JP5357763B2 - イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびピラゾロ[1,5−a]ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用 - Google Patents
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびピラゾロ[1,5−a]ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5357763B2 JP5357763B2 JP2009535503A JP2009535503A JP5357763B2 JP 5357763 B2 JP5357763 B2 JP 5357763B2 JP 2009535503 A JP2009535503 A JP 2009535503A JP 2009535503 A JP2009535503 A JP 2009535503A JP 5357763 B2 JP5357763 B2 JP 5357763B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- imidazo
- phenyl
- substituted
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C*C1=C*(C)=C2C=CCC(*[U])=**12 Chemical compound C*C1=C*(C)=C2C=CCC(*[U])=**12 0.000 description 9
- IYCMYOWBZQNVBV-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CCC(CN)CC1 Chemical compound CC(C)N1CCC(CN)CC1 IYCMYOWBZQNVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRSQXNOELFUKJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CCC(CNc(cc2)n[n]3c2ncc3-c(cc2)ccc2OC(F)(F)F)CC1 Chemical compound CC(C)N1CCC(CNc(cc2)n[n]3c2ncc3-c(cc2)ccc2OC(F)(F)F)CC1 LZRSQXNOELFUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1c(cc1)ccc1N Chemical compound CN(CC1)CCN1c(cc1)ccc1N MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDDZDZAHHBGSP-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1c(cc1)ccc1Nc(cc1)n[n]2c1ncc2-c1cc(C(F)(F)F)ccc1OC Chemical compound CN(CC1)CCN1c(cc1)ccc1Nc(cc1)n[n]2c1ncc2-c1cc(C(F)(F)F)ccc1OC IZDDZDZAHHBGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJWCJBQADONGF-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CNc(cc2)n[n]3c2ncc3-c(cc(cc2)OC(F)(F)F)c2O)CC1 Chemical compound CN1CCC(CNc(cc2)n[n]3c2ncc3-c(cc(cc2)OC(F)(F)F)c2O)CC1 IKJWCJBQADONGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMBURDRBHOEEJ-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CNc(cc2)n[n]3c2ncc3-c2cc(OC(F)(F)F)ccc2OC)CC1 Chemical compound CN1CCC(CNc(cc2)n[n]3c2ncc3-c2cc(OC(F)(F)F)ccc2OC)CC1 ZPMBURDRBHOEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIKBGBGITYVNO-UHFFFAOYSA-N CNC1=CCCC=C1c1ccccc1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 Chemical compound CNC1=CCCC=C1c1ccccc1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 AHIKBGBGITYVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQZQTKQCWIKGPB-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(C(F)(F)F)cc1-c1cnc(cc2)[n]1nc2Cl Chemical compound COc1ccc(C(F)(F)F)cc1-c1cnc(cc2)[n]1nc2Cl SQZQTKQCWIKGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDLNRUFHRYMSE-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(N)nnc1Cl Chemical compound Cc1cc(N)nnc1Cl UWDLNRUFHRYMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPVLQQNCLDGTI-UHFFFAOYSA-N Cc1cc2ncc[n]2nc1Cl Chemical compound Cc1cc2ncc[n]2nc1Cl VFPVLQQNCLDGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJIYYFZQHFKFNN-UHFFFAOYSA-N FC(Oc(cc1)ccc1-c1cnc(cc2)[n]1nc2Cl)(F)F Chemical compound FC(Oc(cc1)ccc1-c1cnc(cc2)[n]1nc2Cl)(F)F OJIYYFZQHFKFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
本願は、2006年11月6日に出願された、米国仮特許出願第60/864,566号、2007年3月1日に出願された、米国仮特許出願第60/892,523号、および2007年8月24日に出願された、米国仮特許出願第60/957,988号に関し、これらの出願の各々は、その全体を本明細書中に参考として援用される。
(技術分野)
本発明は、一般に、プロテインキナーゼ活性を阻害する化合物、ならびにこの化合物に関する組成物および方法に関する。
癌(および他の増殖性疾患)は、制御されない細胞増殖によって特徴づけられる。この細胞増殖の正常な制御の喪失は、しばしば、細胞周期を介して進行を制御する細胞経路に対する遺伝的損傷の結果として現れるようである。上記細胞周期は、DNA合成(S期)、細胞***または有糸***(M期)、ならびにギャップ1(G1)およびギャップ2(G2)といわれる非合成期からなる。このM期は、有糸***および細胞質***(2細胞への分離)から構成される。上記細胞周期における全ての工程は、タンパク質リン酸化の規則的なカスケードによって制御され、タンパク質キナーゼのいくつかのファミリーは、これらのリン酸化工程を実施することに関与する。さらに、多くのプロテインキナーゼの活性は、正常組織と比較して、ヒト腫瘍において増大し、この増大した活性は、多くの要因(キナーゼの増大したレベルあるいはコアクチベーターまたは阻害性タンパク質の発現における変化が挙げられる)に起因し得る。
(項目1)
以下の構造(I)または構造(II):
に従う構造を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩であって、
ここで:
XはNHであり;
RはH、−OH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり;
R 1 は、フェニルまたは置換されたフェニルであり;そして
R 2 は、−(CH 2 ) 1,2 −ピペリド−4−イル、置換された−(CH 2 ) 1,2 −ピペリド−4−イル、−(CH 2 ) 1,2 −ピペラジン−1−イル、または置換された−(CH 2 ) 1,2 −ピペラジン−1−イルである、
化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
Rは水素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Rはメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 1 は、−OCF 3 、−OCHF 2 、−CF 3 、−OCH 3 、および−OHから選択される少なくとも1個のp置換基、o置換基またはm置換基を有する置換されたフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 1 は以下:
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 2 は、アルキルから選択される1個または2個の置換基を有する、置換された−(CH 2 ) 1,2 −ピペリド−4−イルまたは置換された−(CH 2 ) 1,2 −ピペラジン−1−イルである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 2 は以下:
から選択される、項目6に記載の化合物。
(項目8)
前記化合物は以下である、項目1に記載の化合物:
N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(化合物7−29);
N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(化合物7−31);
7−メチル−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−3−(3−トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(化合物7−37);または
N−((1−エチルピペリジン−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(化合物7−39)。
(項目9)
項目1に記載の化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含む、組成物。
(項目10)
以下の構造(I)または構造(II):
に従う構造を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩であって、
ここで:
XはOであり;
Rは、H、−OH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり;
R 1 は、フェニルまたは置換されたフェニルであり;そして
R 2 は、−(CH 2 ) n −シクロプロピル、−(CH 2 ) n −シクロペンチル、−(CH 2 ) n −シクロヘキシル、−SO 2 −CH 3 、−SO 2 −(CH 2 ) n CH 3 、−(CH 2 ) n −ピペロニル、−(CH 2 ) n −ピペリジル、−(CH 2 ) n −ピペラジニル、−(CH 2 ) n −フリル、−(CH 2 ) n −チオフェン、−(CH 2 ) n −ピリジル、−(CH 2 ) n −ピリミジル、−(CH 2 ) n OCH 3 、−(CH 2 ) n OH、または−(CH 2 ) n N(CH 3 ) 2 であり、ここでnは0、1、2、3もしくは4であり、上記部分の各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換される、
