JP6071198B2 - 重水素化ベンジルベンゼン誘導体及び使用方法 - Google Patents
重水素化ベンジルベンゼン誘導体及び使用方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、2008年7月15日に出願の米国仮出願第61/134,968号の利益を主張する。
各R11、R12、R13、R17及びR18は、独立して、-H、-D又はハロゲンであり、
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、Q基であり、
R1〜R19のうちの少なくとも一つは、-Dであるか、又は-Dを含む)
を有する化合物、又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物を特徴とする。
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、Q基であり、
その残りの基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを表し、
その残りの基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、
その残りの基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、水素又は重水素を表し、
基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの一つは、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、(C1-C3アルコキシ)C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを表し、
その残りの基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、
その残りの基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの二つは、それぞれ独立して、水素又は重水素を表し、
R14、R15及びR16は、それぞれ独立して、水素、(C1-C18アルキル)カルボニル、(C1-C18アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニル、(C3-C10シクロアルキル)カルボニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C7シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(アリール)C1-C3アルキルスルホニル、トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルを表し、
R19は、ヒドロキシ、(C1-C18アルキル)カルボニルオキシ、(C1-C18アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニルオキシ、(C3-C10シクロアルキル)カルボニルオキシ、水素、重水素、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、(アミノカルボニル)C1-C3アルキル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル-(C1-C3)アルキル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル-(C1-C3)アルキル、(ヒドロキシカルボニル)C1-C3アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル-(C1-C3)アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニルオキシ)C1-C3アルキル、(アリールオキシ)C1-C3アルキル、(ヘテロアリールオキシ)C1-C3アルキル、C1-C4アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、(アリール)C1-C3アルキルスルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t-ブチルジメチルシリルオキシ、又はシアノを表し、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3アルキルから選択される同じか異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分において、一つ又は二つのメチレン基は、互いに独立して、NRa、O、S、CO、SO又はSO2で場合によって置き換えられており、Raは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C4アルキル)カルボニルを表し、アルキルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよい。
各R11、R12、R13、R17、R18、R20及びR22は、独立して、-H、-D又はハロゲンであり、
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、Q基であり、
R23は、CH2、NH、O又はSであり、
R1〜R23のうちの少なくとも一つは、-Dであるか、又は-Dを含む)
を有する化合物、又は任意のそのジアステレオマー、互変異性体若しくは異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物を特徴とする。特定の実施形態において、Gは、G6である。さらなる実施形態において、R21は、ヒドロキシである。
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、Q基であり、
その残りの基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを表し、
その残りの基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、
その残りの基R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、水素又は重水素を表し、
基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの一つは、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルを表し、
その残りの基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの二つは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ又はC3〜C10シクロアルコキシを表し、
その残りの基R6、R7、R8、R9及びR10のうちの二つは、それぞれ独立して、水素又は重水素を表し、
