ES2880814T3 - Formas de dosificación de liberación sostenida de ruxolitinib - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación oral de liberación sostenida que comprende al menos un ingrediente activo que es ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un formador de matriz de liberación sostenida que es hidroxipropilmetilcelulosa, en donde dicho ruxolitinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg sobre una base libre, y en donde dicha hidroxipropilmetilcelulosa está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de hasta el 30% en peso; donde la administración de dicha forma de dosificación a un ser humano da como resultado una relación entre la concentración plasmática máxima media (Cmax) y la concentración plasmática media de 12 horas (C12h) de ruxolitinib de 2 a 7, y una vida media media (t1/2) de de aproximadamente 3,5 horas a aproximadamente 11 horas.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas de dosificación de liberación sostenida de ruxolitinib
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a formulaciones de liberación sostenida y formas de dosificación de ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, que son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a quinasa Janus tales como trastornos mieloproliferativos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El ruxolitinib ((3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propanonitrilo) es el primer inhibidor de la cinasa de Janus (JAK) aprobado por la FDA y es el único fármaco aprobado actualmente para el tratamiento de la mielofibrosis. Mascarenhas, J. TE al. Clin Cancer Res. 2012 1 de junio; 18 (11): 3008-14. Epub 2012 2 de abril. Se ha demostrado en la clínica que el compuesto reduce eficazmente el volumen del bazo y mejora la puntuación total de los síntomas en pacientes que padecen mielofibrosis. Véase, por ejemplo, Verstovsek, S., t E al. "A double-blind, placebocontrolled trial of ruxolitinib for myelofibrosis", N. Eng. J. Med., 2012, 1 de marzo: 366 (9): 799-807, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad, que informa los resultados de un ensayo clínico de fase 3 (estudio COMFORT-I) de ruxolitinib para la mielofibrosis. Véase también, Harrison, C. TE al., "JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis", N. Eng. J. Med., 2012, 1 de marzo; 366 (9): 787-98 que informan los resultados del ensayo clínico de fase 3 del estudio COMFORT-II.
[0003] Hasta la fecha, todos los datos clínicos en humanos publicados para ruxolitinib se relacionan con la dosificación de una formulación de liberación inmediata. Sin embargo, ruxolitinib es una molécula BCS Clase I con rápida absorción oral y una semivida corta de aproximadamente 3 horas. Véase, Shi y col., J. Clin. Pharmacol. Junio de 2012; 52 (6): 809­ 18. Epub 2011 20 de mayo. Estas propiedades dan como resultado una alta proporción de concentración plasmática máxima/mínima en sujetos humanos, lo que lleva a múltiples dosis diarias para un tratamiento óptimo y contribuye potencialmente a problemas con el cumplimiento del paciente y efectos secundarios no deseados.
[0004] La terapia con ruxolitinib se asocia a menudo con los eventos adversos de trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas) y anemia (bajo nivel de hemoglobina). La trombocitopenia depende de la dosis y se considera el efecto tóxico limitante de la dosis.
[0005] En consecuencia, existe una necesidad de formulaciones nuevas y mejoradas de ruxolitinib que no solo mitiguen los efectos secundarios adversos en los pacientes, sino que aún logren la eficacia terapéutica y también faciliten la administración del fármaco, por ejemplo, reduciendo el número de dosis necesarias para lograr un efecto terapéutico. Las formulaciones de liberación sostenida proporcionadas en este documento ayudan a satisfacer estas y otras necesidades.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0006] La presente invención está dirigida a una forma de dosificación de liberación sostenida que comprende al menos un ingrediente activo que es ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un conformador de matriz de liberación sostenida que es hidroxipropilmetilcelulosa, en donde el ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg sobre una base libre, y en donde dicha hidroxipropilmetilcelulosa está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de hasta el 30% por peso; donde la administración de dicha forma de dosificación a un ser humano da como resultado una relación entre la concentración plasmática máxima media (Cmax) y la concentración plasmática media de 12 horas (Cm) de ruxolitinib de 2 a 7, y una vida media media (t-io) de de aproximadamente 3,5 horas a aproximadamente 11 horas.
[0007] La presente invención se dirige además a la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de JAK, en donde la enfermedad se selecciona de una enfermedad autoinmune, un trastorno de la piel, rechazo de aloinjerto, enfermedad huésped contra injerto, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatías por inmunoglobulina, miocarditis, trastorno tiroideo autoinmune, una enfermedad viral, virus de Epstein Barr (EBV), hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus varicela-zóster (VZV), virus del papiloma humano (VPH), cáncer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inflamatoria del ojo, iritis, uveítis, escleritis, conjuntivitis, una enfermedad inflamatoria del tracto respiratorio, una enfermedad inflamatoria del tracto respiratorio superior, una enfermedad inflamatoria del tracto respiratorio inferior, una miopatía inflamatoria, miocarditis, reperfusión de isquemia o un trastorno relacionado con un evento isquémico, anorexia o caquexia resultante de o asociada con cáncer, fatiga resultante de o asociada con cáncer, una enfermedad de resorción ósea y síndrome de activación de mastocitos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0008]
La Figura 1 muestra un gráfico que compara las concentraciones plasmáticas de ruxolitinib después de la administración de una dosis única de 25 mg de formulación de liberación inmediata o de 25 mg de liberación sostenida en sujetos humanos sanos en ayunas.
La Figura 2 muestra un gráfico que compara los respondedores del volumen del bazo en el estudio de formulación de liberación inmediata COMFORT-I y el estudio de liberación sostenida.
La Figura 3 muestra un gráfico que compara las puntuaciones totales de síntomas en el estudio de formulación de liberación inmediata COMFORT-I y el estudio de liberación sostenida.
La Figura 4 muestra un gráfico que compara las concentraciones plasmáticas de ruxolitinib en estado estacionario en pacientes con MF a los que se les administraron formulaciones de 25 mg de liberación inmediata o 25 mg de liberación sostenida.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Formas de dosificación de liberación prolongada
[0009] La presente invención proporciona, entre otras cosas, una forma de dosificación oral de liberación sostenida que comprende al menos un activo ingrediente que es ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos una matriz de liberación sostenida que es hidroxipropilmetilcelulosa, en donde dicho ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg sobre una base de base libre, y en donde dicha hidroxipropilmetilcelulosa está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de hasta el 30% en peso; donde la administración de dicha forma de dosificación a un ser humano da como resultado una relación entre la concentración plasmática máxima media (Cmax) y la concentración plasmática media de 12 horas (C-i2h) de ruxolitinib de 2 a 7, y una vida media media (t-io) de de aproximadamente 3,5 horas a aproximadamente 11 horas.
[0010] La forma de dosificación es una forma de dosificación de liberación sostenida oral que comprende ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo.La forma de dosificación contiene ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg o aproximadamente 20 a aproximadamente 30 mg en base libre.. En algunas realizaciones, la forma de dosificación contiene aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 37,5 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg o aproximadamente 60 mg en base libre. En algunas realizaciones, la forma de dosificación contiene aproximadamente 25 mg de ruxolitinib en base libre. La frase "en base libre" indica que la cantidad de ruxolitinib o una sal del mismo en la forma de dosificación se mide en función del peso molecular de la base libre de ruxolitinib únicamente, incluso cuando el ingrediente activo real es una sal de ruxolitinib que tiene un peso molecular diferente que la base libre. Por ejemplo, el factor de conversión de la sal ruxolitinib fosfato en base libre es 0,7575.
[0011] La estructura, preparación y caracterización de ruxolitinib, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se describen en, por ejemplo, la patente de los EE. UU. N° 7.598.257 y la patente de EE. UU. Pub. N° 2008/03 2259. En algunas realizaciones, el ingrediente activo es una sal farmacéuticamente aceptable de ruxolitinib, tal como la sal del ácido maleico, la sal del ácido sulfúrico o la sal del ácido fosfórico. En algunas realizaciones, el ingrediente activo es ruxolitinib fosfato (es decir, sal de ácido fosfórico de ruxolitinib).
[0012] La forma de dosificación de la invención comprende una formulación de liberación sostenida de ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se usa en el presente documento, "liberación sostenida" se usa como se entiende generalmente en la técnica y se refiere a una formulación diseñada para liberar lentamente el ingrediente activo en un paciente después de la administración oral y para mantener un nivel plasmático de ingrediente activo esencialmente estable y terapéuticamente eficaz sobre un período de tiempo relativamente largo, como de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas o más.
[0013] Las formas de dosificación de la invención incluyen un conformador de matriz de liberación sostenida que es hidroxipropilmetilcelulosa. Ejemplos de conformadores de matriz de liberación sostenida incluyen éteres celulósicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, hipromelosa) que es un polímero de alta viscosidad. La hidroxipropilmetilcelulosa está presente en la forma de dosificación en una cantidad de hasta el 30% en peso. Las formas de dosificación de liberación sostenida de la invención pueden incluir, por ejemplo, aproximadamente 10 a aproximadamente 30%, aproximadamente 15 a aproximadamente 25% o aproximadamente 18 a aproximadamente 24% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, la formulación tiene aproximadamente un 20% en peso de una o más hidroxipropilmetilcelulosas. En realizaciones adicionales, la formulación tiene aproximadamente un 22% en peso de una o más hidroxipropilmetilcelulosas. Ejemplos de hidroxipropilmetilcelulosas incluyen Methocel K15M, Methocel K4M y Methocel K100LV.
[0014] Las formas de dosificación de liberación sostenida de la invención pueden incluir además una o más cargas, deslizantes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes o como ingredientes inactivos. Las cargas pueden estar presentes en las formulaciones en una cantidad de 0 a aproximadamente 85% en peso. En algunas realizaciones, la formulación tiene aproximadamente 50 a aproximadamente 80%, aproximadamente 55 a aproximadamente 75% o aproximadamente 60 a aproximadamente 70% en peso de carga. Los ejemplos no limitantes de cargas incluyen lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón 1500 y lactosa anhidra o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la carga comprende celulosa microcristalina, lactosa monohidrato o ambas.
[0015] Los lubricantes pueden estar presentes en las formas de dosificación de la invención en una cantidad de 0 a aproximadamente 5% en peso. Los ejemplos no limitantes de lubricantes incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico (estearina), aceite hidrogenado, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio y behenato de glicerilo. En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico o ambos.
