EA022120B1 - Аналоги гетероциклил пиразолопиримидина в качестве ингибиторов jak - Google Patents

Аналоги гетероциклил пиразолопиримидина в качестве ингибиторов jak Download PDF

Info

Publication number
EA022120B1
EA022120B1 EA201270572A EA201270572A EA022120B1 EA 022120 B1 EA022120 B1 EA 022120B1 EA 201270572 A EA201270572 A EA 201270572A EA 201270572 A EA201270572 A EA 201270572A EA 022120 B1 EA022120 B1 EA 022120B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazolo
methyl
pyrazol
pyrimidin
amine
Prior art date
Application number
EA201270572A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270572A1 (ru
Inventor
Найджель Рэмзден
Ричард Джон Хэррисон
Сэлли Оксенфорд
Кэсрин Бэль
Нелли Пайтн
Клаудио Дагостин
Сириль Буссар
Эндру Рэтклифф
Original Assignee
Целльзом Лимитид
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Целльзом Лимитид filed Critical Целльзом Лимитид
Publication of EA201270572A1 publication Critical patent/EA201270572A1/ru
Publication of EA022120B1 publication Critical patent/EA022120B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Настоящее изобретение касается соединений формулы (I)где X-X, Y, Z-Zи R имеют значения, как указано в описании и формуле изобретения. Указанные соединения пригодны в качестве ингибиторов JAK для лечения или профилактики иммунологических, воспалительных, аутоиммунных, аллергических расстройств и иммунологически обусловленных заболеваний. Изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих указанные соединения, приготовления таких соединений, а также применения в качестве лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу ингибиторов киназы, включая фармацевтически приемлемые соли, их пролекарства и метаболиты, используемые для модуляции активности протеинкиназы для модулирующей клеточной активности, такой как сигнальная трансдукция, пролиферация и цитокиновая секреция. Более точно изобретение предоставляет соединения, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют киназную активность, в частности активность 1АК3, и пути сигнальной трансдукции, относящиеся, как было указано выше, к клеточной активности. Более того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, например, для лечения или предотвращения иммунологических, воспалительных, аутоиммунных или аллергических расстройств или болезней или отторжения трансплантата или криза отторжения трансплантата и процессов приготовления указанных соединений.
Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов, а также играют решающую роль в вопросах физиологии эукариотической клетки. В частности, протеинкиназы и липиды киназы участвуют в подаче сигналов, что контролирует активацию роста, дифференциацию и выживание клеток в ответ на внеклеточные медиаторы или стимулы, такие как факторы роста, цитокины или хемокины. В общем, выделяют две группы протеинкиназ, те, что преимущественно фосфорилируют тирозиновый осадок, и те, что преимущественно фосфорилируют серин и/или треониновый осадок. Тирозинкиназы включают мембранно-стягивающие рецепторы фактора роста, такие как рецептор эпидермального фактора роста (ЕОРК) и цитозольные нерецепторы киназы, такие как Янус-киназа (1АК).
Несоразмерно высокая активность протеинкиназы участвует во многих заболеваниях, влючая рак, нарушения обмена веществ, аутоимунные или воспалительные заболевания. Эффект может быть вызван либо напрямую, либо опосредованно путем нарушения контрольных механизмов благодаря мутации, избыточной экспрессии или несоответствующей активации энзимов. Во всех данных примерах ожидается, что селективное ингибирование киназы будет иметь положительный эффект.
Одной группой киназ, ставших центром недавних поисков лекарственных средств, является семейство Янус-киназы (1АК) нерецепторных тиразинкиназ. В млекопитающих данное семейство состоит из четырёх членов, 1АК1, 1АК2, 1АК3 и тирозинкиназы 2 (ΤΥΚ2). Каждый белок имеет домен киназы, а также каталитически неактивный домен псевдокиназы. Белки 1АК привязываются к рецепторам цитокина с помощью аминотерминальных доменов РЕКМ (диск-4.1, эзрин, радиксин, моэзин). После связи цитокинов с их рецепторами происходит активация 1АК, которые фосфорилируют рецепторы, создавая таким образом участки соединения для сигнальных молекул, в особенности для членов семейства сигнальной трансдукции и активаторов транскрипции (§1а1) (Уатаока е! а1., 2004. ТЬе 1апи8 ктазез (1а1<8). Оепоте Вю1оду 5(12): 253).
У млекопитающих повсеместно выражены 1АК1, 1АК2 и ТУК2. Однако экспрессия 1АК3 преимущественно выражена в гематопоэтических клетках и высоко регулируется в процессе развития и активации клетки (Ми88о е! а1., 1995, 181(4):1425-31).
В ходе изучения клеточных линий, не имеющих 1АК, и генно направленных мышей в сигнализировании цитокинов были установлены важные неизбыточные функции 1АК. У мышей с выключенным 1АК1 проявлялся перинатальный летальный фенотип, возможно связанный с неврологическим эффектом, лишающим их возможности всасывания (Кобщ е! а1., 1999. Се11 93(3):373-83). В результате удаления гена 1АК2 происходит смерть эмбриона на 12,5 день по причине дефекта в эритропоэзе (№иЪаиег е! а1., 1998. Се11. 93(3):397-409). Что интересно, дефицит 1АК3 был впервые выявлен у людей с аутосомным рецессивным тяжёлым комбинированным иммунодефицитом (ТКИН) (МассН е! а1., 1995. Ыа!иге 377(6544):65-68). У мышей с выключенным 1АК3 также проявился аутосомный рецессивный тяжёлый комбинированный иммунодефицит, однако у них не проявились неимунные дефекты, что предполагает, что в организме ингибитор 1АК3 в качестве имунносупрессора будет иметь ограничительный эффект и таким образом являться многообещающим лекарством для имунносупрессии (Рарадеогдюи апб \νί1<ιη;πι 2004, Тгепб8 ίη РЬагтасо1од1са1 8с1епее8 25(11):558-62).
Активирующие мутации для 1АК3 наблюдались у пациентов с острым мегакариобластным лейкозом (ОМЛ) ^аЬег8 е! а1., 2006. Сапсег. Се11. 10(1):65-75). Данные мутировавшие формы 1АК3 могут трансформировать клетки Ва/Р3 в независимые от фактора роста и вызывать в мышиной модели черты мегакариобластного лейкоза.
Далее описаны заболевания или расстройства, связанные с ингибированием 1АК3, например, в νθ 01/42246 и 2008/060301.
В литературе описывались некоторые ингибиторы 1АК3, которые могли бы использоваться в медицине (О'8Ьеа е! а1., 2004. Ν;·ιΙ. Кеу. Эгид Э|8соу. 3(7):555-64). Было установлено, что активный ингибитор 1АК3 проявляет эффективность в животной модели органов трансплантации (СЬапдеЬап е! а1., 2003, δαепсе 302(5646):875-888) и клинических испытаний (указано в: Ре8и е! а1., 2008. 1ттипо1. Кеу. 223, 132142). Ингибитор СР-690,550 не является селективным для каназы 1АК3 и ингибирует киназу 1АК2 с большой точностью (Лапд е! а1., 2008, 1. Меб. СЬет. 51(24):8012-8018). Ожидается, что селективный ингибитор 1АК3, который ингибирует 1АК3 с большей мощностью, чем 1АК2, может иметь более выгодные терапевтические свойства, так как ингибирование 1АК2 может приводить к анемии (ОЬоге8сЫ е! а1.,
- 1 022120
2009. №-11игс 1ттипо1. 4, 356-360).
Производные пиримидина, проявляющие киназу 1ЛК3 и 1АК2, ингибируют активность, описанную в \νϋ-Α 2008/009458. Соединения пиримидина, использующиеся при лечении состояний, при которых происходит модуляция пути 1АК или ингибирование каназы 1АК, в частности 1АК3, описаны в νθ-А 2008/118822 и νθ-А 2008/118823.
Фторзамещенные соединения пиримидина в качестве ингибиторов 1АК3 описаны в международной заявке на патент с № заявки РСТ/ЕР 2010/054685.
Несмотря на то, что ингибиторы 1АК известны науке, необходимо предоставить дополнительные ингибиторы 1АК, имеющие, по меньшей мере частично, более эффективные фармацевтически значимые свойства, такие как активность, избирательность, особенно по отношению к киназе 1АК2, и свойства всасывания, распределения, метаболизма и выведения.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка нового класса соединений, таких как ингибиторы 1АК, которые предпочтительно проявляют избирательность по отношению к 1АК2 и могут быть эффективными при лечении или профилактике расстройств, связанных с 1АК.
Соответственно, настоящее изобретение предоставляет соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит, где К - Н или Р;
кольцо А - 5-членный ароматический гетероцикл, где Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо выбраны состоящей из С(К?), Ν, Ν(Κ'). О и 8, при условии, что по меньшей мере одна из Ζ1, Ζ2, Ζ3 это Ν;
из группы, каждая К1 - независимый Н, галоген; ΠΝ; С(О)ОК2; ОК2; С(О)К2; С(О)^К2К2а);
8(Ο)Ν(Κ2Κ2α);
^К2)С(О)К2а; ^К2)8(О)2К2а; \(1К)8(О)КЛ:; ^К2)С(ОЖК2аК2Ь); Ы(К2)С(О)ОК.'
8(О)2К2; 8(О)К2 ^К2)8(ОЖК2аК2Ь); ^К2)8(ОЖК2аК2Ь); 8К2
Ν(Κ2Κ2α);
8(ОЖК2К2а);
2а \О< ОС(О)К2; ОС(ОЖК2К2а); Т1; Сг
С6-алкил; С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, где С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил дополнительно замещены одним или более К3, которые являются одинаковыми или различными;
К2, К2а, К2Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т1; С1-С6алкил; С2-С6алкенил и С2-С6 алкинил, где С1-С6алкил; С2-С6алкенил и С2-С6алкинил, при необходимости, замещены одним или более К3, которые являются такими, либо другими;
К3 - галоген;
4.
8(О)^К4К4а); 8(О)2К
С(О)^К4К4а);
8(ОЖК4К4а);
4;
4а
ΠΝ; С(О)ОК4; ОК4; С(О)К4 ^К4)8(О)2ЖК4аК4Ь);
8(О)К ^К4)8(О)2Каа; К(К4)8(О)К.·
4Ь
4а ^К4)8(О)^К4аК4Ь);
8К4 ^К4)С(О)^К4аК4Ь); К(К4)С(О)ОК‘ ^К4К4а);
К(К4)С(О)К‘
К , К а, К независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т
Ю2; ОС(О)К 4а· ОС(О)^К4К4а) или Т1;
1 С1-С6алкил; С2-С6алкенил и С2-С6 алкинил, где С1-С6алкил; С2-С6алкенил и С2-С6алкинил, при необходимости, замещены одним или более галогеном, которые являются одинаковыми или различными;
Т1 - С3-С7циклоалкил либо насыщенный 4-7-членный гетероциклил, где Т1, при необходимости, замещен одним или более К10, которые являются одинаковыми или различными;
Υ - (С(К5К5а))п;
п - 0, 1, 2, 3 или 4;
К5, К5а независимо выбраны из группы, состоящей из Н и незамещённого С1-С6алкила; либо вместе образуют оксо(=О);
при необходимости, К5, К5а присоединяются для образования незамещенного С3-С7циклоалкила;
X1 - С(К6) или Ν; X2 - С(К6а) или Ν; X3 - С(К6Ь) или Ν; X4 - С(К6с) или Ν; X5 - С(К64) или Ν, при условии, что не более двух X1, X2, X3, X4, X5 являются Ν;
К 6, К6а,
6Ь Ό 6с
К64 независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена; СЛ; С(О)ОК7; ОК7; С(О)К7; С(О)К(К7К7а); 8(О);\(К К а); 8(ОЖК7К7а); 8(О);К ; 8(О)К7; ЫСК’^О^^·^; К(К7)8(О)К(К7аК7Ь); 8К7; Ы(К7К78); \О< ОС(О)К7; Ν^7)^)^; ^^(О)^; Ы(К7)8(О)К78; К(К7)8(О)К7а; К(К7)С(О)К(К7аК7Ь); ^К7)С(О)ОК7а; ОС(О)\(К К а); Т2; С1-С6алкила, С2-С6алкенила и С2К6Ь, К
С6алкинила, где С1-С6алкил; С2-С6алкенил и С2-С6алкинил, при необходимости, замещены одним или более К11, которые являются одинаковыми или различными;
при необходимости, одна из пар К6/К6а, К6а/К6Ь присоединяется для образования кольца Т3;
- 2 022120
К7, К2а, К7Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т2; С^Сщлкила; С2-Сбалкенила и С2Сбалкинила, где С1-Сбалкил; С2-Сбалкенил и С2-Сбалкинил, при необходимости, замещены одним или более К8, которые являются одинаковыми или различными;
К8 - галоген; СЫ; С(О)ОК9; ОН'
З(О)К9; Ы( К')З(О);\( КК); \(К')З(О)\(КК);
\(К')З(О);К:; \(К')З(О)К
9а.
С(О)К9; С(О)Ы(К9К9а); 8(О);\(Н'Н ); З(О)Ы(К9К9а); З(О);К;
ЗК9; \(Н'Н); ЫО2; ОС(О)К9; \(К')С(О)К:;
Ы(К9)С(О)Ы(К9аК9Ь); \(Н')С(О)ОН
9а
ОС(О)\(К'К ) или Т2
К9, К2а, К9Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т2; С1-Сбалкила; С2-Сбалкенила и С2Сбалкинила, где С1-Сбалкил; С2-Сбалкенил и С2-Сбалкинил, при необходимости, замещены одним или более К12, которые являются одинаковыми или различными;
>13.
К10 галоген; СЫ; С(О)ОК13; ОК13; охо (=О), где кольцо является, по меньшей мере частично, насы13.
С(О)Ы(К13К13а); З(О)2Ы(К К ); З(О)Ы(К13К13а);
Ы(К13)З(О)Ы(К13аК13Ь); ЗК13; Ы(К13К13а); ЫО2; ОС(О)К13 щенным; С(О)К Ы(К13)З(О)2Ы(К13аК13Ь);
Ы(К13)З(О)2К13а; Ы(К13)З(О)К13а; Ы(К13)С(О)Ы(К13аК13Ь’); Ы(К13)С(О)ОК
8(О)2К13; З(О)К13
Ы(К13)С(О)К‘
13а 13а ОС(О)Ы(К13К13а); С^алкил;
С2-Сбалкенил или С2-Сбалкинил, где С1-Сбалкил; С2-Сбалкенил и С2-Сбалкинил, при необходимости, замещены одним или более К14, которые являются одинаковыми или различными;
К13, К13а, К13Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н; С1-Сбалкила; С2-Сбалкенила и С2Сбалкинила, где С1-Сбалкил; С2-Сбалкенил и С2-Сбалкинил, при необходимости, замещены одним или более К которые являются одинаковыми или различными;
К11, К12 независимо выбраны из группы, состоящей из галогена; СЫ; С(О)ОК15;
С(О)Ы(К15К15а); З(О)2Ы(К15К15а); З(О)Ы(К15К15а); 3(О)2К15; 3(О)К15; Ы(К15)З(О)2Ы(К15аК15Ь) Ы(К15)З(О)Ы(К15аК15Ь); ЗК15; Ы(К15К15а); ЫО2; ОС(О)К15; Ы(К15)С(О)К15а; Ы(К15)З(О)2К15а; Ы(К15)З(О)К15а; Ы(К15)С(О)Ы(К15аК15Ь); Ы(К15)С(О)ОК15а; ОС(О)Ы(К15К15а) или Т2;
ОК15; С(О)К15;
К15, К15а, К15Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т2; С1-Сбалкила; С2-Сбалкенила и С2Сбалкинила, где С1-Сбалкил; С2-Сбалкенил и С2-Сбалкинил, при необходимости, замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
К14 - галоген; СЫ; С(О)ОК16; ОК16; С(О)К16; С(О)Ы(К1бК1ба); З(О)2Ы(К1бК1ба); З(О)Ы(К1бК1ба); З(О)2К16; З(О)К16; Ы(К1б)З(О)2Ы(К1баК1бЬ); Ы(К1б)З(О)Ы(К1баК1бЬ); ЗК16; Ы(К1бК1ба); ЫО2; ОС(О)К16;
1ба
Ы(К1б)З(О)2К
1ба
Ы(К1б)З(О)К1'
Ы(К1б)С(О)Ы(К1баК1бЬ);
Ы(К1б)С(О)ОК1ба или
Ы(К1б)С(О)К ОС(О)Ы(К1бК1ба);
К1б, К1ба, К1бЬ независимо выбраны из группы, состоящей из Н; С1-Сбалкила; С2-Сбалкенила и С2Сбалкинила, где С1-Сбалкил; С2-Сбалкенил и С2-Сбалкинил, при необходимости, замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
Т2 - фенил; нафтил; инденил; инданил; С3-С7циклоалкил; 4-7-членный гетероциклил, где Т2, при необходимости, замещен одним или более К17, которые являются одинаковыми или различными;
Т3 - фенил; С3-С7циклоалкил либо 4-7-членный гетероциклил, где Т3, при необходимости, замещен одним или более К18, которые являются одинаковыми или различными;
К17, К18 независимо выбраны из группы, состоящей из галогена; СЫ; С(О)ОК19; ОК19; оксо(=О), где кольцо является, по меньшей мере частично, насыщенным; С(О)К19; С(О)Ы(К19К19а); З(О)2Ы(К19К19а); З(О)Ы(К19К19а); З(О)2К19; З(О)К19; Ы(К19)З(О)2Ы(К19аК19Ь); Ы(К19)З(О)Ы(К19аК19Ь); ЗК19; \(КК ); ЫО2;
ОС(О)К19; Ы(К19)С(О)К19а;
Ы(К19)З(О)2К19а;
Ы(К19)З(О)К19а;
Ы(К19)С(О)Ы(К19аК19Ь); Ы(К19)С(О)ОК19а;
ОС(О)Ы(К К ); С1-Сбалкил; С2-Сбалкенил и С2-Сбалкинил, где С1-Сбалкил; С2-Сбалкенил и С2Сбалкинил, при необходимости, замещены одним или более К20, которые являются одинаковыми или различными;
К19, К19а, К19Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н; С1-Сбалкила; С2-Сбалкенила и С2Сбалкинила, где С1-Сбалкил; С2-Сбалкенил и С2-Сбалкинил, при необходимости, замещены одним или более К20, которые являются одинаковыми или различными;
С(О)Ы(К21К21а); З(О)2Ы(К21К21а); З(О)Ы(К21К21а); Ы(К21)З(О)2Ы(К21аК21Ь); Ы(К21)З(О)Ы(К21аК21Ь); ЗК21; Ы(К21К21а); ЫО2; ОС(О)К21;
К20 - галоген; СЫ; С(О)ОК ; ОК21; С(О)К2
З(О)2К21; З(О)К21 \(К)С(О)К
21а
ОС(О)Ы(К21К21а);
Ы(К21)З(О)2К·
21а
Ы(К21)З(О)К
21а
Ы(К21)С(О)Ы(К21аК21Ь);
Ы(К21)С(О)ОК21а или
К21Ь независимо выбраны из группы, состоящей из Н; С1-Сбалкила; С2-Сбалкенила и С2Сбалкинила, где С1-Сбалкил; С2-Сбалкенил и С2-Сбалкинил, при необходимости, замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
В случае, если переменная или заместитель выбраны из группы различных вариантов и такая переменная или заместитель встречается больше одного раза, соответствующие варианты могут быть одинаковыми или различными.
В рамках значения настоящего изобретния используются следующие термины.
Алкил - неразветвлённая либо разветвлённая углеводородная цепь. Каждый водород в алкилуглероде может быть замещен указанным ниже заместителем.
Алкил - неразветвлённая либо разветвлённая углеводородная цепь, содержащая по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Каждый водород в алкилуглероде может быть замещен указанным ниже заместителем.
К21, К21а
- 3 022120
Алкил - неразветвлённая либо разветвлённая углеводородная цепь, содержащая по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Каждый водород в алкилуглероде может быть замещен указанным ниже заместителем.
С1-С4алкил - цепь алила, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, например, если они присутствуют в конце молекулы метил, этил, η-пропил, изопропил, η-бутил, изобутил, секбутил, трет-бутил или, например, -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(С2Н5)-, -С(СН3)2-, когда две части молекулы связаны алкиловой группой. Каждый водород в С1-С4алкилуглероде может быть замещен указанным ниже заместителем.
С1-С6алкил - цепь алкила, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, например, если они присутствуют на конце молекулы С1-С4алкил, метил, этил, η-пропил, изопропил, η-бутил, изобутил, секбутил, трет-бутил, η-пентил, η-гексил или например, -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(С2Н5)-, -С(СН3)2-, когда две части молекулы связаны алкиловой группой. Каждый водород в С1-С6алкилуглероде может быть замещен указанным ниже заместителем.
С2-С6алкенил - цепь алкенила, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, например, если они присутствуют на конце молекулы -СН=СН2, -СН=СН-СН3, -СН2-СН=СН2, -СН=СН-СН2-СН3-СН=СН-СН=СН2, когда две части молекулы связаны алкениловой группой. Каждый водород в С2-С6алкенилуглероде может быть замещен указанным ниже заместителем.
С2-С6алкинил - цепь алкинила, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, например, если они присутствуют на конце молекулы -С'АСН. -СН2-С=СН, СН2-СН2-С=СН, СН2-С=С-СН3 или, например, -С^С-, когда две части молекулы связаны алкиниловой группой. Каждый водород в С2-С6алкинилуглероде может быть замещен указанным ниже заместителем.
С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкиловое кольцо - циклическая цепь алкила, состоящая из 3-7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил. Предпочтительно циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу либо циклогептилу. Каждый водород в циклоалкилуглероде может быть замещен указанным ниже заместителем. Термин С3-С5циклоалкил или С3-С5циклоалкиловое кольцо определяется соответственно.
Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод. Обычно предпочтителен галоген в виде фтора либо хлора.
4-7-Членный гетероциклил или 4-7-членный гетероцикл - кольцо с 4, 5, 6, или 7 кольцевыми атомами, которые могут содержать максимальное число двойных связей (ароматическое и неароматическое кольцо полностью, частично ненасыщенное либо ненасыщенное), где по меньшей мере от одного до четырёх кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая 8(0)-, -8(0)2-), кислорода и азота (включая =N(0)-), в которой кольцо связано с остальной молекулой с помощью атома углерода или азота. К 4-7-членным гетероциклам относятся, например, азетидин, окситан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин или гомопиперазин. Термин 5-6-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероцикл определяется соответственно.
Насыщенный 4-7-членный гетероциклил или насыщенный 4-7-членный гетероцикл обозначает полностью насыщенный 4-7-членный гетероциклил или 4-7-членный гетероцикл.
5-Членный ароматический гетероциклил или 5-членный ароматический гетероцикл обозначает гетероцикл, полученный из циклопентадиенила, в котором как минимум один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -8(0)-, -8(0)2-), кислорода и азота (включая =N(0)-). К гетероциклам относятся, например, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, триазол, тетразол.
7-11-Членный гетероциклил или 7-11-членный гетероцикл обозначает гетероциклическую систему, состоящую из двух колец с 7-11 кольцевыми атомами, где по меньшей мере один кольцевой атом находится в обоих кольцах и может содержать максимальное число двойных связей (ароматическое и неароматическое кольцо полностью, частично ненасыщенное либо ненасыщенное), где по меньшей мере от одного до шести кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая 8(0)-, -8(О)2-), кислорода и азота (включая =N(0)-), в которой кольцо связано с остальной молекулой с помощью атома углерода или азота. К 7-11-членным гетеробициклам относится, например, индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазал, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин или птеридин. Термин 9-11-членный гетеробицикл также включает спироструктуры, состоящие из двух колец, таких как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан, или соединённых гетероциклов, таких как 8-аза-бицикло[3.2.1]октан.
- 4 022120
Предпочтительные соединения формулы (I) это соединения, где содержащийся в них один или более остаток имеет указанное ниже значение, а все сочетания предпочтительных заместителей являются предметом настоящего изобретения. Что касается всех предпочтительных соединений формулы (I), настоящее изобретение также включает все таутомерные и стереоизомерные формы и их смеси в любых пропорциях, а также их фрмацевтически приемлемые соли.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанные выше заместители имеют независимо следующее значение. Таким образом, один или более из этих заместителей могут иметь указанные ниже предпочтительные или более предпочтительные значения.
Предпочтительно К это Н.
Предпочтительно кольцо А это кольцо пиразола, пиррола либо имидазола. Также предпочтительно кольцо А это кольцо пиразола, оксазола либо изоксазола. Более предпочтительно кольцо А это 4пиразол.
Предпочтительно 0, 1 или 2 К1, которые являются одинаковыми или различными, за исключением Н.
Предпочтительно К1 это ОК2 или С1-С4алкил, который, при необходимости, замещен 1 или 2 К3, которые являются одинаковыми или различными.
Более предпочтительно К1 это С1-С4алкил.
Предпочтительно К3 это галоген; ΟΝ; ОК4; С(О)Ы(К4К4а) или С(О)Т', где Т1 это незамещённый 4-7членный гетероцикл (более предпочтительно морфолин), содержащий по меньшей мере один атом азота, связанный с С(О). Предпочтительно К3 это галоген; ОК4; С(О)^К4К4а); ЖК'К1'1) или Т1.
Предпочтительно Т1 это незамещённый или замещённый одним или более незамещённым С1Сбалкилом, которые являются одинаковыми или различными.
Предпочтительно η это 0, 1 или 2, более предпочтительно 0 или 1.
Предпочтительно К5, К5а это Н.
Предпочтительно ни один или один из X1, X2, X3, X4, X5 это Ν.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения Кб, Кба, К63, Кбс, К6' это Н.
В другом возможном предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один из Кб, Кба, К63, Кбс, Кб' отличается от Н. Более предпочтительно 1, 2 или 3 из Кб, Кба, К63, Кбс, К6' отличаются от Н. Еще более предпочтительно Кб, Кба, К63, Кбс, К6' независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена; С^ С(О)ОК7; С(О)^К7К7а); §(О)2^7К7а) и ^К7)§(О)2К7а, при условии, что 1 или 2 из Кб, Кба, К03, Кбс, Кб' отличаются от Н. Еще более предпочтительно Кб, Кба, К63, Кбс, К6' независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена; С^ С(О)^К7К7а), при условии, что 1 или 2 из Кб, Кба, К63, к6с, к6' отличаются от Н.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения одна из пар Кб/Кба, Кба/К63 присоединяется для образования кольца Т3. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ни одна из пар Кб/Кба, Кба/К63 не присоединяется для образования кольца Т3.
Предпочтительно К7, К7а, К73 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и незамещённого С3С4-алкила.
Предпочтительно в случае, если по меньшей мере один из К6, Кба, К63, Кбс, К6' отличается от Н, в формуле (I) Υ, X1, X2, X3, X4, X5 выбраны для формулы (1а)
при условии, что К6 отличается от Н.
Предпочтительно в случае, если по меньшей мере один из К6, Кба, К63, Кбс, К6' отличается от Н, в формуле (I) Υ, X1, X2, X3, X4, X5 выбраны для формулы (13)
- 5 022120
Предпочтительно в случае, если по меньшей мере один из К6, К6а, К66, К6с, К64 отличается от Н, в формуле (I) Υ, X1, X2, X3, X4, X5 выбраны для формулы (1с)
Предпочтительно К11 это галоген. Предпочтительно К12 это галоген.
Предпочтительно Т2 это С3-С7-циклоалкил либо насыщенный 4-7-членный гетероциклил, где Т2, при необходимости, замещен одним или более незамещенными С1-С6алкилами, которые являются одинаковыми или различными.
Соединения формулы (I), в которой некоторые или все вышеупомянутые группы имеют предпочтительные значения, также являются объектом настоящего изобретения.
Более предпочтительные соединения настоящего изобретения выбраны из группы, состоящей из
2-((6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4- иламино)- 1Н- пиразоло[3,4-6] пиримидин-1 -ил) метил )бензонитрил;
-(2-фторбензил)-М-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-бамии;
2-((6-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1- 6 022120 ил)метил)бензонитрил;
2-((6-( 1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)метил)бензонитрил;
2-((6-( изоксазол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)метип)5ензонигрил;
2-((6-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-иламин)о-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)метил)бензонитрил;
2-((6-( 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)метил)бензонигрил;
2-((6-( изоксазол-3- иламино)-1Н- пиразоло[3,4-й] пиримидин-1 ил)метил)бензонитрил;
2-((6-( 1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]1тиримидин-1ил)метил)бензонитрил;
2-((6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин 1 - ил)метил)бензонитрип;
2-((6-( 1-этил-1 Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин- Кил) метнл)бензонитрил;
2-((6-( 1-изопропил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-1ил)метил)бензонитрил;
2-(4-( 1 -(2- цианобензил)-1 Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-6-иламино)-1 Н-пиразол1- ил)-М-метилацетамид;
2- ((6-(1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразол[3,4й] пири ми дин-1 - ил )мети л )бензон игр ил;
2-((6-( 1 -(2- цианоэтил)-1 Н-пиразол-4-иламино)-1 Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-1 ил)метил)бензонитрил;
- 7 022120
2-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-1ил)метил)бензамид;
14-метил-М-(4-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)фенил)метаисульфонамид;
М-(4-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-с1] пиримидин-1ил)фенил)метансульфонамид;
2-((6-( 1-изопропил-1 Н-пиразол-3-иламино)-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-1ил)метил (бензонитрил;
2-({6-(1-(3-цианопропил)- 1Н-пиразол-4-иламино)- 1Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин1 - ил)метил)бензонигрил;
2-((6-(3-метил-1-припил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин1- ил)метил)бензонитрил;
2- ((6-(1-(2,2- дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразоло-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4<3]пиримидин-1-ил)метил)бензонигрил;
2-((6-(1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1-ил)метил)бензо нитрил;
2-((6-(1-(2,2-дифлорэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-иламино)-1 Н-пиразоло[3,4фпиримидин-1 -ил)метил)бензонигрил;
2-((6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-6] пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил;
-(1 -(2-флорфенил)этил)-М-(1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)- 1Н-пиразоло[3,4<1] пиримидин-6-амин;
-(2-хлорбензил)-Г4-(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-6амин;
-(2-фторбензип)-14-( 1 -(2- метксизтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н- пиразоло[3,4- 8 022120
й]пиримидин-6-амин;
1-{2,6-дифлорбензил)-М-(1-мегил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
1-(2,5-дифлорбензил)-Ы-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3.4й]пиримидин-6-амин;
1- (2,3-дифлорбензил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4й] пиримидин-6-амин;
2- (4-(1-(2,5-дифторбенз ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-иламино)-1Нпиразол-1 -ил )этанол;
2-(4-(1-(2,3-дифторбензил)-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-иламино)- ΙΗпиразол- 1-ил)этанол;
2-(4-(1-{2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-иламино)-1Н-пиразол-1ил)этанол;
4-(6-( 1-метил- 1Н-пиразол-4-иламино)- 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 ил)бензолсульфонамид;
2-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4й] пиримидин-1-ил)метил)бензамид;
2-((6-( 1,5- диметил-1Н-пиразол-4-ипамино)- 1Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-1ил)метил)бензонитрил;
2-((6-{3-метокси-1-(2,2,2-трифлорэтил)-Ш-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4й] п ирими дин-1 -ил) метил) бе нзонитрил;
2-((6-(1-(2,2-дифторэтил )-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин 1 -ил)метил)бензонитрил;
Ы-метил-4-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)бензолсульфонамид;
- 9 022120
2-((6-( 1-метил- 1Н-пиразол-4-иламино)- 1Н-пиразоло[3,4-6] пиримидин-Г ил)метил)бензойная кислота;
2-((6-( 1 -(2,2-дифлорэтил)- 1Н-пиразол-4-иламино)-1 Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин
1- ил)метил)бензамид;
2- ((6-(1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)метил)бензамид;
2-(( 6-(1-(2-гидроксиэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4б ] пиримидин-1 - и л) метил) бензо нигр ил;
1-((2-фторпиридин-3-ил)метил)-Г4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин;
Г((3-фторпирндин-4-ил)метил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-6-амин;
1- (2,4-дифторбензил)-М-(1-мегил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-6-амин;
N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-фензтил-1Н-пиразоло[3,4-6] пиримидин-6-амин;
2- (4-( 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-б] пир им идин-6-иламино)-3-метокси-ΙΗпиразол- 1 -ил)этанол;
2-(4-( 1-(2,3-дифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6- иламино )-3-метокси1Н-пиразол- 1-ил)этанол;
2-(4-(1-(2,5-дифторбе из ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-иламино)-3-метокси1Н-пиразол- 1-ил)этанол;
4-фтор-2-((6-( 1 - метил-1 Н-пиразол-4-иламино)-1 Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-1 ил)метил)бензонитрил;
4-фтор-2-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1- 10 022120 ил)метил)бензамид;
Ν-(6-(6-( 1-метил-Ш-пиразол-4-чл амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)пиридин-3-ил)мегансулъфонамцд;
М-(2-метил-6-(6-( 1-метип-Ш-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
1-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид
1-(4-фторфенил)-1Ч-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-£1]пиримидин-6амин;
1-(4-хлорфенил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6амин;
1-(4-фтор-3-метоксифенил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
(К)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-((6-(3-метилморфолино)пиридин-2ил)метил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-б-амин;
1-(4-фтор-3-мегилфенил)-1Я-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
Ν-(1-ΜβτΗπ-1 Н-пиразол-4-ил)-1-(4-( метилсульфонил)фенил)-1 Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
1-(2-хлор-5-фторбензол)-Ы-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)- 1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
1-(2-хлор-б-фторбензил)-М-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
1-(5-хлор-2-фторбензил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
М-(1-мегил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-(трифтормегил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амии;
- 11 022120
Ν-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)- 1-(3-(трифторметил)бензил)-1 Н-пиразоло[3,4й]пирамидин-6-амин;
1-(3-Фторбензил)-Г4-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6 амин;
3- ((6-((1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)- 1Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-1ил)метил)бензонитрил;
1-(3-Метоксибензил)-М-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)- 1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
1-(3-хлорбензил)-М-( 1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)- 1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-6амин;
4- (6-(( 1 -(2,2-Дифторэтил)-3-метокси- 1Н-пиразол-4-ил)амино)- 1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)бензолсульфонамид;
1- (3-Хлор-2-фторбензил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-6-амин;
2- (4-((1-( 2.6-Дифторбензил)-1Н-пиразоло[ЗД-с1]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол- 1-ил)этанол;
Ы-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
Ν-(2-((6-(( 1 -Метил-1 Н-пиразол-4- ил)амино)- 1Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-1 ил)мегил)фенил)мегансульфонамид;
1-Бензил-М-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
1-(2-Фторфенэтил)-Н-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин6-амин;
1-(3,4-Дифторбензил)-М-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4г1] пиримидин-6-амин;
1-(3,5-Дифторбензил)-М-(1-мегил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 12 022120
б]пиримидин-6-амин;
3-((6-((1 -Метил-1Н- пиразол-4-ил)амино)-1Н- пиразоло[3,4-б] пиримидин-1ил)метил)бензамид;
1-(3-Фторфенэтил)-1Ч-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6] пиримидин· 6-амин;
1-(4-Фторфенэтил)-1Ч-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин·
6-амин;
14-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-метил бензил )-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин6-амин;
М-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-метилбензил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин6-амин;
Ы-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-(трифторметокси)бензил)'1Н-пиразоло[3,46] пиримидин-6-амин;
М-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин;
1-(2-Метоксибензил)-14-(1-метил-1Н-г1иразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин;
1-(2-Фторбензил)-1Ч-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
1-(4-(( 1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-ил)амино)-1 Н-пиразол1-ил)пропан-2-ол;
1-(2-Фтор-6-метоксибензил)-М-(1-мегил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин;
1-(5-Фтор-2-мето ксибензил)-М-(1-метил-1Н-пир азол-4- ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин;
(2-((6-((1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1- 13 022120 ил)метил)фенил)метанол;
1-(2-Фтор-3-метоксибензил)-Ж(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
1-{2-Фтор-5-мегоксибензил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
-(4-((1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-6-ил)амино)-1 Н-пиразол1-ил)этанон;
1-(2-Фторбензил)-Т4-(1-(метилсулъфонил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
М-(3-Хлор-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6амин;
Г4-(1-Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 -(2,3,6-трифторбензил)- 1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
-(4-Фторбензил )-Г4-{ 1 - метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-6амин;
-(3-Изопропилбензил)-Ы-{ 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)- 1Н-пиразоло[3,4Й ] п иримидин -6-ам ин;
-(2-Изопропилбензил)-К-(1 - метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
1-(2-(2-Метоксиэтокси)бензил)-1Ч-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
4-((1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1карбоксамид;
1-(3-Фтор-5-метоксибензил)-М-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
- 14 022120
1- Бензил-К-(3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин;
2- (4-(( 1-Бенз ил-1Н-пиразоло[3,4*<1]пиримидин-6-ил)амино)-3-метокси-ΙΗпиразол- 1 -ил)этанол;
2-Фтор-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин1 - ил)метил)бензонитрил;
2-Фтор-6-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин1-ил)метил)бензо нитрил;
-Бензил-ЬЦ 1,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[ 3,4-4] пирмидин-6-амин;
1-Бензил-М-(1,3-диметил- 1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин;
1-(2-Циклопропил бензил )-Ν-(1-мет ил-1Н-пнразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44] пиримидин-6-амин;
1- (4-(( 1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-6-ил)амино)- 1Н-пиразол1 -ил)-2- метилпропан-2-ол;
2- (4-(( 1-Бензил- 1Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-6- ил)амино)-3-метил-1Н-пир азол1-ил)этанол;
-(2-(Бензилокси)бензил )-Ν-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,44] пиримидин-6-амин;
-(3-Фтор-2-метилбензил)-1Ч-( 1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин;
1-(5-Фтор-2-метилбензил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин;
-(2-Фтор-6-метилбензил)-М-( 1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин;
- 15 022120
1-Бензил-М-( 1-(2,2-дифторэтил)-! Н-пиразол-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
1-Бензил-Ы-( 1-(2,2- дифторэтил)-3-метокси-1 Н-пиразоло-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-6- амин;
1-Бензил-Г'?-(1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-6-амин;
4-(6-((1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)бензолсульфонамид;
3- (6-((1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1ил)бензолсулъфонамид;
Ν-( 1 -(2-( Диэтиламино)этил)- 1Н-пиразол-4-ил)- 1-(2-фторбензил)- ΙΗпир азоло[3 ,4-ά] пиримидин-6-амин;
1-(2-Фторбензил)-М-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-6-амин;
Ν-( 1 -(3-(диметиламино)пропил)-1Н-ттиразол-4-ил)-1 -(2-фторбензил)- 1Нпиразоло[3,4-0]пиримидин-6-амин;
Ν-(2-((6-(( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)- 1Н-пиразоло[3,4-с1] пиримидин-1ил)метил)фенил)пропан-2-сульфонамид;
4- (6-(( 1-(2,2-дифторэтил)- 1Н-пиразол-4-ил)амино)- 1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)бензолсульфонамид;
Ν-( 1-(2,2- дифторэтил )-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин;
1- (2,5-дифторбензил)-М-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4· 4]пиримидин-6-амин;
2- ((6-((1-(2,2- дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4- 16 022120
ά] пиримидин-1 -ил)мегил)-4- фторбензонитрил;
Ν-(2-((6-(( 1 -(2,2- дифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)-1 Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1 -ил)метил)фенил)метансульфонамид гидрохлорид;
1- (3-(2-метоксиэтокси)бензил)-Г4-( 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин;
2- (4-((1-бензил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-К метилацетамид;
2,2,2-трифтор-14-(2-((6-(( 1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)-1 Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)метил)фенил)этансульфонамид;
4-(6-(( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)-1 Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-1ив)бензамид;
Е4-метил-4-(6-({ 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин1- ил)бензамид;
(4-(6-{(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)фенил)(морфолино)метанон;
2- фтор-4-(б-(( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1 ил)бензолсульфонамид;
Ы-(2-гидроксиэтил)-4-(6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4б| пиримидин-1 -ил)бензолсульфонамид;
Ν-(3-((6-(( 1 - метил-1 Н-пиразол-4- ил)амино)-1 Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-1 ил)метил)фенил)метансульфонамид;
Ν-(3-((6-(( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)- 1Н-пиразоло[3,4-61 пиримидин-1ил)метил)фенил)пропан-2-сульфонамид;
14-(3-фиор-2-((6-(( 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид;
- 17 022120
1-(2-фторбензил)-Ы-( 1-(2-( пиперидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил )-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
1-(2-фторбензол)-1Ч-(1-(3-(пиперидин- 1-ил)припил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
- (2-фторбензол)-М-( 1 -(3- морфолинопропил)- 1Н- пиразол-4- ил)-1 Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин;
(3-(6-(( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)фенил)(морфолин)метанон;
М-(2-гидроксиэтил)-3-(б-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразол[3,4б] пиримидин-1 -ил)бензамид;
Г4-(2-гидроксиэтил)-4-(6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пнразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)бензамид;
(4-(б-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
1- {2,5-дифторбензил)-М-( 1-(2,2-дифторэтил)-3-метил- 1Н-пиразол-4-ил)- 1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
2- ((6-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)метил)-4-фторбензонитрил;
-(2,5-дифторбензил)-М-( 1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси- 1Н- пиразол-4- ил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
2-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-3-мегокси-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)метил)-4-фторбензонитрил;
Н-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-фтор-2-метилбензил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
1-(2,3-дифторбензил)-Т4-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 18 022120
б] пиримидин-6-амин;
1-(3-?слор-2-фторбензил)-Н-( 1-(2.2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-б] пиримидин-6-амин;
М-(1-(2,2-дифторэти)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,6-трифторбензил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,5-трифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин;
1-{2,6-дифтор-3-метоксибензил)-Г'1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин;
-(2,6-дифторбензил)-Г<-( 1 -(2,2- дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)- 1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин;
1-(2-циклопропилбензил)-Ы-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
Ν-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 -(3- морфолинбензил)-1 Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин;
Ν-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,5,6-тетрафторбензил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин;
1-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-М-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-б] пиримидин-6-амин;
1- (2-фторбензил)-Г4-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н· пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
2- (3-((6-(( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)-1 Н-пиразоло[3,4-6] пиримидин-1 ил)метил)фенокси)этанол;
N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(2-( пипер идин-1-ил)этокси)бенз ил )-1Нпиразоло[3,4-б] пиримидин-6-амин;
- 19 022120
2-(2-((6-(( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)- 1Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-1 ил)метил)фенокси)этанол;
1-(3-(3-метоксипропокси)бензил)-Г4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4
']пиримидин-6-амин;
1-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4']пиримидин-6-амин;
(5)-1-(3-(2-метоксипропокси)бензил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4ч1]пиримидин-6-амин;
-(3-(циклопропилметокси)бензил)-Ы-( 1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)- 1Нпиразоло[3,4-']пиримиди-6-амин;
1-(2-(циклопропилметокси)бензил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-4] пиримидин-6-амин;
М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-((6-морфолинопиридин-2-ил)мстил)-1Нпиразоло[3,4-']пиримидин-6-амин;
1- (3-((28,6К)-2,6-диметилморфолино)бензил)-Ы-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-с1] пиримидин-6-амин;
Г4-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(2-метоксиэтокси)бензил)-1Нпиразоло [3,4-4] пиримидин-6-амин;
Ν-(1-(3-( азетидин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
-(2,3-дихлорбензил)-18-( 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)- 1Н-пиразоло[3,44] пиримидин-6-амин;
2- метил-3-((6-(( 1- метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин1-ил)метил)фенол;
М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4~
- 20 022120
й] пиримидин-6-амин;
И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)бнзил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
1-(2-фторбензил )-Ν-(1-(2-( пиперазин- 1-ил )этил)-1Н-пир азол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-6-аимн;
-((6-(диметиламин)пиридин-2-ил)метил)-М-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3.4-й]пиримидин-б-амин;
Ы-(1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(2метоксиэтокси)бензип)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
1- (3-(2-метиксиэтокси)-2-метил бензил)-Ь1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-й] пиримидин-6-амин;
И-(1-(3-(диметиламин)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-морфолинобензил)-1Нпиразоло[ЗД-й]пиримидин-6-амин;
(Κ)-Ν-( 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)- 1-((6-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин
2- ил)метил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1Нпиразоло[ 3,4-й] пиримидин-6- ами и;
4-метил-3-((6-((1-метил-1Н-пиразоло-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)метил)фенол;
2-(4-(( 1-(3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1 -ил)этанол;
(3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)метил)фенил)(морфолино)метанон;
1-(2-фторбензил)-Ы-( 1-(( 1-метилпиперидин-3-ил)метил)- 1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
- 21 022120 (К)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-((6-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
1- (2-фторбензил)-М-(1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н· пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
Ν-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(морфолинометил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
2- (4-(( 1-(2,3,5,6-тетрафторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)1Н-пиразол- 1-ил)этанол;
Ν-( 1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(пиперидин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
М-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензил)-1Нпиразоло[3,4-й] пиримидин-6-амин;
Ν-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бенз ил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
М-(2-метоксиэтил)-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)метил)бензамид;
К’-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1-(2-метип-3-морфолинобснзил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин;
1Ч-метил-2-(4-(( 1-(3-морфолинобензил)-1 Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-6ил)амино)-1 Н-пиразол-1 - ил)ацетамид;
этил 1 -(3-((6-(( 1 - метил-1Н- пиразол-4- ил)амин)-1Н- пиразоло [3,4-й] пиримидин-1 ил)метил)фенил)пиперидин-3-карбоксилат;
3- (4-((1-(3- морфолинобензил)-1 Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-6- ип)амино)-1Нпиразол-1-ил)пропанамид;
1-(2-фтор-5-морфолинобензил)-1Ч-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 22 022120
6]пиримидин-6-амин;
1- (3-(2-аминопиридин-4-ил)бензил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
М,1Ч-диметил-3-(4-(( 1-(3- морфолинобензил)-1 Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-6ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)про панамид;
(К.)-1-(6-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амин)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 ил)метил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол;
2- (3-((6-(( 1-метил-1 Н-пиразол-4- ил)амино)-1 Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-1ил)метил)фенокси)ацетамид;
М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)’1-(2.3.6-трифтор-5-морфолинобензил'|-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-б-амин;
3- (4-(( 1 -(3-морфолинобензил)-1 Н-пиразало[3,4-б]пиримидин-6-ил)амино)- ΙΗпиразол- 1 -ил)пропан-1 -ол;
1-(3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензил)-М-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-ά] пиримвдин-6-амимн;
3-(4-(( 1-(3- мофолинобензил)- 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)-1-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
-(2-фтор-3-морфолинобензил)-Т<-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,46]пирнмидин-б-амнн;
Ν-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)- 1-(3-(пиперазин-1 -ил)бензил)- 1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-6-амин;
Ν-( 1 -(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1-(3-морфолинобензил)-1Нпиразоло[3,4-6] пиримидин-6-амин;
Ν-Μβτιιπ-3-(4-((1-(3-морфолинобензил )-1Н-пиразоло[3,4-6] пиримидин-6ил)амино)- 1Н-пиразол- 1-ил)пропанамид;
- 23 022120
1-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)бензил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
6-(6-<(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амин)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)-2Н бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(нафталин-1-илметил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин;
-(2-(2-( бензилокси)этокси)бензил)-К-( 1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-4] пиримидин-6-амин;
1-(3-(2-( бензилокси)этокси)бензил)-М-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
4-(3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амин)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)метил)фенил)тиоморфолин 1,1-диоксид;
Ν-ίΙ-метил- ί Н-пиразол-4-ил)- 1-(2-феноксибензил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин;
1-(2-(3-(( 6-(( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино )-1Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-1ил)метил)фенокси)этил)пирролидин-2-он;
1-(3-(2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)бензил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
4-(3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амин)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
1-(бензо[4][ 1,3]диоксол-4-илметил)-М-( 1-метил- 1Н-пир азол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
1-((2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4]ди0ксин-5-ил)метил)-1Ч-( 1-метил- 1Н-пиразол-4-ил) 1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
Ν-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)- 1-(3-(пиридин-4-ил)бензил)- 1Н-пиразоло[3,4- 24 022120
ά] пиримидин-6-амин;
4-(3-((6-((1 -(3-( диметиламин)пропил)- 1Н-пиразол-4-ил)амин)- 1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
4-(3-((6-(( 1-(2- гидроксиэтил)- 1Н-пиразол-4-ил)амин)- 1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
1-(3-(4-((1-(3-морфо линобензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримвдин-6-ил)амино)-1Н· пиразол- 1-ил)пропил)ггирролидин-2-он;
Ν-( I -((3-((диметиламино)метил)окситан-3-ил)метил)- 1Н-пиразол-4-ил)-1-(3морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-(1]пиримидин-6-амин;
4-(3-((6-(( 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)-1 Н-пиразоло[3.4-<1] пиримидин-1ил)метил)фенил)морфолин-3-ол;
3- ((1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-6-ил)амино)-1-метил-Шпиразол-5-карбоновая кислота;
1- (2-фторбензил)-М-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин6-амин;
2- (3-(( 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пир азол1- ил)этанол;
4- ((1-(2-£фторбензил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-Ы-метил-1Нпиррол-2-карбоксамид;
2- (4-(( 1 -(2-фторбензил)- 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-ил)амино)-1Нимидазол-1 -ил)этанол;
1-(2-фторбензил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-6 амин;
4-(( 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-б-ил)амино)-М, 1-диметил1Н-пиррол-2-карбоксамид;
- 25 022120
- ((1 -(2-фторбензил)-1Н- пиразоло[3,4-б] пиримидин-б ил)амино)-1 - метил-N-(2морфолиноэтил)-1 Н-пиррол-2-карбоксамид;
(4-(( 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол[3,4-б] пиримидин-6-ил)амино)-1-метил-1Нпиррол-2-ил)(морфолино)метанон;
14-(цианометил)-4-((1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-(1]пиримидин-6ил(амино)- 1-метил- 1Н-пиррол-2-карбоксамид;
4-((1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-6-ил)амино)-М,Н,1триметил-1 Н-пиррол- 2-карбоксамид;
2-(3-(( 1 -(2-фторбензил)- 1Н- пиразоло[3,4-ά] пиримидин-6-ил)амино)-1 Н-пиррол-1 ил)этанол;
(1-метил-4-((1-(3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-б-ил(амин)1Н-пиррол-2-ил)(морфолино)метанон;
N-(1 -(3-( диметиламино)-2-метилпропил)-1Н- пиразол-4-ил)-1 -(3морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-6-амин;
1-(диметиламино)-3-(4-((1-(3-морфолгнобензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидинб-ил(амино)- 1Н-пиразол- 1-ил)пропан-2-ол;
Ν-(1-(3-аминопропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-морфолинобензил)-1Нп иразоло [3,4-4) пиримидин -6- амин;
М-циклопропил-3-(4-((1-(3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6ил(амино)- 1Н-пиразол- 1-ил)пропанамид;
1- (3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1 Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1 ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
2- (4-((1-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1 -ил (этанол;
1-(2,3-дифтор-5-морфолинобензил)-М-(1-метил- 1Н-пиразол-4-ил(-1Н- 26 022120 пиразоло[3,4-й] пиримидин-6-амин;
1- (2,6- дифтор-3-морфолинобензил)-1Ч-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
2- (4-(( 1-(2-фтор-3-морфолинобензил)-1Н-пиразол[3,4-й] пиримидин-6-ил)амипо) 1Н-пиразол- 1-ил)этанол;
4-(2-фтор-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
14-(1-((3-(( метиламино)метил)окситан-3-ил)метил)-1Н-пир азол-4-ил )-1-(3морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
2-(4-(( 1-(2-циклопропиленбензил)-1 Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-6-ил)амино)1Н-пиразол- 1-ил)этанол;
2-(4-(( 1 -(2- фтор-б-(трифторметил)бензил)-1 Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-6ил)амино)-1 Н-пиразол-1 -ил)этанол;
Г4-(1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,6-трифтор-5морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
14-(1-(3-(диметиламин])пропил)- 1Н-пиразол-4-ил)-1 -(2-фтор-Зморфолинобензил)-1Н- пиразоло[3.4-й] пиримидин -6-амин;
2-(4-((1-(2-фтор-5-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6ил)амино)-1Н-пиразол- 1-ил)этанол;
2-(4-((1-(2,3,6-трифтор-5-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6и л)ам ино)-Ш-пиразо л-1 - и л)этано л;
4-(2-фтор-3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
2-(4-((1-(3-пиперазин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)1 Н-пиразол-1 -ил)этанол;
- 27 022120
1-(3-морфолинобензил)-К-(1-{пиперидин-3-илметал)-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
1- (3-фтор-5-морфолинобензил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ш-пиразоло[3,4й] пиримидин-6-амин;
4-(3-((6-((1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4
й]пиримидин-1-ил)метил)-2-фторфенил)морфолин-3-он;
2- (4-(( 1-(3-фтор-5-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-6ил)амино)-1 Н-пиразол-1 -ил)этанол;
4-(3-фтор-5-((6-((Тметил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфонил-3-он;
4-(3,4-дифтор-5-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
1-(2-фтор-3-((6-((1-метип-1Н-пиразол-4-ил)амин)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин1-ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
1- (2-фтор-3-((6-(( 1-(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
2- (4-(( 1 -(2,3 - дифтор-5-морфолинобензил)- 1Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-бил)амино)-Ш-пиразол- 1-ил)этанол;
1-(3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло(3,4й]пиримидин-1 -ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
4-(3-фтор-5-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидн-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
4-(3,4-дифтор-5-((б-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Нпиразоло[3,4-й] пиримидин-1 -ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
1-(3-морфолинобензил)-Г4-( 1-(пиролидин-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н- 28 022120 пиразоло[3.4-б]пиримидин-6-амин;
4-(2,4,5-трифтор-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
4-(2,4,5-трифтор-3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Нпиразоло[3.4-б]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
2-(4-(( 1-(2,3,6-трифтор-5-( пиперазин- 1-ил )бензил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-6-ил)амино)-1 Н-пиразол- 1-ил)этанол;
-(3-фтор-5-( (6-((1-(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
-(3-фтор-5-((6-(( 1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)- 1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
1-(3-(3-метоксиазетидин-1 -ил)бензил)-М-(1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)- 1Нпиразоло[3,4-б] пиримидин-6-амин;
Ν-( 1-метил- Ш-пиразол-4-ил)-1 -(2,3,6-трифтор-5-(пиперазин- 1-ил)бензил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
1- (2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)бензил)-Г4-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-б-амин;
2- (4-((1-(3-фтор-5-(3-оксоморфолино)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6ил)амино)-1 Н-пиразол- 1-ил)-Ы-метилаиетамид;
2-(4-((1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-ил)амино)-1Н-пиразол
1- ηπ)-Ν-метилацетамид;
2- (4-((1-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-М-метилацетамид;
4-(2,4-дифтор-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4б)пиримиидн-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
- 29 022120
4-(2,4-дифтор-3-((6-({ 1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Нпиразоло[3,4Ш]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
4-(3-((6-(( 1-(3-( диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4 с!]пиримидин-1 -ил)метил)-2,4,5-трифторфенил)морфолин-3-он;
1-(3,4-дифтор-5-((6-((1-метил- Ш-пиразол-4-ил)амино)- 1Н-пиразоло[3,4ё]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
-(3,4-дифтор-5-((6-((1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)- ΙΗпир азоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
4-(2,5-дифтор-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
4-(2,5-дифтор-3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Нпиразоло[3,4-<1]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
4-(3-(( 6-(( 1-(3-( диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-1-ил)метил)-2,4-дифторфенил)морфолин-3-он;
1-(2,4-дифтор-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4(Цпиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
Т(2,6-дифтор-3-(пиперазин-1-ил)6ензил)-Ы-(1-метил-Щ-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
1- (2,4-дифтор-3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Нпиразоло[3,4-ά] пиримидин- 1-ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
-(3-(4-метоксипиперидин- 1-ил)бензил)-М-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Нп иразоло [3,4-ά ] пир имидин-6-амин;
2- (4-(( I -(2,6-дифтор-3-(пиперазин- 1-ил)бензил)-1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-6ил)амино)-1Н- пиразол- 1-ил (этанол;
2-(4-(( 1-(2,3-дифтор-5-(пиперазин- 1-ил)бензил)- 1Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-6- 30 022120 ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанол;
-(2-фторбензил)-14-( 1 -(пирролидин-3-илметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-6-амин;
(3-фтор-5-((б-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин1-ил)метил)фенил)(морфолино)метанон;
(3-фтор-5-((6-(( 1-метил-1 Н-пиразоло-4-ил)амино)- 1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидии1- ил)метил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанон;
И-(1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,6-трифтор-5-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин;
2- (4-(( 1 -(2,6- дифтор-3- морфолинобензил)-1 Н-пиразоло[3.4-4] пиримидин-6ил)амино)-1Н-пиразол- 1-ил)этанол;
2-(4-({1-(2-фтор-3-(пиперазин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6ил)амино)-1Н-пир азол-1-ил )этанол;
4-(3-((6-(( 1Н-пиразол-4- ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин- 1-ил)метил)-5фторфенил) морфолин- 3 -он;
(2-фтор-3-((6-(( 1 -метил-1Н- пиразол-4-ил)амино)-1 Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин1- ил)метил)фенил)(морфолино)метанон;
2- (4-((1-(( 6-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6ил)амино)-1 Н-пиразол-1 -ил)этанол;
1-(2,3-дифтор-5-(пиперазин- 1-ил)бензил)-М-( 1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)- 1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
и (2-фтор-3-((6-(( 1 - метил-1 Н-пиразол-4- ил)амино)-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-1 ил)метил)фенил)(морфолино)метанон.
