CN102822177A - 吡咯并[2,3-d]嘧啶脲化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供吡咯并{2,3-d}嘧啶化合物、其作为詹纳斯激酶(JAK)抑制剂的用途、含该化合物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。

Description

吡咯并[2,3-d]嘧啶脲化合物
技术领域
本文描述了7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-哌啶-1-甲酰胺衍生物、其类似物、其作为詹纳斯激酶(Janus Kinase，JAK)抑制剂的用途、含这些化合物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。
背景技术
蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的酶家族，广泛划分为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过量表达或不当调节、调节异常或失调以及生长因子或细胞因子超量生产或生产不足引起的不当激酶活性牵涉很多疾病，包括但不限于癌症、心血管疾病、变应性反应、哮喘和其他呼吸***疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢性疾病和神经及神经变性疾病诸如阿尔茨海默病。不当的激酶活性引发多种与参与上述和相关疾病的细胞生长、细胞分化、存活、编程性细胞死亡、有丝***发生、细胞周期控制和细胞运动性有关的生物细胞反应。
因此，作为一类重要的酶，蛋白激酶已经显示可作为用于治疗性干预的靶标。具体而言，细胞蛋白酪氨酸激酶的JAK家族(JAK-1、JAK-2、JAK-3和Tyk-2)在细胞因子信号传导中起主要作用(Kisseleva等,Gene,2002,285,1；Yamaoka等,Genome Biology,2004,5,253)。细胞因子在与其受体结合后，能激活JAK，JAK然后磷酸化细胞因子受体，从而为信号分子，特别是最终导致基因表达的信号转导及转录激活蛋白(STAT)的家族成员建立停靠位点。已知很多细胞因子可激活JAK家族。
因此，对有效抑制包括在JAK-1、JAK-2、JAK-3和/或Tyk-2内的JAK酶的可选化合物仍存在需求。
发明内容
本发明提供式I的化合物：
Figure BDA00002212371900021
或其可药用盐，其中R1是H或-C1-4烷基；且R2是任选用-OH或-OCH3取代的噻二唑基团。
具体地，R1是甲基。
具体地，R2是1,3,4-噻二唑-2-基。
具体地，R2是3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5基。
在另一方面，本发明还提供：
包含可药用载体和式I化合物的药物组合物，
通过向需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，控制或治疗选自器官移植排斥、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、癌症、骨关节炎和糖尿病的疾病或病症的方法，
通过向需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，控制或治疗选自糖尿病、癌症、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、干眼症、阿尔茨海默病、白血病以及其他需要免疫抑制或免疫调节的疾病或病症的方法，
通过向需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，在哺乳动物中控制或治疗选自变应性反应，包括变应性皮炎、湿疹、特应性皮炎、瘙痒症和其他瘙痒症状，和炎性疾病诸如肠病的疾病或病症的方法，
通过向需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，控制或治疗选自哮喘和其他阻塞性气道疾病的疾病或病症的方法，所述其他阻塞性气道疾病包括慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘、气道高反应性、支气管炎、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、复发性气道阻塞和慢性阻塞性肺病，
通过向需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，抑制蛋白质酪氨酸激酶或JAK-1、JAK-2、JAK-3和/或Tyk-2的方法，和
制备本发明化合物的方法。
发明详述
关于上述化合物，且遍及本申请和权利要求书，下述术语具有下面定义的含义。
术语"哺乳动物"是指人或包括家畜和伴侣动物在内的动物。短语“伴侣动物(companion animal or companion animals)”是指作为宠物而饲养的动物。伴侣动物的实例包括猫、狗和马。术语“家畜”是指在农场设施中养育或饲养以制备诸如食物或纤维或因其劳作而养育或饲养的动物。在一些实施方式中，家畜适合为哺乳动物例如人类所消费。家畜动物的实例包括哺乳动物，诸如牛、山羊、马、猪、绵羊（包括小羊）和兔以及禽类，诸如鸡、鸭和火鸡。
术语疾病的“控制”、“治疗(treating or treatment)”包括：(1)预防疾病，即，使所述疾病的临床症状或体征在可能遭受或易感染该疾病但还未经历或显示该疾病的症状/体征的哺乳动物中不再发展；(2)抑制该疾病，即，阻止或降低该疾病或其临床病症/体征的发展；或(3)减轻所述疾病，即，引起该疾病或其临床病症/体征退化。
术语“治疗有效量”指当施用于哺乳动物用于治疗疾病时足以实现所述疾病的这种治疗的化合物的量。所述“治疗有效量”将取决于化合物、疾病及其严重度以及待被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变。
术语“可药用”指适合用于哺乳动物、伴侣动物或家畜动物中。
各种含烃部分的碳原子含量由指定在该部分中最小和最大碳原子数的前缀表示，即，前缀Ci-j表示整数“i”到整数“j”个碳原子的部分，包括i和j。因此，例如，C1-4烷基是指1至4个碳原子的烷基，1和4包括在内。
术语烷基是指直链、支链和环状饱和一价烃基，但是提及单个基团诸如“丙基”则仅包括直链基团，支链异构体诸如“异丙基”或环状异构体诸如环丙基甲基或环戊基被具体指出。
分子式相同但是其原子的结合性质或顺序不同或者其原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。本领域技术人员应理解，式I化合物能够以顺式和反式非手性非对映体存在。
包括在所述化合物范围内的是本文所述的单独化合物的所有异构体(例如，顺式、反式或非对映体)以及任意混合物。所有这些形式都包括在所述的化合物中，包括对映体、非对映体、顺式、反式、顺式（syn）、反式（anti）、溶剂合物(包括水合物)、互变异构体及其混合物。
具体地，本发明提供式IA的化合物，
Figure BDA00002212371900041
或其可药用盐。
具体地，R1是甲基。
具体地，R2是1,3,4-噻二唑-2-基或1,2,4-噻二唑-5-基。
具体地，R2是3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基。
具体地，式IA化合物是(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺或(3R,4R)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酰胺。
立体异构混合物例如非对映体的混合物可通过合适的分离方法以已知的方式分离成其相应的异构体。例如，非对映异构混合物可通过分级结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法而被分离成单独的非对映体。这种分离可在起始化合物之一的水平发生或者在式I化合物本身中发生。通过形成非对映异构盐可分离对映异构体，例如通过与对映体纯的手性酸形成盐，或者通过色谱法，例如通过HPLC，采用具有手性配体的色谱底物。
施用途径
在用于在哺乳动物(即，人和动物)中治疗疾病的治疗应用中，本发明的化合物或其药物组合物可以经口、肠胃外、局部、直肠、跨膜或肠内施用。肠胃外施用包括直接注射以产生全身作用或间接注射至受影响区域。局部施用包括通过局部应用治疗容易触及的皮肤或器官，例如，眼部或耳部。还包括经皮递送以产生全身作用。直肠施用包括栓剂形式。优选的施用途径是经口和肠胃外施用。
药物盐
式I的化合物可以其天然形式或作为盐使用。在需要形成合适的无毒酸式盐或碱式盐的情况中，施用作为可药用盐的化合物可能是合适的。所述式I化合物的可药用盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、酮戊二酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、甘油磷酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物盐、氢溴酸盐/溴化物盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐（naphthylate）、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双氢萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/二氢磷酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、就是酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
组合物/制剂
本发明的药物组合物可通过本领域熟知的方法制造，例如通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、胶囊化、包埋、冻干法或喷雾干燥。
按照本发明应用的药物组合物可以常规方式利用一种或多种包括赋形剂和助剂在内的可药用载体来配制，所述载体便于将活性化合物加工成能够药物应用的制剂。适当的配制取决于所选择的施用途径。可药用赋形剂和载体通常是本领域技术人员已知的，且因此包括在本发明中。此类赋形剂和载体例如描述于“Remington’s PharmaceuticalSciences”Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中。
本发明的制剂可被设计成短效的、迅速释放的、长效的和缓释的。因此，所述药物制剂还可配制用于控制释放或缓慢释放。
剂量
适合用于本发明的药物组合物包括下述组合物，其中以足以实现预期目的（即控制或治疗病症或疾病）的量包含活性成分。更具体而言，治疗有效量指有效预防、减轻或改善疾病的症状/体征或延长被治疗对象的生存的量。
为本发明化合物的活性成分在所述药物组合物及其单位剂型中的量，取决于施用方式、具体化合物的效力以及期望浓度，可以广泛变化或进行调整。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内。一般而言，活性成分的量在所述组合物重量的0.01%至99%范围内。
一般而言，治疗有效量的活性成分剂量在约0.01至约100mg/kg体重/天、优选约0.1至约10mg/kg体重/天、更优选约0.2至3mg/kg体重/天、甚至更优选约0.2至1.5mg/kg体重/天的范围内。应当理解，剂量可根据每位对象的要求以及被治疗的病症或疾病的严重度而变。
所需的剂量可方便地以单次剂量呈现，或作为在适当的间隔施用的分份剂量呈现，例如，每天两次、三次、四次或多次亚剂量。该亚剂量本身可被进一步分成例如很多独立的松散间隔的施用；诸如从吹药器多次吸入，或通过将多次滴剂施用于眼睛。
此外，应当理解，所施用的初始剂量可增加超出上述上限，以便迅速达到期望的血浆浓度。另一方面，所述初始剂量可小于最佳值，且在治疗期间取决于特定情况可逐步增加日剂量。如果需要，日剂量还可被分成多次剂量用以施用，例如，每天两次至四次。
医学和兽医用途
本发明的化合物是詹纳斯激酶抑制剂(JAK-i)，其对詹纳斯激酶-1(JAK-1)、詹纳斯激酶-2(JAK-2)和詹纳斯激酶-3(JAK-3)具有效力。因此，它们用作下述的治疗剂：器官移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病及来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默病、白血病、骨关节炎、骨髓增生性疾病诸如真性红细胞增多症(PV)和特发性血小板增多症(ET)，瘙痒症、慢性呼吸***疾病以及其他需要免疫抑制/免疫调节的适应症的控制。
另外，对可在动物中控制特应性皮炎的安全且有效的药剂存在大量需求。在动物中用于治疗特应性皮炎的市场目前被皮质激素独占，该皮质激素在动物中、特别是在伴侣动物诸如狗中引起使其痛苦和不良的副作用。也使用抗组胺药，但其效果很差。环保霉素的犬用制剂(ATOPICATM)目前销售，用于特应性皮炎，但其昂贵且功效的发动缓慢。另外，ATOPICATM具有外肠道耐受问题。本发明的化合物为对JAK-1和JAK-3具有功效的JAK抑制剂。这些化合物将会成为类固醇应用的替代物，而且提供慢性瘙痒症和炎症的解决途径，所述慢性瘙痒症和炎症或者顽固存在于特应性皮炎中或者在除去变应原或病原体（诸如跳蚤变应性皮炎中的跳蚤）之后缓慢退去。
本发明的化合物可以单独的或与一种或多种调节哺乳动物免疫***的其他药剂或抗炎药结合的可药用形式施用。这些药剂可包括但不限于环孢霉素A(例如，山地明.RTM.或环孢素.RTM.、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、霉酚酸酯(例如，山喜多.RTM.)、咪唑硫嘌呤(例如，硫唑嘌呤.RTM.)、赛尼哌(例如，赛尼哌.RTM.)、OKT3(例如，Orthocolone.RTM.)、抗胸腺细胞丙种球蛋白(AtGam)、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎类固醇(例如，***龙或***)。这些药剂可以作为同一或单独剂型的一部分、经由相同或不同的施用途径以及以相同或不同的施用日程按照本领域技术人员已知的标准药物实践来施用。
在一个实施方式中，本发明提供在对象中治疗或预防与JAK相关的疾病、状况或病症的方法，所述对象诸如人或非人哺乳动物，其包括向所述对象施用有效量的一种或多种本文所述的化合物。所述JAK相关疾病、状况或病症可与JAK-1、JAK-2、JAK-3和/或Tyk-2有关。可被治疗的合适的对象包括家养或野生动物、伴侣动物，诸如狗、猫、马等；家畜，包括牛和其他反刍动物、猪、家禽、兔等；灵长类，例如猴子，诸如恒河猴和猕猴(也称为食蟹猴或长尾猴)、绒猴、小绢猴、黑猩猩、短尾猿等；以及啮齿动物，诸如大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠等。在一个实施方式中，所述化合物以可药用形式任选在可药用载体中施用。
JAK/STAT信号传导参与介导很多异常免疫反应，诸如***反应、哮喘、自身免疫性疾病诸如移植(同种异体移植)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和肌萎缩性侧索硬化，以及实体和血液恶性肿瘤，诸如白血病和淋巴瘤。关于JAK/STAT途径的药物干涉综述，参见Frank,(1999),Mol.Med.5:432:456and Seidel等,(2000),Oncogene19:2645-2656。
特别是JAK-3已经参与很多生物过程。例如，已经显示由IL-4和IL-9诱导的小鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK-3和γ链-信号传导。Suzuki等(2000),Blood 96:2172-2180。JAK-3在IgE受体介导的肥大细胞脱粒反应(Malaviya等,(1999),Biochem.Biophys.Res.Commun.257:807-813)中起关键作用，而且已经显示抑制JAK-3激酶可预防I型超敏反应，包括过敏反应(Malaviya等,(1999),J.Biol.Chem.274:27028-27038)。还显示JAK-3抑制导致同种异体移植排斥的免疫抑制(Kirken,(2001),Transpl.Proc.33:3268-3270)。JAK-3激酶还参与与下述有关的机制：早期和晚期类风湿性关节炎(Muller-Ladner等,(2000),J.Immunol.164:3894-3901)；家族性肌萎缩性侧索硬化(Trieu等,(2000),Biochem Biophys.Res.Commun.267:22-25)；白血病(Sudbeck等,(1999),Clin.Cancer Res.5:1569-1582)；蕈样霉菌病，一种形式的T-细胞淋巴瘤(Nielsen等,(1997),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:6764-6769)；和异常细胞生长(Yu等,(1997),J.Immunol.159:5206-5210；Catlett-Falcone等,(1999),Immunity 10:105-115)。
包括JAK-1和JAK-3在内的JAK激酶在来自患有急性成淋巴细胞性白血病（最常见的儿童期癌症形式）的儿童的初级白血病细胞中大量表达，而且研究已经将某些细胞中的STAT激活与调节编程序细胞死亡的信号相关联(Demoulin等,(1996),Mol.Cell.Biol.16:4710-6；Jurlander等,(1997),Blood 89:4146-52；Kaneko等,(1997),Clin.Exp.Immun.109:185-193；和Nakamura等,(1996),J.Biol.Chem.271:19483-8)。也已知它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK-3尤其在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞功能中起重要作用。由于这种JAK激酶的重要性，调节JAK途径的化合物（包括对JAK-1和JAK-3具有选择性的那些化合物）可用于治疗其中涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症(Kudlacz等,(2004)Am.J.Transplant4:51-57；Changelian(2003)Science 302:875-878)。
考虑到靶向JAK途径或调节JAK激酶特别是JAK-1和JAK-3在治疗上是有用的病症包括关节炎、哮喘、自身免疫性疾病、癌症或肿瘤、糖尿病、某些眼疾、病症或状况、炎症、肠炎症、***反应或状况、神经变性疾病、银屑病、移植排斥和病毒感染。抑制JAK-1和JAK-3能够是有益的病症在下面更详细地讨论。
因此，式I化合物或其可药用盐以及药物组合物可用于治疗多种病症或疾病，诸如：
关节炎，包括类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病关节炎；
哮喘和其他阻塞性气道疾病，包括慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘、气道高反应性、支气管炎、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、复发性气道阻塞和慢性阻塞性肺病；
自身免疫性疾病或病症，包括那些被称为单器官或单细胞型自身免疫性疾病的疾病，例如，桥本氏甲状腺炎、自体免疫溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性***、古德帕斯彻氏病、自身免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯氏病、原发性胆汁性肝硬变、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病，那些被称为参与全身性自身免疫性疾病的疾病，例如，***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥角膜结膜炎综合征、莱特尔氏综合征、多发性肌炎-皮肌炎、***性硬化症、结节性多动脉炎、多发性硬化症和大疱性类天疱疮以及其他自身免疫性疾病，其可以是O-细胞(体液的)基的或T-细胞基的，包括寇甘氏综合征、强直性脊柱炎、韦格纳氏肉芽肿病、自体免疫性秃发症、I型或青少年型糖尿病和甲状腺炎；
癌症或肿瘤，包括饮食/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌包括肥大细胞肿瘤和鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、淋巴瘤、白血病（包括急性髓细胞白血病和慢性髓细胞性白血病）、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑素瘤（包括口腔和转移性黑素瘤）、卡波西肉瘤、骨髓瘤（包括多发性骨髓瘤）、骨髓增生性疾病以及与血管生成相关的疾病（包括实体瘤）；
糖尿病，包括I型糖尿病和来自糖尿病的并发症；
眼部疾病、病症或状况，包括眼的自身免疫性疾病、角膜结膜炎、春季结膜炎、眼葡萄膜炎包括与贝切特氏病相关的眼葡萄膜炎和晶状体性葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎(conical keratitis)、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮(ocular premphigus)、角膜侵蚀性溃疡、巩膜炎、葛瑞夫茲氏眼病变(Grave's ophthalmopathy)、伏格特-小柳-原田三氏综合征、干性角膜结膜炎(干眼症)、小水疱、虹膜睫状体炎、郝-伯二氏病、内分泌性眼病、交感性眼炎、变应性结膜炎和眼新生血管形成；
肠炎症、***反应或病症，包括克罗恩氏病和/或溃疡性结肠炎、炎性肠病、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎和肥大细胞增生病；
神经变性疾病，包括运动神经元病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨延顿舞蹈病、脑缺血，或由于跌打损伤、碰撞、谷氨酸神经毒性或缺氧引起的神经变性疾病；中风中的局部缺血/再灌注损伤、心肌缺血、肾缺血、心脏病发作、心脏肥厚、动脉粥样硬化和动脉硬化、器官缺氧和血小板凝集；
皮肤疾病、状况或病症，包括特应性皮炎、湿疹、银屑病、硬皮症、瘙痒症和其他瘙痒病症；
变应性反应，包括哺乳动物中的变应性反应，包括马变应性疾病，诸如，马中的叮咬过敏症、夏季湿疹和马库蚊叮痒综合征（sweet itch）；和
移植排斥，包括胰岛移植排斥、骨髓移植排除、移植物抗宿主病、器官和细胞移植排斥，诸如骨髓、软骨、软骨、心脏、椎间盘、胰岛、肾、四肢、肝、肺、肌肉、成肌细胞、神经、胰脏、皮肤、小肠或气管，以及异种器官移植。
另一实施方式提供抑制包括JAK-1、JAK-2、JAK-3和/或Tyk-2在内的JAK酶的方法，其包括使该JAK酶与非治疗量或治疗有效量的一种或多种本发明化合物接触。此类方法可体内或体外发生。体外接触可包括筛选测定，以确定所述一种或多种化合物在各种量或浓度下对选定酶的效力。与治疗有效量的一种或多个化合物的体内接触可包括在接触发生的动物中治疗所述疾病、病症或状况或预防器官移植排斥。还可测定或测量所述一种或多个化合物在JAK酶和/或宿主动物上的效果。测定JAK活性的方法包括在实施例中所述的那些方法以及在WO 99/65908、WO 99/65909、WO 01/42246、WO 02/00661、WO02/096909、WO 2004/046112或WO 2007/012953中公开的那些方法。
下述反应方案图解了本发明化合物的概述合成步骤。所有原材料通过这些方案中所述的步骤或通过本领域技术人员已知的方法制备。
方案I
Figure BDA00002212371900111
对本领域技术人员显而易见的是，敏感官能团(Pg)在本发明化合物合成期间可能必须进行保护和脱保护。这可通过常规方法实现，例如，如在“Protective Groups in Organic Synthesis”,TW Greene and PGMWuts,John Wiley&Sons Inc(1999)及其中的参考文献中所述。
在方案I中，按照WO200701295中所述的步骤，通过与合适的氨基甲酸酯诸如苯基噻二唑氨基甲酸酯基团利用本领域熟知的方法反应，结构(b)的化合物可得自结构(a)的化合物。
本发明的式I化合物可通过本领域技术人员已知的脱保护方法从式(b)化合物制备，其中Pg是合适的保护基团。例如，当保护基团(Pg)是甲苯磺酰基时，合适的脱保护条件包括与碱诸如氢氧化锂或碳酸铯、在质子溶剂诸如甲醇或异丙醇和任选的溶混性助溶剂诸如四氢呋喃和水中，在室温下反应数小时，以产生脱保护的式I的胺。
实施例
实施例1(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺的制备
Figure BDA00002212371900121
步骤1：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基{7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-N(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺的制备
Figure BDA00002212371900122
将N-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(按照在WO2007012953中所述的步骤制备)溶于THF(5mL)和1,3,4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯酯(196mg,0.89mmol)以及三乙胺(0.19mL,1.3mmol)中。将混合物加热至60℃，持续约3小时，然后在室温下过夜。减压下去除溶剂，并通过急骤柱层析在硅胶上纯化，从纯DCM至10%MeOH/DCM进行洗脱，产生为白色固体的标题化合物。
m/z(CI)527([M+H]+。
步骤2：(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺的制备
将来自制备1的化合物(170mg)溶于甲醇(5mL)中并添加氢氧化锂(8mg)。将反应混合物加热至约60℃大约两小时。减压下去除溶剂，并通过在氨基载体硅胶上的急骤柱色谱法纯化得到的残留物，产生为白色固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6):11.65(1H),11.44(1H),8.96(1H),8.12(1H),7.15-7.14(1H),6.58(1H),4.91(1H),4.02-3.77(3H),3.55-3.49(1H),3.34(3H),2.43-2.40(1H),1.82-1.76(1H),1.64-1.60(1H),1.06-1.04(3H)；m/z(CI)373([M+H]+。
实施例2(3R,4R)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酰胺的制备
在0℃，将三乙胺加至5-氨基-3-甲氧基-1,2,4-噻二唑和光气(0.72mL,1.22mmol,1.7M)的DCM(6mL)溶液中。约15分钟后，添加N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250mg,1.02mmol)。搅拌约1小时后，在水(50mL)和DCM(50mL)之间分配该混合物。分离有机物，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，产生黄色油状物，其经过柱色谱法进一步纯化，从纯DCM至10%MeOH/DCM进行洗脱，产生为白色固体的标题化合物。
m/z(CI)403([M+H]+。
实施例3(3R,4R)-N-(4-氰基-3-甲基异噁唑-5-基)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酰胺的制备
Figure BDA00002212371900132
按照实施例1的通用步骤，并进行不重要的变更，但是利用4-氰基-3-甲基异噁唑-5-基氨基甲酸苯酯作为原材料，获得标题化合物。
实施例4(3R,4R)-4-甲基-N-[1-甲基-3-(甲基硫烷基)-1H-1,2,4-***-5-基]-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酰胺的制备
按照实施例1的通用步骤，并进行不重要的变更，但是利用苯基)-1H-1,2,4-***-5-基氨基甲酸酯作为原材料，获得标题化合物。
实施例5犬体外T-细胞增殖测定
介绍：T-细胞激活在多种炎症和自身免疫性疾病以及哮喘、变应性反应和瘙痒症中起关键作用。因为T-细胞激活能够部分通过经JAK-STAT途径发信号的细胞因子引发，因此JAK抑制剂可有效对抗此类涉及异常T-细胞激活的疾病。化合物在低nM范围内抑制T-细胞增殖表明其对抑制细胞中的JAK1和JAK3酶的效力。
方法：在硫酸肝素管中收集来自小猎犬的犬全血。全血(20μL)被铺板在含180μLDMEM完全培养基(Dublecco’s Modified EagleMedium；10%热灭活胎牛血清；100ug/mL链霉素，来自Gibco)的96-孔板(Costar)中，所述完全培养基含载体对照或测试化合物(0.001至10μM)、伴刀豆球蛋白A(ConA；1μg/ml)和犬白细胞介素-2(IL-2；50ng/ml)。含全血、培养基以及载体对照且不含ConA或IL-2的孔用作背景(BKG)对照。板在37℃被温育48小时。添加氚化胸腺嘧啶，0.4μCi/孔(Perkin Elmer)，再温育20小时。将板冷冻然后解冻，洗涤，并利用Brandel MLR-96孔细胞收集器和预湿过滤垫(Wallac 1205-401,Perkin Elmer)过滤。将过滤器在60℃干燥1小时(Precision 16EG对流炉)并置于含10mL闪烁体(Wallac 1205-440,Perkin Elmer)的过滤样本袋(Wallac 1205-411,Perkin Elmer)中。在LKB Wallac 1205Betaplate液体闪烁计数器上计数密封的过滤器。经由Gterm Betaplate程序v1.1(Wallac版权1989-1990)收集数据，并转化为百分比抑制，利用下述公式计算：
Figure BDA00002212371900142
利用GraphPad Prism 4.00将数据图形显示为百分比抑制，利用逐点分析（point to point analysis）拟合IC IC50曲线。实施例1-4的平均测定结果示于表1中。
表1
犬体外T-细胞增殖测定
  实施例编号   IC50(nM)
  1   28.5
  2   50
  3   >10,000
  4   >10,000

Claims (16)

1.式I的化合物：
Figure FDA00002212371800011
或其可药用盐，其中R1是H或-C1-4烷基；且R2是任选用-OH或-OCH3取代的噻二唑基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其为式IA化合物，
Figure FDA00002212371800012
或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2是1,3,4-噻二唑-2-基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基。
5.如权利要求1所述的化合物，其为(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺。
6.如权利要求1所述的化合物，其为(3R,4R)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酰胺。
7.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其可药用盐和可药用载体。
8.一种在哺乳动物中治疗变应性反应、变应性皮炎、特应性皮炎、湿疹或瘙痒症的方法，包括向需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述治疗有效量是0.01mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述治疗有效量是0.1mg/kg体重/天至10mg/kg体重/天。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述治疗有效量是0.2mg/kg体重/天至1.5mg/kg体重/天。
12.如权利要求8所述的方法，其中所述哺乳动物包括伴侣动物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述伴侣动物是狗。
14.如权利要求8所述的方法，其中所述哺乳动物包括家畜。
15.如权利要求8所述的方法，其中所述式I化合物经口、肠胃外或局部施用。
16.一种在哺乳动物中治疗神经变性疾病、角膜结膜炎、慢性呼吸***疾病、自身免疫性疾病、炎性肠病、瘤形成和关节炎病症，包括向需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
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Effective date of registration: 20130522

Address after: New jersey, USA

Applicant after: Ah USA 42 LLC

Address before: American New York

Applicant before: Pfizer Inc.

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20121212