[0016] Los deslizantes pueden estar presentes en las formas de dosificación de la invención en una cantidad de 0 a aproximadamente 5% en peso. Los ejemplos no limitantes de deslizantes incluyen talco, dióxido de silicio coloidal y almidón de maíz. En algunas realizaciones, el deslizante es dióxido de silicio coloidal.
[0017] Los desintegrantes pueden estar presentes en las formas de dosificación de la invención en una cantidad de 0 a aproximadamente 10% en peso. Los ejemplos no limitantes de desintegrantes incluyen croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón, celulosa e hidroxipropilcelulosa poco sustituida. La croscarmelosa sódica es un desintegrante preferido.
[0018] Los agentes de recubrimiento de película pueden estar presentes en una cantidad de 0 a aproximadamente 5% en peso. Los ejemplos ilustrativos no limitantes de agentes de recubrimiento de película incluyen recubrimiento a base de hipromelosa o alcohol polivinílico con dióxido de titanio, talco y opcionalmente colorantes disponibles en varios sistemas de recubrimiento completos disponibles comercialmente.
[0019] En algunas realizaciones, la forma de dosificación de la invención incluye una formulación de liberación sostenida que comprende aproximadamente 12,2% de fosfato ruxolitinib, aproximadamente el 20% de hidroxipropilmetilcelulosa, aproximadamente 64,3% de carga, alrededor de 2,5% de lubricante, y aproximadamente 1% deslizante, todo por peso.
[0020] En algunas realizaciones, la forma de dosificación de la invención incluye una formulación de liberación sostenida que comprende aproximadamente 12,2% de fosfato ruxolitinib, alrededor del 22% de hidroxipropilmetilcelulosa, aproximadamente 62,3% de carga, alrededor de 2,5% de lubricante, y aproximadamente 1% deslizante, todo por peso.
[0021] En algunas realizaciones, la forma de dosificación de la invención incluye una formulación de liberación sostenida como se establece a continuación.
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[0022] En algunas realizaciones, la forma de dosificación de la invención incluye una formulación de liberación sostenida como se establece a continuación.
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[0023] En algunas realizaciones, la forma de dosificación de la invención incluye una formulación de liberación sostenida como se establece a continuación.
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[0024] Tal como se utiliza aquí, el término "forma de dosificación" se entiende que se refiere a una unidad físicamente discreta de formulación de liberación sostenida de la invención a ser administrada a un paciente. Las formas de dosificación de ejemplo incluyen comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas y similares, que contienen cualquiera de las formulaciones de liberación sostenida descritas en este documento. Las formas de dosificación pueden incluir además revestimientos, pigmentos o colorantes farmacéuticamente aceptables.
[0025] Las formas de dosificación de la invención contienen una formulación de liberación sostenida que da como resultado la liberación relativamente lenta de ruxolitinib una vez administrada, caracterizada por parámetros farmacocinéticos particulares diferentes a los de una formulación de liberación inmediata. La administración de la forma de dosificación a un ser humano da como resultado una relación entre la concentración plasmática máxima media (Cmax) y la concentración plasmática media de 12 horas (C-i2h) de ruxolitinib de 2 a 7, y una vida media media (t-io) de desde aproximadamente 3,5 horas a aproximadamente 11 horas. Las formas de dosificación de liberación sostenida de la invención pueden minimizar los picos potencialmente dañinos en las concentraciones plasmáticas del fármaco que están asociados con las formulaciones de liberación inmediata, y pueden ayudar a proporcionar niveles plasmáticos de fármaco continuos, estables y terapéuticamente eficaces. Las formas de dosificación de la invención se pueden administrar a un paciente humano según sea necesario para la eficacia terapéutica contra la enfermedad que se está tratando, por ejemplo, una vez al día.
[0026] En algunas realizaciones, las formas de dosificación de la invención se administran a pacientes en ayunas. Como se usa en este documento, "en ayunas" significa, en referencia a un paciente o sujeto humano, que el paciente o sujeto no ha ingerido alimentos o bebidas (excepto agua) durante al menos 3 horas antes de la dosificación. En algunas realizaciones, los pacientes se mantienen en ayunas durante al menos 10 horas antes de la dosificación.
[0027] En realizaciones adicionales, las formas de dosificación de la invención se administran a pacientes o sujetos humanos no en ayunas. La biodisponibilidad de ruxolitinib es alta (p. ej., alrededor del 70-80%) y no se han observado efectos alimentarios en las formas de dosificación de liberación inmediata. Por consiguiente, se cree que la farmacocinética de ruxolitinib administrado como una forma de dosificación de liberación sostenida no sería significativamente diferente en pacientes en ayunas y no en ayunas.
[0028] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en una concentración plasmática máxima media (Cmax) de ruxolitinib de aproximadamente 700 nM o menos.
[0029] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en una concentración plasmática máxima media (Cmax) de ruxolitinib de aproximadamente 600 nM o menos.
[0030] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en una concentración plasmática máxima media (Cmax) de ruxolitinib de aproximadamente 500 nM o menos.
[0031] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en una concentración plasmática máxima media (Cmax) de ruxolitinib de aproximadamente 400 nM o menos.
[0032] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en una concentración plasmática máxima media (Cmax) de ruxolitinib de aproximadamente 200 a aproximadamente 700 nM.
[0033] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en una concentración plasmática máxima media (Cmax) de ruxolitinib de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 nM.
[0034] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en una concentración plasmática máxima media (Cmax) de ruxolitinib de aproximadamente 300 a aproximadamente 500 nM.
[0035] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en una concentración plasmática máxima media (Cmax) de ruxolitinib de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 nM.
[0036] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un ser humano da como resultado un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de ruxolitinib de alrededor de 1,5 horas o más.
[0037] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de ruxolitinib de aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 5 horas.
[0038] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de ruxolitinib de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas.
[0039] La administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un ser humano da como resultado una relación entre la concentración plasmática máxima media (Cmax) y la concentración plasmática media de 12 horas (C12h) de ruxolitinib de aproximadamente 2 a 7.
[0040] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un ser humano da como resultado una relación de la concentración plasmática máxima media (Cmax) a concentración media de plasma de 12 horas (C12h) de ruxolitinib de alrededor de 2 a 6.
[0041] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en una proporción de la concentración plasmática máxima media (Cmax) de la concentración media de plasma de 12 horas (C12h) de ruxolitinib de alrededor de 2 a 5.
[0042] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano da como resultado una relación entre la concentración plasmática máxima media (Cmax) y la concentración plasmática media de 12 horas (C12h) de ruxolitinib de aproximadamente 2 a 4.
[0043] La administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un ser humano da como resultado en una vida media media (t1/2) de aproximadamente 3,5 horas a aproximadamente 11 horas.
[0044] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en una vida media (t1/2) de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 8 horas.
[0045] En algunas realizaciones, la administración de una dosis única de una forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en biodisponibilidad media (AUCü-~) de ruxolitinib de al menos aproximadamente 3000 nM*h.
[0046] En algunas realizaciones, la administración de una dosis única de una forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en biodisponibilidad media (AUC0-») de ruxolitinib de al menos aproximadamente 3500 nM*h.
[0047] En algunas realizaciones, la administración de una dosis única de una forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en biodisponibilidad media (AUC0-») de ruxolitinib de aproximadamente 3000 a aproximadamente 4000 nM*h.
[0048] En algunas realizaciones, la administración de una dosis única de una forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en biodisponibilidad media (AUC0-») de ruxolitinib de aproximadamente 3100 a aproximadamente 3800 nM*h.
[0049] En algunas realizaciones, la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención tiene una biodisponibilidad relativa media basada en el AUC de aproximadamente 65% a aproximadamente 110% o aproximadamente 75% a aproximadamente 95% en relación con una formulación de liberación inmediata que comprende la misma cantidad de ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en pacientes. El AUC puede ser, por ejemplo, AUC0-» (p. ej., para una dosis única) o AUCü-t donde t es un tiempo especificado.
[0050] Como se usa en la presente memoria, "media" cuando precede a un valor farmacocinético (p. ej., la Cmax media) representa el valor medio aritmético del valor farmacocinético tomado de una población de pacientes a menos que se especifique lo contrario.
[0051] Como se usa en el presente documento, "Cmax" significa la concentración plasmática máxima observada.
[0052] Como se usa en este documento, "C12h" se refiere a la concentración plasmática se mide a las 12 horas de la administración.
[0053] Como se usa en este documento, "Tmax" se refiere al tiempo en donde se observa la concentración máxima en plasma de sangre.
[0054] Como se usa en este documento, "T1/2" se refiere al tiempo en donde la concentración plasmática es la mitad del máximo observado.
[0055] Como se usa en este documento, "AUC" se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo, que es una medida de la biodisponibilidad total.
[0056] Como se usa en este documento, "AUCo .J ' se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo extrapolada hasta el infinito.
[0057] Como se usa en este documento, "AUCo-t" se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 al último punto de tiempo con una concentración plasmática cuantificable, por lo general alrededor de 12-36 horas.
[0058] Como se usa en este documento, "AUCo-t" se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 al tiempo de la siguiente dosis.
[0059] Como se usa en este documento, "Cl/F" se refiere al aclaramiento oral.
[0060] Las formas de dosificación de liberación sostenida de la invención tienen ciertas ventajas con respecto a las formas de dosificación de liberación inmediata. El mantenimiento de niveles plasmáticos estables y terapéuticamente eficaces de ruxolitinib proporcionados por las formas de dosificación de liberación sostenida de la invención permite una dosificación reducida, tal como hacerlo solo una vez al día, en contraposición a dos o más para las formas de liberación inmediata. La dosificación reducida puede ayudar a que el paciente cumpla con su régimen de tratamiento.
[0061] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un humano resulta en un nivel en plasma terapéuticamente eficaz de ruxolitinib durante al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 10 horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 18, o al menos aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones, la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención mantiene un nivel en plasma entre aproximadamente 75 y aproximadamente 500 nM durante al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 12 horas o al menos aproximadamente 18 horas. En algunas realizaciones, la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención mantiene un nivel en plasma entre aproximadamente 100 y aproximadamente 400 nM durante al menos aproximadamente 6 horas o al menos aproximadamente 8 horas.
