CN117298055A - 一种磷酸芦可替尼片及其制备方法 - Google Patents
一种磷酸芦可替尼片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物制备技术领域，公开了一种磷酸芦可替尼片，包括以下质量百分含量的原料：磷酸芦可替尼3‑6%、填充剂85‑90%、粘合剂2‑6%、崩解剂1‑5%和助流剂0.5‑3%，经原料药预处理、预混合、制粒、干燥、整粒、总混、压片后得到。本发明制备得到的磷酸芦可替尼片符合质量标准且溶出度好、药品稳定性优异，能够有效摆脱该药物只能通过进口获取的局限，降低药物成本，使更多患者受益。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，特别是涉及一种磷酸芦可替尼片及其制备方法。
背景技术
磷酸芦可替尼片，化学名（R）-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐，用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（peMF）的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。
骨髓纤维化（MF）是罕见的骨髓增殖性肿瘤疾病，病因不明，其发病率在欧美约为0.4-1.4/10万人，中国无确切流行病学资料，从不完全统计的数据显示，该类疾病在我国发病人数少，对于中-高危患者，生存中位时间分别仅为2.9年和1.3年。该疾病目前国内尚无明确有效的治疗手段。临床上以对症治疗为主，化疗效果不佳，因此临床存在迫切需求。两项关键的全球随机对照Ⅲ期多中心研究中证实，芦可替尼治疗相对现有治疗选择或安慰剂可显著缩小脾肿大，改善临床症状，并有长期生存获益，降低死亡风险，在研究剂量下具有可接受的耐受性，主要不良反应与该类药物预期的作用机制相符，临床可控。但是目前国内芦可替尼片的制备技术信息缺乏，其使用主要依靠国外进口，导致价格昂贵，无法普及大多数病患。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种磷酸芦可替尼片及其制备方法，以解决现有磷酸卢克替尼片制备技术尚不成熟、普及度不高的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一目的在于，提供了一种磷酸芦可替尼片，包括以下质量百分含量的原料：磷酸芦可替尼3-6%、填充剂85-90%、粘合剂2-6%、崩解剂1-5%和助流剂0.5-3%。
优选的，在上述磷酸芦可替尼片中，所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、无机钙盐、甘露醇、山梨醇中的任意一种或几种的混合；
所述粘合剂是质量比为1:0.2-2的羟丙甲纤维素和聚维酮的混合物；
所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的任意一种或几种的混合；
所述助流剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠中的任意一种或几种的混合。
本发明的第二目的在于，提供了一种上述磷酸芦可替尼片的制备方法，包括以下步骤：
（1）将处方量的磷酸芦可替尼、聚维酮及填充剂进行混合，得到预混物；
（2）将所述预混物置于制粒机中，并向制粒机中以雾化方式加入羟丙甲纤维素黏合液，搅拌并制粒，得到湿整粒；
（3）对所述湿整粒进行干燥、整粒后，加入处方量助流剂及崩解剂，混合均匀，压片，即得磷酸芦可替尼片。
优选的，在上述磷酸芦可替尼片的制备方法中，步骤（1）具体包括：
（1-1）将处方量的磷酸芦可替尼、聚维酮及填充剂加入混合罐中搅拌混合，然后使用摇摆式制粒机过筛分散，即得预混中间物；
（1-2）将所述预混中间物加入湿法混合制粒机中进行干粉混合，得到预混物。
优选的，在上述磷酸芦可替尼片的制备方法中，步骤（1-1）所述混合前，磷酸芦可替尼过50-70目筛网、填充剂过50-100目筛网。
优选的，在上述磷酸芦可替尼片的制备方法中，步骤（1-1）中所述混合罐的转速为5-50rpm，混合时间为5-30min;所述摇摆式制粒机过筛分散为过50-70目筛网；
和/或步骤（1-2）中所述湿法混合制粒机的搅拌转速为50-500rpm，剪切转速为1000-5000rpm，混合时间为1-10min。
优选的，在上述磷酸芦可替尼片的制备方法中，步骤（2）中所述羟丙甲纤维素黏合液是由处方量的羟丙甲纤维素和纯化水配制而成的溶液，所述羟丙甲纤维素黏合液的固含量为2-5%，所述纯化水的温度为60-70℃。
