KR20220091480A

KR20220091480A - 병용 요법

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Publication number: KR20220091480A
Application number: KR1020227013607A
Authority: KR
Inventors: 다비드 브리에르; 제임스 게일 크리스텐슨; 피트 올슨
Original assignee: 미라티 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2019-09-24
Filing date: 2020-09-23
Publication date: 2022-06-30
Also published as: US20210085683A1; IL291659A; CA3152025A1; WO2021061749A1; EP4034123A4; JP2022548791A; EP4034123A1; CN114761012A; AU2020356455A1; MX2022003537A; US11890285B2

Abstract

본 발명은 KRas G12C 암을 치료하기 위한 병용 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 예정사-1 수용체(PD-1) 및 예정사 리간드-1(PD-L1) 신호전달을 차단하는 제제 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하는 방법, 상기 조성물을 포함하는 키트 및 이에 대한 사용 방법에 관한 것이다.

Description

병용 요법

본 발명은 암 치료에 유용한 병용 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 세포 예정사 단백질 1(PD-1) 및 예정사 리간드 1(PD-L1) 축 신호전달을 방해하는 제제("PD-1/PD-L1 억제제") 및 KRas G12C 억제제의 치료적으로 유효한 조합, 조성물을 포함하는 키트 및 이에 대한 사용 방법에 관한 것이다.

키르스텐 랫트 육종 2 바이러스 종양유전자 동족체(Kirsten Rat Sarcoma 2 Viral Oncogene Homolog, "KRas")는 작은 GTPase이며 종양유전자의 Ras 패밀리의 구성원이다. KRas는 불활성(GDP-결합)과 활성(GTP-결합) 상태 사이의 분자 스위치 사이클링을 제공하여 다중 티로신 키나제로부터 수신된 업스트림 세포 신호를 세포 증식을 포함한 다양한 과정을 조절하는 다운스트림 효과기로 전달한다(예를 들어 문헌[Alamgeer et al., (2013) Current Opin Pharmcol. 13:394-401] 참조).

악성 종양의 활성화 KRas의 역할이 과거 30년에 걸쳐 관찰되었다(예를 들어, 문헌 [Der et al., (1982) Proc. Natl Acad. Sci. USA 79(11):3637-3640] 참조). KRas의 비정상적인 발현은 모든 암의 최대 20%를 차지하며, GTP 결합을 안정화시키고 KRas의 구성적 활성화와 다운스트림 신호전달로 이어지는 발암성 KRas 돌연변이가 폐 선암종의 25 내지 30%에서 보고되었다(예를 들어, 문헌[Samatar and Poulikakos (2014) Nat Rev Drug Disc 13(12): 928-942 doi: 10.1038/nrd428)]참조). KRas 1차 아미노산 서열의 12 및 13 코돈에서 과오 돌연변이를 초래하는 단일 뉴클레오티드 치환은 폐 선암종에서 이러한 KRas 드라이버 돌연변이의 약 40%를 포함하고, G12C 전환은 가장 일반적인 활성화 돌연변이이다(예를 들어, 문헌[Dogan et al., (2012) Clin Cancer Res. 18(22):6169-6177, published online 2012 Sep 26. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3265] 참조).

발암성 KRas 돌연변이는 항-PD-1 및 항-PD-L1 억제제를 포함한 면역 관문 차단(ICB) 요법에 대한 내성을 초래하는 면역억제성 미세환경을 생성한다. 활성화 KRas는 CXCL3 발현을 직접 억제하는 인터페론 조절 인자 2(IRF2)의 발현을 억제하는 것으로 입증되었다. IRF2의 이러한 KRas 매개 억제는 CXCL3의 발현 증가로 이어지고, 이는 골수 유래 억제인자 세포(MDSC)의 CXCR2에 결합하여 이러한 세포를 종양 미세환경으로 이동시키는 것을 촉진한다. 진행성 결장직장암에서 면역 미세환경 및 1차 ICB 내성을 조절하는 KRAS의 역할이 확립되었다. 결장직장암에서, KRAS 발현 종양의 항-PD-1 내성은 IRF2 발현을 강화하거나 CXCR2를 억제하여 극복할 수 있다. (예를 들어, 문헌[예를 들어, Liao et al., (2019) Cancer Cell 35:559 - 572)] 참조.

또한, 발암성 KRas 신호전달은 PD-L1 mRNA의 3' UTR에서 AU가 풍부한 요소를 통해 PD-L1 발현을 부정적으로 조절하는 AU가 풍부한 요소 결합 단백질 트리스테트라프롤린(TTP)의 억제를 통해 PD-L1 mRNA를 안정화하여 ICB 요법에 대한 종양 면역내성을 촉진하는 것으로 나타났다(예를 들어, 문헌[Coelho et al., (2017) Immunity 47(6):1083-1099] 참조).

또한, 발암성 KRas는 MHC I 발현을 억제하여 이에 의해 종양 세포가 세포독성 T-림프구를 회피하도록 하여 항원 제시를 손상시키는 것으로 입증되었고(예를 들어, 문헌[El-Jawhari et al., (2014) Molecular Immunology 58(2):160-168] 참조), KRas 활성화 돌연변이는 NSCLC에서 IL-8 발현을 상향조절하고, IL-8은 KRas 관련 NSCLC에서 세포 성장 및 이동에서 역할을 한다(예를 들어, 문헌[Sunaga et al., (2012) Int. J. Cancer 130(8):1733-1744] 참조).

따라서, 활성화 KRas G12C 발현은 면역계의 많은 양태를 조절하고 KRas G12C 관련 종양에서 면역억제 종양 미세환경을 담당한다. 그와 같이, KRas G12C 매개 세포 활성의 직접적인 억제는 보고된 면역억제 종양 미세환경을 역전시켜 이에 의해 PD-1/PD-L1 경로를 포함한 면역 관문 차단 요법의 임상 활성을 개선해야 한다.

상기 모든 이유로, ICB 요법에 내성이 있는 KRas G12C 관련 암을 치료하기 위해, 항-PD-1 및 항-PD-L1 억제제를 포함하는, KRas G12C 억제제 및 ICB 요법을 사용하는 병용 요법을 개발할 필요가 있다.

본 발명의 일 양태에서, 본원은 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에 세포 예정사 단백질 1(PD-1) 및 예정사 리간드 1(PD-L1) 축 신호전달을 방해하는 제제("PD-1/PD-L1 억제제") 및 화학식(I):

화학식 (I)

의 KRas G12C 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서,

X는 4 내지 12원 포화 또는 부분 포화 단환형, 가교 또는 스피로사이클릭 고리이고, 상기 포화 또는 부분 포화 단환형 고리는 하나 이상의 R⁸로 선택적으로 치환되고;

Y는 결합, O, S 또는 NR⁵이고;

R¹은 -C(O)C(R^A)

C(R^B)_p 또는 -SO₂C(R^A)

C(R^B)_p이고;

R²는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 알킬아미닐알킬, 디알킬아미닐알킬, -Z-NR⁵R¹⁰, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 Z, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 하나 이상의 R⁹로 선택적으로 치환될 수 있고;

Z는 C1 - C4 알킬렌이고;

각각의 R³은 독립적으로 C1 - C3 알킬, 옥소 또는 할로알킬이고;

L은 결합, -C(O)- 또는 C1 - C3 알킬렌이고;

R⁴는 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R⁶ 또는 R⁷로 선택적으로 치환될 수 있고;

각각의 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C1 - C3 알킬이고;

R⁶은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R⁷로 선택적으로 치환될 수 있고;

각각의 R⁷은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1 - C6 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 헤테로알킬, 하이드록시알킬 또는 Q-할로알킬이고, 여기서 Q는 O 또는 S이고;

R⁸은 옥소, C1 - C3 알킬, C2 - C4 알키닐, 헤테로알킬, 시아노, -C(O)OR⁵, -C(O)N(R⁵)₂, -N(R⁵)₂이고, 여기서 C1 - C3 알킬은 시아노, 할로겐, -OR⁵, -N(R⁵)₂ 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있고

각각의 R⁹는 독립적으로 수소, 옥소, 아실, 하이드록실, 하이드록시알킬, 시아노, 할로겐, C1 - C6 알킬, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알콕시, 디알킬아미닐, 디알킬아미도알킬 또는 디알킬아미닐알킬이고, 여기서 C1 - C6 알킬은 사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 수소, 아실, C1 - C3 알킬, 헤테로알킬 또는 하이드록시알킬이고;

R¹¹은 할로알킬이고;

R^A는 존재하지 않거나, 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1 - C-3 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -C(O)N(R⁵)₂ 또는 하이드록시알킬이고;

각각의 R^B는 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, C1 - C3 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, C1 - C3 알콕시, 할로겐, 할로알킬, -ZNR⁵R¹¹, -C(O)N(R⁵)₂, -NHC(O)C1 - C3 알킬, -CH₂NHC(O)C1 - C3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 디알킬아미닐알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 여기서 헤테로사이클릴 부분은 할로겐, 하이드록실, 알콕시 및 C1 - C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은 하나 이상의 R⁷로 선택적으로 치환되고;

m은 0 또는 1 내지 2의 정수이고;

p는 1 또는 2이고; 및 여기서,

이 삼중 결합인 경우, R^A는 존재하지 않고, R^B는 존재하고, p는 1이거나,

또는

이 이중 결합인 경우, R^A는 존재하고, R^B는 존재하고, p는 2이거나, 또는 R^A, R^B 및 이들이 부착된 탄소 원자는 하나 이상의 R⁷로 선택적으로 치환되는 5 내지 8 원 부분 포화 사이클로알킬을 형성한다.

또한, 화학식 I-A:

화학식 I-A

를 갖는 화학식 I의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위해 포함되고, 여기서, R¹, R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹ L 및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 피페라지닐 고리는 R⁸로 선택적으로 치환되고, 여기서 R⁸은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.

또한, 화학식 I-B:

화학식 I-B

를 갖는 화학식 I의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위해 포함되고, 여기서, R¹, R³, R⁴, L 및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R²는 하나 이상의 R⁹로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬이고, 여기서 R⁹는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 피페라지닐 고리는 R⁸로 선택적으로 치환되고, 여기서 R⁸은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.

본 발명의 다른 양태에서, 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 PD-1/PD-L1, 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 I, 화학식 I-A 또는 화학식 1-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1 수용체에 결합하고/하거나 이의 활성을 억제한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 PD-L1 리간드에 결합하고/하거나 이의 신호전달을 억제한다.

본 발명의 일 양태에서, 본원은 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 암은 KRas G12C 관련 암이다. 일 실시양태에서, KRas G12C 관련 암은 폐암이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1 수용체에 결합하고/하거나 이의 활성을 억제한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 PD-L1 리간드에 결합하고/하거나 이의 신호전달을 억제한다.

또한, KRas G12C 관련 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하는 방법을 제공하며, 여기서 KRas G12C 관련 암은 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 치료에 내성이 있고, 이는 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

또한, KRas G12C 관련 암을 갖는 것으로 식별되거나 진단되고 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 치료에 대한 내성이 이전에 발달된 것으로 결정된 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

또한, KRas G12C 관련 암을 갖는 대상체에서 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 치료에 대한 내성을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

또한, KRAS G12C 관련 암을 갖는 것으로 식별되거나 진단되는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 (a) 상기 환자에 이전에 투여된 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 KRas G12C 관련 암의 내성을 검출하는 단계; 및 (b) 그 후 (a) 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한한한한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

또한, KRas G12C 관련 암을 갖는 것으로 식별되거나 진단되고 KRAS G12C 억제제를 사용한 치료에 대한 내성이 이전에 진행된 것으로 결정된 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

또한, KRas G12C 관련 암을 갖는 것으로 식별되거나 진단되는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 (a) 질환 진행까지 단일요법으로서 KRAS G12C 억제제를 투여하는 단계, 및 (b) 그 후, (a), 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 일부 양태에서, KRas G12C 억제제 화합물 및 PD-1/PD-L1 억제제는 제공된 조합 및 방법에서 유일한 활성제이다.

제공된 조합 및 방법에 적합한 PD-1 수용체에 결합하고/하거나 이의 활성을 억제하는 PD-1/PD-L1 억제제의 예는 니볼루맙(Opdivo®), 펨브롤리주맙(Keytruda®), 세미플리맙(Libtayo®) 및티슬레리주맙 및 이의 바이오시밀러를 포함한다.　제공된 조합 및 방법에 적합한 PD-L1 리간드에 결합하고/하거나 이의 활성을 억제하는 PD-1/PD-L1 억제제의 예는 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®) 및 더발루맙(Imfinzi®) 및 이의 바이오시밀러를 포함한다.

또한, 본원은 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하는 방법을 제공하며, 방법은 (a) 암이 (예를 들어, 규제 기관 승인된, 예를 들어 FDA 승인된 검정 또는 키트를 사용하여 측정하였을 경우) KRas G12C 돌연변이와 관련이 있는 것으로 (예를 들어, KRas G12C 관련 암) 결정하는 단계; 및 (b) 환자에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 1-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 조합은 PD-1/PD-L1 억제제 또는 KRas G12C 억제제 단독 중 하나와 비교하여 환자에서 지속적 완전 반응을 유도한다.

방법의 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물및 KRas G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물이 동시에 투여된다. 방법의 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물이 3주 동안 매주 투여되고 KRas G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물이 약 28일 동안 매일 투여된다.

또한, 본원은 키트를 제공하며, 이는 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물을 포함한다. 또한, 본원은 KRas G12C 암을 치료하는 데 사용하기 위한 키트를 제공하며, 이는 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물을 포함한다.

관련된 양태에서, 본 발명은 키트를 제공하며, 이는 대상체에서 암 세포의 증식을 억제하기에 유효한 양의 일정 용량의 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물을 함유한다. 일부 경우에서, 키트는 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 투여에 대한 한 세트의 지시를 갖는 삽입물을 포함한다. 삽입물은 사용자에게 상기 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물을 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물과 조합하여 사용하는 것에 대한 한 세트의 지시를 제공한다.

본원에 설명된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물 또는 방법으로 치료되기 전에, 환자는 화학요법, 표적화 항암제, 방사선 요법 및 수술 중 하나 이상을 사용하여 치료되었으며, 선택적으로, 사전 치료가 실패하였고; 및/또는 환자는 투여 수술을 받았으며, 선택적으로, 상기 수술이 실패하였고; 및/또는 환자는 백금 기반 화학요법제를 사용한 치료를 받았으며, 선택적으로, 환자는 백금 기반 화학요법제를 사용한 치료에 반응하지 않는 것으로 이전에 결정되었고; 및/또는 환자는 키나제 억제제를 사용한 치료를 받았으며, 선택적으로, 키나제 억제제를 사용한 선행 치료가 실패하였고; 및/또는 환자는 하나 이상의 다른 치료제(들)를 사용하여 치료받았다.

본 발명은 KRas G12C 암을 치료하기 위한 병용 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하는 방법, 조성물을 포함하는 키트 및 이에 대한 사용 방법을 포함한다.

일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합은 단일 작용제로서 투여된 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물과 비교하여 KRas G12C 관련 암을 갖는 동물에서 지속적 완전 반응을 유도한다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 참조로서 원용된다.

본원에서, "KRas G12C"는 아미노산 위치 12의 글리신에 대한 시스테인의 아미노산 치환을 함유하는 포유동물 KRas 단백질의 돌연변이체 형태를 지칭한다. 인간 KRas에 대한 아미노산 코돈 및 잔기 위치의 배정은 UniProtKB/Swiss-Prot P01116: 변이체 p.Gly12Cys에 의해 식별된 아미노산 서열을 기반으로 한다.

본원에서, "KRas G12C 억제제"는 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 I-A 및 화학식 I-B로 표시되는 본 발명의 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은 KRas G12C의 효소 활성의 전부 또는 일부를 부정적으로 조절하거나 억제할 수 있다. 본 발명의 KRas G12C 억제제는 12번 위치의 시스테인 잔기의 설프하이드릴 측쇄와 공유 부가물(covalent adduct)을 형성함으로써 KRas G12C와 상호작용하고 이에 비가역적으로 결합하여 KRas G12C의 효소 활성의 억제를 초래한다. 일 실시양태에서, KRas G12C 억제제는 화합물 번호 1 내지 678(WO2019099524에서 번호가 매겨짐)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)이다.

본원에서, "KRas G12C 관련 질환 또는 장애"는 KRas G12C 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 매개되거나 이를 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. KRas G12C 관련 질환 또는 장애의 비제한적인 예는 KRas G12C 관련 암이다.

본 명세서에 사용된 세포 예정사 단백질 1(PD-1)은 면역 반응을 억제하기 위해 PD-L1 또는 PD-L2의 두 리간드와 상호 작용할 때 음성 세포 신호를 전달하는Ig 유전자 슈퍼패밀리의 일부인 55kDa 유형 I 막통과 단백질이다.

본원에 사용된 "PD-1/PD-L1 억제제"는 PD-1/PD-L1 축 신호전달 활성의 전부 또는 일부를 음성으로 조절하거나 억제할 수 있는 제제를 지칭하고 PD-1 또는 PD-L1을 차단하는 제제를 포함한다. 예는 PD-1 및 PD-L1 결합 길항제, 예컨대, 항-PD-1 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 압타머, 융합 단백질 및 올리고펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다.