[0062] Una ventaja adicional de la forma de dosificación de liberación sostenida (p. ej., que contiene 25 mg de ruxolitinib fosfato sobre una base de base libre) incluye una reducción en los efectos secundarios no deseados relacionados con trombocitopenia y anemia mientras que se mantiene la eficacia terapéutica comparable con un régimen de dosificación de liberación inmediata, por ejemplo, 15 mg o 20 mg dos veces al día. No era predecible que una formulación de liberación sostenida de ruxolitinib pudiera mantener la eficacia terapéutica y reducir significativamente los efectos secundarios no deseados relacionados con la trombocitopenia o la reducción de los niveles de hemoglobina. Los datos clínicos relacionados con la eficacia y los efectos secundarios en pacientes con mielofibrosis tanto para la dosificación de liberación sostenida como de liberación inmediata se comparan en los Ejemplos.
[0063] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de la invención a un ser humano de liberación sostenida una vez al día durante al menos 16 semanas resulta en una disminución media en el recuento de plaquetas de base media de no más de aproximadamente 100 x 109/L, no más de aproximadamente 80 x 109/L, no más de aproximadamente 60 x 109/L, o no más de aproximadamente 40 x 109/L.
[0064] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un ser humano una vez al día durante al menos 16 semanas resulta en una disminución media en el recuento de plaquetas de base media de entre aproximadamente 0 x 109/L y aproximadamente 100 x 109/L, entre aproximadamente 30 x 109/L y aproximadamente 80 x 109/L, o entre aproximadamente 50 x 109/L y aproximadamente 70 x 109/L.
[0065] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un ser humano una vez al día durante al menos 16 semanas resulta en una disminución media de la hemoglobina de línea de base media (Hgb) de no más de aproximadamente 15 g/L, no más de aproximadamente 10 g/L, no más de aproximadamente 8 g/L, o no más de aproximadamente 6 g/L.
[0066] En algunas realizaciones, la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención a un ser humano una vez al día durante al menos 16 semanas resulta en una disminución media en la media de la línea de base de hemoglobina (Hgb) de aproximadamente 0 a aproximadamente 15 g/L, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 g/L, de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 g/L, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 g/L.
[0067] En algunas realizaciones, los recuentos de plaquetas y los niveles de hemoglobina se miden en pacientes que no han recibido transfusiones de sangre durante el período de tratamiento.
[0068] Recuentos de plaquetas de línea de base media y los niveles de hemoglobina de línea de base se miden típicamente antes del inicio del tratamiento.
[0069] Se aprecia que ciertas características de la invención, que, por claridad, se describen en el contexto de distintos modos de realización, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización (mientras que las formas de realización están destinadas a ser combinadas como si estuvieran escritas en forma dependiente de múltiplo). A la inversa, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Métodos
[0070] La forma de dosificación oral de liberación sostenida de la presente invención se puede usar en métodos de tratamiento de una enfermedad asociada a JAK o trastorno en un individuo (p. ej., paciente) mediante la administración al individuo en necesidad de tal tratamiento de una forma de dosificación de liberación prolongada de la invención. Otro aspecto de la presente invención se refiere a una forma de dosificación de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad JAK, en donde dicha enfermedad se selecciona de una enfermedad autoinmune, un trastorno de la piel, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra huésped, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, nefropatías por inmunoglobulinas, miocarditis, trastorno tiroideo autoinmune, una enfermedad viral, virus de Epstein Barr (EBV), hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus de la varicela-zóster (VZV), virus del papiloma humano (VPH), cáncer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inflamatoria del ojo, iritis, uveítis, escleritis, conjuntivitis, una enfermedad inflamatoria del tracto respiratorio inferior, una enfermedad inflamatoria del tracto respiratorio superior, una enfermedad inflamatoria del tracto respiratorio inferior, una miopatía inflamatoria, miocarditis, reperfusión de isquemia o un trastorno relacionado con un evento isquémico, anorexia o caquexia resultante de o asociada con cáncer, fatiga resultante de o asociada con cáncer, una enfermedad de resorción ósea y síndrome de activación de mastocitos.
[0071] Una enfermedad asociada con JAK puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que está directa o indirectamente ligada a la expresión o actividad de la JAK, incluyendo la sobreexpresión y/o los niveles de actividad anormales. Una enfermedad asociada a JAK también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que se pueda prevenir, mejorar o curar modulando la actividad de JAK.
[0072] Los ejemplos de enfermedades asociadas a JAK incluyen enfermedades que involucran al sistema inmunológico incluyendo, por ejemplo, rechazo de trasplante de órganos (p. ej., rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huésped).
[0073] Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis psoriásica, diabetes tipo I, lupus, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatías de inmunoglobulina, miocarditis, trastornos tiroideos autoinmunitarios, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y similares. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmune es un trastorno cutáneo ampolloso autoinmune tal como pénfigo vulgar (PV) o penfigoide ampolloso (BP).
[0074] Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen las condiciones alérgicas tales como el asma, las alergias alimentarias, dermatitis eczematosa, dermatitis de contacto, dermatitis atópica (eczema atrópico), y rinitis. Otros ejemplos de enfermedades asociadas a JAK incluyen enfermedades virales como el virus de Epstein Barr (EBV), la hepatitis B, la hepatitis C, el VIH, el HTLV 1, el virus de la varicela-zóster (VZV) y el virus del papiloma humano (HPV).
[0075] Otros ejemplos de enfermedad asociada con JAK incluyen enfermedades asociadas con la rotación de cartílago, por ejemplo, artritis gotosa, séptico o artritis infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, síndrome de Tietze, atropatía costal, osteoartritis deformante endemica, enfermedad Mseleni, enfermedad de Handigodu, degeneración resultante de fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia o espondilitis anquilosante.
[0076] Otros ejemplos de enfermedad asociada con JAK incluyen malformaciones congénitas del cartílago, incluyendo crondrolisis hereditaria, crondrodisplasias, y pseudocrondrodisplasias (p. ej., microtia, enotia, y crondrodisplasia metafisaria).
[0077] Otros ejemplos de enfermedades o condiciones asociadas a JAK incluyen trastornos de la piel tales como la psoriasis (p. ej., psoriasis vulgaris), dermatitis atópica, erupción de la piel, irritación de la piel, sensibilización de la piel (p. ej., dermatitis de contacto o dermatitis de contacto alérgica). Por ejemplo, ciertas sustancias que incluyen algunos productos farmacéuticos cuando se aplicam tópicamente pueden causar sensibilización de la piel. En algunas realizaciones, la coadministración o la administración secuencial de al menos un inhibidor de JAK de la invención junto con el agente que causa la sensibilización no deseada puede ser útil para tratar tal sensibilización o dermatitis no deseada. En algunas realizaciones, el trastorno de la piel se trata mediante la administración tópica de al menos un inhibidor de JAK de la invención.
[0078] En realizaciones adicionales, la enfermedad asociada a JAK es cáncer, incluyendo los caracterizados por tumores sólidos (p. ej., cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cánceres de la cabeza y el cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, leiomiosarcoma uterino, melanoma, etc.), cánceres hematológicos (p. ej., linfoma, leucemia como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA) o mieloma múltiple) y cáncer de piel como el linfoma cutáneo de células T (CTCL) y el linfoma cutáneo de células B. Ejemplos de CTCL incluyen el síndrome de Sezary y la micosis fungoide.
[0079] Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento, o en combinación con otros inhibidores de JAK, tales como los reportados en EE. UU. N° de Ser. 11/637,545 se puede usar para tratar cánceres asociados a inflamación. En algunas realizaciones, el cáncer está asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal. En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria intestinal es la colitis ulcerosa. En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria del intestino es la enfermedad de Crohn. En algunas realizaciones, el cáncer asociado a inflamación es cáncer asociado a colitis. En algunas realizaciones, el cáncer asociado a inflamación es cáncer de colon o cáncer colorrectal. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma, cáncer de intestino delgado o cáncer de recto.
[0080] Las enfermedades asociadas a JAK pueden incluir además aquellas caracterizadas por la expresión de: mutantes de JAK2 tales como los que tienen al menos una mutación en el dominio de pseudo-quinasa (p. ej., JAK2V617F); Mutantes JAK2 que tienen al menos una mutación fuera del dominio pseudo-quinasa; mutantes JAK1; mutantes JAK3; mutantes del receptor de eritropoyetina (EPOR); o expresión desregulada de CRLF2.
[0081] Las enfermedades asociadas a JAK pueden incluir además trastornos mieloproliferativos (MPD) como policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), mielofibrosis primaria (PMF), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), síndrome (HES), enfermedad sistémica de mastocitos (SMCD) y similares. En algunas realizaciones, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis (p. ej., mielofibrosis primaria (PMF) o mielofibrosis post policitemia vera/trombocitemia esencial (Post-PV/TE MF)). En algunas realizaciones, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis post-trombocitemia esencial (Post-TE MF). En algunas realizaciones, el trastorno mieloproliferativo es post policitemia vera mielofibrosis (Post-PV MF).
[0082] En algunas realizaciones, la formulación de liberación sostenida y formas de dosificación descritas en este documento pueden ser utilizadas para tratar la hipertensión arterial pulmonar.
[0083] En algunas realizaciones, la formulación y formas farmacéuticas de liberación sostenida descritas en este documento pueden usarse para tratar el síndrome de la activación de mastocitos.
[0084] La forma de dosificación de la presente invención puede usarse en un método de tratamiento de efectos secundarios dermatológicos de otros productos farmacéuticos mediante la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención. Por ejemplo, numerosos agentes farmacéuticos dan como resultado reacciones alérgicas no deseadas que pueden manifestarse como erupción acneiforme o dermatitis relacionada. Ejemplos de agentes farmacéuticos que tienen tales efectos secundarios indeseables incluyen fármacos contra el cáncer tales como gefitinib, cetuximab, erlotinib y similares. La forma de dosificación de la invención se puede administrar en combinación con (p. ej., simultánea o secuencialmente) el agente farmacéutico que tiene el efecto secundario dermatológico indeseable.
[0085] Otras enfermedades asociadas a JAK incluyen la inflamación y enfermedades inflamatorias. Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen sarcoidosis, enfermedades inflamatorias del ojo (p. ej., iritis, uveítis, escleritis, conjuntivitis o enfermedad relacionada), enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio (p. ej., el tracto respiratorio superior incluyendo la nariz y los senos nasales como rinitis o sinusitis o el tracto respiratorio inferior que incluye bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y similares), miopatía inflamatoria tal como miocarditis y otras enfermedades inflamatorias. En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria del ojo es blefaritis.
[0086] Las formas de dosificación de liberación sostenida en el presente documento se pueden usar además para tratar lesiones de reperfusión de isquemia o una enfermedad o condición relacionada con un evento isquémico inflamatorio tal como apoplejía o paro cardíaco. Las formas de dosificación de liberación sostenida descritas en el presente documento se pueden usar además para tratar el estado de enfermedad impulsado por endotoxinas (p. ej., complicaciones después de la cirugía de derivación o estados de endotoxina crónicos que contribuyen a la insuficiencia cardíaca crónica). Las formas de dosificación de liberación sostenida descritas en el presente documento se pueden usar además para tratar la anorexia, la caquexia o la fatiga, como las que resultan de o están asociadas con el cáncer. Las formas de dosificación de liberación sostenida descritas en el presente documento pueden usarse además para tratar la reestenosis, la esclerodermitis o la fibrosis. Las formas de dosificación de liberación sostenida descritas en el presente documento pueden usarse además para tratar afecciones asociadas con hipoxia o astrogliosis tales como, por ejemplo, retinopatía diabética, cáncer o neurodegeneración. Véase, por ejemplo, Dudley, AC TE al. Biochem. J. 2005, 390 (Pt 2): 427-36 y Sriram, K. TE al. J. Biol. Chem. 2004, 279 (19): 19936-47. Epub 20042 de marzo. Las formas de dosificación de liberación sostenida descritas en el presente documento pueden usarse para tratar la enfermedad de Alzheimer.
[0087] Las formas de dosificación de liberación sostenida descritas en el presente documento se pueden usar además para tratar otras enfermedades inflamatorias tales como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y choque séptico.
[0088] Las formas de dosificación de liberación sostenida descritas en el presente documento se pueden usar además para tratar la gota y el aumento del tamaño de la próstata debido a, por ejemplo, hipertrofia prostática benigna o hiperplasia prostática benigna.
[0089] Otras enfermedades asociadas a JAK incluyen enfermedades de resorción ósea tales como osteoporosis, osteoartritis. La resorción ósea también se puede asociar con otras afecciones como desequilibrio hormonal y/o terapia hormonal, enfermedad autoinmune (p. ej., sarcoidosis ósea) o cáncer (p. ej., mieloma). La reducción de la resorción ósea debida a los inhibidores de JAK puede ser de aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80% o aproximadamente un 90%.
[0090] En algunas realizaciones, las formas de dosificación de liberación sostenida descritas en este documento pueden usarse además para tratar un trastorno de ojo seco. Como se usa en este documento, "trastorno del ojo seco" pretende abarcar los estados de enfermedad resumidos en un informe oficial reciente del Dry Eye Workshop (DEWS), que definió el ojo seco como "una enfermedad multifactorial de las lágrimas y la superficie ocular que produce síntomas de malestar, alteración visual e inestabilidad de la película lagrimal con daño potencial a la superficie ocular. Se acompaña de un aumento de la osmolaridad de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular". Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5 (2), 75-92 de abril de 2007. En algunas realizaciones, el trastorno del ojo seco se selecciona de ojo seco acuoso deficiente en lágrimas (ADDE) o trastorno de ojo seco por evaporación, o combinaciones apropiadas de los mismos. En algunas realizaciones, el trastorno del ojo seco es el síndrome de Sjogren, ojo seco (SSDE). En algunas realizaciones, el trastorno del ojo seco es ojo seco no asociado al síndrome de Sjogren (NSSDE).
[0091] La forma de dosificación puede usarse en un método de tratamiento de conjuntivitis, uveitis (incluyendo uveítis crónica), corioditis, retinitis, ciclitis, sclieritis, epiescleritis, o iritis; tratar la inflamación o el dolor relacionado con el trasplante de córnea, LASIK (queratomileusis in situ asistida por láser), queratectomía fotorrefractiva o LASEK (queratomileusis subepitelial asistida por láser); inhibir la pérdida de agudeza visual relacionada con el trasplante de córnea, LASIK, queratectomía fotorrefractiva o LASEK; o inhibir el rechazo del trasplante en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0092] Además, las formas de dosificación de liberación sostenida de la invención, opcionalmente en combinación con otros inhibidores JAK tales como los reportados en EE. UU. Ser. N° 11/637,545, se puede usar para tratar la disfunción o falla respiratoria asociada con una infección viral, como la influenza y el SARS.
[0093] Como se usa en este documento, el término "individual" "sujeto" o "paciente" se refiere a un humano, que puede ser de ayuno o no de ayuno cuando se administra la forma de dosificación de la invención.
[0094] Tal como se utiliza aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para el contacto con los seres humanos, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones del problema acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
[0095] Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que todavía no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Terapias de combinación
[0096] Uno o agentes farmacéuticos adicionales tales como, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, agentes anti­ inflamatorios, esteroides, inmunosupresores, así como inhibidores Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK quinasa tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 2006/056399, u otros agentes pueden usarse en combinación con las formas de dosificación de liberación sostenida descritas en este documento para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas a JAK. El uno o más agentes farmacéuticos adicionales se pueden administrar a un paciente de forma simultánea o secuencial.
[0097] Los quimioterapéuticos de ejemplo incluyen inhibidores del proteosoma (p. ej., bortezomib), talidomida, revlimid y agentes que dañan el ADN tales como melfalán, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carmustina y similares.
[0098] Los esteroides de ejemplo incluyen coriticosteroides tales como dexametasona o prednisona.
[0099] Los inhibidores de Bcr-Abl de ejemplo incluyen los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, de los géneros y especies descritos en la patente de EE. UU. N° 5.521.184, WO 04/005281 y EE. UU. Ser. N° 60/578.491.
[0100] Los ejemplos de inhibidores de Flt-3 adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en los documentos WO 03/037347, WO 03/099771 y WO 04/046120.
[0101] Los ejemplos de inhibidores de RAF adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en los documentos WO 00/09495 y WO 05/028444.
[0102] Los ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en los documentos WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 y WO 01/014402.
[0103] En algunas realizaciones, las formas de dosificación de la invención se pueden usar en combinación con uno o más de otros inhibidores de quinasa incluyendo imatinib, en particular para el tratamiento de pacientes resistentes a imatinib u otros inhibidores de quinasa.
[0104] En algunas realizaciones, las formas de dosificación de la invención se pueden utilizar en combinación con un agente quimioterapéutico en el tratamiento de cáncer, tal como mieloma múltiple, y pueden mejorar la respuesta al tratamiento en comparación con la respuesta al agente quimioterapéutico solo, sin exacerbación de sus efectos tóxicos. Los ejemplos de agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento del mieloma múltiple, por ejemplo, pueden incluir, sin limitación, melfalán, melfalán más prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona y Velcade (bortezomib). Otros agentes adicionales usados en el tratamiento del mieloma múltiple incluyen inhibidores de quinasa Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK. Los efectos aditivos o sinérgicos son resultados deseables de combinar un inhibidor de JAK de la presente invención con un agente adicional. Además, la resistencia de las células de mieloma múltiple a agentes como la dexametasona puede ser reversible tras el tratamiento con un inhibidor de JAK de la presente invención. Los agentes se pueden combinar con los presentes compuestos en una forma de dosificación única o continua, o los agentes se pueden administrar simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.
[0105] En algunas realizaciones, un ejemplo de corticosteroides como la dexametasona se administra a un paciente en combinación con al menos un inhibidor de JAK, donde se administra la dexametasona de forma intermitente en lugar de continua.
[0106] En algunas realizaciones adicionales, las combinaciones de formas de dosificación de liberación sostenida con otros agentes terapéuticos pueden administrarse a un paciente antes de, durante y/o después de un trasplante de médula ósea o trasplante de células madre.
[0107] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es acetónido de fluocinolona (Retisert®), o rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon).
[0108] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es ciclosporina (Restasis®).
[0109] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un corticosteroide. En algunas realizaciones, el corticosteroide es triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.
[0110] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de Dehydrex™ (Holles Labs), Civamide (Opko), hialuronato de sodio (VISMED, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101 (T) (testosterona, Argentis), AGR1012 (P) (Argentis), ecabet sódico (Senju-Ista), gefarnato (Santen), ácido 15-(s)-hidroxieicosatetraenoico (15(S)-HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (Duramicina, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-[(3-yodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oxolano-2-carbamilo, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 o LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (análogo sintético de resolvina, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Mónaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritin (Senju), rebamipide (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania y Temple University), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, rituximab, diquafosol tetrasódico (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato sódico, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Terapéutica), actemra, gemcitabina, oxaliplatino, L-asparaginasa o talidomida.
[0111] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente anti-angiogénico, agonista colinérgico, modulador de receptor TRP-1, un bloqueador del canal de calcio, un secretagogo de mucina, MUC1 estimulante, un inhibidor de calcineurina, un corticosteroide, un agonista del receptor P2Y2, un agonista del receptor muscarínico, un inhibidor de mTOR, otro inhibidor de JAK, inhibidor de quinasa BcrAbl, inhibidor de quinasa Flt-3, inhibidor de quinasa RAF e inhibidor de quinasa FAK como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 2006/056399, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un derivado de tetraciclina (p. ej., minociclina o doxiclina). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se une a FKBP12.
[0112] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente alquilante o agente de reticulación de ADN; un agente antimetabolito/desmetilante (p. ej., 5-flurouracilo, capecitabina o azacitidina); una terapia antihormonal (p. ej., antagonistas del receptor de hormonas, SERM o inhibidor de la aromotasa); un inhibidor mitótico (p. ej., vincristina o paclitaxel); un inhibidor de la topoisomerasa (I o II) (p. ej., mitoxantrona e irinotecán); un inductor apoptótico (p. ej., ABT-737); una terapia de ácido nucleico (p. ej., antisentido o ARNi); ligandos de receptores nucleares (p. ej., agonistas y/o antagonistas: ácido retinoico todo trans o bexaroteno); agentes de dirección epigenética tales como inhibidores de histona desacetilasa (p. ej., vorinostat), agentes hipometilantes (p. ej., decitabina); reguladores de la estabilidad de la proteína tales como inhibidores de Hsp90, ubiquitina y/o ubiquitina como moléculas conjugadoras o desconjugadoras ; o un inhibidor de EGFR (erlotinib).
