PT92010A - Processo para a preparacao de derivados de furo-e de tieno-piridina - Google Patents

Description

τ'» s—”Κ 2-© fD

Descrição referente & patente de invenção de GLAXO GROUP LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em Clarges House, 6-12 Clarges Street, London W1Y 8DH, Inglaterra, (inventores: Da vid lan Cárter Seopes, Ducan Bru ce Judd e David John Belton, residentes na Inglaterra}, para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE FURO- E DE TIENO--PIRXDIEA" .

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a compos tos heterociclicos, aos processos para a sua preparação, ãs composições farmacêuticas gue os contêm e â sua utilização medica. Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos gue funcionam como agonistas dos receptores kappa opiõides.

Os compostos que são agonistas dos receptores kappa opiõides têm sido prescritos na especialidade para tratamento de diversos estados e estão descritos, por exemplos, como analgésicos, cem© diuréticos e são também prescritos para o tratamento da isquêmia cerebral. Admite-se de um modo geral gue a analgesia opiõlde seja veiculada indirectamente pelos receptores mu ou kappa no cérebro (ver por exemplo, Tyers M.B., . Br. J. Pharmacol, (1980), 69, 503-512). A maioria dos analgesi-| cos opiõides existentes utilizados cllnicamente, tais como a mor

N - 1 - τ

f ina e a codeina actuam como agonistas do receptor mu. Todavia, estes compostos apresentam uma dependência indesejável e potencialmente perigosa para a formação de efeitos secundários» Em consequência existe a necessidade de um analgésico forte com fra ca susceptibilidade para a dependência e existe a necessidade um composto que seja um agonista selectivo do receptor kappa que sa tisfaça esse objectivo. A isquêmia cerebral ou a falta de fluxo sanguíneo no cérebro pode resultar de diversas situações incluindo, por exemplo, o colapso, ferimentos na cabeça e tumores cerebrais. A falta de oxigénio resultante nas células do cérebro provoca danos dos neurõnios e, consoante a região do cérebro afes tada, pode ocorrer a morte ou incapacidade permanente.

Encontra-se descrito na especialidade um conjunto de classes de compostos que actuam como agonistas dos receptores opiôides kappa»

Os derivados de N- (2-aaino-ciclo-he-xil) benzeno-acetamida que possuem actividade agonista do receptor kappa para utilização no tratamento da isquêmia cerebral encontram-se descrito no Pedido de Patente Europeia N9. 176309» Os compostos trans-1,2-diamino-ciclo-hexil-amida substituídos que possuem actividade selectiva de ligação ao receptor opiõde kappa encontram-se descritos na Patente Norte Americana N9. 4 579 863» A descrição destes compostos refere que são úteis como agentes analgésicos, diuréticos e pslcoterapéutieos» O Pedido de patente Europeia N9. 233791 descreve diversos derivados de deca-hidrequinolina os quais actuam como receptores opiôides kappa possuindo actividade anti--arritmia, anti-isquemia e hipontensiva» Os derivados de piperi-dlna e de tetra-hidroisoquinolina que possuem actividade agonista do receptor kappa para utilização no tratamento das dores encontram-se descritos no Pedido de Patente Australiana N9. 86/66824 e também nos Pedidos de Patente Europeias N9s. 232989, 2282246, 260641 e 275696.

Os derivados de furo- e de tieno-piri-dina uteis para o tratamento da pressão ocular elevada encontram -se descritos no Pedido de Patente Europeia N9* 217273 e na Patente Norte-Americana N9» 4731368» Outros derivados de furo- e — 2 -

Se tieno-piridina encontram-se descritos nas Patentes Norte Americanas N9s 4210649, 4335120, 3903095 e 3S45065 e na Publicação da Patente Inglesa N9 1445524. A descrição destes compostos refe re gue são úteis, inter alia, como agentes anti-inflamatérios, vasodilatadores, inibidores da agregação das plaquetas sanguíneas, tranquilizantes, antipiréticos e analgésicos. Não se encontra qualquer sugestão relativa ao facto de estes compostos possuírem actlvidade agonista do receptor kappa.

Descobriu-se agora um novo grupo de de rivados de furo- e de tieno-piridina que são agonistas selectl-vos do receptor opioide kappa. Em consequência esses compostos possuem interesse para o tratamento de situações em que a etiolo gia subjacente recomende que o tratamento com um agonista do re-ceptor opiõide kappa seja benéfico. Deste modo, a presente inven ção proporciona compostos de formula CD:

COXAr em que R1 «presente hidrogénio, alquilo CC^Cg) insubstiteído ou substi tuldo, halogeneo, -COR^ ou -CG2R4 Cem que R4 representa hidro gênio ou alquilo (C^-Cg) insubstituldo ou substituído); R2 e R^ são iguais ou diferentes e representam alquilo (C^-Cg) ou alqueniloCC^-Cg) ϊ ou -NR2R3 forma um anel pentagonal {contendo opcionalmente um ãtomo de oxigénio adjacente ao ãtomo de azoto) ou um anel hexagonal, possuindo esse anel opcionalmente uma unidade de insaturação e o qual ê insubstituído ou subi; tituído por hidroxi, aciloxi CC^-Cg), oxo, metilideno opcional mente substituído, -CQRg (em que Rg representa alquilo (C^-Cg), ORg ou -NHRg, e Rg representa hidrogénio, alquilo (Cj-Cg), ari lo, aralquilo(C^-Cg) ou =N0R^ {em que R^ representa alquilo 3

j' (Oj-Cg)); Ζ representa -0- ου -S-? X representa «ma ligação directa, -Cl2~ ou -CH20-;

Ar representa um radical fenilo substituído; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis·

Tal como agora utilizado, um grupo alquilo (Cj-Cg) substituído ou insubstituído ou © radical alquilo de um grupo aralçruilo (C^-Cg) pode ser de cadeia linear ou ramifi cada e convenientemente e alquilo (C^-C^), por exemplo metilo. Quando R^ representar um grupo alquilo substituído, os substitu-intes adequados englobam por exemplo o hidroxi.

Um átomo de halogêneo substituído nos compostos de formula (I) pode ser um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo.

Um grupo alquenilo pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada contendo uma ou varias unidades de insaturação, podendo essas unidades de insaturação ser conjugadas ou desconjugadas· Quando £2 e/ou R3 nos compostos de fõrmu la {!) representar um grupo alquenilo, faz-se observar que não existira qualquer ligação dupla associada ao átomo de carbono ad jacente ao átomo de azoto, O termo metilideno opcionalmente substituído tal como agora utilizado engloba metilideno substituído por qualquer substituinte convencional na especial-dade, Nos com postos de formula Cl) o grupo metilideno pode ser convenientemen te substituído para proporcionar um sistema conjugado* Os substi tuintes adequados que formam um sistema conjugado com a ligação dupla do metilideno englobam, pear exemplo, nitrilo, fenilo, car-boxilo e amido. Em alternativa o grupo metilideno pode ser conve nientemente substituído, por exemplo, por um grupo alquilo(C^-Cg), por um grupo aralquiloíC^Cg) tal como o fenetilo, por um grupo hidroxi-alquilo (C^-Cg) tal como o hldroxl-metilo, por um grupo earboxi-alquilote^-Cg} tal como o mefcoxi-carbonil-etilo ou por um grupo amido-alquilo (C-^-Cg} tal como o amino-carbonil-etilo.

Quando -¾¾¾ formar u® anel pentagonal ou íiexagonal substituído ou insubstituído contendo opcional-• mente uma unidade de Insaturação, pode tratar-se por exemplo de - 4 -

I

um anel de pirrolidina, isoxazolidina ou tetra-hidropiridina substituído ou insubstituldo. Faz-se observar gue no caso de o anel formado por -BRjRj cortar uma unidade de insaturação, esta não estará associada a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto. 0 termo um radical fenilo substituído tal como agora utilizado representa um radical fenilo substituído por um vários substituintes convencionais na especialidade/ podendo esses substituintes formar um segundo anel contendo opcionalmente uma ou várias unidades de insaturação. Mos compostos de formula (I), Ar representa convenientemente um radical fenilo o qual ê substituído por um ou vários grupos alquilo (C^-Cg) ou por substituintes de remoção de electrões, ou no qual dois substituintes adjacentes formam um segundo anel* Os substituintes adequados de remoção de electrões englobam/ por exemplo, haloge-neo (por exemplo flúor, cloro ou bromo}, -CFg ou -N02* Quando dois substituintes no anel do fenilo formarem um segundo anel.

Ar pode representar adequadamente naftilo, por exemplo 1-naftilo ou 2-naftilo. Preferivelmente Ar representa fenilo substituído nas posições meta e/ou para do anel do fenilo, por um ou vários átomos de halogeneo, por exemplo cloro, e tipicamente representa um radical 3,4-dicloro-fenilo.

Convenientemente pode representar, por exemplo, um átomo de hidrogénio ou um grupo -CHO, -CHjOH ou -CH3. r2 e R3 podem representar individual e independentemente um grupo alquilo(C^-Cg) tal como o metilo, ou -NR2R3 pode representar adequadamente um anel de pirrolidina ou de tetra-hidropiridina o qual pode ser opcionalmente substituído por exemplo, por **0 ou mais preferencialmente por -OH* •bRjRj representa preferencialmente um anel de tetra-hidropiridina substituído ou insubstituldo ou mais preferencialmente um anel de pirrolidina substituído ou insubsti tuldo. Quando representar um anel substituído, o substi-tuinte nesse anel encontra-se preferencialmente associado ao ãto mo de carbono na posição β relativamente ao átomo de azoto. Quan do o substituinte for um grupo acetoxi ou hidroxi, eneontrar-se- - 5 -

-ã preferenciaimente na configuração S. X representa preferencialmente -CHg-,

Numa classe preferida de compostos de formula (I), z representa -0-. R^ representa preferencialmente um ato mo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Noutra classe preferida de compostos de formula (I), NR2R3 representa um anel de pirrolidina o qual é Insubstituldo ou substituído por *=0 ou por -OH.