본원에 "PD-1 결합 길항제"라는 용어는 PD-1 억제제, 즉, PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2와 같은 하나 이상의 결합 파트너의 상호작용으로부터 초래되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 분자를 말한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-1이 그의 결합 파트너에 결합하는 것을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-1 억제제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 결합을 억제한다. 예를 들어, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2의 상호작용으로부터 초래되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 기타 분자를 포함한다. 일 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-1을 통한 신호전달을 매개하는 T 림프구에서 발현되는 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공동자극 신호를 감소시켜 기능장애 T-세포를 덜 비기능적으로 만든다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일 실시양태에서, PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일 실시양태에서, PD-1 항체는 세미플리맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일 실시양태에서, PD-1 항체는 티슬레리주맙 또는 이의 바이오시밀러이다.

본원에 사용된 용어 "PD-L1 결합 길항제"는 예를 들어, PD-L1 억제제, 즉, PD-L1과 PD-1 및/또는 B7-1과 같은 그의 결합 파트너 중 하나의 상호작용으로부터 초래되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 PD-L1이 그의 결합 파트너에 결합하는 것을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-L1 억제제는 PD-L1이 PD-1 및/또는 B7-1에 결합하는 것을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제

제는 항-PD-1 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 PD-L1과 그의 결합 파트너, 예컨대 PD-L1 및/또는 B7-1 중 하나 이상의 상호작용으로부터 초래되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 기타 분자를 포함한다. 일 실시양태에서, PD-L1 억제제는 PD-L1을 통한 신호전달을 매개하는 T 림프구에서 발현되는 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공동자극 신호를 감소시켜 기능장애 T-세포를 덜 비기능적으로 만든다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 다른 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 다른 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 다른 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(MDX-1105) 또는 이의 바이오시밀러이다.

"바이오시밀러"는 기준항체와 비교하여 동일한 1차 아미노산 배열(예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브로리주맙)을 가지며, 선택적으로, 기준항체(예를 들어, 상이한 글리코폼(glycoform))와 비교하여 번역 후 변형(예를 들어, 글리코실화 및/또는 인산화)에서 검출 가능한 차이를 가질 수 있는 항체 또는 항원결합 단편을 의미한다.

본원에 사용된 "완전 반응"은 본 발명의 PD-1/PD-L1 억제제 및 KRas G12C 억제제의 조합을 사용하여 치료된 KRas G12C 관련 암을 갖는 대상체를 지칭하며, 여기서 치료의 일부 단계에서 치료된 종양은 촉진, 보정 또는 결국 그러한 재발하는 종양을 감지하기 위한 표준 치료 방법론으로 더 이상 감지할 수 없다. 완전한 반응의 기간은 일반적으로 일수로 측정된다.

본원에 사용된 "지속적 완전 반응"은 본 발명의 PD-1/PD-L1 억제제 및 KRas G12C 억제제의 조합을 사용하여 치료된 KRas G12C 관련 암을 갖는 대상체를 지칭하며, 여기서 치료된 종양이 촉진, 보정 또는 그러한 종양을 감지하기 위한 표준 치료 방법론으로 의해 더 이상 감지할 수 없고 종양이 대상체에서 유도된 항종양 면역학적 기억으로 인해 재발하지 않고, 치료 후 및/또는 환자 유래 동물 모델(PDX)에서 검출 불가능한 상태로 남아 있는 것은 초기 종양 유형의 동일한 종양 세포를 사용한 재접종에 난치성이다. 지속적 완전 반응의 기간은 일반적으로 주수, 월수 또는 연수로 측정된다.

본원에서, 용어 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 혼용하여 사용되며, 마우스(mice), 랫트(rats), 다른 설치류(rodents), 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 및 인간과 같은 포유동물을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다. 일부 양태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료되고/되거나 예방될 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험했고/했거나 나타냈다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (예를 들어, 규제 기관 승인된, 예를 들어, FDA 승인된 검정 또는 키트를 사용하여 측정하였을 경우) KRas G12C 돌연변이를 갖는 암을 갖는 것으로 식별되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (예를 들어, 규제 기관 승인된 검정 또는 키트를 사용하여 측정하였을 경우) KRas G12C 돌연변이에 대해 양성인 종양을 갖는다. 대상체는 (예를 들어, 규제 기관의 승인된, 예를 들어, FDA 승인된 검정 또는 키트를 사용하여 양성인 것으로 식별된) KRas G12C 돌연변이에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상일 수 있다. 대상체는 (예를 들어, 종양이 규제 기관 승인된, 예를 들어, FDA 승인된 검정 또는 키트를 사용하여 그와 같이 식별되는 경우) 종양이 KRas G12C 돌연변이를 갖는 대상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 KRas G12C 유전자 관련 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 KRas G12C 돌연변이를 갖는 종양을 갖는다는 것을 표시하는 임상 기록(및 선택적으로, 대상체가 본원에 제공된 임의의 조성물로 치료되어야 함을 나타내는 임상 기록)을 갖는다.

본원에서, 용어 "소아 환자"는 진단 또는 치료 시점에서 만16세 미만인 환자를 지칭한다. 용어 "소아"는 신생아(출생부터 생후 1개월까지); 유아 (만 1개월부터 2세까지); 어린이(만 2세부터 12세까지); 및 청소년(만 12세부터 21세까지(스물 두 번째 생일까지이나 이를 포함하지는 않음))을 포함하는 다양한 하위 집단으로 더 나눌 수 있다. 문헌[Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996]; 문헌 [Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002]; 및 문헌[Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994].

본원에 설명된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태에서, 검정은 환자(예를 들어, KRas G12C 관련 암을 갖는 것으로 의심되는 환자, KRas G12C 관련 암의 하나 이상의 증상을 갖는 환자 및/또는 KRas G12C 관련 암이 발달할 위험이 증가된 환자)로부터의 샘플(예를 들어, 생물학적 샘플 또는 생검 샘플, 예컨대, 파라핀 포매 생검 샘플)을 사용하여 상기 환자가 KRas G12C 돌연변이를 갖는지 여부를 측정하기 위해 사용되고, 이는 차세대 서열분석, 면역조직화학, 형광 현미경검사, 브레이크 어파트 FISH 분석(break apart FISH analysis), 서던 블로팅, 웨스턴 블로팅, FACS 분석, 노던 블로팅 및 PCR-기반 증폭(예를 들어, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR, 대립 유전자 특이적 유전형 분석 또는 ddPCR)을 포함할 수 있다. 해당 기술분야에 널리 알려진 바와 같이, 검정은, 예를 들어, 적어도 하나의 표지 핵산 프로브 또는 적어도 하나의 표지 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용하여, 일반적으로 수행된다.

용어 "규제 기관"은 해당 국가의 약제의 의학적 사용의 승인을 위한 국가 기관이다. 예를 들어, 규제 기관의 비제한적인 예는 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)이다.

용어 "아미노"는 -NH₂를 지칭하고;

용어 "아실"은 -C(O)CH₃를 지칭한다.

본원에서, 용어 "알킬"은 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 알킬 사슬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸이다.

용어 "할로알킬옥시"는 -O-할로알킬을 지칭한다.

"알킬렌"기는, 2개의 다른 화학기 사이에 배치되고 이들을 연결하는 역할을 하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 예시적인 알킬렌기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

용어 "알콕시"는 -OC1 - C6 알킬을 지칭한다.

본원에서, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소, 예를 들어 3 내지 8개의 탄소 및, 추가 예로서, 3 내지 6개의 탄소를 갖는 포화 또는 부분 포화 환형 탄화수소기를 포함하고, 여기서 사이클로알킬기는 선택적으로 ej 치환된다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

용어 "헤테로알킬"은 사슬 중 하나 이상의 탄소 원자가 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.

본원에서, 용어 "하이드록시알킬"은 -알킬-OH를 지칭한다.

용어 "디하이드록시알킬"은 2개의 탄소 원자가 하이드록실기로 각각 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.

용어 "알킬아미닐"은 -NR^x-알킬을 지칭하고, 여기서 R^x는 수소이다. 일 실시양태에서, R^x는 수소이다.

용어 "디알킬아미닐"은 -N(R^y)₂를 지칭하고, 여기서 각각의 R^y은 C1 - C3 알킬이다.

용어 "알킬아미닐알킬"은 -알킬-NR^x-알킬을 지칭하고, 여기서 R^x는 수소이다. 일 실시양태에서, R^x는 수소이다.

용어 "디알킬아미닐알킬"은 -알킬-N(R^y)₂를 지칭하고, 여기서 각각의 R^y은 C1 - C4 알킬이고, -알킬-N(R^y)₂의 알킬은 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.

"아릴"기는 선택적으로 치환된 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C₆-C₁₄ 방향족 모이어티이다. 일 실시양태로서, 상기 아릴기는 C₆-C₁₀ 아릴기이다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐 및 디하이드로벤조푸라닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

"아르알킬" 또는 "아릴알킬"기는 알킬기에 공유 결합된 아릴기를 포함하며, 이 중 하나는 독립적으로 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 아르알킬기의 예는 (C₁-C₆)알킬(C₆-C₁₀)아릴이며, 이는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 치환된 아르알킬의 예는 알킬기가 하이드록시알킬로 치환된 경우이다.

"헤테로사이클릴" 또는 "복소환형"기는 약 3 내지 약 12개의 원자, 예를 들어, 4 내지 8개의 원자를 갖는 고리 구조이며, 여기서 하나 이상의 원자는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고, 고리 원자의 나머지는 탄소이다. 헤테로사이클릴은 단환형, 이환형, 스피로사이클릭 또는 가교 고리계일 수 있다. 복소환형기는 하나 이상의 위치에서 탄소 또는 질소 상의 R⁷로 선택적으로 치환되고, 여기서 R⁷은 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 복소환형기는 질소 상에서 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐로 또는 황 상에서 옥소 또는 저급 알킬로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 복소환형기의 예는 에폭시, 아제티디닐, 아지리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 디티아닐, 트리티아닐, 디옥소라닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페리도닐, 4-피페리디노닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1 디옥사이드, 모폴리닐, 옥사제파닐, 아자바이사이클로헥산, 아자바이사이클로헵탄 및 옥사 아자바이오사이클로헵탄을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 인접한 환상 O 및/또는 S 원자를 갖는 화합물은 이 용어의 범위에서 제외된다.

용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬 링커를 통해 분자의 잔여 부분에 연결된 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기를 지칭하고, 여기서 헤테로사이클릴알킬의 알킬 링커는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는, 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자를 가지며; 환형 배열로 공유된 6, 10, 또는 14개의 ð 전자를 가지며; 탄소 원자 외에, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 고리당 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 펜옥사티이닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함한다.

"헤테로아릴알킬"기는 알킬기에 공유결합된 헤테로아릴기를 포함하고, 여기서 라디칼은 알킬기 상에 있고, 이 중 하나는 독립적으로 선택적으로 치환되거나 비치환된다. 헤테로아릴알킬기의 예는 C1-C6 알킬기에 결합된 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기를 포함한다. 헤테로아르알킬기의 예는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 티아졸릴메틸, 티아졸릴에틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 벤즈이미다졸릴에틸 퀴나졸리닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐에틸, 벤조푸라닐메틸, 인돌리닐에틸 이소퀴놀리닐메틸, 이소이노딜메틸, 신놀리닐메틸 및 벤조티오페닐에틸을 포함한다. 구체적으로, 인접한 환상 O 및/또는 S 원자를 갖는 화합물은 이 용어의 범위에서 제외된다.

본원에서, 화합물의 "유효량"은 원하는 표적, 즉 PD-1/PD-L1 또는 KRas G12C의 활성을 부정적으로 조절하거나 억제하기에 충분한 양이다. 그러한 양은 단일 용량으로 투여될 수 있거나 이를 효과적으로 만드는 양생법에 따라 투여될 수 있다.

본원에서, 화합물의 "치료적 유효량"은 증상을 완화시키거나, 일부 방식에서 감소시키거나 또는 병태의 진행을 멈추거나 역전시키거나, 또는 PD-1/PD-L1 또는 KRas G12C의 활성을 부정적으로 조절하거나 억제하기에 충분한 양이다. 그러한 양은 단일 용량으로 투여될 수 있거나 이를 효과적으로 만드는 양생법에 따라 투여될 수 있다.

본원에서, 2개의 화합물의 "조합의 치료적 유효량"은 조합의 각각의 화합물의 치료적 유효량과 비교하여 조합의 활성을 함께 상승적으로 증가시키는 양이다. 예를 들어, 생체내(in vivo)에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량은 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상체에서 지속적 완전 반응을 초래한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량은 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상체에서 전체 생존(overall survival, "OS") 기간의 증가를 초래한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량은 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상체에서 무진행 생존(progression-free survival, "PFS") 기간의 증가를 초래한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량은 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상체에서 종양 퇴행의 증가를 초래한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량은 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상체에서 종양 성장 억제의 증가를 초래한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량은 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료와 비교하여 대상체에서 안정 질환 기간의 개선을 초래한다. 조합의 각각의 화합물의 양은 조합이 상승적인 한 단일요법으로 단독으로 투여되는 경우 각각의 화합물의 치료적 유효량과 동일하거나 상이할 수 있다. 그러한 양은 단일 용량으로 투여될 수 있거나 이를 효과적으로 만드는 양생법에 따라 투여될 수 있다.

본원에서, 치료는 병태, 장애 또는 질환의 증상 또는 병리가 완화되거나 달리 유익하게 변경되는 임의의 방식을 의미한다. 또한, 치료는 본원의 조성물의 임의의 약제학적 사용을 포함한다.

본원에서, 특정 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정 장애의 증상의 완화는 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련될 수 있는 임의의 약화(영구적 또는 일시적인지, 지속적 또는 일과성인지 여부에 관계없음)을 지칭한다.

본원에서, 수치적으로 정의된 매개 변수(예를 들어, KRAS 억제제 또는 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량, 또는 본원에 설명된 병용 요법을 사용한 치료 시간의 길이)을 수식하기 위해 사용되는 경우, 용어 "약"은 매개 변수가 해당 매개 변수에 대해 언급된 수치보다 최대 10% 낮거나 높게 변화할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 5mg/kg의 용량은 4.5mg/kg과 5.5mg/kg 사이에서 변화할 수 있다. 매개 변수 목록의 시작 부분에 사용되는 경우 "약"은 각각의 매개 변수를 수식하도록 의도된다. 마찬가지로, 약 0.5mg, 0.75mg 또는 1.0mg은 약 0.5mg, 약 0.75mg 또는 약 1.0mg이다. 마찬가지로, 약 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상 및 25% 이상은 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 및 약 25% 이상을 의미한다.

억제제 화합물

본 발명의 일 양태에서, 본원은 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하는 방법을 제공하며, 이는 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.

1. PD-1/PD-L1 억제제

세포 예정사 단백질 1(PD-1)은 활성화 T 및 B 세포에서 주로 발현되는 면역억제 수용체이다. PD-1은 Ig 유전자 슈퍼패밀리의 일부인 55kDa 유형 I 막통과 단백질이다(문헌[Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72]). PD-1은 막 근위 면역수용체 티로신 억제 모티프(ITIM) 및 막 원위 티로신 기반 스위치 모티프(ITSM)를 함유한다. PD-1에 결합하는 2개의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2가 식별되었으며, 이는 PD-1에 결합할 때 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 나타났다(문헌[Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34]). PD-L1은 PD-1에 대한 리간드이며 다양한 인간 암에서 풍부하다(문헌[Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9]). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은 종양 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개 증식의 감소 및 암세포에 의한 면역 회피를 초래한다(문헌[Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7]).

면역 억제는 PD-1과 PD-L1의 국소 상호작용을 억제하여 역전될 수 있으며, PD-1과 PD-L2의 상호작용도 차단될 경우 효과는 부가적이다. 예를 들어, PD-1/PD-L1 상호작용의 방해는 T 세포 증식과 사이토카인 생산을 증가시키고 세포 주기의 진행을 차단하는 것으로 나타났다.

PD-L1이 많은 암에서 상향 조절되고 숙주 면역 체계의 회피에 기여한다는 점을 감안하면, PD-1과 PD-L1 사이의 상호 작용을 차단하는 것은 제약 산업의 주목을 받아 광범위한 암에 대한 새로운 획기적인 종류의 면역 관문 요법으로 이어진다. PD-1/PD-L1 경로는 암 치료를 위한 항체 치료제 개발을 위한 잘 검증된 표적이며 여러 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체가 NSCLC, 신세포 암종, 흑색종, 두경부 편평상피암, 요로피암, 간세포 암종 및 다른 암을 포함한 다양한 암에 대한 인간 임상 시험을 거쳤다. 예시적인 항-PD-1 항체는 니볼루맙(Opdivo®), 펨브롤리주맙(Keytruda®), 세미플리맙(Libtayo®) 및티슬레리주맙 및 이들의 바이오시밀러를 포함한다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®) 및 더발루맙(Imfinzi®) 및 이들의 바이오시밀러를 포함한다.

본원에 설명된 항체를 포함하는 PD-1/PD-L1 신호전달 축을 파괴하는 제제를 제조하는 방법은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며 PD-1/PD-L1 신호전달 축을 파괴하는 제제는, 연구 또는 승인된 인간 임상 사용에 적합한 형태로, 광범위한 상업적 공급자로부터 수득할 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법 및 그러한 제제의 제조 방법에 사용하기 위한 PD-1/PD-L1 신호전달을 방해하는 적합한 제제 및 치료 모니터링에 유용한 진단 및 효능 마커는 미국 특허 출원 공개 제20180327848호; 제20180237524호; 제20180148790호; 제20180111996호; 제20160305947호; 제20160304969호; 제20160304606호; 제20150232555호; 제20150079109호; 제20140348743호; 제20140294852호; 제20140271684호; 제20140234296호; 제20130133091호; 제20110123550호; 및 제20090217401호에 개시된다.