R14、R15及びR16は、それぞれ独立して、水素、(C1-C18アルキル)カルボニル、(C1-C18アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニル、(C3-C10シクロアルキル)カルボニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C7シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(アリール)C1-C3アルキルスルホニル、トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルを表し、
R19は、独立して、ヒドロキシ、(C1-C18アルキル)カルボニルオキシ、(C1-C18アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール-(C1-C3アルキル)カルボニルオキシ、(C3-C10シクロアルキル)カルボニルオキシ、水素、重水素、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(アリール)C1-C3アルキル、(ヘテロアリール)C1-C3アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C3-C7シクロアルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C7シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、(アミノカルボニル)C1-C3アルキル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル-(C1-C3)アルキル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル-(C1-C3)アルキル、(ヒドロキシカルボニル)C1-C3アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル-(C1-C3)アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C5-C7シクロアルケニルオキシ)C1-C3アルキル、(アリールオキシ)C1-C3アルキル、(ヘテロアリールオキシ)C1-C3アルキル、C1-C4アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、(アリール)C1-C3アルキルスルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t-ブチルジメチルシリルオキシ、又はシアノを表し、
R21は、H、D又はヒドロキシであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3アルキルから選択される、同じか異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分において、一つ又は二つのメチレン基は、互いに独立して、NRa、O、S、CO、SO又はSO2で場合によって置き換えられており、Raは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C4アルキル)カルボニルを表し、アルキルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよい。
を有するジアリールメチレン化合物;
(ii)重水及び水素化ナトリウムを含む混合物、例えば、鉱油中に分散したものなど;及び
(iii)相間移動触媒;
を混合するステップであって、試薬(i)、(ii)及び(iii)を混合することにより、前記ジアリールメチレン化合物のメチレン架橋に重水素を組み入れるステップと、
(b)場合により、ステップ(a)で得た生成物を、試薬(ii)及び(iii)と、1回又は複数回、混合するステップと
を含む方法を特徴とする。
各R6、R7、R8、R9及びR10は、独立して、水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ、C5-C7シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-C4アルケニル)C1-C3アルコキシ、(C2-C4アルキニル)C1-C3アルコキシ、(アリール)C1-C3アルコキシ、(ヘテロアリール)C1-C3アルコキシ、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C3アルコキシ、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルキル、(C5-C10シクロアルケニル)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルキル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルケニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C2-C4アルキニル、(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシ、(C1-C4アルキルアミノ)C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキルアミノ)C1-C3アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルキル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルケニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C2-C6アルキニル、トリ-(C1-C4アルキル)シリル-C1-C6アルコキシ、(C3-C7シクロアルキル)C2-C5アルケニル、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルケニルオキシ、(C3-C7シクロアルキル)C3-C5アルキニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルケニルオキシ、(C5-C8シクロアルケニル)C3-C5アルキニルオキシ、C3-C6シクロアルキリデンメチル、(C1-C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、ジ-(C1-C3アルキル)アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)アミノ、(C1-C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C3-C10シクロアルキルチオ、C3-C10シクロアルキルスルフィニル、C3-C10シクロアルキルスルホニル、C5-C10シクロアルケニルチオ、C5-C10シクロアルケニルスルフィニル、C5-C10シクロアルケニルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル又はアリールスルホニルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3アルキルから選択される同じか異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、シクロアルキル及びシクロアルケニルの基又は部分において、一つ又は二つのメチレン基は、互いに独立して、NRa、O、S、CO、SO又はSO2で場合によって置き換えられており、Raは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C4アルキル)カルボニルを表し、アルキルの基又は部分は、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよい)。