化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩;
あるいは以下から選択される構造:
を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩。
(項目11)
Rは水素である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Rはメチルである、項目10に記載の化合物。
(項目13)
R 1 は、−OCF 3 、−OCHF 2 、−CF 3 、−OCH 3 、および−OHから選択される少なくとも1個のp置換基、o置換基またはm置換基を有する置換されたフェニルである、項目10に記載の化合物。
(項目14)
R 1 は、以下:
から選択される、項目10に記載の化合物。
(項目15)
R 2 は、アルキルから選択される1個または2個の置換基を有する、置換された−(CH 2 ) 1,2 −ピペリド−4−イルまたは置換された−(CH 2 ) 1,2 −ピペラジン−1−イルである、項目10に記載の化合物。
(項目16)
R 2 は、以下:
から選択される、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 2 は以下:
から選択される、項目10に記載の化合物。
(項目18)
前記化合物は以下である、項目10に記載の化合物:
(R)−1−(3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルオキシ)ブタン−2−アミン(化合物7−18);
(S)−1−(3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルオキシ)ブタン−2−アミン(化合物7−19);
6−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物7−33);または
7−メチル−6−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)−3−(3(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(化合物7−34)。
(項目19)
項目10に記載の化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含む、組成物。
(項目20)
以下の構造(I)または構造(II):
に従う構造を有する化合物またはその立体異性体もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで:
XはS、SOまたはSO 2 であり;
R 1 は、フェニルまたは置換されたフェニルであり;そして
R 2 は、2−ブタン−1−オール、−(CH 2 ) n −シクロプロピル、−(CH 2 ) n −シクロペンチル、−(CH 2 ) n −シクロヘキシル、−SO 2 −CH 3 、−SO 2 −(CH 2 ) n CH 3 、−(CH 2 ) n −ピペロニル、−(CH 2 ) n −ピペリジル、−(CH 2 ) n −ピペラジニル、−(CH 2 ) n −フリル、−(CH 2 ) n −チオフェン、−(CH 2 ) n −ピリジル、−(CH 2 ) n −ピリミジル、−(CH 2 ) n OCH 3 、−(CH 2 ) n OH、または−(CH 2 ) n N(CH 3 ) 2 であり、ここでnは、0、1、2、3または4であり、上記部分の各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩;
あるいは以下から選択される構造:
を有する化合物またはその立体異性体もしくはその薬学的に受容可能な塩。
(項目21)
Rは水素である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
Rはメチルである、項目20に記載の化合物。
(項目23)
R 1 は、−OCF 3 、−OCHF 2 、−CF 3 、−OCH 3 、および−OHから選択される、少なくとも1個のp置換基、o置換基またはm置換基を有する置換されたフェニルである、項目20に記載の化合物。
(項目24)
R 1 は、以下:
から選択される、項目20に記載の化合物。
(項目25)
R 2 は、アルキルから選択される1個または2個の置換基を有する、置換された−(CH 2 ) 1,2 −ピペリド−4−イルまたは置換された−(CH 2 ) 1,2 −ピペラジン−1−イルである、項目20に記載の化合物。
(項目26)
R 2 は以下:
から選択される、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 2 は以下:
から選択される、項目20に記載の化合物。
(項目28)
項目20に記載の化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含む、組成物。
(項目29)
プロテインキナーゼ媒介性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該処置の必要な被験体に、治療上有効な量の項目9に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目30)
前記プロテインキナーゼ媒介性疾患は、Pim−1キナーゼを発現する癌である、項目29に記載の方法。
(項目31)
プロテインキナーゼ媒介性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該処置の必要な被験体に、治療上有効な量の項目19に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目32)
前記プロテインキナーゼ媒介性疾患は、Pim−1キナーゼを発現する癌である、項目31に記載の方法。
(項目33)
プロテインキナーゼ媒介性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該処置の必要な被験体に、治療上有効な量の項目28に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目34)
前記プロテインキナーゼ媒介性疾患は、Pim−1キナーゼを発現する癌である、項目33に記載の方法。
本発明の一般的局面によれば、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物、ならびに上記化合物に関する組成物および方法が提供される。本発明の化合物は、以下の式(I)または(II)に示される構造:
を有し、
ここで
Xは、NH、S、O、SOまたはSO2であり;
Rは、H、−OH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり;
R1は、炭素環(carbocycle)、置換された炭素環、複素環、または置換された複素環であるか;あるいは以下から選択される構造:
ここでR1’は、ハロ、−OCF3、−OCHF2、−CF3、−OCH3、−NH2、−NO2、−OH、−COCH3、−NHSO2CH3または−N(CH3)2.のうちの1個以上の存在によるp置換、o置換またはm置換であり、
R2は、−(CH2)n−シクロプロピル、−(CH2)n−シクロペンチル、−(CH2)n−シクロヘキシル、−SO2−CH3、−SO2−(CH2)nCH3、−(CH2)n−ピペロニル、−(CH2)n−ピペリジル、−(CH2)n−ピペラジニル、−(CH2)n−フリル、−(CH2)n−チオフェン、−(CH2)n−ピリジル、−(CH2)n−ピリミジル、−(CH2)nOCH3、−(CH2)nOH、または−(CH2)nN(CH3)2であり、ここでnは0、1、2、3または4であり、かつ上記部分の各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されるか;あるいは以下:
「アルキル」とは、1から6個の炭素原子、好ましくは、1から4個の炭素原子の飽和した直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基(例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、または2−プロピル)をいう。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる;一方、飽和分枝鎖アルキルとしては、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2−シクロヘキシルなどが挙げられる;一方、不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、−CH2−シクロヘキセニルなどが挙げられる。環状アルキルとは、本明細書において「シクロアルキル」ともいわれる。不飽和アルキルは、隣り合う炭素原子の間に少なくとも1個の二重結合または三重結合を含む(それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」といわれる)。代表的な直鎖および分枝鎖のアルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニルなどが挙げられる;一方で、代表的な直鎖および分枝鎖のアルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニルなどが挙げられる。
構造(I)および(II)のさらに具体的な実施形態において、XはNHであり、R1は置換されたかまたは置換されていないフェニル(ここでRは、上記で定義されるとおりであり、かつR1’は、存在しないかまたは1個以上の置換基を表す)であり、上記化合物は、それぞれ、以下の構造(I−A)および(II−A)を有する:
(I−B)および(II−B)のより具体的な実施形態において、Rはアルキル(例えば、メチル)であり、そして上記化合物は、以下の構造(I−Bb)および(II−Bb)を有する:
バーチャルスクリーニング計算(virtual screening calculation)(Friesnerら,J.Med.Chem.47,1739−1749,2004;Schrodinger.L.L.C.,New York(http://www.schrodinger.com);Schrodinger LLC. First Discovery Technical Notes;Schrodinger Press:Portland,2003)を、テンプレートとしてのAMP−PNPとの複合体においてPIM−1キナーゼの結晶構造に基づいて行った(Qianら,J.Biol.Chem.280,6130−6137,2005;Jacobsら,J.Biol.Chem.280,13728,2005;Kumarら,J.Mol.Biol.348,183,2005;Bullockら,J.Med.Chem.48,7604−7614,2005;Ryanら,PCT公開WO2004/024895;Jeremyら,PCT公開 WO2004/058769)。Life Chemicals、Maybridge、TimTec、BioFocus、ComGenexおよびAmbinterのライブラリーから絞ったおよび/または多様な薬物様化合物約150万個のコンピュータースクリーニングは、もっぱらBioFocusライブラリー(BioFocus,2464,Massachusetts Avenue,Cambridge,MA 02140,USA,www.biofocus.com)からの63個の候補化合物の選択をもたらした。9つの化合物が、低マイクロモル範囲(8〜10μM)で活性であることが見いだされ、そのうちの2個が、直接PIM−1キナーゼ結合アッセイにおいて<8μMの活性であることが見いだされた。特異的Pim−1キナーゼ活性にとって重要な分子領域の同定のために最も活性な化合物は、両方とも、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(Beswickら,PCT公開WO1996/9631509;Raboissonら,Tetrahedron 59,5869−5878,2003)およびピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(Williamsonら,Bioorganic & Med.Chem.Letters 15,863−867,2005)のクラスに属する。以下に記載されるように、バーチャルスクリーニングから選択された化合物を、結合様式、QikProp(Schrodinger.L.L.C.,New York(http://www.schrodinger.com);Schrodinger LLC.QikProp Technical Notes;Schrodinger Press:Portland,2003)(溶解性、透過性) Lipinski様基準(CA Lipinski,Adv.Drug Del.Rev.23,3,1997)および所望のファーマコア基の存在に基づいてフィルターにかけた。これらのクラスの化合物を、リード最適化、合成およびPIM−1キナーゼスクリーニングのためのテンプレート構造として供した。