2. KRas G12C 억제제

일 실시양태에서, 방법에서 사용된 KRas G12C 억제제는 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 화합물:

화학식 (I)

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서

Y는 결합, O, S 또는 NR⁵이고;

R¹은 -C(O)C(R^A)

C(R^B)_p 또는 -SO₂C(R^A)

C(R^B)_p이고;

Z는 C1 - C4 알킬렌이고;

L은 결합, -C(O)- 또는 C1 - C3 알킬렌이고;

각각의 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C1 - C3 알킬이고;

R⁸은 옥소, C1 - C3 알킬, C2 - C4 알키닐, 헤테로알킬, 시아노, -C(O)OR⁵, -C(O)N(R⁵)₂, -N(R⁵)₂이고, 여기서 C1 - C3 알킬은 시아노, 할로겐, -OR⁵, -N(R⁵)₂ 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있고;

R¹¹은 할로알킬이고;

R^A는 존재하지 않거나, 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1 - C-3 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -C(O)N(R⁵)₂, 또는 하이드록시알킬이고;

각각의 R^B는 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, C1 - C3 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, C1 - C3 알콕시, 할로겐, 할로알킬, -ZNR⁵R¹¹, -C(O)N(R⁵)₂, -NHC(O)C1 - C3 알킬, -CH₂NHC(O)C1 - C3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 디알킬아미닐알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 여기서 헤테로사이클릴 부분은 할로겐, 하이드록실, 알콕시 및 C1 - C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은 하나 이상의 R⁷로 선택적으로 치환되고;

m은 0 또는 1 내지 2의 정수이고;

p는 1 또는 2이고; 및 여기서,

이 삼중 결합인 경우, R^A는 존재하지 않고, R^B는 존재하고, p는 1이거나;

또는

이 이중 결합인 경우, R^A는 존재하고, R^B는 존재하고, p는 2이거나, 또는 R^A, R^B 및 이에 부착된 탄소 원자는 하나 이상의 R⁷로 선택적으로 치환되는 5 내지 8원 부분 포화 사이클로알킬을 형성한다.

일 실시양태에서, 본원의 방법에서 사용된 KRas G12C 억제제는 화학식 I-A:

를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 여기서, R¹, R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, L 및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R¹¹은 수소, 메틸 또는 하이드록시알킬이고, 피페리디닐 고리는 R⁸로 선택적으로 치환되고 여기서 R⁸은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.

일 실시양태에서, 본원의 방법에서 사용된 KRas G12C 억제제는 화학식 I-B:

화학식 I-B

를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 R¹, R³, R⁴, R⁹, R¹¹, L 및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.

본원에 개시된 방법에서 유용한 화학식 (I), 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물의 비제한적인 예는 구조:

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및

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를 포함하는 실시예 번호 1 내지 678(WO2019099524에서 번호가 매겨짐) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일 실시양태에서, 상기 KRas G12C 억제제는

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및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일 실시양태에서, KRas G12C 억제제는

(실시예 234로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

일 실시양태에서, KRas G12C 억제제는

(실시예 359로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

일 실시양태에서, KRas G12C 억제제는

(실시예 478로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

일 실시양태에서, KRas G12C 억제제는

(실시예 507로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

본 발명의 방법에 사용된 KRas G12C 억제제는 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 공간에서의 원자 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체인 입체 이성질체 혼합물로 합성될 수 있다. 화합물은 혼합물로 사용될 수 있거나 또는 개별 성분/이성질체는 상업적으로 입수 가능한 시약 및 통상의 기술자에게 널리 알려진 입체 이성질체 및 거울상 이성질체의 단리를 위한 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들어 제조업체의 지시에 따라 CHIRALPAK®(Sigma-Aldrich) 또는 CHIRALCEL®(Diacel Corp) 키랄 크로마토그래피 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 광학적으로 순수한 키랄 시약 및 중간체를 사용하여 합성되어 개별 이성질체 또는 거울상 이성질체를 제조할 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 키랄(거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체) 및 라세미 형태가 본 발명의 범위 내에 속한다. 달리 지시되지 않는 한, 청구범위를 포함한 본 명세서에서 본 발명의 화합물이 언급되는 경우, 용어 "화합물"은 모든 키랄(거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체) 및 라세미 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

일 실시양태에서, 방법에 사용된 화학식 I, 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물은 상기 화합물의 트리플루오로아세트산염을 포함한다.

본원에 개시된 KRas G12C 억제제를 제조하는 방법은 알려져 있다. 예를 들어, 공동 소유(commonly owned) 공개 국제 PCT 출원 제WO2017201161호 및 제WO 2019099524호는 화학식 I, 화학식 I-A, 또는 화학식 I-B의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 반응식을 설명하고 있으며, 또한 본원에 개시된 각각의 KRas G12C 억제제의 제조를 위한 상세한 합성 경로를 제공한다.

PD-1/PD-L1 억제제 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적 조성물로 별도로 제형화될 수 있다.

약제학적 조성물

다른 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제공하며, 이는 본 발명에 따른 PD-1/PD-L1 억제제 및 KRas G12C 억제제를 포함하는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함한다. KRas G12C 억제제는 해당 기술분야에 널리 알려진 임의의 방법에 의해 독립적으로 제형화될 수 있으며 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내, 정맥내 또는 직장내를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, KRas G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 조성물은 정맥내 투여된다. 일 실시양태에서, KRas G12C 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여된다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 비경구 투여되며, 이는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 통한 것을 포함한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 정맥내 투여된다.

담체의 특징은 투여 경로에 따라 결정될 것이다. 본원에서, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 세포, 세포 배양물, 조직 또는 유기체와 같은 생물학적 시스템과 양립할 수 있고 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 무독성 물질을 의미한다. 따라서, 조성물은, 상기 억제제 이외에, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 해당 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 제제의 제조는 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990]에 설명되어 있다.

본원에서, 약제학적으로 허용 가능한 염이라는 용어는 상기 식별된 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하면서 최소한의 원치 않는 독물학적 효과를 나타내거나 원치 않는 독물학적 효과를 전혀 나타내지 않는 염을 지칭한다. 그러한 염의 예는 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 부가염, 및 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산 및 폴리갈락투론산으로 형성된 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 화합물은 통상의 기술자에게 알려진 약제학적으로 허용 가능한 4차 염으로서 투여될 수 있고, 이는 구체적으로 화학식 --NR+Z-의 4차 암모늄 염을 포함하며, 여기서 R는 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z는 반대이온이며, 이는 염화물, 브로마이드, 아이오다이드, --O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트 또는 카르복실레이트(예컨대, 벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글라이콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트 및 디페닐아세테이트를 포함한다.

활성 화합물은 또는 제제는 치료된 환자에서 심각한 독성 효과를 야기하지 않으면서 환자에게 치료적 유효량을 전달하기 위해 충분한 양으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제에 포함된다. 일 실시양태에서, 상기 모든 KRas G12C 억제제의 조성물 대한 활성 화합물의 용량은 하루 당 약 0.01 내지 300mg/kg, 예를 들어, 하루 당 0.1 내지 100mg/kg, 및 추가 예로서, 하루 당 0.5 내지 약 25mg/kg의 수령체의 체중의 범위이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제의 효과적인 용량 범위는 전달될 모 화합물의 중량을 기준으로 계산될 수 있다. 유도체가 그 자체로 활성을 나타내는 경우, 효과적인 용량은 유도체의 중량을 사용하여 상기와 같이 또는 통상의 기술자에게 알려진 다른 수단에 의해 추정될 수 있다.

PD-1/PD-L1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 KRas G12C 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 본원에 설명된 임의의 사용 방법에서 사용될 수 있다.

공동투여

PD-1/PD-L1 억제제 및/또는 KRas G12C 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 본원에 설명된 제약 조합물의 성분은 본원의 임의의 방법에 사용하기 위한 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 것일 수 있다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1는 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 투여 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 투여 후 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 투여와 대략 동일한 시간에 투여된다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 KRas G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물은 차례로 공동투여될 수 있는 별도의 또는 개별 투여 형태로 제형화될 수 있다.

각각의 억제제를 상이한 시간에 상이한 경로로 별도로 투여하는 것이 일부 경우에서 유리할 것이다. 따라서, 조합의 성분, 즉, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 상기 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본질적으로 같은 시간에 또는 임의의 순서로 반드시 투여될 필요는 없다.

종양학 약물은 일반적으로 허용 불가능한 부작용을 야기하지 않는 최고 약물 용량인 최대 허용 용량(maximum tolerated dose; "MTD")으로 투여된다. 일 실시양태에서, 상기 KRas G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물, 및 상기 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 각각의 MTD로 각각 투여된다. 일 실시양태에서, KRas G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물은 그의 MTD로 투여되고 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물은 그의 MTD보다 적은 양으로 투여된다. 일 실시양태에서, KRas G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물은 그의 MTD보다 적은 양으로 투여되고 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물은 그의 MTD로 투여된다. 일 실시양태에서, 각각의 KRas G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물, 및 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물은 각각의 MTD로 각각 투여된다. 한 억제제의 최대 약동학적 효과가 다른 억제제의 최대 약동학적 효과와 일치하도록 투여 시기를 정할 수 있다.

일 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 단일 용량이 하루 당(즉, 약 24시간 간격으로)(즉, QD) 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 2회 용량이 하루 당(즉, BID) 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 3회 용량이 하루 당(즉, TID) 투여된다. 일 임의의 상기 실시양태에서, KRAS 억제제는 경구 투여된다.

제공된 조성물 및 방법에 적합한 PD-1/PD-L1 억제제의 예는 니볼루맙(Opdivo®), 펨브롤리주맙(Keytruda®), 세미플리맙(Libtayo®) 및티슬레리주맙 및 이들의 바이오시밀러를 포함하나 이에 제한되지 않는 PD-1 항체 및 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®) 및 더발루맙(Imfinzi®) 및 이들의 바이오시밀러를 포함하나 이에 제한되지 않는 항 PD-L1 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

한 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제의 단일 용량이 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 2주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙이고 2주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙이고 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 펨브롤리주맙이고 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이고 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는세미플리맙이고 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 티슬레리주맙이고 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 아벨루맙이고 2주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 더발루맙이고 2주마다 1회 투여된다. 일 임의의 상기 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 정맥내 투여된다.

병용 요법

본 발명의 일 양태에서, 본원은 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 암은 KRas G12C 관련 암이다. 일 실시양태에서, KRas G12C 관련 암은 폐암이다. 일 실시양태에서, KRas G12C 관련 암은 결장직장암이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 지속적 완전 방을을 유도하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에 화학식 I, 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물 및 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 지속성 완전 반응을 나타낸다.

일 실시양태에서, 병용 요법은 화학식:

을 갖는 화합물

(본원에서 실시예 번호 234로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 PD-1/PD-L1 억제제를 포함한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 펨브롤리주맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 세미플리맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 티슬레리주맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 아벨루맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 더발루맙이다.

일 실시양태에서, 병용 요법은 화학식:

을 갖는 화합물

(본원에서 실시예 번호 359로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 PD-1/PD-L1 억제제의 조합을 포함한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 펨브롤리주맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 세미플리맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 티슬레리주맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 아벨루맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 더발루맙이다.

일 실시양태에서, 병용 요법은 화학식:

을 갖는 화합물

(본원에서 실시예 번호 478로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PD-1/PD-L1 억제제의 조합을 포함한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 펨브롤리주맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 세미플리맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 티슬레리주맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 아벨루맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 더발루맙이다.

일 실시양태에서, 병용 요법은 화학식:

을 갖는 화합물

(본원에서 실시예 번호 507로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PD-1/PD-L1 억제제의 조합을 포함한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 펨브롤리주맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 세미플리맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 티슬레리주맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 아벨루맙이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 더발루맙이다.

본원에 설명된 방법은 KRas G12C의 활성을 부정적으로 조절하여 면역 억제 및 PD-1/PD-L1 억제제에 대한 내성으로 이어지는 KRas G12C 활성으로부터 초래되는 원하지 않는 세포 증식을 억제하기 위해 설계되었다. KRas G12C의 공유 변형(covalent modification) 정도는 공개 국제 PCT 출원 제WO2017201161호 및 제WO2019099524호에 설명된 것을 포함한 널리 공지된 방법을 사용하여 시험관내(in vitro)에서 모니터링할 수 있다. 또한, 세포에서의 조합의 억제 활성은, 예를 들어, 인산화 ERK의 양의 KRas G12C 활성의 억제를 측정하여 모니터링되어 치료 효과를 평가할 수 있고 용량은 주치의에 의해 그에 따라 조정될 수 있다. PD-1 및 PD-L1의 발현을 결정하는 방법은 잘 알려져 있으며 치료 동안 PD-1 상태를 모니터링하기 위해 사용할 수 있다.

본원에 제공된 조성물 및 방법은 KRas G12C 관련 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 상기 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 PD-1/PD-L1 억제제는 KRas G12C 억제제에 대한 KRas G12C 관련 암의 민감성을 상승적으로 증가시킨다. 일 실시양태에서, KRas G12C 관련 암은 폐암이다. 일 실시양태에서, KRas G12C 관련 암은 결장직장암이다.

일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량은 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상체에서 전체 생존("OS") 기간의 증가를 초래한다. 한 실시양태에서, KRas G12C 억제제 단독요법을 사용한 치료에 비한 대상체의 전체 생존("OS") 기간 증가는 대상체의 잔여 수명 동안이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량은 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상체에서 무진행 생존("PFS") 기간의 증가를 초래한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량은 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상체에서 종양 퇴행의 증가를 초래한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량은 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상체에서 종양 성장 억제의 증가를 초래한다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량은 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료와 비교하여 대상체에서 안정 질환 기간의 개선을 초래한다. 일 실시양태에서, KRas G12C 억제제는 화합물 번호 1 내지 678(WO2019099524에서 번호가 매겨짐)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티슬레리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 더발루맙으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 니볼루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 펨브롤리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 세미플리맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 티슬레리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 아테졸리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 아벨루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 더발루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 니볼루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 펨브롤리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 세미플리맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 티슬레리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 아테졸리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 아벨루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 더발루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 니볼루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 펨브롤리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 세미플리맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 티슬레리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 아테졸리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 아벨루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 더발루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 니볼루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 펨브롤리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 세미플리맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 티슬레리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 아테졸리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 아벨루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 더발루맙의 치료적 유효량을 포함한다.

다른 실시양태에서, 일단 질환 징행이 KRas G12C 단일요법에 대해 관찰되면, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 KRas G12C 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 상기 병용 요법은 환자에서의 OS, PFS, 종양 퇴행, 종양 성장 억제 또는 안정 질환 기간을 증가시킴으로써 환자에 대한 향상된 임상적 이점을 초래한다. 일 실시양태에서, 상기 KRas G12C 억제제는 화합물 번호 1 내지 678(WO2019099524에서 번호가 매겨짐)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티슬레리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 더발루맙으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 니볼루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 펨브롤리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 세미플리맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 티슬레리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 아테졸리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 아벨루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 더발루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 니볼루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 펨브롤리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 세미플리맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 티슬레리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 아테졸리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 아벨루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 더발루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 니볼루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 펨브롤리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 세미플리맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 티슬레리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 아테졸리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 아벨루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 더발루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 니볼루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 펨브롤리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 세미플리맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 티슬레리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 아테졸리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 아벨루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 더발루맙의 치료적 유효량을 포함한다.

본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 종양 예컨대 폐, 결장직장, 췌장, 전립선, 유방, 뇌, 피부, 자궁경부 암종, 고환 암종 등을 포함하는 다양한 암의 치료를 위해 사용될 수 있다. 더 상세하게는, 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 종양 유형, 예컨대, 성상세포, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 식도, 위, 두경부, 간세포, 후두, 폐, 경구, 난소, 전립선 및 갑상선 암종 및 육종을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 더 구체적으로, 이러한 화합물은 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종(편평 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도(편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관상 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마), 소장(선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장(선암종, 윌름스 종양(신아세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막 암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선암종, 유선종성 종양, 지방종); 간: 간종양(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 담관: 담낭 암종, 팽대부성 암종, 담관암종; 뼈: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유질 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척삭종, 골연골종(골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상 세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(송과체종), 다형성 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종(장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종(배아형 횡문근육종), 나팔관(암종); 혈액: 혈액(골수 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종(악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종;을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다. 일 실시양태에서, KRas G12C 관련 암은 결장직장암이다.

또한, 본원은 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) (예를 들어, 규제 기관 승인된, 예를 들어 FDA 승인된 검정 또는 키트를 사용하여 측정하였을 때) 암이 KRas G12C 돌연변이(예를 들어, KRas G12C 관련 암)와 관련이 있는 것으로 결정하는 단계; 및 (b) 환자에 PD-1/PD-L1 억제제 및 화학식 I, 화학식 I-A 또는 화학식 1-B의 KRas G12C 억제제 화합물,또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 PD-1/PD-L1 억제제는 KRas G12C 억제제에 대한 KRas G12C 관련 암의 민감성을 상승적으로 증가시킨다.