Numa classe preferida alternativa de compostos de formula (I), 1¾¾ representa um anel de tetra-hi-dropiridina.

Ainda noutra classe preferida de compostos de formula (I), Ar representa um radical fenilo halo-subis tituldo, em particular um tadlcal fenilo cloro-substituldo tal como o 3,4-dicloro-fenilo.

Noutra classe preferida de compostos de formula {1}, Ar representa ura radical naftilo.

Um grupo preferido de compostos abrangidos pelo imbito da fórmula (I) é constituído pelos compostos nos quais R^ representa ust átomo de hidrogénio ou um grupo -CHO ou -CH2OH, -11¾¾ forma um anel de pirrolidina ou de tetra-hidro piridina insubstituldo ou mais preferencialmente substituído; X representa -CH2-; 2 representa -0-; Ar representa fenilo halo--substituldo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos particularmente preferidos abrangidos no âmbito desta classe são aqueles em que Ar representa fenilo cloro-substituldo,

Outro grupo preferido de compostos abrangidos no âmbito da fórmula (I) ê constituído pelos compostos nos quais R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; forma um anel de pirrolidina substituído por =0 ou por -OH; X representa 2 representa -0-; Ar representa fenilo halo-substituldoj e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos particularmente preferidos abrangidos nesta classe são aqueles em que Ar representa fenilo cloro-substituldo

Os compostos preferidos de acordo com • a presente invenção englobams - 5-/(3,4-dicloro-fenil)acetil/-4,5,6,7- - 6

I

-te tr a-h idro ~ 4-/-(3-hidroxi~l—pirrolidinil) meti l/furo/3,2~ç/piri-dina; 5*~/~(3,4-dicloro-fenil) aceti1/-4,5,6,7*·* -tetr a-hidro-4-/{ 3-oxo-l-p.irrolidinil) metÍI/furo/3,2-c/piridinaj 5-/{3,4-dicloro-fenil)aceti^7~4,5,6,7--tetra-hidro-*4-/{3-hidroxi-l-pirrolidinil)metil7-2-metil-furo- /3,2-c/piridina.; 4,5,6,7-tetra-hidro-4-/( 3-hidroxi-l--pirrolidinil)metil/-5-{l~naftalenil”acetil3 furo/3,2-c/piridina? 5-/( 4-cloro-fenoxi)acetil/~4,5,6,7-te-tra-hidro*-4-/l{ 3-hidroxi-l-pirroliãinil} metil/furo/3,2-ç/piridinaj 5-/(3,4-dieloro-fenil) acetil/~4,5,6,7--tetra-hidro-4-/"( 1,2,3,6-tetra-hidro~l-piridinil) metil/furo/3 ,2--ç/piridina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ura composto particularmente preferido de acordo com a presente invenção et /S-R*e* )J- (-) 5-/(3,4-dicloro-f enil) ace til/-4,5,6,7-tetra-hidro-4/(3~hidroxi~l-pirrolidinil) metil/furo-/3,2-q/pir idina, o qual possui a seguinte formulas

\/ ^ CH2H^ j OH COCH, —![ \-d 2 \_/ x Cl e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de formula <X) contêm pelo menos um centro quiral e podem existir em mais do que uma for ma estereoisomêrica. Ho âmbito da presente invenção consideram--se englobados todos os enantiÕmeros, diastereomeros e suas mis-. turas. Ãdmite-se que a actividade dos compos- 7 -

tos abrangidos no âmbito da formula (I) reside essencialmente na forma estereoisomériea representada pela formula (Ia)

(la) COX&r

De acordo com um aspecto particularmen te preferido, a presente Invenção proporciona compostos de fôrxau la (I), conforme anteriormente descrito, que possuem a forma es-tereoiscmérica representada pela formula (Ia)· A presente invenção abrange também todos os isõmeros geométricos dos compostos de fórmula (I).

Os sais adequados farmaceuticamente aceitáveis são os conhecidos convencionalmente na especialidade. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis englobam os sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como os clorldratos, bromidratos, fosfatos e sulfatos, e com ácidos orgânicos, por exemplo tartratos, maleatos, furmaratos, suc-cinatos e sulfonatos. Outros sais que não sejam farmaceutieamen-te aceitáveis podem ser úteis para a preparação de compostos de formula (I) pelo que constituem também parte da presente invenção. Ê possível isolar faeilmente os ccnpqs tos da presente invenção em associação com moléeulas solventes, por cristallsaçao a partir de um solvente apropriado ou por evaporação desse solvente. Faz-se observar que esses solvatos se consideram incluídos no âmbito da presente invenção. A actividade dos compostos da presente invenção sobre o receotor kapoa foi demonstrada in vitro em coe-lhos estimulados por uma preparação vas deferens utilizando o procedimento descrito por &.G. Hayes e A* Kelly, Eur. J. Pharma-col, 110, 317-372 (1985). Além disso demonstrou-se que os campos — 8 —

tos abrangidos pela fórmula (I) possuem aetividade analgésica, utilizando os testes normalizados em animais de laboratório, tal como o teste de constricção abdominal provocado pela acetil-coli na nos murganhos (M.B. Tvers, Brít. ã, Fharmacol, 1980, 69, 503·* -512}. Em consequência os compostos da presente invenção e os seus sais farmaceutieamente aceitáveis possuem aetividade analge sica com potencial para fraca susceptibilidade de dependência e por isso são uteis para aliviar as dores.

Os compostos da presente invenção também são valiosos para proporcionar protecção contra os danos dos neuronios resultantes de isguêmía cerebral, podendo demonstrar--se esse facto, por exemplo, no modelo bilateral normalizado de oclusão da carótida de macacos de laboratório. Assim, os compostos da presente invenção e os seus saís farmaceutieamente aceita veis também são uteis para o tratamento ou para aliviar os efeitos da isquemia cerebral.

Em consequência, a presente invenção proporciona também um composto de formula Cl) ou um seu sal farmaceutieamente aceitável para utilização em medicina, em particu lar para o tratamento «« estados em que seja prescrita a utiliza ção de um agonista do receptor kappa, (por exemplo como analgêsi cos e no tratamento de Isquemia cerebral).

Em alternativa ou aspecto adicional proporciona-se um método de tratamento de um mamífero, incluindo os seres humanos, conscituído pela administração de uma quantida de eficaz de um composto de formula I ou um seu sal farmacêutica mente aceitável em particular no tratamento de estados em que se prescreve a utilização de agonista do receptor Kappa. A presente invenção proporciona também a utilização de ura composto de formula (I) ou de um seu sal far-maceuticaraente aceitável para a preparação de ura medicamento para o tratamento de estados era que sejam prescritos agonistas do receptor kappa.

Faz-se notar que os compostos da presente invenção serão utilizados essencialmente para aliviar os sintomas jã existentes, mas não se exclui a sua utilização profi • lãtica.

J

Os compostos de formula (I) podem ser administrados na sua forma química pura, mas preferencialmente apresenta-se o ingrediente activo numa formulação farmacêutica* Convenientemente o ingrediente activo pode ser apresentado numa forma de dosagem unitária.

Assim, de acordo com outro dos seus as pectos, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica constituída pelo menos por um composto de formula (I) ou por um seu sal farmaceuticaraente aceitável formulados para administração por qualquer via convencional conveniente na espeeiall dade. De preferência essas composições encontram-se numa forma adaptada para utilização em medicina, em particular para medicina humana e podem ser convenientemente formuladas por ura processo convencional em que normalmente se utiliza um ou vários velcu los ou excipientes farmaceuticaiaente aceitáveis. Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados conveniente-mente para administração orai ou parenteral.

Para administração oral as composições farmacêuticas podem assumir, por exemplo, a forma de pastilhas ou de cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes faxmaeeuticamente aceitáveis tais como os agentes ligantes (por exemplo amido de milho pre-gelatinisado, polivinil-pirroli-dona ou hidroxi-propil-metil-celulose); agentes de enchimento (por exemplo lactose, celulose microeristalina ou fosfato de cãl cio) í agentes lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco ou sillca); agentes desintegradores (por exemplo, glicola-to de amido de sodio ou amido de batata) $ ou agentes humectantes (por exemplo lauril-sulfato de sódio). As pastilhas podem ser re vestidas por métodos boa conhecidos na especialidade. As prepara ções líquidas para administração orai podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como produto seco para constituição com água ou com outro veículo adequado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como os agentes de suspensão . (por exemplo xarope de sorbitol, metil-celulose ou gorduras co-* mestíveis hidrogenadas); agentes emulsionantes (por exemplo leci - 10 -

tina ou aeãeia)? veículos não aquosos (por exemplo p-bldroxi-ben zoatos de metilo ou de propilo ou acido sõrbico).

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parenteral por injecção, convenientemente por injecção intravenosa ou subcutânea, por exemplo, por injecção com seringa ou por infusão intravenosa con tínua. As formulações para injecção podem ser apresentadas numa forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, con a adição âe um conservante. Άθ composições podem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, estabilizadores e/cu dispersantes, Em alternativa o ingrediente activo pede encontrar-se na forma de ρδ para constituição com um veículo adequado, por exemplo, agua livre de pirogeneo e esterilizada, antes de utilização.

Faz-se observar que a dose exaeta adrni nistrada depender! da idade e do estado do paciente, do composto particular utilizado e da frequência e via de administração. Os compostos podem ser administrados em doses simples ou divididas e podem ser administrados uma ou várias vezes ao dia, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.

Uma dose recomendada dos compostos da presente invenção para aliciar as dores ou para o tratamento da isquêmia cerebral é a que est! compreendida entre 0,01 e 100 mg/kg de peso do eorpe, de preferência entre 0,01 e 10 mg/kg de peso do corpo, mais preferencialmente entre 0,1 e 10 ng/!:g de pe so do corpo, por dia.

De acordo com outro aspecto da presente invenção é possível preparar os compostos de formula (I) e seus sais fisiologicanente aceitáveis de acordo com os métodos gerais adiante descritos. Mos métodos que se seguem, ®2' ^'3' X, Z g ar possuem as significações definidas para a fórmula (I) salvo quando especificado de outro modo.