Life Chemicals(16173)、Maybridge(Hitfinderおよびスクリーニングコレクション;16000、58855)、TimTec(Actimol Collection;82000)、BioFocus(45842)、ComGenex(4573)およびAmbinter(5534)からのsdf形式ファイルにおける、ならびにmae形式におけるそれらの三次元座標の外部データベースを、Schrodingerソフトウェアパッケージ内のLigPrepモジュールを使用して、sdfファイルの各々について生成した。最終座標を、マルチmaeファイルで保存した。LigPrepは、7.4の生理学的pHでイオン化されると想定される、選択される全てのリガンドのイオン化可能基(例えば、アミン、アミド、カルボン酸)のプロトン化状態に関する特別な注意を使用する。QikPropおよびGlideバーチャルスクリーンに適切な別個のマルチmae形式ファイルを生成した。上記データベースの各々を、1,54122分子の最終ライブラリーと一緒に、バーチャルスクリーニングに考究した。
Glideバーチャルスクリーニングに使用される基準タンパク質座標を、AMP−PNPとの複合体(pdbエントリー:1XR1)におけるPIM−1キナーゼのX線構造からとった。次いで、水分子を除去し、見えない結合順序(missing bond order)および外面的形態(geometry)を、編集した。水素原子を追加し、組み合わせた複雑な構造を、タンパク質調製計算のために供した。結合したAMP−PNP分子を有する最終的に精密にした構造を、Grid計算にさらに供して、結合したリガンドを中心にした12Å半径の球内に囲われるアミノ酸の集まりとして活性部位を定義した。
代表的には、各マルチmaeファイル分子を、QikProp計算に供した。上記データベース内での類似化合物の選択基準としてのTanimoto係数を実行し、このことにより、バーチャルスクリーニングに関する各データベースから、9267個、26593個、16394個、29394個、13258個および3964個の最終分子の選択がもたらされた。
所望のGlideスコア、水素結合形成および疎水性相互作用を有する化合物を、さらなる分析のために原子間距離によって評価した。各候補物の配座安定性も、複合体化した配座(complexed conformation)と自由に最小化した配座(freely minimized conformation)との間の力場エネルギー差(force field energy difference)によって評価し、この範疇から最高のスコアを付けた化合物を、さらなる分析のために選択した。3つの範疇の各々における化合物を視覚的に調べて、理想的な水素結合ジオメトリーも、疎水性分子表面も、ねじれ角も有しない候補物を排除した。得られた236個の構造を、QikProを使用してさらに分析して、logS、透過性、MWおよびLipinski様基準を計算した。このことによって、化合物数を69へとさらに減少させた。これら候補物をプールし、同じ化学構造を有する冗長なエントリーを、単一のエントリーによって示した。6個のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体および13個のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体を選択し、それらがインビトロアッセイにおいてPIM−1キナーゼ活性を阻害する能力を評価した。
BioFocusライブラリーのイミダゾ[1,2−b]ピリダジンおよびピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを、表Iおよび表IIIにまとめる。結合予想(docking prediction)からのこれらの足場の結合様式によって、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン部分がアデニンのものと同様に位置し、ヒンジ領域残基Glu121、Arg122およびPro123と相互作用することが明らかになった。R1位置の芳香族基と3位の種々の置換基とは、より有利であるようであり、かつPIM−1キナーゼポケットにおけるものに対してより安定な配座を示す。そのC−8置換は、C−6置換より都合がよい。これら2つの足場についてのコンピューターデータは、R1置換およびR2置換が、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンと比較した場合に強い結合エネルギーを示すことを示唆した。これらの分析に基づいて、本発明者らは、BioFocusライブラリーにおいて同定された化合物を最適化し、表IIおよび表IVに示される新たな化合物を創り出した。
表I 例示的イミダゾ[1,2−b]ピリダジンPIM−1キナーゼインヒビター
本発明の特定の例示的化合物を、以下の反応スキームおよび詳細な合成実施例に示されるように作製した。
スキーム3
スキーム4
アルゴン下で脱気したMeOH/トルエン(1:4,5mL)溶媒および2MのNa2CO3(0.215mL,0.430mmol)に、3−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(100mg,0.430mmol)、3−フルオロメトキシフェニルボロン酸(98mg,0.430mmol)およびPd(PPh3)4(8.95mg,7.74μM,0.018当量)を添加した。その得られた反応混合物を加熱して一晩(12時間)還流した。TLC(5%MeOH/DCM,Rf=0.2)によって、出発物質3−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、および強い蛍光を有するさらに2つの新たなスポットの存在が示された。その反応混合物を濃縮し、その粗製生成物を、0%〜70% EtOAc/ヘキサン 40分間(流速18mL/分間で4g 通常相RediSep Flashカラム)溶媒系を使用するCombiFlash Companionによって精製し、2つの生成物を分離すると、化合物7−12の63mg(46.7%)および化合物7−13の13mg(6.88%)を得た。
(SGI−1763RS)の合成
トルエン溶媒に、7−12(30mg)、2−アミノ−1−ブタノール(18.08μM,2当量)、リガンド(5.65mg,0.15当量)、Pd2(dba)3(6.57,0.05当量)およびNaOtBu(13.05mg,1.42当量)を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で10分間脱気し、次いで、加熱して一晩(12時間)還流した。その粗製生成物を濃縮し、分取用TLCを10% MeOH/DCM溶媒系で行って、10mgのラセミ化合物7−17(28.5%)を得た。
スキーム5
トルエン溶媒に、7−12(100mg,0.319mmol)、4−アミノメチル−1−Boc−ピペリジン(68.3mg,0.319mmol)、リガンド(18.8mg,0.048mmol)、Pd2(dba)3(0.05当量)およびNaOtBu(1.5当量)を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で10分間脱気し、次いで、加熱して一晩(12時間)還流した。その粗製生成物を濃縮し、分取用TLCを10% MeOH/DCM溶媒系で行って、84mgの7−27(53.6%)を得た。
1mLのDCMおよび1mLのTFA(0.098mmol)を、7−27(48mg,0.0)に、順に添加した。その反応は、室温において1時間で完了した。TLC(20% MeOH/DCM) Rf=0.1。濃縮してTFAを完全に除去すると、粗製7−28TFA塩を得た。分取用TLC(20% MeOH/DCM)によって、48mg(97%)の無色固体を得た。
スキーム6
トルエン(5mL)溶媒に、7−12(SGI−1759a)(40mg,0.128mmol)、(1−メチルピペリジン−4−イル)メタンアミン(24.53,0.191mmol)、リガンド(7.53mg,0.019mmol)、Pd2(dba)3(8.76,9.56mmol)およびNaOtBu(17.40mg,0.181mmol)を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で10分間脱気し、次いで、加熱して一晩(12時間)還流した。その粗製生成物を濃縮し、10% MeOH/DCM溶媒系で分取用TLCを行って、17.6mgの7−23(SGI−1766)(50%)を得た。
スキーム7
(SGI−1778)
トルエン(5mL)溶媒に、7−12(SGI−1759a)(40mg,0.128mmol)、(±)2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−1−アミン(0.191mmol)、リガンド(0.019mmol)、Pd2(dba)3(9.56mmol)およびNaOtBu(0.181mmol)を添加した。その得られた反応混合物を、アルゴン下で10分間脱気し、次いで、加熱して一晩(12時間)還流した。その粗製生成物を濃縮し、分取用TLCを、10% MeOH/DCM溶媒系を用いて行って、22mgの7−31を得た。
(SGI−1778)を得た。
A. Pim−1キナーゼ阻害アッセイ
Pim−1キナーゼ活性が決定され得る1つの例示的様式は、インビトロPim−1キナーゼ反応の後に溶液中に残っているATPの量を定量することによる。Kinase−Glo Assay Kit(Promega,Inc.,Madison,WI)は、このことを可能にする。キナーゼ反応の後に溶液中に残っているATPの量は、ルシフェラーゼがルシフェリンに触媒作用を起こして、オキシルシフェリンと1つの光子(photon of light)にする基質として働く。従って、Luminoskan Ascent Instrument(Thermo Electron Corp.,Milford,MA)によって読み取られる発光シグナルは、キナーゼ反応の後に存在するATPの量と相関し、キナーゼ活性(kinase acitivity)の量と逆相関する。このアッセイは、Pim−1キナーゼに対するキナーゼインヒビターのIC50値を決定することにおいて効率的である。これらのアッセイは、白色の平底96ウェルプレートにおいて二連の50μl容積において設定される。インヒビターを、1×キナーゼ緩衝液、10μM ATP、100μM Pim−1特異的基質、50ngの活性Pim−1酵素、および水の溶液に(マイクロモル濃度からナノモル濃度に及ぶ段階希釈で)添加する。この溶液を、30℃で360rpmにおいて2時間インキュベートする。インキュベートした後、50μlのKinase−Glo試薬を各ウェル(全ての陽性コントロールウェルおよび陰性コントロールウェルを含む)に添加し、室温で15分間インキュベートする。次いで、このプレートを、Luminoskan Ascent instrumentで読み取り、その結果を、Ascent Software バージョン2.6でディスプレイする。次いで、そのIC50値を、各試験インヒビターについて計算し得る。