본원에 제공된 조합 및 방법은 KRas G12C 관련 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하기 위해 사용될 수 있으며, 여기서 KRas G12C 관련 암은 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 치료에 내성이 있고, 이는 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

일 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 및 방법은 KRAS G12C 관련 암을 갖는 것으로 식별되거나 진단되고 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 치료에 대한 내성이 이전에 발달된 것으로 결정된 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 본원에 제공된 조합 및 방법이 KRAS G12C 관련 암을 갖는 대상체에서 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 치료에 대한 내성을 억제하기 위해 사용되며, 이는 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

일 실시양태에서, 본 발명은 KRAS G12C 관련 암을 갖는 것으로 식별되거나 진단되는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 (a) 상기 환자에 이전에 투여된 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 치료에 대한 대상체의 KRAS G12C 관련 암의 내성을 검출하는 단계; 및 (b) 그 후 (a) 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 제공된 조합 및 방법은 KRAS G12C 관련 암을 갖는 것으로 식별되거나 진단되고 KRAS G12C 억제제를 사용한 치료에 대한 내성이 이전에 발달된 것으로 결정된 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

일 실시양태에서, KRAS G12C 관련 암을 갖는 것으로 식별되거나 진단되는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 (a) 질환 진행까지 단일요법으로서 KRAS G12C 억제제를 투여하는 단계, 및 (b) 그 후, (a), 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

일 실시양태에서, 임?湛? 상기 방법에서 KRas G12C 관련 암을 치료하기 위해 사용되는 KRas G12C 억제제는 화합물 번호 1 내지 678(WO2019099524에서 번호가 매겨짐)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)이다. 일 실시양태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티슬레리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 더발루맙으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 니볼루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 펨브롤리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 세미플리맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 티슬레리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 아테졸리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 아벨루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 234 및 더발루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 니볼루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 펨브롤리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 세미플리맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 티슬레리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 아테졸리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 아벨루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 359 및 더발루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 니볼루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 펨브롤리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 세미플리맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 티슬레리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 아테졸리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 아벨루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 478 및 더발루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 니볼루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 펨브롤리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 세미플리맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 티슬레리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 아테졸리주맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 아벨루맙의 치료적 유효량을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 치료제 조합은 실시예 번호 507 및 더발루맙의 치료적 유효량을 포함한다.

일 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 I-A, 화학식 1-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물은 캡슐로서 투여된다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 캡슐 제제는 약 10mg 내지 약 100mg(예를 들어, 약 10mg 내지 약 95mg, 약 10mg 내지 약 90mg, 약 10mg 내지 약 85mg, 약 10mg 내지 약 80mg, 약 10mg 내지 약 75mg, 약 10mg 내지 약 70mg, 약 10mg 내지 약 65mg, 약 10mg 내지 약 60mg, 약 10mg 내지 약 55mg, 약 10mg 내지 약 50mg, 약 10mg 내지 약 45mg, 약 10mg 내지 약 40mg, 약 10mg 내지 약 35mg, 약 10mg 내지 약 30mg, 약 10mg 내지 약 25mg, 약 10mg 내지 약 20mg, 약 10mg 내지 약 15mg, 약 15mg 내지 약 100mg, 약 15mg 내지 약 95mg, 약 15mg 내지 약 90mg, 약 15mg 내지 약 85mg, 약 15mg 내지 약 80mg, 약 15mg 내지 약 75mg, 약 15mg 내지 약 70mg, 약 15mg 내지 약 65mg, 약 15mg 내지 약 60mg, 약 15mg 내지 약 55mg, 약 15mg 내지 약 50mg, 약 15mg 내지 약 45mg, 약 15mg 내지 약 40mg, 약 15mg 내지 약 35mg, 약 15mg 내지 약 30mg, 약 15mg 내지 약 25mg, 약 15mg 내지 약 20mg, 약 20mg 내지 약 100mg, 약 20mg 내지 약 95mg, 약 20mg 내지 약 90mg, 약 20mg 내지 약 85mg, 약 20mg 내지 약 80mg, 약 20mg 내지 약 75mg, 약 20mg 내지 약 70mg, 약 20mg 내지 약 65mg, 약 20mg 내지 약 60mg, 약 20mg 내지 약 55mg, 약 20mg 내지 약 50mg, 약 20mg 내지 약 45mg, 약 20mg 내지 약 40mg, 약 20mg 내지 약 35mg, 약 20mg 내지 약 30mg, 약 20mg 내지 약 25mg, 약 25mg 내지 약 100mg, 약 25mg 내지 약 95mg, 약 25mg 내지 약 90mg, 약 25mg 내지 약 85mg, 약 25mg 내지 약 80mg, 약 25mg 내지 약 75mg, 약 25mg 내지 약 70mg, 약 25mg 내지 약 65mg, 약 25mg 내지 약 60mg, 약 25mg 내지 약 55mg, 약 25mg 내지 약 50mg, 약 25mg 내지 약 45mg, 약 25mg 내지 약 40mg, 약 25mg 내지 약 35mg, 약 25mg 내지 약 30mg, 약 30mg 내지 약 100 g, 약 30mg 내지 약 95mg, 약 30mg 내지 약 90mg, 약 30mg 내지 약 85mg, 약 30mg 내지 약 80mg, 약 30mg 내지 약 75mg, 약 30mg 내지 약 70mg, 약 30mg 내지 약 65mg, 약 30mg 내지 약 60mg, 약 30mg 내지 약 55mg, 약 30mg 내지 약 50mg, 약 30mg 내지 약 45mg, 약 30mg 내지 약 40mg, 약 30mg 내지 약 35mg, 약 35mg 내지 약 100mg, 약 35mg 내지 약 95mg, 약 35mg 내지 약 90mg, 약 35mg 내지 약 85mg, 약 35mg 내지 약 80mg, 약 35mg 내지 약 75mg, 약 35mg 내지 약 70mg, 약 35mg 내지 약 65mg, 약 35mg 내지 약 60mg, 약 35mg 내지 약 55mg, 약 35mg 내지 약 50mg, 약 35mg 내지 약 45mg, 약 35mg 내지 약 40mg, 약 40mg 내지 약 100mg, 약 40mg 내지 약 95mg, 약 40mg 내지 약 90mg, 약 40mg 내지 약 85mg, 약 40mg 내지 약 80mg, 약 40mg 내지 약 75mg, 약 40mg 내지 약 70mg, 약 40mg 내지 약 65mg, 약 40mg 내지 약 60mg, 약 40mg 내지 약 55mg, 약 40mg 내지 약 50mg, 약 40mg 내지 약 45mg, 약 45mg 내지 약 100mg, 약 45mg 내지 약 95mg, 약 45mg 내지 약 90mg, 약 45mg 내지 약 85mg, 약 45mg 내지 약 80mg, 약 45mg 내지 약 75mg, 약 45mg 내지 약 70mg, 약 45mg 내지 약 65mg, 약 45mg 내지 약 60mg, 약 45mg 내지 약 55mg, 약 45mg 내지 약 50mg, 약 50mg 내지 약 100mg, 약 50mg 내지 약 95mg, 약 50mg 내지 약 90mg, 약 50mg 내지 약 85mg, 약 50mg 내지 약 80mg, 약 50mg 내지 약 75mg, 약 50mg 내지 약 70mg, 약 50mg 내지 약 65mg, 약 50mg 내지 약 60mg, 약 50mg 내지 약 55mg, 약 55mg 내지 약 100mg, 약 55mg 내지 약 95mg, 약 55mg 내지 약 90mg, 약 55mg 내지 약 85mg, 약 55mg 내지 약 80mg, 약 55mg 내지 약 75mg, 약 55mg 내지 약 70mg, 약 55mg 내지 약 65mg, 약 55mg 내지 약 60mg, 약 60mg 내지 약 100mg, 약 60mg 내지 약 95mg, 약 60mg 내지 약 90mg, 약 60mg 내지 약 85mg, 약 60mg 내지 약 80mg, 약 60mg 내지 약 75mg, 약 60mg 내지 약 70mg, 약 60mg 내지 약 65mg, 약 65mg 내지 약 100mg, 약 65mg 내지 약 95mg, 약 65mg 내지 약 90mg, 약 65mg 내지 약 85mg, 약 65mg 내지 약 80mg, 약 65mg 내지 약 75mg, 약 65mg 내지 약 70mg, 약 70mg 내지 약 100mg, 약 70mg 내지 약 95mg, 약 70mg 내지 약 90mg, 약 70mg 내지 약 85mg, 약 70mg 내지 약 80mg, 약 70mg 내지 약 75mg, 약 75mg 내지 약 100mg, 약 75mg 내지 약 95mg, 약 75mg 내지 약 90mg, 약 75mg 내지 약 85mg, 약 75mg 내지 약 80mg, 약 80mg 내지 약 100mg, 약 80mg 내지 약 95mg, 약 80mg 내지 약 90mg, 약 80mg 내지 약 85mg, 약 85mg 내지 약 100mg, 약 85mg 내지 약 95mg, 약 85mg 내지 약 90mg, 약 90mg 내지 약 100mg, 약 90mg 내지 약 95mg, 약 95mg 내지 약 100mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg 또는 약 100mg)의 화학식 1 내지 678의 화합물(WO2019099524에서 번호가 매겨짐), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 포함한다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 일정 기간 동안 매일 1일 1회(QD) 경구 투여된다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 일정 기간 동안 매일 1일 2회(BID) 경구 투여된다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 일정 기간 동안, 약 20mg 내지 약 500mg (예를 들어, 약 20mg 내지 약 480mg, 약 20mg 내지 약 460mg, 약 20mg 내지 약 440mg, 약 20mg 내지 약 420mg, 약 20mg 내지 약 400mg, 약 20mg 내지 약 380mg, 약 20mg 내지 약 360mg, 약 20mg 내지 약 340mg, 약 20mg 내지 약 320mg, 약 20mg 내지 약 300mg, 약 20mg 내지 약 280mg, 약 20mg 내지 약 260mg, 약 20mg 내지 약 240mg, 약 20mg 내지 약 220mg, 약 20mg 내지 약 200mg, 약 20mg 내지 약 180mg, 약 20mg 내지 약 160mg, 약 20mg 내지 약 140mg, 약 20mg 내지 약 120mg, 약 20mg 내지 약 100mg, 약 20mg 내지 약 80mg, 약 20mg 내지 약 60mg, 약 20mg 내지 약 40mg, 약 40mg 내지 약 500mg, 약 40mg 내지 약 480mg, 약 40mg 내지 약 460mg, 약 40mg 내지 약 440mg, 약 40mg 내지 약 420mg, 약 40mg 내지 약 400mg, 약 40mg 내지 약 380mg, 약 40mg 내지 약 360mg, 약 40mg 내지 약 340mg, 약 40mg 내지 약 320mg, 약 40mg 내지 약 300mg, 약 40mg 내지 약 280mg, 약 40mg 내지 약 260mg, 약 40mg 내지 약 240mg, 약 40mg 내지 약 220mg, 약 40mg 내지 약 200mg, 약 40mg 내지 약 180mg, 약 40mg 내지 약 160mg, 약 40mg 내지 약 140mg, 약 40mg 내지 약 120mg, 약 40mg 내지 약 100mg, 약 40mg 내지 약 80mg, 약 40mg 내지 약 60mg, 약 60mg 내지 약 500mg, 약 60mg 내지 약 480mg, 약 60mg 내지 약 460mg, 약 60mg 내지 약 440mg, 약 60mg 내지 약 420mg, 약 60mg 내지 약 400mg, 약 60mg 내지 약 380mg, 약 60mg 내지 약 360mg, 약 60mg 내지 약 340mg, 약 60mg 내지 약 320mg, 약 60mg 내지 약 300mg, 약 60mg 내지 약 280mg, 약 60mg 내지 약 260mg, 약 60mg 내지 약 240mg, 약 60mg 내지 약 220mg, 약 60mg 내지 약 200mg, 약 60mg 내지 약 180mg, 약 60mg 내지 약 160mg, 약 60mg 내지 약 140mg, 약 60mg 내지 약 120mg, 약 60mg 내지 약 100mg, 약 60mg 내지 약 80mg, 약 80mg 내지 약 500mg, 약 80mg 내지 약 480mg, 약 80mg 내지 약 460mg, 약 80mg 내지 약 440mg, 약 80mg 내지 약 420mg, 약 80mg 내지 약 400mg, 약 80mg 내지 약 380mg, 약 80mg 내지 약 360mg, 약 80mg 내지 약 340mg, 약 80mg 내지 약 320mg, 약 80mg 내지 약 300mg, 약 80mg 내지 약 280mg, 약 80mg 내지 약 260mg, 약 80mg 내지 약 240mg, 약 80mg 내지 약 220mg, 약 80mg 내지 약 200mg, 약 80mg 내지 약 180mg, 약 80mg 내지 약 160mg, 약 80mg 내지 약 140mg, 약 80mg 내지 약 120mg, 약 80mg 내지 약 100mg, 약 100mg 내지 약 500mg, 약 100mg 내지 약 480mg, 약 100mg 내지 약 460mg, 약 100mg 내지 약 440mg, 약 100mg 내지 약 420mg, 약 100mg 내지 약 400mg, 약 100mg 내지 약 380mg, 약 100mg 내지 약 360mg, 약 100mg 내지 약 340mg, 약 100mg 내지 약 320mg, 약 100mg 내지 약 300mg, 약 100mg 내지 약 280mg, 약 100mg 내지 약 260mg, 약 100mg 내지 약 240mg, 약 100mg 내지 약 220mg, 약 100mg 내지 약 200mg, 약 100mg 내지 약 180mg, 약 100mg 내지 약 160mg, 약 100mg 내지 약 140mg, 약 100mg 내지 약 120mg, 약 120mg 내지 약 500mg, 약 120mg 내지 약 480mg, 약 120mg 내지 약 460mg, 약 120mg 내지 약 440mg, 약 120mg 내지 약 420mg, 약 120mg 내지 약 400mg, 약 120mg 내지 약 380mg, 약 120mg 내지 약 360mg, 약 120mg 내지 약 340mg, 약 120mg 내지 약 320mg, 약 120mg 내지 약 300mg, 약 120mg 내지 약 280mg, 약 120mg 내지 약 260mg, 약 120mg 내지 약 240mg, 약 120mg 내지 약 220mg, 약 120mg 내지 약 200mg, 약 120mg 내지 약 180mg, 약 120mg 내지 약 160mg, 약 120mg 내지 약 140mg, 약 140mg 내지 약 500mg, 약 140mg 내지 약 480mg, 약 140mg 내지 약 460mg, 약 140mg 내지 약 440mg, 약 140mg 내지 약 420mg, 약 140mg 내지 약 400mg, 약 140mg 내지 약 380mg, 약 140mg 내지 약 360mg, 약 140mg 내지 약 340mg, 약 140mg 내지 약 320mg, 약 140mg 내지 약 300mg, 약 140mg 내지 약 280mg, 약 140mg 내지 약 260mg, 약 140mg 내지 약 240mg, 약 140mg 내지 약 220mg, 약 140mg 내지 약 200mg, 약 140mg 내지 약 180mg, 약 140mg 내지 약 160mg, 약 160mg 내지 약 500mg, 약 160mg 내지 약 480mg, 약 160mg 내지 약 460mg, 약 160mg 내지 약 440mg, 약 160mg 내지 약 420mg, 약 160mg 내지 약 400mg, 약 160mg 내지 약 380mg, 약 160mg 내지 약 360mg, 약 160mg 내지 약 340mg, 약 160mg 내지 약 320mg, 약 160mg 내지 약 300mg, 약 160mg 내지 약 280mg, 약 160mg 내지 약 260mg, 약 160mg 내지 약 240mg, 약 160mg 내지 약 220mg, 약 160mg 내지 약 200mg, 약 160mg 내지 약 180mg, 약 180mg 내지 약 500mg, 약 180mg 내지 약 480mg, 약 180mg 내지 약 460mg, 약 180mg 내지 약 440mg, 약 180mg 내지 약 420mg, 약 180mg 내지 약 400mg, 약 180mg 내지 약 380mg, 약 180mg 내지 약 360mg, 약 180mg 내지 약 340mg, 약 180mg 내지 약 320mg, 약 180mg 내지 약 300mg, 약 180mg 내지 약 280mg, 약 180mg 내지 약 260mg, 약 180mg 내지 약 240mg, 약 180mg 내지 약 220mg, 약 180mg 내지 약 200mg, 약 200mg 내지 약 500mg, 약 200mg 내지 약 480mg, 약 200mg 내지 약 460mg, 약 200mg 내지 약 440mg, 약 200mg 내지 약 420mg, 약 200mg 내지 약 400mg, 약 200mg 내지 약 380mg, 약 200mg 내지 약 360mg, 약 200mg 내지 약 340mg, 약 200mg 내지 약 320mg, 약 200mg 내지 약 300mg, 약 200mg 내지 약 280mg, 약 200mg 내지 약 260mg, 약 200mg 내지 약 240mg, 약 200mg 내지 약 220mg, 약 220mg 내지 약 500mg, 약 220mg 내지 약 480mg, 약 220mg 내지 약 460mg, 약 220mg 내지 약 440mg, 약 220mg 내지 약 420mg, 약 220mg 내지 약 400mg, 약 220mg 내지 약 380mg, 약 220mg 내지 약 360mg, 약 220mg 내지 약 340mg, 약 220mg 내지 약 320mg, 약 220mg 내지 약 300mg, 약 220mg 내지 약 280mg, 약 220mg 내지 약 260mg, 약 220mg 내지 약 240mg, 약 240mg 내지 약 500mg, 약 240mg 내지 약 480mg, 약 240mg 내지 약 460mg, 약 240mg 내지 약 440mg, 약 240mg 내지 약 420mg, 약 240mg 내지 약 400mg, 약 240mg 내지 약 380mg, 약 240mg 내지 약 360mg, 약 240mg 내지 약 340mg, 약 240mg 내지 약 320mg, 약 240mg 내지 약 300mg, 약 240mg 내지 약 280mg, 약 240mg 내지 약 260mg, 약 260mg 내지 약 500mg, 약 260mg 내지 약 480mg, 약 260mg 내지 약 460mg, 약 260mg 내지 약 440mg, 약 260mg 내지 약 420mg, 약 260mg 내지 약 400mg, 약 260mg 내지 약 380mg, 약 260mg 내지 약 360mg, 약 260mg 내지 약 340mg, 약 260mg 내지 약 320mg, 약 260mg 내지 약 300mg, 약 260mg 내지 약 280mg, 약 280mg 내지 약 500mg, 약 280mg 내지 약 480mg, 약 280mg 내지 약 460mg, 약 280mg 내지 약 440mg, 약 280mg 내지 약 420mg, 약 280mg 내지 약 400mg, 약 280mg 내지 약 380mg, 약 280mg 내지 약 360mg, 약 280mg 내지 약 340mg, 약 280mg 내지 약 320mg, 약 280mg 내지 약 300mg, 약 300mg 내지 약 500mg, 약 300mg 내지 약 480mg, 약 300mg 내지 약 460mg, 약 300mg 내지 약 440mg, 약 300mg 내지 약 420mg, 약 300mg 내지 약 400mg, 약 300mg 내지 약 380mg, 약 300mg 내지 약 360mg, 약 300mg 내지 약 340mg, 약 300mg 내지 약 320mg, 약 320mg 내지 약 500mg, 약 320mg 내지 약 480mg, 약 320mg 내지 약 460mg, 약 320mg 내지 약 440mg, 약 320mg 내지 약 420mg, 약 320mg 내지 약 400mg, 약 320mg 내지 약 380mg, 약 320mg 내지 약 360mg, 약 320mg 내지 약 340mg, 약 340mg 내지 약 500mg, 약 340mg 내지 약 480mg, 약 340mg 내지 약 460mg, 약 340mg 내지 약 440mg, 약 340mg 내지 약 420mg, 약 340mg 내지 약 400mg, 약 340mg 내지 약 380mg, 약 340mg 내지 약 360mg, 약 360mg 내지 약 500mg, 약 360mg 내지 약 480mg, 약 360mg 내지 약 460mg, 약 360mg 내지 약 440mg, 약 360mg 내지 약 420mg, 약 360mg 내지 약 400mg, 약 360mg 내지 약 380mg, 약 380mg 내지 약 500mg, 약 380mg 내지 약 480mg, 약 380mg 내지 약 460mg, 약 380mg 내지 약 440mg, 약 380mg 내지 약 420mg, 약 380mg 내지 약 400mg, 약 400mg 내지 약 500mg, 약 400mg 내지 약 480mg, 약 400mg 내지 약 460mg, 약 400mg 내지 약 440mg, 약 400mg 내지 약 420mg, 약 420mg 내지 약 500mg, 약 420mg 내지 약 480mg, 약 420mg 내지 약 460mg, 약 420mg 내지 약 440mg, 약 440mg 내지 약 500mg, 약 440mg 내지 약 480mg, 약 440mg 내지 약 460mg, 약 460mg 내지 약 500mg, 약 460mg 내지 약 480mg, 약 480mg 내지 약 500mg, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500mg)의 양으로 경구 투여된다.