К одной предпочтительной группе соединений, согласно настоящему изобретению, относятся соединения, указанные в примерах 1-58. К другой группе относятся примеры 59-283.
Пролекарства в соединениях настоящего изобретения также входят в область настоящего изобретения.
Пролекарство- это производная, которая преобразуется в соединение в соответствии с настоящим изобретением путем реакции с ферментом, желудочной кислотой или им подобными в физиологических условиях в живом организме, например, анодная реакция, восстановление, гидролиз и другие, каждая из которых проводится ферментативно. К примерам пролекарств относятся соединения, в которых группы аминов в соединении ацилированы, алкилированы либо фосфорилированы в форму, например, экозаноламина, аланиламина, пивалоилоксиметиламина, либо в форму, где гидроксигруппа ацилируется, алкилируется, фосфорилируется или преобразуется в борат, например ацетилокси, палмитолокси, пивалолокси, суцинилокси, фумарилокси, аланилокси и другие, где карбоксильная группа этерифицирована либо амидирована. Данные соединения могут быть произведены из соединений настоящего изобретения в соответствии с хорошо известными способами.
Метаболиты в соединениях формулы (I) также входят в область настоящего изобретения.
Термин метаболиты относится ко всем молекулам, полученным из любых соединений в соответ- 31 022120 ствии с настоящим изобретением в клетке или организме предпочтительно млекопитающего.
Предпочтительно данный термин относится к молекулам, которые отличаются от других молекул, присутствующих в любых других клетках или организмах в физиологических условиях.
Структура метаболитов соединений в соответствии с настоящим изобретением будет понятна любому специалисту, использующему различные соответствующие методы.
В случае возникновения таутомерии, например кетоэнольной таутомерии, в соединениях общей формулы (I) отдельные формы, например кето и энольная форма, содержатся отдельно или вместе в виде смеси в любых пропорциях. То же относится к стереоизомерам, например энантиомерам, цис/трансизомерам, конформерам и подобным.
При необходимости, изомеры могут отделяться известными в данной области методами, например жидкостной хроматографией. То же относится к энантиомерам при использовании, например, хиральной неподвижной среды. Дополнительно энантиомеры могут изолироваться путём их преобразования в диастеромеры, т.е. присоединения энантиомерно чистого вспомогательного соединения с последующим разделением полученных диастереомеров и расщеплением вспомогательного остатка. В качестве альтернативы любой энантиомер соединения формулы (I) может быть получен путём стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных материалов.
Соединения формулы (I) могут существовать в кристаллической или бесструктурной форме. Более того, некоторые кристаллические формы соединений формулы (I) могут существовать в виде полиморфов, которые входят в область настоящего изобретения. Полиморфные формы соединений формулы (I) могут характеризоваться и различаться с помощью некоторых общепринятых аналитических методов, включая, но не ограничиваясь, рентгеновской порошковой дифрактометрией (ХКРЭ). инфракрасными спектрами, спектрами Рамана, дифференциальной сканирующей калориметрией (ЭЗС), термогравиметрическим анализом (ТОЛ) и твердым ядерно-магнитным резонансом (88ЫМК).
В случае, если соединения согласно формуле (I) содержат одну или более кислотную или основную группу, изобретение также содержит их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их соли, используемые в фармацевтике. Таким образом, соединения формулы (I), содержащие кислотные группы, могут использоваться в соответствии с изобретением, например, в качестве солей щелочных металлов, солей щёлочно-земельных металлов или аммониевых солей. К более точным примерам таких солей относятся соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли аммиака или органические амины, такие как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы (I), содержащие одну или более основную группу, т.е. группу, способную присоединять протон, могут присутствовать и использоваться согласно настоящему изобретению в форме их добавочных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают соляную кислоту, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропановую кислоту, пивалевую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфоминовую кислоту, фенилпропиновую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалисту. В случае, если соединения формулы (I) одновременно содержат в молекуле кислотные и основные группы, изобретение также включает внутренние соли или бетаины (цвиттерионы) в дополнение к указанным формам солей. Соответствующие соли согласно формуле (I) могут быть получены с помощью общепринятых методов, известных специалисту, например путём связывания данных солей с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, либо с помощью анионного или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы (I), которые в силу низкой физиологической совместимости не подходят напрямую для использования в лекарственных препаратах, тем не менее, они могут использоваться, например, в качестве посредника для химических реакций или для приготовления фармацевтически приемлемых солей.
На протяжении всего изобретения термин фармацевтически приемлемый означает, что соответствующее соединение, носитель или молекула подходят для введения в организм человека. Предпочтительно данный термин означает использование в организме животных, предпочтительно людей, одобренное регулирующим агентством, таким как Европейское агентство по оценке лекарственных средств (Европа), и/или Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США), и/или любые другие регулирующие агентства.
Более того, согласно данному изобретению настоящее изобретение включает все сольваты соединений.
В соответствии с настоящим изобретением 'ДАК содержит все члены семейства 1АК (например, 1АК1, 1АК2, 1АК3 и ΤΥΚ2).
Согласно настоящему изобретению экспрессия 1АК1 или 1АК киназа означает Янус-киназу 1. Человеческий ген, кодирующий 1АК1, находится в хромосоме 1р31.3.
- 32 022120
Согласно настоящему изобретению экспрессия 1АК2 или 1АК2 киназа означает Янус-киназу 2. Человеческий ген, кодирующий 1АК2. находится в хромосоме 9р24.
Согласно настоящему изобретению экспрессия 1АК3 или 1АК3 киназа означает Янус-киназу 3. Ген, кодирующий 1АК3, находится в человеческой хромосоме 19р13.1, преимущественно в кроветворных клетках. 1АК3 это цитоплазматический протеин-тирозин киназа, который связывается с гаммацепью рецептора интерлейкин 2 (1Ь-2). Данная цепь также выступает в качестве компонента для рецепторов нескольких лимфотропных цитокинов, включая интерлейкины 1Ь-4, 1Ь-7, 1Ь-9, 1Ь-15 и 1Ь-21 (8сЫпб1ег е! а1., 2007. 1. Вю1. СЬет. 282(28):20059-63). 1АК3 играют важную роль в реакции имунных клеток на цитокины, особенно в мастоцитах, лимфоцитах и макрофагах. Ингибирование 1АК3 показало положительный эффект при предотвращении отторжения трансплантата (СЬапдеЬап е! а1., 2003, §с1епсе 302(5646):875-888).
Более того, согласно настоящему изобретению экспрессия 1АК3 или 1АК3 киназа включает мутирующие формы 1АК3, предпочтительно мутанты 1АК3 находят у пациентов с острым мегакариобластным лейкозом (АМКЬ). Более предпочтительно данные мутанты являются отдельными аминокислотными мутациями. Активирующие мутации 1АК3 наблюдались у пациентов с острым мегакариобластным лейкозом (ОМЛ) ^аЬеге е! а1., 2006. Сапсег. Се11. 10(1):65-75).
Таким образом, в предпочтительном варианте изобретения экспрессия 1АК также включает белок 1АК3 с мутацией У7221 или Р132Т.
Согласно настоящему изобретению экспрессия ТУК2 или ТУК2 киназа означает Янус-киназу 2. Гены 1АК3 и ТУК2 объединяются на хромосомах 19р13.1 и 19р13.2 соответственно.
Как указано в примерах, соединения изобретения тестировались на селективность для 1АК3 на киназы 1АК2. Как показано, все протестированные соединения связывают 1АК3 более выборочно, чем 1АК2 (см. ниже табл. 5).
Следовательно, соединения настоящего изобретения считаются приемлемыми для предотвращения или лечения заболеваний или расстройств, связанных с 1АК, например иммунологические, воспалительные, аутоиммунные заболевания или аллергические расстройства, отторжение трансплантата, реакция трансплантант против хозяина или пролиферативные заболевания, такие как рак.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения настоящего изобретения являются ингибиторами 1АК3.
Одинаково предпочтительны двойные ингибиторы 1АК1/1АК3.
Соединения настоящего изобретения могут далее характеризоваться путём определения наличия эффекта на 1АК3, например на киназную активность (СЬапдеЬап е! а1., 2003, §с1епсе 302(5646):875-888 апб опЪпе 8ирр1етеп!; Уапд е! а1., 2007. Вюогд. Меб. СЬет. Ьейеге 17(2): 326-331).
Коротко говоря, киназная активность 1АК3 может измеряться с помощью рекомбинантного гибридного белка О8Т-1АК3, содержащего каталитический домен (каталитический домен 1Н1). Киназная активность 1АК3 измеряется иммуноферментным анализом (ИФА) следующим образом. Пластины накануне покрываются произвольной Ь-глутаминовой кислотой и тиразиновым кополимером (4:1; 100 мг/мл) в качестве субстрата. Пластины моются, и рекомбинантный белок 1АК3 1Н1:О8Т (100 нг/\уе11) с или без ингибиторов выращивается при комнатной температуре за 30 мин. Антифосфотирозиновое антитело ΡΥ20, соединённое НРК, добавляется и развивается с помощью ТМВ (3,3',5,5'-тетраметилбензидил) (СЬапдеЬап е! а1., 2003, §с1епсе 302(5646):875-888 и онлайн дополнение).
Испытания клеток (ТР-1 пролиферация клеток) были описаны для оценки ингибиторной активности низкомолекулярных препаратов по отношению к сигнальной трансдукции, зависимой от 1АК2 и 1АК3. Вюогд. Меб. СЬет. Ье!!ег8 16(21): 5633-5638).
Настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингридиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем, дополнительно в сочетании с одной или более фармацевтическими композициями.
Фармацевтическая композиция означает один или более активный ингридиент, а также один или более инертный ингридиент, а также любой продукт, который получается прямо или опосредованно из сочетания, комплексирования или агрегирования любых двух или более ингридиентов, или других видов реакций или взаимодействия одного или более ингридиента. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают любую композицию, полученную с помощью смешивания соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.
Термин носитель относится к растворителю, адъюванту, вспомогательному веществу или проводнику, с которым осуществляется терапия. Подобные фармацевтические носители могут быть стерильными жидкостями, такими как вода и масла, включая масла из нефти, животные и растительного или синтетического происхождения, включая, но не ограничиваясь, арахисовым маслом, соевым маслом, минеральным маслом, кунжутным маслом и им подобными. Вода является предпочтительным носителем в случае, если фармацевтическое соединение применяется перорально. Соль и водная глюкоза являются предпочтительными носителями в случае, если фармацевтическое соединение вводится внутривенно. Солевые растворы и водная глюкоза, а также глицериновые растворы предпочтительно применяются в
- 33 022120 качестве жидких носителей для инъекционных растворов. К подходящим фармацевтическим вспомогательным веществам относятся крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикатный гель, стеарат натрия, глицеролмоностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и им подобные. Композиция, при необходимости, может также содержать небольшое количество смачивающих или эмульгирующих агентов или буферных веществ рН. Данные композиции могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, составов с замедленным высвобождением и им подобным. Композиция может быть приготовлена в качестве суппозитория с традиционными связующими веществами и носителями, такими как триглицериды. Пероральные препараты могут содержать стандартные носители, такие как фармацевтические категории маннитола, лактоза, крахмал, магний, стеарат, натрия сахарин, целлюлоза, карбонат магния и т.д. Примеры приемлемых фармацевтических носителей описаны в ВспипЦопЧ РНагтасси11са1 8с1Спсс5 Е.№. ΜατΙίη. Подобные составы будут содержать терапевтически эффективное количество терапевтического средства предпочтительно очищенной формы, а также необходимое количество носителя, чтобы предоставить форму для соответствующего введения пациенту. Препарат должен соответствовать способу введения.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать одно или более дополнительное соединение в качестве активных ингридиентов, когда одно или более соединение формулы (I) не является первым соединением в составе или другими ингибиторами 1ЛК. К другим биоактивным соединениям относятся стероиды, лейкотриеновые антагонисты, циклоспорин или рапамицин.
Соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемая соль(и) или другой фармацевтически активный агент(ы) могут вводиться вместе или по отдельности, а в случае отдельного введения они вводятся отдельно или одно за другим в любом порядке. При использовании в одном препарате необходимо, чтобы два соединения были стабильными и совместимыми друг с другом и другими компонентами препарата. При составлении по отдельности они могут находиться в любом необходимом препарате, образом, используемым для подобных соединений в данной области.
В рамках настоящего изобретения указано, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли или фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), вводится в сочетании с другим лекарством или фармацевтически активным агентом и/или что фармацевтическая композиция изобретения далее содержит такое лекарство или фармацевтически активный агент.
В данном случае, термин лекарство или фармацевтически активный агент включает лекарство или фармацевтический агент, который вызывает биологическую или лекарственную реакцию в ткани, системе, животном или человеке, которой добивается, например, исследователь или клинический врач.
Выражения связанные или в комбинации или комбинация должны пониматься как функциональное совместное введение, где некоторые или все соединения могут вводиться по отдельности, в различных препаратах, различными способами (например, подкожным, внутривенным или пероральным) и в различное время. Отдельные соединения подобных сочетаний могут вводиться либо одно за другим в отдельных фармацевтических композициях, либо в комбинации фармацевтических композиций.
Например, при лечении ревматоидного артрита предусмотрена комбинация с другими химиотерапевтическими агентами или агентами антитела. К подходящим примерам фармацевтически активных агентов, которые могут использоваться в комбинации с соединениями настоящего изобретения и их солями для лечения ревматоидного артрита, относятся имунносуппресанты, такие как амтолметил гуацил, мизорибин и римексолон; агенты анти-ΤΝΕα, такие как этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, анакинра, абатацепт, ритуксимаб; ингибиторы тирозинкиназы, такие как лефлуномид; антагонисты калликреина, такие как субреум; агонисты итерлейкина 11, такие как опрелвекин; агонисты интерферона β1; агонисты гиалуроновой кислоты, такие как ΝΚΌ-101 (авентис); антагонисты рецептора интерлейкина 1, такие как анакинра; антагонисты СЭ8, такие как амиприлоз гидрохлорид; антагонисты белкапредшественника β-амилоида, такие как ремакон; ингибиторы матриксной металлопротеиназы, такие как ципемастат, и другие модифицирующие заболевания противоревматические лекарственные средства, такие как метотрексат, сульфасалазин, циклоспорин А, гидроксихорокин, ауранофин, ауротиглюкоза, ауротиомалат натрия и пеницилламин.
В частности, определённое здесь лечение может применяться как монотерапия либо может включать, в дополнение к соединениям изобретения, традиционную операцию, радиотерапию или химиотерапию. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут также использоваться в комбинации с существующими терапевтическими агентами для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. Для использования в комбинации подходят следующие агенты:
(ί) антипролиферативные/антибластомные лекарства и их комбинации, которые используют в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевина); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, например 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозина арабинозид, гидроксикарбамид и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицины, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин,
- 34 022120 идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические агенты (например, алкалоиды винка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиды, такие как паклитаксел и таксотер); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпидофиллотоксины, такие как этопозиды и тенипозиды, амсакрин, топотекан и камптотецины);
(ίί) цитостатики, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антагонисты рецепторов эстрогена (например, фулвестрант), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты ЛГРГ или агонисты ЛГРГ (например, гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестогены (например, мегастрол ацетат), ингибитор ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;
(ίίί) антиинвазивные агенты (например, ингибиторы семейства киназы с-8гс, такие как 4-(6-хлор2,3 -метилендиоксианилино)-7 - [2-(4 -метилпиперазин-1 -ил)этокси] -5 -тетрагидропиран-4 -илоксихиназолин (ΛΖΌ0530) и N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4иламино}тиазол-5-карбоксамид (дазатиниб, ВМ8-354825), и ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат и ингибиторы урокиназы активатора плазмогена функции рецепторов);
(ίν) ингибиторы функции фактора роста: например, к данным ингибиторам относятся антитела фактора роста и антитела рецепторов фактора роста (например, антитело анти-егЬВ2 трастузумаб [Герцептин™] и антитело анти-егЬВ1 цетуксимаб [С225]); к данным ингибиторам также относятся, например, ингибиторы тирозинкиназы, например ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы семейства тирозинкиназы ЕОРК (рецептор эпидермального фактора роста), такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ΖΌ 1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, О81-774) и 6акриламидо-Н-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (С1 1033), и ингибиторы тирозинкиназы егЬВ2, такие как лапатиниб), ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов, ингибиторы семейства тромбоцитарного фактора роста, такие как иматиниб, ингибиторы серин/треонин киназы (например, сигнальные ингибиторы Как/КаГ, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например сорафениб (ВАΥ 43-9006)), и ингибиторы системы клеточных сигналов посредством киназы МЕК и/или Ак1;
(ν) антиангиогенные агенты, которые ингибируют эффекты фактора роста эндотелия сосудов, например антитело бевациузумаб антиваскулярного фактора роста эндотелиальной клетки (Авастин™) и ингибиторы рецепторов тирозинкиназы УЕОР (фактора роста эндотелия сосудов), такие как 4-(4-бром-2фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (ΖΌ6474; пример 2 в АО 01/32651), 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (ΛΖΠ2171; пример 240 в АО 00/47212), ваталаниб (РТК787; АО 98/35985) и 8И1 1248 (сунитиниб; АО 01/60814), и соединения, которые действуют с помощью других механизмов (например, линомид, ингибиторы функции интегрина ανβ3 и ангиостатин);
(νί) васкулярные выводящие агенты, такие как комбретастатин А4 и соединения, описанные в международной заявке на патент АО 99/02166;
(νίί) антисмысловые виды терапии, такие как 1818 2503, антисмысловой агент антирас, направленные на указанные выше цели;
(νίίί) генно-терапевтические подходы, включая подходы, заменяющие аберрантные гены, такие как аберрант р53 или абберант ВКСА1, или ген ВКСА2, подходы ΟΌΕΡΤ (геннонаправленная энзимная пролекарственная терапия), которые используют цитозин дезаминазу, тимидинкиназу или бактериальный нитроредуктазный энзим и подходы, усиливающие устойчивость пациента к химитерапии или радиотерапии, такие как мультирезистентная генная терапия; и (ίχ) иммунотерапевтические подходы, включая подходы вне организма и в живом организме, увеличивающие иммуногенность опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция с цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, подходы к заболеванию Т-лимфоцитной анергии, подходы, использующие трансфицированные иммунные клетки, такие как цитокинтрансфицированные дендритные клетки, подходы, использующие цитокинтрансфицированные опухолевые клеточные линии, и подходы, использующие антиидотипические антитела.
Другие комбинации лечения описаны в АО-А 2009/008992 и АО-А 2007/107318, включенных в данный документ посредством ссылки.
Таким образом, отдельные соединения подобных комбинаций могут вводиться либо одно за другим в отдельных фармацевтических композициях, либо одновременно в комбинации фармацевтических композиций.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, подходящие для перорального, ректального, наружного, парентерального (включая подкожный, внутримышечный и внутривенный), окулярного (офтальмологического), лёгочного (назального или трансбуккального) или назального введения, несмотря на то, что наиболее подходящий способ введения в том или ином случае
- 35 022120 будет зависеть от природы и тяжести состояний, подвергающихся лечению, а также от природы активного ингридиента. Они могут удобно находиться в единичной лекарственной форме и готовиться любым из способов, известных в фармацевтике.
При практическом использовании соединения формулы (I) можно комбинировать в качестве активного ингридиента в однородных смесях с фармацевтическим носителем согласно общепринятым техникам приготовления фармацевтических соединений. Носитель может принимать разнообразные формы в зависимости от приготовления, необходимого для способа введения, например перорального или парентерального (включая внутривенное). При приготовлении композиций для лекарственной формы перорального применения может использоваться любое из обычных фармацевтических средств, таких как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и им подобные, в случае таких оральных жидких препаратов, как суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, растворители, гранулированные агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, распадающиеся вещества и им подобные в случае оральных твёрдых препаратов, таких как порошки, твёрдые и мягкие капсулы и таблетки, когда твёрдые оральные препараты являются более предпочтительными по сравнению с жидкими препаратами.
Благодаря лёгкости введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительной оральной формой дозирования, где в основном используются твёрдые фармацевтические носители. При необходимости, на таблетки может наноситься покрытие с помощью стандартных водных или безводных техник.
Подобные композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного компонента. Процентное содержание активного соединения в данных композициях может, конечно, различаться и составляет от около 2 до около 60% массы соединения. Подобные терапевтически приемлемые композиции должны содержать такое количество активного соединения, при котором достигается эффективная дозировка. Активные соединения могут также вводиться интраназально, например в виде жидких капель или спрея.
Таблетки, пилюли, капсулы и им подобные могут также содержать связующее вещество, такое как трагант, камедь, кукурузный крахмал или желатин; вспомогательные вещества, такие как дикальцийфосфат; распадающееся вещество, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; а также подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. В случае, если используемая форма дозировки это капсула, она, в дополнение к вышеуказанным материалам, может содержать жидкий носитель, такой как жирное масло.
Другие различные материалы могут быть представлены в форме покрытий или для изменения физической формы единицы дозирования. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим. В дополнение к активному ингридиенту сироп или эликсир может содержать сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабен в качестве консервантов, красящее вещество и ароматизатор, такой как вишня или апельсин.
Соединения формулы (I) могут также вводиться парентерально. Растворы и суспензии данных активных соединений могут готовиться в воде, соответственно смешанной с сурфактантом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсанты могут также готовиться в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и использования данные препараты содержат антисептик для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для инъекции, включают стерильные водные растворы или дисперсанты и стерильные порошки для немедленного приёма препарата стерильных инъекционных растворов или дисперсантов. Во всех случаях формы должны быть стерильными и жидкими для лучшей проходимости в игле. Форма должна быть стабильной в любых условиях производства и хранения и должна сохраняться в условиях загрязнения микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель должен быть растворителем или диспергатором, содержащим, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси, а также растительные масла.
Любой подходящий способ введения может использоваться у млекопитающих, в особенности у людей, с эффективной дозировкой соединения настоящего изобретения. Например, могут применяться пероральный, ректальный, наружный, парентеральный, окулярный, лёгочный, назальный и другие способы введения. К формам дозировки относятся таблетки, пастилки, диспергаторы, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и другие. Соединения формулы (I) предпочтительно вводятся перорально.
Эффективная дозировка используемого активного соединения может различаться в зависимости от определённого используемого соединения, способа введения, состояния и тяжести состояния, подлежащего лечению. Специалисты могут легко определить подобную дозировку.
Терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения обычно зависит от таких факторов, как, например, возраст и вес животного, точное состояние, подлежащее лечению, и его тяжесть, природа препарата и способ его введения. Тем не менее, эффективное количество соединения формулы (I) для лечения воспалительных заболеваний, например ревматоидного артрита (РА), составит в сутки в пределах от 0,1 до 100 мг/кг веса реципиента (млекопитающего), чаще в пределах от 1 до 10
- 36 022120 мг/кг веса в сутки. Поэтому для взрослого млекопитающего весом 70 кг суточная доза составит от 70 до 700 мг и будет вводиться в один приём или чаще, в несколько (например, два, три, четыре, пять или шесть) приёмов, однако общая суточная доза останется такой же. Эффективное количество фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или их метаболита может быть определено как пропорция эффектовного количества соединения формулы (I) в чистом виде.
Предусматривается, что подобные дозировки подойдут для лечения других указанных выше состояний.
В соответствии с документом термин эффективное количество обозначает количество лекарства или фармацевтического агента, который вызывает биологическую или лекарственную реакцию в ткани, системе, животном или человеке, которой добивается, например, исследователь или клинический врач.
Более того, термин терапевтически эффективное количество обозначает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, не получившим данное количество, приводит к улучшению лечения, заживания, предотвращению или уменьшению интенсивности заболевания, расстройства или побочного эффекта или сокращению уровня развития заболевания или расстройства. Термин также включает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.
Другим аспектом настоящего изобретения является соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении или предотвращении заболевания или расстройства, связанного с ΙΛΚ.
В контексте настоящего изобретения заболевание или расстройство, связанное с ΙΆΚ, определяется как заболевание или расстройство с участием ΙΛΚ.
В предпочтительном осуществлении изобретения, где заболевание или расстройство, связанное с ΙΛΚ, является воспалительным, аутоиммунным или аллергическим расстройством или заболеванием отторжения трансплантата или реакция трансплантант против хозяина.
Следовательно, ещё одним аспектом настоящего изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, используемые для лечения или предотвращения иммунологических, воспалительных, аутоимунных или аллергических расстройств или заболеваний отторжения трансплантанта или реакции трансплантант против хозяина.
Воспаление тканей и органов происходит при многих расстройствах и заболеваниях и при некоторых отклонениях, что приводит к активации семейства цитокина рецептеров. Примеры воспалительных нарушений, связанных с активацией ΙΛΚ, включают, неограниченным образом, кожное воспаление из-за лучевой нагрузки, астму, аллергическое воспаление и хроническое воспаление.
Согласно настоящему изобретению аутоимунное заболевание это заболевание, которое, по меньшей мере, провоцируется иммунной реакцией организма на собственные компоненты, например белки, липиды или ДНК. Примеры органоспецифических аутоиммунных расстройств включают сахарный диабет первого типа, который воздействует на поджелудочную железу, аутоиммунный тиреоидит и базедову болезнь, которая воздействует на щитовидную железу, пернициозную анемию, которая воздействуют на желудок, болезнь Кушинга и болезнь Аддисона, которые воздействуют на надпочечники, хронически активный гепатит, воздействующий на печень; синдром поликистоза яичников, глютеиновую болезнь, псориаз, воспаление кишечника (ΙΒΌ) и анкилозирующий спондилоартрит. Примеры неорганоспецифических аутоиммунных расстройств включают ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системную волчанку и тяжёлую миастению.
Диабет I типа является результатом селективной агрессии аутореактивной Т-клетки на выделяющие инсулин β-клетки островков Лангерганса. Нацеливание на ΙΛΚ3 при данном заболевании основано на наблюдении о том, что множественные цитокины, сигнализирующие через пути 1ΛΚ. принимают участие в аутоиммунной деструкции β-клеток с помощью Т-клеток. Более того, ингибитор ΙΛΚ3, ΙΛΝΕΧ-1 предотвращает развитие спонтанного аутоиммунного диабета в мышиной модели ΝΘΌ диабета первого типа.
В предпочтительном варианте изобретения аутоимунное заболевание выбирается из группы, состоящей из ревматоидного артрита (РА), воспаления кишечника (ΙΒΌ; болезни Крона и язвенного колита), псориаза, системной красной волчанки (СКВ) и рассеянного склероза (Μδ).
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим прогрессирующим ослабляющим воспалительным заболеванием, от которого страдает приблизительно 1% населения земли. РА является симметричным многосуставным артиритом, который в основном воздействует на небольшие суставы рук и ног. В дополнение к воспалению в синовиальной мембране, суставной оболочке агрессивный поверхностный слой паннус поражает и разрушает местные суставные структуры (Рисует 2003, №Дигс 423:356-361).
Воспаление кишечника (ΙΒΌ) характеризуется хронической рецидивной флегмоной кишечника. ΙΒΌ делится на болезнь Крона и клинические проявления язвенного колита. Часто болезнь Крона включает терминальную подвздошную кишку и толстую кишку, трансмуральную и прерывистую. Для сравнения при язвенном колите воспаление является постоянным и ограничено ректальным и толстокишеч- 37 022120 ным слизистым слоем. В приблизительно 10% случаев, ограниченных прямой кишкой или толстой кишкой, когда невозможно определить точную классификацию болезни Крона или язвенного колита, заболевание определяется как недифференцированный колит. Оба заболевания включают внекишечное воспаление кожи, глаз и суставов. Травмы, вызванные нейтрофилами, можно предотвратить путём использования ингибиторов миграции нейтрофилов (Лкакига е! а1., 2007, \Уог1И 1. Са§!гоеп!его1. 13(15):2145-9).
Псориаз является хроническим дерматозом, от которого страдают приблизительно 2% населения. Он характеризуется наличием красных чешуйчатых пятен, которые обычно находятся на голове, локтях и коленях и могут ассоциироваться с тяжёлым артритом. Поражение кожи обычно вызвано аномальным распространением кератиноцита и всасыванием клеток воспаления в дерму и эпидермис (8сЬоп е! а1., 2005, \еи Епд1. 1. Мей. 352:1899-1912).
Системная красная волчанка (СКВ) это хроническое воспалительное заболевание, вызванное активацией В-клетки с помощью Т-клетки, которое приводит к гломерулонефриту и почечной недостаточности. Человеческая СКВ определяется на ранних стадиях по расширению продолжительных аутореактивных СО4+ клеток памяти (ΌΌυζ е! а1., 2007, Ьапсе! 369(9561):587-596).
Рассеянный склероз (РС) это воспалительное и демиелинизирующее неврологическое заболевание. РС считался аутоиммунным заболеванием, связанным с типом СО4+ клетки-помощники 1 Т, однако последние исследования указывают на другие иммунные клетки (Неттег е! а1., 2002, ΝηΙ. Кеу. Ыеигокаепсе 3, 291-301).
Мастоциты выражают 1АК3, 1ЛК3 является основным регулятором реакции мастоцита посредством 1дЕ, включая высвобождение медиаторов воспаления. 1АК3 был описан как важная цель в лечении мастоцит-опосредованной аллергической реакции. Аллергические расстройства, связанные с активацией мастоцита, включают реакции гиперчувствительности немедленного типа I, такие как аллергический ринит (аллергия на пыльцу), аллергическая уртикария (крапивница), ангионевротический отёк, аллергическая астма и анафилаксия, например анафилактический шок. Данные расстройства можно лечить или предотвратить путём ингибирования активности 1АК3, например, с помощью введения ингибитора 1АК3 согласно настоящему изобретению.
Отторжение трансплантанта (отторжение гомологичного трансплантанта) включает, без ограничений, острое и хроническое отторжение аллотрансплантата после, например, трансплантации почки, сердца, печени, лёгкого, костного мозга, кожи и роговицы. Известно, что Т-клетки играют центральную роль в определённой иммунной реакции отторжения аллотрансплантата. Подлежат лечению острое и хроническое отторжение органа трансплантанта. Сверхострое отторжение происходит в течение нескольких минут после трансплантации. Острое отторжение обычно происходит в период от двух до двенадцати месяцев после трансплантации. Сверхострое и острое отторжение обычно обратимы при их лечении иммуносупрессантами. Хроническое отторжение, характеризующееся постепенной потерей функции органа, является постоянной проблемой реципиента трансплантата, так как это может произойти в любое время после трансплантации.
Реакция трансплантант против хозяина (СУОН) является основным осложнением при аллогенной трансплантации костного мозга. СУОН вызывается донором Т-клеток, которые различают и реагируют на различия реципиента в системе комплекса гистосовместимости, что приводит к значительному уровню заболеваемости и смертности. 1АК3 играет решающую роль в индукции СУОН и лечении ингибитора 1АК3, также было установлено, что 1АЖХ-1 уменьшает тяжесть СУОН (описано в СеШоую-СугЦе апй Искеп, 2004).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения воспалительным заболеванием является болезнь глаза.
Синдром сухого глаза (ССГ, известный также как сухой кератоконъюнктивит) является одной из наиболее распространенных проблем, с которыми сталкиваются врачи-офтальмологи. Иногда ССГ называют синдромом нарушения слезной пленки (Заскюп. 2009. СапаШап 1оигпа1 ОрЬ!Ьа1то1о§у 44(4), 385394). От ССГ страдает до 10% населения в возрасте от 20 до 45 лет, и с возрастом количество больных увеличивается. Несмотря на то, что существует множество изделий, искусственно вызывающих слезу, они приносят лишь временное облегчение симптомов. Поэтому существует необходимость в веществах, композициях и терапевтических методах, которые помогут в лечении сухого глаза.
При использовании по тексту настоящего документа синдром сухого глаза подразумевает состояние болезни, описанное в последнем официальном отчете Субкомитета по эпидемиологии (ОЕ^§), где сухой глаз определяется, как многофакторная болезнь слез и глазной поверхности, которая приводит к дискомфорту, нарушению зрения и неустойчивости слезной пленки с последующим повреждением глазной поверхности. Она сопровождается повышением осмотического давления слезной пленки и воспалением глазной поверхности. (Ьетр, 2007. ТЬе ОейпЫоп ап4 С1а881Йсайоп о£ Огу Еуе Обеаре: Керой о£ !Ье ОейпШоп ап4 С1а881Йсайоп §иЪсоттШее о£ !Ье 1п!егпайопа1 Огу Еуе ХУогкШор, ТЬе Оси1аг §шТасе, 5(2), 75-92). Также сухой глаз иногда называют сухим кератоконъюнктивитом. В некоторых вариантах осуществления изобретения лечение сухого глаза включает лечение отдельного симптома, такого как дискомфорт в глазу, нарушение зрения, неустойчивость слезной пленки, высокое слезное давление и воспаление глазной поверхности.
- 38 022120
Увеит является наиболее распространенной формой внутриглазного воспаления и остается основной причиной потери зрения. В настоящих методах лечения увеита используются лекарственные препараты общего действия, которые имеют серьезные побочные эффекты и оказывают общее иммунодепрессивное воздействие. Клинически хронические прогрессирующие или возвратные формы неинфекционного увеита лечат местнодействующими и/или общими кортикостероидами. Дополнительно используют макролиды, такие как циклоспорин и рапамицин, а в некоторых случаях цитотоксические вещества, такие как циклофосфамид и хлорамбуцил, а также антиметаболиты, такие как азатиоприн, метотрексат и лефлуномид (ЗпуакЫуа е! а1., 2010. иуеШк: Месйашкшк апб гесеп! абуапсек ίη (йегару. СПшса СЫшка Ас!а, бо1:10.101б/].сса.2010.04.017).
Другие болезни глаза, сочетание методов лечения и варианты их применения описаны, например, в публикации \УО-А 2010/039939, на которую в настоящем документе есть ссылка.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения болезнью или расстройством, связанным с тирозинкиназой 1АК, является пролиферативная болезнь, в особенности рак.
Болезни и расстройства, связанные особенно с тирозинкиназой 1АК, являются пролиферативными расстройствами или болезнями, в особенности - это рак.
Поэтому другим аспектом настоящего изобретения является соединение или его фармацевтически применимая соль настоящего изобретения для использования в лечении и предотвращении пролиферативной болезни, в особенности рака.
Рак включает группу болезней, характеризующихся неконтролируемым ростом и распространением аномальных клеток. Для всех видов рака характерна некоторая аномальность при контроле роста клеток, делении и выживании, что приводит к злокачественному росту клеток. Ключевыми факторами указанного злокачественного роста клеток являются независимость от сигналов роста, нечувствительность к сигналам, препятствующим росту, избегание апоптоза, безграничные репликативный потенциал, непрерывное развитие кровеносных сосудов, инвазия ткани и метастаз, и геномная нестабильность (Напайап апб ХУетЬегд, 2000. Тйе НаПтагкк οί Сапсег. Се11 100, 57-70).
Обычно рак классифицируют на гематологический рак (например, лейкемия и лимфома) и твердый рак, такой как саркома и кариома (например, рак головного мозга, груди, легких, толстой кишки, желудка, печени, поджелудочной железы, простаты, яичников).
Ингибиторы 1АК настоящего изобретения могут использоваться в лечении определенных злокачественных болезней, включая рак кожи и гематологическую злокачественную болезнь, например лимфому и лейкемию.
В особенности, на рак, при котором активирован путь передачи сигнала 1АК-ЗТАТ, будет влиять лечение с помощью ингибиторов 1АК3. Примерами рака, содержащего мутации 1АК3, являются острая мегакариобластическая лейкемия (ОМКЛ) (^айегк е! а1., 200б. Сапсег. Се11. 10(1):65-75) и рак груди (1еоп§ е! а1., 2008. Сйп. Сапсег Кек. 14, 3716-3721).
Пролиферативные болезни или расстройства включают группу болезней, характеризующихся повышенным клеточным размножением, что наблюдается при миелопролиферативном заболевании (МПЗ), таком как истинная полицитемия (ИП).
Еще одним аспектом настоящего изобретения является использование соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики болезней и расстройств, связанных с тирозинкиназой 1АК.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является использование соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения или предотвращения иммунологических, воспалительных, аутоиммунных или аллергических расстройств или болезней или отторжения трансплантата или криза отторжения трансплантата.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является использование соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения или предотвращения пролиферативной болезни, в особенности рака.
В контексте данных вариантов использования изобретения болезни и расстройства, связанные с 1АК, определены выше.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения, контроля, замедления или предотвращения у млекопитающего пациента, если он в этом нуждается, одного или более состояния, присущего группе болезней и расстройств, связанных с 1АК, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически применимой соли.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения, контроля, замедления или предотвращения у млекопитающего пациента, если он в этом нуждается, одного или более состояния, присущего иммунологической, воспалительной, аутоиммунной или аллергической болезни или расстройству или отторжению трансплантата или кризу отторжения трансплантата, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически применимой соли.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения, контроля, замедления или
- 39 022120 предотвращения у млекопитающего пациента, если он в этом нуждается, пролиферативной болезни, в особенности рака, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически применимой соли.
В контексте данных способов изобретения болезни и расстройства, связанные с 1ЛК, определены выше.
При использовании по тексту настоящего документа термин лечение относится ко всем процессам, приводящим к замедлению, прерыванию, подавлению или остановке прогрессировании болезни, но не обязательно приводит к полному устранению симптомов.
Все примеры осуществления изобретения, описанные выше в связи с фармацевтическим соединением изобретения, также относятся к первому и второму медицинским использованиям или способу изобретения.
В целом соединения настоящего изобретения могут быть изготовлены в соответствии с способом, включающим стадии:
(а) проведения реакции соединения формулы (II)
в которой В' является подходящей уходящей группой, как хлоро, а К имеет значение, указанное выше, с соединением формулы
для получения соединения формулы (III)
(Ь) проведения реакции соединения формулы (III) с соединением формулы (IV)
в которой Х1-Х5, Υ имеют значения, указанные выше, и С' является подходящей уходящей группой, как бромо, для получения соединения формулы (I).
Примерные способы изготовления соединений настоящего изобретения описаны ниже. Для специалиста в данной области очевидным является комбинировать или согласовывать такие способы, особенно при комбинировании с введением активизирующих или защитных химических групп.
Примерные обычные способы изготовления соединений в соответствии с настоящим изобретением представлены в схемах 1 и 2, в которых, например, К - это Н, Υ - это химическая связь (п=0) или метилен (п=1 и К5, К5а - это Н) и Х1-Х5 - это СН (приводит к появлению фениловой группы РН).
- 40 022120
Схема 1
Примеры
Аналитические методы
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были получены с помощью спектрометра Вгискег брх400. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (ЖХСМ) была проведена с помощью спектрометра ЛдПеШ 1100 вместе с Сетпй С18, 3x30 мм, 3 мкм. Скорость вертикального потока была 1,2 мл/мин, в качестве растворителя использовались вода и ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты - высокий рН, 0,1% аммония - низкий рН) с инъекционным объемом 3 мкл. Длина волн составляла 254 и 210 нм.
Метод А.
Столбик: Ρ1β2ποιικ№;χ Сет1т-С18, 3x30 мм, 3 мкм. Скорость потока 1,2 мл/мин
Таблица 1
Метод В.
Колонка: РИе^те^х Сет1т-С18, 4.6x150 мм, 5 мкм. Скорость потока: 1,0 мл/мин
- 41 022120
Таблица 2
Таблица 3
Сокращения
ΑΟΝ Ацетонитрил
Аг Арил
ας Водный
Ьг Широкий
Вое Трет-Бутоксилкарбонил
Ви£л Бутиллитий
ά дуплет
[>СМ Дихлорметан
<М Двойной дуплет
- 42 022120
- 43 022120
тд Милиграммы
МЕ5Ол Магний сульфонат
тт Минуты
тЬ Милилитры
тт Милиметры
тто1 Милимоли
то1% Молярный процент
μΕ Микролитры
пт Нанометры
ΝΜΚ Ядерный магнитный резонанс
РВ5 Натрий-фосфатный буфер
9 Квартет
трт Изменения за минуту
й Комнатная температура
КТ Время удержания
5 Синглет
$а(. Насыщенный
1 Триплет
щ Триплет дуплетов
та Тройной дуплет дуплетов
ТНР Т етрагидрофуран
К Триплет триплетов
1ей Третичный
Экспериментальный
Процесс А. Стандартный процесс для синтеза 4-амино-1-Ы-алкилированных пиразолов.
Раствор 4-нитропиразола (300 мг, 2,65 ммоль), карбонат калия (2 экв.) и алкилирующего агента (1,1 экв.) в ацетонитриле (10 мл) подогрели при 60°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили ЕЮАс и промыли водой. Была получена органическая фаза, осушена (М§§04) и сконцентрирована в вакууме. Неочищенный осадок растворили в метаноле (10 мл), добавили палладиевую чернь (50 мг) и реакцию перемешали под баллоном с углеродом в течение 18 ч. Полученную смесь профильтровали через целит и фильтрат сконцентрировали в вакууме, чтобы получить желаемый продукт.
Процесс В. Стандартный процесс для синтеза 4-амино-3-метил-1-Ы-алкилированных пиразолов. Раствор 3-метилпиразола (1,96 мл, 24,0 ммоль) в серной кислоте (15 мл) охладили до -5°С и добавили нитрат калия (1,1 экв.) в необходимой пропорции. Реакцию подогрели до комнатной температуры и помешивали в течение 16 ч. Смесь охладили до 0°С и нейтрализовали раствором аммоний гидроксида. Полученное твердое вещество профильтровали и проветрили, чтобы получить 3-метил-4-нитро-1Нпиразол. Раствор 3-метил-4-нитропиразола (300 мг, 2.6 ммоль), карбонат калия (2 экв.) и алкилирующего агента (1,1 экв.) в ацетонитриле (10 мл) подогрели при 60°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили ЕЮАс и промыли водой. Была получена органическая фаза, осушена (М§§04) и сконцентрирована в вакууме. Неочищенный осадок растворили в метаноле (10 мл), добавили палладиевую чернь (50 мг) и реакцию перемешали под баллоном с углеродом в течение 18 ч. Полученную смесь профильтровали через целит и фильтрат сконцентрировали в вакууме, чтобы получить желаемый продукт.
Процесс С. Стандартный процесс для синтеза 3-метокси, Ν-замещенных пиразолов.
Раствор 3-метокси-4-нитро-1Н-пиразола (200 мг, 1,4 ммоль), карбонат калия (2 экв.) и алкилирующего агента (1,1 экв.) в ацетонитриле (10 мл) подогрели при 60°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили ЕЮАс и промыли водой. Была получена органическая фаза, осушена (М§§04) и сконцентрирована в вакууме. Неочищенный осадок растворили в метаноле (10 мл), добавили палладиевую чернь (50 мг) и реакцию перемешали под баллоном с углеродом в течение 18 ч. Полученную смесь профильтровали через целит и фильтрат сконцентрировали в вакууме, чтобы получить желаемый продукт.
- 44 022120
Пример 1. 2-((6-( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил
Стадия (ί).
Суспензию 1-метил-1Н-пиразол-4-амин (173 мг, 1,29 ммоль), 6-хлоро-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин (200 мг, 1,29 ммоль) и НС1 (25 мкл, 4М в диоксане) в изопропаноле (2 мл) подогрели в микроволновой печи при 140°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь профильтровали и полученное твердое вещество промыли холодным изопропанолом и диэтиловым эфиром, чтобы получить Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин.
Стадия (ίί).
Раствор Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амина (100 мг, 0,46 ммоль),
2-(бромометил)бензонитрила (1,1 экв.) и карбонат калия (2 экв.) в ΌΜΡ (2 мл) смешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь разбавили ЕЮАс и промыли водой, а затем соляным раствором. Была получена органическая фаза, осушена (Μ§δΟ4) и сконцентрирована в вакууме. Полученный осадок очистили с помощью хроматографической колонки (петролейный эфир: ЕЮАс). чтобы получить главный продукт.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ8Ο) δ 9.94 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.09 (5, 2Н), 7.91 (йй, 1Н), 7.67 (ίά, 1Н), 7.51-7.54 (т, 2Н), 7.36-7.38 (т, 1Н), 5.76 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н); ЬС-Μδ метод В, (Е8+) 331.0, КТ = 8.04 мин.
Пример 2. 1-(2-Фторбензил)-М-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1 -(бромометил)-2-фторбензола
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ8Ο) δ 9.91 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.05-8.07 (т, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.33-7.38 (т, 1Н), 7.217.26 (т, 2Н), 7.14-7.17 (т, 1Н), 5.61 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Е8+) 324.1, КТ = 8.46 мин.
Пример 3. 2-((6-( 1 -Метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1 -метил-1Н-пиразол-3 -амина
Ή ЯМР (СПС13) δ 8.89 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.70 (άά, 1Н), 7.48-7.50 (т, 1Н), 7.37-7.39 (т, 1Н), 7.29 (ά, 1Н), 7.19 (ά, 1Н), 6.86 (ά, 1Н), 5.78 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Е8+) 331.1, КТ =
8.28 мин.
Пример 4. 2-((6-(1Н-Пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3 ^^пиримидин-Еил^етил^ензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1 Н-пиразол-4 -амина
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 12.60 (5, 1Н), 9.98 (5, 1Н), 8.99 (5, 1Н), 8.15 (5, 2Н), 7.96 (άά, 1Н), 7.70-7.74 (т, 2Н), 7.57 (ίά, 1Н), 7.37-7.39 (т, 1Н), 5.79 (5, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Е8+) 317.1, КТ = 7.35 мин.
Пример 5. 2-((6-(1Н-Изоксазол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил. Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием изоксазол-4-амина
- 45 022120
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 9.18 (5, 1Н), 8.95 (5, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.79 (άά, 1Н), 7.62 (ΐά, 1Н), 7.49 (ΐά, 1Н), 7.36 (ά, 1Н), 5.82 (5, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 318.0, ΚΤ = 8.85 мин.
Пример 6. 2-((6-( 1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1 -ил)метил) бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-амина
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 8.87 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.80 (άά, 1Н), 7.60 (ΐά, 1Н), 7.48 (ΐά, 1Н),
7.33 (ά, 1Н), 5.75 (5, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 2.20 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 345.1, ΚΤ = 8.18 мин.
Пример 7. 2-((6-( 1 -Этил-3 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1 ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-4-амина
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 9.31 (Ьг 5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 8.05 (Ьг 5, 1Н), 7.90 (άά, 1Н), 7.66 (ΐά, 1Н), 7.51 (ΐά, 1Н), 7.31 (Ьг 5, 1Н), 5.70 (5, 2Н), 4.03 (д, 2Н), 2.14 (5, 3Н), 1.33 (ΐ, 1Н); ЬС-Μδ способ В, (Е8+)
359.1, ΚΤ = 8.70 мин.
Пример 8. 2-((6-(Изоксазол-3-иламино)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-1-ил) метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием изоксазол-3-амина
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 10.86 (5, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 8.78 (ά, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.90 (άά, 1Н), 7.67 (ΐά, 1Н), 7.52 (ΐά, 1Н), 7.35 (ά, 1Н), 7.24 (ά, 1Н), 5.74 (5, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Е8+) 318.0, ΚΤ = 8.66 мин.
Пример 9. 2-((6-( 1,5-Диметил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1 -ил)метил) бензонтрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1,5 -диметил-1Н-пиразол-3 -амина
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 10.01 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.90 (ά, 1Н), 7.65 (ΐ, 1Н), 7.51 (ΐ, 1Н),
7.31 (ά, 1Н), 6.55 (5, 1Н), 5.70 (5, 2Н), 3.61 (5, 3Н), 2.24 (5, 3Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 345.1, ΚΤ = 8.58 мин.
Пример 10. 2-((6-( 1 -(2-Метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1 ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-амина
- 46 022120
1Н ЯМР (йб-ΌΜδΘ) δ 9.94 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.09-8.11 (т, 2Н), 7.89 (йй, 1Н), 7.65 (!й, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 7.51 (!й, 1Н), 7.32-7.34 (т, 1Н), 5.74 (5, 2Н), 4.21-4.24 (т, 2Н), 3.64-3.67 (т, 4Н), 3.19 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 375.1, КТ = 8.22 мин.
Пример 11. 2-((6-(1-Этил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-этил-1Н-пиразол-4-амина. 1-этил-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием йодистого этила в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (й6-ПМ8О) δ 9.94 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.10 (5, 2Н), 7.91 (йй, 1Н), 7.66 (!й, 1Н), 7.49-7.53 (т, 2Н), 7.35-7.37 (т, 1Н), 5.76 (5, 2Н), 4.11 (ф 2Н), 1.35 (ΐ, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 345.1, КТ = 8.58 мин.
Пример 12. 2-((6-( 1 -Изопропил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил) бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
1-изопропил-1Н-пиразол-4-амина. 1-изопропил-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием йодистого изопропила в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 9.93 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.91 (йй, 1Н), 7.66 (!й, 1Н), 7.49-7.55 (т, 2Н), 7.31-7.33 (т, 1Н), 5.75 (5, 2Н), 4.48 (вер!, 1Н), 1.39 (й, 6Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+)
359.1, КТ = 9.07 мин.
Пример 13. 2-(4-(1-(2-Цианбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-иламино)-1Н-пиразол-1-ил)-Иметилацетамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4 -амино -1Н-пиразол-1 -ил) -Ν-метилацетамида. 2-(4 - Амино - 1Н-пиразол- 1-ил)-Ы-метилацетамид был получен в процессе А с использованием 2-бромо-^метилацетамида в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 10.00 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.88-7.90 (т, 2Н), 7.66 (!й, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.51 (!й, 1Н), 7.37-7.39 (т, 1Н), 5.75 (5, 2Н), 4.74 (5, 2Н), 2.61 (й, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 388.1, КТ = 7.11 мин.
Пример 14. 2-((6-( 1 -(2-Морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона. 2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанон был получен в процессе А с использованием 2-хлоро-1-морфолиноэтанона в качестве алкилирующего агента
- 47 022120
1Н ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.98 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.10 (5, 2Н), 7.87 (4, 1Н), 7.65 (ΐ4, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.51 (ΐ, 1Н), 7.35-7.37 (т, 1Н), 5.75 (5, 2Н), 5.10 (5, 2Н), 3.57-3.62 (т, 4Н), 3.45-3.52 (т, 4Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 444.1, КТ = 7.43 мин.
Пример 15. 2-((6-( 1 -(2-Цианоэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
3-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)пропанонитрила. 3-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)пропанонитрил был получен в процессе А с использованием 3-бромопропаннитрила в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 10.01 (5, 1Н), 8.95 (5, 1Н), 8.29 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 7.90 (44, 1Н), 7.66 (ΐ4, 1Н),
7.63 (5, 1Н), 7.51 (ΐ4, 1Н), 7.40-7.42 (т, 1Н), 5.77 (5, 2Н), 4.38 (ΐ, 2Н), 3.05 (ΐ, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+)
370.1, КТ = 7.61 мин.
Пример 16. 2-((6-( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)метил)бензамид
Суспензию 2-((6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрила (см. пример 1) (40 мг, 0,24 ммоль), натрий гидроксид (0,5 мл, 1М в Н2О) и перекись водорода (0,2 мл 33% раствора в воде) в этаноле (5 мл) подогревали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили ЕЮАс и промыли водой. Была получена органическая фаза, осушена (Μ§δΟ4) и сконцентрирована в вакууме для получения главного продукта.
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.95 (5, 1Н), 8.99 (5, 1Н), 8.10-8.16 (т, 3Н), 7.66 (5, 1Н), 7.60 (44, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.37-7.40 (т, 2Н), 6.95 (Ъг 5, 1Н), 5.85 (5, 2Н), 3.88 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 349.1, КТ = 6.46 мин.
Пример 17. Ы-метил-Н-(4-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)фенил)металсульфонамид
Стадия (ί).
Раствор 4-бромоанилина (1,00 г, 5,81 ммоль) и метансульфохлорида (1 экв.) в дихлорметане (10 мл) и пиридине (5 мл) смешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь разбавили дихлорметаном и промыли водой, а затем соляным раствором. Была получена органическая фаза, осушена (Μ§δΟ4) и сконцентрирована в вакууме для получения Ы-(4-бромфенил)метансульфонамида.
Стадия (и).
Раствор Ы-(4-бромфенил)метансулфонамида (200 мг, 0,80 ммоль), карбонат калия (2 экв.) и йодистого метила (2 экв.) в ΌΜΡ (2 мл) подогревали при 60°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили ЕЮАс и промыли водой. Была получена органическая фаза, осушена (Μ§δΟ4) и сконцентрирована в вакууме для получения Ы-(4-бромфенил)-М-метилметансульфонамида.
Стадия (ίίί).
Суспензию Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин (см. пример 1, ста- 48 022120 дия (ί)) (60 мг, 0,28 ммоль), ^(4-бромфенил)-^метилметансульфонамид (1,1 экв.), иодид меди (0,1 экв.), фосфат калия (2 экв.) и транс-1,2-диаминоциклогексан (0,1 экв.) в диоксане (2 мл) подогревали в микроволновой печи при 160°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили Е!ОАс и промыли водой. Была получена органическая фаза, осушена (Мд§О4) и сконцентрирована в вакууме. Полученный осадок очистили с помощью хроматографической колонки (петролейный эфир: Е!ОАс), чтобы получить главный продукт.
'II ЯМР (б6-ПМ8О) δ 10.07 (8, 1Н), 9.03 (8, 1Н), 8.33 (8, 1Н), 8.19 (б, 2Н), 7.97 (8, 1Н), 7.66 (б, 2Н),
7.60 (8, 1Н), 3.84 (8, 3Н), 3.01 (8, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 399.1, КТ = 8.18 мин.
Пример 18. Ν-(4-(6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)фенил) метансульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадии ί и ίίί)
'ΐ I ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 10.02 (8, 1Н), 9.93 (8, 1Н), 9.01 (8, 1Н), 8.28 (8, 1Н), 8.09 (б, 2Н), 7.94 (8, 1Н),
7.61 (8, 1Н), 7.42 (б, 2Н), 3.83 (8, 3Н), 3.05 (8, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 385.1, КТ = 7.55 мин.
Пример 19. 2-((6-( 1 -Изопропил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил) бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1 -изопропил-1Н-пиразол-3 -амина
'II ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 10.15 (8, 1Н), 8.95 (8, 1Н), 8.11 (8, 1Н), 7.89 (б, 1Н), 7.61-7.67 (т, 2Н), 7.51 (!, 1Н), 6.73 (б, 1Н), 5.69 (8, 2Н), 4.38 (8ер!е!, 1Н), 1.39 (б, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 359.1, КТ = 9.03 мин.
Пример 20. 2-((6-( 1 -(3 -Цианопропил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
4-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)бутанонитрил. 4-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)бутанонитрил был получен в процессе А с использованием 4-бромбутанонитрила в качестве алкилирующего агента
'Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.97 (8, 1Н), 8.93 (8, 1Н), 8.14 (8, 1Н), 8.09 (8, 1Н), 7.90 (б, 1Н), 7.66 (!, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 7.51 (!, 1Н), 7.38-7.40 (т, 1Н), 5.75 (8, 2Н), 4.16 (!, 2Н), 2.44 (!, 2Н), 2.06 (дишЮ!, 1Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 384.2, КТ = 7.85 мин.
Пример 21. 2-((6-(3 -Метил-1 -пропил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 3 -метил-1 -пропил-1Н -пиразол-4 -амина
'II ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.07-9.19 (т, 1Н), 8.90 (8, 1Н), 8.06 (8, 1Н), 7.87 (б, 1Н), 7.63 (!, 2Н), 7.50 (!, 1Н), 7.18 (б, 1Н), 5.58 (8, 2Н), 3.94 (!, 1Н), 2.15 (8, 3Н), 1.68-1.73 (т, 2Н), 0.83 (!, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 373.2, КТ = 8.51 мин.
- 49 022120
Пример 22. 2-((б-(1-(2,2-Дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразоло-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4'] пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтила)-3-метил-1Н-пиразол-4-амина
Ή ЯМР ('6-ПМ8О) δ 9.40 (3г 5, 1Н), 8.9б (5, 1Н), 8.25 (3г 5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 7.88 ('', 1Н), 7.65 (ΐ', 1Н), 7.51 (ΐ', 1Н), 7.35 (3г 5, 1Н), 6.31 (й, 1Н), 5.70 (5, 2Н), 4.52 (ΐ', 2Н), 2.18 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 395.1, КТ = 8.56 мин.
Пример 23. 2-((б-(1-(2-Метоксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амина. 1-(2-Метоксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе В с использованием 1-бром-2-метоксиэтана в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР ('б-ПМ8О) δ 9.29-9.36 (т, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.89 (', 1Н), 7.65 (ΐ', 1Н), 7.51 (ΐ, 1Н), 7.28-7.30 (т, 1Н), 5.б8 (5, 2Н), 4.15 (ΐ, 2Н), 3.63 (ΐ, 2Н), 3.18 (5, 3Н), 2.14 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 389.1, КТ = 7.86 мин.
Пример 24. 2-((б-(1-(2,2-Дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4'] пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-амина в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР ('б-ЭМ8О) δ 9.06 (3г 5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.09-8.14 (т, 2Н), 7.89 (', 1Н), 7.65 (ΐ, 1Н), 7.51 (ΐ, 1Н), 7.34 (3г 5, 1Н), 6.29 (й, 1Н), 5.67 (5, 2Н), 4.44 (ΐ', 2Н), 3.82 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 411.1, КТ = 9.14 мин.
Пример 25. 2-((б-(1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин-1ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол. 2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в процессе А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (бб-ВМЗО) δ 9.93 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.08 (5, 2Н), 7.89 ('', 1Н), 7.65 (ΐ', 1Н), 7.57 (5, 1Н),
7.50 (ΐ', 1Н), 7.36-7.38 (т, 1Н), 5.73 (5, 2Н), 4.8б (ΐ, 1Н), 4.11 (ΐ, 1Н), 3.68-3.72 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 361.1, КТ = 6.74 мин.
Пример 26. 1-(1 -(2-Флорфенил)этил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидинб-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(1 -(2-флорфенил)этил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-']пиримидин-б-амина в качестве алкилирующего агента
- 50 022120
1Н ЯМР (44-метанол) δ 8.83 (к, 1Н), 8.07 (к, 1Н), 8.03 (к, 1Н), 7.60 (к, 1Н), 7.37 (ΐ4, 1Н), 7.27-7.32 (т, 1Н), 7.11-7.17 (т, 2Н), 6.44 (ф 1Н), 3.91 (к, 3Н), 1.97 (ά, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 338.1, КТ = 8.69 мин.
Пример 27. 1 -(2-Хлорбензил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин. Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
1-(бромметил)-2-хлорбензола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ8Θ) δ 9.09 (к, 1Н), 8.93 (к, 1Н), 8.08 (к, 1Н), 8.01 (к, 1Н), 7.50-7.54 (т, 2Н), 7.27-7.36 (т, 2Н), 7.14 (Ьг к, 1Н), 3.81 (к, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 340.0, КТ = 8.56 мин.
Пример 28. 1 -(2-Фторбензил)-Ы-( 1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,44] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-амина, а затем 1-(бромметил)-2-фторбензола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (46-ΌΜ8Θ) δ 9.91 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.13 (к, 1Н), 8.06 (к, 1Н), 7.60 (к, 1Н), 7.33-7.37 (т, 1Н), 7.20-7.25 (т, 2Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 5.60 (к, 2Н), 4.24 (ΐ, 2Н), 3.67 (ΐ, 2Н), 3.21 (к, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 368.1, КТ = 8.19 мин.
Пример 29. 1-(2,6-Дифлорбензил)-Х-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(бромметил)-1,3-дифлорбензола в качестве алкилирующего агента.
Ή ЯМР (46-ΌΜ8Θ) δ 9.89 (к, 1Н), 8.88 (к, 1Н), 8.13 (к, 1Н), 7.99 (к, 1Н), 7.57 (к, 1Н), 7.40-7.48 (т, 1Н), 7.10-7.15 (т, 2Н), 5.59 (к, 2Н), 3.84 (к, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 342.0, КТ = 7.99 мин.
Пример 30. 1-(2,5-Дифлорбензил)-Х-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(бромметил)-1,4-дифлорбензола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.91 (к, 1Н), 8.90 (к, 1Н), 8.05-8.07 (т, 2Н), 7.55 (к, 1Н), 7.27-7.32 (т, 1Н), 7.177.23 (т, 1Н), 7.09-7.13 (т, 1Н), 5.59 (к, 2Н), 3.82 (к, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 342.0, КТ = 8.27 мин.
Пример 31. 1-(2,3-Дифлорбензил)-Х-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
1-(бромметил)-2,3-дифлорбензола в качестве алкилирующего агента
- 51 022120
!Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.93 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.06-8.09 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.38-7.41 (т, 1Н), 7.157.20 (т, 1Н), 7.07-7.12 (т, 1Н), 5.66 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 342.0, КТ = 8.31 мин.
Пример 32. 2-(4-(1-(2,5-Дифлорбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-иламино)-1Н-пиразол-1ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола и 2-(бромметил)-1,4-дифлорбензола а качестве алкилирующего агента: 2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в процессе А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.93 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.28-7.33 (т, 1Н), 7.19-7.25 (т, 1Н), 7.11 (Ьг 5, 1Н), 5.59 (5, 2Н), 4.90 (Ьг 5, 1Н), 4.11-4.14 (т, 2Н), 3.72-3.74 (т, 2Н); ЬСМ8 способ В, (Е8+) 372.1, КТ = 7.34 мин.
Пример 33. 2-(4-(1-(2,3-Дифлорбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-иламино)-1Н-пиразол-1ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола и 2-(бромметил)-2,3-дифлорбензола в качестве алкилирующего агента. 2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в процессе А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.93 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.35-7.42 (т, 1Н), 7.12-7.20 (т, 2Н), 5.65 (5, 2Н), 4.90 (1, ’Н), 4.13 (1, 2Н), 3.73 (φ 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 372.1, КТ =
7.39 мин.
Пример 34. 2-(4-(1 -(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-иламино)-1Н-пиразол-1 ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола и 1-(бромметил)-2-дифлорбензола в качестве алкилирующего агента. 2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в процессе А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.90 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.33-7.38 (т, 1Н), 7.29 (Ьг 5, 1Н), 7.21-7.26 (т, 1Н), 7.14-7.18 (т, 1Н), 5.95 (5, 2Н), 4.91 (1, 1Н), 4.13 (1, 2Н), 3.73 (ф 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 354.0, КТ = 7.13 мин.
Пример 35. 4-(6-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)бензолсульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17, стадия (ίίί) с использованием 4-(бромметил)бензолсульфонамида в качестве алкилирующего агента
- 52 022120
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ8Θ) δ 10.12 (δ, 1Η), 9.04 (5, 1Η), 8.37-8.41 (т, 3Η), 8.05 (ά, 2Η), 7.95 (5, 1Η), 7.66 (5, 1Η), 7.48 (5, 2Η), 3.87 (5, ЗН); ЬС-Μδ способ В, (Ε8+) 371.0, КГ = 6.68 мин.
Пример 36. 2-((6-(1-(2,2-Дифлорэтил)-3-метокси-1Η-пиразол-4-иламино)-1Η-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)метил)бензамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 16 с использованием
2-((6-( 1 -(2,2-дифлорэтил)-3 -метокси-Ш-пиразол-4-иламино)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ8Θ) δ 8.97 (5, 1Η), 8.92 (5, 1Η), 8.09 (5, 2Η), 8.01 (5, 1Η), 7.57 (5, 1Η), 7.52 (5, 1Η), 7.29-7.32 (т, 2Η), 6.87 (5, 1Η), 6.14-6.41 (т, 1Η), 5.71 (5, 2Η), 4.39-4.48 (т, 2Η), 3.79 (5, 3Η); ЬС-Μδ метод В, (Ε8+) 429.0, КТ = 7.38 мин.
Пример 37. 2-((6-(^-Диметил-Ш-пиразолЧ-иламино^Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил) бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1,5-диметил-Ш-пиразол-4-аминхлорида
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ8Θ) δ 9.18 (Ьг 5, 1Η), 8.91 (5, 1Η), 8.07 (5, 1Η), 7.88 (ά, 1Η), 7.62-7.67 (т, 2Η), 7.50 (1, 1Η), 7.21-7.23 (т, 1Η), 5.60 (5, 2Η), 3.72 (5, 3Η), 2.16 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 345.0, КТ = 7.38 мин.
Пример 38. 2-((6-(3-Меτокси-1-(2,2,2-τрифлорэτил)-1Η-пиразол-4-иламино)-1Η-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
3-метокси-1-(2,2,2-трифлорэтил)-Ш-пиразол-4-амина
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΘ) δ 9.14 (Ьг 5, 1Η), 8.94 (5, 1Η), 8.22 (Ьг 5, 1Η), 8.10 (5, 1Η), 7.88 (ά, 1Η), 7.65 (1, 1Η),
7.51 (1, 1Η), 7.34 (Ьг 5, 1Η), 5.68 (5, 2Η), 4.93 (ц, 1Η), 3.84 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 429.0, КТ = 9.77 мин.
Пример 39. 2-((6-(1-(2,2-Дифлорэтил)-1Η-пиразол-4-иламино)-1Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифлорэтил)-Ш-пиразол-4-амина. 1-(2,2-Дифлорэтил)-Ш-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 2,2-дифлорметан сульфоната в качестве алкилирующего агента
- 53 022120
2,2-Дифлорметан сульфонат был получен путем смешивания раствора 2,2-дифлорэтанола (0,38 мл, 6,1 ммоль), метансульфонил хлорида (0,94 мл, 12,2 ммоль) и пиридина (5 мл) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавили дихлорметаном и промыли водой и соляным раствором. Была получена органическая фаза, осушена (М§§04) и сконцентрирована в вакууме для получения 2,2-дифлорметана сульфоната.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ§0) δ 10.03 (5, 1Н), 8.96 (5, 1Н), 8.27 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.90 (й, 1Н), 7.64-7.68 (т, 2Н), 7.52 (ί, 1Н), 7.37-7.40 (т, 1Н), 6.21-6.49 (т, 1Н), 5.77 (5, 2Н), 4.56-4.65 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 381.0, КТ =8.43 мин.
Пример 40. Ы-метил-4-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)бензолсульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17, стадия (ίίί) с использованием 4-бром-Ы-метилбензолсульфонамида в качестве алкилирующего агента
4-Бром-Ы-метилбензолсульфонамид был получен путем смешивания раствора 4бромбензолсульфонила (400 мг, 1,57 ммоль), метиламина (0,78 мл, 2М раствор в ТНР) и пиридина (1 мл) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавили дихлорметаном и промыли водой и соляным раствором. Была получена органическая фаза, осушена (М§§04) и сконцентрирована в вакууме для получения 4-бром-Ы-метилбензолсульфонамида.
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 10.12 (5, 1Н), 9.04 (5, 1Н), 8.45 (й, 2Н), 8.38 (5, 1Н), 8.00 (й, 2Н), 7.96 (5, 1Н),
7.64 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 3.87 (5, 3Н), 2.47 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 385.0, КТ = 7.45 мин.
Пример 41. 2-((6-( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)бензойная кислота
Стадия (ί).
Раствор метил-о-толуат (0,93 мл, 6,6 ммоль), Ν-бромсукцинимид (1,25 г, 7,0 ммоль) и азаизобутрионитрил (11 мг, 0,07 ммоль) в хлороформе (10 мл) подогревали при 65°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили дихлорметаном и промыли водой, а затем соляным раствором. Была получена органическая фаза, осушена (М§§04) и сконцентрирована в вакууме для получения метил 2-(бромметил)бензоната.
Стадия (ίί).
Метил 2-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)бензонат был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием метил 2-(бромметил)бензоат.
Стадия (ίίί).
Раствор метил 2-((6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил) бензоата (15 мг, 0,04 ммоль) и гидроксид натрия (1 мл, 4М водного раствора) в ТНР (3 мл) смешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь окислили с помощью НС1 (2М) и получили ЕЮАс. Была получена органическая фаза, осушена (М§§04) и сконцентрирована в вакууме для получения главного продукта.
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.86 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.93 (й, 1Н), 7.89 (5, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.36-7.41 (т, 2Н), 6.79 (5, 1Н), 5.95 (5, 2Н), 3.78 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 350.0, КТ = 6.91 мин.
Пример 42. 2-((6-(1-(2,2-Дифлорэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-[й]пиримидин-1ил)метил)бензамид.
- 54 022120
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 16 с использованием
2-((6-( 1 -(2,2-дифлорэтил)-3 -метокси-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил)метил) бензонитрила (см. пример 39)
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 9.96 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.59-7.62 (т, 2Н), 7.53 (5, 1Н), 7.30-7.33 (т, 2Н), 6.92 (5, 1Н), 6.19-6.46 (т, 1Н), 5.79 (5, 2Н), 4.56-4.64 (т, 2Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 399.0, ΚΤ = 6.80 мин.
Пример 43. 2-((6-( 1 -(2,2-Дифлорэтил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ш|пиримидин-1-ил)метил)бензамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 16 с использованием 2-((6-( 1 -(2,2-дифлорэтил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1 -ил)метил) бензонитрила (см. пример 22)
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 9.35 (5, 1Н), 8.96 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.30-7.33 (т, 2Н), 6.87 (5, 1Н), 6.17-6.45 (т, 1Н), 5.75 (5, 2Н), 4.47-4.55 (т, 2Н), 2.16 (5, 3Н); ЬСΜ8 метод В, (Е8+) 413.0, ΚΤ = 6.85 мин.
Пример 44. 2-((6-(1-(2-Гидроксиэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4-амино-3-метокси-1Н-пиразол-1-ил)этанол. 2-(4-Амино-3-метокси-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в процессе С с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 8.90 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.89 (ά, 1Н), 7.63-7.68 (т, 1Н), 7.49-7.53 (т, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 5.65 (5, 2Н), 4.85 (ΐ, 1Н), 3.96-3.99 (т, 2Н), 3.79 (5, 3Н), 3.66-3.71 (т, 2Н); ΕΟΜ8 метод В, (Е8+) 391.0, ΚΤ = 7.12 мин.
Пример 45. 1 -((2-Фторпиридин-3 -ил)метил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-амин
Стадия (ί).
Раствор 2-фторпиридин-3-карбоксалдегида (400 мг, 3,2 ммоль) и борогидрита натрия (121 мг, 3,2 ммоль) в метаноле (8 мл) смешали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь разбавили с помощью ЕЮАс и промыли водой, а затем соляным раствором. Была получена органическая фаза, осушена (Μ§804) и сконцентрирована в вакууме для получения (2-фторпиридина-3-ил)метанола.
Стадия (ίί).
Раствор (2-фторпиридин-3-ил)метанола (400 мг, 3,1 ммоль), метансульфонил хлорида (0,37 мл, 4,7 ммоль) и триэтиламина (0,88 мл, 6,30 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавили дихлорметаном и промыли водой и соляным раствором. Была получена органическая фаза, осушена (Μ§804) и сконцентрирована в вакууме для получения (2- 55 022120 фторпиридин-3-ил)метил метансульфонат.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием (2фторпиридин-3 -ил)метил метансульфоната.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.92 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.19 (ά, 1Н), 8.07 (5, 2Н), 7.81 (Ьг5, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 7.33-7.35 (т, 1Н), 5.62 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 325.0, КТ = 6.71 мин.
Пример 46. 1 -((3 -Фторпиридин-4-ил)метил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием 3 -фторпиридин-4-карбоксалдегида
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.95 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.61 (5, 1Н), 8.37 (ά, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.19 (Ьг 5, 1Н), 5.70 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 325.0, КТ = 6.31 мин.
Пример 47. 1-(2,4-Дифторбензил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1 -(бромметил)-2,4-дифторбензол
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.91 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.36-7.38 (т, 1Н), 7.29 (ίά, 1Н), 7.07 (ίά, 1Н), 5.58 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 342.0, КТ = 8.34 мин.
Пример 48. N-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-фенэтил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-амин. Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
2-(бромэтил)бензола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.74 (5, 1Н), 8.85 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.12-7.22 (т, 5Н), 4.55 (5, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 3.17 (ί, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 320.0, КТ = 8.46 мин.
Пример 49. 2-(4-(1 -(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло [3 ,4Ш]пиримидин-6-иламино)-3 -метокси-1Нпиразол-1-ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4-амино-3-метокси-1Н-пиразол-1-ил)этанола и 2-фторбензилбромида в качестве алкилирующего агента: 2-(4-амино-3-метокси-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в процессе С с использованием 2бромэтанола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 8.88 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.33-7.36 (т, 1Н), 7.13-7.27 (т, 3Н), 5.51 (5, 2Н), 4.87 (ί, 1Н), 3.95-3.98 (т, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 3.68-3.71 (т, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 384.0, КТ =
7.51 мин.
Пример 50. 2-(4-(1-(2,3-Дифτорбензил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-иламино)-3-меτокси-1Нпиразол-1-ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
- 56 022120
2-(4-амино-3-метокси-1Н-пиразол-1-ил)этанола и 2,3-дифторбензилбромида в качестве алкилирующего агента: 2-(4-амино-3-метокси-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в процессе С с использованием 2бромэтанола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (άζ,-метанол) δ 8.85 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.16-7.25 (т, 2Н), 7.04-7.11 (т, 3Н), 5.65 (5, 2Н), 4.07-4.10 (т, 2Н), 3.96 (5, 3Н), 3.87-3.90 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 402.0, КТ = 7.78 мин.
Пример 51. 2-(4-(1 -(2,5-Дифторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6-иламино)-3 -метокси-1Нпиразол-1-ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4-амино-3-метокси-1Н-пиразол-1-ил)этанола и 2,5-дифторбензилбромида в качестве алкилирующего агента. 2-(4-Амино-3-метокси-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в процессе С с использованием 2бромэтанола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (ά.-Ι)\1δΟ) δ 8.89 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.19-7.32 (т, 3Н), 7.02-7.08 (т, 1Н), 5.50 (5, 2Н), 4.87 (ΐ, 1Н), 3.95-3.99 (т, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 3.68-3.72 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 402.0, КТ = 7.74 мин.
Пример 52. 4-Фтор-2-((6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-фпиримидин-1 ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
3-(бромметил)-4-фторбензонитрила в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (ф-ΌΜδΟ) δ 9.95 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.11 (5, 2Н), 8.04 (άά, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.43 (ίά, 1Н), 7.23-7.27 (т, 1Н), 5.76 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 349.0, КТ = 7.91 мин.
Пример 53. 4-Фтор-2-((6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1 ил)метил)бензамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 16 с использованием
4-фтор-2-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1ил)метил)бензонитрил (см. пример 52)
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ8Ο) δ 10.22 (5, 1Н), 9.90 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.06-8.12 (т, 3Н), 7.61-7.63 (т, 2Н), 7.48 (5, 1Н), 7.20 (ίά, 1Н), 5.81 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 367.0, КТ = 6.41 мин.
Пример 54. Ы-(6-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1-ил)пиридин3-ил)метансульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадии ί и ίίί) с использованием 6-бромпиридин-3-амина
- 57 022120
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΘ) δ 10.10 (5, 1Η), 9.02 (5, 1Η), 8.51 (5, 1Η), 8.22-8.41 (т, 2Η), 7.98-8.00 (т, 1Η), 7.90-7.92 (т, 1Η), 7.39-7.68 (т, 2Η), 3.86 (5, 3Η), 3.14 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 386, КТ = 6.16 мин.
Пример 55. N-(2-меτил-6-(6-(1-меτил-1Η-пиразол-4-иламино)-1Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)пиридин-3 -ил)метансульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадии ί и ίίί) с использованием 6-бром-2-метилпиридин-3 -амина
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΘ) δ 10.09 (5, 1Η), 9.53 (Ьг5, 1Η), 9.01 (5, 1Η), 8.31 (5, 2Η), 8.15 (5, 1Η), 7.89-7.94 (т, 1Η), 7.79-7.84 (т, 2Η), 3.84 (5, 3Η), 3.10 (5, 3Η), 2.70 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 400, КТ = 6.17 мин.
Пример 56. 1-(4-Фτорфенил)-N-(1-меτил-1Η-пиразол-4-ил)-1Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-амина. Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 1-бром-4-фторбензола
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΘ) δ 10.04 Ьг5, 1Η), 9.01 (5, 1Η), 8.29-8.30 (т, 1Η), 8.15-8.17 (т, 2Η), 7.94 (5, 1Η), 7.56 (5, 1Η), 7.47-7.48 (т, 2Η), 3.84 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 310, КТ = 8.64 мин.
Пример 57. 1 -(4-Хлорфенил)-^( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин. Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 1-бром-4-хлорбензол
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΘ) δ 10.04 (5, 1Η), 8.98 (5, 1Η), 8.28 (5, 1Η), 8.16-8.19 (т, 2Η), 7.91 (5, 1Η), 7.64-7.66 (т, 2Η), 7.54 (5, 1Η), 3.82 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 326, КТ = 9.86 мин.
Пример 58. 1-(4-Фτор-3-меτоксифенил)-N-(1-меτил-1Η-пиразол-4-ил)-1Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 4-бром-1 -фтор-2-метоксибензол
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΘ) δ 10.01 (5, 1Η), 9.02 (5, 1Η), 8.30 (5, 1Η), 7.91-7.92 (т, 2Η), 7.66-7.71 (т, 2Η), 7.45-7.50 (т, 1Η), 3.92 (5, 3Η), 3.83 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 340, КТ = 8.97 мин.
Пример 59. (К)-^( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-1 -((6-(3-метилморфолино)пиридин-2-ил)метил)-Шпиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 188 с использованием (К)-3 -метилморфолина
- 58 022120
Ή ЯМР (й6-ацетон) δ 8.86 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.44 (ΐ, 1Н), 6.58 (й, 1Н), 6.36 (Ь5, 1Н), 5.51 (5, 2Н), 4.24 (й, 1Н), 3.88 - 3.75 (т, 5Н), 3.60 (й!, 2Н), 3.45 (!й, 1Н), 3.03 (ййй, 1Н), 1.04 (й, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 406, КТ = 7.28 мин.
Пример 60. 1-(4-Фтор-3-метилфенил)-Ж(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 74 с использованием
4-фтор-3 -метил-фенилбороновой кислоты
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 10.04 (5, 1Н), 9.02 (5, 1Н), 8.29 (5, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 7.99 -7.88 (т, 2Н), 7.61 (5, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 3.85 (5, 3Н), 2.40 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 324.0, КТ = 9.30 мин.
Пример 61. N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4й] пиримидин-6 -амид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 74 с использованием 4-метансульфонилфенилбороновой кислоты
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 10.14 (5, 1Н), 9.05 (5, 1Н), 8.51 (й, 1 = 7.5 Гц, 2Н), 8.40 (5, 1Н), 8.17 (й, 1 = 7.5 Гц, 2Н), 7.97 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 3.88 (5, 3Н), 3.30 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 370.0, КТ = 7.38 мин.
Пример 62. 1-(2-Хлор-5-фторбензол)-Ж(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(бромметил)-1 -хлор-4-фторбензола
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 9.91 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.54-7.59 (т, 2Н), 7.24 (!й, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 5.65 (5, 2Н), 3.81 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 358.0, КТ = 8.83 мин.
Пример 63. 1-(2-Хлор-6-фторбензил)-Ж(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 2-(бромметил)-1 -хлор-3 -фторбензола
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 9.89 (5, 1Н), 8.89 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.49-7.43 (т, 1Н), 7.37-7.39 (т, 1Н), 7.31-7.21 (т, 1Н), 5.66 (5, 2Н), 3.85 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 358.0, КТ = 8.45 мин.
- 59 022120
Пример 64. 1-(5-Хлор-2-фторбензил)-Ν-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 2-(бромметил)-4-хлор-3 -фторбензола
'II ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.92 (8, 1Н), 8.92 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.07 (8, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 7.42-7.46 (т, 1Н), 7.38 (8, 1Н), 7.29-7.33 (т, 1Н), 5.61 (8, 2Н), 3.84 (8, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 358.0, КТ = 8.81 мин.
Пример 65. ^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-(трифторметил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(бромметил)-2-трифторметилбензола
'II ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.92 (8, 1Н), 8.96 (8, 1Н), 8.14 (8, 1Н), 7.90 (8, 1Н), 7.82 (б, 1Н), 7.56-7.60 (т, 1Н), 7.50-7.54 (т, 2Н), 7.00 (8, 1Н), 5.74 (8, 2Н), 3.77 (8, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 374.0, КТ = 9.03 мин.
Пример 66. N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -(трифторметил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4б] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(бромметил)-3 -трифторметилбензола
'Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.92 (8, 1Н), 8.93 (8, 1Н), 8.09 (8, 2Н), 7.76 (8, 1Н), 7.66 (б, 1Н), 7.54-7.60 (т, 3Н), 5.70 (8, 2Н), 3.83 (8, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 374.0, КТ = 8.97 мин.
Пример 67. 1 -(3 -Фторбензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6-амин. Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(бромметил)-3 -фторбензола
'II ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.90 (8, 1Н), 8.93 (8, 1Н), 8.08 (8, 1Н), 8.04 (8, 1Н), 7.54 (8, 1Н), 7.36-7.41 (т, 1Н), 7.09-7.14 (т, 3Н), 5.60 (8, 2Н), 3.83 (8, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 324.0, КТ = 8.05 мин.
Пример 68. 3 -((6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил) бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 3 -(бромметил)бензонитрила
- 60 022120 1Н ЯМР (бб-ОМЗО) δ 9.91 (к, 1Н), 8.93 (к, 1Н), 8.09 (к, 1Н), 8.0б (к, 1Н), 7.76-7.80 (ш, 2Н), 7.53-7.57 (ш 3Н), 5.60 (к, 2Н), 3.84 (к, 3Н); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 331.0, КТ = 7.49 мин.
Пример 69. 1-(3-Метоксибензил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-бамин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(бромметил)-3 -метоксибензола
1Н ЯМР (бб-ОМЗО) δ 9.87 (к, 1Н), 8.91 (к, 1Н), 8.0б (к, 2Н), 7.57 (к, 1Н), 7.24 (ί, 1Н), 6.91 (к, 1Н), б.82б.8б (ш, 2Н), 5.53 (к, 2Н), 3.83 (к, 3Н), 3.69 (к, 3Н); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 336.0, КТ = 7.89 мин.
Пример 70. 1-(3 -Хлорбензил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-б-амин. Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(бромметил)-3 -хлорбензола
1Н ЯМР (бб-ОМЗО) δ 9.90 (к, 1Н), 8.93 (к, 1Н), 8.08 (к, 2Н), 7.57 (к, 1Н), 7.35-7.39 (ш, 3Н), 7.22-7.24 (ш 1Н), 5.59 (к, 2Н), 3.84 (к, 3Н); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 340.0, КТ = 8.62 мин.
Пример 71. 4-(6-(( 1 -(2,2-Дифторэтил)-3 -метокси-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)бензолсульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессами в примере 1 (стадия ί) с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-амина, чтобы получить Ы-(1-(2,2дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-амин, а затем в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 4-бромбензолсульфонамида в качестве алкилирующего агента
1Н ЯМР (бб-ЭМЗО) δ 8.89 (к, 1Н), 8.41 (Ьг к, 2Н), 8.17 (к, 1Н), 8.03-8.06 (ш, 2Н), 7.97 (к, 1Н), 7.67 (к, 2Н), 5.97-б.2б (ш, 1Н), 4.31-4.39 (ш, 2Н), 3.97 (к, 3Н); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 451.0, КТ = 7.73 мин.
Пример 72. 1-(3-Хлор-2-фторбензил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидинб-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(бромметил)-3 -хлор-2-фторбензола
1Н ЯМР (бб-ЭМЗО) δ 9.92 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.06-8.09 (ш, 2Н), 7.52-7.57 (ш, 2Н), 7.18-7.25 (ш, 2Н), 5.бб (к, 2Н), 3.84 (к, 3Н); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 357.9, КТ = 8.73 мин.
Пример 73. 2-(4-((1-(2,б-Дифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-ил)амино)-1Н-пиразол-1ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(бромметил)-1,3-дифлорбензола и 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола, полученных в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
- 61 022120
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.88 (5, 1Н), 8.89 (5, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.42-7.49 (т, 1Н), 7.11-7.16 (т, 2Н), 5.59 (5, 2Н), 4.90 (ΐ, 1Н), 4.13-4.16 (т, 2Н), 3.74-3.76 (т, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 372.0, КТ = 6.99 мин.
Пример 74. Ы-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин.
Стадия (ί).
Суспензию 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин (100 мг, 0,65 ммоль), фенилборной кислоты (1,5 экв.), уксуснокислой меди (2 экв.) и пиридина (2 экв.) в дихлорметане (2 мл) подогрели при 80°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь профильтровали и полученный фильтрат сконцентрировали для получения 6-хлор-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидина в виде зеленого масла (138 мг, 92%), которое использовалось в следущей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ί) с использованием 6-хлор-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидина и 1-метил-1Н-пиразол-4-амина.
Ή ЯМР (СПС13) δ 8.87 (5, 1Н), 8.18 (4ΐ, 2Н), 8.09 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.55 (4ΐ, 2Н), 7.34 (ΐ, 1Н), 3.92 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 292,КТ = 8.31 мин.
Пример 75. Ν-(2-((6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1-ил)метил) фенил)метансульфонамид
Стадия (ί).
Раствор 6-хлор-1Н-пиразол[3,4-4]пиримидина (305 мг, 1,97 ммоль), 2-нитробензилбромида (1,97 ммоль) и карбоната калия (3,94 ммоль) в ΌΜΡ смешали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь промыли водой, выделили с помощью Όί','Μ и затем осушили с использованием гидрофобной фритты. Органическая фаза была сконцентрирована в вакууме для получения коричневого масла. Полученное масло очистили с помощью хромотографической испарительной колонки (Όί'.'Μ:ΕΐΟΑθ для получения 6-хлор-1-(2-нитробензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидина в виде желтого твердого вещества.
Стадия (ίί).
Суспензию 6-хлор-1-(2-нитробензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидина (170 мг, 0,59 ммоль) и хлорида олова (2,95 ммоль) в этаноле смешали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь промыли водой, выделили с помощью ^СΜ и затем осушили с использованием гидрофобной фритты.
Органическая фаза была сконцентрирована в вакууме для получения 2-((6-хлор-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-1-ил)метил)анилина.
Стадия (ίίί).
Суспензию 2-((6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)анилина (260 мг, 1,00 ммоль) и метансульфонил хлорида (1,65 ммоль) в ^СΜ:пиридин (50:50) смешали при комнатной температуре в течение 17 ч. Полученную смесь промыли водой, выделили с помощью Όί','Μ и затем осушили с использованием гидрофобной фритты. Органическая фаза была сконцентрирована в вакууме для получения 2((6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамида в виде желтого клейкого вещества.
Стадия (ίν).
Суспензию ^(2-((6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамида (53 мг, 0,16 ммоль), 1-метил-1Н-пиразол-4-амина (0,24 ммоль) и НС1 (0,26 ммоль, 4М в диоксане) в изопропаноле подогрели в микроволновой печи при 140°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь промыли водой, выделили с помощью ^СΜ и затем осушили с использованием гидрофобной фритты. Органическая фаза была сконцентрирована в вакууме. Очистка была выполнена препаративной НРЬС. Необходимые части были сконцентрированы в вакууме для получения главного соеди- 62 022120 нения.
Ή ЯМР (66-ΌΜ§0) δ 9.88 (5, 1Н), 9.44 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.48 (5, 1Н), 7.38 (6, 1Н), 7.30 (ί, 1Н), 7.13 (ί, 1Н), 6.71 (5, 1Н), 5.71 (5, 2Н), 3.79 (5, 3Н), 3.06 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Е8+) 399, ΚΤ = 7.14 мин.
Пример 76. 1 -Бензил-№( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием (бромметил)бензола
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 9.86 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.27-7.33 (т, 5Н), 5.56 (5, 2Н), 3.85 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 306, ΚΤ = 7.86 мин.
Пример 77. 1 -(2-Фторфенэтил)^-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-амин. Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(2-бромэтил)-2-фторбензола
Ή ЯМР (66-ЭМ80) δ 9.74 (5, 1Н), 8.85 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.12-7.18 (т, 2Н), 7.09 (ί, 1Н), 7.01 (ί, 1Н), 4.56 (ί, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 3.19 (ί, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 338, ΚΤ = 8.29 мин.
Пример 78. 1-(3,4-Дифторбензил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 4-(бромметил)-1,2-дифторбензола
Ή ЯМР (66-ЭМ80) δ 9.90 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.07 (5, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.37-7.44 (т, 2Н), 7.12 (5, 1Н), 5.57 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 342.0, ΚΤ = 8.31 мин.
Пример 79. 1-(3,5-Дифторбензил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-3,5-дифторбензола
Ή ЯМР (66-ЭМ80) δ 9.91 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.15-7.20 (т, 1Н), 6.98-7.00 (т, 2Н), 5.62 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 342.0, ΚΤ = 8.37 мин.
Пример 80. 3 -((6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил)метил) бензамид.
-((6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил)метил)бензонитирил (пример 68) гидролизовали в соответствии с процессом в примере 16 для получения главного соединения
- 63 022120
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.94 (5, 1Н), 8.98 (5, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 8.04-8.09 (т, 2Н), 7.90 (5, 1Н), 7.82-7.85 (т, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.44-7.48 (т, 3Н), 5.66 (5, 2Н), 3.89 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 349.0, КТ = 5.93 мин.
Пример 81. 1-(3 -Фторфенэтил)-И-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -фтор-3 -(2-бромэтил)бензола
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.71 (5, 1Н), 8.84 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.17 (ф 1Н), 7.01 (4, 1Н), 6.90-6.93 (т, 2Н), 4.57 (1, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 3.19 (1, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 338, КТ = 8.26 мин.
Пример 82. 1 -(4-Фторфенэтил)-И-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(2-бромэтил)-4-фторбензола
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.71 (5, 1Н), 8.84 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.15 (44, 2Н), 6.98 (1, 2Н), 4.54 (1, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 3.16 (1, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 338, КТ = 8.26 мин.
Пример 83. Ν-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(3 -метилбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин. Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(бромметил)-3 -метилбензола
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.87 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.05 (5, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.21 (1, 1Н), 7.14 (5, 1Н), 7.08 (4, 2Н), 5.51 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 2.25 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 320.0, КТ = 8.41 мин.
Пример 84. N-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-метилбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-метилбензола.
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.86 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.05 (5, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.23 - 7.03 (т, 4Н), 5.54 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 2.36 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 320.0, КТ = 8.36 мин.
Пример 85. Ν-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-(трифторметокси)бензил)-1Н-пиразоло [3,4- 64 022120
'] пиримидин-б -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(бромметил)-2-(трифторметокси)бензола
Ή ЯМР ('б-ОМ§О) δ 9.89 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.49 - 7.39 (т, 2Н), 7.38 - 7.33 (т, 1Н), 7.27 (5, 1Н), 5.63 (5, 2Н), 3.81 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 390.0, КТ = 9.08 мин.
Пример 86. ^(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин-б-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(бромметил)-3 -(трифторметокси)бензола
Ή ЯМР ('б-ОМ§О) δ 9.91 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.08 (5, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.51 - 7.43 (т, 1Н), 7.40 - 7.20 (т, 3Н), 5.65 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 390.0, КТ = 9.21 мин.
Пример 87. 1-(2-Метоксибензил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин-бамин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(хлорметил)-2-(метокси)бензола
Ή ЯМР ('б-ОМ§О) δ 9.83 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.59-7.62 (т, 1Н), 7.22-7.25 (т, 1Н), 7.04 (', 1Н), 6.83-6.91 (т, 2Н), 5.51 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 336.0, КТ = 8.01 мин.
Пример 88. 1 -(2-Фторбензил)-^(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-']пиримидин-б-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и б-хлоро-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием б-хлоро-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4']пиримидина и 1-метил-1Н-пиразол-4-амина
Ή ЯМР ('б-ОМ§О) δ 12.5 (5, 1Н), 9.88 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.09-8.05 (т, 2Н), 7.66 (5, 1Н), 7.38-7.13 (т, 3Н), 5.58 (5, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 310.0, КТ = 7.23 мин.
Пример 89. 1-(4-((1-(2-Фторбензиол)-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин-б-ил)амино)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и б-хлоро-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием б-хлоро-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4']пиримидина и 1-метил-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол был получен в процессе А с использованием 1-бромпропан-2-ол в качестве алкилирующего агента
- б5 022120
'ΐ I ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.88 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.34-7.36 (т, 1Н), 7.12-7.30 (т, 3Н), 5.58 (5, 2Н), 4.90 (4, 1Н), 3.95-3.99 (т, 2Н), 3.55-3.60 (т, 1Н), 1.01 (4, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 368.0, КТ = 7.45 мин.
Пример 90. 1-(2-Фтор-6-метоксибензил)-Ш(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 2-(бромметил)-1 -фтор-3 -метоксибензола
'II ЯМР (46-ΌΜ8Ο) δ 9.83 (5, 1Н), 8.87 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.37 (ц, 1Н), 6.76-6.83 (т, 2Н), 5.51 (5, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 3.73 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 354.0, КТ = 8.01 мин.
Пример 91. 1 -(5-Фтор-2-метоксибензил)-Ш( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 2-(бромметил)-4-фтор-1 -метоксибензола
'II ЯМР (46-ΌΜ8Ο) δ 9.86 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.60 (Ъг 5, 1Н), 7.05-7.14 (т, 2Н), 6.76 (5, 1Н), 5.51 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 354.0, КТ = 8.27 мин.
Пример 92. (2-((6-((1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил) фенил)метанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием (2-(бромметил)фенил)метанола
'II ЯМР (46-ОМ8О) δ 9.88 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.16 - 8.01 (т, 2Н), 7.52 (5, 1Н), 7.47 - 7.39 (т, 1Н),
7.31 - 7.23 (т, 1Н), 7.23 - 7.15 (т, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 5.63 (5, 2Н), 5.29 (!, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 4.69 (4, 1 = 5.5 Гц, 2Н), 3.82 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 336.0, КТ = 6.72 мин.
Пример 93. 1 -(2-Фтор-3 -метоксибензил)-Ш( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ίί) с использованием (2-фтор-3-метоксифенил)метанола, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ίί)
'ίί ЯМР (46-ОМ8О) δ 9.89 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.05 (5, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.02-7.09 (т, 2Н), 6.77 (5, 1Н), 5.59 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 354.0, КТ = 7.97 мин.
Пример 94. 1-(2-Фтор-5-метоксибензил)-Ш(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пири- 66 022120 мидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ίί) с использованием (2-фтор-5-метоксифенил)метанола, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ίί)
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.90 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.16 (ί, 1Н), 6.866.91 (т, 1Н), 6.82 (5, 1Н), 5.57 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 3.64 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 354.0, КТ = 8.07 мин.
Пример 95. 1 -(4-(( 1 -(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-ά]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 ил)этанон
В раствор 1-(2-фторбензил)-N-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-амин (56 мг, 0,18 ммоль), (пример 88), в Όί'Μ (2 мл) добавили триэтиламин (38 мкл, 1,5 экв.) и ацетилхлорид (15 мкл, 1,2 экв.). После смешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь, участвующую в реакции, охладили водой. Водная фаза получена с помощью Όί'Μ и смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали в вакууме. Осадок очистили с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить главный продукт.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 10.25 (5, 1Н), 9.03 (5, 1Н), 8.67 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.41 -7.31 (т, 2Н), 7.26 - 7.12 (т, 2Н), 5.60 (5, 2Н), 2.63 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 352.0, КТ = 9.09 мин.
Пример 96. 1-(2-Фτорбензил)-N-(1-(меτилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-амин
Стадия (ί).
К раствору 4-нитро-1Н-пиразол (250 мг, 2,2 ммоль) в Όί'Μ (5 мл) добавили триэтиламин (0,46 мл, 1,5 экв.) и метансульфохлорид (0,20 мл, 1,2 экв.). После смешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавили воду и с помощью Όί’Μ была получена водная фаза. Смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали в вакууме. Осадок растворили в 5 мл метанола и палладиевой черни, добавленных в инертной среде. Реакционную смесь быстро перемешивают при комнатной температуре в водородной среде. Полученную смесь профильтровали через целит и фильтрат, сконцентрированный в вакууме, чтобы получить 1-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-амин в виде коричневого масла (0,34 г, 2,1 ммоль, 96%).
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и 6-хлор-1Н-пирязоло[3,4-й]пиримидин, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидина и 1(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-амин.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 10.26 (5, 1Н), 9.03 (5, 1Н), 8.54 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.43 - 7.29 (т, 2Н), 7.26 - 7.14 (т, 2Н), 5.60 (5, 2Н), 3.50 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 387.9, КТ = 8.61 мин.
Пример 97. N-(3-Хлор-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-фτорбензил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-амин
Стадия (ί).
Раствор 4-нитропиразол (500 мг, 4,4 ммоль) и палладий на оксиде алюминия (50 мг) в этаноле (10 мл) и соляной кислоты (2 мл, 6М водяного раствора) смешали при комнатной температуре под баллоном
- 67 022120 с Η2 в течение 16 ч. Затем смесь профильтровали через целит и фильтрат сконцентрировали в вакууме, чтобы получить 3-хлор-Ш-пиразол-4-амин.
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и 6-хлор-Ш-пиразоло[3,4Ш]пиримидин, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 6-хлор-1-(2-фторбензил)-Ш-пиразоло[3,4Ш]пиримидина и 3хлор-Ш-пиразол-4-амина.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΘ) δ 12.92 (5, 1Η), 9.10 (5, 1Η), 8.94 (5, 1Η), 8.11 (5, 1Η), 8.08 (5, 1Η), 7.34-7.36 (т, 1Η), 7.14-7.24 (т, 3Η), 5.51 (5, 2Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 343.9, КТ = 8.26 мин.
