ES2835729T3 - Terapias de combinación para el tratamiento de cáncer - Google Patents

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Abstract

Un compuesto modulador del mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso en un método para tratar un cáncer mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz del compuesto modulador del mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) a un sujeto que lo necesite, en donde: a) el compuesto que modula KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C tiene la estructura (I) siguiente: **(Ver fórmula)** o una sal, tautómero, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: A es CR1, CR2b, NR7 o S; B es un enlace, CR1 o CR2c G1 y G2 son cada uno independientemente N o CH; W, X e Y son cada uno independientemente N, NR5 o CR6; Z es un enlace, N o CR6a o Z es NH cuando Y es C=O; L1 es un enlace o NR7; L2 es un enlace o alquileno; R1 es H, ciano, halo, heterociclilo, heteroarilo, ariloxi o arilo; R2a, R2b y R2c son cada uno independientemente H, halo, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo; R3a y R3b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o R3a y R3b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R3a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, aminoalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R3b se une con R4b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R4a y R4b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o R4a y R4b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R4a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R4b se une con R3b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R5 es, en cada caso, independientemente H, alquilo C1-C6 o un enlace to L1; R6 es, en cada caso, independientemente H, oxo, ciano, cianoalquilo, amino, aminilalquilo, aminilalquilaminilo, aminocarbonilo, alquilaminilo, haloalquilamino, hidroxilalquilamino, amindinilalquilo, amidinilalcoxi, amindinilalquilaminilo, guanidinilalquilo, guanidinilalcoxi, guanidinilalquilaminilo, alcoxi C1-C6, aminilalcoxi, alquilcarbonilaminilalcoxi, alquilo C1-C6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, arilo, ariloxi, arilamino, arilalquilamino, arilalquiloxi o un enlace a L1; R6a es H, alquilo o un enlace a L1; R7 es H o alquilo C1-C6;- m1 y m2 son cada uno independientemente 1, 2 o 3; indica un enlace sencillo o doble tal que todas las valencias están satisfechas; y E es un resto electrófilo capaz de formar un enlace covalente con el resto cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C, en el que al menos uno de W, X, Y o Z es CR6 donde R6 es un enlace a L1 o al menos uno de W, X o Y es NR5, donde R5 es un enlace a L1; o b) el compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C tiene la estructura (II) siguiente **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es arilo o heteroarilo; R30a y R30b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R30a y R30b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R30a es H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R30b se une con R31b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R31a y R31b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R31a y R31b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R31a es H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R31b se une con R30b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R32a y R32b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R32a y R32b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R32a es H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R32b se une con R33b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R33a y R33b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R33a y R33b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R33a es H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R33b se une con R32b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; L1 es carbonilo, -NHC(=O)-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, heterocicloalquileno, heteroarileno, alquilenocarbonilo, alquenilenocarbonilo, heteroalquilenocarbonilo, heterocicloalquilenocarbonilo o heteroarilenocarbonilo; L2 es un enlace o alquileno; G1, G2, G3 y G4 son cada uno independientemente N o CR, donde R es H, ciano, halo o alquilo C1-C6; n1, n2, n3 y n4 son cada uno independientemente 1,2 o 3; y E es un resto electrófilo capaz de formar un enlace covalente con el resto cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C; y donde el profármaco se selecciona entre derivados de acetato, formiato y benzoato de un grupo funcional hidroxi o derivados de acetamida, formamida y benzamida de un grupo funcional amina.

Description

DESCRIPCIÓN
Terapias de combinación para el tratamiento de cáncer
Campo técnico
Las realizaciones de la presente invención se dirigen generalmente a terapias de combinación para el tratamiento de cánceres asociados a mutaciones en el gen KRAS.
Descripción de la técnica relacionada
Ras representa un grupo de proteínas globulares monoméricas estrechamente relacionadas de 189 aminoácidos (masa molecular de 21 kDa) que están asociadas a la membrana plasmática y que se unen a cualquiera de GDP o GTP. Ras actúa como un interruptor molecular. Cuando Ras contiene GDP unido, está en la posición de reposo o apagado y está "inactivo". En respuesta a la exposición de la célula a ciertos estímulos promotores del crecimiento, se induce a Ras a intercambiar su GDP unido por un GTP. Con GTP unido, Ras se "enciende" y es capaz de interactuar y activar otras proteínas (sus "dianas posteriores"). La proteína Ras en sí tiene una capacidad intrínseca muy baja para hidrolizar GTP de nuevo a GDP, convirtiéndose de esta manera en el estado de apagado. La desactivación de Ras requiere proteínas extrínsecas denominadas proteínas activadoras de GTPasa (GAP, por sus siglas en inglés) que interactúan con Ras y aceleran en gran medida la conversión de GTP en GDP. Cualquier mutación en Ras que afecte a su capacidad para interactuar con GAP o convertir GTP de nuevo en GDP dará como resultado una activación prolongada de la proteína y, en consecuencia, una señal prolongada a la célula que le indicará que continúe creciendo y dividiéndose. Debido a que estas señales dan como resultado el crecimiento y la división celular, la señalización hiperactiva de Ras puede conducir finalmente al cáncer.
Estructuralmente, las proteínas Ras contienen un dominio G que es responsable de la actividad enzimática de Ras: la unión del nucleótido de guanina y la hidrólisis (reacción de GTPasa). También contiene una extensión C-terminal, conocida como caja CAAX, que puede modificarse postraduccionalmente y es responsable de dirigir la proteína a la membrana. El dominio G tiene un tamaño de aproximadamente 21-25 kDa y contiene un bucle de unión a fosfato (bucle P). El bucle P representa el bolsillo donde se unen los nucleótidos en la proteína y esta es la parte rígida del dominio con restos de aminoácidos conservados que son esenciales para la unión e hidrólisis de nucleótidos (Glicina 12, Treonina 26 y Lisina 16). El dominio G también contiene las regiones denominadas Switch I (restos 30-40) y Switch II (restos 60-76), ambas de las cuales son partes dinámicas de la proteína que a menudo se representan como el mecanismo "cargado por resorte" debido a su capacidad para cambiar entre el estado de reposo y el de carga. La interacción clave son los enlaces de hidrógeno formados por la Treonina-35 y la glicina-60 con el Y-fosfato del GTP que mantienen las regiones Switch 1 y Switch 2 respectivamente en su conformación activa. Después de la hidrólisis de GTP y la liberación de fosfato, estos dos se relajan en la conformación del GDP inactiva.
Los miembros más notables de la subfamilia Ras son HRAS, KRAS y NRAS, principalmente por estar implicados en muchos tipos de cáncer. Sin embargo, hay muchos otros miembros incluyendo DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS y RRAS2.
Las mutaciones en cualquiera de las tres isoformas principales de los genes RAS (HRAS, NRAS o KRAS) se encuentran entre los eventos más comunes en la tumorigénesis humana. Las mutaciones de KRAS se producen en más del 20 % de todos los cánceres humanos con los niveles más altos en los pancreáticos (~90 %), colorrectales (~40 %) y de pulmón (~35 %), siendo G12C una mutación común (glicina-12 a cisteína). Esto se traduce en más de 150.000 casos nuevos diagnosticados de cáncer provocados por KRAS anualmente solo en los EE.UU. Estos pacientes no tienen opciones de tratamiento eficaces y sus posibilidades de supervivencia a largo plazo son extremadamente bajas.
Después de muchos años de esfuerzos fallidos, Durante mucho tiempo se consideró que era imposible el direccionamiento directo de KRAS. Más recientemente, se ha informado un enfoque dirigido a una mutación KRAS específica, G12C, que representa casi el 50 % de los cánceres de pulmón mutantes KRAS (Ostrem et al., Nature 2013, 503:548). Los presentes inventores han refinado esta estrategia para producir inhibidores bastante potentes de la función de KRAS G12C en células e in vivo. Estos compuestos son muy prometedores para el tratamiento de cánceres que albergan la mutación KRAS G12C.
Si bien KRAS es una mutación oncoiniciadora crítica en muchos tipos de cáncer, su papel preciso en los tumores establecidos es objeto de debate. Las células cancerosas mutadas de KRAS muestran diversos grados de inhibición del crecimiento cuando se agota el KRAS mutante, con algunas líneas que muestran solo efectos modestos (Singh et al., Cancer Cell 2009, 15:489). Además, incluso en líneas con una clara dependencia del crecimiento de KRAS mutante, el agotamiento de KRAS no conduce a una fuerte inducción de muerte celular o apoptosis (Sunaga et al., Mol Cancer Ther 2011, 10:336; Young et al., Cancer Discov 2013, 3:112). Por lo tanto, a pesar del papel central de KRAS mutante en la tumorigénesis, es posible que la inhibición de KRAS por sí sola no sea suficiente para un resultado clínico deseable.
El documento WO 2013/155223 se refiere a inhibidores de Ras y compuestos anticáncer; el documento US 2013/0302407 describe ARNhc bifuncional capaz de reducir una expresión de un gen K-ras; Spiegel et al., Nature Chemical Biology, Vol. 10, 2014, páginas 613 a 622 describen la modulación de moléculas pequeñas de la señalización de Ras; Ostrem et al., Nature, 2013, 503 (7477), páginas 548 a 551 describen el desarrollo de pequeñas moléculas que se unen irreversiblemente a K-Ras (G12C); los documentos US 2014/0288045 y WO 2015/054572 se refieren a compuestos capaces de modular la K-Ras mutante G12C, las proteínas H-Ras y/o N-Ras. En consecuencia, aunque se han realizado progresos en este campo, existe una necesidad en la técnica de métodos mejorados para el tratamiento de cánceres mutantes KRAS, por ejemplo, terapias de combinación. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona ventajas adicionales relacionadas.
Breve sumario
En resumen, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento del cáncer, por ejemplo cánceres asociados a mutaciones en el gen k Ra S. En una realización, la divulgación proporciona un método para tratar un cáncer mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de compuesto modulador mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C y un agente terapéutico adicional para un sujeto que lo necesite. Los cánceres de ejemplo que pueden tratarse mediante el método desvelado incluyen cánceres hematológicos, cáncer pancreático, poliposis asociada a MYH, cáncer colorrectal y/o cáncer de pulmón.
También se proporcionan composiciones y kits farmacéuticos para la terapia de combinación de diferentes cánceres. Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
En las figuras, los números de referencia idénticos identifican elementos similares. Los tamaños y posiciones relativas de los elementos en las figuras no están necesariamente dibujados a escala y algunos de estos elementos se amplían y colocan arbitrariamente para mejorar la legibilidad de la figura. Además, las formas particulares de los elementos dibujados no pretenden transmitir ninguna información con respecto a la forma real de los elementos particulares, y se han seleccionado únicamente para facilitar su reconocimiento en las figuras.
La Figura 1 proporciona transferencias Western para identificar rutas sinérgicas para el direccionamiento en combinación con la inhibición de KRAS G12C. Se muestran matrices de transferencia de puntos para la detección de receptor tirosina quinasas fosforiladas (p-RTK) y quinasas de señalización fosforiladas (es decir, p-ERK o p-AKT) para las líneas celulares indicadas tratadas con el inhibidor de K-Ras G12C indicado. Las dianas de señalización notables y sus respectivas rutas que se inducen o mantienen después del tratamiento se resumen para varias líneas celulares.
La Figura 2 representa el análisis de transferencia Western de las dianas aguas abajo de la señalización de K-Ras. A) Se trataron células NCI-H358 que expresaban la isoforma K-Ras G12C con un control de DMSO o inhibidores II-64, 1-153 o 1-158 de K-Ras G12C a una concentración de 10 pM (carriles 1-4). Después las células se trataron con DMSO, II-64, 1-153 o 1-158 en combinación con el inhibidor de EGFR erlotinib a 5 pM (carriles 5­ 7) o el inhibidor de PI3K GDC0941 a 2 pM (carriles 8-12). Se usó paclitaxel como un control positivo. Las transferencias Western se sondaron con anticuerpos contra p-AKT, p-ERK, ERK total, p-RSK, p-S6 y PARP escindida. La PARP escindida es indicativa de apoptosis. B) Se usaron células A549 que expresan la isoforma G12S de K-Ras como un control para la especificidad del inhibidor de K-Ras G12C. Las células A549 se trataron como en A). Se detectó poca o ninguna escisión de PARP.
La Figura 3 representa la actividad caspasa en las líneas celulares K-Ras G12C y las líneas celulares de control tratadas con un inhibidor de K-Ras G12C solo, erlotinib solo o un tratamiento de combinación. Se usó taxol (0,5 pM) como un control positivo. La actividad caspasa se evaluó midiendo la luminiscencia del sustrato escindible en un ensayo de caspasa. A) las líneas celulares NCI-H358, NCI-H2122 y NCI-H2030 que expresan K-Ras G12C se trataron con dosis crecientes de II-64 (■), II-64 erlotinib 1 pM (▲) o II-64 erlotinib 5 pM (▼). B) Las líneas celulares control NCI-H441, HCT116, A375 y A549 se trataron como en A). C) las líneas celulares NCI-H358, NCI-H2122, NCI-H2030 y NCI-H1792 que expresan K-Ras G12C se trataron con dosis crecientes de II-64 (■) o II-64 GDC0941 2 pM (▲). D) Las líneas celulares control NCI-H441, HCT116, A375 y A549 se trataron como en C).
La Figura 4 representa la capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento de inhibir la progresión del ciclo celular mediada por Ras y la inducción de apoptosis. A) Datos de citometría de flujo que demuestran la progresión del ciclo celular en células NCI-H358 tratadas con II-64 solo a 5 pM o 10 pM, II-64 erlotinib (5 pM) o II-64 GDC0941 (2 pM). B) La respuesta de las líneas celulares apoptosis promedio de NCI-H358, nCi-H1792, NCI-H2122 y SW1573 generadas por citometría de flujo como se describe en A).
La Figura 5 representa la apoptosis en células NCI-H358 tratadas con II-64 (10 pM), paclitaxel (1,5 nM) o un tratamiento de combinación (II-64 paclitaxel). La fila superior muestra los resultados de las células que se pretrataron con paclitaxel durante 24 horas y después se trataron con II-64 durante 48 horas adicionales (72 horas en total). La fila inferior muestra los resultados de las células que se pretrataron con II-64 durante 24 horas y después se trataron con paclitaxel durante 48 horas adicionales (72 horas en total). La apoptosis se midió a través de citometría de flujo. Poblaciones seleccionadas = % de células apoptóticas subdiploides.
La Figura 6 representa la apoptosis en células NCI-H358 tratadas con II-64 (10 |j M), docetaxel (1 nM) o un tratamiento de combinación (II-64 docetaxel). La fila superior muestra los resultados de las células que se pretrataron con docetaxel durante 24 horas y después se trataron con II-64 durante 48 horas adicionales (72 horas en total). La fila inferior muestra los resultados de las células que se pretrataron con II-64 durante 24 horas y después se trataron con docetaxel durante 48 horas adicionales (72 horas en total). La apoptosis se midió a través de citometría de flujo. Poblaciones seleccionadas = % de células apoptóticas subdiploides.
La Figura 7 representa la apoptosis en células NCI-H358 tratadas con II-64 (10 j M), Sn38 (5 nM) o un tratamiento de combinación (II-64 SN38). La fila superior muestra los resultados de las células que se pretrataron con SN38 durante 24 horas y después se trataron con II-64 durante 48 horas adicionales (72 horas en total). La fila inferior muestra los resultados de las células que se pretrataron con II-64 durante 24 horas y después se trataron con SN38 durante 48 horas adicionales (72 horas en total). La apoptosis se midió a través de citometría de flujo. Poblaciones seleccionadas = % de células apoptóticas subdiploides.
La Figura 8 representa una matriz de actividad tirosina quinasa y actividad caspasa en células Calu-1. A) Se usó una matriz RTK para medir la actividad tirosina quinasa en células NCI-H358 y células Calu-1. Se detectó una alta actividad SRC en células Calu-1. B) La actividad caspasa se midió en células Calu-1 usando un ensayo de Caspasa-Glo. Las células se trataron durante 48 horas con concentraciones crecientes de I-272 solo o I-272 dasatinib (inhibidor de SRC; 100 nM), I-272+erlotinib (5 j M), I-272+trametinib (20 nM), o I-272+GDC0941 (1 j M). I-272+dasatinib indujo una apoptosis significativamente aumentada.
La Figura 9 son datos de transferencia Western para combinaciones de un inhibidor de KRAS G12C de ejemplo con un inhibidor de EGFR, de MEK o de PI3K.
La Figura 10 es otra transferencia Western que muestra datos de combinaciones de un inhibidor de G12C de ejemplo con inhibición de PI3KPI3K.
La Figura 11 proporciona datos para combinaciones de un inhibidor de G12C con un inhibidor de EGFR, de EGFR/HER2 o de PI3K en células NCI-H358.
La Figura 12 son datos de transferencia Western de experimentos de tratamiento de células CALU-1 con un inhibidor de G12C de ejemplo o Dasunatinib, o ambos.
La Figura 13 presenta datos para combinaciones de Dasatinib (Das) o Sarcatinib (Sarc) con un inhibidor de G12C de ejemplo en diversas líneas celulares.
La Figura 14 son datos de densitometría para el gel de la Figura 14.
La Figura 15 son datos para combinaciones de un inhibidor de G12C de ejemplo y momelotinib en diversas líneas celulares.
La Figura 16 proporciona datos de transferencia Western para combinaciones de un inhibidor de G12C de ejemplo y momelotinib o ruxolitinib en diversas líneas celulares.
Descripción detallada
En la siguiente descripción, se exponen determinados detalles específicos para proporcionar una comprensión exhaustiva de diversas realizaciones de la invención. Sin embargo, un experto en la técnica entenderá que la invención se puede llevar a la práctica sin estos detalles.
A no ser que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la presente memoria descriptiva y de las reivindicaciones, la palabra "comprende" y sus variaciones, tales como, "comprende" y "que comprende" deben interpretarse de forma abierta, sentido inclusivo.
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización" significa que un aspecto, estructura o característica particular, descrito en conexión con la realización, está incluso en al menos una realización de la presente invención. Por lo tanto, las apariciones de la frase "en una realización" en diversos lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no se refieren todas necesariamente a la misma realización. Además, los aspectos, estructuras o características se pueden combinar de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la cual pertenece la presente invención. Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las formas singulares "un", "uno/a" y "el/la" incluyen las referencias plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa.
"Amidinilo" se refiere a un radical de la forma -(C=NRa)NRbRc, donde Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Aminilsulfona" se refiere al radical -S(O)2NH2.
"Carboxi" o "carboxilo" se refiere al radical -CO2H.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Guanidinilo" se refiere a un radical de la forma -NRd(C=NRa)NRbRc, donde Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al radical -OH.
"Imino" se refiere al sustituyente =NH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.
"Alquilo" se refiere un radical de una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que está saturada o insaturada (es decir, contiene uno o más dobles y/o triples enlaces), que tiene de uno a doce átomos de carbono (alquilo C1-C12), preferentemente de uno a ocho átomos de carbono (alquilo C1-C8) o de uno a seis átomos de carbono (alquilo C1-C6) y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (tbutilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. Alquilo incluye alquenilos (uno o más dobles enlaces carbono-carbono) y alquinilos (uno o más triples enlaces carbono-carbono tales como etinilo). "Amidinilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que comprende al menos un sustituyente amidinilo. "Guanidinilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que comprende al menos un sustituyente guanidinilo. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilo, amidinilalquilo y/o guanidinilalquilo está opcionalmente sustituido.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que está saturado o insaturado (es decir, contiene uno o más dobles y/o triples enlaces) y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno y n-butinileno. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo o doble y al grupo radical a través de un enlace sencillo o doble. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualquiera de dos carbonos en el interior de la cadena. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida.
"Alquilcicloalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRd donde Rb es una cadena de cicloalquilo como se ha definido en el presente documento y Rd es un radical alquilo como se ha definido anteriormente. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilcicloalquilo está opcionalmente sustituido.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. "Amidinilalquiloxi" se refiere a un grupo alcoxi que comprende al menos un sustituyente amidinilo en el grupo alquilo. "Guanidinilalquiloxi" se refiere a un grupo alcoxi que comprende al menos un sustituyente guanidinilo en el grupo alquilo. "Alquilcarbonilaminilalquiloxi" se refiere a un grupo alcoxi que comprende al menos un sustituyente alquilcarbonilaminilo en el grupo alquilo. "Heterociclilalquiloxi" se refiere a un grupo alcoxi que comprende al menos un sustituyente heterociclilo en el grupo alquilo. "Heteroarilalquiloxi" se refiere a un grupo alcoxi que comprende al menos un sustituyente heteroarilo en el grupo alquilo. "Aminilalquiloxi" se refiere a un grupo alcoxi que comprende al menos un sustituyente de la forma -NRaRb, donde Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 , en el grupo alquilo. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi, amidinilalquiloxi, guanidinilalquiloxi, alquilcarbonilaminilo, heterociclilalquiloxi, heteroarilalquiloxi y/o aminilalquiloxi está opcionalmente sustituido.
"Alcoxialquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbORa donde Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono y Rb es un radical alquileno como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alcoxialquilo está opcionalmente sustituido.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(=O)ORa donde Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alcoxicarbonilo está opcionalmente sustituido.
"Ariloxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical arilo como se ha definido en el presente documento. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo ariloxi está opcionalmente sustituido.
"Alquilamirnlo" se refiere a un radical de fórmula -NHRa o -NRaRa donde cada Ra es, de manera independiente, un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que contiene de uno a doce átomos de carbono. Un grupo "haloalquilaminilo" es un grupo alquilaminilo que comprende al menos un sustituyente halo en el grupo alquilo. Un grupo "hidroxilalquilaminilo" es un grupo alquilaminilo que comprende al menos un sustituyente hidroxilo en el grupo alquilo. Un grupo "amidinilalquilaminilo" es un grupo alquilaminilo que comprende al menos un sustituyente amidinilo en el grupo alquilo. Un grupo "guanidinilalquilaminilo" es un grupo alquilaminilo que comprende al menos un sustituyente guanidinilo en el grupo alquilo. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilaminilo, haloalquilaminilo, hidroxilalquilaminilo, amidinilalquilaminilo y/o guanidinilalquilaminilo está opcionalmente sustituido.
"Aminilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que comprende al menos un sustituyente aminilo (-NRaRb en donde Ra y Rb con cada uno independientemente H o alquilo C1-C6). El sustituyente aminilo puede estar en un carbono terciario, secundario o primario. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo aminilalquilo está opcionalmente sustituido.
"Aminilalquilaminilo" se refiere a un radical de fórmula -NRaRb donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es aminilalquilo. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo aminilalquilaminilo está opcionalmente sustituido.
"Alquilcarbonilaminilo" se refiere a un radical de fórmula -NH(C=O)Ra donde Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilcarbonilaminilo está opcionalmente sustituido. Un alquenilcarbonilaminilo es un grupo alquilcarbonilaminilo que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Un grupo alquenilcarbonilaminilo está opcionalmente sustituido.
"Alquilaminilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que comprende al menos un sustituyente alquilaminilo. El sustituyente alquilaminilo puede estar en un carbono terciario, secundario o primario. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilaminilalquilo está opcionalmente sustituido. "Aminilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(=O)NH2. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo aminilcarbonilo está opcionalmente sustituido.
"Alquilaminilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(=O)NRaRb, donde Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo, con la condición de que al menos uno de Ra o Rb es alquilo. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilaminilcarbonilo está opcionalmente sustituido. "Aminilcarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RcC(=O)NRaRb, donde Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo y Rc es alquileno. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo aminilcarbonilalquilo está opcionalmente sustituido.
"Aminilcarbonicicloalquilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RcC(=O)NRaRb, donde Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo y Rc es cicloalquilo. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo aminilcarbonilcicloalquilo está opcionalmente sustituido.
"Arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo de hidrocarburo que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Para los fines de la presente invención, el radical arilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados. Los radicales arilo incluyen radicales arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir los radicales arilo que están opcionalmente sustituidos.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rc donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rc es uno o más radicales arilo como se han definido anteriormente, por ejemplo, bencilo y difenilmetilo. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo aralquilo está opcionalmente sustituido.
"Carboxialquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rc donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rc es un grupo carboxi como se ha definido anteriormente. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el grupo carboxialquilo está opcionalmente sustituido.
"Cianoalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rc donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rc es un grupo ciano como se ha definido anteriormente. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo cianoalquilo está opcionalmente sustituido.
"Cicloalquilo" o "anillo carbocíclico" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, estable, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados, que tienen de tres a quince átomos de carbono, que tiene preferentemente de tres a diez átomos de carbono y que está saturado o insaturado y unido al resto de la molécula por un enlace simple. Los radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo y 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanilo. Un "cicloalquenilo" es un cicloalquilo que comprende uno o más dobles enlaces carbonocarbono dentro del anillo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo (o cicloalquenilo) está opcionalmente sustituido.
"Cianocicloalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rc donde Rb una cadena cicloalquileno y Rc es un grupo ciano como se ha definido anteriormente. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo cianocicloalquilo está opcionalmente sustituido.
"Cicloalquilaminilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(=O)NRaRb, donde Ra y Rb son cada uno independientemente H o cicloalquilo, con la condición de que al menos uno de Ra o Rb es cicloalquilo. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilaminilcarbonilo está opcionalmente sustituido.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRd donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rd es un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido. "Condensado" se refiere a cualquier estructura de anillo descrita en el presente documento que está condensada a una estructura existente en los compuestos de la invención. Cuando el anillo condensado es un anillo heterociclilo o un anillo heteroarilo, cualquier átomo de carbono en la estructura de anillo existente que pasa a formar parte del anillo heterociclilo condensado o el anillo heteroarilo condensado se reemplaza con un átomo de nitrógeno.
"Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo y 1,2-dibromoetilo. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo haloalquilo está opcionalmente sustituido.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical haloalquilo como se ha definido en el presente documento que contiene de uno a doce átomos de carbono. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo haloalcoxi está opcionalmente sustituido.
"Heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un radical de un anillo no aromático de 3 a 18 miembros, estable, que consiste en de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo están opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado y el radical heterociclilo está parcial o completamente saturado. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Salvo que se indique específicamente en la memoria descriptiva. "Heterocicliloxi" se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto de la molécula mediante un enlace de oxígeno (-O-). "Heterociclilaminilo" se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto de la molécula mediante un enlace de nitrógeno (-NRa-, donde Ra es H o alquilo C1-C6). Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilo, heterocicliloxi y/o heterciclilaminilo está opcionalmente sustituido.
"W-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heterociclilo con el resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo W-heterociclilo está opcionalmente sustituido.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRe donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Re es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente y el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y al menos un anillo aromático. Para los fines de la presente invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[6][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1 -oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1-fenil-1W-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir tienilo). "Heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto de la molécula mediante un enlace de oxígeno (-O-). "Heteroarilaminilo" se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto de la molécula mediante un enlace de nitrógeno (-NRa-, donde Ra es H o alquilo C1-C6). A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilo, heteroariloxi y/o heteroarilaminilo está opcionalmente sustituido.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo W-heteroarilo está opcionalmente sustituido.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRf donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rf es un radical heteroarilo radical como se ha definido anteriormente. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido. "Hidroxilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que comprende al menos un sustituyente hidroxilo. El sustituyente -OH puede estar en un carbono primario, secundario o terciario. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo hidroxilalquilo está opcionalmente sustituido.
"Tioalquilo" se refiere a un radical de fórmula -SRa donde Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. Salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo tioalquilo está opcionalmente sustituido.
El término "sustituido" usado en el presente documento significa cualquiera de los grupos anteriores (por ejemplo, alquilo, alquileno, alquilcicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, ariloxi, alquilaminilo, alquilcarbonilaminilo, alquilaminilalquilo, aminilcarbonilo, alquilaminilcarbonilo, aminilcarbonilalquilo, aminilcarbonilcicloalquilalquilo, tioalquilo, arilo, aralquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cianocicloalquilo, cicloalquilaminilcarbonilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo) donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un enlace a átomos distintos de hidrógeno tales como: un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos tioalquilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo y otros heteroátomos en otros grupos diversos. "Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un enlace de orden superior (por ejemplo, un enlace doble o triple) a un heteroátomo tal como oxígeno en grupos oxo, carbonilo, carboxilo y éster y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Por ejemplo, "sustituido" incluye cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg y -SO2NRgRh. "Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh. En lo anterior, Rg y Rh son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilaminilo, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. "Sustituido" además significa cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un enlace a un grupo aminilo, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alcoxi, alquilaminilo, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. Además, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar también opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes anteriores.
"Electrófilo" o "resto electrófilo" es cualquier resto capaz de reaccionar con un nucleófilo (por ejemplo, un resto que tiene un único par de electrones, una carga negativa, una carga negativa parcial y/o un exceso de electrones, por ejemplo un grupo -SH). Los electrófilos habitualmente son pobres en electrones o comprenden átomos que son pobres en electrones. En ciertas realizaciones un electrófilo contiene una carga positiva o una carga positiva parcial, tiene una estructura de resonancia que contiene una carga positiva o una carga positiva parcial o es un resto en el cual la deslocalización o polarización de los electrones da como resultado uno o más átomos que contienen una carga positiva o carga positiva parcial. En algunas realizaciones, los electrófilos comprenden enlaces dobles conjugados, por ejemplo un compuesto carbonilo a,p-insaturado o tiocarbonilo a,p-insaturado.
La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es suficiente para llevar a cabo la aplicación pretendida, que incluye el tratamiento de la enfermedad, como se define a continuación. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicación de tratamiento pretendida (in vivo) o el sujeto y la patología a tratar, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la patología, el modo de administración, que un experto en la técnica puede determinar con facilidad. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en las células diana, por ejemplo reducción de la adhesión plaquetaria y/o la migración celular. La dosis específica variará dependiendo de los compuestos particulares elegidos, el régimen de dosificación a seguir, si se administra junto con otros compuestos, el momento de administración, el tejido al cual se administra y el sistema de administración físico en el que se transporta.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" se refiere a un enfoque para obtener beneficio o un resultado deseado con respecto a una enfermedad, trastorno o patología, que incluye un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se refiere a la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Asimismo, un beneficio terapéutico se logra con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de modo que se observa una mejora en el sujeto, a pesar de que el sujeto todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. En determinadas realizaciones, por beneficio profiláctico, se administran las composiciones a un sujeto con riesgo de desarrollar una enfermedad concreta o a un sujeto que exhibe uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque todavía no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.
Un "efecto terapéutico", como este término se utiliza en el presente documento, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico tal como se ha descrito anteriormente. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar la aparición de los síntomas de una enfermedad o afección, retrasar, detener o revertir la progresión de una enfermedad o afección o cualquier combinación de los mismos.
Las expresiones "coadministración", "administración en combinación con", y sus equivalentes gramaticales, como se usan en el presente documento, incluyen la administración de dos o más agentes a un animal, incluyendo seres humanos, de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos estén presentes en el sujeto al mismo tiempo. La coadministración incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en momentos diferentes en composiciones separadas o la administración en una composición en la que ambos agentes están presentes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácido y sales de adición de base.
"Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres, que no son biológica o de otra forma indeseables y que están formadas con ácidos inorgánicos tales como, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido undecilénico.
"Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas de los ácidos libres, que no son biológica o de otra forma indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio de iones, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina y resinas de poliamina. Son bases orgánicas particularmente preferidas isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Los términos "antagonista" e "inhibidor" se usan de manera intercambiable y se refieren a un compuesto que tiene la capacidad de inhibir una función biológica de una proteína diana, ya sea inhibiendo la actividad o la expresión de la proteína, tal como KRAS, HRAS o NRAS G12C. En consecuencia, los términos "antagonista" e "inhibidores" se definen en el contexto del papel biológico de la proteína diana. Aunque los antagonistas preferidos en el presente documento interactúan específicamente con (por ejemplo, se unen a) la diana, los compuestos que inhiben una actividad biológica de la proteína diana interactuando con otros miembros de la ruta de transducción de la señal de la cual la proteína diana es un miembro también están incluidos de manera específica dentro de esta definición. Una actividad biológica preferida inhibida por un antagonista está asociada con el desarrollo, crecimiento o propagación de un tumor.
El término "agonista", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que tiene la capacidad de iniciar o mejorar una función biológica de una proteína diana, ya sea inhibiendo la actividad o la expresión de la proteína diana. En consecuencia, el término "agonista" se define en el contexto del papel biológico del polipéptido diana. Aunque los agonistas preferidos en el presente documento interactúan de manera específica con (por ejemplo, se unen a) la diana, los compuestos que inician o potencian una actividad biológica del polipéptido diana interactuando con otros miembros de la ruta de transducción de la señal de la cual el polipéptido diana es un miembro también están incluidos de manera específica dentro de esta definición.
Como se usa en el presente documento, "agente" o "agente biológicamente activo" se refiere a un compuesto u otro resto biológico, farmacéutico o químico. Los ejemplos no limitantes incluyen una molécula simple o compleja, orgánica o inorgánica, un péptido, una proteína, un oligonucleótido, un anticuerpo, un derivado de anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un derivado de vitamina, un carbohidrato, una toxina o un compuesto quimioterapéutico. Se pueden sintetizar diversos compuestos, por ejemplo, moléculas pequeñas y oligoelementos (por ejemplo, oligopéptidos y oligonucleótidos) y compuestos orgánicos sintéticos basados en diversas estructuras de núcleo. Además, diversas fuentes naturales pueden proporcionar compuestos para cribado, tales como extractos vegetales o animales.
"Señal de transducción" es un procedo durante el cual se transmiten señales de estimulación o inhibición hacia el interior o dentro de una célula para provocar una respuesta intracelular. Un modulador de una ruta de transducción de la señal se refiere a un compuesto que modula la actividad de una o más proteínas celulares mapeadas en la misma ruta de transducción de la señal específica. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula de señalización.
Un "agente antineoplásico", "agente antitumoral" o "agente quimioterapéutico" se refiere a cualquier agente útil en el tratamiento de una afección neoplásica. Una clase de agentes antineoplásicos comprende los agentes quimioterapéuticos. "Quimioterapia" significa la administración de uno o más fármacos quimioterapéuticos y/u otros agentes a un paciente con cáncer mediante diversos métodos, incluyendo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutáneo, transdérmico, bucal o inhalación o en forma de un supositorio.
La expresión "proliferación celular" se refiere a un fenómeno mediante el cual el número de células ha cambiado como resultado de división. Esta expresión también incluye crecimiento celular mediante el cual la morfología de la célula ha cambiado (por ejemplo, aumento de tamaño) de acuerdo con una señal proliferativa.
La expresión "inhibición selectiva" o "inhibir selectivamente" referida a un agente biológicamente activo se refiere a la capacidad del agente para reducir de manera preferente la actividad de señalización de la diana en comparación con la actividad de señalización no diana, mediante interacción directa o indirecta con la diana.
"Sujeto" se refiere a un animal, tal como un mamífero, por ejemplo un ser humano. Los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles tanto en terapias humanas como en aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero y en otras realizaciones, el sujeto es un ser humano.
"Mamífero" incluye seres humanos y tanto animales domésticos como animales de laboratorio y mascotas domésticas (por ejemplo, gatos, perros, cerdos, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos) y animales no domésticos tales como animales salvajes.
"Terapia de radiación" significa exponer a un sujeto, usando métodos rutinarios y composiciones conocidas por el facultativo, a emisores de radiación tales como radionucleidos emisores de partículas alfa (por ejemplo, radionucleidos de actinio y torio), emisores de radiación de transferencia lineal de energía baja (lEt ) (es decir emisores beta), emisores de electrones de conversión (por ejemplo, estroncio-89 y samario-153-EDTMP o radiación de alta energía, incluyendo, sin limitación, rayos x, rayos gamma y neutrones.
Un "agente antineoplásico", "agente antitumoral" o "agente quimioterapéutico" se refiere a cualquier agente útil en el tratamiento de una afección neoplásica. Una clase de agentes antineoplásicos comprende los agentes quimioterapéuticos. "Quimioterapia" significa la administración de uno o más fármacos quimioterapéuticos y/u otros agentes a un paciente con cáncer mediante diversos métodos, incluyendo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutáneo, transdérmico, bucal o inhalación o en forma de un supositorio.
"Profármaco" pretende indicar un compuesto que se puede convertir en condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en un compuesto biológicamente activo descrito en el presente documento (por ejemplo, compuesto de estructura (I)). Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. En algunos aspectos, un profármaco está inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, mediante hidrólisis. El compuesto profármaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retrasada en un organismo mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs. 7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam). Se proporciona un análisis de profármacos en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, vol. 14 y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. El término "profármaco" también pretende incluir cualquier transportador unido covalentemente, que libera el compuesto activo in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, como se describen en el presente documento, habitualmente se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea por manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto parental activo. Los profármacos incluyen compuestos donde un grupo hidroxi, amino o mercapto están unidos a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados de acetato, formiato y benzoato de un grupo funcional hidroxi o derivados de acetamida, formamida y benzamida de un grupo funcional amina en el compuesto activo.
La expresión "in vivo" se refiere a un evento que tiene lugar en el cuerpo de un sujeto.
La invención divulgada en el presente documento también pretende incluir todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de estructura (I) que están marcados isotópicamente al tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferentes. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos divulgados incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar a determinar o medir la eficacia de los compuestos, al caracterizar, por ejemplo, el sitio o modo de acción o la afinidad de unión a el sitio de acción farmacológicamente importante. Ciertos compuestos de estructura (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármaco y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y sencillos medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o necesidades de dosificación reducidas y, por tanto, se prefieren en algunas circunstancias.
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La sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como C, F, O y N, pueden resultar útiles en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para el examen de la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos de estructura (I) marcados isotópicamente generalmente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en la sección de preparaciones y ejemplos como se indica a continuación usando un reactivo apropiado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
La invención divulgada en el presente documento también pretende abarcar los productos metabólicos in vivo de los compuestos divulgados. Dichos productos pueden resultar de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación y esterificación del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. En consecuencia, la invención incluye compuestos producidos mediante un proceso que comprende administrar un compuesto de esta invención a un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Dichos productos habitualmente se identifican administrando un compuesto radiomarcado de la invención en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono o a un ser humano, permitiendo un tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo y aislando sus productos de conversión de la orina, la sangre u otras muestras biológicas.
Por "compuesto estable" y "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz.
A menudo las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, en cuyo caso el solvato es un hidrato. Como alternativa, en otras realizaciones, el disolvente es un disolvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato y tetrahidrato, así como las correspondientes formas solvatadas. En algunos aspectos, el compuesto de la invención es un verdadero solvato, mientras que en otros casos, el compuesto de la invención simplemente retiene agua accidental o es una mezcla de agua más algo de disolvente accidental. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento de circunstancias descrito posteriormente puedo o no tener lugar y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancias tiene lugar y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos o como radicales arilo que no tienen sustitución.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio normalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye por tanto todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
"Vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, sustancia de deslizamiento, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente o emulsionante que haya sido aprobado por la United States Food and Drug Administration como que es aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se definen, en términos de estequiometría absoluta, como (R)- o (S)- o como (D)- o (L)- para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos dichos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Se pueden preparar isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)- o (D)- y (L)- usando sintones quirales o reactivos quirales o, resolver usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alto rendimiento (HPLC). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica y, a menos que se especifique otra cosa, se entiende que los compuestos incluyen los isómeros geométricos E y Z. Asimismo, se pretende que todas las formas tautoméricas están incluidas.
La presente invención incluye todas las clases de rotámeros y estados conformacionalmente restringidos de un compuesto de la invención.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y las mezclas de los mismos e incluye los "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye los tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
El protocolo de denominación química y los diagramas estructurales usados en el presente documento son una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C., usando el programa informático ACD/Name versión 9.07 y/o el programa de nomenclatura ChemDraw Ultra versión 11.0.1 (CambridgeSoft). Para los nombres químicos complejos empleados en el presente documento, un grupo sustituyente habitualmente se nombra antes del grupo al cual está unido. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una estructura principal de etilo con un sustituyente ciclopropilo. Excepto como se describe a continuación, todos los enlaces se identifican en los diagramas de estructura química del presente documento, excepto para todos los enlaces en algunos átomos de carbono, que se supone que están unidos a suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia.
A. Métodos de tratamiento
La presente divulgación se dirige generalmente a métodos para el tratamiento de diversos cánceres. Los presentes inventores han descubierto que una combinación de moléculas inhibidoras KRAS, NRAS o HRAS G12C específicas mutantes con fármacos dirigidos moleculares clínicamente relevantes y/o agentes de quimioterapia es un método sorprendentemente eficaz para el tratamiento de determinados cánceres, por ejemplo cánceres asociados a proteínas mutantes KRAS, NRAS o HRAS G12C (un "cáncer mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C"). En diversas realizaciones, la inhibición de KRAS mutante sensibiliza drásticamente a las células cancerosas a las terapias de combinación descritas, conduciendo a una muerte celular robusta. Tales métodos de combinación tienen la posibilidad de mejorar en gran medida los resultados de los pacientes con tumores que albergan la mutación KRAS, NRAS o HRAS G12C.
El Ejemplo 1 describe una estrategia para identificar y evaluar dianas potenciales que se beneficiarían de un tratamiento de combinación que incluye un inhibidor de KRAS G12C y un segundo agente que inhibiría cualquier ruta de señalización celular que se hiperactivara o mantuviera después de la inhibición de KRAs G12C. Las dianas de ejemplo identificadas incluyen RTK, PI3K, mTOR, SRC y JAK/sTa T.
Los Ejemplos 2-10 describen datos adicionales obtenidos en apoyo de ciertas realizaciones de la presente invención. En el Ejemplo 2, se usó una combinación de un inhibidor de KRAS G12C de ejemplo con uno de un inhibidor de RTK, uno de PI3K, uno de mTOR, uno de SRC o uno de JAK. El efecto sinérgico de la combinación se evaluó monitorizando tanto la proliferación celular como la apoptosis en presencia de cada agente solo y en presencia de la combinación. Este ejemplo se llevó a cabo en una diversidad de líneas celulares mutantes (H358, H1792, Calu-1, SW1463, SW1573, MiaPaca2, NCI-H23) o una línea celular de control (A549). Los datos de proliferación se combinaron con los datos de apoptosis para evaluar el efecto sinérgico de los compuestos usados en combinación.