优选的，在上述磷酸芦可替尼片的制备方法中，步骤（2）具体包括：
（2-1）将所述预混物置于制粒机中，向制粒机中以雾化方式加入羟丙甲纤维素黏合液，设定底搅拌转速为240-260rpm、侧搅拌转速为2200rpm；
（2-2）所述羟丙甲纤维素黏合液加完后设定底搅拌转速为240-260rpm、侧搅拌转速为2200rpm，继续搅拌，得到无明显团块的软材；
（2-3）将所述软材采用摇摆式整粒机过20-50目筛网，得到湿整粒。
优选的，在上述磷酸芦可替尼片的制备方法中，步骤（3）中所述干燥采用热风循环烘箱或流化床干燥，温度为50-80℃，干燥终点水分含量不超过4.0%；
和/或所述整粒是将干燥后的物料通过摇摆式整粒机50-70目筛网整粒。
优选的，在上述磷酸芦可替尼片的制备方法中，步骤（3）中所述混合在料斗混合机中进行，且混合转速为10-50rpm，混合时间为5-30min。
本发明提供了一种磷酸芦可替尼片及其制备方法，与现有技术相比，其有益效果在于：
本发明制备得到的磷酸芦可替尼片符合质量标准且溶出度好、药品稳定性优异，能够有效摆脱该药物只能通过进口获取的局限，降低药物成本，使更多患者受益。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明的一方面，本发明提出了一种磷酸芦可替尼片，包括以下质量百分含量的原料：磷酸芦可替尼3-6%、填充剂85-90%、粘合剂2-6%、崩解剂1-5%和助流剂0.5-3%；优选的，包括以下质量百分含量的原料：磷酸芦可替尼4.125%、填充剂87.375%、粘合剂4%、崩解剂3%和助流剂1.5%。
其中，所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、无机钙盐甘露醇、山梨醇中的任意一种或几种的混合，无机钙盐包括但不限于硫酸钙、磷酸氢钙及碳酸钙；优选的，填充剂为乳糖和微晶纤维素的混合物，更优选的，乳糖和微晶纤维素的质量比为1-2:1-2，微晶纤维素的型号优选为PH101；填充剂可以调节片剂大小、增加片剂体积和重量，以便于控制剂量和提高外观质量。
进一步地，所述粘合剂是质量比为1:0.2-2的羟丙甲纤维素和聚维酮的混合物，优选的，羟丙甲纤维素和聚维酮的质量比为1:0.5-1.5；更优选的，羟丙甲纤维素和聚维酮的质量比为1:1；粘合剂有利于药粉粘结成片状，固定活性成分的位置，增强片剂的力学强度。
所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的任意一种或几种的混合，优选为交联羧甲基纤维素钠；可以使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用。
所述助流剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠中的任意一种或几种的混合，优选为硬脂酸镁；助流剂可以改善各因素之间的交互作用，使得粉末的流动性变好，减少粉末之间摩擦和减小表面电荷，降低休止角，增强粉末的流动性。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种上述磷酸芦可替尼片的制备方法，包括以下步骤：
步骤S100.将处方量的磷酸芦可替尼、聚维酮及填充剂进行混合，得到预混物。
在步骤S100中具体包括：
步骤S101.将处方量的磷酸芦可替尼、聚维酮及填充剂加入混合罐中搅拌混合，然后使用摇摆式制粒机过筛分散，即得预混中间物。
进一步地，步骤S101所述混合前，磷酸芦可替尼过50-70目筛网、填充剂过50-100目筛网；具体的，当填充剂选择乳糖和微晶纤维素时，乳糖粉碎后过70-100目筛网，微晶纤维素过50-70目筛网。
更进一步地，步骤S101中所述混合罐的转速为5-50rpm，混合时间为5-30min;所述摇摆式制粒机过筛分散为过50-70目筛网；
步骤S102.将所述预混中间物加入湿法混合制粒机中进行干粉混合，得到预混物。
进一步地，步骤S102中所述湿法混合制粒机的搅拌转速为50-500rpm，剪切转速为1000-5000rpm，混合时间为1-10min，可以将填充剂、磷酸芦可替尼和聚维酮充分混合均匀。
步骤S200.将所述预混物置于制粒机中，并向制粒机中以雾化方式加入羟丙甲纤维素黏合液，搅拌并制粒，得到湿整粒。
在步骤S200中具体包括：
步骤S201.将所述预混物置于制粒机中，向制粒机中以雾化方式加入羟丙甲纤维素黏合液，设定底搅拌转速为240-260rpm、侧搅拌转速为2200rpm；