De acordo com um processo geral (A) ê possível preparar os compostos de fõnaula (X) fazendo reagir um composto de formula (II) - 11

/ ν’I ! _ (ΣΙ)

Η com um reagente que sirva para introduzir o grupo -COXAr«

Deste modo, por exemplo, ê possível preparar os compostos de fórmula (I) fazendo reagir um composto de fórmula (XI) com um acido ArXCC^H ou com um aagente de acila-ção que lhe corresponda ou com um seu sal.

Os agentes de acilação adequados cor- respondentes ao ãeido ArXCO^H e que se podem utilizar convenien-temente englobam, por exemplo, halogenetos de ácidos (por exemplo, cloretos de ácidos), esteres alquilicos (por exemplo, esteres metllico ou etílico) e anidridos mistos· Esses agentes de acilação podem ser preparados convenientemente a partir do próprio ácido de acordo com métodos convencionais· A reacção de um composto de fórmula (XX) com um acido ArXCO^E efectua-se desejavelmente na presença de um agente de acoplamento tal como o carbonil-di-imidazol, di-ciclo-hexil-carbo-di-imida ou difenil-fosforil-azida num meio de reacção adequado e convenientemente a uma temperatura compreendi da entre -50 e +509 C, de preferência a temperatura ambiente. Po de efectuar-se a reacção num meio de reacção adequado tal como um êter (por exemplo, o tetra-hidrofurano), um halo-alcano (por exemplo, dicloro-metano), um nitrilo (por exemplo, o acetonitri-lo), uma amida (por exemplo, a dimetil-formamida), ou suas mistu ras. A reacção de um composto de fórmula (XX) com um agente de acilação correspondente ao ácido ArXCO^H pode efectuar-se convenlentemente num meio de reacção e a uma ] temperatura compreendida no intervalo anteriocmente descrito, e • opcionalmente na presença de uma base. As bases adequadas que & - 12 -

possível utilizar englobam, por exemplo,, bases orgânicas tais eo mo a piridina ou a trietil-amina ou as bases inorgânicas tais co mo o carbonato de cálcio ou © bicarbonato ãe sedio.

Os compostos de fórmula (II) são novos e constituem um aspecto adicional da presente invenção.

B

Os compostos de fórmula (II) pode» ser preparados convenientemente* por exemplo, a partir de compostos de fórmula (III) r» (ΙΪΧ) por redução utilizando um agente de redução adeemado, por exemplo, um hidreto metálico tal como o hidreto de alumínio-lítio num solvente tal como o tetra-hidrof urano,

Os próprios compostos de fórmula (III) podem ser preparados, por exemplo- a partir do correspondente ácido carboxílico ou de um agente ãe acilaçã© gue lhe corresponda, tal como um ester alçuflico (por exemplo, o ester metílico) por reacção com tona amlna utilizando métodos convencio nais. Os próprios acido ou ester correspondentes podem ser prepa rados convenientemente, por exemplo, por clclizaoão dos sais de acido de aminas conhecidas ãe fórmula

m) com um. aldeído, tal «mio glloxilato de metilo.

De acordo com outro processo geral (B) é possível preparar um composto de fórmula (I) por aninaeão redu • . tivu de um composto de fórmula (V) - 13 -

/V

y cho COXÃr (V) com uma amina RjligHH na presença de xm agente de redução adequado.

Pode efectuar-se a redução utilizando um boro-hidreto ou um ciano-boro-liidreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso (por exemplo, boro-hidreto ou ciano-boro--hidreto de sódio) num solvente adequado, por exemplo, um álcool tal como o metanol e a uma temperatura adequada, convenientemente ã temperatura ambiente. Opcionalmente pode efectuar-se a reac ção na presença de um acido tal como o ácido acético. 1.¾ alternativa pode efectuar-se a redu ção cataliticamente, por exemplo, utilizando hidrogénio na presença de um catalisador ir.etãiico tal como o níquel de Raney, pia tina, oxido de platina, paládio ou rôdio, os quais podem ser suportados, por exemplo, sobre carvão. Pode efectuar-se convenientemente a reacção num solvente adequado tal como um álcool (por exemplo, o etanol), uma amicla (por exemplo, a dimetil-formamida), ura éter (por exemplo, o tetra-hidrofurano), a uma temperatura adequada tal como a temperatura ambiente e opcionalmente na presença de um catalisador acido. ê possível preparar os compostos de fórmula (V), por exemplo, a partir dos compostos de fórmula (VI)

Ή CELGE I Á COX&r - 14

por oxidação, utilizando métodos convencionais, por exemplo, «ti lixando um agente de oxidação tal como um anidrido de acido ou um complexo de cloreto de acido com dimetil-sulfóxido {por exemplo, cloreto de oxalilo/ãimetil-sulfóxido) «um solvente tal como o dieloro-metano seguindo-se o tratamento com uma base tal como a trietil-amina.

De acordo com outro processo geral (C), pode converter-se um composto de fórmula (í) de acordo com a pre sente invenção, noutro composto da presente invenção, utilixando procedimentos convencionais. Faz-se observar que no caso de um composto de fórmula (I) conter «m substituinte idêntico em mais do que uma posição na molécula, o processo (C) abrange a conversão de um ou de ambos os substituintes noutro substituinte no % bito da fórmula (I).

De acordo com um aspecto do processo (C) pode converter-se um composto de fórmula (I) que contenha um grupo oxo, no correspondente derivado de metilideno opcionalmente substituído, por reaeção com um reagente de Wittig apropriado* por exemplo, um fosfonato (tal como o fosfonato de trimetilo) ou um fosforano preparado por reaeção de um sal de triaril-fosfonio apropriado (tal como o metil-trifeni 1-fosfonio) com uma base· As bases adequadas que é possível utilixar englobam, por exemplo, hidretos de metais alcalinos tais ccaao o hidreto de sódio, alcó-xidos de metais alcalinos tais como o t-butóxido de sódio ou de potássio ou compostos de lítio alcalinos tais como n-butil-lltia Pode efectuar-se eonvenientemente a reaeção num solvente tal como um éter, por exemplo, o tetra-hidrofurano, e a uma temperatura compreendida entre -709 C e +509 €·

Os compostos de fórmula (I) contendo um substituinte hidroxi numa ou em varias posições da molécula podem ser preparados convenientemente por redução do correspondente composto oxo utilizando um agente de redução adequado tal como um boro-hidreto ou um ciano-boro-hidreto de metal alcalino (por exemplo, boro-hidreto de sódio) ou um hidreto metálico (por exemplo, hidreto de di-isobutil-alumínio ou hidreto de alumínio-, -lítio) nua solvente adequado (por exemplo, um álcool tal como o • etanol ou um solvente hidrocarboneto tal como o tolueno). Os com • - 15 -

postos de formula (X) que contenham um grupo aciloxi podem ser preparados a partir do correspondente composto substituído por hidroxi, utilizando procedimentos de acilação convencionais.

Os compostos de formula (X) que contenham um ou vários grupos oxo podem ser preparados por oxidação do álcool correspondente utilizando um agente de oxidação adequa do, por exemplo, um anidrido de ácido ou um complexo de cloreto de ácido com dimetil-sulfóxido (tal como o cloreto de oxalilo/di metil-sulfóxido) num solvente tal como o dlcloro-metano, conveni entemente a uma temperatura baixa, seguindo-se o tratamento com uma base tal como a trietil-amina.

Os compostos de fórmula (X) na qual representa um grupo -CEO podem ser preparados a partir do corres pondente composto no qual representa um átomo de hidrogénio, por procedimentos de formilação convencionais, por exemplo, utilizando cloreto de fosforilo e dimetil-formamida.

Os compostos de fórmula (I) que contenham um substitulnte oxlma podem ser preparados convenientemente a partir do correspondente derivado oxo por procedimentos de oxi mação convencionais, por exemplo, por reacção com uma amina apro prlada num solvente adequado tal com a piridina, convenientemen te à temperatura ambiente.

Ba mesma forma que os métodos gerais anteriormente discutidos são utilizados no ultimo passo principal na sequência de reacção, também podem ser utilizados para se introduzir um grupo desejado em qualquer fase intermédia na preparação dos compostos de fórmula (I). Paz-se observar que a sequência de reacções será escolhida de tal modo que as condições de reacção não afectem os grupos presentes na molécula e que sejam necessários no produto final. 0 processo geral anteriormente descrito pode proporcionar o produto de fórmula geral (I) na forma de estereoisõmero individual ou como uma mistura de estereoisómerom £ possível separar os diastereoisómeros em qualquer momento conveniente da síntese global, utilizando métodos convencionais, por exemplo, a cromatografia. £ possível obter os enantíõmeros específicos por resolução de uma mistura racêmica em qualquer ai tura conveniente da síntese global, utilizando métodos convencio - 16 -

nals, conforme os que estão descritos em "Stereoehemistry of Car bon Corapounds pear E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) *.

No caso de se desejar Isolar um ccmpos to da presente invenção na forma de sal, ê possível fazê-lo por mêtoâos convencionais, por exemplo, por tratamento com um ácido ou com uma base num solvente adequado tal como um éter (por exera pio, o éter dietillco), um nitrilo {por exemplo, o acetonitrilo), uma cetona {por exemplo, a acetona), um hidroearboneto halogena-do {por exemplo, o dicloro-metano) ou um estar {por exemplo, o acetato de etilo) · Também ê possível preparar sais por conversão de um sal noutro sal utilizando métodos convencionais. A presente invenção é melhor ilustrada com os exemplos não limitativos que se apresentara a seguir.

Todas as temperaturas estão em 9C. Efeç tuou-se a cromatografia segundo um processo convencional, isto % efectuou-se a cromatografia em coluna intermitente sobre sílica (Merck 9385) e efectuou-se a cromatografia de camada fina {t.l. c.) sobre sílica, salvo quando especificado âe outro modo. Proce deu-se ã secagem dos solventes com Na^SG^ salvo quando especificado de outro modo.