En el Ejemplo 3, se evaluaron múltiples líneas celulares KRAS G12C en busca de evidencia de inducción de apoptosis en presencia de inhibidores de KRAS G12C solos o en combinación con agentes dirigidos (inhibidores de EGFr , PI3K, IGF1R y MEK) o agentes quimioterapéuticos (Taxol, Docetaxel, SN38 (principio activo en Irinotecán)). De manera similar, los Ejemplos 4-10 muestran cada uno una evaluación de un inhibidor de KRAS G12C usado en combinación con uno de los muchos tipos diferentes de inhibidores (por ejemplo, EGFR, PI3K, MEK, SRC, JAK) para la inhibición de rutas sinérgicas o la inducción de apoptosis en líneas celulares de cáncer relevantes.
Se observó inducción de apoptosis sinérgica con el tratamiento de líneas celulares mutadas KRAS G12C con combinaciones de un inhibidor de KRAS G12C y agentes quimioterapéuticos y dirigidos seleccionados. En muchos casos, los niveles de apoptosis inducidos por estas combinaciones rivalizaban con lo que se observa con dosis altas de estaurosporina o Taxol. Al igual que con los tratamientos de agente único, los efectos variaban según el tipo de célula y la combinación precisa. La mayor sinergia se observó cuando se combinó un inhibidor de KRAS G12C con un inhibidor de EGFR (por ejemplo, erlotinib y afatinib), un inhibidor de PI3K (por ejemplo, GDC0941, BYL-719) o el agente quimioterapéutico s N38 (principio activo en Irinotecán). También se observaron algunos resultados positivos con los inhibidores de MEK, los inhibidores de IGF1R, los inhibidores de JAK, los inhibidores de SRC y los agentes quimioterapéuticos Taxol, Docetaxel y Paclitaxel.
En general, los datos respaldan que la inhibición de la actividad de KRAS mutante puede alterar drásticamente la sensibilidad de las líneas celulares mutantes KRAS a las terapias contra el cáncer dirigidas y, más ampliamente, las quimioterapias activas. Los niveles de apoptosis observados con combinaciones óptimas son iguales a los potentes inductores de apoptosis y sugieren que es posible casi el 100 % de la muerte celular. En un entorno clínico, este tipo de comportamiento debería permitir que las combinaciones terapéuticas óptimas conduzcan a una regresión drástica del tumor.
La eficacia de diferentes combinaciones varió con las diferentes líneas celulares a pesar de compartir la mutación KRAS G12C. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, esto puede estar relacionado con diferencias en el trasfondo genético y adicciones oncogénicas variadas en cada una de estas líneas. La Figura 9 proporciona datos para una estrategia de combinación eficaz para células Calu-1. Las células Calu-1 fueron generalmente resistentes al tratamiento con KRAS G12C como agente único, así como a las combinaciones con inhibidores de quinasas dirigidos. La comparación de los niveles de fosforilación de tirosina quinasa entre las células H358 y Calu-1 reveló que las células Calu-1 tienen altos niveles de fosforilación de c-SRC (Figura 9A). El tratamiento de combinación de células Calu-1 con un inhibidor de KRAS G12C y un inhibidor de SRC (Dasatinib) reveló una inducción sinérgica fuerte de la apoptosis (Figura 9B).
Dado que KRAS es un oncogén de importancia central que da lugar universalmente a un cáncer resistente al tratamiento, los presentes inventores anticipan que la eliminación de la señalización oncogénica KRAS revelará sensibilidades mejoradas a una amplia gama de terapias contra el cáncer más allá de lo que se ha examinado aquí. En consecuencia, en una realización, se proporciona un método para tratar un cáncer mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de compuesto modulador mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C y un agente terapéutico adicional para un sujeto que lo necesite. En determinadas realizaciones, el cáncer es un cáncer mutante KRAS G12C. El compuesto modulador mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C no está particularmente limitado con la condición de que el compuesto module (por ejemplo, inhiba) la actividad del mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C. Los compuestos de ejemplo para este fin se describen en el presente documento en la sección titulada "Compuestos".
El agente terapéutico adicional es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es erlotinib o afatinib. En algunas realizaciones el agente terapéutico adicional es Iressa.
En algunas realizaciones de ejemplo el compuesto y el agente terapéutico adicional se co-administran. En otras realizaciones, el compuesto y el agente terapéutico adicional se administran por separado.
En algunas realizaciones, el compuesto y el agente terapéutico adicional se administran con el segundo agente de forma simultánea o separada. Esta administración en combinación puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosificación, la administración simultánea en formas de dosificación separadas y la administración separada. Esto es, el compuesto y cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales descritos en el presente documento pueden formularse juntos en la misma forma de dosificación y administrarse simultáneamente. Alternativamente, el compuesto y cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales descritos en el presente documento pueden administrarse simultáneamente, en donde ambos agentes están presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, el compuesto puede administrarse seguido de cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales descritos en el presente documento o viceversa. En algunas realizaciones del protocolo de administración separado, el compuesto y cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales descritos en el presente documento se administran con unos pocos minutos de diferencia, con unas pocas horas de diferencia o con unos pocos días de diferencia.
El cáncer está asociado a una proteína mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C. Aunque muchos cánceres pueden tratarse de acuerdo con los métodos desvelados, algunas realizaciones están dirigidas al tratamiento del cáncer hematológico, cáncer pancreático, poliposis asociada a MYH, cáncer colorrectal o cáncer de pulmón.
También se han identificado las mutaciones KRAS, HRAS o NRAS G12C en neoplasias hematológicas (por ejemplo, cánceres que afectan a la sangre, la médula ósea y/o los ganglios linfáticos). En consecuencia, determinadas realizaciones de los métodos se dirigen al tratamiento de una neoplasia hematológica. Tales neoplasias incluyen leucemias y linfomas. Por ejemplo, la terapia de combinación descrita actualmente puede usarse para el tratamiento de enfermedades tales como Leucemia linfoblástica aguda (ALL), Leucemia mielógena aguda (AML), Leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), Leucemia mielógena crónica (CML), Leucemia monocítica aguda (AMoL) y/u otras leucemias. En otras realizaciones, los métodos son útiles para el tratamiento de linfomas tales como todos los subtipos de linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkiniano.
La determinación de si un tumor o cáncer comprende una mutación G12C KRAS, HRAS o NRAS puede realizarse evaluando la secuencia de nucleótidos que codifica la proteína KRAS, HRAS o NRAS, mediante la evaluación de la secuencia de aminoácidos de la proteína KRAS, HRAS o NRAS o evaluando las características de una supuesta proteína mutante KRAS, HRAS o NRAS. La secuencia de KRAS, HRAS o NRAS humano de tipo silvestre se conoce en la técnica, (por ejemplo, N.° de registro NP203524).
Los métodos para detectar una mutación en una secuencia de nucleótidos de KRAS, HRAS o NRAS se conocen por los expertos en la materia. Estos métodos incluyen ensayos de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción de reacción en cadena de la polimerasa (PCR-RFLP), ensayos de polimorfismo de conformación de cadena simple de reacción en cadena de la polimerasa (PCR-SSCP), ensayos de PCR en tiempo real, secuenciación por PCR, ensayos de amplificación por PCR específica de alelo mutante (MASA), secuenciación directa, reacciones de extensión del cebador, electroforesis, ensayos de ligación de oligonucleótidos, ensayos de hibridación, ensayos TaqMan, ensayos de genotipado de SNP, ensayos de fusión de alta resolución y análisis de micromatrices. Las muestras se evalúan para mutaciones G12C KRAs , HRAS o NRAS por PCR en tiempo real. En la PCR en tiempo real, se usan sondas fluorescentes, específicas para la mutación KRAS, HRAS o NRAS G12C. Cuando hay una mutación, la sonda se une y se detecta la fluorescencia. En algunas realizaciones, la mutación KRAS, HRAS o NRAS G12C se identifica usando un método de secuenciación directa de regiones específicas (por ejemplo, exón 2 y/o exón 3) en el gen KRAS, HRAS o NRAS. Esta técnica identificará todas las posibles mutaciones en la región secuenciada.
Los métodos para detectar una mutación en una proteína KRAS, HRAS o NRAS se conocen por los expertos en la materia. Estos métodos incluyen la detección de un mutante KRAS, HRAS o NRAS usando un agente de unión (por ejemplo, un anticuerpo) específico para la proteína mutante, electroforesis de proteínas y transferencia Western, y secuenciación directa de péptidos.
Los métodos para determinar si un tumor o cáncer comprende una mutación G12C KRAS, HRAS o NRAS pueden usar una diversidad de muestras. En algunos métodos, la muestra se toma de un sujeto que tiene un tumor o cáncer. En algunos métodos, la muestra se toma de un sujeto que tiene un cáncer o tumor. En algunos métodos, la muestra es una muestra reciente de tumor/cáncer. En algunos métodos, la muestra es una muestra congelada de tumor/cáncer. En algunos métodos, la muestra es una muestra embebida en parafina fijada con formalina. En algunos métodos, la muestra se procesa para obtener un lisado celular. En algunos métodos, la muestra se procesa a ADN o ARN.
En algunas realizaciones, dicho método se refiere al tratamiento de un cáncer tales como leucemia mieloide aguda, cáncer en adolescentes, carcinoma adrenocortical infantil, cánceres relacionados con el SIDA (por ejemplo, Linfoma y Sarcoma de Kaposi), cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitomas, teratoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, glioma del tronco encefálico, tumor cerebral, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, teratoide atípico, tumores embrionarios, tumor de células germinales, linfoma primario, cáncer de cuello uterino, cánceres infantiles, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, carcinoma ductal extrahepático in situ (DCIS), tumores embrionarios, cáncer del SNC, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, etesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer de ojo, histiocitoma fibroso de huesos, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores estromales gastrointestinales (GIST), tumor de células germinales, tumor trofoblástico gestacional, tricoleucemia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer de hígado, linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumor de células del islote, tumores neuroendocrinos pancreáticos, cáncer de riñón, cáncer de laringe, cáncer de labio y de la cavidad oral, cáncer de hígado, carcinoma lobulillar in situ (CLIS), cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de cuello escamoso metastásico primario oculto, carcinoma del tracto medio, cáncer de boca, síndromes de neoplasias endocrinas múltiples, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, mieloma múltiple, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, histiocitoma fibroso maligno del hueso y osteosarcoma, cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkiniano, cáncer de pulmón de células no microcíticas (NSCLC), cáncer oral, cáncer de labio y de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, cáncer de ovario, cáncer pancreático, papilomatosis, paraganglioma, cáncer del seno paranasal y cáncer de la cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer de faringe, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de células de transición, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivales, cáncer de piel, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de pulmón de células microcíticas, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, linfoma de linfocitos T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células transicionales de la pelvis renal y el uréter, tumor trofoblástico, cánceres inusuales de la infancia, cáncer de uretra, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer de vulva o cáncer inducido por virus.
En determinadas realizaciones particulares, la invención se refiere a métodos para el tratamiento de cánceres de pulmón, comprendiendo los métodos administrar una cantidad eficaz de compuesto modulador del mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) a un sujeto que lo necesite. En determinadas realizaciones, el cáncer de pulmón es un carcinoma de pulmón de células no microcíticas (NSCLC), por ejemplo adenocarcinoma, carcinoma de pulmón de células escamosas o carcinoma de pulmón de células macrocíticas. En otras realizaciones, el cáncer de pulmón es un carcinoma de pulmón de células microcíticas. Otros cánceres de pulmón tratables con los compuestos descritos incluyen tumores glandulares, tumores carcinoides y carcinomas indiferenciados.
Los sujetos que pueden tratarse con los métodos de la presente invención incluyen, por ejemplo, sujetos que han sido diagnosticados con leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda, cáncer en adolescentes, carcinoma adrenocortical infantil, cánceres relacionados con el SIDA (por ejemplo, Linfoma y Sarcoma de Kaposi), cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitomas, teratoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, glioma del tronco encefálico, tumor cerebral, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, teratoide atípico, tumores embrionarios, tumor de células germinales, linfoma primario, cáncer de cuello uterino, cánceres infantiles, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, carcinoma ductal extrahepático in situ (DCIS), tumores embrionarios, cáncer del SNC, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, etesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer de ojo, histiocitoma fibroso de huesos, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores estromales gastrointestinales (GIST), tumor de células germinales, tumor trofoblástico gestacional, tricoleucemia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer de hígado, linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumor de células del islote, tumores neuroendocrinos pancreáticos, cáncer de riñón, cáncer de laringe, cáncer de labio y de la cavidad oral, cáncer de hígado, carcinoma lobulillar in situ (CLIS), cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de cuello escamoso metastásico primario oculto, carcinoma del tracto medio, cáncer de boca, síndromes de neoplasias endocrinas múltiples, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, mieloma múltiple, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, histiocitoma fibroso maligno del hueso y osteosarcoma, cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkiniano, cáncer de pulmón de células no microcíticas (NSCLC), cáncer oral, cáncer de labio y de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, cáncer de ovario, cáncer pancreático, papilomatosis, paraganglioma, cáncer del seno paranasal y cáncer de la cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer de faringe, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de células de transición, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivales, cáncer de piel, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de pulmón de células microcíticas, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, linfoma de linfocitos T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células transicionales de la pelvis renal y el uréter, tumor trofoblástico, cánceres inusuales de la infancia, cáncer de uretra, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer de vulva o cáncer inducido por virus. En algunas realizaciones los sujetos que se tratan de acuerdo con los métodos de la invención incluyen sujetos que han sido diagnosticados con un trastorno hiperproliferativo no canceroso tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), reestenosis o de la próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
Además de los ejemplos anteriores, un ejemplo de inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) útiles en los métodos descritos es Iressa® (gefitinib).
B. Compuestos
Como se señala anteriormente, las realizaciones de los presentes métodos incluyen la administración de un compuesto modulador ("compuesto") del mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C. Los compuestos tienen actividad como moduladores de la actividad de proteína mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto modulador del mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C. En un aspecto, los compuestos son capaces de unirse selectivamente a y/o modular una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12c . Los compuestos pueden modular la proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C por reacción con un aminoácido. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, los presentes solicitantes creen que, en algunas realizaciones, los compuestos reaccionan selectivamente con las proteínas KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C mediante la formación de un enlace covalente con la cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C. Al unirse a la Cistina 12, los compuestos pueden bloquear el switch II del KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C en una fase inactiva. Esta fase inactiva puede ser distinta de las observadas para GTP y GDP unido a KRAS, HRAS o NRAS. Algunos de los compuestos también pueden ser capaces de perturbar la conformación de switch I. Algunos de los compuestos pueden favorecer la unión de KRAS, HRAS o NRAS unido a GDP en lugar de GTP y, por lo tanto, secuestrar KRAS, HRAS o NRAS en un estado KRAS, HRAS o NRAS GDP inactivo. Debido a que el efector que se une a KRAS, HRAS o NRAS es muy sensible a la conformación de switch I y II, la unión irreversible de estos compuestos puede alterar la señalización descendente de KRAS, HRAS o NRAS.
Los compuestos útiles en diferentes realizaciones del método se proporcionan a continuación en el presente documento.
1. Compuestos de estructura (I)
Como se ha indicado anteriormente, en una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen actividad como moduladores de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C, los compuestos tienen la estructura siguiente (I):
Figure imgf000016_0001
o una sal, tautómero, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
A es CR1, CR2b, NR7 o S;
B es un enlace, CR1 o CR2c
G1 y G2 son cada uno independientemente N o CH;
W, X e Y son cada uno independientemente N, NR5 o CR6;
Z es un enlace, N o CR6a o Z es NH cuando Y es C=O;
L1 es un enlace o NR7;
L2 es un enlace o alquileno;
R1 es H, ciano, halo, heterociclilo, heteroarilo, ariloxi o arilo;
R2a, R2b y R2c son cada uno independientemente H, halo, hidroxilo, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, arilo o cicloalquilo C3-C8;
R3a y R3b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-Ca, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o R3a y R3b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R3a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo Ci-Ca, alquinilo C2-Ca, hidroxilalquilo, aminoalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R3b se une con R4b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R4a y R4b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo Ci-Ca, alquinilo C2-Ca, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o R4a y R4b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R4a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo Ci-Ca, alquinilo C2-Ca, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R4b se une con R3b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R5 es, en cada caso, independientemente H, alquilo Ci-Ca o un enlace to L1;
Ra es, en cada caso, independientemente H, oxo, ciano, cianoalquilo, amino, aminilalquilo, aminilalquilaminilo, aminocarbonilo, alquilaminilo, haloalquilamino, hidroxilalquilamino, amindinilalquilo, amidinilalcoxi, amindinilalquilaminilo, guanidinilalquilo, guanidinilalcoxi, guanidinilalquilaminilo, alcoxi Ci-Ca, aminilalcoxi, alquilcarbonilaminilalcoxi, alquilo Ci-Ca, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, arilo, ariloxi, arilamino, arilalquilamino, arilalquiloxi o un enlace a Li ;
Raa es H, alquilo o un enlace a Li ;
R7 es H o alquilo Ci-Ca;
mi y m2 son cada uno independientemente i, 2 o 3;
---- indica un enlace sencillo o doble tal que todas las valencias están satisfechas; y
E es un resto electrófilo capaz de formar un enlace covalente con el resto cisteína en la posición i2 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C,
en el que al menos uno de W X, Y o Z es CRa donde Ra es un enlace a L1 o al menos uno de W, X o Y es NR5, en donde R5 es un enlace a L .
En algunas realizaciones del compuesto de estructura (I), el enlace entre W y X es un doble enlace. En otras realizaciones, el enlace entre Y y Z es un doble enlace. En más realizaciones, el enlace entre A y B es un doble enlace. En aún otras realizaciones, los enlaces entre W y X, Y y Z y A y B son cada uno dobles enlaces.
En algunas realizaciones más del compuesto de estructura (I) anterior:
A es CR1, CR2b, NR7o S;
B es un enlace, CR1 o CR2c
G1 y G2 son cada uno independientemente N o CH,
W, X e Y son cada uno independientemente N, NR5 o CRa;
Z es un enlace, N o CRa;
L1 es un enlace o NR7;
L2 es un enlace o alquileno;
R1 es H, ciano, halo, heterociclilo, heteroarilo, ariloxi o arilo;
R2a, R2b y R2C son cada uno independientemente H, halo, hidroxilo, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C8 o arilo;
R3a y R3b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo Ci-Ca, alquinilo Ci­ Ca, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R3a y R3b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R3a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo Ci-Ca, alquinilo Ci-Ca, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R3b se une con R4b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R4a y R4b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo Ci-Ca, alquinilo Ci­ Ca, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R4a y R4b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R4a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo Ci-Ca, alquinilo Ci-Ca, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R4b se une con R3b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R5 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo Ci-Ca;
Ra es, en cada caso, independientemente H, oxo, ciano, cianoalquilo, amino, aminilcarbonilo, alquilaminilo, alcoxi Ci-Ca, alquilo Ci-Ca o un enlace to L1;
m1 y m2 son cada uno independientemente 1, 2 o 3;
— indica un enlace sencillo o doble tal que todas las valencias están satisfechas; y
E es un resto electrófilo capaz de formar un enlace covalente con el resto cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C,
en el q e al menos uno de W, X, Y a donde Ra es enlace a L1 y
con la1u
condición de que cuando R 1 o
, R 2a Z s
, R 2b e
y R 2c CR
se seleccionan todos J un
independientemente entre H y halo, entonces X y Z son ambos N y al menos uno de R3a, R3b, R4a o R4b no es H y con la condición de que al menos uno de R2a, R2b o R2c no es H cuando R1 es piridilo.
En algunas otras realizaciones del compuesto de estructura (I) anterior:
A es CR2b, NR7 o S;
B es un enlace o CR2c
G1 y G2 son cada uno independientemente N o CH;
W, X e Y son cada uno independientemente N, NR5 o CR6;
Z es un enlace, N o CR6;
L1 es un enlace o NR7;
L2 es un enlace o alquileno;
R1 es ciano, alquilo C1-C6 , alquilaminilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C1-C6 o cicloalquenilo C3-C8, heterociclilo o arilo; R2a, R2b y R2C son cada uno independientemente H, halo, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ; R3a y R3b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2 , -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquilo, aminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo o aminilcarbonilo; o R3a y R3b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R3a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquilo, aminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo o aminilcarbonilo y R3b se une con R4b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R4a y R4b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2 , -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquilo, aminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo o aminilcarbonilo; o R4a y R4b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R4a es H, -OH, -NH2,-CO 2H, halo, ciano, hidroxilalquilo, aminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo o aminilcarbonilo y R4b se une con R3b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R5 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6;
R® es, en cada caso, independientemente H, ciano, amino, alquilaminilo, alcoxi C1-C6 , alquilo C1-C6 o un enlace a
m1 y m2 son cada uno independientemente 1, 2 o 3; —— indica un enlace sencillo o doble tal que todas las valencias están satisfechas; y
E es un resto electrófilo capaz de formar un enlace covalente con el resto cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C,
en el que al menos uno de W, X o Y es CR6 donde R6 es un enlace a L1.
En otras realizaciones más del compuesto de estructura (I) anterior, R1 es H, ciano, halo, heterociclilo, heteroarilo, ariloxi o arilo.
La estructura de E no está particularmente limitada con la condición de que sea capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo, tal como el resto cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C. En consecuencia, se prefieren los restos que son capaces de reaccionar con (por ejemplo, mediante formación de enlace covalente) un nucleófilo. En determinadas realizaciones, E es capaz de reaccionar en forma de adición conjugada (por ejemplo, adición conjugada 1.4) con un nucleófilo apropiadamente reactivo. En algunas realizaciones, E comprende enlaces pi conjugados de modo que la deslocalización de los electrones da como resultado al menos un átomo (por ejemplo, un átomo de carbono) que tiene una carga positiva, carga parcialmente positiva o un enlace polarizado. En otras realizaciones, E comprende uno o más enlaces donde la electronegatividad de los dos átomos que forman los enlaces es suficientemente diferente, de modo que una carga parcialmente positiva (por ejemplo, por polarización del enlace) reside en uno de los átomos, por ejemplo en un átomo de carbono. Los restos E que comprenden enlaces carbono-halógeno, enlaces carbono-oxígeno o enlaces de carbono a diversos grupos salientes conocidos en la técnica son ejemplos de dichos restos E.
En ciertas realizaciones de lo anterior, E tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000018_0001
donde:
---- representa un enlace doble o triple;
Q es -C(=0)-, -C(=NR8)-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- o -NR8S(=0)2-;
R8 es H, alquilo C1-C6 o hidroxilalquilo;
R8 es H, -OH, -CN o alquilo Ci-C6; y
cuando es un doble enlace entonces R9 y R10 son cada uno independientemente H, ciano, carboxilo, alquilo C1-C6 , alcoxicarbonilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxilalquilo o R9 y R10 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
cuando es un triple enlace; entonces R9 está ausente y R10 es H, alquilo C1-C6, aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxilalquilo.
En ciertas realizaciones cuando es un doble enlace entonces R9 y R10 son cada uno independientemente H, ciano, alquilo C1-C6 , aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxilalquilo o R9 y R10 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En algunas de las realizaciones anteriores, Q es -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- o -NR8S(=O)2-.
En alguna otra de las realizaciones anteriores, Q es -C(=NR8)-, donde R8' es H, -OH, -CN o alquilo C1-C6. Por ejemplo, en algunas realizaciones R8' es H. En otras realizaciones, R8 es -CN. En otras realizaciones, R8 es -OH. En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura (I') siguiente:
Figure imgf000019_0001
En otras realizaciones, el compuesto tiene la estructura (I'a) siguiente:
Figure imgf000019_0002
donde:
---- representa un enlace doble o triple;
Q es -C(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- o -NR8S(=0)2-;
R8 es H, alquilo C1-C6 o hidroxilalquilo;
R8' es H, -OH, -CN o alquilo Ci-C6;
cuando es un doble enlace entonces R9 y R10 son cada uno independientemente H, ciano, carboxilo, alquilo C1-C6 , alcoxicarbonilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, heteroarilo o hidroxilalquilo o R9 y R10 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
cuando es un triple enlace entonces R9 está ausente y R10 es H, alquilo C1-C6, aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxilalquilo; y
R' es R1 y R" es R2c o R' es H y R" es R1.
En algunas de las realizaciones anteriores del compuesto (I'a), Q es Q es - C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- o -NR8S(=O)2-.
En algunas otras de las realizaciones anteriores del compuesto (I'a), Q es -C(=NR8)-, donde R8' es H, -OH, -CN o alquilo C1-C6. Por ejemplo, en algunas realizaciones R8' es H. En otras realizaciones, R8 es -CN. En otras realizaciones, R8 es -OH.
En aún otras realizaciones de los compuestos anteriores, el compuesto tiene una de las estructuras (I'b), (I'c), (I'd) o (I'e) siguientes:
Figure imgf000020_0001
En aún otras realizaciones, el compuesto tiene una de las estructuras (I'f), (I'g), (I'h) o (I'i) siguientes:
Figure imgf000020_0002
En algunas realizaciones de los compuestos de las estructuras (I'f), (I'g), (I'h) o (I'i), R1 es arilo y R2c y R2b se seleccionan independientemente entre H y halo, por ejemplo en algunas realizaciones más R1 es arilo y R2c y R2b se seleccionan independientemente entre halo.
En diferentes realizaciones, el compuesto tiene una de las estructuras (I'j), (I'k), (I'l) o (I'm) siguientes:
Figure imgf000021_0001
En algunas realizaciones de los compuestos de las estructuras (I'j), (I'k), (I'l) o (I'm), R1 es arilo y R2a y R2b se seleccionan independientemente entre H y halo, por ejemplo en algunas realizaciones más R1 es arilo y R2a y R2b se seleccionan independientemente entre halo.
En otras realizaciones, el compuesto tiene la estructura (I") siguiente:
Figure imgf000021_0002
en donde
Figure imgf000021_0003
estructura (I"a) siguiente:
Figure imgf000022_0001
donde:
---- representa un enlace doble o triple;
Q es -C(=0)-, -C(=NR8)-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- o -NR8S(=0)2-;
R8 es H, alquilo C1-C6 o hidroxilalquilo;
R8' es H, -OH, -CN o alquilo Ci-C6;
cuando es un doble enlace entonces R9 y R10 son cada uno independientemente H, ciano, carboxilo, alquilo C1-C6 , alcoxicarbonilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, heteroarilo o hidroxilalquilo o R9 y R10 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
cuando es un triple enlace entonces R9 está ausente y R10 es H, alquilo C1-C6, aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxilalquilo; y
R' es R1 y R" es R2c o R' es H y R" es R1.
En algunas de las realizaciones anteriores del compuesto (I"a), Q es Q es - C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- o -NR8S(=O)2-.
En algunas otras de las realizaciones anteriores del compuesto (I"a), Q es -C(=NR8)-, donde R8' es H, -OH, -CN o alquilo C1-C6. Por ejemplo, en algunas realizaciones R8 es H. En otras realizaciones, R8' es -CN. En otras realizaciones, R8' es -OH.
En otras realizaciones, el compuesto tiene una de las estructuras (I"b), (I"c), (I"d) o (I"e) siguientes:
Figure imgf000022_0002
En otras realizaciones, el compuesto tiene una de las estructuras (I"f), (I"g), (I"h) o (I"i) siguientes:
Figure imgf000023_0001
En algunas realizaciones diferentes, el compuesto tiene una de las estructuras (I"j), (I"k), (I"l) o (I"m) siguientes:
Figure imgf000023_0002
En otras realizaciones diversas, el compuesto tiene la estructura (I''') siguiente:
Figure imgf000024_0001
donde A es NH o S.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura (I” 'a) siguiente:
Figure imgf000024_0002
donde:
---- representa un enlace doble o triple;
Q es -C(=0)-, -C(=NR8)-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- o -NR8S(=0)2-;
R8 es H, alquilo C1-C6 o hidroxilalquilo;
R8 es H, -OH, -CN o alquilo Ci-C6; y
cuando = = es un doble enlace entonces R9y R10 son cada uno independientemente H, ciano, carboxilo, alquilo C1-C6 , alcoxicarbonilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, heteroarilo o hidroxilalquilo o R9 y R10 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; cuando ^ es un triple enlace entonces R9 está ausente y R10 es H, alquilo C1-C6 , aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxilalquilo; y
A es NH o S.
En algunas de las realizaciones anteriores del compuesto (I'”a), Q es Q es - C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- o -NR8S(=O)2-.
En algunas otras de las realizaciones anteriores del compuesto (I'''a), Q es -C(=NR8')-, en donde R8' es H, -OH, -CN o alquilo C1-C6. Por ejemplo, en algunas realizaciones R8' es H. En otras realizaciones, R8' es -CN. En otras realizaciones, R8' es -OH.
En otras realizaciones, el compuesto tiene una de las estructuras
Figure imgf000024_0003
(I'”c), (I'''d) o (I'''e) siguientes:
Figure imgf000024_0004
Figure imgf000025_0001
En aún otras realizaciones, el compuesto tiene una de las estructuras (I"'f), (I'"g), (I'"h) o (I'"i) siguientes:
Figure imgf000025_0002
En ciertas realizaciones de cualquiera de las anteriores, al menos uno de G1 o G2 es N. En otras realizaciones, al menos uno de W, X o Y es N o NR5. En otras realizaciones, al menos uno de W, X o Y es N y al menos uno de W, X o Y es CR6. Por ejemplo, en algunas realizaciones dos de W, X e Y son N y uno de W, X e Y es CR6.
En algunas realizaciones, al menos uno de W, X o Y es N o NR5, en donde R5 es un enlace a L1. En algunas otras realizaciones, al menos uno de W, X o Y es N o CR6, en donde R6 es un enlace a L1.
Por ejemplo, en algunas realizaciones diferentes, el compuesto tiene una de las estructuras siguientes:
o
Figure imgf000026_0001
donde:
---- representa un enlace doble o triple;
Q es -C(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- o -NR8S(=0)2-;
R8 es H, alquilo C1-C6 o hidroxilalquilo;
R8' es H, -OH, -CN o alquilo Ci-C6;
cuando = = es un doble enlace entonces R9y R10 son cada uno independientemente H, ciano, carboxilo, alquilo Ci-Ca, alcoxicarbonilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, heteroarilo o hidroxilalquilo o R9 y R10 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; y
cuando es un triple enlace entonces R9 está ausente y R10 es H, alquilo C1-C6, aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxilalquilo.
En algunas realizaciones de los compuestos de las estructuras (I'n), (I'o) o (I'p), R1 es arilo o heteroarilo y R2a y R2b se seleccionan independientemente entre H y halo, por ejemplo en algunas otras realizaciones R1 es arilo o heteroarilo y R2a y R2b se seleccionan independientemente entre halo, tal como cloro y flúor. En algunas realizaciones, R1 es arilo o heteroarilo, R2a es cloro y R2b es flúor. En otras realizaciones R1 es arilo o heteroarilo, uno de R2a o R2b es halo, tal como cloro o flúor y el otro de R2a o R2b es H. En otras realizaciones de las anteriores, Ra es H, ciano, cianoalquilo, amino o alquilo C1-Ca.
En otras realizaciones diferentes, el enlace entre W y X Y y Z son ambos enlaces sencillos. Por ejemplo, en algunas realizaciones el compuesto tiene una de las estructuras (I..a) o (I...b) siguientes:
Figure imgf000026_0002
o
Figure imgf000027_0001
donde:
---- representa un enlace doble o triple;
Q es -C(=0)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- o -NR8S(=0)2-;
R8 es H, alquilo C1-C6 o hidroxilalquilo;
R8' es H, -OH, -CN o alquilo Ci-C6;
cuando = = es un doble enlace entonces R9y R10 son cada uno independientemente H, ciano, carboxilo, alquilo Ci-Ca, alcoxicarbonilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, heteroarilo o hidroxilalquilo o R9 y R10 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; y
cuando es un triple enlace entonces R9 está ausente y R10 es H, alquilo C1-C6, aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxilalquilo.
En algunas realizaciones de los compuestos de las estructuras (I..a) o (I...b), R1 es arilo o heteroarilo y R2a y R2b se seleccionan independientemente entre H y halo, por ejemplo en algunas otras realizaciones R1 es arilo o heteroarilo y R2a y R2b se seleccionan independientemente entre halo, tal como cloro y flúor. En algunas realizaciones, R1 es arilo o heteroarilo, R2a es cloro y R2b es flúor. En otras realizaciones R1 es arilo o heteroarilo, uno de R2a o R2b es halo, tal como cloro o flúor y el otro de R2a o R2b es H. En otras realizaciones de las anteriores, Ra es H, ciano, cianoalquilo, amino o alquilo C1-Ca.
En aún más de cualquiera de las realizaciones anteriores, E tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000027_0002
donde:
Q es -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- o -NR8S(=O)2-;
R8 es H, alquilo CrCa o hidroxilalquilo;
R8' es H, -OH, -CN o alquilo C1-Ca; y
R9 y R10 son cada una independientemente H, ciano, alquilo C1-Ca, aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxilalquilo o R9 y R10 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En algunas de las realizaciones anteriores, Q es -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- o -NR8S(=O)2-.
En alguna otra de las realizaciones anteriores, Q es -C(=NR8)-, donde R8 es H, -OH, -CN o alquilo C1-Ca. Por ejemplo, en algunas realizaciones R8' es H. En otras realizaciones, R8 es -CN. En otras realizaciones, R8 es -OH. En aún otra de cualquiera de las realizaciones anteriores, E tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000027_0003
donde:
Q es -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- o -NR8S(=O)2-;
R8 es H, alquilo C1-Ca o hidroxilalquilo; y
R10 es H, alquilo C1-Ca, aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxilalquilo.
En algunas realizaciones m1 es 1. En otras realizaciones m1 es 2. En aún otras realizaciones, m1 es 3. En diferentes realizaciones, m es 1. En algunas otras realizaciones, m es 2. En aún otras realizaciones más, m es 3.
En algunas otras realizaciones particulares de cualquiera de los compuestos anteriores, m1 es 1 y m2 es 1. En otras realizaciones, m1 es 1 y m2 es 2. En otras realizaciones más m1 es 2 y m2 es 2. En más realizaciones, m1 es 1 y m2 es 3.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, cada uno de G1 y G2 se selecciona independientemente entre N y CH. En algunas realizaciones, al menos uno de G1 o G2 es N. En algunas realizaciones, cada uno de G1 y G2 es N. En algunas realizaciones cada uno de G1 y G2 es N y m1 y m2 son cada uno 2. En algunas otras realizaciones, al menos uno de G1 o G2 es CH. En otras realizaciones, cada uno de G1 y G2 es CH.
Sin desear quedar ligados a teoría alguna, los solicitantes creen que la correcta elección del sustituyente R1 puede desempeñar un papel en la actividad inhibidora de los compuestos (por ejemplo, frente a KRAS, HRAS o NRAS G12C). En algunas realizaciones, R1 es arilo o heterociclilo (por ejemplo, heteroarilo o heterociclilo alifático), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, R1 es capaz de interacción reversible con la proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C. En algunas realizaciones R1 tiene alta afinidad hacia KRAS, HRAS o NRAS y es altamente específico hacia G12C KRAS, HRAS o NRAS. En algunas realizaciones R1 es capaz de interacción hidrófoba con KRAS, HRAS o NRAS G12C. En algunas realizaciones R1 es capaz de formar enlaces de hidrógeno con diversos restos de proteína G12C KRAS, HRAS o NRAS.
En otras de las realizaciones anteriores, R1 es heterociclilo, heteroarilo o arilo.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las anteriores, R1 es arilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones R1 es fenilo. En otras realizaciones, R1 es naftilo. En algunas de estas realizaciones, R1 es arilo sin sustituir, tal como fenilo sin sustituir o naftilo sin sustituir. En otras realizaciones, R1 está sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas de estas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8. En otras realizaciones más específicas, los sustituyentes se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metoxi y ciclopropilo.
En otras realizaciones, los sustituyentes R1 se seleccionan entre halo, ciano, cianoalquilo C1-C6, cianocicloalquilo C3-C8, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquilcicloalquilo C1-C6, alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilaminilo C1-Ca, alquilcarbonilaminilo C1-C6 , hidroxilalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , alcoxialquilo C1-C6 , aminilsulfona, aminilcarbonilo, aminilcarbonilalquilo C1-Ca, aminilcarbonilcicloalquilo C3-C8, alquilaminilcarbonilo C1-Ca, cicloalquilaminilcarbonilo C3-C8, cicloalquilalquilo C3-C8 y cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 condensado y heteroarilo.
En todavía otras realizaciones, los sustituyentes R1 se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, hidroxilmetilo, metoxi, metoximetilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, aminilcarbonilo y ciclopropilo.
En aún otras realizaciones, los sustituyentes R1 se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, hidroxilmetilo, metoxi, metoximetilo, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, aminilcarbonilo y ciclopropilo.
En determinadas realizaciones, R1 tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
En otras de las realizaciones anteriores, R1 tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000030_0002
En todavía otras realizaciones, R1 tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las anteriores, R1 es heteroarilo. En determinadas realizaciones, R1 comprende oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos. En algunas de estas realizaciones, R1 comprende azufre o nitrógeno. En determinadas realizaciones, R1 es tiofenilo, piridinilo, piridinonilo, pirimidinilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, benzodioxazolilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, quinolinonilo, dihidroquinolinonilo, tetrahidroquinolinilo, quinazolinilo, indazolilo, indolinonilo, benzotiofenilo o dihidrobenzodioxinilo. En algunas realizaciones, R1 es indazolilo sustituido o sin sustituir. En algunas de estas realizaciones el indazolilo está sustituido con uno o más alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y/o grupos halo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el indazolilo está sustituido con uno o más grupos metilo, metoxi, cloro y/o fluoro.
Por ejemplo, en algunas realizaciones R1 es piridinilo. En algunas realizaciones R1 es piridinilo sin sustituir, por ejemplo piridin-4-ilo sin sustituir o piridin-3-ilo sin sustituir. En otras realizaciones R1 es tiofenilo. En algunas realizaciones R1 es tiofenilo sin sustituir, por ejemplo tiofen-2-ilo sin sustituir.
En otras realizaciones, R1 está sustituido con uno o más sustituyentes. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilcarbonilaminilo C2-C6. En algunas de estas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre halo y alquilo C1-C6. En otras realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre flúor, cloro, amino y metilo. Por ejemplo, en realizaciones más específicas, los sustituyentes se seleccionan entre cloro y metilo. En otras realizaciones al menos un sustituyente R1 es flúor.
En algunas realizaciones, R1 tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000034_0001
En algunas de las realizaciones anteriores, R1 tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000034_0002
En todavía otras realizaciones, R1 es heterociclilo alifático. En algunas realizaciones el heterociclilo alifático comprende oxígeno y/o nitrógeno. En algunas realizaciones más, R1 es morfolinilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones R1 tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000035_0001
En diversas realizaciones de las anteriores, R1 está sin sustituir.
En algunas de las realizaciones anteriores, R2a es H. En otras realizaciones, R2a es halo, por ejemplo en algunas realizaciones R2a es cloro o flúor. En otras realizaciones más de las anteriores, R2a es alquilo C1-C6. Por ejemplo, en algunas realizaciones R2a es cicloalquilo C3-C8, tal como ciclopropilo.
En otras realizaciones de los compuestos anteriores, R2b y R2c, cuando están presentes, son H. En realizaciones diferentes, R2b y R2c, cuando están presentes, son cada uno independientemente halo. En otras realizaciones más, R2b, cuando está presente, es halo. En más realizaciones, R2c, cuando está presente, es halo. En ciertas de las realizaciones anteriores, halo es cloro o flúor.
El resto Q habitualmente se selecciona para optimizar la reactividad (es decir, electrofilicidad) de E. En ciertas de las realizaciones anteriores, Q es -C(=O)-. En otras realizaciones, Q es -S(=O)2-. En aún otras realizaciones, Q es -NR8C(=O)-. En otras realizaciones diferentes más, Q es -NR8S(=O)2-.
En algunas de las realizaciones inmediatamente anteriores, R8 es H. En otras de estas realizaciones, R8 es hidroxilalquilo, por ejemplo en algunas realizaciones el hidroxilalquilo es 2-hidroxilalquilo.
En algunas realizaciones, Q es -C(=NR8')-, donde R8' es H, -OH, -CN o alquilo C1-C6. Por ejemplo, en algunas realizaciones R8' es H. En otras realizaciones, R8' es -CN. En otras realizaciones, R8' es -OH.
En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, al menos uno de R9 o R10 es H. Por ejemplo, en algunas realizaciones cada uno de R9 y R10 es H.
En otras de las realizaciones anteriores, R10 es alquilaminilalquilo. En algunas de estas realizaciones, R10 tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000035_0002
En otras realizaciones, R10 es hidroxilalquilo, tal como 2-hidroxilalquilo.
En algunas otras realizaciones diferentes de las realizaciones anteriores, R9 y R10 se unen para formar un anillo carbocíclico. Por ejemplo, en algunas de estas realizaciones el anillo carbocíclico es un anillo ciclopenteno, ciclohexeno o fenilo. En otras realizaciones, el anillo carbocíclico es un anillo ciclopenteno o ciclohexeno. En otras realizaciones, el anillo carbocíclico es un anillo fenilo, por ejemplo un anillo fenilo que tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000035_0003
En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores E es un electrófilo capaz de unirse con una proteína KRAS, HRAS o NRAS que comprende la mutación G12C. En algunas realizaciones, el electrófilo E es capaz de formar un enlace covalente irreversible con una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C. En algunos casos, el electrófilo E se puede unir con el resto cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C. En diversas realizaciones de cualquiera de las anteriores, E tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000036_0001
En otras realizaciones de cualquiera de las anteriores, E tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000036_0002
En diferentes realizaciones, E tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000037_0001
En algunos casos E tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000037_0005
donde:
R8 es H o alquilo C1-C6 ;
R9 es H, ciano o alquilo C1-C6 o R9 se une con R10 para formar un carbociclo;
R10 es H o alquilo C1-C6 o R10 se une con R9 para formar un carbociclo y R10a es H o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones E es
Figure imgf000037_0002
En algunas realizaciones E es
Figure imgf000037_0003
En algunas realizaciones E es
Figure imgf000037_0004
En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, L1 es un enlace. En otras realizaciones, L1 es NR7. Por ejemplo, en algunas de estas realizaciones, R7 es alquilo C1-C6. En otras realizaciones, L1 es NH.