进一步地，所述羟丙甲纤维素黏合液是由处方量的羟丙甲纤维素和纯化水配制而成的溶液，所述羟丙甲纤维素黏合液的固含量为2-5%，所述纯化水的温度为60-70℃；具体的，将纯化水加入到适宜容器中，调整搅拌速度至有旋涡出现后，缓慢少量多次的加入处方量的羟丙甲纤维素，继续搅拌至溶液澄清，添加过程中避免出现团块，冷却后备用。
步骤S202.所述羟丙甲纤维素黏合液加完后设定底搅拌转速为240-260rpm、侧搅拌转速为2200rpm，继续搅拌，得到无明显团块的软材；
步骤S203.将所述软材采用摇摆式整粒机过20-50目筛网，得到湿整粒。
步骤S300.对所述湿整粒进行干燥、整粒后，加入处方量助流剂及崩解剂，混合均匀，压片，即得磷酸芦可替尼片。
在该步骤中，所述干燥采用热风循环烘箱或流化床干燥，温度为50-80℃，干燥终点水分含量不超过4.0%；
进一步地，所述整粒是将干燥后的物料通过摇摆式整粒机50-70目筛网整粒，所述混合在料斗混合机中进行，且混合转速为10-50rpm，混合时间为5-30min
进一步地，在压片前检测中间体的性状、含量和水分，合格后进行压片；压片过程使用旋转压片机，根据中间体含量折算片重，平均片重控制范围±3.0%，单制剂片重差异控制范围为±5.0%；其中5mg规格冲模：直径为7.5 mm浅凹圆形冲；15mg规格冲模：15×7mm椭圆形浅凹冲；20mg规格冲模：16.5×7.4mm椭圆形浅凹冲。
下面通过具体的实施例对本发明进行说明，本领域技术人员能够理解的是，下面的具体的实施例仅仅是为了说明的目的，而不以任何方式限制本发明的范围。另外，在下面的实施例中，除非特别说明，所使用的试剂和设备均是市售可得的。如果在后面的实施例中，未对具体的处理条件和处理方法进行明确描述，则可以采用本领域中公知的条件和方法进行处理。
本发明实施例的磷酸芦可替尼原料药为白色粉末、不吸湿，微溶于水，微溶于乙醇，极微溶于乙腈，其PKa为4.3和11.8，熔点为194-198℃。
本发明实施例提供了一种磷酸芦可替尼片，可制备成5mg、15mg、20mg等多种规格，各规格片剂的原料组成及用量参见表1。
表1
本发明实施例的磷酸芦可替尼片的制备方法如下：
（1）预处理
磷酸芦可替尼过60目筛网，微晶纤维素过60目筛网，乳糖粉碎过80目筛网备用；
羟丙甲纤维素黏合液配制：称取处方量的羟丙甲纤维素和60-70℃纯化水，将纯化水加入到适宜容器中，调整搅拌速度至有漩涡出现后，少量多次缓慢加入处方量的羟丙甲纤维素，继续搅拌至溶液澄清，避免出现团块，配制成固含量为4%的黏合液，冷却备用；
（2）预混合
将处方量的乳糖、磷酸芦可替尼、聚维酮及微晶纤维素按顺序加入混合罐中，使用混合机混合15min，设置混合转速10转/分，然后使用摇摆式制粒机通过60目筛网过筛分散，得预混-1物料；将预混-1物料加入湿法混合制粒机中进行干粉混合，设定搅拌转速：100rpm；剪切转速：2000rpm；混合时间：3min，得到预混-2物料；
（3）制粒
向制粒机预混-2物料中以雾化方式缓慢加入羟丙甲纤维素黏合液，设定底搅拌速度100rpm、侧搅拌速度：2200rpm；黏合液加完后设定底搅拌速度：240rpm、侧搅拌速度：2200rpm，制得无明显团块的软材；将制得的软材采用摇摆式整粒机通过30目筛网湿整粒出料；
（4）干燥
采用热风循环烘箱干燥，温度60℃，监测水分，干燥终点水分限度不超过4.0%（检测方法：温度为105℃，采用终点自动判定，参照水分测定法（《中国药典》2020年版四部通则0832）），收集物料水分合格后的物料温度，以物料温度作为干燥终点的辅助判断指标；
（5）整粒、总混
将干燥后的物料通过摇摆式整粒机60目筛网整粒中，将整粒后的物料加入料斗混合机，加入处方量硬脂酸镁及交联羧甲基纤维素钠，设置混合转速为20转/分，混合时间为15min；
（6）中间体检测
检测中间体性状、含量和水分；
按照上述方案进行重复试验，得到中间产品22080901和中间产品22081001，对中间产品进行检测，结果参见表2。
表2 中间产品检测结果
（7）压片、包装
检测合格后使用旋转压片机，根据中间体含量折算片重，平均片重控制范围±3.0%，单制剂片重差异控制范围为±5.0%；其中，5mg规格冲模：直径为7.5 mm浅凹圆形冲；15mg规格冲模：15×7mm椭圆形浅凹冲；20mg规格冲模：16.5×7.4mm椭圆形浅凹冲；压片后经包装，即可。
以中间产品22080901分别制备5mg、15mg、20mg三种规格的片剂，并对三种片剂进行检测及溶出度数据统计，结果参见表3-4。
表3
表4
针对该具体实施例，申请人从多个方面对进行了考察与确认，下面对部分考察因素进行详细的说明。
一、填充剂考察