Intermediário 1 4,5,6,7-tetra-hidro-f uro/3,2-c7piridina-4~carboxilato de metilo

Tratou-se uma solução de 2-furanetana-mina (0,2 g) em éter dietllieo seco (5 ml) com cloriãrato eterea Secou-se In vacuo o sólido resultante e dissolveu-se em acetoni-trilo (10 ml) * Adicionou-se glioxilato de metilo recentemente destilado (0,2 g) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 3 horas. Filtrou-se o precipitado resultante para propor eionar o composto em epígrafe no estado solido (0,14 g), p.f. 144-1459 C. EXEMPLO 1 5-/(3,4-dlcloro-fenll) acetil7-4,5,6,7-tetra-hidro-4- {1-pirrolidi • nll-metll)furo/3,2-c7piridina - 17 - i>

l-/~( 4,5,6,7-tetra-hidrofuro/3,2-c/piridin-4 -il) carbonll/--pirrolldina

Durante 1 hera aqueeeu-se â temperatura de 1209 €, num recipiente vedado, uma solução de interme diário 1 (0,1 g) em ptrrolidina seca (0,2 ml). Removeu-se o solvente ia vácuo e purificou-se o resíduo (0,11 g) por cro matografia em coluna intermitente utilizando como eluente dicloro-metano/metanol/amónia (200:8:1) para proporcionar o composto em epígrafe no estado solido (60 mg), p,f* 84-869G ii) 4,5,6,7-tetra-hidro-4-í1-pirrolidinil-metil)furo/3,2-c/-pi-rldlna A uma suspensão de hidreto âe alumínio -lítio (0,2 g) em tetra-hidrofurano seco (30 ml) adicionou--se uma solução do produto do passo (i) (0,58 g) em tetra--hidrofurano (10 ml) e agitou-se a mistura ã temperatura am biente durante 1 hora. Adicionou-se cuidadosamente água (0,5 ml), hidróxido de sódio aquoso (2M; 0,6 ml) e água (0,2 ml) e filtrou-se a mistura· Evaporou-se o filtrado, dissolveu--se o resíduo em dicloro-metano (20 ml), secou-se e evaporou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo (0,54 g) . i.l.c. em Si02; dicloro-metano/aetanol/ /amónia (75:10:2); Rf » 0,5. iii) 5-/( 3,4-dlcloro-fenil)acetf17-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(1-pir-rolidlnll-metil)furo/3,2~c7plridina

Tratou-se uma solução de ácido 3,4-di-cloro-fenil-aeétleo (0,73 g) em dicloro-metano seco (10 »I) com 1,1* -carbonll-âi-imidazol (0,56 g) e agitou-se a solução ã temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma solução do produto do passo (ii) (0,58 g) em dicloro-metano seco (5 ml) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente du rante 20 horas. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de carbonato de sódio (2M; 2 x 20 ml) , secou-se e evaporou-se in vacuo para proppocionar um resíduo oleoso (1,2 g). Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente fazendo-se a eluição com dicloro-metano/meta-nol/amõnia (200:8:1) para proporcionar a base livre do eom- - 18 -

posto em epígrafe na forma de uma goma (0,56 g). Tratou-se uma solução da goma (0,15 g) em acetato de etilo (10 ml) com uma soln ção de acido fumãrieo {45 mg) em acetato de etilo (25 ml). Filtrou-se o solido resultante para proporcionar o composto em epígrafe no estado solido (0,14 g), p.f. 220-221$ C. T.l.c. em Si02, ãicloro-metano/metanol/ /amónia (150s8sl), Sf *= 0,4. EXEMPLO 2

Cloridrato de 5-/(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4,5,6,7-tetra-hidro--4-/13-hldroxi-l-pirrolidinil)metil7furo/3,2-c7piridina i) 1-/T4,5,6,7 -tetra-hldro-f uro/%, 2-c7pÍridÍn-4*il) carbonil/--3-plrrolÍdinol

Durante 1 hora aqueceu-se â temperatura de 1209 C num recipiente vedado uma mistura do intermedi ãrlo 1 (0,75 g) e de 3-pirrolidinol {1 ml). Removeu-se o «oc cesso de reagente in vacuo e purificou-se o resíduo por cro matografia em coluna intermitente fazendo-se a eluição com dicloro-metano/metanol/amónia (100s10?2) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de uma espuma (0,655 g). T.l.c. em Si02? dieloro-metano/metanol/ /amónia (75:10s2)? Rf * 0,5. ii) 1-/(4,5,6,7-tetra-hldr<fe~furo/3,2-c/piridin-4-il)meti!7-3--pirrolidlnol A uma suspensão de hidreto de alumínio -lltio {0,22 g) em tetra-hidrof urano seeo (15 ml) adicionou -se uma solução do produto do passo (i) (0,655 g) em tetra--hidrofurano seco (25 ml) durante um período de 15 minutos e ã temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura de 409 C durante 1 hora e depois â temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água (0,22 ml) cuidadosamente, seguindo-se depois a adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2M; 0,65 ml) e de água (0,22 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se © filtrado is vacuo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo (0,6 g) * T.l.c. e Sio j dieloro-metano/metanol/ 2 - 19 -

/amónia (75:10:2); Rf * 0,2. lli) Clorldrato de 5-/Ϊ3,4-3ícloro-fenll)acetil/-4,5,6,7-tetra--hidro-4-/~( 3 -hidroxi-l-pirrolidinil) metil/furo/3,2-e7pirldl- ► na

Durante I hera agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de acido 3,4-dicloro-fenil-acético (0,83 g) e de 1,1*-carbonil-dl-imidazol (0,66 g) em dicloro -metano seco (20 ml). Adicionou-se uma solução do produto do passo (ii) (0,6 g) era dicloro-metano seco (16 ml) e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 20 horas. Verteu-se a mistura de reaeçio numa solução aquosa de carho nato de sódio (2M? 10 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (2 x 20 ml). Secou-se a solução orgânica, e evaporou-se para proporcionar um resíduo oleoso. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente fazendo-se a elui-ção com dicloro-raetano/metanol/amõnia (150:8:1) para propor eionar a base livre do composto em epígrafe na forma de um óleo (0,30 g). Tratou-se uma solução da base livre (0,08 g) em éter dietílico (10 ml) com uma solução eterea de acido clorídrico para proporcionar o composto em epígrafe no esta do sólido (0,648 g), p.f. 189-1909 C. T.l.c. em SiOgj dicloro-metano/meta-nol/araónia (150:8:1)? Sf - 0,2. EXEMPLO 3

Fumarato de 5-/~(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4,5,6,7-tetra-hidro-4-- (1-pirrolidinll-metll) furo/3,2-c7piridina-2-carboxialdeído

Durante 10 minutos agitou-se a uma tem peratura entre 0 e 59 C uma mistura de dimetil-formamida seca (Q,12 ml) e de cloreto de fosforilo (0,2 ml) e adicionou-se uma solução do produto d© Exemplo 1 (0,4 g) em dimetil-formaraida seca (0,4 ml). Agitou-se a mistura a uma temperatura entre Ú e 59 C durante 1 hora e depois ã temperatura ambiente durante 2 horas. Verteu-se a mistura de reacçao numa solução aquosa de carbonato de sódio (2M? 25 ml) e extraiu-se a mistura com dicloro-metano (2 x 25 ml). Secou-se o extracto orgânico e evaporou-se para pro - 20 -

X

porelonar um resíduo oleoso que se purificou por cromatografia em coluna intermitente fazendo-se a eluição com dicloro-metano/ /metanol/amÓnia (200:8:1) para proporcionar a base livre do composto em epígrafe na forma de espuma {0,38 g). tratou-se uma solução da base livre (40 mg) em acetato de etilo/metanol com uma solução de acido fumarico (15 mg) em acetato de etilo/metanol pa ra proporcionar o composto em epígrafe no estado solido (28 mg), p.f. 207* C. T.l.c. em Siô2? dicloro/metanol/amonia (150:8:1)j Rf = 0,35. EXEMPLO 4

Fumarato de 5-/(3,4-dicloro-f enil) acetil7~4,5,6,7-tetra-hidro-4 - (1-plrrolldlnil-metil) furo/3,2-c7piridina-2-metanol

Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 3 (0,2 g) em etanol (3 ml) com boro-hidreto de sódio (15 mg) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 4 horas, Adicionou-se cuidadosamente acido clorídrico aquoso (2Mj 0,5 ml) • removeu-se o solvente in vacuo. Dissolveu-se o resíduo era di-cloro-raetano (20 ml) e lavou-se com uma solução aquosa de carbonato de sõdlo (2M; 10 ml) * Secou-se a solução orgânica e evaporou-se para proporcionar o resíduo oleoso o qual se purificou po:: cromatografia era coluna intermitente fazendo-se a eluição com di cloro-metano/metanol/amónia (150:8:1) para proporcionar a base livre do composto era epígrafe na forma de uma espuma (0,08 g)· Tratou-se uma solução da base livre numa mistura de acetato de etilo/metanol com uma solução de ácido fumãrico (20 mg) numa mis tura de acetato de etilo e de metanol para proporcionar o compos to em epígrafe no estado sólido (50 mg), p.f. 1779 C com decorapo sição. T.l.c. em S102? dicloro-metano/metanol,* /amónia (150:8:1) j Rf 0,35. EXEMPLO 5

Fomarato de 5-/(3,4-dlcloro-fenil)aeetil7-4,5,6,7-tetra-hldro- - 21 -

‘ΧίΤΪΠΤΗΠΰΓ*'