L2 se puede seleccionar para proporcionar el espaciado y/o la orientación apropiados para que el grupo E forme un enlace con la proteína k Ra S, HRAS o NRAS. En algunas de las realizaciones anteriores, L2 es un enlace. En otras de las realizaciones anteriores, L2 es alquileno. En algunas realizaciones, el alquileno está sustituido. En otras realizaciones el alquileno está sin sustituir. Por ejemplo, en algunas realizaciones L2 es CH2 o CH2CH2.
En determinadas realizaciones, R3a y R3b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2 , -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquilo, aminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo o aminilcarbonilo y R4a y R4b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquilo, aminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo o aminilcarbonilo.
En otras de las realizaciones anteriores, R3a y R4a son, en cada caso, independientemente H, -OH, hidroxilalquilo, ciano o aminilcarbonilo y R3b y R4b son H.
En otras realizaciones determinadas, R3a y R4a son H y R3b y R4b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2 , -CO2H, halo, ciano, hidroxMalquilo, aminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo o aminilcarbonilo.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, al menos uno de R3a, R3b, R4a o R4b es H. En algunas realizaciones, cada uno de R3a, R3b, R4a y R4b es H.
En algunas realizaciones, R3a es -OH, -NH2 , -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquilo, aminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo o aminilcarbonilo y R3b, R4a y R4b son H.
En otras realizaciones, R4a es -OH, -NH2 , -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquilo, aminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo o aminilcarbonilo y R3a, R3b y R4b son H.
En otras realizaciones, R3a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquilo, aminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo o aminilcarbonilo y R3b se une con R4b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
En aún otras realizaciones, R4a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquilo, aminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo o aminilcarbonilo y R4b se une con R3b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En otras realizaciones, R3a y R3b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico. En otras realizaciones, R4a y R4b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En todavía otras realizaciones, R3a o R4a es aminilcarbonilo. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el aminilcarbonilo es
Figure imgf000038_0001
Oo Oo /i q En otras realizaciones, R o R es ciano. En otras realizaciones, R o R es -OH. En otras realizaciones, R o R es hidroxilalquilo, por ejemplo hidroxilmetilo.
En algunas realizaciones, R6 es, en cada caso, independientemente H, oxo, ciano, cianoalquilo, aminilo, aminilalquilo, aminilalquilaminilo, aminilcarbonilo, alquilaminilo, haloalquilaminilo, hidroxilalquilaminilo, amindinilalquilo, amidinilalcoxi, amindinilalquilaminilo, guanidinilalquilo, guanidinilalcoxi, guanidinilalquilaminilo, alcoxi C1-C6, aminilalcoxi, alquilcarbonilaminilalcoxi, alquilo C1-C6 , heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilaminilo, heterociclilalquilaminilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilaminilo, heteroarilalquilaminilo, arilo, ariloxi, arilamino, arilalquilamino, arilalquiloxi o un enlace a L1.
Cada uno de los restos R6 anteriores puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. Por ejemplo, en algunas realizaciones el uno o más sustituyentes es aminilo (por ejemplo, sustituido o sin sustituir), alquilcarbonilo, aminilo, hidroxilo, haloalquilo o heterociclilo (por ejemplo, heterociclo alifático sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir). Por ejemplo, en algunas realizaciones, el resto R6 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilaminilo, que está sustituido además con alquilcarbonilaminilo, hidroxilo, -CN o haloalquilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R6 tiene una de las estructuras siguientes:
X X - ^ C N 5 X X " ^ O H 5 • H X ^ $ ? C F 35.
Figure imgf000038_0002
donde X es un enlace, -O- o -NR-; cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 y n es un número entero de 0 a 6.
Diversos restos R6 diferentes están incluidos dentro del alcance de los compuestos. Por ejemplo, en diversas realizaciones, R6 es H. En otras realizaciones, R6 es -CN. En más realizaciones, R6 es metoxi.
En varias otras realizaciones, R6 es aminilalquilo, aminilalquiloxi o aminilalquilaminilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones R6 tiene las estructuras siguientes:
Figure imgf000039_0001
donde X es un enlace, -O- o -NR-; cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 y n es un número entero de 0 a 6.
En otras realizaciones, R6 es amindinilalquilo, amidinilalcoxi, amindinilalquilaminilo, guanidinilalquilo, guanidinilalcoxi o guanidinilalquilaminilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones R6 tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000039_0002
donde X es un enlace, -O- o -NR-; cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 y n es un número entero de 0 a 6.
En otras realizaciones, R6 es heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilaminilo, heterociclilalquilaminilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilaminilo o heteroarilalquiloaminilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones R6 tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000039_0003
donde X es un enlace, -O- o -NR-; cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 y n es un número entero de 0 a 6.
En algunas de las realizaciones anteriores, X es N. En otras de las realizaciones anteriores, X es N. En otras de las realizaciones anteriores, Z es N. En aún otras realizaciones, X es N y Z es N.
En algunas realizaciones, Z es N e Y es N. En otras realizaciones, X es N, Z es N, Y es CR6, en donde R6 es H y W es CR6, en donde R6 es un enlace a L1. En diferentes realizaciones, Z es N e Y es CR6, en donde R6 es H, W es CR6, en donde R6 es un enlace a L1 y X es CR6, en donde R6 es ciano, metoxi o amino.
En otras realizaciones, Z es N, X es CR6 y R6 es ciano, Y es CR6, en donde R6 es H y W es CR6, en donde R6 es un enlace a L1.
En otras realizaciones, Y es N, Z es N, W es CR6, en donde R6 es un enlace a L1 y X es CR6, en donde R6 es H. En otras de las realizaciones anteriores, Z es un enlace.
En determinadas realizaciones, Y es NR5. En algunas de estas realizaciones, R5 es alquilo C1-C6. En otras realizaciones, R5 es H.
En todavía otras realizaciones, X o Y es CR6. En algunas de estas realizaciones, R6 es, en cada caso, independientemente H, ciano, amino, alcoxi C1-C6 o un enlace a L1. En algunas otras de estas realizaciones, R6 es H. En otras realizaciones, R6 es alcoxi C1-C6. En otras realizaciones, R6 es ciano. En más realizaciones, R6 es metoxi. En otras realizaciones, R6 es amino.
En diversas realizaciones diferentes, el compuesto tiene una de las estructuras expuestas en la tabla 1 a continuación:
Tabla 1
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
continuación
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
(continuación)
Figure imgf000044_0001
(continuación)
Figure imgf000045_0001
continuación
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(continuación)
Figure imgf000047_0001
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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continuación
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continuación
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continuación
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Figure imgf000061_0001
continuación
Figure imgf000062_0001
continuación
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(continuación)
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continuación
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continuación
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continuación
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(continuación)
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continuación
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continuación
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continuación
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(continuación)
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continuación
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continuación
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Cada uno de los compuestos en la tabla 1 se preparó y se analizó por espectrometría de masas y/o RMN 1H. Los datos de la espectrometría de masas experimental están incluidos en la tabla 1 anterior. Los procedimientos sintéticos a modo de ejemplo se describen con más detalle a continuación en los ejemplos. Los métodos generales mediante los cuales se pueden preparar los compuestos se proporcionan a continuación y se indican en la tabla 1 anterior.
Se entiende que en la presente descripción, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas si dichas contribuciones dan como resultado compuestos estables.
Los expertos en la técnica también apreciarán que en los procesos para preparar los compuestos descritos en el presente documento, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar estar protegidos por grupos protectores adecuados. Dichos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxilo incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo y bencilo. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(O)-R" (donde R" es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo y tritilo. Los grupos protectores para ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo. Los grupos protectores se añaden o eliminan opcionalmente de acuerdo con técnicas convencionales, que son conocidas por los expertos en la en la técnica y como se describen en el presente documento. El uso de grupos protectores se describe con detalle en Green, T.W. y P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3a ed., Wiley. Como apreciará el experto en la técnica, el grupo protector también puede ser una resina polimérica tal como una resina de Wang, resina de Rink o una resina de 2-clorotritil-cloruro.
Los expertos en la técnica también apreciarán que, aunque dichos derivados protegidos de los compuestos de esta invención pueden no poseer actividad farmacológica como tales, se pueden administrar a un sujeto y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Dichos derivados pueden por lo tanto describirse como "profármacos".
Además, todos los compuestos de la invención que existen en forma de base o ácido libre se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con la base o el ácido inorgánico u orgánico apropiado mediante métodos conocidos por el experto en la técnica. Las sales de los compuestos de la invención se pueden convertir en sus formas de base o ácido libre mediante técnicas convencionales.
Los esquemas de reacción generales siguientes ilustran los métodos a modo de ejemplo para fabricar los compuestos de los compuestos de estructura (I):
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o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R 1 , R 2a , R 3a , R 3b , R 4a , R , G , G , L , L , m , m , A, B, W, X, Y, Z y E son como se han definido anteriormente. Para facilitar la ilustración, muchos de los esquemas que siguen representan un resto "R2". El resto R2 pretende incluir uno cualquiera de R2a, R2b o R2c. Se entiende que el experto en la técnica puede ser capaz de fabricar estos compuestos por métodos similares o combinando otros métodos conocidos por el experto en la técnica. Se entiende también que el experto en la técnica sería capaz de fabricar, de una manera similar a como se describe a continuación, otros compuestos de estructura (I) que no están específicamente ilustrados a continuación usando los componentes de partida apropiados y modificando los parámetros de síntesis según sea necesario. En general, los componentes de partida se pueden obtener de proveedores tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI y Fluorochem USA, etc. o bien sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en la técnica (véanse, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición (Wiley, diciembre de 2000)) o prepararse como se describe en esta invención.
Esquema de reacción general 1
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Las realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto A-7) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 1 ("Método A"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Como se muestra en el esquema de reacción general 1, los compuestos de estructura A-1 se pueden adquirir en proveedores comerciales o preparar de acuerdo con los métodos familiares para el experto habitual en la técnica. La reacción de A-1 en condiciones de Suzuki proporciona A-2. La reacción de los compuestos de estructura A-2 con formamida u otros reactivos adecuados, tales como acetato de formamidina acetato u ortoformiato de trimetilo, proporciona quinazolinas de estructura A-3. A-3 se clora en condiciones apropiadas (por ejemplo, SOCI2 , POCI3/PCI5 o POCI3) para producir la cloroquinazolina A-4. La reacción de A-4 con un heterociclo protegido de manera apropiada en condiciones básicas proporciona A-5. Los grupos protectores apropiados incluyen butiloxicarbonilo (BOC) como se representa en el esquema de reacción general 1, así como otros grupos protectores conocidos en la técnica. La desprotección de A-5 seguida de acilación con un cloruro de ácido (o cloruro de sulfonilo) o un ácido y los reactivos de activación apropiados proporciona A-7.
Esquema de reacción general 2
HCONH SOCI2, DMF, reflujo o acetato de formamidina, EtOH o POCI3l PCIS, reflujo u ortoformiato de trimetilo, o POCI3l reflujo
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NH4OAc, MeOH
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Como alternativa, las realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto A-7) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 2 ("Método B"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Los compuestos de estructura A-1 se preparan o se adquieren como se ha descrito anteriormente. El tratamiento de A-1 con formamida u otros reactivos adecuados, tales como acetato de formamidina acetato u ortoformiato de trimetilo, proporciona quinazolinas de estructura B-1. Después se puede clorar B-1 para proporcionar B-2 y hacerlo reaccionar con un heterociclo protegido de manera apropiada en condiciones básicas para proporcionar B-3 como se ha descrito anteriormente para el método A. El acoplamiento de Suzuki después proporciona A-5 que se puede convertir en A-7 como se describe en el método A anterior.
Esquema de reacción general 3
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Otras realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto C-6) se pueden preparar de acuerdo con esquema de reacción general 3 ("Método C"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Como se muestra en el esquema de reacción general 3, los compuestos de estructura C-1, que se pueden adquirir en proveedores comerciales o preparar de acuerdo con procedimientos bien conocidos, se hacen reaccionar con tosil hidrazina para producir C-2. La cloración de C-2 con uno o unos reactivos apropiados, tales como cloruro de tionilo, proporciona después C-3 que se puede hacer reaccionar en condiciones básicas con un heterociclo protegido de manera adecuada (PG = grupo protector o alquilo Ci-Ca) para producir el indazol C-4. El grupo tosilo se elimina de C-4 mediante tratamiento con hidróxido sódico en THF/H2O para producir C-5. La eliminación del grupo protector de nitrógeno y la acilación o tioacilación como se describen en el método A proporcionan después el compuesto C-6 deseado.
Esquema de reacción general 4
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Otras realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto D-9) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 4 ("Método D"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Como se muestra en el esquema de reacción general 4, el benzaldehído D-1 se trata en condiciones de aminación reductora para producir D-2. La formación de la amina protegida con tosilo (D-3), seguido de tratamiento con un ácido de Lewis apropiado (por ejemplo, AlCh) proporciona la isoquinolina D-4. La oxidación de D-4 con ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA) proporciona D-5, que se puede clorar mediante tratamiento con un reactivo apropiado, tal como POCl3. El cloruro D-6 se trata después de una manera análoga a la descrita por el método B para proporcionar D-9.
Esquema de reacción general 5
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Otras realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto E-9) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 5 ("Método E"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Como se muestra en el esquema de reacción general 5, la anilina E-1, que se puede adquirir en proveedores comerciales o preparar mediante procedimientos bien conocidos, se puede hacer reaccionar con 2-(etoximetileno)malonato de dietilo para proporcionar E-2. E-2 se puede ciclar después mediante calentamiento en un disolvente con punto de ebullición alto apropiado (por ejemplo, Ph2O) para producir la quinolona E-3. La saponificación de E-3, seguida de descarboxilación, proporciona E-4 y E-5, respectivamente. Después se trata E-5 de manera análoga a la descrita por el método B para producir E-9.
Otras realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto F-6) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 6 ("Método F"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, se definen en el presente documento más arriba. Como se muestra en el esquema de reacción general 6, A-1 se cicla a la quinazolinadiona F-1 mediante tratamiento con urea. La cloración de F-1 mediante tratamiento con POCh seguido de reacción con un heterociclo protegido proporciona F-2 y F-3, respectivamente. El sustituyente R6 se instala mediante reacción SNAr de G-3 con LG-R6, donde LG es un grupo saliente apropiado. Por ejemplo, donde R6 es ciano o alcoxi, LG es sodio u otra acción apropiada. Los procedimientos generales descritos anteriormente con respecto al método B se pueden emplear después para proporcionar F-6.
Esquema de reacción general 7
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Otras realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto G-4) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 7 ("Método G"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Como se muestra en el esquema de reacción general 7, la anilina
E-1 se trata en condiciones de Suzuki para instalar el sustituyente R-1. G-1 se calentó después en tolueno con un éster insaturado sustituido de manera apropiada para proporcionar G-2. La ciclación de G-2 a la hidroxiquinolina G-3 se consigue mediante calentamiento en un disolvente con punto de ebullición alto (por ejemplo, Ph2O) durante una cantidad de tiempo apropiada. Siguiendo los procedimientos indicados en el método A se proporciona después G-4.
Esquema de reacción general 8
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Otras realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto H-3) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 8 ("Método H"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Con referencia al esquema de reacción general 8, la tienopirimidina
H-1 se puede preparar de acuerdo con procedimientos bien conocidos o adquirirse en proveedores comerciales. Se trata H-1 con un heterociclo protegido de manera apropiada en condiciones básicas para proporcionar H-2. La desprotección seguida de acilación o tioacilación de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente proporciona H-3.
Esquema de reacción general 9
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Otras realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto I-4) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 9 ("Método I"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Con referencia al esquema de reacción general 9, la quinazolina I-1 se puede preparar de acuerdo con procedimientos bien conocidos o adquirirse en proveedores comerciales. I-1 se trata con un heterociclo protegido de manera apropiada en condiciones básicas para producir 1-2. La reacción de Suzuki de I-2 con un reactivo apropiado para instalar el resto R1 da como resultado 1-3. Después se desprotege 1-3 y se acila (o tioacila) de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para proporcionar 1-4.
Esquema de reacción general 10
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Otras realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto J-6) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 10 ("Método J"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Con referencia al esquema de reacción general 10, pirrolopirimidinona J-1 puede prepararse de acuerdo con procedimientos bien conocidos o adquirirse en proveedores comerciales. Se clora J-1 con un reactivo apropiado (por ejemplo, POC13) para proporcionar J-2 que después se yoda con un reactivo apropiado, tal como N-yodosuccinimida (NIS) para proporcionar J-3. La protección de J-3 seguida de reacción de Suzuki proporcionar J-5. Después se trata J-5 de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para proporcionar J-6.
Esquema de reacción general 11
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Otras realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto K-5) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 11 ("Método K"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Con referencia al esquema de reacción general 11, la quinazolina K-1 se puede preparar de acuerdo con procedimientos bien conocidos o adquirirse en proveedores comerciales. K-1 se hace reaccionar con un éster apropiado en condiciones básicas para formar en enlace carbono-carbono requerido. Después K-2 se descarboxila para proporcionar K-3. La reacción de Suzuki, desprotección y acilación o tioacilación se llevan a cabo después como se describe en los esquemas anteriores para producir K-5.
Esquema de reacción general 12
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Otras realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto L-2) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 12 ("Método L"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Específicamente, los compuestos donde R1 es un N-heterociclo se pueden preparar de manera eficaz de acuerdo con el método L. Con referencia al esquema de reacción general 12, el compuesto B-3 se prepara de acuerdo con el método B y se trata en condiciones de Buchwald (donde R1-H es un N-heterociclo o un alquilamino) para producir L-1. Los métodos para las reacciones de Buchwald se conocen bien en la técnica. Después L-1 se convierte en L-2 de acuerdo con los procedimientos generales anteriores.
Esquema de reacción general 13
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Otras realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto M-3) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 13 ("Método M"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R6, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Con referencia al esquema de reacción general 13, el compuesto A-1 se hace reaccionar con un nitrilo apropiado (R6CN) para formar el compuesto M-1. En este sentido, R6 puede ser cualquiera de los restos R6 descritos en el presente documento, por ejemplo alquilo. M-1 se clora mediante reacción con un reactivo apropiado tal como cloruro de tionilo. El compuesto M-3 se prepara después de acuerdo con los procedimientos generales indicados en el presente documento, por ejemplo los procedimientos del esquema de reacción general 2.
Esquema de reacción general 14
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Las realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto N-7) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 14 ("Método N"), donde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Como se muestra en el esquema de reacción general 14, los compuestos de estructura N-1 se pueden adquirir en proveedores comerciales o preparar de acuerdo con los métodos familiares para el experto habitual en la técnica. El compuesto N-1 se hace reaccionar con metilnitrilo para formar el compuesto N-2. La reacción de N-2 con nitrito sódico en condiciones ácidas proporciona cinolinas de estructura N-3. N-3 se clora en condiciones apropiadas (por ejemplo, SOCh, POCl3/PCl5 o POCl3) para producir la clorocinolina N-4. La reacción de N-4 con un heterociclo protegido de manera apropiada en condiciones básicas proporciona N-5. Los grupos protectores apropiados incluyen butiloxicarbonilo (BOC) como se representa en el esquema de reacción general 1, así como otros grupos protectores conocidos en la técnica. La reacción de Suzuki de N-5 con un reactivo apropiado para instalar el resto R1 da como resultado N-6. La desprotección de N-6 seguida de acilación con un cloruro de ácido (o cloruro de sulfonilo) o un ácido y los reactivos de activación apropiados proporciona N-7.
Esquema de reacción general 15
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Las realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto O-11) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 15 ("Método O"), donde R1, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, como se definen en el presente documento más arriba. Como se muestra en el esquema de reacción general 15, los compuestos de estructura 0-1 se pueden adquirir en proveedores comerciales o preparar de acuerdo con métodos familiares para el experto habitual en la técnica. El compuesto O-1 se reduce para formar el compuesto O-2. La reacción de O-2 con 2,2,2-tricloroetan-1,1-diol en condiciones ácidas, después clorhidrato de hidroxilamina, proporciona O-3. O-3 se cicla en presencia de ácido para producir O-4. O-4 se hace reaccionar en presencia de H2O2 en condiciones básicas para producir O-5. O-5 se clora usando N-clorosuccinimida para producir O-6. La reacción de O-6 con formamida u otros reactivos adecuados tales como acetato de formamidina u ortoformiato de trimetilo proporciona la quinazolin-4(3H)-ona O-7. O-7 se clora en condiciones apropiadas (por ejemplo, SOCl2, POCl3/PCl5 o POCl3) para producir la cloroquinazolina O-8. La reacción de O-8 con un heterociclo protegido de manera apropiada en condiciones básicas proporciona O-9. Los grupos protectores apropiados incluyen butiloxicarbonilo (BOC) como se representa en el esquema de reacción general 1, así como otros grupos protectores conocidos en la técnica. La reacción de Suzuki de O-9 con un reactivo apropiado para instalar el resto R1 da como resultado O-10. La desprotección de O-10 seguida de acilación con un cloruro de ácido (o cloruro de sulfonilo) o un ácido y los reactivos de activación apropiados proporciona O-11.
Esquema de reacción general 16
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Las realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto P-10) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 16 ("Método P"), donde R1, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Como se muestra en el esquema de reacción general 16, el compuesto O-2 se clora usando N-clorosuccinimida para producir P1. La reacción de P-1 con dietil-2-(etoximetileno)malonato proporciona P-2. Después se cicla P-2 mediante calentamiento en un disolvente con punto de ebullición alto apropiado (por ejemplo, Ph2O) para producir la quinolona, P-3. P-3 se clora en condiciones apropiadas (por ejemplo, SOCl2, POCl3/PCl5 o POCh) para producir la cloroquinolona, P-4. La reacción de P-4 con un heterociclo protegido de manera apropiada en condiciones básicas proporciona P-5. Los grupos protectores apropiados incluyen butiloxicarbonilo (Bo C) como se representa en el esquema de reacción general 1, así como otros grupos protectores conocidos en la técnica. La saponificación de P-5, seguida de amidación, proporciona P-6 y P-7, respectivamente. La reacción de Suzuki de P-7 con un reactivo apropiado para instalar el resto R1 da como resultado P8. La desprotección de P-8 seguida de acilación con un cloruro de ácido (o cloruro de sulfonilo) o un ácido y los reactivos de activación apropiados proporciona P-9. La reacción de P-9 en presencia de ácido proporciona P-10.
Esquema de reacción general 17
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Las realizaciones del compuesto de estructura (I) (por ejemplo, el compuesto Q-2) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general 16 ("Método Q"), donde R1, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 y m2 son como se definen en el presente documento más arriba. Como se muestra en el esquema de reacción general 17, la desprotección del compuesto O-9, seguida de acilación con un cloruro de ácido (o cloruro de sulfonilo) o un ácido y reactivos de activación apropiados, proporciona Q-1. La reacción de Suzuki de Q-1 con un reactivo apropiado para instalar el resto R1 da como resultado Q-2.
El experto en la técnica reconocerá que son posibles determinadas modificaciones en los esquemas anteriores para preparar diferentes realizaciones de los compuestos de estructura (I). Por ejemplo, para facilitar la ilustración, la mayoría de los esquemas anteriores representan la preparación de compuestos de estructura (I) donde L1 es un enlace. Sin embargo, el experto habitual en la técnica reconocerá fácilmente que se pueden preparar compuestos donde L1 es NR7 sustituyendo un heterociclo que tiene la estructura siguiente (véase, por ejemplo, el método C):
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2. Compuestos de estructura (II)
En todavía otras realizaciones, el compuesto usado junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales tiene la estructura (II) siguiente:
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o una sal farmacéuticamente tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R1 es arilo o heteroarilo;
R30a y R30b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R30a y R30b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R30a es H, -Oh , -NH2 , -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R30b se une con R31b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R31a y R31b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R31a y R31b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R31a es H, -OH, -NH2 , -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R31b se une con R30b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R32a y R32b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R32a y R32b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R32a es H, -Oh , -NH2 , -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R se une con R para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R33a y R33b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R33a y R33b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R33a es H, -Oh , -NH2 , -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R se une con R para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
L1 es carbonilo, -NHC(=O)-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, heterocicloalquileno, heteroarileno, alquilenocarbonilo, alquenilenocarbonilo, heteroalquilenocarbonilo, heterocicloalquilenocarbonilo o heteroarilenocarbonilo;
L2 es un enlace o alquileno;
G1, G2, G3 y G4 son cada uno independientemente N o CR, donde R es H, ciano, halo o alquilo C1-C6;
n1, n2, n3 y n4 son cada uno independientemente 1,2 o 3 y
E es un resto electrófilo capaz de formar un enlace covalente con el resto cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C.
En algunas realizaciones de los compuestos de estructura II, L1 es carbonilo, -NHC(=O)-, alquileno, heteroalquileno, alquilenocarbonilo o heteroalquilenocarbonilo;
En algunas otras realizaciones, el compuesto tiene la estructura (IIa) siguiente:
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donde:
L1a es un enlace, -NH-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, heterocicloalquileno o heteroarileno.
En otras realizaciones del compuesto (IIa), L1a es un enlace, -NH-, alquileno o heteroalquileno.
En algunas realizaciones más, el compuesto tiene la estructura (IIb) siguiente:
Figure imgf000144_0001
donde:
Q es -C(=O)-, -NR34C(=O)-, -S(=O)2- o -NR34S(=O)2-;
R34 es H, alquilo C1-C6 o hidroxilalquilo;
— es un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono; y
R35 y R36 son cada una independientemente H, ciano, alquilo C1-C6 , aminoalquilo, alquilaminoalquilo o hidroxilalquilo o R35 y R36 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico cuando — es un doble enlace; o R35 está ausente y R36 es H, alquilo C1-C6 , aminoalquilo, alquilaminoalquilo o hidroxilalquilo cuando — es un triple enlace.
En algunas realizaciones diferentes, el compuesto tiene una de las estructuras (IIc), (IId), (IIe) o (IIf) siguientes:
Figure imgf000144_0002
En todavía otras realizaciones, donde el compuesto tiene una de las estructuras (IIg), (IIh), (IIi) o (IIj) siguientes: Ċ
Figure imgf000145_0001
En algunas otras realizaciones, el compuesto tiene una de las estructuras (IIk), (IIl), (IIm), (Iln); (IIo) o (IIp) siguientes:
Figure imgf000145_0002
En varias otras realizaciones, R1 es arilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones el arilo es bicíclico, tal como un arilo bicíclico condensado. En algunas realizaciones más específicas, el arilo es naftilo.
En varias otras realizaciones, el arilo es monocíclico. Por ejemplo, en algunas realizaciones el arilo es fenilo.
En algunas de las realizaciones anteriores, el arilo está sin sustituir. En otras de las realizaciones anteriores, el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes. Por ejemplo, en algunas realizaciones los sustituyentes se seleccionan entre halo, hidroxilo, ciano, aminocarbonilo, formilo, alquilo C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6 , heterociclilo alifático, heteroarilo y arilo.
En otras realizaciones, los sustituyentes de arilo se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, metilsulfonilo, metoxi, aminocarbonilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoretilo, ciclobutilo, ciclopropilo y fenilo, donde el ciclopropilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, halo, hidroxilo y ciano
En algunas realizaciones diferentes, los sustituyentes se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, ciano, metilo, etilo, metilsulfonilo, metoxi, aminocarbonilo, trifluorometilo, ciclopropilo y fenilo, donde el ciclopropilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo y ciano.
En otras realizaciones a modo de ejemplo, los sustituyentes de arilo se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metilo, etilo, ciclobutilo y ciclopropilo, donde el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 , halo, hidroxilo y ciano
En algunas realizaciones más, los sustituyentes se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metilo, etilo y ciclopropilo, donde el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo y ciano.
En aún otras realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo y ciclopropilo, donde el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, halo, hidroxilo y ciano.
En algunas realizaciones más específicas, los sustituyentes se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo y ciclopropilo, donde el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo y ciano. Por ejemplo, en algunas realizaciones el ciclopropilo comprende una sustitución difluoro geminal.
En todavía otras realizaciones, R1 tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000148_0001
En todavía otras realizaciones, R1 es heteroarilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones el heteroarilo es bicíclico, tal como un heteroarilo bicíclico condensado.
En algunas realizaciones más, el heteroarilo es monocíclico.
En algunas de las realizaciones anteriores, el heteroarilo comprende nitrógeno, azufre o una combinación de los mismos. Por ejemplo, en algunas realizaciones el heteroarilo es dihidroquinoxalinilo, indoleílo, benzoimidazolilo, piridinilo o tiazolilo.
En algunas realizaciones, el heteroarilo está sin sustituir. En algunas otras realizaciones, el heteroarilo está sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre alquilo C1-Ca, halo y oxo. Por ejemplo, en algunas realizaciones los sustituyentes se seleccionan entre halo y oxo. En otras realizaciones, los sustituyentes se seleccionan entre etilo y cloro. En algunas realizaciones más específicas, los sustituyentes son cloro.
En algunas realizaciones de los grupos anteriores de estructura (II), R1 tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000149_0002
en donde R es, en cada caso, independientemente H, alquilo C1-Ca o halo.
En varias otras realizaciones, R1 tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000149_0003
en donde R1a es, en cada caso, independientemente H o halo.
En otras realizaciones más de estructura (II), R1 tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
En algunas realizaciones, Q es -C(=O)-. En algunas otras realizaciones, Q es -S(=O)2-. En todavía otras realizaciones, Q es -NR34C(=O)-. En aún otras realizaciones más, Q es -NR34S(=O)2-.
En algunas realizaciones más específicas, R34 es H. Por ejemplo, en algunas realizaciones R34 es hidroxilalquilo, tal como 2-hidroxilalquilo.
En otras de las realizaciones anteriores, al menos uno de R35 o R36 es H. Por ejemplo, en algunas realizaciones R35 y R36 son H.
En varias otras realizaciones, R36 es alquilaminoalquilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones R36 tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000150_0002
En algunas realizaciones diferentes, R36 es hidroxilalquilo, por ejemplo 2-hidroxilalquilo
En varias otras realizaciones, R35 y R36 se unen para formar un anillo. En algunas de estas realizaciones, el anillo es un ciclopenteno, ciclohexeno o fenilo.
En otras de las realizaciones anteriores, E tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000150_0003
En algunas realizaciones, E es
Figure imgf000150_0004
En algunas más de las realizaciones anteriores, L1 es heteroalquileno. En algunas realizaciones más, el heteroalquileno está sin sustituir. En algunas realizaciones diferentes, el heteroalquileno está sustituido.
En varias otras realizaciones, L1 es aminoalquileno. Por ejemplo, en algunas realizaciones L1 es -CH2CH2NH--. En otras realizaciones de las anteriores, L1 es heterocicloalquileno o heteroarileno. En algunas realizaciones, el heterocicloalquileno o heteroarileno está sin sustituir. En otras realizaciones, el heterocicloalquileno o heteroarileno está sustituido. En algunas realizaciones más, L1 tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000151_0001
En algunas realizaciones diferentes, L1a es un enlace.
En algunas realizaciones, L1a es alquileno, alquenileno, heteroalquileno o heterocicloalquileno. En algunas otras realizaciones, L1a es alquileno o heteroalquileno. En algunas de estas realizaciones, L1a es alquileno sustituido. En varias otras realizaciones, L1a es alquileno sin sustituir. Por ejemplo, en algunas realizaciones L1a es
Figure imgf000151_0002
En algunas realizaciones diferentes, L1a es heteroalquileno sustituido. En algunas otras realizaciones, L1a es heteroalquileno sin sustituir. En algunas de las realizaciones anteriores, L1a es aminoalquileno o tioalquileno, por ejemplo aminoalquileno. Por ejemplo, en algunas realizaciones L1a tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000151_0003
En otras realizaciones, L1a es
Figure imgf000151_0004
En otras realizaciones, L1a es alquenileno sustituido. En diferentes realizaciones, L1a es alquenileno sin sustituir. En algunas realizaciones más específicas, L1a tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000151_0005
En otras realizaciones más, L1a es heterocicloalquileno sustituido. En algunas otras realizaciones, L1a es heterocicloalquileno sin sustituir. Por ejemplo, en algunas realizaciones, L1a tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000151_0006
En algunas de las realizaciones anteriores, L2 es un enlace.
En varias otras realizaciones, L2 es alquileno sustituido. En todavía otras realizaciones, L2 es alquileno sin sustituir. En diversas realizaciones de cualquiera de los compuestos anteriores de estructura (II):
R30a y R30b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo;
R31a y R31b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo;
R32a y R32b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; y
R33a y R33b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo.
En otras realizaciones, R30a, R30b, R31a, R31b, R32a, R32b, R33a y R33b se seleccionan entre H, alquilo Ci-Ca, hidroxilalquilo, ciano, cianoalquilo y aminocarbonilo, por ejemplo H, alquilo Ci-Ca, hidroxilalquilo, ciano y aminocarbonilo o en otras realizaciones H, alquilo Ci-Ca y hidroxilalquilo.
En algunas de las realizaciones anteriores, al menos uno de R30a R30b R31a, R31b, R32a, R32b, R33a o R33b es H. Por ejemplo, en algunas realizaciones cada uno de R30a, R30b, R3ia, R3ib, R32a, R32b, R33a o R33b es H.
En alguna otra de las realizaciones anteriores, al menos uno de R30a, R30b, R31a, R31b, R32a, R32b, R33a o R33b es hidroxilalquilo.
En aún otras de las realizaciones anteriores, al menos uno de R30a, R30b, R31a, R31b, R32a, R32b, R33a o R33b es ciano. En otras más de las realizaciones anteriores del compuesto (II), al menos uno de R30a, R30b, R31a, R31b, R32a, R32b, R33a o R33b es aminocarbonilo.
En otras realizaciones, al menos uno de R30a, R30b, R31a, R31b, R32a, R32b, R33a o R33b es alquilo C1-Ca.
En algunas realizaciones, R30a y R30b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico. En diferentes realizaciones, R31a y R31b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico. En más realizaciones, R32a y R32b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico. En otras realizaciones más, R33a y R33b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En otras realizaciones más, R30a es H, -OH, -NH2 , -CO2H, ciano, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R30b se une con R31b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En más realizaciones, R31a es H, -OH, -NH2 , -CO2H, ciano, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R31b se une con R30b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En otras realizaciones, R32a es H, -OH, -NH2, -CO2 ano, alquilo icloalquilo C3-C8, hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R32bH, ci
se une con R 33b C1-Ca, c
para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En aún otras realizaciones, R33a es H, -OH, -NH2 , -C ciano, alquil , cicloal -C8, hidroxilalquilo, ilo o aminocarbonilo y R33O2b H,
se une con R 3o2b C1-Ca
para formar qui
u lo
n C3 aminoalquilo, carboxilalqu anillo carbocíclico o heterocíclico.
En algunas otras realizaciones, el compuesto se selecciona entre un compuesto en la tabla 2.
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Los compuestos de estructura II se preparan de acuerdo con procedimientos bien conocidos o derivables por el experto habitual en la técnica, por ejemplo mediante procedimientos análogos a los usados a modo de ejemplo en los ejemplos proporcionados a continuación. Cada uno de los compuestos en la tabla 2a se preparó de dicha manera y se analizó mediante espectrometría de masas y/o RMN 1H. Se descubrió que el espectro de masas ([M+H+] o el espectro de RMN [M+Na+]) era consistente con las estructuras en la tabla 2a. Los datos de la espectrometría de masas para los compuestos en la tabla 2a se proporcionan en la tabla 2b.
T l 2
Figure imgf000172_0002
El esquema de reacción general 18 ilustra un procedimiento a modo de ejemplo para preparar los compuestos de estructura (II).
Esquema de reacción general 18
Figure imgf000172_0001
Con referencia al esquema de reacción general I, (II') y (II") están disponibles en proveedores comerciales y/o se preparan con facilidad de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica. Todas las variables en (II') y (II"), con la excepción de M1, son como se han definido anteriormente. En algunos procedimientos, M1 es NH. Brevemente, un ácido sustituido de manera apropiada (II') se activa y se hace reaccionar con un heterociclo sustituido de manera apropiada (II") en condiciones de acoplamiento apropiadas. El resto L2-E puede estar presente en (II") como se ilustra o puede instalarse después del acoplamiento. Por ejemplo L2-E se puede instalar antes o después del acoplamiento mediante acilación (o tioacilación) usando un reactivo tal como un cloruro de ácido o cloruro de tionilo.
Debe señalarse que son posibles las variaciones de los procedimientos anteriores, algunas de las cuales se han ejemplificado en los ejemplos. Por ejemplo, en algunos procedimientos (II") es monocíclico y el segundo resto cíclico se añade después de la etapa de acoplamiento. En otros procedimientos, el resto ácido está presente en el resto cíclico (II") y R1 está sustituido de manera apropiada con un resto nucleófilo para permitir el acoplamiento para formar (IIa).
Están disponibles otras opciones diversas para el experto habitual en la técnica para añadir diversos sustituyentes y o modificar o reordenar las etapas descritas anteriormente para llegar a realizaciones diferentes de los compuestos de estructura II. También debería apreciarse que pueden estar presentes diversas sustituciones en (II') y/o (II") durante la etapa de acoplamiento (en forma protegida o no protegida) o los sustituyentes se pueden añadir después de que se acoplen (II') y (II"). Los métodos para la inclusión de estos sustituyentes se conocen en la técnica.
Se entiende que aunque anteriormente se proporciona un procedimiento a modo de ejemplo para preparar (IIa), se pueden preparar otros compuestos de estructura (II) mediante métodos análogos. Por ejemplo, el carbonilo de (IIa) se puede reducir para formar compuestos de estructura (II) donde L1 no comprende un carbonilo. Las realizaciones donde L1 es heterocicloalquileno o heteroarileno se pueden preparar a partir de métodos análogos, por ejemplo mediante el uso de química de Buchwald para incluir la porción heterocicloalquileno o heteroarileno. En la técnica se conocen otros métodos para la preparación de diferentes compuestos de estructura (II).
Brevemente, un ácido sustituido de manera apropiada se hace reaccionar con un heterociclo sustituido de manera apropiada en condiciones de acoplamiento de amida. La acilación (o tioacilación) usando un reactivo tal como un cloruro de ácido o cloruro de tionilo da como resultado compuestos de estructura (II). Existen diversas opciones disponibles para el experto habitual en la técnica para añadir diversos sustituyentes y/o modificar o reordenar las etapas descritas anteriormente para llegar a realizaciones diferentes de los compuestos de estructura (II). El ácido apropiado se adquiere en el comercio o se fabrica de acuerdo con procedimiento bien conocidos.
En algunas otras realizaciones, el compuesto tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000173_0001
D. Kits/Articulos de fabricación
Para su uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en el presente documento, también se proporcionan kits y artículos de fabricación. En algunas realizaciones, se proporciona un kit que comprende un compuesto que modula KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C, un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) e instrucciones para el uso del compuesto y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para el tratamiento de cáncer. El compuesto y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se pueden seleccionar entre cualquiera de los descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, dichos kits comprenden un portador, paquete o recipiente que está compartimentado para recibir uno o más recipientes tales como viales y tubos, comprendiendo cada uno de los recipientes uno de los elementos separados para ser usados en el método descrito en el presente documento. Dichos recipientes incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los recipientes están formados de una diversidad de materiales tales como vidrio o plástico.
Los artículos de fabricación proporcionados en el presente documento contienen materiales de empaquetado. Los materiales de empaquetado para su uso en los productos farmacéuticos empaquetados incluyen aquellos encontrados en, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 5,323,907, 5,052,558 y 5,033,252. Los ejemplos de materiales de empaquetado farmacéutico incluyen blísters, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, botellas y cualquier material de empaquetado adecuado para una formulación seleccionada y un modo pretendido de administración y tratamiento. Por ejemplo, el o los recipientes incluyen el compuesto y/o el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) descritos en el presente documento, opcionalmente en una composición separada o en una composición combinada. El recipiente o recipientes opcionalmente tienen un puerto de acceso estéril (por ejemplo el recipiente es una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica). Dichos kits opcionalmente comprenden el compuesto y/o el inhibidor del receptor de factor de crecimiento (EGFR) con una descripción identificativa o etiqueta o instrucciones referentes a su uso en los métodos descritos en el presente documento. Por ejemplo, un kit habitualmente incluye uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y de usuario para el uso de un compuesto descrito en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de dichos materiales incluyen tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; vehículo, paquete, recipiente, etiquetas para vial y/o tubo enumerando contenidos y/o instrucciones para su uso y prospectos con instrucciones para su uso. Habitualmente también se incluirá un conjunto de instrucciones. Opcionalmente hay una etiqueta en o asociada con el recipiente. Por ejemplo, hay una etiqueta en el recipiente cuando hay letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta unidos, moldeados o grabados en el propio recipiente, una etiqueta está asociada con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que también da soporte al recipiente, por ejemplo, en forma de un prospecto. Además, se usa una etiqueta para indicar que los contenidos son para su uso en una aplicación terapéutica específica. Además, la etiqueta indica instrucciones para el uso de los contenidos, tal como en los métodos descritos en el presente documento. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se presentan en un paquete o dispositivo dispensador que contiene una o más formas unitarias de dosificación que contienen el compuesto y/o el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El paquete contiene por ejemplo láminas metálicas o de plástico, tales como un blíster. O, el paquete o dispositivo dispensador está acompañado por instrucciones para la administración. O, el paquete o dispensador está acompañado con un aviso asociado con el recipiente en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de los productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del fármaco para su administración a seres humanos o veterinaria. Dicho aviso, por ejemplo, es el etiquetado aprobado por la U.S. Food and Drug Administration para los fármacos con receta o el prospecto del producto aprobado. En algunas realizaciones, se preparan composiciones que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento formulado en un portador farmacéuticamente compatible, colocadas en un recipiente apropiado y etiquetadas para el tratamiento de una afección indicada.