細胞培養物ベースのアッセイを、本発明の化合物が1つ以上の細胞活動(例えば、癌細胞増殖および/または生存)を阻害する能力を評価するために使用し得る。多くの癌細胞株を、American Type Culture Collection(ATCC)および他の供給源から入手し得る。簡潔には、細胞増殖の速度に依存して、100μlの適切な増殖培地(ATCCによって決定される)中、1ウェルあたり5000細胞から10000細胞の間で、細胞を96ウェルの組織培養処理した不透明の白色プレート(Thermo Electron,Vantaa,Finland)に播種する。次いで、細胞を適切な濃度の薬物または等量のDMSO(薬物希釈液)に曝し、96時間それを存在させて増殖させる。この後に、100μlのCell−Titer−Glo試薬(Promega,Inc.,Madison,WI)を各ウェルに添加する。次いで、プレートを室温で2分間振盪して、細胞溶解を可能にし、そして室温で10分間インキュベートして、発光シグナルを安定させる。PromegaのKinase−Gloアッセイ試薬と同様に、この試薬は、ルシフェラーゼ酵素およびその基質であるルシフェリンの両方を含む。細胞溶解物においてATPによって活性化されるルシフェラーゼは、ルシフェリンの、オキシルシフェリンへの変換(発光させる反応)を触媒する。発光量は、細胞溶解物中のATPの量に比例し、ATPの量は、それ自体細胞数に比例し、細胞増殖の指標を与える。
上記に本質的に記載される手順を使用して、例示的化合物を、Pim−1キナーゼ活性の阻害について試験した。図1は、Z−LYTEアッセイを使用して、10μMにおいてスクリーニングした例示的化合物についての結果を示す。値を、未処理コントロールに対する%として示す。図1に示されるように、上記化合物は、このアッセイによって、Pim−1キナーゼ活性を阻害するために有効であった。
本発明の他の化合物(表VIIに示される例示的化合物を含む)を、以下の合成実施例に従って作製した。
5mLのトルエン−MeOH(4:1)中に、3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.43mmol)、ボロン酸(0.43mmol)、Pd(PhP3)4(7.74μmol,0.018当量)およびNa2CO3(2M,0.43mmol)を含む反応混合物をアルゴンで10分間脱気した。その反応系を一晩還流した。その混合物を、MgSO4を通して濾過し、真空下で濃縮した。その残渣を、コンビフラッシュ(combiflash)(0%〜70% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。
5mLのトルエン中の、6−クロロ−3−置換−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.096mmol)、アミン(0.191mmol)、リガンド(0.014mmol,0.15当量)、Pd2(dba)3(7.17μmol,0.075当量)およびNaOtBu(0.136mmol,1.4当量)を含む反応混合物を、アルゴンで10分間脱気した。その混合物を一晩還流した。濃縮および分取用TLC精製によって、所望の生成物を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD) 7.92(m,2H),7.65(s,1H),7.30(m,2H),6.94(d,J=10Hz,1H),6.81(m,1H),4.26(m,1H),4.20(m,1H),3.01(s,6H),1.04(t,J=7.6Hz,3H),MS m/z: 326.1,255.2。
(SGI−1757)
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 8.09(m,2H),7.92(m,2H),7.25(t,J=8.5Hz,2H),6.97(d,J=9.4Hz,1H),4.45(m,1H),4.21(m,1H),3.17(m,1H),1.68(m,1H),1.52(m,1H),1.06(t,J=7.5Hz,3H)。
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 7.96(m,3H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.50(m,1H),7.13(m,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),4.50(m,1H),4.23(m,1H),3.21(m,1H),1.70(m,1H),1.54(m,1H),1.06(t,J=7.6Hz,3H)。
(SGI−1761)
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 8.17(d,J=11.3Hz,1H),7.90(d,J=6.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.4(m,1H),7.03(m,1H),6.72(d,J=9.5Hz,1H),4.16(m,1H),1.77(m,4H),1.66(m,4H)。
(SGI−1763)
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 8.24(s,1H),8.04(s,1H),7.97(m,2H),7.57(t,J=6.2Hz,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.02(dd,J1=1.4Hz,J2=9.6Hz,1H),4.78(d,J=10.9Hz,1H),4.25(t,J=8.9Hz,1H),1.64(m,2H),1.08(t,J=7.6Hz,3H)。
(SGI−1763R)
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 8.24(s,1H),8.02(s,1H),7.98(t,J=9.57Hz,2H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=9.57Hz,1H),7.02(d,J=9.57Hz,1H),4.48(m,1H),4.25(m,1H),1.71〜1.56(m,2H),1.08(m,3H)。
(SGI−1763S)
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 8.22(s,1H),8.02(s,1H),7.95(m,2H),7.55(t,J=8.2Hz,1H),7.27(m,1H),7.00(dd,J1=9.9Hz,1H),4.42(m,1H),4.18(m,1H),1.67〜1.51(m,2H),1.06(m,3H)。
(SGI−1764)
1H−NMR (400MHz,CD3OD) 8.43(s,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H),7.52(t,J=8.2Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),6.75(d,J=9.3Hz,1H),3.21(d,J=6.8Hz,2H),1.2(m,1H),0.55(m,2H),0.28(m,2H)。
(SGI−1766)
1H−NMR(400MHz,CD3OD) 8.29(s,1H),7.95(s,1H),7.92(m,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.18(m,1H),6.96(m,1H),4.51(m,1H),4.36(m,1H),3.24(m,1H),3.00(s,3H),1.74(m,1H),1.60(m,1H),1.05(t,J=7.5Hz,3H)。
(SGI−1767)
1H−NMR(400MHz,CD3OD) 8.64(s,1H),8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.94(m,1H),7.65(s,2H),7.00(d,J=9.9Hz,1H),4.45(m,1H),4.19(t,J=8.2Hz,1H),3.20(m,1H),1.60(m,2H),1.04(t,J=8.5Hz,3H)。
(SGI−1768)
1H−NMR(400MHz,CD3OD) 8.82(s,1H),8.19(s,1H),7.86(s,1H),7.60(m,3H),6.74(m,1H),3.20(m,2H),1.18(m,1H),0.55(m,2H),0.26(m,2H)。
(SGI−1772)
1H−NMR(400MHz,CD3OD) 8.39(s,1H),7.96(d,J=8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.62(dd,J1=2.0Hz,J2=9.9Hz,1H),7.49(m,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),6.71(dd,J1=2.0Hz,J2=9.57Hz,1H),4.07(m,4H),3.26(m,4H),1.82(d,J=12.7Hz,2H),1.42(s,9H),1.57(m,1H)。
(SGI−1773)
1H−NMR(400MHz,CD3OD) 8.37(s,1H),7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.66(d,J=9.2Hz,1H),7.54(t,J=8.2Hz,1H),7.24(d,J=7.24Hz,1H),6.75(d,J=9.5Hz,1H),2.94(m,4H),2.04(m,4H),1.44(m,1H)。
(SGI−1776)
1H−NMR(400MHz,CD3OD) 8.38(s,1H),8.00(d,J=7.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.64(m,1H),7.53(t,J=8.2H,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.74(d,J=9.9Hz,1H),3.00(d,J=12Hz,2H),2.30(s,3H),1.90(d,J=12.6Hz,3H),1.38(m,2H) 2.20(t,J=11.6Hz,2H)。
(SGI−1777)
1H−NMR(400MHz,CD3OD): 8.29(s,1H),8.02(d,J=7.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J=9.6Hz,1H),7.53(t,J=8hz,1H),7.31(m,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=9.6Hz,1H),3.56(t,J=6.8Hz,2H),2.81(t,J=6.8Hz,2H),2.63(s,4H),1.81(m,4H)。
本発明のさらなる化合物(表VIIに示される例示的化合物を含む)を、以下の合成実施例に従って作製した。これらの実施例において、化合物7−12を上記の実施例2に記載されるように調製し、その一方で、化合物11を、以下のように調製した:
6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−アミン7(SGI−1781):
(SGI−1791)
トルエン(5mL)中の、6−クロロ−3−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシル)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンまたは6−クロロ−3−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシル)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.149g,0.434mmol)およびアミン(0.434mmol)の溶液に、4級ナトリウムブトキシド(0.075g,0.780mmol)、rac−BINAP(0.012g,0.013mmol)およびPd2(dba)3(0.016g,0.026mmol)を添加し、その混合物を、100℃において一晩加熱した。16時間後、その得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。その固体を、combiflashクロマトグラフィー(6g カラム):溶出液:酢酸エチル/ヘキサン(10−100)中5% TEA(不純物除去)および酢酸エチル/CH3OH(90:10)中5% TEA(所望のメトキシ生成物溶出)を使用することによって、さらに精製した。