-4-/(3-oxo-l~plrrolldinil) mefcil7£uro/3,2-c7plridina

Tratou-se uma solução de cloreto de oxalilo (0,D85 ml) em dicloro-metano seco (2 ml) e â temperatura de -500 C com uma solução de dimetil-sulfôxido seco (0,165 ml) em dicloro-metano seco (2 ml) durante um período de 15 minutos. Manteve-se a agitação ã temperatura de -609 C durante 20 minutos e tratou-se a mistura com uma solução da base livre do produto do Exemplo 2 (0,22 g) em dicloro-metano seco (10 ml) durante um período de 20 minutos· Agitou-se a mistura â temperatura de -609 C durante 30 minutos e tratou-se com trietil-amina (0,4 ml). Adi cionou-se água (10 ml) e extraiu-se o produto com dicloro-metano (2 x 20 ml)· Secou-se a solução orgânica e evaporou-se proporcio nando um resíduo oleoso* Purificou-se © resíduo por cromatogra-fia em coluna intermitente fazendo-se a eluição com dicloro-meta no/metanol/amónia (200:851) para proporcionar a base livre do composto em epígrafe na forma de uma goma (0,11 g)* Tratou-se uma solução da base livre (0,11 g) em acetato de etilo (5 ml) com uma solução de acido fumarico (25 mg) numa mistura de acetato de etilo (5 ml) e de metanol (0,5 ml) · O sólido resultante cristalizou a partir de uma mistura de metanol e de acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (0,050 g), p.f. 1849 C. T.l.c. em Si02; dicloro-metano/meta-nol/amõnia (150:8:1); Rf « 0,4* EXEMPLO 6

Fumarato de 5-/(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4,5,6,7-tetra-Mdro -N ,N-dimetil-furo/3,2-c7piridina-4-aetanamina (1:1) i) 4,5,6,7-tetra-hidro-N,Η-dimetil-furo/5,2-c7piridina-4-car-boxamlda

De acordo com o método do Exemplo 1 i) fez-se reagir o intermediário 1 (0,17 g) com dimetil-amina (2 ml) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo (0,095 g) » T.l.c. em SiOgf dicloro-metano/meta-nol/amonia (75:10:2); Rf * 0,4. - 22 -

<Ξ5ΫΡ£Ξ 3'

=aaaa:***«*, •a^i»EU3j®05CH & ϋ) 4,5,6,7-tetra-hldro-N ,N-dimetil-furo/3,2-c7plrldlna-4-meta-yiaiaína

De acordo com o método do Exemplo 1 ii) preparou-se o composto em epígrafe na forma de um óleo (0,066 g) partindo do produto do passo (i) (0,00 g), I.I.C. em S102; dicloro-metano/meta-nol/amõnia (75:8s2); Rf * 0,35. iil) Fumarato de 5-/X 3 , 4-dlcloro-fenil)acetil7-4.5.6,7-tetra-hi-dro-N,N-dimetll-furo/3,2-c7piridina-4-metanamina (1;1)

De acordo com o método do Exemplo 1 iii) fez-se reagir o produto do passo 11} (0,064 g) com o ácido 3,4-dicloro-fenil-acêtlco (0,13 g) para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (38 mg) seguindo-se a formação do sal fumarato e a cristalização a partir de me tanol/acetato de etilo, p.f. 190-2009 C. EXEMPLO 7

Fumarato de 5-/(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4,5,6,7-tetra-hidro-4-—/*(!» 2,3,6-tetra-hldro-l-piridinil) metil7furo/% , 2-c7piridina ilill i) 4,5,6,7 -tetra-hldro-furo/3,2-c7pir idina-4-metanol

Tratou-se uma suspensão de hldreto de aluminio-lftio (0,6 g) em tetra-hidrofurano seco (25 ai) com uma solução do intermédio 1 (1,8 g) em tetra-hidrof urano seco (10 ml} durante um período de 10 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e adicionou-se água (0,6 ml) cuidadosamente, seguindo-se a adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2M; 1,8 ml) e de água (0,6 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (1,15 g), p.f. 66-699 c. ii) 5-/(3,4-dicloro-fenil)aeeti!7-4.5.6,7-tetra-hidro-furo/5,2--c/plridina-4-ffletanol

Tratou-se uma solução de acido 3,4-di-cloro-fenil-acétlco (4,6 g) em dicloro-metano seco (100 ml) - 23 -

cora 1, 1* -dicarbonil-di-imidazol (3,6 g). Agitou-se a mistura 1 temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução do produto do passo i) (1,13 g) em dlcloro-raeta no seco {20 ml) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiento durante 20 horas. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa de carbonato de sódio (1M; 2 x 100 mi), secou-se (Na2S04> e evaporou-se in vácuo. Dissolveu-se o resíduo em tetra-hidro £urano (50 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de lltio (0,575 g) em agua (40 ml)· Agitou-se a mistura vigoro samente ã temperatura ambiente durante 80 minutos. Removeu--se o solvente orgânico in vacuo e extraiu-se o resíduo aquç ao com dicloro-metano (50 ml). Secou-se o extracto orgânico (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para proporcionar um resíduo solido gue cristalizou a partir de aeetato de metllo e de hexano para proporcionar o composto as epígrafe no estado sólido e de cor amarelo tenue (1,81 g), p.f. 155-1569 C. iii) Fumarato de 5-/( 3,4-dlcloro-f enil) acetil7-4 >5.6,7-tefcra-hl-dr 0-4-/(1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridinil)metil7furo/3.2-c7-piridlna (1:1)

Tratou-se uma solução de cloreto de oxalilo (8,16 ml) em dicloro-metano seco (12 ml) ã temperatura de -659 C cota uma solução de dimetil-sulfóxido seco (0,21 ml) em dicloro-metano seco (3 ml) â temperatura de -659 C. Agitou-se a solução resultante â temperatura de -65!' C durante 28 minutos, adicionou-se uma solução do produto do passo 11) (8,40 g) em dicloro-metano seco (18 ml) durante 5 minutos e agitou-se a mistura ã temperatura de 659 C durante 3 horas. Adiclonou-se trietil-amina (1,0 ml) seguin do-se depois a adição de agua (10 ml) â temperatura de -209 C. Procedeu-se â separação das camadas, extraiu-se a camada aquosa com dicloro-metano (2 x 10 ml) e fez-se a secagem dos extractos orgânicos e depois evaporou-se para proporeio nar uma gema. Tratou-se com acido clorídrico metalónico (pR 6,5) uma mistura daquela gema, de tetra-hidropiridina (0,2 ml) e de crivos moleculares de 3A (0,5 g) em metanol (12 ml) â temperatura de -659 C.

Adicionou-se ciano-boro-hidreto de sõ- — 24 —

L1 ^^SST »*1 ~ *.

dio <183 mg) e deixou-se a mistura aquecer atê I temperatura ambiente e depois agitou-se a essa temperatura durante 3 dias. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado» Dissol veu-se o resíduo numa solução de carbonato de sódio 2N (10 ml) e extraiu-se com dicloro-raetano (3 x 10 ml) . Procedeu--se â secagem dos extractos de dicloro-metano e evaporou-se para proporcionar um oleo (560 mg) o qual se purificou por cromatografia em coluna intermitente tendo-se feito a eleição em gradiente iniciado com éter e passando depois para éter/metanol/amõnia (1000:8:1) para proporcionar a base livre na forma de um Óleo (89 mg) ·

Dissolveu-se a base livre (89 mg) em acetato de etilo (10 ml) e tratou-se com uma solução de Sei do fumãrico (28 mg) em metanol (2 ml) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de pó (77 mg), p.f. 199-2009C Analises Encontrado: C,57.4j H,4,9? N,5.20; C21H22C12N2°2eC4K4°4 ^^UOo : C,57.6; H,5.0j H,5,4% EXEMPLO 8 5-/(4-cloro-fenoxl) acefcil7-4,5*6,7-tetra-hidro-4-/(3-hidroxi-l--pirrolidinil) metil/furo/%,2-c7pir idina

Durante uma hora agitou-se ã temperatu ra ambiente e sob uma atmosfera de azoto uma solução de 1,1*-car bonil-di-imidasol (273 mg) e de acido p-cloro-fenoxi-acêtico (317 mg) em dicloro-metano seco (12 ml) * Adicionou-se uma solução do produto do Exemplo 2 passo ii) (141 mg) em dicloro-metano (15 ml) e agitou-se a mistura durante 18 horas* Lavou-se a mis tu ra de reacção com uma solução de carbonato de sódio 2N (2x5 ml) secou-se e evaporou-se para proporcionar uma gema* Tratou-se uma solução dessa goma numa mistura de tetra-hidrofurano (8 ml) e de água (2 ml) com hidróxido de litio (53 mg) e agitou-se a mistura I temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se o solvente or g&nlco In vácuo e extraiu-se o resíduo com dicloro-metano (2 x 10 ml) * Fez-se a secagem dos extractos orgânicos e evaporou-se * ia vacuo para proporcionar uma goma a qual se purificou por cro-! matografia em coluna intermitente fazendo-se a eleição com diclo - 25

""“"Ν siiex*'1 λ ro-metano/metanol/amõnia (180:8:1) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de espuma (179 mg), p,f. 43-459 C.

Análises Encontrado; 0,60*05; H,5.7f N,6.85. C20H23ClN 20^*0,5H20 Calculado: 0,60*1? H,6.05? N,7.0%

Analise de água Encontrado: 2,25% de H20 p/p * 0,5 raol% EXEMPLO 9 4*5,6,7-tetra-hiçtro-4-/(3-hidroxi-l-pirrolidinll)iaetil75-//4-- (tr i£ luoro-metil) fenll7acetil7furo/3,2-e7piridina

De acordo com o método do Exemplo 8 e utilizando-se quantidades equivalentes dos materiais de partida apropriados preparou-se o composto em epígrafe na forma de uma espuma (203 mg) apôs purificação por ercmatografia em coluna intermitente, tendo-se feito a eluição com dieloro-metano/metanoi/ /amónia (130:8:1).

Análises Encontrado: C,61.2; H,5.6; N,6.60. C21H23N2F3°3·0*2 H2° Ca*culado: C,61.2; H,5.7? N,6.8. T.l.c. em Si02? dicloro-metano/raetaaol/amônia (130:8:1) Rf 0.15

Análise de água Encontrado: 0,92% de fí20 p/p » 0,2 mol% EXEMPLO 10 4,5,6,7-tetra-hidro-4-/~(3-hidroxi-l-pirrolidinll? metil7-5- (1--naftalenil-acetil)furo/3,2-c7piridina

De acordo com o método do Exemplo 8 preparou-se o composto em epígrafe na forma de espuma (154 mg) a partir de ácido 1-naftil-aeético (316 mg) e de l-/*(4,5,6,7-tetra -hidro-furo/3,2-c/piridin-4-il/metil7-3-pirrolidinol (141 mg), p.f. 62-689 C.

Análises Encontrado; C,72.3? H,6.7? N,6*8. C24H26N203.0*4 H20 Calculado : C,72.5? H,6.8? N,7.05. EXEMPLO 11 5-/(3,4-dicloro-f enil) acetil/-4,5,6,7-tetra-hldro-4-7 (3-hidroxi- — 26 —

-l-plrrolidinil) metil72-metil-furo/3, 2-c/plridina i) Cloridrato de 4,5,6,7 -tetra-hidro-2-iaefcil-f uro/3,2-c7piri-dina-4-carboxllato de metilo

Tratou-se uma solução de 5-metil-2-fu~ ranetanamlna (1,3 9) em éter dietllico seco (50 ml) com ãci do clorídrico etereo e secou-se o solido resultante ia vácuo. Tratou-se uma suspensão desse solido em aeetonitrilo seco (60 ml) com glioxilato de metilo recentemente destilado (2,6 9) e agitou-se a mistura durante 20 minutos· Evapo-rou-se a solução in vácuo e cristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo (30 ml) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de pS (1,15 g) , p*£* 152-1549 C. ii) 1—/"(4,5,6,7-tetra-hidro-2-metil-futo/3,2-c7pfrldin-4-ll) --eagbonil7-3-pirrolidinol

Alcalinizou-se uma solução do produto do passo (i) (0,6 g) com uma solução de carbonato de potássio (1 g, em 10 ml de H2Q) e extraiu-se a base livre com di cloro-metano (3 x 10 ml) · Fez-se a secagem dos extractos combinados e evaporou-se para proporcionar um oleo (495 mg). Durante 1 hora aqueceu-se a 1209 C uma mistura desse oleo (0,43 g) e de 3-pirrolidinol (0,9 g)· Removeu-se o excesso de reagente por destilação (p.e. 1259 C, aproximadamente 8 mmHg) e purificou-se o resíduo (1,13 g) por cromatografia em coluna intermitente tendo-se feito a eluição com dicloro -metano/metanol/amõnia (75?10s2) para proporcionar o compos to em epígrafe na forma de espuma (287 mg).

Analises Encontrados C,62.4; H,7.4; Ν,ΙΙ.Ι; C13H18N2°3 Calculado s C,62*4} H,7.25;N,11.2% iii) 1-/(4,5,6 ,7-tetra-hidro~2-mefcil-furo/3,2-c7piridin-4-ll) --metll7-3-pixrolidlnol

Tratou-se uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (110 mg) em tetra-hidrofurano seco (20 ml) com uma solução do produto do passo ii) (277 mg) em tetra--hidrofurano seco (15 ml). Aqueceu-se a mistura à temperatu ra de 459 C durante 4 horas. Adicionou-se água (0,11 ml) cuidadosamente ã mistura arrefecida seguindo-se a adição de - 27 -

ς

uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2M; 0,33 ml) e de agua (0,11 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtra do in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe na for ma de uma goma (233 mg). T*l,c, em SiOgj dieloro-metano/metanoV /amónia (75:10*2), Rf - 0,32* iv) 5-/~(3,4-dicloro-f enil) aceti!7-4,5,6,7-tetra-hidro-4-/(3-hl-droxi-l-pirrolidinil)metil7-2-metil-f uro/3,2-c7plridina A uma solução de 1,1* -carbonil-di-iml-dazol (197 mg) em dicloro-metano seco (8 ml) adicionou-se acido 3,4-dicloro-f enil-acêtéco (249 mg) em dicloro-metano seco (2 ml) e agitou-se a solução resultante sob uma atmosfera de azoto durante 1 hora e ã temperatura ambiente, Mi-cionou-se uma solução do produto do passo iii) (115 mg) em dicloro-metano (8 ml) e agitou-se a mistura durante 3 dias. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução de carbonato de sódio (2N, 2x5 ml) , secou-se e evaporou-se para propor cionar usa goma. Tratou-se uma solução dessa goma numa mistura de tetra-hidrofurano (8 ml) e de agua (2 ml) com hidró xido de lítio (42 m$) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 0,5 horas* Evaporou-se o solvente orgânico in vacuo e extraiu-se o resíduo aquoso com dicloro-metano (2 x 10 ml)· Procedeu-se â secagem dos extractos orgânicos e evaporou-se in vacuo para proporcionar uma goma (233 mg) a qual se purificou por crcmatografia em coluna intermitente tendo-se feito a eluição com dicloro/metano/metanol/amó-nia (150:8:1) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de espuma (146 mg) *

Analises Encontrado: C,58.8; Η,5·8; N,6*3* C21H24N2C12°3*°'18H2° Calculado; C,59*l; E,5*7j N,6.6%* T.l.c. em SiC>2 dicloro-metano/metanol/amónia (150:8:l)Rf 0.15*

Encontrado na analise de agua: 0,75% de H20 * 0,17 moles* EXEMPLO 12

Mistura de /S-(R*S*)7-(-)-5-/(3 * 4-dicloro-fenil)acetil7-4 >5,6,7- 28 -

~je3ar£;isr.tia·.> -tetra-hidro-i/^-hidroxi-l-pirrolidinil) metil7furo/5,2-c/piri-dlna com o isSmero /^-(R*R*X7 (1:1) Método 1 i) S-(-)-3-(acetiloxi)-1-{fenil-metil)-2,5-pirrolldlna-diona

Durante 2 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de cloreto de acetilo (20 ml) e de acido Ir-mâli co (6,7 g)* Removeu-se o solvente In vacuo e diluiu-se o re siduo com dicloro-metano (100 mi) . Micionou-se benzil-ami-na (20 ml) e agitou-se ã mistura ã temperatura ambiente durante 20 horas. Micionou-se cloreto de acetilo (20 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 5 horas. Removeu-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo solido por cro matografia em coluna intermitente e a seco (aluindo com ace tato de etilo/hexano 1:3 para proporcionar o composto em epígrafe no estado solido (11,5 g). Μ.ρ. 58-609. f- 40,619 /1% p/v metanol). ii) S-(-)-1-(fenil-metil)-3-pirrolidinol A uma suspensão de hidreto de alumínio -lítio (2,45 g) em tetra-hidrof urano seco (50 ml) adicionou -se uma solução do produto do passo i) (5,05 g) em tetra-hi drofurano seco (50 ml) de modo a manter-se um refluxo suave. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente duraste 3 horas e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. A mistura de reac-ção arrefecida foi cuidadosamente tratada com agua (2,4 ml) seguindo-se o tratamento com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2M; 7,5 ml) e com água (2,5 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado in vacuo para proporcionar um resíduo oleoso (4,5 g) o qual se purificou por cromato-grafia em coluna intermitente fazendo-se a eluição com di-cloro-metano/metanol/aia5nia (150:8:1) para proporcionar o compostos em epígrafe na forma de um óleo (2,8 g),

Τ.Ι,σ* em SiO^? dicloro-metano/metanoV /amónia (150:8:1)f Rf » 0,25. . iii) S~(-)-3-pirrolidinol ·_ Hidrogenou-se com 10% de palãdio-em- - 29 - i QiVT-

-carvão (0,5 g) uma solução do produto do passo ±1) (2,65 g) numa mistura de etanol (30 ml) e de acido acético (1 ml). Removeu-se o solvente in vácuo e dissolveu-se o resíduo numa solução de hidróxido de potássio {1 g) em etanol (20 ml)« Removeu-se o solvente in vácuo e extraiu-se o resíduo com dicloro-raetan© (2 x 50 ml)* Filtrou-se o extracto orgânico e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por destilação sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um Õleo (1,11 g) (Kugelrohr, p.e. 1009 C a 1,5 mmHg). T.l.c. em SiG^; dicloro-metano/metanol,' /amSnia (75:10:2); Rf « 0,05. iv) Mistura de /S- (R*S* )-(4-} 4,5,6,7-tetr a-hidro-f uro/à,2- -c7piridin-4-il)carbonil7-3-PÍrrolidinol com o isómero /S(R*R*)/ (1:1)

Durante 1 hora aqueceu-se ã temperatura de 1209 C uma mistura do intermediário 1 (0,5 g) e do produto do passo iii) (1 g) „ Removeu-se o excesso de plrro-lidinol in vacuo e purificou-se o resíduo por erematografia em coluna intermitente fazendo-se a eluiçio com dicloro-me-tano/metanol/amônia (100:10:1) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de espuma (0,442 g). 7.1.c. em Si02; dicloro-metano/metanol,f /amónia (75:10:2); Rf ** 0,5* v) Mistura de /s (R»S*) 7-1-/( 4,5,6,7-tetra-hidro-furo/3,2-c7--piridin-4-il)metil7-3-pirrolidinol com © Isómero /S(R*R*)7 (1:1)

Tratou-se uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (0,135 g) em tetra-hidrofurano seco (20 ml) com uma solução do produto do passo iv) (0,41 g) em tetra--hidrofurano seco (10 ml) durante um período de 10 minutos* Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 1 hora e depois â temperatura de 409 C durante 2 horas* Adicionou-se água (0,13 ml) cuidadosamente e depois adicionou-se mia solução aquosa de hidróxido de sódio (2M; 0,4 ml) e água (o, 12 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o f iltrado in vacuo - 30

para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um õleo (0,39 g). T.l.c. em Si02? dicloro-metano/metanol,r /amónia (75:10:2} ? M * 0,2. ▼i) Mistura de (-)-5-/(3,4-dicloro-fenil)acetil/-4,5, 6, 7-tetra~‘hidro-4/i(3-nicIroxi-l<~PÍrrolidinil) gietil7-furo~ /3,2-ç/piridina eoa o isoaero /S-(R*R*)./ (lsi)

Durante 1 hora agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de acido 3,4-dicloro-fenil-acitieo (0,44 g) e de 1,1* -carbonil-di-imidazol {0,35 g) em dicloro -metano seco (10 ml) , Adicionou-se a solução anterior gota a gota a uma solução do produto do passo (v) (0,39 g) em âí cloro-metano seco (20 ml) a «ma temperatura compreendida en tre 0 e 50 C durante ura período de 5 minutos. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 16 horas e verteu-se numa solução aquosa de carbonato de sodio (3M; 25 rol) . Extraiu-se o produto com dicloro-metano (25 ml), secou-se o extracto orgânico e evaporou-se in vácuo, Purificou-se o re síduo (0,8 g) por cromatografia em coluna intermitente fazendo-se a eluição com dicloro-metano/metanol/amônia (150: 8:1) para proporcionar a base livre do composto em epígrafe na forma de goma (0,5 g) * Tratou-se uma solução da base livre em eter dietíllco (25 ral) com cloridrato etéreo e fil-trou-se o solido resultante para proporcionar o composto era epígrafe no estado solido £0,4 g); p.f · 184-1879 C,

Analise Encontrado: C, 53.11; H, 5,22; Sí, 6.03,, C20H22C12N2°3*HC1 *°*3H2° Calculado: C,53,19; H,5.27; N,6.20l - 1,899 (0.5%; p/v metanol).

Analise de agua: Encontrado 1,27% p/v de E^O = 0,3 mol. Método 2

Tratou-se uma solução de cloreto de oxalilo £0,48 ml) em dicloro-metano seco (36 ml) ã temperatura de -659 C com uma solução de dimetil-sulfoxido seco (0,63 ml) em dicloro-metano seco (9 ml) ã temperatura de -659 C. Agitou-se a solução resultante ã temperatura de -659 C durante 20 minutos, adicionou-se uma solução do produto do Exemplo 7, passo ii) (1,2 31 g) em dicloro-metano seco (30 ml) durante 5 minutos e agitou-se a mistura S temperatura âe -659 C durante 3 horas. Após a adição de trietil-amina (3,0 mi) adicionou-se agua <30 mi) a -209 C* Procedeu-se a separação das camadas, extraiu-se a eamada aquosa com dicloro-metano (2 x 30 ml) e fez-se a secagem dos extractos orgânicos e depois evaporou-se para proporcionar uma goma. Tratou-se com acido clorídrico metalónico, atê se obter o valor de PH 6, uma mistura dessa goma, de S- (-)-3-plrrolidinol (0,53 ml) e de crivos moleculates de 3Ά {1,5 g) em metanol (36 ml) ã tempe ratura de -659 C. Micionou-se ciano-boro-hidreto de sodio (550 mg) e deixou-se a mistura aquecer atê â temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo numa solução de carbonato de sodio 2H (30 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (3 x 30 ml). Fez-se a se cagem dos extractos de dicloro-metano e evaporou-se paira proporcionar um óleo (1,8 g) o qual se purificou por cromatografia em coluna intermitente tendo-se feito a eluiçao com dieloro-metano/ /metanol/amõnia (150:8:1) para proporcionar o composto em epígrafe no estado solido Í5Ô5 mg)* EXEMPLO 13

Mistura de cloridrato de /£-(&*g*)^7-(-)-5-/(dlcloro-fenil)-ace-¢117-4,5,6, 7-fcefcra-hidgo-4-/lí3-hidroxi-l-pirrolidinil)metil7fu-ro/3,2-c7piridina com o IsSmero /£-(5*g*)7 (lsl) i) Mistura de /&C&*R*)7-1-/14,5,6,7-tetra-hidro-furo/3,2-c7-piridin-4-il)metil7-3-pirrolidinol com o iscmero /hlE*S*)7 q»i)

De acordo com o método do Exemplo 12, passos i) a v), fez-se a preparação do composto em epígrafe na forma de um óleo (0,288 g) partindo de acido D-mãlico (*,7 g)* T.l.c» «a Si02? dicloro-metano/matanol/ /amónia (75:10:2); Rf *» 0,3. ii) Mistura de clorldrato de /5- (S*B*) 7- (-) -5-/~(dicloro-fenil) -acetil7-4,5,6, ç-tetra-hidro-i-/? 3-hidrcaci-l-pirrolidinil) -metil7furo/3,2-q/piridina com © isómero /r-(R*S*)_7 (1í1) 32 -

Adicionou-se uma solução de acido 3,4 -dieloro-fenil-acStico (0,31 g) e de 1,1*-carbonil-di-imida zol (0,25 g) em dicloro-metano seco (10 ml) a uma solução do produto do passo i) (0,280 g) em dicloro-metano seco (20 ml). Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 18 horas. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de carbonato de sodio (1M? 2 x 20 ml), secou-se e evaporou-se para proporcionar um resíduo oleoso. Purificou--se o resíduo por croiaatografia em coluna intermitente fa-zendo-se a eluição com dicloro-metano/metanol/aménia (150: 8:1) para proporcionar a base livre do composto em epígrafe na forma de uma goma (0,35 g) · Tratou-se com ácido clorldri co etéreo uma solução da base livre numa mistura de éter dietllico a de acetato de metilo para proporcionar o campos to em epígrafe no estado sólido (8,31 g), p.f. 185-1899 C. Análise: Encontrado: C,53.60; H,5.00; 3,5.01·

r. w m.wn . c,53.89? E,5.20? N,6.28% EX3MPL0 14

Puaarato de 5-/(3,4-dicloro-fenil)acetil7-4,5,6,7-tetra-hidro-4-- (1-plrrolidinil-metil) tieno/3,2-c7piridina (ls 1) i) 4,5,5,7-tetra-hidro-fcieno/3, 2-o7pxríálna-4-carboxllato de metilo

Tratou-se uma solução de 2-tio-feneta· namina (0,9 g) em éter dietllico seco (10 ml) com ácido cio rídrico etéreo. Removeu-se o solvente in vacuo e dissolveu--se o resíduo solido era acetonitrilo seco (30 ml). Adicio-nou-se metil-glioxaldeído bidestilado (1,2 g) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 3 dias. Removeu-se o solvente ln vacuo e dissolveu-se o resíduo em água (30 ml) e depois lavou-se com éter dietllico {2 x 50 ml)» Alealini-zou-se a solução aquosa com carbonato de potássio anidro e extraiu-se o produto com dicloro-metano (2 x 50 ml). Secou--se o extraeto orgânico, evaporou-se e purificou-se o resí-

duo (0,9 g) por cromatografia em coluna intermitente fazendo-se a eluição com dicloro-metano/metanol/amõnia (260:8:1) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um oleo (0,775 g). T.l.c. em Si02? dicloro-metano/metanol/ /amõnia (150:8:1); Rf *= 0,5* ii) 1-/(4,5,6,7-tetra-fiidro-tieno/S,2-c/piridin-4-ll)carbonil/ pirrolidina

De acordo com o método do Exemplo 1, passo i), fez-se reagir o produto do passo i) (0,75 g) com pirrolidina (1,6 ml) para proporcionar o composto em epígra fe no estado solido (0,6 g) ? p*f. 114-1169 C. iii) 4,5,6,7-tetra-hidro-4- (1-pirrolidinil-metil) tieno/5,2-c7-piridina

Be acordo com o método do Exemplo 1, passo ii), preparou-se o composto em epígrafe na forma de um õleo (0,475 g), a partir do produto do passo (ii) (0,60 g), T.l.c. em SiO^í dicXoro-metano/metanoif /amõnia (75:10:2); Rf * 0,25· iv) Fumarato de 5-/(3,4-dicloro-£enil)acetil7-4,5,6,7-tetra-hi-dro-4-(1-pirrolidinil-metil)tieno/3,2-c7piridina (1s1)

Preparou-se a base livre do composto em epígrafe na forma de uma goma (6,51 g) a partir de ácido 3,4-dicloro-fenil-acético (0,66 g) e do produto do passo iii) de acordo com o método do Exemplo 1, passo iii).

Dissolveu-se uma solução da base livre (0,15 g? 0,36 mmol) em acetato de etilo (10 ml) e tratou-se com uma solução de ácido fumârico (0,045 g) numa mistura de acetato de etilo e de metanol. 0 solido cristalizou a partir de metanol e de acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe no estado solido (0,11 g), p.f. 2389 C. Análise: Encontrado: C,53.57; Η,4·98; Ν,4·81· C20H22C12E20S,1,5C4E404 Calculado: C,53,52? H,4*84? N,4.80% EXEMPLO.15 • a) Mistura de monoclorldrato de acetato de /S- (S*E*) /-1-/75- - 34 -

-/(3,4-dicloro-fenil) acetil7-4,5,6» 7-tetra-hidro-furo/3,2-c/-piridÍn-4-tl/iietil7-3-wirgolidÍnoI coai o isomero /g-(g*g*)7 (Is 3.)

Adicionou-se uma solução de cloreto de acetilo (0,025 ml) em dicloro-metano (1 ml) a uma solução agi tada de trietil-anlna (0,044 ml) e do produto do Exemplo 12 (118 mg) em dicloro-metano (10 ml) e agitou-se a mistura sob uma atmosfera de azoto durante 0,5 horas, Lavou-se a mistura com uma solução de carbonato de sódio (2ST? 10 ml), secou-se e evaporou-se para proporcionar uma goma (179 mg) a qual se purificou por cromatografia intermitente fazendo-se a eluição com dicloro-metano/metanol/amónia (450:8sl) para proporcionar a base livre do composto eia, epígrafe na forma de um óleo (101 mg). (Proporção diastereolsomêrica 1:1}

Dissolveu-se o óleo em eter (4 ml) e tratou-se com acido clorídrico etereo (0,5 ml) para proporcio nar o ccaapoeto em epígrafe na forma de pó (83 mg), p.f, 1149 C, amolece a 919 C*

Analise Encontrados C,53.2? H,5.35? 11,5,3;

Calculado: 0,52,80? H,5.3; N,5.60% Analise de agua Encontrado: 2,48% H20 p/p « 0,7 mol%

Acetato de (R*R*3,4-dicloro-fenil) acetil7-4, 5 , 6,7-tetra-hidro/S,2-c7piridin-4-il7metil7-3-pirriliáinol ou o isomero /§“(%*>3*1/

Fez-se a separação da mistura dos dias tereoisomeros da base livre por EPLC preliminar sobre "spheri sorb 5u“ (25 cm x 20 mm), tendo-se feito a eluição com heaca-no/clorofôrraio/iaetanol/amónia (1800:200:50:1) para proporcionar o composto em epígrafe (Isomero X) na forma de uma goma (84 mg). S.l.c, em Si02(CH2Cl2 MeOE mgr 450:8:1)? Bf * 0,35,

Hplc (isomero X 99,25%? isomero XX 8%)

Tempo de retenção 12,2 minutos. A analise por raios x de ura cristal simples mostra que o isomero lio isomero 0 isomero XX ζ/B- (r*r*)_7-) foi obtido - 35 -

na forma de goma (96 mg) * T.l.c. em Si02 (CH2C12 MeOH NH3, 450:8:1); Rf * 0,35* Hplc (Isomero II 98,34% Isomero I 0,94%),

Tempo de retenção 13,6 minutos. EXEMPLO 16

Mistura de monocloridrato (ester) de acetato de /R-(S*B*)7-1--/75-/73«4-dicloro-fenil) acetil7-4,5,6,7-tetra-hÍdro-furo/3,2--ç/piridin- 4-il/metil7~3-plrrol±dinol com o isomero /gr<£*S*)/

De acordo com o método do Exemplo 15 (a) preparou-se o composto em epígrafe na forma de um pó (132 mg) a partir do produto do Exemplo 13, p.f. 1140 C, amolece a 919 C.

Analise: Encontrado: C,53.05; H,5.3; N,5.6; C22E24C12N2°4*HC1*0*7H2° : C,52.80; H,5.3; N,5.60%

Análise de água: Encontrado: 2.52% de H20 p/p * 0,7mol% EXEMPLO 17

Isónero /5- (R*R* (/-5-/73,4-dicloro-fenil) acetil/~4,5,6,7-tetra- -hlàro-4/73-hidroxi-l-pirrolidinil) metil7furo/3,2-e7piridina

Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 15 (b) (isomero /S-(R*R*X/-) (138 mg) em tetra-hidrofura-no (10 ml) com uma solução de hidróxido de lítio (22 mg) em água (2 ml) e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu-se o solvente orgânico in vacuo, extraiu-se o resíduo aquoso com dicloro-metano (2 x 10 ml), procedeu-se ã secagem dos extractos combinados e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe na forma de uma espuma (98 mg), p.f. 42-459 C (amolece a 279 C) ·

Análises: Encontrado; 0,57.9; H,5.6; N,6.3. C20H22C12N2°3*O,3H2° Calculado : C,57.9; H,5.5? N,6.8%.

[ Análise de água: Eneontrado: 1,31% de H20 p/p s 0,3mol%

Os exemplos seguintes ilustram formula

çoes farmacêuticas contendo /s- (Ε*Κ.*)/5-/{3,4-dicloro-fenil) ace-tiy-4,5,6, 7~tetra-hidro-4-/{3-hidroxi-l-pirrolid inil) metil/fu-xofZ, 2-c/piridina. Ê possível formular outros compostos da presente invenção por um processo idêntico*

PASTILHAS PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL COMPRESSÃO DIRECTA mg/pasfcilha

Ingrediente aetivo 29

Fosfato ácido de cálcio P.B.* 75,5

Croscarmelose de sõdio USP 4

Estearato de magnésio, B.P. 0r5

Peso da pastilha comprimida 190 mg * de qualidade adequada para compressão dlrecta

Crivou-se o ingrediente aetivo antes de utilização. Pesou-se para dentro de um saco de polietileno limpo o fosfato ácido de cálcio, a croscarmelose de sõdio e o in gradiente aetivo. Misturou-se bem os põs por agitação vigorosa e depois pesou-se o estearato de magnésio e adicionou-se ã mistura mantendo-se a agitação. A seguir comprimiu-se a mistura utilizan do uma máquina para preparar pastilhas "Manesty F3" dotada com punções planos de bordo chanfrado de 5,5 mm tendo-se obtido pastilhas cujo peso apõs a compressão foi de 109 mg.

Também é possível preparar as pastilhas por outros métodos convencionais tais como a granulação a húmido £ possível preparar pastilhas cata. potência diferente alterando a proporção do ingrediente aetivo relativamente ã lactose ou o peso ã compressão e utilizando punções i para ajustamento.

As pastilhas podem ser revestidas por uma película com materiais adequados para a formação de películas, tais como hidroxi-propil-metil-celulose, utilizando técnicas normalizadas. Em alternativa as pastilhas podem ser revesti-• das com açúcar . - 37 -

IHJECCSO PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA

Ingrediente activo Cloreto de sõdio BP Agua pare injecções BP 5

Conforme necessário 0,5 a 2 ml

Infusão Intravenosa

Solução aquosa de dextrose a 5% BP Ingrediente aetivo

Cloreto de sõdio BP 10 - 100 ml 70Θ mg Conforme necessário

Para infusão a velocidade de 7ôô mg por hora.

Pode adicionar-se o cloreto de sõdio para se ajustar a tonicidade da solução e pode ajustar-se o pH utilizando um ácido ou um composto alcalino, para se obter u» va lor de estabilidade õptimo e/ou para facilitar a dissolução do ingrediente aetivo· Em alternativa também se pode utilizar sais tampão adequados·

Prepara-se a solução, purifica-se e procede-se ao enchimento de ampolas de dimensões adequadas vedadas por fusão do vidro, A injecção e esterilizada por aquecimento em autoclave utilizando um dos ciclos aceitáveis. Em alternativa pode esterilizar-se a solução por filtração e depois proce-de-se ao enchimento de ampolas esterilizadas sob condições aceti cas. A solução pode ser embalada sob uma atmosfera inerte de azo to ou de outro gaz adequado· 38

Claims (1)

1. S rr >

   reivxndicacOes

   Processo para a preparaçao de um composto de fórmula l

   em que R^ representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg) eventualmente substituído, halogêneo, -COR^ ou 3120 *4 representa hi drogènio ou alquilo (Cj-Cg) eventualmente substituído; R2 e R4 são iguais ou diferentes e são alquilo (C^-Cg) ou alque-nilo (C-j-Cg); ou 8R2r3 ^orma 121(1 asei pentagonal {contendo eventualmente um átomo de oxigénio adjacente ao de azoto) ou bexago-nal, o qual contem eventualmente uma unidade de insaturação e que é eventualmente substituído por hidroxi, aciloxi (C^-Cg) , oxo, metilideno eventualmente substituído, -CORg (em que Rj. representa alquilo (C^-Cg), ORg ou -NHRg, e Rg representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg), arilo, ar-alquilo (C^-Cg) ou «=NOR^ (em que representa alquilo (C^-Cg); Z representa -0- ou -S-; X representa uma ligação directa, -CH2- ou -CH20-í Ar representa um radical fenilo substituído; e seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por (A) se fazer reagir um composto de fórmula (XX) 39 -

   i

   Η

   cora um reagente adequado para introduzir o grupo -COAr era que x e Ar são como definido para a fórmula X ou (B) se aminar de uma forma redutora ura composto de fórmula (V)

   Ϊ CHO coxat “ que Br X, Z e ftr são como aefinido para a fSrmula I cc» uma araina era que R2 e são como definido para a fórmula I, na presença de um agente redutor adequado ou (C) se converter um composto de fórmula {1} como definido ante-riormente noutro composto de fórmula (I) como definido ante* riormente utilizando procedimentos usuais; e se necessário ou desejado submeter-se o composto resultante de qualquer dos passos de (A) a (C) uma ou mais reacções, incluindo: 1} conversão de ura composto de fórmula X ou ura seu sal num seu sal fisiologicaraente aceitável· ii) resolução de uma mistura raeêmiea para se obter ura enan-tióoero especifico. - 4Ô -

   Processo de acordo cem a reivindicação l, caracterizado por o composto de fÕrmula Ϊ ser obtido na forma estereoisõraerica representada pela formula (Ia)

   II

   V \ °w» COXAr Processo de acordo cem a reivindicação 1, caracterizado por Z representar -0-.

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações de l a 3, caracterizado por representar H, GHQ ch2oh ou ch3* - - Processo de acordo com qualquer das reivindicações da 1 a 4, caracterizado por representar u»a pirrolidina ou tetra-hidro-piridina eventualmente substituída. - 41 - - 6 4. « J fr a Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, caraeterizado por X representar -CH2~ e Ar representar fenilo substituído por haioçeneo. Processo de acordo com a reivindicação 1/ caracterizado por o produto ser seleccionado entre 5-/(3,4-diclorofenil)acetil/-4,5,6,7-tetr a-hidro-4-/“( 3-htdroxi--l-pirrolidinil}metil/fttro/3,2-ç/piridina; 5-/(3,4-diclorof enil) acetil/-4,5,6,7 - tetr a-hÍdro-4-/(3-oxo-l-pir rolidinil) metil/furo/3,2-o7p;Lriâi:ria; 5-/(3,4-diclorofenil) acetil/-4,5/ 6,7-tetra-iiidro-4-/(3-Mdrox±--l-pirrolidinil) metil/-2-aet±lt'uro/3,2-cJpiridinaj 4,5,6,7-tetra-hidro-4~/(3”hidrcxi-l-pirrolidinÍl)inetil/-5- (1-naf talenilacetil)furo/3,2-c/piríôina/ 5-/(3,4-clorofenoxi) acetil7-4,5,6,7-tetra-hidro-4-/( 3-hidroxi-l--pirrolidinil) metil/fu*o/3,2-c/pir idina j 5-/(3,4-diclorofenil)acetil/-4,5,6,7-tetra-hidro-4-/í 1,2,3,6-te-tra-hidro-l-piridinil) metil/f uro/3,2-ç7piridinaj e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 16 de Outubro de 1988, sob o n9. 8824400» Lisboa, 17 de Outubro de 1989 φ MBS® ΦΜ®ΔΙι ®A Brã3JB®2IMi

   - 42 -