Ejemplos
EJEMPLO 1
ESTRATEGIA PARA IDENTIFICAR RUTAS DE SEÑALIZACIÓN MANTENIDAS O HIPERACTIVADAS TRAS LA INHIBICIÓN DE KRAS G12C
Las rutas que sugieren la necesidad de compuestos dirigidos a KRAS G12C en combinación con otras terapias contra el cáncer se evaluaron como sigue. Se usaron transferencias Western para analizar los nodos de señalización KRAS descendentes (AKT, ERK, S6, EGFR/HER2, SRC, MET) y un factor de transcripción (STAT3). Una evaluación después del tratamiento de células mutantes (H358, Calu-1, MiaPaca2, NCI-H23, SWl463, H1792) con un inhibidor de KRAS G12C de ejemplo (compuesto 1-272) durante 48 horas mostró rutas sostenidas o inducidas que sugerían el direccionamiento con inhibidores de RTK, PI3K, mTOR, SRC y JAK/STAT (Figura 1). Las rutas sostenidas o inducidas se evaluaron comparando líneas celulares sin tratar con aquellas tratadas con el compuesto I-272.
Específicamente, Las líneas celulares H358 mostraron inducción de EGFR y HER2, sugiriendo un direccionamiento adicional con inhibidores de RTK. Las líneas celulares Calu-1 y MiaPaca2 mostraron PI3K y STAT3 refractarios, ambos con inducción, altos niveles de SRC e inducción de c-MEt que sugieren un direccionamiento adicional con inhibidores de RTK, PI3K, SRC o JAK/STAT. Las líneas celulares NCI-H23, SW1463 y H1792 mostraron PI3K refractario con inducción, ERK, S6 y STAT3 refractarios, altos niveles de SRC, inducción de c-MET, inducción de EGFR y otros RTK sostenidos que sugieren un direccionamiento adicional con RTK, PI3K, SRC, mTOR o JAK/STAT.
EJEMPLO 2
INHIBIDOR DE KRAS G12C DE EJEMPLO EN COMBINACIÓN CON UNO DE LOS INHIBIDORES DE RTK, PI3K, MTOR, O JAK/STAT
Se evaluaron y demostraron las terapias contra el cáncer dirigidas a rutas específicas inducidas o sostenidas por el tratamiento de células KRAS G12C con un inhibidor de KRAS G12C de ejemplo (compuesto I-272) como sigue. Se seleccionaron productos terapéuticos que son inhibidores de RTK, PI3K, mTOR, SRC o JAK/STAT basándose en los datos obtenidos de las pruebas descritas en el EJEMPLO 1. Las terapias contra el cáncer se seleccionaron basándose en su potencial para tener un efecto sinérgico en las líneas celulares diana. Su efecto sinérgico se evaluó y se demostró como sigue. Se realizaron pruebas integrales de combinación de inhibición del crecimiento en líneas celulares mutantes (H358, H1792, Calu-1, SW1463, SW1573, MiaPaca2, NCI-H23) o la línea celular control (A549) se probaron con un inhibidor de G12C de ejemplo (compuesto I-272, intervalo de dosificación de 0,063 j M-2,0 j M) solo o con el compuesto I-272 (intervalo de dosificación de 0,063 j M-2,0 j M) en combinación con uno de erlotinib (inhibidor de EGFR, intervalo de dosis de 0,16 j M-5,0 j M), GDC0941 (inhibidor de PI3K, intervalo de dosis de 0,16 j M-5,0 j M), Dasatinib (inhibidor de SRC, intervalo de dosis 9,3 nM-300 nM), momelotinib (inhibidor de JAK, intervalo de dosis de 0,16 j M-5,0 j M) o trametinib (inhibidor de MEK, intervalo de dosis de 1,5 nM-50 nM). Los datos generados a partir de ensayos de proliferación de 3 días se evaluaron mediante luminiscencia (n = 3) y se representó gráficamente el porcentaje de inhibición del crecimiento para crear un índice de inhibición del crecimiento. El índice de inhibición del crecimiento se codificó después por colores para mostrar las áreas donde las combinaciones tendían a producir un porcentaje de inhibición del crecimiento aumentado. Después ese conjunto de datos se convirtió usando el índice de sinergia BLISS para mostrar tratamientos de combinación sinérgicos.
La actividad caspasa en múltiples líneas celulares mutantes KRAS G12C (H358, H2122, H1792, Calu-1, SW1453, SW1573, MiaPaca2, NCI-H23) o la línea celular control (A549) se probó con un inhibidor de G12C de ejemplo (compuesto I-272, intervalo de dosis de 0,063 j M-2,0 j M) solo o compuesto I-272 (intervalo de dosis de 0,063 j M-2,0 j M) en combinación con uno de erlotinib (inhibidor de EGFR, intervalo de dosis de 0,16 j M-5,0 j M), GDC0941 (inhibidor de PI3K, intervalo de dosis de 0,16 j M-5,0 j M), Dasatinib (inhibidor de SRC, intervalo de dosis 9,3 nM-300 nM), momelotinib (inhibidor de JAK, intervalo de dosis de 0,16 j M-5,0 j M) o trametinib (inhibidor de MEK, intervalo de dosis de 1,5 nM-50 nM). La actividad caspasa se midió usando un ensayo de luminiscencia de actividad caspasa convencional (Capase-Glo, Promega) a las 6, 24 y 48 horas (n>7).
La actividad caspasa máxima alcanzada entre 6-48 horas se informó para cada línea celular y se representó gráficamente. Después se codificó el gráfico por colores para mostrar las combinaciones que tenían un efecto sinérgico. La codificación de colores produjo un índice de inducción de apoptosis que se usó para evaluar la combinación de terapias. En la línea celular H358, las combinaciones que indujeron una apoptosis superior en comparación con el tratamiento con un solo compuesto o agente incluyen el compuesto I-272 en combinación con uno de un inhibidor de EGFR, un inhibidor de PI3k , un inhibidor de JAK/TBK1 o un inhibidor de IGF1R. En la línea celular H2122, las combinaciones que indujeron una apoptosis superior en comparación con el tratamiento con un solo compuesto o agente incluyen el compuesto I-272 en combinación con uno de un inhibidor de EGFR, un inhibidor de MEK, un inhibidor de PI3K o un inhibidor de IGF1R. En la línea celular H1792, las combinaciones que indujeron una apoptosis superior en comparación con el tratamiento con un solo compuesto o agente incluyen el compuesto I-272 en combinación con uno de un inhibidor de JAK/TBK1, un inhibidor de SRC, un inhibidor de EGFR o un inhibidor de IGF1R. En la línea celular Calu-1, las combinaciones que indujeron una apoptosis superior en comparación con el tratamiento con un solo compuesto o agente incluyen el compuesto I-272 en combinación con un inhibidor de SRC. En la línea celular SW1453, las combinaciones que indujeron una apoptosis superior en comparación con el tratamiento con un solo compuesto o agente incluyen el compuesto I-272 en combinación con uno de un inhibidor de EGFR o un inhibidor de MEK. En la línea celular SW1573, las combinaciones que indujeron una apoptosis superior en comparación con el tratamiento con un solo compuesto o agente incluyen el compuesto I-272 en combinación con un inhibidor de SRC. En la línea celular MiaPaca2, las combinaciones que indujeron una apoptosis superior en comparación con el tratamiento con un solo compuesto o agente incluyen el compuesto I-272 en combinación con uno de un inhibidor de PI3K, un inhibidor de JAK/TBK1 o un inhibidor de SRC.
No se observaron niveles de inducción apoptótica para ninguna combinación de un inhibidor de KRAS G12C con ningún agente quimioterapéutico probado en A549. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, se cree que estos datos indican que los efectos sinérgicos en las líneas celulares H358, H2122, H1792, Calu-1, SW1453, SW1573, MiaPaca2 y NCI-H23 están mediados por la inhibición específica de KRAS G12C.
Usando los datos del índice de sinergia de BLISS y los datos del índice de inducción de apoptosis en conjunto, se seleccionaron las mejores combinaciones de un inhibidor de G12C de ejemplo (compuesto I-272) y otro agente quimioterapéutico para cada línea celular. En la línea celular H358, se seleccionó la combinación de I-272 con uno de erlotinib (inhibidor de EGFR) o GDC0941 (inhibidor de PI3K). En la línea celular H1792, se seleccionó la combinación de I-272 con uno de dasatinib (inhibidor de SRC) o momelotinib (inhibidor de JAK). En la línea celular Calu-1, se seleccionó la combinación de I-272 con dasatinib (inhibidor de SRC). En la línea celular SW1463, se seleccionó la combinación de I-272 y uno de erlotinib (inhibidor de EGFR) o GDC0941 (inhibidor de PI3K). En la línea celular SW1573, se seleccionó la combinación de I-272 y uno de GDC0941 (inhibidor de PI3K) o dasatinib (inhibidor de SRC). En la línea celular MiaPaca2, se seleccionó la combinación de I-272 y uno de GDC0941 (inhibidor de PI3K) o momelotinib (inhibidor de JAK). En la línea celular NCI-H23, se seleccionó la combinación de I-272 y uno de dasatinib (inhibidor de SRC) o momelotinib (inhibidor de JAK). Los pares sinérgicos más frecuentemente observados en las líneas celulares mostraron combinaciones de I-272 y uno de un inhibidor de PI3K, un inhibidor de SRC o un inhibidor de EGFR.
EJEMPLO 3
INHIBIDOR DE KRAS G12C DE EJEMPLO USADO EN COMBINACIÓN CON UN INHIBIDOR DE EGFR O INHIBIDOR DE PI3K PARA LA INDUCCIÓN SINÉRGICA DE APOPTOSIS
La eficacia de los compuestos dirigidos a KRAS G12C en combinación con otras terapias contra el cáncer se evaluó y se demostró como sigue. Se usaron transferencias Western para analizar los nodos de señalización KRAS descendentes (AKT, ERK, RSK, S6) y un marcador de apoptosis (PARP escindido). El tratamiento de células H358 (KRAS G12C) con inhibidores de k RAs G12C de ejemplo (compuestos II-64, 1-153 y 1-158) solos durante 24 horas provoca una inhibición clara y casi completa de p-ERK, p-RSK y p-S6, con inhibición parcial de p-AKT (Figura 2A). Sin embargo, se ve un mínimo de PARP escindido, sugiriendo niveles bajos de apoptosis (Figura 2A, carriles 2-4 en comparación con el carril 1). Asimismo, el tratamiento con erlotinib (inhibidor de EGFR, carril 5) o GDC0941 (inhibidor de PI3K de clase I, Figura 2A, carril 9) por sí solo no induce una apoptosis sólida basada en los niveles de PARP escindidos (Figura 2A, carriles 5 y 9 en comparación con el carril 1). El tratamiento de combinación con un inhibidor de KRAS G12C y erlotinib (Figura 2A, carriles 6-8) o GDC0941 (La Figura 2A, carriles 9-11) conduce a una apoptosis muy mejorada basándose en los niveles de PARP escindido.
Como control, una línea celular no G12C (es decir, A549) se sometió a los mismos tratamientos de agente único y combinación (Figura 2B). Los inhibidores de KRAS G12C no muestran un agente único ni efectos aditivos/sinérgicos en esta línea. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, se cree que estos datos indican que los efectos sinérgicos en las células H358 están mediados por la inhibición específica de KRAS G12C.
La capacidad de inducir apoptosis de los compuestos dirigidos a KRAS G12C en combinación con otras terapias contra el cáncer se evaluó y se demostró como sigue. La actividad caspasa en múltiples líneas celulares mutantes KRAS G12C (H358, H2122, H2030, H1792, Calu-1, MiaPaca2 y NCI-H23) o líneas celulares control (A549 G12S, A375 KRAS Wt , NCI-H411 KRAS G12V y HCT115 G13D) se probó con el compuesto II-64 solo o el compuesto II-64 en combinación con uno de erlotinib, afatinib, PI3K (GDC0941), docetaxel, SN38 (metabolito activo del irinotecán), Taxol, IGFIRi (NVP-AEW541) o MEKi (trametinib). La actividad caspasa se midió usando un ensayo de luminiscencia de actividad de caspasa convencional (Capase-Glo, Promega). Se usó Taxol (paclitaxel) como un control positivo.
Tres de las siete líneas celulares mutantes KRAS G12C probadas mostraron una inducción sinérgica de apoptosis cuando se combinó un inhibidor de KRAS G12C con un inhibidor de EGFR (erlotinib, Figura 3A). Cuatro de las siete líneas celulares mutantes KRAS G12C probadas mostraron una inducción sinérgica de apoptosis cuando se combinó un inhibidor de KRAS G12C con un inhibidor PI3K (GDC0941, Figura 3C). No se observa ningún efecto del inhibidor de KRAS G12C en la línea celular sin la mutación KRAS G12C (Figuras 3B, 3D). El compuesto II-64, erlotinib o GDC0941 por sí solos no indujeron una actividad caspasa significativa.
Se evaluó y se demostró la capacidad de los compuestos dirigidos a KRAS G12C en combinación con otras terapias contra el cáncer de inhibir la progresión del ciclo celular mediada por Ras y la apoptosis inducida como sigue. Se usó citometría de flujo para evaluar los tratamientos de combinación del inhibidor de KRAS G12C. El tratamiento de células H358 con compuesto II-64, erlotinib o GDC0941 como agentes únicos conduce a la detención de G1 con una inducción de apoptosis de baja a modesta (Figura 4A, población de células subdiploides 8,5-17,8%). Los tratamientos de combinación aumentan drásticamente la fracción de células apoptóticas (población de células subdiploides 40-65%). Se observan resultados similares para líneas celulares KRAS G12C adicionales (H1792, H2122, SW1573; Figura 4B).
A continuación, se usó citometría de flujo para evaluar un inhibidor de KRAS G12C en combinación con los agentes quimioterapéuticos paclitaxel o docetaxel. Se observaron aumentos sinérgicos en células H358 apoptóticas (sub­ diploides) cuando el compuesto II-64 se combinó con paclitaxel (Figura 5), docetaxel (Figura 6) y SN38 (forma activa de irinotecán, Figura 7).
La capacidad de los compuestos dirigidos a KRAS G12C en combinación con otras terapias contra el cáncer se evaluó y se demostró como sigue. Las células Calu-1 son generalmente resistentes al inhibidor de KRAS G12C de agente único, así como a combinaciones con los agentes dirigidos probados en estudios previos descritos en este documento (EGFRi, MEKi, PI3Ki, IGFIRi; Figura 7B). La evaluación de los niveles de fosfotirosina en un panel de tirosina quinasas reveló niveles relativamente altos de fosforilación de SRC en células Calu-1 (Figura 8A). El tratamiento de las células Calu-1 con un inhibidor de KRAS G12C (compuesto I-272) y un inhibidor de SRC (Dasatinib) conduce a niveles elevados de inducción de apoptosis (Figura 8B).
EJEMPLO 4
INHIBIDOR DE KRAS G12C DE EJEMPLO EN COMBINACIÓN CON UN INHIBIDOR DE EGFR, MEK O PI3K DE CLASE I PARA LA INDUCCIÓN SINÉRGICA DE APOPTOSIS
La eficacia de los compuestos dirigidos a KRAS G12C en combinación con otras terapias contra el cáncer se evaluó y se demostró como sigue. Se usaron transferencias Western para analizar los nodos de señalización KRAS descendentes (AKT, ERK, RSK, S6) y un marcador de apoptosis (PARP escindido). El tratamiento de células H358 (KRAS G12C) con un inhibidor de KRAS G12C de ejemplo (compuesto 1-74) solo a una concentración de 15 pM durante 24 horas provoca una inhibición clara y casi completa de p-ERK, p-RSK y p-S6 (Figura 9, panel izquierdo). Sin embargo, se ve un mínimo de PARP escindido, sugiriendo bajos niveles de apoptosis (Figura 9, panel izquierdo, carril 2 en comparación con el carril 9). Asimismo, el tratamiento con erlotinib (inhibidor de EGFR, 5 pM, Figura 9, panel izquierdo, carril 3), PD0325901 (inhibidor de MEK, 100 nM, Figura 9, panel izquierdo, carril 5), GDC0941 (inhibidor de PI3K de clase I, 1 pM, Figura 9, panel izquierdo, carril 7) por sí solo no induce una apoptosis sólida basada en los niveles de PARP escindido (Figura 9, panel izquierdo, carriles 3, 5 y 7 en comparación con el carril 9). El tratamiento de combinación de células H358 con compuesto 1-74, a una concentración de 15 pM, y erlotinib (inhibidor de EGFR, 5 pM, Figura 9, panel izquierdo, carril 4) conduce a una apoptosis muy mejorada basada en los niveles de PARP escindido. También se observa un aumento en la apoptosis basado en los niveles de PARP escindido cuando se usa el compuesto 1-74 (15 pM) en combinación con PD0325901 (inhibidor de MEK, 100 nM, Figura 9, panel izquierdo, carril 6) o GDC0941 (inhibidor de PI3K, 1 pM, Figura 9, panel izquierdo, carril 8) para tratar células h358. Se usó Taxol (paclitaxel) como un control positivo.
Como control, una línea celular no G12C (A549) se sometió al mismo agente único y tratamientos de combinación (Figura 9, panel derecho). Los inhibidores de KRAS G12C no muestran un agente único ni efectos aditivos/sinérgicos en esta línea. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, se cree que estos datos indican que los efectos sinérgicos en las células H358 están mediados por la inhibición específica de KRAS G12C.
El tratamiento de células H358 con compuesto II-74, erlotinib, PD0325901 o GDC0941 como agentes únicos conduce a la detención de G1 con una inducción de apoptosis de baja a modesta (Figura 9, panel izquierdo), mientras que los tratamientos de combinación aumentan drásticamente la fracción de células apoptóticas.
EJEMPLO 5 (REFERENCIA)
INHIBIDOR DE EJEMPLO DE KRAS G12C USADO EN COMBINACIÓN CON PAN-PI3K Y PI3KA SELECTIVO PARA LA INDUCCIÓN SINÉRGICA DE APOPTOSIS
Se usaron transferencias Western para analizar los nodos de señalización KRAS descendentes (AKT, ERK, RSK, S6) y un marcador de apoptosis (PARP escindido). El tratamiento de las células SW1573 con un inhibidor de KRAS G12C de ejemplo (compuesto II-64) solo durante 24 horas provoca la inhibición de p-ERK, p-RSK y KRAS-GTP (Figura 10). Sin embargo, se ve un mínimo de PARP escindido, sugiriendo niveles bajos de apoptosis (Figura 10, carriles 2-3 en comparación con el carril 1). Asimismo, el tratamiento con GDC0941 (inhibidor de PI3K de clase I, Figura 10, carril 4) y BYL-719 (inhibidor selectivo de PI3Ka, Figura 10, carril 7) por sí solo no induce una apoptosis robusta basada en niveles de PARP escindido (Figura 10, carril 7 en comparación con el carril 1). El tratamiento de combinación con un inhibidor de KRAS G12C y GDC0941 (inhibidor de PI3K de clase I, carriles 5-6) o BYL-719 (inhibidor selectivo de PI3Ka, Figura 10, carriles 8-9) conduce a una apoptosis muy mejorada basada en los niveles de PARP escindido. Se usó Taxol (paclitaxel) como un control positivo. Los inhibidores de Pan PI3K y de PI3Ka selectivos inducen apoptosis sinérgica equivalente, medido por escisión de PARP, cuando se usa uno en combinación con un inhibidor selectivo de KRAS-G12C.
EJEMPLO 6
INHIBIDOR DE KRAS G12C DE EJEMPLO EN COMBINACIÓN DE UNO DE UN INHIBIDOR DE EGFR, EGFR/HER2 O PI3K PARA LA APOPTOSIS SINÉRGICA Y LA INHIBICIÓN DE RUTAS
Se usaron transferencias Western para analizar los nodos de señalización KRAS descendentes (AKT, ERK, RSK, S6) y un marcador de apoptosis (PARP escindido). El tratamiento de células H358 (KRAS G12C) con un inhibidor de G12C de ejemplo (compuesto II-64) solo a 2,5 pM durante 24 horas provoca una inhibición clara y casi completa de p-ERK y p-S6, con inhibición parcial de p-AKT (Figura 11). Sin embargo, se ve un mínimo de c-caspasa 3, sugiriendo niveles bajos de apoptosis (Figura 11, carril 2 en comparación con el carril 1). Asimismo, el tratamiento con erlotinib (inhibidor de EGf R, carril 3), afatinib (inhibidor de MEK, Figura 11, carril 5) GDC0941 (inhibidor de PI3K de clase I, Figura 11, carril 7) y selumetinib (inhibidor de MEK, Figura 11, carril 9) por sí solo no induce una apoptosis sólida basada en los niveles de c-caspasa 3 (Figura 11, carriles 3, 5, 7 y 9 en comparación con el carril 1). Sin embargo, el tratamiento de combinación con el compuesto 1-64 y erlotinib (inhibidor de EGFR, Figura 11, carril 4), afatinib (inhibidor de MEK, Figura 11, carril 6), GDC0941 (inhibidor de PI3K de clase I, Figura 11, carril 8) o selumetinib (inhibidor de MEK, Figura 11, carril 10) conduce a una apoptosis muy mejorada basada en los niveles de c-caspasa 3. La actividad caspasa se midió usando un ensayo de luminiscencia de actividad de caspasa convencional (Capase-Glo, Promega).
EJEMPLO 7 (REFERENCIA)
INHIBIDOR DE EJMPLO DE KRAS G12C USADO EN COMBINACIÓN CON UN INHIBIDOR DE SRC PARA LA INDUCCIÓN SINÉRGICA DE APOPTOSIS DE CÉLULAS CALU-1
Se usaron transferencias Western para analizar los nodos de señalización KRAS descendentes (AKT, ERK, RSK, S6) y un marcador de apoptosis (PARP escindido). El tratamiento de células Calu-1 con un inhibidor de KRAS G12C de ejemplo (compuesto I-272) solo durante 24 horas a concentraciones de 30, 100, 300 y 1000 nM provoca la inhibición clara y, a concentraciones más altas, casi completa de p-ERK y p-RSK (Figura 12). Sin embargo, se ve un mínimo de PARP escindido, sugiriendo niveles bajos de apoptosis (Figura 12, carriles 2-5 en comparación con el carril 1). Asimismo, el tratamiento con dasatinib (inhibidor de SRC, Figura 12, carril 6) por sí solo no induce una apoptosis robusta basada en niveles de PARP escindido (Figura 12, carril 6 en comparación con el carril 1).
Por el contrario, el tratamiento de combinación con el compuesto I-272 (dosificado a 30, 100, 300 y 1000 nM, Figura 12, carriles 7-10 respectivamente) y Dasatinib (inhibidor de SRC, dosificado a 150 nM, Figura 12, carriles 7-10) conduce a una apoptosis muy mejorada basada en los niveles de PARP escindido. Además, el tratamiento de combinación muestra una inhibición clara y casi completa de p-SRC, p-AKT, p-ERK, p-RSK y p-S6.
EJEMPLO 8 (REFERENCIA)
INHIBIDOR DE EJMPLO DE KRAS G12C USADO EN COMBINACIÓN CON UN INHIBIDOR DE SRC PARA LA INDUCCIÓN SINÉRGICA DE APOPTOSIS
Se usaron transferencias Western para analizar los nodos de señalización KRAS descendentes (AKT, ERK, RSK, S6) y un marcador de apoptosis (PARP escindido). El tratamiento de líneas celulares mutantes (H358, NCI-H23, SW1463, H1792, Calu-1, SW1573) o una línea celular control (A549) se probó con un inhibidor de KRAS G12C de ejemplo (compuesto I-272, 1 pM) solo o en combinación con uno de dasatinib ("Das", inhibidor de SRC, 100 nM) o Saracatinib ("Sarc", inhibidor de SRC, 2 pM). El tratamiento de líneas celulares mutantes con inhibidor de KRAS G12C, el compuesto I-272, por sí solo durante 24 horas provoca una inhibición clara y, en algunos casos (H358, SW1463, Calu-1), casi completa de p-ERK. El mismo tratamiento también muestra inhibición de las líneas celulares p-S6 en H358, SW1463, H1792 y Calu-1 (Figura 13).
Sin embargo, se ve un mínimo de PARP escindido, sugiriendo bajos niveles de apoptosis. Asimismo, el tratamiento con Dasatinib o Sarcatinib por sí solos no induce una apoptosis sólida basada en los niveles de PARP escindido. Por el contrario, el tratamiento combinado con un inhibidor de KRAS G12C (compuesto I-272) y dasatinib o sarcatinib conduce a una apoptosis muy mejorada basada en los niveles de PARP escindido. Adicionalmente, la combinación del compuesto I-272 (1 pM) con dasatinib reduce completamente p-S6 en las líneas celulares Calu-1 y SW1573. Como control, una línea celular no G12C (A549) se sometió a los mismos tratamientos de agente único y combinación. Los inhibidores de KRAS G12C no muestran un agente único ni efectos aditivos/sinérgicos en esta línea. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, se cree que estos datos indican que los efectos sinérgicos en líneas celulares mutantes (es decir, H358, NCI-H23, SW1463, H1792, Calu-1, SW1573) están mediados por la inhibición específica de KRAS G12C.
La Figura 14 proporciona datos de densitometría para los geles de la Figura 13.
EJEMPLO 9 (REFERENCIA)
EVALUACIÓN Y DEMOSTRACIÓN DEL MECANISMO DE ACCIÓN PARA LA INDUCCIÓN SINÉRGICA DE APOPTOSIS DE UN INHIBIDOR DE EJEMPLO DE KRAS G12C USADO EN COMBINACIÓN CON UN INHIBIDOR DE JAK EN MÚLTIPLES LÍNEAS CELULARES MUTANTES
Se usaron transferencias Western para analizar los nodos de señalización KRAS descendentes (AKT, ERK, S6), un factor de transcripción (STAT3) y un marcador de apoptosis (PARP escindido). Los datos del gel se proporcionan en la Figura 15. El tratamiento de líneas celulares mutantes (H358, H1792, MiaPaca2) o una línea celular control (A549) se ensayó con un inhibidor de KRAS G12C de ejemplo (compuesto I-272, 0,3 y 1 pM) solo o en combinación con momelotinib (inhibidor de JAK, 5 pM). El tratamiento de líneas celulares mutantes con inhibidor de KRAS G12C, el compuesto I-272, por sí solo durante 24 horas provoca una inhibición parcial y casi completa de p-ERK (en H1792 y H358 respectivamente), algo de inhibición de p-ANK (en H358), alguna inhibición casi completa de S6 (en H358), así como cierta inducción de apoptosis observada por la presencia de PARP escindido (en H358 y MiaPaca2). El tratamiento con I-272 por sí solo también induce STAT3 en ciertas líneas celulares (leve en H358 y H1792, fuerte en MiaPaca2 y A549). La combinación del compuesto 1-272 (0,3 y 1 pM) y momelotinib (inhibidor de JAK, 5 pM) induce la apoptosis en una amplia gama de líneas celulares positivas para G12C y potencia la inhibición de p-AKT y p-S6.
Específicamente, cuando el compuesto I-272 se usa en combinación con momelotinib (inhibidor de JAK), se detecta PARP en H358, H1792 y MiaPaca2.
Como control, una línea celular no G12C (A549) se sometió a los mismos tratamientos de agente único y combinación. Los inhibidores de KRAS G12C no muestran un agente único ni efectos aditivos/sinérgicos en esta línea. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, se cree que estos datos indican que los efectos sinérgicos en las líneas celulares H358, H1792 y MiaPaca2 están mediados por la inhibición específica de KRAS G12C.
EJEMPLO 10 (REFERENCIA)
EVALUACIÓN Y DEMOSTRACIÓN DEL MECANISMO DE ACCIÓN PARA LA INDUCCIÓN SINÉRGICA DE APOPTOSIS DE UN INHIBIDOR DE EJEMPLO DE KRAS G12C USADO EN COMBINACIÓN CON UN INHIBIDOR DE JAK EN LÍNEAS CELULARES MUTANTES
Se usaron transferencias Western para analizar los nodos de señalización KRAS descendentes (AKT, ERK, S6), factores de transcripción (STAT3, IKBa), marcador de proteína (TBK1) y un marcador de apoptosis (PARP escindido). El tratamiento de líneas celulares mutantes (NCI-H23, SW1573) se ensayó con un inhibidor de KRAS G12C de ejemplo (compuesto I-272, 1 j M) solo o en combinación con uno de ruxolitinib (inhibidor de JAK 1/2, 1 y 5 j M) o momelotinib (inhibidor de JAK1/2, TBK1, IKKe, 1 y 5 j M). El tratamiento de líneas celulares mutantes con inhibidor de KRAS G12C, el compuesto I-272, por sí solo durante 24 horas provoca una inhibición clara y casi completa de p-ERK. El mismo tratamiento también muestra inhibición de p-S6 y p-AKT en NCI-H23. Sin embargo, se ve un mínimo de PARP escindido, sugiriendo bajos niveles de apoptosis (Figura 16). Asimismo, el tratamiento con ruxolitinib (inhibidor de JAK1/2, Figura 16, carril 2-3) o momelotinib (inhibidor de jAk 1/2, TBK1, IKKe, Figura 16, carril 7-8) por sí solo no induce una apoptosis robusta basada en niveles de PARP escindido (Figura 16, carriles 2-3 y 7-8 en comparación con el carril 1). El tratamiento de combinación con ruxolitinib (inhibidor de JAK1/2, TBK1, IKKe, Figura 16, carril 5-6) o momelotinib (inhibidor de JAK1/2, TBK1, IKKe, Figura 16, carriles 9-10) conduce a una apoptosis muy mejorada basada en los niveles de PARP. Además, hay inhibición sinérgica de p-S6 en cada una de las combinaciones. La apoptosis sinérgica se produjo fuertemente cuando se inhibe la señalización de TBK1 y NFkB no canónica. Este efecto sugiere que el mecanismo de acción de la apoptosis en estos tratamientos combinados es independiente de JAK/STAT.
Los ejemplos de síntesis a continuación se proporcionan a modo de ejemplo. Otros compuestos de estructuras (I), (II) y (III) se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos.
EJEMPLO 11
SÍNTESIS DE 1-(4-(7-CLORO-6-(2-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (I-1)
Figure imgf000180_0001
2-amino-5-(2-clorofenil)-4-clorobenzoato de metilo
Una mezcla de 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoato de metilo (1,2 g, 4,54 mmol), ácido 2-clorofenilborónico (0,85 g, 5,44 mmol), Na2CO3 (1,44 g, 13,61 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,52 g, 0,45 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (6 ml) se agitó a 75 °C en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente (TA)y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 8:1) para proporcionar el producto deseado (1,22 g, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
7-cloro-6-(2-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-ol
Una mezcla de 2-amino-5-(2-clorofenil)-4-clorobenzoato de metilo (342 mg, 1,16 mmol), CH(OMe)3 (306 mg, 2,89 mmol) y NH4OAc (223 mg, 2,89 mmol) en MeOH (1 ml) en un tubo cerrado herméticamente se agitó a 130 °C durante 4,5 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con DCM y MeOH (40:1) para producir el producto deseado (277 mg, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS m/z: 289,2 [M-H]-.
4.7-d¡cloro-6-(2-clorofen¡l)qu¡nazol¡na
Una mezcla de 7-cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-ol (277 mg, 0,95 mmol), PCl5 (397 mg, 1,90 mmol) y POCh (16 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 20 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y después se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (1,19 g) en forma de un aceite oscuro que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
7erc-but¡l-4-(7-cloro-6-(2-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato
El anterior producto en bruto 4,7-dicloro-6-(2-clorofenil)quinazolina obtenido (1,19 g) se añadió a la mezcla de piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 26,9 mmol) y Et3N (7,76 g, 76,8 mmol) en DCM (200 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (500 ml) y salmuera (100 ml) y después se añadió diclorometano (DCM) (200 ml). La mezcla se filtró a través de un filtro de papel. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con DCM y MeOH (30:1) para producir el producto deseado (184 mg, 42 % de rendimiento, 2 etapas) en forma de un aceite de color amarillo claro. ESI-MS m/z: 459,3 [M H]+.
1-(4-(7-cloro-6-(2-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
Una mezcla de fercbutil-4-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato (184 mg, 0,40 mmol) y HCl en MeOH (20 ml) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para producir el producto en bruto (176 mg) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
1-(4-(7-cloro-6-(2-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (1)
El producto en bruto 1-(4-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona obtenido anteriormente (176 mg) se disolvió en Et3N (450 mg, 4,45 mmol) y DCM (30 ml) y se enfrió a 0 °C, se añadió cloruro de acriloílo (44 mg, 0,49 mmol) en DCM (50 ml) a la mezcla. La mezcla resultante se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con DCM y MeOH (30:1) para producir el producto deseado (82 mg, 50 % de rendimiento, 2 etapas ) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 8,75 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62-7,49 (m, 4H), 6,81 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 16,4, 2,4 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 3,87-3,72 (m, 8H). ESI-MS m/z: 413,2 [M H]+.
EJEMPLO 12
SÍNTESIS DE 1-(4-(7-CLORO-6-FENILQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (I-18)
Figure imgf000181_0001
El compuesto 1-18 se preparó de acuerdo con el método B como se describe a continuación:
6-bromo-7-cloroqu¡nazol¡n-4-ol
Una mezcla de 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoato de metilo (1 g, 3,95 mmol) y NH2CHO (20 ml) se agitó a 200 °C durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se inactivó con agua. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el producto deseado (669 mg, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo.
6-bromo-4.7-dicloroqu¡nazol¡na
Una mezcla de 6-bromo-7-cloroquinazolin-4-ol (669 mg, 2.59 mmol). PCI5 (1.6 g. 7.78 mmol) y POCI3 (15 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y después se concentró al vacío para producir el producto deseado en forma de un aceite oscuro que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
4-(6-bromo-7-cIoroqu¡nazoI¡n-4-¡I)p¡peraz¡n-1-carbox¡Iato de tere-butilo
El producto en bruto obtenido anteriormente 6-bromo-4.7-d¡cIoroqu¡nazoI¡na se añadió a la mezcla de piperazin-1-carboxilato de fere-butilo (4.82 g. 25.9 mmol) y Et3N (2.62 g. 25.9 mmol) en DCM (70 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h y después se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con DCM. se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y éter de petróleo (4:1) para producir el producto deseado (631 mg. 57 % de rendimiento. 2 etapas) en forma de un sólido de color amarillo. ESI-MS m/z: 429.3 [M H]+.
4-(7-cIoro-6-fen¡Iqu¡nazoI¡n-4-¡I)p¡peraz¡n-1-carbox¡Iato de fere-butilo
Una mezcla de 4-(6-bromo-7-cIoroqu¡nazoI¡n-4-¡I)p¡peraz¡n-1-carbox¡Iato de fere-butilo (200 mg. 0.47 mmol). ácido fenilborónico (115 mg. 0.94 mmol). solución de Na2Co3 (2.0 M. 0.71 ml. 1.41 mmol). Pd(PPh3)4 (109 g. 0.094 mmol) en 1.4-dioxano (10 ml) se agitó a la temperatura de reflujo en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA. se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con H2O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y éter de petróleo (1:4) para producir el producto deseado (120 mg. 60 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. ESI-MS m/z: 425.4 [M H]+.
1-(4-(7-cIoro-6-fen¡Iqu¡nazoI¡n-4-¡I)p¡peraz¡n-1-¡I)prop-2-en-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(7-cIoro-6-fen¡Iqu¡nazoI¡n-4-¡I)p¡peraz¡n-1-carbox¡Iato de fere-butilo en dos etapas. siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 8: 8.74 (s. 1H). 8.15 (s.
1H). 7.83 (s. 1H). 7.50-7.45 (m. 5H). 6.58 (dd. J = 16.8. 10.4 Hz. 1H). 6.36 (dd. J = 16.4. 1.6 Hz. 1H). 5.77 (dd. J = 10.4. 2.0 Hz. 1H). 3.92-3.81 (m. 8H). ESI-MS m/z: 379.3 [M H]+.
EJEMPLO 13
SÍNTESIS DE 1-(4-(6-CLORO-5-(2-CLOROFENIL)-1H-INDAZOL-3-ILAMINO)PIPERIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (1-31)
Figure imgf000182_0001
El compuesto 1-31 se preparó de acuerdo con el método C como se describe a continuación: 4-met¡l-N'-(2'.4.6-tr¡clorob¡fen¡lcarbon¡l)bencenosulfonoh¡draz¡da
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de cloruro de 2',4,6-tr¡clorob¡fen¡l-3-carbon¡lo (5.5 g) en tolueno a TA. se le añad¡ó NH2NHTS (3.8 g. 20.3 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a 75 °C durante una noche. La mezcla se dejó enfr¡ar a TA. El sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó al vacío para proporc¡onar el producto deseado (6 g. 75 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.
Cloruro de 2'.4.6-tr¡cloro-N'-tos¡lb¡fen¡l-3-carboh¡drazonoílo
Una soluc¡ón de 4-met¡l-N'-(2'.4.6-tr¡clorob¡fen¡lcarbon¡l)bencenosulfonoh¡draz¡da (2.3 g. 4.5 mmol) en SOCl2 (5.8 g.
45 mmol) se ag¡tó a 75 °C durante 4 h. La mezcla se dejó enfr¡ar a TA y después se añad¡ó éter de petróleo. La mezcla resultante se ag¡tó a 0 °C durante 1 h. El prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó al vacío para proporc¡onar el producto deseado (1.6 g. 67 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.
4-((6-cloro-5-(2-clorofen¡l)-1-tos¡l-1H-¡ndazol-3-¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de cloruro de 2'.4.6-tr¡cloro-N'-tos¡lb¡fen¡l-3-carboh¡drazonoílo cloruro (1.6 g. 3.4 mmol) en 100 ml de NMP a TA. se le añad¡ó 4-(4-metox¡benc¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (1.1 g. 3.4 mmol) segu¡do de K2CO3 (1.4 g. 10.2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C durante una noche. La mezcla se dejó enfr¡ar a TA y se repart¡ó entre agua y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (1-20% de acetato de et¡lo/éter de petróleo) para proporc¡onar el producto deseado (550 mg. 23 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.
4-((6-cloro-5-(2-clorofen¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 4-((6-cloro-5-(2-clorofen¡l)-1-tos¡l-1H-¡ndazol-3-¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (550 mg. 0.75 mmol) en THF (20 ml) y agua (5 ml) a TA. se le añad¡ó NaOH (75 mg.
1.87 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA y se repart¡ó entre agua y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (1-10% de acetato de et¡lo/éter de petróleo) para proporc¡onar el producto deseado (100 mg. 23 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. ESI-m S m/z: 581.5 [M H]+.
6-cloro-5-(2-clorofen¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-am¡na
Una soluc¡ón de 4-((6-cloro-5-(2-clorofen¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (100 mg. 0.17 mmol) en 5 ml de TFA se ag¡tó a la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a TA y después se repart¡ó entre soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío para proporc¡onar el producto deseado (62 mg) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. El producto en bruto se usó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
1-(4-(6-cloro-5-(2-clorofen¡l)-1H-¡ndazol-3-¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de ác¡do acríl¡co (12.4 mg. 0.17 mmol) en 5 ml de DMF a TA. se le añad¡ó secuenc¡almente 6-cloro-5-(2-clorofen¡l)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-¡ndazol-3-am¡na (62 mg. 0.17 mmol). HOBT (30 mg.
0.22 mmol). EDCI (42 mg. 0.22 mmol) y TEA (52 mg. 0.51 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante una noche. La mezcla se repart¡ó entre salmuera y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. para dar el producto deseado (2 mg. 3 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 6: 11.67 (s. 1H). 7.73 (s. 1H).
7.56-7.58 (m. 1H). 7.41-7.47 (m. 2H). 7.42 (s. 1H). 7.36-7.39 (m. 1H). 6.80-6.87 (m. 1H). 6.07 (dd. J = 2.5. 16.7 Hz.
1H). 6.04 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 5.65 (dd. J = 2.4. 10.4 Hz. 1H). 4.23 (d. J = 12.3 Hz. 1H). 3.98 (d. J = 13.6 Hz. 1H).
3.76-3.80 (m. 1H). 3.26 (t. J = 13.0 Hz. 1H). 2.97 (t. J = 10.2 Hz. 1H). 2.06 (m. 2H). 1.38 (m. 2H). ESI-MS m/z: 415.1 [M H]+.
EJEMPLO 14
SÍNTESIS DE 1-(4-(6-CLORO-7-(2-CLOROFENIL)ISOQUINOLIN-1-IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (1-24)
Figure imgf000184_0001
N-í3-bromo-4-clorobenc¡l)-2.2-d¡etoxietanam¡na
A una solución de 3-bromo-4-clorobenzaldehído (10.0 g. 45 mmol) y 2.2-dietoxietanamina (6.68 g. 50 mmol) en 200 ml de DCM a TA. se le añadió 0.5 ml de AcOH y la mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. A esta mezcla se le añadió NaCNBH3 (8.1 g. 135 mmol) en porciones y después se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se lavó con agua (80 ml x 2) y salmuera. se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (11 g. 72 % de rendimiento) en forma de un aceite. El producto en bruto obtenido se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación. N-^-bromo^-clorobenciD^^-dietoxi-N-tosiletanamina
A una solución de N-^-bromo^-clorobencil^^-dietoxietanamina (11 g. 33 mmol) en 100 ml de DCM. se le añadió piridina (10 ml) y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C. A esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilo (6.8 g. 36 mmol) en 50 ml de DCM. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y la agitación continuó hasta que la conversión se hubo completado. La mezcla de reacción se lavó dos veces con solución acuosa de HCl 2 M). solución de bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5-20% de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (12.5 g. 78 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 490.2 [M+H]+.
7-bromo-6-cloro¡soqu¡nol¡na
Se suspendió AlCh (14.9 g) en DCM a TA. se añadió una solución de N-(3-bromo-4-clorobencil)-2.2-dietoxi-N-tosiletanamina (11.0 g. 22.5 mmol) en 75 ml de DCM y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10-40% de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (5 g. 92.5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS m/z: 242 [M+H]+.
2-óxido de 7-bromo-6-cloro¡soqu¡nol¡na
A una solución de 7-bromo-6-cloroisoquinolina (5,5 g, 22,8 mmol) en 100 ml de DCM a TA, se le añadió ácido mcloroperbenzoico (70 %, 5,88 g, 34,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. El precipitado se eliminó por filtración y se aclaró con DCM. El filtrado se lavó con solución de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (4,6 g, 79 % de rendimiento). El producto en bruto se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación. ESI-MS m/z: 258,2 [M+H]+.
