ES2280759T3 - Inhibidores de sglt2 y tipo c-aril glucosido y procedimiento. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero del mismo, o un éster profármaco del mismo.
Description
Inhibidores de SGLT2 y tipo
C-aril glucósido y procedimiento.
La presente invención se refiere a
C-aril glucósidos que son inhibidores de
transportadores de glucosa dependientes de sodio hallados en el
intestino y en riñón (SGLT2) y a un procedimiento para tratar la
diabetes, especialmente la diabetes tipo II, así como la
hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceridemia,
Síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis y
enfermedades relacionadas, usando tales C-aril
glucósidos solos o en combinación con uno, dos o más agentes
antidiabéticos de otro tipo y/o uno, dos o más agentes terapéuticos
de otro tipo tales como agentes hipolipidémicos.
Aproximadamente 100 millones de personas en todo
el mundo sufren de diabetes tipo II (NIDDM), que se caracteriza por
hiperglucemia debida a la excesiva producción hepática de glucosa y
a la resistencia periférica a la insulina, por causas que no se
conocen hasta el momento. Se considera a la hiperglucemia como un
factor de riesgo importante para el desarrollo de complicaciones
por diabetes, y probablemente contribuye directamente al deterioro
de la secreción de insulina en NIDDM avanzada. La normalización de
la glucosa plasmática en pacientes con NIDDM supondría una mejora
en la acción de la insulina y contrarrestaría el desarrollo de las
complicaciones diabéticas. Sería de esperar que un inhibidor del
transportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 en el riñón
ayudara en la normalización de los niveles plasmáticos de glucosa,
y tal vez del peso corporal, aumentando la excreción de
glucosa.
También es deseable el desarrollo de agentes
antidiabéticos oralmente activos, seguros, nuevos, con el fin de
complementar los tratamientos existentes, incluyendo las
sulfonilureas, tiazolidindionas, metformina e insulina, y para
evitar los potenciales efectos secundarios asociados con el uso de
estos otros agentes.
La hiperglucemia es una característica
distintiva de la diabetes tipo II (NIDDM); el control constante de
los niveles plasmáticos de glucosa en diabetes puede contrarrestar
el desarrollo de las complicaciones diabéticas y el fallo de
células beta que puede observarse en la enfermedad avanzada. La
glucosa plasmática es filtrada normalmente en el glomérulo del
riñón y reabsorbida activamente en el túbulo proximal. SGLT2 parece
ser el principal transportador responsable de la recaptación de
glucosa en esta localización. El inhibidor específico de SGLT
floricina, o los análogos estrechamente relacionados, inhiben este
proceso de recaptación en roedores y perros diabéticos dando como
resultado la normalización de los niveles de glucosa plasmática
promoviendo la excreción de glucosa sin efectos secundarios por
hipoglucemia. Se ha publicado que el tratamiento a largo plazo (6
meses) de ratas Zucker diabéticas con un inhibidor de SGLT2 mejora
la respuesta de insulina a la glucemia, mejora la sensibilidad a la
insulina, y retrasa el establecimiento de nefropatía y neuropatía en
estos animales, sin patología detectable en riñón y sin alterar el
balance electrolítico del plasma. Es de esperar que la inhibición
selectiva de SGLT2 en pacientes diabéticos normalice la glucosa
plasmática al aumentar la excreción de glucosa en la orina,
mejorando por tanto la sensibilidad a la insulina, y retrasando el
desarrollo de las complicaciones diabéticas.
El noventa por ciento de la recaptación de
glucosa en el riñón se produce en las células epiteliales del
segmento temprano S1 del túbulo proximal cortical renal, y SGLT2 es
probablemente el principal transportador responsable de esta
recaptación. SGLT2 es una proteína de 672 aminoácidos que contiene
14 segmentos transmembrana, que se expresa predominantemente en el
segmento temprano S1 de los túbulos proximales renales. La
especificidad de sustrato, dependencia de sodio y localización de
SGLT2 son coherentes con las propiedades del transportador de
glucosa dependiente de sodio de alta capacidad y baja afinidad
caracterizado previamente en los túbulos proximales corticales de
riñón humano. Además, estudios de depleción híbrida implican a SGLT2
como el cotransportador de Na^{+}/glucosa predominante en el
segmento S1 del túbulo proximal, dado que prácticamente toda la
actividad de transporte de glucosa dependiente de sodio codificada
en un ARNm de córtex de riñón de rata se inhibe por un
oligonucleótido antisentido específico de SGLT2 de rata. SGLT2 es un
gen candidato para algunas formas de glucosuria familiar, una
anormalidad genética en la que está afectada la reabsorción de
glucosa renal en grados variables. Ninguno de los síndromes
investigados hasta la fecha se localiza asociado con el locus SGLT2
en el cromosoma 16. Sin embargo, los estudios de SGLT altamente
homólogos de roedores implican a SGLT2 como el principal
transportador renal de glucosa dependiente de sodio y sugieren que
el locus de la glucosuria localizado codifica un regulador de
SGLT2. Podría predecirse que la inhibición de SGLT2 reduciría los
niveles de glucosa plasmática por medio de un aumento de la
excreción de glucosa en pacientes diabéticos.
SGLT1, otro cotransportador de glucosa
dependiente de Na que es 60% idéntico a SGLT2 a nivel de
aminoácidos, se expresa en el intestino delgado y en el segmento
más distal S3 del túbulo proximal renal. A pesar de sus similitudes
de secuencia, SGLT1 y SGLT2 humanos son distinguibles
bioquímicamente. Para SGLT1, la relación molar de Na^{+} a
glucosa transportada es 2:1, mientras que para SGLT2, la relación es
1:1. Las Km para Na^{+} son 32 y 250-300 mM para
SGLT1 y SGLT2, respectivamente. Los valores de Km para la captación
de glucosa y para el análogo de glucosa no metabolizable
\alpha-metil-D-glucopiranósido
(AMG) son similares para SGLT1 y SGLT2, es decir 0,8 y 1,6 mM
(glucosa) y 0,4 y 1,6 mM (AMG) para los transportadores SGLT1 y
SGLT2, respectivamente. Sin embargo, los dos transportadores varían
en su especificidad de sustrato por azúcares tales como la
galactosa, que es un sustrato sólo para SGLT1.
La administración de floricina, un inhibidor
específico de la actividad SGLT, proporcionó una prueba del concepto
in vivo al promover la excreción de glucosa, disminuyendo la
glucosa plasmática en ayunas y en alimentación, y promoviendo el
uso de la glucosa sin efectos secundarios por hipoglucemia en
diversos modelos de roedores diabéticos y en un modelo de diabetes
canina. No se han observado efectos adversos en el equilibrio de
iones plasmáticos, en la función renal o en la morfología renal
como consecuencia del tratamiento con floricina con una duración de
hasta dos semanas. Además, no se han observado efectos
hipoglucémicos u otros efectos adversos cuando se administra
floricina a animales normales, a pesar de la presencia de
glucosuria. Se ha informado que la administración de un inhibidor
de SGLT renal durante un periodo de 6 meses (Tanabe Seiyaku) mejora
la glucosa plasmática en ayunas y en alimentación, mejora la
secreción y la utilización de insulina en modelos de ratas NIDDM
obesas, y contrarresta el desarrollo de nefropatía y neuropatía en
ausencia de efectos secundarios renales o por
hipoglucemia.
hipoglucemia.
La floricina en sí misma no es atractiva como
fármaco oral ya que es un inhibidor inespecífico de SGLT1/SGLT2 que
se hidroliza en el intestino a su aglicona floretina, que es un
potente inhibidor del transporte facilitado de glucosa. No resulta
deseable la inhibición simultánea de los transportadores
facilitadores de glucosa (GLUT) puesto que podría predecirse que
tales inhibidores exacerbarían la resistencia periférica a la
insulina así como también promoverían hipoglucemia en el SNC. La
inhibición de SGLT1 puede tener también consecuencias adversas
serias como se ilustra en el síndrome hereditario de malabsorción de
glucosa/galactosa (GGM), en el que mutaciones en el cotransportador
SGLT1 dan como resultado una captación afectada de glucosa en el
intestino, y diarrea y deshidratación con riesgo para la vida. Las
diferencias bioquímicas entre SGLT2 y SGLT1, así como el grado de
divergencia de secuencias entre ellos, permiten la identificación de
inhibidores selectivos de SGLT2.