일 실시양태에서, 병용 요법은, 예를 들어, 약 10mg 내지 약 400mg(예를 들어, 약 10mg 내지 약 380mg, 약 10mg 내지 약 360mg, 약 10mg 내지 약 340mg, 약 10mg 내지 약 320mg, 약 10mg 내지 약 300mg, 약 10mg 내지 약 280mg, 약 10mg 내지 약 260mg, 약 10mg 내지 약 240mg, 약 10mg 내지 약 220mg, 약 10mg 내지 약 200mg, 약 10mg 내지 약 180mg, 약 10mg 내지 약 160mg, 약 10mg 내지 약 140mg, 약 10mg 내지 약 120mg, 약 10mg 내지 약 100mg, 약 10mg 내지 약 80mg, 약 10mg 내지 약 60mg, 약 10mg 내지 약 40mg, 약 10mg 내지 약 20mg, 약 20mg 내지 약 400mg, 약 20mg 내지 약 380mg, 약 20mg 내지 약 360mg, 약 20mg 내지 약 340mg, 약 20mg 내지 약 320mg, 약 20mg 내지 약 300mg, 약 20mg 내지 약 280mg, 약 20mg 내지 약 260mg, 약 20mg 내지 약 240mg, 약 20mg 내지 약 220mg, 약 20mg 내지 약 200mg, 약 20mg 내지 약 180mg, 약 20mg 내지 약 160mg, 약 20mg 내지 약 140mg, 약 20mg 내지 약 120mg, 약 20mg 내지 약 100mg, 약 20mg 내지 약 80mg, 약 20mg 내지 약 60mg, 약 20mg 내지 약 40mg, 약 40mg 내지 약 400mg, 약 40mg 내지 약 380mg, 약 40mg 내지 약 360mg, 약 40mg 내지 약 340mg, 약 40mg 내지 약 320mg, 약 40mg 내지 약 300mg, 약 40mg 내지 약 280mg, 약 40mg 내지 약 260mg, 약 40mg 내지 약 240mg, 약 40mg 내지 약 220mg, 약 40mg 내지 약 200mg, 약 40mg 내지 약 180mg, 약 40mg 내지 약 160mg, 약 40mg 내지 약 140mg, 약 40mg 내지 약 120mg, 약 40mg 내지 약 100mg, 약 40mg 내지 약 80mg, 약 40mg 내지 약 60mg, 약 60mg 내지 약 400mg, 약 60mg 내지 약 380mg, 약 60mg 내지 약 360mg, 약 60mg 내지 약 340mg, 약 60mg 내지 약 320mg, 약 60mg 내지 약 300mg, 약 60mg 내지 약 280mg, 약 60mg 내지 약 260mg, 약 60mg 내지 약 240mg, 약 60mg 내지 약 220mg, 약 60mg 내지 약 200mg, 약 60mg 내지 약 180mg, 약 60mg 내지 약 160mg, 약 60mg 내지 약 140mg, 약 60mg 내지 약 120mg, 약 60mg 내지 약 100mg, 약 60mg 내지 약 80mg, 약 80mg 내지 약 400mg, 약 80mg 내지 약 380mg, 약 80mg 내지 약 360mg, 약 80mg 내지 약 340mg, 약 80mg 내지 약 320mg, 약 80mg 내지 약 300mg, 약 80mg 내지 약 280mg, 약 80mg 내지 약 260mg, 약 80mg 내지 약 240mg, 약 80mg 내지 약 220mg, 약 80mg 내지 약 200mg, 약 80mg 내지 약 180mg, 약 80mg 내지 약 160mg, 약 80mg 내지 약 140mg, 약 80mg 내지 약 120mg, 약 80mg 내지 약 100mg, 약 100mg 내지 약 400mg, 약 100mg 내지 약 380mg, 약 100mg 내지 약 360mg, 약 100mg 내지 약 340mg, 약 100mg 내지 약 320mg, 약 100mg 내지 약 300mg, 약 100mg 내지 약 280mg, 약 100mg 내지 약 260mg, 약 100mg 내지 약 240mg, 약 100mg 내지 약 220mg, 약 100mg 내지 약 200mg, 약 100mg 내지 약 180mg, 약 100mg 내지 약 160mg, 약 100mg 내지 약 140mg, 약 100mg 내지 약 120mg, 약 120mg 내지 약 400mg, 약 120mg 내지 약 380mg, 약 120mg 내지 약 360mg, 약 120mg 내지 약 340mg, 약 120mg 내지 약 320mg, 약 120mg 내지 약 300mg, 약 120mg 내지 약 280mg, 약 120mg 내지 약 260mg, 약 120mg 내지 약 240mg, 약 120mg 내지 약 220mg, 약 120mg 내지 약 200mg, 약 120mg 내지 약 180mg, 약 120mg 내지 약 160mg, 약 120mg 내지 약 140mg, 약 140mg 내지 약 400mg, 약 140mg 내지 약 380mg, 약 140mg 내지 약 360mg, 약 140mg 내지 약 340mg, 약 140mg 내지 약 320mg, 약 140mg 내지 약 300mg, 약 140mg 내지 약 280mg, 약 140mg 내지 약 260mg, 약 140mg 내지 약 240mg, 약 140mg 내지 약 220mg, 약 140mg 내지 약 200mg, 약 140mg 내지 약 180mg, 약 140mg 내지 약 160mg, 약 160mg 내지 약 400mg, 약 160mg 내지 약 380mg, 약 160mg 내지 약 360mg, 약 160mg 내지 약 360mg, 약 160mg 내지 약 340mg, 약 160mg 내지 약 320mg, 약 160mg 내지 약 300mg, 약 160mg 내지 약 280mg, 약 160mg 내지 약 260mg, 약 160mg 내지 약 240mg, 약 160mg 내지 약 220mg, 약 160mg 내지 약 200mg, 약 160mg 내지 약 180mg, 약 180mg 내지 약 400mg, 약 180mg 내지 약 380mg, 약 180mg 내지 약 360mg, 약 180mg 내지 약 340mg, 약 180mg 내지 약 320mg, 약 180mg 내지 약 300mg, 약 180mg 내지 약 280mg, 약 180mg 내지 약 260mg, 약 180mg 내지 약 240mg, 약 180mg 내지 약 220mg, 약 180mg 내지 약 200mg, 약 200mg 내지 약 400mg, 약 200mg 내지 약 380mg, 약 200mg 내지 약 360mg, 약 200mg 내지 약 340mg, 약 200mg 내지 약 320mg, 약 200mg 내지 약 300mg, 약 200mg 내지 약 280mg, 약 200mg 내지 약 260mg, 약 200mg 내지 약 240mg, 약 200mg 내지 약 220mg, 약 220mg 내지 약 400mg, 약 220mg 내지 약 380mg, 약 220mg 내지 약 360mg, 약 220mg 내지 약 340mg, 약 220mg 내지 약 320mg, 약 220mg 내지 약 300mg, 약 220mg 내지 약 280mg, 약 220mg 내지 약 260mg, 약 220mg 내지 약 240mg, 약 240mg 내지 약 400mg, 약 240mg 내지 약 380mg, 약 240mg 내지 약 360mg, 약 240mg 내지 약 340mg, 약 240mg 내지 약 320mg, 약 240mg 내지 약 300mg, 약 240mg 내지 약 280mg, 약 240mg 내지 약 260mg, 약 260mg 내지 약 400mg, 약 260mg 내지 약 380mg, 약 260mg 내지 약 360mg, 약 260mg 내지 약 340mg, 약 260mg 내지 약 320mg, 약 260mg 내지 약 300mg, 약 260mg 내지 약 280mg, 약 280mg 내지 약 400mg, 약 280mg 내지 약 380mg, 약 280mg 내지 약 360mg, 약 280mg 내지 약 340mg, 약 280mg 내지 약 320mg, 약 280mg 내지 약 300mg, 약 300mg 내지 약 400mg, 약 300mg 내지 약 380mg, 약 300mg 내지 약 360mg, 약 300mg 내지 약 340mg, 약 300mg 내지 약 320mg, 약 320mg 내지 약 400mg, 약 320mg 내지 약 380mg, 약 320mg 내지 약 360mg, 약 340mg 내지 약 360mg, 약 340mg 내지 약 400mg, 약 340mg 내지 약 380mg, 약 340mg 내지 약 360mg, 약 360mg 내지 약 400mg, 약 360mg 내지 약 380mg, 약 380mg 내지 약 400mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 300mg 또는 약 400mg)의 양으로, (일정 기간 동안) 매일 1일 1회 또는 1일 2회의 화학식 I의 화합물의 경구 투여 및, 용량에 따라, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여되는 PD-1/PD-L1 억제제의 정맥내 투여를 포함한다. 일 실시양태에서, KRas G12C 억제제는 매일 1회 경구 투여된다. 일 실시양태에서, KRas G12C 억제제는 매일 2회 경구 투여된다.

일 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아벨루맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일 실시양태에서, 아벨루맙 또는 이의 바이오시밀러는 2주마다 약 800mg(Q2W) 또는 2주마다 약 10mg/kg(Q2W)의 양으로 정맥내 투여된다. 일 실시양태에서, 아벨루맙 또는 이의 바이오시밀러는 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다.

일 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일 실시양태에서, 아테졸리주맙 또는 이의 바이오시밀러는 3주마다 1회 1200mg의 정맥내 투여(Q3W) 또는 2주 간격으로 840mg의 정맥내 투여된다. 일 실시양태에서,아테졸리주맙 또는 이의 바이오시밀러는 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다.

일 실시양태에서, PD-L1 억제제는 더발루맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일 실시양태에서, 더발루맙 또는 이의 바이오시밀러는 2주마다 1회(Q2W) 10mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일 실시양태에서, 더발루맙 또는 이의 바이오시밀러는 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다.

일 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일 실시양태에서, 니볼루맙 또는 이의 바이오시밀러는 2주마다 1회(Q2W) 240mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일 실시양태에서, 니볼루맙 또는 이의 바이오시밀러는 4주마다 1회(Q4W) 480mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일 실시양태에서, 니볼루맙 또는 이의 바이오시밀러는 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다.

일 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 3주마다 1회(Q3W) 200mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일 실시양태에서,펨브롤리주맙 또는 이의 바이오시밀러는 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다.

일 실시양태에서, PD-1 억제제는 세미플리맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일 실시양태에서, 세미플리맙 또는 이의 바이오시밀러는 3주마다 1회(Q3W) 350mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일 실시양태에서,세미플리맙 또는 이의 바이오시밀러는 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다.

일 실시양태에서, PD-1 억제제는 티슬레리주맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일 실시양태에서, 티슬레리주맙 또는 이의 바이오시밀러는 3주마다 1회(Q3W) 200mg의 용량으로 정맥내 투여된다.

통상의 기술자는 적합하고 공지되고 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용하는 생체내(in vivo) 및 시험관내(in vitro) 시험 모두가 특정 장애를 치료하거나 예방하는 조합의 시험 화합물 또는 조합의 능력을 예측한다는 것을 인식할 것이다.

통상의 기술자는. 건강한 환자 및/또는 특정 장애를 앓고 있는 환자들에서의, 인간대상 최초(first-in-human) 용량 범위 설정 및 효능 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의료 분야에 널리 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 더 인식할 것이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 1일 내지 2년의 기간(예를 들어, 1일 내지 22개월, 1일 내지 20개월, 1일 내지 18개월, 1일 내지 16개월, 1일 내지 14개월, 1일 내지 12개월, 1일 내지 10개월, 1일 내지 9개월, 1일 내지 8개월, 1일 내지 7개월, 1일 내지 6개월, 1일 내지 5개월, 1일 내지 4개월, 1일 내지 3개월, 1일 내지 2개월, 1일 내지 1개월, 1주 내지 2년, 1주 내지 22개월, 1주 내지 20개월, 1주 내지 18개월, 1주 내지 16개월, 1주 내지 14개월, 1주 내지 12개월, 1주 내지 10개월, 1주 내지 9개월, 1주 내지 8개월, 1주 내지 7개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 5개월, 1주 내지 4개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 2개월, 1주 내지 1개월, 2주 내지 2년, 2주 내지 22개월, 2주 내지 20개월, 2주 내지 18개월, 2주 내지 16개월, 2주 내지 14개월, 2주 내지 12개월, 2주 내지 10개월, 2주 내지 9개월, 2주 내지 8개월, 2주 내지 7개월, 2주 내지 6개월, 2주 내지 5개월, 2주 내지 4개월, 2주 내지 3개월, 2주 내지 2개월, 2주 내지 1개월, 1개월 내지 2년, 1개월 내지 22개월, 1개월 내지 20개월, 1개월 내지 18개월, 1개월 내지 16개월, 1개월 내지 14개월, 1개월 내지 12개월, 1개월 내지 10개월, 1개월 내지 9개월, 1개월 내지 8개월, 1개월 내지 7개월, 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 3개월, 1개월 내지 2개월, 2개월 내지 2년, 2개월 내지 22개월, 2개월 내지 20개월, 2개월 내지 18개월, 2개월 내지 16개월, 2개월 내지 14개월, 2개월 내지 12개월, 2개월 내지 10개월, 2개월 내지 9개월, 2개월 내지 8개월, 2개월 내지 7개월, 2개월 내지 6개월, 또는 2개월 내지 5개월, 2개월 내지 4개월, 3개월 내지 2년, 3개월 내지 22개월, 3개월 내지 20개월, 3개월 내지 18개월, 3개월 내지 16개월, 3개월 내지 14개월, 3개월 내지 12개월, 3개월 내지 10개월, 3개월 내지 8개월, 3개월 내지 6개월, 4개월 내지 2년, 4개월 내지 22개월, 4개월 내지 20개월, 4개월 내지 18개월, 4개월 내지 16개월, 4개월 내지 14개월, 4개월 내지 12개월, 4개월 내지 10개월, 4개월 내지 8개월, 4개월 내지 6개월, 6개월 내지 2년, 6개월 내지 22개월, 6개월 내지 20개월, 6개월 내지 18개월, 6개월 내지 16개월, 6개월 내지 14개월, 6개월 내지 12개월, 6개월 내지 10개월, 또는 6개월 내지 8개월) 동안 병용 요법으로 치료한 후 환자에서의 하나 이상의 고형 종양 부피의 1% 내지 99%(예를 들어, 1% 내지 98%, 1% 내지 95%, 1% 내지 90%, 1 내지 85%, 1 내지 80%, 1% 내지 75%, 1% 내지 70%, 1% 내지 65%, 1% 내지 60%, 1% 내지 55%, 1% 내지 50%, 1% 내지 45%, 1% 내지 40%, 1% 내지 35%, 1% 내지 30%, 1% 내지 25%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 2% 내지 99%, 2% 내지 90%, 2% 내지 85%, 2% 내지 80%, 2% 내지 75%, 2% 내지 70%, 2% 내지 65%, 2% 내지 60%, 2% 내지 55%, 2% 내지 50%, 2% 내지 45%, 2% 내지 40%, 2% 내지 35%, 2% 내지 30%, 2% 내지 25%, 2% 내지 20%, 2% 내지 15%, 2% 내지 10%, 2% 내지 5%, 4% 내지 99%, 4% 내지 95%, 4% 내지 90%, 4% 내지 85%, 4% 내지 80%, 4% 내지 75%, 4% 내지 70%, 4% 내지 65%, 4% 내지 60%, 4% 내지 55%, 4% 내지 50%, 4% 내지 45%, 4% 내지 40%, 4% 내지 35%, 4% 내지 30%, 4% 내지 25%, 4% 내지 20%, 4% 내지 15%, 4% 내지 10%, 6% 내지 99%, 6% 내지 95%, 6% 내지 90%, 6% 내지 85%, 6% 내지 80%, 6% 내지 75%, 6% 내지 70%, 6% 내지 65%, 6% 내지 60%, 6% 내지 55%, 6% 내지 50%, 6% 내지 45%, 6% 내지 40%, 6% 내지 35%, 6% 내지 30%, 6% 내지 25%, 6% 내지 20%, 6% 내지 15%, 6% 내지 10%, 8% 내지 99%, 8% 내지 95%, 8% 내지 90%, 8% 내지 85%, 8% 내지 80%, 8% 내지 75%, 8% 내지 70%, 8% 내지 65%, 8% 내지 60%, 8% 내지 55%, 8% 내지 50%, 8% 내지 45%, 8% 내지 40%, 8% 내지 35%, 8% 내지 30%, 8% 내지 25%, 8% 내지 20%, 8% 내지 15%, 10% 내지 99%, 10% 내지 95%, 10% 내지 90%, 10% 내지 85%, 10% 내지 80%, 10% 내지 75%, 10% 내지 70%, 10% 내지 65%, 10% 내지 60%, 10% 내지 55%, 10% 내지 50%, 10% 내지 45%, 10% 내지 40%, 10% 내지 35%, 10% 내지 30%, 10% 내지 25%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 99%, 15% 내지 95%, 15% 내지 90%, 15% 내지 85%, 15% 내지 80%, 15% 내지 75%, 15% 내지 70%, 15% 내지 65%, 15% 내지 60%, 15% 내지 55%, 15% 내지 50%, 15% 내지 55%, 15% 내지 50%, 15% 내지 45%, 15% 내지 40%, 15% 내지 35%, 15% 내지 30%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 99%, 20% 내지 95%, 20% 내지 90%, 20% 내지 85%, 20% 내지 80%, 20% 내지 75%, 20% 내지 70%, 20% 내지 65%, 20% 내지 60%, 20% 내지 55%, 20% 내지 50%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 20% 내지 35%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 25% 내지 99%, 25% 내지 95%, 25% 내지 90%, 25% 내지 85%, 25% 내지 80%, 25% 내지 75%, 25% 내지 70%, 25% 내지 65%, 25% 내지 60%, 25% 내지 55%, 25% 내지 50%, 25% 내지 45%, 25% 내지 40%, 25% 내지 35%, 25% 내지 30%, 30% 내지 99%, 30% 내지 95%, 30% 내지 90%, 30% 내지 85%, 30% 내지 80%, 30% 내지 75%, 30% 내지 70%, 30% 내지 65%, 30% 내지 60%, 30% 내지 55%, 30% 내지 50%, 30% 내지 45%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 35% 내지 99%, 35% 내지 95%, 35% 내지 90%, 35% 내지 85%, 35% 내지 80%, 35% 내지 75%, 35% 내지 70%, 35% 내지 65%, 35% 내지 60%, 35% 내지 55%, 35% 내지 50%, 35% 내지 45%, 35% 내지 40%, 40% 내지 99%, 40% 내지 95%, 40% 내지 90%, 40% 내지 85%, 40% 내지 80%, 40% 내지 75%, 40% 내지 70%, 40% 내지 65%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 45% 내지 99%, 45% 내지 95%, 45% 내지 95%, 45% 내지 90%, 45% 내지 85%, 45% 내지 80%, 45% 내지 75%, 45% 내지 70%, 45% 내지 65%, 45% 내지 60%, 45% 내지 55%, 45% 내지 50%, 50% 내지 99%, 50% 내지 95%, 50% 내지 90%, 50% 내지 85%, 50% 내지 80%, 50% 내지 75%, 50% 내지 70%, 50% 내지 65%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 55% 내지 99%, 55% 내지 95%, 55% 내지 90%, 55% 내지 85%, 55% 내지 80%, 55% 내지 75%, 55% 내지 70%, 55% 내지 65%, 55% 내지 60%, 60% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 65% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 70% 내지 99%, 70% 내지 95%, 70% 내지 90%, 70% 내지 85%, 70% 내지 80%, 70% 내지 75%, 75% 내지 99%, 75% 내지 95%, 75% 내지 90%, 75% 내지 85%, 75% 내지 80%, 80% 내지 99%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 85% 내지 99%, 85% 내지 95%, 85% 내지 90%, 90% 내지 99%, 90% 내지 95%, 또는 95% 내지 100%) 감소를 초래할 수 있다.

용어 "생존 시간"은 의료 전문가에 의한 포유동물의 암(예를 들어, 본원에 설명된 임의의 암)의 식별 또는 진단과 (암에 의해 야기된) 포유동물의 사망 시간 사이의 시간의 길이를 의미한다. 암을 갖는 포유동물에서 생존 시간을 증가시키는 방법이 본원에 설명되어 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 설명된 방법 중 임의의 것은 (예를 들어, 유사한 암을 가지면서 상이한 치료를 투여 받았거나 또는 치료를 받지 않고 있는 환자와 비교하여) 환자의 생존 시간에 있어, 또는 치료된 환자의 잔여 생존 시간에 대해 증가(예를 들어, 1% 내지 400%, 1% 내지 380%, 1% 내지 360%, 1% 내지 340%, 1% 내지 320%, 1% 내지 300%, 1% 내지 280%, 1% 내지 260%, 1% 내지 240%, 1% 내지 220%, 1% 내지 200%, 1% 내지 180%, 1% 내지 160%, 1% 내지 140%, 1% 내지 120%, 1% 내지 100%, 1% 내지 95%, 1% 내지 90%, 1% 내지 85%, 1% 내지 80%, 1% 내지 75%, 1% 내지 70%, 1% 내지 65%, 1% 내지 60%, 1% 내지 55%, 1% 내지 50%, 1% 내지 45%, 1% 내지 40%, 1% 내지 35%, 1% 내지 30%, 1% 내지 25%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 5% 내지 400%, 5% 내지 380%, 5% 내지 360%, 5% 내지 340%, 5% 내지 320%, 5% 내지 300%, 5% 내지 280%, 5% 내지 260%, 5% 내지 240%, 5% 내지 220%, 5% 내지 200%, 5% 내지 180%, 5% 내지 160%, 5% 내지 140%, 5% 내지 120%, 5% 내지 100%, 5% 내지 90%, 5% 내지 80%, 5% 내지 70%, 5% 내지 60%, 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 5% 내지 10%, 10% 내지 400%, 10% 내지 380%, 10% 내지 360%, 10% 내지 340%, 10% 내지 320%, 10% 내지 300%, 10% 내지 280%, 10% 내지 260%, 10% 내지 240%, 10% 내지 220%, 10% 내지 200%, 10% 내지 180%, 10% 내지 160%, 10% 내지 140%, 10% 내지 120%, 10% 내지 100%, 10% 내지 90%, 10% 내지 80%, 10% 내지 70%, 10% 내지 60%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 20%, 20% 내지 400%, 20% 내지 380%, 20% 내지 360%, 20% 내지 340%, 20% 내지 320%, 20% 내지 300%, 20% 내지 280%, 20% 내지 260%, 20% 내지 240%, 20% 내지 220%, 20% 내지 200%, 20% 내지 180%, 20% 내지 160%, 20% 내지 140%, 20% 내지 120%, 20% 내지 100%, 20% 내지 90%, 20% 내지 80%, 20% 내지 70%, 20% 내지 60%, 20% 내지 50%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 30% 내지 400%, 30% 내지 380%, 30% 내지 360%, 30% 내지 340%, 30% 내지 320%, 30% 내지 300%, 30% 내지 280%, 30% 내지 260%, 30% 내지 240%, 30% 내지 220%, 30% 내지 200%, 30% 내지 180%, 30% 내지 160%, 30% 내지 140%, 30% 내지 120%, 30% 내지 100%, 30% 내지 90%, 30% 내지 80%, 30% 내지 70%, 30% 내지 60%, 30% 내지 50%, 30% 내지 40%, 40% 내지 400%, 40% 내지 380%, 40% 내지 360%, 40% 내지 340%, 40% 내지 320%, 40% 내지 300%, 40% 내지 280%, 40% 내지 260%, 40% 내지 240%, 40% 내지 220%, 40% 내지 200%, 40% 내지 180%, 40% 내지 160%, 40% 내지 140%, 40% 내지 120%, 40% 내지 100%, 40% 내지 90%, 40% 내지 80%, 40% 내지 70%, 40% 내지 60%, 40% 내지 50%, 50% 내지 400%, 50% 내지 380%, 50% 내지 360%, 50% 내지 340%, 50% 내지 320%, 50% 내지 300%, 50% 내지 280%, 50% 내지 260%, 50% 내지 240%, 50% 내지 220%, 50% 내지 200%, 50% 내지 180%, 50% 내지 160%, 50% 내지 140%, 50% 내지 140%, 50% 내지 120%, 50% 내지 100%, 50% 내지 90%, 50% 내지 80%, 50% 내지 70%, 50% 내지 60%, 60% 내지 400%, 60% 내지 380%, 60% 내지 360%, 60% 내지 340%, 60% 내지 320%, 60% 내지 300%, 60% 내지 280%, 60% 내지 260%, 60% 내지 240%, 60% 내지 220%, 60% 내지 200%, 60% 내지 180%, 60% 내지 160%, 60% 내지 140%, 60% 내지 120%, 60% 내지 100%, 60% 내지 90%, 60% 내지 80%, 60% 내지 70%, 70% 내지 400%, 70% 내지 380%, 70% 내지 360%, 70% 내지 340%, 70% 내지 320%, 70% 내지 300%, 70% 내지 280%, 70% 내지 260%, 70% 내지 240%, 70% 내지 220%, 70% 내지 200%, 70% 내지 180%, 70% 내지 160%, 70% 내지 140%, 70% 내지 120%, 내지 100%, 70% 내지 90%, 70% 내지 80%, 80% 내지 400%, 80% 내지 380%, 80% 내지 360%, 80% 내지 340%, 80% 내지 320%, 80% 내지 300%, 80% 내지 280%, 80% 내지 260%, 80% 내지 240%, 80% 내지 220%, 80% 내지 200%, 80% 내지 180%, 80% 내지 160%, 80% 내지 140%, 80% 내지 120%, 80% 내지 100%, 80% 내지 90%, 90% 내지 400%, 90% 내지 380%, 90% 내지 360%, 90% 내지 340%, 90% 내지 320%, 90% 내지 300%, 90% 내지 280%, 90% 내지 260%, 90% 내지 240%, 90% 내지 220%, 90% 내지 200%, 90% 내지 180%, 90% 내지 160%, 90% 내지 140%, 90% 내지 120%, 90% 내지 100%, 100% 내지 400%, 100% 내지 380%, 100% 내지 360%, 100% 내지 340%, 100% 내지 320%, 100% 내지 300%, 100% 내지 280%, 100% 내지 260%, 100% 내지 240%, 100% 내지 220%, 100% 내지 200%, 100% 내지 180%, 100% 내지 160%, 100% 내지 140%, 100% 내지 120%, 120% 내지 400%, 120% 내지 380%, 120% 내지 360%, 120% 내지 340%, 120% 내지 320%, 120% 내지 300%, 120% 내지 280%, 120% 내지 260%, 120% 내지 240%, 120% 내지 220%, 120% 내지 200%, 120% 내지 180%, 120% 내지 160%, 120% 내지 140%, 140% 내지 400%, 140% 내지 380%, 140% 내지 360%, 140% 내지 340%, 140% 내지 320%, 140% 내지 300%, 140% 내지 280%, 140% 내지 260%, 140% 내지 240%, 140% 내지 220%, 140% 내지 200%, 140% 내지 180%, 140% 내지 160%, 160% 내지 400%, 160% 내지 380%, 160% 내지 360%, 160% 내지 340%, 160% 내지 320%, 160% 내지 300%, 160% 내지 280%, 160% 내지 260%, 160% 내지 240%, 160% 내지 220%, 160% 내지 200%, 160% 내지 180%, 180% 내지 400%, 180% 내지 380%, 180% 내지 360%, 180% 내지 340%, 180% 내지 320%, 180% 내지 300%, 180% 내지 280%, 180% 내지 260%, 180% 내지 240%, 180% 내지 220%, 180% 내지 200%, 200% 내지 400%, 200% 내지 380%, 200% 내지 360%, 200% 내지 340%, 200% 내지 320%, 200% 내지 300%, 200% 내지 280%, 200% 내지 260%, 200% 내지 240%, 200% 내지 220%, 220% 내지 400%, 220% 내지 380%, 220% 내지 360%, 220% 내지 340%, 220% 내지 320%, 220% 내지 300%, 220% 내지 280%, 220% 내지 260%, 220% 내지 240%, 240% 내지 400%, 240% 내지 380%, 240% 내지 360%, 240% 내지 340%, 240% 내지 320%, 240% 내지 300%, 240% 내지 280%, 240% 내지 260%, 260% 내지 400%, 260% 내지 380%, 260% 내지 360%, 260% 내지 340%, 260% 내지 320%, 260% 내지 300%, 260% 내지 280%, 280% 내지 400%, 280% 내지 380%, 280% 내지 360%, 280% 내지 340%, 280% 내지 320%, 280% 내지 300%, 300% 내지 400%, 300% 내지 380%, 300% 내지 360%, 300% 내지 340%, 또는 300% 내지 320%)를 초래할 수 있다.

본원에 설명된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물 또는 방법으로 치료되기 전에, 환자는 화학 요법, 표적화 항암제, 방사선 요법 및 수술 중 하나 이상으로 치료되었으며, 선택적으로, 선행 치료가 실패하였고; 및/또는 환자는 수술을 받았으며, 선택적으로, 상기 수술이 실패하였고; 및/또는 환자는 백금 기반 화학요법제를 사용한 치료를 받았으며, 선택적으로, 환자는 백금 기반 화학요법제를 사용한 치료에 반응하지 않는 것으로 이전에 결정되었고; 및/또는 환자는 키나제 억제제를 사용한 치료를 받았으며, 선택적으로, 키나제 억제제를 사용한 선행 치료가 실패하였고; 및/또는 환자는 하나 이상의 다른 치료제(들)를 사용하여 치료받았다.

키트

본원은 또한 키트에 관한 것이며, 이는 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물을 포함한다. 또한, 본원은 암을 치료하는 데 사용하기 위한 키트를 제공하며, 이는 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물을 포함한다.

관련된 양태에서, 본 발명은 키트를 제공하며, 이는 대상체에서 암 세포, 특히, KRas G12C 발현 암세포의 증식을 억제하기 위해 유효한 양의 일정 용량의 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물을 함유한다. 일부 경우에서, 키트는 상기 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물의 투여에 대한 지시를 갖는 삽입물을 포함한다. 삽입물은 사용자에게 상기 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약제학적 조성물을 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물과 조합하여 사용하는 것에 대한 한 세트의 지시를 제공한다.

실시예 A

KRas G12C를 발현하기 위한 결장암 세포주 CT26.WT의 조작

본 실시예는 결장암 세포주 CT26.WT(ATCC CRL-2638)가 KRas G12C를 발현하도록 유전적으로 변형되어 이러한 세포가 본 발명의 KRas G12C 억제제를 사용한 표적 요법에 민감하도록 하는 것을 예시한다.

CT26.WT 세포주는 KRas 유전자(NCBI Ref: NM_021284)에 대해 삼대립유전자이고 각각의 대립유전자는 글리신 잔기(G)를 아스파르트산 잔기(D)로 변경하는 코돈 12 돌연변이를 갖고 있다. KRas G12C 돌연변이를 갖는 CT26.WT 세포주 유도체를 생성하기 위해, G12D 코돈을 다음과 같은 방식으로 CRISPR/CAS9 시스템(Synthego, Redwood City, CA)을 사용하여 G12C 코돈으로 변경하였다.

간단히 말해, KRas 12 코돈 근처 영역을 표적으로 하는 합성적으로 변형된 가이드 RNA(sgRNA)는 CAS9 DNA 엔도뉴클레아제와 복합될 경우 이중 가닥 파손을 생성하는 높은 특이성과 경향을 기반으로 설계 및 합성되었다. 단일 가닥 기증자 올리고뉴클레오티드(ssODN)는 sgRNA 절단 부위의 상동 기증자 수선(repair)을 가능하게 하고 위치 12에 원하는 시스테인 코돈(GAT; D에서 TGT: C)을 도입하는 동시에 재절단을 방지하기 위해 침묵 돌연변이를 도입하도록 설계되었다.

Cas9/sgRNA 리보단백질 복합체 및 ssODN을 CT26.WT 세포로 형질감염시켰다. 단일 세포 CT26.WT 클론을 단리하고 유전자형을 동형 접합 G12C 표적 클론을 식별하기 위해 Sanger DNA 시퀀싱으로 스크리닝했다.

하나의 특정 클론인 KRas G12C CT26.WT E3 클론이 추가 분석을 위해 선택되었다.

실시예 B

KRas G12C 의존적 세포 성장의 억제

본 실시예는 본 발명의 예시적인 화합물이 모 CT26.WT 야생형 세포주보다 더 큰 효능을 갖는 KRas G12C를 발현하는 조작된 CT26.WT KRas G12C E3 클론의 성장을 억제한다는 것을 예시한다.

본 발명의 예시적인 화합물에 의한 KRAs G12C의 세포 억제는 세포내 ATP의 양을 측정하여 결정되었다.

KRas G12C를 발현하는 CT26.WT 야생형 세포 및 CT26.WT G12C E3 클론을 10% 소태아혈청 및 1% 페니실린/1% 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 배지에서 배양하고 96 웰 화이트 검정 플레이트에서 1000개 세포/90μl/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 본 발명의 화합물에 대한 용량 반응 곡선은 1.5nM의 최종 농도까지 3배 희석을 사용하여 10μM의 농도 범위에 걸쳐 각각의 웰의 동일한 배지에 다양한 농도의 화합물의 스톡 용액의 10μl 분취량을 첨가하여 결정되었다. 플레이트를 3일 동안 37⁰C에서 배양하고 세포의 생존력을 제조업체의 지시에 따라 3일차에 CTG 검정 키트(Cell Titre Glo; Promega cat.no G7573)를 사용하여 측정하였다.

3일차의 각각의 세포주에 대한 IC₅₀ 값은 Graph pad PRISM 소프트웨어를 사용하여 계산되었으며 결과는 표 1에 나타냈다.

세포주

세포주	IC50(nM)
CT26.WTKRas 야생형	3239
CT26.WTKRas G12C	455.3

표 1에 나타낸 바와 같이, KRas G12C를 발현하는 CT26.WT 세포주는 동계 모 야생형 KRas 세포주와 비교하여 실시예 478에 의한 억제에 대해 약 7배 더 민감하였고 이에 의해 본 발명의 KRas 억제제에 대한 이러한 세포주의 향상된 민감도 및 특이성을 입증하였다.

실시예 C

KRas G12C 억제제를 검사하기 위한 생체내(in vivo) 모델 - 면역 세포 조절

본 실시예는 CT26.WT KRas G12C E3 클론-보유 동물에 대한 KRas G12C 억제제 단독 또는 항-PD-1 항체와 조합된 생체내(in vivo) 투여가 주요 면역 세포 집단의 종양내 조절을 초래한다는 것을 예시한다.

BALBc 마우스의 우측 뒷 측복부에 KRas G12C 돌연변이를 갖는 1 x 10⁶ CT26.WT KRas G12C E3 세포를 접종했다. 종양 부피가 크기가 200 내지 400mm³ 사이에 도달하면(0일차), 마우스를 각각의 5마리 마우스의 3개의 군의 2개의 집합으로 나누었다. 제1 군에는 비히클(50mM 시트레이트 완충액 pH 5.0 중 10% 캡티솔)을 매일 투여했고, 제2 군에는 KRas G12C 억제제 실시예 478의 100mg/kg 경구 용량을 4일 동안 매일(4일차) 투여했고, 제 3군에는 1, 4 및 7일차에 10mg/kg의 뮤린 항-PD-1 항체를 IP 투여했고, 제4군에는 KRas G12C 억제제 실시예 478의 100mg/kg 경구 용량을 4일 동안 매일 및 1, 4, 및 7일차에 10mg/kg의 뮤린 항-PD-1 항체 IP 투여했다.

최종 4일차 투여 약 3시간 후, 마우스를 안락사시키고 FACS 분석을 위해 종양을 채취하였다(MI Bioresearch, Ann Arbor, MI). 개별 종양을 균질화하고 7-AAD Viability 염료를 사용하여 균질화된 종양으로부터 살아 있는 종양 세포를 단리하였다. 단리된 살아 있는 세포를 원심분리에 의해 세포 파편으로부터 분리하고, 세척하고, 얼음처럼 차가운 DPBS 배지에 재현탁시켰다. 1 x 10⁶ 세포의 분취량을 특정 면역 세포 세포외 및 세포내 마커에 대한 특정 플루오레세인 태그 항체를 함유하는 깊은 웰 96웰 플레이트의 사전정의된 웰로 옮겼다.

한 플레이트는 CD4+ 및 CD8+ T-세포, CD69 및 PD-1 발현 CD8+ T-세포, KI-67+ CD8+ T-세포, 자연 살해(NK) T-세포 및 세포 및 조절 T-세포(T-reg)를 포함하는 CD45+CD3+ T-세포의 백분율을 정량화하도록 설계되었다. 세포의 백분율은 Attune NxT Acoustic Focusing Cytometer를 사용하여 결정되었다. 결과를 표 2에 나타내었다.

KRas G12C 억제제 또는 KRas G12C 억제제 + PD-1/PD-L1 억제제 조합을 사용한 면역 세포 집단 치료 후

치료	CD45+ ^#	% CD3+ T-세포*	% CD4+ T-cells*	% CD8+ T-세포*	% T-Regs	% CD69+ CD8+	% PD-1 CD8+	% KI167+ CD8+ T	% KI167+ CD8+	% NK*	% NK-T*
비히클	28.8 ± 6.1	18.5 ± 4.0	6.3 ± 1.9	10.2 ± 2.9	2.8 ± 0.5	3.4 ± 1.4	87.4 ± 8.3	4869 ± 395	3088 ± 943	11.2 ± 3.6	2.3 ± 0.5
Ex 478	57.6 ± 7.0	32.5 ± 5.2	13.5 ± 3.6	15.4 ± 3.6	5.8 ± 0.5	7.2 ± 3.8	83.0 ± 8.3	4061 ± 786	2834± 883	11.6 ± 3.1	5.2 ± 0.6
항-PD-1	31.6 ± 5.3	24.6 ± 6.4	6.6 ± 1.1	14.3 ± 4.9	3.6 ± 0.9	2.8 ± 0.4	1.3 ± 0.3	5507 ± 605	4800 ± 770	11.9 ± 2.1	2.2 ± 0.3
조합	70.0 ± 6.3	34.9 ± 2.3	15.8 ± 1.6	15.3 ± 4.6	8.4 ± 0.8	6.1 ± 1.7	2.0 ± 0.6	4382 ± 699	3878 ± 765	14.6 ± 3.5	6.5 ± 1.3

# - 살아 있는 세포의 백분율 * CD45+ 세포의 잔여 값 백분율

CD8+ T 세포의 백분율

제2 플레이트는 골수 유래 억제인자 세포(G-MDSC 및 M-MDSC), M1 및 M2 대식세포 및 수지상 세포(DC)를 포함하는 CD45+CD11+ 세포의 백분율을 정량화하도록 설계되었다. 세포의 백분율은 Attune NxT Acoustic Focusing Cytometer를 사용하여 결정되었다. 양성 및 음성 대조군 샘플을 병렬로 처리했다. 결과를 표 3에 나타내었다.

KRas G12C 억제제 또는 KRas G12C 억제제 + 항-PD-1/항-PD-L1 조합을 사용한 면역 세포 집단 치료 후

처리	% CD45+ ^#	% CD19+*	% CD11b+	% MAC	% M1	% M2	% G-MDSC	% M-MDSC	% DC
Vehicle	30 ± 6.4	2.0 ± 1.3	66 ± 4.5	33 ± 5.5	1.2 ± 0.2	31.9 ± 5.6	4.0 ± 3.8	15.1 ± 1.8	3.4 ± 0.5
Ex 478	61 ± 6.6	3.2 ± 1.7	56 ± 2.8	35 ± 3.8	2.6 ± 0.8	32.3 ± 3.0	1.2 ± 0.4	6.0 ± 1.8	5.5 ± 1.7
Anti-PD-1	35 ± 4.4	1.6 ± 0.6	67 ± 2.6	31 ± 0.9	1.6 ± 0.3	29.7 ± 1.0	2.7 ± 2.1	16.3 ± 0.9	2.4 ± 1.1
조합	73 ± 6.1	2.1 ± 0.9	56 ± 2.1	31 ± 2.8	3.2 ± 0.5	28.0 ± 2.4	0.8 ± 0.3	7.8 ± 1.1	5.1 ± 1.6

# - 살아 있는 세포의 비율 * CD45+ 세포의 잔여 값 백분율

100mg/kg로 실시예 478을 4일 동안 투여한 후, 종양 미세환경에서 면역 세포 집단의 수많은 차이가 관찰되었다. 예를 들어, 종양내 CD45+ 세포는 살아 있는 세포의 백분율로 증가했다. 이러한 증가는 조혈 세포에 대한 마커일 뿐만 아니라 T 및 B 세포 항원 수용체 매개 활성화의 필수 조절자이기 때문에 활성 면역 종양 미세환경(TME)을 나타낸다(예를 들어, Perrick N. CD45. PathologyOutlines.com 웹사이트. http://www.pathologyoutlines.com/topic/cdmarkerscd45.html 참조). CD4 및 CD4 보조 T 세포 집단에서 추가 증가가 관찰되었다. 이러한 면역 세포 유형은 킬러 T 세포, 대식세포 및 B 세포를 자극하여 면역 반응을 일으키는 데 가장 중요하다. CD8 양성 면역 세포인 세포독성 T 세포의 관찰된 증가는 표적 세포의 사멸로 이어진다. 항원의 존재 하에서, CD8+ T 세포는 증식에 의해 개시되는 3단계를 거쳐 진행되고, 그 후 수축하며 궁극적으로 수명이 긴 기억 T 세포로 분화된다. 또한, CD8 양성 면역 세포의 이러한 증가는 CD8 양성 면역 세포 클론 확장의 초기 특징을 나타낼 수 있으며 따라서 현재와 미래에 암세포를 효율적으로 인식하고 사멸시키는 매커니즘을 제공할 수 있다(예를 들어, 문헌[Clambey et al., (2005) Immun Rev 205:170-189] 참조). T 세포 증가와 일치하게, 종양에서의 실시예 478 치료는 CD19 양성 세포의 증가를 야기하였다. 일반적인 B 세포 마커인 이러한 마커는 B 세포 발달, 활성화 및 분화를 조절하는 세포 유형을 나타낸다(예를 들어, 문헌[Otero & Ricket (2003) J. Immunol. 171:5921-5930] 참조). 따라서, 이러한 B 세포 증가는 병원체에 대한 고친화성 반응을 유도할 수 있고 숙주에 장기간 보호되는 체액성 면역을 제공할 수 있다.

또한, M1 대식세포는 세포내 병원체의 제1 반응자를 나타내며 높은 수준의 식세포 활성을 나타낸다. M1의 관찰된 증가는 전염증성 사이토카인 신호전달의 증가에 대한 근거 및 급성 염증 반응에 대한 특징을 제공한다(문헌[Atri et al., (2018) Int J Mol Sci 19:1801]). MDSC는 병리학적 병태 동안 유의하게 축적되며 거의 모든 연구된 종양 모델 및 테스트된 암 환자에서 검출되었다(예를 들어, 문헌[Youn & Gabrilovich (2010) Euro J Immunol 40:2969-2975] 참조) 이러한 병태는 MDSC 세포 확장을 야기할 뿐만 아니라 또한 활성화로 이어질 수 있으며, 이는 잠재적인 면역 억제 활성을 갖는 많은 중간체, 예컨대, ROS, iNOS, COX2 및 아르기나제를 차례로 상향조절한다(문헌[Youn & Gabrilovich (2010) Euro J Immunol 40:2969-2975]).

실시예 478 단일 제제로 처리한 후 증가된 CD8+ T-세포 집단의 대다수는 PD-1을 발현하였고(83%), PD-L1에 의한 억제에 민감하여 이에 의해 이러한 T-세포의 활성화를 차단하고; 그러나 4일 간의 병용 요법 후, CD8+ T 세포의 PD-1 표면 단백질 발현이 PD-1 억제제의 결합에 의해 차단되어(1.2%만 PD-1 발현) 이에 의해 PD-L1에 의해 이러한 T 세포가 억제되는 것을 방지하고 이러한 세포가 활성화되고 적응성 항종양 반응이 일어나도록 하여 동물 모델에서 지속적 완전 반응을 초래한다.

종합적으로, 본 발명의 KRas G12C 억제제를 사용한 치료는 이러한 모델에서 종양 감소의 전체 매커니즘에 기여할 수 있는 종양의 주요 면역 세포 하위유형의 조절을 초래한다. PD-1 억제제를 사용한 치료의 주목할만한 기여는 종양에서 PD-1 양성 CD8 면역 세포의 극적인 감소였다. 이러한 조절은, KRas G12C 억제제 단독 치료로 설명된 바와 같이 이미 면역학적으로 뜨거운 종양 미세환경에서, 이러한 면역 세포 집단을 감소시키는 것이 PD-1/PD-L1 축 신호전달 경로에 의해 지시되는 기존 억제를 제거하여 추가적인 항종양 활성으로 이어질 것임을 시사한다.

실시예 D

KRas G12C 억제제 + PD-1/PD-L1 억제제 조합을 검사하기 위한 생체내(in vivo) 모델

BALBc 마우스의 우측 뒷 측복부에 KRas G12C 돌연변이를 갖는 1 x 10⁶ CT26.WT KRas G12C E3 세포를 접종하고 2 내지 3일마다 캘리퍼(caliper)를 사용하여 종양 부피를 측정하고 다음 공식으로 종양 부피를 계산했다: 0.5 x (길이 x 너비)².

종양 부피가 크기가 200 내지 400mm³사이에 도달하면(연구 0일차), 마우스를 각각의 5마리 마우스의 4개의 군으로 나누었다. 제1 군에는 연구 15일차에 걸쳐 매일 비히클(50mM 시트레이트 완충액 pH 5.0 중 10% 캡티솔)가 투여되었고 연구 1, 4 및 7일차에 비히클(BioXcel 희석제)이 복강내 투여되었다. 제2 군에는 1, 4 및 7일차에 10mg/kg 용량의 뮤린 항-PD-1 항체(F26, BioXcel)가 매일 복강내 투여되었다. 제3 군에는 연구 29일차에 걸쳐 KRas G12C 억제제 실시예 478의 100mg/kg 용량이 투여되었다. 제4 군에는 연구 1, 4 및 7일차에서 F26 뮤린 항-PD-1 항체의 10mg/kg 복강내 용량과 조합하여 연구 29일차에 걸쳐 KRas G12C 억제제 실시예 478의 100mg/kg 용량을 매일 투여받았다.

연구 29일차에, KRas G12C 억제제 실시예 478의 100mg/kg 용량의 투여가 단일 제제군 및 조합군에서 중단되었다.

연구 39일차에, 조합군의 4마리의 종양이 없는 마우스에 반대측 좌측 측복부에 1x10⁶ CT26.WT KRas G12C E3 세포를 재접종하고 마우스를 24일 동안 종양 성장에 대해 모니터링하여 지속적 적응 면역 반응이 관찰되었다.

단일 작용제 및 조합을 사용하여 치료된 H2122 종양 보유 마우스의 평균 종양 부피(mm³)

군 1: 비히클

연구 날짜	M1	M2	M3	M4	M5
0	132	251	157	339	261
3	306	644	357	520	319
7	713	1164	943	829	630
9	885	1583	1269	1024	591
11	1389	1936	1723	1178	892
14	2034	2633	2394	1541	1501

군 2: 10mg/kg 복강내 F26 뮤린 항-PD-1 항체

연구 날짜	M1	M2	M3	M4	M5
0	229	312	104	232	273
3	403	484	183	367	469
7	529	522	568	728	779
9	805	840	725	875	1164
11	1073	968	1206	1254	1518
14	1760	1091	1604	1784	2088

군 3: 100mg/kg KRas G12C 억제제 실시예 478

연구 날짜	M1	M2	M3	M4	M5
0	194	314	242	110	268
3	32	173	131	69	130
7	0	4	14	14	4
9	0	0	0	0	0
11	0	0	0	0	0
14	0	0	0	0	0
17	0	0	32	0	0
21	0	63	160	0	0
23	0	198	400	0	0
25	0	360	804	0	106
28	0	501		0	319
30	0			0	496
32	0			0	772
35	0			0	1243
38	0			0
44	0			32
46	68			142
49	259			336
51	391			349
53	691			656
56	1265			1006
60	1787			1295
63	2412			2163

군 4: 100mg/kg KRas G12C 억제제 실시예 478 + 10mg/kg 복강내 F26 뮤린 항-PD-1 항체

연구 날짜	M1	M2	M3	M4	M5
0	285	231	98	277	230
3	121	160	14	123	151
7	77	32	0	4	32
9	14	0	0	0	0
11	4	0	0	0	0
14	0	0	0	0	0
17	0	0	0	0	0
21	0	0	0	0	0
23	0	0	0	0	0
25	0	0	0	0	0
28	0	0	0	0	0
30	0	0	0	0	0
32	0	0	0	0	0
35	0	0	0	0	0
38	0	0	0	0	0
44	0R 0L	230	0R 0L	0R 0L	0R 0L
46	0R 0L	313	0R 0L	0R 0L	0R 0L
49	0R 0L	447	0R 0L	0R 0L	0R 0L
51	0R 0L	706	0R 0L	0R 0L	0R 0L
53	0R 0L	825	0R 0L	0R 0L	0R 0L
56	0R 0L	1357	0R 0L	0R 0L	0R 0L
60	0R 0L	1710	0R 0L	0R 0L	0R 0L
63	0R 0L	2262	0R 0L	0R 0L	0R 0L
65	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
67	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
70	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
72	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
74	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
77	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
79	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
84	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
86	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
88	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
91	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
93	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
95	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
98	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
100	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
102	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
115	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
120	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L

"R"는 오른쪽 다리의 원래 이식 부위를 지칭하고 "L"은 왼쪽 다리의 재접종 부위를 지칭한다. 표 42에 나타낸 바와 같이, 항-PD-1 F26 항체를 단일 작용제로서 투여하면 비히클-치료 마우스와 비교하여 14일차에 단지 최소 19.8% 종양 성장 억제를 나타내었다.

표 43에 나타낸 바와 같이, 단일 제제로서 KRas G12C 억제제 실시예 478의 투여는 5마리의 치료된 마우스 모두가 투여 9일 후에 완전한 반응을 달성하는 강력한 항종양 반응을 나타내었다(연구 9일차). 5마리의 마우스 모두는 적어도 5일 동안 검출 가능한 종양 없이 남아 있었고; 그러나, 결국 매일 실시예 478번(3마리의 마우스, 연구 17, 21, 25일차)을 여전히 받는 동안 또는 연구 29일차(2마리의 마우스, 연구 44 및 46일차)에 투여를 중지한 후 5마리의 마우스 모두에서 원래 이식 부위에서 종양 성장이 검출되었다.

표 44에 나타낸 바와 같이, 항-PD-1 F26 항체와 KRas G12C 억제제 실시예 478의 조합의 공동투여는 5마리의 치료된 마우스(M1 내지 M5) 모두가 투여 14일 후 완전한 반응을 달성하는 강력한 항종양 반응을 나타내었다(연구 14일차). 5마리 마우스 중 4마리(M1 & M3-M5)는 실시예 478의 투여가 중단된 후(연구 120일차) 적어도 91일 동안 검출 가능한 종양 없이 남아 있었다. 실시예 478의 투여가 중단된 지 15일 후인 연구 44일차부터 단일 마우스(M2)에서 종양 성장이 검출되었다.

5마리의 마우스 중 4마리(M1 & M3 내지 M5)는 연구 39일차에 검출 가능한 종양 없이 남아 있었고 반대측 좌측 측복부에 CT26.WT KRas G12C E3 세포를 재접종하였다. 원래 이식 부위(R) 또는 제2 재이식 부위(L)에서는 검출 가능한 종양 성장이 관찰되지 않은 반면, 대조적으로, 나이브 마우스에 동일한 세포를 이식하면 종양이 초래되었다(데이터는 나타내지 않음). 이러한 결과는 조합 처리된 동물이 항종양 면역학적 기억을 나타내어 적어도 49일 동안 지속적 완전 반응을 초래하였다는 것을 입증하여 KRas G12C 관련 암을 치료하고 잠재적으로 재발을 예방하는 데 있어 병용 요법의 우수성을 입증한다.

표 51 내지 54는 41 내지 44에 나타난 연구의 반복을 나타낸다. 제2 연구에서 치료된 마우스의 수는 군 당 5마리 내지 군 당 10마리로 증가되었다.

종양 부피가 크기가 200 내지 400mm³ 사이에 도달하면(연구 0일차), 마우스를 각각의 5마리 마우스의 4개의 군으로 나누었다. 제1 군에 연구 10일차에 걸쳐 비히클(50mM 시트르산 완충액 pH 5.0 중 10% 캡티솔)을 매일 투여하고 연구 1, 4 및 7일차에 비히클(BioXcel 희석제)을 복강내 투여했다. 제2 군에 1일, 4일 및 7일차에 10mg/kg 복강내 용량의 뮤린 항-PD-1 항체(F26, BioXcel)가 매일 투여되었다. 제3 군에 연구 25일차에 걸쳐 KRas G12C 억제제 실시예 478의 100mg/kg 용량이 투여되었다. 제4 군에는 연구 1, 4 및 7일차에 F26 뮤린 항-PD-1 항체의 10mg/kg 복강내 용량과 조합하여 연구 25일차에 걸쳐 KRas G12C 억제제 실시예 478의 100mg/kg 용량이 매일 투여되었다.

연구 25일차에, KRas G12C 억제제 실시예 478의 100mg/kg 용량의 투여가 단일 제제군 및 조합군에서 중단되었다.

연구 32일차에, 조합군의 7마리의 종양이 없는 마우스에 반대측 좌측 측복부에 1x10⁶ CT26.WT KRas G12C E3 세포를 재접종하고 마우스를 50일 동안 종양 성장에 대해 모니터링하여 지속적 적응 면역 반응이 관찰되었다.

단일 제제 및 조합을 사용하여 치료된 CT26.WT KRas G12C E3 클론 종양 보유 마우스의 반복 종양 부피(mm³)

군 1: 비히클

연구 날짜	M1	M2	M3	M4	M5	M6	M7	M8	M9	M10
0	203	182	257	200	181	255	222	157	225	332
3	519	355	634	416	486	754	426	310	571	1024
5	780	632	747	953	643	1311	571	516	916	1256
7	1096	981	1172	1303	981	1678	841	857	1452	1617
10	1967	1690	2192	2286	1848	2658	1582	1740	2453	2552

군 2: 10mg/kg 복강내 F26 뮤린 항-PD-1 항체

연구 날짜	M1	M2	M3	M4	M5	M6	M7	M8	M9	M10
0	198	171	304	206	270	213	186	230	252	165
3	450	224	735	547		515	250	503	618	420
5	545	391	1058	795		929	470	584	778	606
7	796	617	1755	1175		1549	915	937	1033	1304
10	1132	1023	2258	1695		2150	1509	1554	1576	1626

군 3: 100mg/kg KRas G12C 억제제 실시예 478

연구 날짜	M1	M2	M3	M4	M5	M6	M7	M8	M9	M10
0	158	330	221	255	269	229	184	175	206	198
3	32	102	143	133	181	140	63	93	59	32
5	0	0	14	14	63	0	0	4	0	4
7	0	0	4	4	32	0	0	0	0	0
10	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
14	0	4	0	0	0	0	0	0	0	0
17	0	212	0	32	0	0	0	0	0	0
19	51	875	32	371	0	63	0	0	0	0
21	268	1320	139	762	0	274	0	0	0	0
24	877	2470	588	1498	0	291	0	0	0	0
26	1237		923	1699	14		0	0	0	0
28	1371		1056	2035	14		0	0	0	0
31	2334		2113		161		0R 0L	0R 0L	0R 0L	0R 0L
33					289		63R 0L	32R 0L	4R 0L	0R 0L
38					425		318R 0L	124R 0L	63R 0L	0R 0L
40							464R 0L	511R 0L	326R 0L	0R 0L
42							550R 0L	868R 0L	704R 0L	0R 0L
45							1447R 0L	2052R 0L	196R 0L	0R 0L
47							1947R 0L			0R 0L
49										0R 0L
52										0R 0L
56										0R 0L
69										0R 0L
74										0R 0L

"R"은 우측 측복부의 원래 이식 부위를 지칭하고 "L"은 좌측 측복부의 재접종 부위를 지칭한다.

연구 날짜	M1	M2	M3	M4	M5	M6	M7	M8	M9	M10
0	276	191	245	210	195	168	246	212	166	288
3	32	98	156	140	14	32	116	112	104	135
5	0	32	63	63	0	4	0	77	4	32
7	0	0	32	14	0	0	0	4	4	0
10	0	0	4	0	0	0	0	0	0	0
14	0	0	4	0	0	0	0	0	0	0
17	0	0	4	0	0	0	0	0	0	0
19	0	0	4	0	0	0	0	0	0	0
21	0	14	4	0	0	0	0	0	0	0
24	0	203	97	0	0	0	14	0	0	0
26	0	1006	136	0	0	0	84	0	0	0
28	0	1312	133	0	0	0	164	0	0	0
31	0R 0L	1893	177	0R 0L	0R 0L	0R 0L	312	0R 0L	0R 0L	0R 0L
33	0R 0L	1935	221	0R 0L	0R 0L	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
38	0R 0L	2332	490	0R 0L	0R 0L	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
40	0R 0L		507	0R 0L	0R 0L	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
42	0R 0L		581	0R 0L	0R 0L	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
45	0R 0L		873	0R 0L	0R 0L	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
47	0R 0L		923	0R 0L	0R 0L	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
49	0R 0L		1195	0R 0L	0R 0L	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
52	0R 0L		1517	0R 0L	32R 0L	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
54	0R 0L		1577	0R 0L	282R 0L	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
56	0R 0L		1631	0R 0L	754R 0L	0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
69	0R 0L			0R 0L		0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L
75				0R 0L		0R 0L		0R 0L	0R 0L	0R 0L

"R"은 우측 측복부의 원래 이식 부위를 지칭하고 "L"은 좌측 측복부의 재접종 부위를 지칭한다. 표 52에서 나타낸 바와 같이, 단독 제제로서 항-PD-1 F26 항체의 투여는 비히클 처리 마우스와 비교하여 10일차에 단지 최소 25.6%의 종양 성장 억제를 나타내었다. 표 53에 나타낸 바와 같이, 단일 제제로서 KRas G12C 억제제 실시예 478의 투여는 강력한 항종양 반응을 나타내었고, 치료된 마우스 10마리 모두는 투여 10일 후 모든 마우스에서 완전한 반응을 달성하였다(연구 10일). 10마리의 마우스 중 9마리는 완전 반응을 달성한 후 적어도 4일 동안 검출 가능한 종양 없이 남아 있었고; 그러나, 결국 매일 실시예 478(5마리의 마우스, 연구 14일차(M2), 17일차(M4) 및 19일차(M1, M3 및 M6)을 여전히 받는 동안 또는 연구 25일차(1마리의 마우스(M6) 연구 26일차)에 투여를 중지한 후 9마리 중 6마우스에서 원래 이식 부위에서 종양 성장이 검출되었다. 3마리의 마우스(M7-M9)는 실시예 478의 매일 투여를 중단한 후(31일차) 6일 동안 종양이 없는 상태로 남아 있었고, 1마리의 마우스(M10)는 적어도 49일 동안 종양이 없는 상태로 남아 있었다.

표 54에 나타낸 바와 같이, 항-PD-1 F26 항체와 KRas G12C 억제제 실시예 478의 조합의 공동투여는 강력한 항종양 반응을 유사하게 나타내었고 치료된 마우스 10마리 중 9마리가 10일 후에 완전한 반응을 달성하였다(연구 10일차). 8마리의 마우스는 실시예 478의 투여가 중단된 후(연구 49일차) 적어도 24일 동안 검출 가능한 종양 없이 남아 있었다. 연구 52일차에 시작하여 종양 성장이 8마리의 마우스(M3) 중 하나에서 검출되었다.

10마리의 마우스 중 7마리(M1, M4, M5, M6, M8, M9 및 M10)는 연구 32일차에 검출 가능한 종양 없이 남아 있었고 반대쪽 좌측 측복부에서 CT26.WT KRas G12C E3 세포로 재접종되었다. 7마리 중 6마리의 마우스에서 원래 이식 부위(R) 또는 제2 재이식 부위(L)에서 검출 가능한 종양 성장이 관찰되지 않은 반면, 대조적으로 나이브 마우스에 동일한 세포를 이식하면 종양 형성이 초래되었다(데이터는 표시되지 않음). 종양 형성이 연구 52일차에 원래 이식 부위에서 단일 마우스에서 검출되었다(M3). 그러나, 종양 형성은 재접종 부위에서는 검출되지 않았다. 이러한 결과는 조합 치료 동물이 항종양 면역학적 기억을 나타내어 KRas G12C 관련 암을 치료하고 잠재적으로 재발을 예방하는 데 있어 병용 요법의 우수성을 입증하는 적어도 50일 동안 지속적 완전 반응을 초래했음을 입증한다.

본 발명이 이의 특정 실시양태에 관하여 설명되었지만, 추가 변형이 가능하며 본원이, 일반적으로, 본 발명의 원리를 따르고 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 또는 관례적 실시 내에서의 결과로서 그리고 위에서 제시된 필수적인 특징에 적용될 수 있는 바와 같이, 그리고 첨부된 청구항의 범위에서 아래와 같이 본 개시내용으로부터 그러한 이탈을 포함하는 본 발명의 임의의 변형, 용도, 또는 적응을 포함하기 위한 것임을 이해해야 한다.

Claims

KRas G12C 관련 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하는 방법으로서, 상기 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제 및 화학식:

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1 억제제인, 방법.
제2항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 티슬레리주맙 및 이들의 바이오시밀러인, 방법.
제3항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 니볼루맙 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
제4항에 있어서, 상기 조합에서 니볼루맙 또는 이의 바이오시밀러의 치료적 유효량은 2주마다 투여되는 약 240mg인, 방법.
제4항에 있어서, 상기 조합에서 니볼루맙 또는 이의 바이오시밀러의 치료적 유효량은 4주마다 투여되는 약 480mg인, 방법.
제3항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
제7항에 있어서, 상기 조합에서 펨브롤리주맙 또는 이의 바이오시밀러의 치료적 유효량은 3주마다 투여되는 약 200mg인 방법.
제7항에 있어서, 상기 KRas G12C 관련 암은 비소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
제3항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 세미플리맙 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
제10항에 있어서, 상기 조합에서 펨브롤리주맙 또는 이의 바이오시밀러의 치료적 유효량은 3주마다 투여되는 약 350mg인, 방법.
제3항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 티슬레리주맙 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
제12항에 있어서, 상기 조합에서 티슬레리주맙 또는 이의 바이오시밀러의 치료적 유효량은 3주마다 투여되는 약 200mg인 방법.
제1항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-L1 억제제인, 방법.
제14항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 이들의 바이오시밀러로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
제16항에 있어서, 상기 조합에서 아테졸리주맙 또는 이의 바이오시밀러의 치료적 유효량은 3주마다 투여되는 약 1200mg인, 방법.
제15항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제는 아벨루맙 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
제18항에 있어서, 상기 조합에서 아벨루맙 또는 이의 바이오시밀러의 치료적 유효량은 2주마다 투여되는 약 10mg/kg 또는 2주마다 투여되는 800mg인 방법.
제15항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제는 더발루맙 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
제20항에 있어서, 상기 조합에서 더발루맙 또는 이의 바이오시밀러의 치료적 유효량은 2주마다 투여되는 약 10mg/kg인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제 및 화학식:

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 동일한 날 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제 및 화학식:

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상이한 날 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식:

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 최대 허용 용량으로 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제 및 화학식:

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 최대 허용 용량으로 각각의 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제 및 화학식:

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합의 치료적 유효량은 화학식:

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염만을 사용한 치료에 비해 상기 대상체에서 전체 생존 기간 증가, 무진행 생존 기간 증가, 종양 성장 퇴행의 증가, 종양 성장 억제의 증가 또는 안정 질환 기간의 증가를 초래하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제 및 화학식:

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합의 치료적 유효량은 지속적 완전 반응을 초래하는, 방법.
약제학적 조성물에 있어서, PD-1/PD-L1 억제제 및 화학식:

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
및 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 치료적 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 방법은 KRas G12C 관련 암을 갖는 대상체에서 지속적 완전 반응을 포함하는, 방법.
KRas G12C 관련 암의 치료를 이를 필요로 하는 대상체에서 하는 방법으로서, 상기 KRas G12C 관련 암은 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 치료에 대한 내성이 있고, 이는 상기 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화학식:

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
KRas G12C 관련 암이고 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 치료에 대한 내성이 이전에 발달된 것으로 결정된 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식:

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
KRas G12C 관련 암을 갖는 대상체에서 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 치료에 대한 내성을 억제하는 방법으로서, 상기 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식:

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
KRAS G12C 관련 암을 갖는 것으로 식별되거나 진단되는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, (a) 상기 환자에 이전에 투여된 PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 KRAS G12C 관련 암의 내성을 검출하는 단계; 및 (b) 그 후 (a) 상기 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식:

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계;를 포함하는, 방법.
KRAS G12C 관련 암을 갖는 것으로 식별되거나 진단되고 KRAS G12C 억제제를 사용한 치료에 대한 내성이 이전에 발달된 것으로 결정된 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 PD-1/ PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 화학식:

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
KRas G12C 관련 암을 갖는 것으로 식별되거나 진단되는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, (a) 질환 진행까지 단일요법으로서 KRAS G12C 억제제를 투여하는 단계, 및 (b) 그 후 (a), 상기 대상체에 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 조성물, 및 화학식:

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능함 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계,를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 KRas G12C 억제제의 치료적 유효량은 하루 당 약 0.01 내지 100mg/kg인, 방법.
제36항에 있어서, 상기 KRas G12C 억제제의 치료적 유효량은 하루 당 약 0.1 내지 50mg/kg인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 암은 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종(편평 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도(편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관상 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마), 소장(선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장(선암종, 윌름스 종양(신아세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막 암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선암종, 유선종성 종양, 지방종); 간: 간종양(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 담관: 담낭 암종, 팽대부성 암종, 담관암종; 뼈: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유질 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척삭종, 골연골종(골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상 세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(송과체종), 다형성 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종(장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종(배아형 횡문근육종), 나팔관(암종); 혈액: 혈액(골수 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종(악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종;으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
제38항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암인, 방법.
제38항에 있어서, 상기 암은 결장직장암인, 방법.
제38항에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 방법.
대상체에서 KRas G12C 암을 치료하기 위한 제27항의 약제학적 조성물을 포함하는, 키트.
대상체에서 KRas G12C 암을 치료하기 위한 키트로서, a) PD-1/PD-L1 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 b) 화학식:

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을
포함하는 약제학적 조성물을 포함하는, 키트.
제42항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여에 대한 지시를 갖는 삽입물을 더 포함하는, 키트.