1-(4-(6-cloro-7-(2-clorofen¡l)¡soqu¡nolin-1-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-óxido de 7-bromo-6-cloroisoquinolina en cinco etapas siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 8,22-8,21 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,65-7,47 (m, 5H), 6,87 (dd, J = 16,9, 10,5 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 16,7, 1,7 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 10,3, 2,1 Hz, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,37 (m, 4H). ESI-MS m/z: 412,2 [M+H]+.
EJEMPLO 15
SÍNTESIS DE 1-(4-(7-CLORO-6-(2-CLOROFENIL)QUINOLIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (I-27)
Figure imgf000185_0001
2-((3-cloro-4-vodofenilam¡no)met¡leno)malonato de dietilo
Se mezclaron 3-cloro-4-yodoanilina (3,0 g, 11,8 mmol) y 2-(etoximetileno)malonato de dietilo (12,78 g, 59,2 mmol) en un matraz de una boca de 100 ml y la mezcla resultante se calentó a 120 °C y se agitó durante 2,5 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10-20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (3,93 g) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS m/z: 422,1 [M-H]-.
7-cloro-4-h¡drox¡-6-vodoqu¡nol¡n-3-carbox¡lato de etilo
Se suspendió 2-(((3-cloro-4-yodofenil)imino)metil)malonato de (E)-dietilo (2,0 g, 4,73 mmol)en 30 ml de Ph2O. La mezcla se agitó a 250 °C durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y después se añadieron 100 ml de éter de petróleo. El sólido de color blanco se recogió por filtración y se aclaró con éter de petróleo (100 ml) para proporcionar el producto deseado (1,20 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ácido 7-cloro-4-h¡drox¡-6-vodoquinol¡n-3-carboxíl¡co
Se suspendió 7-cloro-4-hidroxi-6-yodoquinolin-3-carboxilato de etilo (1,2 g, 3,18 mmol) en solución acuosa al 10% de NaOH (50 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 3,5 h. El sólido de color blanco se disolvió lentamente en solución de NaOH. Después de que la mezcla cambiara a una fase incolora, se mantuvo con calentamiento durante 1 h más. La mezcla se dejó enfriar a TA y el sólido de color blanco se separó. La mezcla se acidificó con HCl conc. para ajustar el pH a 2. El precipitado de color blanco se recogió por filtración y se aclaró con éter de petróleo para proporcionar el producto deseado (1,13 g) en forma de un sólido de color blanco.
7-cloro-6-vodoqu¡nol¡n-4-ol
Se suspendió ácido 7-cloro-4-hidroxi-6-yodoquinolin-3-carboxílico (1,134 g, 3,25 mmol) en 40 ml de Ph2O. La mezcla se agitó a 250 °C durante 3,5 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se añadieron 100 ml de éter de petróleo. El sólido se recogió por filtración y se aclaró con éter de petróleo para proporcionar el producto deseado (0,92 g) en forma de un sólido de color blanco.
4.7-d¡cloro-6-vodoqu¡nol¡na
Se disolvió 7-cloro-6-yodoquinolin-4-ol (591 mg, 1,94 mmol) en 40 ml de POCl3 y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El residuo se vertió en una solución de Et3N (2,93 g, 29,03 mmol, 15 equiv.) en 40 ml de Dc M a 0 °C. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (40 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (895 mg) en forma de un sólido. ESI-MS m/z: 323,9 [M H]+.
4-(7-cloro-6-vodoqu¡nol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Se mezcló 4,7-dicloro-6-yodoquinolina (200 mg, 0,62 mmol) con piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (172 mg, 0,93 mmol) y Et3N (250 mg, 2,47 mmol) en 15 ml de DMSO. La mezcla resultante se agitó a 80 °C en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se vertió en 250 ml de agua y 50 ml de salmuera y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (20-30 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (132 mg). ESI-MS m/z: 374,2 [M H]+.
4-(7-cloro-6-(2-clorofen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Se mezcló 4-(7-cloro-6-yodoquinolin-4-il)piperazin-1-carboxilato (130 mg, 0,28 mmol) de tere-butilo con ácido (2-clorofenil)borónico (109 mg, 0,33 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,028 mmol) y Na2CO3 (88 mg, 0,83 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (4 ml). La mezcla se agitó a 70 °C en atmósfera de argón durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (30-40% de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (100 mg). ESI-MS m/z: 458,3 [M H]+.
1-(4-(7-cloro-6-(2-clorofen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
Se disolvió 4-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,22 mmol) en una solución al 20 % de MeOH-HCl (20 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para producir una sal sólida de color amarillo (124 mg). La sal de color amarillo (124 mg, 0,32 mmol) se disolvió en 30 ml de DCM en presencia de Et3N (191 mg, 1,89 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y después se añadió una solución de cloruro de acriloílo (32 mg, 0,35 mmol) en DCM (2 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (50-100 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (35 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 8,78-8,79 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65-7,51 (m, 4H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 16,4, 10,4 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,81 (s a, 4H), 3,22 (s a, 4H). ESI-MS m/z: 412,2 [M H]+.
EJEMPLO 16
SÍNTESIS DE 4-(4-ACRILOILPIPERAZIN-1-IL)-7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINOLIN-3-CARBONITRILO (1-42)
Figure imgf000187_0001
3-cloro-4-(4-clorofeml)bencenamina
Una mezcla de 3-cloro-4-yodobencenamina (500 mg, 1,97 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (324 mg, 2,07 mmol), Na2CO3 (627 mg, 5,92 mmol) y Pd(PPh3)4 (228 mg, 0,20 mmol) en 1,4-dioxano (21 ml) y H2O (4 ml) se agitó a 80 °C en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 5/1) para proporcionar el producto deseado (424 mg, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
3- (3-cloro-4-(4-clorofen¡l)-fen¡lam¡no)-2-c¡anoacr¡lato de (E)-etilo
Una mezcla de 3-cloro-4-(4-clorofenil)bencenamina (250 mg, 1,05 mmol) y 2-ciano-3-etoxiacrilato de (E)-etilo (186 mg, 1,10 mmol) se agitó a 100 °C durante 2 h y después a 130 °C durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar el producto deseado (219 mg, 55 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS m/z: 359,1 [M-H]-.
7-cloro-6-(4-clorofen¡l)-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una mezcla de 3-(3-cloro-4-(4-clorofen¡l)-fen¡lam¡no)-2-c¡anoacr¡lato de (E)-etilo (219 mg, 0,608 mmol) en Ph2O (8 ml) se agitó a 253 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a TA y se vertió en éter de petróleo (20 ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter de petróleo (50 ml x 2) para producir el producto deseado (65 mg, 34 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo.
4- (4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nol¡n-3-carbon¡tr¡lo
El compuesto del título se preparó a partir de 7-cloro-6-(4-clorofenil)quinolin-4-ol en cuatro etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 8,84 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,66-7,59 (m, 4H), 6,88 (dd, J = 16,8, 10,4 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 3,83-3,74 (m, 8H). ESI-MS m/z: 437,2 [M H]+.
EJEMPLO 17
SÍNTESIS DE 1-(4-(5-(4-CLOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (1-22)
Figure imgf000188_0001
El compuesto 1-22 se preparó de acuerdo con el método H como se describe a continuación:
4-(5-(4-clorofen¡l)t¡eno[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Una solución de 4-cloro-5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d1pirimidina (180 mg, 0,64 mmol), piperazin-1-carboxilato de terebutilo (119 mg, 0,64 mmol) y diisopropil amina en THF (6 ml) se agitó a TA durante una noche. La mezcla se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
Clorhidrato de 5-(4-dorofen¡l)-4-(p¡peraz¡n-1-¡l)t¡eno[2,3-d1p¡r¡m¡d¡na
A una suspensión de 4-(5-(4-clorofen¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo obtenido en la etapa anterior en 1,4-dioxano (10 ml) y MeOH (5 ml), se le añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 1,0 ml). La mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
1-(4-(5-(4-dorofen¡l)t¡eno[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
A una solución de clorhidrato de 5-(4-clorofenil)-4-(piperazin-1 -il)tieno[2,3-d]pirimidina obtenido anteriormente en DCM (10 ml) a 0 °C, se le añadió Et3N (0,2 ml) seguido de cloruro de acriloílo. La mezcla resultante se dejó calentar a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Isolera One (cartucho de sílice, 0-60 % acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado (27,5 mg). RMN 1H (300 MHz, CDCh), 6: 8,64 (s, 1H), 7,35­ 7,48 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 6,42-6,60 (m, 1H), 6,26 (d, J = 24 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,10-3,35 (m, 8H).
ESI-MS m/z: 385,0 [M+H]+
EJEMPLO 18
SÍNTESIS DE 1-(4-(8-(2-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-2-IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (I-35)
Figure imgf000189_0001
El compuesto I-35 se preparó de acuerdo con el método I como se describe a continuación:
4-(8-bromoquinazolin-2-il)p¡perazin-1-carboxilato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de 8-bromo-2-cloroquinazolina de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 en el ejemplo 8.
4-(8-(2-clorofenil)quinazolin-2-il)p¡perazin-1-carboxilato de tere-butilo
Una mezcla de 4-(8-bromoquinazolin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (250 mg, 0,64 mmol), ácido 2-clorofenilborónico (110 mg, 1,1 mmol) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (50 mg) en una mezcla de 1,4-dioxano (6 ml) y solución sat. de NaHCO3 (3 ml) se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Isolera One (cartucho de sílice, 0-60 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado.
1-(4-(8-(2-clorofen¡l)quinazol¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(8-(2-clorofenil)quinazolin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas 2 y 3 en el ejemplo 8. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 9,07 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,46-7,56 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 4H), 6,58 (dd, J = 16,8, 10,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,8-3,9 (a, 4H), 3,68-3,78 (a, 2H), 3,55-3,62 (a, 2H). ESI-MS m/z: 379,1 [M+H]+.
EJEMPLO 19
SINTESIS DE 1-(4-(5-(2-CLOROFENIL)-7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (1-28)
Figure imgf000190_0001
El compuesto 1-28 se preparó de acuerdo con el método J como se describe a continuación:
4-cloro-7H-pirrolo[2.31pirimidina
Una mezcla de 1H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-4(7H)-ona (2.5 g. 18.6 mmol) en 46 ml de POCl3 se agitó a la temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y después se concentró al vacío para eliminar la cantidad en exceso de POCl3. Se añadió hielo al residuo y la mezcla se agitó a TA durante 10 min. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (1.5 g. 54 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
4-cloro-5-vodo-7H-p¡rrolo[2.31p¡r¡m¡d¡na
Se mezclaron 4-cloro-7H-pirrolo[2.3-d]pirimidina (1.8 g 11.9 mmol) y N-yodosuccinamida (3 g. 13.1 mmol) en un matraz de fondo redondo. El matraz se secó a alto vacío durante 5 h y después se volvió a llenar con argón. A esta mezcla. se le añadió DMF seca (100 ml) y la mezcla resultante se agitó en la oscuridad durante 20 h. La reacción se interrumpió con metanol y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 150 ml de DCM y se lavó con agua (200 ml). sulfito sódico acuoso saturado (200 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (50 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado (3.1 g. 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS m/z: 279.5 [M H]+.
4-cloro-5-vodo-7bencenosulfon¡l-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na
A una solución de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2.3]pirimidina (280 mg. 1 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C. se le añadió NaH (60 %. 52 mg. 1.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. A esta mezcla se le añadió cloruro de bencenosulfonilo (194 mg. 1.1 mmol). Después. la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado (300 mg. 71.6 % de rendimiento).
4-cloro-5-(2-clorofen¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡na
A una solución de 4-cloro-5-yodo-7bencenosulfonil-pirrolo[2.3-d]pirimidina (300 mg. 0.71 mmol) y ácido 2-clorofenilborónico (167 mg. 1.07 mmol) en 1.4-dioxano (15 ml) y agua (3 ml). se le añadió Pd(PPh3)4 (60 mg) y Na2CO3 (227 mg, 2,14 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado (120 mg, 63 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 262,2 [M-H]".
ferc-butil-4-(5-(2-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato
A una solución de 4-cloro-5-(2-clorofen¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (120 mg, 0,45 mmol) y piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (254 mg, 1,36 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml), se le añadió DIEA (293 mg, 2,27 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado (120 mg, 64 % de rendimiento).
1-(4-(5-(2-clorofen¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de ferc-butil-4-(5-(2-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato en dos etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 8,5 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (s, 2H), 6,5 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 5,7 (m, 1H), 3,4 (m, 8H). ESI-MS m/z: 368,3 [M H]+.
EJEMPLO 20
SÍNTESIS DE 1-(4-(2-AMINO-7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (1-39) Y 1-(4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)-2-METOXIQUINAZOUN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (I-43)
Figure imgf000191_0001
Los compuestos 1-39 y 1-43 se prepararon de acuerdo con el método F como se describe a continuación:
6-bromo-7-cloroquinazol¡n-2.4-d¡ol
Una mezcla de 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoato de metilo (3.0 g. 11.34 mmol) y urea (1.36 g. 22.68 mmol.
2 equiv.) se agitó a 200 °C durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a TA. se trituró con acetato de etilo y se secó para proporcionar el producto deseado (2.39 g) en forma de un sólido de color pardo.
6-bromo-2.4.7-tr¡cloroqu¡nazol¡na
La mezcla de 6-bromo-7-cloroquinazolin-2.4-diol (1.1 g. 6.79 mmol) en 30 ml de POCl3 se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 días. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío para eliminar el POCl3. El residuo se vertió en una solución de Et3N (13.7 g. 20 equiv.) en 30 ml de DCM a 0 °C. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (5-10% de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (474 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
ferc-butil-4-(6-bromo-2.7-dicloroquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
A una solución de piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (123 mg. 0.66 mmol) en DMF (10 ml) a TA. se le añadió DIEA (94 mg. 0.72 mmol) seguido de 6-bromo-2.4.7-tricloroquinazolina (206 mg. 0.66 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 40 min. La mezcla se dejó enfriar a TA y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (222 mg) en forma de un sólido de color amarillo. ESI-MS m/z: 463.2 [M H]+.
4-(6-bromo-7-cloro-2-metox¡qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
A una solución de NaOMe (26 mg. 0.476 mmol) en MeOH (20 ml). se le añadió ferc-butil-4-(6-bromo-2.7-dicloroquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato (110 mg. 0.238 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C en atmósfera de argón durante 40 min. La mezcla se inactivó con agua (1.0 ml) y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1 0 - 2 0 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (55 mg) en forma de un sólido de color amarillo. ESI-MS m/z: 459.2 [M H]+. ferc-butil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)-2-metoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
La mezcla de 4-(6-bromo-7-cloro-2-metoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (85 mg. 0.19 mmol). ácido (4-clorofenil)borónico (35 mg. 0.22 mmol). Pd(PPh3)4 (22 mg. 0.019 mmol). Na2CO3 (60 mg. 0.56 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (2 ml) se agitó a 80 °C en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10-20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) seguido de TLC prep. para proporcionar el producto deseado (100 mg) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS m/z: 489.4 [M H]+.
1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)-2-metox¡qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
Se disolvió ferc-butil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)-2-metoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato (100 mg. 0.20 mmol) en 20 ml de solución en metanol de HCl al 20 % HCl. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se concentró al vacío para proporcionar una sal sólida de color amarillo (90 mg).
El sólido de color amarillo anterior (90 mg. 0.21 mmol) se disolvió en 30 ml de DCM con Et3N (129 mg. 1.27 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y después se añadió gota a gota a una solución de cloruro de acriloílo (23 mg.
0.25 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se vertió en H2O (100 ml). NaHCO3 sat. (50 ml) y salmuera (50 ml) y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. seguido de HPLC prep. para proporcionar el producto deseado ( 8 mg) en forma de un sólido de color blanco. eS|-Ms m/z: 443.2 [M H]+. ferc-butil-4-(2-amino-6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
La mezcla de 4-(6-bromo-2.7-dicloroquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo en NH3 sat.-EtOH (4 ml) en un tubo cerrado herméticamente se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (20-30 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (70 mg) en forma de un sólido de color blanco. ferc-but¡l-4-(2-am¡no-7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato
La mezcla de ferc-butil-4-(2-amino-6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato (70 mg. 0.16 mmol). ácido (4-clorofenil)borónico (29 mg, 0,19 mmol), Pd(PPh3)4 (18 mg, 0,019 mmol), y Na2CO3 (50 mg, 0,48 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (2 ml) se agitó a 80 °C en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10-20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) seguido de TLC prep. para proporcionar el producto deseado (70 mg) en forma de un sólido de color rojo. Es I-MS m/z: 474,5 [M H]+.
1-(4-(2-Am¡no-7-cloro-6-(4-clorofen¡l)quinazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
Se disolvió terc-butil-4-(2-amino-7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato (70 mg, 0,15 mmol) en una solución en metanol de HCl al 20 % (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró para proporcionar el producto deseado (70 mg) en forma de una sal sólida de color amarillo.
A la mezcla del sólido de color amarillo obtenido anteriormente (70 mg, 0,21 mmol), ácido acrílico (18 mg, 0,25 mmol), EDCI (73 mg, 0,381 mmol) y HOBT (52 mg, 0,381 mmol) en 10 ml de DMF a 0 °C, se le añadió gota a gota una solución de Et3N (120 mg, 1,2 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y a TA durante 1,5 h. La mezcla se vertió en agua (100 ml), NaHCO3 sat. (50 ml) y salmuera (50 ml) y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para producir el producto deseado (5 mg) en forma de un sólido de color gris. ESI-MS m/z: 428,3 [M H]+.
EJEMPLO 21
SÍNTESIS DE 1-(4-(7-CLORO-6-(2-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (1-36)
Figure imgf000193_0001
El compuesto 1-36 se preparó de acuerdo con el método K como se describe a continuación:
4-(6-bromo-7-cloroqu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1,4-d¡carbox¡lato de 1-terc-butil 4-metilo
A una solución en agitación de piperidin-1,4-dicarboxilato de terc-butil metilo (3,3 g, 13,5 mmol) en THF anhidro (30 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió LiHMDS (15 ml, 15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. A esta mezcla se le añadió una solución de 6-bromo-4,7-dicloroquinazolina (748 mg, 2,7 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivó con hielo-agua y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1-10% de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (580 mg, 37 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
4-(6-bromo-7-cloroqu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una soluc¡ón de 4-(6-bromo-7-cloroqu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1,4-d¡carbox¡lato de 1 -fere-butíi 4-met¡lo (483 mg, 1,2 mmol) en DMSO (10 ml), se le añad¡ó L¡Cl (103 mg, 2,4 mmol) y agua (65 mg, 3,6 mmol) y la mezcla ox¡dada se ag¡tó a 110 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se repart¡ó entre agua y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de síl¡ce (1-20% de acetato de et¡lo/éter de petróleo) para proporc¡onar el producto deseado (170 mg, 33 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.
4-(7-cloro-6-(2-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo
Una mezcla de 4-(6-bromo-7-cloroqu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (230 mg, 0,59 mmol), ác¡do 2-clorofen¡lborón¡co (138 mg, 0,88 mmol), Pd(PPh3)4 (69 mg, 0,06 mmol) y Na2CO3 (188 mg, 106 mmol) en 1,4-d¡oxano (10 ml) en atmósfera de argón se ag¡tó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se repart¡ó entre agua y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de síl¡ce (1-20% de acetato de et¡lo/éter de petróleo) para proporc¡onar el producto deseado (160 mg, 65 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.
1-(4-(7-cloro-6-(2-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (I-36)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(7-cloro-6-(2-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en las etapas 5 y 6 en el ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,28 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,53-7,68 (m, 2H), 6,82-6,88 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 2,5, 16,8 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 2,3, 10,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,09-4,16 (m, 2H), 3,32 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,72-1,93 (m, 4H). ESI-MS m/z: 410,35 [M-H]-.
EJEMPLO 22
SÍNTESIS DE 7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)-4-(4-(VINILSULFONIL)PIPERAZIN-1-IL)QUINAZOLINA (1-45)
Figure imgf000194_0001
El compuesto 1-45 se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos generales del método A como se descr¡be a cont¡nuac¡ón:
4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(6-bromo-7-cloroqu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo y ác¡do 4-clorofen¡lborón¡co de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la etapa 4 en el ejemplo 3.
4 -(7 -c lo ro -6 -(4 -c lo ro fe n ¡l)q u ¡n azo l¡n -4 -¡l)p ¡pe raz¡n -1 -ca rb ox¡la to de te re -bu tilo
Una soluc¡ón de 4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo (500 mg, 1,09 mmol) en HCl/MeOH (10 ml, 28,6 mmol) se agitó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla se concentró al vacío para proporc¡onar el producto en bruto.
7-cloro-6-(4-clorofen¡l)-4-(4-(v¡n¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)qu¡nazol¡na
El producto en bruto obten¡do anter¡ormente se d¡solv¡ó con DCM (15 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. A esta mezcla se le añad¡ó cloruro de 2-cloroetanosulfon¡lo (213,2 mg, 1,31 mmol) y Et3N (1,5 ml, 10,9 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡n. La mezcla se ¡nact¡vó con h¡elo-agua y se repart¡ó entre agua y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. para proporc¡onar el producto deseado (3 mg, 0,6 % de rend¡m¡ento). RMN 1H(400 MHz, cD cl3) 8: 8,78 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,46 (dd, J = 10, 16,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 4H). ESI-MS m/z: 449,25 [M+H]+. EJEMPLO 23
SÍNTESIS DE 1-(4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)-2-(HIDROXIMETIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (1-46)
Figure imgf000195_0001
El compuesto I-46 se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos generales del método A como se descr¡be a cont¡nuac¡ón:
4.7-d¡cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡na
El compuesto del título se preparó a part¡r de 2-am¡no-5-bromo-4-clorobenzoato de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en las etapas 1, 2 y 3 en el ejemplo 2.
4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo
El producto en bruto obten¡do anter¡ormente 4,7-d¡cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡na (200 mg, 0,464 mmol) se añad¡ó a la mezcla de 2-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (210 mg, 0,968 mmol) y DIEA (418 mg, 3,24 mmol) en 1,4-d¡oxano (20 ml) a temperatura amb¡ente y la mezcla resultante se ag¡tó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (DCM/MeOH = 30:1) para proporc¡onar el producto deseado (110 mg, 35 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. ESI-Ms m/z: 498,9 [M+H]+.
C lo rh id ra to de (4 -(7 -c lo ro -6 -(4 -c lo ro fe n ¡l)q u ¡n azo l¡n -4 -¡l)p ¡pe raz¡n -2 -¡l)m e ta no l
Una mezcla de 4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-il)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato (110 mg, 0,225 mmol) y HCl en MeOH (10 ml, 28,6 mmol) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para proporc¡onar el producto en bruto (106 mg) en forma de un sólido de color amar¡llo que se usó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del sól¡do de color amar¡llo obten¡do anter¡ormente (106 mg, 0,225 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura amb¡ente, se le añad¡ó ác¡do acríl¡co (19 mg, 0,27 mmol), BOP (149 mg, 0,338 mmol) y DIEA (203 mg, 1,58 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla se vert¡ó en soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y después se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (DCM/MeOH = 20:1) para proporc¡onar el producto deseado (20 mg, 20 % de rend¡m¡ento, 2 etapas) en forma de un sól¡do. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 8,7 (s, 1H), 8,2 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (m, 4H), 6,8 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,1 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,7 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,6 (m, 3H), 2,5 (s, 2H). ESI-MS m/z: 443,30 [M+H]+.
EJEMPLO 24
SÍNTESIS DE 1-ACRILOIL-4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-2-CARBONITRILO (1­ 47)
Figure imgf000196_0001
El compuesto I-47 se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos generales del método A como se descr¡be a cont¡nuac¡ón:
4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-carboxam¡da
La 4,7-d¡cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡na en bruto (310 mg, 1 mmol) se añad¡ó a la mezcla de p¡peraz¡n-2 carboxamida (249 mg, 1,5mmol) y DIEA (645 mg, 5 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se usó en la etapa siguiente sin más purificación. ESI-MS m/z: 402,3 [M+H]+.
2-carbamo¡l-4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazolin-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución del producto en bruto obtenido anteriormente 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carboxamida en DCM ( 20 ml) a temperatura ambiente, se le añadió Et3N (152 mg, 1,5 mmol) y dicarbonato de difere-butilo (262 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 30:1) para proporcionar el producto deseado (60 mg, 12 % de rendimiento) en forma de un sólido. ESI-MS m/z: 502,4 [M+H]+.
4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazolin-4-¡l)-2-c¡anop¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de 2-carbamoil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (60 mg, 0,12 mmol) y Et3N (48 mg, 0,48 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C, TFAA (50 mg, 0,24 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 50:1) para proporcionar el producto deseado (50 mg, 8 6 % de rendimiento) en forma de un sólido. ESI-MS m/z: 484,4 [M+H]+.
1-acr¡lo¡l-4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazolin-4-¡l)p¡peraz¡n-2-carbon¡tr¡lo
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-cianopiperazin-1-carboxilato de fere-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas 5 y 6 en el ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,7 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 6 , 8 (dd, J = 10,4, 16,8 Hz, 1H), 6,3 (dd, J = 1,6, 16,8 Hz, 1H), 5,8 (dd, J = 1,6, 10,4 Hz, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (m, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (s, 1H). ESI-MS m/z: 438,25 [M+H]+.
EJEMPLO 25
SÍNTESIS DE 1-(4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)-2-METILQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (I-50)
Figure imgf000197_0001
El compuesto I-50 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método M como se describe a continuación:
6 -b ro m o -7 -c lo ro -2 -m e tilq u ¡n a zo l¡n -4 -o l
A una solución de 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoato de metilo (1,0 g, 3,781 mmol) en MeCN (35 ml) a TA, se le añadió cloruro de hidrógeno seco de forma continua durante 20 min. La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se vertió en solución saturada de NaHCO3. El sólido de color blanco se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La torta de filtro y la capa orgánica se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron al vacío para proporcionar el producto en bruto (1,62 g) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS m/z: 273,3 [M H]+.
6-bromo-4.7-d¡cloro-2-met¡lqu¡nazol¡na
La mezcla de 6-bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-ol (500 mg, 1,828 mmol) en 30 ml de SOCh se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre sílice (5-10% de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (180 mg, 34 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
4-(6-bromo-7-cloro-2-met¡lqu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (76 mg, 0,410 mmol) en i-PrOH (10 ml) a TA, se le añadió 6 -bromo-4,7-dicloro-2-metilquinazolina (60 mg, 0,205 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 40 min. La mezcla se dejó enfriar a TA y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (53 mg, 59 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)-2-met¡lqu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(6-bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en tres etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 : 7,92 (s, 2H), 7,59 (m, 4H), 6,84-6,77 (dd, J = 10,4, 16,8 Hz, 1H), 6,17-6,36 (m, 1H), 5,74-5,71 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 8 H), 2,54 (s, 3H). ESI-MS m/z: 428,3 [M+H]+.
EJEMPLO 26
SÍNTESIS DE 1-ACRILOIL-4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)-2-METILQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-2-CARBONITRILO (I-56)
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0002
El compuesto I-56 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método M como se describe a continuación:
4-(6-bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)piperazin-1.2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo
A una solución de 6-bromo-4.7-dicloro-2-metilquinazolina (435 mg. 1.49 mmol) y piperazin-1.2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo (437 mg. 1.79 mmol) en 1.4-dioxano (30 ml). se le añadió DIEA (769 mg. 5.96 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1.5 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5-50 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (224 mg. 30 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Ácido 4-(6-bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)-1-(ferc-butoxicarbonil)p¡perazin-2-carboxílico
A una solución de 2-metil 4-(6-bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)piperazin-1.2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (224 mg. 0.448 mmol) en THF (15 ml) y H2O (5 ml). se le añadió L0 H.H2O (114 mg. 2.690 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se diluyó con H2O. se acidificó con HCl para ajustar el pH a 4 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (211 mg, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
4-(6-bromo-7-cloro-2-met¡lqu¡nazolin-4-¡l)-2-carbamo¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de ácido 4-(6-bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)-1-(fere-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxílico (221 mg, 0,435 mmol) y Et3N (176 mg, 1,738 mmol) en THF (35 ml) a -5 °C, se le añadió cloroformiato de etilo (51 mg, 0,465 mmol). La mezcla se agitó a -5 °C durante 40 min y se añadió NH3.H2O (30 %, 507 mg, 4,346 mmol). La mezcla resultante se mantuvo en agitación durante 5 min a 0 °C. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (3 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (179 mg, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. ESI-MS m/z: 484,3 [M H]+.
2-carbamo¡l-4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)-2-met¡lqu¡nazolin-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Una mezcla de 4-(6-bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)-2-carbamoilpiperazin-1-carboxilato de tere-butilo (179 mg, 0,371 mmol), ácido (4-clorofenil)borónico (67 mg, 0,426 mmol), Pd(Pph3)4(51 mg, 0,0445 mmol) y Na2CO3 (118 mg, 1,113 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se agitó a 85 °C durante 16 h en atmósfera de argón. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (3 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (181 mg, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. ESI-MS m/z: 517,4 [M H]+.
4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)-2-met¡lqu¡nazol¡n-4-il)-2-c¡anon¡veraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de 2-carbamoil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)-2-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de fere-butilo (100 mg, 0,775 mmol) y Et3N (78 mg, 0,194 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C, se le añadió TFAA (162 mg, 0,776 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 2 :1 ) para proporcionar el producto deseado (58 mg, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. ESI-MS m/z: 499,4 [M+H]+.
1-acr¡lo¡l-4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)-2-met¡lqu¡nazolin-4-¡l)p¡peraz¡n-2-carbon¡tr¡lo
Se disolvió 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)-2-metilquinazolin-4-il)-2-cianopiperazin-1-carboxilato fere-butilo (100 mg, 0,194 mmol) en 20 ml de solución de HCl al 20 %/Et2O. La mezcla se agitó a TA durante 30 min y después se concentró al vacío para producir una sal sólida (44 mg, 87 % de rendimiento). El sólido anterior (44 mg, 0,101 mmol) se disolvió en 25 ml de DCM con Et3N (51 mg, 0,505 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y después se añadió una solución de cloruro de acriloílo (10 mg, 0,111 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 40 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) para proporcionar el producto deseado (24 mg, 52 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 8,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,63 (c, J = 8,4, 20,4 Hz, 4H), 6,90 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,36 (m, 1H). ESI-MS m/z: 453,3 [M H]+.
EJEMPLO 27
SÍNTESIS DE 1-(4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)-2-(2-HIDROXIETIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (1-62)
Figure imgf000201_0001
El compuesto 1-62 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método A como se describe a continuación:
2-(3-oxopiperazin-2-il)acetato de metilo
A una solución de maleato de dimetilo (4,0 g, 27,78 mmol) en propan-2-ol (40 ml) a TA, se le añadió etan-1,2-diamina (1,167 g, 27,78 mmol). La mezcla resultante se agitó a 55 °C durante 16 h y se concentró al vacío. El residuo se lavó con una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo = 1 : 1 para proporcionar el producto deseado (2,8 g, 59 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
2 -(p¡peraz¡n-2 -¡l)etanol
A una solución de 2-(3-oxopiperazin-2-il)acetato de metilo (1,82 g, 10,58 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C, se le añadió LiAlH4 (2,01 g, 52,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. Después, la mezcla se enfrió a TA. Se inactivó con 1 0 H2O.Na2SO4 y se filtró, se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (674 mg, 49 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
2-(4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)etanol
Una mezcla de 4,7-dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina (150 mg, 0,48 mmol), 2-(piperazin-2-il)etanol (187 mg, 1,44 mmol), Et3N (0,33 ml, 2,4 mmol), en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a 80 °C durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar a TA, se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/dicloroetano = 1:30) para proporcionar el producto deseado (121 mg, 63 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS m/z: 403,3 [M H]+.
1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-2-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
A una solución de 2-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)etanol (123 mg, 0,305 mmol), ácido acrílico (24 mg, 0,336 mmol), BOP (270 mg, 0,61 mmol) en d MF (5 ml) a - 30 °C, se le añadió DIEA (157 mg, 1,22 mmol). La mezcla resultante se calentó a 0 °C durante 1 h, se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto deseado (16 mg, 12 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 8,64 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,64-7,57 (m, 4H), 6,89-6,78 (m, 1H), 6,17-6,13 (m, 1H), 5,72 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4,72-4,58 (m, 2H), 4,38-4,29 (m, 4H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H). ESI-MS m/z: 457,4 [M H]+.
EJEMPLO 28
SÍNTESIS DE 2-(1-ACRILOIL-4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-2-IL)ACETONITRILO (I-70)
Figure imgf000202_0001
El compuesto 1-70 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método A como se describe a continuación:
2-(2-h¡drox¡et¡l)v¡veraz¡n-1,4-d¡carbox¡lato de dibencilo
A una solución de 2-(piperazin-2-il)etanol (2,0 g, 15,4 mmol) en THF (48 ml), H2O (32 ml) y NaHCO3 saturado (32 ml) a 0 °C, se le añadió gota a gota Cbz-Cl (5,5 g, 32,3 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h y a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con salmuera, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (25 %-50 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (1,454 g, 23 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS m/z: 399,4 [M+H]+.
Ácido 2-(1.4-b¡s((benc¡loxi)carbon¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)acét¡co
A una solución de 2-(2-hidroxietil)piperazin-1,4-dicarboxilato de dibencilo (515 mg, 1,294 mmol) en acetona (30 ml), Se añadió reactivo de Jones (1,48 ml, 3,88 mmol, 2,6 M) a gota a 0 °C, que se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se inactivó con /-PrOH (2 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto en bruto (545 mg) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS m/z: 413,2 [M H]+.
2-(2-am¡no-2-oxoet¡l)p¡peraz¡n-1,4-d¡carbox¡lato de dibencilo
A una solución de ácido 2-(1,4-bis((benciloxi)carbonil)piperazin-2-il)acético (545 mg, 1,323 mmol) y Et3N (535 mg, 5,292 mmol) en THF (20 ml), se le añadió cloroformiato de etilo (154 mg, 1,415 mmol) a -10 °C y se agitó a esta temperatura durante 40 min. Después, a la mezcla se le añadió NH3.H2O (1,984 g, 15,87 mmol) a -10 °C y se agitó durante 20 min a -10 °C. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (393 mg, 72 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS m/z: 412,3 [M+H]+.
2 -(p¡perazin-2 -il)acetam¡da
Una mezcla de 2-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1,4-dicarboxilato de dibencilo (385 mg, 0,937 mmol), Pd/C (10%, 40 mg) y MeOH (30 ml) se agitó a 40 °C durante 2,5 h en atmósfera de H2 (101325 Pa (1 atm)). La mezcla se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar el producto en bruto (188 mg) en forma de un aceite incoloro.
2-(4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)quinazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)acetam¡da
Una mezcla de 4,7-dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina (313 mg, 1,315 mmol), 2-(piperazin-2-il)acetamida (188 mg, 1,315 mmol), DIEA (848 mg, 6,575 mmol) y 1,4-dioxano (30 ml) a 100 °C durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5-20 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (78 mg, 14 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. ESI-MS m/z: 417,3 [M+H]+.
2-(1-acr¡lo¡l-4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)quinazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)acetam¡da
A una mezcla de 2-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetamida (78 mg, 0,1875 mmol), Et3N (76 mg, 0,750 mmol) y diclorometano (30 ml) a 0 °C, se le añadió gota a gota una solución de cloruro de acriloílo (21 mg, 0,225 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 40 min. La mezcla se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó con columna cromatografía sobre gel de sílice (2,5-4 % metanol en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (32 mg, 36 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 8,74 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50-7,42 (dd, J = 8 ,8 , 14,4 Hz, 1H), 6,79-6,24 (m, 3H), 5,83 (m, 1H), 5,36-5,14 (m, 2H), 4,72-4,49 (m, 2H, 4,32 (m, 1H), 3,99-3,49 (m, 3H), 3,07-2,44 (m, 3H). ESI-MS m/z: 470,2 [M+H]+.
2-(1-acr¡lo¡l-4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-il)p¡peraz¡n-2-¡l)aceton¡tr¡lo
A una solución de 2-(1-acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetamida (25 mg, 0,0533 mmol) y Et3N (27 mg, 0,267 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C, t FAa (46 mg, 0,214 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 20 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2,5 % de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (21 mg, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 8,67 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,70 (s, 4H), 6 , 8 8 (m, 1H), 6,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 2,99 (m, 2H). ESI-MS m/z: 453,3 [M+H]+. EJEMPLO 29
SÍNTESIS DE 4-(4-ACRILOIL-3-CIANOPIPERAZIN-1-IL)-7-CLOROQUINAZOLIN-6-CARBONITRILO (53)
Figure imgf000204_0001
El compuesto I-53 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método B como se describe a continuación:
2-metil 4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazin-1.2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo
Una mezcla de 6-bromo-4.7-dicloroquinazolina (300 mg. 1.08 mmol). piperazin-1.2-dicarboxilato de ferc-butil metilo (395 mg. 1.62 mmol). DIEA (836 mg. 6.48 mmol) en 1.4-dioxano ( 8 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a TA. se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5) para proporcionar el producto deseado (367 mg. 70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)p¡perazin-2-carboxílico
A una solución de 4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazin-1.2-dicarboxilato de 1 -ferc-butil 2-metilo (100 mg.
0.206 mmol) en THF (2 ml). MeOH (2 ml) y agua (2 ml). se le añadió LiOH.H2O (165 mg. 4.12 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se lavó con acetato de etilo al 20 %/éter de petróleo. La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso (1 N) para ajustar el pH a 5 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (65 mg. 67 % de rendimiento).
4-(6-bromo-7-cloroqu¡nazolin-4-¡l)-2-carbamo¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
A una mezcla de ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazin-2-carboxílico (65 mg.
0.14 mmol). Et3N (0.11 ml. 0.77 mmol) en THF (4 ml) y DMF (2 ml) a 0 °C. se le añadió cloroformiato de etilo (83 mg.
0.77 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y se añadió NH3.H2O (1 ml. 15 N). Después. la mezcla se calentó a TA y se agitó durante 1 h más. Se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (77 mg) en forma de un sólido de color amarillo. ESI-MS m/z: 471.4 [M H]+. 2-carbamo¡l-4-(7-cloro-6-c¡anoqu¡nazolin-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Una mezcla de 4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)-2-carbamoilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (200 mg.
0.43 mmol). PdCh(dppf) (31 mg. 0.043 mmol). Zn(cN)2 (80 mg. 0.68 mmol) y DMF(20 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1 -2 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (140 mg, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido. ESI-MS m/z: 417,3 [M H]+.
4-(7-cloro-6-c¡anoquinazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-carboxam¡da
A una solución de 2-carbamoil-4-(7-cloro-6-cianoquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (140 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (20 ml) a TA, se le añadió TFA (2 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (100 mg) que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
1-acr¡lo¡l-4-(7-cloro-6-c¡anoquinazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-carboxam¡da
A una mezcla de 4-(7-cloro-6-cianoquinazolin-4-il)piperazin-2-carboxamida (100 mg, 0,32 mmol), Et3N (96 mg, 0,96 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 °C, se le añadió cloruro de acriloílo (35 mg, 0,384 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 0,5 h, se vertió en agua y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1-2 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (50 mg, 43 % de rendimiento) en forma de un sólido. ESI-MS m/z: 371,3 [M H]+.
4-(4-acr¡lo¡l-3-c¡anop¡peraz¡n-1-¡l)-7-cloroquinazol¡n-6-carbon¡tr¡lo
A una mezcla de 1-acriloil-4-(7-cloro-6-cianoquinazolin-4-il)piperazin-2-carboxamida (50 mg, 0,14 mmol) y Et3N (82 mg, 0,81 mmol) en DCM (10 ml) a TA, se le añadió anhídrido trifluoroacético (117,6 mg, 0,56 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 0,5 h y se vertió en agua y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1-3 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (15 mg, 32 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 8,79 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,92-6,85 (m, 1H), 6,32­ 6,28 (m, 1H), 5,91-5,88 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,73-4,70 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,46-4,43 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,25-4,22 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 1H). ESI-MS m/z: 353,2 [M H]+.
EJEMPLO 30
SÍNTESIS DE 1-ACRILOIL-4-(7-CLORO-6-CICLOPROPILQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-2-CARBONITRILO (55)
Figure imgf000205_0001
El compuesto I-55 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método B como se describe a continuación:
2-carbamo¡l-4-(7-cloro-6-c¡cloprop¡lqu¡nazolin-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Una mezcla de 4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)-2-carbamoilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,414 mmol), ácido ciclopropilborónico (44 mg, 0,51 mmol), K3PO4 3 H2O (270 mg, 1,272 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0,08 mmol) y triciclohexil fosfina ( 22 mg, 0,08 mmol) en tolueno ( 10 ml) y agua (1 ml) se agitó a la temperatura de reflujo en atmósfera de argón durante 16 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (100 mg, 56 % de rendimiento) en forma de un sólido. ESI-MS m/z: 432,4 [M H]+.
Acr¡lo¡l-4-(7-cloro-6-c¡cloprop¡lquinazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de 2-carbamoil-4-(7-cloro-6-ciclopropilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo en dos etapas siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1.
Acr¡lo¡l-4-(7-cloro-6-c¡cloprop¡lquinazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-carboxam¡da
A una solución de 1-acriloil-4-(7-cloro-6-ciclopropilquinazolin-4-il)piperazin-2-carboxamida (17 mg, 0,044 mmol) y Et3N (18 mg, 0,176 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C, se le añadió TfAa (18 mg, 0,088 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (10 mg, 62 % de rendimiento) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 : 8 , 8 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6 , 6 (dd, J = 10,0, 16,4 Hz, 1H), 6,5 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,0 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 6,0-5,9 (m, 1H), 4,4 (dd, J = 2, 13,2 Hz, 1H), 4,3-4,1 (m, 2H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,4-2,3 (m, 1H), 1,2-1,1 (m, 2H), 1,0-0,9 (m, 2H). ESI-MS m/z: 368,3 [M H]+.
EJEMPLO 31
SÍNTESIS DE (S)-1-ACRILOIL-4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-2-CARBOXAMIDA (I-54)
Figure imgf000206_0001
El compuesto I-54 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método A como se describe a continuación:
Clorhidrato de p¡peraz¡n-2-carbox¡lato de (S)-metilo
Una mezcla de piperazin-1,3-d¡carbox¡lato de (S)-ferc-butil metilo (366 mg, 1,5 mmol) y HCl en MeOH (20 ml, 2,9 M) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para producir el producto en bruto (270 mg) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazolin-4-¡l)p¡peraz¡n-1.2-d¡carbox¡lato de (S)-1-terc-butil 2-metilo
A la mezcla del anterior clorhidrato de piperazin-2-carboxilato de (S)-metilo en bruto obtenido, 4,7-dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina (310 mg, 1 mmol), DIEA (1,29 g, 10 mmol) y 1,4-dioxano (20 ml) se agitó durante 1 h a 80 °C. Después la mezcla se enfrió a TA y se añadió dicarbonato de di-terc butilo (327 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h y se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/dicloroetano = 1:50) para proporcionar el producto deseado (300 mg, 58 % de rendimiento, 2 etapas) en forma de un aceite sólido. ESI-MS m/z: 517,5 [M H]+.
Ácido (S)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-carboxíl¡co
A una solución de 2-metil 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1,2-d¡carboxilato de (S)-1-terc-butilo (300 mg, 0,58 mmol) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y agua (20 ml) a TA, se le añadió LOH.H2O (49 mg, 1,16 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h y después se acidificó con HCl acuoso (1 N) para ajustar el pH a 3-5. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (230 mg) que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
2-carbamo¡l-4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazolin-4-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de (S)-terc-butilo
A una mezcla de ácido (S)-1-(terc-butox¡carbon¡l)-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)qu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-carboxíl¡co (230 mg, 0,46 mmol), Et3N (139 mg, 1,37 mmol) en Th F (5 ml) a 0 °C, se le añadió cloroformiato de etilo (148 mg, 1,37 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, después se añadió hidróxido de amonio (1 ml, 15 N) y se mantuvo la agitación durante 1 h más a TA. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (150 mg, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido. ESI-MS m/z: 502,4 [M+H]+.
(S)-1-acr¡lo¡l-4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)quinazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de 2-carbamoil-4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)piperaz¡n-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en 2 etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 j 6 : 8,7 (s, 1H), 8,3 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8-7,5 (m, 5H), 7,4-7,2 (m, 1H), 6,9-6,6 (m, 1H), 6,2 (d, J = 2,4, 17,6 Hz, 1H), 5,8-5,7 (m, 1H), 5,0-4,8 (m, 1H), 4,7 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,2-4,0 (m, 2H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,7-3,5 (m, 1H), 3,5-3,4 (m, 1H). ESI-MS m/z: 456,3 [M+H]+.
EJEMPLO 32
SÍNTESIS DE (S)-1-ACRILOIL-4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-2-CARBONITRILO (I-59)
Figure imgf000207_0001
El compuesto I-59 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método A como se describe a continuación:
(S )-1 -a c r¡lo ¡l-4 -(7 -c lo ro -6 -(4 -c lo ro fen ¡l)qu ¡na zo lin -4 -¡l)p ¡pe raz¡n -2 -ca rb on ¡tr¡lo
A una solución de (S)-1-acriloil-4-(7-doro-6-(4-dorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carboxamida (23 mg, 0,05 mmol) y Et3N (20 mg, 0,2 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C, anhídrido trifluoroacético (21 mg, 0,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (15 mg, 6 8 % de rendimiento) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 8,7 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (m, 4H), 6 , 8 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,3 (dd, J = 2,0, 17,2 Hz, 1H), 5,8 (dd, J = 2,0, 10,8 Hz, 1H), 5,7 (m, 1H), 4,6 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 4,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H). ESI-MS m/z: 438,3 [M+H]+.
EJEMPLO 33
SÍNTESIS DE (S)-1-(4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)-2-(HIDROXIMETIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (1-63)
Figure imgf000208_0001
El compuesto 1-63 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método A como se describe a continuación:
4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de (S)-terc-butilo
A una solución de 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butil 2-metilo (200 mg, 0,387 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió CaCh (215 mg, 1,933 mmol) y NaBH4 (74 mg, 1,933 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se filtró y se lavó con etanol. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (80 mg, 42 % de rendimiento) en forma de un sólido. ESI-MS m/z: 489,4 [M+H]+.
1-((S)-4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo en dos etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 8,7 (s, 1H), 8,3-8,1 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7-7,5 (m, 4H), 6 , 8 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,1 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,8 (dd, J = 2, 10,4 Hz, 1H), 5,1-4,9 (m, 1H), 4,3-4,1 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 4H). ESI-MS m/z: 443,3 [M+H]+.
EJEMPLO 34
SÍNTESIS DE 1-(4-(6-CLORO-7-FENILQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (1-67)
Figure imgf000209_0001
El compuesto 1-67 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método B como se describe a continuación:
7-bromo-6-cloroquinazol¡n-4-ol
A una solución de ácido 2-amino-4-bromo-5-clorobenzoico (500 mg, 2 mmol) en EtOH (20 ml) a TA, se le añadió acetato de formamidina (620 mg, 6 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2. El sólido se secó al vacío para obtener el producto (520 mg, 100 % de rendimiento) que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación. ESI-MS m/z: 259,0 [M+H]+.
7-bromo-4.6-d¡cloroqu¡nazol¡na
A una solución de 7-bromo-6-cloroquinazolin-4-ol (520 mg, 2 mmol) en cloruro de tionilo (15 ml) se le añadió una gota de DMF. La mezcla se sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
1-(4-(6-cloro-7-fen¡lqu¡nazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-4,6-dicloroquinazolina en cuatro etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 : 8,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6-7,4 (m, 5H), 6,85 (dd, J = 10,8, 16,8 Hz, 1H), 6,2 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,9-3,7 (m, 8 H). ESI-MS m/z: 379,3 [M H]+.
EJEMPLO 35
SÍNTESIS DE 1-(4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)-2-((DIMETILAMINO)METIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (1-60)
Figure imgf000210_0001
El compuesto 1-60 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método A como se describe a continuación:
2-(dimetilcarbamoil)p¡perazin-1.4-dicarboxilato de di-terc-butilo
Una mezcla de ácido 1.4-bis(terc-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxílico (5 g. 15.13 mmol). clorhidrato de dimetilamina (1.3 g. 15,13 mmol). EDCI (4.3 g. 22.7 mmol). HOBt (3.1 g. 22.7 mmol) y DMF (100 ml) a 0 °C. se le añadió Et3N (4.6 g. 45.39 mmol). Después. la mezcla se calentó a TA y se mantuvo en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua. se extrajo con acetato de etilo. la capa orgánica combinada se lavó con solución de NaHCO3. salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se lavó con éter de petróleo para proporcionar el producto deseado (3.64 g. 67 % de rendimiento).
Diclorhidrato de N.N-dimetilpiperazin-2-carboxamida
Una mezcla del 2-(dimetilcarbamoil)piperazin-1.4-dicarboxilato de di-terc-butilo en bruto obtenido anteriormente. HCl en MeOH (50 ml. 2.9 M) se agitó a tA durante 1 h. se evaporó el disolvente para proporcionar el producto en bruto (2.4 g).
N.N-dimet¡l-1-(p¡peraz¡n-2-¡l)metanamina
A una mezcla del diclorhidrato de N.N-dimetilpiperazin-2-carboxamida en bruto obtenido anteriormente (2.4 g.
10.43 mmol) y THF (50 ml) a -40 °C. se le añadió L¡AlH4 (1.6 g. 41.73 mmol) lentamente. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y se enfrió a TA. Se inactivó con 1 0 H2O.Na2SO4 y se filtró. se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (693 mg. 47 % de rendimiento).
1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazolin-4-¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)-N.N-d¡met¡lmetanam¡na
Una mezcla de N.N-dimetil-1-(piperazin-2-il)metanamina (200 mg. 0.68 mmol). 4.7-dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina (111 mg. 0.77 mmol). DIEA (397 mg. 3.08 mmol) y dioxano (10 ml) se agitó a 80 °C durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar a TA. se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/ dicloroetano = 1 :2 0 ) para proporcionar el producto deseado (78 mg. 30 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 416.3 [M+H]+.
1 -(4 -(7 -c lo ro -6 -(4 -c lo ro fen ¡l)qu ¡n azo l¡n -4 -¡l)-2 -((d ¡m e tila m ¡no )m e t¡l)p ¡pe raz¡n -1 -¡l)p rop -2 -en -1 -on a
Una mezcla de 1-(4-(7-doro-6-(4-dorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)-N,N-dimetilmetanamina (78 mg, 0,19 mmol), Et3N (58 mg, 0,57 mmol) y diclorometano (15 ml) a 0 °C, se le añadió cloruro de acriloílo (20 mg, 0,22 mmol). La reacción se agitó a TA durante 30 min y se inactivó con agua, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 30:1) para proporcionar el producto deseado (32 mg, 36 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 8,70 (s, 1H), 8,57-8,56 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 4H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,17-6,13 (m, 1H), 5,75-5,72 (m, 1H), 4,76-4,74 (m, 0,5 H), 4,70­ 4,57 (m, 1H), 4,36-3,29 (m, 2H), 4,11-4,08 (m, 0,5H), 3,46 (m, 1H), 3,27-3,11 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,87 (s, 6 H). ESI-MS m/z: 470,4 [M+H]+.
EJEMPLO 36
SÍNTESIS DE 1-ACRILOIL-4-(6-CLOROISOQUINOLIN-1-IL)PIPERAZIN-2-CARBONITRILO (I-61)
Figure imgf000211_0001
El compuesto 1-61 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método D como se describe a continuación:
2 -óxido de 6 -cloroisoquinolina
A una solución en agitación de 6 -cloroisoquinolina (1,0 g, 6,1 mmol) en diclorometano (20 ml) a TA, se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (1,57 g, 9,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con diclorometano, el filtrado se lavó dos veces con solución de NaHCO3. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (1,05 g, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS m/z: 180,2 [M H]+.
1 ,6 -dicloroisoquinolina
Una mezcla de 2-óxido de 6 -cloroisoquinolina (1,0 g, 5,58 mmol) y POCh (10 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. Después se enfrió a TA, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto deseado que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
4-(6-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)p¡peraz¡n-2-carboxam¡da
A una solución en agitación de 1,6-dicloroisoquinolina (500 mg, 2,56 mmol) en DMSO (5 ml) a TA, piperazin-2 carboxamida (425,6 mg, 2,56 mmol) y K2CO3 (1,05 g, 7,68 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5) para proporcionar el producto deseado (80 mg, 12 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 291 [M H]+.
Acr¡lo¡l-4-(6-cloro¡soquinol¡n-1-¡l)p¡peraz¡n-2-carboxam¡da
A una mezcla de 4-(6-cloroisoquinolin-1-il)piperazin-2-carboxamida (50 mg, 0,172 mmol), trietilamina (52,1 mg, 0,51 mmol) en diclorometano (20 ml), se le añadió cloruro de acriloílo (15,6 mg, 0,172 mmol) en diclorometano (1 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min, se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 1 0 0 :1 ) para proporcionar el producto deseado (45 mg, 76,3 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 345 [M+H]+.
Acr¡lo¡l-4-(6-cloro¡soqu¡nolin-1-¡l)p¡peraz¡n-2-carbon¡tr¡lo
A una mezcla de 1-acriloil-4-(6-cloroisoquinolin-1-il)piperazin-2-carboxamida (40 mg, 0,116 mmol), trietilamina (46,8 mg, 0,46 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C, se le añadió anhídrido trifluoroacético (50 mg, 0,233 mmol). La mezcla de reacción se calentó a TA durante 1 h, se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 1 0 0 :1 ) para proporcionar el producto deseado (20 mg, 53% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6 ) 8 : 8,25 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 10,5, 16,9 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,97 (m, 1H). ESI-MS m/z: 327 [M+H]+.
EJEMPLO 37
SÍNTESIS DE (E)-4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)-1-(4-(DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL)PIPERAZIN-2-CARBONITRILO (1-66)
Figure imgf000212_0001
El compuesto 1-66 se preparó de acuerdo con los procedimientos generales del método A como se describe a continuación:
4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)quinazol¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-2-carboxam¡da
Una mezcla de 4,7-dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina (769 mg, 2,48 mmol), diclorhidrato de piperazin-2-carboxamida (498 mg, 2,48 mmol), DIPEA (3,2 g, 24,8 mmol) y 1,4-dioxano (20 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA, se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/dicloroetano = 1 :2 0 ) para proporcionar el producto deseado (486 mg, 48,7 % de rendimiento).
(E )-4 -(7 -c lo ro -6 -(4 -c lo ro fe n ¡l)q u ¡na zo l¡n -4 -¡l)-1 -(4 -(d ¡m e tila m ¡no )b u t-2 -e no ¡l)p ¡pe raz ¡n -2 -ca rb oxa m ¡da
A una mezcla de 4-(7-doro-6-(4-dorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carboxamida (100 mg, 0,26 mmol), BOP (256,6 mg, 0,58 mmol), ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (48 mg, 0,58 mmol) en diclorometano (10 ml) a TA, se le añadió DIEA (108,6 mg, 0,78 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/dicloroetano = 1 :1 0 ) para proporcionar el producto deseado (50 mg, 39 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 513,3 [M+H]+
(E)-4-(7-cloro-6-(4-clorofen¡l)qu¡nazol¡n-4-¡l)-1-(4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡l)p¡peraz¡n-2-carbon¡tr¡lo
A una solución de (E)-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperazin-2-carboxamida (50 mg, 0,10 mmol) y Et3N (0,05 ml, 0,40 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C, TFAA (51 mg, 0,20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCOa y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 20:1) para proporcionar el producto deseado (14 mg, 29 % de rendimiento) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 8,76 (s, 1H), 8,08 (d, J = 16 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8 , 24 Hz, 4H), 6,78-6,72 (m, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,62 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,36-4,26 (m, 2H), 3,63 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,21 (s, 2H), 3,03 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 1H). ESI-MS m/z: 495,4 [M+H]+.
EJEMPLO 38
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(2-(4,5-DICLORO-2-HIDROXIFENILAMINO)ACETIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA
Figure imgf000213_0001
3-(4-(2-(4.5-d¡cloro-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Una mezcla de ácido 2-(4,5-dicloro-2-hidroxifenilamino)acético (500 mg, 2,12 mmol), 3-(piperazin-1-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (565 mg, 2,34 mmol), EDCI.HCl (488 mg, 2,54 mmol), HOBt (343 mg, 2,54 mmol), Et3N (428 mg, 4,24 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/Me-OH = 30:1) para proporcionar el producto deseado (300 mg, 31 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 457,4 [M-H]-.
Clorhidrato de 2-(4.5-d¡doro-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)-1-(4-(azet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona
Una mezcla de 3-(4-(2-(4,5-dicloro-2-hidroxifenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (150 mg, 0,33 mmol) en HCl-MeOH (20 ml, 57 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (130 mg) que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
1-(3-(4-(2-(4.5-d¡doro-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
Se añadió clorhidrato de 2-(4,5-dicloro-2-hidroxifenilamino)-1-(4-(azetidin-3-il)piperazin-1-il)etanona (120 mg, 0,30 mmol) a la mezcla de Et3N (0,2 ml, 1,44 mmol) en DCM (10 ml) seguido de la adición de DMF (1 gota). La mezcla se agitó durante 5 min y después se añadió cloruro de acriloílo (27 mg, 0,30 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió en agua y después se extrajo con MeOH/DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH/NH3.H2O = 50:1:0,1 a 20:1:0,2) para proporcionar el producto deseado (30 mg, 24 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 10,17 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,30 (dd, J = 10,4, 17,2 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 2,0, 17,2 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,93-3,91 (m, 3H), 3,79-3,75 (m, 3H), 3,52-3,51 (m, 4H), 3,19-3,16 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 4H). ESI-MS m/z: 411,2 [M-H]-.
EJEMPLO 39
SÍNTESIS DE N-(1'-(2-(4,5-DICLORO-2-HIDROXIFENILAMINO)ACETIL)-1,3'-BIAZETIDIN-3-IL)ACRILAMIDA
Figure imgf000214_0001
3-(3-(acr¡lam¡do)azetid¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una mezcla de clorh¡drato de W-(azet¡d¡n-3-¡l)acr¡lam¡da (500 mg, 3,40 mmol), 3-oxoazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (684 mg, 4,0 mmol), Et3N (343 mg, 3,40 mmol) y AcOH (100 mg, 0,167 mmol) en DCM (20 ml), se le añad¡ó NaBH(OAc)3 (2,16 g, 10,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (DCM/MeOH = 100:1 a 20:1) para proporc¡onar el producto deseado (300 mg, 31 % de rend¡m¡ento).
Clorh¡drato de A/-í1-íazet¡d¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)acr¡lam¡da
Una mezcla de 3-(3-(acr¡lam¡do)azet¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (300 mg, 1,07 mmol) en HCl-MeOH (30 ml, 86 mmol) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para proporc¡onar el producto en bruto (250 mg) que se usó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
N-(1-(1-(2-(4,5-d¡cloro-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)acet¡l)azet¡d¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)acr¡lam¡da
Una mezcla de ác¡do 2-(4,5-d¡cloro-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)acét¡co (120 mg, 0,51 mmol), EDCl.HCl (147 mg, 0,77 mmol), HOBt (83 mg, 0,61 mmol), Et3N (154 mg, 1,53 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡n y después se añad¡ó clorh¡drato de W-(1-(azet¡d¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)acr¡lam¡da (150 mg, 0,69 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 h. La mezcla se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de síl¡ce (DCM/MeOH/NH3.H2O = 100:10:1,5) para proporc¡onar el producto deseado ( 6 mg, 3 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 10,19 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,20 (dd, J = 10,0, 16,8 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,40-4,35 (m, 1H), 4,19-4,15 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,73-3,69 (m, 3H), 3,53-3,45 (m, 3H), 3,00-2,96 (m, 2H). ESI-MS m/z: 399,2 [M+H]+.
EJEMPLO 40
SÍNTESIS DE 1-(2-(2-(4,5-DICLORO-2-HIDROXIFENILAMINO)ACETIL)-2,6-DIAZAESPIRO[3.4]OCTAN-6-IL)PROP-2-EN-1-ONA
Figure imgf000215_0001
Terc-butil éster del ácido 2.6-d¡aza-esp¡ror3.41octan-6-acrilo¡l-2-carboxíl¡co
A una mezcla de íerc-butil éster del ácido 2,6-diaza-espiro[3.4]octan-2-carboxílico (80 mg, 0.38 mmol). Et3N (0.2 ml, 1.44 mmol) en DCM (20 ml). se le añadió cloruro de acriloílo (34 mg. 0.38 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 40:1) para proporcionar el producto deseado (50 mg. 50 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 289.2 [M+Na]+.
1-(2.6-d¡azaesp¡ro[3.41octan-6-¡l)prop-2-en-1-ona
Una mezcla de íerc-butil éster del ácido 2,6-d¡aza-esp¡ro[3.4]octan-6-acr¡lo¡l-2-carboxíl¡co (50 mg. 0.19 mmol) en HCl/MeOH (10 ml. 29 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (40 mg) que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
1-(2-((4.5-d¡cloro-2-h¡drox¡fen¡l)gl¡c¡l)-2.6-d¡azaesp¡ro[3.41octan-6-¡l)prop-2-en-1-ona
La mezcla de ácido 2-(4.5-d¡cloro-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)acét¡co (47 mg. 0.2 mmol). 1-(2.6-diazaespiro[3.41octan-6-il)prop-2-en-1-ona (40 mg. 0.2 mmol). EDCI.HCl (46 mg. 0.24 mmol). HOBt (32 mg. 0.24 mmol) y Et3N (0.61 mg.
0.6 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 30:1) para proporcionar el producto deseado (13 mg. 17% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6 ) 6 : 10.17 (s. 1H). 6.78 (s. 1H). 6.60-6.50 (m. 2H). 6.13 (dt. J = 2.4. 16.4 Hz. 1H). 5.67 (dd. J = 2.4. 10.4 Hz.
1H). 5.19 (dd. J = 5.2. 100 Hz. 1H). 4.16-4.07 (m. 2H). 3.90-3.83 (m. 2H). 3.75-3.72 (m. 3H). 3.61-3.52 (m. 2H). 3.42­ 3.39 (m. 1H). 2.16-2.13 (m. 1H). 2.06-2.03 (m. 1H). ESI-MS m/z: 382.3 [M-H]-.
EJEMPLO 41
SÍNTESIS DE 1-(4-(2'-CLORO-5-HIDROXIBIFENILCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (111-25)
Figure imgf000216_0001
Ácido 2-amino-5-bromo-3-metox¡benzo¡co
A una solución de ácido 2-amino-3-metoxibenzoico (5 g, 29,9 mmol) en MeOH (35 ml) a -5 °C, se le añadió NBS (5,59 g, 31,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (4 g, 54 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 244,2 [M-H]-.
Ácido 3-bromo-5-metox¡benzo¡co
A una solución de ácido 2-amino-5-bromo-3-metoxibenzoico (4 g, 16,3 mmol) en agua (20 ml) a 0 °C, se le añadió HCl conc. (7,5 ml, 90 mmol) y THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y después se añadió NaNO2 (3,16 g, 45,8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h y después se añadió ácido hipo fosforoso (5,1 g, 76 mmol, 50 % en H2O) a la reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado (3,2 g, 85 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 229,2 [M-H]-Ácido 3-(2-clorofen¡l)-5-metox¡benzo¡co
A una solución de ácido 3-bromo-5-metoxibenzoico (1 g, 4,06 mmol) y ácido 2-clorofenilborónico (1,27 g, 8,13 mmol) en 1,4-dioxano ( 10 ml) y agua ( 2 ml), se le añadió pd(PPh3)4 (468 mg, 0,40 mmol) y Na2CO3 (2,15 g, 20,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con HCl acuoso (1,0 M) para ajustar el pH a 3-4. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (800 mg, 75 % de rendimiento) sin más purificación. eS|-MS m/z: 361,2 [M-H]-.
1-(4-(2'-cloro-5-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
A una solución de 4-acr¡lo¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (260 mg, 1,07 mmol) en DCM (2 ml), se le añadió una solución de HCl en MeOH (10 ml, 28,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se añadió a la solución de ácido 3-(2-clorofenil)-5-metoxibenzoico (280 mg, 1,07 mmol), HOBt (290 mg, 2,17 mmol), EDCI.HCl (410 mg, 2,17 mmol) y Et3N (324 mg, 3,21 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se repartió entre DCM y solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (200 mg, 52 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 385,2 [M+H]+.
1-(4-(2'-cloro-5-h¡drox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (VI-25)
A una solución de 1-(4-(2'-cloro-5-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (100 mg, 0,26 mmol) en DCM (15 ml) a -78 °C, se le añadió BBr3 (650 mg, 2,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en hielo-agua, se basificó con solución acuosa sat. de NaHCO3 para ajustar el pH a 7-8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (25 mg, 26 % de rendimiento). RMN 1H (400 Mhz, DMSO-d6 j 6 : 9,96 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 3H), 6,89-6,75 (m, 4H), 6,14 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 3,68-3,44 (m, 8 H). ESI-MS m/z: 371,2 [M+H]+.
EJEMPLO 42
SÍNTESIS DE 1-(4-(2',6-DICLORO-4-HIDROXIBIFENILCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (III-3)
Figure imgf000217_0001
1-(4-(2'.6-d¡cloro-4-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbonil)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
4-(2',6-didoro-4-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)piperazin-1-carboxilato de ferc-but¡lo (200 mg, 0,43 mmol) se ag¡tó en HCl en MeOH (2,86 M, 10 ml) durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para produc¡r el producto en bruto. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (15 ml), tr¡et¡lam¡na (0,5 ml), cloruro de acr¡loílo (40 mg, 0,43 mmol) se añad¡ó a la mezcla. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n, se vert¡ó en agua y se extrajo con DCM. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (d¡clorometano/metanol = 50:1) para proporc¡onar el producto deseado (16 mg, 10 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. ESI-MS m/z: 419,2 [M+H]+.
1-(4-(2'.6-d¡cloro-4-h¡drox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (VI-3)
A una soluc¡ón de 1-(4-(2',6-d¡cloro-4-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (200 mg, 0,48 mmol) en DCM (15 ml) a -60 °C, se le añad¡ó BBr3 (0,6 g, 2,4 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se vert¡ó en h¡elo-agua, se bas¡f¡có con soluc¡ón saturada de NaHCO3 para ajustar el pH a 8-9 y se extrajo con DCM. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (d¡clorometano/metanol = 20:1) para proporc¡onar el producto deseado (10 mg, 5% de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 10,6 (s, 1H), 7,57-7,33 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,15-6,11 (dd, J = 2, 16,8 Hz, 1H), 5,72-5,70 (m, 1H), 3,6 (m, 8 H). ESI-MS m/z: 405,3 [M+H]+.
EJEMPLO 43
SÍNTESIS DE 1-(1-ACRILOILAZETIDIN-3-IL)-N-(4,5-DICLORO-2-HIDROXIBENZIL)PIPERIDIN-4-CARBOXAMIDA (II-17)
Figure imgf000217_0002
Ác¡do 4,5-d¡cloro-2-metox¡benzo¡co
Una mezcla de ácido 4-cloro-2-metoxibenzoico (10 g, 53,6 mmol) y NCS (35 g, 19,2 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para conseguir el producto en bruto (23,3 g).
4.5-dicloro-2-metox¡benzoato de metilo
A una mezcla de ácido 4,5-dicloro-2-metoxibenzoico (8,2 g, 37 mmol) y K2CO3 (11,8 g, 111 mmol) en DMF(100 ml), se le añadió CH3 I (6,3 g, 44 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 0 :1 ) para proporcionar el producto deseado.
(4.5-d¡cloro-2-metox¡fen¡l)metanol
A una mezcla de LiAlH4 (2,42 g, 64 mmol) en THF (40 ml) a -40 °C en atmósfera de argón, se le añadió una solución de 4,5-dicloro-2-metoxibenzoato de metilo ( 6 g, 26 mmol) en THF (50 ml)gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -5 °C hasta 5 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a -20 °C y después se añadieron agua (2 ml) y NaOH acuoso (15 %). La mezcla resultante se agitó durante 15 min. El sólido se filtró y la torta se aclaró con acetato de etilo. El filtrado combinado se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (4,6 g). 2- (4.5-d¡cloro-2-metox¡benc¡l)¡so¡ndol¡n-1.3-d¡ona
A una mezcla de 4,5-dicloro-2-metoxifenil)metanol (4,5 g, 22 mmol), isoindolin-1,3-diona (9,6 g, 65 mmol) y PPh3 (17 g, 65 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente, se le añadió DIAD (13 g, 65 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 0 :1 ) para proporcionar el producto deseado.
(4.5-d¡cloro-2-metox¡fen¡l)metanam¡na
A una solución de 2-(4,5-dicloro-2-metoxibencil)isoindolin-1,3-diona (1,8 g, 5 mmol) en EtOH (5 ml), se le añadió hidrazina hidrato (1,34 g, 27 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 20:1) para proporcionar el producto deseado (0,8 g, 78 % de rendimiento).
4-((4.5-d¡cloro-2-metox¡benc¡l)carbamo¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
La mezcla de (4,5-dicloro-2-metoxifenil)metanamina (0,8 g, 3,90 mmol), ácido 1-(tere-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (0,88 g, 3,84 mmol), BOP (2 g, 1,16 mmol) y DIEA (1,6 g, 2,91 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 1 0 0 :1 ) para proporcionar el producto deseado (0,987 g, 62 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 415,4 [M-H]-.
N-(4,5-dicloro-2-metoxibencil)piperidin-4-carboxamida
La mezcla de 4-((4,5-dicloro-2-metoxibencil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato (987 mg, 2,37 mmol) en HCl/MeOH (20 ml, 57,2 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió con diclorometano (5 ml). A esta mezcla se le añadió NaH (85 mg, 3,55 mmol). Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el producto en bruto (800 mg).
3- (4-(4.5-d¡cloro-2-metox¡benc¡lcarbamo¡l)v¡ver¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Una mezcla de W-(4,5-dicloro-2-metoxibencil)piperidin-4-carboxamida (750 mg, 2,37 mmol), 3-oxoazetidin-1-carboxilato de tere-butilo (607 mg, 3,55 mmol), AcOH (1 ml) y MeOH (5 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. A esta mezcla se le añadió NaBH3(CN) (0,74 g, 11,85 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre solución acuosa de NH4Cl y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (220 mg, 18 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 472,3 [M+H]+.
1-(1 -acr¡lo ¡laze t¡d ¡n -3 -¡l)-N -(4.5 -d ¡c lo ro -2 -m e tox¡benc¡l)p ¡pe r¡d ¡n -4 -ca rboxam ¡da
Una mezcla de 3-(4-(4,5-didoro-2-metoxibencilcarbamoil)piperidin-1-il)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (210 mg, 0,44 mmol) en HCl/MeOH (10 ml, 2,86 M) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para producir el residuo en bruto. El residuo se disolvió en DCM (5 ml), se añadieron trietilamina (0,5 ml) y cloruro de acriloílo (40 mg, 0,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (150 mg, 82 % de rendimiento).
N-(4,5-dicloro-2-hidroxibencil)-1-(1-acriloilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamida
A una solución de 1-(1-acriloilazetidin-3-il)-N-(4,5-dicloro-2-metoxibencil)piperidin-4-carboxamida (150 mg, 0,35 mmol) en DCM (15 ml) a -60 °C, se le añadió BBr3 (0,6 g, 2,4 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en hielo-agua, se basificó con solución saturada de NaHCO3 para ajustar el pH a 8-9 y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 20:1) para proporcionar el producto deseado (34 mg, 24 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 10,34 (s, 1H), 8,2-8,25 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,33-6,27 (m, 1H), 6,12-6,07 (dd, J= 2,4, 12,4 Hz, 1H), 5,68-5,65 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 4,17-4,14 (m, 2H), 4,14­ 3,99 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,80 (s, 2H), 1,73­ 1,71 (m, 2H), 1,63-1,57 (m, 2H). ESI-MS m/z: 412,2 [M+H]+.
EJEMPLO 44
SÍNTESIS DE 1-(3-(HIDROXIMETIL)-4-(2',5',6-TRICLORO-4-METOXIBIFENILCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (III-7)
Figure imgf000219_0001
4-cloro-5-yodo-2-metox¡benzoato de metilo
Una mezcla de ácido 4-cloro-5-yodo-2-metoxibenzoico (2 g, 6,41 mmol) ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) en MeOH (50 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (1,85 g, 85 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
2'.5'.6-tr¡cloro-4-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbox¡lato de metilo
Una mezcla de 4-cloro-5-yodo-2-metoxibenzoato de metilo (1,8 g, 5,51 mmol), ácido (2,5-diclorofenil)borónico (2,1 g, 11,03 mmol), Pd(PPh3)4 (403 mg, 0,55 mmol), Na2CO3 (1,75 g, 16,54 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y agua (5 ml) se agitó a la temperatura de reflujo en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el producto deseado (1,6 g, 85 % de rendimiento).
1-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-(2'.5'.6-tr¡cloro-4-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (III-7)
El compuesto del título se preparó a partir de 2',5',6-tricloro-4-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo en tres etapas que seguían el procedimiento descrito en el ejemplo 36. Se agitó 3-(hidroximetil)-4-(2',5',6-tricloro-4-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (420 mg, 0,79 mmol) en HCl en MeOH (2,85 N). El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el residuo en bruto que se disolvió en DMF (20 ml), se añadieron ácido acrílico (57 mg, 0,79 mmol), BOP (421 mg, 0,95 mmol) y DIEA(409 mg, 3,17 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 60:1) para proporcionar el producto deseado (92 mg, 24 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 7,64-7,20 (m, 5H), 6,83-6,70 (m, 1H), 6,16-6,11 (d, 1H), 5,74-5,71 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,08-4,01 (m, 3H), 3,90-3,86 (d, 3H), 3,49-3,22 (m, 2H), 2,93­ 2,74 (m, 2H), 2,89-2,67 (m, 2H). ESI-MS m/z: 451,2 [M-H]-.
EJEMPLO 45
SÍNTESIS DE 1-(4-(4-(2,4-DICLOROFENIL)-1H-PIRROL-2-CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (111-32)
Figure imgf000220_0001
A una mezcla de ácido 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxílico (800 mg, 4,21 mmol), terc-butilpiperazin-1-carboxilato (822 mg, 4,42 mmol), BOP (2,2 g, 5,05 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió DIEA (1,63 g, 12,63 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (920 mg, 61 % de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
4-(4-(2.4-d¡clorofen¡l)-1H-p¡rrol-2-carbonil)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Una mezcla de 4-(4-bromo-1H-pirrol-2-carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,98 mmol), ácido (2,4-diclorofenil) borónico (280 mg, 1,47 mmol), Pd(PPh3)4(116 mg, 0,1 mmol), Na2CO3(312 mg, 2,94 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se agitó a la temperatura de reflujo en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 30:1) para proporcionar el producto deseado (273 mg, 59 % de rendimiento).
1-(4-(4-(2.4-d¡clorofen¡l)-1H-p¡rrol-2-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (VI-32)
La mezcla de 4-(4-(2,4-diclorofenil)-1H-pirrol-2-carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 0,64 mmol) en HCl/MeOH (20 ml, 57,2 mmol) se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DMF (5 ml). A esta mezcla se le añadió ácido acrílico (50 mg, 0,7 mmol), BOP (437 mg, 0,72 mmol) y DIEA (248 mg, 1,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 60:1) para proporcionar el producto deseado (40 mg, 27 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 11,88 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85-6,78 (m, 1H), 6,18-6,13 (dd, J = 2,4, 12,4 Hz, 1H), 5,74-5,71 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 4H), 3,68-3,63 (m, 4H). ESI-MS m/z: 377,3 [M-H]-.
EJEMPLO 46
SÍNTESIS DE (E)-1-(4-(2',6-DICLORO-4-HIDROXIBIFENILCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL)-4-(DIMETILAMINO)BUT-2-EN-1-ONA (III-24)
Figure imgf000221_0001
4-í2'.6-d¡cloro-4-metox¡-H.1'-b¡fen¡ll-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de ác¡do 2',6-d¡cloro-4-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carboxíl¡co (500 mg. 1.68 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura amb¡ente, se le añad¡ó p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (345 mg. 1.85 mmol). BOP (892 mg. 2.02 mmol) y DIEA (542 mg. 4.2 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de síl¡ce (d¡clorometano/metanol = 50:1) para proporc¡onar el producto deseado (550 mg. 70 % de rend¡m¡ento). ESI-MS m/z: 465.4 [M H]+.
(E)-1-(4-(2'.6-d¡cloro-4-metox¡-[1.1'-b¡fen¡ll-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1-ona
Una mezcla de 4-(2'.6-d¡cloro-4-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo (550 mg.
1.18 mmol) en HCl/MeOH (20 ml. 57.2 mmol) se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 h. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el producto en bruto. El res¡duo en bruto se d¡solv¡ó con DMF (10 ml). ác¡do 4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡co (215 mg. 0.47 mmol). BOP (627 mg. 1.42 mmol) y DIEA (610 mg. 4.73 mmol) se añad¡ó. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (d¡clorometano/metanol = 50:1) para proporc¡onar el producto deseado (450 mg. 80 % de rend¡m¡ento. 2 etapas). ESI-MS m/z: 476.4 [M H]+.
(E)-1-(4-(2'.6-d¡cloro-4-h¡drox¡-[1.1'-b¡fen¡ll-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1-ona (VI-24)
A una soluc¡ón de (E)-1-(4-(2'.6-d¡cloro-4-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l]-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)but-2-en-1-ona (270 mg. 0.57 mmol) en DCM (5 ml) a -78 °C. se le añad¡ó BBr3 (1.43 g. 5.7 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla se vert¡ó en h¡elo-agua. se bas¡f¡có con el NaHCO3 acuoso para ajustar el pH a 7 y después se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (d¡clorometano/metanol = 50:1) para proporc¡onar el producto deseado (150 mg. 57% de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6 ) 6 : 13.12 (s. 1H). 8.02 (s. 1H). 7.81 (s. 1H). 6.81 (m. 1H). 6.13 (dd. J = 2.8. 16.8 Hz. 1H). 5.71 (dd. J = 2.0. 10.4 Hz. 1H). 4.10 (s. 2H). 3.50-3.60 (m. 8 H). ESI-MS m/z: 462.4 [M H]+.
EJEMPLO 47
SÍNTESIS DE 1-(4-(2'.6-DICLORO-4-METOXIBIFENILCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (III-1) EJEMPLO 48
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(2-(4-CLORO-5-CICLOBUTIL-2-HIDROXFENILAMINO)ACETIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-53)
Figure imgf000222_0001
3-(4-(2-(4-cloro-5-vodo-2-metox¡fen¡lam¡no)acetil)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una soluc¡ón de ác¡do 2-(4-cloro-5-vodo-2-metox¡fen¡lam¡no)acét¡co (2,0 g, 5,88 mmol), 3-(p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo (1,84 g, 7,64 mmol), EDCI.HCl (2,26 g, 11,76 mmol) y HOBt (1,59 g, 11,76 mmol) en DMF (3 ml) a 0 °C, se le añad¡ó Et3N (3,28 ml, 23,52 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a TA durante 16 h y después se repart¡ó entre acetato de et¡lo y agua. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se lavó con una mezcla de acetato de et¡lo/éter de petróleo = 1:5 para proporc¡onar el producto deseado (2,24 g, 67 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. ESI-MS m/z: 565,4 [M H]+.
3-(4-(2-(4-cloro-5-c¡clobut¡l-2-metox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Una mezcla de 3-(4-(2-(4-cloro-5-yodo-2-metox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (697 mg, 1,24 mmol), bromuro de c¡clobut¡lc¡nc (4,46 ml, 2,23 mmol, 0,5 M en t Hf ), Pd(OAc)2 (56 mg, 0,248 mmol) y S-Phos (102 mg, 0,248 mmol) en THF (15 ml) se ag¡tó a 65 °C en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se dejó enfr¡ar a TA, se ¡nact¡vó con soluc¡ón acuosa de NH4Cl y después se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (metanol/ d¡clorometano = 1:30) para proporc¡onar el producto deseado (596 mg, 98 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te de color pardo. ESI-MS m/z: 493,5 [M H]+.
1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-c¡clobut¡l-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (V-53)
El compuesto del título se preparó a part¡r de 3-(4-(2-(4-cloro-5-c¡clobut¡l-2-metox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo en tres etapas de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 33. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 9,66 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,31 (dd, J = 10,2, 16,9 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 2,1, 16,8 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 2,1, 10,2 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,97-3,93 (m, 3H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,56-3,54 (m, 4H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 4H), 2,20-2,15 (m, 2H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 1H). ESI-MS m/z: 433,4 [M H]+.
EJEMPLO 49
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(2-(4-CLORO-5-CICLOBUTIL-2-HIDROXIFENILAMINO)PROPANOIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-59)
Figure imgf000223_0001
2- í4-cloro-5-vodo-2-metox¡fen¡lamino)propanoato de metilo
Una mezcla de 4 -cloro-5 -yodo-2 -metoxibencenamina de ferc-butilo (2 g, 7,07 mmol), 2-bromopropanoato de metilo (1,17 g, 7,07 mmol), K2CO3 (1,94 g, 14,14 mmol) y KI (0,235 g, 1,414 mmol) en DMF (25 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA, se inactivó con solución acuosa de NaHCO3 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:20) para proporcionar el producto deseado (1,12 g, 43 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. ESI-MS m/z: 370,1 [M H]+.
Ácido 2-(4-cloro-5-vodo-2-metox¡fen¡lam¡no)propano¡co
A una solución de 2-(4-cloro-5-yodo-2-metox¡fen¡lam¡no)propanoato de metilo (1,12 g, 3,04 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y agua (10 ml) a TA, se le añadió LiOH.H2O (0,51 g, 12,16 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La fase acuosa se lavó con TBME y después se acidificó con HCl acuoso (1 N) para ajustar el pH a 5. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (760 mg) que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación. ESI-MS m/z: 356,1 [M H]+.
3- (4-(2-((4-cloro-5-vodo-2-metox¡fen¡l)am¡no)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
A una solución de ácido 2-(4-cloro-5-yodo-2-metox¡fen¡lam¡no)propano¡co (760 mg, 2,13 mmol), 3-(piperazin-1-¡l)azet¡d¡n-1 -carbox¡lato de ferc-butilo (669 mg, 2,78 mmol), EdCI.HCI (818 mg, 4,26 mmol), HOBt (575 mg, 4,26 mmol) en DMF ( 8 ml) a 0 °C, se le añadió Et3N (861 mg, 8,52 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1 :1 ) para proporcionar el producto deseado (673 mg, 55 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS m/z: 579,4 [M H]+.
3-(4-(2-((4-cloro-5-c¡clobut¡l-2-metox¡fen¡l)am¡no)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo Una mezcla de 3-(4-(2-((4-cloro-5-yodo-2-metox¡fen¡l)am¡no)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de fercbutilo (673 mg, 1 , 16 2 mmol), bromuro de ciclobutilcinc (5,11 ml, 2,556 mmol, 0,5 M en THF), Pd(Oac)2 (52 mg, 0,23 mmol), S-Phos (95 mg, 0,23 mmol) en THF (10 ml) se agitó a 65 °C en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA, se inactivó con solución acuosa de NH4CI y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1 :1 ) para proporcionar el producto deseado (565 mg, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. ESI-MS m/z: 507,6 [M H]+.
1-(3-(4-(2-((4-cloro-5-c¡clobut¡l-2-h¡drox¡fen¡l)am¡no)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (V-59) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-(2-((4-cloro-5-c¡clobut¡l-2-metox¡fen¡l)am¡no)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo en tres etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 9,63 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,30 (dd, J = 10,1, 16,8 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 4,07-4,03 (m, 1H), 3,97-3,62 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 2H), 3,64-3,55 (m, 3H), 3,77-3,11 (m, 1H), 2,44-2,15 (m, 6 H), 2,08-1,90 (m, 4H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 447,4 [M H]+.