「アシル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義されたアルカノイル基又はアリーロイル基を表す。
基は、独立して、炭素原子数1から6のものである)、(35)-(CH2)qCO2RA(式中、qは、0から4の整数であり、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)アルクアリール及び(d)水素(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(36)-(CH2)qCONRBRC(式中、qは、0から4の整数であり、RB及びRCは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(37)-(CH2)qSO2RD(式中、qは、0から4からの整数であり、RDは、(a)アルキル、(b)アリール及び(c)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(38)-(CH2)qSO2NRERF(式中、qは、0から4の整数であり、各RE及びRFは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(39)-(CH2)qNRGRH(式中、qは、0から4の整数であり、各RG及びRHは、独立して、(a)水素、(b)N-保護基、(c)炭素原子数1から6のアルキル、(d)炭素原子数2から6のアルケニル、(e)炭素原子数2から6のアルキニル、(f)アリール、(g)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(h)炭素原子数3から8のシクロアルキル及び(i)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、炭素原子数3から8のものであり、アルキレン基は、炭素原子数1から10のものである)からなる群から選択され、このうちの一実施形態において、カルボニル基又はスルホニル基を介して二つの基が窒素原子に結合することはない)、(40)チオール、(41)パーフルオロアルキル、(42)パーフルオロアルコキシ、(43)アリールオキシ、(44)シクロアルコキシ、(45)シクロアルキルアルコキシ、(46)アラルコキシ及び(47)重水素。好ましいアリール基は、重水素、ハロ、シアノ、C1〜C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C3アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される同じか異なる置換基で、場合によって単置換又は二置換されている、フェニル及びナフチルである。
から6のものである)、(35)-(CH2)qCO2RA(qは、0から4の整数であり、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)アルクアリール及び(d)水素(アルキレン基は、炭素原子数1から6個のものである)からなる群から選択される)、(36)-(CH2)qCONRBRC(式中、qは、0から4の整数であり、RB及びRCは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(37)-(CH2)qSO2RD(式中、qは、0から4の整数であり、RDは、(a)アルキル、(b)アリール及び(c)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(38)-(CH2)qSO2NRERF(式中、qは、0から4の整数であり、各RE及びRFは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)(39)-(CH2)qNRGRH(式中、qは、0から4の整数であり、各RG及びRHは、独立して、(a)水素、(b)N-保護基、(c)炭素原子数1から6のアルキル、(d)炭素原子数2から6のアルケニル、(e)炭素原子数2から6のアルキニル、(f)アリール、(g)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(h)3から8個の炭素原子のシクロアルキル及び(i)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、炭素原子数3から8のものであり、アルキレン基は、炭素原子数1から10個のものである)からなる群から選択され、ただし、カルボニル基又はスルホニル基を介して二つの基が窒素原子に結合することはない)、(40)チオール、(41)パーフルオロアルキル、(42)パーフルオロアルコキシ、(43)アリールオキシ、(44)シクロアルコキシ、(45)シクロアルキルアルコキシ及び(46)アラルコキシ、並びに(47)重水素。好ましい場合による置換基として、重水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノが挙げられる。
F’は、-CH2-、-CH2O-及び-O-からなる群から選択され、G’は、-C(O)-及び-(C(R’)(R”))v-(式中、各R’及びR”は、独立して、水素又は1から4個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、vは、1から3である)からなる群から選択される)
も含み、例えば1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニルなどの基が挙げられる。本明細書中に記載の複素環基のいずれかは、以下の(1)から(47)からなる群から独立して選択される、一つ、二つ、三つ、四つ又は五つの置換基で場合によって置換されていていてもよい:(1)炭素原子数1から6のアルカノイル、(2)炭素原子数1から6のアルキル、(3)炭素原子数1から6のアルコキシ、(4)アルコキシアルキル(アルキル及びアルキレン基は、独立して、炭素原子数1から6のものである)、(5)炭素原子数1から6のアルキルスルフィニル、(6)アルキルスルフィニルアルキル(アルキル及びアルキレン基は、それぞれ独立して、炭素原子数1から6のものである)、(7)1から6炭素原子のアルキルスルホニル、(8)アルキルスルホニルアルキル(アルキル及びアルキレン基は、独立して、炭素原子数1から6のものである)、(9)アリール、(10)アミノ、(11)炭素原子数1から6のアミノアルキル、(12)ヘテロアリール、(13)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(14)アリーロイル、(15)アジド、(16)炭素原子数1から6のアジドアルキル、(17)カルボキシアルデヒド、(18)(カルボキシアルデヒド)アルキル(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(19)炭素原子数3から8のシクロアルキル、(20)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、炭素原子数3から8のものであり、アルキレン基は、炭素原子数1から10のものである)、(21)ハロ、(22)炭素原子数1から6のハロアルキル、(23)ヘテロシクリル、(24)(ヘテロシクリル)オキシ、(25)(ヘテロシクリル)オイル、(26)ヒドロキシ、(27)炭素原子数1から6のヒドロキシアルキル、(28)ニトロ、(29)炭素原子数1から6のニトロアルキル、(30)N-保護アミノ、(31)N-保護アミノアルキル(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(32)オキソ、(33)炭素原子数1から6のチオアルコキシ、(34)チオアルコキシアルキル(アルキル及びアルキレン基は、独立して、炭素数1から6のものである)、(35)-(CH2)qCO2RA(式中、qは、0から4の整数であり、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、(
c)アルクアリール及び(d)水素(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(36)-(CH2) qCONRBRC(qは、0から4の整数であり、RB及びRCは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(37)-(CH2)qSO2RD(式中、qは、0から4の整数であり、RDは、(a)アルキル、(b)アリール、及び(c)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(38)-(CH2)qSO2NRERF(式中、qは、0から4の整数であり、各RE及びRFは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール及び(d)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)からなる群から選択される)、(39)-(CH2)qNRGRH(式中、qは、0から4の整数であり、各RG及びRHは、独立して、(a)水素、(b)N-保護基、(c)炭素原子数1から6のアルキル、(d)炭素原子数2から6のアルケニル、(e)炭素原子数2から6のアルキニル、(f)アリール、(g)アルクアリール(アルキレン基は、炭素原子数1から6のものである)、(h)炭素原子数3から8のシクロアルキル及び(i)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、炭素原子数3から8のものであり、アルキレン基は、炭素原子数1から10のものである)からなる群から選択されるが、一実施形態において、カルボニル基又はスルホニル基を介して二つの基が窒素原子に結合することはない)、(40)チオール、(41)パーフルオロアルキル、(42)パーフルオロアルコキシ、(43)アリールオキシ、(44)シクロアルコキシ、(45)シクロアルキルアルコキシ、(46)アラルコキシ及び(47)重水素。
各R11、R12、R13、R17及びR18は、独立して、-H、-D又はハロゲンであり、
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの一つは、Q基であり、
R1〜R19のうちの少なくとも一つは、-Dであるか、又は-Dを含む)
を有する化合物、又は任意のそのジアステレオマー、互変異性体若しくは異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物を提供する。
少なくとも(i)R11、R12及びR13のうちの一つが重水素であるか、又は(ii)R8は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ及び(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ及び(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシから選択され、このアルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル若しくはシクロアルケニルの基又は部分は、部分的又は完全に重水素で置換されている)。
各R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16、R19及びR21は、独立して、-H、-D、又は場合によって重水素化されている置換基であり、
各R11、R12、R13、R17、R18、R20及びR22は、独立して、-H、-D、又はハロゲンであり、
R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの一つは、Q基であり、
R23は、CH2、NH、O又はSであり、
R1〜R23のうちの少なくとも一つは、-Dであるか、又は-Dを含む)
を有する化合物、又は任意のそのジアステレオマー、互変異性体若しくは異性体、又は任意の薬学的に許容されるそのプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物をさらに提供する。
少なくとも(i)R11、R12、R13及びR22のうちの一つは重水素であるか、又は(ii)R8は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ及び(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシから選択され、このアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニルの基又は部分は、部分的又は完全に重水素で置換されている)。
少なくとも(i)R11、R12、R13及びR22のうちの一つは重水素であるか、又は(ii)R8は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルコキシ、(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルケニルオキシ及び(C3〜C7シクロアルキル)C3〜C5アルキニルオキシから選択され、このアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニルの基又は部分は、部分的又は完全に重水素で置換されている)。
他の態様において、本発明は、以下の中間体並びに式I及びIIの化合物、及び薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグを調製するために有用な中間体及び方法を提供する。このような方法は、以下の一般的調製方法において概要が述べられており、より詳細な具体例が、実施例を説明する実験のセクションで以下に提示されている。以下で考察されている一般的調製方法に従い、又は変法若しくは代替法を使用して、当業者に既知の化学反応及び手順を用いて、本発明の化合物を、容易に調製することができる。特に指定しない限り、以下に記載の一般的方法において基を示す可変部(例えば、R基)は、本明細書中で以前に定義された通りの意味を有する。
相間移動触媒法
重水素化の好ましい方法は、相間移動触媒(例えば、テトラアルキルアンモニウム塩、例えば実施例30〜31、34〜35及び57において使用したようなNBu4HSO4など)を使用する。ジフェニルメタン化合物のメチレンプロトンを交換するための相間移動触媒の使用は、酸(例えば、メタンスルホン酸)の存在下での重水素化シラン(例えば、トリエチルジュウテリオシラン(triethyldeuteriosilane))での還元、又は、三塩化アルミニウムなどのLewis酸を用いた重水素化ホウ素ナトリウムでの還元よりも、多くの重水素を取り込む結果となった。相間移動触媒を重水素化された水と共に使用し、その場で水酸化ナトリウムを生成した。これらの方法の利点は、重水素化した水及び触媒混合物を再利用することによって、追加のジフェニルメタン化合物を事前に豊富にすることができる。重水素の取込みレベルは、新鮮な試薬での処理を繰り返すことによってさらに増加させることができ、これは、重水素化シラン又は重水素化ホウ素ナトリウムの方法では可能ではない。鉱油の使用もまた、反応収率の向上をもたらし、重水素の取込みパーセンテージを増加させた。
スキーム7及び8において概要が述べられている方法を用いて、式IIの化合物を調製できる。スキーム7及び8において、プロトン性の酸を、重水素化酸で置き換える、非重水素化還元剤を重水素化還元剤で置き換える、水素(H2)をD2で置き換える、水素化物試薬を重水素化物試薬で置き換える、又はその場での水素化物試薬をその場での重水素化物試薬で置き換えることによって、重水素を本発明の化合物中に取り込む。
本発明は、薬学的に許容される担体中に、式I若しくはIIの化合物若しくは化合物の混合物、又は薬学的に許容されるその塩もしくプロドラッグの有効量を含む医薬組成物をさらに提供する。
(1)ガスクロマトグラフィー-エレクトロスプレーイオン化(MSESI)を用いた質量スペクトルは、HP-5MSカラム(0.25μmコーティング、30m×0.25mm)を有するAgilent6890ガスクロマトグラフを備えたAgilent 5973N質量分析計を用いて得た。イオン源は、230℃に維持し、スペクトルは、3.09秒/スキャンで、25〜500amuのスキャンを行った。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-エトキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(11)の調製
4-ブロモ-1-クロロ-2-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)ベンゼン(13)の調製
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(エトキシ-d5)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(16)の調製
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-(メトキシ-d3)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(20)の調製
本実施例は、スキーム13で提供された方式による化合物24aの調製を例示している。本実施例において、RXは-OCD2CH3であり、RYはHである。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。
本実施例は、スキーム13で提供された方式による化合物24bの調製を例示している。本実施例において、RXは-OCD2CH3であり、RYは重水素である。
本実施例は、スキーム13で提供された方式による化合物24cの調製を例示している。本実施例において、RXは-OCD2CH3であり、RYは水素である。
本実施例は、スキーム2で提供された方式による化合物24eの調製を例示している。本実施例において、R8は-OCD3であり、R11及びR12は重水素である。
本実施例は、スキーム14で提供された方式による化合物35bの調製を例示している。本実施例において、Rはエトキシである。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-ヒドロキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-d-3,4,5-トリオール(50)の調製
本実施例は、化合物70の調製を例示している。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-ヒドロキシフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(71)の調製
本実施例は、化合物81の調製を例示している。
四つ口フラスコ内の重水(171g、D、99.9%)を氷浴内で冷却し、重水素化水素を排気させながら、水素化ナトリウム(61g、鉱油中60%分散)を1時間に渡り少しずつ加えた。この混合物を25℃に温め、10分撹拌した。
方法A:重水酸化ナトリウムの重水(30%)中の上記溶液に、ヘキサン(10mL)を加え、この混合物を透明になるまで撹拌した。ヘキサン(500mL)中のテトラブチルアンモニウムバイサルフェート(14g、0.04mol)及び4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(メトキシ-d3)ベンジル)ベンゼン(120g、0.38mol)を加えた。フラスコを密閉し、25℃で24時間撹拌した。反応混合物の色が黄色になり、均一の分散が観察された。1HNMR(アセトン-d6、400MHz)を用いてアリコートを分析した。6.87〜6.91ppm(芳香族)のピークに対する、4.03ppm(メチレン、CH2)のピークの積分比から計算したD/H比は、95%であった。有機層を静かに移し、水層をヘキサン(2×100mL)で抽出した。水層を再利用し、他のバッチを事前に濃縮した。合わせた有機層を水性塩化アンモニウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、無色の油を得た(140g)。1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.37-7.46 (m, 3H), 7.17-7.20 (m, 2H), 6.87-6.91 (m, 2H), 4.03 (m, 0.11H)。
粗生成物及び新しい試薬を用いて上記手順を繰り返した。1HNMR(DMSO-d6、400MHz)を用いてアリコートを分析した。6.84〜6.88ppm(芳香族)のピークに対する、3.95ppm(メチレンCH2)のピークの積分比から計算したD/H比は99%であった。上に記載の通りこの反応物を後処理することによって、油を得た(170g)。この生成物をヘキサン中で再結晶化して精製することによって、白色固体を得た(94g、収率78%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.37-7.50 (m, 3H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 3.95 (m, 0.02H)。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-((E)-プロプ-1-エニル)フェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(84)の調製
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-((4-シクロプロピルフェニル)メチル-d2)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、L-フェニルアラニン錯体(1:1)(85)の調製
本実施例は、スキーム31に提供されている方式による化合物101aの調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。本実施例において、RvはHであり、RwはCD3である。
本実施例は、スキーム31に提供されている方式による化合物101bの調製を例示している。本実施例において、RvはHであり、RwはCD2CD3である。
本実施例は、スキーム31に提供されている方式による化合物101cの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、RwはCH3である。
本実施例は、スキーム31に提供されている方式による化合物101dの調製を例示している。本実施例は、RvはDであり、RwはCD3である。
本実施例は、スキーム31に提供されている方式による化合物101eの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、RwはCD2CD3である。
本実施例は、化合物102の調製を例示している。
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物105aの調製を例示している。この一般的方法は、本発明の他の化合物に適用可能である。本実施例において、RvはDであり、Rmはシクロプロピルであり、RpはHである。
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物105bの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはn-プロピルであり、RpはHである。
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物106aの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはシクロプロピルであり、RpはHである。
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物108cの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはエチルであり、RpはHである。
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物108dの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはエチルであり、RpはDである。
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物108eの調製を例示している。本実施例において、RvはHであり、Rmは-OCD3であり、RpはHである。
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物108fの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmは-OCD3であり、RpはHである。
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物108gの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはシクロプロピルであり、RpはHである。
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物108hの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはn-プロピルであり、RpはHである。
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物110eの調製を例示している。本実施例において、RvはHであり、Rmは-OCD3であり、RpはHである。
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物110gの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはシクロプロピルであり、RpはHである。
本実施例は、スキーム32に提供されている方式による化合物110hの調製を例示している。本実施例において、RvはDであり、Rmはn-プロピルであり、RpはHである。
本実施例は、スキーム33に提供されている方式による化合物116の調製を例示している。
以下の参照化合物は、本発明の化合物の生物学的特性の評価を助けるために調製した。
インビトロのSGLT阻害に対する効果
本発明の化合物によるSGLT阻害を試験するため、以下のインビトロ及びインビボの試験を採用した。
ヒトSGLT2(GenScript Corporation)を発現する全長cDNAクローンを、pEAK15発現ベクターのHind III及びNot I部位へサブクローニングした。cDNAインサートを宿しているクローンを制限分析により確認した。
ヒトSGLT2を含有するプラスミドをNsi Iで直線化し、アガロースゲル電気泳動で精製した。Lipofectamine 2000 Transfection Reagent(Invitrogen Corporation)を用いて、DNAをHEK293.ETN細胞へと形質移入し、10%ウシ胎児血清(FBS)を含有するDulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)の中で、5%CO2下、37℃で24時間培養した。2週間の間、ピューロマイシン(Invitrogen Corporation)を補充した同じ成長培地内で、形質転換体を選択した。ピューロマイシン耐性細胞を回収し、新しい96穴プレート(一穴につき一細胞)上に播種し、細胞が集密するまで、ピューロマイシン存在下で培養した。以下に記載のメチル-α-D-[U-14C]グルコピラノシド取込みアッセイにおいて、ピューロマイシン耐性クローンのSGLT2活性を評価した。最高の信号対バックグラウンド比を示したクローンをこのメチル-α-D-[U-14C]グルコピラノシド取込みアッセイに使用した。
pDream2.1発現ベクター内のヒトSGLT1 cDNAの全長をGenScript Corporationから調達し、アンピシリンを含有するLuria-Bertani(LB)培地を用いて大腸菌系DH5α中で繁殖させた。QIAGEN Plasmid Midi Kit(QIAGEN Inc)を用いてプラスミドDNAを単離した。ヒトSGLT1発現プラスミドDNAを、製造者推奨の手順に従い、Lipofectamine 2000 Transfection Reagentを用いて、COS-7細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection))へと形質移入した。形質移入した細胞は、10%ジメチルスルホキシド(DMSO)を含有するDMEM中で-80℃で保存した。
SGLT1又はSGLT2を発現する細胞を、10%FBS(100μl培地内で、一穴につき1×105細胞)を含有し、アッセイの前に、5%CO2下、37℃で48時間インキュベートしたDMEM中の96穴ScintiPlateシンチレートプレート(PerkinElmer、Inc)に播種した。細胞を、150μlのナトリウム緩衝液(137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン/N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-エタンスルホン酸[Tris/Hepes]、pH7.2)又はナトリウムを含まない緩衝液(137mM N-メチル-グルカミン、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM Tris/Hepes、pH7.2)のいずれかで2回洗浄した。96穴プレートの一穴につき、40μCi/mlメチル-α-D-[U-14C]グルコピラノシド(Amersham Biosciences/GE Healthcare)を含有する、それぞれ50μlのナトリウム緩衝液又はナトリウムを含まない緩衝液中の試験化合物及び25%ヒト血清を加え、2時間(SGLT1アッセイ)又は1.5時間(SGLT2アッセイ)のいずれかの間振盪しながら37℃でインキュベートした。細胞を150μlの洗浄緩衝液(137mM N-メチルグルカミン、10mMTris/Hepes、pH7.2)で2回洗浄し、メチル-α-D-[U-14C]グルコピラノシドの取込みを、TopCountシンチレーションカウンター(PerkinElmer、Inc)を用いて定量化した。ナトリウム緩衝液を用いて得た値からナトリウムを含まない緩衝液で得た値を引くことによって、ナトリウム依存性グルコピラノシドの取込みを求めた(三つの測定の平均)。SGLT2及びSGLT1に対するIC50を決定し、SGLT2阻害性に対する選択性を、SGLT1 IC50をSGLT2 IC50で割ることによって計算した。表1に示した通り、本発明の化合物は、SGLT2阻害性について、非重水素化の参照化合物に比べて、選択性が増したことを示した。
インビトロのチトクロムP450(CYP)阻害に対する効果
CYP1A2、CYP3A4及びCYP2C19用のP450-GloTM CYP Screening KitsをPromegaから購入した。化合物保存液をアセトニトリル中に生成し、1%アセトニトリルを含有する水の中に系列希釈液を生成した。96穴OptiPlates(PerkinElmer、カタログ#6005509)において、製造者が推奨する手順に従いアッセイを実施した。Victor 3分光光度計(PerkinElmer)を用いてルミネセンスを定量化した。表2に示した通り、本発明の化合物は、非重水素化の参照化合物に比べて、CYP1A2、CYP3A4及び/又はCYP2C19阻害性が低下したことを示した。
SDラットにおける尿グルコース排せつ量に対する効果
各試験化合物を30%PEG400中に溶解し、一晩-絶食させたSDラットに、1mg/kgの投与レベルで強制経口投与した。対照ラットには、30%PEG400のみを与えた。投薬から1時間後、グルコース溶液(2g/kg、10mL/kg)を強制経口投与により投与した。投薬後0から4時間及び4から24時間、尿量及びグルコース測定用に尿を代謝ケージ内に収集した。食物は、投薬より16時間前に撤去し、次に投薬から4時間後に提供した。水は自由に与えた。生化学分析装置を用いて、投薬から4時間後及び24時間後、尿グルコース濃度を測定した。0〜4時間、4〜24時間及び0〜24時間の間結果を記録し、すべての実験において正の対照として試験した参照化合物Aで見られた尿グルコース排せつ量(UGE)に対するパーセンテージとして表現した。表3に示されているように、本発明の化合物は、非重水素化の参照化合物に比べて、ラットのUGEが増加したことを示した。
ビーグル犬における尿グルコース排せつ量に対する効果
各試験化合物を10%PEG400中に溶解し、一晩絶食させたビーグル犬に、投与レベル0.03mg/kgで強制経口投与した。対照のイヌには10%PEG400のみを与えた。投薬から1時間後、グルコース溶液(2g/kg、5mL/kg)を強制経口投与した。投薬後0から8時間及び8から24時間、尿量及びグルコース測定用に尿を代謝ケージ内に収集した。食物は、投薬より16時間前に撤去し、次に投薬から3時間後提供した。水は自由に与えた。生化学分析装置を用いて、投薬から8時間及び24時間後、尿グルコース濃度を測定した。0〜8時間、8〜24時間及び0〜24時間の間結果を記録し、すべての実験において正の対照として試験した参照化合物Aで検出された尿グルコース排せつ量(UGE)に対するパーセンテージとして表現した。表4に示されているように、本発明の化合物は、非重水素化の参照化合物に比べて、投与から最初の0〜8時間の間、イヌのUGEがかなり増加したことを示した。
SDラットにおける薬物動態学的パラメーターに対する効果
4匹のスプラーグドーリーラットにおいて、化合物の3mg/kgの単回経口投与の後に、各試験化合物の薬物動態学的試験を行った。適切な量の30%PEG400中に被験物質を溶解することによってこの用量を準備した。投与後0.083、0.25、0.50、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12及び24時間の時点で、眼窩叢から血漿試料を収集し、血漿中濃度を、開発したLC-MS/MS方法で測定した。各ラットに対して、血漿中濃度の非コンパートメント薬物動態学分析(WinNonlin 5.0.1、Pharsight Corp.、Mountain View、CA、USA)を実施することによって、以下のパラメーターを求めた:Cmax、Tmax、AUC、T1/2、MRT、CL/F及びVz/F。表5に示されているように、本発明の化合物は、非重水素化の参照化合物と比較した場合、tmax、Cmax、AUC0-t及び/又はt1/2の増加並びにクリアランスの低下を含めた、薬物動態学的パラメーターの実質的改善を示した。
ビーグル犬における薬物動態学的パラメーターに対する効果
3匹のビーグル犬において、化合物の1mg/kgの単回経口投与の後に、各試験化合物の薬物動態学的試験を行った。適切な量の30%PEG400の中に被験物質を溶解することによってこの用量を準備した。投与前、及び投与後0.25、0.50、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12及び24時間の時点で、頭の静脈から血漿試料を収集し、血漿中濃度を、開発したLC-MS/MS方法で測定した。各ラットに対して、血漿中濃度の非コンパートメント薬物動態学分析(WinNonlin 5.0.1、Pharsight Corp.、Mountain View、CA、USA)を実施することによって、以下のパラメーターを求めた:Cmax、Tmax、AUC、T1/2、MRT、CL/F及びVz/F。表5Aに示されているように、非重水素化の参照化合物と比較した場合、本発明の化合物は、tmax、Cmax、AUC0-tの増加、及びクリアランスの低下を含めた、薬物動態学的パラメーターの実質的な改善を示した。
SDラットにおける代謝への効果
各試験化合物を30%PEG400中に溶解し、50mg/kgの投与レベル(共結晶を使用する場合、重量の計算は遊離薬物に基づく)で、オスのSDラットに、5日連続して強制経口投与した。対照ラットには、30%PEG400のみを与えた。すべてのラットは、別々に代謝ケージに入れた。食物及び水は、自由に与えた。臨床所見(下痢の症状に注意しながら)を毎日2回実施した。食物及び水の消費量を毎日測定した。尿を所定の間隔で収集した:投与前、投与後0〜4時間、4〜8時間及び8〜24時間。代謝物をLC/MSで解析し、確認した。代謝物の構成を分取HPLC及びNMR分析で尿から再合成又は単離することにより確認した。6日目に、すべての動物を屠殺し、肉眼検死を実施した。各試験化合物に対して2匹のラットから尿を収集し、保存した。試料を希釈し(4mLのメタノール中尿1mL)、LC-MSで解析した:Waters2996Photodiode Array Detector及びWaters Micromass ZQ Detectorを備えたWaters 2695 Separations Module、Waters XTerra C18 3.5μm、20mm×2.1mmカラム、1.0mL/分、190〜400nmで検出、1.7分勾配10〜50% A、続いて1.8分勾配50〜95% A、95% Aで1分維持、溶媒A:100%アセトニトリル+0.045%ギ酸、溶媒B:Milli-Q水+0.1%ギ酸。尿試料は、投与後0〜4時間、4〜8時間、8〜24時間及び0〜24時間から解析した。代謝物の割合は、各ラットについて、各時間内極めて一定だった。代謝物は質量で同定し、次いで再合成することによって、これらの正体を確認し、HPLCを用いてその相対分布をアッセイした。表6から明らかなように、非重水素化の参照化合物と比較した場合、本発明の化合物は、親化合物の代謝物への変換が減少したことを示した。図1、2A〜2C、3A〜3D及び-4A〜4Cも参照されたい。
本発明は、現在好ましい実施例と考えられるものを参照して記載されているが、本発明は、開示された実施例に限定されるものではないことを理解されたい。反対に、本発明は、付随の請求項の趣旨及び範囲内に含まれる様々な修正及び同等の処置も対象とすることを意図している。
Claims (11)
- 以下の構造:
各R11、R12 及びR 13 は、独立して、-H又は-Dであり、
R 1 が、水素、C 1-C6アルコキシ又は(C1-C4アルコキシ)C1-C3アルキルを表し、
各R 2 及びR 5 が、水素を表し、
R 3 が、-Clを表し、
R 8 が、C 1 -C6アルキル、C 3 -C10シクロアルキル、C 1 -C6アルコキシ、(C1-C6アルコキシ)C1-C6アルコキシ又は(C3-C7シクロアルコキシ)C1-C3アルコキシを表し、
R 7 及びR 9 が、それぞれ独立して、水素又はハロを表し、
R 6 及びR10 が、水素を表し、
R14、R15及びR16が、水素を表し、
R 17 及びR 18 が、-Hを表し、
R19が、ヒドロキシを表し、
アルキル基又は部分が、フッ素又は重水素で、部分的又は完全に、場合によって置換されていてもよく、ヒドロキシで一置換されていてもよく;
R1 、R 8 及びR 11 〜R 13 のうちの少なくとも一つは、-Dであるか、又は-Dを含む)、
を有する化合物又は任意のその立体異性体若しくは互変異性体、又は任意の薬学的に許容されるその溶媒和物を含む組成物であって、該化合物に対する重水素の同位体濃縮係数が少なくとも5である組成物。 - アミノ酸をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記アミノ酸がL-プロリン又はL-フェニルアラニンである、請求項2に記載の組成物。
- R11及びR12が両方とも-Dである;又は
R13が-Dである、
請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。 - 薬学的に許容される担体をさらに含む組成物であって、前記化合物が、有効量で存在する、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 非即放性用に製剤化される、又は経口、非経口、全身若しくは口腔の投与用に、又はデポー製剤としてさらに製剤化される、請求項6に記載の組成物。
- ナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT)の阻害により影響を受ける疾患を治療又は予防するための医薬であって、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物を含む医薬。
- SGLTの阻害により影響を受ける前記疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、異脂肪血症、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症である;及び/又は
抗糖尿病剤、脂質低下剤/脂質調節剤、糖尿病合併症を治療するための薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、尿酸降下剤、慢性心不全を治療するための薬剤、及びアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群より選択される第2の治療薬をさらに含む;
請求項8に記載の医薬。 - 前記疾患が、1型糖尿病又は2型糖尿病である、請求項9に記載の医薬。
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