以5mg规格磷酸芦可替尼片为例，乳糖和微晶纤维素用量比例为2:1、1:2进行稀释剂用量考察，同时也考察不同厂家乳糖的影响及微晶纤维素型号的影响。
表5 乳糖及微晶纤维素信息
表6 乳糖和微晶纤维素用量比例
备注：处方21121003采用羧甲淀粉钠外加方式制备处方
①工艺
a. 将原料药磷酸芦可替尼与50%处方量的乳糖、胶态二氧化硅预先混合过40目筛网一次；依次加入微晶纤维素、预混合-1物料、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素-L、聚维酮K30和剩余乳糖混合，过40目筛3次混合均匀，加入约30%纯化水制软材，24目筛制粒，在60℃条件下干燥，干燥时间至水分≤2.5%，取出用30目筛网整粒，加入外加辅料混合均匀后，最后加入压片机压片。
②质量指标
对处方各项质量指标和工序参数控制进行考察，结果参见表7。
表7 乳糖厂家和稀释剂用量筛选及确认的结果汇总
由表7中处方21121601及处方21121301溶出结果可知，不同厂家的乳糖对溶出曲线趋势及数据结果无显著影响，二者溶出曲线无显著性差异，优选为美国Kerry Inc的乳糖314WG作为处方的稀释剂；
微晶纤维素和乳糖的处方用量比例对溶出曲线影响：处方21121601（1:1）与处方21121303（1:2）的溶出曲线趋势和数据结果相比无显著差异，与参比制剂趋势慢；处方21121302（2:1）溶出曲线趋势增快，比参比制剂趋势基本一致，可能是微晶纤维素的影响，因此优选乳糖和微晶纤维素在片用量比例约为1:1，具体可进行调节；
对比处方21121601、21121003及参比制剂溶出数据及曲线可知，处方21121003比参比制剂慢，是由于微晶纤维素的型号的影响；更换微晶纤维素的型号后，处方21121003溶出曲线整体趋势整体快于参比制剂，可通过优化制粒参数继续改善样品溶出曲线，优选微晶纤维素的型号为PH101。
二、粘合剂用量的考察
以粘合剂添加量为4%作为处方-21112601，粘合剂添加量为6%作为处方-21112602，粘合剂中羟丙甲纤维素及聚维酮的质量比均为1:1。
对处方各项质量指标和工序参数控制进行考察，结果参见表8。
表8
由表8可知，粘合剂添加量为4%和6%时均能符合要求，并且当添加量为4%时中间产品的粒度分布更加均匀，因此优选为4%，具体可根据实际情况进行调整。
三、制粒参数（底搅拌转速）对样品质量的影响
以确定处方为基础，处方比例不变，工艺及工艺参数除底搅拌速度变化外，其他工艺及工艺参数不变，分别制备处方样品，考察样品的溶出曲线变化情况，参见表9-10。
表9
表10
从上述实验数据可知，制粒参数对物料的粉体性质以及样品的溶出曲线影响较显著，在高搅拌速度下，所得物料的粉体性质变化明显，颗粒明显增多，粉末减少，物料流动性增加；进而样品在溶出时二次崩解时间增加，致使溶出曲线趋势变缓慢，甚至未能达到完全溶出；在搅拌速度260rpm和240rpm条件下，磷酸芦可替尼片（规格：5mg、15mg和20mg）三个规格的溶出曲线趋势整体与参比制剂基本一致，在搅拌速度260rpm条件下，物料粉体性质和样品溶出曲线的趋势均较优异，故优选底搅拌转速为260rpm。
四、制粒工艺-干燥工序参数的考察
湿法制粒后物料需进行干燥，常用的干燥设备有干燥烘箱和流化床，针对干燥设备，以及干燥工序的参数进行对比研究，主要参数为干燥温度，干燥时间的研究；以确定处方为基础，进行制备样品，考察指标主要有水分、有关物质和溶出曲线，具体参见表11。
表11
由表11可知可知，干燥工艺-干燥温度对产品的有关物质没有显著的影响；干燥时间对产品质量（有关物质和溶出曲线）没有显著的影响，因此确认上述干燥工序的参数是可行的，对产品质量没有显著影响。
五、包装材料的考察
磷酸芦可替尼片直接接触药品包装材料（初级包装材料）对药品稳定性的影响以初步选择出适合的包装材料，筛选信息参见表12。
表12
现取小试确认批次22080901及22081001批采用以上包材包装后进行预稳定性放样考察样品有关物质、含量、水分及溶出曲线，具体放样条件及检测结果参见表13。
表13
由表10可知，本发明磷酸芦可替尼片的包装可以选择铝塑袋包装、PVC包装、PVDC包装、以及PVDC包装+复合膜袋包装，这些包装条件均不会对片剂性能有较大影响。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“另一个实施例”、“又一个实施例”、“一些实施例”、“一些具体实施例”、“另一些具体实施例”等的描述意指结合该实施例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。另外，需要说明的是，本说明书中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种磷酸芦可替尼片，其特征在于，包括以下质量百分含量的原料：磷酸芦可替尼3-6%、填充剂85-90%、粘合剂2-6%、崩解剂1-5%和助流剂0.5-3%。
2.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼片，其特征在于，所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、无机钙盐、甘露醇、山梨醇中的任意一种或几种的混合；
所述粘合剂是质量比为1:0.2-2的羟丙甲纤维素和聚维酮的混合物；
所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的任意一种或几种的混合；
所述助流剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠中的任意一种或几种的混合。
3.一种权利要求1-2任一项所述的磷酸芦可替尼片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将处方量的磷酸芦可替尼、聚维酮及填充剂进行混合，得到预混物；
（2）将所述预混物置于制粒机中，并向制粒机中以雾化方式加入羟丙甲纤维素黏合液，搅拌并制粒，得到湿整粒；
（3）对所述湿整粒进行干燥、整粒后，加入处方量助流剂及崩解剂，混合均匀，压片，即得磷酸芦可替尼片。
4.根据权利要求3所述的磷酸芦可替尼片的制备方法，其特征在于，步骤（1）具体包括：
（1-1）将处方量的磷酸芦可替尼、聚维酮及填充剂加入混合罐中搅拌混合，然后使用摇摆式制粒机过筛分散，即得预混中间物；
（1-2）将所述预混中间物加入湿法混合制粒机中进行干粉混合，得到预混物。
5.根据权利要求4所述的磷酸芦可替尼片的制备方法，其特征在于，步骤（1-1）所述混合前，磷酸芦可替尼过50-70目筛网、填充剂过50-100目筛网。
6.根据权利要求4或5所述的磷酸芦可替尼片的制备方法，其特征在于，步骤（1-1）中所述混合罐的转速为5-50rpm，混合时间为5-30min;所述摇摆式制粒机过筛分散为过50-70目筛网；
和/或步骤（1-2）中所述湿法混合制粒机的搅拌转速为50-500rpm，剪切转速为1000-5000rpm，混合时间为1-10min。
7.根据权利要求3所述的磷酸芦可替尼片的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述羟丙甲纤维素黏合液是由处方量的羟丙甲纤维素和纯化水配制而成的溶液，所述羟丙甲纤维素黏合液的固含量为2-5%，所述纯化水的温度为60-70℃。
8.根据权利要求3或7所述的磷酸芦可替尼片的制备方法，其特征在于，步骤（2）具体包括：
（2-1）将所述预混物置于制粒机中，向制粒机中以雾化方式加入羟丙甲纤维素黏合液，设定底搅拌转速为240-260rpm、侧搅拌转速为2200rpm；
（2-2）所述羟丙甲纤维素黏合液加完后设定底搅拌转速为240-260rpm、侧搅拌转速为2200rpm，继续搅拌，得到无明显团块的软材；
（2-3）将所述软材采用摇摆式整粒机过20-50目筛网，得到湿整粒。
9.根据权利要求3所述的磷酸芦可替尼片的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述干燥采用热风循环烘箱或流化床干燥，温度为50-80℃，干燥终点水分含量不超过4.0%；
和/或所述整粒是将干燥后的物料通过摇摆式整粒机50-70目筛网整粒。
10.根据权利要求3或9所述的磷酸芦可替尼片的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述混合在料斗混合机中进行，且混合转速为10-50rpm，混合时间为5-30min。
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| CN105007901A (zh) * | 2012-11-15 | 2015-10-28 | 因赛特公司 | 鲁索利替尼的缓释剂型 |
| CN105919955A (zh) * | 2016-06-13 | 2016-09-07 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种鲁索利替尼制剂及其应用 |
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