[0113] En algunas realizaciones, el (los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) son gotas para los ojos demulcentes (también conocidos como "lágrimas artificiales"), que incluyen, pero no se limitan a, las composiciones que contienen alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerina, polietilenglicol (p. ej., PEG400) o carboximetilcelulosa. Las lágrimas artificiales pueden ayudar en el tratamiento del ojo seco al compensar la reducción de la capacidad humectante y lubricante de la película lagrimal. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un fármaco mucolítico, como N-acetilcisteína, que puede interactuar con las mucoproteínas y, por lo tanto, disminuir la viscosidad de la película lagrimal.
[0114] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye un antibiótico, antiviral, antifúngico, anestésico, agentes anti-inflamatorios, incluyendo antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, y agentes anti­ alérgicos. Los ejemplos de medicamentos adecuados incluyen aminoglucósidos tales como amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina y kanamicina; fluoroquinolonas tales como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina, y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; bacitracina; vanc omicina; tetraciclinas; rifampicina y sus derivados ("rifampicina"); cicloserina; betalactámicos; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; c etoconazol; corticosteroides; diclofenaco; flurbiprofeno; ketorolaco; suprofeno; cromolín; lodoxamida; levocabastina; nafa zolina; antazolina; feniramina; o antibiótico de azalida.
[0115] La invención se describirá con mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Formulaciones de liberación prolongada y de liberación inmediata de ruxolitinib fosfato
Formulación SR-2
[0116] Una formulación de liberación sostenida de 25 mg de ruxolitinib fosfato se preparó de acuerdo con el siguiente protocolo. Los componentes de la formulación se proporcionan en la Tabla 1a. Los porcentajes son en peso.
Tabla 1a
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Protocolo
[0117]
Paso 1. Agregue celulosa microcristalina, ruxolitinib fosfato, lactosa monohidrato, y hipromelosas a un mezclador adecuado y mezcle.
Paso 2. Transfiera la mezcla del Paso 1 a un granulador adecuado y mezcle.
Paso 3. Agregue agua purificada mientras se mezcla.
Paso 4. Filtre los gránulos húmedos del Paso 3.
Paso 5. Transfiera los gránulos del Paso 4 a un secador adecuado y séquelos hasta que el LOD no supere el 3%.
Paso 6. Filtre los gránulos del Paso 5.
Paso 7. Mezcle dióxido de silicio coloidal con gránulos en el Paso 6 en una licuadora adecuada.
Paso 8. Mezcle ácido esteárico y estearato de magnesio con la mezcla del Paso 7 y continúe mezclando.
Paso 9. Comprima la mezcla final en el Paso 8 en una prensa rotativa para tabletas adecuada.
Formulación SR-1
[0118] Una formulación de liberación sostenida alternativa de 25 mg de ruxolitinib fosfato se ha preparado como se describe a continuación. Los componentes de la formulación se proporcionan en la Tabla 1b. Los porcentajes son en peso.
Tabla 1b
Figure imgf000013_0001
[0119] En una base de base libre, el factor de conversión para la sal de fosfato a base libre es 0,7575.
Protocolo
[0120]
Paso 1. Agregue celulosa microcristalina, ruxolitinib fosfato, lactosa monohidrato, y hipromelosas a un adecuado mezclador y mezcle.
Paso 2. Transfiera la mezcla del Paso 1 a un granulador adecuado y mezcle.
Paso 3. Agregue agua purificada mientras mezcla.
Paso 4. Filtre los gránulos húmedos del Paso 3.
Paso 5. Transfiera los gránulos del Paso 4 a un secador adecuado y séquelos hasta que el LOD no supere el 3%.
Paso 6. Filtre los gránulos del Paso 5.
Paso 7. Mezcle dióxido de silicio coloidal con gránulos en el Paso 6 en una licuadora adecuada.
Paso 8. Mezcle ácido esteárico y estearato de magnesio con la mezcla del Paso 7 y continúe mezclando. Paso 9. Comprima la mezcla final en el Paso 8 en una prensa rotativa para tabletas adecuada.
Formulación C - Publicación inmediata
[0121] Las formas de dosificación de liberación inmediata de ruxolitinib fosfato se pueden obtener comercialmente en 5, 10, 15, 20, y 25 mg de dosis como el producto de fármacos Jakafi® (ruxolitinib fosfato (comprimidos)) (NDA N° N202192). Las formas de dosificación disponibles comercialmente son las mismas que se usaron en los estudios Fase 3 COMFORT-1 y COMFORT-II.
Ejemplo 2
Estudio de biodisponibilidad de la formulación de liberación sostenida
[0122] Un estudio de biodisponibilidad relativa de la liberación sostenida y formulaciones inmediatas de ruxolitinib fosfato se llevó a cabo en voluntarios adultos sanos. A los sujetos en ayunas se les administró una única dosis oral de formulación de liberación inmediata (25 mg, ver Ejemplo 1) o una única dosis oral de formulación de liberación sostenida (25 mg, ver Ejemplo 1). Se midieron las concentraciones plasmáticas de ruxolitinib y se comparan en la Figura 1. La Tabla 2a proporciona datos farmacocinéticos (PK) comparativos.
Figure imgf000015_0001
Descripción del estudio de biodisponibilidad
[0123] Este estudio se realizó para evaluar el rendimiento farmacocinético de dos formulaciones de liberación sostenida de ruxolitinib fosfato (SR) en comparación con tabletas de ruxolitinib fosfato de liberación inmediata (IR). El estudio se realizó como un estudio de 3 períodos en donde cada sujeto recibió las tabletas IR, las tabletas SR-1 y las tabletas SR-2, todas en ayunas. Todos los tratamientos se administraron como una sola dosis en una tableta. Nueve sujetos sanos inscritos en este estudio recibieron tabletas IR en el Período 1, y 8 sujetos que continuaron en el estudio fueron aleatorizados en 2 secuencias para recibir tabletas SR-1 y SR-2 en el Período 2 y el Período 3.
[0124] Los 9 sujetos inscritos en el estudio recibieron una dosis única de tabletas IR, tabletas SR-1 y tabletas SR-2, de acuerdo con el programa de aleatorización (ver Tabla 2b). La dosificación se administró por vía oral después de al menos 10 horas de ayuno durante la noche y se sirvió una comida estandarizada aproximadamente 3 horas después de la administración. Se instituyó un período de lavado de 7 días (no menos de 5 días) entre los períodos de tratamiento.
[0125] Se recolectaron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de ruxolitinib a las 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 y 36 horas después de la dosis usando tubos Vacutainer® de tapa de lavanda (K2EDTA). No se recogieron muestras para la determinación de las concentraciones de ruxolitinib en orina.
Tabla 2b. Calendario de aleatorización para el estudio
Figure imgf000016_0001
[0126] Las muestras de plasma y orina fueron enviadas a Incyte Corporation para la determinación de las concentraciones de ruxolitinib. Las muestras de plasma se analizaron mediante métodos validados, GLP, LC/MS/MS con un rango lineal de 1 a 1000 nM.
[0127] Se recogieron todas las muestras de sangre PK dentro de los 5 minutos de su hora programada, y por lo tanto los tiempos de programación se utilizaron en relación con el momento de la administración de la dosis para todos los análisis farmacocinéticos.
[0128] Se utilizaron los métodos estándar farmacocinéticos no compartimentales para analizar los datos de concentración plasmática utilizando ruxolitinib Phoenix WinNonlin versión 6.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Por tanto, Cmax y Tmax se tomaron directamente de los datos de concentración plasmática observados. El tiempo de retardo de absorción (Tlag) se definió como el tiempo de muestreo inmediatamente anterior al correspondiente a la primera concentración medible (distinta de cero). La constante de tasa de disposición de fase terminal (Az) se estimó mediante una regresión log-lineal de los datos de concentración en la fase de disposición terminal, y t-i/2 se estimó como ln (2)/Az . El AUCü-t se calculó utilizando la regla trapezoidal lineal para concentraciones crecientes y la regla log-trapezoidal para concentraciones decrecientes, y el AUCü.» total se calculó como AUCü-t C t/Az. El aclaramiento de la dosis oral (Cl/F) se estimó como Dosis/AUC^» , y el volumen de distribución de la fase terminal (Vz/F) se estimó como Dos¡s/[AUC0-~*Az].
[0129] Los parámetros farmacocinéticos transformados logarítmicamente se compararon entre los tratamientos utilizando un 2-factor de ANOVA con el factor fijo para el tratamiento y el factor de azar para tema. La biodisponibilidad relativa de la administración en ayunas de las formulaciones de SR (tratamientos de prueba) en comparación con la administración en ayunas de los comprimidos de IR (tratamiento de referencia) se estimó utilizando la biodisponibilidad relativa media geométrica y los intervalos de confianza del 90% para Cmax, AUC0-t y AUC^» , que se calcularon a partir de las medias ajustadas (medias de mínimos cuadrados) del ANOVA. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando SAS versión 9.1 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).
Ejemplo 3
Ensayos clínicos de liberación prolongada
[0130] Un ensayo clínico de Fase 2 se llevó a cabo en pacientes con mielofibrosis (MF). Se inscribieron un total de 41 sujetos y se obtuvieron el volumen del bazo y las puntuaciones totales de los síntomas al inicio del estudio. Se administraron comprimidos de formulación de liberación sostenida SR-2 (véase el Ejemplo 1) a pacientes en ayunas. Todos los pacientes fueron tratados con dosis de 25 mg una vez al día durante 8 semanas. Después de 8 semanas, dependiendo de la respuesta clínica, se permitió al investigador (a) mantener la misma dosis de SR-2, (b) aumentar la dosis a 50 mg una vez al día, (c) aumentar la dosis a dosis alternas de 25 mg y 50 mg, con dosificación una vez al día, o (d) cambiar a tratamiento con la formulación de liberación inmediata.
[0131] Los datos relacionados con el volumen del bazo y las puntuaciones totales de los síntomas se proporcionan en las Figuras 2 y 3 junto con los datos comparativos del Estudio COMFORT-1 donde a los pacientes se les administró únicamente la formulación de liberación inmediata. Consulte el Ejemplo A a continuación para obtener detalles del estudio COMFORT-1. Como se puede observar en las Figuras 2 y 3, el tratamiento con 25 mg de la formulación de liberación sostenida fue casi tan efectiva como la formulación de liberación inmediata en el estudio COMFORT-I. Los porcentajes de pacientes que respondieron al volumen del bazo en COMFORT-1, como se muestra en la Figura 2, fueron 39,4% y 43,9% a las 12 y 24 semanas, respectivamente. El porcentaje de pacientes que respondieron al volumen del bazo en el estudio de liberación sostenida en la semana 16 fue del 28,9%. De manera similar, los porcentajes de respondedores a la puntuación total de síntomas en COMFORT-1, como se muestra en la Figura 3, fueron 46,3% y 45,9% a las 12 y 24 semanas, respectivamente. El porcentaje de respondedores a la puntuación total de síntomas en el estudio de liberación sostenida como se muestra en la Figura 3 fue del 36,8%.
[0132] Los datos relacionados con el recuento medio de plaquetas y los niveles medios de hemoglobina (Hgb) se presentan a continuación en la Tabla 3 junto con los datos comparativos del estudio COMFORT-I. Como puede verse en los datos, el cambio medio desde el recuento de plaquetas inicial en los pacientes con SR fue aproximadamente la mitad de lo observado en COMFORT-I. Se observan resultados similares para los niveles de hemoglobina. Los datos se muestran como media±DE.
Tabla 3
Figure imgf000017_0001
Ejemplo 4
Comparación de concentraciones plasmáticas en estado estable de ruxolitinib entre las formulaciones SR e IR en pacientes MF
[0133] Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis (MF) que recibieron la repetición de dosis de 25 mg se comparan en la Figura 4 entre la liberación sostenida (SR) y formulaciones de liberación inmediata (IR). Los parámetros farmacocinéticos comparativos se proporcionan a continuación en la Tabla 4a.
Tabla 4a*
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Descripción del estudio de etiqueta abierta en pacientes con MF
Descripción general
[0134] Este fue un estudio abierto de la exploración de la seguridad, tolerabilidad y eficacia de ruxolitinib, administrado por vía oral a pacientes con mielofibrosis primaria (PMF) y post policitemia vera/trombocitemia esencial mielofibrosis (Post-PV/TE MF). El estudio constaba de 3 partes: Parte 1: aumento y expansión de la dosis, dosificación bid, Parte 2: esquemas de dosificación alternativos (A, B y C), y Parte 3: tres grupos de pacientes independientes (Grupo I, II y III). Se evaluaron ocho regímenes de dosis en 3 partes. La Parte 1 evaluó dos niveles de dosis de 25 mg dos veces al día y 50 mg dos veces al día, la Parte 2 estudió cinco regímenes de dosis de 10 mg dos veces al día, 25 mg dos veces al día, 25 mg una vez al día, 50 mg una vez al día y 100 mg una vez al día y la Parte 3 evaluó seis regímenes de dosis de 10 mg dos veces al día, 15 mg dos veces al día, 25 mg dos veces al día, 50 mg una vez al día, 100 mg una vez al día y 200 mg una vez al día. Se inscribieron un total de 154 sujetos; 32 sujetos inscritos en la Parte 1, 29 sujetos en la Parte 2 y 93 sujetos en la Parte 3. Consulte la Tabla 4b (qd = una vez al día; bid = dos veces al día).
[0135] En la Parte 1, se recogieron las muestras de sangre farmacocinéticas antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 y 9 horas después de la dosis en los días 1 y 15 del ciclo 1 y antes de la dosis en el Día 1 de los Ciclos 2 y 3, utilizando tubos Vacutainer® con tapa lavanda (K3EDTA). En la Parte 2, las muestras farmacocinéticas se recolectaron antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 y 9 horas después de la dosis el día 15 del ciclo 1 y antes de la dosis el día 1 de los ciclos 2 y 3. En la Parte 3, las muestras farmacocinéticas se recolectaron antes de la dosis y 2 horas después de la administración de la dosis matutina de ruxolitinib el día 15 del ciclo 1 y el día 1 de los ciclos 2 y 3.
[0136] Datos de concentración plasmática del ciclo 1 para los sujetos de las Partes 1 y 2 se utilizaron para análisis no compartimentales, mientras que todos los datos de concentración plasmática se utilizaron para el análisis farmacocinético poblacional.
[0137] Tras el ayuno, la, primera dosis oral o la administración de múltiples dosis de comprimidos de ruxolitinib fosfato, el fármaco se absorbe rápidamente, típicamente alcanzando concentraciones plasmáticas pico dentro de 0,3 a 2 horas después de la administración en todos los sujetos. Posteriormente, las concentraciones plasmáticas disminuyeron de forma monofásica o bifásica.
[0138] La media de Cmax y AUC aumentaron aproximadamente linealmente proporcional a la dosis de 10 mg a 100 mg. La farmacocinética de ruxolitinib en pacientes con MF fue similar a la de voluntarios sanos.
Descripción detallada del ensayo clínico
[0139] Este estudio clínico multicéntrico, abierto, no aleatorizado, de escalada de dosis fue realizado por MD Anderson Cancer Center, Houston, TX y Mayo Clinic, Rochester, MN, de acuerdo con el Protocolo INCB 18424-251, y se inscribieron 154 pacientes con PMF o post-Pv/TE MF y recibieron al menos una dosis única de acuerdo con el plan de estudio en la Tabla 4b. El estudio constaba de 3 partes: Parte 1: cohorte de aumento y expansión de la dosis, dosificación bid, Parte 2, esquemas de dosificación alternativos (A, B y C), y Parte 3: tres grupos de pacientes independientes (Grupo I, II y III). Los programas A, B y C de la Parte 2 eran regímenes de dosificación una vez al día (qd), régimen de dosis baja de 10 mg dos veces al día y régimen de inducción/mantenimiento, respectivamente. La Parte 3 se estudió en tres grupos separados de pacientes para evaluar más a fondo la seguridad y eficacia de los niveles de dosis iniciales seleccionados y para explorar la modificación de la dosis para cada paciente, según corresponda. La suspensión de la dosis y la retirada por motivos de seguridad se definieron en términos de recuento de plaquetas y recuento absoluto de neutrófilos (RAN), mientras que la provisión para el aumento de la dosis se proporcionó en función de la eficacia inadecuada definida por el cambio en el tamaño del bazo.
[0140] Comprimidos de ruxolitinib fosfato (5 y 25 mg) se administraron como dosis orales con agua en un entorno ambulatorio. Las dosis variaron de 10 mg dos veces al día a 50 mg dos veces al día y de 25 mg una vez al día a 200 mg una vez al día. Se esperaba que la participación individual de los pacientes fuera aproximadamente de 12 a 24 meses; los pacientes pueden continuar con la terapia de manera indefinida si no cumplen con ninguno de los criterios de abstinencia, no tienen progresión de la enfermedad y están recibiendo algún beneficio clínico.
[0141] En la Parte 1, se recogieron las muestras de sangre farmacocinéticas antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 y 9 horas después de la dosis en los días 1 y 15 del ciclo 1 y antes de la dosis en el Día 1 de los Ciclos 2 y 3, utilizando tubos Vacutainer® con tapa lavanda (K3EDTA). En la Parte 2, las muestras farmacocinéticas se recolectaron antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 y 9 horas después de la dosis el día 15 del ciclo 1 y antes de la dosis el día 1 de los ciclos 2 y 3. En la Parte 3, las muestras farmacocinéticas se recolectaron antes de la dosis y 2 horas después de la administración de la dosis matutina el día 15 del ciclo 1 y el día 1 de los ciclos 2 y 3.
Tabla 4b
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[0142] Las muestras de plasma se enviaron a Incyte Corporation y se ensayaron mediante un método validado, GLP, Lc /m S/MS con un intervalo lineal de 1 a 1000 nM y un límite de cuantificación de 1 nM.
[0143] Generalmente, se utilizó el tiempo real post-dosis para los análisis farmacocinéticos. Sin embargo, no se recopiló la información de dosis en el Ciclo 1 Día 15 para los pacientes de la Parte 2 y tres pacientes adicionales en la Parte 1. El tiempo nominal se utilizó para los análisis farmacocinéticos de estos pacientes. La información sobre la dosis en el día 15 del ciclo 1 para cuatro pacientes adicionales fue cuestionable. Por lo tanto, el tiempo nominal también se utilizó para estos pacientes. Las concentraciones plasmáticas a las 12 horas después de la dosis para bid o 24 horas después de la dosis para una vez al día en el Ciclo 1, Día 15 se imputaron por muestra antes de la dosis en el Ciclo 1 Día 15 para calcular el AUC0-Ten estado estacionario.
[0144] Se usaron métodos farmacocinéticos no compartimentales estándar para analizar los datos de concentración plasmática de ruxolitinib usando WinNonlin versión 6.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Por tanto, Cmax y Tmax se tomaron directamente de los datos de concentración plasmática observados. Para dosis única, la constante de la tasa de disposición de la fase terminal (Az ) se estimó mediante una regresión log-lineal de los datos de concentración en la fase de disposición terminal, y t-i/2 se estimó como ln (2)/Az . El AUCü-t se calculó usando la regla lineal-trapezoidal para concentraciones crecientes y la regla logtrapezoidal para concentraciones decrecientes, y el AUCü.» total se calculó como AUCü-t Ct/Az . El aclaramiento de la dosis oral (Cl/F) se estimó como Dosis/AUC^» , y el volumen de distribución de la fase terminal (Vz/F) se estimó como Dosis/[AUC0-~ * Az].
[0145] Para los datos de dosis múltiples, Az se estimó usando una regresión log-lineal de los datos de concentración en la fase de disposición terminal, y t-i/2 se estimó como ln(2)/Az . El AUC durante un intervalo de dosificación (AUC0-12h para la administración cada 12 h, o AuC 0-24h para la administración cada 24 h) se calculó utilizando la regla trapezoidal lineal para concentraciones crecientes y la regla log-trapezoidal para concentraciones decrecientes. El Cl/F se estimó como Dosis/AUC, y Vz/F se estimó como Dosis/[AUC*Az]. Además, la Cmin y el AUC0-t (área bajo la curva de concentración plasmática en estado estacionario desde el momento cero hasta el momento de la última muestra obtenida) se calcularon para los datos de dosis múltiples.
[0146] Los parámetros PK de ruxolitinib se resumieron para cada grupo de dosis utilizando estadística descriptiva, y los parámetros de PK ruxolitinib transformados logarítmicamente se compararon entre los grupos de dosis utilizando un análisis de 1 factor de la varianza. La proporcionalidad de la dosis de Cmax y AUC se evaluó utilizando un modelo de regresión de función de potencia (p. ej., Cmax = aDosis p).
[0147] La farmacocinética de ruxolitinib en pacientes con MF fue similar a la de voluntarios sanos.
Ejemplo 5
Eficacia comparativa de formulaciones de liberación sostenida y de liberación inmediata
[0148] Un bazo ampliado es un síntoma común y importante de la mielofibrosis. La reducción del volumen del bazo sirve como medida para evaluar la eficacia de un tratamiento determinado. La Tabla 5a informa la reducción media del volumen del bazo en los pacientes con MF inscritos en el estudio de liberación sostenida (ver Ejemplo 3) a las 16 semanas de tratamiento, mientras que la Tabla 5b informa la reducción media del volumen del bazo en los pacientes con MF inscritos en el estudio COMFORT-I (liberación inmediata, ver Ejemplo Comparativo A) a las 24 semanas de tratamiento. Como puede verse a partir de los datos, tanto los regímenes de tratamiento de liberación sostenida como de liberación inmediata fueron efectivos para reducir el volumen del bazo.
Tabla 5a Volumen del bazo (cm3) del estudio de liberación sostenida
Cambio porcentual de la línea de base a semana 16 (%)
n 40
Media -22,3
STD 20,79
Mediana -21,7
(MIN,MAX) (-64,6, 43,6)
Tabla 5b Volumen del bazo (cm3) de COMFORT I (liberación inmediata)
Cambio porcentual de línea de base Grupo de tratamiento
A semana 12 (%) A semana 24 (%) Ruxolitinib (N = Placebo Ruxolitinib (N = Placebo
- n 148 132 139 106 Media -32,0 8,4 -31,6 8,1 STD 15,58 14,61 18,92 15,31 Min -74,4 -26,2 -75,9 -46,4 Mediana -31,7 6,1 -33,0 8,5 Max 3,8 64,6 25,1 48,8
[0149] La eficacia de un régimen de tratamiento en un paciente con MF también se puede evaluar mediante la puntuación total de síntomas. Al calcular la puntuación total de síntomas, los síntomas de MF se evaluaron utilizando un diario de síntomas (diario MFSAF v2.0 modificado) donde los sujetos registraron las respuestas a las consultas sobre los síntomas de MF en un dispositivo de mano. Los síntomas evaluados incluyeron llenarse rápidamente/saciedad temprana, malestar abdominal, dolor abdominal, inactividad, sudores nocturnos, picazón y dolor óseo/muscular.
[0150] La Tabla 5c informa los resultados de la puntuación total de síntomas en el estudio de liberación sostenida (ver Ejemplo 3) mientras que la tabla 5d informa los resultados de la puntuación total de síntomas en el estudio COMFORT-I (liberación inmediata, consulte el ejemplo comparativo A) a las 24 semanas.. Como puede verse en los datos, tanto los regímenes de SR como los de IR fueron eficaces para tratar la MF en los pacientes.
Tabla 5c Puntuaciones totales de síntomas del estudio de liberación sostenida
Cambio porcentual de la línea de base a semana 16
n 38
Media -50,4
STD 31,16
Mediana -48,6
(MIN,MAX) (-100,0, 12,7)
Tabla 5d Puntuación total de síntomas del estudio COMFORT I (liberación inmediata)
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Grupo de tratamiento
Ruxolitinib Placebo Ruxolitinib Placebo Cambio porcentual de línea de base A semana 16 A semana 24
_____________________________________ (N = 155) (N = 154) (N = 155) (N = 154)
n 140 124 129 103 Media -40,5 37,8 -46,1 41,8
STD 54,31 93,92 48,55 99,26
Min -100,0 -82,5 -100,0 -100,0 Mediana -51,1 12,7 -56,2 14,6 Max 292,5 464,8 108,3 511,6
Ejemplo 6
Comparación de eventos adversos en pacientes inscritos en el estudio de liberación sostenida y el estudio COMFORT-I (liberación inmediata)
[0151] Datos de eventos adversos relacionados con anemia, trombocitopenia, neutropenia y todos los eventos adversos de Grado 3 o superiores se comparan para los estudios de liberación sostenida y COMFORT-I (liberación inmediata) (ver el Ejemplo 3 y el Ejemplo Comparativo A para descripciones de los estudios) en la Tabla 6a. Los eventos adversos se clasifican de acuerdo con los criterios de CTCAE que se pueden encontrar en línea en ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm o evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf. Un evento adverso de Grado 3 generalmente corresponde a una reacción que es grave o médicamente significativa, pero que no pone en peligro la vida de manera inmediata cuando está indicada la hospitalización o la prolongación de la hospitalización y cuando la reacción es incapacitante hasta el punto de limitar el autocuidado. Los grados superiores son 4 (riesgo de vida que requiere una intervención urgente) y 5 (muerte). Para la anemia, el grado 3 corresponde a Hgb <8,0 g/dl; <4,9 mmol/L; <80 g/L, donde está indicada una transfusión. Para la trombocitopenia (disminución del recuento de plaquetas), el grado 3 corresponde a <50.000-25.000/mm3; <50,0-25,0x109/L. Los datos de liberación sostenida se evaluaron para los pacientes durante el transcurso de 16 semanas. La duración media de la exposición a ruxolitinib en el COMFORT-I fue de aproximadamente 242 días. Por lo general, la mayoría de los eventos adversos hematológicos ocurren dentro de los primeros meses de terapia, como se observó en el estudio COMFORT-I.
[0152] Como puede verse por los datos en la Tabla 6a, los eventos adversos relacionados con la anemia, trombocitopenia, neutropenia, y todos los eventos que fueron considerados de grado 3 o superior fueron menos frecuentes en el estudio de liberación sostenida en comparación con elstudio de liberación inmediata de COMFORT-I.
Tabla 6a Porcentaje de pacientes con eventos adversos seleccionados de grado 3 o superior
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[0153] La aparición de eventos adversos relacionados con la sangre se comparan además en las Tablas 6b y 6c que informan el número y porcentaje de pacientes en los estudios que muestran ciertas reacciones incluyendo anemia y trombocitopenia. Los datos de liberación sostenida se evaluaron para los pacientes durante el transcurso de 16 semanas. La duración media de la exposición a ruxolitinib en el estudio COMFORT-I fue de aproximadamente 242 días. La gran mayoría de los eventos adversos hematológicos ocurren durante los primeros meses de tratamiento, como se observó en el estudio COMFORT-I. Como puede verse en los datos de las tablas, el número y el porcentaje de pacientes que presentan eventos adversos relacionados con la sangre es menor en el estudio de liberación sostenida. Además, la gravedad de los eventos adversos es menor en el estudio de liberación sostenida.
Tabla 6b Eventos adversos hematológicos relacionados con el tratamiento por clasificación de órganos, término preferido y gravedad máxima en el estudio de liberación sostenida (primeras 16 semanas)*
Ruxolitinib (N = 41)
Clasificación de órganos del sistema MedDRA/término preferido Mi Mo Se LT Cualquiera Número (%) de sujetos con cualesquiera eventos adversos 16 9 7 0 32 (78,0) Trastornos de la sangre y sistema linfático 3 4 1 0 8 (19,5) Anemia 0 2 0 0 2(4,9) Trombocitopenia 3 2 1 0 6 (14,6) *Mi (suave), Mo (moderado), Se (severo), LT (potencialmente mortal)
Tabla 6c Eventos adversos relacionados con el tratamiento por clasificación de órganos del sistema MedDRA, término preferido y gravedad máxima en COMFORT I*
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Ejemplo comparativo A
Ensayos clínicos CONFORT I - Formulación de liberación inmediata
[0154] Un ensayo clínico de fase 3 se terminó mostrando eficacia de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis. En este ensayo doble ciego, los pacientes con mielofibrosis de riesgo intermedio-2 o alto fueron asignados aleatoriamente a ruxolitinib (155 pacientes) o placebo (154 pacientes) dos veces al día oral, de liberación inmediata (ver Ejemplo 1). La dosis inicial de ruxolitinib dependió del recuento de plaquetas inicial: 15 mg dos veces al día para un recuento de plaquetas de 100x109 a 200x109 por litro y 20 mg dos veces al día para un recuento que excedió de 200x109 por litro. La dosis se ajustó por falta de eficacia o toxicidad excesiva. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes con una reducción del volumen del bazo del 35% o más a las 24 semanas, evaluada mediante resonancia magnética. Los puntos finales secundarios incluyeron la durabilidad de la respuesta, los cambios en la carga de síntomas (evaluados por la puntuación total de síntomas) y la supervivencia general.
[0155] La proporción de pacientes con una reducción de 35% o más en volumen del bazo en la semana 24 (punto final primario) era 41,9% en el grupo ruxolitinib en comparación con 0,7% en el grupo placebo. La proporción de pacientes con una reducción del 50% o más en la puntuación total de síntomas desde el inicio hasta la semana 24, un criterio de valoración secundario preespecificado, fue significativamente mayor en el grupo de ruxolitinib que en el grupo de placebo (45,9% frente a 5,3%); prop. de prob., 15,3; IC del 95%, 6,9 a 33,7; P<0,001).
[0156] El estudio mostró que ruxolitinib se asoció con reducciones en la esplenomegalia y síntomas que son manifestaciones prominentes de la mielofibrosis y parece estar asociado con una mejoría en la supervivencia global. Además, los efectos tóxicos más comunes de la anemia y la trombocitopenia se trataron generalmente con modificación de la dosis. Los detalles sobre este estudio se proporcionan en Verstovsek, S., TE al. "A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis”, N. Eng. J. Med., 2012, 1 de marzo: 366 (9): 799-807.
Ejemplo comparativo B
Ensayos clínicos COMFORT II - Formulación de liberación inmediata
[0157] Un ensayo clínico de fase 3 se terminó mostrando la superioridad del tratamiento ruxolitinib en pacientes de mielofibrosis en comparación con la mejor terapia disponible. La terapia de ruxolitinib continua, en comparación con la mejor terapia disponible, se asoció con reducciones marcadas y duraderas en la esplenomegalia y los síntomas relacionados con la enfermedad, mejoras en el funcionamiento y la calidad de vida, y efectos tóxicos moderados.
[0158] Los pacientes con mielofibrosis fueron asignados aleatoriamente, en una proporción de 2:1, para recibir ruxolitinib 0 la mejor terapia disponible, que incluía cualquier agente disponible comercialmente (como monoterapia o en combinación) o ninguna terapia y que podría cambiarse durante la fase de tratamiento. La dosis inicial de tabletas de ruxolitinib fue de 15 mg dos veces al día de una formulación de liberación inmediata (ver Ejemplo 1) si el recuento de plaquetas inicial era de 200x109 por litro o menos y de 20 mg por vía oral dos veces al día si el recuento de plaquetas de referencia era superior a 200x109 por litro.
[0159] El punto final primario fue una reducción del 35% o más en volumen del bazo de la línea de base en la semana 48. En la semana 48, la mayoría de los pacientes en el grupo ruxolitinib tuvieron una reducción en el volumen de bazo. Solo los pacientes del grupo de ruxolitinib cumplieron el criterio para el criterio de valoración principal, al menos una reducción del 35% en el volumen del bazo desde el inicio a las 48 semanas (28%, frente a 0% en el grupo que recibió la mejor terapia disponible; P<0,001). Los pacientes del grupo de ruxolitinib, en comparación con los pacientes que recibieron la mejor terapia disponible, mejoraron su calidad de vida y su función. En la semana 48, los pacientes que recibieron ruxolitinib tuvieron marcadas reducciones en los síntomas asociados a la mielofibrosis, incluida la pérdida de apetito, disnea, fatiga, insomnio y dolor, mientras que los pacientes que recibieron la mejor terapia disponible tuvieron un empeoramiento de los síntomas.
[0160] La trombocitopenia y la anemia ocurrieron con más frecuencia en los pacientes que recibieron ruxolitinib que en los que recibieron la mejor terapia disponible, pero estos eventos fueron generalmente manejables con modificaciones de dosis, transfusiones de concentrado de glóbulos rojos o ambos. Se proporcionan detalles adicionales del estudio en Harrison, C. TE al., "JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis", N. Eng. J. Med., 2012, 1 de marzo; 366 (9): 787-98.

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación oral de liberación sostenida que comprende al menos un ingrediente activo que es ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un formador de matriz de liberación sostenida que es hidroxipropilmetilcelulosa, en donde dicho ruxolitinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg sobre una base libre, y en donde dicha hidroxipropilmetilcelulosa está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de hasta el 30% en peso; donde la administración de dicha forma de dosificación a un ser humano da como resultado una relación entre la concentración plasmática máxima media (Cmax) y la concentración plasmática media de 12 horas (Ci2 h ) de ruxolitinib de 2 a 7, y una vida media media (ti /2 ) de de aproximadamente 3,5 horas a aproximadamente 11 horas.
2. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en donde dicho ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 10 mg sobre una base libre.
3. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en donde dicho ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 12,5 mg sobre una base libre.
4. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en donde dicho ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 20 mg sobre una base libre.
5. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en donde dicho ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 25 mg en base a una base libre.
6. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en donde dicho ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 30 mg en base a una base libre.
7. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en donde dicho ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 37,5 mg en base libre.
8. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en donde dicho ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 40 mg sobre una base libre.
9. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en donde dicho ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 50 mg sobre una base libre.
10. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en donde dicho ruxolitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 60 mg en base a una base libre.
11. La forma de dosificación de liberación sostenida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho ingrediente activo es ruxolitinib fosfato.
12. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la administración de dicha forma de dosificación a un ser humano da como resultado:
(a) una concentración plasmática máxima media (Cmax) de ruxolitinib de aproximadamente 700 nM o menos; (b) una concentración plasmática máxima media (Cmax) de ruxolitinib de aproximadamente 200 a aproximadamente 700 nM; o
(c) una concentración plasmática máxima media (Cmax) de ruxolitinib de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 nM.
13. La forma de dosificación de liberación sostenida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la administración de dicha forma de dosificación a un ser humano da como resultado:
(a) un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de ruxolitinib de aproximadamente 1,5 horas o más; o
(b) un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de ruxolitinib de aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 5 horas.
14. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la administración de dicha forma de dosificación a un ser humano da como resultado una semivida media (ti/2) de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 8 horas.
15. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la administración de una dosis única de dicha forma de dosificación a un ser humano da como resultado:
(a) biodisponibilidad media (AUCo-~) de ruxolitinib de aproximadamente 3000 a aproximadamente 4000 nM*h; o (b) biodisponibilidad media (AUC0-~) de ruxolitinib de aproximadamente 3100 a aproximadamente 3800 nM*h.
16. La forma de dosificación de liberación sostenida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que comprende desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 30% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa.
17. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que está en forma de tableta o cápsula.
18. La forma de dosificación de liberación sostenida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende 25 mg de ruxolitinib en una base libre en donde la administración a un paciente da como resultado un nivel plasmático medio de ruxolitinib de aproximadamente 75 a aproximadamente 500 nM durante al menos aproximadamente 8 horas.
19. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 18, en donde la administración a un paciente da como resultado:
(a) un nivel en plasma de ruxolitinib de aproximadamente 75 a aproximadamente 500 nM durante al menos aproximadamente 8 horas; o
(b) un nivel en plasma de ruxolitinib de aproximadamente 75 a aproximadamente 500 nM durante al menos aproximadamente 12 horas.
20. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 19, que comprende 25 mg de ruxolitinib fosfato en una base libre, en donde la administración de dicha forma de dosificación a un paciente durante al menos 16 semanas da como resultado una disminución media de recuento medio de plaquetas base de no más de aproximadamente 100 x 109/L.
21. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 20, en donde la administración de dicha forma de dosificación a un paciente durante al menos 16 semanas da como resultado:
(a) una disminución media en el recuento medio de plaquetas base de no más de aproximadamente 80 x 109/L. (b) una disminución media en el recuento medio de plaquetas de base de no más de aproximadamente 60 x 109/L; o
(c) una disminución media en el recuento medio de plaquetas de base de no más de aproximadamente 40 x 109/L.
22. La forma de dosificación de liberación sostenida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 21, que comprende 25 mg de ruxolitinib fosfato en una base libre, en donde la administración de dicha forma de dosificación a un paciente durante al menos 16 semanas da como resultado una disminución media en hemoglobina media de no más de aproximadamente 15 g/L.
23. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 22, en donde la administración de dicha forma de dosificación a un paciente durante al menos 16 semanas da como resultado:
(a) una disminución media de la hemoglobina media de no más de aproximadamente 10 g/L;
(b) una disminución media de la hemoglobina media de no más de aproximadamente 8 g/L; o
(c) una disminución media de la hemoglobina media de no más de aproximadamente 6 g/L.
24. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, que comprende (1) ruxolitinib fosfato, (2) celulosa microcristalina, (3) hidroxipropilmetilcelulosa, (4) lactosa monohidrato, (5) dióxido de silicio coloidal, (6) estearato de magnesio y (7) ácido esteárico.
25. La forma de dosificación oral de liberación sostenida de la reivindicación 1 que comprende al menos un ingrediente activo que es ruxolitinib fosfato, y de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, en donde dicho ruxolitinib fosfato está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg sobre una base libre.
26. Una forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad JAK, en donde dicha enfermedad se selecciona de una enfermedad autoinmune, un trastorno de la piel, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra huésped, esclerosis múltiple, enfermedad reumatoide artritis, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, nefropatías por inmunoglobulinas, miocarditis, trastorno tiroideo autoinmune, una enfermedad viral, virus de Epstein Barr (EBV), hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus de la varicela-zóster (VZV), virus del papiloma humano (VPH), cáncer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inflamatoria del ojo, iritis, uveítis, escleritis, conjuntivitis, una enfermedad inflamatoria del tracto respiratorio, una enfermedad inflamatoria del tracto respiratorio superior, una enfermedad inflamatoria del tracto respiratorio inferior, una miopatía inflamatoria, miocarditis, isquemia reperfusión o un trastorno relacionado con una enfermedad isquémica ventilación, anorexia o caquexia resultante de o asociada con cáncer, fatiga resultante de o asociada con cáncer, una enfermedad de resorción ósea y síndrome de activación de mastocitos.
27. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 26, en donde dicha enfermedad autoinmune es:
(a) trastorno cutáneo ampolloso; o
(b) trastorno cutáneo ampolloso en donde dicho trastorno cutáneo ampolloso es pénfigo vulgar (PV) o penfigoide ampolloso (BP).
28. La forma de dosificación para uso según la reivindicación 26, en donde dicho trastorno cutáneo es:
(a) dermatitis atópica, psoriasis, sensibilización cutánea, irritación cutánea, erupción cutánea, dermatitis por contacto o sensibilización alérgica por contacto ; o
(b) psoriasis.
29. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 28, en donde dicho trastorno mieloproliferativo (MPD) es policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), mielofibrosis primaria (PMF), mielofibrosis pospolicitemia vera (pos PV-MF), mielofibrosis post-trombocitemia esencial (post ET-MF), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), síndrome hipereosinofílico (HES) o enfermedad sistémica de mastocitos (SMCD).
30. La forma de dosificación para su uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicha enfermedad es mielofibrosis primaria (PMF), mielofibrosis post-policitemia vera (post PV-MF), mielofibrosis post-trombocitemia esencial (post ET-MF), policitemia vera (PV) o trombocitemia esencial (ET).
31. La forma de dosificación para uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicha enfermedad es mielofibrosis primaria (PMF), mielofibrosis post-policitemia vera (post PV-MF) o mielofibrosis post-trombocitemia esencial (post ET-MF).
32. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 26, en donde dicho cáncer es un tumor sólido, mieloma, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, cáncer de páncreas, cáncer hematológico, linfoma, leucemia, mieloma múltiple, cáncer de piel, linfoma cutáneo de células T o linfoma cutáneo de células B.
33. La forma de dosificación para su uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicha enfermedad de resorción ósea es osteoporosis, osteoartritis, resorción ósea asociada con desequilibrio hormonal, resorción ósea asociada con terapia hormonal, resorción ósea asociada con enfermedad autoinmune o resorción ósea asociada con cáncer.
34. Forma de dosificación para su uso según la reivindicación 26, en donde dicha forma de dosificación oral se administra una vez al día.
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