Los síndromes de glucosuria familiares son
afecciones en las que el transporte de glucosa intestinal y el
transporte renal de otros iones y aminoácidos son normales. Los
pacientes con glucosuria familiar se desarrollan aparentemente de
manera normal, tienen niveles de glucosa plasmática normales, y
aparentemente no sufren problemas de salud importantes como
consecuencia de esta enfermedad, a pesar de que algunas veces
excretan niveles de glucosa bastante altos (110-114
g por día). Los principales síntomas evidentes en estos pacientes
incluyen polifagia, poliuria y polidipsia, aunque los riñones
parecen ser normales en estructura y función. Por ello, las
evidencias disponibles hasta el momento indican que los defectos en
la recaptación renal de glucosa parecen tener consecuencias
negativas mínimas a largo plazo en individuos normales en otros
aspectos.
Las referencias siguientes describen a los
inhibidores de SGLT2 C-aril glucósidos para el
tratamiento de la diabetes.
El documento WO 01/27128 describe compuestos de
la estructura
en la que A es O, S, NH, o
(CH_{2})_{n} en el que n es
0-3;
R^{1}, R^{2} y R^{2a} son
independientemente hidrógeno, OH, OR^{5}, alquilo, CF_{3},
OCHF_{2}, OCF_{3}, SR^{5i} o halógeno, etc.;
R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, OH, OR^{5a}, OArilo, OCH_{2} Arilo, alquilo,
cicloalquilo, CF_{3}, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, halógeno, etc. Se
informó que estos compuestos son inhibidores del transportador
SGLT2 y en consecuencia representan un modo de tratamiento de la
diabetes y de las complicaciones de la misma.
El documento WO 98/31697 describe compuestos de
la estructura
En los que Ar incluye, entre otros, fenilo,
bifenilo, difenilmetano, difeniletano, y difeniléter, y R^{1} es
un glicósido, R^{2} es H, OH, amino, halógeno, carboxi, alquilo,
cicloalquilo, o carboxamido, y R^{3} es hidrógeno, alquilo, o
acilo, y k, m, y n son independientemente 1 - 4. Una representación
de compuestos descritos en el documento WO 98/31697 contiene
compuestos de las siguientes estructuras
A es O o (CH_{2})_{x} en el que x =
0-3
R^{3} es hidrógeno, un grupo alquilo o acilo
cuando n es 1-4
R^{2} es hidrógeno, un grupo alquilo, OH,
NH_{2}, halógeno, CO_{2}H o carboximida cuando k es
1-4
los que se describen para uso en el
tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades
autoinmunes, infecciones, cáncer y metástasis de cáncer, trastornos
por reperfusión, trombosis, úlceras, heridas, osteoporosis,
diabetes melitus y aterosclerosis, entre
otras.
De acuerdo con la presente invención, se provee
un compuesto C-aril glucósido que tiene la
estructura
incluyendo sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, todos los estereoisómeros del mismo y todos
los ésteres profármacos del
mismo.
El compuesto de fórmula I tiene actividad como
inhibidor de los transportadores de glucosa dependientes de sodio
hallados en el intestino y riñón de mamíferos y es útil en el
tratamiento de la diabetes y de las complicaciones micro y
macrovasculares de la diabetes, tales como retinopatía, neuropatía,
nefropatía y cicatrización de heridas.
La presente invención provee un compuesto de
fórmula I, composiciones farmacéuticas que usan tal compuesto y los
procedimientos para usar tal compuesto.
Además, de acuerdo con la presente invención, se
provee un procedimiento para tratar o retrasar la progresión o
aparición de diabetes, especialmente diabetes tipo I y tipo II,
incluyendo complicaciones de la diabetes, incluyendo retinopatía,
neuropatía, nefropatía y el retraso en la cicatrización de heridas,
y enfermedades relacionadas tales como resistencia a la insulina
(homeostasis de glucosa afectada), hiperglucemia, hiperinsulinemia,
niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad,
hiperlipidemia incluyendo hipertrigliceridemia, Síndrome X,
aterosclerosis e hipertensión, y para aumentar los niveles de
lipoproteína de alta densidad, en el que se administra una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de estructura I a un
paciente humano que necesita tratamiento.
Además, de acuerdo con la presente invención, se
provee un procedimiento para tratar la diabetes y enfermedades
relacionadas como las definidas anteriormente y de aquí en adelante,
en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de una
combinación de un compuesto de estructura I y otro tipo de agente
antidiabético y/u otro tipo de agente terapéutico tal como un
agente hipolipidémico a un paciente humano que necesita
tratamiento.
Las afecciones, enfermedades y dolencias
llamadas en conjunto "Síndrome X" (también conocido como
Síndrome Metabólico) están detalladas en Johannsson J. Clin.
Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).
El término "otro tipo de agentes
terapéuticos" como se usa en este documento se refiere a uno o
más agentes antidiabéticos (diferentes de los inhibidores de SGLT2
de fórmula I), uno o más agentes contra la obesidad, agentes
antihipertensivos, agentes antiplaquetarios, agentes
antiateroscleróticos y/o uno o más agentes que disminuyen los
niveles de lípidos (que incluyen los agentes
antiateroscleróticos).
En el procedimiento anterior de la invención, el
compuesto de estructura I de la invención se usará en una relación
en peso respecto del(los) agente(s) antidiabéticos y/o
agente(s) terapéuticos de otro tipo (dependiendo de su modo
de funcionamiento) dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1
hasta aproximadamente 300:1, de preferencia desde aproximadamente
0,1:1 hasta aproximadamente 10:1.
El compuesto de fórmula I de la invención puede
prepararse como se muestra en el siguiente esquema de reacciones y
en la descripción de las mismas en las que las temperaturas se
expresan en grados Centígrados.
Puede prepararse el compuesto de fórmula I como
se muestra en el Esquema 1 por tratamiento del compuesto de fórmula
II
con una base tal como LiOH o NaOH
en un disolvente tal como una mezcla 1:2:3 de H_{2}O/THF/MeOH o
MeOH ac. o EtOH
ac.
El compuesto de fórmula II (que es un intermedio
nuevo que cristaliza fácilmente) provee un medio conveniente para
purificar el compuesto de fórmula Ia bruto que se obtuvo como una
mezcla de anómeros \alpha y \beta.
Puede prepararse el compuesto de fórmula II por
tratamiento del compuesto de fórmula Ia con Ac_{2}O en un
disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} que contiene piridina y un
catalizador tal como dimetilaminopiridina (DMAP).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden prepararse compuestos de fórmula Ia por
reducción de un compuesto de fórmula III con un agente reductor tal
como Et_{3}SiH en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}/MeCN 1:1
a -10ºC en presencia de un catalizador ácido de Lewis tal como
BF_{3}.Et_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula II puede prepararse como
alternativa a partir del compuesto de fórmula III acetilando
primero el compuesto de fórmula III con Ac_{2}O en un disolvente
tal como tolueno o CH_{2}Cl_{2} que contiene una base tal como
una base de Hunig o Et_{3}N y un catalizador tal como DMAP para
generar el compuesto de fórmula
IV.
IV.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión posterior de un compuesto de
fórmula IV en un compuesto de fórmula II puede alcanzarse por medio
de tratamiento a 20ºC con un agente reductor tal como Et_{3}SiH en
un disolvente tal como MeCN que contiene 1 equivalente de H_{2}O
y un catalizador ácido de Lewis tal como
BF_{3}\cdotEt_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula III puede prepararse,
como se detalla en el Esquema 2, por 1) agregado de una solución
fría de un aril litio de fórmula V en THF a una gluconolactona
persililada de fórmula VI en un disolvente tal como tolueno a
-75ºC. Posteriormente, se agrega una solución de un ácido prótico
tal como ácido metansulfónico (MSA) en metanol tras 30 minutos y se
agita la solución a 20ºC hasta que la transformación del
intermediario lactol en III esté completa.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula VI puede prepararse por
tratamiento de D-gluconolactona disponible
comercialmente con un agente sililante tal como cloruro de
trimetilsililo en un disolvente tal como THF que contiene una base
tal como N-metilmorfolina.
El compuesto de fórmula V puede prepararse por
tratamiento de un compuesto de fórmula VII con un alquil litio tal
como n-BuLi o t-BuLi en un
disolvente tal como THF a -75ºC.
El compuesto de fórmula VII puede prepararse
fácilmente por tratamiento de un compuesto de fórmula VIII con un
agente reductor tal como Et_{3}SiH en un disolvente tal como
CH_{2}Cl_{2}/MeCN 1:1 a 0º-20ºC en presencia de un catalizador
ácido de Lewis tal como BF_{3}.Et_{2}O.
El compuesto de fórmula VIII puede prepararse
por acilación de Friedel-Craft de etoxibenceno
(fenetol) comercialmente disponible con cloruro de
2-cloro-5-bromobenzoílo
en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} que contiene un
equivalente de Ácido de Lewis tal como AlCl_{3} o AlBr_{3}.
El cloruro de
2-cloro-5-bromobenzoílo
se prepara fácilmente a partir de ácido
2-cloro-5-bromobenzoico
disponible comercialmente por tratamiento con cloruro de oxalilo en
un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} que contiene una cantidad
catalítica de DMF.
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Esquema
2
A continuación se presenta una lista de
definiciones de diversos términos usados en la descripción de la
presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos
como se usan a lo largo de toda la memoria (a menos que se limiten
de otra manera en casos específicos) ya sea individualmente o como
parte de un grupo mayor.
En este documento se usan las siguientes
abreviaturas:
Ph = fenilo
Bn = bencilo
t-Bu = butilo terciario
Me = metilo
Et = etilo
TMS = trimetilsililo
TBS =
terc-butildimetilsililo
THF = tetrahidrofurano
Et_{2}O = éter dietílico
EtOAc = acetato de etilo
DMF = dimetilformamida
MeOH = metanol
EtOH = etanol
i-PrOH = isopropanol
HOAc o AcOH = ácido acético
TFA = ácido trifluoroacético
i-Pr_{2}NEt =
diisopropiletilamina
Et_{3}N = trietilamina
DMAP =
4-dimetilaminopiridina
NaBH_{4} = borohidruro de sodio
n-BuLi =
n-butillitio
Pd/C = paladio sobre carbono
KOH = hidróxido de potasio
NaOH = hidróxido de sodio
LiOH = hidróxido de litio
K_{2}CO_{3} = carbonato de potasio
NaHCO_{3} = bicarbonato de sodio
Ar = argón
N_{2} = nitrógeno
min = minuto(s)
h = hora(s)
l = litro(s)
ml = mililitro(s)
\mul = microlitro(s)
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
mol = moles
mmol = milimol(es)
meq = miliequivalente
TA = temperatura ambiente
sat = saturada
ac = acuosa
TLC = cromatografía en capa fina
HPLC = cromatografía líquida de alto
rendimiento
LC/MS = cromatografía líquida de alto
rendimiento/espectrometría de masa
MS = espectrometría de masa
RMN = resonancia magnética nuclear
pf = punto de fusión
A menos que se indique de otra manera, el
término "alquilo inferior" como se usa en este documento, solo
o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos de cadena lineal
y ramificada que contienen 1 a 8 carbonos, y los términos
"alquilo" y "alq" como se usan en este documento, solos o
como parte de otro grupo, incluyen hidrocarburos de cadena lineal y
ramificada que contienen 1 a 20 carbonos, de preferencia 1 a 10
carbonos, de más preferencia 1 a 8 carbonos, en la cadena normal,
tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo,
heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos,
y similares así como los grupos que incluyen 1 a 4 sustituyentes
tales como halo por ejemplo F, Br, Cl o I o CF_{3}, alquilo,
alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo,
arilalquiloxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino opcionalmente
sustituido, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcanoílo, heteroarilo,
heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo,
arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi,
ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino,
arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo
y/o alquiltio.
A menos que se indique de otra manera, el
término "cicloalquilo" como se usa en este documento, solo o
como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburos cíclicos
saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 dobles
enlaces) que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo alquilos
monocíclicos, alquilos bicíclicos y alquilos tricíclicos, que
contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos, de
preferencia 3 a 10 carbonos, formando el anillo y que pueden estar
condensados con 1 o 2 anillos aromáticos como se describe para
arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y
ciclododecilo, ciclohexenilo,
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cualquiera de estos grupos puede
estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como
halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo,
cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo,
arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o
cualquiera de los sustituyentes
alquilo.
El término "alcanoílo" como se usa en este
documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un alquilo
unido a un grupo carbonilo.
El término "halógeno" o "halo" como se
usa en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere
a cloro, bromo, flúor y yodo, siendo de preferencia el cloro o el
flúor.
El término "ión metálico" se refiere a
iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio y a
iones de metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio, así
como cinc y aluminio.
A menos que se indique de otra manera, el
término "arilo" o "Arilo" como se usa en este documento,
solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos
monocíclicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 carbonos en la
porción del anillo (tales como fenilo o naftilo incluyendo
1-naftilo y 2-naftilo) y pueden
incluir opcionalmente uno a tres anillos adicionales condensados a
un anillo carbocíclico o a un anillo heterocíclico (tales como
anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo por
ejemplo
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y pueden estar opcionalmente
sustituidos en los átomos de carbono disponibles con 1, 2, ó 3
grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo,
haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo,
cicloheteroalquilalquilo, arilo, heterarilo, arilalquilo, ariloxi,
ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo,
arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo,
heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el
que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o
cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las
definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio,
ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi,
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo,
arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo
y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo expuestos en este
documento.
A menos que se indique de otra manera, la
expresión "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o
"aralcoxi" como se usan en este documento, solos o como parte
de otro grupo incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo
o arilo anteriores unidos a un átomo de oxígeno.
A menos que se indique de otra manera, la
expresión "alquiltio inferior", "alquiltio",
"ariltio" o "aralquiltio" como se usan en este documento,
solos o como parte de otro grupo incluyen cualquiera de los grupos
alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de
azufre.
El término "polihaloalquilo" como se usa en
este documento se refiere a un grupo "alquilo" como se definió
anteriormente que incluye desde 2 hasta 9, de preferencia desde 2
hasta 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, de preferencia F,
tales como CF_{3}CH_{2}, CF_{3} o
CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "polihaloalquiloxi" como se usa
en este documento se refiere a un grupo "alcoxi" o
"alquiloxi" como se definieron anteriormente que incluyen
desde 2 hasta 9, de preferencia desde 2 hasta 5, sustituyentes
halo, tales como F o Cl, de preferencia F, tales como
CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o CF_{3}CF_{2}CH_{2}O.
La expresión "ésteres profármaco" como se
usa en este documento incluye ésteres y carbonatos formados por la
reacción de uno o más hidroxilos de compuestos de fórmula I con
agentes acilantes sustituidos con alquilo, alcoxi o arilo usando
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para generar
acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares.
Además, ésteres profármaco que son conocidos en la técnica para
ésteres de ácido carboxílico y de fósforo tales como metilo, etilo,
bencilo y similares.
Los ejemplos de ésteres profármaco incluyen
Cuando los compuestos de estructura I están en
forma ácida pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable tal
como sales de metales alcalinos como litio, sodio o potasio, sales
de metales alcalinotérreos como calcio o magnesio así como cinc o
aluminio y otros cationes tales como amonio, colina, dietanolamina,
lisina (D o L), etilendiamina,
t-butilamina, t-octilamina, tris-(hidroximetil)-aminometano (TRIS), N-metilglucosamina (NMG), trietanolamina y deshidroabietilamina.
t-butilamina, t-octilamina, tris-(hidroximetil)-aminometano (TRIS), N-metilglucosamina (NMG), trietanolamina y deshidroabietilamina.
Se contemplan todos los estereoisómeros de
compuestos de la presente invención, ya sea en una mezcla o en
forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente
invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los
átomos de carbono incluyendo uno cualquiera de los sustituyentes R.
En consecuencia, los compuestos de fórmula I pueden existir en
formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de las
mismas. Los procedimientos para la preparación pueden usar
racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de inicio.
Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos,
pueden separarse por medio de procedimientos convencionales como
por ejemplo, cromatográficos o de cristalización fraccionada.
Cuando se desee, pueden usarse los compuestos de
estructura I en combinación con uno o más de otros tipos de agentes
antidiabéticos y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos
que pueden administrarse por vía oral en la misma forma de
dosificación, en una forma de dosificación oral separada o por
inyección.
El otro tipo de agente antidiabético que puede
usarse opcionalmente en combinación con el inhibidor de SGLT2 de
fórmula I puede ser 1, 2, 3 ó más agentes antidiabéticos o agentes
antihiperglucémicos que incluyen secretagogos de insulina o
sensibilizadores de insulina, u otros agentes antidiabéticos que
tengan de preferencia un mecanismo de acción diferente a la
inhibición de SGLT2 y pueden incluir biguanidas, sulfonilureas,
inhibidores de glucosidasa, agonistas de PPAR \gamma tales como
tiazolidindionas, inhibidores de aP2, agonistas dobles de PPAR
\alpha/\gamma , inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4),
y/o meglitinidas, así como insulina, péptido-1
similar al glucagón (GLP-1), inhibidores de PTP1B,
inhibidores de glucógeno fosforilasa y/o inhibidores de
glucosa-6-fosfatasa.
Los otros tipos de agentes terapéuticos que
pueden usarse opcionalmente en combinación con el inhibidor de
SGLT2 de fórmula I incluyen agentes antiobesidad, agentes
antihipertensivos, agentes antiplaquetarios, agentes
antiateroscleróticos y/o agentes que disminuyen el nivel de
lípidos.
El inhibidor de SGLT2 de fórmula I puede usarse
también opcionalmente en combinación con agentes para tratar las
complicaciones de la diabetes. Estos agentes incluyen inhibidores de
PKC y/o inhibidores de AGE.
Se cree que el uso de compuestos de estructura I
en combinación con 1, 2, 3 ó más agentes antidiabéticos diferentes
produce resultados antihiperglucémicos mayores que los que pueden
producir cada uno de estos medicamentos por separado y mayores que
la combinación aditiva de los efectos antihiperglucémicos producidos
por estos medicamentos.
El otro agente antidiabético puede ser un agente
antihiperglucémico oral, de preferencia una biguanida tal como
metformina o fenformina o sales de los mismos, de preferencia
clorhidrato de metformina.
Cuando el otro agente antidiabético es una
biguanida, el compuesto de estructura I se utilizará en una relación
en peso respecto de la biguanida dentro del intervalo desde
aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de preferencia
desde aproximadamente 0,1:1 hasta aproximadamente 5:1.
El otro agente antidiabético puede ser también
de preferencia una sulfonilurea tal como gliburida (también
conocida como glibenclamida), glimepirida (descrita en la Patente de
EEUU Nº 4.379.785), glipicida, gliclacida o clorpropamida, otras
sulfonilureas u otros agentes antihiperglucémicos conocidos que
actúan en el canal dependiente de ATP de las células \beta,
siendo de preferencia gliburida y glipicida, que pueden
administrarse en la misma o en formas de dosificación oral
separadas.
Los compuestos de estructura I se usarán en una
relación en peso respecto de la sulfonilurea en el intervalo desde
aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de preferencia
desde aproximadamente 0,2:1 hasta aproximadamente 10:1.
El agente antidiabético oral puede ser también
un inhibidor de la glucosidasa tal como acarbosa (descrito en la
Patente de EEUU Nº 4.904.769) o miglitol (descrito en la Patente de
EEUU Nº 4.639.436), que puede administrarse en la misma o en formas
de dosificación oral separadas.
El compuesto de estructura I se usará en una
relación en peso respecto del inhibidor de la glucosidasa dentro
del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente
100:1, de preferencia desde aproximadamente 0,5:1 hasta
aproximadamente 50:1.
El compuesto de estructura I puede usarse en
combinación con un agonista de PPAR \gamma tales como un agente
antidiabético oral tiazolidindiona u otro sensibilizador de insulina
(que tiene un efecto sensibilizador de insulina en pacientes de
NIDDM) tales como troglitazona (Rezulin® de
Warner-Lambert, descrito en la Patente de EEUU Nº
4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda),
MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la Patente de
EEUU Nº 5.594.016), GL-262570 de
Glaxo-Welcome, englitazona
(CP-68722, Pfizer) o darglitazona
(CP-86325, Pfizer), isaglitazona (MIT/J&J),
JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645
(Merck), R-119702 (Sankyo/WL),
NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440
(Yamanouchi), de preferencia rosiglitazona y pioglitazona.
El compuesto de estructura I se usará en una
relación en peso respecto de tiazolidindiona en una cantidad dentro
del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente
100:1, de preferencia desde aproximadamente 0,2:1 hasta
aproximadamente 10:1.
La sulfonilurea y tiazolidindiona en cantidades
menores de aproximadamente 150 mg de agente antidiabético oral
pueden incorporarse en un comprimido único junto con el compuesto de
estructura I.
El compuesto de estructura I puede también
usarse en combinación con un agente antihiperglucémico tal como
insulina o con péptido-1 semejante al glucagón
(GLP-1) tales como GLP-1
(1-36) amida, GLP-1
(7-36) amida, GLP-1
(7-37) (como se describió en la Patente de EEUU Nº
5.614.492 de Habener, cuya descripción se incorpora aquí por
referencia), así como AC2993 (Amylen) y LY-315902
(Lilly), que pueden administrarse por vía inyectable, intranasal, o
por medio de dispositivos transdérmicos o bucales.
Cuando están presentes metformina, las
sulfonilureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida,
glipicida, clorpropamida y gliclacida y los inhibidores de
glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar,
bucal, u oral), pueden utilizarse en formulaciones como las
descritas anteriormente y en cantidades y dosis como las indicadas
en el "Guía de Referencia Médica" (PDR).
Cuando está presente metformina o una sal de la
misma, pueden utilizarse en cantidades dentro del intervalo desde
aproximadamente 500 hasta aproximadamente 2000 mg por día que pueden
administrarse en una dosis única o en varias dosis de una a cuatro
veces al día.
Cuando está presente el agente antidiabético
tiazolidindiona, puede utilizarse en cantidades dentro del intervalo
desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 2000 mg/día que
pueden administrarse en una dosis única o varias dosis divididas de
una a cuatro veces al día.
Cuando la insulina está presente, puede
utilizarse en formulaciones, cantidades y dosificaciones como las
indicadas en la "Guía de Referencia Médica".
Cuando están presentes péptidos de
GLP-1, pueden administrarse en formulaciones orales
bucales, por administración nasal o parenteral como se describe en
las Patentes de EEUU Nº 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y
5.631.224, incorporadas en este documento por referencia.
El otro agente antidiabético puede ser también
un agonista doble de PPAR \alpha/\gamma tal como
AR-HO39242 (Astra/Zeneca),
GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297
(Kyorin Merck) así como aquellos descritos por Murakami y col.,
"A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome
Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha)
and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid
Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47,
1841-1847 (1998), y en la solicitud provisional de
EEUU Nº 60/155.400, presentada el 22 de Septiembre de 1999,
(attorney file LA29) cuya descripción se incorpora en este documento
por referencia, que usa dosis como las expuestas allí, cuyos
compuestos designados como preferidos son los de preferencia para
el uso en este documento.
El otro agente antidiabético puede ser un
inhibidor de aP2 tal como el descrito en la solicitud de EEUU Nº de
serie 09/391.053, presentada el 7 de Septiembre de 1999, y en la
solicitud provisional de EEUU Nº 60/127.745, presentada el 5 de
Abril de 1999, (attorney file LA27*), que emplea dosificaciones como
las expuestas en este documento. Resultan de preferencia los
compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético puede ser un
inhibidor de DP4 tal como el descrito en los documentos WO99/38501,
WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG),
WO99/61431 (PROBIODRUG),
NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano(S)-pirrolidina) (Novartis) (preferido), descrito por Hughes y col., Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (descrito por Yamada y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirroliduros y 4-cianopirroliduros como describieron Ashworth y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Volumen 6, Nº 22, pág. 1163-1166 y 2745-2748 (1996) usando dosificaciones como las expuestas en las referencias anteriores.
NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano(S)-pirrolidina) (Novartis) (preferido), descrito por Hughes y col., Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (descrito por Yamada y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirroliduros y 4-cianopirroliduros como describieron Ashworth y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Volumen 6, Nº 22, pág. 1163-1166 y 2745-2748 (1996) usando dosificaciones como las expuestas en las referencias anteriores.
\newpage
La meglitinida que puede usarse opcionalmente en
combinación con el compuesto de fórmula I de la invención puede ser
repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), siendo
repaglinida la de preferencia.
El inhibidor de SGLT2 de fórmula I se usará en
una relación en peso respecto de la meglitinida, agonista de
PPAR\gamma, agonista doble de PPAR \alpha/\gamma, inhibidor de
aP2 o inhibidor de DP4 dentro del intervalo desde aproximadamente
0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de preferencia desde
aproximadamente 0,2:1 hasta aproximadamente 10:1.
El agente hipolipidémico o agente reductor de
lípidos, que puede usarse opcionalmente en combinación con los
compuestos de fórmula I de la invención, puede incluir 1, 2, 3 ó más
inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores
de escualeno sintetasa, derivados del ácido fíbrico, inhibidores de
ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de
colesterol, inhibidores del cotransportador ileal de Na+/ácido
biliar, reguladores positivos de la actividad del receptor de LDL,
secuestrantes de ácido biliar, y/o ácido nicotínico y derivados del
mismo.
Los inhibidores de MTP usados en este documento
incluyen inhibidores de MTP descritos en la Patente de EEUU Nº
5.595.872, Patente de EEUU Nº 5.739.135, Patente de EEUU Nº
5.712.279, Patente de EEUU Nº 5.760.246, Patente de EEUU Nº
5.827.875, Patente de EEUU Nº 5.885.983 y Solicitud de EEUU Nº de
serie 09/175.180 presentada el 20 de Octubre de 1998, ahora Patente
de EEUU Nº 5.962.440. Resultan de preferencia cada uno de los
inhibidores de MTP preferidos descritos en las patentes y
solicitudes anteriores. Todas las Patentes y Solicitudes de EEUU se
incorporan en este documento por referencia.
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor
de HMG CoA reductasa que incluye, pero no se limita a, mevastatina
y compuestos relacionados como se describió en la Patente de EEUU
Nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados
como se describió en la Patente de EEUU Nº 4.231.938, pravastatina
y compuestos relacionados tal como se describió en la Patente de
EEUU Nº 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados como se
describió en las Patentes de EEUU Nº 4.448.784 y 4.450.171. El
agente hipolipidémico puede ser también uno de los compuestos
descritos en las solicitudes provisionales de EEUU Nº 60/211.594 y
60/211.595. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden
usarse en este documento incluyen, pero no se limitan a,
fluvastatina, descrita en la Patente de EEUU Nº 5,354,772,
cerivastatina descrita en las Patentes de EEUU Nº 5.006.530 y
5.177.080, atorvastatina descrita en las Patentes de EEUU Nº
4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina
(nisvastatina (NK-104) de Nissan/Sankyo) descrita en
la Patente de EEUU Nº 5.011.930, visastatina
(ZD-4522) de Shionogi-Astra/Zeneca
descrita en la Patente de EEUU N 5.260.440, y compuestos de
estatina relacionados descritos en la Patente de EEUU Nº
5.753.675, análogos pirazol de derivados de mevalonolactona como los
descritos en la Patente de EEUU Nº 4.613,610, análogos indeno de
derivados de mevalonolactona como los descritos en la solicitud PCT
WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il
sustituido)-alquil)piran-2-onas
y derivados de los mismos como se describió en la Patente de EEUU
Nº 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 de Searle
(un derivado del ácido pentanodioico sustituido en posición 3),
análogos imidazol de mevalonolactona como se describió en la
solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido
3-carboxi-2-hidroxipropanfosfónico
como se describió en la patente francesa Nº 2.596.393, derivados de
pirrol, furano y tiofeno 2,3-disustituidos como se
describió en la Solicitud de Patente Europea Nº 0221025, análogos
naftilo de mevalonolactona como se describió en la Patente de EEUU
Nº 4.686.237, octahidronaftalenos tal como se describió en la
Patente de EEUU Nº 4.499.289, análogos ceto de mevinolina
(lovastatina) como se describió en la Solicitud de Patente Europea
Nº 0.142.146 A2, y derivados de quinolina y piridina descritos en
las Patentes de EEUU Nº 5.506.219 y 5.691.322.
Además, en el documento GB 2205837 se
describieron los compuestos de ácido fosfínico útiles como
inhibidores de HMG CoA reductasa disponibles para su uso en este
documento.
Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados
para su uso en este documento incluyen, pero no se limitan a,
\alpha-fosfonosulfonatos descritos en la Patente
de EEUU Nº 5.712.396, aquellos descritos por Biller y col., J. Med.
Chem., 1988, Vol. 31, Nº 10, pág. 1869-1871, que
incluyen (fosfinilmetil)fosfonatos de isopreno así como
otros inhibidores conocidos de la escualeno sintetasa, por ejemplo,
como se describió en las Patentes de EEUU Nº 4.871.721 y 4.924.024
y en Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996),
de Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter,
C.D.
Además, otros inhibidores de escualeno sintetasa
adecuados para uso en este documento incluyen los pirofosfatos de
terpeno descritos por P. Ortiz de Montellano y col., J. Med. Chem.
1977, 20, 243-249, el análogo A de farnesildifosfato
y análogos de prescualenpirofosfato (PSQ-PP) como
describieron Corey y Volante, en J. Am. Chem. Soc., 1976, 98,
1291-1293, fosfinilfosfonatos publicados por
McClard, R.W. y col., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos
publicados por Capson, T.L., en su defensa de Tesis Doctoral, Junio,
1987, Dep. Med. Chem. U. de Utah, Resumen, Índice, pág. 16, 17,
40-43, 48-51, Sumario.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para uso
en este documento incluyen, pero no se limitan a, derivados del
ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrocil, clofibrato,
bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y
compuestos relacionados como se describieron en la Patente de EEUU
Nº 3.674.836, siendo probucol y gemfibrocil los de preferencia,
secuestrantes de ácido biliar tales como colestiramina, colestipol
y DEAE-Sephadex (Secolex®, Policexide®), así como
lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai
E-5050 (un derivado N-sustituido de
etanolamina), imanixil (HOE-402),
tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC,
Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyo-ku),
Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida
(Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid
CL-277.082 y CL-283.546 (derivados
disustituidos de urea), ácido nicotínico, acipimox, acifran,
neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina,
derivados de poli(dialilmetilamina) tales como los descritos
en la Patente de EEUU Nº 4.759.923, amina cuaternaria
poli(cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos tales como
los descritos en la Patente de EEUU Nº 4.027.009, y otros agentes
reductores del colesterol sérico conocidos.
El otro agente hipolipidémico puede ser un
inhibidor de ACAT tal como el descrito en, Drugs of the Future 24,
9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor,
C1-1011 is effective in the prevention and
regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi y
col., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1),
77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677:
a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated
by selective suppression of the hepatic secretion of
ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli,
Giancarlo, Cardivasc. Drug Rev (1998), 16 (1),
16-30; "RP 73163: a bioavailable
alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor",
Smith, C., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1),
47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms
for hypolipidemic and anti-atherosclerotic
activities in experimental animals", Krause y col.,
Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A.,
Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98,
Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential
anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y col.,
Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25;
"Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol
O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic
agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor
with lipid-regulating activity. Inhibitors of
acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7.
Development of a series of substituted
N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)
methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout
y col., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6),
359-62, or TS-962 (Taisho
Pharmaceutical Co.
Ltd).
Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un regulador
positivo de la actividad del receptor LD2 tal como
MD-700 (Taisho Pharmacertical Co. Ltd) y LY295427
(Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor
de la absorción de colesterol, de preferencia SCH48461 de
Schering-Plough así como aquellos descritos en
Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem.
41, 973 (1998).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor
del cotransportador ileal de Na+/ácido biliar tal como el descrito
en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Son agentes hipolipidémicos de preferencia
pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina,
fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y rosuvastatina.
Las patentes de EEUU mencionadas anteriormente
se incorporan en este documento por referencia. Las cantidades y
dosificaciones empleadas serán como las indicadas en la Guía de
Referencia Médica y/o en las patentes presentadas
anteriormente.
Los compuestos de fórmula I de la invención se
usarán en una relación en peso respecto del agente hipolipidémico
(cuando esté presente), dentro del intervalo desde aproximadamente
500:1 hasta aproximadamente1:500, de preferencia desde
aproximadamente 100:1 hasta aproximadamente 1:100.
La dosis administrada deberá ajustarse
cuidadosamente de acuerdo con la edad, peso y condición del
paciente, así como de la vía de administración, forma y régimen de
dosificación y el resultado deseado.
Las dosificaciones y formulaciones para el
agente hipolipidémico serán las descritas en las distintas patentes
y solicitudes comentadas anteriormente.
Las dosificaciones y formulaciones para el otro
agente hipolipidémico utilizado, cuando sea aplicable, serán las
establecidas en la última edición de la "Guía de Referencia
Médica".
Para la administración oral, puede obtenerse un
resultado satisfactorio usando el inhibidor MTP en una cantidad
dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta
aproximadamente 500 mg y de preferencia desde aproximadamente 0,1
mg hasta aproximadamente 100 mg, de una a cuatro veces al día.
Una forma de dosificación oral de preferencia,
tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor MTP en una
cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg, de
preferencia desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 400 mg, y
de más preferencia desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 250
mg, de una a cuatro veces al día.
Para la administración oral, puede obtenerse un
resultado satisfactorio usando un inhibidor de la HMG CoA
reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina,
atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosificaciones como
las indicadas en la "Guía de Referencia Médica", en una
cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta 2000
mg, de preferencia desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 200
mg.
El inhibidor de la escualeno sintetasa puede
emplearse en dosificaciones en una cantidad en el intervalo desde
aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 2000 mg y de preferencia
desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 200 mg.
Una forma de dosificación oral de preferencia,
tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG
CoA reductasa en una cantidad desde aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 100 mg, de preferencia desde aproximadamente 5
hasta aproximadamente 80 mg, y de más preferencia desde
aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40 mg.
Una forma de dosificación oral de preferencia,
tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la
escualeno sintetasa en una cantidad desde aproximadamente 10 hasta
aproximadamente 500 mg, de preferencia desde aproximadamente 25
hasta aproximadamente 200 mg.
El otro agente hipolipidémico puede ser también
un inhibidor de la lipoxigenasa que incluye inhibidores de la
15-lipoxigenasa (15-LO) tales como
derivados de bencimidazol como se describió en el documento WO
97/12615, inhibidores de 15-LO como se describió en
el documento WO 97/12613, isotiazolonas como se describió en el
documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO como
describieron Sendobry y col. en "Attenuation of
diet-induced atherosclerosis in rabbits with a
highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking
significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology
(1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col.,
"15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel
Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical
Design, 1999, 5, 11-20.
Los compuestos de fórmula I y el agente
hipolipidémico pueden usarse juntos en la misma forma de
dosificación oral o en formas de dosificación orales separadas
tomadas al mismo tiempo.
Las composiciones descritas anteriormente pueden
administrarse en formas de dosificación como las descritas
anteriormente en una única dosis o en dosis divididas de una a
cuatro veces al día. Puede ser recomendable comenzar el tratamiento
de un paciente con una combinación de dosis bajas y pasar
gradualmente a una combinación de dosis altas.
Los agentes hipolipidémicos de preferencia son
pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina,
fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y rosuvastatina.
Cuando el otro tipo de agente terapéutico que
puede usarse opcionalmente junto con el inhibidor de SGLT2 de
fórmula I es 1, 2, 3 ó más entre un agente antiobesidad, puede
incluir un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa,
un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), una
fármaco beta receptor tiroideo, un agente anorexígeno, un
antagonista de NPY, un análogo de la Leptina y/o un agonista de
MC4.
El agonista adrenérgico beta 3 que puede usarse
opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede
ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer)
u otros agonistas beta 3 conocidos como los descritos en las
Patentes de EEUU Nº 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y
5.488.064, siendo de preferencia AJ9677, L750.355 y CP331648.
El inhibidor de la lipasa que puede utilizarse
opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede
ser orlistat o ATL-962 (Alizyme), con orlistat como
el de preferencia.
El inhibidor de recaptación de serotonina (y
dopamina) que puede utilizarse opcionalmente en combinación con
compuestos de fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson
& Johnson) o axokina (Regeneron), con sibutramina y topiramato
como los de preferencia.
El compuesto beta receptor tiroideo que puede
utilizarse opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula
I puede ser un ligando del receptor tiroideo como el descrito en los
documentos WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) y
GB98/284425 (KaroBio), con los compuestos de las solicitudes de
KaroBio como los de preferencia.
El agente anorexígeno que puede utilizarse en
combinación con compuestos de fórmula I puede ser dexanfetamina,
fentermina, fenilpropanolamina o macindol, con dexanfetamina como el
de preferencia.
Los diversos agentes antiobesidad descritos
anteriormente pueden utilizarse en la misma forma de dosificación
que el compuesto de fórmula I o en formas de dosificación
diferentes, en dosificaciones y regímenes como los conocidos
generalmente en la técnica o en el PDR.
Ejemplos de agentes antiplaquetarios que pueden
utilizarse opcionalmente en combinaciones de esta invención
incluyen abciximab, ticlopidina, eptifibatide, dipiridamol,
aspirina, anagrelide, tirofiban y/o clopidogrel.
Los ejemplos de agentes antihipertensivos que
pueden emplearse opcionalmente en combinaciones de esta invención
incluyen inhibidores de ACE, antagonistas de calcio,
alfabloqueantes, diuréticos, agentes con acción central,
antagonistas de angiotensina II, betabloqueantes e inhibidores de
vasopeptidasa.
Los ejemplos de inhibidores de ACE incluyen
lisinopril, enalapril, quinapril, benacepril, fosinopril, ramipril,
captopril, enalaprilat, moexipril, trandolapril y perindopril; los
ejemplos de antagonistas de calcio incluyen amlodipina, diltiazem,
nifedipina, verapamil, felodipina, nisoldipina, isradipina y
nicardipina; los ejemplos de alfabloqueantes incluyen terazosin,
doxazosin y prazosin; los ejemplos de diuréticos incluyen
hidroclorotiazida, torasemida, furosemida, espironolactona e
indapamida; los ejemplos de agentes de acción central incluyen
clonidina y guanfacina; los ejemplos de antagonistas de
angiotensina II incluyen losartán, valsartán, irbesartán,
candesartán y telmisartán; los ejemplos de betabloqueantes incluyen
metoprolol, propranolol, atenolol, carvedilol y sotalol; y los
ejemplos de inhibidores de vasopeptidasa incluyen omapatrilat y
gemopatrilat.
Para llevar a cabo el procedimiento de la
invención, se utilizará una composición farmacéutica que contenga
el compuesto de estructura I, con o sin otro agente antidiabético
y/o agente antihiperlipidémico u otros tipos de agentes
terapéuticos en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.
La composición farmacéutica puede formularse utilizando vehículos o
diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos
farmacéuticos de un tipo adecuado a la forma de administración
deseada. Los compuestos pueden administrarse a especies de
mamíferos que incluyen seres humanos, monos, perros, etc. por vía
oral, por ejemplo, en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o
polvos, o pueden administrarse por vía parenteral en forma de
preparaciones inyectables, o pueden administrarse intranasalmente o
en parches transdérmicos. La dosis para adultos es de preferencia
de entre 10 y 2.000 mg por día, que puede administrarse en una única
dosis o en la forma de dosis individuales de 1 a 4 veces por
día.
Una preparación inyectable típica se produce
colocando asépticamente 250 mg de compuestos de estructura I en un
vial, liofilizando asépticamente y sellándolo. Para su uso, se
mezcla el contenido del vial con 2 ml de solución salina
fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La actividad inhibidora de SGLT2 de los
compuestos de la invención puede determinarse por medio de un
sistema de ensayo que se establece a continuación.
Se clonó la secuencia del ARNm de SGLT2 humano
(GenBank # M95549) mediante transcripción inversa y amplificación a
partir de ARNm de riñón humano, usando técnicas de biología
molecular convencionales. Se transfectó establemente la secuencia
de ADNc en células CHO, y se analizó la actividad SGLT2 en clones
esencialmente como describieron Ryan y col. (1994). La evaluación
de inhibición de la actividad SGLT2 en una línea celular
seleccionada clonalmente se realizó esencialmente como describieron
Ryan y col., con las siguientes modificaciones. Las células se
cultivaron en placas de 96 pocillos durante 2-4 días
hasta 75.000 ó 30.000 células por pocillo en la mezcla de
nutrientes F-12 (F-12 de Ham), suero
de bovino fetal al 10%, 300 \mug/ml de Geneticina y
penicilina-estreptomicina. Cuando alcanzaron
confluencia, se lavaron las células dos veces con Hepes 10 mM/Tris,
pH 7,4,
N-metil-D-glucamina
137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8 mM, MgSO_{4} 1,2 mM.
Posteriormente se incubaron las células con 10 \muM
[^{14}C]AMG, y 10 \muM de inhibidor (DMSO final = 0,5%)
en Hepes10 mM/Tris, pH 7,4, NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8
mM, MgSO_{4} 1,2 mM a 37ºC durante 1,5 horas. Los ensayos de
captación se extinguieron con 1x PBS que contenía floricina 0,5 mM
enfriado en hielo, y se lisaron las células con NaOH 0,1%. Tras el
agregado de líquido de centelleo MicroScint, se agitaron las células
durante 1 hora, y a continuación se cuantificó [^{14}C]AMG
en un contador de centelleo TopCount. Se realizaron controles con y
sin NaCl. Para la determinación de los valores CE50, se utilizaron
10 concentraciones del inhibidor en intervalos 2 log en el intervalo
adecuado de respuesta, y se promediaron placas por triplicado.
Ryan M J, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg S M,
Zager R A y Torok-Storb B. 1994.
HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial
cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45:
48-57.
Los siguientes Ejemplos de Trabajo representan
las formas de realización de preferencia de la presente invención.
Todas las temperaturas se expresan en grados Centígrados a menos que
se indique de otra manera.
A una suspensión agitada de ácido
5-bromo-2-clorobenzoico
comercial (250 g, 1,06 mol) en 450 ml de CH_{2}Cl_{2} que
contenía cloruro de oxalilo (1,1 mol) se le agregaron 1,5 ml de DMF.