本発明に従って同定されかつ本明細書に記載の合成手順に従って合成されるさらなるPim−1キナーゼインヒビターの構造は、以下の表VIIに示される。
IC50値を、Promega Kinase−Gloアッセイを使用して、(例えば、表VIIの)例示的化合物について決定し、その結果を以下の表VIIIにまとめる。さらに、例示的化合物を、Pim−1を発現する細胞において、細胞ベースの活性について評価した。IC50値(細胞増殖を未処理のものの50%まで阻害するのに必要とされる濃度を表す)を、以下の表IXにおいてμM単位で提供する。従って、複数のアッセイによって、これら例示的化合物は、Pim−1キナーゼの活性なインヒビターを表し、腫瘍細胞増殖を阻害し得る。
表IX 代表的化合物の細胞ベースの活性
化合物7−29(表VII)(SGI−1776)を、1mMにおいて、放射分析アッセイで、Ser/Thrキナーゼおよびチロシンキナーゼの一団に対する選択性について評価した。その結果を図2にまとめる。試験したSer/Thrキナーゼに対して、化合物7−29は、他の試験したキナーゼより>100倍のPim1キナーゼ選択性を示した。しかし、化合物7−29は、Flt3,Mek1およびTrkAに対する選択性も示した。この化合物は、他のSer/Thrキナーゼ(Aurora−A、CDK1、CDK2、Plk3およびNek2を含む)およびチロシンキナーゼ(Able、c−Kit、EGFRおよびJak2を含む)の一団に対する有意な選択性は示さなかった。
この実施例は、例示的化合物7−19のHCl塩(SGI−1763.HCl)、化合物7−29のHCl塩(SGI−1776.HCl)および化合物7−31のHCl塩(SGI−1778.HCl)のPim−1キナーゼ阻害活性を実証する。
Claims (11)
- RはHである、請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩。
- R1は、−OCF 3 、−OCHF 2 、−CF 3 、−OCH 3 、および−OHから選択される少なくとも1個の置換基で置換されているフェニルである、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含む、組成物。
- 処置の必要な患者におけるPim−1キナーゼを発現する癌を処置するための、請求項5に記載の組成物。
- Rはメチルである、請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩。
- R 2 は、アルキルから選択される1個または2個の置換基を有する、置換された−(CH 2 ) 1,2 −ピペリド−4−イルまたは置換された−(CH 2 ) 1,2 −ピペラジン−1−イルである、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩。 - N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(化合物7−29);
N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(化合物7−31);
7−メチル−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−3−(3−トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(化合物7−37);または
N−((1−エチルピペリジン−4−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(化合物7−39)
である請求項1に記載の化合物、もしくはその立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86456606P | 2006-11-06 | 2006-11-06 | |
US60/864,566 | 2006-11-06 | ||
US89252307P | 2007-03-01 | 2007-03-01 | |
US60/892,523 | 2007-03-01 | ||
US95798807P | 2007-08-24 | 2007-08-24 | |
US60/957,988 | 2007-08-24 | ||
PCT/US2007/083773 WO2008058126A2 (en) | 2006-11-06 | 2007-11-06 | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010509242A JP2010509242A (ja) | 2010-03-25 |
JP2010509242A5 JP2010509242A5 (ja) | 2012-01-19 |
JP5357763B2 true JP5357763B2 (ja) | 2013-12-04 |
Family
ID=39277096
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009535503A Active JP5357763B2 (ja) | 2006-11-06 | 2007-11-06 | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびピラゾロ[1,5−a]ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7750007B2 (ja) |
EP (1) | EP2086979B1 (ja) |
JP (1) | JP5357763B2 (ja) |
KR (1) | KR101546493B1 (ja) |
CN (1) | CN101600718B (ja) |
AU (1) | AU2007316417B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0718029A2 (ja) |
CA (1) | CA2667487C (ja) |
MX (1) | MX2009004700A (ja) |
MY (1) | MY146474A (ja) |
NZ (1) | NZ576234A (ja) |
RU (1) | RU2487875C2 (ja) |
SG (1) | SG176461A1 (ja) |
WO (1) | WO2008058126A2 (ja) |
Families Citing this family (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005274927B2 (en) | 2004-07-15 | 2011-11-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
US8044062B2 (en) * | 2005-10-07 | 2011-10-25 | Exelixis, Inc. | Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one inhibitors of phospatidylinositol 3-kinase alpha |
KR101391900B1 (ko) | 2005-12-13 | 2014-05-02 | 인사이트 코포레이션 | 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로[2,3-b]피리딘 및 피롤로[2,3-b]피리미딘 |
CA2660836A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
US20110021513A1 (en) * | 2006-09-07 | 2011-01-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase |
EP2076513A1 (en) * | 2006-10-20 | 2009-07-08 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors |
MY188335A (en) | 2006-11-22 | 2021-11-30 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors |
AR067326A1 (es) * | 2007-05-11 | 2009-10-07 | Novartis Ag | Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido |
KR101549876B1 (ko) | 2007-06-13 | 2015-09-03 | 인사이트 코포레이션 | 야누스 키나제 억제제(R)―3―(4―(7H―피롤로[2,3-d]피리미딘―4―일)―1H―피라졸―1―일)―3―사이클로펜틸프로판니트릴의 염 |
FR2918061B1 (fr) * | 2007-06-28 | 2010-10-22 | Sanofi Aventis | Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique. |
JP5774982B2 (ja) * | 2008-05-19 | 2015-09-09 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクSunovion Pharmaceuticals Inc. | イミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物 |
ES2643363T3 (es) | 2008-05-21 | 2017-11-22 | Incyte Holdings Corporation | Sales de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparación de las mismas |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
AR071997A1 (es) * | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
TWI496779B (zh) * | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之***吡啶化合物 |
US8987251B2 (en) | 2008-08-19 | 2015-03-24 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors |
US8895550B2 (en) | 2008-08-19 | 2014-11-25 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors |
US8557809B2 (en) * | 2008-08-19 | 2013-10-15 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors |
PL2350075T3 (pl) | 2008-09-22 | 2014-07-31 | Array Biopharma Inc | Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk |
CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
US8513263B2 (en) | 2008-10-22 | 2013-08-20 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors |
ES2446971T3 (es) | 2009-05-12 | 2014-03-11 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso |
US8367681B2 (en) * | 2009-05-20 | 2013-02-05 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as kinase inhibitors |
NZ596374A (en) * | 2009-05-22 | 2014-01-31 | Incyte Corp | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
ES2487542T3 (es) * | 2009-05-22 | 2014-08-21 | Incyte Corporation | Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
US9249145B2 (en) * | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
EP2525659B1 (en) * | 2010-01-19 | 2019-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS |
JP5714030B2 (ja) | 2010-02-03 | 2015-05-07 | インサイト コーポレーションIncyte Corporation | C−Met阻害剤としてのイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン |
US8901137B2 (en) | 2010-02-09 | 2014-12-02 | Exelixis, Inc. | Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of PI3K and mTOR in combination with autophagy inhibitors |
SI3050882T1 (en) | 2010-03-10 | 2018-06-29 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives, as inhibitors of JAK1 |
EP2563792B1 (en) * | 2010-04-28 | 2014-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridazinyl compounds and their uses for cancer |
US9156827B2 (en) | 2010-04-30 | 2015-10-13 | The University Of Tokyo | Anticancer agent |
MY191934A (en) | 2010-05-20 | 2022-07-19 | Array Biopharma Inc | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
TWI499421B (zh) | 2010-05-21 | 2015-09-11 | Incyte Corp | Jak抑制劑的局部製劑 |
JP5917544B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-05-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Jak阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン |
PE20140146A1 (es) | 2010-11-19 | 2014-02-06 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
WO2012154274A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-11-15 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors |
CN103687858B (zh) | 2011-05-17 | 2017-11-21 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 作为mknk1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪 |
WO2012163942A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted aminoimidazopyridazines |
ES2560611T3 (es) | 2011-06-20 | 2016-02-22 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK |
WO2012175591A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heterocyclyl aminoimidazopyridazines |
WO2013005041A1 (en) * | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
EP3812387A1 (en) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
MX355852B (es) * | 2011-08-12 | 2018-05-02 | Hoffmann La Roche | Compuestos de pirazolo [3,4-c] piridina y métodos de uso. |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA117092C2 (uk) | 2011-09-06 | 2018-06-25 | Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх | Амінозаміщені імідазопіридазини |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
WO2013041634A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted imidazopyridazines |
WO2013045653A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Oncodesign S.A. | Macrocyclic flt3 kinase inhibitors |
US9096609B2 (en) * | 2011-09-30 | 2015-08-04 | Ipsen Pharma S.A.S. | Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors |
JP6057907B2 (ja) * | 2011-10-04 | 2017-01-11 | 株式会社ヤクルト本社 | チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬品 |
JP6147761B2 (ja) * | 2011-12-12 | 2017-06-14 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | アミノ置換イミダゾピリダジン |
CN104487440B (zh) | 2012-03-29 | 2016-11-23 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 氨基取代的咪唑并哒嗪 |
US10280168B2 (en) | 2012-03-30 | 2019-05-07 | Agency For Science, Technology And Research | Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof |
GB201205669D0 (en) * | 2012-03-30 | 2012-05-16 | Agency Science Tech & Res | Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof |
WO2013149909A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituted imidazopyridazines |
TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲jak抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
TWI585088B (zh) * | 2012-06-04 | 2017-06-01 | 第一三共股份有限公司 | 作爲激酶抑制劑之咪唑并[1,2-b]嗒衍生物 |
WO2014004376A2 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Del Mar Pharmaceuticals | Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof |
UA120834C2 (uk) | 2012-11-15 | 2020-02-25 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Лікарські форми руксолітинібу зі сповільненим вивільненням |
EP2920181B1 (en) | 2012-11-16 | 2019-01-09 | University Health Network | Pyrazolopyrimidine compounds |
ES2646916T3 (es) | 2012-11-19 | 2017-12-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Aminoimidazopiridazinas como inhibidores de MKNK1 cinasa |
HUE037600T2 (hu) | 2012-11-19 | 2018-09-28 | Novartis Ag | Vegyületek és készítmények paraziták által okozott fertõzések kezelésére |
US8871754B2 (en) | 2012-11-19 | 2014-10-28 | Irm Llc | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
JP6437452B2 (ja) | 2013-01-14 | 2018-12-12 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Pimキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物 |
RS60244B1 (sr) | 2013-01-15 | 2020-06-30 | Incyte Holdings Corp | Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze |
WO2014118135A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors |
US20160287589A1 (en) | 2013-02-20 | 2016-10-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted-imidazopyridazines |
CA3091179C (en) | 2013-03-06 | 2023-01-17 | Incyte Holdings Corporation | Processes and intermediates for making a jak inhibitor |
EP2964230A4 (en) * | 2013-03-07 | 2016-10-26 | Califia Bio Inc | KINASEHEMMER WITH MIXED ABSTRACT AND TREATMENT PROCESS THEREWITH |