EJEMPLO 50
SÍNTESIS DE 4-(1-ACRILOILAZETIDIN-3-IL)PIPERAZIN-1-CARBOXILATO DE 7ERC-BUTILO
Figure imgf000224_0001
Metanosulfonato de 1-benzhidr¡lazet¡din-3-¡lo
A una mezcla de 1 -benzhidrilazetidin-3-ol (20,0 g, 83,68 mmol) y Et3N (12,68 g, 125,52 mmol) en DCM (200 ml) a 0 °C, se le añadió MsCl (11,447 mg, 100,41 mmol) en porciones y la solución resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (26,526 g, 100 % de rendimiento).
4-(1-benzh¡dr¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Una mezcla de metanosulfonato de 1 -benzhidrilazetidin-3-ilo (26,53 g, 83,68 mmol), piperazin-1-carboxilato de terebutilo (18,68 g, 100,41 mmol) y K2CO3 (23,09 g, 163,36 mmol) en CH3CN (200 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (25,5 g, 80 % de rendimiento).
4-(azet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Una mezcla de 4-(1-benzh¡dr¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (10,0 g, 24,57 mmol) y Pd al 10 %\C (2,5 g) en MeOH (100 ml) se agitó en atmósfera de H2 a 50 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se diluyó se concentró al vacío para proporcionar un producto deseado en bruto (6,7 g) en forma de un aceite incoloro.
4-(1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una mezcla de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (6,7 g, 27,80 mmol) y Et3N (8,43 g, 83,40 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C, se le añadió cloruro de acriloílo (3,77 g, 41,7 mmol) en porciones y la solución resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (3,6 g, 49,66 % de rendimiento, 2 etapas). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 6,30 (dd, J = 10,4, 16,8 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 2,4, 17,2 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8 , 1H), 4,03-4,00 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,32 (t, J = 8 , 8 Hz, 4H), 3,10-3,18 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
EJEMPLO 51
SÍNTESIS DE 1-ACRILOIL-4-(4',6-DICLORO-4-HIDROXIBIFENILCARBONIL)PIPERAZIN-2-CARBONITRILO (III-37)
Figure imgf000225_0001
PÍperazin-2-carbonitrilo
A una mezcla de 3-cianopiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,95 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió CF3COOH (2 ml) y lo resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto.
4-í4'.6-d¡cloro-4-metox¡-H.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-2-carbon¡tr¡lo
A una mezcla de ácido 4',6-dicloro-4-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carboxílico (309 mg, 1,04 mmol), EDCI (272 mg, 1,43 mmol), HOBt (195 mg, 1,43 mmol), Et3N (288 mg, 2,85 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 °C, se le añadió piperazin-2-carbonitrilo a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 8 h. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (225 mg, 61 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 444,3 [M+H]+.
1-acr¡lo¡l-4-(4'.6-d¡cloro-4-h¡drox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-3-carbon¡l)p¡peraz¡n-2-carbon¡tr¡lo (III-37)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(4',6-dicloro-4-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)piperazin-2-carbonitrilo en dos etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 : 9,24 (s, 1H), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 6,57-6,45 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,94-5,91 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,62-4,61 (m, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H). ESI-MS m/z: 428,4 [M+H]+.
EJEMPLO 52
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(3-(4-CLORO-5-CICLOPROPIL-2-HIDROXIFENIL)PROPANOIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-58)
Figure imgf000225_0002
5-bromo-4-cloro-2-metoxibencenam¡na
A una solución de 2,4-dicloro-1-nitrobenceno (100 g, 0,52 mol) en DMSO (200 ml), se le añadió una solución de NaOH (41,6 g, 1,04 mol) en agua (42 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y después se acidificó con HCl acuoso (1 M) para ajustar el pH a 3-4. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se usó directamente en la etapa siguiente (80 g, 8 8 % de rendimiento).
A una solución de 5-cloro-2-nitrofenol (40 g, 0,23 mol) en DMF (200 ml), se le añadió K2CO3 (47,6 g, 0,345 mol) y yodometano (49 g, 0,345 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (30 g, 70 % de rendimiento).
A una solución de H2SO4 (600 ml, 90 %), se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (11,3 g, 0,04 mol) y NIS (49,68 g, 0,22 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta mezcla se le añadió 4-cloro-2-metoxi-1-nitrobenceno (69 g, 0,368 mol) rápidamente. La mezcla se agitó durante 1 h y después se añadió NIS (33,12 g, 0,148 mol) lentamente a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se vertió en agua con hielo. El precipitado se recogió por filtración, se aclaró con agua, soluciones acuosas de NaSO3 y NaHCO3 y después se secó al vacío para proporcionar el producto deseado (113 g, 98 % de rendimiento). A una solución de 1-cloro-2-yodo-5-metoxi-4-nitrobenceno (113 g, 0,361 mol) en ácido acético (1 l) y agua (50 ml) a 50 °C, se le añadió Fe (50,5 g, 0,903 mol) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vertió en hielo-agua. El precipitado se recogió por filtración y se aclaró con agua. Este producto en bruto se disolvió con acetato de etilo (1 l) y se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (87 g, 85 % de rendimiento).
1-bromo-2-cloro-5-vodo-4-metoxibenceno
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-2-metoxianilina (3 g, 12,7 mmol) en HCl 6 N (60 ml, 360 mmol) a 0 °C, se le añadió una solución de NaNO2 (963 mg, 13,9 mmol) en agua (20 ml) gota a gota mientras se mantenía la temperatura interna a alrededor de 0 °C. Se disolvieron KI (10,5 g, 63,4 mmol) y Cul (4,8 g, 25,4 mmol) en agua (20 ml) y se añadieron a la mezcla de reacción en agitación. La reacción se mantuvo a 5 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, Na2SO3 (ac., 10 %) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:100) para proporcionar el producto deseado (3,2 g, 73 % de rendimiento).
3-(5-bromo-4-cloro-2-metoxifen¡l)propanal
Una mezcla de 1-bromo-2-cloro-5-yodo-4-metoxibenceno (3,2 g, 9,2 mmol), prop-2-en-1-ol (1,3 g, 23,0 mmol), Pd(OAc)2 (206 mg, 0,9 mmol), TBAC (2,56 g, 9,2 mmol), NaHCO3 (2,3 g, 27,6 mmol) en DMF (50 ml) se agitó en atmósfera de argón a 60 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:20) para proporcionar el producto deseado (860 mg, 34 % de rendimiento).
Ácido 3-(5-bromo-4-cloro-2-metox¡fen¡lpropano¡co
A una solución en agitación de reactivo de Jones (3 ml, 5,4 mmol, 2,8 M) en acetona (20 ml), se le añadió 3-(5-bromo-4-cloro-2-metoxifenil)propanal (860 mg, 3,1 mmol). La reacción se agitó a TA durante 12 h, se inactivó con isopropilalcohol y después se agitó durante 10 min. La mezcla resultante se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1 :1 ) para proporcionar el producto deseado (358 mg, 38 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 291,1 [M+H]-.
tere-butil-3-(4-(3-(5-bromo-4-cloro-2-metoxifenil)propanoil)piperazin-1-il)azetidin-1-carboxilato
A una solución en agitación de ácido 3-(5-bromo-4-cloro-2-metoxifenil)propanoico (350 mg, 1,2 mmol) en DMF (30 ml) a TA, se le añadió 3-(piperazin-1-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (317 mg, 1,3 mmol), BOP (731 mg, 1,4 mmol) y DIEA (461 mg, 3,6 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (285 mg, 46 % de rendimiento).
3-(4-(3-(4-cloro-5-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡fen¡l)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo Una mezcla de 3-(4-(3-(5-bromo-4-cloro-2-metox¡fen¡l)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo (280 mg, 0,54 mmol), ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (185 mg, 2,2 mmol), K3PO4.3 H2O (444 mg, 1,9 mmol), tr¡c¡clohex¡lfosf¡na (30 mg, 0,1 mmol), Pd(OAc)2 (24 mg, 0,11 mmol) en tolueno (10 ml) y agua (1 ml) se ag¡tó a la temperatura de reflujo en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se dejó enfr¡ar a TA y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (d¡clorometano/metanol = 60:1) para proporc¡onar el producto deseado (194 mg, 75 % de rend¡m¡ento). ESI-MS m/z: 477,3 [M+H]+.
1-(3-(4-(3-(4-cloro-5-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡fen¡l)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-58)
El compuesto del título se preparó a part¡r de 3-(4-(3-(4-cloro-5-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡fen¡l)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo en tres etapas de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 33. RMN 1H (400 MHz, DMSO-J6) 8: 9,68 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,33-6,26 (m, 1H), 6,12-6,07 (dd, J= 1,9, 17,2 Hz, 1H), 5,68-5,65 (dd, J = 2,0, 10,2 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 4H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,53-2,51 (m, 2H), 2,25-2,23 (s a, 4H), 1,97-1,93 (m, 1H), 0,90-0,86 (m, 1H), 0,60-0,55 (m, 1H). ESI-MS m/z: 418,4 [M+H]+.
EJEMPLO 53
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(2-(4-CLORO-2-HIDROXI-5-(1-METILCICLOPROPIL)FENILAMINO)ACETIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-64)
Figure imgf000227_0001
5-acetam¡do-2-cloro-4-metox¡benzoato de met¡lo
A una mezcla de 5-am¡no-2-cloro-4-metox¡benzoato de met¡lo (3,6 g, 16,7 mmol), Et3N (6,7 g, 6 6 , 8 mmol) y DCM (100 ml) a TA, se le añad¡ó cloruro de acet¡lo (1,57 g, 20,1 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se ag¡tó durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre d¡clorometano y agua. La capa orgán¡ca se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/éter de petróleo = 1 :1 ) para proporc¡onar el producto deseado (2,7 g, 63 % de rend¡m¡ento).
N-(4-cloro-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-metox¡fen¡l)acetam¡da
A una soluc¡ón de 5-acetam¡do-2-cloro-4-metox¡benzoato de met¡lo (2,7 g, 11,1 mmol) en THF (40 ml) a -40 °C en atmósfera de argón, se le añad¡ó bromuro de met¡lmagnes¡o (21 ml, 21 mmol, 1 M en éter) gota a gota m¡entras se mantenía la temperatura ¡nterna a -40 °C. Después, la mezcla se dejó calentar a TA y se ag¡tó durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en soluc¡ón de NH4Cl enfr¡ada en h¡elo (10 %) y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío para proporc¡onar el producto deseado (2,3 g, 80 % de rend¡m¡ento).
N-(4-cloro-2-metox¡-5-(prop-1-en-2-¡l)fen¡l)acetam¡da
A una soluc¡ón de N-(4-cloro-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-metox¡fen¡l)acetam¡da (3,2 g, 12,4 mmol) en DCM (20 ml) a -5 °C, se le añad¡ó SOCl2 (3,7 g, 37,25 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a TA y después se ag¡tó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 3:1) para proporcionar el producto deseado (1,9 g, 64 % de rendimiento).
N-(4-cloro-2-metox¡-5-(1-metilc¡cloprop¡l)fen¡l)acetam¡da
A una solución de N-(4-cloro-2-metoxi-5-(prop-1-en-2-il)fenil)acetamida (1,0 g, 4,17 mmol) en tolueno (20 ml) a 0 °C, se le añadió CH2 I2 (5,6 g, 20,86 mmol) y Et2Zn (41,7 ml, 41,7 mmol, 1,0 M en hexano). La mezcla se mantuvo a 0 °C durante 30 min y después se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se agitó durante 15 min. La mezcla se concentró al vacío para eliminar el tolueno y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró para proporcionar el producto deseado (820 mg, 77 % de rendimiento).
4-cloro-2-metox¡-5-(1-met¡lcicloprop¡l)an¡l¡na
Una mezcla de N-(4-cloro-2-metoxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)acetamida (820 mg, 3,23 mmol), KOH (1,8 g, 32,3 mmol), etanol (40 ml) y agua (20 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 20:1) para proporcionar el producto deseado (460 mg, 67 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 212,4 [M+H]+.
2- ((4-cloro-2-metox¡-5-(1-met¡lcicloprop¡l)fen¡l)am¡no)acetato de etilo
A una solución de 4-cloro-2-metoxi-5-(1-metilciclopropil)anilina (450 mg, 2,13 mmol) en MeOH (20 ml) a TA, se le añadió AcOH (3 gotas) y glioxalato de etilo (326 mg, 3,19 mmol, 50 % en tolueno). La mezcla se agitó a TA durante 2 h y después se añadió cianoborohidruro sódico (403 mg, 6,39 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (636 mg). ESI-MS m/z: 298,2 [M+H]+.
Ácido 2-((4-cloro-2-metox¡-5-(1-met¡lcicloprop¡l)fen¡l)am¡no)acét¡co
A una solución de 2-((4-cloro-2-metoxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)amino)acetato de etilo (630 mg, 2,12 mmol) en THF (15 ml) y agua (5 ml), se le añadió LiOH.H2O (889 mg, 21,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se lavó con acetato de etilo al 20 %/éter de petróleo. La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso (1 N) para ajustar el pH a 3-4 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (200 mg, 33 % de rendimiento).
3- (4-(2-((4-cloro-2-metox¡-5-(1-met¡lc¡cloprop¡l)fen¡l)am¡no)acetil)p¡peraz¡n-1-¡l-azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo A una solución de ácido 2-((4-cloro-2-metoxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)amino)acético (110 mg, 0,41 mmol) y 3-(piperazin-1-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (118 mg, 0,49 mmol) en DMF (15 ml) a TA, se le añadió BOP (217 mg, 0,49 mmol) y DIEA (159 mg, 1,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (192 mg, 95 % de rendimiento).
1-(3-(4-(2-((4-cloro-2-h¡drox¡-5-(1-met¡lc¡cloprop¡l)fen¡l)am¡no)acet¡l)p¡perazin-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-64) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-(2-((4-cloro-2-metox¡-5-(1-metilciclopropil)fenil)amino)acetil)piperazin-1 -il)azetidin-1 -carboxilato de tere-butilo en tres etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 9,70 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,35-6,28 (m, 1H), 6,13-6,08 (dd, J = 1,9, 17,9 Hz, 1H), 5,69-5,66 (dd, J = 2,1, 10,1 Hz, 1H), 5,13-5,11 (m, 1H), 4,25­ 4,23 (m, 1H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,95-3,91 (m, 3H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,53 (s a, 4H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,38-2,31 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 0,72-0,64 (m, 4H). ESI-MS m/z: 434,4 [M+H]+.
EJEMPLO 54
SÍNTESIS DE 1-(4-(2-CLORO-5-HIDROXIBIFENILCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (III-42)
Figure imgf000229_0001
Ácido 5-cloro-4-vodo-2-metoxibenzo¡co
A una solución en agitación de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (5 g, 24,8 mmol) en agua (10 ml) a 0 °C, se le añadió ácido sulfúrico concentrado (50 ml). Después se añadió una solución de NaNO2 (1,9 g, 27,3 mmol) en agua (10 ml) gota a gota mientras se mantenía la temperatura interna a alrededor de 0 °C. Se disolvieron KI (4,5 g, 27,3 mmol) e I2 (3,5 g, 13,64 mmol) en agua y se añadieron gota a gota a la mezcla de reacción en agitación. La reacción se agitó a 5 °C durante 2 h y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, Na2SO3 (ac., 10 %) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (1,55 g, 19 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 311,1 [M+H]+.
4-(5-cloro-4-vodo-2-metox¡benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución en agitación de ácido 5-cloro-4-yodo-2-metoxibenzoico (1,55 g, 4,9 mmol) en DMF (30 ml) a TA, se le añadió piperazin-1-carboxilato de ferebutilo (1,02 g, 5,5 mmol), BOP (2,63 g, 25,9 mmol) y DIEA (1,92 g, 14,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (1,96 g, 76 % de rendimiento).
ferc-but¡l-4-(2-cloro-5-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato
Una mezcla de 4-(5-cloro-4-yodo-2-metox¡benzo¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo (300 mg, 0,56 mmol), ácido fenilborónico (82 mg, 0,67 mmol), Pd(PPh3)4 (129 mg, 0,1 mmol), Na2CO3(180 mg, 1,68 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se agitó a la temperatura de reflujo en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 30:1) para proporcionar el producto deseado (219 mg, 80 % de rendimiento).
1-(4-(2-cloro-5-h¡drox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (III-42)
El compuesto del título se preparó a partir de fere-but¡l-4-(2-cloro-5-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato en tres etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 10,40 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 5H), 7,35 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,17-6,13 (d, 1H), 5,73-5,71 (m, 1H), 3,63 (s, 6 H), 3,30 (s, 2H). ESI-MS m/z: 371,2 [M+H]+.
EJEMPLO 55
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(2-(4-CLORO-2-HIDROXI-5-ISOPROPILFENILAMINO)ACETIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-50)
Figure imgf000230_0001
4-cloro-2-metox¡-5-Íprop-1-en-2-il)bencenam¡na
Una mezcla de 4-cloro-5-yodo-2-metoxibencenamina (1,0 g, 3,53 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (889 mg, 5,29 mmol), Pd(PPh3)4(363 mg, 0,353 mmol), Na2CO3 (1,12 g, 10,6 mmol) en DME (10 ml) y agua (3 ml) se agitó a la temperatura de reflujo en atmósfera de argón durante 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (5 % de éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (173 mg, 25 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. ESI-MS m/z: 198,5 [M+H]+.
4-cloro-5-¡soprop¡l-2-metox¡bencenam¡na
Una mezcla de 4-cloro-2-metoxi-5-(prop-1-en-2-il)bencenamina (160 mg, 0,81 mmol), Raney-Ni (20 mg) en MeOH (5 ml) se agitó a TA en atmósfera de H2 (101325 Pa (1 atm)) durante 8 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (150 mg, 93 % de rendimiento).
3-(4-(2-(4-cloro-5-¡soprop¡l-2-metox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-5-¡soprop¡l-2-metox¡benzenam¡na en tres etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 45.
1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-¡soprop¡l-2-metox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
Una mezcla de 3-(4-(2-(4-cloro-5-¡soprop¡l-2-metox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (102 mg, 0,212 mmol) en HCl/MeOH (2,86 M, 5 ml) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto, el producto en bruto se disolvió en DMF (5 ml) a TA, se añadieron ácido acrílico (17 mg, 0,233 mmol), BOP (113 mg, 0,254 mmol) y DIEA (82 mg, 0,636 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (77 mg, 85 % de rendimiento, 2 etapas). ESI-MS m/z: 435,4 [M+H]+.
1-(3-(4-(2-(4-cloro-2-h¡drox¡-5-¡soprop¡lfen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-50)
A una solución de 1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-¡soprop¡l-2-metox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (77 mg, 0,18 mmol) en dCm (15 ml) a - 6 0 °C, se le añadió BBr3 (443 mg, 1,8 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se enfrió a -60 °C, se añadió MeOH gota a gota y después se basificó con Et3N para ajustar el pH a 8-9. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (25 mg, 33 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6 ) 8 : 9,50 (s a, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,470 (s, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 2,4, 17,2 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,21 (m, 6 H). ESI-MS m/z: 421,4 [M+H]+.
EJEMPLO 56
SÍNTESIS DE 1-(1-ACRILOILAZETIDIN-3-IL)-4-(2-(4-CLORO-5-CICLOPROPIL-2 HIDROXIFENILAMINO)ACETIL)PIPERAZIN-2-CARBOXAMIDA (II-51)
Figure imgf000231_0001
2-amino-5-cloro-4-c¡cloprop¡lfenol
A una mezcla de 2-amino-5-cloro-4-yodofenol (500 mg, 1,9 mmol), PdCl2(dppf) (136 mg, 0,19 mmol) en THF (10 ml) en atmósfera de argón a TA, se le añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (16 ml, 11,4 mmol, 0,7 M en THF) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10 -2 0 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado (220 mg, 63 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6 ) 8 : 9,27 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 1,89-1,93 (m, 1H), 0,83-0,87 (m, 2H), 0,46-0,49 (m, 2H).
2-(4-cloro-5-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)acetato de etilo
A una solución de 2-amino-5-cloro-4-ciclopropilfenol (200 mg, 1,01 mmol) en MeOH (20 ml) a TA, se le añadió AcOH (3 gotas) y glioxalato de etilo (416 mg, 2,02 mmol, 50 % en tolueno). La mezcla se agitó a TA durante 2 h y después se añadió cianoborohidruro sódico (190 mg, 3,03 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (10-20 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (290 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 : 9,63 (s, 1H), 6 , 6 6 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,07 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,92-1,97 (m, 1H), 1,20 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H), 0,84­ 0,87 (m, 2H), 0,51-0,55 (m, 2H).
Ácido 2-(4-cloro-5-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)acét¡co
A una solución de 2-(4-cloro-5-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)acetato de etilo (290 mg, 0,89 mmol) en una mezcla 4:1 de tetrahidrofurano y agua (30 ml) a tA, se le añadió LiOH.H2O (226 mg, 5,34 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a 60 °C. La mezcla se acidificó con HCl acuoso (1 N) para ajustar el pH a 3-5 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto (100 mg, 47 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 : 9,64 (s, 1H), 6 , 66 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 1,89-1,96 (m, 1H), 0,84-0,87 (m, 2H), 0,54-0,56 (m, 2H).
4-(1-benzh¡dr¡lazet¡d¡n-3-¡l)-3-carbamo¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Una mezcla de metanosulfonato de 1 -benzhidrilazetidin-3-ilo (2,69 g, 8,5 mmol), K2CO3 (1,76 g, 12,8 mmol), 3-carbamoilpiperazin-1-carboxilato de tere-butilo (1,95 g, 8,5 mmol) en CH3CN (40 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado. (2,08 g, 54 % de rendimiento).
4-(azet¡d¡n-3-¡l)-3-carbamo¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Una mezcla de 4-cloro-2-metoxi-5-(prop-1-en-2-il)benzenamina (1 g, 2,22 mmol), Pd/C (300 mg) en MeOH (25 ml) se agitó a 50 °C en atmósfera de H2 (101325 Pa (1 atm)) durante 12 h. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (640 mg, 100 % de rendimiento).
4-(1-acr¡lo¡lazet¡din-3-¡l)-3-carbamo¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de 4-(azetidin-3-il)-3-carbamoilpiperazin-1-carboxilato de tere-butilo (640 mg, 2,22 mmol) y Et3N (463 mg, 4,58 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C, se le añadió cloruro de acriloílo (248 mg, 2,74 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1,5 h. La mezcla se repartió entre diclorometano y solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar el producto deseado (350 mg, 47 % de rendimiento).
1-(1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)-4-(2-(4-cloro-5-c¡cloprop¡l-2-h¡droxifen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-2-carboxam¡da (II-51) Una mezcla de 4-(1-acriloilazetidin-3-il)-3-carbamoilpiperazin-1-carboxilato de fere-butilo (120 mg, 0,35 mmol) en HCl/MeOH (2,86 M, 10 ml) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el residuo en bruto. Se disolvió en DMF (5 ml) a 0 °C, se añadieron ácido 2-(4-cloro-5-ciclopropil-2-hidroxifenilamino)acético (31 mg, 0,427 mmol), BOP (206 mg, 0,466 mmol) y K2CO3 (150 mg, 1,164 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 20:1) para proporcionar el producto deseado (126 mg, 75 % de rendimiento, 2 etapas). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 9,63 (s a, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,26-6,94 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,34-6,27 (m, 1H), 6,10 (m, 2H), 5,68 (d, J = 10,4, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,93 (m, 6 H), 3,52 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). ESI-MS m/z: 462,5 [M+H]+.
EJEMPLO 57
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(2-(4-CLORO-5-CICLOPROPIL-2-HIDROXIFENILAMINO)ACETIL)-2-(HIDROXIMETIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-54)
Figure imgf000232_0001
4-(1-benzh¡dr¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1,3-d¡carbox¡lato de 1-fere-butil 3-metilo
Una mezcla de metanosulfonato de 1 -benzhidrilazetidin-3-ilo (2,4 g, 7,56 mmol), piperazin-1,3-dicarboxilato de terebutil metilo (1,85 g, 7,56 mmol), K2CO3 (1,6 g, 11,34 mmol) en CH3CN (40 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo al 10%/acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (1,85 g, 51 % de rendimiento).
4-(1-benzh¡dr¡lazet¡d¡n-3-¡l)-3-(h¡droximet¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una mezcla de L¡AlH4 (500 mg, 13,5 mmol) en THF (40 ml) a - 40 °C en atmósfera de argón, se le añadió una solución de 4-(1 -benzhidrilazetidin-3-il) piperazin-1,3-dicarboxilato de 1-fere-butil 3-metilo (1,8 g, 3,87 mmol) en THF (10 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -5 °C hasta 5 °C durante 1 h y se enfrió a -20 °C. Después se añadieron agua (2 ml) y NaOH acuoso (15 %). La mezcla resultante se agitó durante 15 min. El sólido se filtró y la torta se aclaró con acetato de etilo. El filtrado combinado se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto (1,6 g, 94 % de rendimiento).
1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)acet¡l)-2-(h¡drox¡metil)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-54)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-(4,5-dicloro-2-metoxifenilamino)acetil)piperazin-2-carbonitrilo en cuatro etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 47. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 9,68 (s a, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,35-6,27 (m, 1H), 6,12-6,05 (m, 2H), 5,67 (dd, J = 1,6, 10,4 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,82-4,63 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,77-3,67 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,76-2,60 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,62 (m, 2H). ESI-MS m/z: 449,4 [M+H]+.
EJEMPLO 58
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(2-(5,6-DICLORO-1H-INDOL-3-IL)ACETIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-61)
Figure imgf000233_0001
2-(5,6-d¡cloro-1H-¡ndol-3-¡l)acetato de etilo
A una mezcla de 5,6-dicloro-1H-indol (1,0 g, 5,37 mmol), Cu(OTf)2 (194 mg, 0,537 mmol) en DCM (15 ml) a TA, se le añadió 2-diazoacetato de etilo (918 mg, 8,05 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h, se inactivó con agua y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto deseado (120 mg, 8,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. ESI-MS m/z: 272,1 [M+H]+.
Ácido 2-(5,6-d¡cloro-1H-¡ndol-3-¡l)acét¡co
Una mezcla de 2-(5,6-dicloro-1H-indol-3-il)acetato de etilo (120 mg, 0,44 mmol), LiOH (90 mg, 2,20 mmol) en THF (3 ml) y H2O (1 ml) se agitó a TA durante 16 h. La solución se vertió en agua, se ajustó el pH a 3-4 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (90 mg, 84,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
1-(3-(4-(2-(5.6-d¡cloro-1H-¡ndol-3-¡l)acetil)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-61)
Una mezcla de ácido 2-(5,6-dicloro-1H-indol-3-il)acético (90 mg, 0,372 mmol), 1-(3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (87 mg, 0,446 mmol), EDCI.HCl (107 mg, 0,558 mmol), HOBt (75 mg, 0,558 mmol) en DMF (3 ml) a 0 °C, se le añadió Et3N (112 mg, 1,11 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 30:1) para proporcionar el producto deseado (12 mg, 7,66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 11,19 (s a, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,28 (dd, J = 9,6, 16,8 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 2,4, 17,2 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4,21-4,18 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,53-3,47 (m, 4H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 4H). ESI-MS m/z: 423,3 [M+1]+.
EJEMPLO 59
SINTESIS DE 1-(3-(4-(2-(5-CLORO-4-ETIL-2-HIDROXIFENILAMINO)ACETIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA(II-52)
Figure imgf000234_0001
3-(4-(2-(4-bromo-5-cloro-2-metox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó a part¡r de 4-bromo-5-cloro-2-metox¡benzenam¡na en tres etapas de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 43.
3-(4-(2-(5-cloro-4-et¡l-2-metox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo
A una mezcla de 3-(4-(2-(4-bromo-5-cloro-2-metox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo (100 mg, 0,193 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (29 mg, 0,04 mmol) y K2CO3 (55 mg, 0,386 mmol) en DMF (10 ml) a TA, se le añad¡ó Et2Zn (0,8 ml, 0,8 mmol, 1,0 M en hexano). La mezcla resultante se ag¡tó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se repart¡ó entre acetato de etilo y agua. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de síl¡ce (d¡clorometano/metanol = 50:1) para proporc¡onar el producto en bruto (100 mg). ESI-MS m/z: 467,5 [M+1]+.
1-(3-(4-(2-(5-cloro-4-et¡l-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (V-52)
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-(2-(5-cloro-4-et¡l-2-metox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de fere-but¡lo en 3 etapas de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 33. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 9,6 (s, 1H), 6 , 6 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,3 (dd, J = 10,4, 17,2 Hz, 1H), 6,1 (dd, J = 2,4, 17,2 Hz, 1H), 5,7 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 5,1 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,2 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,1 (dd, J = 4,8, 8 , 8 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 7,2, 100 Hz, 1H), 3,9 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,8 (dd, J = 4,8, 10,4 Hz, 1H), 3,6-3,5 (m, 4H), 3,2-3,1 (m, 1H), 3,1-3,0 (m, 1H), 2,5-2,3 (m, 4H), 1,1 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 407,4 [M H]+.
EJEMPLO 60
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(2-(4-CLORO-5-ETIL-2-HIDROXIFENILAMINO)ACETIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-55)
Figure imgf000234_0002
3-(4-(2-((4-cloro-5-et¡l-2-metox¡fen¡l)am¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l) azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-(2-(4-cloro-5-yodo-2-metox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo en una etapa de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 52.
1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-et¡l-2-h¡drox¡fen¡lam¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-55) El compuesto del título se preparó a part¡r de 3-(4-(2-((4-cloro-5-et¡l-2-metox¡fen¡l)amino)acetil)piperazin-1-il) azetidin-1-carboxilato de tere-butilo en tres etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 9,67 (s, 1H), 6 , 6 6 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,30 (dd, J = 10,5, 16,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,88 (d, J = 4,4, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,14 (m, 3H). ESI-MS m/z: 407,3 [M+H]+.
EJEMPLO 61
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(2-(4-CLORO-2-HIDROXI-5-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)FENILAMINO)ACETIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-57)
Figure imgf000235_0001
(2-cloro-4-metox¡-5-n¡trofen¡l)metanol
A una soluc¡ón de 2-cloro-4-metox¡-5-n¡trobenzaldehído (6,0 g, 29 mmol) en MeOH a 0 °C (50 ml), se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (4,45 g, 117 mmol) en porc¡ones y la mezcla resultante se ag¡tó a TA durante 30 m¡n. La mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo = 10:1) para proporc¡onar el producto deseado (5,0 g, 78,4 % de rend¡m¡ento).
1-(bromomet¡l)-2-cloro-4-metox¡-5-n¡trobenceno
A una soluc¡ón de (2-cloro-4-metox¡-5-n¡trofen¡l)metanol (5,0 g, 23 mmol) en d¡clorometano (50 ml) a 0 °C, se le añad¡ó tr¡bromofosf¡na (3,08 g, 11,5 mmol) en porc¡ones y la mezcla resultante se ag¡tó a TA durante 2 h. La mezcla se vert¡ó en h¡elo-agua y se extrajo con d¡clorometano. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo = 10:1) para proporc¡onar el producto deseado (3,5 g, 54,2 % de rend¡m¡ento). 1-cloro-5-metox¡-4-n¡tro-2-(2,2.2-tr¡fluoroet¡l)benceno
Una mezcla de (2-cloro-4-metox¡-5-n¡trofen¡l)metanol (3,5 g, 12,5 mmol), 2,2-d¡fluoro-2-(fluorosulfon¡l)acetato de met¡lo (4,8 g, 25 mmol), yoduro de cobre (617 mg, 3,25 mmol) en NMP (20 ml) se ag¡tó a 80 °C durante 24 h en atmósfera de argón. Después de enfr¡ar a TA, la mezcla de reacc¡ón se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo = 1 0 0 :1 ) para proporc¡onar el producto deseado (1,2 g, 36,4 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 8,15 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,89 (dd, J = 1,7, 11,2 Hz, 2H).
4-cloro-2-metox¡-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)an¡l¡na
Una mezcla de 1-cloro-5-metoxi-4-nitro-2-(2,2,2-trifluoroetil)benceno (1,2 g, 4,51 mmol), cloruro de estaño (II) dehidrato (5,0 g, 22,5 mmol) en EtOH (20 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar a TA, a la mezcla de reacción se le añadió solución saturada de NaHCO3 para ajustar el pH a 7-8 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (900 mg, 85 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 7,29 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 1,7, 11,2 Hz, 2H).
1-(3-(4-(2-((4-cloro-2-h¡drox¡-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)am¡no)acet¡l)p¡perazin-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-57) El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)anilina en seis etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 48. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 10,08 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 10,5, 16,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,88 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 2,37 (m, 4H). ESI-MS m/z: 461,2 [M+H]+.
EJEMPLO 62
SÍNTESIS DE (E)-1-(4-(1-ACRILOILAZETIDIN-3-IL)PIPERAZIN-1-IL)-3-(4-CLORO-5-CICLOPROPIL-2-HIDROXIFENIL)PROP-2-EN-1-ONA (II-62)
Figure imgf000236_0001
4-cloro-5-cicloprop¡l-2-metox¡benzenam¡na
Una mezcla de 4-cloro-5-yodo-2-metoxianilina (5,0 g, 17,6 mmol), ácido ciclopropilborónico (1,8 g, 21,1 mmol), Pd(OAc)2 (314 mg, 1,4 mmol), triciclohexilfosfina (500 mg, 17,6 mmol), K3PO4.3 H2O (16,4 g, 61,6 mmol) en tolueno (62,5 ml) y H2O (3 ml) se agitó a 80 °C en atmósfera de argón durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el producto deseado (3,1 g, 88,5 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 198,2 [M+H]+.
1-cloro-2-c¡cloprop¡l-4-yodo-5-metox¡benceno
A una mezcla de 4-cloro-5-ciclopropil-2-metoxianilina (2,2 g, 11,05 mmol), HCl conc. (12 ml) y agua (12 ml) a 0 °C, se le añadió la solución de nitrato sódico (762,8 mg, 11,05 mmol) en agua (2,5 ml) gota a gota. Después de agitar a 0 °C durante 15 min, se añadió una solución de KI (1,83 g, 11,05 mmol) en agua (5 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a TA durante 4 h, se vertió en agua (20 ml) y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (0-10% de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado (680 mg, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 7,37 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 1H).
(E)-1-(4-(1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(4-cloro-5-cicloprop¡l-2-metox¡fen¡l)prop-2-en-1-ona
Una mezcla de 1-cloro-2-ciclopropil-4-yodo-5-metoxibenceno (300 mg, 0,974 mmol), 3-(4-acriloilpiperazin-1-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (431 mg, 1,46 mmol), Pd(OAc)2 (54,6 mg, 0,243 mmol), acetato sódico (239 mg, 2,92 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (539 mg, 1,95 mmol) en DMF (7 ml) se agitó a 100 °C durante 24 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para purificar mediante gel de sílice (diclorometano/metanol = 40:1) para proporcionar el producto deseado (350 mg, 84 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 476,2 [M+H]+.
(E )-1 -(4 -(1 -acr¡lo ¡la ze t¡d ¡n -3 -¡l)p ¡p e ra z¡n -1 -¡l)-3 -('4 -c lo ro -5 -c ¡c lop ro p ¡l-2 -h id rox¡fen ¡l)p ro p -2 -en -1 -on a (II-62 )
El compuesto del título se preparó a partir de (E)-1-(4-(1-acriloilazetidin-3-il)piperazin-1-il)-3-(4-cloro-5-ciclopropil-2-metoxifenil)prop-2-en-1-ona en tres etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 10,3 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 10,5, 16,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,73 (m, 2H). ESI-MS m/z: 416 [M+H]+.
EJEMPLO 63
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(2-(4-CLORO-5-CICLOPROPIL-2-METOXIFENILTIO)ACETIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-65)
Figure imgf000237_0001
2-((4-cloro-5-c¡cloprop¡l-2-metox¡fen¡l)t¡o)acetato de metilo
Una mezcla de 1-cloro-2-ciclopropil-4-yodo-5-metoxibenceno (380 mg, 1,23 mmol), Pd2(dba)3 (56 mg, 0,061 mmol), 2-mercaptoacetato de metilo (196 mg, 1,85 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (136 mg, 0,246 mmol), Et3N (372 mg, 3,69 mmol) en NMP ( 8 ml) se agitó en atmósfera de argón a 80 °C durante 24 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el producto deseado (340 mg, 92% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 7,05 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,64 (m, 2H).
1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-c¡cloprop¡l-2-metox¡fen¡lt¡o)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-65)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-((4-cloro-5-ciclopropil-2-metoxifenil)tio)acetato de metilo en cuatro etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 43. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 7,03 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,31 (dd, J = 10,5, 16,9 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,66 (m, 2H). ESI-MS m/z: 450 [M+H]+.
EJEMPLO 64
SÍNTESIS DE (S)-1-(3-(4-(2-(4-CLORO-5-CICLOPROPIL-2-HIDROXIFENILAMINO)PROPANOIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-67)
Figure imgf000238_0001
Ácido ÍS)-2-í5-bromo-4-cloro-2-metox¡fen¡lam¡no)propanoico
Una mezcla de 1-bromo-2-cloro-5-yodo-4-metoxibenceno (3 g, 8,64 mmol), ácido (S)-2-aminopropanoico (769 mg, 8,64 mmol), CuI (164 mg, 0,864 mmol), 2-hidroxibenzaldehído fenil hidrazona (366 mg, 1,73 mmol), K3PO4.3 H2O (4,6 g, 17,28 mmol) en DMF (10 ml) se agitó en atmósfera de argón a 80 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA, se añadieron H2O y Et2O a la solución. La solución resultante se repartió en dos fases, la fase acuosa se separó y la capa orgánica se extrajo con NaOH al 5 %. La fase acuosa combinada se acidificó a pH 4 con HCl al 20 % y después se extrajo con Et2O. La capa orgánica resultante se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (1,7 g, 64 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 306,1 [M+H]-3-(4-(2-((5-bromo-4-cloro-2-metox¡fen¡l)am¡no)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-terc-butilo A una solución de ácido (S^-^-bromo^-cloro^-metoxifenilamino^ropanoico (1,6 g, 5,21 mmol), 3-(piperazin-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (1,88 g, 7,82 mmol), EDCI.HCl (2,0 g, 10,42 mmol), HOBt (1,41 g, 10,42 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C, se le añadió Et3N (1,58 g, 15,63 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/ dicloroetano = 1:50) para proporcionar el producto deseado (2,1 g, 76 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 531,3 [M+H]+.
3-(4-(2-((4-cloro-5-c¡cloprop¡l-2-metox¡fen¡l)am¡no)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de (ÍS)-terc-butilo Una mezcla de 3-(4-(2-((5-bromo-4-cloro-2-metox¡fen¡l)am¡no)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-ferc-butilo (700 mg, 1,32 mmol), ácido ciclopropilborónico (114 mg, 1,32 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol), triciclohexilfosfina (37 mg, 0,132 mmol), K3PO4.3 H2O (974 mg, 4,62 mmol) en Dm F (10 ml) y H2O (0,5 ml) se agitó en atmósfera de argón a 80 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/ dicloroetano = 1:100) para proporcionar el producto deseado (400 mg, 62 %). ESI-MS m/z: 493,2 [M+H]+.
ÍS)-1-Í3-Í4-Í2-ÍÍ4-cloro-5-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡fen¡l)am¡no)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-67) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-(2-((4-cloro-5 -ciclopropil^-metoxifeni^amino^ropanoi^piperazin-1 -il)azetidin-1 -carboxilato de (S)-ferc-butilo en tres etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9,69 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,29 (dd, J = 10,5, 16,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,68 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 2,43-2,17 (m, 4H), 1,97 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,63 (m, 2H). ESI-MS m/z: 433,3 [M+H]+.
EJEMPLO 65
SÍNTESIS DE (S)-1-(3-(4-(2-(4-CLORO-5-ETIL-2-HIDROXIFENILAMINO)PROPANOIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-69)
Figure imgf000239_0001
3-(4-(2-((4-cloro-5-et¡l-2-metox¡fen¡l)am¡no)propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo
A una solución de 3-(4-(2-((5-bromo-4-cloro-2-metox¡fen¡l)am¡no)propanoil)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-ferc-butilo (400 mg, 0,75 mmol), PdCh(dppf) (95 mg, 0,13 mmol) en THF (20 ml) a TA, se le añadió Et2Zn (2,86 ml, 2,86 mmol, 1,0 M en hexano). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de argón a 80 °C durante 4 h y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/ dicloroetano = 1:80) para proporcionar el producto deseado (250 mg, 69 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 481,2 [M+H]+.
(S)-1-(3-(4-(2-((4-cloro-5-et¡l-2-h¡drox¡fen¡l)am¡no)propanoil)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-69) El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-(2-((4-cloro-5-etil-2-metox¡fen¡l)am¡no)propano¡l)piperaz¡n-1-¡l)azetidin-1-carbox¡lato de (S)-ferc-butilo en tres etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 9,61 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,29 (dd, J = 10,5, 16,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,72-3,53 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,43-2,17 (m, 4H), 1,21 (dd, 3H), 1,15 (m, 3H). ESI-MS m/z: 406,2 [M+H]+.
EJEMPLO 66
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(2-(4-CLORO-5-CICLOPROPIL-2-HIDROXIFENILAMINO)ACETIL)-2-METILPIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-60)
Figure imgf000239_0002
4-(1-acr¡lo¡lazet¡din-3-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de 3-metilpiperaz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo en tres etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 41.
Clorhidrato de 1-(3-(2-met¡lp¡perazin-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona
La mezcla de 4-(1-acrilo¡lazet¡d¡n-3-¡l)-3-met¡lp¡perazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (62 mg, 0,199 mmol) en MeOH/HCl (20 ml, 2,9 M) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (59 mg). El producto en bruto se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
1-(3 -(4 -(2 -((4 -c lo ro -5 -c ¡c lo p ro p ¡l-2 -h ¡d ro x¡fe n ¡l)a m ¡no )ace t¡l)-2 -m e t¡lp ¡p e ra z in -1 -¡l)aze t¡d ¡n -1 -¡l)p rop -2 -e n -1 -o na (II-60 ) A la mezcla de ácido 2-((4-doro-5-cidopropil-2-hidroxifenil)amino)acético (30 mg, 0,124 mmol) y NMM (50 mg, 0,496 mmol) en THF seco (30 ml) a -10 °C, se le añadió cloroformiato de etilo (15 mg, 0,136 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -10 °C durante 45 min. Después, se añadió una mezcla de clorhidrato de 1-(3-(2-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona (37 mg, 0,149 mmol), Et3N (50 mg, 0,496 mmol) y diclorometano (3 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 40:1) para proporcionar el producto deseado (10 mg, 18,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 9,65 (s, 1H), 6 , 6 6 (s, 1H), 6,34-6,27 (m, 1H), 6,10-6,07 (m, 2H), 5,68-5,65 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,29-4,19 (m, 1H), 4,12-4,10 (m, 1H), 4,08-3,81 (m, 4H), 3,78 (s, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,96-0,87 (m, 5H), 0,63 (m, 2H). ESI-MS m/z: 433,5 [M+H]+.
EJEMPLO 67
SÍNTESIS DE 2-(2-(4-(1-ACRILOILAZETIDIN-3-IL)PIPERAZIN-1-IL)-2-OXOETILAMINO)-5-CLORO-4-CICLOPROPILBENZONITRILO (II-71)
Figure imgf000240_0001
4-bromo-5-cloro-2-nitrobenzam¡da
Una mezcla de ácido 4-bromo-5-cloro-2-nitrobenzoico (1,3 g, 4,63 mmol), Et3N (1,4 g, 13,9 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C, se le añadió cloroformiato de etilo (1,5 g, 13,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Después se añadió NH3.H2O (4 ml) y se agitó durante 0,5 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (900 mg).
2-am¡no-4-bromo-5-dorobenzam¡da
A una solución de 4-bromo-5-cloro-2-nitrobenzamida (900 mg, 3,2 mmol) en AcOH (20 ml) y agua (5 ml) a 70 °C, se le añadió polvo de Fe (900 mg, 16,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se vertió en hielo-agua. El precipitado se recogió por filtración y se aclaró con agua. Este producto en bruto se disolvió con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (770 mg, 97 % de rendimiento). ESI-MS m/z: 250,1 [M+H]+.
3-(4-(2-((5-bromo-2-carbamo¡l-4-dorofen¡l)am¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-4-bromo-5-clorobenzamida en tres etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 44. ESI-MS m/z: 532,5 [M+H]+.
3-(4-(2-((2-carbamo¡l-4-doro-5-c¡doprop¡lfen¡l)am¡no)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo A una solución de 3-(4-(2-((5-bromo-2-carbamoil-4-clorofenil)amino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (350 mg, 0,66 mmol) y ácido ciclopropilborónico (226 mg, 2,64 mmol) en tolueno (10 ml) y agua (2 ml), se le añadió Pd(OAc)2(15 mg, 0,07 mmol), PCy3 (37 mg, 0,132 mmol) y K3PO4 ( 487 mg, 2,31 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1-5 % de metanol/dicloroetano) para proporcionar el producto deseado (150 mg, 46 % de rendimiento) en forma de un sólido.
2-((2-(4-(1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-oxoet¡l)am¡no)-5-doro-4-c¡doprop¡lbenzam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-(2-((2-carbamoil-4-cloro-5-ciclopropilfenil)amino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo en dos etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. ESI-MS m/z: 446,4 [M+H]+.
2-((2-(4-(1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-oxoet¡l)am¡no)-5-cloro-4-c¡cloprop¡lbenzon¡tr¡lo (II-71)
A una mezcla de 2-((2-(4-(1-acriloilazetidin-3-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-cloro-4-ciclopropilbenzamida (3 0 mg, 0,067 mmol) y Et3N (41 mg, 0,404 mmol) en DCM (10 ml) a TA, se le añadió anhídrido trifluoroacético (56 mg, 0,268 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 0,5 h, se vertió en agua y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1-4 % de metanol/dicloroetano) para proporcionar el producto deseado (20 mg, 72 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 : 7,60 (s, 1H), 6,34-6,30 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,12-6,07 (m, 1H), 6,01-5,99 (t, J = 4 Hz, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,07-4,04 (m, 3H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 4H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,45-2,30 (m, 4H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,08-1,03 (m, 2H), 0,87-0,80 (m, 2H). ESI-MS m/z: 428,4 [M+H]+.
EJEMPLO 68
SÍNTESIS DE 1-(3-(4-(2-(4-CLORO-5-(2,2-DIFLUOROCICLOPROPIL)-2-HIDROXIFENILAMINO)ACETIL)PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (II-56)
Figure imgf000241_0001
2-cloro-4-metox¡-1-v¡n¡lbenceno
A una suspensión de sal de fosfonio (2,05 g, 5 mmol) en THF (50 ml), se le añadió t-BuOK (0,84 g, 7,5 mmol). La mezcla cambió a color amarillo y se mantuvo en agitación a TA durante 1 h. Se añadió 2-cloro-4-metoxibenzaldehído (0,85 g, 5 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 24 h, se diluyó con NaHCO3 sat. y después se extrajo con hexano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Isolera One (100 % hexanos para proporcionar el producto deseado (0,45 g, 53 % de rendimiento). RMN 'H (CDCh, 6 ): 7,49 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8 ,8 , 14,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0, 1H), 6,79 (dd, J = 2,0, 6 , 8 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).
2-cloro-1-(2.2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)-4-metox¡benceno
La solución de 2-cloro-4-metoxi-1-vinilbenceno (290 mg, 1,72 mmol) en THF seco (4 ml) se desgasificó and y después se añadieron TMS-CF3 y NaI. La mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. La TLC (100 % de hexano) mostró la reacción como completa. La mezcla se diluyó con hexano (20 ml). La sal inorgánica se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por Isolera One (Hexano = 100 %).
1-cloro-2-(2.2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)-5-metoxi-4-n¡trobenceno
A una solución de 2-cloro-1-(2.2-difluorociclopropil)-4-metoxibenceno (328 mg. 1,5mmol) en Ac2O (2 ml) se le añadió HNO3 (10 gotas) a 0 °C. La mezcla se agitó de 0 °C a ta. El Ac2O se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por Isolera One (EtOAc/Hexano = 0-15 %) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (CDCh, 8 ): 7,77 (s. 1H). 7.16 (s. 1H). 3.98 (s. 3H). 2,78-2,90 (m. 1H). 1,90-1,98 (m. 1H). 1,60-1,68 (m. 1H). ESI-MS m/z: 264,1 [M+H]+.
4-cloro-5-(2.2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)-2-metox¡an¡l¡na
El 1-cloro-2-(2,2-difluorociclopropil)-5-metoxi-4-nitrobenceno obtenido anteriormente se disolvió en 10 ml de codisolvente de AcOH/i-PrOH (1:5). Se añadió polvo de Zn a la mezcla. La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se diluyó era DCM y la sal inorgánica se eliminó por filtración. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
1-(3-(4-(4-cloro-5-(2.2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)-2-h¡drox¡fen¡l)gl¡c¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-56) El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-5-(2,2-difluorociclopropil)-2-metoxianilina en 6 etapas de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 44. RMN 1H (CDCh, 8 ): 9,90 (s. 1H). 6,73 (s. 1H). 6,40 (s. 1H).
6,30 (dd. J = 8,4,13,6 Hz. 1H). 6,10 (dd. J = 1,6,12,0 Hz. 1H). 5,66 (dd. J = 1.6.8.4 Hz. 1H). 5,18 (t. J = 3.2. 3.6 Hz.
1H). 4,24 (t. J = 6.0. 6 . 8 Hz. 1H). 4,03-4,08 (m. 1H). 3,86-3,97 (m. 3H). 3,74-3,80 (m. 1H). 3,52 (s a. 4H). 3,13-3,20 (m. 1H). 2,77-2,87 (m. 1H). 2,25-2,43 (m. 4H). 1,87-1,97 (m. 2H). ESI-MS m/z: 455,2 [M+H]+.
EJEMPLO 69
ENSAYO BIOQUÍMICO DE COMPUESTOS DE ESTRUCTURA (I). (II) Y (III)
Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO (Fisher n.° cat BP-231-100). KRAS G12C 1-169, proteína con etiqueta his. cargada con GDP se diluyó a 2 pm en tampón (Hepes 20 mM. NaCl 150 mM. MgCl21 mM. Se ensayó la actividad de los compuestos como sigue:
Los compuestos se diluyeron hasta 50X la concentración de prueba final en DMSO en placas de almacenamiento de 96 pocillos. Las soluciones madre del compuesto se agitaron antes de su uso y se observaron cuidadosamente para detectar cualquier signo de precipitación. Las diluciones fueron como sigue:
• Para una concentración final de compuesto de 100 pM. los compuestos se diluyeron hasta 5000 pM (5 pl de solución madre de compuesto 10 mM 5 pl de DMSO y se mezclaron bien pipeteando.
• Para una concentración final de compuesto de 30 pM. los compuestos se diluyeron hasta 1500 pM (3 pl de solución madre de compuesto 10 mM 17 pl de DMSO y se mezclaron bien pipeteando.
• Para una concentración final de compuesto de 10 pM. los compuestos se diluyeron hasta 500 pM ( 2 pl de solución madre de compuesto 10 mM 38 pl de DMSO y se mezclaron bien pipeteando.
Se añadieron 49 pl de la solución madre de proteína a cada pocillo de una placa de PCR de 96 pocillos (Fisher n.° cat 1423027). Se añadió 1 pl de los compuestos diluidos 50X a los pocillos apropiados en la placa de PCR usando un pipeteador de 12 canales. Las reacciones se mezclaron cuidadosa y minuciosamente pipeteando arriba/abajo con una pipeta multicanal de 200 pl. La placa se selló bien con un sello de placa de aluminio y se almacenó en un cajón a temperatura ambiente durante 24 horas. Después se añadieron 5 pl de ácido fórmico al 2 % (Fisher n.° cat A117) en DI H2O a cada pocillo seguido de mezcla con una pipeta. A continuación. la placa se volvió a sellar con un sello de aluminio y se almacenó en hielo seco hasta que se analizó como se describe a continuación.
Los ensayos descritos anteriormente se analizaron mediante espectrometría de masas de acuerdo con el siguiente procedimiento:
El instrumento MS está configurado en polaridad positiva. resolución de 2 GHz y modo de masa baja (1700) y se deja equilibrar durante 30 minutos. A continuación se calibra el instrumento. se cambia al modo de adquisición y se carga el método apropiado.
Después de otros 30 minutos de tiempo de equilibrado. un lote en blanco (es decir. tampón) se ejecuta para garantizar que el equipo funcione correctamente. Las muestras se descongelan a 37 °C durante 10 minutos. se centrifugan brevemente y se transfieren a la mesa de trabajo. Los pocillos A1 y H12 se enriquecen con 1 pl de péptido patrón interno 500 pM y las placas se centrifugan a 2000 xg durante 5 minutos. A continuación se ejecuta el método y se registran las masas de cada pocillo individual.
Las masas (para las que se desean datos de integración) de cada pocillo se pegan en el mapa de placas y se exportan del análisis. También se exportan masas para los patrones internos. Los datos a 50 ppm se extraen para el estado de carga 19 y la identidad del pocillo A1 se asigna usando el máximo de patrón interno y se integra. Los datos máximos se exportan como una lista TOF y las etapas anteriores se repiten individualmente, para los estados de carga 20, 21,22, 23, 24 y 25.
Otros análisis in vitro son los siguientes:
Inhibición del crecimiento celular:
La capacidad de los compuestos objeto de inhibir el crecimiento celular mediado por Ras se evalúa y se demuestra como sigue. Las células que expresan un Ras de tipo silvestre o mutante se colocan en placa en placas blancas, de color blanco, de 96 pocillos de fondo transparente a una densidad de 5.000 células por pocillo. Se permite que las células se adhieran durante aproximadamente 2 horas después de la siembra en placa antes de que se añada un compuesto desvelado en el presente documento. Después de ciertas horas (por ejemplo, 24 horas, 48 horas o 72 horas de crecimiento celular), la proliferación celular se determina midiendo el contenido de ATP total usando el reactivo Cell Titer Glo (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las CE50 de proliferación se determinan analizando las respuestas de dosis de compuesto de 8 puntos a intervalos semilogarítmicos que disminuyen desde 10 0 pM.
Inhibición de la transducción de señalización mediada por Ras:
La capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para inhibir la señalización mediada por Ras se evalúa y se demuestra como sigue. Las células que expresan Ras de tipo silvestre o mutante (tales como G12C, G12V o G12A) se tratan con o sin (células control) un compuesto sujeto. La inhibición de la señalización de Ras por uno o más compuestos objeto se demuestra por una disminución en el nivel de estado estacionario de MEK fosforilada y/o unión de Raf en células tratadas con uno o más de los compuestos objeto en comparación con las células control.
Inhibición de la transducción de señalización mediada por Ras:
La capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para inhibir la señalización mediada por Ras se evalúa y se demuestra como sigue. Las células que expresan Ras de tipo silvestre o mutante (tales como G12C, G12V o G12A) se tratan con o sin (células control) un compuesto sujeto. La inhibición de la señalización de Ras por uno o más compuestos objeto se demuestra por el porcentaje de unión del compuesto a la proteína Ras mutada G12C en células tratadas con uno o más de los compuestos objeto en comparación con las células control.
Inhibición de la transducción de señalización mediada por Ras:
La capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para inhibir la señalización mediada por Ras se evalúa y se demuestra como sigue. Las células que expresan Ras de tipo silvestre o mutante (tales como G12C, G12V o G12A) se tratan con o sin (células control) un compuesto sujeto. La inhibición de la señalización de Ras por uno o más compuestos objeto se demuestra por una disminución en la unión del complejo Ras a moléculas de señalización posteriores (por ejemplo Raf) en células tratadas con uno o más de los compuestos objeto en comparación con las células control.
Cada uno de los compuestos de las Tablas 1, 2a y 3 se ensayó de acuerdo con los métodos anteriores y se encontró que se unía covalentemente a KRAS G12C en una extensión de al menos aproximadamente el 5 % (es decir, se encontró que al menos aproximadamente el 5 % de la proteína presente en el pocillo estaba unida covalentemente al compuesto de prueba).
T l 4
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000244_0001
continuación
Figure imgf000244_0002
continuación
Figure imgf000245_0001
T l
Figure imgf000245_0002
T l
Figure imgf000245_0003
____________________ Tabla 7____________________ Actividad representativa de compuestos de estructura (III)*
Figure imgf000246_0002
T l
Figure imgf000246_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto modulador del mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso en un método para tratar un cáncer mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz del compuesto modulador del mutante KRAS, HRAS o NRAS G12C y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) a un sujeto que lo necesite, en donde:
a) el compuesto que modula KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C tiene la estructura (I) siguiente:
Figure imgf000247_0001
o una sal, tautómero, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
A es CR1, CR2b, NR7 o S;
B es un enlace, CR1 o CR2c
G1 y G2 son cada uno independientemente N o CH;
W, X e Y son cada uno independientemente N, NR5 o CR6;
Z es un enlace, N o CR6a o Z es NH cuando Y es C=O;
L1 es un enlace o NR7;
L2 es un enlace o alquileno;
R1 es H, ciano, halo, heterociclilo, heteroarilo, ariloxi o arilo;
R2a, R2b y R2c son cada uno independientemente H, halo, hidroxilo, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo;
R3a y R3b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2 , -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6 , alquinilo C2-C6 , hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o R3a y R3b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R3a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, aminoalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R3b se une con R4b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R4a y R4b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2 , -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6 , alquinilo C2-C6 , hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o R4a y R4b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R4a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R4b se une con R3b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R5 es, en cada caso, independientemente H, alquilo C1-C6 o un enlace to L1;
R6 es, en cada caso, independientemente H, oxo, ciano, cianoalquilo, amino, aminilalquilo, aminilalquilaminilo, aminocarbonilo, alquilaminilo, haloalquilamino, hidroxilalquilamino, amindinilalquilo, amidinilalcoxi, amindinilalquilaminilo, guanidinilalquilo, guanidinilalcoxi, guanidinilalquilaminilo, alcoxi C1-C6, aminilalcoxi, alquilcarbonilaminilalcoxi, alquilo C1-C6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, arilo, ariloxi, arilamino, arilalquilamino, arilalquiloxi o un enlace a L1;
R6a es H, alquilo o un enlace a L1;
R7 es H o alquilo C1-C6 ;
m1 y m2 son cada uno independientemente 1, 2 o 3;
indica un enlace sencillo o doble tal que todas las valencias están satisfechas; y
E es un resto electrófilo capaz de formar un enlace covalente con el resto cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o n Ra S mutante G12C,
en ue al m de W, X onde R6 es un enlace a L1 o al menos uno de W, X o Y es NR5 el q
, donde R 5enos uno
es un enlace a L 1, Y o Z es CR6 d
; o
b) el compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C tiene la estructura (II) siguiente:
Figure imgf000248_0001
o una sal farmacéuticamente tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R1 es arilo o heteroarilo;
R30a y R30b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2 , -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R30a y R30b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R30a es H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 , hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R30b se une con R31b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R31a y R31b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2 , -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R31a y R31b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R31a es H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 , hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R31b se une con R30b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R32a y R32b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2 , -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R32a y R32b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R32a es H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 , hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R se une con R para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R33a y R33b son, en cada caso, independientemente H, -OH, -NH2 , -CO2H, ciano, cianoalquilo, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo; o R33a y R33b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R33a es H, -OH, -NH2, -CO2H, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 , hidroxilalquilo, aminoalquilo, carboxilalquilo o aminocarbonilo y R se une con R para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
L1 es carbonilo, -NHC(=O)-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, heterocicloalquileno, heteroarileno, alquilenocarbonilo, alquenilenocarbonilo, heteroalquilenocarbonilo, heterocicloalquilenocarbonilo o heteroarilenocarbonilo;
L2 es un enlace o alquileno;
G1, G2 , G3 y G4 son cada uno independientemente N o CR, donde R es H, ciano, halo o alquilo C1-C6 ; n1, n2, n3 y n4 son cada uno independientemente 1,2 o 3; y
E es un resto electrófilo capaz de formar un enlace covalente con el resto cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o n Ra S mutante G12C;
y donde el profármaco se selecciona entre derivados de acetato, formiato y benzoato de un grupo funcional hidroxi o derivados de acetamida, formamida y benzamida de un grupo funcional amina.
2. El compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso de la reivindicación 1, donde el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es Erlotinib, Afatinib o Iressa.
3. El compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el resto electrófilo tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000248_0002
donde:
Q es -C(=O)-, -C(=NR8 ')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- o -NR8S(=O)2-;
R8 es H, alquilo C1-C6 o hidroxilalquilo;
R8 ' es H, -OH, -CN o alquilo CrCa; y
R9 y R10 son cada una independientemente H, ciano, alquilo C1-C6, aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxilalquilo o R9 y R10 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
4. El compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso de la reivindicación 1, donde la estructura (I) tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000249_0001
donde:
representa un enlace doble o triple;
Q es -C(=0)-, -C(=NR8)-, -NR8C(=0)-, -S(=0)2- o -NR8S(=0)2-;
R8 es H, alquilo C1-C6 o hidroxilalquilo;
R8’ es H, -OH, -CN o alquilo Ci-C6;
cuando es un doble enlace entonces R9 y R10 son cada uno independientemente H, ciano, carboxilo, alquilo C1-C6 , alcoxicarbonilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, heteroarilo o hidroxilalquilo o R9 y R10 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; y
cuando es un triple enlace entonces R9 está ausente y R10 es H, alquilo C1-C6 , aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxil alquilo.
5. El compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso de la reivindicación 4, donde R1 es arilo o heteroarilo, R2a es cloro y R2b es flúor.
6. El compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso de la reivindicación 1, donde para la estructura (I):
a) R11 es heteroarilo; o
b) R es indazolilo sustituido o sin sustituir; o
c) R1 es indazolilo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y/o halo; o
d) R1 es indazolilo sustituido con uno o más grupos metilo, metoxi, cloro y/o fluoro.
7. El compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso de la reivindicación 1, donde R6 s heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilaminilo, heterociclilalquilaminilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilaminilo o heteroarilalquiloaminilo.
8. El compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el compuesto modulador de KRAS, HrAS o NRAS mutante G12C es: 1-(4-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-5-(2-clorofenil)-1H-indazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(3-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(2,4-diclorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(3,4-diclorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-cloroquinazolin-6-il)benzonitrilo; 1-(4-(7-cloro-6-(2,5-diclorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(5-cloro-2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(4-cloro-2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1- (4-(7-cloro-6-(4-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(4-cloro-2-metoxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(3-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-(4-acriloilpiperazin-1 -il)-7-cloroquinazolin-6-il)benzonitrilo; 1-(4-(7-cloro-6-(piridin-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-fenilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 3-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-cloroquinazolin-6 -il)benzonitrilo; 1-(4-(7-cloro-6-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(tiofen-2-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(5-(2-clorofenil)-4a,7a-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(2-cloro-5-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-clorofenil)isoquinolin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(5-metiltiofen-2-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(5-(2-clorofenil)-7,7a-dihidro-4aH-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; N-(1-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)azetidin-3-il)acrilamida; 1-(3-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-ilamino)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-5-(2-clorofenil)-1H-indazol-3-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-morfolinoquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-(2-clorofenil)-7-fluoroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2 -en-1 -ona; 1-(4-(7-cloro-6-(5-clorotiofen-2-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(8-(2-clorofenil)quinazolin-2-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(4-clorofenil)isoquinolin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(4-cloro-2-hidroxifenil)isoquinolin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(2-amino-7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-(4-bromofenil)-7-cloroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-ciclopropil-6-(4-ciclopropilfenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-cloro-6-(4-clorofenil)quinolin-3-carbonitrilo; 1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)-2-metoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1- acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carboxamida; 7-cloro-6-(4-clorofenil)-4-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)quinazolina; 1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona; 1-acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carbonitrilo; 1-acriloil-4-(7-cloroquinazolin-4-il)piperazin-2-carbonitrilo; 1-acriloil-4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazin-2-carbonitrilo; 1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)-2-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-acriloil-4-(7-cloro-6-(tiofen-2-il)quinazolin-4-il)piperazin-2-carbonitrilo; 1-acriloil-4-(7-cloro-6-fenilquinazolin-4-il)piperazin-2-carbonitrilo; 4-(4-acriloil-3-cianopiperazin-1-il)-7-cloroquinazolin-6-carbonitrilo; (S)-1-acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carboxamida; 1-acriloil-4-(7-cloro-6-ciclopropilquinazolin-4-il)piperazin-2-carbonitrilo; 1-acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)-2-metilquinazolin-4-il)piperazin-2-carbonitrilo; 1-acriloil-4-(quinazolin-4-il)piperazin-2-carbonitrilo; (R)-1-acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carbonitrilo; (S)-1-acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carbonitrilo; 1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-((dimetilamino)metil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-acriloil-4-(6-cloroisoquinolin-1-il)piperazin-2-carbonitrilo; 1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (S)-1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carboxamida; (R)-1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperazin-2-carbonitrilo; 1-(4-(6-cloro-7-fenilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-ciclopropilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(1-acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetamida; 2-(1-acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo; 1-(4-(6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(3-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(3-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-fenoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-etilfenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(3-etilfenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(piperidin-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(6-cloro-7-fenilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(4-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(3-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(1-acriloil-4-(6-cloro-7-fenilquinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo; 1-(4-(6-ciclopropil-7-fenilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-fenilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7doro-6-femlisoqumolin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; N-(1-(6-doro-7-fenilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)acrilamida; 1-(4-(6-doro-7-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-femlquinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(piridin-2-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-etil-7-fenilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-2-metoxi-7-femlquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-2-metil-7-femlquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(6-doro-7-fenilquinazolin-4-ilamino)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-metoxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doroquinazolin-7-il)benzamida; 1-(4-(6-doro-7-(2-isopropilfenil)qumazolin-4-il)piperazin-1 -il)prop-2 -en-1 -ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2,5-didorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2,4-didorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-(metoximetil)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-acriloil-4-(6-doro-7-fenilquinazolin-4-il)piperazin-2-carboxamida; 2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doroqumazolin-7-il)benzonitrilo; 2-(1-acriloil-4-(6-doro-7-(2-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo; 2-(1-acriloil-4-(6-doro-7-(2-etilfenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo; 1-(4-(6-doro-7-(2-(hidroximetil)feml)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(1-acriloil-4-(6-doro-7-(2-dorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo; 2-(1-acriloil-4-(6-doro-7-(4-dorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo; 2-(1-acnloil-4-(6-doro-7-(4-dorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo; 1-(4-(6-doro-7-(2,4-difluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2,5-difluorofeml)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(4-doro-2-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(5-doro-2-fluorofenil)qumazolin-4-il)piperazin-1 -il)prop-2 -en-1 -ona; 1-(4-(6-doro-7-fenilquinazolin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(4-doro-2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(5-doro-2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(4-fluoro-2-(tnfluoroiTietil)feml)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-acriloil-4-(6-doro-7-(2-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carboxamida; 1-acriloil-4-(6-doro-7-(2-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carboxamida; 1-(4-(6-doro-7-(5-fluoro-2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(naftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(1-acriloil-4-(6-doro-7-(2-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo; 1-(4-(6-cloro-7-(2-cidopropilfenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-7-(2-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo; 1-(4-(6-doro-7-(2-doro-5-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1- (4-(7-(benzo[d]oxazol-7-il)-6-doroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 3-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doroquinazolin-7-il)benzonitrilo; 3-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doroquinazolin-7-il)-2-fluoro-N,N-dimetilbenzamida; 1-(4-(6-doro-7-(2,6-difluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(4-fluoro-2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(quinolin-5-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(isoquinolin-5-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)quinazolin-6 -carbonitrilo; 1-(4-(6-doro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(1-acriloil-4-(6-doro-7-(2,4-difluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo; 1-(4-(6-doro-7-(5-metiMH-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-fluoro-5-(tnfluoroiTietoxi)feml)qumazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 3-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doroquinazolin-7-il)-N-cidopropilbenzamida; 1-(3-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doroquinazolin-7-il)-4-fluorofenil)cidopropanocarbonitrilo; 1-(4-(6-cloro-7-(1H-indazol-5-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-acnloil-4-(6-doro-7-(2,4-difluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carbonitrilo; 1-acriloil-4-(6-doro-7-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-carbonitrilo; 1-(4-(6-doro-7-(5-ddopropil-2- fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(3-aminobenzo[d]isoxazol-4-il)-6-doroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1 -ona; 1-(4-(7-(2-fluorofenil)-6-(trifluorometil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-cloro-6-(2,4-difluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona; 1-(4-(6-doro-7-(1H-indazol-7-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-etinilfenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 3-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doroqumazolin-7-il)-4-fluorobenzamida; 1-(4-(6-cloro-7-(2-(ciclopropilmetil)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(2-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-fluorofenil)qumazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)cinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)indolin-2-ona; 2-(2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)fenil)acetamida; 1-(4-(6-cloro-7-(1H-indazol-6-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(2-fluorofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-6-doroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-doroqumazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-(2-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)fenil)acetonitrilo; 1-(4-(6-cloro-7-(4-hidroxi-2-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 3-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)piridin-2(1H)-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(naftalen-1-il)quinolin-3-carbonitrilo; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2,4-difluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-(trifluorometil)fenil)quinolin-3-carbonitrilo; N-(3-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)-4-fluorofenil)acetamida; 1-(2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)fenil)ciclopropanocarbonitrilo; 1-(2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)fenil)ciclopropanocarboxamida; 1-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)-5-cloropiridin-2(1H)-ona; N-(4-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)-5-metilpirimidin-2-il)acrilamida; 1-(4-(7-(2-amino-5-metilpirimidin-4-il)-6-cloroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7,8'-biquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doroquinazolin-7-il)-4-doropindin-2(1H)-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2hidroxifenil)quinolin-3-carbonitrilo; 1-(4-(7-(2-(1H-pirazol-4-il)feml)-6-doroqumazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-7-(2-doro-5-hidroxifeml)qumolin-3-carbomtrilo; 1-(4-(6-cloro-7-(tiofen-2-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-(tiazol-2-il)feml)qumazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-(tiazol-5-il)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-7-(2-fluorofenil)quinolin-3-carboxamida; 1-(4-(7-(2-amino-4-irietilpmiTiidin-5-il)-6-doroqumazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-metil-5-(metilamino)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doroquinazolin-7-il)-3-fluorobenzonitrilo; 2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doroquinazolin-7-il)-5-fluorobenzamida; 1-(4-(6-doro-7-(2-fluoro-6-metoxifeml)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2,4-difluorofenil)quinazolin-4-il)-2-etinilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-7-(2-fluoro-5-hidroxifenil)quinolin-3-carbonitrilo; 2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)-4-fluorobenzamida; 1-(4-(7-(benzo[b]tiofen-3-il)-6-cloroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2,3-difluoro-6-metoxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-metoxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2,3-difluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(2,4-difluorofenil)-6-(tnfluorometil)qumazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 5-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doroquinazolin-7-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2,4-difluoro-5-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(2-cloro-5-hidroxifenil)-6-(trifluorometil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-6-(trifluorometil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6,8-didoro-7-(2-fluorofeml)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometil)quinazolin-7-il)benzamida; 1-(4-(6-(trifluorometil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)bencenosulfonamida; 1-(4-(6-cloro-7-(quinolin-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-3-etinil-7-(2-fluorofenil)quinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(3,6-difluoro-2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-doro-5-hidroxifenil)-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(2-hidroxinaftalen-1-il)-6-(tnfluoroiTietil)qumazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(6-cloro-7-(2,4-difluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinolin-3-carbonitrilo; 1-(4-(6-doro-7-(2,4-difluorofenil)dnolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-(1-metilddopropil)feml)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-(trifluorometil)fenil)cinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(1-metil-1H-indazol-3-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1- (4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifeml)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona; (E)-4-(dimetilamino)-1-(4-(8-fluoro-6,7-bis(2-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)but-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)dnolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)-3-fluorobenzamida; 1-(4-(6-cloro-7-(2-hidroxi-6-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metiMH-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoroquinazolin-7-il)benzamida; 1-(4-(7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-(trifluorometil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)cinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-(6-doro-7-(2,4-difluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobut-2-enoato de (E)-etilo; 8-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)quinolin-2(1H)-ona; (E)-2-(4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrilo; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-8-fluoro-7-(2-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo; 2-(1-acriloil-4-(6-cloro-8-fluoro-7-(2-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-2 - il)acetonitrilo; 1-(4-(6-cloro-7-(5-metoxi-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-2-(4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carbonil)-3-(tiazol-5-il)acrilonitrilo; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinolin-3-carbonitrilo; 1-(4-(6-doro-7-(2,4-difluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-hidroxibut-2-in-1-ona; ácido (E)-4-(4-(6-cloro-7-(2,4-difluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobut-2-enoico; 1-(4-(6-cloro-7-(3-metoxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-fluorofeml)qumazolin-4-il)-2-etimlpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-((dimetilamino)metilamino)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(5,6-dimetiMH-indazol-7-il)-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(metilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-hidroxinaftalen-1-il)cinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-2-(4-(6-doro-7-(2-fluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carbonil)-3-(4-metiloxazol-2-il)acrilonitrilo; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-7-(2-hidroxinaftalen-1-il)quinolin-3-carbonitrilo; (E)-2-(4-(6-doro-7-(2-fluorofeml)qumazolin-4-il)piperazin-1-carboml)-5-hidroxi-4,4-dimetilpent-2-enenitrilo; 1-(4-(6-cloro-7-(6-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (Z)-4-(4-(6-cloro-7-(2,4-difluorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobut-2-enenitrilo; 1-(4-(6-doro-7-(5-doro-1H-indazol-7-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)-3-hidroxibenzonitrilo; 1-(4-(6-cloro-7-(5-cloro-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)feml)qumazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(6-metil1H-indazol-7-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-8-fluoro-7-(2-hidroxinaftalen-1-il)quinolin-3-carbonitrilo; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-7-(5-iTietiMH-mdazol-4-il)quinolin-3-carbonitrilo; 1-(4-(8-fluoro-7-(2-fluorofenil)-6-(trifluorometil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-6-(trifluorometil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(6-metiMH-indazol-7-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(3-(1H-pirazol-5-il)feml)-6-doroquinazolin-4-il)piperazin-1 -il)prop-2 -en-1 -ona; 1-(4-(6-doro-7-(3,6-difluoro-2-hidroxifeml)-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-6-(trifluorometil)cinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2,4-difluoro-6-hidroxifenil)-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-fluoro-5-(1H-imidazol-4-il)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-2-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifeml)quinazolin-4-il)piperazin-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrilo; (E)-2-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifeml)quinazolin-4-il)piperazin-1-carbonil)-3-(tiazol-5-il)acrilonitrilo; (E)-2-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifeml)quinazolin-4-il)piperazin-1-carbonil)-3-(piridin-2-il)acrilonitrilo; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-8-fluoro-7-(2-(trifluorometil)fenil)quinolin-3-carbonitrilo; 1-(4-(6,8-didoro-7-(2-metoxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(2-metoxi-6-metilfenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(1H-indol-3-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-doro-6-hidroxifenil)-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-doro-6-metilfeml)-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinolin-3-carbonitrilo; 1-(4-(7-(2,4-difluorofenil)-8-fluoro-6-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinolin-3-carbonitrilo; 2-(1-acriloil-4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrilo; (E)-1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metiMH-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(2,4-difluorofenil)-6,8-difluoroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6,8-difluoro-7-(5-metiMH-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6,8-difluoro-7-(6-metil-1H-indazol-7-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6,8-difluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-metoxi-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6,
8-didoro-7-(2-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metiMH-indazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-(trifluorometil)cinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-8-metoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(5-(difluorometil)-2-fluorofenil)-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-8-fluoro-7-(6-metil-1H-indazol-7-il)quinolin-3-carbonitrilo; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(1H-pirazol-5-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-6-cloro-4-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperazin-1-il)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinolin-3-carbonitrilo; (E)-4-amino-1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)but-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(metilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-8-metoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-lH-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-hidroxibut-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-6 -cloro-4-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperazin-1-il)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinolin-3-carbonitrilo; 1-(4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-5-(trifluorometil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(2-amino-6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-8-hidroxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-metil-1H-indazol-7-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-2(1H)-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il)but-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-fluoro-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tiazol-5-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tiazol-5-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-4-amino-1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)but-2-en-1-ona; 4-(4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinolin-3-carbonitrilo; 1-(4-(6-doro-7-(3-(difluorometil)naftalen-1-il)-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(dimetilamino)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-fluoro-5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-5-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifeml)quinazoNn-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-2-(dimetilamino)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(metilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)-2-((dimetilamino)metil)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-8-metoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-6-(trifluorometil)cinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-6-(trifluorometil)cinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-2-(2-(1-metiMH-imidazol-2-il)etilamino)-7-(5-metil-lH-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (S)-1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metiMH-indazol-4-il)-2-(1-(2,2,2-tnfluoroetN)pirroNdin-3-ilamino)quinazoNn-4-N)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(6-fluoro-3-metil-1H-indazol-7-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(1-metilpirrolidin-3-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-2-((2-(dÍTetilaTÍno)etil)(Tetil)aTÍno)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-7-(2-((dimetilamino)metil)-6-fluorofenil)-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(1-metilpiperidin-4-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1- (4-(6-doro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; N-(2-(4-(4-acriloNpiperazin-1-il)-6-doro-8-fluoro-7-(5-metiMH-indazol-4-il)quinazoNn-2-iloxi)etil)acetamida; 1-(4-(6-doro-2-(2-(dimetNamino)etoxi)-8-fluoro-7-(5-metiMH-indazol-4-il)quinazolin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(6-fluoro-1H-indazol-7-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-2-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifeml)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona; 1-(4-(6-doro-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(1-metilpirrolidin-3-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metiMH-indazol-4-il)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-2-(2-(dimetNamino)etoxi)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-doro-8-fluoro-7-(5-metiMH-indazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-doro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolm-2-carbomtrilo; 1-(3-(4-(2-(4,5-didoro-2-hidroxifemlammo)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; N-(1'-(2-(4,5-didoro-2-hidroxifenilamino)acetil)-1,3'-biazetidin-3-il)acrilamida; 1-(3-(4-(2-(2,4-didoro-5-metoxifenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-cloro-2-hidroxi-5-metilfenilamino)acetil)piperazin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 5-(2-(4-(1-acriloilazetidin-3-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,4-didorobenzonitrilo; 1-(3-(4-(2-(4-doro-2-hidroxi-5-yodofenilamino)acetil)piperazin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2',5',6-tridoro-4-metoxibifenilcarbonil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4,5-didoro-2-hidroxifenilamino)etil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(1-acriloilazetidin-3-il)-N-(4,5-didoro-2-hidroxibencil)piperidin-4-carboxamida; 1-(3-(4-(2-(5-cloro-2-hidroxi fenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(1-acriloilazetidin-3-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil)-5,6-didoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; 1-(3-(4-(2-(2,4-didoro-5-hidroxifenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(1H-indol-3- il)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(3,4-didoro-5-hidroxifemlammo)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(1H-indol-1-il)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4,5-didoro-2-hidroxifemlammo)propanoil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(3-cloro-5-hidroxifenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-doro-5-ddopropil-2-hidroxifenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(1-(2-(4,5-dicloro-2-hidroxifenilamino)acetil)azetidin-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(4,5-didoro-2-hidroxifernlamino)-1-(4-(1-(vinilsulfonil)pirrolidin-3-il)piperazin-1-il)etanona; 1-(3-(4-(2-(3-hidroxinaftalen-2-ilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; N-(1'-(2-(4-doro-5-cidopropil-2-hidroxifenilamino)acetil)-1,3'-biazetidin-3-il)acrilamida; 1-(3-(4-(4-doro-5-ddopropil-2-Tetoxibenzoil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(1-acriloilazetidin-3-il)piperazin-1-il)-2-(4,5-didoro-2-hidroxifenilamino)butan-1-ona; 1-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-(2-(4-doro-5-ddopropil-2-hidroxifenilamino)acetil)piperazin-2-carboxamida; 1-(3-(4-(2-(4-doro-5-ddobutil-2-hidroxifemlamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-doro-5-etil-2-hidroxifemlamino)acetN)piperazin-1-N)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-doro-2-hidroxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-doro-5-ddobutN-2-hidroxifemlammo)propanoil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(5,6-didoro-1H-indol-3-il)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (S)-1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-ddopropil-2-hidroxi fenilamino)acetil)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-doro-5-ddopropil-2-metoxifeniltio)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (S)-1-(3-(4-(2-(4-doro-5-ddopropil-2-hidroxifemlammo)propanoil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (S)-1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-etil-2-hidroxifenilamino)propanoil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(2-(4-(1-acriloilazetidin-3-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilamino)-5-doro-4-cidopropilbenzonitrilo; 1-(3-(4-(1-(4-doro-5-ddopropil-2-metoxifeml)pirrolidin-2-carbonil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4,5-didoro-7-metoxi-1H-indol-1-il)acetil)piperazin-1il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4,5-dicloro-2-hidroxifenilamino)acetil)piperazin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(1-(2-(4,5-didoro-2-hidroxifenilamino)acetil)pirrolidin-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(3-(4,5-dicloro-2-hidroxifenil)propanoil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metilfenilamino)acetil)piperazin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(2-(4-(1-acriloilazetidin-3-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilamino)-4,5-didorobenzamida; 1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-etil-2-hidroxifenilamino)acetil)piperazin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(5-doro-4-fluoro-2-hidroxifenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(2-(4-(1-acriloilazetidin-3-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona; 1-(3-(4-(2-(5-bromo-4-cloro-2-hidroxifenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(3-(4-((4,5-dicloro-2-hidroxifenil)glicil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(2,4,5-tridorofenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(naftalen-1-il)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4,5-dicloro-2-(trifluorometil)fenila iT i ino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-bromo-5-doro-2-hidroxifenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(5,6-didoro-1H-indoM-N)acetN)piperazin-1-N)azetidin-1-N)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-cloro-2-hidroxi-5-metilfenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(2-hidroxi-5-(metilsulfonil)fenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; N-(1-(2-(5-bromo-4-cloro-2-hidroxifenilamino)acetil)-1,3'-biazetidin-3-il)acrilamida; 1-(3-(4-(2-(5-clorotiazol-2-ilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 2-(4,5-didoro-2-hidroxifenilamino)-1-(3-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)etanona; 4-(2-(4-(1-acriloilazetidin-3-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona; 5-(2-(4-(1-acriloilazetidin-3-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,3-didorobenzamida; 5-(2-(4-(1-acriloilazetidin-3-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilamino)-2-cloro-4-metoxibenzaldehído; 1-(3-(4-(2',5',6-tricloro-4-hidroxibifenilcarbonil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-doro-2-hidroxi-5-isopropilfenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(5-doro-4-etil-2-hidroxifenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-cidopropil-2-hidroxifenilamino)acetil)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-(2,2-difluorocidopropil)-2-hidroxifenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(3-(4-cloro-5-cidopropil-2-hidroxifenil)propanoil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-cidopropil-2-hidroxifenilamino)acetil)-2-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(1-acriloilazetidin-3-il)piperazin-1-il)-3-(4-cloro-5-ddopropil-2-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(4-cloro-2-hidroxi-5-(1-metilcidopropil)fenilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 4-(1-acriloiiazetidin-3-il)-N-(5-bromo-4-doro-2-hidroxibencil)piperazin-1-carboxamida; (R)-1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-ciclopropil-2-hidroxifenilamino)propanoil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-(3-(4-(2-(4-cloro-5-etil-2-hidroxifenilamino)propanoil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(3-(4-cloro-5-etil-2-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(3-(4-(2-(5-cloro-4-etilpiridin-2-ilamino)acetil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona o 1-(3-(4-(1-(4-cloro-5-etil-2-metoxifenil)piperidin-3-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1 -ona.
9. El compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000255_0001
o
Figure imgf000256_0001
10. El compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el agente terapéutico adicional se coadministran.
11. El compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el agente terapéutico adicional se administran por separado.
12. El compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde el cáncer es un cáncer hematológico, cáncer pancreático, poliposis asociada a MYH, cáncer colorrectal o cáncer de pulmón.
13. Un kit que comprende un compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C, un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) e instrucciones para el uso del compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para el tratamiento de cáncer, donde el compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C es como se ha definido en la reivindicación 1.
14. El kit de la reivindicación 13, donde el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es Erlotinib, Afatinib o Iressa.
15. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, donde el compuesto modulador de KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 3-8.
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