Пример 98. N-(1-Меτил-1Η-пиразол-4-ил)-1-(2,3,6-τрифτорбензил)-1Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидин6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 2-(бромметил)-1,3,4-трифторбензола
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΘ) δ 9.92 (5, 1Η), 8.90 (5, 1Η), 8.13 (5, 1Η), 8.02 (5, 1Η), 7.70-7.42 (т, 2Η), 7.19 (1άά, 1Η), 5.65(5, 2Η), 3.85 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 360, КТ = 8.18 мин.
Пример 99. 1 -(4-Фторбензил)-Ы-( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-Ш-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6-амин. Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(бромметил)-4-фторбензола
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΘ) δ 9.88 (5, 1Η), 8.92 (5, 1Η), 8.06 (5, 2Η), 7.56 (5, 1Η), 7.36 (5, 2Η), 7.18 (άάά, 2Η), 5.56 (5, 2Η), 3.84 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 324, КТ = 8.06 мин.
Пример 100. 1-(3-Изопропилбензил)-N-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием 3 -изопропилбензальдегида
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΘ) δ 9.72 (5, 1Η), 8.78 (5, 1Η), 7.95 (5, 1Η), 7.91 (5, 1Η), 7.44 (5, 1Η), 7.15 (5, 1Η), 7.09 (т, 1Η), 7.03 - 6.99 (т, 1Η), 6.96 - 6.89 (т, 1Η), 5.40 (5, 2Η), 3.70 (5, 3Η), 2.74 - 2.64 (т, 1Η), 1.01 (5, 3Η), 1.00 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 348.0, КТ = 9.48 мин.
Пример 101. 1-(2-Изопропилбензил)-N-(1-меτил-1Η-пиразол-4-ил)-1Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием 2-изопропилбензальдегида
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΘ) δ 9.85 (5, 1Η), 8.91 (5, 1Η), 8.04 (5, 2Η), 7.56 (5, 1Η), 7.36 - 7.31 (т, 1Η), 7.31 - 7.24 (т, 1Η), 7.17 - 7.08 (т, 2Η), 5.61 (5, 2Η), 3.82 (5, 3Η), 3.59 -3.47 (т, 1Η), 1.09 (5, 3Η), 1.08 (5, 3Η), ); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 348.0, КТ = 9.34 мин.
Пример 102. К^-^-Метоксиэтокси^ензилКМ-О-метил-Ш-пиразолЧ-илКШ-пиразоло^Д- 68 022120
ά] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием
2-(2-метоксиэтокси)бензальдегида, который синтезировали следующим образом.
Смесь салицилальдегида (0,50 мл, 4,7 ммоль), (2-бромметил)метилэтера (0,54 мл, 1,2 экв.) и калий карбоната (0,66 г, 1 экв.) в метаноле (1,5 мл) нагрели в микроволновой печи до 100°С в течение 2 ч. После парообразования осадок растерли в порошок с помощью петролейного эфира и порошок сконцентрировали в вакууме, чтобы получить 2-(2-метоксиэтокси)бензальдегид в виде желтого масла (0,64 г, 3,6 ммоль, 75%).
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 9.82 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.28 - 7.23 (т, 1Н), 7.06 - 7.01 (т, 1Н), 6.99 - 6.82 (т, 2Н), 5.52 (5, 2Н), 4.13 -4.08 (т, 2Н), 3.81 (5, 3Н), 3.59 - 3.53 (т, 2Н),
3.21 (5, 3Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 380.0, ΚΤ = 7.83 мин.
Пример 103. 4-((1 -(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 карбоксамид
К раствору 1-(2-фторбензил)-Ы-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-6-амин (пример 88), (111 мг, 0,3 ммоль) в АС№^Н2О ( 9:1, 4 мл) добавили цианат калия (35 мг, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализовали насыщенным карбонатом натрия и водная фаза была получена с помощью ΩΟ'Μ. Смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали в вакууме. Осадок очистили препаративной ИРЬС, чтобы получить главный продукт.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 10.12 (5, 1Н), 9.00 (5, 1Н), 8.57 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.41 - 7.28 (т, 2Н), 7.26 - 7.14 (т, 2Н), 5.58 (5, 2Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 353.0, ΚΤ = 7.75 мин.
Пример 104. 1-(3-Фтор-5-метоксибензил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-3-фтор-5-метоксибензола
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 9.88 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 6.72-6.75 (т, 2Н), 6.63 (ά, 1Н), 5.53 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 3.69 (5, 3Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 354, ΚΤ = 8.31 мин.
Пример 105. 1 -Бензил-Ы-(3 -метокси-1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-амина и (бромметил)бензола. 3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе С с использованием йодистого метила в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (Ш6-ацетон) δ 8.85 (5, 1Н), 8.01 (Ьг 5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.70 (Ьг 5, 1Н), 7.42-7.21 (т, 5Н), 5.54 (5, 2Н), 3.88 (5, 3Н), 3.72 (5, 3Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 336.0, ΚΤ = 8.41 мин.
- 69 022120
Пример 106. 2-(4-(( 1 -Бензил-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-3 -метокси-1Н-пиразол-1 ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4-амино-3-метокси-1Н-пиразол-1-ил)этанола и (бромметил)бензола. 2-(4-Амино-3-метокси-1Нпиразол-1-ил)этанол был получен в процессе С с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (46-ОМ8О): δ 8.98 (Ьг к, 1Н), 8.93 (к, 1Н), 8.10 (к, 1Н), 7.98 (Ьг к, 1Н), 7.42-7.13 (т, 6Н), 5.47 (к, 2Н), 4.00 (ΐ, 1 = 5.6 Гц, 2Н), 3.81 (к, 3Н), 3.71 (ΐ, 1 = 5.7 Гц, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 366.0, КТ = 7.31 мин.
Пример 107. 2-Фтор-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 41 (стадия ί-ίί) с использованием 2-фтор-3 -метилбензонитрила
1Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.94 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.07-8.10 (т, 2Н), 7.88-7.92 (т, 1Н), 7.65 (к, 1Н), 7.56 (к, 1Н), 7.40 (ΐ, 1Н), 5.69 (к, 2Н), 3.85 (к, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 349.0, КТ = 7.73 мин.
Пример 108. 2-Фтор-6-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)метил)бензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 41 (стадия ί-ίί) с использованием 2-фтор-6-метилбензонитрила
Ή ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.98 (к, 1Н), 8.98 (к, 1Н), 8.15 (к, 1Н), 8.11 (к, 1Н), 7.76-7.82 (т, 1Н), 7.52-7.56 (т, 2Н), 7.26-7.28 (т, 1Н), 5.81 (к, 2Н), 3.86 (к, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 349.0, КТ = 7.83 мин.
Пример 109. 1-Бензил-Ы-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин. Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
1,5-диметил-1Н-пиразол-4-амина и (бромметил)бензола. 1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе В с использованием йодистого метила в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (46-ацетон): δ 8.82 (к, 1Н), 8.07 (Ьг к, 1Н), 7.94 (к, 1Н), 7.69 (Ьг к, 1Н), 7.38 - 7.19 (т, 5Н), 5.46 (к, 2Н), 3.76 (к, 3Н), 2.24 (к, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 320.0, КТ = 7.71 мин.
Пример 110. 1-Бензил-М-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин. Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
1,3-диметил-1Н-пиразол-4-амина и (бромметил)бензола. 1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе В с использованием йодистого метила в качестве алкилирующего агента
- 70 022120
Ή ЯМР (й6-ацетон): δ 8.85 (5, 1Н), 8.12 (Ьг 5, 1Н), 8.03 (Ьг 5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.46 - 7.18 (т, 5Н), 5.53 (5, 2Н), 3.79 (5, 3Н), 2.24 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 320.0, КТ = 7.97 мин.
Пример 111. 1-(2-Циклопропилбензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием 2-циклопропилбензальдегида
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.87 (5, 1Н), 8.97 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.27 - 7.20 (т, 1Н), 7.18-7.11 (т, 1Н), 7.10 - 6.98 (т, 2Н), 5.77 (5, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 2.23 (5, 1Н), 0.96 - 0.83 (т, 2Н), 0.73 0.63 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 346.0, КТ = 9.01 мин.
Пример 112. 1-(4-((1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Н- пиразол-1-ил)2-метилпропан-2-ол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола и 1-(бромметил)-2-фторбензола. 1-(4-Амино-1Нпиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол был получен в процессе А с использованием 1-хлор-2-метилпропан-2ола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.90 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.39 - 7.32 (т, 1Н), 7.32 - 7.19 (т, 2Н), 7.17 - 7.12 (т, 1Н), 5.58 (5, 2Н), 4.69 (5, 1Н), 3.99 (5, 2Н), 1.06 (5, 6Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 382.0, КТ = 7.87 мин.
Пример 113. 2-(4-((1-Бензил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-3-метил-1Н-пиразол-1ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4-амино-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)этанола и (бромметил)бензола. 2-(4-Амино-3-метил-1Н-пиразол-1ил)этанол был получен в процессе В с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (й6-ацетон): δ 8.85 (5, 1Н), 8.21 (Ьг 5, 1Н), 8.13 (Ьг 5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.45 - 7.16 (т, 5Н), 5.52 (5, 2Н), 4.16 (т, 2Н), 4.08 (Ьг 5, 1Н), 3.94 - 3.85 (т, 2Н), 2.26 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 350.0, КТ = 7.04 мин.
Пример 114. 1-(2-(Бензилокси)бензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием 2-(бензилокси)бензальдегида
- 71 022120 'ΐ I ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.81 (8, 1Н), 8.91 (8, 1Н), 8.04 (8, 1Н), 7.96 (8, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 7.43 - 7.34 (т, 2Н), 7.33 - 7.21 (т, 4Н), 7.14 - 7.06 (т, 1Н), 6.99 (8, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 5.58 (8, 2Н), 5.16 (8, 2Н), 3.76 (8, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 412.0, КТ = 9.47 мин.
Пример 115. 1-(3-Фтор-2-метилбензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(бромметил)-3 -фтор-2-метилбензола
'Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.88 (8, 1Н), 8.92 (8, 1Н), 8.06 (8, 2Н), 7.54 (8, 1Н), 7.25 - 7.04 (т, 2Н), 6.95 (8, 1Н), 5.59 (8, 2Н), 3.83 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 338.0, КТ = 8.61 мин.
Пример 116. 1-(5-Фтор-2-метилбензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 2-(бромэтил)-4-фтор-1-метилбензола
'II ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.83 (8, 1Н), 8.88 (8, 1Н), 8.02 (8, 2Н), 7.49 (8, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 6.82 (8, 1Н), 5.50 (8, 2Н), 3.77 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 338.0, КТ = 8.58 мин.
Пример 117. 1-(2-Фтор-6-метилбензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием 2-фтор-метилбензальдегида
'II ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.88 (8, 1Н), 8.89 (8, 1Н), 8.17 (8, 1Н), 7.98 (8, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 7.34 - 7.23 (т, 1Н), 7.13 - 7.01 (т, 2Н), 5.57 (8, 2Н), 3.86 (8, 3Н), 2.33 (8, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 338.0, КТ = 8.51 мин.
Пример 118. 1-Бензил-^(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина и (бромметил)бензола. 1-(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе В с использованием 2,2-дифлорметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39)
'Н ЯМР (б6-ОМ8О): δ 9.99 (8, 1Н), 8.95 (8, 1Н), 8.24 (8, 1Н), 8.08 (8, 1Н), 7.67 (8, 1Н), 7.45 - 7.22 (т, 5Н), 6.35 (!!, 1Н), 5.57 (8, 2Н), 4.64 (!б, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 356.0, КТ = 8.62 мин.
Пример 119. 1-Бензил-^(1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразоло-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-амина и (бромметил)бензола.
- 72 022120
Ή ЯМР ^6-ОМ8О): δ 9.08 (Ьг 5, 1Н), 8.96 (5, 1Н), 8.10 (Ьг 5 аЫ 5, 2Н), 7.45 - 7.11 (т, 5Н), 6.31 (ίί, 1Н), 5.50 (5, 2Н), 4.48 (ίά, 2Н), 3.84 (5, 3Н); БС-М8 способ В, (Е8+) 386.0, КТ = 9.32 мин.
Пример 120. 1-Бензил-Ы-(1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1 -(2,2-дифторэтил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-амина и (бромметил)бензола.
Ή ЯМР ^6-ЭМ8О): δ 9.40 (Ьг 5, 1Н), 8.96 (5, 1Н), 8.25 (Ьг 5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.42 -7.15 (т, 5Н), 6.33 (ίί, 1Н), 5.52 (5, 2Н), 4.59 - 4.47 (т, 2Н), 2.19 (5, 3Н); БС-М8 способ В, (Е8+) 370.0, КТ = 8.81 мин.
Пример 121. 4-(6-((1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1ил)бензолсульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессами в примере 1 (стадия ί) с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола, а затем в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 4бромбензолсульфонамида
Ή ЯМР (Й6-ЭМ5О) δ 10.14 (5, 1Н), 9.04 (5, 1Н), 8.42 (ά, 2Н), 8.38 (5, 1Н), 8.07 (ά, 2Н), 8.02 (5, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.47 (5, 2Н), 4.99 (5, 1Н), 4.15-4.17 (т, 2Н), 3.75-3.77 (т, 2Н); БС-М8 способ В, (Е8+) 401.0, КТ = 6.17 мин.
Пример 122. 3-(6-((1-Метил-1Н-пиразоло-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1-ил)бензолсульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 3 -бромбензолсульфонамида
Ή ЯМР ^6-ЭМ8О) δ 10.14 (5, 1Н), 9.05 (5, 1Н), 8.76 (5, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 8.32 (т, 2Н), 8.10 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.56 (5, 2Н), 7 50 (5, 1Н), 3.87 (5, 3Н); БС-М8 способ В, (Е8+) 371.0, КТ = 6.83 мин.
Пример 123. Ы-(1-(2-(Диэтиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2-(диэтиламино)этил)-1Н-пиразол-4-амина и 1-(бромметил)-2-фторбензола. 1-(2-(Диэтиламино)этил)1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 2-хлор-Н,Ы-диэтилэтанамин гидрохлорида в качестве алкилирующего агента
- 73 022120
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΘ) δ 9.88 (5, 1Η), 8.91 (5, 1Η), 8.29 - 7.98 (т, 2Η), 7.56 (5, 1Η), 7.35 (ййй, I = 14.5, 5.5, 1.9 Гц, 1Η), 7.29 - 7.09 (т, 3Η), 5.60 (5, 2Η), 4.12 (ΐ, I = 6.6 Гц, 2Η), 2.77 (ΐ, I = 6.6 Гц, 2Η), 2.49 (ц I = 7.1 Гц, 4Η), 0.89 (ΐ, I = 7.1 Гц, 6Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 409, КТ = 5.61 мин.
Пример 124. 1 -(2-Фторбензил)-^( 1 -(2-морфолиноэтил)-Ш-пиразол-4-ил)-Ш-пиразоло [3,4й] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2-морфолиноэтил)-Ш-пиразол-4-амина и 1-(бромметил)-2-фторбензола. 1-(2-(Морфолиноэтил)-Шпиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 4-(2-хлорэтил)морфолин гидрохлорида в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (φ-ΌΜδϋ) δ 9.89 (5, 1Η), 8.91 (5, 1Η), 8.12 (5, 1Η), 8.05 (5, 1Η), 7.58 (5, 1Η), 7.42 - 7.30 (т, 1Η), 7.31 - 7.08 (т, 3Η), 5.60 (5, 2Η), 4.21 (ΐ, I = 6.6 Гц, 2Η), 3.61 - 3.45 (т, 4Η), 2.69 (ΐ, I = 6.6 Гц, 2Η), 2.40 (т, 4Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 423.1, КТ = 5.49 мин.
Пример 125. N-(1-(3-(Димеτиламино)пропил)-1Η-пиразол-4-ил)-1-(2-фτорбензил)-1Η-пиразоло[3,4й] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(3-(диметиламино)пропил)-Ш-пиразол-4-амина и 1-(бромметил)-2-фторбензола. 1-(3-(диметиламино)Ш-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 3-хлоро-^^диметилпропан-1-амин гидрохлорида в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (φ-ΌΜδϋ) δ 9.89 (5, 1Η), 8.91 (5, 1Η), 8.07 (5, 1Η), 8.05 (5, 1Η), 7.58 (5, 1Η), 7.39 - 7.30 (т, 1Η), 7.30 - 7.11 (т, 3Η), 5.60 (5, 2Η), 4.09 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2Η), 2.17 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2Η), 2.11 (5, 6Η), 1.88 (ρ, I = 7.0 Гц, 2Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 395, КТ = 5.36 мин.
Пример 126. N-(2-((6-((1-Меτил-1Η-пиразол-4-ил)амино)-1Η-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)метил)фенил)пропан-2-сульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 75 с использованием пропан-2-сульфонилхлорида
Ή ЯМР (φ-ΌΜδΟ) δ 9.90 (5, 1Η), 9.38 (5, 1Η), 8.95 (5, 1Η), 8.13 (5, 1Η), 8.01 (5, 1Η), 7.50 (5, 1Η), 7.37 (йй, 1Η), 7.29 (1й, 1Η), 7.13 (ΐ, 1Η), 6.68 (5, 1Η), 5.73 (5, 2Η), 3.79 (5, 3Η), 3.42-3.36 (т, 1Η), 1.34 (й, 6Η); ЬСΜδ способ В, (Εδ+) 427, КТ = 8.15 мин.
Пример 127. 4-(6-((1-(2,2-Дифτорэτил)-1Η-пиразол-4-ил)амино)-1Η-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)бензолсульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессами в примере 1 (стадия ί) с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-Ш-пиразол-4-амина (см. пример 118), а затем в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 4-бромбензолсульфонамида
- 74 022120
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 10.17 (5, 1Н), 9.06 (5, 1Н), 8.39-8.43 (т, 3Н), 8.07 (5, 1Н), 8.03 (й, 2Н), 7.78 (5, 1Н), 7.46 (5, 2Н), 6.25-6.39 (т, 1Н), 4.65 (ΐ, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 421.0, КТ = 7.25 мин.
Пример 128. ^(1-(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина и 1-(бромметил)-2-фторбензола. 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол4-амин был получен в процессе А с использованием 2,2-дифторметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39)
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 9.96 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 7.19-7.26 (т, 2Н), 7.14 (!й, 1Н), 6.34 (ΐΐ, 1Н), 5.61 (5, 2Н), 4.61 (!й, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 374, КТ = 8.72 мин.
Пример 129. 1-(2,5-Дифторбензил)-^(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина и 2-(бромметил)-1,4-дифторбензола. 1-(2,2-Дифторэтил)-1Нпиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 2,2-дифторметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39)
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 9.98 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 7.26-7.32 (т, 1Н), 7.20-7.24 (т, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 6.34 (й, 1Н), 5.60 (5, 2Н), 4.61 (!й, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 392, КТ = 8.91 мин.
Пример 130. 2-((6-((1-(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил) метил)-4-фторбензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина и 2-(бромметил)-4-фторбензонитрила. 1-(2,2-Дифторэтил)-1Нпиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 2,2-дифторметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39)
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 10.02 (5, 1Н), 8.96 (5, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.02 (йй, 1Н), 7.65 (5, 1Н),
7.43 (!й, 1Н), 7.25 (5, 1Н), 6.34 (ΐΐ, 1Н), 5.76 (5, 2Н), 4.60 (!й, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 399, КТ = 8.60 мин.
Пример 131. ^(2-((6-((1-(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин1-ил)метил)фенил)метансульфонамид гидрохлорид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 75 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина в стадии (ίν). 1-(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 2,2-дифторметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39)
- 75 022120
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.99 (5, 1Н), 9.43 (5, 1Н), 8.97 (5, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.40 (4, 1Н), 7.32 (14, 1Н), 7.16 (14, 1Н), 6.80 (5, 1Н), 6.30 (11, 1Н), 5.72 (5, 2Н), 4.57 (14, 2Н), 3.08 (5, 3Н); БС-М8 способ В, (Е8+) 449, КТ = 7.89 мин.
Пример 132. 1-(3-(2-Метоксиэтокси)бензил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 102 с использованием 3-гидроксибензальдегида
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.86 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.06 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.23 (1, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 6.92 6.82 (т, 3Н), 5.52 (5, 2Н), 4.03 - 3.98 (т, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.62 -3.57 (т, 2Н), 3.26 (5, 3Н); БС-М8 способ В, (Е8+) 380.0, КТ = 7.75 мин.
Пример 133. 2-(4-((1 -Бензил-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-Ыметилацетамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-Н-метилацетамида и (бромметил)бензола. 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-Иметилацетамид был получен в процессе А с использованием 2-бромо-Ы-метилацетамида в качестве алкилирующего агента
’Н ЯМР (46-ацетон): δ 8.98 (Ьг 5, 1Н), 8.87 (5, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 7.50 - 7.17 (т, 5Н), 6.79 (Ьг 5, 1Н), 5.58 (5, 2Н), 4.78 (5, 2Н), 2.72 (4, 1 = 4.7 Гц, 3Н); БС-М8 способ В, (Е8+) 363.0, КТ =
6.88 мин.
Пример 134. 2,2,2-Трифтор-И-(2-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)этансульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 75 с использованием 2,2,2-трифторэтансульфонил хлорида в стадии (ίίί)
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 10.12 (5, 1Н), 9.88 (5, 1Н), 8.95 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.48 (4, 1Н),
7.44 (4, 1Н), 7.33 (14, 1Н), 7.20 (1, 1Н), 6.69 (4, 1Н), 5.70 (5, 2Н), 4.64 (ф 2Н), 3.77 (5, 3Н); БС-М8 способ В, (Е8+) 467, КТ = 8.47 мин.
Пример 135. 4-(6-((1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)бензамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 4-бромбензамида
- 76 022120
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 10.07 (5, 1Н), 9.05 (ά, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 8.33-8.28 (т, 2Н), 8.12-8.17 (т, 3Н), 7.96 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 3.88 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 335.0, КТ = 6.28 мин.
Пример 136. N-меτил-4-(6-((1-меτил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)бензамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 4-бром-Ы-метилбензамида, полученного следующим образом:
Раствор 4-бромбензойной кислоты (300 мг, 1,49 ммоль), гидроксибензотриазола (1,1 экв.), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида НС1 (1,1 экв.) и диизопропилэтиламина (2 экв.) в ΌΜΡ (2 мл) смешали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавили метиламин (1 экв.) и смешивали реакцию при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем ее охладили насыщенным раствором водного натрий гидрокарбоната и выжали в этилацетат. Органический слой промыли соляным раствором, осушили (Μ§δΟ4) и сконцентрировали в вакууме для получения 4-бром-Ы-метилбензамида.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 10.07 (5, 1Н), 9.03 (5, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 8.32-8.36 (т, 2Н), 8.05-8.09 (т, 2Н), 7.94 (5, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 3.87 (5, 3Н), 2.83 (ά, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 349.0, КТ = 6.68 мин.
Пример 137. (4-(6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1 -ил)фенил) (морфолино)метанон.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием (2-бромфенил)(морфолино)метанона. (2-Бромфенил)(морфолино)метанон был получен способом в примере 136 с использованием морфолина
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 10.07 (5, 1Н), 9.04 (5, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 8.28-8.32 (т, 2Н), 7.99 (5, 1Н), 7.67-7.69 (т, 2Н), 7.59 (5, 1Н), 3.86 (5, 3Н), 3.46-3.64 (т, 8Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 405.1, КТ = 6.89 мин.
Пример 138. 2-Фтор-4-(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1 ил)бензолсульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 4-бром-2-фторбензолсульфонамида
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 10.15 (5, 1Н), 9.05 (5, 1Н), 8.40-8.44 (т, 2Н), 8.22-8.24 (т, 1Н), 7.99-8.02 (т, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.76 (5, 2Н), 7.65 (5, 1Н), 3.87 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 389.0, КТ = 7.01 мин.
Пример 139. Ν-(2-Γидроксиэтил)-4-(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1-ил)бензолсульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 40 с использованием 2-аминоэтанола
- 77 022120
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 10.10 (5, 1Н), 9.04 (5, 1Н), 8.38-8.44 (т, 2Н), 7.96-8.01 (т, 2Н), 7.83 (5, 1Н), 7.63-7.70 (т, 2Н), 4.70 (5, 1Н), 3.86 (5, 3Н), 3.35-3.40 (т, 2Н), 2.82-2.87 (т, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 415.0, КТ = 6.66 мин.
Пример 140. ^(3-((6-((1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)метил)фенил)метансульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 75 (стадии ί, ίίί-ίν) с использованием 3-(бромметил)анилина в стадии (ί)
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.84 (5, 1Н), 9.74 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.09-7.11 (т, 2Н), 7.01 (4, 1Н), 5.52 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 2.91 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 399, КТ = 6.78 мин.
Пример 141. N-(3 -((6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 ил)метил)фенил)пропан-2-сульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 75 (стадии ί, ίίί-ίν) с использованием 3-(бромметил)анилина (стадия ί) и пропан-2-сульфонилхлорида (стадия ίίί)
Ή ЯМР (44-метанол) δ 8.86 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.30 (ΐ, 1Н), 7.11-7.13 (т, 3Н), 5.56 (5, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 2.99-3.06 (т, 1Н), 1.13 (4, 6Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 427, КТ = 7.35 мин.
Пример 142. ^(3-Фтор-2-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)метил)фенил)метансульфонамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 75 с использованием 2-(бромметил)-1 -фтор-3 -нитробензола
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.87 (5, 1Н), 9.62 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.43-7.37 (т, 1Н), 7.08 (ΐ, 1Н), 7.30 (Ъг 4, 1Н), 5.66 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 3.03 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 417, КТ = 7.69 мин.
Пример 143. 1 -(2-Фторбензил)-^( 1 -(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,44] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с ис- 78 022120 пользованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и б-хлоро-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина и 1-(бромметил)2-фторбензола, а затем в соостветствии с примером 1 (стадия ί) с использованием б-хлоро-1-(2фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина и 1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-амина. 1-(2(Пиперидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 1-(2хлорэтил)пиперидина
1Н ЯМР (бб-ЭМЗО) δ 9.98 (к, 1Н), 8.94 (к, 1Н), 8.21 (к, 1Н), 8.07 (к, 1Н), 7.73 (к, 1Н), 7.41 - 7.33 (ш, 1Н), 7.32 - 7.11 (ш, 3Н), 5.63 (к, 2Н), 4.63 - 4.51 (ш, 2Н), 3.58 -3.36 (ш, 4Н), 3.00 - 2.80 (ш, 2Н), 1.85 - 1.57 (ш, 5Н), 1.45 - 1.28 (ш, 1Н); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 421.1, КТ = 5.64 мин.
Пример 144. 1 -(2-Фторбензил)-Ы-( 1 -(3 -(пиперидин-1 -ил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-б -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием б-хлоро-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина и 1-(бромметил)-2-фторбензола, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием б-хлоро-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидина и 1-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-амина. 1-(3-(Пиперидин-1-ил)пропил)-1Нпиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 1-(3-хлорпропил)пиперидина
1Н ЯМР (бб-ЭМЗО) δ 9.87 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.12 - 8.01 (ш, 1 = 5.6 Гц, 2Н), 7.57 (к, 1Н), 7.39 - 7.33 (ш, 1Н), 7.31 - 7.19 (ш, 2Н), 7.18 - 7.13 (ш, 1Н), 5.60 (к, 2Н), 4.10 (ί, 1= 7.0 Гц, 2Н), 2.27 (ш, 4Н), 2.20 (ί, 1= 7.0 Гц, 2Н), 1.95 - 1.83 (ш, 2Н), 1.53 - 1.40 (ш, 4Н), 1.41 - 1.29 (ш, 2Н); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 435.1, КТ = 5.55 мин.
Пример 145. 1-(2-Фторбензил)-Ы-(1-(3-морфолинопропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-б-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием б-хлоро-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина и 1-(бромметил)-2-фторбензола, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием б-хлоро-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидина и 1-(3-морфолинопропил)-1Н-пиразол-4-амина. 1-(3-Морфолинопропил)-1Н-пиразол-4амин был получен в процессе А с использованием 1-(3-хлорпропил)морфолина
1Н ЯМР (бб-ЭМЗО) δ 9.87 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.14 - 8.01 (ш, 2Н), 7.59 (к, 1Н), 7.39 - 7.33 (ш, 1Н),
7.31 - 7.20 (ш, 2Н), 7.18 - 7.13 (ш, 1Н), 5.60 (к, 2Н), 4.12 (ί, 1 = 7.0 Гц, 2Н), 3.59 - 3.49 (ш, 4Н), 2.31 (ш, 4Н),
2.24 (ί, 1 = 7.0 Гц, 2Н), 1.92 (ш, 2Н); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 437.1, КТ = 5.5б мин.
Пример 14б. (3 -(б-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)фенил) (морфолино)метанон.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием (3-бромфенил)(морфолино)метанона. (2-Бромфенил)(морфолино)метанон был получен способом в примере 13б с использованием бромбензойной кислоты морфолина
- 79 022120
Ή ЯМР (66-ЭМ80) δ 10.07 (5, 1Н), 9.03 (5, 1Н), 8.40-8.45 (т, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.16-8.18 (т, 1Н), 8.00-8.03 (т, 1Н), 7.63-7.66 (т, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7.39-7.41 (т, 1Н), 3.89 (5, 3Н), 3.44-3.70 (т, 8Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 405.0, ΚΤ = 7.06 мин.
Пример 147. ^(2-Гидроксиэтил)-3-(6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразол[3,4-6]пиримидин-1-ил)бензамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 3-бром-^(2-гидроксиэтил)бензамида. 3-Бром-^(2-гидроксиэтил)бензамида был получен способом в примере 136 с использованием 3-бромбензойной кислоты и 2-аминоэтанола
Ή ЯМР (66-ЭМ80) δ 10.09 (5, 1Н), 9.04 (5, 1Н), 8.8 (5, 1Н), 8.66 (5, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 8.22 (5, 2Н), 7.87 (6, 1Н), 7.72-7.75 (т, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 4.77 (5, 1Н), 3.88 (5, 3Н), 3.54-3.57 (т, 2Н), 3.40-3.43 (т, 2Н); ЬСМ8 способ В, (Е8+) 379.0, ΚΤ = 6.24 мин.
Пример 148. ^(2-Гидроксиэтил)-4-(6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)бензамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 4-бром^-(2-гидроксиэтил)бензамида. 3-Бром-^(2-гидроксиэтил)бензамид был получен способом в примере 136 с использованием 2-аминоэтанола
Ή ЯМР (66-ЭМ80) δ 10.04 (5, 1Н), 9.04 (5, 1Н), 8.55-8.58 (т, 1Н), 8.29-8.33 (т, 2Н), 8.06-8.10 (т, 2Н), 7.93 (5, 1Н), 7.66-7.69 (т, 1Н), 4.78 (ί, 1Н), 3.87 (5, 3Н), 3.53-3.56 (т, 2Н), 3.34-3.37 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 379.0, ΚΤ = 6.14 мин.
Пример 149. (4-(6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил)фенил) (4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием (4-бромфенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона. (4-Бромфенил)(4-метилпиперазин-1ил)метанон был получен способом в примере 136 с использованием 1-метилпиперазина
Ή-ЯМР (66-ЭМ80) δ 10.06 (5, 1Н), 9.04 (5, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 8.27-8.29 (т, 2Н), 7.99 (5, 1Н), 7.64-7.65 (т, 2Н), 7.59 (5, 1Н), 3.86 (5, 3Н), 3.32-3.71 (т, 4Н), 2.29-2.42 (т, 4Н), 2.22 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 418.1, ΚΤ = 4.73 мин.
Пример 150. 1-(2,5-Дифторбензил)-^(1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-6 -амин.
- 80 022120
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амина и 2-(бромметил)-1,4-дифторбензола. 1-(2,2Дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе В с использованием 2,2-дифлорметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39)
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 9.35 (5, 1Н), 8.95 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.21-7.29 (т, 2Н), 7.03 (5, 1Н), 6.18-6.48 (т, 1Н), 5.56 (5, 2Н), 4.53 (ΐά, 2Н), 2.19 (5, 3Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 406.0, ΚΤ = 9.06 мин.
Пример 151. 2-((6-((1-(2,2-Дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-1-ил)метил)-4-фторбензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амина и 2-(бромметил)-1,4-дифторбензонитрила. 1-(2,2Дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе В с использованием 2,2-дифлорметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39)
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 9.39 (5, 1Н), 8.97 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.00-8.03 (т, 1Н), 7.41-7.44 (т, 1Н), 7.22 (5, 1Н), 6.16-6.47 (т, 1Н), 5.71 (5, 2Н), 4.51 (ΐά, 2Н), 2.19 (5, 3Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 413.0, ΚΤ = 8.73 мин.
Пример 152. 1-(2,5-Дифторбензил)-Н-(1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-амина и 2-(бромметил)-1,4-дифторбензола. 1-(2,2Дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе С с использованием 2,2дифлорметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39):
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 8.96 (Ьг 5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.35-7.27 (т, 2Н), 7.04 (5, 1Н), 6.44-6.15 (т, 1Н), 5.53 (5, 2Н), 4.52 (ΐά, 2Н), 3.83 (5, 3Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 422.0, ΚΤ = 9.53 мин.
Пример 153. 2-((6-((1-(2,2-Дифторэтил)-3 -метокси-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-1 -ил)метил) -4-фторбензонитрил.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-амина и 2-(бромметил)-4-фторбензонитрила. 1-(2,2Дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе С с использованием 2,2дифлорметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39)
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 9.02 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.11 (5, 2Н), 8.02 (ΐά, 1Н), 7.42 (ΐά, 1Н), 7.21 (5, 1Н), 6.16-6.44 (т, 1Н), 5.68 (5, 2Н), 4.44 (ΐά, 2Н), 3.83 (5, 3Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 429.0, ΚΤ = 9.22 мин.
Пример 154. Ы-(1-(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-фтор-2-метилбензил)-1Н-пиразоло[3,4- 81 022120
'] пиримидин-б -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина и 1-(бромметил)-3-фтор-2-метилбензола. 1-(2,2-Дифторэтил)1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 2,2-дифторметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39)
Ή ЯМР ('б-ОМ§О) δ 9.95 (5, 1Н), 8.95 (5, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.10-7.18 (т, 2Н), 6.99 (5, 1Н), 6.21-6.48 (т, 1Н), 5.60 (5, 2Н), 4.62 (ΐ', 2Н), 2.27 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 388.1, КТ = 9.22 мин.
Пример 155. 1-(2,3-Дифторбензил)-^(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4'] пиримидин-б -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина и 1-(бромметил)-2,3-дифторбензола. 1-(2,2-Дифторэтил)-1Нпиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 2,2-дифторметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39)
Ή ЯМР ('б-ОМ§О) δ 9.97 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.36-7.41 (т, 1Н), 7.10-7.22 (т, 2Н), 6.21-6.50 (т, 1Н), 5.67 (5, 2Н), 4.61 (ΐ', 2Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 392.1, КТ =
8.8б мин.
Пример 156. 1-(3-Хлор-2-фторбензил)-^(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4'] пиримидин-б -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина и 1-(бромметил)-3-хлор-2-фторбензола. 1-(2,2-Дифторэтил)-1Нпиразол-4-амин был получен в Процессе А с использованием 2,2-дифторметан сульфоната в качестве
Ή ЯМР ('б-ЭМ§О) δ 9.98 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.55 (ΐ, 1Н), 7.26 (5, 1Н), 7.55 (ΐ, 1Н), 6.21-6.49 (т, 1Н), 5.66 (5, 2Н), 4.62 (ΐ', 2Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 408.0, КТ = 9.32 мин.
Пример 157. ^(1-(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,б-трифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4'] пиримидин-б -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина и 2-(бромметил)-1,3,4-трифторбензола. 1-(2,2-Дифторэтил)-1Нпиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 2,2-дифторметан сульфоната в качестве
- 82 022120
Ή ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.97 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.03 (к, 1Н), 7.73 (к, 1Н), 7.51-7.56 (т, 1Н), 7.15-7.20 (т, 1Н), 6.36 (т, 1Н), 5.64 (к, 2Н), 4.62 (ΐ4, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 410, КТ = 8.92 мин
Пример 158. Ы-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,5-трифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2,3,5-трифторбензола
Ή ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.89 (к, 1Н), 8.90 (к, 1Н), 8.12 (к, 1Н), 8.02 (к, 1Н), 7.65 - 7.47 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 5.64 (к, 2Н), 3.85 (к, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 360, КТ = 8.17 мин.
Пример 159. 1-(2,6-Дифтор-3-метоксибензил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 2-(бромметил)-1,3-дифтор-4-метоксибензола
Ή ЯМР (46-ОМ8О) δ 9.86 (к, 1Н), 8.89 (к, 1Н), 8.12 (к, 1Н), 7.99 (к, 1Н), 7.58 (к, 1Н), 7.19 (ΐ4, 1Н), 7.06 (ΐ4, 1Н), 5.59 (к, 2Н), 3.86 (к, 3Н), 3.82 (к, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 372, КТ = 7.89 мин.
Пример 160. 1-(2,6-Дифторбензил)-М-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина и 2-(бромметил)-1,3-дифторбензола. 1-(2,2-Дифторэтил)-1Нпиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 2,2-дифторметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39)
Ή ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.93 (к, 1Н), 8.90 (к, 1Н), 8.26 (к, 1Н), 8.00 (к, 1Н), 7.72 (к, 1Н), 7.46-7.49 (т, 1Н), 7.12-7.16 (т, 2Н), 6.21-6.49 (т, 1Н), 5.60 (к, 2Н), 4.62 (ΐ4, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 392.0, КТ =
8.61 мин.
Пример 161. 1-(2-Циклопропилбензил)-И-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина и 1-циклопропил-2-((метилсульфонил)метил)бензола. 1-(2,2Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 2,2-дифторметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39). 1-Циклопропил-2-((метилсульфонил)метил)бензол был получен способом в примере 45 (стадия ί и ίί) с использованием 2-циклопропилбензальдегида
Ή ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.90 (к, 1Н), 8.94 (к, 1Н), 8.06-8.14 (т, 2Н), 7.67 (к, 1Н), 7.19-6.86 (т, 4Н), 6.186.46 (т, 1Н), 5.73 (к, 2Н), 4.55-4.62 (т, 2Н), 2.15-2.19 (т, 1Н), 0.83 (к, 2Н), 0.62 (к, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 396.1, КТ = 9.61 мин.
Пример 162. Ы-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-морфолинбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин
- 83 022120
Стадия (ί).
-(3 -Иодобензил)-Ш( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(бромметил)-3-иодобензола.
Стадия (ίί).
1-(3-Иодобензил)-Ш(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин (80 мг, 0,185 ммоль) растворили в диоксане (1,2 мл) и поместили в трубку СВЧ. Смесь С52СОз (150 мг, 0,462 ммоль) и лиганд Х-РЬо5 дициклогексил(2',4',6'-триизопрорил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин, 4,4 мг, 9,2 мкмоль) и морфолин (40 мл, 0,462 ммоль) добавили к смешанному раствору, а затем добавили катализатор Р42(4Ъа)3 (1,65 мг, 1,8 мкмоль). Раствор в течение 5 мин дегазировали с помощью азота, и трубка закупорилась под действием азота. Трубку нагрели в микроволновой печи в течение 1 ч при 140°С, а затем смесь разбавили этилацетатом и промыли водой. Водная фаза получена с помощью этилацетата и смешанные органические фазы промыли соляным раствором и осушили над №28О4. Затем раствор профильтровали и вывели растворитель в вакууме для получения неочищенного твердого вещества, которое очистили с помощью мгновенной хромотографии (этилацетат 100% к этилацетату/МеОН = 85:15) для получения главного соединения в виде белого твердого вещества (38 мг, 52% продукта).
ΊI ЯМР (46-ОМ8О) δ 9.83 (Ъг 5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.08 - 7.98 (т, 2Н), 7.59 (5, 1Н), 7.15 (!, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.84 (44, 1= 8.2, 2.1 Гц, 1Н), 6.69 (4, 1 = 6.1 Гц, 1Н), 5.49 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 3.72 - 3.63 (т, 4Н), 3.07 2.95 (т, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 391.0, КТ = 7.44 мин.
Пример 163. Ш(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,5,6-тетрафторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 2-(бромметил)-1,2,4,5-тетрафторбензола
ΊI ЯМР (46-ОМ8О) δ 9.92 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.93 (!!, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 5.70 (5, 2Н), 3.85 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 377.9, КТ = 8.49 мин.
Пример 164. 1 -(2-Фтор-6-(трифторметил)бензил)-Ш( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,44] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 2-(бромметил)-1 -фтор-3 -(трифторметил)бензола
Ίί ЯМР (46-ОМ8О) δ 9.87 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.59-7.70 (т, 3Н), 5.68 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 391.9, КТ = 8.74 мин.
Пример 165. 1-(2-Фторбензил)-Ш(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-пиразол-4-амина и 1 -(бромметил)-2-фторбензола
- 84 022120
Чтобы приготовить 1-(2-(тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)этил)-1Η-пиразол-4-амин, диэтил азодикарбоксилат (500 мг, 451 мкл, 2,86 ммоль) по капле добавили в раствор 2-(тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)этанола (287 мг, 2,2 ммоль), 4-нитропиразола (250 мг, 2,2 ммоль) и трифенилфосфина (696 мг, 2,64 ммоль) в безводном ТИР (10 мл). Реакционную смесь смешали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавили в Όί'.'Μ (100 мл) и промыли водой (50 мл). Органические вещества собрали, осушили над Μ§δΟ4, профильтровали и восстановили в вакууме. Неочищенный продукт очистили с помощью мгновенной хромотографии (петролейный этер 100% к петролейному этеру/этилацетату, 70:30) для получения желаемого промежуточного соединения. Осадок растворили в метаноле (10 мл), добавили палладиевую чернь (50 мг) и провели реакцию, смешали под баллоном с углеродом в течение 18 ч. Полученную смесь профильтровали через целит и фильтрат сконцентрировали в вакууме, чтобы получить 1-(2-(теΊрагидро-2Ηпиран-4-ил)этил)-Ш-пиразол-4-амин, который далее использовался без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.88 (5, 1Η), 8.92 (5, 1Η), 8.19 - 7.99 (т, 2Η), 7.57 (5, 1Η), 7.40 - 7.32 (т, 1Η),
7.30 - 7.19 (т, 2Η), 7.19 - 7.12 (т, 1Η), 5.60 (5, 2Η), 4.13 (1, 1 = 7.0 Гц, 2Η), 3.80 (άά, 1 = 11.5, 2.6 Гц, 2Η),
3.21 (1ά, 1 = 11.5, 1.8 Гц, 2Η), 1.72 (ц, 1 = 7.0 Гц, 2Η), 1.58 (άά, 1 = 12.8, 1.8 Гц, 2Η), 1.50-1.33 (т, 1Η), 1.261.10 (т, 2Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 422.1, КТ = 8.81 мин.
Пример 166. 2-(3-((6-((1-Меτил-1Η-пиразол-4-ил)амино)-1Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)фенокси)этанол
Стадия (ί).
3-(2-(Бензилокси)этокси)бензальдегид был получен способом в примере 171 с использованием 2бензилоксиэтанола.
Стадия (ίί).
-(3 -(2-(Бензилокси)этокси)бензил)-Ы-( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-Ш-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6амин был получен в соответствии с процессом в примере 45 (стадии ί-ίίί) с использованием 3-(2(бензилокси)этокси)бензальдегида.
Стадия (ίίί).
-(3 -(2-(Бензилокси)этокси)бензил)-Ы-( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-Ш-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6амин (39 мг, 86 мкмоль) растворили в 2 мл метанола, а затем добавили палладиевую чернь в инертной атмосфере и быстро смешали реакционную смесь при комнатной температуре в водородной атмосфере. Реакционную смесь профильтровали через целит и конденсировали для получения главного соединения после очистки препаративной ΗΡΕΟ 1Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.85 (5, 1Η), 8.92 (5, 1Η), 8.11 - 7.97 (т, 2Η), 7.56 (5, 1Η), 7.23 (1, ί = 8.0 Гц, 1Η),
6.95 - 6.74 (т, 3Η), 5.52 (5, 2Η), 4.81 (1, ί = 5.5 Гц, 1Η), 3.90 (1, ί= 5.0 Гц, 2Η), 3.83 (5, 3Η), 3.65 (т, 2Η); ЬСΜδ способ В, (Εδ+) 366.0, КТ = 6.64 мин.
Пример 167. N-(1 -Метил-Ш-пиразол-4-ил)-1 -(3 -(2-(пиперидин-1 -ил)этокси)бензил)-Ш-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-6 -амин
- 85 022120
Стадия (ί).
трет-Бутилдиметилсилил хлорид (3,7 г, 1,5 экв.) порциями добавили к раствору 3гидроксибензальдегида (2,0 г, 16 ммоль), триэтиламина (3,4 мл, 1,5 экв.) и диметиламинопиридина (50 мг, 0,025 экв.) в ЭСМ (100 мл). После смешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавили воду. Водная фаза получена с помощью ЭСМ и смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали в вакууме для получения 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бензальдегида (3,6 г, 16 ммоль, 100%).
Стадия (ίί).
3-((6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)фенол был получен в соответствии с процессом в примере 45 (стадии ί-ίίί) с одновременным снятием защиты группы ТБМС на последней стадии.
Стадия (ίίί).
К раствору 3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)фенола (15 мг, 47 мкммоль) в ЭМР (1 мл) добавили 1-(2-хлорэтил)пиперидин, НС1 (24 мг, 1,5 экв.) и калий карбонат (30 мг, 2,5 экв.). После смешивания в течение 3 ч при 60°С реакционную смесь разделили и в одну часть добавили ЭСМ, а в другую - воду. Водная фаза была получена с помощью ЭСМ и смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали в вакууме. Осадок очистили препаративной НРЬС, чтобы получить главный продукт (2,2 мг, 5 мкммоль, 11%). ЬС-М8 метод В, (Е8+) 433.10, КТ = 5.18 мин.
Пример 168. 2-(2-((6-((1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил) фенокси)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 166 (стадии ί-ίίί) с использованием 2-гидроксибензальдегида
ЬС-М8 метод В, (Е8+) 366.0, КТ = 7.03 мин.
Пример 169. 1-(3-(3-Метоксипропокси)бензил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием 3-(3-метоксипропокси)бензальдегида, полученного способом в примере 171 с использованием 3-метокси1-пропанола
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.85 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.13 - 7.98 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.23 (ί, I = 7.9 Гц, 1Н), 6.90 (5, 1Н), 6.86 - 6.77 (т, 2Н), 5.52 (5, 2Н), 3.93 (ί, I = 6.4 Гц, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.41 (ί, I = 6.3 Гц, 2Н), 3.21 (5, 3Н), 1.88 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 394.0, КТ = 8.30 мин.
Пример 170. 1 -((6-Фторпиридин-2-ил)метил)^-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4й] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием 6-фторпиколинальдегида
Ή ЯМР (й6-ацетон) δ 8.92 (Ьг 5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.93 (йй, I = 15.7, 8.1 Гц, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.06 (й, I = 6.6 Гц, 1Н), 7.01 (йй, I = 8.2, 2.2 Гц, 1Н), 5.64 (т, 2Н), 3.85 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 324.9, КТ = 6.94 мин.
- 86 022120
Пример 171. (8)-1-(3-(2-Метоксипропокси)бензил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием (8)-3-(2-метоксипропокси)бензальдегида
Чтобы приготовить (8)-3-(2-метоксипропокси)бензальдегид, трифенилфосфин (0,96 г, 3,66 ммоль) растворили в сухом ТНР (4 мл) в баллоне с двумя отводами под азотом. Смесь охладили до 0°С в ванне со льдом и добавили по капле диэтилазодикарбоксилат (0,638 г, 3,66 ммоль), а затем (δ)-2метоксипропан-1-ол (0,33 г, 3,66 ммоль). В конце добавили 3-гидроксибензальдегид (0,343 г, 2,82 ммоль) в сухом ТНР (4 мл) и смешали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем смесь разбавили в диэтилэтере (25 мл), промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл). Далее органическую фазу осушили над №28О4, профильтровали и растворитель сконденсировали в вакууме для получения неочищенного продукта, который очистили мгновенной хроматографией (гексан 100% к гексану:этилацетат, 1:1), чтобы выделить (8)-3-(2-метоксипропокси)бензальдегид в виде прозрачного масла (64 мг, 12% выход продукта).
'II ЯМР (б6-ацетон) δ 8.89 (8, 1Н), 8.87 (8, 1Н), 8.15 (8, 1Н), 7.98 (8, 1Н), 7.64 (8, 1Н), 7.25 (!, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 7.01 (8, 1Н), 6.95 (б, 1 = 7.3 Гц, 1Н), 6.86 (бб, 1Н), 5.56 (8, 2Н), 3.95 - 3.89 (т, 1Н), 3.88 (8, 3Н), 3.85 (т, 1Н), 3.69 - 3.60 (т, 1Н), 3.33 (8, 3Н), 1.17 (б, 1 = 6.3 Гц, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 394, КТ = 8.20 мин.
Пример 172. 1-(3-(Циклопропилметокси)бензил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримиди-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием 3-(циклопропилметокси)бензальдегида, синтезированного способом в примере 102 с использованием 3гидроксибензальдегида и (бромметил)циклопропана в качестве алкилирующего агента
'Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.84 (8, 1Н), 8.91 (8, 1Н), 8.13 - 7.93 (т, 2Н), 7.56 (8, 1Н), 7.21 (!, 1 = 7.9 Гц, 1Н),
6.96 - 6.73 (т, 3Н), 5.51 (8, 2Н), 3.83 (8, 3Н), 3.72 (б, 1 = 7.0 Гц, 2Н), 1.23 - 1.06 (т, 1Н), 0.58 - 0.43 (т, 2Н), 0.32 - 0.18 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 376.0, КТ = 9.05 мин.
Пример 173. 1-(2-(Циклопропилметокси)бензил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием
2-(циклопропилметокси)бензальдегида. 2-(Циклопропилметокси)бензальдегид был получен способом в примере 102 с использованием 2-гидроксибензальдегида и (бромметил)циклопропана в качестве алкилирующего агента
'Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.76 (8, 1Н), 8.91 (8, 1Н), 8.02 (8, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.58 (8, 1Н), 7.27 - 7.19 (т, 1Н), 7.00 - 6.89 (т, 2Н), 6.84 (т, 1Н), 5.52 (8, 2Н), 3.83 - 3.81 (т, 2Н), 3.80 (8, 3Н), 1.12 - 1.00 (т, 1Н), 0.46 - 0.36 (т, 2Н), 0.23 - 0.14 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 376.0, КТ = 9.12 мин.
Пример 174. N-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 -((6-морфолинопиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразоло [3,4б] пиримидин-6 -амин
- 87 022120
-((6-Фторпиридин-2-ил)метил)^-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6амин (пример 170) (27 мг, 0,08 ммоль) растворили в морфолине (0,6 мл) в СВЧ-трубке под азотом, которую уплотнили и нагревали при 180°С в течение 1 ч. Смесь растворили с помощью Όί'Μ. промыли водой и водой, заново полученной с помощью Όί'Μ. Органические фазы осушили над Να2δΟ4, профильтровали и растворитель сконденсировали для получения главного соединения в виде желтого твердого вещества (20 мг, 64% выход продукта).
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.78 (Ьг 5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.46 (ί, 1Н), 6.68 (ά, 1Н), 6.28 (Ьг 5, 1Н), 5.46 (5, 2Н), 3.78 (5, 3Н), 3.62 (ί, 4Н), 3.35 (ί, 4Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 392.0, КТ = 6.84 мин.
Пример 175. 1-(3-(^,6К)-2,6-Диметилморфолино)бензил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло [3 ^^пиримидин^-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 162 с использованием (3δ,5К)-3,5-диметилморфолина
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.86 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.12 - 7.96 (т, 2Н), 7.62 (5, 1Н), 7.17 -7.11 (т, 1Н), 7.09 (5, 1Н), 6.84 (άά, 1= 8.3, 2.0 Гц, 1Н), 6.71-6.63 (т, 1Н), 5.48 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 3.68 - 3.55 (т, 2Н), 3.49 (т, 2Н), 2.24 - 2.11 (т, 2Н), 1.18 - 0.97 (т, 6Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 419.0, КТ = 8.45 мин.
Пример 176. ^(1-(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(2-метоксиэтокси)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
3-(2-Метоксиэтокси)бензальдегид был получен в соответствии с процессом в примере 172 с использованием 1-бром-2-метоксиэтана в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίί).
3-(2-Метоксиэтокси)бензил метансульфонат был получен способом в примере 45 (стадии ί и ίί) с использованием 3 -(2-метоксиэтокси)бензальдегида.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина и 3-(2-метоксиэтокси)бензил метансульфоната. 1-(2,2Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 2,2-дифторметан сульфоната в качестве алкилирующего агента (см. пример 39).
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.93 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 7.21 (ί, 1Н), 6.856.89 (т, 3Н), 6.20-6.48 (т, 1Н), 5.52 (5, 2Н), 4.62 (ίά, 2Н), 3.99-4.01 (т, 2Н), 3.57-3.59 (т, 2Н), 3.25 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 430.0, КТ = 8.45 мин.
Пример 177. ^(1-(3-(Азетидин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-6 -амин.
- 88 022120
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием
1-(3-(азетидин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-амина и 1-(бромметил)-2-фторбензола. (1-(3-(Азетидин-1ил)пропил)-1Н-пиразол-4-амин был получен способом в примере 165 с использованием 3-(азетидин-1ил)пропан-1-ол
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 8.78 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.32 - 7.23 (т, 1Н), 7.16 - 7.04 (т, 3Н), 5.61 (5, 2Н), 4.16 (ΐ, ί = 7.1 Гц, 2Н), 3.16 (ΐ, ί = 7.0 Гц, 4Н), 2.41 (ΐ, ί = 7.1 Гц, 2Н), 2.11 - 1.99 (т, 2Н), 1.98 - 1.85 (т, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 407, КТ = 5.55 мин.
Пример 178. 1-(2,3-Дихлорбензил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2,3-дихлорбензола и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 1-метил-1Н-пиразол-4-амина
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.89 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.61 (44, 1Н), 7.53 (5, 1Н),
7.32 (ΐ, 1Н), 7.09 (Ъг 5, 1Н), 5.69 (5, 2Н), 3.81 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 374/376, КТ = 9.21 мин.
Пример 179. 2-Метил-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)метил)фенол
Стадия (ί).
Боран-тетрагидрофуран (1М в ТНР, 4,6 мл, 1,4 экв.) добавили к раствору 2-метил-3гидроксибензойной кислоты (0,50 г, 3,3 ммоль) в ТНР (30 мл). Реакционную смесь быстро перемешали при комнатной температуре прежде, чем добавить насыщенный натрий гидрокарбонат. Водная фаза была получена с помощью Ό(.'Μ. Смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали в вакууме для получения выхода 3-(гидроксиметил)-2-метилфенола в количественном виде.
Стадия (ίί).
2-Метил-3-(((метилсульфонил)окси)метил)фенил метансульфонат получили способом в примере 45 (стадия ίί).
Стадия (ίίί).
2-Метил-3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенил метансульфонат синтезировали в соответствии с примером 1 (стадия ίί) с использованием 2-метил-3(((метилсульфонил)окси)метил)фенил метансульфоната.
Стадия (ίν).
Осадок, полученный в предыдущей стадии (0,24 ммоль), растворили в этаноле (2 мл) и натрий гидроксиде (0,5 мл, 10% в воде). Реакционную смесь смешивали под обратным холодильником до завершения (несколько дней), добавляя при этом 10% натрий гидроксида. После конденсации осадок очистили препаративной НРЬС, чтобы получить главное соединение.
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.81 (5, 1Н), 9.33 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.06 - 7.97 (т, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 6.91 (ΐ, ί = 7.8 Гц, 1Н), 6.73 (4, ί = 7.8 Гц, 1Н), 6.52 (5, 1Н), 5.49 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 2.17 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 336.0, КТ = 7.05 мин.
Пример 180. ^(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин6-амин
- 89 022120
Стадия (ί).
Смесь 2-фторбензальдегида (0,5 мл, 4,8 ммоль), морфолина (0,6 мл, 1,5 экв.) и калий карбоната (1,3 г, 2 экв.) нагрели в микроволновой печи при 125°С в течение 2,5 ч. После конденсации осадок разделили и одну часть добавили в воду, а другую - в ЭСМ. водная фаза была получена с помощью ЭСМ. Смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали в вакууме для получения 2морфолинобензальдегида (0,57 г, 63%).
Стадия (ίί).
Главное соединение получили способом в примере 45 (стадии ί-ίίί) с использованием 2морфолинобензальдегида.
Ή ЯМР (Й6-ЭМ5О) δ 9.82 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.65 - 7.59 (т, 1Н), 7.32 - 7.21 (т, 2Н), 7.03 - 6.97 (т, 1Н), 6.90 (т, 1Н), 5.65 (5, 2Н), 3.78 (5, 3Н), 3.75 - 3.69 (т, 4Н), 2.92 - 2.86 (т, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 391.1, КТ = 8.04 мин.
Пример 181. N-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(3 -((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)бнзил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 162 с использованием тетрагидрофуран-3-ола
Ή ЯМР ^6-ацетон) δ 8.93 (Ьг 5 аЫ 5, 2Н), 8.14 (Ьг 5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.25 (ί, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.83 (άά, 1Н), 5.56 (5, 2Н), 4.98-4.91 (т, 1Н), 3.98 - 3.60 (т, 7Н), 2.25 - 2.12 (т, 1Н), 2.02 - 1.93 (т, 1Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 392.1, КТ = 7.73 мин.
Пример 182. 1 -(2-Фторбензил)^-( 1 -(2-(пиперазин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
трет-Бутил 4-(2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат был получен способом в примере 165 с использованием трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат.
Стадия (ίί).
трет-Бутил 4-(2-(4-( 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил) пиперазин-1-карбоксилат получили в соответствии с процессом в примере 1 с использованием третбутил 4-(2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия (ίίί).
Избыток раствора соляной кислоты (4Ν в диоксане, 2 мл) добавили к раствору 4-(2-(4-(1-(2фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-1 -карбоксилата (117 мг, 0,225 ммоль) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь смешали при комнатной температуре в течение 18 ч и сконцентрировали в вакууме. Полученный осадок очистили препаративной НРЬС при высоком рН, чтобы получить главный продукт.
Ή ЯМР (СИС13) δ 8.78 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.29 (άά, I = 4.9, 3.1 Гц, 1Н), 7.24 (ά, I = 2.6 Гц, 1Н), 7.19 (5, 1Н), 7.08 (άάά, 1= 8.3, 6.1, 3.3 Гц, 2Н), 5.61 (5, 2Н), 4.26 (ί, I = 6.9 Гц, 2Н), 2.92 2.82 (т, 3Н), 2.50 (ά, I = 4.1 Гц, 4Н), 1.69 - 1.50 (т, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 422, КТ = 5.19 мин.
Пример 183. 1 -((6-(Диметиламин)пиридин-2-ил)метил)^-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-6 -амин
- 90 022120
-((6-Фторпиридин-2-ил)метил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6амин (пример 170) (45 мг, 0,138 ммоль) растворили в ЭМР (0,6 мл) в СВЧ-трубке под азотом. Трубку закупорили и нагрели при 180°С в течение 1 ч. Смесь сконцентрировали и очистили препаративной НРЬС для получения 1-((6-(диметиламино)пиридин-2-ил)метил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амина в качестве желтоватого твердого вещества (20 мг, 42% выход).
’Н ЯМР (46-ацетон) δ 8.88 (5 ап4 Ьг 5, 2Н), 8.06 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.40 (1, 1Н), 6.49 (4, 1Н), 6.24 (Ьг 5, 1Н), 5.51 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.02 (5, 6Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 350.1, КТ = 5.06 мин.
Пример 184. N-(1-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(2-метоксиэтокси)бензил)-1Нпиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин
Стадия (ί).
3-(2-Метоксиэтокси)бензальдегид был получен в соответствии с процессом в примере 102 с использованием 1-бром-2-метоксиэтана в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίί).
3-(2-Гидроксиэтокси)бензил метансульфонат был получен способом в примере 45 (стадии ί и ίί) с использованием 3 -(2-метоксиэтокси)бензальдегида.
Стадия (ίίί).
1-(3-(Диметиламино)-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 3-хлоро-N,Nдиметилпропан-1-амина, соляной кислоты в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 3-(2-гидроксиэтокси)бензил метансульфоната и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4амина.
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.86 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 8.10 - 8.01 (т, 2Н), 7.59 (5, 1Н), 7.23 (1, 1= 8.1 Гц, 1Н), 6.90 - 6.81 (т, 2Н), 5.52 (5, 2Н), 4.10 (1, 1 = 6.9 Гц, 2Н), 4.03 - 3.96 (т, 2Н), 3.64 - 3.55 (т, 2Н),
3.26 (5, 3Н), 2.18 (1, 1 = 7.0 Гц, 2Н), 2.12 (5, 6Н), 1.93 - 1.83 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 451.1, КТ =
5.32 мин.
Пример 185. 1-(3 -(2-Метоксиэтокси)-2-метилбензил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
К раствору 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (0,50 г, 3,3 ммоль) в ЭМР (6 мл) при 0°С постепенно добавили калий гидрокарбонат (1,4 г, 3 экв.) в азотной атмосфере. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С по капле добавили 1-бром-2-метоксиэтан (1,4 мл, 4,5 экв.). Реакционную смесь смешали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем смешали быстро при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделили и одну часть добавили в этилацетат, а другую - в во- 91 022120 ду и получили водную фазу с помощью этилацетата. Смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали в вакууме для получения 2-метоксиэтил 3-(2-метоксиэтокси)-2метилбезоната (0,83 г, 3,1 ммоль, 94%).
Стадия (ίί).
К раствору 2-метоксиэтил 3-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензоната (0,83 г, 3,1 ммоль) в ^СΜ (50 мл) при 0°С по капле добавили ΌΙΒΑΣ (1Μ в ТОТ, 13,6 мл, 4,4 экв.) в инертной атмосфере. После смешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакцию охлаждали насыщенным хлоридом аммония, пока студнеобразный осадок не растворился. Водная фаза была получена с помощью Όί’Μ. и смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали в вакууме для образования (3-(2метоксиэтокси)-2-метилфенил)метанола в количественном виде.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 (стадии ίί и ίίί) с использованием (3-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил)метанола.
Ή ЯМР (ώ,-ΌΜδϋ) δ 9.82 (5, 1Η), 8.92 (5, 1Η), 8.07 - 7.95 (т, 2Η), 7.54 (5, 1Η), 7.07 (ΐ, I = 7.9 Гц, 1Η),
6.90 (й, I = 8.1 Гц, 1Η), 6.67 (5, 1Η), 5.53 (5, 2Η), 4.11- 4.00 (т, 2Η), 3.82 (5, 3Η), 3.72 - 3.62 (т, 2Η), 3.32 (5, 3Η), 2.23 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 394.1, КТ = 8.32 мин.
Пример 186. N-(1 -(3 -(Диметиламин)пропил)-Ш-пиразол-4-ил)-1-(3 -морфолинобензил)-Шпиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин
Стадия (ί).
3-Морфолинобензил метансульфонат был получен в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ίί) с использованием (3-морфолинофенил)метанола.
Стадия (ίί).
1-(3-(Диметиламино)пропил)-Ш-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 3хлоро-^ОТдиметилпропан-1-амина, соляной кислоты в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 3-морфолинобензил метансульфоната и 6-хлор-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 1-(3-(диметиламино)пропил)-Ш-пиразол-4-амина.
Ή ЯМР (ώ,-ΌΜδΟ) δ 9.83 (5, 1Η), 8.91 (5, 1Η), 8.08 - 8.00 (т, 2Η), 7.62 (5, 1Η), 7.19 - 7.10 (т, 1Η), 7.00 (5, 1Η), 6.84 (т, 1Η), 6.75 - 6.65 (т, 1Η), 5.49 (5, 2Η), 4.10 (ΐ, I = 6.9 Гц, 2Η), 3.70 - 3.64 (т, 4Η), 3.04 2.98 (т, 4Η), 2.17 (ΐ, I = 7.0 Гц, 2Η), 2.11 (5, 6Η), 1.92 - 1.82 (т, 2Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 462.2, КТ =
5.21 мин.
Пример 187. (К)-^( 1 -Метил-1ОТпиразол-4-ил)-1 -((6-((тетрагидрофуран-3 -ил)амино)пиридин-2ил)метил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 183 с использовани-
Ή ЯМР (й6-ацетон) δ 8.86 (5 апй Ьг 5, 2Η), 8.04 (5, 1Η), 7.97 (5, 1Η), 7.60 (5, 1Η), 7.30 (ΐ, 1Η), 6.39 (й, 1Η), 6.28 (Ьг 5, 1Η), 5.92 (й, 1Η), 5.47 (5, 2Η), 4.29 (т, 1Η), 3.85 (5, 3Η), 3.80 (т, 2Η), 3.67 (т, 1Η), 3.48 (т, 1Η), 2.12 (т, 1Η), 1.75 (т, 1Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 392.1, КТ = 5.02 мин.
Пример 188. N-(1 -Меτил-1Η-пиразол-4-ил)-1-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)меτил)-1Ηпиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин
- 92 022120
-((6-Фторпиридин-2-ил)метил)-Ж( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6амин (пример 170) (45 мг, 0,138 ммоль) растворили в диоксане/пирролидине (0,6 мл, 1:1) в СВЧ-трубке под азотом. Трубку закупорили и нагрели при 160°С в течение 1 ч. Смесь сконцентрировали в вакууме и снова растворили в МеОН (2 мл). Твердое вещество выпало в осадок через 16 ч и было собрано с помощью фильтрации и превращено в порошок при добавлении большего количества МеОН для получения N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 -((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразоло [3,4й]пиримидин-6-амина в виде белого твердого вещества (17 мг, 33% выхода).
Ή ЯМР (й6-ацетон) δ 8.86 (5 апй Ьг 5, 2Н), 8.05 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.35 (ΐ, 1Н), 6.28 (й, 1Н), 6.18 (й, 1Н), 5.47 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 3.38 (т, 4Н), 1.95 (т, 4Н); БС-М8 способ В, (Е8+) 376.2, КТ = 4.95 мин.
Пример 189. 4-Метил-3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразоло-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)метил)фенол
Стадия (ί).
5-Гидрокси-2-метилбензойную кислоту (0,50 г, 3,3 ммоль) восстановили до 3-(гидроксиметил)-4метилфенола в соответствии с примером 179 (стадия ί) в количественном виде.
Стадия (ίί).
Бромид фосфора (0,70 мл, 2,25 экв.) по капле добавили в раствор этанола в 20 мл ЭСМ при 0°С. После быстрого перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь охладили насыщенным натрий гидрокарбонатом, и водная фаза была получена с помощью ЭСМ. Смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконденсировали для получения бензилбромида (0,56 мг, 2,8 ммоль, 85%).
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено способом, описанном в примере 1 с использованием 3(бромметил)-4-метилфенола.
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 9.92 (5, 1Н), 9.16 (5, 1Н), 9.02 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.07 (й, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 6.65 (йй, 1 = 8.2, 2.6 Гц, 1Н), 6.54 - 6.43 (т, 1Н), 5.52 (5, 2Н), 3.91 (5, 3Н), 2.35 (5, 3Н); БС-М8 способ В, (Е8+) 336.1, КТ = 7.15 мин.
Пример 190. 2-(4-((1-(3-Морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1 -ил)этанол
Стадия (ί).
3-Морфолинобензил метансульфонат был получен в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ίί) с использованием (3-морфолинофенил)метанола.
Стадия (ίί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 3-морфолинобензил метансульфоната и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола.
- 93 022120
Ή ЯМР ('б-ПМ8О) δ 9.82 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.20 - 7.09 (т, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 6.83 ('', ί = 8.2, 2.0 Гц, 1Н), 6.71 (5, 1Н), 5.46 (5, 2Н), 4.89 (ΐ, ί = 5.3 Гц, 1Н), 4.13 (ΐ, ί = 5.7 Гц, 2Н), 3.73 (ц, ί = 5.6 Гц, 2Н), 3.70 - 3.64 (т, 4Н), 3.07 - 2.97 (т, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 421.2, КТ = 6.73 мин.
Пример 191. (3 -((6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-']пиримидин-1-ил)метил) фенил)(морфолино)метанон
Стадия (ί).
1-(3-Иодобензил)-Ы-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин-б-амин был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(бромметил)-3-иодобензола.
Стадия (ίί).
Смесь 1 -(3-иодобензил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин-б-амина (54 мг, 0,13 ммоль), ацетата палладия (1,4 мг, 0,05 экв.), ксантфоса (7,2 мг, 0,1 экв.) и калий фосфата (106 мг, 4 экв.) несколько раз очистили окисью углерода прежде, чем добавить толуол (1 мл) и морфолин (33 мкл, 3 экв.). После смешивания в течение 2 ч при 80°С реакционную смесь разделили и в одну часть добавили ЭСМ. а в другую - воду. Водная фаза была получена с помощью ЭСМ. и смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконденсировали. Осадок очистили с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить главный продукт (40 мг, 96 мкммоль, 74%).
Ή ЯМР ('б-ПМ8О) δ 9.87 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.46 - 7.36 (т, 2Н), 7.35 -7.25 (т, 2Н), 5.62 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 3.68 - 3.08 (т, 8Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 419.2, КТ =
б.42 мин.
Пример 192. 1 -(2-Фторбензил)-Ы-( 1 -((1 -метилпиперидин-3 -ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-'] пиримидин-б -амин.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и б-хлор-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 1-((1-метилпиперидина-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-амина. 1-((1Метилпиперидина-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 3(бромметил)-1-метилпиперидина в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР ('б-ПМ8О) δ 9.88 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.13 - 7.98 (т, 2Н), 7.58 (5, 1Н), 7.41 - 7.30 (т, 1Н),
7.30 - 7.19 (т, 2Н), 7.18 - 7.12 (т, 1Н), 5.60 (5, 2Н), 4.01 - 3.92 (т, 2Н), 2.61 - 2.42 (т, 2Н), 2.09 (5, 3Н), 2.08 1.97 (т, 1Н), 1.93 - 1.77 (т, 1Н), 1.74 -1.64 (т, 1Н), 1.63 - 1.55 (т, 1Н), 1.55 - 1.48 (т, 1Н), 1.47 - 1.33 (т, 1Н), 1.01 - 0.83 (т, 1Н); ЬС-М8 способ В, (Εδ+) 421.2, КТ = 5.29 мин.
Пример 193. (Κ)-Ν-( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-((б-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2ил)метил)-1Н-пиразоло [3,4-']пиримидин-б-амин
(К)-(Тетрагидрофуран-2-ил)метанол (22 мг, 0,214 ммоль) добавили к раствору NаН (10 мг, 0,246 ммоль) в сухом ЭМР (1 мл) в баллоне с двумя отводами под азотом. Вторую порцию NаН (10 мг, 0,246 ммоль) добавили к перемешиваемому раствору 1-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол- 94 022120
4-ил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-6-амина (пример 170) (50 мг, 0,154 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл). Этот раствор поместили в баллон с двумя отводами и смешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцию охладили ΝΉ4Ο (насыщенный раствор, 1 мл) и разбавили этилацетатом (20 мл). Органические вещества разделили и промыли №НС03 (насыщенный раствор, 20 мл). Водная фаза была снова получена с помощью этилацетата (2x10 мл). Смешанные органические фазы осушили над Ыа2804, профильтровали и растворитель сконденсировали для получения неочищенного продукта, который очистили с помощью препаративной НРЬС. (Κ)-Ν-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 -((6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин2-ил)метил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-6-амин был получен в виде белого твердого вещества (24 мг, 38% выхода).
Ή ЯМР ^6-ацетон) δ 8.87 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.61 (5 αηά ΐ, 2Н), 6.70 (ά, 1Н), 6.64 (ά, 1Н), 5.54 (5, 2Н), 4.07 (т, 3Н), 3.82 (5, 3Н), 3.75 (т, 1Н), 3.61 (т, 1Н), 1.84 (т, 3Н), 1.54 (т, 1Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 407.1, ΚΤ = 7.65 мин.
Пример 194. 1 -(2-Фторбензил)^-( 1 -(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-амина и 1-(бромметил)-2-фторбензола. 1-(3-(4Метилпиперазин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-амина был получен способом в примере 165 с использованием-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропан-1 -ол
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 8.91 (5, 1Н), 8.46-8.44 (т, 2Н), 8.04-8.00 (т, 2Н), 7.71 - 7.56 (т, 2Н), 7.47-7.29 (т, 2Н), 4.72 (5, 2Н), 4.13 (ΐ, 1= 6.6 Гц, 2Н), 3.65 - 3.28 (т, 4Н), 2.98 (5, 3Н), 2.94 - 2.82 (т, 2Н), 2.64 (ΐ, 1 = 10.9 Гц, 2Н), 2.38 (ΐ, 1 = 6.8 Гц, 2Н), 1.95 (άά, 1= 13.2, 6.6 Гц, 2Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 450.2, ΚΤ = 4.18 мин.
Пример 195. N-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -(морфолинометил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 (стадии ίί-ίίί) с использованием (3 -(морфолинометил)фенил)метанол
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 9.83 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.31 - 7.22 (т, 2Н), 7.22 - 7.14 (т, 2Н), 5.55 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.50 - 3.44 (т, 4Н), 3.39 (5, 2Н), 2.30 - 2.21 (т, 4Н); 1.СΜ8 способ В, (Е8+) 405.2, ΚΤ = 4.52 мин.
Пример 196. 2-(4-((1-(2,3,5,6-Тетрафторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола и 3-(бромметил)-1,2,4,5-тетрафторбензола. 2-(4-Амино-1Н-пиразол1-ил)этанол был получен в процессе А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (СБС1з) δ 8.78 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.00 - 7.09 (т, 2Н), 5.65 (5, 2Н),
4.28 - 4.30 (т, 2Н), 4.05 - 4.07 (т, 2Н), 3.04 (Ьг 5, 1Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 408, ΚΤ = 7.68 мин.
Пример 197. N-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(3-(пиперидин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-6 -амин.
- 95 022120
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1б2 с использованием пиперидина в стадии (ίί)
'ίί ЯМР (бб-ЭМЗО) δ 9.89 - 9.73 (ш, 1Н), 8.90 (к, 1Н), 8.12 - 7.99 (ш, 2Н), 7.58 (к, 1Н), 7.16 - 7.0б (ш, 1Н), 7.00 (к, 1Н), б.83 - б.75 (ш, 1Н), б.б9 - б.57 (ш, 1Н), 5.47 (к, 2Н), 3.84 (к, 3Н), 3.09 - 2.99 (ш, 4Н), 1.59 1.42 (ш, бН); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 389.2, КТ = 5.67 мин.
Пример 198. Ы-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-б -амин.
Стадия (ί).
-(3 -Иодобензил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-б-амин был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(бромметил)-3-иодобензола.
Стадия (ίί).
1-(3-Иодобензил)-Ы-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-амин (50 мг, 0,12 ммоль), 3,б-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (29 мг, 1,2 экв), натрий карбонат (31 мг, 2,5 экв.) и бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П)-ЭСМ-комплекс (5 мг, 0,05 экв.) в АСЫ/воде (1:1, 2 мл) нагрели в микроволновой печи в течение 30 мин при 130°С. Реакционную смесь разбавили метанолом, пропустили через тиоловую колонку, промыли метанолом и сконденсировали. Осадок растворили с помощью ЭСМ. органическую фазу промыли водой, осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали в вакууме для получения 1-(3-(3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)бензил)-Ы-(1-метил1Н-пиразол-4 -ил) -1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-б -амина.
Стадия (ίίί).
1-(3-(3,б-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)бензил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-амин растворили в метаноле (8 мл) и добавили палладиевую чернь в инертной атмосфере. Реакционную смесь быстро перемешали при комнатной температуре в водородной среде. Смесь профильтровали через целит, затем сконденсировали и осадок очистили препаративной НРЬС, чтобы получить главное соединение (13 мг, 32 мкммоль, 38% после двух стадий).
'II ЯМР (бб-ЭМЗО) δ 9.84 (к, 1Н), 8.91 (к, 1Н), 8.11 - 8.02 (ш, 2Н), 7.58 (к, 1Н), 7.31 - 7.22 (ш, 2Н),
7.19 - 7.14 (ш, 1Н), 7.13 - 7.07 (ш, 1Н), 5.54 (к, 2Н), 3.94 - 3.8б (ш, 2Н), 3.85 (к, 3Н), 3.44 - 3.35 (ш, 2Н), 2.75 2.65 (ш, 1Н), 1.66 - 1.54 (ш, 4Н); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 390.2, КТ = 8.40 мин.
Пример 199. Ы-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-б-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1б2 с использованием Ы-метилпиперазина в стадии (ίί)
'ίί ЯМР (бб-ЭМЗО) δ 9.84 (к, 1Н), 8.91 (к, 1Н), 8.07 (к, 1Н), 8.04 (к, 1Н), 7.59 (к, 1Н), 7.16 - 7.09 (ш, 1Н), 7.03 (к, 1Н), б.85 - б.79 (ш, 1Н), б.б9 - 6.61 (ш, 1Н), 5.48 (к, 2Н), 3.84 (к, 3Н), 3.08 - 3.00 (ш, 4Н), 2.43 - 9б 022120
2.34 (т, 4Н), 2.19 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 404.2, ΚΤ = 5.00 мин.
Пример 200. ^(2-Метоксиэтил)-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-1-ил)метил)бензамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 191 с использованием 2-метоксиэтанамина
Ή ЯМР (66-ЭМ80) δ 9.85 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.51 (ί, 1 = 5.1 Гц, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.78 - 7.72 (т, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.45 - 7.37 (т, 2Н), 5.60 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.46 - 3.35 (т, 4Н),
3.32 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 407.1, ΚΤ = 6.65 мин.
Пример 201. N-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-метил-3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,46] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
2-Метил-3-морфолинобензойную кислоту (0,5 г, 2,26 ммоль) растворили в сухом ЕНР (12 мл) под азотом и охладили раствор при 0°С с помощью ледяной ванны. По капле добавили раствор ВН3 (1М в ΤНР, 3,39 мл, 3,39 ммоль) и реакция быстро достигла комнатной температуры. Реакцию охладили с помощью ΝΉ4Ο (насыщенный раствор, 2 мл) и разбавили этилацетатом (20 мл). Органические вещества разделили, промыли водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл) и осушили над Ν;·ι2δ02. Профильтрованный раствор сконденсировали в вакууме для получения (2-метил-3-морфолинофенил)метанол в виде неочищенного масла, которое кристаллизовалось через 2 ч (0,5 г, в количественном виде).
Стадия (ίί).
(2-Метил-3-морфолинофенил)метанол (0,468 г, 2,26 ммоль) растворили в сухом ОСМ (14 мл) с триэтиламином (0,669 мл, 4,82 ммоль), смешали и охладили раствор при 0°С в ледяной ванне. По капле добавили метилсульфонилхлорид и реакция быстро достигла комнатной температуры. Смесь растворили с помощью ЭСМ (25 мл), промыли водой (20 мл) и водой, заново полученной с помощью ЭСМ. Смешанные органические фазы осушили над Ν;·ι2δ0+ профильтровали и растворитель сконденсировали в вакууме для получения 4-(3-(хлорметил)-2-метилфенил)морфолина в виде неочищенного масла (0,5 г, 98% выхода).
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 4-(3-(хлорметил)-2-метилфенил)морфолина и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 4-(3-((6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1ил)метил)-2-метилфенил)морфолина и 1-метил-1Н-пиразол-4-амина.
Ή ЯМР (66-ацетон) δ 8.86 (5 апб Ьг 5, 2Н), 8.11 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.11 (ί, 1Н), 7.02 (6, 1Н), 6.88 (Ь5, 1Н), 5.57 (5, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 3.78 (ί, 4Н), 2.82 (т, 4Н), 2.44 (5, 3Н). ЬС-М8 метод В, (Е8+) 405.2, ΚΤ = 8.33 мин.
Пример 202. ^Метил-2-(4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-ил)амино)1Н-пиразол-1-ил)ацетамид
- 97 022120
Стадия (ί).
3-Морфолинобензилметансульфонат был получен в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ίί) с использованием (3-морфолинофенил)метанола.
Стадия (ίί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)ацетамид был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бром-^метилацетамида.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 3-морфолинобензилметансульфоната и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.88 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.92 - 7.85 (т, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.15 (ί, ί = 7.9 Гц, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 6.86 - 6.79 (т, 1Н), 6.76 - 6.66 (т, 1Н), 5.48 (5, 2Н), 4.77 (5, 2Н), 3.72 - 3.63 (т, 4Н), 3.06 - 2.97 (т, 4Н), 2.62 (ά, I = 4.6 Гц, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 448.2, КТ = 6.63 мин.
Пример 203. Этил 1-(3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амин)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)фенил)пиперидин-3-карбоксилат.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 162 с использованием этилпиперидин-3 -карбоксилата в стадии (ίί)
Ή ЯМР (СЭ2С12) δ 8.78 (5, 1Н), 7.92 - 7.87 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 7.18 (ί, ί = 7.9 Гц, 1Н),
6.97 (5, 1Н), 6.90 - 6.82 (т, 1Н), 6.80 - 6.72 (т, 1Н), 5.47 (5, 2Н), 4.11 (ц, ί = 7.1 Гц, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 3.67 3.59 (т, 1Н), 3.44 - 3.35 (т, 1Н), 3.03 -2.94 (т, 1Н), 2.84 - 2.72 (т, 1Н), 2.61 (5, 1Н), 1.96 (5, 1Н), 1.75 (5, 1Н), 1.63 (5, 2Н), 1.23 (ί, ί = 7.1 Гц, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 461.2, КТ = 8.95 мин.
Пример 204. 3-(4-((1-(3-Морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)пропанамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 186 с использовани-
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.83 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.13 - 8.00 (т, 2Н), 7.62 (5, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 7.16 (ί, ί = 7.9 Гц, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 6.89 (5, 1Н), 6.86 - 6.79 (т, 1Н), 6.72 (5, 1Н), 5.49 (5, 2Н), 4.30 (ί, ί = 6.8 Гц, 2Н), 3.72 - 3.63 (т, 4Н), 3.06 - 2.98 (т, 4Н), 2.61 (ί, ί = 6.9 Гц, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 448.1, КТ = 6.41 мин.
Пример 205. 1 -(2-Фтор-5-морфолинобензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-6 -амин
- 98 022120
Стадия (ί).
К раствору 5-амно-2-фторбензиловый спирт (500 мг, 3,5 ммоль) в толуоле (12 мл) добавили Э1ЕЛ (2 экв.) и 2-бромэтиловый эфир (1,5 экв.) и нагрели реакцию до 90°С в течение 18 ч. Растворитель получили в вакууме и осадок разделили и одну часть добавили в ЕЮАс, а вторую - в воду. Органическую фазу осушили (Ыа28О4), профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Полученный осадок очистили с помощью хроматографической колонки (петролейный эфир: ЕЮАс) для получения 2(2-фтор-5морфолинофенил)метанола (550 мг, 74%) в виде желтоватого масла.
Стадия (ίί).
4-(3-(Бромметил)-4-фторфенил)морфолин был получен из 2(2-фтор-5-морфолинофенил)метанола с использованием метода, аналогичного методу в примере 209 (стадия ίί).
Стадия(ш).
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 4-(3-(бромметил)-4-фторфенил)морфолина.
Ή ЯМР (Οϋα3) δ 8.77 (к, 1Н), 8.03 (к, 1Н), 7.93 (к, 1Н), 7.56 (к, 1Н), 7.16 (Ьг к, 1Н), 7.00 (ΐ, 1Н), 6.766.86 (т, 2Н), 5.57 (к, 2Н), 3.94 (к, 3Н), 3.77 (ΐ, 4Н), 2.98 (ΐ, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 409, КТ = 7.67 мин.
Пример 206. 1 -(3 -(2-Аминопиридин-4-ил)бензил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,44] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
2-Амино-4-бромпиридин (0,50 г, 2,9 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,1 г, 1,5 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,13 г, 0,05 экв.), X-ρ1юк (0,14 г, 0,1 экв.) и калий ацетат (0,57 мг, 2 экв.) смешали в диоксане (2,5 мл) под азотом прежде, чем нагреть при 110°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили метанолом, пропустили через тиоловый патрон и сконденсировали для получения 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амина, который далее используется без очистки.
Стадия (ίί).
Реакция Сузуки проводится способом, описанным в примере 198 (стадия ίί) с использованием 4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина для получения главного соединения после очистки с помощью препаративной НРЬС (5,6 мг, 14 мкмоль, 12%).
Ή ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.86 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.07 (к, 2Н), 7.93 (4, 1 = 5.3 Гц, 1Н), 7.66 (к, 1Н), 7.60 7.50 (т, 2Н), 7.44 (ΐ, 1 = 7.7 Гц, 1Н), 7.38 - 7.28 (т, 1Н), 6.70 - 6.65 (т, 1Н), 6.63 (к, 1Н), 5.96 (к, 2Н), 5.64 (к, 2Н), 3.81 (к, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 398.1, КТ = 4.98 мин.
Пример 207. N. Х-Диметил-3 -(4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пропанамид
- 99 022120
Стадия (ί).
3-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)-^^диметилпропанамид был получен в соответствии с процессом в примере 165 с использованием 3-гидрокси-^^диметилпропанамида.
Стадия (ίί).
3-Морфолинобензил метансульфонат был получен в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ίί) с использованием (3-морфолинофенил)метанола.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 3-морфолинобензилметансульфоната и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 3-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-^^диметилпропанамида.
'II ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.83 (8, 1Н), 8.90 (8, 1Н), 8.17 (8, 1Н), 8.03 (8, 1Н), 7.60 (8, 1Н), 7.18 - 7.11 (т, 1Н), 7.06 (8, 1Н), 6.87 - 6.79 (т, 1Н), 6.77 - 6.68 (т, 1Н), 5.49 (8, 2Н), 4.32 (!, 1 = 6.8 Гц, 2Н), 3.70 - 3.63 (т, 4Н), 3.05 - 2.98 (т, 4Н), 2.89 (8, 3Н), 2.84 (!, 1 = 6.9 Гц, 2Н), 2.80 (8, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 476.2, КТ = 7.15 мин.
Пример 208. (К)-1-(6-((6-((1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)амин)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)метил)пиридин-2-ил)пирролидин-3 -ол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 188 с использованием пирролидин-3-ола
'Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.77 (Ьг 8, 1Н), 8.93 (8, 1Н), 8.07 (8, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 7.37 (!, 1Н),
6.29 (б, 1Н), 6.14 (Ьг 8, 1Н), 5.44 (8, 2Н), 4.90 (б, 1Н), 4.34 (8, 1Н), 3.79 (8, 3Н), 3.38 (т, 3Н), 3.24 (т, 1Н),
1.97 (т, 1Н), 1.85 (т, 1Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 392.1, КТ = 4.51 мин.
Пример 209. 2-(3-((6-((1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)метил)фенокси)ацетамид
Стадия (ί).
К раствору 3-гидроксибензиловому спирту (500 мг, 4 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили 2бромацетамид (1 экв.) и калий карбонат (1 экв.). Полученную суспензию смешали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель получили в вакууме и осадок разделили и одну часть добавили в Е!ОАс, а вторую - в воду. Водный слой окислили раздавленной НС1 (2М), а затем снова получили с помощью Е!ОАс (3x50 мл). Органические фазы смешали, осушили (№28О4), профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Полученный осадок очистили с помощью хроматографической колонки (Е!ОАс: метанол) для получения 2-(3-(гидроксиметил)фенокси)ацетамида (320 мг, 43%).
Стадия (ίί).
2-(3-(Гидроксиметил)фенокси)ацетамид (320 мг, 1,76 ммоль) оставили в дихлорметане (12 мл) и суспензию охладили до 0°С (в ледяной ванне). Постепенно добавили фосфортрибромид (1,5 экв.) и дали реакции нагреться до комнатной температуры. После смешивания в течение 18 ч реакцию охладили, добавив NаНСОз (насыщенный, разбавленный водой). Продукт получили с помощью дихлорметана, осушили (№28О4), профильтровали и сконцентрировали в вакууме для получения 2-(3(бромметил)фенокси)ацетамида в виде белого твердого вещества.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 2-(3 -(бромметил)фенокси)ацетамида.
'Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.84 (Ьг 8, 1Н), 8.92 (8, 1Н), 8.06 (8, 1Н), 8.02 (8, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 7.50 (8, 1Н),
- 100 022120
7.27 (5, 1Η), 7.24 (1, 1Η), 6.83-6.91 (т, 3Η), 5.52 (5, 2Η), 4.36 (5, 2Η), 3.83 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 379, КТ = 6.37 мин.
Пример 210. N-(1 -Метил-Ш-пиразол-4-ил)-1 -(2,3,6-трифтор-5-морфолинобензил)-Ш-пиразоло [3,4ά] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
Раствор 3-амино-2,5,6-трифторбензойную кислоту (500 мг, 2,6 ммоль) в ТЫР (4 мл) охладили до 0°С (в ледяной ванне). Через 20 мин по капле добавили боран (2,5 сер. 1Μ в ГОР). Реакции дали медленно нагреться до комнатной температуры и затем смешали ее при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию охладили, добавив насыщенный ΝΗ.4Ε1 (разбавленный водой), и получили с помощью ΕίΟΛο. Органическую фазу промыли водой, а затем - соляным раствором, осушили (Να2δΟ4), профильтровали и сконцентрировали в вакууме для получения (3-амино-2,5,6-трифторфенил)метанола в виде бледного коричневого твердого вещества (425 мг, 92%).
Стадия (ίί).
К раствору (3-амино-2,5,6-трифторфенил)метанола (200 мг, 1,1 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) добавили ΌΙΕΆ (1,6 мл) и 2-бромэтиловый эфир (5 экв.) и нагрели реакцию до 80°С в течение 18 ч. Реакции дали остыть до комнатной температуры, затем ее разбавили ΕίΟΛο и промыли водой, а после насыщенным ΝΗ4Ο (разбавл. водой). Органическую фазу осушили (Να2δΟ4), профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Полученный осадок очистили с помощью хроматографической колонки (петролейный эфир: ΕιΟΑο) для получения (2,3,6-трифтор-5-морфолинофенил)метанол (110 мг, 48%).
Стадия (ίίί).
4-(3-(Бромметил)-2,4,5-фторфенил)морфолин был получен из (2,3,6-трифтор-5-морфолинофенил) метанола с использованием метода, аналогичного методу в примере 209, (стадия ίί).
Стадия (ίν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 4-(3-(бромметил)-2,4,5-трифторфенил)морфолина.
Ή ЯМР (СБС1з) δ 8.70 (5, 1Η), 8.00 (5, 1Η), 7.86 (5, 1Η), 7.57 (5, 1Η), 6.70-6.77 (т, 1Η), 5.57 (5, 2Η),
3.90 (5, 3Η), 3.78 (1, 4Η), 2.95 (1, 4Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 445, КТ = 8.28 мин.
Пример 211. 3-(4-((1-(3-Морфолинобензил)-1Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-ил)амино)-1Ηпиразол-1-ил)пропан-1-ол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 202 с использованием 3-бромпропан-1-ола в стадии (ίί)
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.82 (5, 1Η), 8.90 (5, 1Η), 8.10 - 7.99 (т, 2Η), 7.62 (5, 1Η), 7.18 - 7.09 (т, 1Η), 6.99 (5, 1Η), 6.85 - 6.81 (т, 1Η), 6.75 - 6.68 (т, 1Η), 5.47 (5, 2Η), 4.57 (1, 1Η), 4.14 (1, ί= 7.0 Гц, 2Η), 3.71 3.62 (т, 4Η), 3.41 (άά, 2Η), 3.05 - 2.96 (т, 4Η), 1.95 - 1.85 (т, 2Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 435.2, КТ = 6.84 мин.
Пример 212. К^-^Д-Дифторпиперидин-Кил^ензилКМ-О-метил-Ш-пиразолЧ-илКШ-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 162 с использованием 4,4-дифторпиперидина в стадии (ίί)
- 101 022120
Ή ЯМР (С1АСР) δ 8.68 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.78 (5, 1Н), 7.52 (5, 2Н), 7.16 - 7.04 (т, 1Н), 6.89 (5, 1Н), 6.81 - 6.68 (т, 2Н), 5.39 (5, 2Н), 3.79 (5, 3Н), 3.26 - 3.12 (т, 4Н), 2.02 - 1.85 (т, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 425.1, КТ = 9.06 мин.
Пример 213. 3-(4-((1 -(3 -Мофолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол1 -ил)-1 -(пиперидин-1 -ил)пропан- 1-он
Стадия (ί).
4-Нитро-1Н-пиразол (0,50 г, 4,4 ммоль) растворили в ЭМР (5 мл). После добавления метил-3бромпропионата (0,72 мл, 1,5 экв.) и калий карбоната (0,92 г, 1,5 экв.) реакционную смешали при 50°С в течение 3 ч, а затем разделили и в одну часть добавили ЭСМ, а в другую - воду. Водная фаза была получена с помощью ЭСМ, и смешанные органические фазы осушили над натрийсульфатом и сконденсировали. Осадок гидролизировали при комнатной температуре более 30 мин литийгидроксидом (3М, разбавл. водой) (4,4 мл, 3 экв.) в метаноле (5 мл) и реакционную смесь конденсировали, пока она не высохла, для получения 3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты в количественном виде.
Стадия (ίί).
К раствору 3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (4,4 ммоль) в 5 мл ЭМР добавили диизопропилэтиламин (1,2 мл, 1,5 экв.), пиперидин (0,66 мл, 1,5 экв.), 1-гидроксибензотриазол (0,90 г, 1,5 экв.) и ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид (1,27 г, 1,5 экв.). После смешивания в течение 17 ч при комнатной температуре добавили насыщенный натрий бикарбонат и с помощью ЭСМ была получена водная фаза. Смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали в вакууме для получения 3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-(пиперидин-1-ил)пропан-1-она в количественном виде.
Стадия (ίίί).
3-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он (4,4 ммоль) растворили в 5 мл метанола и паллладиевой черни, добавленных в инертной атмосфере. Реакционную смесь быстро перемешали при комнатной температуре в водородной среде. Полученную смесь профильтровали через целит и фильтрат сконцентрировали в вакууме, чтобы получить 3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-(пиперидин-1ил)пропан-1-он в количественном виде.
Стадия (ίν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 186 (стадии ί и ίί) с использованием 3 -(4-нитро-1Н-пиразол-1 -ил)-1-(пиперидин-1 -ил)пропан-1 -она.
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.82 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.18 - 7.12 (т, 1Н), 7.06 (5, 1Н), 6.83 (йй, I = 8.2, 2.0 Гц, 1Н), 6.77 - 6.70 (т, 1Н), 5.49 (5, 2Н), 4.33 (ί, I = 6.8 Гц, 2Н), 3.75 3.61 (т, 5Н), 3.43 -3.36 (т, 2Н), 3.08 - 2.96 (т, 5Н), 2.84 (ί, I = 6.9 Гц, 2Н), 1.59 - 1.48 (т, 2Н), 1.45 -1.32 (т, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 516.2, КТ = 8.22 мин.
Пример 214. 1 -(2-Фтор-3 -морфолинобензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4й] пиримидин-6 -амин
- 102 022120
Стадия (ί).
К раствору 3-амино-2-фторбензойной кислоты (500 мг, 3,1 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) добавили Э1ЕА (4,5 мл) и 2-бромэтиловый эфир (5 экв.) и нагрели реакцию до 80°С в течение 18 ч. Реакции дали остыть до комнатной температуры, затем ее разбавили Е!ОАс и промыли насыщенным ИН4С1 (разбавл. водой). Органическую фазу осушили (№28О4), профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Полученный осадок очистили с помощью хроматографической колонки (петролейный эфир: Е!ОАс) для получения 2(2-бромэтокси)этил 2-фтор-3-морфолинобензоната (450 мг, 38%) в виде желтого масла.
Стадия (ίί).
К раствору 2-(2-бромэтокси)этил 2-фтор-3-морфолинобензоната (450 мг, 1,2 ммоль) в ТНР (5 мл) добавили литий боргидрид (1,5 экв.) и реакцию смешали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию охладили, добавив насыщенный ИН4С1 (разбавленный водой), и получили с помощью Е!ОАс. Органическую фазу осушили (№28О4), профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Полученный осадок очистили с помощью хроматографической колонки (петролейный эфир: Е!ОАс), чтобы получить (2фтор-3 -морфолинофенил)метил.
Стадия (ίίί).
4-(3-(Бромметил)-2-фторфенил)морфолин был получен из (2-фтор-3-морфолинофенил)метил с использованием метода, аналогичного методу в примере 209 (стадия ίί).
Стадия (ίν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 4-(3-(бромметил)-2-фторфенил)морфолина.
'II ЯМР (44-метанол) δ 8.86 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 6.97-7.07 (т, 2Н), 6.87 (Ъг !, 1Н), 5.63 (5, 2Н), 3.92 (5, 3Н), 3.84 (!, 4Н), 3.06 (!, 4Н); БС-М8 способ В, (Е8+) 409, КТ = 7.92 мин.
Пример 215. N-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -(пиперазин-1 -ил)бензил)-1Н-пиразоло [3,44] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
трет-Бутил-4-(3-(этоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,20 г, 0,60 ммоль) растворили в ТНР (1 мл) и добавили в трех пропорциях литий борогидрид (0,10 г, 7,5 экв.). Реакционную смесь смешали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем охладили с помощью насыщенного аммоний хлорида и льда. Водная фаза была получена с помощью ЭСМ, и смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконденсировали для получения трет-бутил-4-(3-(гидроксиметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,16 мг, 0,54 ммоль, 90%).
Стадия (ίί).
трет-Бутил-4-(3-(((метилсульфонил)окси)метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат получили в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ίί) с использованием трет-бутил-4-(3-(гидроксиметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия (ίίί).
трет-Бутил-4-(3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)метил) фенил)пиперазин-1-карбоксилат получили в соответствии с процессом в примере 1 с использованием трет-бутил-4-(3-(((метилсульфонил)окси)метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия (ίν).
трет-Бутил-4-(3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)метил)
- 103 022120 фенил)пиперазин-1-карбоксилат (1,10 г, 2,25 ммоль) обработали ТРА/ЭСМ (1:2, 12 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре.
После высушивания с помощью конденсации осадок очистили препаративной НРЬС, чтобы получить главное соединение (103 мг, 0,26 ммоль, 12% после двух стадий).
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.83 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.18 - 7.06 (т, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 6.84 - 6.75 (т, 1Н), 6.73 - 6.58 (т, 1Н), 5.48 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 2.99 - 2.91 (т, 4Н), 2.79 2.71 (т, 4Н), 2.22 (Ъг 5, 1Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 390.1, КТ = 4.93 мин.
Пример 216. ^(1-(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 202 с использованием 2,2-дифторметан сульфоната в качестве алкилирующего агента в стадии (ίί)
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.90 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.21 - 7.07 (т, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 6.83 (44, ί= 8.2, 2.0 Гц, 1Н), 6.72 (5, 1Н), 6.34 (ΐΐ, ί = 55.1, 3.8 Гц, 1Н), 5.49 (5, 2Н), 4.62 (ΐ4, ί = 15.0, 3.8 Гц, 2Н), 3.76 - 3.60 (т, 4Н), 3.09 - 2.93 (т, 4Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 441.2, КТ = 8.22 мин.
Пример 217. N-Меτил-3-(4-(( 1 -(3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)1Н-пиразол-1-ил)пропанамид.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 202 с использованием 3-хлор-^метилпропанамида в стадии (ίί)
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.82 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.83 (т, 1Н), 6.72 (т, 1Н), 5.49 (5, 2Н), 4.30 (ΐ, ί = 6.9 Гц, 2Н), 3.71 - 3.64 (т, 4Н), 3.06 - 2.98 (т, 4Н), 2.60 (ΐ, ί= 6.9 Гц, 2Н), 2.55 (4, ί = 4.6 Гц, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 462.2, КТ = 6.72 мин.
Пример 218. 1-(3-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)бензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 198 (стадии ί и ίί)
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.84 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.11 - 8.03 (т, 2Н), 7.58 (5, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.38 - 7.26 (т, 2Н), 7.20 - 7.13 (т, 1Н), 6.20 - 6.13 (т, 1Н), 5.57 (5, 2Н), 4.17 (т, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.77 (т, 2Н), 2.36 (т, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 388.1, КТ = 8.19 мин.
Пример 219. 6-(6-((1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амин)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1-ил)-2Нбензо[Ъ] [1,4]оксазин-3 (4Н)-он.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 17 (стадия ίίί) с использованием 6-бром-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-она
- 104 022120
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 10.96 (5, 1Н), 10.01 (5, 1Н), 9.00 (5, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.65-7.69 (т, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.19 (4, 1Н), 4.67 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 363.0, КТ = 6.97 мин.
Пример 220. N-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(нафталин-1-илметил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин6-амин.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)нафталина в стадии (ίί)
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.92 (Ьг 5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.40 (4, 1 = 7.0 Гц, 1Н), 8.06 (5 ап4 5, 2Н), 7.95 (4, 1Н),
7.90 (4, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.61 - 7.33 (т, 5Н), 6.01 (5, 2Н), 3.78 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 356.0, КТ = 8.91 мин.
Пример 221. 1-(2-(2-(Бензилокси)этокси)бензил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 171 с использованием 2гидроксибензальдегида и 2-бензилоксиэтанола
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.85 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.15 - 7.95 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.39 - 7.14 (т, 6Н),
6.91 (5, 1Н), 6.88 - 6.81 (т, 2Н), 5.52 (5, 2Н), 4.51 (5, 2Н), 4.14 - 4.01 (т, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 3.75 - 3.67 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 456.1, КТ = 9.68 мин.
Пример 222. 1 -(3 -(2-(Бензилокси)этокси)бензил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,44] пиримидин-6 -амин.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 166 (стадии ί и ίί)
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.85 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.15 - 7.95 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.39 -7.14 (т, 6Н),
6.91 (5, 1Н), 6.88 - 6.81 (т, 2Н), 5.52 (5, 2Н), 4.51 (5, 2Н), 4.14 - 4.01 (т, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 3.75 - 3.67 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 456.1, КТ = 9.68 мин.
Пример 223. 4-(3 -((6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амин)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)метил) фенил)тиоморфолин 1,1-диоксид.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 162 с использованием 1,1-диоксида в стадии (ίί)
- 105 022120
Ή ЯМР ^6-ацетон) δ 8.90 (5, 1Н), 8.86 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.28 - 7.18 (т, 2Н), 6.98 (άά, I = 8.0, 2.4 Гц, 1Н), 6.85 (ά, I = 7.2 Гц, 1Н), 5.55 (5, 2Н), 3.90 (5, 3Н), 3.86 - 3.76 (т, 4Н), 3.07 - 2.97 (т, 4Н). ЬС-М8 метод В, (Е8+) 439.0, КТ = 7.05 мин.
Пример 224. ^(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-феноксибензил)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-6амин.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1 -(бромметил) -2-феноксибензола
Ή ЯМР (Й6-ЭМ5О) δ 9.77 (Ьг 5, 1Н), 8.85 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.37 - 7.26 (т, 3Н), 7.22 (5, 1Н), 7.13 (ί, 1= 7.0 Гц, 1Н), 7.06 (ί, I = 7.0 Гц, 1Н), 6.90 (ά, I = 7.9 Гц, 1Н), 6.84 (ά, I = 7.9 Гц, 2Н), 5.58 (5, 2Н), 3.75 (5, 3Н). ЬС-М8 метод В, (Е8+) 398.0, КТ = 9.40 мин.
Пример 225. 1-(2-(3-((6-((1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1ил)метил)фенокси)этил)пирролидин-2-он.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 (стадии ί-ίίί) с использованием 3-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)бензальдегида, полученного способом в примере 171 с использованием 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-она.
Ή ЯМР (Й6-ЭМ5О) δ 9.85 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.10 - 7.98 (т, 2Н), 7.57 (5, 1Н), 7.24 (ί, I = 8.0 Гц, 1Н), 6.93 (5, 1Н), 6.85 (άά, I = 8.0, 2.2 Гц, 2Н), 5.52 (5, 2Н), 4.00 (ί, I = 5.5 Гц, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.49 (ί, I = 5.5 Гц, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 2.18 (ί, I = 8.0 Гц, 2Н), 1.93 - 1.81 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 433.0, КТ = 7.14 мин.
Пример 226. 1-(3-(2-Окса-5-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)бензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло [3,4Ш]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 162 с использованием 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана в стадии (ίί)
Ή ЯМР (Й6-ЭМ5О) δ 9.63 (5, 1Н), 8.70 (5, 1Н), 7.92 - 7.79 (т, 2Н), 7.41 (5, 1Н), 6.95 - 6.86 (т, 1Н),
- 106 022120
6.75 (5, 1Η), 6.59 - 6.50 (т, 1Η), 6.48 - 6.38 (т, 1Η), 5.27 (5, 2Η), 4.16 (5, 2Η), 3.64 (5, 3Η), 3.11 - 3.03 (т, 2Η), 2.58 - 2.49 (т, 2Η), 1.66 - 1.48 (т, 4Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 417.1, КТ = 8.25 мин.
Пример 227. 4-(3 -((6-(( 1 -Метил-Ш-пиразол-4-ил)амин)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил) фенил)морфолин-3 -он
Стадия (ί).
-(3 -Иодобензил)-^( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(бромметил)-3-иодобензола.
Стадия (ίί).
К раствору 1 -(3-иодобензил)-^( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амина (50 мг, 0,12 ммоль) в диоксане (1 мл) добавили морфолин-3-он (15 мг, 1,25 экв.), иодид меди (4,4 мг, 0,2 экв.), калий фосфат (49 мг, 2 экв.) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (5 мкл, 0,4 экв.). После смешивания в течение 16 ч при 90°С реакционную смесь разделили и в одну часть добавили ΌΟΜ, а в другую - воду. Водная фаза была получена с помощью ЭСМ, и смешанные органические фазы осушили над натрий сульфатом и сконденсировали. Осадок очистили с помощью препаративной ΗΡΡΟ чтобы получить главный продукт (23 мг, 56 мкммоль, 47%).
Ή ЯМР (^-ΏΜδΟ) δ 9.85 (5, 1Η), 8.92 (5, 1Η), 8.06 (5, 2Η), 7.56 (5, 1Η), 7.43 (5, 1Η), 7.39 - 7.35 (т, 1Η), 7.33 - 7.29 (т, 1Η), 7.20 - 7.13 (т, 1Η), 5.57 (5, 2Η), 4.17 (5, 2Η), 3.96 - 3.91 (т, 2Η), 3.84 (5, 3Η), 3.69 3.64 (т, 2Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 405.1, КТ = 6.31 мин.
Пример 228. 1 -(Бензо [й] [ 1,3] диоксол-4-илметил)-^( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-Ш-пиразоло [3,4й] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 209 (стадии ί-ίίί) с использованием бензо[й][1,3]диоксол-4-илметанола
Ή ЯМР (СОС13) δ 8.78 (5, 1Η), 7.91-7.92 (т, 2Η), 7.62 (5, 1Η), 7.11 (Ьг 5, 1Η), 6.76-6.79 (т, 3Η), 5.99 (5, 2Η), 5.52 (5, 2Η), 3.92 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 350.1, КТ = 7.88 мин.
Пример 229. 1-((2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил)меτил)-N-(1-меτил-1Η-пиразол-4-ил)-1Ηпиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 209 (стадии ί-ίίί) с использованием (2,3-дигидробензол[Ь][1,4]диоксин-5-ил)метанола
Ή ЯМР (СОС13) δ 8.78 (5, 1Η), 7.93 (5, 1Η), 7.86 (5, 1Η), 7.64 (5, 1Η), 7.09 (Ьг 5, 1Η), 6.81 (йй, 1Η),
6.75 (ΐ, 1Η), 6.65 (й, 1Η), 5.55 (5, 2Η), 4.26-4.33 (т, 4Η), 3.91 (5, 3Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 364.1, КТ = 7.95 мин.
Пример 230. N-(1-Метил-1Η-пиразол-4-ил)-1-(3-(пиридин-4-ил)бензил)-1Η-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 198 (стадии ί и ίί) с использованием 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в стадии (ίίί)
- 107 022120
!Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.86 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.61 (άά, I = 4.5, 1.6 Гц, 2Н), 8.13 -8.04 (т, 2Н), 7.87 (5, 1Н), 7.74 - 7.69 (т, 1Н), 7.62 (άά, I = 4.5, 1.6 Гц, 2Н), 7.58 (5, 1Н), 7.48 (ί, ί= 7.7 Гц, 1Н), 7.38 - 7.32 (т, 1Н), 5.67 (5, 2Н), 3.80 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 383.1, КТ = 5.15 мин.
Пример 231. 4-(3-((6-((1-(3-(Диметиламин)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)амин)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)метил)фенил)морфолин-3 -он
Стадия (ί).
4-(3-(Гидроксиметил)фенил)морфолин-3-он был получен в соответствии с процессом в примере 227 (стадия ίί) с использованием (3-иодофенил)метанола.
Стадия (ίί).
4-(3-(Бромметил)фенил)морфолин-3-он был получен в соответствии с процессом в примере 189 (стадия ίί) с использованием 4-(3-(гидроксиметил)фенил)морфолин-3-она.
Стадия (ίίί).
1-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 3хлоро-^^диметилпропан-’-амина, соляной кислоты в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 4-(3-(бромметил)фенил)морфолин-3-она и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-амина.
’Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.83 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.10 - 8.00 (т, 2Н), 7.59 (5, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 7.38 - 7.27 (т, 2Н), 7.23 - 7.12 (т, 1Н), 5.55 (5, 2Н), 4.17 (5, 2Н), 4.10 (ί, ί = 7.0 Гц, 2Н), 3.96 - 3.89 (т, 2Н), 3.70 - 3.62 (т, 2Н), 2.16 (ί, ί = 7.0 Гц, 2Н), 2.10 (5, 6Н), 1.93 - 1.82 (т, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 476.2, КТ = 4.74 мин.
Пример 232. 4-(3-((6-((1-(2-Γидроксиэτил)-1Н-пиразол-4-ил)амин)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)фенил)морфолин-3-он.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 231 с использованием 2бромэтанола в стадии (ίίί)
’Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.84 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.39 7.33 (т, ’Н), 7.32 - 7.28 (т, ’Н), 7.19 (5, ’Н), 5.54 (5, 2Н), 4.88 (ί, ί = 5.3 Гц, ’Н), 4.17 (5, 2Н), 4.13 (ί, ί = 5.7 Гц, 2Н), 3.95 - 3.90 (т, 2Н), 3.73 (ц, ί = 5.6 Гц, 2Н), 3.69 - 3.63 (т, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 435.1, КТ =
5.91 мин.
Пример 233. 1-(3-(4-((1-(3-Морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)пропил)пирролидин-2-он.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ίί и ίίί) с использованием (3-морфолинофенил)метанола в стадии (ίί) и 1-(3-(4-амино-1Н-пиразол-1ил)пропил)пирролидин-2-она в стадии (ίίί). 1-(3-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)пропил)пирролидин-2-он
- 108 022120 был получен способом в примере 165 с использованием 1-(3-гидроксипропил)пирролидин-2-она
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 9.84 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.20 - 7.08 (т, 1Н), 6.99 (5, 1Н), 6.83 (йй, 1 = 8.0, 2.1 Гц, 1Н), 6.70 (й, 1 = 5.4 Гц, 1Н), 5.50 (5, 2Н), 4.11 - 4.03 (т, 2Н), 3.72 - 3.60 (т, 4Н), 3.28 (ΐ, 1 = 7.0 Гц, 2Н), 3.22 - 3.14 (т, 2Н), 3.06 - 2.96 (т, 4Н), 2.18 (ΐ, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 2.02 1.79 (т, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 502.3, КТ = 7.29 мин.
Пример 234. N-(1 -((3 -((Диметиламино)метил)окситан-3 -ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин
Стадия (ί).
4-Нитро-1Н-пиразол (0,5 г, 4,42 ммоль) и К2СО3 (1,22 г, 8,84 ммоль) поместили в ацетонитрил (30 мл) в баллоне с двумя отводами под азотом и по капле добавили (3-(бромметил)оксетан-3-ил)метанол (1,36 г, 7,52 ммоль). Реакцию нагрели при 60°С в течение 16 ч и раствор сконцентрировали до примерно 1/3 об. в вакууме, а затем разделили и и в одну часть добавили ЭСМ (50 мл), а в другую - воду (50 мл). Смешанные органические фазы осушили над №-ь8О+ профильтровали и растворитель сконденсировали для получения (3-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)оксетан-3-ил)метанола в виде прозрачного масла (0.94 г, количественный выход).
Стадия (ίί).
(3-((4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)оксетан-3-ил)метанол (0,6 г, 2,8 ммоль) растворили в ЭСМ (16 мл) триэтиламином (0,778 мл, 5,6 ммоль) и реакцию охладили при 0°С. По капле добавили метилсульфонил хлорид и реакция быстро достигла комнатной температуры. Смесь растворили с помощью ЭСМ (25 мл), промыли водой (20 мл) и водой, заново полученной с помощью ЭСМ. Смешанные органические фазы осушили над №-ь8О+ профильтровали и получили растворитель в вакууме. (3-((4-нитро-1Нпиразол-1-ил)метил)оксетан-3-ил)метил метансульфонат получили в виде желтоватого масла (0,9 г, количественный выход).
Стадия (ίίί).
(3-((4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)оксетан-3-ил)метил метансульфонат (0,225 г, 0,935 ммоль) поместили в ацетонитрил (6 мл) с К2СО3 (0,297 г, 2,15 ммоль) и диметиламином (2М в МеОН, 1,87 мл,
3,75 ммоль) в микроволновой трубке и уплотнили под азотом. Смесь нагрели при 70°С в течение 36 ч, затем растворили с помощью ЭСМ (20 мл), промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл). Органические фазы осушили над №28О4, профильтровали и получили растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очистили препаративной НРЬС для получения ^^диметил-1-(3-((4-нитро-1Н-пиразол-1ил)метил)оксетан-3-ил)метанамина в виде белого твердого вещества (33 мг, 15% выхода).
Стадия (ίν).
^^диметил-1-(3-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)оксетан-3-ил)метанамин (33 мг, 0,137 ммоль) гидрогенизировали в соответствии с условиями в примере 213 (стадия ίίί) для получения 1-((3((диметиламино)метил)оксетан-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-амина (29 мг, количественный выход).
Стадия (ν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 3-морфолинобензил метансульфоната (пример 202, стадия (ί)) и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 1-((3((диметиламино)метил)оксетан-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-амина.
Ή ЯМР (й6-ацетон) δ 8.91 (Ьг 5, 1Н), 8.84 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.84 (йй, 1Н), 6.79 (й, 1Н), 5.51 (5, 2Н), 4.64 (й, 2Н), 4.54 (5, 2Н), 4.36 (й, 2Н), 3.71 (ΐ, 4Н), 3.05 (ΐ, 4Н), 2.39 (5, 2Н), 2.15 (5, 6Н). ЬС-М8 метод В, (Е8+) 504.3, КТ = 5.09 мин.
Пример 235. 4-(3 -((6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил) фенил)морфолин-3-ол
- 109 022120
Стадия (ί).
4-(3 -((6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил)метил)фенил)морфолин-3-он синтезировали способом в примере 227.
Стадия (ίί).
К раствору 4-(3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-1-ил)метил) фенил)морфолин-3-она (45 мг, 0,12 ммоль) в 4 мл метанола добавили литийборогидрид (170 мг, 70 ед в семи пропорциях каждые 10 мин). Реакционную смесь сконцентрировали, осадок разделили и одну часть добавили в этилацетат, а другую - в воду. Водная фаза была получена с помощью этилацетата, смешанные органические фазы осушили над натрийсульфатом и сконденсировали. Осадок очистили с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить главный продукт (5 мг, 12 мкмоль, 10%).
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 8.22 (5, 1Н), 7.78 (5, 1Н), 7.37 - 7.32 (т, 3Н), 7.29 - 7.24 (т, 1Н), 7.12 - 7.08 (т, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 6.06 (5, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 4.45 (5, 2Н), 4.18 (5, 2Н), 3.96 - 3.91 (т, 2Н), 3.76 (5, 3Н), 3.68 3.63 (т, 2Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 407.2, ΚΤ = 4.04 мин.
Пример 236. 3-((1 -(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-ил)амино)-1 -метил-1Н-пиразол5-карбоновая кислота.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 3-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 10.36 (5, 1Н), 8.98 (5, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.12-7.37 (т, 6Н), 5.53 (5, 2Н), 4.00 (5, 3Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 368.0, ΚΤ = 7.82 мин.
Пример 237. 1-(2-Фторбензил)-^(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-6амин.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 1-метил-1Н-имидазол-4-амина. 1-Метил-1Н-имидазол-4-амин был получен в процессе А с использованием 4-нитро-1Н-имидазола и метилиода
Ή ЯМР (ά-Ι)\180) δ 9.99 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 7.41 - 7.40 (т, 1Н), 7.39 - 7.33 (т, 1Н), 7.31 - 7.21 (т, 2Н), 7.19 - 7.13 (т, 1Н), 5.61 (5, 2Н), 3.67 (5, 3Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 324.0, ΚΤ = 5.50 мин.
Пример 238. 2-(3-((1 -(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 ил)этанол.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 2-(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола. 2-(3-Амино-1Н-пиразол-1ил)этанол был получен в процессе А с использованием 3-нитро-1Н-пиразола и 2-бромэтанола
- 110 022120
Ή ЯМР (46-ЭМ8О) δ 10.12 (к, 1Н), 8.94 (к, 1Н), 8.07 (к, 1Н), 7.60 (4, 1Н), 7.35 (44, 1Н), 7.20-7.24 (т, 2Н), 7.14 (ΐ, 1Н), 5.55 (к, 2Н), 4.88 (ΐ, 1Н), 4.04 (ΐ, 2Н), 3.70-3.74 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В (Е8+) 354, КТ = 7.38 мин.
Пример 239. 4-((1 -(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-И-метил-1Н-пиррол2-карбоксамид
Стадия (ί).
Раствор 4-нитропиррол-2-гидрата карбоновой кислоты (200 мг, 1,28 ммоль), метиламина (1,28 ммоль, 2М в ТНР), гидроксибензотриазола (1,41 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,41 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,56 ммоль) в ЭМР смешали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь промыли Н2О, получили с помощью ЭСМ. а затем осушили с использованием гидрофобной фритты. Органическая фаза была сконцентрирована в вакууме для получения И-метил-4-нитро-1Н-пуррол-2-карбоксамида в виде желтого клейкого вещества.
Стадия (ίί).
Раствор И-метил-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоксамида (75 мг, 0,44 ммоль) в метаноле дегазировали и промыли сильной струей Ν2 (г). Добавили 10% палладиевой активированной черни и смесь дегазировали и промыли сильной струей Ν2 (г). Далее применили Н2 (г) и реакционную смесь смешали при комнатной температуре в течение 14 ч. Полученную смесь профильтровали через целит, затем сконцентрировали в вакууме для получения 4-амино-И-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида в виде зеленого твердого вещества.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 3-амино-И-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида.
Ή ЯМР (46-ЭМ8О) δ 11.11 (к, 1Н), 9.86 (к, 1Н), 8.89 (к, 1Н), 8.02 (к, 1Н), 7.95 (44, 1Н), 7.41 (к, 1Н), 7.20-7.34 (т, 1Н), 7.20-7.24 (т, 2Н), 7.16 (ΐ4, 1Н), 6.79 (44, 1Н), 5.55 (к, 2Н), 2.73 (4, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 366, КТ = 7.44 мин.
Пример 240. 2-(4-((1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-имидазол-1ил)этанол
Стадия (ί).
2-(4-Амино-1Н-имидазол-1-ил)этанол был получен в процессе А с использованием 4-нитро-1Нимидазола и 2-бромэтанола в ЭМР вместо АСИ
Стадия (ίί).
6-Хлоро-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин получили способом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидина.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ί) с использованием 6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидина и 2-(4-амино-1Н-имидазол-1-ил)этанола.
Ή ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.98 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н), 8.06 (к, 1Н), 7.54 (к, 1Н), 7.43 (к, 1Н), 7.40 - 7.27 (т, 2Н), 7.27 -7.12 (т, 2Н), 5.61 (к, 2Н), 4.97 (ΐ, 1Н), 4.00 (ΐ, 2Н), 3.81 - 3.56 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 354.0, КТ = 5.20 мин.
Пример 241. 1 -(2-Фторбензил)-И-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидина, а затем в соответствии с
- 111 022120 примером 1 (стадия ί) с использованием 1-метил-1Н-пиррол-3-амина. 1-метил-1Н-пиррол-4-амин был получен в процессе А с использованием 3-нитро-1Н-пиррола и метилиода
Ή ЯМР (66-ЭМ80) δ 9.66 (5, 1Н), 8.85 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.32-7.38 (т, 1Н), 7.21-7.26 (т, 3Н), 7.137.17 (т, 1Н), 6.54 (ί, 1Н), 6.08 (ί, 1Н), 5.56 (5, 2Н), 3.60 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 323, ΚΤ = 9.26 мин.
Пример 242. 4-(( 1 -(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-ил)амино)-^ 1 -диметил-1Нпиррол-2-карбоксамид.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 239 с использованием 1метил-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты в стадии (ί)
Ή ЯМР (66-ЭМ80) δ 9.86 (5, 1Н), 8.89 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.92 (5, 1Н) 7.46 (5, 1Н), 7.32-7.35 (т, 1Н), 7.23-7.25 (т, 2Н), 7.15 (ί, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 5.60 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 2.70 (6, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 380, ΚΤ = 8.10 мин.
Пример 243. 4-((1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6-ил)амино)-1-метил^-(2морфолиноэтил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 239 с использованием 1метил-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и 2-морфолиноэтанамина в стадии (ί)
Ή ЯМР (66-ЭМ80) δ 9.86 (5, 1Н), 8.89 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.88 (ί, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 7.32-7.37 (т, 1Н), 7.21-7.25 (т, 2Н), 7.15 (ί6, 1Н), 6.74 (6, 1Н), 5.60 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.56 (4Н), 3.27-3.30 (т, 2Н), 2.40-2.44 (т, 6Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 479, ΚΤ = 5.62 мин.
Пример 244. (4-((1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразол[3,4-6]пиримидин-6-ил)амино)-1-метил-1Н-пиррол2-ил)(морфолино)метанон.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 239 с использованием 1метил-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и морфолина
Ή ЯМР (66-ЭМ80) δ 9.76 (5, 1Н), 8.88 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.32-7.38 (т, 2Н), 7.21-7.26 (т, 2Н), 7.15 (ί6, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 5.58 (5, 2Н), 3.68 (5, 3Н), 3.62-3.63 (т, 4Н), 3.58-3.59 (т, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 436, ΚΤ = 8.15 мин.
Пример 245. ^(Цианометил)-4-(( 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-ил)амино)-1 метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 239 с использованием 1метил-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и 2-аминоацетонирила в стадии (ί)
- 112 022120
'ΐ I ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.93 (8, 1Н), 8.90 (8, 1Н), 8.66 (!, 1Н), 8.04 (8, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 7.32-7.36 (т, 1Н), 7.23-7.25 (т, 2Н), 7.15 (!б, 1Н), 6.84 (б, 1Н), 5.61 (8, 2Н), 4.20 (б, 2Н), 3.88 (8, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 405, КТ = 8.44 мин.
Пример 246. 4-(( 1 -(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-ил)амино)-^^ 1 -триметил-1Нпиррол-2-карбоксамид.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 239 с использованием 1метил-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и диметиламина в стадии (ί)
'ΐ I ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.75 (8, 1Н), 8.88 (8, 1Н), 8.03 (8, 1Н), 7.32-7.38 (т, 2Н), 7.23-7.26 (т, 2Н), 7.15 (!б, 1Н), 6.49 (8, 1Н), 5.58 (8, 2Н), 3.67 (8, 3Н), 3.04 (8, 6Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 394, КТ = 8.30 мин.
Пример 247. 2-(3 -((1 -(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиррол-1 ил)этанол.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 2-(3-амино-1Н-пиррол-1-ил)этанола. 2-(3-амино-1Н-пиррол-1ил)этанол был получен в процессе А с использованием 3-нитро-1Н-пиррола и 2-бромэтанола
'Н ЯМР (б6-ЭМ8О) δ 9.66 (8, 1Н), 8.84 (8, 1Н), 8.00 (8, 1Н), 7.32-7.35 (т, 2Н), 7.22-7.28 (т, 2Н), 7.15 (!б, 1Н), 6.61 (!, 1Н), 6.08-6.10 (т, 1Н), 5.56 (8, 2Н), 4.85 (!, 1Н), 3.88 (!, 2Н), 3.62-3.67 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 353, КТ =7.67 мин.
Пример 248. (1-Метил-4-((1-(3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-ил)амин)-1Нпиррол-2-ил)(морфолино)метанон
Стадия (ί).
(4-Амино-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)(морфолино)метанон был получен способом в примере 239 (стадии ί-ίί) с использованием 1-метил-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и морфолина.
Стадия (ίί).
3-Морфолинобензилметансульфонат был получен в соответствии с процессом в примере 202 (стадия ΐ).
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием (4амино-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)(морфолино)метанон в стадии (ί) и 3-морфолинобензилметансульфоната
- 113 022120 в стадии (ίί).
'ίί ЯМР (бб-ЭМЗО) δ 9.73 (к, 1Н), 8.88 (к, 1Н), 8.02 (к, 1Н), 7.3б (к, 1Н), 7.19-7.11 (ш, 1Н), 7.04 (к, 1Н), 6.87-6.80 (ш, 1Н), б.73 - б.бб (ш, 1Н), б.55 (к, 1Н), 5.47 (к, 2Н), 3.69 (к, 3Н), 3.68 - 3.65 (ш, 4Н), 3.65 3.60 (ш, 4Н), 3.59 - 3.55 (ш, 4Н), 3.04 - 2.98 (ш, 4Н); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 503.2, КТ = 7.87 мин.
Пример 249. Ы-(1 -(3 -(Диметиламино)-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(3 -морфолинобензил)1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-б-амин.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 (стадии ίί и ίίί) с использованием (3-морфолинофенил)метанола и 1-(3-(диметиламино)-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4амина. 1-(3-(Диметиламино)-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-амин был получен способом в примере 1б5 с использованием 3 -(диметиламино)-2 -метилпропан-1 -ола
Стадия (ί).
1-(3-(Диметиламино)-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-амин был получен способом в примере 1б5 с использованием 3 -(диметиламино)-2 -метилпропан-1 -ола.
Стадия (ίί).
3-Морфолинобензилметансульфонат был получен в соответствии с процессом в примере 202 (стадия ΐ).
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(3(диметиламино)-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-амина в стадии (ί) и 3-морфолинобензилметансульфоната в стадии (ίί).
'ΐ I ЯМР (СОС13) δ 8.80 (к, 1Н), 7.93 (к, 2Н), 7.б8 (к, 1Н), 7.47 (к, 1Н), 7.2б - 7.20 (ш, 1Н), б.9б (к, 1Н), б.93 - б.8б (ш, 1Н), б.83 (бб, 1 = 8.0, 2.0 Гц, 1Н), 5.50 (к, 2Н), 4.25 (бб, 1 = 13.6, 4.8 Гц, 1Н), 3.89 (бб, 1= 13.6, 8.0 Гц, 1Н), 3.85 - 3.79 (ш, 4Н), 3.15 - 3.07 (ш, 4Н), 2.32 - 2.05 (ш, 9Н), 0.93 (б, 1 = 6.5 Гц, 3Н).; ЬСМЗ способ В, (ЕЗ+) 47б, КТ = 5.17 мин.
Пример 250. 1-(Диметиламино)-3-(4-((1-(3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-бил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол
Стадия (ί).
К перемешанному, охлажденному (0°С) раствору 4-нитро-1Н-пиразола (1.0 г, 8,8 ммоль), глицидного спирта (0,58 мл, 8,8 ммоль) и трифенилфосфина (2,14 г, 10,б ммоль) в ТНР (40 мл) добавили О!АО (2,25 мл, 11,4 ммоль). Спустя 24 ч реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой. Водная фаза получена с помощью этилацетата и смешанные органические слои промыли (соляным раствором), осушили (безводным М§ЗО4) и сконцентрировали. С помощью мгновенной хромотографии Дкокга, диоксид кремния, 50 г, 0-90% этилацетата в петролейном эфире) получили 4-нитро-1-(оксиран-2-илметил)-1Нпиразол в виде белого с оттенком твердого вещества (0,71 г, 48% выхода). ЖХМС (иРЬС, низкий рН), КТ = 0.74 мин.
Стадия (ίί).
4-Нитро-1-(оксиран-2-илметил)-1Н-пиразол (200 мг, 1,2 ммоль) быстро смешали при комнатной температуре в диметиламине (2М в метаноле, 5 мл). Раствор сконцентрировали для получения 1(диметиламино)-3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола в виде желтого твердого вещества (в количественном виде). ЬС-МЗ (иРЬС, высокий рН), (ЕЗ+) 215.2, КТ = 0.75 мин.
Стадия (ίίί).
1-(Диметиламино)-3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол (253 мг, 1,18 ммоль) и палладиевую чернь (10%, 25 мг) смешали в этаноле (5 мл) под баллоном с углеродом в течение 24 ч. Палладий получили с помощью фильтрации через целит и раствор сконцентрировали для получения 1-(4-амино-1Нпиразол-1-ил)-3-(диметиламино)пропан-2-ола в виде коричневого масла (200 мг), который использовали в следующей реакции в неочищенном виде.
- 114 022120
Стадия (ίν).
3-Морфолинобензилметансульфонат был получен в соответствии с процессом в примере 202 (стадия ί).
Стадия (ν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(4амино-1Н-пиразол-1-ил)-3-(диметиламино)пропан-2-ола в стадии (ί) и (3-3-морфолинобензилметансульфоната в стадии (ίί).
Ή ЯМР ('б-ПМ8О) δ 9.83 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.10 (3г 5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.65 (3г 5, 1Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 6.99 (3г 5, 1Н), 6.83 ('', 1Н), 6.72 (3г 5, 1Н), 5.45 (5, 2Н), 4.86 (', 1Н), 4.18 ('', 1Н), 3.99-3.90 (т, 2Н), 3.68 (ΐ, 4Н), 3.02 (ΐ, 4Н), 2.20 ('', 2Н), 2.16 (5, 6Н); БС-М8 метод В, (Ε8+) 478.3, КТ = 4.96 мин.
Пример 251. Ν-(1-(3 -Аминопропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4'] пиримидин-б -амин
Стадия (ί).
трет-Бутил (3-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)пропил)карбамат был получен в процессе А с использованием трет-бутил(3 -бромпропил)карбамата.
Стадия (ίί).
3-Морфолинобензилметансульфонат был получен в соответствии с процессом в примере 202 (стадия ΐ).
Стадия (ίίί).
трет-Бутил (3 -(4-( 1-(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-'] пиримидин-б-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропил)карбамат получили в соответствии с процессом в примере 1 с использованием трет-бутил (3-(4амино-1Н-пиразол-1-ил)пропил)-карбамат в стадии (ί) и 3-морфолинобезилметансульфоната в стадии (ίί).
Стадия (ίν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 215 (стадия ίν).
Ή ЯМР ('б-ПМ8О) δ 9.83 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.16 (ΐ, ί = 7.9 Гц, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 6.90 - 6.79 (т, 1Н), 6.71 (5, 1Н), 5.49 (5, 2Н), 4.23 - 4.02 (т, 2Н), 3.76 - 3.63 (т, 5Н), 3.01 (', ί = 4.2 Гц, 4Н), 2.97 - 2.88 (т, 1Н), 1.94 - 1.74 (т, 2Н); БС-М8 способ В, (Ε8+) 434, КТ = 4.97 мин.
Пример 252. ^Циклопропил-3-(4-((1-(3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин-бил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пропанамид.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 202 с использованием 3хлор-Ы-циклопропилпропанамида в стадии (ίί)
Ή ЯМР ('б-ПМ8О) δ 9.70 (5, 1Н), 8.77 (5, 1Н), 7.99 - 7.89 (т, 2Н), 7.85 (т, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 6.92 (5, 1Н), 6.70 (т, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 5.37 (5, 2Н), 4.17 (ΐ, ί = 6.8 Гц, 2Н), 3.59 - 3.51 (т, 4Н), 2.97 2.85 (т, 4Н), 2.49 - 2.40 (т, 3Н), 0.46 -0.36 (т, 2Н), 0.24 - 0.14 (т, 2Н); БС-М8 способ В, (Ε8+) 488.3, КТ =
7.18 мин.
Пример 253. 1-(3 -((6-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-']пиримидин-1 ил)метил)фенил)пиперазин-2-он
- 115 022120
Η
Стадия (ί).
трет-Бутил 4-(3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразол[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 227 с использованием 3-оксопиперазина-1-карбоксилата в стадии (ίί).
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 215 (стадии ίν).
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.84 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.06 (5, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.38 - 7.29 (т, 2Н), 7.26 - 7.20 (т, 1Н), 7.20 - 7.10 (т, 1Н), 5.56 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 3.52 (1, 1 = 5.4 Гц, 2Н), 3.36 - 3.33 (т, 2Н), 3.01 - 2.91 (т, 2Н), 2.72 (Ьг 5, 1Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 404.2, КТ = 4.49 мин.
Пример 254. 2-(4-((1-(2,3,6-Трифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)этанол.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2(бромметил)-1,3,4-трифторбензола и 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола. 2-(4-Амино-1Н-пиразол-1ил)этанол был получен в процессе А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.89 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.49-7.55 (т, 1Н), 7.17-7.22 (т, 1Н), 5.63 (т, 2Н), 4.88 (1, 1Н), 4.13-4.16 (т, 2Н), 3.73-3.77 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 390.1, КТ = 7.30 мин.
Пример 255. 1 -(2,3-Дифтор-5-морфолинобензил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,44] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
2-(2-Бромэтокси)этил 2,3-дифтор-5-морфолинобензоат получили в соответствии с процессом в примере 205 (стадия ί) с использованием 5-амино-2,3-дифторбензойной кислоты.
Стадия (ίί).
(2,3-Дифтор-5-морфолинофенил)метанол получили в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ί) с использованием 2-(2-бромэтокси)этил 2,3-дифтор-5-морфолинобензоата.
Стадия (ίίί).
4-(3-(Бромметил)-4,5-дифторфенил)морфолин получили в соответствии с процессом в примере 189 (стадия ίί).
Стадия (ίν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 4-(3-(бромметил)-4,5-дифторфенил)морфолина.
’Н ЯМР (СОС13) δ 8.78 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.28 (5, 1Н), 6.65 - 6.56 (т, 2Н), 5.57 (5, 2Н), 3.94 (5, 3Н), 3.80 - 3.73 (т, 4Н), 3.01 - 2.94 (т, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 427, КТ = 8.25 мин.
Пример 256. 1-(2,6-Дифтор-3-морфолинобензил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 116 022120
й]пиримидин-6-амин.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 255 с использованием 3амино-2,6-дифторбензойной кислоты
Ή ЯМР (СОС13) δ 8.75 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.14 (5, 1Н), 6.95 - 6.83 (т, 2Н),
5.60 (5, 2Н), 3.96 (5, 3Н), 3.87 - 3.79 (т, 4Н), 3.04 - 2.97 (т, 4Н); ЬС-М8 метод В, (Е8+) 427, КТ = 7.88 мин.
Пример 257. 2-(4-((2-Фтор-3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)этанол.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 214 с использованием 2(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола. 2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в процессе А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.87 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.08 - 7.02 (т, 1Н), 7.01 - 6.95 (т, 1Н), 6.87 (5, 1Н), 5.56 (5, 2Н), 4.88 (ί, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 4.13 (ί, 1 = 5.5 Гц, 2Н), 3.77 - 3.68 (т, 6Н), 3.02 - 2.94 (т, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 439.2, КТ = 7.00 мин.
Пример 258. 4-(2-Фтор-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)метил)фенил)морфолин-3 -он
Стадия (ί).
1-Бром-3-(бромметил)-2-фторбензол был синтезирован в соответствии с процессом в примере 45 (стадия (ί)) с использованием 3-бром-2-фторбензойной кислоты с образованием 4-(2-фтор-3(гидроксиметил)фенил)морфолин-3-она, а затем в соответствии с процессом бромирования в примере 189 (стадия ίί).
Стадия (ίί).
-(3 -Бром-2-фторбензил)^-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-бром-3-(бромметил)-2фторбензола.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 227 (стадия ίί) с использованием 1-(3-бром-2-фторбензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амина.
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.88 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.16 - 7.99 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.47 - 7.36 (т, 1Н),
7.29 - 7.16 (т, 2Н), 5.63 (5, 2Н), 4.23 (5, 2Н), 4.01 - 3.93 (т, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.69 - 3.58 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 423.2, КТ = 6.64 мин.
Пример 259. N-(1 -((3 -((метиламино)метил)окситан-3 -ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(3 -морфолинобензил) -1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-6 -амин
- 117 022120
Стадия (ί).
^метил-1-(3-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)окситан-3-ил)метанамин был получен в соответствии с процессом в примере 234 (стадии ί-ίίί) с использованием метиламина.
Стадия (ίί).
^метил-1-(3-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)окситан-3-ил)метанамин (0,13 г, 0,575 ммоль) растворили в дихлорметане с триэтиламином Εΐ3Ν (6 мл) (0,24 мл, 1,72 ммоль) в баллоне с двумя отводами под азотом. Перемешанный раствор охладили в ацетоновой ванне/ванне с сухим льдом при температуре -10°С, а затем добавили раствор трифторуксусного ангидрида (0,241 г, 1,15 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Затем реакционную смесь оставили, чтобы она достигла комнатной температуры в течение 3 ч. Реакцию охладили ΝΉ4Ο (насыщенный раствор, 2 мл), разбавили дихлорметаном (20 мл) и промыли водой НЮ (20 мл). Водная фаза получена с помощью дихлорметана (10 мл) и смешанные органические фазы промыли соляным раствором, осушили (ΝνδΟ.-ι) и профильтровали. Растворитель сконденсировали, чтобы получить соединение 2,2,2-трифтор-^метил-^((3-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)окситан-3ил)метил)ацетамида в виде маслянистого вещества желтоватого цвета (0,198 г, количественный выход).
Стадия (ίίί).
^((3-((4-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)окситан-3-ил)метил)-2,2,2-трифтор-^метилацетамид синтезировали в соответствии с процессом в Примере 213 (Стадия ίίί), с использованием 2.2.2-трифторАметил-^((3 -((4-нитро-1Н-пиразол-1 -ил)метил)окситан-3 -ил)метил)ацетамида.
Стадия (ίν).
2,2,2-Трифтор-^метил-^((3-((4-((1-(3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)метил)окситан-3-ил)метил)ацетамид был получен в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 3-морфолинобензилметансульфоната (см. пример 202, стадия ί)) и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием ^((3-((4-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)окситан-3-ил)метил)-2,2,2-трифтор-^метилацетамида.
Стадия (ν).
2,2,2-Трифтор-^метил-^((3-((4-((1-(3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)метил)окситан-3-ил)метил)ацетамид (22 мг, 37,5 мкмоль) растворили в метаноле (1 мг) в небольшой емкости. К этому раствору добавили раствор Ι<Α.Ό3 (26 мг, 187 мкмоль) в НЮ (60 мкл) и нагревали закрытую емкость при температуре 55°С в течение 1,5 ч. Полученную смесь разбавили с помощью ΕΐΟАс (7мл) и промыли водой (5 мл). Водный раствор затем экстрагируют смесью СНС13/1РА = 2:1 (3 млх2). Органические фазы осушили на Να2δΟ.4. профильтровали и сконденсировали растворитель. Неочищенный продукт (22 мг) очистили препаративной НРЬС для получения главного соединения (2 мг).
Ή ЯМР (46-ацетон): δ 8.93 (5, 1Н), 8.85 (5, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.17 (ΐ, 1Н), 7.05 (5, 1Н), 6.85 (44, ί= 8.0, 2.2 Гц, 1Н), 6.80 (4, ί = 7.4 Гц, 1Н), 5.52 (5, 2Н), 4.59 (4, ί = 6.1 Гц, 2Н), 4.50 (5, 2Н), 4.34 (4, ί = 6.1 Гц, 2Н), 3.72 (ΐ, 4Н), 3.06 (т, 4Н), 2.52 (5, 2Н), 2.38 (5, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 490.2, КТ = 5.08 мин.
Пример 260. 2-(4-((1-(2-Циклопропиленбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)этанол.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1(бромметил)-2-циклопропилбензола и 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола. 2-(4-Амино-1Н-пиразол-1ил)этанол был получен в процессе А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.81 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.19 (ΐ4, 1Н), 7.10 (ΐ4, 1Н), 7.02-7.03 (т, 2Н), 5.71 (5, 2Н), 4.86 (ΐ, 1Н), 4.10 (ΐ, 2Н), 3.68-3.72 (т, 2Н), 2.19 (5, 1Н), 0.86 (4, 2Н), 0.61-0.65 (т, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 376, КТ = 8.07 мин.
Пример 261. 2-(4-(( 1 -(2-Фтор-6-(трифторметил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)- 118 022120
1Н-пиразол-1-ил)этанол.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2(бромметил)-1-фтор-3-(трифторметил)бензила и 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола. 2-(4-Амино-1Нпиразол-1-ил)этанол был получен в процессе А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
'II ЯМР (46-ОМ8О) δ 9.86 (5, 1Н), 8.89 (5, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.58-7.69 (т, 4Н), 5.66 (5, 2Н), 4.86 (!, 1Н), 4.13 (!, 2Н), 3.74 (ц, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 422, КТ = 7.87 мин.
Пример 262. N-(1 -(3 -(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(2,3,6-трифтор-5-морфолинобензил) -1Н-пиразоло [3,4-4] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
1-(3-(Диметиламино)пропил-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 3хлор-^Шдиметилпропан-1-амина, соляной кислоты в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίί).
1-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-амин был получен в соответствии с процессом А с использованием 3-хлор-^Шдиметилпропан-1-амина в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίίί).
4-(3-(Бромметил)-2,4,5-трифторфенил)морфолин получили в соответствии с процессом в примере 210 (стадии ί-ίίί).
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(3(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-амина в стадии (ί) и 4-(3-(бромметил)-2,4,5-трифторфенил)морфолина в стадии (ίί).
'II ЯМР (46-ацетон) δ 8.97 (5, 1Н), 8.86 (5, 1Н), 8.29 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 7.16 - 6.94 (т, 1Н), 5.69 (5, 2Н), 4.20 (!, 1 = 6.9 Гц, 2Н), 3.86 - 3.67 (т, 4Н), 3.13 - 2.96 (т, 4Н), 2.26 (!, 1 = 6.8 Гц, 2Н), 2.18 (5, 6Н), 2.01 (!, 1 = 6.9 Гц, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 516.2, КТ = 5.37 МИН.
Пример 263. Ш(1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-фтор-3-морфолинобензил)-1Нпиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 214 с использованием 1(3-диметиламино)пропил-1Н-пиразол-4-амина в стадии (ίν). 1-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4амин был получен в процессе А с использованием 3-хлор-^Шдиметилпропан-1-амина, соляной кислоты в качестве алкилирующего агента.
'II ЯМР (46-ОМ8О) δ 9.85 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.13 - 8.00 (т, 2Н), 7.59 (5, 1Н), 7.12 - 6.92 (т, 2Н), 6.84 (5, 1Н), 5.57 (5, 2Н), 4.16 - 4.04 (т, 2Н), 3.76 - 3.67 (т, 4Н), 3.00 - 2.91 (т, 4Н), 2.19 - 2.14 (т, 2Н), 2.11 (5, 6Н), 1.93 - 1.85 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 480.2, КТ = 5.28 мин.
Пример 264. 2-(4-((1-(2-Фтор-5-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)этанол.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 205 с использованием 2- 119 022120 (4-амино-Ш-пиразол-1-ил)этанола в стадии (ίίί). 2-(4-Амино-Ш-пиразол-1-ил)этанол был синтезирован в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
1Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.83 (Ьг 5, 1Η), 8.90 (5, 1Η), 8.12 (Ьг 5, 1Η), 8.03 (5, 1Η), 7.66 (5, 1Η), 7.07 (1, 1Η), 6.96 (Ьг 5, 1Η), 6.91-6.86 (т, 1Η), 5.52 (5, 2Η), 4.87 (5, 1Η), 4.13 (1, 2Η), 3.73 (1, 2Η), 3.64 (1, 4Η), 2.91 (1, 4Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 439.2, КТ = 6.86 мин.
Пример 265. 2-(4-(( 1 -(2,3,6-Трифтор-5-морфолинобензил)-Ш-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6ил)амино)-Ш-пиразол-1-ил)этанол
Стадия (ί).
2-(4-Амино-Ш-пиразол-1-ил)этанол был синтезирован в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 210 с использованием 2(4-амино-Ш-пиразол-1-ил)этанола в стадии (ίν).
Ή ЯМР (Д6-ацетон) δ 8.95 (5, 1Η), 8.84 (5, 1Η), 8.32 (5, 1Η), 7.92 (5, 1Η), 7.73 (5, 1Η), 7.04 (ά1, ί = 12.3, 8.2 Гц, 1Η), 5.67 (5, 2Η), 4.23 (т, 2Η), 4.01 (5, 1Η), 3.93 (1, ί = 5.5 Гц, 2Η), 3.74 (άά, ί = 5.5, 3.8 Гц, 4Η), 3.10 - 2.93 (т, 4Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 474.2, КТ = 7.47 мин.
Пример 266. 4-(2-Фτор-3-((6-((1-(2-гидроксиэτил)-1Η-пиразол-4-ил)амино)-1Η-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)метил)фенил)морфолин-3 -он
Стадия (ί).
1- Бром-3-(бромметил)-2-фторбензол был получен в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ί) с использованием 3-бром-2-фторбензойной кислоты с образованием 4-(2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил)морфолин-3-она с последующим процессом бромирования как в примере 189.
Стадия (ίί).
2- (4-Амино-Ш-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίίί).
2-(4-((1-(3-Бром-2-фторбензил)-1Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-ил)амино)-1Η-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-бром-3-(бромметил)-2фторбензола и 2-(4-амино-Ш-пиразол-1-ил)этанола.
Стадия (ίν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 227 (стадия ίί) с использованием 2-(4-(( 1 -(3 -бром-2-фторбензил)-Ш-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6-ил)амино)-Ш-пиразол-1 ил)этанола.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 10.01 (5, 1Η), 9.04 (5, 1Η), 8.25 (5, 1Η), 8.18 (5, 1Η), 7.74 (5, 1Η), 7.56 - 7.50 (т, 1Η), 7.43 -7.29 (т, 2Η), 5.73 (5, 2Η), 4.98 (1, ί = 5.5 Гц, 1Η), 4.35 (5, 2Η), 4.24 (1, ί = 5.5 Гц, 2Η), 4.13 - 4.05 (т, 2Η), 3.89 - 3.81 (т, 2Η), 3.81 - 3.72 (т, 2Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 453.1, КТ = 6.04 мин.
Пример 267. 2-(4-(( 1 -(3 -Пиперазин-1 -ил)бензил)-Ш-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6-ил)амино)-Ш- 120 022120 пиразол-1-ил)этанол
Стадия (ί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 215 с использованием 2(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола в стадии (ίίί).
Ή ЯМР (Й6-ЭМ5О) δ 9.83 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.16 - 7.08 (т, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 6.81 (άά, I = 8.3, 2.0 Гц, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 5.46 (5, 2Н), 4.92 (Ьг 5, 1Н), 4.14 (ί, 1= 5.5 Гц, 2Н), 3.74 (ί, I = 5.5 Гц, 2Н), 3.18 (ά, 1Н), 3.00 - 2.91 (т, 4Н), 2.79 - 2.72 (т, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 420.2, КТ = 4.51 мин.
Пример 268. 1 -(3-Морфолинобензил)-^( 1 -(пиперидин-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
3-Морфолинобензилметансульфонат был получен в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ίί) с использованием (3-морфолинофенил)метанола.
Стадия (ίί).
трет-Бутил 3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ί) с использованием 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Стадия (ίίί).
трет-Бутил 3-((4-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 165, с использованием трет-бутил 3-(гидроксиметил)пиперидин-1карбоксилата.
Стадия (ίν).
трет-Бутил 3 -((4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6-ил)амино-1Н-пиразол1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 3-морфолинобензилметансульфоната и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием трет-бутил 3-((4-амино-1Н-пиразол-1ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата.
Стадия (ν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 215 (стадия ίν) с использованием трет-бутил 3 -((4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6-ил)амино-1Нпиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата.
Ή ЯМР (СОС13) δ 8.78 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.25 - 7.19 (т, 1Н), 7.18 (5, 1Н), 6.95 - 6.92 (т, 1Н), 6.89 - 6.84 (т, 1Н), 6.84 - 6.79 (т, 1Н), 5.48 (5, 2Н), 4.04 - 3.92 (т, 2Н), 3.83 - 3.78 (т, 4Н), 3.12 - 3.08 (т, 4Н), 3.02 - 2.92 (т, 2Н), 2.61 - 2.53 (т, 1Н), 2.44 - 2.34 (т, 1Н), 2.14 - 2.02 (т, 1Н), 1.81 1.37 (т, 3Н), 1.29 - 1.11 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 474, КТ = 5.19 мин.
Пример 269. 1 -(3 -Фтор-5-морфолинобензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-6 -амин
- 121 022120
Стадия (ί).
(3-Фтор-5-морфолинофенил)метанол был получен в соответствии с процессом в примере 214 (стадии ί-ίίί) с использованием 3-амино-5-фторбензойной кислоты.
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 4-(3(бромметил)-5-фторфенил)морфолина в стадии (ίί).
’Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.84 (5, ’Н), 8.91 (5, ’Н), 8.05 (5, 2Н), 7.57 (5, ’Н), 6.84 (5, ’Н), 6.70 -6.62 (т, ’Н), 6.47 - 6.36 (т, ’Н), 5.49 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.71 - 3.61 (т, 4Н), 3.11 - 3.01 (т, 4Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 409, КТ = 8.19 мин.
Пример 270. 4-(3-((6-((1-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)метил) -2-фторфенил)морфолин-3 -он
Стадия (ί).
1-Бром-3-(бромметил)-2-фторбензол был получен в соответствии с процессом в примере 45 (стадия (ί) с использованием 3-бром-2-фторбензойной кислоты с образованием (3-бром-2-фторфенил)метанола, а затем в соответствии с процессом бромирования в примере 189 (стадия ίί).
Стадия (ίί).
1-(3-(Диметиламино)пропил-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 3хлор-^^диметилпропан-’-амина, соляной кислоты в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίίί).
-(3 -Бром-2-фторбензил)^-( 1 -(3 -(диметиламино)пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4й]пиримидин-6^мин был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(3(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-амина и 1-бром-3-(бромметил)-2-фторбензола.
Стадия (ίν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 227 (стадия ίί) с использованием 1-(3-амино-2-фторбензил)-^(1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-6 -амина.
’Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.88 (5, ’Н), 8.92 (5, ’Н), 8.13 - 8.04 (т, 2Н), 7.59 (5, ’Н), 7.41 (т, ’Н), 7.25 7.18 (т, 2Н), 5.62 (5, 2Н), 4.23 (5, 2Н), 4.10 (ί, ί = 6.9 Гц, 2Н), 4.02 - 3.93 (т, 2Н), 3.69 - 3.59 (т, 2Н), 2.17 (ί, I = 6.9 Гц, 2Н), 2.11 (5, 6Н), 1.92 - 1.85 (т, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 494.2, КТ = 4.68 мин.
Пример 271. 2-(4-((1-(3-Фτор-5-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)этанол
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 269 с использованием 2(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола. 2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
- 122 022120
Ή ЯМР (ώ,-ΩΜδΟ) δ 9.85 (Ьг 5, 1Η), 8.91 (5, 1Η), 8.10 (Ьг 5, 1Η), 8.05 (5, 1Η), 7.63 (5, 1Η), 6.83 (5, 1Η),
6.66 (άΐ, 1Η), 6.42 (Ьг й, 1Η), 5.48 (5, 2Η), 4.88 (ΐ, 1Η), 4.13 (ΐ, 2Η), 3.73 (ц, 2Η), 3.66 (ΐ, 4Η), 3.06 (ΐ, 4Η); ЬСΜδ способ В, (Εδ+) 439.2, КТ = 7.26 мин.
Пример 272. 4-(3-Фтор-5-((6-((1-метил-1Η-пиразол-4-ил)амино)-1Η-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)метил)фенил)морфонил-3 -он
Стадия (ί).
-(3 -Бром-5-фторбензил)-ОТ( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-бром-3-(бромметил)-5фторбензола.
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 227 (стадия ίί) с использованием 1-(3-бром-5-фторбензил)-N-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Η-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амина.
Ή ЯМР (ώ,-ΩΜδΟ) δ 9.62 (5, 1Η), 8.68 (5, 1Η), 7.85 - 7.78 (т, 2Η), 7.30 (5, 1Η), 7.09 - 7.00 (т, 2Η), 6.79 - 6.72 (т, 1Η), 5.34 (5, 2Η), 3.93 (5, 2Η), 3.71 - 3.64 (т, 2Η), 3.59 (5, 3Η), 3.46 - 3.40 (т, 2Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 423.1, КТ = 6.80 мин.
Пример 273. 4-(3,4-Дифтор-5-((6-(( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)амино)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин1 -ил)метил)фенил)морфолин-3 -он
Стадия (ί).
1-(5-Бром-2,3-дифторбензил)-N-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Η-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин получили в соответствии с процессом в примере 45 (стадии ίί-ίίί) с использованием (5-бром-2,3дифторфенил)метанола.
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 227 (стадия ίί) с использованием 1 -(5-бром-2,3-дифторбензил)-ОТ( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6амина.
Ή ЯМР (ώ,-ΩΜδΟ) δ 9.90 (5, 1Η), 8.93 (5, 1Η), 8.12 (5, 1Η), 8.08 (5, 1Η), 7.62 - 7.53 (т, 2Η), 7.31 (5, 1Η), 5.66 (5, 2Η), 4.18 (5, 2Η), 3.95 - 3.89 (т, 2Η), 3.86 (5, 3Η), 3.69 - 3.62 (т, 2Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 441.2, КТ = 7.05 мин.
Пример 274. 1 -(2-Фтор-3 -((6-(( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)амино)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)метил)фенил)пиперазин-2-он
Стадия (ί).
трет-Бутил 4-(2-фтор-3 -((6-(( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)амино)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)метил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере
- 123 022120
258 с использованием 1-(3-бром-2-фторбензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин-6-амина и трет-бутил 3-оксопиперазина-1-карбоксилата в стадии (ίίί).
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 215 (стадия ίν) с использованием трет-бутил 4-(2-фтор-3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 ил)метил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата.
Ή ЯМР (СОС13) δ 8.79 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.25 - 7.09 (т, 5Н), 5.62 (5, 2Н), 3.94 (5, 3Н), 3.71 (5, 2Н), 3.64 - 3.59 (т, 2Н), 3.24 - 3.18 (т, 2Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 422, ΚΤ = 4.54 мин.
Пример 275. 1 -(2-Фтор-3 -((6-(( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4ά]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-2-он
Стадия (ί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием
2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίί).
трет-Бутил 4-(2-фтор-3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-1-ил)метил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 258 с использованием трет-бутил 3-оксопиперазин-1-карбоксилата и 2-(4-амино-1Н-пиразол-1ил)этанола.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 215 (стадия ίν) с использованием трет-бутил 4-(2-фтор-3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 ил)метил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата.
Ή ЯМР (СОС13) δ 8.79 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.24 - 7.07 (т, 5Н), 5.65 (5, 2Н),
4.28 - 4.21 (т, 2Н), 3.98 - 3.94 (т, 2Н), 3.72 (5, 2Н), 3.67 - 3.60 (т, 2Н), 3.23 (ΐ, ί= 5.4 Гц, 2Н), 2.61 (5, 1Н); ΕΟΜ8 способ В, (Е8+) 452, ΚΤ = 4.29 мин.
Пример 276. 2-(4-(( 1 -(2,3-Дифтор-5 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-6-ил)амино)1Н-пиразол-1-ил)этанол
Стадия (ί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 255 с использованием 2(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола в стадии (ίν).
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ80) δ 9.70 (5, 1Н), 8.74 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.88 (5, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 6.88 - 6.73 (т, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 5.41 (5, 2Н), 4.71 (ΐ, 1Н), 3.97 (ΐ, 2Н), 3.61 - 3.55 (т, 2Н), 3.47 (ΐ, 4Н), 2.80 (ΐ, 4Н); ΕΟΜ8 способ 50, (Е8+) 457.2, ΚΤ = 7.28 мин.
Пример 277. 1-(3-((6-((1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин1 -ил)метил)фенил)пиперазин-2-он
Стадия (ί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием
- 124 022120
2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίί).
трет-Бутил 4-(3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)метил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 227 с использованием трет-бутил 3-оксопиперазин-1-карбоксилата и 2-(4-амино-1Н-пиразол-1ил)этанола.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 215 (стадия ίν).
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.85 (Ьг 5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.12 (Ьг 5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.36-7.32 (т, 2Н), 7.24-7.19 (т, 2Н), 5.54 (5, 2Н), 4.87 (Ьг 5, 1Н), 4.13 (ί, 2Н), 3.73 (ί, 2Н), 3.53 (ί, 2Н), 3.38 (5, 2Н), 3.00 (5, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 434.0, КТ = 4.20 мин.
Пример 278. 4-(3 -Фтор-5-((6-(( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4й] пиримидн-1 -ил)метил)фенил)морфолин-3 -он.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 272 с использованием 2(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола. 2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.87 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.17 - 8.03 (т, 2Н), 7.60 (5, 1Н), 7.34 - 7.24 (т, 2Н), 7.04 - 6.94 (т, 1Н), 5.57 (5, 2Н), 4.88 (ί, 1=5.3 Гц, 1Н), 4.18 (5, 2Н), 4.14 (ί, I = 5.7 Гц, 2Н), 3.93 (т, 2Н), 3.76 - 3.71 (т, 2Н), 3.71 - 3.67 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 453.2, КТ = 6.10 мин.
Пример 279. 4-(3,4-Дифтор-5-((6-(( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4й] пиримидин-1 -ил)метил)фенил)морфолин-3 -он.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 273 с использованием 2(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола. 2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.88 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.60 - 7.52 (т, 1Н), 7.29 (5, 1Н), 5.63 (5, 2Н), 4.87 (ί, I = 5.3 Гц, 1Н), 4.16 (5, 2Н), 4.14 (ί, 1= 5.8 Гц, 2Н), 3.93 - 3.88 (т, 2Н), 3.77 - 3.71 (т, 2Н), 3.66 - 3.62 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 470.8, КТ = 6.26 мин.
Пример 280. 1-(3-Морфолинобензил)^-(1-(пирролидин-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
трет-Бутил 3-((4-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат был получен способом в Примере 165 с использованием трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата.
Стадия (ίί).
трет-Бутил 3 -((4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол- 125 022120
1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 202 с использованием трет-бутил 3-((4-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата в стадии (ίί).
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в результате снятия ВОС-защиты в соответствии с процессом в примере 215 (стадия ίν).
Ή ЯМР (6..-ПМ80) δ 9.83 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.68 - 7.55 (т, 1Н), 7.14 (ί, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.83 (6, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 5.48 (5, 2Н), 4.11 (6, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 4.02 (6, 1 = 7.1 Гц, 1Н), 3.71 - 3.63 (т, 4Н), 3.63 - 3.56 (т, 2Н), 3.05 - 2.95 (т, 4Н), 2.85-2.60 (т, 3Н). 1.90-1.60 (т, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 460, ΚΤ = 5.17 мин.
Пример 281. 4-(2,4,5-Трифтор-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1 -ил)метил)фенил)морфолин-3 -он
Стадия (ί).
н-Бутиллитий (2,5 моль в гексане, 10,5 мл, 1,1 экв.) добавляли по каплям в течение 15 мин в раствор диизопропиламина (4,0 мл, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (25 мл) при температуре 0°С. После размешивания в течение 15 мин раствор диизопропиламида лития добавляли по каплям в течение 40 мин в раствор 2,4,5-трифторбромбензола (5,0 г, 24 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при температуре -78°С. Полученный раствор размешивали в течение 10 мин, а затем перенесли в смесь сухого льда (50 г) с диэтиловым эфиром (65 мл). Затем смесь прогревается до комнатной температуры и обрабатывается 1 моль соляной кислоты. Фазы были разделены и органический слой был экстрагирован с помощью 0,5 моль №ЮН. Основные экстрагированные вещества были подкислены до рН 1 с помощью 6 моль соляной кислоты и экстрагированы с помощью диэтилового эфира. Смешанные органические фазы осушили над сульфатом натрия и сконденсировали для получения 3-бром-2,5,6-трифторбензойной кислоты в виде белого твердого вещества (3,2 г, 52%).
Стадия (ίί).
3- Бром-2,5,6-трифторбензойная кислота была восстановлена до (3-бром-2,5,6трифторфенила)метанол в соответствии с примером 179 (стадия ί).
Стадия (ίίί).
4- (2,4,5-Трифтор-3-(гидроксиметил)фенил)морфолин-3-он был получен в соответствии с процессом в примере 227 (стадия ίί), с использованием (3-бром-2,5,6-трифторфенил)метанола.
Стадия (ίν).
4-(3-(Бромметил)-2,4,5-трифторфенил)морфолин-3-он был получен в соответствии с примером 189 (стадия ίί).
Стадия (ν).
Главное соединение было получено в соответствии с примером 1 с использованием 4-(3(бромметил)-2,4,5-трифторфенил)морфолин-3-она.
Ή ЯМР (66-ЭМ80) δ 9.91 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.86 - 7.76 (т, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 5.67 (5, 2Н), 4.21 (5, 2Н), 3.98 - 3.92 (т, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 3.66 - 3.61 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 459.0, ΚΤ = 6.97 мин.
Пример 282. 4-(2,4,5-Трифтор-3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,46] пиримидин-1 -ил)метил)фенил)морфолин-3 -он.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 281 с использованием 2(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола, полученного в соответствии с процессом А с использованием 2бромэтанола в качестве алкилирующего агента
- 126 022120
Ή ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.91 (к, 1Н), 8.91 (к, 1Н), 8.16 (к, 1Н), 8.03 (к, 1Н), 7.87 - 7.73 (т, 1Н), 7.67 (к, 1Н), 5.65 (к, 2Н), 4.87 (ΐ, 1 = 5.3 Гц, 1Н), 4.22 (к, 2Н), 4.17 - 4.12 (т, 2Н), 3.98 - 3.93 (т, 2Н), 3.78 - 3.72 (т, 2Н), 3.67 - 3.62 (т, 2Н), ЬС-М8 способ В, (Е8+) 489.0, КТ = 6.30 мин.
Пример 283. 2-(4-((1 -(2,3,6-Трифтор-5-(пиперазин-1 -ил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанол
Стадия (ί).
2,3,5,6-Тетрафтортерефталонитрил (1 г, 5 ммоль) растворили в ацетоне (15 мл) в баллоне с двумя отводами под азотом. Затем добавили раствор трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,39 г, 7,5 ммоль) в воде (3 мл), после чего - триэтиламин (1,01 г, 10 ммоль). Раствор нагревали при температуре 55°С в течение 8 ч, а затем остудили до комнатной температуры. Полученное твердое вещество профильтровали, а затем промыли ацетоном. Фильтрат сконцентрировали в вакууме, а остаток снова растворили в дихлорметане (30 мл) и промыли один раз в 1 моль соляной кислоты (30 мл) и один раз соляным раствором (30 мл). Органические фазы осушили над Иа28О4, профильтровали и удалили растворитель под вакуумом, чтобы получить трет-бутил 4-(2,5-дициано-3,4,6-трифторфенил)пиперазин-1-карбоксилат в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,938 г, выход - 51%).
Стадия (ίί).
трет-Бутил 4-(2,5-дициано-3,4,6-трифторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (0,52 г, 1,42 ммоль) малыми частями добавили к перемешанному раствору 77% Н28О4 (1,5 мл) в емкость с круглым дном. Емкость закрыли под азотом, а затем медленно нагрели до температуры 165°С. При этой температуре смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем охладили до комнатной температуры, затем растворили в метаноле (10 мл) и пропустили через фильтр с цеолитовым фильтрующим элементом. Затем фильтрат сконденсировали и повторно растворили в тетрагидрофуране (10 мл) и триэтиламине (3,4 мл, 25 ммоль). Затем в емкость добавили раствор 1 моль ВОС-ангидрида в тетрагидрофуране (1,68 мл, 1,68 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор разбавили этилацетатом (30 мл), промыли водным буферным раствором при рН 3 (30 мл), а затем с помощью этилацетата (2x10 мл) была получена водная фаза. Смешанные органические фазы осушили над Иа28О4, профильтровали и удалили растворитель под вакуумом, чтобы получить 3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2,5,6трифторбензойную кислоту в виде маслянистого вещества коричневого цвета (0,84 г).
Стадия (ίίί).
3-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2,5,6-трифторбензойная кислота (0,84 г) вступила в реакцию при стандартных условиях редукции с бористым водородом в тетрагидрофуране (см. пример 179, стадия ί). Неочищенный продукт очистили с помощью флэш-хроматографии (градиент гексан:этилацетат, от 9:1 до 1:4), чтобы получить трет-бутил 4-(2,4,5-трифтор-3(гидроксиметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета (0,18 г, 37% выход от начала стадии ίί).
Стадия (ίν).
трет-Бутил 4-(2,4,5-трифтор-3-(гидроксиметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (180 мг, 0,52 ммоль) вступил в реакцию при стандартных условиях с бромидом фосфора(Ш) в дихлорметане (см. пример 189, стадия ίί), чтобы получить трет-бутил 4-(3-(бромметил)-2,4,5-трифторфенил)пиперазин-1карбоксилат (57 мг).
Стадия (ν).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в процессе А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (νί).
трет-Бутил 4-(2,4,5-трифтор-3-((6-((1-(2-гидроксилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ί) с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола, затем в соответствии с примером 1 (стадия ίί), с использованием (трет-бутил 4-(3-(бромметил)-2,4,5-трифторфенил)пиперазин-1карбоксилата и 2-(4-((1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанола, чтобы получить трет-бутил 4-(2,4,5-трифтор-3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат.
Стадия (νίί).
- 127 022120 трет-Бутил 4-(2,4,5-трифтор-3 -((6-(( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-1-ил)метил)фенил1)пиперазин-1-карбоксилат растворили в диоксане (1,5 мл) и метаноле (0,7 мл), а затем добавили раствор соляной кислоты (4,0 моль диоксана, 0,5 мл). Реакционную смесь смешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель затем сконденсировали, а остаток растворили в диметилсульфоксиде (0,5 мл) и очистили с помощью препаративного НРЬС, чтобы получить 2-(4-((1-(2,3,6-трифтор-5-(пиперазин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)этанол в виде твердого вещества желтого цвета (3 мг).
'Н ЯМР (б6-ацетон): δ 8.95 (8, 1Н), 8.84 (8, 1Н), 8.33 (8, 1Н), 7.92 (8, 1Н), 7.72 (8, 1Н), 6.99 (б!, 1 = 12,4, 8.2 Гц, 1Н), 5.67 (8, 2Н), 4.24 (!, 1 = 5.5 Гц, 2Н), 4.07 (8, 1Н), 3.93 (!, 1 = 5.5 Гц, 2Н), 2.97 - 2.85 (т, 8Н). ЬС-Μδ метод В, (Е8+) 474.00, КТ = 4,81 мин.
Пример 284. 1 -(3 -Фтор-5-((6-(( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)фенил)пиперазин-2 -он
Стадия (ί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίί).
2-(4-((1-(3-Бром-5-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1ил)этанола в стадии (ί) и 1-бром-3-(бромметил)-5-фторбензола в стадии (ίί).
Стадия (ίίί).
трет-Бутил 4-(3-фтор-5-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 227 (стадия ίί) с использованием трет-бутил 3-оксопиперазин-1-карбоксилата и 2-(4((1-(3-бром5-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-ил)-амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанола.
Стадия (ΐν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 215 (стадия ίν) с использованием трет-бутил 4-(3-фтор-5-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1 -ил)метил)фенил)-3 -оксопиперазин-1 -карбоксилата.
'II ЯМР (б6-ОМ8О) δ 9.87 (8, 1Н), 8.92 (8, 1Н), 8.12 (8, 1Н), 8.07 (8, 1Н), 7.59 (8, 1Н), 7.29 - 7.12 (т, 2Н), 6.99 (б, ί = 5.8 Гц, 1Н), 5.56 (8, 2Н), 4.88 (8, 1Н), 4.20 - 4.00 (т, 3Н), 3.73 (!, ί= 5.8 Гц, 2Н), 3.54 (!, ί = 5.4 Гц, 2Н), 3.17 (8, 2Н), 2.98 (!, ί = 5.4 Гц, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Е8+) 452.2, КТ = 4.39 мин.
Пример 285. 1-(3 -Фтор-5-((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)метил)фенил)пиперазин-2-он
Стадия (ί).
-(3 -Бром-5-фторбензил)^-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6-амин был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-бром-3-(бромметил)-5-фторбензола в стадии (ίί).
Стадия (ίί).
трет-Бутил 4-(3 -фтор-5-((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)метил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 227 (стадия ίί) с использованием трет-бутил 3-оксопиперазин-1-карбоксилата.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 215 (стадия ίν) с использованием трет-бутил 4-(3 -фтор-5-((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)метил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата.
'II ЯМР (б6-^ΜδО) δ 9.86 (8, 1Н), 8.92 (8, 1Н), 8.07 (8, 2Н), 7.54 (8, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 6.99 (8, 1Н),
- 128 022120
5.57 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.61 - 3.47 (т, 2Н), 3.37 (5, 2Н), 3.07 - 2.88 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 422.2, КТ = 4.61 мин.
Пример 286. 1-(3-(3-Метоксиазетидин-1-ил)бензил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
-(3 -Иодобензил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 1-(бромметил)-3-иодобензола в стадии (ίί).
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 162 (стадия ίί) с использованием 1-(3-иодобензил)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амина и 3метоксиазетидина.
’Н ЯМР (46-ЭМ8О) δ 9.85 (5, 1Н), 8.88 (5, 1Н), 8.10 - 7.97 (т, 2Н), 7.58 (5, 1Н), 7.09 (1, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 6.57 (4, 1 = 6.6 Гц, 1Н), 6.49 (5, 1Н), 6.37 - 6.28 (т, 1Н), 5.45 (5, 2Н), 4.26 (11, 1 = 6.1, 4.3 Гц, 1Н), 4.00 - 3.89 (т, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 3.49 (т, 4.3 Гц, 2Н), 3.20 (5, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 391.2, КТ = 7.99 мин.
Пример 287. N-(1-меτил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,6-τрифτор-5-(пиперазин-1-ил)бензил)-1Нпиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 283 с использованием Ν(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин в стадии (νί)
’Н ЯМР (46-ацетон) δ 8.94 (5, 1Н), 8.84 (5, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 6.99 (44, 1 = 8.2, 4.2 Гц, 1Н), 5.67 (5, 2Н), 3.89 (5, 3Н), 2.91 (т, 8Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 444.20, КТ = 5.18 мин.
Пример 288. 1 -(2-Фтор-3-(пиперазин-1 -ил)бензил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
3-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2-фторбензойная кислота была синтезирована в соответствии с процессом в примере 162 (стадия ίί) с использованием 3-бром-2-фторбензойной кислоты и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата.
Стадия (ίί).
трет-Бутил 4-(2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат получили в соответствии с процессом в примере 179 (стадия ί) с использованием 3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2фторбензойной кислоты.
Стадия (ίίί).
трет-Бутил 4-(3-(хлорметил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат был синтезирован в соответствии с процессом в примере 201 (стадия ίί) с использованием трет-бутил 4-(2-фтор-3(гидроксиметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия (ίν).
- 129 022120 трет-Бутил 4-(2-фтор-3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-']пиримидин-1 ил)метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат был синтезирован в соответствии с процессом в примере 1 с использованием трет-бутил 4-(3-(хлорметил)-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата в стадии (ίί).
Стадия (ν).
Главное соединение было получено путем депротекции в соответствии с процессом, аналогичным примеру 215 (стадия ίν), с использованием трет-бутил 4-(2-фтор-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-']пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Ή ЯМР ('б-ацетон) δ 8.91 (3г 5, 1Н), 8.85 (5, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.61 (', ί = 3.2 Гц, 1Н), 7.06 - 6.91 (т, 2Н), 6.82 (5, 1Н), 5.62 (5, 2Н), 3.88 (5, 3Н), 3.12 - 3.03 (т, 2Н), 3.03 - 2.91 (т, 6Н); ЬС-М8 способ В, (Ε8+) 408.20, КТ = 4.78 мин.
Пример 289. 2-(4-((1 -(3 -Фтор-5 -(3 -оксоморфолино)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-']пиримидин-6ил)амино)-1Н-пиразол-1 -ил) -Ν -метилацетамид
Стадия (ί).
К перемешанному раствору 1Н-нитропиразола (2,0 г, 17,6 ммоль) и триэтиламина (2,5 мл, 2 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавили ВОС-ангидрид (1,2 экв., 2,3 мл, 2 моль в тетрагидрофуране). После размешивания в течение 18 ч при температуре 20°С реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой, затем соляным раствором, высушили (сат. М§§О4) и сконцентрировали. При очистке (двуокись кремния, система очистки 15о1ега) (градиент 0-50 %, этилацетат в петролейном эфире 40-60) получили трет-бутил 4-нитро-1Н-пиразол-1-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета (выход 1,7 г, 45%).
Ή ЯМР ('6-ПМ8О) δ 9.30 (', 1Н), 8.53 (', 1Н), 1.61 (5, 9Н).
Стадия (ίί).
трет-Бутил 4-нитро-1Н-пиразол-1-карбоксилат перемешивали в среде водорода при температуре 20°С в течение 18 ч с палладиевой чернью (10%, 170 мг) в этаноле (20 мл). Палладий удалили фильтрацией, растворитель удалили под вакуумом, чтобы получить трет-бутил 4-амино-1Н-пиразол-1карбоксилат (1,48 г).
Ή ЯМР ('6-ОМ§О) δ 7.35 (', 1Н), 7.33 (', 1Н), 4.40 (5, 2Н), 1.54 (5, 9Н).
Стадия (ίίί).
(3-Бром-5-фторфенил)метанол получили путем восстановления 3-бром-5-фторбензойной кислоты в соответствии с процессом в примере 179 (стадия ί).
Стадия (ίν).
4-(3-Фтор-5-(гидроксиметил)фенил)морфолин-3-он был получен в соответствии с процессом в примере 227 (стадия ίί) с использованием (3-бром-5-фторфенил)метанола.
Стадия (ν).
4-(3-(Бромметил)-5-фторфенил)морфолин-3-он был получен в соответствии с примером 189 (стадия ίί) с использованием 4-(3-фтор-5-(гидроксиметил)фенил)морфолин-3-она.
Стадия (νί).
4-(3 -((6-Хлор-1Н-пиразоло [3,4-']пиримидин-1 -ил)метил)-5 -фторфенил)морфолин-3 -он был получен в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидина и 4-(3(бромметил)-5-фторфенил)морфолин-3-она.
Стадия (νίί).
4-(3 -((6-((1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-']пиримидин-1 -ил)метил)-5 -фторфенил)морфолин-3-он был получен в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ί) с использованием 4-(3-((6хлор-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин-1-ил)метил)-5-фторфенил)морфолин-3-она, стадия (ίίί) и трет-бутил 4-амино-1Н-пиразол-1-карбоксилата.
Стадия (νίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с условиями процесса А с использованием 4-(3((6-((1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-']пиримидин-1 -ил)метил)-5 -фторфенил)морфолин-3 -она и 2-бром-И-метилацетамида.
Ή ЯМР ('6-ОМ§О) δ 9.94 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.87 (', ί = 4.2 Гц, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.36 - 7.23 (т, 2Н), 7.00 (5, 1Н), 5.58 (5, 2Н), 4.77 (5, 2Н), 4.18 (5, 2Н), 3.92 ('', ί= 5.8, 4.3 Гц, 2Н), 3.75 - 3.61 (т, 2Н), 2.61 (', ί = 4.9 Гц, 3Н); ЬС-М8 способ В, (Ε8+) 480.20, КТ = 6.18 мин.
Пример 290. 2-(4-((1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-']пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)- 130 022120
N-метилацетамид
Стадия (ί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)-^метилацетамид был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бром-^метилацетамида.
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидина и 1-(хлорметил)-2-фторбензола, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)^-метилацетамида.
’Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.91 (5, ’Н), 8.92 (5, ’Н), 8.13 (5, ’Н), 8.05 (5, ’Н), 7.86 (Ьг 5, ’Н), 7.64 (5, ’Н), 7.36 - 7.12 (т, 4Н), 5.59 (5, 2Н), 4.74 (5, 2Н), 2.61 (ά, I = 4 Гц, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 381, КТ = 6.87 мин.
Пример 291. 2-(4-((1-((6-Фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1 -ил) -Ν -метилацетамид
Стадия (ί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)-^метилацетамид был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бром-^метилацетамида.
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидина и 2-(хлорметил)-6-фторпиридина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)^-метилацетамида.
’Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) 9.93 (5, ’Н), 8.95 (5, ’Н), 8.10 (5, ’Н), 8.07 (5, ’Н), 7.92-7.98 (т, ’Н), 7.85 (5, ’Н), 7.85 (5, ’Н), 7.08-7.11 (т, 2Н) 5.62 (5, 2Н), 4.73 (5, 2Н), 2.60 (ά, 3Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 382.1, КТ = 6.12 мин.
Пример 292. 4-(2,4-Дифτор-3-((6-((1-меτил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он.
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 281 с использованием 1бром-2,4-дифторбензола в стадии (ί)
’Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.88 (5, ’Н), 8.90 (5, ’Н), 8.16 (5, ’Н), 8.01 (5, ’Н), 7.62 - 7.50 (т, 2Н), 7.27 - 7.19 (т, ’Н), 5.62 (5, 2Н), 4.21 (5, 2Н), 3.99 - 3.93 (т, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 3.65 - 3.58 (т, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 441, КТ = 6.58 мин.
Пример 293. 4-(2,4-Дифтор-3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)метил)фенил)морфолин-3 -он
- 131 022120
Стадия (ί).
4-(3-Бромметил)-2,4-дифторфенил)морфолин-3-он был получен в соответствии с процессом в примере 281 (стадии ί-ίν) с использованием 1-бром-2,4-дифторбензола в стадии (ί).
Стадия (ίί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в процессе А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 с использованием 6хлор-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина и 4-(3-(бромметил)-2,4-дифторфенил)морфолин-3-она в стадии (ίί), а затем с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола в стадии (ί).
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 9.88 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.58 - 7.51 (т, 1Н), 7.26 - 7.19 (т, 1Н), 5.60 (5, 2Н), 4.87 (ΐ, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 4.21 (5, 2Н), 4.17 - 4.12 (т, 2Н), 3.98 - 3.94 (т, 2Н), 3.78 - 3.72 (т, 2Н), 3.64 - 3.60 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 471, КТ = 5.99 мин.
Пример 294. 4-(3-((6-((1-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)метил)-2,4,5-трифторфенил)морфолин-3-он
Стадия (ί).
4-(3-Бромметил)-2,4,5-трифторфенил)морфолин-3-он был получен в соответствии с примером 281 (стадии ί-ίν).
Стадия (ίί).
1-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-амин был получен в соответствии с процессом А с использованием 3-хлор-^^диметилпропан-1-амина, соляной кислоты в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίίί)
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в Примере 1 с использованием 1-(3(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-амина в стадии (ί) и 4-(3-(бромметил)-2,4,5-трифторфенил)морфолин-3-она в стадии (ίί).
Ή ЯМР (й6-ЭМ8О) δ 9.92 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.86 - 7.77 (т, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 5.66 (5, 2Н), 4.21 (5, 2Н), 4.16 - 4.09 (т, 2Н), 3.99 - 3.91 (т, 2Н), 3.68 -3.61 (т, 2Н), 2.30 - 2.24 (т, 2Н),
2.18 (5, 6Н), 1.98 - 1.88 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 530, КТ = 4.83 мин.
Пример 295. 1-(3,4-Дифтор-5-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин1 -ил)метил)фенил)пиперазин-2-он
Стадия (ί).
(5-Бром-2,3-дифторфенил)метанол был синтезирован в соответствии с процессом в примере 179 (стадия ί) с использованием 5-бром-2,3-дифторбензойной кислоты.
Стадия (ίί).
трет-Бутил 4-(3,4-дифтор-5-(гидроксиметил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 227 (стадия ίί) с использованием (5-бром-2,3дифторфенил)метанола.
Стадия (ίίί).
трет-Бутил 4-(3,4-дифтор-5-(((метилсульфонил)окси)метил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ίί) с использованием трет-бутил 4-(3,4дифтор-5-(гидроксиметил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата.
Стадия (ίν).
^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин был получен в соответствии с
- 132 022120 процессом в примере 1 (стадия ί), затем в соответствии с примером 1 (стадия ίί) с использованием третбутил 4-(3,4-дифтор-5-(((метилсульфонил)окси)метил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата, чтобы получить трет-бутил 4-(3,4-дифтор-5-((6-(( 1 -метил-1Η-пиразол-4-ил)амино)-1Η-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1-ил)метил)фенил)-3 -оксопиперазин-1 -карбоксилат.
Стадия (ν).
Главное соединение было получено путем депротекции в соответствии с процессом, аналогичным примеру 215 (стадия ίν), с использованием трет-бутил 4-(3,4-дифтор-5-((6-((1-метил-Ш-пиразол-4ил)амино)-Ш-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1-ил)метил)фенил)-3 -оксопиперазин-1-карбоксилата.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.89 (5, 1Η), 8.92 (5, 1Η), 8.11 (5, 1Η), 8.07 (5, 1Η), 7.58 (5, 1Η), 7.51-7.42 (т, 1Η), 7.19 (5, 1Η), 5.64 (5, 2Η), 3.84 (5, 3Η), 3.53 - 3.46 (т, 2Η), 3.34 (5, 2Η), 2.97 - 2.90 (т, 2Η), 2.85 (Ьг 5, 1Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 440, КТ = 4.84 мин.
Пример 296. 1-(3,4-Дифτор-5-((6-((1-(2-гидроксиэτил)-1Η-пиразол-4-ил)амино)-1Η-пиразоло[3,4ά]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-2-он
Стадия (ί).
2-(4-Амино-Ш-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίί).
2-(4-((1Η-Пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-ил)амино)-1Η-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 2-(4-амино-Ш-пиразол-1-ил)этанола.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 295 с использованием 2(4-амино-((1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-6-ил)амино)-Ш-пиразол-1-ил)этанола в стадии (ίν).
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.88 (5, 1Η), 8.92 (5, 1Η), 8.13 (5, 1Η), 8.06 (5, 1Η), 7.64 (5, 1Η), 7.50 - 7.43 (т, 1Η), 7.19 (5, 1Η), 5.63 (5, 2Η), 4.89 (1, ί = 5.3 Гц, 1Η), 4.14 (1, ί = 5.5 Гц, 2Η), 3.78 - 3.70 (т, 2Η), 3.49 (1, ί = 5.5 Гц, 2Η), 3.33 (5, 2Η), 2.97 - 2.91 (т, 2Η), 2.68 (5, 1Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 470, КТ = 4.66 мин.
Пример 297. 4-(2,5-Дифτор-3-((6-((1-меτил-1Η-пиразол-4-ил)амино)-1Η-пиразоло[3,4-ά]пиримидин1 -ил)метил)фенил)морфолин-3 -он
Стадия (ί).
Скелетный никелевый катализатор гидрирования (5,3 г, 50% суспензия в воде) добавили к раствору 4-амино-3-бром-2,5-дифторбензонитрила (4,0 г, 17,2 ммоль) в муравьиной кислоте (60 мл). После нагревания в течение 1 ч при 85°С реакционную смесь профильтровали через цеолит, промыли в дихлорметане и сконденсировали до сухого состояния. Остаток суспендировали в дихлорметане и тщательно нейтрализовали с помощью насыщенного гидрокарбоната натрия.
Водная фаза была экстрагирована с помощью дихлорметана и смешанные органические фазы осушили над натрийсульфатом и сконденсировали, чтобы получить 4-амино-3-бром-2,5дифторбензальдегид (3,4 г, 14,3 ммоль, 83%).
Ή ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.91 (ά, ί = 3.0 Гц, 1Η), 7.45 (άά, ί= 11.0, 6.0 Гц, 1Η), 6.96 (Ьг 5, 2Η).
Стадия (ίί).
4-Амино-3-бром-2,5-дифторбензальдегид (3,4 г, 14,3 ммоль) растворили в уксусной кислоте (18 мл), перед тем, как добавить гипофосфорную кислоту (50% в воде, 39 мл). Затем при ледяном охлаждении по каплям добавили раствор азотистокислого натрия (1,4 экв., 1,4 г) в воде (8 мл). После смешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь влили в смесь льда и воды и с помощью дихлорметана была получена водная фаза. Смешанные органические фазы осушили над сульфатом натрия
- 133 022120 и сконденсировали. С помощью капиллярной хроматографии (0-10%, этилацетат в петролейном эфире) был получен 3-бром-2,5-дифторбензальдегид (1,3 г, б,3 ммоль, 44%).
'II ЯМР (бб-ЭМЗО) δ 10.15 - 10.12 (ш, 1Н), 8.13 (ббб, 1 = 8.0, 5.0, 3.0 Гц, 1Н), 7.бб (ббб, 1 = 8.0, 5.0, 3.0 Гц, 1Н).
Стадия (ίίί).
(3-Бром-2,5-дифторфенил)метанол получили способом в примере 45 (стадия ί) с использованием 3бром-2,5-дифторбензальдегида.
Стадия (ΐν).
4-(2,5-Дифтор-3-(гидроксиметил)фенил)морфолин-3-он был получен в соответствии с процессом в примере 227 (стадия ίί) с использованием (3-бром-2,5-дифторфенил)метанола.
Стадия (ν).
4-(3-(Бромметил)-2,5-дифторфенил)морфолин-3-он был получен в соответствии с примером 189 (стадия ίί).
Стадия (νί).
Главное соединение было получено в соответствии с примером 1 (стадия ίί) с использованием 4-(3(бромметил)-2,5-дифторфенил)морфолин-3 -она и Ы-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4б] пиримидин-б -амина.
'II ЯМР (бб-ЭМЗО) δ 9.90 (к, 1Н), 8.93 (к, 1Н), 8.13 - 8.05 (ш, 2Н), 7.5б (к, 1Н), 7.48 - 7.42 (ш, 1Н), 7.14 (к, 1Н), 5.б3 (к, 2Н), 4.23 (к, 2Н), 3.99 - 3.93 (ш, 2Н), 3.83 (к, 3Н), 3.70 -3.63 (ш, 2Н); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 441, КТ = б.82 мин.
Пример 298. 4-(2,5-Дифтор-3-((б-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-1 -ил)метил)фенил)морфолин-3 -он
Стадия (ί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίί).
2-(4-((1Н-Пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 297 с использованием 2(4-(1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанола в стадии (ΐν).
'ίί ЯМР (бб-ЭМЗО) δ 9.91 (к, 1Н), 8.93 (к, 1Н), 8.17 - 8.05 (ш, 2Н), 7.б3 (к, 1Н), 7.49 - 7.41 (ш, 1Н), 7.15 (к, 1Н), 5.б2 (к, 2Н), 4.87 (ί, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 4.24 (к, 2Н), 4.13 (ш, 2Н), 3.97 (ш, 2Н), 3.79 - 3.71 (ш, 2Н), 3.71 - 3.б4 (ш, 2Н); ЬС-МЗ способ В, (ЕЗ+) 471, КТ = б.2б мин.
Пример 299. 4-(3-((б-((1-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)метил)-2,4-дифторфенил)морфолин-3-он
Стадия (ί).
4-(3-Бромметил)-2,4-дифторфенил)морфолин-3-он был получен в соответствии с процессом в примере 281 (стадии ί-ίν) с использованием 1-бром-2,4-дифторбензола в стадии (ί).
Стадия (ίί).
1-(3-(Диметиламино)пропил-1Н-пиразол-4-амин был получен в процессе А с использованием 3хлор-Ы,Ы-диметилпропан-1-амина, соляной кислоты в качестве алкилирующего агента.
- 134 022120
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидина и 4-(3-(бромметил)-2,4-дифторфенил)морфолин-3-она, а затем в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ί) с использованием 1-(3-(диметиламино)пропил1Н-пиразол-4-амина.
Ή ЯМР (Й6-ЭМ5О) δ 9.88 (5, 1Н), 8.89 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.59 7.50 (т, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 5.60 (5, 2Н), 4.20 (5, 2Н), 4.12 (ί, 1 = 7.0 Гц, 2Н), 3.98 - 3.92 (т, 2Н), 3.63 - 3.58 (т, 2Н), 2.20 (ί, 1 = 7.0 Гц, 2Н), 2.13 (5, 6Н), 1.95 - 1.85 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 512, КТ = 4.73 мин.
Пример 300. 1 -(2,4-Дифтор-3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин1 -ил)метил)фенил)пиперазин-2-он
Стадия (ί).
3-Бром-2,6-дифторбензойная кислота была получена в соответствии с процессом в примере 281 (стадия ί) с использованием 1-бром-2,4-дифторбензола.
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 295 с использованием 3бром-2,6-дифторбензойной кислоты в стадии (ί).
Ή ЯМР М6-ЭМ5О) δ 9.88 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.51 - 7.38 (т, 1Н), 7.26 - 7.15 (т, 1Н), 5.61 (5, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 3.48 (ί, 1= 5.5 Гц, 2Н), 3.39 (5, 2Н), 3.00 (ί, 1 = 5.5 Гц, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 440, КТ = 4.48 мин.
Пример 301. 1 -(2,6-Дифтор-3-(пиперазин-1 -ил)бензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
3-Бром-2,6-дифторбензойная кислота была получена в соответствии с примером 281 (стадия ί) с использованием 1-бром-2,4-дифторбензола.
Стадия (ίί).
3-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2,6-дифторбензойная кислота была получена в соответствии с примером 162 (стадия ί) с использованием 3-бром-2,6-дифторбензойной кислоты и третбутилпиперазин-1-карбоксилата.
Стадия (ίίί).
трет-Бутил 4-(2,4-дифтор-3-(гидроксиметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат получили в соответствии с процессом в примере 179 (стадия ί) с использованием 3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)2,6-фторбензойной кислоты.
Стадия (ίν).
трет-Бутил 4-(2,4-дифтор-3-(((метилсульфонил)окси)метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат был синтезирован в соответствии с процессом в примере 45 (стадия ίί) с использованием трет-бутил 4-(2,4дифтор-3-(гидроксиметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия (ν).
трет-Бутил 4-(2,4-дифтор-3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1 ил)метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат был синтезирован в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ί), а затем в соответствии со стадией (ίί) с использованием трет-бутил 4-(2,4-дифтор-3- 135 022120 (((метилсульфонил)окси)метил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилата и N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амина.
Стадия (νί).
Главное соединение было получено путем депротекции в соответствии с процессом, аналогичным примеру 215 (стадия ίν) с использованием трет-бутил 4-(2,4-дифтор-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.
'II ЯМР (46-ОМ8О) δ 9.87 (5, 1Н), 8.89 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.07 - 6.99 (т, 2Н), 5.57 (5, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 2.87 - 2.74 (т, 9Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 426,КТ = 4.81 мин.
Пример 302. 1-(2,4-Дифтор-3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-2-он
Стадия (ί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίί).
2- (4-((1Н-Пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола.
Стадия (ίίί).
3- Бром-2,6-дифторбензойная кислота была получена в соответствии с процессом в примере 281 (стадия ί) с использованием 1-бром-2,4-дифторбензола.
Стадия (ίν).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 295 с использованием 3бром-2,6-дифторбензойной кислоты в стадии (ί) и 2-(4-((1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)этанола в стадии (ίν).
'ίί ЯМР (46-ОМ8О) δ 9.88 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.49 - 7.41 (т, 1Н), 7.23 - 7.16 (т, 1Н), 5.60 (5, 2Н), 4.87 (5, 1Н), 4.15 (!, 1 = 5.5 Гц, 2Н), 3.75 (!, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 3.49 (!, 1 = 5.5 Гц, 2Н), 3.39 (5, 2Н), 3.01 (!, 1 = 5.5 Гц, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 470, КТ = 4.31 мин.
Пример 303. 1-(3 -(4-Метоксипиперидин-1 -ил)бензил)-Ш( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 162 с использованием 4-метоксипиперидина в стадии (ίί)
'ίί ЯМР (46-ОМ8О) δ 9.83 (5, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.15 - 7.09 (т, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.85 - 6.80 (т, 1Н), 6.67 - 6.61 (т, 1Н), 5.48 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 3.44 - 3.36 (т, 2Н), 3.283.26 (т, 1Н), 3.24 (5, 3Н), 2.86 - 2.76 (т, 2Н), 1.89 - 1.79 (т, 2Н), 1.48 - 1.36 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 419, КТ = 6.21 мин.
Пример 304. 2-(4-((1-(2,6-Дифтор-3-(пиперазин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с примером 301 с использованием 2-(4-((1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанола (см. пример 302, стадия (ίί)) в стадии (ν)
- 136 022120
Ή ЯМР (ώ,-ΩΜδΟ) δ 9.87 (5, 1Η), 8.89 (5, 1Η), 8.17 (5, 1Η), 7.99 (5, 1Η), 7.65 (5, 1Η), 7.09 - 6.99 (т, 2Η), 5.56 (5, 2Η), 4.15 (ΐ, I = 6.0 Гц, 2Η), 3.75 (ΐ, I = 6.0 Гц, 2Η), 2.90 - 2.81 (т, 8Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 456, КТ = 4.56 мин.
Пример 305. 2-(4-((1-(2,3-Дифтор-5-(пиперазин-1-ил)бензил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6ил)амино)-Ш-пиразол-1-ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с примером 301 с использованием 5-бром2,3-дифторбензойной кислоты в стадии (ί) и 2-(4-((1Η-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Ηпиразол-1-ил)этанола (см. пример 302, стадия (ίί)) в стадии (ν)
Ή ЯМР (ώ,-ΩΜδΟ) δ 9.87 (5, 1Η), 8.90 (5, 1Η), 8.14 (5, 1Η), 8.04 (5, 1Η), 7.66 (5, 1Η), 6.96 - 6.85 (т, 1Η), 6.75 (5, 1Η), 5.56 (5, 2Η), 4.13 (ΐ, I = 6.0 Гц, 2Η), 3.74 (ΐ, 1= 6.0 Гц, 2Η), 2.93 - 2.85 (т, 4Η), 2.76 - 2.69 (т, 4Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 456, КТ = 4.77 мин.
Пример 306. 1 -(2-Фторбензил)-ОТ( 1 -(пирролидин-3 -илметил)-Ш-пиразол-4-ил)-Ш-пиразоло [3,4й] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
трет-Бутил 3-((4-амино-Ш-пиразол-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат был получен способом в примере 165 с использованием трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата.
Стадия (ίί).
трет-Бутил 3 -((4-(( 1 -(2-фторбензил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-Ш-пиразол-1 ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат был получен в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 1-(бромметил)-2-фторбензола и 6-хлор-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидина, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 1-(2-фторбензил)-^(1Н-пиразол-4-ил)-Шпиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амина и трет-бутил 3-((4-амино-Ш-пиразол-1-ил)метил)пирролидин-1карбоксилата.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в результате снятия ВОС-защиты в соответствии с процессом в примере 215 (стадия ίν) с использованием трет-бутил 3-((4-((1-(2-фторбензил)-Ш-пиразоло[3,4й] пиримидин-6-ил)амино)-1 Η-пиразол-1 -ил)метил)пирролидин-1 -карбоксилата.
Ή ЯМР (ώ,-ΩΜδΟ) δ 9.88 (5, 1Η), 8.92 (5, 1Η), 8.10 (5, 1Η), 8.06 (5, 1Η), 7.62 - 7.54 (т, 1Η), 7.40 - 7.31 (т, 1Η), 7.30 - 7.19 (т, 2Η), 7.18-7.11 (т, 1Η), 5.61 (5, 2Η), 4.10 (й, I = 7.0 Гц, 1Η), 4.02 (й, I = 7.0 Гц, 1Η), 2.85 - 2.63 (т, 3Η), 2.48 - 2.42 (т, 2Η), 1.75 - 1.63 (т, 1Η), 1.41 - 1.30 (т, 1Η); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 393, КТ = 5.26 мин.
Пример 307. (3-Фτор-5-((6-((1-меτил-1Η-пиразол-4-ил)амино)-1Η-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)метил)фенил)(морфолино)метанон.
Следующее соединение было получено в соответствии с примером 191 с использованием 1-бром-3(бромметил)-5-фторбензола в стадии (ί)
- 137 022120
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.87 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.28 - 7.22 (т, 1Н), 7.22 - 7.18 (т, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 5.64 (5, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 3.63 - 3.50 (т, 4Н), 3.48 - 3.34 (т, 4Н); ЬСΜδ способ В, (Εδ+) 437, КТ = 6.84 мин.
Пример 308. (3-Фтор-5-((6-((1-метил-1Н-пиразоло-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)метил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанон
Стадия (ί).
трет-Бутил 4-(3 -фтор-5-((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 ил)метил)бензойл)пиперазин-1-карбоксилат был получен в соответствии с примером 191 с использованием 1-бром-3-(бромметил)-5-фторбензола в стадии (ί) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в стадии (ϋ).
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 215 (стадия ίν) с использованием трет-бутил 4-(3 -фтор-5-((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 ил)метил)бензойл)пиперазин-1-карбоксилата.
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 9.88 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.26 - 7.19 (т, 1Н), 7.18 - 7.12 (т, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 5.63 (5, 2Н), 3.81 (5, 3Н), 3.50 - 3.38 (т, 2Н), 3.11 - 3.01 (т, 2Н), 2.70 2.59 (т, 2Н), 2.48 - 2.40 (т, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 436, КТ = 4.69 мин.
Пример 309. ^(1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,6-трифтор-5-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,44] пиримидин-6 -амин
Стадия (ί).
трет-Бутил 4-амино-1Н-пиразол-1-карбоксилат был получен в соответствии с примером 289 (стадии ί-ίί).
Стадия (ίί).
4-(3-(Бромметил)-2,4,5-трифторфенил)морфолин получили в соответствии с примером 210 (стадии ί-ίίί).
Стадия (ν).
4-(3-(Бромметил)-2,4,5-трифторфенил)морфолин и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин были соединены в соответствии с примером 1 (стадия ίί), чтобы получить 4-(3-((6-хлор-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-1-ил)метил)-2,4,5-трифторфенил)морфолин, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием трет-бутил 4-амино-1Н-пиразол-1-карбоксилата, чтобы получить главное соединение.
Ή ЯМР (46-ΌΜδΟ) δ 12.55 (5, 1Н), 9.87 (Ъг 5, 1Н), 8.89 (5, 1Н), 8.15 (Ъг 5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.21-7.14 (т, 1Н), 5.58 (5, 2Н), 3.68 (ΐ, 4Н), 2.93 (ΐ, 4Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 431.1, КТ = 7.59 мин.
Пример 310. 2-(4-((1-(2,6-Дифтор-3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)1Н-пиразол-1-ил)этанол
- 138 022120
Стадия (ί).
4-(3-(Бромметил)-2,4-дифторфенил)морфолин был получен в соответствии с примером 255 (стадии ί-ίίί) с использованием 3-амино-2,6-дифторбензойной кислоты в стадии (ί).
Стадия (ίί).
2-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с процессом А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента.
Стадия (ίίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 1 (стадия ίί) с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола и 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина, чтобы получить 2(4-((1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанол. После этого следовал процесс в примере 1 (стадия ί) с использованием 4-(3-(бромметил)-2,4-дифторфенил)морфолина.
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.86 (5, 1Н), 8.88 (5, 1Н), 8.17 (Ьг 5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.14-6.97 (т, 2Н), 5.56 (5, 2Н), 4.88 (ί, 1Н), 4.18-4.09 (т, 2Н), 3.77-3.73 (т, 2Н), 3.70 (ί, 4Н), 2.92 (ί, 4Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 457.2, КТ = 6.98 мин.
Пример 311. 2-(4-((1-(2-Фтор-3-(пиперазин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с примером 288 с использованием 2-(4амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола в стадии (ίν)
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.87 (5, 1Н), 8.91 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.04 (ί, 1Н), 6.97 (йй, 1Н), 6.86 (Ьг 5, 1Н), 5.56 (5, 2Н), 4.13 (ί, 2Н), 3.74 (ί, 2Н), 2.92-2.89 (т, 8Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 438.2, КТ = 4.52 мин.
Пример 312. 4-(3-((6-((1Н-Пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5фторфенил)морфолин-3-он.
Следующее соединение было получено в соответствии с примером 289, стадии (ί-νίί)
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 12.51 (5, 1Н), 9.86 (5, 1Н), 8.93 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 7.30-7.27 (т, 2Н), 6.96 (й, 1Н), 5.57 (5, 2Н), 4.19 (5, 2Н), 3.97 - 3.88 (т, 2Н), 3.69-3.67 (т, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 409.1, КТ = 6.32 мин.
Пример 313. (2-Фтор-3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)фенил)(морфолино)метанон
Стадия (ί).
2-(4-((1-(3-Бром-2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)этанол был получен в соответствии с примером 1 (стадия ίί) с использованием 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидина и 1-бром-3-(бромметил)-2-фторбензола, а затем в соответствии с примером 1 (стадия ί) с использованием 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола.
Стадия (ίί).
Главное соединение было получено в соответствии с процессом в примере 191 (стадия ίί) с использованием 2-(4-(( 1 -(3 -бром-2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 ил)этанола.
Ή ЯМР (й6-ЭМ80) δ 9.88 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.08 (Ьг 5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.37-7.33 (т, 2Н), 7.24 (ί, 1Н), 5.63 (5, 2Н), 4.87 (ί, 1Н), 4.12 (ί, 2Н), 3.73 (д, 2Н), 3.63 (Ьг 5, 4Н), 3.48 (Ьг 5, 2Н), 3.18 (ί, 2Н); ЬС-М8 способ В, (Е8+) 467.2, КТ = 6.09 мин.
Пример 314. 2-(4-((1-((6-Фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)этанол.
Следующее соединение было получено в соответствии с процессом в примере 45 с использованием 6-фторпиколинальдегида в стадии (ί) и 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)этанола в стадии (ίί). 2-(4-Амино-1Н- 139 022120 пиразол-1-ил)этанол был получен в процессе А с использованием 2-бромэтанола в качестве алкилирующего агента
’Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.86 (5, ’Н), 8.93 (5, ’Н), 8.08 (5, ’Н), 8.01 (5, ’Н), 7.92-7.98 (т, ’Н), 7.55 (5, ’Н), 7.08-7.11 (т, 2Н), 5.60 (5, 2Н), 4.10 (ί, 2Н), 3.71 (ί, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 355.1, КТ = 6.18 мин.
Пример 315. 1-(2,3-Дифтор-5-(пиперазин-1-ил)бензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-6 -амин.
Следующее соединение было получено в соответствии с примером 301 с использованием 5-бром2,3-дифторбензойной кислоты в стадии (ί)
’Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.88 (5, ’Н), 8.91 (5, ’Н), 8.13 (5, ’Н), 8.04 (5, ’Н), 7.60 (5, ’Н), 6.96 - 6.85 (т, ’Н), 6.77 (5, ’Н), 5.58 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 2.94 - 2.83 (т, 4Н), 2.77 - 2.68 (т, 4Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 426, КТ = 5.07 мин.
Пример 316. (2-Фτор-3-((6-((1-меτил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1ил)метил)фенил)(морфолино)метанон.
Следующее соединение было получено в соответствии с примером 191 с использованием 1-бром-3(бромметил)-2-фторбензола в стадии (ί)
’Н ЯМР (ά6-ΌΜδΟ) δ 9.88 (5, ’Н), 8.92 (5, ’Н), 8.06 (5, ’Н), 8.03 (5, ’Н), 7.55 (5, ’Н), 7.38 - 7.32 (т, 2Н), 7.28 - 7.21 (т, ’Н), 5.64 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.63 (5, 4Н), 3.47 (5, 2Н), 3.17 (5, 2Н); ЬС-Μδ способ В, (Εδ+) 437, КТ =6.65 мин.
Пример 317. Биологические испытания.
Определение воздействия соединений согласно данному изобретению на ίΛΚ.
Соединения по предлагаемому изобретению, описанные в примерах выше, прошли испытания по технологии Κίηο^αά5™, как описано в документе νΟ-Α 2007/137867 для ζеίа-ассоциированного протеина 70 (ΖΑΡ-70). Вкратце, тестируемые соединения (взятые в различных концентрациях) и аффинная матрица вместе с иммобилизированным аминопиридопиримидин лигандом 24 добавлялись к аликвотам клеточных лизатов, чтобы привязать их к белкам в образце лизата. После периода инкубации микро- или наносферические частицы с захваченными белками были отделены от лизата. Связанные белки затем извлекались из адсорбента и, таким образом, определялось наличие ίΑΚ2 и ίΑΚ3, а также определялось их количество с использованием специфических антител в процессе Όοί-блоттинга и системы визуализации Οάу55еу ΙηΓπιΐΌά. Строились кривые доза-эффект для каждой отдельной киназы и производился расчет значений 1С50. Испытания по технологии ΚίηοΗοαά5™ для ζеίа-ассоциированного протеина 70 (ΖΑΡ70) (документ νΟ-Α 2007/137867) и для исследования киназной селективности (документ νΟ-Α 2006/134056) были описаны ранее.
Протокол.
Промывка аффинной матрицы.
Дважды производилась промывка аффинной матрицы буферным раствором 1х ΌΡ (15 мл), содержащим 0,2% детергента ΝΡ-40 (ΙΟΕΡΑΣ® СА-630, δίβΐηα, #13021), а затем аффинная матрица была ресуспендирована в буферном растворе ’χΌΡ, содержащем 0,2% детергента ΝΡ-40 (3% суспензия микро- 140 022120 или наносферических частиц).
Буферный раствор 5χΌΡ: 250 ммоль Трис-НС1 рН 7,4, 25% глицерин, 7.5 ммоль МдС12, 750 ммоль №С1, 5 ммоль Ка3УО4; фильтровали буферный раствор 5χΌΡ через фильтр 0,22 мкмоль, разделили на аликвоты и хранили при температуре -80°С. Буферный раствор 5χΌΡ был разбавлен водой до буферного раствора 1χΌΡ, содержащего 1 ммоль дитиотреитола и 25 ммоль NаР.
Приготовление тестируемых соединений.
Исходные растворы тестируемых соединений были приготовлены в диметилсульфоксиде. Раствор разбавленных тестовых соединений (30 мкл) в 5 ммоль диметилсульфоксида готовили в 96-луночной плашке. Из полученного раствора (1:3) готовили серийные разведения (9 этапов). Для контрольных опытов (без тестовых соединений) использовался буферный раствор, содержащий 2% диметилсульфоксида.
Клеточная культура и приготовление клеточных лизатов.
Клетки Мо114 (номер АТСС СКЬ-1582) и клетки Като5 (номер АТСС СКЬ-1596) выращивались во флаконе с перемешиванием (объем флакона - 1 л) (1п1едга Вю5шепсе5, #182101) в суспензии в среде ΕΡΙΗΙ 1640 Опуйгодеп. #21875-034), дополненной 10 % фетальной бычьей сывороткой (1п\-г1годеп) при плотности в диапазоне между 0,15χ106 и 1,2χ106 клеток/мл. Клетки собрали центрифугированием, промыли буферным раствором 1χΡΒ8 (Iην^1^одеη, #14190-094), а дебрис заморозили в жидком азоте и затем хранили при температуре -80°С. Клетки гомогенизировались в гомогенизаторе Поттера в буфере для лизиса. 50 ммоль Трис-НС1, 0,8% ΝΡ40, 5% глицерина, 150 ммоль №С1, 1,5 ммоль МдС12, 25 ммоль NаР, 1 ммоль ванадата натрия, 1 ммоль дитиотреитола, рН 7,5. На 25 мл буферного раствора добавлялась одна полная ЕНТЛ-Тгее таблетка (смесь ингибиторов протеаз, Косйе О1адпо5ЙС5, 1873580). Материал гомогенизировали в гомогенизаторе Даунса 10 раз с использованием механизированного гомогенизатора Поттера, переместили в пробирки фирмы Ра1соп по 50 мл, культивировали в течение 30 мин во льду и вращали в течение 10 мин при 20000 г при температуре 4°С (10000 об./мин 8огул11 8ЬЛ600, предварительно охладив). Дебрис перенесли в поликарбонатную пробирку для ультрацентрифугирования (Весктапп, 355654) и вращали в течение 1 ч при 100000 г при температуре 4°С (33.500 об./мин Н50.2, предварительно охладив). Супернатант снова перенесли в новую пробирку фирмы Ра1соп на 50 мл, определили концентрацию белка методом Бредфорда (ВюКа4) и приготовили образцы, содержащие 50 мг белка в аликвоте. Образцы немедленно использовались для опытов либо их замораживали в жидком азоте и хранили в замороженном состоянии при температуре -80°С.
Разбавление клеточного лизата.
Клеточный лизат (приблизительно 50 мг на плашку) грели в водяной бане при комнатной температуре, а затем хранили во льду. К нагретому клеточному лизату добавляли буферный раствор 1χΌΡ 0,8% ΝΡ40, содержащий ингибиторы протеаз (1 таблетка на 25 мл буфера; ЕЭТЛ-Тгее смесь ингибиторов протеаз; Косйе Н1адпо511С5 1873580) для того, чтобы достичь нужной финальной концентрации белка, в целом составляющей 10 мг/мл белка. Разбавленный клеточный лизат хранили во льду. Смесь лизатов Мо114/Като5 была приготовлена путем соединения одной части Мо114 и двух частей Като5 лизата (соотношение 1:2).
Инкубация лизата с тестовым соединением и аффинной матрицей.
В 96-луночной плашке с фильтром (Ми1Й5сгееп НТ8, ВУ РШег ΡΗΚ5, Мййроге #М8ВУЫ1250) на лунку были добавлены: 100 мкл аффинной матрицы (3% суспензия микро- и наночастиц), 3 мкл раствора соединения и 50 мкл рабавленного лизата. Плашки запечатывались и проходили инкубацию в течение 3 ч в прохладном помещении на планшетном шейкере (Не14о1рй йгатах 1000) при скорости вращения 750 об/мин. После этого плашки промывали трижды 230 мкл промывочного буферного раствора (1χΌΡ 0,4% ΝΡ40). Плашку с фильтром поместили сверху плашки для сбора (Огешег Ыо-опе, ΡΡ-микроплашка на 96 лотков У-образная, 65120), затем микро- или наночастицы промывались в 20 мкл пробного буферного раствора (100 ммоль Трис, рН 7,4, 4% додецилсульфат натрия, 0,00025% индикатор бромфеноловый синий, 20% глицерина, 50 ммоль дитиотреитола). Элюат подвергался быстрому замораживанию при температуре -80°С и хранился при температуре -20°С.
Обнаружение и количественное определение элюированных киназ.
Наличие киназы в элюатах, а также ее количество, определялось с помощью мечения мембран нитроцеллюлозы, а также с использованием первичного антитела, направленного на интересующую киназу, и вторичного антитела, имеющего флуоресцентную маркировку (антитела апй-гаЬЬй ГКЭуе™ 800 (Ысог, #926-32211). Эксплуатация системы О4у55еу 1пТгаге4 1тадшд компании Ы-СОК Вю5шепсе5 (г. Линкольн, штат Небраска, США) осуществлялась в соответствии с инструкциями производителя (8с1ш1хСе5сН\уеп4епег и др., 2004 г. Количественный двуцветный вестерн-блоттинг с инфракрасной флуоресценцией. Опубликовано: май 2004 г., Ы-СОК Вю5шепсе5, \\уу\у.Псог.сот).
После мечения элюатов мембрана нитроцеллюлозы (ВюТгасе ОТ; ΡΆΒΕ, #ВТЭТ30К) сперва блокируется инкубацией с помощью буфера блокировки системы О4у55еу (ЫСОК, 927-40000) в течение 1 ч при комнатной температуре. Блокированные мембраны затем проходят инкубацию в течение 16 ч при температуре, указанной в табл. 4, причем первое антитело разводилось в буфере блокировки системы О4у55еу (ЫСОК, #927-40000). После этого мембрана промывалась дважды при комнатной температуре в
- 141 022120 течение 10 мин фосфатным буфером (РВ8), содержащим 0,2% Пуеег! 20. Мембрана затем проходила инкубацию в течение 60 мин при комнатной температуре, причем детекторное антитело (αηΐί-πιόόίΐ 1Р0уе™ 800, Ысог, #926-32211) разводилось в буфере блокировки системы Оάу55еу (ЫС0Р, #927-40000). После этого мембрана промывалась дважды при комнатной температуре в течение 10 мин 1хРВ8 буфером, содержащим 0,2% Пуеен 20. Затем мембрану один раз прополаскивали фосфатным буфером (РВ8) для того, чтобы удалить остатки Пуеем 20. Затем мембрану оставляли в натрий-фосфатном буферном растворе (РВ8) при температуре 4°С, а затем сканировали с помощью прибора системы Оάу55еу. Сигналы флуоресценции записывались и анализировались в соответствии с инструкциями производителя.
Таблица 4
Источники и разбавления антител
Целевая киназа Первичное антитело (разбавление) Температура первичной инкубации Вторичное антитело (разбавление)
)ак2 Клеточная сигнализация #3230 (1:100). Комнатная температура Ысог аий-гаЬЬк (1:15000) 800
1акЗ Клеточная сигнализация #3775 (1:100). 4°С Ысог ап!ьгаЬЫ( (1:5000) 800
- 142 022120
Результаты.
Таблица 5
Значения ингибирования (1С50 ίη мкМ), определенные в результате проведения испытаний по технологии КшоЬеа65™ (уровень активности:
А < 0,1 мкмоль; 0,1 мкмоль < В < 1 мкмоль; 1 мкмоль < С < 10 мкмоль; Ό > 10 мкмоль)
Пример 1ЛК2 ΙΑΚ3
1С50 (мкМ) 1С50(мкМ)
1 С А
2 С А
3 ϋ В
4 в А
8 ϋ С
- 143 022120
- 144 022120
- 145 022120
- 146 022120
- 147 022120
- 148 022120
- 149 022120
- 150 022120
- 151 022120

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К означает Н или Р;
    кольцо А представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, в котором Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо выбраны из группы, включающей С(К'), Ы, Ы(К'), О И З, при условии, что по меньшей мере один из Ζ1, Ζ2, Ζ3 является Ы;
    каждый К1 независимо представляет собой Н, галоген; СЫ; С(О)ОК2; ОК2; С(О)К2; С(О)Ы(К2К2а); З(О)2Ы(К2К2а); З(О)Ы(К2К2а); З(О)2К2; З(О)К2; Ы(К2)З(О)2Ы(К2аК2Ь); Ы(К2)З(О)Ы(К2аК2Ь); ЗК2; Ы(К2К2а); ЫО2; ОС(О)К2; Ы(К2)С(О)К2а; Ы(К2)З(О)2К2а; Ы(К2)З(О)К2а; Ы(К2)С(О)Ы(К2аК2Ь); Ы(К2)С(О)ОК2а;
    - 152 022120
    ΟΟ^Ν^Ε.2®); Т1; С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, где С£-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2С6-алкинил при необходимости замещены одним или более К3, которые являются одинаковыми или раз6 личными;
    К2, К2а, К2Ь независимо выбраны из группы, включающей Н; Т1; С£-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6алкинил, где С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил при необходимости замещены одним или более К3, которые являются одинаковыми или различными;
    К3 представляет собой галоген; СМ; С^^К4; ΟΚ4; С(С))1К; ОДВДКК4·); δ(Ο)2Ν(Κ4Κ4');
    4а 4Ь δ(Ο)Ν(ΚΚΕ1); δ(Ο)2ΐ; δ(Ο)Κ; Ν(Κ)δ(Ο)2Ν(Κ4'Κ413); Ν(^4)8(Ο)Ν(^4ί^40); δί; Ν(ΚΚ3); ΝΟ2; Ο^Ο)!; Ν^φ^Ο)!4'; Ν(Κ4)δ(Ο)2Κ4'; Ν(Κ4)δ(Ο)Κ4'; N(К4)С(Ο)N(К4аК4Ь); N(К4)С(Ο)ΟК4а; ΟС(Ο)N(К4К4а) или Т1;
    К4, К4а, К4Ь независимо выбраны из группы, включающей Н; Т1; С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6алкинил, где С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил при необходимости замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
    Т1 представляет собой С3-С7циклоалкил или насыщенный 4-7-членный гетероциклил, где Т1 при необходимости замещен одним или более К10, которые являются одинаковыми или различными;
    Υ представляет собой (С(К5К5'))п; п представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
    К5, К5а независимо выбраны из группы, включающей Н и незамещенный С1-С6-алкил; или вместе образуют оксо(=Ο);
    При необходимости К5, К5а объединены для образования незамещенного С3-С7-циклоалкила;
    X1 представляет собой С(К6) или Ν;
    X2 представляет собой С(К6а) или Ν;
    X3 представляет собой С(К6Ь) или Ν;
    X4 представляет собой С(К6с) или Ν;
    X5 представляет собой С(К6<1) или Ν, при условии, что не более чем два из X1, X2, X3, X4, X5 представляют собой Ν;
    К6, К6а, К6Ь, К6с, К6<1 независимо выбраны из группы, включающей Н; галоген; ίΝ; С^^К7; ΟΐΦ С^К7; 6(Ο)Ν(Κ7Κ7'); δ(Ο)2Ν(Κ7Κ7'); δ(Ο)N(К7К7а); δ(Ο)2Κ7; δ(Ο)Κ7; Ν(Κ7)8(Ο)2Ν(Κ7'Κ73);
    Ν(Κ7)δ(Ο)Ν(Κ7'Κ73);
    7а δΚ'; Ν(Κ'Κ); ΝΟ2; Ο^Ο)!'; ΝΚΚ'^Ο)!''; ΝΟ^71; Ν(Κ')δ(Ο)Κ ΟС(Ο)N(К7К7а); Т2; С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил, где С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил при необходимости замещены одним или более К11, которые являются одинаковыми или различными;
    Ν(Κ7)6(Ο)Ν(Κ7'Κ71’); Ν(Κ7)€(Ο)ΟΚ при необходимости одна из пар К6, К6а, К6а/К6Ь объединена для образования кольца Т
    К7, К7а, К7Ь независимо выбраны из группы, включающей Н; Т2; С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6алкинил, где С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил при необходимости замещены одним или более К8, которые являются одинаковыми или различными;
    9 9а
    9 9а
    К8 представляет собой галоген; ΌΝ; ε^ΟΕ; (Ж; €(Ο)Ε; С^ЖКЕ3); 8(Ο)2Ν(^9^98); δ(Ο)Ν(Κ9Κ9'); δ(Ο)2Κ9; δ(Ο)Κ9; N(К9)δ(Ο)2N(К9аК9Ь); N(К9)δ(Ο)N(К9аК9Ь); 8К9; \(КК); ΝΟ2; Ο^Ο)!9; Ν^φ^Ο)!9'; Ν(Κ9)δ(Ο)2Κ9'; N(К9)δ(Ο)К9а; ^КфС^ЖК^К913); N(К9)С(Ο)ΟК9а; Ο('(Ο)\(ΚΚ) или Т2;
    К9, К9а, К9Ь независимо выбраны из группы, включающей Н; Т2; С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6алкинил, где С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил при необходимости замещены одним или более К12, которые являются одинаковыми или различными;
    К10 представляет собой галоген; 6Ν; ΠΟΟΚ13; ΟΚ13; оксо(=Ο), где кольцо является, по меньшей мере, частично насыщенным; СЮЖ'3; СРЖК13!13'); δ(Ο)2Ν(Κ13Κ13'); δ(Ο)Ν(Κ13Κ13'); δ(Ο);Κ 3; δ(Ο)Κ13; Ν(Κ13)δ(Ο)2Ν(Κ13'Κ133); Ν(Κ13)δ(Ο)Ν(Κ13'Κ133); 8К13; \(К3К3:); ΝΟ2; Οε(Ο)Κ13; ЖК13)^)!13';
    Ν(Κ13)δ(Ο)2Κ13'; Ν(Κ13)δ(Ο)Κ13'; N(К13)С(Ο)N(К13аК13Ь); N(К13)С(Ο)ΟК13а; ΟС(Ο)N(К13К13а); С'-С6-алкил; С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, где С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил при необходимости замещены одним или более К14, которые являются одинаковыми или различными;
    К13, К13а, К13Ь независимо выбраны из группы, включающей Н; С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6алкинил, где С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил при необходимости замещены одним или более К14, которые являются одинаковыми или различными;
    К11, К12 независимо выбраны из группы, включающей галоген; 6Ν; С(Ο)ΟК15; ΟΚ15; С^К15; Сда(К15К15*); δ(Ο)2Ν(Κ15Κ15'); δ(Ο)Ν(Κ15Κ15'); δ(Ο)2К15; δ(Ο)Κ15; N(К15)δ(Ο)2N(К15аК15Ь);
    15К15а); ΝΟ2; Ο^Ο)!15; N(К15)С(Ο)К15а; N(К15)δ(Ο)2К15а; N(К15)δ(Ο)К15а; Ν(Κ*’)€(Ο)Ν(Κ1’ί1Κ1’0); ΝίΚ^σίΟίΟΚ'5'; ΟС(Ο)N(К15К15а) или Т2;
    К15, К15а, К15Ь независимо выбраны из группы, включающей Н; Т2; С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2С6-алкинил, где С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил при необходимости замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
    Ν(Κ15)δ(Ο)Ν(Κ15'Κ153); 8К
    15а 15Ь 15;
    К представляет собой галоген; С^ Сда^К
    16 16а 16 16
    ΟΚ16; СОК16; (χΟ)Ν(Κ16Κ16*); δ(Ο)2Ν(Κ16Κ16');
    δ(Ο)Ν(ΚΚ); 8(Ο)2Ε δ(Ο)Κ
    Ν(Κ16)δ(Ο)2Ν(Κ16'Κ163); Ν(Κ16)δ(Ο)Ν(Κ16'Κ163); δΚ
    Ο^Ο)!; Ν(Κ)6(Ο)Κ; Ν(Κ16)δ(Ο)2Κ ΟΠΟίΝ® Κι;
    16а
    Ν(Κ16)δ(Ο)Κ
    16а
    Ν(Κ16Κ16'); ΝΟ2;
    Ν(Κ16)€(Ο)Ν(Κ1&Κ163); N(К16)С(Ο)ΟК16а или
    К16, к16', к независимо выбраны из группы, включающей Н; С'-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6
    - 153 022120 алкинил, где С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил при необходимости замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
    Т2 представляет собой фенил; нафтил; инденил; инданил; С3-С7-циклоалкил; 4-7-членный гетероциклил или 7-11-членный гетеробицикл, где Т2 при необходимости замещен одним или более К17, которые являются одинаковыми или различными;
    Т3 представляет собой фенил; С3-С7-циклоалкил или 4-7-членный гетероциклил, где Т3 при необходимости замещен одним или более К18, которые являются одинаковыми или различными;
    К17, К18 независимо выбраны из группы, включающей галоген; СЫ; С(О)ОК19; ОК19; оксо(=О), где кольцо является, по меньшей мере, частично насыщенным; С(О)К19; С(О)Ы(К19К19а); δ(Θ)2Ν(Κ19Κ19α);
    8(О)К19Г Ы(К19^(О)2Ы(К19аК193); Ы(К19^(О)Ы(К19аК193); δΚ19; Ν(ΚΚ ); ЫО2;
    ,19а.
    δ^ΜΚ^Κ191); 8(О)2К1
    ОС(О)К19; Ы(К19)С(О)К19а; Ы(К19^(О)2К19а; Ы(К19^(О)К19а; Ы(К)С(О)Ы(К К ); Ы(К)С(О)ОК ОС(О)Ы(К19К19а); С1-Сб-алкил; С2-Сб-алкенил и С2-Сб-алкинил, где С2-Сб-алкил; С2-Сб-алкенил и С2-Сбалкинил при необходимости замещены одним или более К20, которые являются одинаковыми или различными;
    К19, К19а, К193 независимо выбраны из группы, включающей Н; С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6алкинил, где С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил при необходимости замещены одним или более К20, которые являются одинаковыми или различными;
    К20 представляет собой галоген; СЫ; С(О)ОК21; ОК21; С(О)К21; С(О)Ы(К21К21а); δ(Θ)2Ν(Κ21Κ21ί1); δ^ΝΚ^Κ213); δ^^Κ21; δ^Κ21; Ы(К21^(О)2Ы(К21аК213); δΚ21; Ν(ΚΚ); ΝΟ<
    ОС(О)К21; Ы(К21)С(О)К21а; Ы(К21^(О)2К21а; Ы(К21^(О)К21а; Ы(К21)С(О)Ы(К21аК213); Ы(К21)С(О)ОК21а или ОС(О)Ы(К21К21а);
    К21, К21а, К213 независимо выбраны из группы, включающей Н; С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6алкинил, где С1-С6-алкил; С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил при необходимости замещены одним или более галогеном, которые являются одинаковыми или различными;
    где, когда присутствует
    С3-С7циклоалкил означает циклическую цепь алкила, состоящую из 3-7 атомов углерода;
    4-7-членный гетероциклил означает кольцо с 4, 5, 6 или 7 кольцевыми атомами, которое может содержать максимальное число двойных связей (ароматическое и неароматическое кольцо полностью, частично насыщенное либо ненасыщенное), где по меньшей мере от одного до четырех кольцевых атомов заменены на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из серы (включая ^(О)-, ^(О)2-), кислорода и азота (включая =Ы(О)-), где кольцо связано с остальной молекулой с помощью атома углерода или азота;
    насыщенный 4-7-членный гетероциклил означает полностью насыщенный 4-7-членный гетероциклил;
    5-членный ароматический гетероциклил означает гетероцикл, полученный из циклопентадиенила, в котором как минимум один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая ^(О)-, ^(О)2-), кислорода и азота (включая =Ы(О)-);
    7-11-членный гетеробициклил означает гетероциклическую систему, состоящую из двух колец с 7-11 кольцевыми атомами, где по меньшей мере один кольцевой атом находится в обоих кольцах, и которая может содержать максимальное число двойных связей (ароматическое и неароматическое кольцо полностью, частично насыщенное либо ненасыщенное), где по меньшей мере 1-6 кольцевых атомов заменены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая ^(О)-, ^(О)2-), кислорода и азота (включая =Ы(О)-); и где кольцо связано с остальной молекулой с помощью атома углерода или азота.
  2. 2. Соединение по п.1, где К представляет собой Н.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где кольцо А представляет собой пиразол, оксазол или изоксазол.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где 1 или 2 К1, которые являются одинаковыми или различными, имеют значения, отличные от Н.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К1 представляет собой ОК2 или С1-С4-алкил, который при необходимости замещен 1 или 2 К3, которые являются одинаковыми или различными.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К3 представляет собой галоген; СЫ; ОК4; С(О)Ы(К4К4а) или С(О)Т1, где Т1 представляет собой незамещенный 4-7-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота в гетроцикле, который присоединен к С(О).
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где η представляет собой 0, 1 или 2.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К5, К5а представляют собой Н.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где ни один или один из X1, X2, X3, X4, X5 представляет собой Ν.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где К6, Кба, К63, Кбс, К6' представляют собой Н.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, где по меньшей мере один из К6, Кба, К63, Кбс, К6' имеет значение, отличное от Н.
  12. 12. Соединение по п.11, где К6, Кба, К63, Кбс, К6' независимо выбраны из группы, включающей Н; галоген; СЫ; С(О)ОК7; С(О)Ы(К7К7а); ЗДдаЪ7*) и Ы(К7^(О)2К7а, при условии, что 1 или 2 из К6, Кба, К63, Кбс, К6' имеют значения, отличные от Н.
    - 154 022120
  13. 13. Соединение по п.11 или 12, где К7, К7а, К7Ь независимо выбраны из группы, включающей Н и незамещенный С2 -С4-алкил.
    при условии, что К6 имеет значение, отличное от Н.
  14. 15. Соединение по любому из пп.11-13, представляющее собой соединение формулы (1Ь)
  15. 17. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    2-((6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил;
    1 -(2-фторбензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-6-амин;
    2-((6-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-(1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-(изоксазол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил; 2-((6-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-(изоксазол-3-иламино)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-( 1,5-диметил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил; 2-((6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-( 1 -этил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-( 1 -изопропил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4Ш]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил; 2-(4-(1-(2-цианобензил)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-6-иламино)-1Н-пиразол-1-ил)-^метилацетамид;
    2-((6-(1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-(1-(2-цианоэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил;
    - 155 022120
    2-((6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)бензамид; ^метил^-(4-(6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)фенил)метансульфонамид;
    Ν-(4-(6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)фенил)метансульфонамид;
    2-((6-( 1 -изопропил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил; 2-((6-( 1 -(3 -цианопропил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-(3 -метил-1-пропил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-(1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-3 -метокси-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил;
    1-(1 -(2-фторфенил)этил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6-амин; 1-(2-хлорбензил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
    1 -(2-фторбензил)-^( 1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6-амин; 1-(2,6-дифторбензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
    1- (2,5-дифторбензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
    1 -(2,3-дифторбензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6-амин;
    2- (4-(1-(2,5-дифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-иламино)-1Н-пиразол-1-ил)этанол; 2-(4-( 1 -(2,3-дифторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6-иламино)-1Н-пиразол-1 -ил)этанол; 2-(4-( 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6-иламино)-1Н-пиразол-1-ил)этанол;
    4-(6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)бензолсульфонамид; 2-((6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-3 -метокси-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)метил)бензамид;
    2-((6-( 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил; 2-((6-(3-метокси-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)метил)бензонитрил;
    2-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил;
    ^метил-4-(6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)бензолсульфонамид;
    2-((6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)бензойная кислота;
    2-((6-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)бензамид;
    2-((6-( 1 -(2,2-дифторэтил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)метил)бензамид;
    2-((6-( 1 -(2-гидроксиэтил)-3 -метокси-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)метил)бензонитрил;
    1 -((2-фторпиридин-3 -ил)метил)^-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6амин;
    1 -((3 -фторпиридин-4-ил)метил)^-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6амин;
    1- (2,4-дифторбензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-фенэтил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6-амин;
    2- (4-( 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6-иламино)-3 -метокси-1Н-пиразол-1 ил)этанол;
    2-(4-(1-(2,3-дифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-иламино)-3-метокси-1Н-пиразол-1ил)этанол;
    2-(4-(1-(2,5-дифторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-6-иламино)-3 -метокси-1Н-пиразол-1ил)этанол;
    4-фтор-2-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил;
    4-фтор-2-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)бензамид; Ν-(6-(6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)пиридин-3 -ил)метансульфонамид;
    - 156 022120
    И-(2-метил-6-(6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)пиридин-3 ил)метансульфонамид;
    1-(4-фторфенил)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1-(4-хлорфенил)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-И-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин; (К)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-((6-(3-метилморфолино)пиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразоло[3,44] пиримидин-6 -амин;
    1 -(4-фтор-3 -метилфенил)-И-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин; 1-(2-хлор-5-фторбензил)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин; 1-(2-хлор-6-фторбензил)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин; 1-(5-хлор-2-фторбензил)-И-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-(трифторметил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин; N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -(трифторметил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1 -(3 -фторбензил)-N-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)метил)бензонитрил;
    1 -(3 -метоксибензил)-N-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1- (3-хлорбензил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин; 4-(6-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)бензолсульфонамид;
    1 -(3 -хлор-2-фторбензил)-N-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    2- (4-(( 1 -(2,6-дифторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 -ил)этанол; N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    И(2-((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид;
    1 -бензил^-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил) -1Н-пиразоло [3,4-4] пиримидин-6 -амин;
    1 -(2-фторфенэтил)-N-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин; 1-(3,4-дифторбензил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1 -(3,5-дифторбензил)-N-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)метил)бензамид;
    1 -(3 -фторфенэтил)-N-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1 -(4-фторфенэтил)-N-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -метилбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-метилбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-(трифторметокси)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин; N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -(трифторметокси)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин; 1 -(2-метоксибензил)-N-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин; 1-(2-фторбензил)-N-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1 -(4-(( 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ол; 1-(2-фтор-6-метоксибензил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин; 1-(5-фтор-2-метоксибензил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин; (2-((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)метил)фенил)этанол; 1-(2-фтор-3-метоксибензил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1 -(2-фтор-5 -метоксибензил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1 -(4-(( 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 -ил)этанон;
    1 -(2-фторбензил)-N-( 1 -(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин; N-(3 -хлор-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин; N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1 -(4-фторбензил)-N-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1 -(3 -изопропилбензил)-N-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1- (2-изопропилбензил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1 -(2-(2-метоксиэтокси)бензил)-N-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин; 4-((1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1-карбоксамид;
    1 -(3 -фтор-5 -метоксибензил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1 -бензил-И(3 -метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    2- (4-((1-бензил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-3-метокси-1Н-пиразол-1-ил)этанол; 2-фтор-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил;
    2-фтор-6-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)бензонитрил;
    1-бензил-N-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1-бензил-N-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    - 157 022120
    1 -(2-циклопропилбензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин;
    1 -(4-(( 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол;
    2-(4-((1-бензил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)этанол;
    1 -(2-(бензилокси)бензил)-Ж( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин;
    1 -(3 -фтор-2-метилбензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин;
    1 -(5-фтор-2-метилбензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин;
    1 -(2-фтор-6-метилбензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин; 1-бензил-Ж(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин; 1-бензил-Ж(1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин; 1 -бензил-Ж( 1 -(2,2-дифторэтил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин; 4-(6-(( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)бензолсульфонамид;
    3 -(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)бензолсульфонамид; ^(1-(2-(диэтиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6амин;
    1-(2-фторбензил)-^(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин; N-(1 -(3 -(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин6-амин;
    №(2-((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пропан-2-сульфонамид;
    4-(6-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)бензолсульфонамид;
    ^(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин;
    1- (2,5-дифторбензил)-^(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6амин;
    2- ((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-4фторбензонитрил;
    ^(2-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил) фенил)метансульфонамид гидрохлорид;
    1 -(3 -(2-метоксиэтокси)бензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин;
    2-(4-((1-бензил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-^метилацетамид;
    2,2,2-трифтор-^(2-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)метил)фенил)этансульфонамид;
    4-(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)бензамид; ^метил-4-(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)бензамид; (4-(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)фенил)(морфолино)метанон;
    2-фтор-4-(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)бензолсульфонамид;
    ^(2-гидроксиэтил)-4-(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)бензолсульфонамид;
    ^(3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид;
    ^(3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пропан-2-сульфонамид;
    N-(3 -фтор-2-((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)фенил)метансульфонамид;
    1 -(2-фторбензил)-^( 1 -(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин6-амин;
    1 -(2-фторбензил)-^( 1 -(3 -(пиперидин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-6-амин;
    1-(2-фторбензил)-^(1-(3-морфолинопропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6амин;
    (3 -(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)фенил)(морфолино)метанон;
    Ж(2-гидроксиэтил)-3 -(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)бензамид;
    ^(2-гидроксиэтил)-4-(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)бензамид;
    (4-(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
    - 158 022120
    1- (2,5-дифторбензил)-Ш(1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин;
    2- ((6-(( 1 -(2,2-дифторэтил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 ил)метил)-4-фторбензонитрил;
    1- (2,5-дифторбензил)-Ш(1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44] пиримидин-6 -амин;
    2- ((6-(( 1 -(2,2-дифторэтил)-3 -метокси-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1ил)метил)-4-фторбензонитрил;
    N-(1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -фтор-2-метилбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин6-амин;
    1-(2,3-дифторбензил)-Ш(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин;
    1-(3-хлор-2-фторбензил)-Ш(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин;
    Ш(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин;
    Ш(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,5-трифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1 -(2,6-дифтор-3 -метоксибензил)-Ш( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6амин;
    1-(2,6-дифторбензил)-Ш(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин;
    1 -(2-циклопропилбензил)-Ш( 1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин6-амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    Ш(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,5,6-тетрафторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-Ш(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин;
    1- (2-фторбензил)-Ш(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-6-амин;
    2- (3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенокси)этанол;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -(2-(пиперидин-1 -ил)этокси)бензил)-1Н-пиразоло [3,44] пиримидин-6 -амин;
    2-(2-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенокси)этанол;
    1 -(3 -(3 -метоксипропокси)бензил)-Ш( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6амин;
    1 -((6-фторпиридин-2-ил)метил)-Ш( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6амин;
    (8)-1-(3-(2-метоксипропокси)бензил)-Ш(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин6-амин;
    1 -(3 -(циклопропилметокси)бензил)-Ш( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6амин;
    1-(2-(циклопропилметокси)бензил)-Ш(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-((6-морфолинопиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин6-амин;
    1-(3-((28,6К)-2,6-диметилморфолино)бензил)-Ш(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,44] пиримидин-6 -амин;
    Ш(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(2-метоксиэтокси)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    N-(1 -(3 -(азетидин-1 -ил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин6-амин;
    1- (2,3-дихлорбензил)-Ш(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    2- метил-3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенол; N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1-(2-фторбензил)-Ш(1-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин;
    1-((6-(диметиламино)пиридин-2-ил)метил)-Ш(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-амин;
    - 159 022120 ^(1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-(2-метоксиэтокси)бензил)-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-6-амин;
    1 -(3 -(2-метоксиэтокси)-2-метилбензил)^-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-амин;
    N-(1 -(3 -(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,46] пиримидин-6 -амин;
    (К)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-((6-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-2-ил)метил)-1Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-6-амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-((6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-6 -амин;
    4-метил-3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил)метил)фенол; 2-(4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 -ил)этанол; (3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил)метил)фенил)(морфолино)метанон;
    1 -(2-фторбензил)-^( 1 -((1 -метилпиперидин-3 -ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,46] пиримидин-6 -амин;
    (К)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-((6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)-1Нпиразоло [3,4-6]пиримидин-6-амин;
    1- (2-фторбензил)-^(1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,46] пиримидин-6 -амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -(морфолинометил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6амин;
    2- (4-((1-(2,3,5,6-тетрафторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1ил)этанол;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -(пиперидин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-амин; N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензил)-1Н-пиразоло [3,46] пиримидин-6 -амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин6-амин;
    ^(2-метоксиэтил)-3-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1ил)метил)бензамид;
    ^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-метил-3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6амин;
    ^метил-2-(4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 ил)ацетамид;
    этил 1 -(3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил)метил)фенил) пиперидин-3 -карбоксилат;
    3 -(4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 ил)пропанамид;
    1- (2-фтор-5-морфолинобензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6амин;
    1 -(3 -(2-аминопиридин-4-ил)бензил)^-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6амин;
    ^^диметил-3-(4-((1-(3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)пропанамид;
    (К)-1-(6-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)метил)пиридин2-ил)пирролидин-3-ол;
    2- (3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-1ил)метил)фенокси)ацетамид;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,6-трифтор-5-морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин6-амин;
    3 -(4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 -ил)пропан1-ол;
    1 -(3 -(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)бензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-амин;
    3 -(4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 -ил)-1(пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
    1-(2-фтор-3-морфолинобензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6амин;
    ^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -(пиперазин-1 -ил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-6-амин; ^(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6амин;
    - 160 022120 ^метил-3 -(4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 ил)пропанамид;
    1 -(3 -(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)бензил)-^( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-амин;
    6-(6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1 -ил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-3(4Н)-он;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(нафтален-1 -илметил)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-6-амин; 1-(2-(2-(бензилокси)этокси)бензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-6амин;
    1-(3-(2-(бензилокси)этокси)бензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-6амин;
    4-(3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1-ил)метил)фенил)тиоморфолин-1,1-диоксид;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-феноксибензил)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-6-амин;
    1 -(2-(3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1 -ил)метил)фенокси)этил)пирролидин-2-он;
    1-(3-(2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)бензил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-6 -амин;
    4-(3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
    1-(бензоВД[1,3]диоксол-4-илметил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-6амин;
    1-((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил)метил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-6 -амин;
    N-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -(пиридин-4-ил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-6-амин; 4-(3 -((6-(( 1 -(3 -(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1 ил)метил)фенил)морфолин-3 -он;
    4-(3 -((6-(( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
    1 -(3 -(4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пропил)пирролидин-2-он;
    N-(1 -((3 -((диметиламино)метил)оксетан-3 -ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(3 -морфолинобензил)-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-6-амин;
    4-(3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3-ол;
    3- ((1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-6-ил)амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота;
    1- (2-фторбензил)-^(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-6-амин;
    2- (3 -((1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 -ил)этанол;
    4- ((1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-6-ил)амино)-^метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
    2-(4-(( 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-имидазол-1-ил)этанол;
    1 -(2-фторбензил)-^( 1 -метил-1Н-пиррол-3 -ил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-амин; 4-((1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-6-ил)амино)-^1-диметил-1Н-пиррол-2карбоксамид;
    4-((1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-6-ил)амино)-1-метил^-(2-морфолиноэтил)-1Нпиррол-2-карбоксамид;
    (4-(( 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-ил)амино)-1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)(морфолино)метанон;
    ^(цианометил)-4-((1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-6-ил)амино)-1-метил-1Нпиррол-2-карбоксамид;
    4-(( 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-6-ил)амино)-^^ 1 -триметил-1Н-пиррол-2карбоксамид;
    2-(3 -((1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиррол-1 -ил)этанол;
    (1 -метил-4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиррол-2ил)(морфолино)метанон;
    N-(1 -(3 -(диметиламино)-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-6 -амин;
    1 -(диметиламино)-3 -(4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)пропан-2-ол;
    N-(1 -(3 -аминопропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-6амин;
    - 161 022120 ^циклопропил-3 -(4-(( 1 -(3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)пропанамид;
    1 -(3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
    2-(4-(( 1 -(2,3,6-трифторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 -ил)этанол;
    1- (2,3-дифтор-5-морфолинобензил)^-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин;
    1 -(2,6-дифтор-3 -морфолинобензил)^-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6амин;
    2- (4-((1-(2-фтор-3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1ил)этанол;
    4-(2-фтор-3 -((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3 -он;
    N-(1 -((3 -((метиламино)метил)оксетан-3 -ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(3 -морфолинобензил)-1Нпиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    2-(4-(( 1 -(2-циклопропилбензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1 ил)этанол;
    2-(4-((1-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол1-ил)этанол;
    ^(1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,6-трифтор-5-морфолинобензил)-1Нпиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    ^(1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2-фтор-3-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,44] пиримидин-6 -амин;
    2-(4-((1-(2-фтор-5-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1ил)этанол;
    2-(4-((1-(2,3,6-трифтор-5-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)этанол;
    4-(2-фтор-3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
    2-(4-((1-(3-(пиперазин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1ил)этанол;
    1 -(3 -морфолинобензил)-^( 1 -(пиперидин-3 -илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин;
    1- (3-фтор-5-морфолинобензил)-^(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6амин;
    4-(3 -((6-(( 1 -(3 -(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 ил)метил)-2-фторфенил)морфолин-3-он;
    2- (4-(( 1 -(3 -фтор-5 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол-1ил)этанол;
    4-(3-фтор-5-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил)фенил)морфолин-3 -он;
    4-(3,4-дифтор-5-((6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)метил) фенил)морфолин-3-он;
    1 -(2-фтор-3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
    1- (2-фтор-3 -((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
    2- (4-((1-(2,3-дифтор-5-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н-пиразол1-ил)этанол;
    1 -(3 -((6-(( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1-ил)метил) фенил)пиперазин-2-он;
    4-(3-фтор-5-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
    4-(3,4-дифтор-5-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
    1 -(3 -морфолинобензил)-^( 1 -(пирролидин-3 -илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,44] пиримидин-6 -амин;
    4-(2,4,5-трифтор-3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 ил)метил)фенил)морфолин-3 -он;
    4-(2,4,5-трифтор-3-((6-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин1-ил)метил)фенил)морфолин-3-он;
    2-(4-((1-(2,3,6-трифтор-5-(пиперазин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6-ил)амино)-1Н- 162 022120 пиразол-1-ил)этанол;
    1 -(3 -фтор-5 -((б-(( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
    1 -(3 -фтор-5 -((б-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
    1 -(3 -(3 -метоксиазетидин-1-ил)бензил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидинб-амин;
    Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,б-трифтор-5-(пиперазин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-б -амин;
    1 -(2-фтор-3 -(пиперазин-1 -ил)бензил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидинб-амин;
    2-(4-((1-(3-фтор-5-(3-оксоморфолино)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)-Ы-метилацетамид;
    2-(4-(( 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-б-ил)амино)-1Н-пиразол-1 -ил)-Ы-метилацетамид;
    2-(4-((1-((б-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-ил)амино)-1Н-пиразол-1ил)-Ы-метилацетамид;
    4-(2,4-дифтор-3 -((б-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил) фенил)морфолин-3-он;
    4-(2,4-дифтор-3-((б-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)метил)фенил)морфолин-3 -он;
    4-(3 -((б-(( 1 -(3 -(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)метил)-2,4,5-трифторфенил)морфолин-3-он;
    1 -(3,4-дифтор-5-((б-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил) фенил)пиперазин-2-он;
    1 -(3,4-дифтор-5-((б-(( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
    4-(2,5-дифтор-3-((б-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил) фенил)морфолин-3-он;
    4-(2,5-дифтор-3-((б-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)метил)фенил)морфолин-3 -он;
    4-(3 -((б-(( 1 -(3 -(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)метил)-2,4-дифторфенил)морфолин-3-он;
    1 -(2,4-дифтор-3 -((б-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил) фенил)пиперазин-2-он;
    1-(2,б-дифтор-3-(пиперазин-1-ил)бензил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-амин;
    1-(2,4-дифтор-3-((б-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)метил)фенил)пиперазин-2-он;
    1- (3-(4-метоксипиперидин-1-ил)бензил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-амин;
    2- (4-((1-(2,б-дифтор-3-(пиперазин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)этанол;
    2-(4-(( 1 -(2,3-дифтор-5-(пиперазин-1 -ил)бензил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-б-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)этанол;
    1- (2-фторбензил)-Ы-(1-(пирролидин-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-бамин;
    (3 -фтор-5-((б-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)фенил) (морфолино)метанон;
    (3 -фтор-5-((б-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)фенил) (пиперазин-1-ил)метанон;
    Ы-(1Н-пиразол-4-ил)-1-(2,3,б-трифтор-5-морфолинобензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-амин;
    2- (4-(( 1 -(2,б-дифтор-3 -морфолинобензил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-б-ил)амино)-1Н-пиразол1-ил)этанол;
    2-(4-((1-(2-фтор-3 -(пиперазин-1-ил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-ил)амино)-1Н-пиразол1-ил)этанол;
    4-(3 -((б-((1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)-5 -фторфенил)морфолин-3-он;
    (2-фтор-3 -((б-(( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)метил)фенил)(морфолино)метанон;
    2-(4-((1-((б-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-б-ил)амино)-1Н-пиразол-1ил)этанол;
    - 163 022120
    1-(2,3-дифтор-5-(пиперазин-1-ил)бензил)-ОТ(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-амин и (2-фтор-3 -((6-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)фенил) (морфолино)метанон.
  16. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-17 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  17. 19. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 в качестве лекарственного средства.
  18. 20. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 в способе лечения или предотвращения заболеваний или расстройств, связанных с 1ΑΚ.
  19. 21. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 в способе лечения или предотвращения иммунологических, воспалительных, аутоиммунных или аллергических расстройств или болезни отторжения трансплантата или реакция трансплантат против хозяина.
  20. 22. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 в способе лечения или предотвращения пролиферативного заболевания.
  21. 23. Способ лечения, контроля, замедления или предотвращения у млекопитающего пациента, который в этом нуждается, одного или более состояний, выбранных из группы, включающей болезни и расстройства, связанные с 1ΑΚ, где способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли.
  22. 24. Способ получения соединения по любому из пп.1-17, включающий следующие стадии:
    (а) проведение реакции соединения формулы (ΙΙ) где В' представляет собой подходящую уходящую группу и К имеет значение, как указано в любом из пп.1-17, с соединением формулы и
    (Ь) проведение реакции соединения формулы (ΙΙΙ) с соединением формулы (ΙΥ) где Х'-Х5 и Υ имеют значения, как указано в любом из пп.1-17, и С' представляет собой подходящую реактивную группу, для получения соединения формулы (Ι).
EA201270572A 2009-10-20 2010-10-19 Аналоги гетероциклил пиразолопиримидина в качестве ингибиторов jak EA022120B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09173535 2009-10-20
US37535810P 2010-08-20 2010-08-20
PCT/EP2010/065700 WO2011048082A1 (en) 2009-10-20 2010-10-19 Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270572A1 EA201270572A1 (ru) 2012-12-28
EA022120B1 true EA022120B1 (ru) 2015-11-30

Family

ID=41531257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270572A EA022120B1 (ru) 2009-10-20 2010-10-19 Аналоги гетероциклил пиразолопиримидина в качестве ингибиторов jak

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9242987B2 (ru)
EP (1) EP2491039A1 (ru)
JP (1) JP5744887B2 (ru)
KR (1) KR20120102601A (ru)
CN (1) CN102666545B (ru)
AR (1) AR078675A1 (ru)
AU (1) AU2010309882B2 (ru)
BR (1) BR112012009327A2 (ru)
CA (1) CA2775009A1 (ru)
EA (1) EA022120B1 (ru)
IL (1) IL218751A0 (ru)
MX (1) MX2012004020A (ru)
NZ (1) NZ598907A (ru)
TW (1) TW201125867A (ru)
WO (1) WO2011048082A1 (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
AR077280A1 (es) 2009-06-29 2011-08-17 Incyte Corp Pirimidinonas como inhibidores de pi3k, y composiciones farmaceuticas que los comprenden
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
WO2012022681A2 (en) * 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
BR112013006016A2 (pt) 2010-09-15 2016-06-07 Hoffmann La Roche compostos de azabenzotiazol, composições e métodos de uso
WO2012066061A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
KR20140047092A (ko) 2011-07-28 2014-04-21 셀좀 리미티드 Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
SI2751109T1 (sl) 2011-09-02 2017-03-31 Incyte Holdings Corporation Heterociklilamini kot inhibitorji pi3k
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013041605A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
AU2012357038B2 (en) 2011-12-23 2016-05-12 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
CN103193600B (zh) * 2012-01-07 2016-04-06 浙江九洲药物科技有限公司 卡巴拉汀中间体的制备方法
JP6063482B2 (ja) 2012-01-28 2017-01-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
EP2855451B1 (en) 2012-05-24 2017-10-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as tyk2 inhibitors
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
MX361136B (es) 2013-01-23 2018-11-28 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
ES2792549T3 (es) * 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
US20160222014A1 (en) * 2013-09-10 2016-08-04 Asana Biosciences, Llc Compounds for regulating fak and/or src pathways
US9102655B2 (en) 2013-10-17 2015-08-11 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015177326A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
ES2727376T3 (es) 2014-09-26 2019-10-15 Gilead Sciences Inc Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasa de unión TANK
CN117800973A (zh) 2015-02-27 2024-04-02 因赛特控股公司 Pi3k抑制剂的盐及其制备方法
CN111440189B (zh) * 2015-04-24 2022-08-09 广州再极医药科技有限公司 稠环嘧啶氨基衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
CU20180059A7 (es) 2015-12-17 2018-10-04 Gilead Sciences Inc Compuestos inhibidores de la quinasa de unión a tank
US10179787B2 (en) * 2016-07-29 2019-01-15 Flx Bio, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
JP2020503336A (ja) 2016-12-29 2020-01-30 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物化合物の調製方法
CN110325036B (zh) * 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
PL233595B1 (pl) * 2017-05-12 2019-11-29 Celon Pharma Spolka Akcyjna Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK
CN110650959B (zh) 2017-05-22 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
KR20200085779A (ko) 2017-12-05 2020-07-15 주식회사 오스코텍 Lrrk2 억제제로서의 피롤로(피라졸로)피리미딘 유도체
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
CA3089381A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Basf Se Use of pyrazole propargyl ethers as nitrification inhibitors
IL302719A (en) 2018-02-28 2023-07-01 Basf Se Use of N-functional alkoxy pyrazole compounds as nitrification inhibitors
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
CN110885331B (zh) * 2018-09-11 2021-07-09 中国药科大学 一种6-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶类JAK激酶抑制剂的制备与应用
CA3112073A1 (en) * 2018-10-11 2020-04-16 Basf As Aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
US11136329B2 (en) * 2019-05-08 2021-10-05 Vimalan Biosciences, Inc. JAK inhibitors
TW202110849A (zh) * 2019-05-27 2021-03-16 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｄｎａ依賴性蛋白激酶抑制劑
BR112022002390A2 (pt) * 2019-08-08 2022-06-14 Vimalan Biosciences Inc Inibidores de jak
US20230065636A1 (en) * 2020-01-15 2023-03-02 KSQ Therapeutics, Inc. Compositions of substituted pyrazolopyrimidines and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN116615424A (zh) * 2020-10-30 2023-08-18 Ksq治疗公司 经取代的吡唑并嘧啶的固态形式和其用途
CA3219128A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Barbara Nave Use of an n-functionalized alkoxy pyrazole compound as nitrification inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006074985A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
WO2008094602A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Biogen Idec Ma Inc. 1-h-pyrazolo (3,4b) pyrimidine derivatives and their use as modulators of mitotic kinases
US20090203688A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Heterocyclic compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE359515T1 (de) 1997-02-12 2007-05-15 Electrophoretics Ltd Proteinmarker für lungenkrebs und deren verwendung
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
UA72946C2 (ru) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Translated By PlajПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ВАСКУЛЯРНОГО ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА (VEGF)
DK1235830T3 (da) 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
CA2399358C (en) 2000-02-15 2006-03-21 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
EP1713806B1 (en) * 2004-02-14 2013-05-08 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006134056A1 (en) 2005-06-14 2006-12-21 Cellzome Ag Process for the identification of novel enzyme interacting compounds
GB0605691D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
ATE417274T1 (de) 2006-06-01 2008-12-15 Cellzome Ag Verfahren zur identifizierung von mit zap-70 wechselwirkenden molekülen und zur zap-70- reinigung
EP2046759A1 (en) 2006-07-21 2009-04-15 Novartis AG 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
BRPI0622030A2 (pt) 2006-11-16 2014-04-22 Pharmacopeia Llc Derivados de purina 7-substituída, para imunossupressão
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
WO2008118823A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP2178563A2 (en) 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
EP2419423A1 (en) 2009-04-14 2012-02-22 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8637529B2 (en) * 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006074985A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
WO2008094602A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Biogen Idec Ma Inc. 1-h-pyrazolo (3,4b) pyrimidine derivatives and their use as modulators of mitotic kinases
US20090203688A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012004020A (es) 2012-05-08
NZ598907A (en) 2014-03-28
US20120252779A1 (en) 2012-10-04
AU2010309882B2 (en) 2016-01-28
JP2013508332A (ja) 2013-03-07
EP2491039A1 (en) 2012-08-29
AU2010309882A1 (en) 2012-04-12
KR20120102601A (ko) 2012-09-18
TW201125867A (en) 2011-08-01
CN102666545B (zh) 2016-04-06
IL218751A0 (en) 2012-06-28
CN102666545A (zh) 2012-09-12
AR078675A1 (es) 2011-11-23
US9242987B2 (en) 2016-01-26
EA201270572A1 (ru) 2012-12-28
CA2775009A1 (en) 2011-04-28
JP5744887B2 (ja) 2015-07-08
BR112012009327A2 (pt) 2017-06-06
WO2011048082A1 (en) 2011-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022120B1 (ru) Аналоги гетероциклил пиразолопиримидина в качестве ингибиторов jak
AU2013272701B2 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
JP6113828B2 (ja) プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用
US9040545B2 (en) Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
EA025186B1 (ru) НОВЫЕ 4-(ЗАМЕЩЕННЫЙ АМИНО)-7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LRRK2
KR101944914B1 (ko) 치환된 피리미딘 화합물 및 syk 억제제로서의 이의 용도
KR20130094693A (ko) Ｊａｋ 저해제로서의 피라졸 화합물
CN101925595A (zh) 酞嗪酮衍生物
TWI580679B (zh) 雜芳基並嘧啶類衍生物、其製備方法和用途
JP2022532850A (ja) ４ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン化合物
IL295662A (en) Macrocyclic compounds and their uses
KR20230035621A (ko) Mcl-1의 억제제로서 인돌 유도체를 함유하는 마크로사이클릭 에테르
WO2012143320A1 (en) (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
TW201811785A (zh) 7-經取代之1-芳基萘啶-3-甲醯胺及其用途
CA3201333A1 (en) N-[2-({4-[3-(anilino)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl)oxy)ethyl]prop-2-enamide derivatives and similar compounds as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2015024905A1 (en) Derivatives of 1 h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of proliferative disorders
JP2024506648A (ja) がんの治療のためのｍｃｌ－１阻害剤としての大環状１，３－架橋６－クロロ－７－ピラゾール－４－イル－１ｈ－インドール－２－カルボキシレート及び６－クロロ－７－ピリミジン－５－イル－１ｈ－インドール－２－カルボキシレート誘導体
AU2021222332A1 (en) Macrocyclic indole derivatives as inhibitors of MCL-1
JP2023553719A (ja) Ｍｃｌ－１阻害剤としての分岐大環状４－（ピラゾール－５－イル）－インドール誘導体
AU2011246596A1 (en) Pyrazole compounds as JAK inhibitors
EP2606050A2 (en) Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU