度为10mM的溶液。
2、实验方法
(1)为实验用激酶准备基本缓冲溶液和淬灭缓冲溶液
20mMHepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO。
(2)为实验用激酶准备化合物
测试化合物在100%二甲基亚砜中溶解至特定浓度。用Integra Viaflo Assist辅助DMSO进行(连续)稀释。
(3)反应步骤
将激酶加入新制备的基本反应缓冲液,向上述底物溶液中加入任何所需的辅因子。
将EGFR exon 20***突变激酶加入到底物溶液中,轻轻混合;用Acoustic technology(Echo550;nanoliter range)将100%二甲基亚砜中的化合物送入激酶反应混合物中,在室温下培养20分钟。
向反应混合物中加入33P-ATP(Specific activity 10Ci/l),开始反应,在室温下孵育2小时,用filter-binding方法检测放射性。
激酶活性数据表示为与媒剂(二甲基亚砜)反应相比,试验样品中剩余激酶活性的百分比。使用Prism(GRAPHPAD软件)获得IC50值和曲线拟合。
得到的受试样品对EGFR exon 20***突变激酶的抑制活性IC50(nM)值如表4所示。
表4不同化合物对EGFR exon 20***突变激酶的抑制活性
(NA:没有活性。)
从表4可知,通过体外生物活性筛选,以星形孢菌素(Staurosporine)为对照品,我们所用作激酶抑制剂的化合物对EGFR exon 20***突变激酶均有很好的抑制能力,大部分比星形孢菌素抑制活性要高很多。并且与WO2015195228A1中公开的活性最好的一个化合物的活性相当,但是,我们实施例12的化合物的活性是WO2015195228A1中公开的活性最好的一个化合物的活性的2-3倍。非常有望进一步开发成为用于调节EGFR exon 20***突变激酶活性或治疗EGFR exon 20***突变激酶相关疾病方面的药物。
2.EGFR exon 20***突变的细胞增殖抑制活性测试实验:
一、实验材料:
RPMI-1640购自BI。
Fetal bovine serum购自BI。
Dimethyl sulfoxide(DMSO)购自TCI。
Ba/F3-FL-EGFR-V769-D770 ins ASV、Ba/F3-FL-EGFR-D77-N771 ins SVD、Ba/F3-FL-EGFR-H773-V774 ins NPH、Ba/F3-FL-EGFR-A763-Y764 ins FQEA等细胞由合肥 中科普瑞昇生物医药科技有限公司构建。
二、实验步骤:
2.1化合物的稀释及给药
用DMSO制备1000X的化合物母液,用培养基稀释至20X终浓度备用。
2.2细胞接种
离心后得到的细胞用一定量培养基混悬后计数。用培养基将细胞混悬液调整至指定密度,取稀释后的细胞混悬液至96孔板中;向96孔板每孔加入5μl 20X的化合物溶液,最终体系中DMSO的含量为0.1%;将96孔板置于37℃,5%CO2细胞培养箱中孵育72h。
2.3检测
三、数据分析
使用以下公式计算相对于溶媒(DMSO)处理的对照孔的抑制率(Inh%):
抑制率(Inh%)=100-(RLU化合物-RLU空白)/(RLU对照-RLU空白)*100%
使用GraphPad7.0软件分析数据,利用拟合数据得出剂量效应曲线,计算IC50值。其中A<5nM,5nM≤B≤50nM,C>50nM,如表5所示。
表5不同化合物的EGFR exon 20***突变的细胞增殖抑制活性测试结果
从表5可知,我们所合成的化合物对EGFR exon 20***突变均有很好的抑制能力。大部分比AZD9291活性要高很多,与TAK-788的活性相比,本发明的化合物大多数比其活性要高,例如我们的化合物(实施例18)的活性是TAK-788的活性的2倍左右(见表6)。非常有望进一步开发成为用于调节EGFR exon 20***突变活性或治疗EGFR exon 20***突变相关疾病方面的药物。
表6不同化合物的细胞增殖抑制活性比较
3.相关EGFR突变的细胞增殖抑制活性测试实验:
一、实验材料:
RPMI购自南京生航。
WST-8购自金瑞梅香。
Dimethyl sulfoxide(DMSO)购自艾科。
Ba/F3(EGFRdel19/L858R/C797S)购自康源博创。
PC9(EGFRdel19)及H-1975(EGFRL858R/T790M)细胞购自商城北纳。
二、实验步骤:
细胞培养基:RPMI含有10%胎牛血清,5mM HEPES及2mM谷氨酰胺。
分别把Ba/F3(EGFRdel19/L858R/C797S)、PC9(EGFRdel19)及H-1975(EGFRL858R/T790M)的细胞悬液稀释为5000细胞/80微升,1500细胞/80微升及4000细胞/80微升。80微升/孔,加入到96孔培养板内。在37℃并充有5%二氧化碳的培养箱中孵育过夜。
化合物按五倍终浓度以培养液稀释到所需浓度。20微升化合物稀释液,转移至含有80微升上述过夜孵育细胞的培养板中,并继续培养72小时。
72小时后,加入10微升6mg/ml溶解于磷酸缓冲液中的WST8溶液,37℃,5%二氧化碳孵育3小时。读取450nm波长的光吸收值并减除650nm波长的吸收值。
所得光吸收值按如下公式计算细胞存活率:
细胞存活率%=(OD测定值/OD无药物细胞)X100
对应化合物浓度的%细胞存活率以Prizm8.2软件计算IC50,结果如表7所示。
表7相关EGFR突变的细胞增殖抑制活性实验
Cell line/IC 50(nM) | TAK-788 | AZD-9291 | 实施例18 |
H-1975(EGFRL858/T790M) | 101.4 | 20.19 | 91.16 |
PC-9(EGFRdel19) | 24.05 | 7.846 | 6.612 |
Ba/F3(EGFRdel19/L858/797s) | 2627 | 2704 | 3977 |
从表7可知,实施例18对H-1975(EGFRL858/T790M)和C-9(EGFRdel19)的细胞抑制活性和奥西替尼活性差别不大,比TAK788还要好。所以,我们的化合物对治疗EGFR突变引起的相关疾病也有一定的治疗效果。
以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换,或直接或间接运用在其他相关的技术领域,均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (14)
- 一类用作激酶抑制剂的化合物,其特征在于,所述用作激酶抑制剂的化合物为如式Ⅰ所示的化合物,或其互变异构体,或其内消旋体、外消旋体及内消旋体和外消旋体的混合物,或其对映异构体、非对映异构体及对映异构体和非对映异构体的混合物,或其氘代物,或药学上可以接受的盐、溶剂化物或前药:式Ⅰ中,A选自:其中,Z 5、Z 6、Z 7、Z 8、Z 9、Z 11和Z 12各自独立的选自N和CR 4;Z 10选自 R 8选自H、氨基、酯基、C 1-6的烷基、C 1-6的烷基的氘代物、C 1-6的烷氧基、C 1-6的烷氧基的氘代物、C 3-6的环烷基、C 3-6的环烷氧基、C 6-10的芳基、5-10元的杂芳基,或者为被1~3个R取代的氨基、酯基、C 1-6的烷基、C 1-6的烷氧基、C 3-6的环烷基、C 3-6的环烷氧基、C 6-10的芳基、5-10元的杂芳基;所述5-10元的杂芳基中含有至少1个杂原子,所述杂原子选自N、O、S或P;m为0、1、2或3;C选自4-7元的环;Z 1、Z 2各自独立地选自N或者CR 4;B选自C 6-10的芳基、5-10元的杂芳基、被1~3个取代基取代的C 6-10的芳基、被1~3个 取代基取代的5-10元的杂芳基;所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C 1-6的烷基、C 1-6的烷氧基、C 3-6的环烷基、C 3-6的环烷氧基、C 1-6的烷氨基、C 3-12的环烷氨基、C 1-6的卤代烷基、C 1-6的卤代烷氧基、C 3-6的卤代环烷基、C 3-6的卤代环烷氧基、C 1-6的卤代烷氨基、C 3-12的卤代环烷氨基、C 6-10的芳基、5-10元的杂芳基,或者为被1~3个R取代的氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C 1-6的烷基、C 1-6的烷氧基、C 3-6的环烷基、C 3-6的环烷氧基、C 1-6的烷氨基、C 3-12的环烷氨基、C 1-6的卤代烷基、C 1-6的卤代烷氧基、C 3-6的卤代环烷基、C 3-6的卤代环烷氧基、C 1-6的卤代烷氨基、C 3-12的卤代环烷氨基、C 6-10的芳基、5-10元的杂芳基;所述R各自独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C 1-6的烷基、C 1-6的烷氧基、C 3-6的环烷基、C 3-6的环烷氧基、C 1-12的烷氨基、C 6-10的芳基、5-10元的杂芳基、 其中,Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5各自独立的选自氢、卤素、C 1-12的烷基、C 3-12的环烷基、C 1-12的烷氨基,R Y选自C 1-12的烷基、C 3-12的环烷基、C 1-12的烷基中的一个或多个碳原子被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团、C 3-12的环烷基中的一个或多个碳原子被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团;R 4、R 6、R 7、R 9和R 10各自独立的选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、砜基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、磷氧基、C 1-6的烷基、C 1-6的烷基的氘代物、C 1-6的烷氧基、C 3-6的环烷基、C 3-6的环烷氧基、C 6-10的芳基、5-10元的杂芳基、5-10元脂肪杂环基,或者为被1~3个所述R取代的氨基、酯基、砜基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C 1-6的烷基、C 1-6的烷氧基、C 3-6的环烷基、C 3-6的环烷氧基、C 6-10的芳基、5-10元的杂芳基、5-10元脂肪杂环基;R 5选自H、C 1-6的烷基、C 1-6的烷氧基、C 3-6的环烷基、C 3-6的环烷氧基、C 6-10的芳基、5-10元的杂芳基;
- 根据权利要求1所述的用作激酶抑制剂的化合物,其特征在于,结构式如式Ⅱ所示:式中,Z 3、Z 4各自独立地选自N、CR 4;R 1、R 2各自独立地选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C 1-6的烷基、C 1-6的烷氧基、C 3-6的环烷基、C 3-6的环烷氧基、C 1-6的烷氨基、C 3-12的环烷氨基、C 1-6的卤代烷基、C 1-6的卤代烷氧基、C 3-6的卤代环烷基、C 3-6的卤代环烷氧基、C 1-6的卤代烷氨基、C 3-12的卤代环烷氨基、C 6-10的芳基、5-10元的杂芳基,或者为被1~3个所述R取代的氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C 1-6的烷基、C 1-6的烷氧基、C 3-6的环烷基、C 3-6的环烷氧基、C 1-6的烷氨基、C 3-12的环烷氨基、C 1-6的卤代烷基、C 1-6的卤代烷氧基、C 3-6的卤代环烷基、C 3-6的卤代环烷氧基、C 1-6的卤代烷氨基、C 3-12的卤代环烷氨基、C 6-10的芳基、5-10元的杂芳基;
- 根据权利要求1或2所述的用作激酶抑制剂的化合物,其特征在于,为式Ⅲ所示的化合物:式Ⅲ中,R 8为氢、C 3-6的环烷基、C 1-3的烷基、C 1-3的烷基的氘代物、C 1-3的卤代烷基;Z 3、Z 4各自独立地选自CH或N;R 1选自氢、C 1-3的烷氧基、C 1-3的卤代烷氧基、C 1-3的烷氧基的氘代物、C 3-6的环烷基;
- 根据权利要求1所述的用作激酶抑制剂的化合物,其特征在于,为式Ⅹ所示的化合物:式Ⅹ中,R 8选自H、C 1-4的烷基、C 1-4的烷基的氘代物、C 1-4的卤代烷基;Y 1、Y 2、Y 3各自独立的选自H、D、卤素、C 1-4的卤代烷基、C 1-4的烷基的氘代物、-CH 2NR 111R 112或 其中,D环为4-6元的环烷氨基或4-6元的杂环烷氨基,所述杂环烷氨基为环烷氨基上的1-3个环碳原子被杂原子取代,杂原子选自O、S或N;
- 一种如权利要求1~12中任一项所述的用作激酶抑制剂的化合物在制备用于治疗由EGFR突变和/或Her2突变导致的相关疾病的药物中的应用。
- 根据权利要求13所述的应用,其特征在于,所述EGFR突变和/或Her2突变为外显子20***突变、EGFR外显子19缺失、EGFR外显子21的L858R点突变。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202180013936.6A CN115175902A (zh) | 2020-03-13 | 2021-03-15 | 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用 |
EP21768468.7A EP4119553A4 (en) | 2020-03-13 | 2021-03-15 | COMPOUND USED AS KINASE INHIBITOR AND ITS USE |
US17/911,138 US20230150975A1 (en) | 2020-03-13 | 2021-03-15 | Compounds used as kinase inhibitors and application thereof |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010175791 | 2020-03-13 | ||
CN202010175791.7 | 2020-03-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2021180238A1 true WO2021180238A1 (zh) | 2021-09-16 |
Family
ID=77672025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/CN2021/080892 WO2021180238A1 (zh) | 2020-03-13 | 2021-03-15 | 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230150975A1 (zh) |
EP (1) | EP4119553A4 (zh) |
CN (1) | CN115175902A (zh) |
WO (1) | WO2021180238A1 (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023098821A1 (zh) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 一类嘧啶类化合物、其制备方法及应用 |
WO2023185468A1 (zh) * | 2022-04-01 | 2023-10-05 | 浙江同源康医药股份有限公司 | 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用 |
TWI841296B (zh) | 2022-04-01 | 2024-05-01 | 大陸商浙江同源康醫藥股份有限公司 | 用作激酶抑制劑的化合物及其應用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104761544A (zh) * | 2014-01-03 | 2015-07-08 | 南京波尔泰药业科技有限公司 | Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂 |
CN105085489A (zh) * | 2014-11-05 | 2015-11-25 | 上海页岩科技有限公司 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
WO2015195228A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
CN108017633A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-05-11 | 天津大学 | N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用 |
WO2020233669A1 (zh) * | 2019-05-22 | 2020-11-26 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
WO2021018017A1 (zh) * | 2019-07-26 | 2021-02-04 | 南京明德新药研发有限公司 | 作用于egfr和erbb2的嘧啶类化合物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111187221B (zh) * | 2014-10-11 | 2023-09-26 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Egfr抑制剂及其制备和应用 |
CN108069939B (zh) * | 2016-11-16 | 2020-03-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和用途 |
CN108191861B (zh) * | 2018-03-01 | 2020-10-02 | 天津大学 | N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺 |
CN110790749B (zh) * | 2018-08-03 | 2023-07-14 | 北京普祺医药科技股份有限公司 | 一种含氮杂环化合物、药物组合物以及其用途 |
-
2021
- 2021-03-15 WO PCT/CN2021/080892 patent/WO2021180238A1/zh unknown
- 2021-03-15 EP EP21768468.7A patent/EP4119553A4/en active Pending
- 2021-03-15 US US17/911,138 patent/US20230150975A1/en active Pending
- 2021-03-15 CN CN202180013936.6A patent/CN115175902A/zh active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104761544A (zh) * | 2014-01-03 | 2015-07-08 | 南京波尔泰药业科技有限公司 | Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂 |
WO2015195228A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
CN106559991A (zh) * | 2014-06-19 | 2017-04-05 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 用于激酶抑制的杂芳基化合物 |
CN105085489A (zh) * | 2014-11-05 | 2015-11-25 | 上海页岩科技有限公司 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
CN108017633A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-05-11 | 天津大学 | N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用 |
WO2020233669A1 (zh) * | 2019-05-22 | 2020-11-26 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
WO2021018017A1 (zh) * | 2019-07-26 | 2021-02-04 | 南京明德新药研发有限公司 | 作用于egfr和erbb2的嘧啶类化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
See also references of EP4119553A4 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023098821A1 (zh) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 一类嘧啶类化合物、其制备方法及应用 |
WO2023185468A1 (zh) * | 2022-04-01 | 2023-10-05 | 浙江同源康医药股份有限公司 | 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用 |
TWI841296B (zh) | 2022-04-01 | 2024-05-01 | 大陸商浙江同源康醫藥股份有限公司 | 用作激酶抑制劑的化合物及其應用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115175902A (zh) | 2022-10-11 |
EP4119553A4 (en) | 2023-12-20 |
EP4119553A1 (en) | 2023-01-18 |
US20230150975A1 (en) | 2023-05-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI726030B (zh) | 一種btk激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法 | |
WO2022105855A1 (en) | Kras g12d inhibitors | |
WO2018050052A1 (zh) | 一种含嘧啶环的化合物、egfr抑制剂及其应用 | |
CN115315427B (zh) | Hpk1抑制剂及其制备方法和用途 | |
WO2015058589A1 (zh) | 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
WO2015007249A1 (zh) | N-烷基色胺酮衍生物及其制备方法和应用 | |
US10689361B2 (en) | Quinoline derivative and use thereof | |
WO2021180238A1 (zh) | 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
TW201625568A (zh) | 作爲類香草素受體之配位體ii之經取代以噁唑及噻唑爲主之甲醯胺及脲衍生物 | |
WO2023274251A1 (zh) | 一类抑制rna解旋酶dhx33的多环化合物及其应用 | |
JP2022517280A (ja) | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 | |
CN111961034A (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
TWI705060B (zh) | 一種mek激酶抑制劑的對甲苯磺酸鹽、其結晶形式及製備方法 | |
WO2021164793A1 (zh) | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
WO2018001332A1 (zh) | 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途 | |
US20050075354A1 (en) | Complexes of E-2-Methoxy-N(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinzazolin-6-YL}-allyl)-acetamide, their method of production, and use | |
TW202237581A (zh) | 用作激酶抑制劑的化合物及其用途 | |
JP2007277241A (ja) | (2R,Z)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−N−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−オキソ−2,6−ジヒドロ−1H−[1,2]ジアゼピノ[4,5,6−cd]インドール−8−イル)アセトアミドの多形体 | |
WO2022037365A1 (zh) | 靶向fgfr和hdac的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂 | |
CN111606888B (zh) | 吡咯类衍生物及其制备方法与应用 | |
WO2016078163A1 (zh) | 新型胞苷衍生物二聚体及其应用 | |
WO2017008681A1 (zh) | 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
WO2019149128A1 (zh) | 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物 | |
WO2022022398A1 (zh) | 一种嘧啶类化合物的盐和晶型及其制备方法 | |
WO2023185468A1 (zh) | 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 21768468 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2021768468 Country of ref document: EP Effective date: 20221012 |