Una vez que cesó el desprendimiento vigoroso de gas, se agitó la
reacción durante la noche previamente a la eliminación de los
volátiles bajo vacío usando un evaporador rotativo. Tras disolver
el cloruro de
5-bromo-2-clorobenzoílo
bruto en 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, se transfirió la solución de
color amarillo a un matraz de 3 bocas de 2 litros equipado con un
agitador superior y un termómetro interno. Se enfrió la mezcla
agitada hasta -3ºC previo al agregado de fenetol (130 g, 1,08 mol).
Se agregó AlCl_{3} (140 g, 1,07 mol) a través de un embudo de
adición de sólidos durante 30 minutos para asegurar que la
temperatura no excediera 4ºC. La copiosa cantidad de HCl gaseoso
que comenzó a desprenderse tras agregar el 60% de AlCl_{3} se
atrapó al pasar el gas por una solución concentrada de NaOH en
agitación. El análisis por HPLC reveló que la reacción se completó
en un 95% 10 minutos después de finalizar el agregado. Tras agitar
la mezcla a 4ºC durante 1 hora, se extinguió la reacción vertiéndola
sobre hielo. Posteriormente, se diluyó la suspensión con H_{2}O
(1 litro) y se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron
los extractos orgánicos combinados 2 veces con HCl 1 N, 1 vez con
H_{2}O, 2 veces con NaOH 1 M, y 2 veces con salmuera previo a
secarla sobre Na_{2}SO_{4}. Tras eliminar los volátiles, el
análisis por HPLC reveló que el residuo era una mezcla 1:7 de los
isómeros orto/para. La recristalización 2 veces a partir de 400 ml
de EtOH absoluto dio 230 g (64%) de
5-bromo-2-cloro-4'-etoxibenzofenona.
A una solución agitada de Et_{3}SiH (400 ml,
2,51 mol) y
5-bromo-2-cloro-4'-etoxibenzofenona
(390 g, 1.15 mol) en 900 ml de una mezcla 1:2 de
1,2-dicloroetano/MeCN a 10ºC se le agregó
BF_{3}\cdotEt_{2}O (150 ml, 1,58 mol) a una velocidad tal que
la temperatura no excediera 20ºC. Se advirtió una moderada exotermia
durante el agregado. Tras agitar durante la noche a 20ºC, el
análisis por HPLC reveló que la reacción estaba completa en un 90%.
Tras agregar otros 40 ml de Et_{3}SiH y 15 ml de
BF_{3}\cdotEt_{2}O, se calentó la reacción a 50ºC durante 3
horas. (Nótese que las temperaturas elevadas aumentan la formación
del producto de la reacción de Ritter,
N-acetil-5-bromo-2-cloro-4'-etoxidifenilmetilamina).
Tras enfriar, se extinguió la reacción con 120 g de KOH en 300 ml
de H_{2}O. Tras agitar durante 2 horas, se separaron las fases. La
fase acuosa se extrajo 2 veces con CH_{2}Cl_{2}; las fases
orgánicas combinadas se lavaron con porciones de 300 ml de KOH 2 M
1 vez, 2 veces con H_{2}O que contenía 10% de salmuera para ayudar
a la separación de fases y 2 veces con salmuera previo a secarlas
sobre Na_{2}SO_{4}. Tras eliminar los volátiles, se recristalizó
el residuo en EtOH absoluto dando 230 g de
5-bromo-2-cloro-4'-etoxidifenilmetano
como un sólido blanco.
A una solución de gluconolactona (239 g, 1,34
mol y N-metilmorfolina (1180 ml, 10,73 mol) en 2,4
litros de THF en agitación a -5ºC bajo Ar se le agregó cloruro de
trimetilsililo (1022 ml, 8,05 mol) mediante un embudo de adición, a
una velocidad tal que la temperatura no excediera 5ºC. Tras 1 hora
se calentó la reacción agitada hasta 35ºC durante 5 horas tras lo
que se la dejó enfriar hasta 20ºC mientras se agitó durante la
noche. Tras diluir con 3,6 litros de tolueno, se enfrió la mezcla a
0-5ºC previo a agregar cuidadosamente 7 litros de
H_{2}O a una velocidad tal que la temperatura no excediera 10ºC.
Nótese que tras el agregado de la primera porción de H_{2}O se
produce una exotermia severa. Tras mezclar, se dejaron separar las
fases y a continuación se separaron. La fase orgánica se lavó con
NaH_{2}PO_{4} ac. (2 l), H_{2}O (1 l), y salmuera (1 l).
Posteriormente se concentró la fase orgánica bajo vacío usando un
evaporador rotativo; se retomó el aceite amarillo claro resultante
dos veces en 250 ml de tolueno y se reconcentró dando 616 g del
compuesto del título.
A una solución de
5-bromo-2-cloro-4'-etoxidifenilmetano
(150 g, 0,46 mol) de la Parte B en 1,15 l de THF seco/tolueno 1:2,
en agitación a -78ºC bajo Ar se le agregaron 184 ml de
n-BuLi 2,5 M en hexano gota a gota para asegurar
que la temperatura se mantuviera por debajo de -70ºC. Tras agitar
durante 30 minutos después de la adición, se transfirió esta
solución por medio de una cánula a una solución de
2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-\beta-D-glucolactona
(236 g, 0,51 mol) de la Parte C en 1,1 l de tolueno en agitación a
-78ºC, a una velocidad tal que mantuviera la reacción a una
temperatura por debajo de -70ºC. Se agitó la solución durante 30
minutos a -78ºC previo a extinguirla con el agregado de 1 l de
MeOH que contenía ácido metansulfónico (41,8 ml, 0,64 mol). Se agitó
la reacción durante la noche y la temperatura alcanzó los 20ºC. El
análisis por HPLC reveló dos picos nuevos correspondientes a la
masa del O-metilglucósido esperado; la relación
varía típicamente desde 95:5 hasta 80:20. El producto deseado
corresponde a la principal con un período de retención menor. Nótese
que los tiempos de reacción prolongados o el agregado de 50% más de
ácido metansulfónico convertirá todo el producto isomérico en el
O-metilglucósido deseado. Una vez completa, se
extinguió la reacción con el agregado de NaHCO_{3} (37 g, 0,37
mol) en 200 ml de H_{2}O. Si el pH no era ligeramente alcalino, se
agregó más NaHCO_{3} previo a la dilución dos veces con H_{2}O
y 3 extracciones con EtOAc. Se lavaron las fracciones combinadas de
EtOAc con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Tras
concentrar usando un evaporador rotativo, se disolvió el residuo en
tolueno caliente (150 ml). Se vertió la solución resultante en un
litro de hexano en agitación. Se recogió el precipitado por
filtración en vacío; se lavó la torta resultante del filtrado 2
veces con 500 ml de hexano y posteriormente se secó con aire dando
171 g del compuesto del título en la forma de un sólido blanco.
A una solución a -10ºC en agitación de
O-metilglucósido (123 g, 0,28 mol) de la Parte D en
1,2 l de CH_{2}Cl_{2}/MeCN 1:1 se le agregó Et_{3}SiH (65,27
g, 0,56 mol), a continuación se agregó BF_{3}\cdotEt_{2}O
(59,75 g, 0,42 mol) a una velocidad tal que la temperatura se
mantuviera entre -5ºC y -10ºC. Se dejó calentar la solución agitada
hasta 0ºC durante 5 horas. Una vez que el análisis por HPLC reveló
que la reacción estuvo completa, se extinguió la reacción agregando
solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (310 ml). Se eliminaron los
volátiles orgánicos bajo vacío usando un evaporador rotativo. Se
repartió el residuo entre 2 l de EtOAc y 2 l de H_{2}O. Tras
separar las fases, se extrajo la fase acuosa 2 veces con porciones
de 2 litros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
H_{2}O (2 l) y con salmuera (2 l) previo al secado sobre
MgSO_{4} y posteriormente se concentró usando un evaporador
rotativo dando 104,6 g de espuma amarilla solidificada. Tras
disolver este residuo en CH_{2}Cl_{2} (750 ml), se agregó
piridina (200 g, 2,53 mol seguida por Ac_{2}O (261,1 g, 2,56 mol)
en una porción. Después de que se calmara la exotermia resultante,
que elevó la temperatura desde 28ºC hasta 47ºC, se agregó DMAP (1,56
g, 13 mmol). Se extinguió la reacción tras 1,5 horas mediante el
agregado de H_{2}O (1,8 l) una vez que el análisis por HPLC indicó
que la reacción estaba completa. Se extrajo la mezcla 2 veces con
CH_{2}Cl_{2} (volumen total 2,7 l); se lavaron las fases
orgánicas combinadas 2 veces con HCL 1 N (1,8 l), 2 veces con
salmuera (1,8 l) previo al secado sobre MgSO_{4}. Tras concentrar
usando un evaporador rotativo, se recristalizó el residuo en EtOH
absoluto (750 ml) dando 89,5 g del
\beta-C-glucósido tetraacetilado
deseado como un sólido blanco. Las soluciones madre contenían
\alpha-C-glucósido correspondiente
así como un isómero de furanosa más polar.
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa el
O-metilglucósido de la Parte D puede acetilarse
primero y a continuación reducirse dando el
C-arilglucósido tetraacetilado deseado usando el
siguiente procedimiento.
Una solución de O-metilglucósido
de la Parte D (3,0 g, 6,8 mmol) en tolueno (45 ml) que contenía
diisopropiletilamina (6,9 ml, 40 mmol) se enfrió hasta 0ºC previo
al agregado de anhídrido acético (3,35 ml, 35,5 mmol) y DMAP (84
mg, 0,68 mmol). Se dejó calentar gradualmente la solución hasta 20º;
tras seis horas, el análisis por TLC reveló la completa conversión
a tetraacetato. Se extinguió la reacción agregando 50 ml de
H_{3}PO_{4} al 20%. Tras separar las fases, se extrajo la fase
acuosa 2 veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron 1 vez con 50 ml de H_{2}O previo a concentrar bajo vacío.
Se disolvió el aceite resultante en 20 ml de tolueno y se
reconcentró dando un aceite espeso (4,15 g) que se usó sin otra
purificación.
Una solución del aceite bruto anterior (4,15 g,
6,8 mmol) en MeCN (60 ml) que contenía un equivalente de H_{2}O
(123 mg, 6,8 mmol) se enfrió hasta 0ºC previo al agregado de
Et_{3}SiH (3,27 ml, 20,5 mmol) seguido por
BF_{3}\cdotEt_{2}O (1,73 ml, 13,7 mmol). Tras agitar durante 1
hora, se dejó calentar la solución hasta 20ºC. Tras 4 horas, una vez
que el análisis periódico por HPLC revelara que la reacción no
progresaba más allá del 60%, se agregaron otros 2 ml de Et_{3}SiH
y 1 ml de BF_{3}\cdotEt_{2}O. Dos hora más tarde, no quedaba
más material de partida según el análisis por HPLC. Tras agregar
NaHCO_{3} ac. para extinguir la reacción, se agitó la mezcla 30
minutos previo a extraer 3 veces con EtOAc. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas 1 vez con NaHCO_{3} ac. y salmuera previo al
secado sobre Na_{2}SO_{4}. El aceite obtenido tras concentrar
bajo vacío se disolvió en 70 ml de EtOAc 25%/hexano caliente. Tras
enfriar, cristalizaron 2,45 g del
\beta-C-arilglucósido
tetraacetilado deseado, que posteriormente se aisló por
filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada a 20ºC de
\beta-C-glucósido tetraacetilado
(27,2 g, 49 mmol) (preparado como se describió en la Parte E), en
480 ml de THF/MeOH/H_{2}O, 2:3:1 se le agregó LiOH\cdotH_{2}O
(2,3 g, 57 mmol). Tras agitar durante la noche, se eliminaron los
volátiles usando un evaporador rotativo. Tras disolver el residuo
en EtOAc (300 ml), se lavó 1 vez con salmuera (150 ml), 1 vez con
salmuera (50 ml) que contenía 10 ml de KHSO_{4} ac. al 5% y
finalmente con salmuera (50 ml) previo a secar sobre
Na_{2}SO_{4}. Se eliminaron los volátiles usando un evaporador
rotativo y se trató el aceite resultante en la mínima cantidad de
CH_{2}Cl_{2} bajo vacío dando 20,4 g del
C-arilglucósido deseado del título como un sólido
blanquecino vidrioso que contenía 0,11% mol de EtOAc.
Tiempo de retención de HPLC: 7,08 min, 94% puro,
columna YMC S5 C-18 de 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min,
detección a 220 nM; gradiente de 8 min 0-100% B
mantenido 5 min a 100% B. Disolvente A: MeOH 10%/H_{2}O +
H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH 90%/H_{2}O +
H_{3}PO_{4} al 0,2%.
\newpage
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,33
(d, 1H, J=6 Hz), 7,31 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=6 Hz,
J=2,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,78 (d, 2H, J=8,8 Hz),
4,07-3,90 (m, 7H), 3,85 (d, 1H, J=10,6 Hz), 3,69
(dd, 1H, J=5,3, 10,6 Hz), 3,42-3,25 (m, 4H) Hz),
1,34 (t, 3H, J=7 Hz).
^{13}C RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta
158,8, 140,0, 139,9, 134,4, 132,9, 131,9, 130,8, 130,1, 128,2,
115,5, 82,9, 82,2, 79,7, 76,4, 71,9, 64,5, 63,1, 39,2, 15,2.
Análisis Calculado para
C_{21}H_{25}ClO_{6} LC-MS
[M+Na^{+}]431; hallado 431.
Claims (17)
1. Un compuesto que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable, estereoisómero del mismo, o un éster profármaco del
mismo.
2. El compuesto como se definió en la
Reivindicación 1 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se definió en la Reivindicación 1 y un vehículo para
el mismo farmacéuticamente aceptable.
4. Una combinación farmacéutica que comprende un
compuesto inhibidor de SGLT2 como se definió en la Reivindicación 3
y un agente antidiabético distinto de un inhibidor de SGLT2, un
agente para tratar las complicaciones de la diabetes, un agente
antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetario,
un agente antiaterosclerótico, y/o un agente reductor de
lípidos.
5. La combinación farmacéutica como se definió
en la Reivindicación 4 que comprende dicho compuesto inhibidor de
SGLT2 y un agente antidiabético.
6. La combinación como se definió en la
Reivindicación 5 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más
de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un
agonista de PPAR\gamma, un agonista doble de PPAR
\alpha/\gamma, un inhibidor de aP2, un inhibidor de DP4, un
sensibilizador de insulina, un péptido-1 similar a
glucagón (GLP-1), insulina, una meglitinida, un
inhibidor de PTP1B, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, y/o un
inhibidor de
glucosa-6-fosfatasa.
7. La combinación como se definió en la
Reivindicación 6 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más
de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipicida,
clorpropamida, gliclacida, acarbosa, miglitol, pioglitazona,
troglitazona, rosiglitazona, insulina, Gl-262570,
isaglitazona, JTT-501, NN-2344,
L895645, YM-440, R-119702, AJ9677,
repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242,
GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, y/o
NVP-DPP-728A.
8. La combinación como se definió en la
Reivindicación 5 en la que el compuesto inhibidor de SGLT2 está
presente en una relación en peso respecto del agente antidiabético
dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta
aproximadamente 300:1.
9. La combinación como se definió en la
Reivindicación 4 en la que el agente antiobesidad es un agonista
beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la
recaptación de serotonina (y dopamina), un compuesto \beta
receptor tiroideo, y/o un agente anorexígeno.
10. La combinación como se definió en la
Reivindicación 9 en la que el agente antiobesidad es orlistat,
ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina,
topiramato, axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina,
y/o mazindol.
11. La combinación como se definió en la
Reivindicación 4 en la que el agente que disminuye los lípidos es
un inhibidor de MTP, un inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor
de escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un regulador
positivo de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de
lipooxigenasa, o un inhibidor de ACAT.
12. La combinación como se definió en la
Reivindicación 11 en la que el agente que disminuye los lípidos es
pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina,
cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina,
atavastatina, rosuvastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato,
avasimibe, TS-962, MD-700, y/o
LY295427.
13. La combinación como se definió en la
Reivindicación 11 en la que el inhibidor de SGLT2 está presente en
una relación en peso respecto del agente que disminuye los lípidos
dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta
aproximadamente 300:1.
14. El uso en la preparación de un medicamento
para tratar o retrasar la progresión o el establecimiento de la
diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía
diabética, cicatrización retardada de heridas, resistencia a la
insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos
elevados de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, obesidad,
hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas,
aterosclerosis o hipertensión, o para aumentar los niveles de
lipoproteína de alta densidad, de un compuesto como se definió en
la Reivindicación
1.
1.
15. El uso como se definió en la Reivindicación
14 en el que el compuesto inhibidor de SGLT2 tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
16. El uso, en la fabricación de un medicamento
para tratar la diabetes tipo II de un compuesto como se definió en
la Reivindicación 1 en solitario, o en combinación con otro agente
antidiabético, un agente para tratar las complicaciones de la
diabetes, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un
agente antiplaquetario, un agente antiaterosclerótico y/o un agente
hipolipidémico.
17. Un compuesto que tiene la estructura
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, todos los estereoisómeros del mismo, o un éster
profármaco del
mismo.
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