PL202623B1 - Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL202623B1
PL202623B1 PL359065A PL35906501A PL202623B1 PL 202623 B1 PL202623 B1 PL 202623B1 PL 359065 A PL359065 A PL 359065A PL 35906501 A PL35906501 A PL 35906501A PL 202623 B1 PL202623 B1 PL 202623B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
drug substance
finely ground
ppm
chamber
mill
Prior art date
Application number
PL359065A
Other languages
English (en)
Other versions
PL359065A1 (pl
Inventor
Simon Joseph Holland
Wendy Anne Knight
Graham Stanley Leonard
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0015856A external-priority patent/GB0015856D0/en
Priority claimed from GB0112496A external-priority patent/GB0112496D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of PL359065A1 publication Critical patent/PL359065A1/pl
Publication of PL202623B1 publication Critical patent/PL202623B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/16—Mills in which a fixed container houses stirring means tumbling the charge
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/16—Mills in which a fixed container houses stirring means tumbling the charge
    • B02C17/163—Stirring means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/18—Details
    • B02C17/22—Lining for containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna. Wynalazek wykorzystuje sposób mielenia na mokro, który może być wykorzystywany do wytwarzania cząstek substancji leczniczych o wymiarach submikronowych.
Jednym z ważnych parametrów substancji leczniczych jest dobra biodostępność, to jest stopień w jakim substancja lecznicza przenika do krwi po podaniu leku, zwykle doustnie. Znanych jest wiele czynników wpływających na biodostępność substancji leczniczych podawanych doustnie. Przykładowo, niska biodostępność często wynika ze słabej rozpuszczalności w wodzie. Po podaniu substancja lecznicza słabo rozpuszczalna w wodzie ma tendencje do usuwania z przewodu pokarmowego przed jej wchłonięciem do krwi.
Jednym ze sposobów przezwyciężających słabą rozpuszczalność w wodzie jest wykorzystanie alternatywnych, silniejszych rozpuszczalników, takich jak DMSO. Takie rozpuszczalniki chociaż są odpowiednie do farmakologicznych badań, rzadko są odpowiednie do ogólnego klinicznego stosowania. Wiadomo, że szybkość rozpuszczania konkretnego leku może być odwrotnie proporcjonalna do wielkości cząstek leku, to jest szybkość rozpuszczania zwiększa się ze wzrostem powierzchni. W rezultacie alternatywną strategią zwiększenia biodostępności słabo rozpuszczalnych leków jest ich przygotowanie w postaci drobno zmielonych kompozycji. Ze stanu techniki znanych jest szereg sposobów zmniejszania wielkości cząstek leków.
Dwa takie sposoby mielenia wykorzystującego energię płynu (mikronizowanie) to wykorzystanie strumienia przeciwnego (typ ze złożem fluidalnym), albo wykorzystanie strumienia skierowanego spiralnie (typ ze złożem nieruchomym/plackowym). Sposoby te są korzystne z uwagi na zmniejszone ryzyko wprowadzenia do leku niekorzystnych, pochodzących z materiałów mielących zanieczyszczeń, a zmniejszenie wymiarów jest wywoływane przez kolizje mię dzycząsteczkowe. Jednak najmniejsze wielkości cząstek uzyskane w każdym z tych sposobów mieszczą się w zakresie średnic 2-5 mikrometrów. Sposoby mielenia na sucho (takie jak w młynie młotkowym) także są stosowane do zmniejszania wielkości cząstek leku, a przez to do zwiększania rozpuszczalności leku. Jednak, tak otrzymywane najmniejsze wielkości cząstek mają średnice w przybliżeniu 30 mikrometrów. Chociaż takie rozmiary cząstek są odpowiednie do wytwarzania tabletek oraz innych typów preparatów, to stopień rozdrobnienia nie jest wystarczająco duży aby znacząco zwiększyć szybkość rozpuszczania słabo rozpuszczalnych leków.
Inną techniką wytwarzania drobno zmielonych preparatów jest mielenie na mokro. Konwencjonalne techniki mielenia na mokro obejmują poddawanie ciekłej gruboziarnistej zawiesiny substancji leczniczej na elementy mechaniczne, takie jak młyn dyspersyjny, dla zmniejszenia wielkości cząstek substancji leczniczej. Przykładem młyna dyspersyjnego jest młyn z medium mielącym, taki jak młyn kulowy. Mielenie kulowe na mokro obejmuje przygotowanie zawiesiny niezmielonej gruboziarnistej substancji leczniczej. Następnie zawiesinę przepuszcza się przez komorę mielącą zawierającą napędzane silnikiem mieszadło oraz pewną ilość kul kruszących/mielących, co pozwala uzyskać drobno zmieloną zawiesinę. Do zatrzymywania kul wewnątrz komory mielącej stosuje się sito, co jednocześnie pozwala na wyprowadzenie produktu z każdej komory młyna. W linii produkcyjnej można stosować mieszalniki rozdzielające dla rozbijania zmielonych/niezmielonych aglomeratów.
Większość sposobów mielenia kulowego na mokro prowadzi się z recyrkulacją w jednej komorze młyna, z jedną wielkością kul dla uzyskania niezbędnego zmniejszenia wielkości. Ten sposób jest dopracowany dla wytwarzania farb, tuszy i wyrobów ceramicznych, gdy do produktu doprowadza się określoną ilość energii [w kW/godzinę] podczas procesu mielenia dla uzyskania zamierzonej wielkości cząstek. Młyny stosowane do mielenia na mokro zwykle mają komory i mieszające łopatki zbudowane z materiał ów, takich jak wzmacniane materiał y ceramiczne lub stal nierdzewna, na przykład wę glik wolframu, a powszechnie stosowane medium mielące obejmuje nowoopracowane stabilizowane itrem kule z tlenku cyrkonu, które mają twardość zbliżoną do twardości diamentów, albo znacznie bardziej miękkie media mielące na bazie polistyrenu lub podobnych polimerów.
Zanieczyszczenie produktu przez medium mielące i komory młyna jest problemem często występującym przy mieleniu na mokro. W przypadku wsadów na dużą skalę (> 10 kg) aby osiągnąć wielkość cząstek mniejszą niż 1 mikrometr, poziom zanieczyszczenia medium mielącym (cyrkonem i itrem, plus pierwiastkami ze stali nierdzewnej, na przykł ad ż elazem, wanadem itp.) mo ż e wzrosnąć powyżej 250 ppm. Takie poziomy zanieczyszczeń są oczywiście nieakceptowalne przy wytwarzaniu
PL 202 623 B1 leków. Tego problemu można uniknąć przez stosowanie kul mielących na bazie polistyrenu. Jednak niekorzystne jest to, że w przypadku dużych wsadów (> 20 kg) czas takiego procesu wynosi nawet kilka dni. Alternatywnym podejściem jest powlekanie powierzchni ciernych młyna kulowego pracującego na mokro poliuretanem (Netzsch Feinmahltechnik GmbH). W praktyce stwierdzono, że elementy młyna pokryte poliuretanem mają bardzo krótki czas pracy, są łatwo uszkadzane przez medium mielące w procesie mielenia na mokro.
Patent USA o numerze US-5,145,684 i europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-0499299 ujawniają procedurę mielenia na mokro dla wytwarzania cząstek krystalicznej substancji leczniczej mającej modyfikator powierzchni zaadsorbowany na powierzchni w ilości wystarczającej do zachowania efektywnej średniej wielkości cząstek (D95-D99) mniejszej niż około 400 nm. Stwierdzono, że ta konkretna kompozycja jako stabilna zawiesina ma poprawioną biodostępność dla składników słabo rozpuszczalnych w wodzie. Jednak sam proces jest bardzo długi, często przekracza 24 godziny, i występują wysokie poziomy zanieczyszczeń medium mielącym i komponentami młyna. W publikacji EP-A-0499299 poziom zanieczyszczenia silikonem ze szklanych kul mielących zmierzono jako 10 ppm, 36 ppm i 71 ppm w wodnej zawiesinie mielonego na mokro danazolu (Przykł ady, odpowiednio, 3, 4 i 5). Jest to równoważne poziomom 38 ppm, 102 ppm i 182 ppm w suchej kompozycji.
Publikacja WO 99/30687 (SmithKline Beechem) ujawnia, między innymi, kompozycje zawierające związki benzopiranowe (takie jak trans-6-acetylo-4S-(4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol i cis-6-acetylo-4S-(3-chloro-4-fluoro-benzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3S-ol) w postaci rozdrobnionej, o takim rozkładzie wielkości cząstek, że wartość średnia przeciętnej średnicy średniej objętościowej mieści się w zakresie od 350 do 700 nm. Jeden ze sposobów opisany w WO 99/30687 jako odpowiedni do przygotowywania takich kompozycji obejmuje mielenie na mokro wodnej zawiesiny w młynie kulowym, gdzie komory młyna są wyścielone lub wykonane z materiału polimerowego odpornego na ścieranie, jak nylon. Podano, że taki sposób ma zaletę w postaci zmniejszenia zanieczyszczeń z materiałów młyna. Przykłady z publikacji WO 99/30687 ujawniają zmielone preparaty o poziomach zanieczyszczeń z kul mielących ze stabilizowanego itrem cyrkonu: < 200 ppm w przypadku cyrkonu, i < 20 ppm w przypadku itru.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie ulepszonego sposobu mielenia na mokro, sposobu odpowiedniego do wytwarzania drobno zmielonych farmaceutycznych kompozycji, w którym zanieczyszczenie produktu jest mniejsze bez pogarszania szybkości procesu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że proces mielenia na mokro z wykorzystaniem młynu, w którym co najmniej część powierzchni mielących jest wykonana z nylonu (poliamidu) zawierającego jeden lub więcej wewnętrznych smarów, nie tylko pozwala na uzyskanie zmielonego produktu o znacznie zmniejszonych poziomach zanieczyszczeń pochodzących z medium mielącego, ale także pozwala na wyeliminowanie zanieczyszczeń pochodzących ze wszystkich materiałów/komponentów komory mielącej, bez pogarszania skuteczności mielenia.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej obejmujący mielenie na mokro zawiesiny substancji leczniczej w młynie posiadającym co najmniej jedną komorę oraz elementy mieszające, przy czym komora(y) i/lub elementy mieszające młyna zawierają smarowany wewnętrznym smarem nylon.
Korzystnie komora i elementy mieszające zawierają smarowany wewnętrznym smarem nylon.
Korzystnie smarowany nylon zawiera jeden lub większą liczbę stałych smarów.
Korzystnie smarowany nylon zawiera jeden lub większą liczbę płynnych smarów.
Korzystnie smarowany nylon zawiera więcej niż jeden smar.
Korzystnie smarowany nylon ma współczynnik tarcia < 0,35.
Korzystnie smarowanym nylonem jest Nylube™, Oilon™ lub Nyloil-FG™.
Korzystnie sposób ponadto obejmuje etap suszenia substancji leczniczej.
Przedmiotem wynalazku jest także drobno zmielony preparat substancji leczniczej wytworzony sposobem jak wyżej opisany przy czym jego poziom zanieczyszczenia medium mielącym wynosi < 20 ppm, bardziej korzystnie < 10 ppm, jeszcze bardziej korzystnie < 5ppm.
Przedmiotem wynalazku jest także drobno zmielony preparat substancji leczniczej wytworzony sposobem jak wyżej opisany przy czym jego poziom całkowity procesowych zanieczyszczeń wynosi < 20 ppm, korzystniej < 10 ppm, jeszcze bardziej korzystnie < 5ppm.
Korzystnie w drobno zmielonym preparacie według wynalazku substancją leczniczą jest nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-(4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
PL 202 623 B1
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca drobno zmielony preparat substancji leczniczej jak wyżej opisany, a szczególnie korzystnie substancją leczniczą jest nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-(4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
Sposób według niniejszego wynalazku wykorzystuje etap mielenia na mokro prowadzony w młynie, takim jak młyn dyspersyjny, dla wytworzenia drobno zmielonej zawiesiny cząstek substancji leczniczej. Wynalazek może być zrealizowany w praktyce z użyciem konwencjonalnej techniki mielenia na mokro, jak opisana przez Lachman'a i In. w publikacji „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Rozdział 2, „Mielenie strona 45 (1986). Zawiesina substancji leczniczej stosowana w mieleniu na mokro jest zwykle ciekłą zawiesiną gruboziarnistej substancji leczniczej w ciekłym środowisku. Określenie „zawiesina oznacza, że substancja lecznica jest zasadniczo nierozpuszczona w ciekłym środowisku. Korzystnie stosuje się wodne środowisko. Gruboziarnistą substancję leczniczą można uzyskać komercyjnie albo wytworzyć technikami znanymi w stanie techniki. Stosując sposób według wynalazku średnia wielkość cząstek gruboziarnistej substancji leczniczej może wynosić do 1 mm średnicy. Pozwala to na korzystne unikanie konieczności wstępnej obróbki substancji leczniczej.
Środowisko wodne korzystnie zawiera jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie nośników, odpowiednich do sferycznej stabilizacji i dalszej obróbki substancji leczniczej po zmieleniu dla wytworzenia kompozycji farmaceutycznej, na przykład przez suszenie rozpryskowe. Farmaceutycznie akceptowalne środki pomocnicze najbardziej korzystne dla sferycznej stabilizacji i suszenia rozpryskowego to środki powierzchniowo czynne, jak poloksamery, laurylosiarczan sodowy i polisorbaty, itp., stabilizatory, jak celuloza, na przykład hydroksypropylometyloceluloza, oraz nośniki, jak węglowodany, na przykład mannit.
W ś rodowisku wodnym poddawanym mieleniu substancja lecznicza moż e wystę pować w iloś ci od około 1% do około 40% wagowo/objętościowo.
Ilość podstawowego środka stabilizującego, jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), może stanowić od około 0,1 do około 5% wagowo/objętościowo mielonej kompozycji. Ilość nośnika może wynosić od 1 do 10% wagowo/objętościowo.
Młyny odpowiednie do wykorzystania w wynalazku obejmują młyny dyspersyjne, jak młyny kulowe, młyny atritorowe, młyny wibracyjne i młyny z medium mielącym, jak młyny piaskowe i młyny kulkowe. Młyny dyspersyjne to młyny znane ze stanu techniki. Młyny dyspersyjne odpowiednie do stosowania w wynalazku obejmują co najmniej jedną komorę mielącą, definiującą wewnętrzną komorę, a wewnątrz wewnętrznej komory mają elementy do mieszania substancji mielonej oraz medium mielącego. Młyny dyspersyjne mogą zawierać jedną komorę mielącą, albo alternatywnie wiele komór mielących. W tym ostatnim przypadku komory mogą być umieszczone szeregowo tak, że podczas mielenia ciekła zawiesina substancji leczniczej przepływa łącznikami dla płynu przez jedną, niektóre lub wszystkie komory w szeregu. W każdym przypadku substancję leczniczą można obrabiać w młynie dyspersyjnym w jednym cyklu, lub przez zawracanie substancji leczniczej przez młyn określoną ilość razy, to jest w procesie wielokrotnego przechodzenia. Korzystny jest proces jednoprzebiegowy. Określenia „komora i „komory w niniejszym opisie obejmują odniesienie do jednej komory lub więcej niż jednej komory, wybranej z całkowitej liczby komór młyna.
W przypadku mł ynów z medium mielą cym, funkcja mieszania moż e być realizowana przez mieszadła, bolce, dyski itp. elementy usuwalnie mocowane wewnątrz komory młyna, na przykład na obrotowym wale napędzanym zewnętrznym silnikiem. Elementy mielące/kruszące odpowiednie do stosowania w młynie z medium mielącym w sposobie według wynalazku, mogą być takim medium jak piasek lub kulki, ale do wytworzenia drobno zmielonej substancji leczniczej zaleca się stosowanie kulek.
Określenie „nylon oznacza poliamid i obejmuje Nylon 6, Nylon 6,6, Nylon 4,6, Nylon 11 i Nylon 12. Korzystny jest nylon o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Nylony o wysokim ciężarze cząsteczkowym odpowiednie do stosowania w wynalazku obejmują nylony o średniej ważonej ciężaru cząsteczkowego wyższej niż około 30,000 Da. Korzystnie, nylony o wysokim ciężarze cząsteczkowym mają średnią ważoną ciężaru cząsteczkowego większą niż około 100,000 Da.
Określenie „smarowany nylon oznacza nylon zawierający smar, taki jak smar uplastyczniający, który to smar jest rozprowadzony wewnątrz nylonu. Odpowiednie smary obejmują smary węglowodorowe o niskim ciężarze cząsteczkowym, jak ftalany, na przykład ftalan diheksylu, ftalan diizooktylu, ftalan diizononylu i adypinian diizononylu, oraz substancje uplastyczniające o wyższych ciężarach cząsteczkowych, jak wosk naftowy. Smary mogą być w ciekłej lub stałej postaci, na przykład olejów lub wosków, albo ich kombinacji.
PL 202 623 B1
Dla uzyskania korzyści z wynalazku korzystne jest aby przynajmniej część powierzchni komory i/lub powierzchnie środków mieszających, które stykają się z substancją leczniczą oraz medium mielącym w trakcie mielenia były wykonane ze smarowanego nylonu. Komora i/lub elementy mieszające mogą być odlane całkowicie ze smarowanego nylonu, albo mogą być wykonane z konwencjonalnych materiałów z wkładką ze smarowanego nylonu, albo pokryte całkowicie lub częściowo warstwą smarowanego nylonu.
W korzystnym wykonaniu tego aspektu wynalazku komora(y) i elementy mieszają ce mł yna dyspersyjnego zawierają smarowany nylon. Co najmniej powierzchnie komór i powierzchnie elementów mieszających wchodzące w kontakt z substancją leczniczą i medium mielącym w czasie mielenia są wykonane ze smarowanego nylonu.
Smarowany nylon może korzystnie zawierać jeden lub więcej ciekłych lub stałych smarów, albo kombinację ciekłych i stałych smarów. Szczególnie dobre wyniki uzyskano gdy nylon zawiera kombinacje ciekłych i stałych smarów. Korzystnie nylon może zawierać 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 różnych smarów.
Korzystnie smarowany nylon (jak smarowany nylon o wysokim ciężarze cząsteczkowym) będzie miał co najmniej jedną z poniższych cech, a korzystnie wszystkie:
- twardość wedł ug Shore'a w 23°C 70-90, bardziej korzystnie 80-85,
- wytrzymałość na ściskanie w 23°C 650-810 kg/m2 lub 80-120 N/mm2, korzystniej 85-100 N/mm2,
- wytrzymał o ść na zginanie w 23°C 700-1270 kg/cm2,
- współczynnik tarcia (próbka na stali) < 0,5, korzystniej < 0,3, jeszcze korzystniej < 0,2, najkorzystniej < 0,1. (Zazwyczaj współczynnik tarcia będzie w zakresie 0,08 do 0,4)
- wytrzymałość na rozciąganie w 23°C 710-920 kg/cm2 lub > 35 N/mm2, korzystniej 40-100 N/mm2, najkorzystniej 60-90 N/mm2 2
- udarowa wytrzymałość na rozciąganie 650-1100 J/cm2,
- zużycie < 1 mg/km przy: 55 m (min)-1. MPa, korzystnie < 0,7 mg/km, korzystniej < 0,4 mg/km, nawet bardziej korzystnie < 0,1 mg/km.
Konkretne komercyjne produkty, które mają wymienione wyżej właściwości obejmują nylony o dużym ciężarze cząsteczkowym Nylube™, Oilon™ i Natural 6™, wszystkie z firmy Nylacast Ltd. Szczególnie korzystnym smarowanym nylonem jest Nylube™ dostępny z Nylacast, który zawiera stały smar i ma następujące właściwości:
- twardość według Shore'a w 23°C 80-84 (ASTM D638),
- wytrzymałość na ściskanie w 23°C 650-800 kg/m2 (BS303),
- wytrzymałość na zginanie w 23°C 700-1200 kg/cm2 (BS303),
- współczynnik tarcia 0,08 do 0,10 (nylon na stali),
- wytrzymałość na rozciąganie w 23°C 710-890 kg/cm2 (ASTM D638),
- udarowa wytrzymałość na rozciąganie 650-1050 J/cm2 (ASTM D676),
- zużycie < 0,1 mg/km przy: 55 m(min)-1. MPa.
Szczególnie korzystnym typem Nylube™ jest Nylube CF016™, który w warunkach próby 55 m(min)-1.MPa zwykle ma zużycie 0,02 mg/km.
Kolejnym szczególnie korzystnym smarowanym nylonem jest Oilon™ z firmy Nylacast, który zawiera ciekły smar i ma następujące właściwości:
- twardość według Shore'a w 23°C 80-85 (ASTM D638),
- wytrzymałość na ściskanie w 23°C 670-810 kg/m2 (BS303),
- wytrzymałość na zginanie w 23°C 770-1270 kg/cm2 (BS303),
- współczynnik tarcia od 0,13 do 0,14 (nylon na stali),
- wytrzymałość na rozciąganie w 23°C 720-900 kg/cm2 (ASTM D638),
- udarowa wytrzymałość na rozciąganie 660-1100 J/cm2 (ASTM D676),
- zużycie < 0,1 mg/km przy: 55 m (min)-1. MPa.
Kolejnym korzystnym smarowanym nylonem jest Nyloil-FG z firmy Cast Nylons, USA.
Stosowanie Nylube CF016™ z firmy Nylacast jest szczególnie korzystne w sposobie według wynalazku z uwagi na prawie pomijalne zużycie przy bardzo wysokich obciążeniach.
Korzystnie, młyn dyspersyjny stosowany w sposobie według wynalazku jest młynem kulkowym. Odpowiedni młyn kulkowy to AP0010 z firmy Nylacast Ltd., Leicester, UK. Do mielenia na mokro substancji leczniczej można również stosować młyny kulkowe wytwarzane przez innych producentów, jak Dena Systems BK Ltd., Barnsley, UK lub Drais, GmbH, Monachium, Niemcy.
W takim wykonaniu elementy mieszające korzystnie obejmują mieszadła, bolce lub dyski, albo ich dowolną kombinację. Korzystne elementy mieszające to jedno lub więcej obrotowych mieszadeł
PL 202 623 B1 palczastych. Kulki mogą być wykonane z polistyrenu, szkła, tlenku cyrkonu stabilizowanego tlenkiem magnezu, tlenku cyrkonu stabilizowanego itrem, tlenku cyrkonu stabilizowanego cerem, krzemianu cyrkonu, dwutlenku cyrkonu-tlenku glinu, stali nierdzewnej, tytanu lub aluminium. Szczególnie korzystne do stosowania w wynalazku są kulki z tlenku cyrkonu stabilizowanego itrem. Kulki odpowiednie do stosowania w tym wykonaniu wynalazku, jak wymienione wyżej, są dostępne w wielu różnych rozmiarach. Zasadniczo, stosuje się kulki sferyczne o średniej średnicy do około 5 mm, ale dobre wyniki uzyskano przy stosowaniu kulek o średniej średnicy około 2 mm, korzystnie około 0,1 do około 1,25 mm.
W tym aspekcie wynalazku, korzystnie stosuje si ę mł yn wielokomorowy. Komory powinny być ze sobą połączone łącznikami dla przepływu płynu, jak opisano powyżej. Przykładowo, młyn kulkowy może zawierać 2-10 komór, a dokładną liczbę komór młyna dobiera się dla zoptymalizowania czasu procesu i w zależności od wielkości cząstek leku zarówno w zawiesinie gruboziarnistej substancji leczniczej jak i w żądanym zmielonym preparacie. Zmienne obciążenie kulkami i/lub szybkości obrotowe dobiera się dla zoptymalizowania mielenia.
W wykonaniu wynalazku gdy mł yn dyspersyjny jest mł ynem kulkowym o wielu komorach mielą cych, uzyskuje się dodatkowe korzyści jeśli średnia średnica kulek kruszących w pierwszej komorze jest mniejsza niż średnia średnica kulek kruszących w drugiej komorze, przy czym druga komora znajduje się wcześniej w szeregu za komorą pierwszą. Na przykład, średnia średnica kulek kruszących w pierwszej komorze mielącej może być większa niż średnia średnica kulek kruszących w następnej komorze. W szczególnie korzystnym wykonaniu średnia średnica kulek zmniejsza się w kolejnych komorach, tj. każda komora mieląca zawiera średnio podobnej wielkości albo mniejsze kulki niż komora poprzedzająca. Pozwala to uzyskać mniejsze cząstki bez konieczności zwiększania poziomu zanieczyszczenia przez medium kruszące lub komorę.
W wykonaniu wynalazku, w którym mł yn dyspersyjny jest mł ynem kulkowym o wielu komorach mielących, substancja lecznicza może cyrkulować przez wszystkie komory. Alternatywnie, przez wydzielenie jednej lub więcej komór mielących, liczba komór mielących przez które cyrkuluje substancja lecznicza może być zmniejszona do jednej, lub kilku, z całkowitej liczby komór mielących młyna kulkowego. Niezależnie od liczby mielących komór przez które cyrkuluje substancja lecznicza, substancja lecznicza może przechodzić przez młyn kulkowy tylko raz przed dalszą obróbką, albo kilka razy. Innymi słowy, substancja lecznicza może być mielona na mokro w jednym przejściu, lub wieloprzebiegowo. W wieloprzebiegowym procesie liczba i/lub kolejność komór mielących przez które cyrkuluje substancja lecznicza może zmieniać się między cyklami. Korzystnie, substancja lecznicza cyrkuluje przez wszystkie komory szeregu tylko jeden raz. Taki jednoprzebiegowy proces daje korzyści w postaci zmniejszenia czasu i minimalizuje kontakt substancji leczniczej z kulkami kruszącymi i powierzchniami komory, co przyczynia się do zmniejszenia jej zanieczyszczania.
Sposób według wynalazku może obejmować dalszy etap suszenia substancji leczniczej. Przez określenie „suszenie rozumie się usuwanie wody lub innego ciekłego nośnika stosowanego w sposobie do utrzymywania substancji leczniczej w postaci ciekłej zawiesiny lub roztworu. Ten etap suszenia można prowadzić z wykorzystaniem dowolnego sposobu suszenia znanego w stanie techniki, w tym przez liofilizację, granulowanie rozpryskowe lub suszenie rozpryskowe. Szczególnie korzystnym sposobem suszenia jest suszenie rozpryskowe. Wszystkie takie techniki są znane ze stanu techniki. Najkorzystniej suszenie rozpryskowe/granulowanie w złożu fluidalnym zmielonej kompozycji zwykle prowadzi się stosując suszarkę rozpryskową, jak Mobile Minor Spray Dryer [Niro, Dania], lub suszarkę ze złożem fluidalnym, jak produkowana przez Glatt, Niemcy.
W drugim aspekcie wynalazek dostarcza drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej otrzymanego sposobem według pierwszego aspektu wynalazku. W tym aspekcie wynalazku, średnia wielkość cząstek (D95-D99) preparatu zazwyczaj jest mniejsza niż około 3000 nm, jak w zakresie od 400 nm do około 2500 nm. Często średnia wielkość cząstek preparatu zawiera się od 450 nm do 1200 nm. Rozkład wielkości cząstek zawiesiny preparatu można określić wykorzystując szereg technik analitycznych, jak dyfrakcja laserowa, albo korelacyjna spektroskopia fotonowa. Do określenia właściwości drobno zmielonego preparatu można stosować jednostkę dyfrakcji laserowej Malvern, Master Sizer S Model S4700, z firmy Malvern Instruments Ltd., Malvern, Anglia, do określenia właściwości zawiesiny drobno zmielonego preparatu można również stosować urządzenie do korelacyjnej spektroskopii fotonowej, jak Malvern Zetasizer 5000, również z firmy Malvern Instruments Ltd., Malvern, Anglia. Ponadto można również stosować dowolne inne techniki o czułości i dokładności wystarczającej dla nanocząstek.
PL 202 623 B1
W tym aspekcie wynalazku poziom zanieczyszczenia medium kruszącym w stałym (wysuszonym) preparacie leku, na przykład w proszku uzyskanym po suszeniu rozpryskowym zwykle wynosi < 20 ppm, zazwyczaj < 10 ppm a częściej, < 5 ppm. Dla zmielonego na mokro preparatu w stężeniu między 1 a 30% wagowo/wagowo w wodnej zawiesinie, w obecności między 0,1 a 10% wagowo/wagowo stabilizatora w wodnej zawiesinie, te poziomy zanieczyszczenia zazwyczaj wynoszą między 8 a 0,2 ppm, zwykle między 4 a 0,1 ppm, a nawet bardziej typowo 2 do 0,05 ppm.
Nieoczekiwaną korzyścią niniejszego wynalazku jest to, że preparat leku przygotowany przez mielenie na mokro według wynalazku nie zawiera wykrywalnych poziomów zanieczyszczenia pochodzącego od elementów młyna (poziom wykrywalności wynosi 0,1 ppm). Całkowity poziom zanieczyszczenia pochodzącego z mielenia został zbadany i nieoczekiwanie udział polimerowych substancji z młyna, wynosi zasadniczo mniej niż 0,1 ppm, zatem całkowite zanieczyszczenie wynikające z mielenia wynosi zazwyczaj < 20ppm, zwykle < 10 ppm, bardziej korzystnie < 5ppm.
W tym aspekcie wynalazku substancją leczniczą może być, na przykład, nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-(4-fluoro-benzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
W trzecim aspekcie wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej zawierającej drobno zmielony preparat substancji leczniczej przygotowany sposobem według wynalazku. Kompozycje wytwarza się przez mieszanie, zatem korzystnie są dostosowane do podawania doustnego lub pozajelitowego. Kompozycje mogą mieć postać tabletek, kapsułek, rozpuszczalnych proszków lub czopków. Korzystne są kompozycje do podawania doustnego.
Tabletki i kapsułki do podawania doustnego występują zwykle w jednostkowej dawce, i zawierają konwencjonalne środki pomocnicze, jak środki wiążące, wypełniacze i rozcieńczalniki (czynniki wspomagające tabletkowanie lub prasowanie), smary, środki dezintegrujące, barwniki, składniki zapachowe oraz nawilżające. Tabletki mogą być powlekane zgodnie z sposobami znanymi ze stanu techniki.
Stałe kompozycje doustne można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami przez mieszanie, napełnianie, tabletkowanie i podobne operacje. Powtarzane operacje mieszania mogą być wykorzystane do rozprowadzenie składnika aktywnego w kompozycjach wykorzystujących duże ilości wypełniaczy. Takie operacje są oczywiście dobrze znane w stanie techniki.
Kompozycje doustne obejmują także konwencjonalne kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu, jak tabletki lub pigułki, kulki lub granulki, mające przedłużone uwalnianie, albo z powłoką enteryczną, lub inaczej zmodyfikowane dla kontrolowanego uwalniania aktywnego związku, na przykład przez włączenie polimerów tworzących żel, lub wosków tworzących matryce.
Korzystnie, środek zwilżający wprowadza się do kompozycji aby ułatwić równomierne rozprowadzenie związku aktywnego.
Kompozycje według wynalazku są korzystnie dostosowane do dodawania doustnego. Kompozycje korzystnie występują jako jednostkowe postaci dawkowania. Takie kompozycje są podawane zwykle 1 lub 2 razy dziennie. Korzystna jednostkowa postać dawkowania obejmuje tabletki lub kapsułki. Kompozycje według wynalazku mogą być zestawiane konwencjonalnymi sposobami łączenia, jak mieszanie, napełnianie i prasowanie. Odpowiednie do stosowania w wynalazku farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują rozcieńczalniki, wypełniacze, spoiwa i substancji powodujące rozpad (dezintegrujące).
Dla lepszego zrozumienia wynalazku i dla jego zilustrowania, przedstawiono przykład wykonania na załączonych rysunkach, na których figura 1 przedstawia młyn dyspersyjny, który może być stosowany w korzystnym wykonaniu wynalazku, a figura 2 przedstawia alternatywną konstrukcję młyna.
W odniesieniu do fig. 1, młyn według wynalazku obejmuje dwie komory mielące (1, 2), każda ma mieszadło (3) napędzane silnikiem (5). Komory (1, 2) i mieszadła (3, 4) są odlane z Nylube CF016. Pierwsza komora ma połączenie umożliwiające przepływ płynu ze zbiornika (7) i drugą komorą (2) poprzez rury (9, 11). Każda z rur (9, 11) jest wyposażona w zabudowany mieszalnik (13, 15). Rura (9) łącząca zbiornik i pierwszą komorę jest także wyposażona w odpowiednią pompę, jak pompa powietrzna (16), która jest wystarczająco mocna aby przepompować ciekłe medium przez cały młyn. Zbiornik zawiera urządzenie mieszające (17), które podczas pracy utrzymuje ciekłą zawiesinę gruboziarnistego materiału substancji leczniczej (18). Każda komora mieląca (1, 2) zawiera odpowiednią ilość kulek ze stabilizowanego itrem tlenku cyrkonowego (nie przedstawione), które są zatrzymywane na sitach (19, 21). Rura wylotowa (23) łączy drugą komorę mielącą (2) z rurą do zawracania /recyrkulacji/ (24) połączoną ze zbiornikiem (7). Rura recyrkulacji (24) ma zawór (25). Zbiornik odbiorczy (27) stosuje się do odbierania zmielonej do wymiarów nanometrów zawiesiny substancji leczniczej (29).
PL 202 623 B1
Podczas pracy zbiornik (7) wypełnia się gruboziarnistą substancją leczniczą w ciekłym medium (18) i utrzymuje w zawiesinie za pomocą urządzenia mieszającego (17). Zawiesinę gruboziarnistej substancji leczniczej pompuje się przez pompę powietrzną (16) wzdłuż rury (9) przez pierwszy zabudowany mieszalnik (13), który usuwa z zawiesiny aglomeraty. Następnie bardzo drobną dyspersję wprowadza się do pierwszej komory mielącej (1). W pierwszej komorze mielącej łączne działanie mieszadła (3) napędzanego silnikiem (5) oraz kulek (nie przedstawione) kruszy gruboziarnistą zawiesinę w określonym wcześniej czasie, kontrolowanym przez pracę pompy (16). Taka częściowo zmielona zawiesina zostaje następnie przepompowana przez kolejny mieszalnik (15) i drugą komorę (2) zanim zostanie odprowadzona z drugiej komory młyna poprzez rurę odprowadzającą (23). Ta zmielona do wymiarów nanometrycznych zawiesina substancji leczniczej (29) może być ponownie wprowadzona poprzez rurę recyrkulacji (24) do pierwszego zbiornika (7), albo jeśli zawór (25) jest otwarty odprowadzona do zbiornika dbiorczego (27).
W alternatywnym przykładzie wykonania młyna równa liczba komór mielących (31) i pomp powietrznych (16) jest połączona szeregowo (patrz fig. 2).
Poniższe przykłady są ilustracjami wynalazku.
P r z y k ł a d 1
200 kilogramowy wsad wodnej zawiesiny zawierający 20% wagowych 6-acetylo-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-trans(+)-4-(4-fluoro-benzoiloamino)-2H-benzo[b]pirano-3-olu (sposób wytwarzania według przykładu 20 z publikacji WO 92/22293), 1,5% wagowych hydroksypropylometylocelulozy, 0,2% wagowych siarczanu laurylosodowego i 5,0% wagowych mannitolu przepuszczono przez młyn kulkowy Dena DS-1P5. Pięć ośmio-litrowych komór młyna wykonanych z Nylacast Nylube wykorzystano w konfiguracji jednoprzebiegowej, każda z komór zawiera w 85% objętości, kulki wykonane z tlenku cyrkonowego stabilizowanego itrem (z Tosoh, Japonia). Stosowano następujące wielkości kulek: komory od pierwszej do piątej zawierają kulki wielkości, odpowiednio, 1,0 mm, 0,8 mm, 0,65 mm, a kolejne 2 komory zawierają kulki o wielkości 0,4 mm. Wsad obrabiano z szybkością 2,9 litra na minutę, przy sterowanej przerwie w pracy młyna 5 minut, i czasie obróbki 70 minut. Ciśnienie wewnątrz komór w czasie obróbki zmieniało się między 2 a 3 bary [28 do 42 psi]. Uzyskana wydajność przekroczyła 85%. Drobno zmieloną zawiesinę następnie suszono rozpryskowo.
Poziomy zanieczyszczenia medium kruszącym w wysuszonym rozpryskowo proszku wynosiły < 3 ppm cyrkonem (Zr) i < 1 ppm itrem (Y).
Wielkość nieobrabianych cząstek leku wynosiła w przybliżeniu 1 mm, a produkt miał średnią wielkość cząstek 0,5 mikrometrów, mierzone przez dyfrakcję laserową z korekcją współczynnika załamania światła.
P r z y k ł a d 2
200 kilogramowy wsad wodnej zawiesiny zawierający 30% wagowych 4-(6'-metoksy-2'-naftylo)-butan-2-onu (nabumeton, sposób przygotowania przedstawiono w publikacji US-4,420,639), siarczan laurylosodowy, 3% wagowych hydroksypropylometylocelulozy i 4% wagowych mannitolu przepuszczono przez młyn kulkowy Dena DS-1P5. Pięć ośmiolitrowych komór młyna wykonanych z Nylacast Nylube wykorzystano w konfiguracji jednoprzebiegowej, każda z komór zawierała 70% swojej objętości kulek z tlenku cyrkonowego stabilizowanych itrem (z Tosoh, Japonia). Stosowano następujące wielkości kulek: komory od pierwszej do piątej zawierały kulki wielkości, odpowiednio, 1,0 mm, 0,8 mm, 0,65 mm, a kolejne 2 komory zawierały kulki wielkości 0,4 mm. Wsad przetwarzano z szybkością 1,5 litra na minutę przy sterowanej przerwie w pracy 10 minut, i czasie obróbki 2 1/4 godziny. Ciśnienie wewnątrz komór w czasie obróbki zmieniało się między 2 a 3 bary [28 do 42 psi]. Uzyskana wydajność przekroczyła 85%. Następnie drobno zmieloną zawiesinę suszono rozpryskowo.
Poziomy zanieczyszczenia medium kruszącym w wysuszonym rozpryskowo proszku wynosiły < 3 ppm cyrkonem (Zr) i < 1 ppm itrem (Y).
Wielkość nieobrabianych cząstek leku wynosiła w przybliżeniu 1 mm, a produkt miał średnią wielkość cząstek 0,9 mikrometrów, mierzone dyfrakcją laserową.
Przeprowadzono badania mające za zadanie ustalenie potencjalnego zanieczyszczenia produktu pochodzącego z elementów młyna zbudowanych na bazie polimerów, prowadzone przez Rubber and Plastic Research Association (Shuwbury, UK) z wykorzystałem ścisłych procedur pomiarowych i analiz realizowanych z życiem chromatografii gazowej, wysokosprawnej chromatografii cieczowej oraz spektrometrii masowej. Elementy składowe obejmowały nylonowe komory młyna i mieszadła, uszczelki PTFE, Viton i EPDM oraz separatory szczelinowe PEEK wypełnione PTFE.
PL 202 623 B1
Mimo, że możliwe było zidentyfikowanie kilku związków, to analizy wysuszonego rozpryskowo proszku wykazały, że produkt nie zawierał żadnych substancji wchodzących w skład materiałów, z jakich wykonano młyn. Granica ilościowa dla każdej wydzielonej substancji to 40 ppb, a granica wykrywalności wynosiła 20 ppb. Całkowita ilość wydzielonych substancji w suszonym rozpryskowo produkcie była mniejsza niż 0,1 ppm.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej obejmujący mielenie na mokro zawiesiny substancji leczniczej w młynie posiadającym co najmniej jedną komorę oraz elementy mieszające, znamienny tym, że komora(y) i/lub elementy mieszające młyna zawierają smarowany wewnętrznym smarem nylon.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że komora i elementy mieszające zawierają smarowany wewnętrznym smarem nylon.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że smarowany nylon zawiera jeden lub większą liczbę stałych smarów.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że smarowany nylon zawiera jeden lub większą liczbę płynnych smarów.
  5. 5. Sposób według zastrz.1 albo 2, znamienny tym, że smarowany nylon zawiera więcej niż jeden smar.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że smarowany nylon ma współczynnik tarcia < 0,35.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że narowanym nylonem jest Nylube™, Oilon™ lub Nyloil-FG™.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ponadto obejmuje etap suszenia substancji leczniczej.
  9. 9. Drobno zmielony preparat substancji leczniczej tworzony sposobem jak określony w zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że jego poziom zanieczyszczenia medium mielącym wynosi < 20 ppm.
  10. 10. Drobno zmielony preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jego poziom zanieczyszczenia medium mielącym wynosi < 10 ppm.
  11. 11. Drobno zmielony preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jego poziom zanieczyszczenia medium mielącym wynosi < 5 ppm.
  12. 12. Drobno zmielony preparat według zastrz. 9 do 11, znamienny tym, że substancją leczniczą jest nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-(4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca drobno zmielony preparat substancji leczniczej jak określony w zastrz. 9 do 11.
  14. 14. Kompozycja według zastrz.13, znamienna tym, że stancją leczniczą jest nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-iluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
  15. 15. Drobno zmielony preparat substancji leczniczej wytworzony sposobem jak określony w zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że jego poziom całkowity procesowych zanieczyszczeń wynosi < 20 ppm.
  16. 16. Drobno zmielony preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że jego poziom całkowity procesowych zanieczyszczeń wynosi < 10 ppm.
  17. 17. Drobno zmielony preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że jego poziom całkowity zanieczyszczeń procesowych wynosi < 5 ppm.
  18. 18. Drobno zmielony preparat według zastrz. 15 do 17, znamienny tym, że substancją leczniczą jest nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-(4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
  19. 19. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca drobno zmielony preparat substancji leczniczej jak określony w zastrz. 15 do 18.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że substancją leczniczą jest nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
PL359065A 2000-06-28 2001-06-22 Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna PL202623B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0015856A GB0015856D0 (en) 2000-06-28 2000-06-28 Wet milling process
GB0112496A GB0112496D0 (en) 2001-05-22 2001-05-22 Wet milling process
PCT/EP2001/007085 WO2002000196A2 (en) 2000-06-28 2001-06-22 Wet milling process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL359065A1 PL359065A1 (pl) 2004-08-23
PL202623B1 true PL202623B1 (pl) 2009-07-31

Family

ID=26244560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359065A PL202623B1 (pl) 2000-06-28 2001-06-22 Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20040089753A1 (pl)
EP (1) EP1294358B1 (pl)
JP (1) JP4188078B2 (pl)
KR (1) KR100786927B1 (pl)
CN (1) CN1321628C (pl)
AR (1) AR029284A1 (pl)
AT (1) ATE273695T1 (pl)
AU (2) AU2002215608B2 (pl)
BR (1) BR0111747A (pl)
CA (1) CA2413330A1 (pl)
CZ (1) CZ303572B6 (pl)
DE (1) DE60105023T2 (pl)
ES (1) ES2225624T3 (pl)
HK (1) HK1055242A1 (pl)
HU (1) HU230396B1 (pl)
IL (2) IL153231A0 (pl)
MX (1) MXPA03000051A (pl)
MY (1) MY128806A (pl)
NO (1) NO333747B1 (pl)
NZ (1) NZ522783A (pl)
PL (1) PL202623B1 (pl)
PT (1) PT1294358E (pl)
SI (1) SI1294358T1 (pl)
TW (1) TWI290836B (pl)
WO (1) WO2002000196A2 (pl)

Families Citing this family (330)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002032863A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
GB0112497D0 (en) * 2001-05-22 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Formulation
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0209022D0 (en) 2002-04-19 2002-05-29 Imp College Innovations Ltd Compounds
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
US7140567B1 (en) * 2003-03-11 2006-11-28 Primet Precision Materials, Inc. Multi-carbide material manufacture and use as grinding media
MXPA05013850A (es) 2003-06-17 2006-05-17 Phibro Tech Inc Conservador particulado para madera y metodo para producir el mismo.
GB0320522D0 (en) 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
US7875630B2 (en) 2003-09-03 2011-01-25 Glaxo Group Limited Process salts compositions and use
US20050252408A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-17 Richardson H W Particulate wood preservative and method for producing same
US7578455B2 (en) * 2004-08-09 2009-08-25 General Motors Corporation Method of grinding particulate material
SI1799776T1 (sl) 2004-10-14 2013-05-31 Osmose, Inc. Mikronizirane formulacije za konzerviranje lesa v organskih nosilcih
JPWO2006062238A1 (ja) * 2004-12-07 2008-06-12 味の素株式会社 アミノ酸の微粉末及びその懸濁液
CA2614223A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Dr Pharma Nova, Llc A registry method and control system for dea schedule ii-v medicines
AU2006244068B9 (en) 2005-05-10 2012-10-25 Incyte Holdings Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
JP2008540503A (ja) 2005-05-10 2008-11-20 グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ 細菌感染症の処置に有用なエーテル結合マクロライド
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
US8450351B2 (en) 2005-12-20 2013-05-28 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
GB0600928D0 (en) 2006-01-17 2006-02-22 Novacta Biosystems Ltd Improvements relating to lantibiotics
DE102006028590A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung keramischer Granulate
EP2044074A2 (en) 2006-06-23 2009-04-08 Incyte Corporation Purinone derivatives as hm74a agonists
DE602007010312D1 (de) 2006-06-23 2010-12-16 Incyte Corp Purinonderivate als hm74a-agonisten
US7828543B2 (en) * 2006-07-27 2010-11-09 Casa Herrera, Inc. Dough sheeter cutter roller
TW200817410A (en) 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
EP2061459B1 (en) 2006-08-23 2012-12-26 Intellect Neurosciences Inc. 3-(3-indolyl) propionic acid calcium salt and method of making 3-(3-indolyl) propionic acid free acid therefrom
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
WO2008036642A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
US7883039B2 (en) * 2007-02-27 2011-02-08 Collette Nv Continuous granulating and drying apparatus including measurement units
JP2008235481A (ja) * 2007-03-19 2008-10-02 Nippon Chem Ind Co Ltd 半導体ウエハ研磨用組成物、その製造方法、及び研磨加工方法
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
GB0714030D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
GB0714029D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
PT2178858E (pt) 2007-08-02 2012-02-24 Recordati Ireland Ltd Novos compostos heterocíclicos como antagonistas de mglu5
CA2704599C (en) 2007-11-16 2015-05-12 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
CA2722326A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
MX2010012718A (es) 2008-05-21 2011-04-04 Incyte Corp Sales de 2-fluoro-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b ][1,2,4] triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparacion de las mismas.
KR101783004B1 (ko) 2008-07-08 2017-09-28 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
WO2010077839A1 (en) 2008-12-15 2010-07-08 Wyeth Llc (Formerly Known As Wyeth) Substituted oxindol cb2 agonists for pain treatment
WO2010090680A1 (en) 2008-12-15 2010-08-12 Wyeth Llc Substituted oxindole cb2 agonists
WO2010075270A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Incyte Corporation 4, 6-disubstituted 2-amino-pyrimidines as histamine h4 receptor modulators
GB0900599D0 (en) 2009-01-14 2009-02-18 Novacta Biosystems Ltd Treatment
EP2387580B1 (en) 2009-01-14 2014-08-13 Novacta Biosystems Limited Deoxyactagardine derivatives
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CN102365098A (zh) * 2009-01-30 2012-02-29 明治制果药业株式会社 细粉状药物组合物
WO2010089119A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Recordati Ireland Limited Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists
JP5731407B2 (ja) 2009-02-04 2015-06-10 ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド アクタガルジン誘導体
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
US20100227921A1 (en) 2009-03-03 2010-09-09 Shire Llc Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof
TW201035078A (en) 2009-03-20 2010-10-01 Incyte Corp Substituted heterocyclic compounds
KR20110134510A (ko) 2009-04-02 2011-12-14 샤이어 엘엘씨 오피오이드의 신규한 디카르복실산 연결 아미노산 및 펩티드 프로드러그와 그 용도
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
WO2010149760A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Shire Llc Mexiletine amino acid and peptide prodrugs and uses thereof
AR077280A1 (es) 2009-06-29 2011-08-17 Incyte Corp Pirimidinonas como inhibidores de pi3k, y composiciones farmaceuticas que los comprenden
EP2453900A1 (en) 2009-07-17 2012-05-23 Shire LLC Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
JP2013500268A (ja) 2009-07-23 2013-01-07 シャイア エルエルシー ガランタミンアミノ酸およびペプチドプロドラッグならびにその使用
US9126938B2 (en) 2009-08-17 2015-09-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Phosphatidylcholine transfer protein inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US20120028931A1 (en) 2009-09-14 2012-02-02 Recordati Ireland Limited Heterocyclic m-glu5 antagonists
GB0916163D0 (en) 2009-09-15 2009-10-28 Shire Llc Prodrugs of guanfacine
PT2486041E (pt) 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
WO2011075630A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
US20110190267A1 (en) 2010-01-05 2011-08-04 Shire Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of opioids and uses thereof
EP2531519A1 (en) 2010-02-02 2012-12-12 Novacta Biosystems Limited Lantibiotic salts
GB201001688D0 (en) 2010-02-02 2010-03-17 Novacta Biosystems Ltd Compounds
EA023444B1 (ru) 2010-02-18 2016-06-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
EP2590985B1 (en) 2010-07-09 2014-05-14 Recordati Ireland Limited Novel spiroheterocyclic compounds as mglu5 antagonists
GB201013509D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013508D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013513D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Formulations
GB201013507D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
AU2011294888B2 (en) 2010-08-24 2015-06-18 Imperial Innovations Limited Glycodendrimers of polypropyletherimine
ES2524892T3 (es) 2010-09-02 2014-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2-(Benciloxi)benzamidas como inhibidores de LRRK2 quinasa
CN103209958A (zh) 2010-09-15 2013-07-17 夏尔有限责任公司 胍法辛前药
WO2012046062A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Shire, Llc Use of prodrugs to avoid gi mediated adverse events
US20150093440A1 (en) * 2010-10-15 2015-04-02 Glaxo Group Limited Aggregate nanoparticulate medicament formulations, manufacture and use thereof
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
US20120196933A1 (en) 2010-12-23 2012-08-02 Richard Franklin Mexiletine prodrugs
EP2665477B1 (en) 2011-01-20 2015-09-09 Bionevia Pharmaceuticals Inc. Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for using the same
US9499462B2 (en) 2011-02-02 2016-11-22 Cognition Therapeutics, Inc. Isolated compounds from turmeric oil and methods of use
US9181375B2 (en) 2011-02-14 2015-11-10 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona Acting For And On Behalf Of Arizona State University Fluorescent potassium ion sensors
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
KR20140007431A (ko) 2011-02-18 2014-01-17 알렉시온 파마 인터내셔널 에스에이알엘 몰리브도프테린 전구체 z 유도체들의 합성 방법
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
MX2014000253A (es) 2011-07-07 2014-10-17 Arqule Inc Formulaciones de pirroloquinolinil-pirrolidin-2,5-diona y metodos para preparar y utilizar las mismas.
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
SI2751109T1 (sl) 2011-09-02 2017-03-31 Incyte Holdings Corporation Heterociklilamini kot inhibitorji pi3k
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP6073545B2 (ja) * 2011-10-04 2017-02-01 横浜油脂工業株式会社 リグナン類含有微粒子及び組成物
TW201321371A (zh) 2011-10-14 2013-06-01 Incyte Corp 做為ａｋｔ抑制劑之異吲哚啉酮及吡咯并吡啶酮衍生物
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
JP6267685B2 (ja) 2012-04-13 2018-01-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 集合粒子
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
EP2890379B1 (en) 2012-08-29 2019-04-03 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Benzothiazole or benzoxazole compounds as sumo activators
WO2014059314A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating brain cancer using agelastatin a (aa) and analogues thereof
SG10201703533VA (en) 2012-11-01 2017-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9504691B2 (en) * 2012-12-06 2016-11-29 Alcon Research, Ltd. Finafloxacin suspension compositions
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
CN105121023B (zh) * 2013-02-28 2017-08-25 太阳化学公司 用于在液体分散液中制造研磨的固体的装置和连续方法
TWI657090B (zh) 2013-03-01 2019-04-21 英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ 相關病症之用途
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
WO2014151682A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Pyrimidine compounds as kinase inhibitors
EP3581576B1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors for use in the treatment of a proliferative disease in combination with a janus kinase inhibitor
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
PE20160126A1 (es) 2013-05-17 2016-02-24 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
EP3019502B1 (en) 2013-07-08 2017-05-17 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
WO2015027124A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
CR20190351A (es) 2013-11-08 2019-10-07 Incyte Holdings Corp PROCESO PARA LA SINTESIS DE UN INHIBIDOR DE INDOLAMINA 2,3-DIOXIGENASA (Divisional 2016-0252)
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US20150148372A1 (en) 2013-11-26 2015-05-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015106240A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 The General Hospital Corporation Heteroaryl disulfide compounds as allosteric effectors for increasing the oxygen-binding affinity of hemoglobin
EP4023294A1 (en) 2014-01-31 2022-07-06 Cognition Therapeutics, Inc. Isoindoline compositions and methods for treating alzheimer's disease
HUE045725T2 (hu) 2014-02-13 2020-01-28 Incyte Corp Ciklopropilaminok mint LSD1 inhibitorok
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
AU2015217073B2 (en) 2014-02-13 2019-08-22 Incyte Holdings Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CN106456773A (zh) 2014-02-28 2017-02-22 因赛特公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的jak1抑制剂
KR20220066179A (ko) 2014-04-08 2022-05-23 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료
CN106414442B (zh) 2014-04-23 2019-03-15 因赛特公司 作为BET蛋白抑制剂的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮和吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
AU2015253192B2 (en) 2014-04-30 2019-05-16 Incyte Holdings Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor and new forms thereto
TW201625641A (zh) 2014-05-22 2016-07-16 健臻公司 Ｎａｍｐｔ抑制劑及方法
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
EP3152190A4 (en) 2014-06-04 2018-03-28 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
EP3236967B1 (en) 2014-12-22 2019-10-16 SUDA Pharmaceuticals Ltd Prevention and treatment of metastatic disease in thrombocytotic cancer patients
MX2017008639A (es) 2014-12-29 2018-05-28 Recordati Ireland Ltd Derivados de heterociclilalquino y su uso como moduladores de los receptores mglur5.
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN117800973A (zh) 2015-02-27 2024-04-02 因赛特控股公司 Pi3k抑制剂的盐及其制备方法
TWI714567B (zh) 2015-04-03 2021-01-01 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US20160362424A1 (en) 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
US20180153835A1 (en) * 2015-06-05 2018-06-07 Lupin Limited Compositions of diclofenac acid
MY189367A (en) 2015-08-12 2022-02-08 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
EP3353156B1 (en) 2015-09-23 2021-11-03 The General Hospital Corporation Tead transcription factor autopalmitoylation inhibitors
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
TWI744256B (zh) 2015-11-06 2021-11-01 美商英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
EP4141002A1 (en) 2015-11-19 2023-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
PL3394033T3 (pl) 2015-12-22 2021-05-31 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
ES2833955T3 (es) 2016-01-05 2021-06-16 Incyte Corp Piridinas sustituidas con pirazol/imidazol como inhibidores de PI3K-Gamma
WO2017141104A2 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Immune Therapeutics, Inc. Method for inducing a sustained immune response
CA3019145A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
EP3445339B1 (en) 2016-04-22 2023-08-23 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MA45116A (fr) 2016-05-26 2021-06-02 Incyte Corp Composés hétérocycliques comme immunomodulateurs
FI3472157T3 (fi) 2016-06-20 2023-06-01 Incyte Corp Bet-inhibiittorin kiteisiä kiinteitä muotoja
MX2018016273A (es) 2016-06-20 2019-07-04 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180055835A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Immune Therapeutics Inc. Method for Treating And Preventing Protozoal Infections
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
EP4119558A1 (en) 2016-09-09 2023-01-18 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
CN110582493B (zh) 2016-12-22 2024-03-08 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
MD3558990T2 (ro) 2016-12-22 2023-02-28 Incyte Corp Derivați tetrahidro imidazo[4,5-c]piridină ca inductori de internalizare a PD-L1
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP3645521A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica SPA HETEROCYCLYLMETHYLIDENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MODULATORS OF mGluR5 RECEPTORS
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
EP3681879A1 (en) 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
RS62872B1 (sr) 2017-09-27 2022-02-28 Incyte Corp Soli derivata pirrolotriazina korisne kao tam inhibitori
SG11202003428VA (en) 2017-10-18 2020-05-28 Incyte Corp Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors
EP4245758A3 (en) 2017-10-26 2023-12-20 Xynomic Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salts of a b-raf kinase inhibitor
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP3723760A4 (en) * 2017-12-14 2021-10-13 SpecGx LLC ONE-STEP GRINDING PROCESS TO PREPARE MICRONIZED PALIPERIDONE ESTERS
US11306079B2 (en) 2017-12-21 2022-04-19 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as PI3K-gamma kinase inhibitors
CN112041319A (zh) 2018-01-26 2020-12-04 利康化学与制药工业有限公司 ***、咪唑和吡咯稠合的哌嗪衍生物及其作为mGlu5受体的调节剂的应用
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
SG11202007805SA (en) 2018-02-16 2020-09-29 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
LT3755703T (lt) 2018-02-20 2022-10-10 Incyte Corporation N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamido dariniai ir susiję junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai, skirti vėžio gydymui
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
PE20211001A1 (es) 2018-02-27 2021-06-01 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
ES2910071T3 (es) 2018-03-08 2022-05-11 Incyte Corp Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y
SG11202009440WA (en) 2018-03-30 2020-10-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
DK3790877T3 (da) 2018-05-11 2023-04-24 Incyte Corp Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridinderivater som pd-l1-immunmodulatorer
JP7391046B2 (ja) 2018-05-18 2023-12-04 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体
WO2019227007A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Incyte Corporation Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators
SG11202011680YA (en) 2018-06-01 2020-12-30 Incyte Corp Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
JP2021529765A (ja) 2018-06-29 2021-11-04 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ａｘｌ／ｍｅｒ阻害剤の製剤
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
GEP20237560B (en) 2018-07-05 2023-10-25 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
GB2575490A (en) 2018-07-12 2020-01-15 Recordati Ind Chimica E Farmaceutica Spa P2X3 receptor antagonists
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
US10875872B2 (en) 2018-07-31 2020-12-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
CR20210165A (es) 2018-09-05 2021-10-01 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3-quinasa (pi3k) campo técnico
JP7399968B2 (ja) 2018-09-25 2023-12-18 インサイト・コーポレイション Ａｌｋ２及び／またはｆｇｆｒ調節剤としてのピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11324749B2 (en) 2018-10-31 2022-05-10 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
WO2020102198A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11161838B2 (en) 2018-11-13 2021-11-02 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
US11396502B2 (en) 2018-11-13 2022-07-26 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
CN113692278A (zh) 2018-12-19 2021-11-23 因赛特公司 用于治疗胃肠道疾病的jak1途径抑制剂
AU2019401649A1 (en) 2018-12-20 2021-07-08 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
WO2020146237A1 (en) 2019-01-07 2020-07-16 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及***并吡啶
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
KR20210137087A (ko) 2019-03-05 2021-11-17 인사이트 코포레이션 만성 폐 동종이식 기능장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223235A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 Incyte Corporation Mini-tablet dosage forms of ponatinib
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022543155A (ja) 2019-08-06 2022-10-07 インサイト・コーポレイション Ｈｐｋ１阻害剤の固体形態
KR20220047589A (ko) 2019-08-08 2022-04-18 래크나 리미티드 암 치료 방법
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN116348458A (zh) 2019-08-14 2023-06-27 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物
AU2020337350A1 (en) 2019-08-26 2022-03-10 Incyte Corporation Triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
US11401279B2 (en) 2019-09-30 2022-08-02 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
US20210094935A1 (en) 2019-10-01 2021-04-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023506118A (ja) 2019-10-16 2023-02-15 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
TW202120504A (zh) 2019-11-11 2021-06-01 美商英塞特公司 Pd-1/pd-l1 抑制劑之鹽及結晶型
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4085060A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors
IL294526A (en) 2020-01-10 2022-09-01 Incyte Corp Tricyclic compounds as kras inhibitors
US20210214366A1 (en) 2020-01-15 2021-07-15 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
TW202140487A (zh) 2020-02-06 2021-11-01 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法
WO2021198962A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Cytocom Inc. Method for treating viral diseases
EP4135844A1 (en) 2020-04-16 2023-02-22 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
GB202008135D0 (en) 2020-05-29 2020-07-15 Neolife Int Llc Dietary supplements
US11685731B2 (en) 2020-06-02 2023-06-27 Incyte Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
IL298200A (en) 2020-06-03 2023-01-01 Incyte Corp Combined therapy for the treatment of myeloproliferative neoplasms
AU2021288107A1 (en) 2020-06-12 2022-12-15 Incyte Corporation Imidazopyridazine compounds with activity as ALK2 inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11780840B2 (en) 2020-07-02 2023-10-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
KR102271247B1 (ko) * 2020-11-04 2021-06-30 삼천당제약주식회사 안과용 현탁액 조성물의 제조방법
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
AU2021373044A1 (en) 2020-11-06 2023-06-08 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
TW202241436A (zh) 2020-11-30 2022-11-01 美商英塞特公司 抗ｃｄ１９抗體及帕薩昔布（ｐａｒｓａｃｌｉｓｉｂ）之組合療法
WO2022115120A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib
KR20230118118A (ko) 2020-12-08 2023-08-10 인사이트 코포레이션 백반증의 치료를 위한 jak1 경로 저해제
WO2022133176A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Incyte Corporation Oral formulation for a pd-l1 inhibitor
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
CA3207066A1 (en) 2020-12-29 2022-07-07 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b inhibitors, pd-1/pd-l1 inhibitors, and anti-cd73 antibodies
KR20230157307A (ko) 2021-01-11 2023-11-16 인사이트 코포레이션 Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
GB202103100D0 (en) 2021-03-05 2021-04-21 Suda Pharmaceuticals Ltd Mitigating the off-target pharmacology of anagrelide in the treatment of thrombocytosis in various diseases
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
JP2024516299A (ja) 2021-05-03 2024-04-12 インサイト・コーポレイション 結節性痒疹の治療のためのルキソリチニブ
KR20240009964A (ko) 2021-05-03 2024-01-23 인사이트 코포레이션 결절성 양진 치료를 위한 jak1 경로 억제제
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AR126101A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
BR112023027104A2 (pt) 2021-07-02 2024-03-12 Ascletis Bioscience Co Ltd Compostos heterocíclicos como imunomoduladores de interações de pd-l1
US20230056631A1 (en) 2021-07-07 2023-02-23 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
US20230114765A1 (en) 2021-07-14 2023-04-13 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023019430A1 (en) 2021-08-17 2023-02-23 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Compounds as immunomodulators of pd-l1 interactions
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
US20230151005A1 (en) 2021-09-21 2023-05-18 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
CN113908932A (zh) * 2021-09-22 2022-01-11 浙江工业大学 一种磁性粉体连续细化及级分的方法与装置
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
CA3235146A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
US20230183251A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
CN114289159B (zh) * 2021-12-29 2023-06-06 湖北华世通生物医药科技有限公司 碳酸司维拉姆的后处理方法及其制备方法
US20230279004A1 (en) 2022-03-07 2023-09-07 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
WO2023174210A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Laekna Limited Combination treatment for cancer
US20230295124A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202402279A (zh) 2022-06-08 2024-01-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環***并化合物
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
US20240058343A1 (en) 2022-08-05 2024-02-22 Incyte Corporation Treatment of urticaria using jak inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4076347A (en) * 1976-07-21 1978-02-28 Dayco Corporation Antifriction nylon member
US4547534A (en) * 1983-03-18 1985-10-15 Memorex Corporation Method to disperse fine solids without size reduction
US4768366A (en) * 1987-04-30 1988-09-06 Tadeusz Sendzimir Wide strip mill using pressure elements
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
GB9726543D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel compositions
WO2000072973A1 (en) * 1999-06-01 2000-12-07 Elan Pharma International Ltd. Small-scale mill and method thereof
GB9920148D0 (en) * 1999-08-25 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel composition

Also Published As

Publication number Publication date
CN1438876A (zh) 2003-08-27
AU1560802A (en) 2002-01-08
BR0111747A (pt) 2003-07-08
NO20026120L (no) 2003-01-27
PL359065A1 (pl) 2004-08-23
IL153231A (en) 2008-06-05
CN1321628C (zh) 2007-06-20
PT1294358E (pt) 2004-12-31
NZ522783A (en) 2004-07-30
EP1294358B1 (en) 2004-08-18
ATE273695T1 (de) 2004-09-15
JP2004501182A (ja) 2004-01-15
DE60105023T2 (de) 2005-08-18
WO2002000196A2 (en) 2002-01-03
NO333747B1 (no) 2013-09-09
WO2002000196A3 (en) 2002-06-27
KR100786927B1 (ko) 2007-12-17
NO20026120D0 (no) 2002-12-19
US20060214037A1 (en) 2006-09-28
HU230396B1 (hu) 2016-04-28
TWI290836B (en) 2007-12-11
ES2225624T3 (es) 2005-03-16
EP1294358A2 (en) 2003-03-26
CZ303572B6 (cs) 2012-12-12
CZ20024263A3 (cs) 2003-06-18
AU2002215608B2 (en) 2004-12-09
MXPA03000051A (es) 2003-08-19
US20040089753A1 (en) 2004-05-13
KR20030018013A (ko) 2003-03-04
SI1294358T1 (en) 2004-12-31
DE60105023D1 (de) 2004-09-23
AR029284A1 (es) 2003-06-18
MY128806A (en) 2007-02-28
IL153231A0 (en) 2003-07-06
JP4188078B2 (ja) 2008-11-26
HUP0301583A2 (en) 2003-08-28
HK1055242A1 (en) 2004-01-02
CA2413330A1 (en) 2002-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL202623B1 (pl) Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
AU2002215608A1 (en) Wet milling process
JP5529884B2 (ja) 微粉末の製造方法及び同方法で製造された微粉末
KR100200061B1 (ko) 표면이 변형된 미립자 형태의 약제
CA2212803C (en) Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
JP3607294B2 (ja) 薬剤物質の連続粉砕方法
US5622938A (en) Sugar base surfactant for nanocrystals
CN100457090C (zh) 磨制颗粒
EP2916824B1 (en) Pharmaceutical core-shell composite powder and processes for making the same
KR20080110807A (ko) 마이크로 분쇄 및 마이크로-시드상의 결정화에 의한 결정성유기 미세입자 조성물의 생성 방법과 장치 및 이의 용도
JP2010047579A (ja) セルロース系表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤及びそのような製剤の製造方法
KR20120101439A (ko) 프로페인-1-설폰산 ｛3-〔5-(4-클로로-페닐)-1ｈ-피롤로〔2,3-ｂ〕피리딘-3-카보닐〕-2,4-다이플루오로-페닐｝-아마이드 조성물 및 그의 용도
Braig et al. Enhanced dissolution of naproxen from pure-drug, crystalline nanoparticles: A case study formulated into spray-dried granules and compressed tablets
KR20050085035A (ko) 비구형 분쇄 매체를 사용하는 매체 밀링
WO2002094223A2 (en) Formulation containing halofantrine hydrochloride
WO2021110545A1 (en) Deposition of nanosuspensions of active pharmaceutical ingredients on carriers
Pillai Development and Characterization of Solid Dosage form Incorporating Camptothecin Analog Nanoparticles