WO2014140313A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Oncodesign S.A. | Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors |
JP6023630B2 (ja) * | 2013-04-03 | 2016-11-09 | 株式会社ヤクルト本社 | チアゾロン誘導体 |
AU2014251038A1 (en) | 2013-04-08 | 2015-11-26 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
EP3021862B1 (en) * | 2013-07-19 | 2017-08-30 | Onyx Therapeutics, Inc. | Peptide epoxyketone proteasome inhibitors in combination with pim kinase inhibitors for treatment of cancers |
CN105579032A (zh) | 2013-08-07 | 2016-05-11 | 因赛特公司 | Jak1抑制剂的持续释放剂型 |
JP2016528298A (ja) | 2013-08-23 | 2016-09-15 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | Pimキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物 |
AR097543A1 (es) * | 2013-09-06 | 2016-03-23 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | COMPUESTOS BASADOS EN IMIDAZO[1,2-b]PIRIDAZINA, COMPOSICIONES QUE LOS COMPRENDEN Y SUS MÉTODOS DE USO |
WO2015104254A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders |
CN103864800A (zh) * | 2014-04-03 | 2014-06-18 | 定陶县友帮化工有限公司 | 6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法 |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
GB201410817D0 (en) * | 2014-06-17 | 2014-07-30 | Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven K U Leuven R & D | Therapeutic agents |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
AU2015316799B2 (en) * | 2014-09-17 | 2019-07-11 | Oncodesign Precision Medicine (OPM) | Macrocyclic RIP2 kinase inhibitors |
AU2015346046B2 (en) | 2014-11-16 | 2020-06-25 | Array Biopharma, Inc. | Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate |
WO2016196244A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors |
TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Pim激酶抑制劑之鹽 |
TW201718546A (zh) | 2015-10-02 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 |
AU2016344058A1 (en) | 2015-10-26 | 2018-05-17 | Array Biopharma Inc. | Point mutations in Trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
EP3432886B1 (en) | 2016-03-25 | 2021-06-02 | University of Maryland, Baltimore County | Pim kinase inhibitors in combination with rna splicing modulators/inhibitors for treatment of cancers |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
CA3019671C (en) | 2016-04-04 | 2024-02-20 | Loxo Oncology, Inc. | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
WO2017176744A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-10-12 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
KR102566858B1 (ko) | 2016-05-18 | 2023-08-11 | 어레이 바이오파마 인크. | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법 |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
CN110831600B (zh) | 2017-04-21 | 2023-10-17 | 医肯纳肿瘤学公司 | 吲哚ahr抑制剂和其用途 |
JP6916562B2 (ja) * | 2017-08-11 | 2021-08-11 | テリジーン リミテッドTeligene Ltd. | 化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及び互変異性体、並びに薬物組成物、過剰増殖性障害治療剤、過剰増殖性障害予防剤、薬物、癌治療剤、癌予防剤、及びキナーゼシグナル伝達調節剤 |
CN111163766A (zh) | 2017-08-17 | 2020-05-15 | 医肯纳肿瘤学公司 | Ahr抑制剂和其用途 |
EP3706735A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | Snap Bio, Inc. | Pim kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof |
WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
MA51771B1 (fr) | 2018-01-30 | 2022-03-31 | Incyte Corp | Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one) |
SG11202009441PA (en) | 2018-03-30 | 2020-10-29 | Incyte Corp | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
CA3095580A1 (en) | 2018-04-13 | 2019-10-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer |
CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
JP2023502742A (ja) | 2019-11-22 | 2023-01-25 | インサイト コーポレーション | Alk2阻害剤及びjak2阻害剤を含む併用療法 |
CN115279764A (zh) | 2019-11-26 | 2022-11-01 | 医肯纳肿瘤学公司 | 多晶型咔唑衍生物及其用途 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2022053838A1 (en) * | 2020-09-14 | 2022-03-17 | The University Of Sussex | Small molecule inhibitors of lemur tyrosine kinase 3 |
WO2022140769A1 (en) * | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Enliven Therapeutics, Inc. | Lactam (hetero)arylfusedpyrimidine derivatives as inhibitors of erbb2 |
CN114409656B (zh) * | 2021-02-08 | 2022-09-23 | 杭州邦顺制药有限公司 | Pim激酶抑制剂 |
WO2023057394A1 (en) * | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Forx Therapeutics Ag | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8719368D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
CA2216809A1 (en) | 1995-04-04 | 1996-10-10 | Alan Naylor | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
AR007857A1 (es) | 1996-07-13 | 1999-11-24 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen. |
ID18494A (id) | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
WO1998054093A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
SK6652000A3 (en) | 1997-11-11 | 2002-05-09 | Pfizer Prod Inc | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents |
MY130363A (en) | 2000-02-15 | 2007-06-29 | Sugen Inc | "pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors" |
GB0020556D0 (en) * | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Glaxo Group Ltd | Fused pyrazole derivatives |
GB0119249D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003272548A1 (en) | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Plexxikon, Inc. | Crystal structure of pim-1 kinase |
CN100567296C (zh) * | 2002-12-18 | 2009-12-09 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的***并哒嗪 |
EP1910369A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-04-16 | Astellas Pharma Inc. | Fused heterocycles as lck inhibitors |
WO2007025090A2 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
US7750000B2 (en) | 2005-09-02 | 2010-07-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments |
DE102005042742A1 (de) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
WO2007041721A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Lg Home Products, Llc | Sound privacy machine and methods of use thereof |
TW200745123A (en) * | 2005-10-06 | 2007-12-16 | Schering Corp | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
DE102006029447A1 (de) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Bayer Schering Pharma Ag | Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
EP1873157A1 (en) | 2006-06-21 | 2008-01-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
EP1900739A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-19 | Cellzome Ag | Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors |
US20110021513A1 (en) | 2006-09-07 | 2011-01-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase |
CN101516885A (zh) * | 2006-09-29 | 2009-08-26 | 诺瓦提斯公司 | 作为pi3k脂质激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物 |
BRPI0718266A2 (pt) * | 2006-10-30 | 2014-01-07 | Novartis Ag | Compostos heterocíclicos como agentes anti-inflamatórios. |
US20120058997A1 (en) * | 2006-11-06 | 2012-03-08 | Supergen, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
WO2009060197A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
PL2350075T3 (pl) * | 2008-09-22 | 2014-07-31 | Array Biopharma Inc | Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk |
-
2007
- 2007-11-06 BR BRPI0718029-2A patent/BRPI0718029A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-06 US US11/935,959 patent/US7750007B2/en active Active
- 2007-11-06 AU AU2007316417A patent/AU2007316417B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-06 EP EP07863964.8A patent/EP2086979B1/en active Active
- 2007-11-06 JP JP2009535503A patent/JP5357763B2/ja active Active
- 2007-11-06 MX MX2009004700A patent/MX2009004700A/es active IP Right Grant
- 2007-11-06 NZ NZ576234A patent/NZ576234A/en unknown
- 2007-11-06 KR KR1020097010098A patent/KR101546493B1/ko active IP Right Grant
- 2007-11-06 SG SG2011081619A patent/SG176461A1/en unknown
- 2007-11-06 RU RU2009121577/04A patent/RU2487875C2/ru active
- 2007-11-06 WO PCT/US2007/083773 patent/WO2008058126A2/en active Application Filing
- 2007-11-06 CA CA2667487A patent/CA2667487C/en active Active
- 2007-11-06 MY MYPI20091580A patent/MY146474A/en unknown
- 2007-11-06 CN CN2007800412832A patent/CN101600718B/zh active Active
-
2010
- 2010-05-21 US US12/785,322 patent/US20100227861A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-07-21 US US13/188,195 patent/US8710057B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20090086219A (ko) | 2009-08-11 |
CN101600718A (zh) | 2009-12-09 |
MX2009004700A (es) | 2009-05-15 |
WO2008058126A3 (en) | 2008-06-26 |
BRPI0718029A2 (pt) | 2013-11-26 |
US7750007B2 (en) | 2010-07-06 |
CA2667487A1 (en) | 2008-05-15 |
US8710057B2 (en) | 2014-04-29 |
CN101600718B (zh) | 2013-07-03 |
US20100227861A1 (en) | 2010-09-09 |
JP2010509242A (ja) | 2010-03-25 |
AU2007316417A1 (en) | 2008-05-15 |
RU2009121577A (ru) | 2010-12-20 |
EP2086979B1 (en) | 2015-06-03 |
MY146474A (en) | 2012-08-15 |
NZ576234A (en) | 2011-06-30 |
AU2007316417B2 (en) | 2013-08-22 |
SG176461A1 (en) | 2011-12-29 |
EP2086979A2 (en) | 2009-08-12 |
KR101546493B1 (ko) | 2015-08-21 |
CA2667487C (en) | 2017-04-04 |
WO2008058126A2 (en) | 2008-05-15 |
RU2487875C2 (ru) | 2013-07-20 |
US20080261988A1 (en) | 2008-10-23 |
US20110281863A1 (en) | 2011-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5357763B2 (ja) | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびピラゾロ[1,5−a]ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用 | |
JP4845736B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤 | |
US9951062B2 (en) | Substituted 1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1 H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors | |
US20090029982A1 (en) | Protein kinase inhibitors | |
US20120058997A1 (en) | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors | |
JP2010520222A (ja) | ピリミジン−2,4−ジアミン誘導体およびjak2キナーゼ阻害剤としてのピリミジン−2,4−ジアミン誘導体の使用 | |
US20080207632A1 (en) | Protein kinase inhibitors | |
KR20090015978A (ko) | Akt(단백질 키나제 b)의 억제제 | |
CN111989332B (zh) | 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
JP2018534316A (ja) | Mnk阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 | |
CA2747365A1 (fr) | Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CA2747359A1 (fr) | Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CN110407839B (zh) | 含杂芳基酰胺结构的***并杂环类化合物的制备及应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101105 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111025 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111128 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130117 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20130118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130416 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130423 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130717 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130814 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130830 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5357763 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |